TW201249814A - Aryl triazole compounds with antitumoural activity - Google Patents

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201249814 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及芳基三唑衍生物，其通過分子伴侶熱休克 蛋白90 ( HsP90)抑制作爲一種可能的生物靶標而具有抗 腫瘤活性。本發明包括這樣的化合物在引起HSP90抑制的 醫學中的應用，所述醫學與癌症疾病以及神經變性疾病、 炎性疾病 '自身免疫病、腦缺血或寄生蟲血症（包括瘡疾 )有關，以及包括含有這樣的化合物的藥物組合物。 【先前技術】 熱休克蛋白（Hsp’s)在對抗不同細胞應激因數（即有毒 的無生命物、化學療法、輻射）的細胞保護中起關鍵作用 ，起對抗參與維持細胞功能性的必需蛋白的錯誤折疊的保 護因數的作用。Hsp 90蛋白（這些分子伴侶的成員）是在 所謂的“受體”蛋白（“ client” protein)的構象成熟、穩定性 和功能中起關鍵作用的蛋白，它們中的許多屬於致癌蛋白 家族’諸如 Bcr-Abl、p53、Raf-1、Akt、ErbB2、EGFR、 Hif和其他蛋白以及類固醇激素受體。Hsp90的抑制會觸 發Hsp90 -受體蛋白複合物的分解，隨後，它的蛋白酶體-介導的降解造成功能的喪失和細胞生長的抑制。令人感興 趣地，熱休克蛋白90已經作爲幾種疾病中的重要靶標出 現。具體地，近來已經識別出Hsp90在調節和維持癌症和 神經變性疾病的轉化表型中所起的作用，以及它在真菌和 病毒感染中的作用（Solit D.B.等人，Γοί/α少， 201249814 2008，13 (1-2)，38)。具體地，還已經報導，Hsp90抑制 在下述疾病的治療中是有益的：神經變性疾病諸如路易體 癡呆、肌萎縮側索硬化、脊髓延髓肌肉萎縮症、脊髓小腦 共濟失調、帕金森病、亨廷頓病和阿爾茨海默氏病（ Taylor D.M.等人，Cell Stress Chaperones, 2007，12，2, 15 1; Yang Z.等人，Nat. Med., 2 0 0 7, 1 3，3，348; Katsuno M.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005，12，46， 1 680 1; Gallo K.A·，C/iew. 5ζ·ο/.，2006， 13， 115; Luo W.等人，

Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 1 04, 9511; Macario A.J.等人 ，N. Engl. J. Λ/ed·，2005，3 53，1489; Dou F·等人，/«，. ·/· ΜοΛ Sci·，2007，8，5 1);炎性疾病（Vega V.L.等人，ΜοΛ δίο/. Ce//·， 2003， 14， 764; Poulaki V.等人，FfljeZ； «/.， 2007，21，2113);腦缺血（Lu A.等人，《/. WeMroc/ie/n.， 2002，81，2，3 55 )和瘧疾（Kumar R.等人，·/. 5ζ·〇κί.， 2007, 32, 3, 531)。 此外，許多Hsp90受體蛋白在癌症中過表達，經常是 突變形式，且會引起無限制的癌細胞增殖和存活。令人感 興趣地，源自腫瘤細胞的Hsp90具有特別高的ATP酶活 性，與在正常細胞中的潛伏形式相比，具有更高的對 Hsp90抑制劑的結合親和力，這允許Hsp90抑制劑特異性 地靶向腫瘤細胞，而對正常細胞中的HsP90功能幾乎沒有 抑制（Chiosis G.等人，ACS CAew. 5/〇/.，2006，I，5，279 )。另外，最近還已經將Hsp90鑒別爲腫瘤侵入的一種重 要的胞外介質（Eustace B.K.等人，ATaiwre Ce// 仏 〇/.， 201249814 2004，6，6，5 07; Koga F.等人，Cell cycle, 2007, 6, 1 393 ) o 因而，認爲Hsp90是抗癌藥開發的重要治療靶標，因 爲單個靶標的抑制代表對癌症的所有標誌特性的攻擊。 因爲發現了 2種天然的化合物格爾德黴素和根赤殼菌 素能夠抑制Hsp90功能（通過結合在它的N-端結構域中 的ATP結合袋），對於Hsp90抑制劑的興趣已經增加。 已經證實，天然的抗生素格爾德黴素會表現出對人癌細胞 的有效抗腫瘤活性（Whitesell L.等人，Λη.，1992, 52，1721)，但是顯著的毒性阻止了它的臨床開發（Supko J.G.等人，Cancer Chemother. Pharmacol., 1 995， 3 6, 3 0 5 ) ο 進入臨床試驗的第一類Hsp90抑制劑是格爾德黴素類 似物17-AAG (即，17-烯丙基氨基格爾德黴素）。儘管高 體外活性表徵了該格爾德黴素衍生物，差的溶解度和肝毒 性性質遮蔽了它的益處（Jez J.M.等人，CAem. 5/〇/_，2003, 10，4，361)。在2010年7月，已經停止了與該化合物有 關的所有臨床試驗。17 -二甲氨基乙基格爾德黴素的發現 ，已經部分地解決了上述這些問題中的一些’但是’因爲 不利的毒性，停止了所有臨床開發。 已經發現，根赤殼菌素（一種天然的大環抗-真菌抗 生素）通過在不同於格爾德黴素的作用位點處相互作用’ 抑制 Hsp90 蛋白（Sharma S_V_等人，1998，16, 2639)。但是，由於它的固有的化學不穩定性’它不具有 201249814 體內活性。 另一類重要的抑制劑是嘌呤支架。通過與ATP的結構 同源性，設計出這類衍生物。在該家族內開發的許多抑制 劑中，發現PU24FC1和BIIB02 1具有高體外和體內活性（ He Η·等人，J. Med. Chem.，2006， 49， 38 1; Lundgren K.等 A , Mol. Cancer Ther., 2009, 8, 4, 92 1 )。 高通量篩選工作發現了具有HsP90抑制性質的苯並異 噁唑衍生物，其具有在位置 3的間苯二酚部分（ G op al s am y A ·等人，·/. Med. Chem ., 2008, 51, 373)。 已經公開了不同類別的Hsp90抑制劑，例如，4,5-二 芳基口比哩（Cheung K.M.等人，5!’oorg. C/zem. Ze".， 2005，15，3338) ; 3-芳基，4-羧醯胺吡唑（Brough P.A.等人 ,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 1 5，5 1 9 7); 4，5 -二芳基異 囉哩(Brough P · A.等人，《/. Λ/ecZ. C/ie m .，2 0 0 8，5 1，1 9 6); 3,4-二芳基吡唑間苯二酚衍生物（Dymock B.W.等人，J. Me d. Chem., 2005, 48, 42 1 2; S m i t h N. F ·等人，A/o 厂 Cancer Ther., 2006， 5， 6， 1 628); 噻吩並[2,3-d]嘧啶 (W02005034950, A AC R 2 0 0 9, Denver, Colorado, poster 4684 )。 含有3個雜原子的其他雜環衍生物也已經被描述爲具 有Hsp90抑制性質。W020091 341 10公開了 4,5-二芳基噻 二唑，其表現出良好的Hsp90結合親和力，但是不知何故 表現出不太高的細胞生長抑制。已經大量地公開了另一類 氮雜-雜環加合物，即三唑衍生物。實際上，在三唑化合 -8- 201249814 物家族內，已經豐富地記載了 1，2,4-三唑骨架具有Hsp90 抑制性質。WO2009 1 3 99 1 6 (Synta Pharmaceuticals Corp.) 公開了在高微摩爾濃度抑制Hsp90的三環1，2,4-三唑衍生 物。該同一公司以後幾乎同時提交的另外2個專利申請公 開了三取代的1，2,4-三唑衍生物，它們的通式部分地重疊 ，且這2個專利申請都覆蓋了非常大的化學空間（ W010017479和 W010017545)。在第一個申請中，按照 申請人的說法，預期化合物具有許多生物學性質，但是所 述預期沒有得到任何有希望的生物活性的證實。實際上’ 除了一個以外，所有報導的生物學資料都報告了大於10 μΜ的Hsp90 IC5〇。但是，在W0 1 00 1 7545中報導了有希 望的生物活性。一種衍生物（即STA-9090或它的高溶解 性的磷酸鹽前藥STA-1474 )實際上作爲1，2-4三唑衍生物 進入臨床試驗開發中，但是尙未公開它的具體結構。 令人感興趣地，沒有像1，2,4位置異構體一樣大量硏 究1，2,3-三唑類似物。在W005000300中包括了無數雜環 衍生物，其中可以發現1,2,3-三唑化合物，儘管僅3種被 具體地公開。基於以前的申請’ US 7 72 8 0 1 6專利要求保護 1，2,3-三唑化合物，儘管3種具體公開的1，2,3 -三唑中僅 -種被聲稱具有< 10 μΜ的HsP9〇 IC5G »這些衍生物都沒 有被包括在本申請中。但是’同時，在文獻中已經證實了 大量Hsp9 0抑制劑具有納摩爾活性，從這樣的專利中不能 獲取真實的教導’因爲生物學資料的表示範圍不允許熱休 克蛋白領域的技術人員明白該唯一衍生物的真實生物活性 -9- 201249814 。因此’自行（丨111101136)合成並測試了專利申請1187728〇16 的實施例3’以評估匕對生物IG標的親和力和它的細胞毒 性性質。發現二者相當適度地大於1〇 μΜ (即，結合親和 力）和大於ΙμΜ (即，細胞毒性活性）。在細胞毒性試 驗中，1 μΜ是測試的最大濃度。 由於穩定性、毒性或效能問題，尙未有Hsp90抑制劑 通過臨床試驗並被食品和藥品管理局批准作爲癌症治療劑 〇 因此，對有效的且選擇性的Hsp90抑制劑的期望仍然 是一個令人感興趣的且有希望的目標。 我們現在已經發現，1，4,5-三取代的和1，5·二取代的 1,2,3-三唑衍生物具有高的且意外的HsP90抑制性質。 在結構上不同於（但是具有某種程度的相似性）本發 明化合物且具有無關的生物學性質的1，2,3-三唑衍生物是 已知的6 US7803822專利公開了式1的1,2,3 -三唑衍生物作爲 凝血酶受體拮抗劑。

DE10315570公開了式2的芳基三唑作爲甘氨酸運載 體抑制劑。 -10- 201249814

Biaggi G.等人最近報導了 1，5-二芳基取代的1，2,3-三 哩作爲紳通道活化劑（Biaggi G.等人，//尸2004, 59，5，3 9 7 ) °

Glaxo Group Ltd.也報導了具有1，2,3-三唑醯胺單元的 mGluR5受體拮抗劑，其可用於治療精神障礙 (W02009 1 1 5486) 〇 【發明內容】 本發明涉及一類新的1，4,5-三取代的和1,5 -二取代的 1，2,3-三唑化合物和其作爲Hsp90抑制劑的應用。具有在 位置1上的芳族取代和在位置5上的含有6-元取代的碳環 的結構上受限的取代的核心1,2,3 -三唑環，是表徵本發明 化合物的特徵的原理。 本發明提供了式（I)的化合物或其鹽、N -氧化物、水合 物或溶劑化物。還另外提供了式（I)的化合物或其鹽、N-氧 化物、水合物或溶劑化物用於製備組合物的應用，所述組 合物用於抑制H s p 9 0活性。 本發明包括通式I的化合物 5 -11 - 201249814

