TW201242964A - 5,5-bisubstituted-2-iminopyrrolidinederivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof - Google Patents

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TW201242964A TW100126134A TW100126134A TW201242964A TW 201242964 A TW201242964 A TW 201242964A TW 100126134 A TW100126134 A TW 100126134A TW 100126134 A TW100126134 A TW 100126134A TW 201242964 A TW201242964 A TW 201242964A
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he-jun Lu
Peng-Cho Tang
yi-qian Chen
sheng-lan Wang
Hua Wang
Lei Zhang
Jun Li
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Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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201242964 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及—種新的5, 5-雙取代-2-亞胺基吡咯烷類 何生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其 作為治療劑特別是作為凝血酶受體拮抗劑的用途。 【先前技術】
目前在世界範圍内，血栓性疾病是造成心血管疾病高 發病率和高死亡率的主要原因。動脈血栓能造成包括急性 冠狀動脈綜合症，缺血性中風/短暫性腦缺血和末梢動脈疾 病等多種急性症狀。這些症狀均是由於動脈粥樣硬化斑塊 破杈或者血管内皮細胞損傷造成金管損傷，進而誘發形成 動脈血㈣塞’進而導致的供Α不足而造成的。血小板在 動脈血栓的形成過程中有著非常重要的作用。在這一病理 過程中，動脈粥樣硬化斑塊的破損或者血管内皮細胞的損 傷均會造成血管損傷，在多種血小板活化因子如凝血酶， 血栓烷Α2及ADP的作用下，導致血小板活化機制失控進而
致使大量血小板啟動並發生聚集，其後在血小板糖蛋白（G nb/IIla受體的介導下形成血栓，最終阻斷血流。在這^ 血小板激動因子中，凝血酶（thr〇rabin)作為最強效的血j 板活化劑，藉由與G蛋白偶聯受體家族中的？化家族成員 的相互作用活化血小板並誘導其聚集，進而實現凝血兮 物學作用。 蛋白酶活化受體家族（proteinas卜activated receptors，PARs)隸屬於G蛋白偶聯受體家族，該家族成 95255 4 201242964 員在心血管系統中的多種細胞上均有廣泛的表達，如血小 板、血管内皮細胞以及血管平滑肌細胞。pARs
正常生理條件下峽a，轉血管内魏穩定，以及病理 條件下的炎症反應，錢和動脈雜硬化形鱗多種生理 過程’並在其中發揮關鍵作用。該家族受體以特有的機制 實現活化過程：與PARs結合的凝血酶（thr〇mbin)藉由蛋白 水解作用’將PARs受體的細胞外功能區内原有的n端水解 並形成一個新的N端’新形成的N端以“繫留配體，，的方式 與PARs結合後可以誘導受體活化，進而實現信號傳遞過程。 目前已經確認PARs家族包含四種受體亞型，包括 PAR1，PAR2，PAR3 和 PAR4。除去 PAR2 作為胰蛋白酶（=ypsin) 和類胰蛋白酶（tryptase)的受體之