式1 其中， R1 是 Η、CONR4R5 ; R5是Η、任選地被下述取代基取代一次或多次的（Ci Ce) -院基：OH、OMe、Cl、F; (C3-C1。）-環院基； R4 是 H、（CrCO-烷基或 CmRihCC^RU;或 R4和R5與它們連接的氮原子—起形成3至7元雜環 ，所述雜環任選地含有另外的選自N、0或s的雜原子： 且其中所述雜環任選地被下述取代基取代〜次或多次： OH、OMe、（C^C*)-烷基、任選地取代的苯基或节基. R11是天然α-氨基酸的側鏈； R12是Η、氨基、烷基氨基或二烷基氨基： R2 是鍵、-NH(CO)-、-N(R7)-或-N(R7)CH2-; R7 是 H、（CrCd-烷基或 co2r8: R8是（C1-C4) -院基或卞基， 對於每種單獨的化合物’內環符號是所有雙鍵 或所有單鍵： m是包含在0至3的整數； R9和R 1 ^彼此獨立地是任選地被下述取代基取代的 -12- 201249814 (Ci-C4)-焼基：〇H、環烷基、雜環院基、〇Me、氨基、 (Ci-C6) -烷基氨基或（Ci_C6)_二烷基氨基；任選地被下述取 代基取代一次或多次的雜環烷基：烷基、氨基、（Ci_C6)_ 烷基氨基或（C丨-C6)-二烷基氨基；環烷基；或 R9和R1(>與它們連接的氮原子一起形成選自下述的雜 環：呱啶基、吡咯烷基、呱嗪基或嗎啉基，它們中的每一 個任選地被下述取代基取代一次或多次：F、Cl、Br、OH 、OMe、氨基、（Ci-Ce)-烷基氨基、二烷基氨基、 (CrC4)-烷基、羥基烷基、任選地取代的苯基或苄基；或 咪唑不飽和的雜環； R3 是 C1 或 i-Pr ; 它們的互變異構體、它們的幾何異構體、它們的旋光 的形式諸如對映異構體、非對映異構體和它們的外消旋物 形式、以及它們的藥學上可接受的鹽。 除非另外指出，術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的烷基 ，其具有1至20個碳原子、或優選1至12個碳原子、或 甚至更優選1至約6個碳原子。 術語“（C3-C1())-環烷基”表示3至10個碳原子的飽和 的或部分不飽和的（即’非芳族的）碳環基團’其具有單 個環或多個稠合的環。（C3-Cig)-環院基的實例包括環丙基 、環丁基、環戊基、環己基 '降冰片院基、金剛院基等。 術語“雜環烷基”和雜環表示飽和的或部分不飽和的（ 即，非芳族的）4、5、6或7元環’其含有1或2個相同 的或不同的選自氮、氧或硫原子的雜原子’且所述環可以 -13- 201249814 被氨基或烷基取代。優選的雜環烷基包括氮雜環丁烷、吡 略烷、呱啶、呱嗪、酮呱嗪、2，5 -二酮呱嗪、嗎啉和硫代 嗎啉。 除了當指出時以外，表述“任選地取代的”通常表示選 自下述的任選的取代基：（Ci-Ce)-烷基、OH、烷氧基、氨 基和氨基羰基。 術語“氣基”表示基團-NH2。 術語“烷基氨基”表示基團_NHR，其中R是如上面所 定義的“烷基”。 術語“二烷基氨基”表示基團-NRR’，其中R和R’是如 上面所定義的相同或不同的“烷基”。 術語“氨基羰基”表示被上面定義的氨基取代的羰基部 分β 術語“芳基”表示6至1 4個碳原子的芳族碳環基團， 其具有單個環（例如苯基）或多個環，所述環可以以單鍵 延伸的方式連接，或可以是稠合的。優選的芳基包括苯基 、萘基、菲基、聯苯基等。所述“芳基”可以具有1至3個 選自下述的取代基：羥基、鹵素、鹵代烷基、氰基、（C:-C6)-烷基、（Κ6)-烷氧基、氨基和氨基烷基。 術語“雜芳基”表示任選地取代的單環的雜芳族基團， 或任選地取代的二環稠合環雜芳族基團。雜芳族基團的具 體實例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、苯並呋 喃基、[2,3_二氫]-苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩 -14- 201249814 基、苯並三唑基、吲哚基和異苯並噻吩基。 表述“天然α-氨基酸的側鏈”表示處於所有可能的異 形式的20種天然氨基酸中任一種的側鏈，其中所述α· 基酸選自甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸 異亮氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、谷氨酸、穀氨醯胺、 氨酸、賴氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、半胱氨酸 蘇氨酸、色氨酸、精氨酸和酪氨酸。 表述“藥學上可接受的鹽”表示下面鑒別出的式（I)化 物的鹽，其保留希望的生物活性。這樣的鹽的實例包括 但不限於：與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸 硝酸等）形成的酸加成鹽，和與有機酸形成的鹽，所述 機酸例如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸' 蘋果酸、富馬 、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻 、聚谷氨酸、萘磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸 聚-半乳糖醒酸。當所述鹽是單酸的鹽（例如，鹽酸鹽 氫溴酸鹽 '對-甲苯磺酸鹽或乙酸鹽）時，採用至少1 爾當量、通常摩爾過量的酸。但是’當需要諸如硫酸鹽 半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽等鹽時，通常使用適當 和精確的化學當量的酸。本發明化合物的合適的藥學上 接受的域加成鹽包括：由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅 成的金屬鹽，或由賴氨酸、Ν，Ν'-二苄基亞乙基二胺、 普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、亞乙基二胺、葡甲胺（Ν-基葡糖胺）和普魯卡因製成的有機鹽。鈉鹽是特別優選 構 氨 絲 合 有 酸 酸 和 摩 、 的 可 製 氯 甲 的 -15- 201249814 本發明另外提供了用於製備式I化合物的方法 可以如下面詳述地得到。 通式I的化合物（其中R1是_C〇NR4R5，R2是 以通過下述方法得到：所述方法包括，在有基於釕 劑（例如’ [Cp*RuCl]4 )存在下，在中性氣氛中， D M F等極性非質子溶劑中，使式π化合物與式n j 反應 ，它們 鍵）可 的催化 在諸如 化合物 ΚΙ

式III 其中R3是如前面所定義，

OTBDMS 通式I的化合物（其中R1是CONR4r5，R2| 或-N(R7)CH2_)可以通過下述方法得到：所 在有基於釕的催化劑（例如，[Cp*RuCl]4)帛 性氣氛中，在諸如DMF等極性非質子溶劑中，使 義的式II化合物與式IV化合物反應 -N(R7)- 包括， ，在中 上文定

-16- 201249814 其中R9和R1()具有關於式I化合物所定義的含義，且 R2 是-N(R7)-或-N(R7)CH2-。 在所有所述的轉化中，根據在有機化學中描述的（參 見例如：Greene T. W.和 P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”，J. Wiley & Sons, Inc.，第 3 版， 1 9 99 )和本領域技術人員眾所周知的已經確立的規程，可 以保護任意干擾反應基團，然後去保護。 所有所述的轉化僅僅是在有機化學中描述的（參見例 如：J. March tlAdvanced Organic Chemistry5,, J. Wiley & Sons，Inc.，第4版，1 992 )和本領域技術人員眾所周知的 已經確立的規程的實例。 我們已經發現，根據本發明製備的式I的衍生物和它 們的藥學上可接受的鹽是可用於治療由Hsp90介導的疾病 狀態、障礙和病理學狀況的藥劑；尤其是用於治療癌症疾 病、神經變性疾病、炎性疾病、腦缺血和瘧疾。 本文使用的術語“治療有效量”表示治療、改善靶向的 疾病或病症或者表現出可檢測的治療效果所需的治療劑的 量。 所述藥物組合物含有至少一種式I化合物作爲活性成 分，例如以會產生顯著的治療效果的量。本發明所涵蓋的 組合物是完全常規的，且可通過爲制藥工業慣常實踐的方 法得到，例如，在下述文獻中例證的那些： Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N. Y.-最新 版。根據選擇的給藥途徑，所述組合物將是適合口服、腸 -17- 201249814 胃外或靜脈內給藥的固體或液體形式。根據本發明的組合 物含有活性成分以及至少一種藥學上可接受的媒介物或賦 形劑。這些可以是特別有用的製劑輔佐劑，例如增溶劑、 分散劑、助懸劑和乳化劑。 對於任意化合物，在細胞培養試驗中或在動物模型（ 通常是小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或豬）中，可以初步估 計治療上有效劑量。 所述動物模型也可以用於確定適當的濃度範圍和給藥 途徑。然後可以使用這樣的資訊來確定在人類中有用的劑 量和給藥途徑。在計算人等效劑量（HED)時，推薦使用在 工業和評論者指南（Guidance for Industry and Reviewers) 檔（2002，美國食品和藥品管理局，Rockville，Maryland， USA )中提供的換算表。 對於人受試者而言精確的有效劑量取決於：疾病狀態 的嚴重性、受試者的一般健康、受試者的年齡、體重和性 別、飲食、給藥時間和頻率、藥物組合、反應敏感性和對 治療的耐受性/應答。該量可以通過例行試驗來確定’且 是在臨床醫師的判斷內。通常，有效劑量是0·001 mg/kg 至10 mg/kg、優選0.05 mg/kg至50 mg/kg。所述組合物 可以單獨地施用給患者，或可以與其他藥劑、藥物或激素 聯合施用。 所述藥劑也可以含有藥學上可接受的載體’用於施用 所述治療劑》這樣的載體包括抗體和其他多肽、基因和其 他治療劑諸如脂質體，條件是’所述載體自身不會誘導對 -18 - 201249814 接受所述組合物的個體有害的抗體的生成，且可以沒有不 適當的毒性地施用。 合適的載體可以是大的、緩慢代謝的大分子（諸如蛋 白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合的氨基酸、氨基酸共 聚物）和無活性的病毒顆粒。 在 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co·，N. J.1991)中，可以得到藥學上可接受的載體的徹底 討論。 在治療組合物中的藥學上可接受的載體可以另外含有 液體，諸如水、鹽水、甘油和乙醇。 另外，輔助物質（諸如潤濕劑或乳化劑）、pH緩衝 物質等可以存在於這樣的組合物中。這樣的載體使藥物組 合物能配製爲片劑、九劑、糖衣九、膠囊、液體、凝膠、 糖漿劑、漿劑（slurry)、混懸液等，用於患者攝入。 配製後，本發明的組合物可以直接地施用給受試者。 要治療的受試者可以是動物；具體地，可以治療人受試者 〇 本發明的藥劑可以通過任意數目的途徑施用’所述途 徑包括，但不限於：口服、靜脈內的、肌肉內的、動脈內 的、骨髓內的、鞘內的、心室內的、透皮的或經皮的給藥 、皮下的、腹膜內的、鼻內的、腸內的、局部的' 舌下的 、陰道內的或直腸的方式。 用於口服給藥的組合物可以是大量液體溶液或混懸液 或整裝散劑的彤式。但是，更常見地，所述組合物存在於 -19- 201249814 單位劑型中，以便於準確地給藥。 表述“單位劑型”表示物理上離散的單位，其適合作爲 用於人受試者和其他哺乳動物的單元劑量，每個單位含有 經計算會產生希望的治療效果的預定量的活性物質，以及 合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括再塡充的、預測 量的安瓿或注射器（在液體組合物的情況下），或者九劑 '片劑、膠囊等（在固體組合物的情況下）。在這樣的組 合物中，本發明化合物通常是小量組分（約01至約50 重量％或優選約1至約4 0重量％ )，餘量爲對於形成希望 的給藥形式而言有幫助的各種媒介物或載體和加工助劑。 劑量方案可以是單次給藥方案或多次給藥方案。 本發明的另一個目標是藥物組合物，其含有與賦形劑 和/或藥理學上可接受的稀釋劑相組合的一種或多種前述 的式I化合物。 本發明的再一個目標是’所述通式I的化合物在製備 藥劑中的應用，所述藥劑可用於治療這樣的障礙：其中 Hsp90的抑制會導致改善患者的健康。具體地，可以治療 遭受癌症疾病、神經變性疾病、炎性疾病、腦缺血和瘧疾 的患者。 優選的化合物是選自下述的那些：4-異丙基-6-[5-(4-( 嗎啉-4-基甲基-苯基）-[1，2,3]-三唑-1-基）苯- i，3-二醇；4-{5·[4-(3-羥基-哌啶-1-基甲基）_苯基]-Π，2,3]三唑-1-基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇；4·{5-[4-(4·苄基-呱嗪-丨_基甲基苯 基]-[1,2,3]三唑-1-基}_6-異丙基-苯-1，3-二醇；4-異丙基- -20- 201249814 6·{5-[4-(4-苯基-哌嗪-卜基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}-苯-1，3-二醇；1·(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4· 基甲基·苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；（R，S)-1-(2,4- __經基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-經基-脈淀-1-基甲基 )-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4·羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基）-氨基]-甲基}-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[2-(2-羥基-乙基）-哌啶-1-基甲基]-苯基 }-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5· 異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二 經基-5-異丙基-本基）-5-[4-(4-甲基-峨曉-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-二甲 氨基-哌啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙 氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(環己基甲基-氨基）·甲基]-苯基}-1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-1Η-1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-(4-環己基氨 基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(2-二乙氨基-乙氨基）-甲基]-苯 基}-1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸 -21 - 201249814 乙基醯胺；5-{4-[(3-二乙氨基-丙基氨基）-甲基]-苯基}-卜 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-11^[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-5-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-((S)-3-二甲氨基-吡咯 烷-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基）-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4_基-苯基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇；4-異丙基-6-[5-(4·嗎啉-4-基-苄基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇；1-(2,4-二羥 基-5-異丙基·苯基）-5-(4-嗎啉-4_基-苯基氨基）-1Η-[1,2,3] 三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基-苄基氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 ;1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基 )-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4 -嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸環戊基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-lH-[l,2,3]三唑-4-羧酸環己基醯胺；[l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_ 1H-[1，2,3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮；（S)-2-{[l-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-5_(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-lH-[l，2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸；4-異丙基-6-[5- -22- 201249814 (4-吡咯烷-1-基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇 ;4-異丙基-6-[5-(4-異噁唑烷-2-基甲基-苯基）-[1,2,3]三 唑-1-基]-苯-1，3-二醇；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-異噁唑烷-2-基甲基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基 醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-苯基-呱嗪-l-基甲基）·苯基]-lH·[l，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；4-[5-(4-{[乙基- (2-羥基-乙基）-氨基]-甲基卜苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-6 -異丙基-苯-1，3 -二醇；4-(5-{4-[2-(2-羥基-乙基）-呱 啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2,3]三唑-1-基）-6 -異丙基-苯-1，3-二 醇；4-異丙基-6-[5-(4-呱啶-1-基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇；4-[5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-[1,2,3]三 唑-1-基]-6-異丙基-苯-1，3-二醇；N-[3-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-4-嗎啉-4-基-苯甲醯胺；1-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯氨基）-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；N-[3-(2,4-二羥基-5-異 丙基-苯基）-3H-[l，2,3]三唑-4-基]-4-呱啶-1-基-苯甲醯胺； 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-呱啶-1-基-苯甲醯氨基 )-1只-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；：^-[3-(2,4-二羥基-5-異 丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(3-羥基-呱啶-1-基）-苯 甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-呱 啶-1-基）-苯甲醯氨基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺； 1[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-3}1-[1，2,3]三唑-4-基]-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸 -23- 201249814 乙基醯胺；4-嗎啉-4-基甲基-環己烷羧酸[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-5-[(4-嗎啉-4-基甲基-環己烷羰基）-氨基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；4-異丙基-6-{5-[4-(4-甲 基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑- l-基}-苯-1，3-二醇 ;4-異丙基·6-[5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3 - 一醇；1-(2,4 - 一經基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎 啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-[4-(4-苄基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-1-(2，4 -二羥基-5-異丙 基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；N-[3-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4·基]-4-吡咯烷-1-基-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-吡咯 烷-1-基-苯甲醯氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺和 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸（2-氯-乙基）-醯胺。 甚至更優選的化合物是選自下述的那些：4-異丙基-6-[5-(4-(嗎啉-4-基甲基-苯基）-[1，2,3]-三唑-1-基）苯-1，3-二 醇；4-{5-[4-(3-羥基-哌啶-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇；4-{5_[4-(4-苄基-呱嗪-1-基甲 基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇；4-異 丙基- 6-{5·[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-[1,2,3]三唑-1_基}-苯_1，3- 一醇；1-(2,4 - 一經基-5-異丙基-本基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺； (R,S)-l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-哌啶-1- -24- 201249814 基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；l-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基）-氨基]-甲 基}-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-5_{4-[2-(2-羥基-乙基）-哌啶-1-基甲基 ]-苯基}-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-哌啶-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基 )-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 乙基醯胺：1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(2-嗎啉- 4- 基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；5-{4-[(環己基甲基-氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4-二羥基- 5- 異丙基-苯基）-1Η-1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-(4-環 己基氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(2-二乙氨基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(3-二乙氨基-丙基氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(1-甲 基-哌啶-4-基氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙 -25- 201249814 基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-((S)-3-二甲 氨基-吡咯烷-1-基甲基）-苯基]-丨1^[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基 醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-吡咯烷-1·基甲 基·苯基）-1Η-[1，2,3]三唑·4·羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺：4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4·基-苯基氨 基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇；4-異丙基-6-[5-(4-嗎 啉-4-基-苄基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇；1-(2,4_二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基·苯基氨基）· 1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基·苄基氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5·異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）·1Η·[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺；1-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）·1Η-Π，2,3]三唑-4·羧酸環戊基醯胺；l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸環 己基醯胺；[1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基 甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4 -基]•嗎啉-4-基-甲酮和（S)-2-{[1-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基 )-1Η-[1，2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸。 在一個優選的實施方案中，所述藥劑被用於治療癌症 疾病’其中所述癌症疾病是乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸膜 癌、結腸癌 '腹膜癌' 皮膚癌、臉頸部癌、腎癌、膀腕癌 、腦癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、眼癌，或者所述癌 -26- 201249814 症疾病是白血病，或是轉移癌。 在另一個優選的實施方案中，所述藥劑被用於治療轉 移癌疾病。 在另一個優選的實施方案中，所述藥劑被用於治療炎 性疾病。 下面例證的實施例絕不是本發明想要保護的窮盡列表 【實施方式】 實施例 縮寫- A c 0 E t: 乙酸乙酯 AcOH: 醋酸 BC13： 三氯化硼 B o c : 叔-丁氧基羰基 b s : 寬單峰 ClC02Me: 氯甲酸甲酯 Cp* : 五甲基環戊二烯基 DCM: 二氯甲烷 DMF: 二甲基甲醯胺 D M S 0 : 二甲基亞颯 EtOH: 乙醇 Et2 〇 ： 二乙醚 hept: 七重峰 -27- 201249814 KHDMS : 六甲基二矽氮烷鉀 LiHDMS : 六甲基二矽氮烷鋰 MeOH: 甲醇 MsCl: 甲磺醯氯 NH4C1: 氯化錢 PE: 石油醚 quint: 五重峰 RT: 室溫 TBDMS : 叔·丁基二甲基甲矽烷基 TEA: 三乙胺 TFA: 三氟醋酸 THF: 四氫呋喃 TLC: 薄層色譜法 TMSN3： 疊氮三甲基矽烷 一般陳述 :通過在砂膠F254 Merck平板上的薄層色譜 法（TLC)，常規地監測反應和產物混合物。使用矽膠（ Merck 230-400目）進行快速柱色譜法。使用Bruker AC_ 200波譜儀或Varian Mercury + 300或400，採集核磁共 振（4和13CNMR)波譜，按照離開四甲基矽烷內部標準 品的百萬份數（ppm)低場，給出化學位移。按照Hz給出偶 合常數。 所有乾燥操作都用無水硫酸納進行。使用砂膠（ Merck 2 3 0-4 00目）進行快速柱色譜法（中間壓力）。 -28- 201249814 實施例1 4-異丙基-6-[5-(4-(嗎啉-4-基甲基-苯基）-[1，2,3]-三唑-1-基）苯-1，3-二醇 步驟A: 1,5-二-苄氧基-2-異丙基-4·硝基-苯 將 ΗΝ〇3(1·11 ml, 13.7 mmol)加入 2,4-二·苄氧基-1-異 丙基-苯（3.8 g，11.44 mmol)在AcOH(46 ml)中的懸浮液中 ，將反應物加熱至70-80 °C 40分鐘。將溶液冷卻至0°C ，並用NaHC03水溶液中和。用Ac〇Et萃取有機相’在減 壓下去除溶劑。通過快速色譜法（PE/AcOEt: 95/5至90/10 )純化粗反應混合物，得到標題化合物’爲黃色固體。 產率·· 3 5 % (1 . 5 1 g )。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.87 (s, 1 Η), 7.43-7.31 (m, 10), 6.52 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.30-3.23 (m，1 H)，1.20 (d，J = 7.2 Hz, 6 H)。 步驟B: 1，5-二-苄氧基-2-異丙基-4-氨基-苯 將 SnCl2.2 H20 (5.3 8 g，23.8 mmol)和 HC1 (4.7 ml， 56.8 mmol)加入1，5 -二-苄氧基-2 -異丙基· 4 -硝基-苯 （1.5 g，3.98 mmol)在EtOH (38 ml)中的懸浮液中。將反應物加 熱至80°C 4小時，然後冷卻至0°C。加入NaOH的溶液（ 28 ml 20%水溶液）。通過celite®墊，瀘出沉澱的鹽，並 用AcOEt洗滌。用AcOEt萃取有機相3次，在減壓下蒸 發溶劑，得到希望的加合物，其不經任何進一步純化地用 於下一步。 產率：8 0 % (1 · 1 0 g) -29- 201249814 步驟C: 1，5·二-苄氧基-2-異丙基-4-疊氮基-苯 將 tBuONO (2.25 ml，19 mmol)和 TMSN3 (2 ml，15.2 mmol)加入 1，5 - —-卞氧基-‘2 -異丙基-4 -氨基-苯（1.1〇 g， 3.18 mmol)在CH3CN(40 ml)中的溶液中。將反應混合物在 〇°C攪拌1小時，並在室溫攪拌12小時。在減壓下蒸發溶 劑，通過快速色譜法（PE/AcOEt: 95/5至90/10)純化粗反 應混合物。得到標題化合物，爲褐色固體（8 9 0 m g, 7 5 % )。 產率：75% (0.89 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.31 (m, 10 Η), 6.82 (s, 1 Η), 6.52 (s, 1 Η), 5.04 (s, 2 Η), 4.96 (s, 2 Η), 3.31-3.24 (m，1 Η)，1·16 (d，J = 6.8 Ηζ，6 Η)。 步驟D: {4-[3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-311-Π，2,3]三唑-4-基]-苯基}-甲醇 將1，5-二-苄氧基-2-異丙基-4-疊氮基-苯（890 mg，2.38 mmol)溶解於DMF (5 ml)中，並在室溫加入（4-乙炔基苯基 )-甲醇（286 mg，2·16 mmol)。對燒瓶進行3個真空-氮迴 圈。然後加入[Cp*RuCl]4 (116 mg，0.11 mmol)，並進行另 外3個迴圈。使反應保持在室溫，直到結束（通過TLC監 測）。然後加入AcOEt和水。用AcOEt萃取有機相4次 ，用水（3次）和鹽水（1次）洗滌，經Na2S04乾燥；，在 減壓下去除溶劑，並通過柱色譜法（PE/AcOEt: 60:40)純化 混合物。得到標題化合物，爲油。 產率：72% (866 mg) » lH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.85 (s, 1 Η), 7.36-7.14 -30- 201249814 (m, 13 Η), 6.8 7-6.83 (m, 2 Η), 6.45 (s, 1 Η), 4.97 (s, 2 Η), 4.71 (s, 2 Η), 4.69 (s, 2 Η), 3.32 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H)，1 .2 1 (s，3 H)，1 · 1 7 (s，3 H) » 3C NMR (100 MHz， CDCh) δ: 1 5 7.65， 151.46, 141 • 66, 139 •27, 136 • 42, 13 6. 09,131 .75, 130.62, 128 .61, 128 .37, 128 .04, 127 • 83， 127. 62， 127, • 11, 126.95, 126. •69, 126 .48, 125. 84, 118. 56, 99.08 ,70.71, 70.3 1 , 64.60, 26. •44, 22.57 〇 步驟E: 4-{4-[3-(2,4 -二-节氧基-5-異丙基-苯基）-3H-[1，2,3]三唑-4-基]•苄基}-嗎啉 將 TEA (160 μΐ，1.17 mmol)和 MsCl (90 μΐ，1.17 mmol)加入在0 °C的{4-[3-(2,4-二·苄氧基-5-異丙基-苯基 )-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-苯基}-甲醇（200 mg, 0.39 mmol)在 DCM (5 ml)中的溶液中。將溶液在〇°C攪拌30分鐘，並在 室溫攪拌1 2小時。在減壓下去除溶劑’將反應粗產物溶 解於 DMF (3 ml)中。加入嗎啉（1.17 mmol)和 TEA (160 μΐ， 1.17 mmol)，將反應混合物在室溫攪拌12小時。在用 AcOEt (4 X 30 ml)進行標準的後處理並用H20 (2 X 30 mL) 和鹽水（2 x 30 ml)洗滌以後，在減壓下蒸發溶劑，並通過 柱色譜法（PE/AcOEt: 20/80)純化粗反應混合物，得到希望 的加合物，爲油。 產率：80% (1 79 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.85 (s, 1 Η), 7.38-7.15 (m, 13 Η), 6.90-6.8 8 (m, 2 Η), 6.47 (s, 1 Η), 4.99 (s, 2 -31 - 201249814 Η), 4.72 (s, 2 Η), 3.73-3.63 (m, 4 Η), 3.52-3.40 (m, 2 Η), 3.35-3.27 (m, 1 Η), 2.43-2.33 (m, 4 Η), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)。 步驟 F: 4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇 將680 μΐ BC13(1 Μ溶液在DCM中）加入在0°C的 4·{4·[3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]•苄基}•嗎啉（100 mg，0.17 mmol)在無水 DCM (3 ml)中 的溶液中。將混合物在室溫攪拌 2小時。加入飽和 NaHC03水溶液（直到pH變爲弱鹼性），用DCM (3 x 10 ml)萃取有機相，用H20洗滌，經Na2S04乾燥。在減壓下 去除溶劑。通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化粗反應混 合物。 產率：68% (46 mg)。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.92 (s, 1 H), 7.47 (s, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.90 (bs, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.75 -3.68 (m, 4 H), 3.25-3.12 (m, 1 H), 2.7 8-2.70 (m, 4 H)，1 . 1 5 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 按照在實施例1中所述的規程，並在步驟E中使用足 夠的胺替代嗎啉，已經合成了實施例2-4。 實施例2 4-{5-[4-(3-羥基-呱啶-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇 -32- 201249814 步驟Ε_· l-{4-[3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-苄基}-呱啶-3-醇 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：8 5 %。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.84 (s, 1 Η), 7.37-7.18 (m, 11 Η), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.90-6.8 8 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.3 5- 3.27 (m, 1 H), 2.50-2.20 (m, 4 H), 1.80- 1.47 (m，4 H), 1.17 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 步驟 F: 4-{5-[4-(3-羥基-呱啶-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑- l-基 }-6-異丙基-苯-1，3-二醇 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：6 6 %。 lU NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.93 (s, 1 Η), 7.49 (s, 4 Η), 7.21 (s, 1 Η), 6.40 (s, 1 Η), 4.88 (bs, 3 Η), 3.90 (s, 2 Η), 3.92-3.77 (m, 1 Η), 3.24-3.12 (m, 1 Η), 2.95-2.50 (m, 4 Η), 1.90- 1.40 (m, 4 Η), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) » 實施例3 4_{5_[4_(4_苄基-呱嗪-1_基甲基）_苯基]_[1，2,3]三唑-1_ 基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇 步驟Ε: 1-苄基·4-{4-[3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯 -33- 201249814 基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-苄基}-呱嗪 通過柱色譜法（PE/AcOEt: 20/80)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：8 7 %。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.85 (s, 1 Η), 7.38-7.14 (m, 18 Η), 6.88-6.86 (m, 2 Η), 6.47 (s, 1 Η), 4.99 (s, 2 Η), 4.71 (s, 2 Η), 3.65-3.49 (m, 4 Η), 3.34-3.28 (m, 1 Η), 3.23-3.21 (m, 2 Η), 2.68-2.40 (m, 6 Η), 1.16 (d, J = 7.2 Hz，6 H)。 步驟 F: 4-{5-[4-(4-苄基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}-6-異丙基-苯-1，3-二醇 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：85%。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 10.26 (bs, 1 Η), 10.11 (bs, 1 Η), 9.24 (s, 1 Η), 7.43-7.29 (m, 10 Η), 6.54 (s, 1 Η), 3.48-3.31 (m, 6 Η), 3.13-3.06 (m, 1 Η), 2.42-2.3 2 (m, 6 Η), 1 .08 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 實施例4 4·異丙基-6-{5-[4·(4-苯基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基卜苯-1，3-二醇 步驟 E: 1-{4-[3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-3H-Π，2,3]三唑-4-基]-苄基}-4-苯基-呱嗪 -34- 201249814 通過柱色譜法（PE/AcOEt: 20/80)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：8 9 %。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.85 (s, 1 Η), 7.40-7.14 (m, 15 Η), 6.93-6.82 (m, 5 Η), 6.47 (s, 1 Η), 4.98 (s, 2 Η), 4.72 (s, 2 Η), 3.60-3.50 (m, 2 Η), 3.37-3.15 (m, 5 Η), 2.62-2.52 (m，4 Η)，1.16 (d，J = 6.8 Ηζ，6 Η)。 步驟F: 4-異丙基-6-{5-[4-(4-苯基-呱嗪-1-基甲基）-苯 基]-[1,2,3]三唑- l-基}-苯-1,3-二醇 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：8 6 %。 *Η NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.25 (bs, 1 Η), 10.09 (bs, 1 Η), 9.25 (s, 1 Η), 7.44-7.35 (m, 5 Η), 7.20-7.16 (m, 2 Η), 6.90-6.88 (m, 2 Η), 6.77-6.73 (m, 1 Η), 6.51 (s, 1 Η), 3.52 (s, 2 Η), 3.15-3.07 (m, 5 Η), 2.49-2.47 (m, 4 Η), 1.09 (d，J = 6.8 Hz, 6 Η)。 實施例5 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟A: [4-(叔-丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_苯基]_丙 块酸甲基酯 將LiHMDS ( 5.8 ml，1M在甲苯中）加入在-78°C的 -35- 201249814 叔-丁基（4-乙炔基苄氧基）二甲基矽烷（820 mg，3.33 mmol) 在THF (2 8 ml)中的溶液中。將反應混合物緩慢地溫熱至_ 40 t，並在該溫度放置1小時。將冷卻的（即，_40 °C )ClC02Me 溶液（5.41 mmol，在 9.6 ml THF 中）加入前述 溶液中，並使反應物溫熱至室溫。將飽和N Η 4 C1溶液加入 反應混合物中。在標準的後處理以後，通過柱色譜法 (PE/AcOEt: 95/5)純化反應混合物，得到標題化合物，爲 黃色固體。 產率：76% (770 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 0_91 (s，9 H)，0.07 (s，6 H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 1 54.06, 1 44.20, 132.53, 125.54, 117.41, 86.35, 79.69, 63.99, 52.24, 25.45, 17.92， 5.77 » 步驟B: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(叔-丁 基-二甲基-矽烷氧基甲基）-苯基]-1 Η-[1,2，3]三唑·4-羧酸甲 基酯 通過3個真空-氮迴圈，在室溫將含有1，5-二·苄氧基-2-異丙基-4-疊氮基-苯（3 73 mg，1 mmol)和[4-(叔丁基-二甲 基-矽烷氧基甲基）-苯基]-丙炔酸甲基酯（277 mg，0.91 111111〇1)的0^^溶液（2.51111)脫氣。然後力口入[€?*1111(：1]4(49 mg，0.045 mmol)，並進行另外3個迴圈。在室溫攪拌反應 物，直到結束（通過TLC監測）。然後加入AcOEt和水 -36- 201249814 »在標準的後處理以後，通過柱色譜法（PE/Ac〇Et: 6〇/4()) 純化粗反應混合物，得到希望的加合物，胃@。 產率：68% (419 mg)。 >H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.3i.7.l6 (m, 13 H), 6.94 (d, J = =7.： 2 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4. 92 (s, 2 H), 4.72 (s, 4 H), 3 .82 (s, 3 H), 3.30- 3.23 (m, 1 H), 1.13 (d, J =6 . 8 Hz ,6 H), 0.93 (s, 9 H), 0.09 1 (s， 6 H)。 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ： 161. 33, 157 .47, 15 1. 29, 142 .60, 136.04, 13 5 • 67， 135-l〇, 129 .84, 129 • 3 8, 128. 18, 128 .08, 1 27.59, 127 .50， 126. 69， 126 • 41，125, .62, 124. 94， 124. 07, 117.17, 98.5C 1, 70. .26, 69.93， 64.12, 51. 45, 25.97, 25.55 ,22 .14, 17.97, 5. 6 6 0 步驟C: 1-(2,4 -一-苯氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4 -經甲 基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4_羧酸甲基酯 將 TBAF (270 mg，1.25 mmol)加入 1-(2,4 -二-节氧基· 5-異丙基-苯基）-5-[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-苯基 ]-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯（460 mg，0.68 mmol)在 THF (4 ml)中的溶液中，將反應物在室溫攪拌2小時。加 入AcOEt (20 ml)，並用飽和NH4C1溶液和用H20洗滌有 機相；經Na2S04乾燥，在減壓下去除溶劑，並通過柱色 譜法（PE/AcOEt: 40/60)純化粗反應混合物。得到標題化合 物，爲油。 產率：80% (310 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.29-7.15 (m, 13 Η), -37- 201249814 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.31-3.18 (m, 1 H)，1 . 12 (d，J = 6.8 Hz, 6 H)。 13 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.35, 157, .57, 151 .25, 142. 69, 142. 59, 136, 01, 135. 64, 135.10, 129. .92, 129 .53, 128. 27, 128. 16, 127. 70, 127. 63, 126.78, 126. ,45, 125. .74, 125 • 62, 124 .30, 11 6.98, 98.40, 70.33, 69. 91， 63.87, 5 1.66, 26.04, 22.20 » 步驟D: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-甲磺 醯氧基-甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 將 TEA (230 μΐ，1.65 mmol)和 MsCl (130 μΐ，1.65 mmol)加入在0°C的1·(2,4·—-节氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-羥甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4·羧酸甲基酯（3 10 mg， 0.55 mmol)在DCM (7 ml)中的溶液中。將溶液在0°C攪拌 3 0分鐘，並在室溫攪拌12小時。在減壓下去除溶劑，將 粗反應混合物溶解於DMF (3-4 ml)中。這樣得到的甲磺酸 酯衍生物不經任何進一步純化地用於下—步。 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5·異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4·基甲基-苯基）·1Η·[1,2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 將嗎啉（1.65 mmol)和 TEA (230 μΐ，1.65 mmol)加入來 自步驟D的溶液中，並將反應混合物在室溫攪拌12小時 。用H20和Ac OEt稀釋反應混合物。在標準的後處理以 後，通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化反應混合物，得 到希望的加合物，爲油。 -38 - 201249814 產率：60% (210 mg)。

NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.3 7-7.22 (m，10 Η), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.24 (quint, J =6.8 Hz, 1 H), 2.42-2.3 8 (m, 4 H), l.l〇 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 步驟F: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4 -基甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 將EtNH2( 1.5 ml在MeOH中的2 Μ溶液）加入化合 物1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯（0.15 mmol)中，在密 閉管中將混合物加熱至8 0 °C 2 4小時。在減壓下去除溶劑 和多餘的胺，這樣得到的殘餘物不經任何純化地用於下一 步。 步驟G: 1-(2,4-二羥基-5·異丙基·苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 將 Pd(OH)2/C (0.01 mmol)加入溶解在 EtOH (5 ml)中 的在步驟F中得到的中間體（〇· 1 mni〇l)，在1個氫大氣壓 下將得到的混合物氫化1小時。通過cel it e®墊，濾出催 化劑，在減壓下去除乙醇。通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化反應混合物，得到標題化合物，爲油。 產率：68% (65 mg)。 4 NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.3 0-7.25 (m, 4 Η), -39 - 201249814 6.82 (s, 1 Η), 6.31 (s, 1 Η), 4.84 (bs, 3 Η), 3.63-3.61 (m, 4 Η), 3.46 (s, 2 Η), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.41-2.39 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)，1.03 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.09， 1 5 6.5 8, 150.82, 140.08, 137.82, 137.43, 129.40, 128.18, 126.34, 125.10， 125.01， 114.40, 101.86, 65.82, 62.04, 52.74, 33.24, 25.52, 21.13, 13.20 ° 按照在實施例5中所述的規程，並在步驟E中使用足 夠的胺替代嗎啉，已經合成了實施例6-1 7。 實施例6 (R，S)-l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-呱 啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: (R，S)-l-(2,4-二-苄氧基·5·異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-呱啶-1-基甲基）·苯基]-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基 酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 96/4)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：74°/。（262 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.3 7-7.22 (m, 8 H), 7.16 (AB 系統，8.4 Hz，4 H)，7.09 (s，1 H)，7.00-6.98 (m， 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.24 (quint, J = 6.8 -40 ~ 201249814

Hz, 1 Η), 2.52-2.20 (m, 4 Η), 1.75 - 1.42 (m, 4 Η), 1.09 (d, J = 6.8 Hz，6 H)。 步驟 G: (R，S)-l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-呱啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：63% (107 mg) ° 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (AB 系統，J = 8.0 Hz, 4 Η), 6.85 (s, 1 Η), 6.33 (s, 1 Η), 4.85 (bs, 3 Η), 3.66-3.61 (m, 1 Η), 3.51 (s, 2 Η), 3.3 9 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.8 7-2.84 (m, 1 H), 2.64-2.61 (m, 1 H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.70- 1.67 (m, 1 H), 1.54- 1.44 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.11， 1 5 6.5 9, 150.82, 140.08， 137.95, 137.47， 129.37, 128.23, 126.38, 1 2 5.03, 1 1 4.44, 1 0 1 .96, 6 5.9 1, 6 1.79, 5 9.8 5, 5 2.3 0, 3 3.27, 31.96, 25.54, 22.01, 21.18, 13.21 。 實施例7 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙基- (2-羥基-乙基）-氨基]-甲基}-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙 -41 - 201249814 基-(2-羥基-乙基）-氨基]•甲基}-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧 酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH·· 98/2)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：53% (184 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.37-7.17 (m, 12 Η), 7.13 (s, 1 Η), 7.03 -6.98 (m, 2 Η), 6.40 (s, 1 Η), 4.94 (s, 2 Η), 4.72 (s, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 3.58 (s, 2 Η), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.64-2.3 2 (m, 4 H)，1.12 (d，J = 6·8 Hz，6 H)，1.01 (t，J = 6.8 Hz，3 H)

O 步驟G: l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙基· (2-羥基-乙基）-氨基]-甲基}-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸 乙基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：72% (132 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.30 (s, 5 Η), 6.85 (s, 1

Η), 6.33 (s, 1 Η), 4.88 (bs, 4 Η), 3.63 (s, 2 Η), 3.60 (t, J =6.2 Hz, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = .6.2 Hz, 2 H), 2.54 (q, J = 7.2

Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)，1 .02 (t，J = 7.2 Hz，3 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 1 6 1.1 4, 1 56.59, -42- 201249814 150.87， 140.14, 139.64, 137.43, 129.34, 127.85, 126.35, 125.00, 124.74, 114.47, 101.98, 58.65, 57.29, 54.29, 47.00, 3 3.2 8，2 5.5 5, 2 1.1 8, 1 3.2 1，9.9 卜 實施例8 1-(2,4 -—.經基-5-異丙基-本基）-5-{4-[2-(2 -經基-乙基 )-呱啶-1-基甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[2-(2-羥基-乙基）-呱啶-1-基甲基]-苯基}-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸 甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 96/4)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：8 8 % (3 2 5 m g)。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.3 9-7.22 (m，8 H)， 7.19 (ΑΒ 系統，J = 8.0 Hz，4 Η)，7.10 (s，1 Η)，7.04-7.02 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 4.16 (d，J = 13.2 Hz，1 H)，3.92-3.90 (s，3 H 和111,111)，3.73- 3.68 (m, 1 H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.25 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 1 H), 1.90- 1.3 2 (m, 8 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz，6 H)。 步驟G: l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[2-(2-羥 基-乙基）-呱啶-1-基甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙 基醯胺 -43- 201249814 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 88/12)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：58% (188 mg)» 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36 (s, 5 Η), 6.85 (s, 1 Η), 6.33 (s, 1 Η), 4.83 (bs, 4 Η), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.72-3.5 9 (m, 2 H), 3.56 (, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.35-2.31 (m,l H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.82- 1.3 5 (m, 7 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 13 C NMR (100 MHz, M e 0 D ) δ : 1 6 1.4, 150.2, 149.7, 144.0, 141.0, 131.8，127. .8, 127.41, 126., 122.4, 119,7, 105.7, 63.3, 61.7, 59.8, 3 6.9, 3 6.2, 3 1.8, 30.6, 22.76, 22.73, 14.71 。 實施例9 1-(2,4 -二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4 -呱啶-1·基甲基-苯 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟Ε: 1·(2,4·二-苄氧基-5-異丙基·苯基）-5-(4-呱啶_ 1·基甲基·苯基）-1Η·[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：84% (291 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.3 9-7.25 (m, 8 Η), -44- 201249814 7.20 (AB 系統，j = 8.4 Hz, 4 H)，7.11 (s，1 H)，7.03-7.01 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.90 (s# 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.3 7-2.3 3 (m, 4 H), 1.55 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.45-1.41 (m，2 H)，1.12 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 步驟G: l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-呱啶-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/1 0)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：65% (189 mg)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.31 (AB 系統，j = 8 6 Hz, 4 Η), 6.84 (s, 1 Η), 6.33 (s, 1 Η), 4.87 (bs, 3 Η), 3 59 (s, 2 Η), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 Η), 3.10 (quint, J = 6 8 Hz, 1 Η), 2.53 -2.49 (m, 4 Η), 1.61-1.57 (m, 4 Η), ι 49 1.45 (m，2 Η), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 Η)，1·〇6 (d，j = 6 8 Ηζ，6 Η)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.05，1 5 6 63 150.91， 139.96， 137.49， 136.33， 129.49， 128.76， 126 35 125.61， 125.00， 114.39， 101.95, 61.92, 53.25, 3327 25.54, 24.16, 22.82, 21.16, 13.21 〇 實施例1 0 5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5_異丙基苯 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 -45- 201249814 步驟E: l-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4_二乙 氨基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4·羧酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：45% (153 mg)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.3 7-7.26 (m, 8 Η), 7.20 (AB 系統，J = 8·0 Hz，4 Η)，7.11 (s，1 Η), 7.04-7.02 (m, 2 Η), 6.40 (s, 1 Η), 4.95 (s, 2 Η), 3.90 (s, 3 Η), 3.54 (s, 2 Η), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.50 (q, J = 7.2

Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)。 步驟G: 5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異 丙基·苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲油。 產率：55% (84 mg)。 NMR (400 MHz，CDCI3) δ: 7.33 (AB 系統，j = 8 4 Hz, 4 Η), 6.84 (s, 1 Η), 6.32 (s, 1 Η), 4.83 (bs, 3 Η), 3.73 (s, 2 Η), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8

Hz, 1 H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)，1 · 1 1 -1 .06 (m，1 2 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.4，150.1，149 2, 144.3， 143.8， 129.9， 128.1， 128.1， 127.3， 126.5， 122.0, 119.7，1 05.6, 6 1.2, 46.7, 36.2, 25.2, 22.7, 1 4.7, 1 1.9 〇 -46- 201249814 實施例1 1 l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4 -甲基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5·異丙基-苯基）-5-[4-(4·甲 基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化以後’得到標題 化合物，爲油。 產率：62% (162 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.28-7.15 (m, 12 Η), 7.09 (s, 1 Η), 7.01-7.00 (m, 2 Η), 6.40 (s, 1 Η), 4.94 (s, 2 Η), 4.74 (s, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 3.46 (s, 2 Η), 3.28-3.21 (m, 1 Η), 2. 50-2 .35 (m, 8 H), 2.26 (s, 6 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 Η) ο 13 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.35, 157. .35, 151 • 38, 142. 46, 139 .51, 135. 95, 135.64, 134. 97, 130 • 00, 129 .34, 128. 20, 128 .0 9, 1 2 8. 01, 127.63, 127. 57, 126. .66, 126 • 40, 125 • 6 1， 124.15, 11 7.28, 98.55, ,70 .45, 69. .91， 62.16， 54.63, 52.69， 51.55, 45.55， 25.88， 22.09° 步驟G: 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 通過柱色譜法（〇01^/^^(^:88/12)純化以後，得到標 題化合物，爲白色固體。 產率：46% (73 mg)。 -47- 201249814 iH NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.29 (AB 系统，J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H); 3.50 (s5 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.07， 1 5 6.5 8, 150.82, 140.04, 138.01, 137.44， 129.42， 128.07, 126.33, 125.12, 124.99, 114.42, 101.91, 61.41, 53.67, 51.38, 43.83， 33.24, 25.53, 21.14, 13.20° 實施例1 2 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-呱嗪-1-基甲基-苯 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟 E: 5-[4-(4-苄基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-l-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-lH-[l，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率.：80% (317 mg)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.27-7.16 (m，17 H)， 7.11 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H); 4.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.3 0-3.25 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)，1.12 (d，J = 7.2 Hz，6 H)。 ,3C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 1 6 1.3 5, 1 5 7.3 9, -48- 201249814 15 1 .39, 142. 47, 139. 58, 13 7 • 70, 136.01， 1 3 5. 68, 134 .98, 129 • 94, 129. 35, 128. 76, 128 .65, 128 •21， 1 28. 1〇, 127. .96, 127, • 78, 127. 58, 126. 92, 12 6 • 70, 126 44, 1 25 . 60, 124. .13, 117, .26, 99.5 5， 70.4 1 ,69 • 91， 62. 61, 62.1 6, 52.77, 5 1 . .8 1, 45.49, 25.92, 22 • 15。 步驟G: 1 - (2,4- 二羥 基- 5-異 丙基 -苯基 )-5 -(4-1 I瓜嗪 -1 - 基甲基-苯基）-1 Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 3/1)純化以後，得到標題 化合物，爲白色固體。 產率：4 0 % (7 1 m g )。 H NMR (100 MHz，MeOD) δ:·7.30 (AB 系统，J = 8.0 Ηζ，4 Η)，6.84 (s，1 Η), 6.35 (s，1 Η)，3.53 (s，2 Η)，3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17-3.07 (m, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J - 7.2 Hz, 3 H)，1 .06 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.08， 156.6 1, 150.91, 140.01, 137.96, 137.49, 129.46, 127.93, 126.29, 125.17, 124.98, 114.40, 101.96, 61.47, 50.30, 43.48, 33.24, 25.52, 21.14， 13.18° 實施例1 3 l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-二甲氨基-呱 啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-二 -49- 201249814 甲氨基-呱啶-1-基甲基）-苯基]-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基 酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 93/7)純化以後’得到標題 化合物，爲油。 產率：58% (2 14 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.37-7.15 (m, 12 Η), 7.09 (s, 1 Η), 7.02-7.00 (m, 2 Η), 6.41 (s, 1 Η), 4.94 (s, 2 Η), (4.75 (s, 2 Η), 3.89 (s, 3 Η), 3.45 (s, 2 Η), 3.28-3.21 (m, 1 Η), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22- 2.16 (m， 1 H)，1 .95 (t, J = 1 1 .2 Hz ,2 H), 1 . 78 (d, J =1 2.0 Hz, 2 H)， 1.5 7- 1.48 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6 .8 Hz, 6 H) 0 ,3C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 1丨 61.： 38, 157. 35, 15 1.38, 1 142.48, 139.83， 135 • 94， 135 .64, 1 34. 96， 130. 〇3, 129. 32，] [28.20, 128.10, 127 .91， 127 • 63, 1 27. 57, 126. 67, 126. 40, 125.62, 124.06, 11 7.3 1， 98.56 70 .46, 69. 93, 62.1 1,61 .93, 52 .60, 51.56, 4 1.06, 27. 68, 25 .90 ,22. 10 ° 步驟 G: 1 - (2,4-二羥基· 5 -異丙基 -苯 基 )-5 -[4-(4-二 :甲 氨基·呱啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺 通過柱色譜法（梯度DCM/MeOH: 2/6至100% MeOH )純化以後，得到標題化合物，爲白色固體。 產率：67% (107 mg)。 NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.29 (AB 系統，J = 7.8 Hz, 4 Η), 6.76 (s, 1 Η), 6.20 (s, 1 Η), 3.46 (s, 2 Η), 3.39 -50- 201249814 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 1.97 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.52- 1.44 (m, 2 H)，1.21 (t，J = 7.2 Hz，3 H)，1.04 (d, J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (1 00 MHz, MeOD) δ: 161.18， 1 5 6.69, 152.27, 140.03， 138.11， 137.41, 129.40, 128.20, 125.53, 125.11, 124.79， 114.65， 102.75, 61.55, 51.91, 39.88, 3 3.24, 26.94, 2 5.45, 2 1.22, 1 3.1 8 ° 實施例1 4 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙 氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）·5-{4-[(2-嗎 啉-4-基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基 酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：33% (122 mg) ° 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.38-7.18 (m, 12 Η), 7.14 (s, 1 Η), 7.01-6.99 (m, 2 Η), 6.40 (s, 1 Η), 4.94 (s, 2 Η), 4.76 (s, 2 Η), 3.89 (s, 3 Η), 3.82 (s, 2 Η), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.29-3.22 (m, 1 H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1 . 1 3 (d, J = 6.8 Hz，6 H)。 -51 - 201249814 1 3 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 16 1. 31， 157. 44, 15 1. 33, 142. 47, 140.84, 135. 93， 135.61， 135. 07， 130. 〇4, 129. 56, 128. 22, 1 2 8.1 1, 1 27. 65， 127.59, 127. 15， 126. 70, 126. 41， 125 .65, 124.30, 11 7.22： ,98.51 ，70 • 47, 69. 92, 66.5 1，: 57.42, 53, .22, 52.99, 5 1 .57, 44.86， 25.94 ,22. 10 ° 步 驟 G: :1 - (2,4-二羥基- 5-異 丙基-苯基）-5-{4 -[(2 -嗎 啉-4 -基 -乙氨 基）-甲基]-苯基} -1 Η- [1,2,3] 三哩- 4-羧 酸乙 基 醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 4/1)純化以後，得到標題 化合物，爲白色固體。 產率：43°/。（40 mg)。 iH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.33 (AB 系統，J = 8.0

Hz, 4 Η), 6.89 (s, 1 Η), 6.31 (s, 1 Η), 3.84 (s, 2 Η), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.08， 1 5 6.66, 150.87， 140.01， 138.41， 137.60， 129.71， 127.33， 126.31， 125.48, 125.09, 114.39， 101.87, 65.95, 55.99, 52.85, 51.56, 43.43, 33.23, 25.57, 21.14, 13.18° 實施例1 5 5-{4-[(環己基甲基-氨基）-甲基]-苯基}-l-(2,4-二羥基- -52- 201249814 5-異丙基·苯基）-1Η-[1,2,3]二哩-4-竣酸乙基釀肢 步驟E: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基·苯基[(環 己基甲基-氨基）-甲基]-苯基卜1Η-Π,2,3]三唑-4-羧酸甲基 酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化以後’得到標題 化合物，爲油。 產率：35% (126 mg)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.38-7.17 (m, 12 H), 7.14 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.28-3.25 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.75- 1.64 (m, 5 H), 1.50- 1.43 (m, 2 H), 1.25-1.18 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz，6 H)，0.94-0-85 (m，2 H)。 13 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161. 36, 157. 39, 15 1. 31， 142.59, 141 . 90, 135. 96，1 35 .65, 135. 03， 130. ,00, 129. 43, 128.21， 128. 10， 127. 63，1 27 .55, 126. 96, 126. 68, 126. 39, 125.67, 123 .92， 11 7.28, 98.50, 70 • 41, 69. 91, 55.99, 5 3.3 7，51 .55, 37.60, 3 1.04 5 26.25, 25.94, 25. ,64, 22.1 1 ° 步 驟G: 5-{4-[(環己基 甲基- 氨 基）-甲基 ]苯 基） -1 - (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH·· 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲白色固體。 -53- 201249814 產率：42% (37 mg)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.35 (AB 系統，J = 8.4

Hz, 4 H), 6.88 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.7 8 - 1.5 0 (m, 6 H), 1.27- 1.24 (m, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99- 0.8 7 (m, 2 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.04， 1 5 6.69, 150.95, 139.98, 137.54, 137.10, 129.75, 127.63, 126.27, 125.78, 125.04, 114.35, 101.90, 54.02, 51.69， 35.99, 33.24, 30.29, 25.57， 25.06, 21.15, 13.18° 實施例1 6 5-(4-環己基氨基甲基-苯基）-1-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟E: 5-(4-環己基氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化以後，得到標題 化合物，爲油。 產率：30%(106mg)° NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.39-7.17 (m, 12 H)， 7.15 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.32-3.21 (m，1 H)，2.51-2.45 (m, 1 H)，1.90 (d，J = 12.0 Hz，2 H)， -54- 201249814 1.75-1.71 (m, 2 Η), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.26-1.17 (m，3 H)，1.16-1.10 (m，2 H), 1.14 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 1 «5 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.35, 157.42, 15 1.30, 142.58, 14 1. 87, 135.97, 135.64, 135.03, 130.01, 1 29.49, 128.21, 128. l〇, 127.63, 127.56, 127.07, 1 26.69, 1 26.40, 125.68, 123 • 99, 117.26, 98.48， 70.41， 69.91, 5 6.00, 5 1.5 5, 5 0·19，3 3.03, 2 5.94，2 5.6 8，24.54，22.11 ° 步驟G: 5-(4-環己基氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 90/10)純化以後，得到標 題化合物，爲白色固體。 產率：40% (34 mg)。 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.39 (AB 系統，J = 8.4 Hz, 4 Η), 6.91 (s, 1 Η), 6.30 (s, 1 Η), 4.01 (s, 2 Η), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.8 8-2.80 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 2 H), 1.85 - 1.80 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.3 5 - 1.26 (m, 5 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)，1.09 (d，J = 6_8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 1 60.98, 1 5 6.76, 150.91, 139.88, 137.62, 135.19, 130.00, 127.93, 126,45, 126.29, 125.10, 114.30, 101.86, 56.20, 33.23, 29.69, 25.60, 24.63, 23.91, 21.13, 13.19 ° 實施例1 7 -55- 201249814 5·{4·[(2-二乙氨基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4·二經 基-5·異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 步驟A: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-漠代 甲基-苯基）_1只-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯 將三苯基膦（1.45 g，5.54 mm〇丨）和四溴化碳（1.84 g> 5.54 mmol)加入在0°C的1-(2,4-二·苄氧基-5-異丙基-苯基 )-5-(4-羥甲基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯（2.4£, 4.26 mmol)在无水DCM (48 ml)中的溶液中。將混合物在 該溫度攪拌1小时，然後在减压下去除溶劑，並通過柱色 譜法（PE/AcOEt: 70:30)純化殘餘物。得到標題化合物，爲 油（2.3 2 g，8 7 %) » 產率：87% (2.32 g)。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.16 (m，13 H)， 7.08-6.99 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 1.16 (d， J = 6*8 Hz, 6 Η)。 13 C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 161.25, 157. .50, 15 1 .07, 141 • 84, 138. 60, 135. 93, 135. .58, 135.18, 130. .13, 129 •79, 128 .61 , 128. 13, 127. 62, 126. .69, 126.46, 125. .68, 125 • 48, 1 17. 00, 98.48, 70.40, 69. 91, 5 1.: 59, 3 2.28, 26. .00, 22. 14 ° 步驟B: l-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(2-二 乙氨基-乙氨基）-甲基]-苯基卜1 Η-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲基 酯 -56- 201249814 將-10°C的N，N-二乙基亞乙基二胺（0.6 mmol)加入在 步驟A中得到的溴化物加合物（125 mg, 0.2 mmol)的乙腈 溶液中，將反應混合物在該溫度攪拌30分鐘，然後溫熱 至室溫。在結束反應以後（通過TLC監測），在减压下去 除溶劑，並通過快速色譜法純化殘餘物，所述柱事先用氨 水（DCM/MeOH: 80/10)調節。得到標題化合物，爲油（45%) 〇 產率：45% (59 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36-7.15 (m, 12 H), 7.13 (s，1 H)，7.00-6.98 (m，2 H)，6.40 (s，1 H)，4.93 (s，2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m， 1 Η) ,2. 76 (t, J = =6.0 Hz; .2 H), 2.68 (t, J =6 . 0 Hz, 2 Η), 2.64 (q， J = 7.2 Hz, 4 H), 1.12 (d, J =6 _ 8 Hz, 6 H), 1.06 (t，、 F = 7.2 Hz, 6 H)。 ,3C NMR (100 MHz, CDC13〕 丨δ: 16 1. 31， 157. 45, 15 1. 29， 1 42 .50, 141. 〇6, 135. 96, 13 5,6 2 , 135. .04, 129. 97, 129. 49, 128 .19, 128. 〇8, 127. 61， 127.56, 127. 12, 126. 69, 126. 42, 125 .58, 124 •.16, 11 7.15, 9 8.46 ，70 .39, 69. 89, 52.97, 51.79, 51.52, 46.55, 45.61， 25.93, 22.09， 10.49。 步驟C: 5-{4-[(2-二乙氨基-乙氨基）·甲基苯基卜卜 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醒 胺 按照在實施例5-16的步驟F和g中所述的規程，已 經合成了該化合物。在通過柱色譜法純化以後，得到標題 -57- 201249814 化合物，爲白色固體，所述柱事先用氨水（梯度 DCM/MeOH: 85/15 至 5 0/5 0 )調節。 產率：3 5 % (1 6 m g)。 NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.31 (AB 系統，J = 8.0

Hz, 4 Η), 6.84 (s, 1 Η), 6.29 (s, 1 Η), 3.73 (s, 2 Η), 3.38 (q, J = 2 Η), 3.13-3.06 (m, 1 Η), 2.65-2.56 (m, 4 Η), 2.52 (q，J = 7.2 Hz，4 H)，1.21 (t，J = 7.2 Hz，3 H)，1.07 (d，J = 7.2 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) 〇 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.16, 156.71, 142.00, 140.06, 137.50, 129.59, 127.01, 125.76, 124.93, 114.57, 102.27, 52.22, 50.94, 46.25, 44.86, 33.25， 25.53, 21.20, 13.19, 9.69 ° 按照在實施例1 7中所述的規程，並在步驟B中使用 足夠的胺替代N，N-二乙基亞乙基二胺，已經合成了實施例 18-22。 實施例1 8 5-{4·[(3-二乙氨基-丙基氨基）_甲基]-苯基卜丨-^^二 羥基-5·異丙基-苯基）-lH-[l，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 在通過柱色譜法純化以後，得到標題化合物，爲白色 固體’所述柱事先用氨水（梯度DCM/MeOH: 90/10至 20/20 )調節。 產率：32% (14 mg)。 !H NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.31 (AB 系統，j = 8.0 -58- 201249814

Hz, 4 Η), 6.74 (s, 1 Η), 6.25 (s, 1 Η), 3.71 (s, 2 Η), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.45 (m, 8 H), 1.69- 1.62 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06-1 .00 (m，1 2 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.26， 1 5 6.8 6, 140.05, 139.95, 129.61, 127.04, 124.84, 124.72, 114.84, 102.90, 52.78, 52.22, 50.10, 45.81, 33.26, 25.44, 24.83, 21.28, 13.16, 9.41 。 實施例1 9 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(l-甲基-哌啶-4-基氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 在通過柱色譜法純化以後，得到標題化合物，爲白色 固體，所述柱事先用氨水（DCM/MeOH: 1/1 )調節。 產率：3 5 % (1 7 m g)。 NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.31 (AB 系統，J = 8.4 Hz, 4 Η), 6.87 (s, 1 Η), 6.30 (s, 1 Η), 3.76 (s, 2 Η), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.16-3.07 (m, 1 H), 2.8 6-2.8 3 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.01 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.48- 1.3 8 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz，3 H)，1.08 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 "C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 1 5 6.6 9，1 5 0.84, 140.05, 137.88, 137.63, 129.79, 127.42, 126.33, 125.66, 125.12, 114.36, 101.84, 52.70, 52.11, 48.61, 43.31, 33.22, -59- 201249814 28.85， 25.58, 21.13， 13.18 。 實施例20 1-(2,4- 一經基-5-異丙基-苯基）-5-[4-((S)-3 - 一甲氣基-吡咯烷-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 在通過柱色譜法純化以後，得到標題化合物，爲白色 固體，所述柱事先用氨水（梯度 DCM/MeOH: 85/15至 60/40)調節。 產率：42% (22 mg)。 *11 NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (AB 系統，J = 8.0 Hz, 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 2.94-2.78 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.5 6-2.5 0 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.09- 1.97 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) 6: 161.09，1 5 6.5 9，150. 87， 140.08, 138.87, 129.45, 127.66, 126.32, 125.01, 114.42, 101.91, 64.60, 59.04, 56.60, 52.25, 41.73, 33.24, 27.46, 25.50, 21.15, 13.18° 實施例2 1 1-(2,4 -—經基-5-異丙基-苯基）-5-(4-卩比略院-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 -60- 201249814 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 85/15)純化以後，得到標 題化合物，爲白色固體。 產率：68% (32 mg)。 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ: 7.31 (AB 系統，j = 8 〇 Hz, 4 Η), 6.85 (s, 1 Η), 6.32 (s, 1H), 3.66 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.5 8-2.54 (m, 4 H)，1.81-1.77 (m，4 H)，1.21 (t，J = 7.2 Hz，3 H)，i.〇6 (d， J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.08， 1 56.62, 150.94， 140.02, 138.20， 137.46, 129.51, 128.06, 126.29, 125.29, 125.00, 114.42, 101.93, 59.01, 53.04, 33.25, 25.54， 22.19， 21.13， 13.19 。 實施例22 1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-5-(4-咪唑-1-基甲基-苯 基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 在通過柱色譜法純化以後，得到標題化合物，爲白色 固體，所述柱事先用氨水（梯度DCM/MeOH·· 95/5至 90Π0 )調節。 產率：54% (2 5 mg)。 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (s, 1 Η), 7.25 (ΑΧ 系統，J = 8.0 Hz，4 Η)，7.06 (s，1 Η)，6.96 (s，1 Η), 6.88 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.37 (q, J =7.2 Hz, 2 H)，3.14-3.05 (m，1 H)，1.20 (t，J = 7.2 Hz，3 H)，1.06 (d， -61 - 201249814 J = 6 · 8 Hz, 6 Η) 〇 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 161.00， 1 5 6.66, 150.69, 139.79, 137.57, 136.76, 129.99, 127.31, 126.46, 126.17， 125.97， 125.02， 119.23， 114.32， 101.93， 49.40, 3 3.26，25.5 5，21.16，13.20。 實施例23 4-異丙基- 6- [5-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基）-[l，2,3]三唑-1-基]•苯-1，3-二醇 步驟A:溴代乙炔基-三異丙基-矽烷 將 NBS (2·14 g，12 mmol)和 AgN03 (1 70 mg, 1 mmol) 加入三異丙基甲矽烷基乙炔（2.24 ml，10 mmol)在丙酮（15 ml)中的溶液中。將溶液在室溫攪拌2小時。加入戊烷（20 ml)和H2〇 (20 ml)，並將該溶液攪拌30分鐘。用戊烷（3 X 20 ml)萃取有機相，並經Na2S04乾燥。在減壓下在室溫去 除溶劑，將殘餘物不經任何純化地用於下一反應。 步驟B: (4-嗎啉-4-基-苯基）-[(三異丙基矽烷基）-乙炔 基]-氨基甲酸叔丁基酯 在氮氣氛下，將叔-丁基4-嗎啉代苯基氨基甲酸酯 (1.45 g，7.60 mmol)、溴代乙炔基-三異丙基-砂院、Cul (450 mg，2.34 mmol)和 l，l〇-菲略啉（5 00 mg，2.80 mmol)在 無水甲苯（15 ml)中的懸浮液溫熱至90 °C。在氮下逐滴加 入KHMDS (20 ml，〇·5 Μ在甲苯中），並將該混合物在該 溫度攪拌1 2小時。將反應物冷卻至室溫；加入Et20 (3 0 -62- 201249814 m 1)和 N a C1 / Ν Η 4 Ο Η (6 0 / 3 0 m 1)，並用 E12 Ο (3 x 3 0 m 1)萃取 有機相，用NaCl/NH4洗滌，並經Na2S04乾燥。在減壓下 去除溶劑，通過柱色譜法（PE/AcOEt: 95/5)純化以後，得 到標題化合物》 產率：4 0 % (1 . 8 3 g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.28- 1.05 (m, 21 H)。 步驟C··乙炔基-(4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基甲酸叔丁基 酯 將 TBAF (954 mg，3.02 mmol)加入在 〇°C 的（4-嗎啉-4-基-苯基）-[(三異丙基矽烷基）-乙炔基]-氨基甲酸叔丁基 酯（600 mg，1.31 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中。將混 合物在該溫度攪拌1小時，然後溫熱至室溫。加入Η2 Ο (15 ml)，並用Et20 (3 X 15 ml)萃取有機相，並經Na2S04 乾燥。在減壓下去除溶劑，通過柱色譜法（PE/AcOEt: 8 0/20至75/2 5 )純化以後，得到希望的化合物。得到標題 化合物，爲黃色固體。 產率：80% (3 13 mg)。 'H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.27 (d，J = 7.2 Hz，2 Η), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.09 (t，J = 4.8 Hz, 4 H)，2.81 (s，1 H)，1.48 (s，9 H)。 步驟D: [3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-3H-[l，2,3] -63- 201249814 三唑-4-基]-(4-嗎啉-4·基-苯基）-氨基甲酸叔丁基酯 如前所述，用氮沖洗1,5-二-苄氧基-2-異丙基-4-疊氮 基-苯（3 73 mg，1 mmol)和乙炔基-(4·嗎啉-4-基-苯基）-氨基 甲酸叔·丁基酯（275 mg，0.91 mmol)在 DMF (2.5 ml)中的溶 液3次，然後加入[Cp*Ru]4 (49 mg，0.045 mmol)，並用氮 重複3個脫氣迴圏。在室溫攪拌反應混合物，直到結束（ 即，通過TLC監測）。然後加入 AcOEt和H20。用 AcOEt萃取有機相4次，用水（3次）和鹽水（1次）洗 滌，並經Na2S04乾燥。在減壓下去除溶劑，並通過柱色 譜法（PE/AcOEt·· 60/40)純化反應混合物。得到標題化合物 ，爲油。 產率：62% (41 8 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.16 (m, 12 Η), 6.75 (AB 系統，J = 8.2 Hz，4 H)，6.70 (s，1 H)，5.10 (s，2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.32 (quint, J =6.8 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.28 (s, 9 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) « 步驟E: [3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-3H-[l，2,3]三 唑·4·基]-(4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基甲酸叔-丁基酯 將 Pd(OH)2/C (0.02 mmol)加入溶解在 EtOH (5 ml)中 的[3-(2，4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）·3 Η-[1，2,3]三唑-4-基 ]-(4·嗎啉-4-基-苯基）-氨基甲酸叔-丁基酯（135 mg，0.2 mmol)中，對混合物施力卩1個大氣壓的H2 1小時。通過 celite®墊濾出催化劑，並在減壓下去除乙醇。粗反應混合 -64- 201249814 物不經任何純化地用於下一反應。 步驟 F: 4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇 將來自步驟Ε的中間體在DCM /TFA (1/1 5 ml)中的 溶液在室溫攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，並 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化粗反應混合物。得 到標題化合物，爲淺褐色固體。 產率：45% (36 mg)。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.35 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.03-6.93 (m, 5 H), 6.50 (s, 1 H), 4.80 (bs, 3 H), 3.81-3.78 (m, 4 H), 3.21-2.98 (m, 5 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 156.67， 150.06, 145.26, 141.64, 135.83, 126.97, 124.79, 118.08, 117.64, 117.17， 113.27， 102.31， 65.96， 50.25, 25.83， 21.15。 實施例24 4_異丙基- 6- [5-(4-嗎咐·4_基-苄基氨基）·[丨，2,3]三唑_ 1-基]-苯-1，3-二醇 步驟A: (4-嗎啉-4-基-苄基）-[(三異丙基硅烷基乙炔 基]-氨基甲酸叔-丁基酯 在氮氣氛下，將叔-丁基4·嗎啉代苄基氨基甲酸酯 (1.11 g，3.80 mmol)、溴代乙块基-三異丙基-砂院、cul (22 5 mg、1.17 mmol)和 1，10-菲咯咻（25〇 mg，1 4〇，mm〇1) -65- 201249814 在無水甲苯（7.5 ml)中的懸浮液溫熱至90 °C。在氮氣氛下 逐滴加入KHMDS ( 1 0 ml, 0.5 Μ在甲苯中），並將該混合 物在該溫度攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫；加 入 Et20 (30 ml)和 NaCl/NH4OH (60/3 0 ml)，用 Et20 (3 X 30 ml)萃取有機相，用NaCl/NH4洗滌，並經Na2S04乾燥 。在減壓下去除溶劑，得到標題化合物，通過柱色譜法 (PE/AcOEt: 95/5)進行純化。 產率：7 6 % (1 . 3 7 g)。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.33 (d，J = 8.8 Hz，2 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.48 (s, 9 H), 1.25- 1.04 (m, 21 H)。 步驟B:乙炔基-(4-嗎啉-4-基-苄基）-氨基甲酸叔-丁 基酯 將 TBAF (2.18 g，6.9 mmol)加入在 0。(：的（4-嗎啉-4-基-苄基）-[(三異丙基硅烷基）-乙炔基]-氨基甲酸叔-丁基酯 (1.42 g，3 mmol)在THF (23 ml)中的溶液中。將混合物在 該溫度攪拌1小時，然後溫熱至室溫。加入H20 (15 ml) ，並用Et20 (3 x 15 ml)萃取有機相，並經Na2S〇4乾燥。 在減壓下去除溶劑，通過柱色譜法（PE/AcOEt: 80/20至 7 5/2 5 )純化以後，得到希望的化合物。得到標題化合物 ，爲黃色固體。 產率：60% (570 mg) » *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.24-7.3 3 (d, J = 8.8 -66- 201249814

Hz, 2 Η), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.48 (s, 1 H), 1 _43 (s，9 H)。 步驟C: [3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-3H-[l,2,3] 三唑-4-基]-(4-嗎啉-4·基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯 通過3個真空·氮迴圈，將1,5-二-苄氧基-2-異丙基-4-疊氮基·苯（240 mg，0.64 mmol)和叔·丁基乙炔基（4-嗎咐代 苄基）氨基甲酸酯（185 mg，0.58 mmol)在DMF (2.5 ml)中的 溶液在室溫脫氣，然後加入[Cp*RuCl]4 (32 mg, 0.029 mmol)。在室溫攪拌反應混合物，直到結束（即，通過 TLC監測）。然後加入AcOEt和H20。用AcOEt萃取有 機相4次’用水（3次）和鹽水（1次）洗滌，並經 NazSCU乾燥。在減壓下去除溶劑，並通過柱色譜法 (PE/AcOEt: 60M0)純化反應混合物。得到標題化合物爲 油。 產率：56% (225 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.4〇·7 2〇 (m，12 H) 6.76 (AB 系統，J = 8.4 Hz, 4 H)，6.64 (s，！ H), 5 〇8 (s 2 H)，4.96 (s，2 H)，4.32-4.28 (m，2 H)，3.8l 〇, ； = 4 8 Hz 4 H), 3.34 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.〇8 (t, J = 4 8 Hz 4 H)，1.27 (s，9 H)，1.22 (d，J = 6.8 Hz，6 H)。 步驟D:叔丁基二經基-5-異丙基苯基）_1Η_ 1，2,3-三哩-5-基（4_嗎咐代节基）氨基甲酸酿 對 Pd(OH)2/C (0.02 mmol)、[3-(2,4-~~ c 田 $ -67- 201249814 基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-(4-嗎啉-4-基-苄基）-氨基 甲酸叔-丁基酯（138 mg，0.2 mmol)在EtOH(5 ml)中的混合 物施加1個大氣壓的H2 1小時。通過celite®墊濾出催化 劑，然後在減壓下去除乙醇。粗反應混合物不經任何純化 地用於下一反應。 步驟 E: 4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4·基·苄基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇 將來自步驟D的中間體在DCM/TFA (1/1.5 ml)中的溶 液在室溫攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，並通 過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化粗反應混合物。得到標 題化合物，爲淺褐色固體。 產率：5 0 % (4 1 m g)。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.85 (bs, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 3.76-3.74 (m, 4 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz，6 H) » I3C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 156.55， 150.29, 150.04， 145.45， 129.65, 127.46, 126.99, 124.77, 115.28, 1 14.1 0, 1 1 3.24, 102.34，66·12，48·99，2 5.8 5, 2 1· 1 9 ° 實施例25 l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基-苯基氨 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 -68- 201249814 步驟A:[叔丁氧基羰基·（4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基]-丙 炔酸甲基酯 在氮下在- 78°C，將 LiHMDS(4.35 ml，1 Μ 在 THF 中’ 4.35 mmol)加入乙炔基-(4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基甲 酸叔丁基酯（750 mg, 2.5 mmol)在無水THF (4.3 ml)中的溶 液中。將混合物緩慢地溫熱至-40 °C，並在該溫度維持1 小時。然後通過插管，將後者逐滴轉移至在-4(TC的 ClC02Me (314 μΐ，4.06 mmol)在 THF (7.5 ml)中的溶液中 。使得到的混合物恢復至室溫。加入飽和的NH4C1水溶液 和AcOEt，並萃取有機相（3 X 15 ml AcOEt)，並經Na2S〇4 乾燥。通過柱色譜法（PE/AcOEt: 80/20至75/25 )純化以 後，得到標題化合物。 產率：61% (550 mg)。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H)s 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.70 (s，3 H)，3.11 (t，J = 4.8 Hz，4 H), 1.50 (s，9 H)。 步驟B: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-[叔丁氧 基羰基- (4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 甲基酯 通過3個真空-氮迴圈，在室溫將ι，5-二-苄氧基-2-異 丙基-4·疊氮基·苯（373 mg，1 mmol)和[叔丁氧基羰基-(4-嗎 啉-4 -基-苯基）·氨基]_丙炔酸甲基醋（328 mg，0.91 mmol)在 DMF (2.5 ml)中的溶液脫氣，然後加入[Cp*RuCl]4 (49 mg， 0.045 mmol)，並用氮重複3個脫氣迴圈。在室溫攪拌反應 -69- 201249814 混合物，直到結束（即，通過TLC監測）。然後加入 AcOEt和H20。用AcOEt萃取有機相4次，用水（3次） 和鹽水（1次）洗滌，並經Na2S04乾燥。在減壓下去除溶 劑，並通過柱色譜法（PE/AcOEt: 60/40)純化反應混合物》 得到標題化合物，爲油。 產率：70% (467 mg)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 7.38-7.18 (m，9 H)， 6.98-6.96 (m, 2 Η), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 4.73-4.52 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.2 7-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.91 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.12-1.10 (m, 6 H)。 步驟C: [3-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-乙基氨 甲醯基-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基）·氨基甲 酸叔丁基酯 將EtNH2(1.5 ml在MeOH中的2 Μ溶液）加入1-(2,4 -二-节氧基-5-異丙基-苯基）-5-[叔丁氧基幾基- (4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯（110 mg， 0.15 mmol)，在密閉管中將混合物加熱至80°C 24小時》 在減壓下去除溶劑和多餘的胺’將殘餘物不經任何純化地 用於下一反應。 步驟D: [3-(2,4·二羥基-5-異丙基-苯基）-5-乙基氨甲醯 基-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基）-氨基甲酸叔 丁基酯 -70- 201249814 在有 Pd(OH)2/C (0.015 mmol)存在下，在 EtOH (5 ml) 中氫化從步驟C得到的中間體1小時。通過celite®墊濾 出催化劑，並在減壓下去除乙醇。粗反應混合物不經任何 純化地用於下一反應。 步驟E: 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 將來自步驟D的中間體在DC M/TFA (1/1，2 ml)中的 溶液在室溫攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，並 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 95/5)純化粗反應混合物。得到 標題化合物，爲淺褐色固體。 產率：45% (36 mg)。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.10 (s, H), 4.80 (bs, 4 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4 H)，1.21 (t，J = 7.2 Hz, 3 H)，1.05 (d，.J = 6.8 Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ: 162.68，156.03, 150.04, 148.20, 143.32, 130.27, 126.00, 124.40, 123.94, 123.18, 115.40, 114.47, 101.79, 66.05, 49.43, 32.89, 25.57, 21.24, 13.44 ° 實施例26 l-(2,4-二經基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎琳-4-基-节基氨 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 -71 - 201249814 步驟A:[叔丁氧基羰基_(4·嗎啉-4-基-苄基）-氨基]-丙 炔酸甲基酯 已經按照實施例25-步驟A所述的規程，使用乙炔基-(4-嗎啉-4-基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯替代乙炔基_(4_嗎 啉-4-基-苯基）-氨基甲酸叔丁基酯，進行合成。 產率：75% (702 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.82-3.77 (m, 4 H)，3.69 (s，3 H)，3.13-3.08 (m，4 H)，1.46 (s，9 H)。 步驟B: l-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-[叔丁氧 基羰基-(4-嗎啉-4-基苄基）-氨基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 甲基酯 已經按照實施例23-步驟D所述的規程，使用[叔丁氧 基羰基-(4·嗎啉-4-基-苄基）·氨基]-丙炔酸甲基酯替代乙炔 基-(4-嗎啉-4-基-苯基）·氨基甲酸叔丁基酯，進行合成。 產率：54% (404 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.40-7.13 (m, 1〇 Η), 7.03 (s，1 H)，6_72 (d，J = 8.0 Ηζ，2 Η)，6.56 (s，1 Η)， 6.47 (d，J = 8·0 Hz, 2 Η)，5·06 (s，2 Η)，4.92 (ΑΒ 系統，j =7.8 Hz, 2 Η), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.33 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.97 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.23 (s, 9 H)，1.32- 1.22 (m，6 H)。 步驟C: 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4· -72- 201249814 基·苄基氨基）-1 Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺 已經按照實施例25-步驟D所述的規程進行合成， 產率：48% (35 mg)。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.80 (bs, 4 H), 4.04 (s, 2 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 6.8

Hz，6 H)。 13C NMR (100 MHz, MeOD) 5: 1 62.97, 1 56.95, 151.39, 150.25, 146.00, 129.73， 127.03, 126.76, 126.47, 125.22, 115.18, 114.25, 101.85, 66.11, 48.90, 45.57, 32.81, 25.72, 21.17, 13.44 ° 按照在實施例5 (即，步驟F-G )中所述的規程，但 是從替代1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎咐-4-基甲基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲基酯的1-(2,4-二-节氧基-5 -異丙基-苯基）-5-(4-嗎琳-4 -基甲基-苯基）-1Η_ [1，2,3]三唑-4-羧酸乙基酯（NMR表徵在製備1中給出） 開始，並在步驟F中使用足夠的胺替代EtNH2，已經合成 了實施例27-31。 實施例27 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺 •73- 201249814 步驟F· 1-(2，4 - 一 ·卞氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺 通過柱色譜法（己烷/AcOEt: 70/3 0 )純化以後，得到 希望的產物。 產率：8 5 % (1 9 m g)。 步驟G: 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4· 基甲基苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 98/2)純化以後，得到希望 的產物。 產率：6 2 % (8 m g)。 *H NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 5.9Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H)S 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.29-2.30 (m, 4H), 1.45- 1.48 (m, 2H), 1.22- 1.2 5 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz，3H)。 m/z 544.8 [M + Na]+ e 實施例2 8 l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸環戊基醯胺 步驟F: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸環戊基醯胺 -74- 201249814 通過柱色譜法（己烷/AcOEt: 60/40 )純化以後，得到 希望的產物。 產率：40% (2 0 mg)。 步驟G: 1-(2，4-二羥基-5·異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉- 4-基甲基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸環戊基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 96/4)純化以後，得到希望 的產物。 產率：73% (1 1 mg)。 *H NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1Η), 9.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.52-3.5 5 (m, 4H), 3.41 (bs, 2H), 3.00 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (bs, 4H), 1.45- 1.90 (m, 8H), 0_99 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 m/z 529.0 [M + Na]+。 實施例29 1-(2,4-二羥基-5 ·異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸環己基醯胺 步驟F: 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸環己基醯胺 通過柱色譜法（己烷/AcOEt: 6 0/40 )純化以後，得到 希望的產物。 產率· 40% (27 mg)。 -75- 201249814 步驟G: 1-(2,4 -—翔基-5-異丙基-苯基）-5-(4 -嗎琳- 4-基甲基-苯基）_1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸環己基醯胺 通過柱色譜法（DCM/MeOH: 96/4)純化以後，得到希望 的產物。 產率：4 0 % (1 7 m g)。 4 NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ: 9.74 (bs，1H)，9.69 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69 (bs, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (bs, 2H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.28-2.3 0 (m, 4H), 1.54- 1.75 (m, 5H)，1.18-1.41 (m，5H)，0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 m/z 521.3 [M + H] +。 實施例3 0 [1-(2，4·二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4 -嗎啉-4-基甲基· 苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮 步驟F: [1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮 通過柱色譜法（己烷/AcOEt: 10/40 )純化以後，得到 希望的產物。 產率：87% (66 mg)。 步驟G: [1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4_ 基甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮 通過柱色譜法（AcOEt/MeOH: 9 5/5 )純化以後’得到希 76- 201249814 望的產物。 產率：17% (8 mg)。 ]H NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5: 9.76 (bs, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, lH)s 6.40 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 8H), 3.41 (bs, 2H), 3.2-3.3 (bm, 4H), 3.04 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27-2.30 (m, 4H)s 1.03 (d，J = 6.9 Hz，6H)。 m/z 508.2 [M + H]+ o 實施例31 (S)-2-{[l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉 基甲基-苯基）-1 Η·[1，2,3]三唑-4-羰基]-氨基卜3-甲基-丁酸 步驟F: (S)-2-{[l_(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）_5_ (4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羰基]-氨基卜3_ 甲基-丁酸 通過柱色譜法（DCM/MeOHt: 96/4)純化以後，得到希 望的產物。 產率：73% (62 mg)。 步驟 G: (S)-2-{[l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎咐-4-基甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-3-甲 基-丁酸 使用另外含有從 90/10至 10/90的 0.1% TFA的 H20/CH3CN二元混合物梯度，通過製備型HPLC純化以後 ，得到希望的加合物。 -77- 201249814 1H NMR (3 00 MHz，MeOD) δ: 7.44-7.51 (m，4H)，7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s5 1H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.88 (bs, 4H) 3.27 (bs, 4H), 3.12 (hept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.04 (d，J = 6.9 Hz, 6H)。 m/z 5 3 8.2 [M + H]+ 〇 製備1 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲 基-苯基）-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基酯 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ: 7.20-7.41 (m, 12H), 7.09 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.75 (bs, 4H), 3.59 (bs, 2H), 3.26 (hept, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.50 (bs, 4H), 1.35 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.01 Hz, 6 H) 對比實施例3 2 1-(5-氯-2,4-二羥基-苯基）-5-(4-氟-苯基）-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基酯 按照在實施例1步驟A-D中所述的規程，從4-氯間 苯二酚開始，並在步驟D中使用1-乙炔基-4-氟-苯替代（4-乙炔基苯基）-甲醇，得到該化合物。 -78- 201249814 對比實施例33 4-氯- 6-[5-(4-氟苯基）-[1,2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇 按照在實施例5步驟A-B和G中所述的規程，並在 步驟B中使用（4-氟-苯基）-丙炔酸乙基酯替代[4-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-苯基]-丙炔酸甲基酯，得到該化合 物。 生物學結果 實施例34螢光偏振（FP) 事先將 GM-BODIPY (PerkinElmer， CUSN60342000MG)溶解於DMSO中，得到10 mM儲備溶 液，並在-20°C保存備用。 事先將Hsp90 (Stressgen，SPP-776)溶解於試驗緩衝液 (HFB)中，以形成2.2 μΜ儲備溶液，並在-80°C保存備用 〇 事先將化合物溶解於DMSO中，得到儲備溶液，並 在-20°C保存。實驗當天，通過在含有20 mM HEPES (K) pH 7.3、50 mM KC1、5 mM MgCl2、20 mM Na2Mo04 和 0.01% NP40的試驗緩衝液（HFB)中進行系列稀釋，準備化 合物。在每次使用之前，新鮮地加入0.1 mg/ml牛丙種球 蛋白和2 mM DTT。 使用平板讀數器（Wallac Envision 2101多標記讀數 器，Perkin Elmer，Zaventem，Belgium)，在 Opti-Plate™-96F 孔板（Perkin Elmer, Zaventem，Belgium)中進行螢光偏 -79- 201249814 振（FP)。爲了評價分子的結合親和力，在有5 μΐ遞增濃度 的實驗化合物存在下，將50 μΐ GM-BODIPY溶液（1〇〇 ηΜ) 加入125 nM Hsp90中。在4°C振盪器上混合平板4小時， 以mP (毫偏振單位）爲單位記錄FP値。將IC5Q値計算爲 當5 0 %的示蹤劑被置換時的抑制劑濃度；每個資料點是一 式三份孔的平均結果，並使用非線性最小二乘法分析，從 圖中確定。使用Prism GraphPad軟體程式（GraphPad軟 體，Inc.，San Diego，CA ) ’進行曲線擬合。結果給出在表 1中。 表1

實施例 Hsp90 (IC5〇 nM) 實施例 Hsp90 (IC5〇 nM) 實施例 Hsp90 (IC50 nM) 1 ++++ 12 -HH-+ 23 +++ 2 ++++ 13 ++++ 24 3 ++++ 14 ++++ 25 -HH- 4 ++++ 15 ++++ 26 ++++ 5 ++++ 16 27 +-H-+ 6 17 ++++ 28 ++++ 7 ++++ 18 ++++ 29 -H-+ 8 ++++ 19 ++++ 30 -H- 9 ++++ 20 ++++ 31 ++ 10 21 ++++ 32 NA 11 ++++ 22 ++++ 33 NA

[ + + + + ]: [IC50] < 50 nM; [ + + + ]: 50 nM <[IC50] < 100 nM; [ + + ]: 100 < [IC50] < 5 00 nM; [ + ]: 5 00 < [IC50] < 1000 nM; NA: 1 000 nM< [IC50]; NA:無活性的；NT:未測試 -80- 201249814 令人驚訝地發現，不同的衍生物是Hsp 90酶的非常有 效的抑制劑。 細胞毒性試驗 還通過磺醯羅丹明B實驗，在不同的癌細胞系（即， NCI-H460非小細胞肺癌、A431表皮樣瘤、A2780卵巢癌 、MDA-MB436三元陰性乳腺癌、U87MG膠質母細胞瘤、 A498癌、HCT116結腸癌、MeWo黑素瘤、MiaPaCa2胰腺 癌、HeLa子宮頸癌、NB4早幼粒細胞白血病）上評價了 新穎的Hsp90抑制劑的抗增殖活性。 在含有1〇°/。胎牛血清（即，來自〇18(：0的？83)、 L-穀氨醯胺和50 pg/ml硫酸慶大黴素的RPMI 1640中， 培養 NCI-H460、A43 1 ' MDA-MB436、A2780、A498、 HeLa、NB4腫瘤細胞。 在含有10% FBS、L-穀氨醯胺和50 pg/ml硫酸慶大黴 素的McCoy氏培養基中，培養HCT116細胞。 在含有10%FBS、L-穀氨醯胺和50 pg/ml硫酸慶大黴 素的DMEM培養基中，培養MiaPaCa2細胞。 在含有10% FBS、L -穀氨醯胺、1 mM丙酮酸鈉、0.1 mM非必需氧基酸、1.5 g/Ι碳酸氫《鈉和50 pg/ml硫酸慶大 黴素的Eagle氏最低基礎培養基（即，EMEM)中，培養 MeWo 和 U87-MG 細胞。 在3 7 °C培養箱中，使用飽和濕度和含有9 5 %空氣和 5 % C 0 2的氣氛，維持所有細胞系，並每2 - 3天繼代培養 -81 - 201249814 在大約10%匯合時，將腫瘤細胞接種進96-孔組織培 養板中，並允許貼壁和恢復2 4 h。 實施例3 5 NCI-H460非小細胞肺癌 然後將不同濃度的藥物加入每個孔中，以計算它們的 IC5〇値（抑制50%的細胞存活的濃度）。在37 °C溫育平 板72 h»在處理結束時，如下洗滌平板：取出上清液’並 加入PBS，重複3次。加入200 μΐ PBS和50 μΐ冷的80% 三氯醋酸（TCA)。將平板在冰上溫育至少1 h。取出TCA， 如下洗滌平板3次：浸入蒸餾水中，並在紙上在40 °C乾燥 5 min。然後加入200 μΐ在1 %醋酸中的0.4 %磺醯羅丹明B 。將平板在室溫溫育30 min。取出磺醯羅丹明Β，通過浸 入1 %醋酸中3次洗滌平板，然後將它們在紙上在40 °C乾 燥5 min»然後，加入200 μΐ Tris 10 mM，將平板保持在 攪拌下20 min。通過在540 nm的Multiskan螢光分光計 ’以光密度測定細胞存活。將殺死的細胞的量計算爲與對 照培養物相比磺醯羅丹明B結合的降低百分比。 使用“ALLFIT”程式，計算IC5()値。 •82- 201249814 表1 實施例 NCI-H460 CIC5〇 nM) 實施例 NCI-H460 (IC50 nM) 實施例 NCI-H460 (ICso nM) 1 +十 10 ++++ 20 ++++ 2 ++++ 11 -Η-++ 25 + 3 -Η- 12 ++ 26 ++ 4 + 13 ++ 27 ++++ 5 ++++ 14 -Η- 28 ++++ 6 15 ++++ 29 ++++ 7 +++ 16 -HH-+ 32 ΝΑ 8 17 ++ 33 ΝΑ 9 ++++ 18 + [ + + + + ]: [IC5〇] < 50 nM; [ + + + ]： 50 nM <[IC5〇] < 100 nM; [ + + ]: 100 < [ICso] < 500 nM; [ + ]: 500 < [IC5〇] < 1 000 nM; NA: 1 000 nM < [IC5〇]； NA:無活性的；NT:未測試 與完全不具有任何令人感興趣的生物活性的對比實施 例32和33不同，發現各種衍生物具有針對NCI-H460 NSCLC的有效細胞毒性活性。 實施例3 6 針對不同抑制劑的一個單獨濃度（即，500 nM )，篩 選了其他細胞系’按照在實施例3 5中所述的方法，一式 八份地進行所有實驗。因爲NB4細胞系是懸浮培養的，在 7 2小時培養階段以後’增加一個額外的離心步驟（即， 1 6 0 0 g 10 min)。 令人驚訝地發現’大多數本發明化合物對多種細胞系 -83- 201249814 呈現出遠遠高於50%的抑制百分比，同時對比實施例32 和3 3被證實是完全無活性的。結果如下面的表2所示。 表2 實施例 A431 Α2780 MDA ΜΒ436 U87MG Α498 HCT116 MeWo MiaPaCa2 HeLa ΝΒ4 2 ++ -Η- -Η- + + ++ ++ ++ -Η- -Η- 3 -H- ++ ++ NT + ++ ++ ++ ++ ++ 5 ++ ++ -Η- -Hf ++ ++ ++ ++ -Η- -Η- 6 -Η- ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +4- 7 ++ ++ -Η- -Η- ++ ++ ++ ++ ++ ++ 8 ++ ++ -Η- ++ + -Η- ++ -Η- ++ -Η- 9 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ -Η- 11 ++ ++ -Η- -Η- ++ -Η- ++ ++ ++ ++ 12 NT -Η- ++ NT + NT NT ++ NT NT 13 -Η- ++ -Η- ++ + ++ ++ ++ + NT 14 -Η- ++ ++ ++ NT + ++ ++ NT NT 15 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 17 ++ ++ ++ ++ + + ++ ++ + ++ 20 ++ ++ -Η- + ++ ++ ++ ++ ++ 21 ++ ++ ++ -Μ- ++ ++ ++ ++ ++ ++ 22 ++ ++ ++ ++ ++ ++ -Η- ++ ++ ++ 26 NT ++ NT NT ++ ++ + ++ NT + 27 ++ ++ ++ ++ -Η- ++ -Η- ++ ++ ++ 28 ++ ++ ++ ++ ++ Ή- ++ ++ ++ ++ 29 -Η· ++ ++ ++ ++ -Η- ++ ++ ++ ++ 32 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ + 33 ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ++]： % 抑制2 5 0%; [+]: 5 0% 2%抑制 > 3 0%; ΝΑ • 無 活性的；NT:未測試 -84-

Claims (1)

1. 201249814 七、申請專利範圍·· 1. 一種具有通式I的化合物

   式I 其中， R1 是 Η、CONR4R5 ; R5是Η、任選地被下述取代基取代 X或多次的（Cl- C6)-烷基：OH、OMe、Cl、F ; (C3_ClQ)-環燒基 R4 是 H、（C 丨-C4)-烷基或 CH(R")C02Ri2; R4和R5與它們連接的氮原子一起形成3 J主7兀雑環 ，所述雜環任選地含有另外的選自N、0或s . 且其中所述雜環任選地被下述取代基取代—次或多次： OH、OMe、（C丨-C4)·烷基、任選地取代的苯基或节基； R11是天然α-氨基酸的側鏈； R12是Η、氨基、院基氨基或二院基氣基： R2 是鍵、-NH(CO)-、-N(R7)-或-N(R7)CH2-: R7 是 Η、（(^-(：4)-烷基或 C02R8; R8是（CVC4)-烷基或苄基； 對於每種單獨的化合物，內環符號是所有雙鍵 或所有單鍵； -85- 201249814 m是包含在〇至3的整數； R9和R10彼此獨立地是任選地被下述取{戈基取代的 (Κ4)-烷基：0H、環烷基、雜環烷基、〇Me、氨基、 烷基氨基或（Cl_C6)_二烷基氨基；任選地被下述取 代基取代一次或多次的雜環烷基：烷基、氨基、（CiC6)_ 烷基氨基或（C^-C6)·二烷基氨基；環烷基；或 R9和R10與它們連接的氮原子—起形成選自下述的雜 環：呱啶基 '吡咯烷基、呱嗪基或嗎啉基，它們中的每一 個任選地被下述取代基取代一次或多次；F、Cl、Br、OH 、OMe、氨基、（CVCe)-烷基氨基、（(^-(：6)-二烷基氨基、 (CrC4)-烷基、羥基烷基、任選地取代的苯基、或苄基； 或咪唑不飽和的雜環； R3 是 C1 或 i_Pr ; 它們的互變異構體、它們的幾何異構體、它們的旋光 的形式諸如對映異構體、非對映異構體和它們的外消旋物 形式、以及它們的藥學上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1是 CONR4R5。 3·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其選自：4-異丙基-6- [5-(4-(嗎啉-4-基甲基-苯基）·[1，2,3]_三唑-1-)苯-1,3-二醇；4-{5-[4-(3-羥基-哌啶-1-基甲基）-苯基]-Π，2,3] 二哩-1-基}-6 -異丙基-苯-1，3·二醇，4·{5-[4-(4 -卞基·卩瓜嚷-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3]三唑-1-基}_6-異丙基-苯-1,3-二醇 ;4-異丙基- 6- {5-[4-(4-苯基-哌曝-1-基甲基）-苯基]-[1，2,3] -86- 201249814 三唑- l- 基}-苯-1，3 -二醇；l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1^[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；（R，S)-l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-哌 啶-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基）-氨基]-甲基}-苯基）-lH-[l，2,3]三唑-4·羧酸乙基醯胺；l-(2,4- 一經基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[2-(2-經基-乙基）-脈陡· 1-基甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-5-(4-峨U定-1-基甲基-苯基）-1Η· [1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基 醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5_[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-5-[4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基）-苯基]-1Η-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1Η-Π，2,3]三唑-4-羧 酸乙基醯胺；5-{4-[(環己基甲基-氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-111-1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；5_(4_環己基氨基甲基-苯基）-1-(2,4-二羥基-5-異丙基· 苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(2-二乙氨 基-乙氨基）-甲基]-苯基}-1-(2,4·二羥基-5-異丙基-苯基）-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-{4-[(3-二乙氨基-丙基 -87- 201249814 氨基）-甲基]-苯基}-l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-5-{4-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基）-甲基]-苯基}-1Η-[1，2,3] 三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-((S)-3-二甲氨基·吡略烷-1-基甲基）-苯基]-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺； 1-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；4-異丙基-6-[5-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3-二醇；4-異丙 基-6-[5-(4-嗎啉-4-基-苄基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1,3- 一·醇；1-(2,4 - 一經基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎琳-4-基_ 苯基氨基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1·(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基-苄基氨基）-1Η-[1,2,3] 三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸己基醯胺 ;1-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基 )-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸環戊基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異 丙基-苯基）-5-(4 -嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸環己基醯胺；[1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎 啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4 -基]-嗎啉-4-基-甲酮 ;(S)-2-{[l-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基 甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基卜3-甲基-丁酸； 4-異丙基-6-[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-1- -88- 201249814 基]-苯-1，3-二醇；4-異丙基-6-[5-(4-異噁唑烷-2-基甲基-苯 基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇；1-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-5-(4-異噁唑烷-2-基甲基-苯基）-1Η-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(4-苯基-呱嗪-1-基甲基）-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；4-[5-(4-{[乙基-(2-羥基-乙基）-氨基]-甲基}-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-6-異丙基-苯-1,3-二醇；4-(5-{4-[2-(2-羥基-乙基）-呱啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2,3]三唑-1-基）-6-異 丙基-苯-1,3-二醇；4-異丙基-6-[5-(4-呱啶-1-基甲基-苯基 )-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇；4-[5-(4-二乙氨基甲基-苯基）-[1，2,3]三唑-卜基]-6-異丙基-苯-1，3-二醇；N-[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-311-[1，2,3]三唑-4-基]-4-嗎 啉-4-基-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎 啉-4-基·苯甲醯氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；N-[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三唑-4-基]-4-呱 啶-1-基-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-呱 啶-1-基-苯甲醯氨基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；N-[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-311-[1,2,3]三唑-4-基]-4-(3-羥基-呱啶-1-基）-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-[4-(3-羥基-呱啶-1-基）-苯甲醯氨基]-1H-[1,2,3]三 唑-4-羧酸乙基醯胺；N-[3-(2,4_二羥基-5-異丙基-苯基）-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲醯氨基）-1只-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；4-嗎啉-4-基甲基-環己烷 -89- 201249814 羧酸[3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-311-[1，2,3]三唑-4-基 ]-醯胺；1-(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-5-[(4-嗎啉-4-基甲 基-環己烷羰基）-氨基]-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺； 4-異丙基- 6- {5-[4-(4 -甲基-卩瓜嗪-1·基甲基）-苯基]-[1，2,3]三 哩- l-基}-苯·1，3 - —醇；4-異丙基-6-[5·(4 -嗎咐-4-基甲基_ 苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-苯-1，3-二醇；1-(2,4-二羥基-5-異 丙基·苯基）-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯胺；5-[4-(4-苄基-呱嗪-1-基甲基）-苯基；l-b (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-ΐΗ·[1，2,3]三唑-4-羧酸乙基醯 胺；Ν-[3-(2,4-二經基-5·異丙基-苯基）-3Η-[1，2,3]三 Π坐·4· 基]-4-吡咯烷·卜基-苯甲醯胺；丨气2,4·二羥基-5-異丙基-苯 基）-5-(4 -吡咯烷-1-基·苯甲醯氨基）-^11,2,3]三唑-4-羧酸 乙基醯胺和1-(2,4 -二羥基-5-異丙基-苯基）-5-(4 -嗎啉-4-基 甲基-苯基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸（2-氯-乙基）·醯胺。 4.如申請專利範圍第1-3項中任一項所述的化合物， 其用作藥劑。 5 .如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中所述藥 劑可用於治療這樣的病理狀態：其中HsP90活性的調節會 導致改善患者的健康。 6.如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中所述病 理狀態是神經變性疾病、炎性疾病、癌症疾病、自身免疫 病、腦缺血或包括瘧疾在內的寄生蟲血症。 7 ·如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中所述神 經變性疾病是帕金森病 '亨廷頓病、阿爾茨海默氏病、路 -90- 201249814 易體癡呆、肌萎縮側索硬化、脊髓延髓肌肉萎縮症或脊髓 小腦共濟失調。 8 ·如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中所述癌 症疾病是乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胸膜癌、結腸癌、腹膜 癌、皮膚癌、臉頸部癌 '腎癌、膀胱癌、腦癌、前列腺癌 、宮頸癌、卵巢癌、眼癌，或者所述癌症疾病是白血病， 或是轉移癌。 9. 一種藥物組合物’其含有至少一種如申請專利範圍 第1 - 3項所述的化合物作爲活性成分，所述化合物與至少 一種藥學上可接受的媒介物和/或賦形劑相混合。 10. —種用於合成式I化合物的方法，所述式I化合物 中R1是-CONR4R5，R2是鍵，且m=i，所述方法包括： 在有基於釕的催化劑存在下，在中性氣氛中，在極性非質 子溶劑中，使式II化合物與式III化合物反應

   其中R·3是如在申請專利範圍第1項中所定義， OTBDMS

   11.—種用於合成式I化合物的方法，所述式I化合物 中 R1 是 CONR4R5，R2 是-N(R7)-或-N(R7)CH2.，所述方法 201249814 包括：在有基於釕的催化劑存在下，在中性氣氛中’在極 性非質子溶劑中，使如在申請專利範圍第1 0項中定義的 式Π化合物與式IV化合物反應

   其中R9和R1 ΰ具有在申請專利範圍第1項中定義的含 義’且 R2 是-N(R7)-或-N(R7)CH2-。 12.—種用於製備如申請專利範圍第9項所述的藥物 粗合物的方法’所述方法包括：使至少一種如申請專利範 圖第1-3所述的化合物與至少—種藥學上可接受的媒介物 和/或賦形劑混合。 -92- 201249814 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201249814 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I

   式I .R10 -4-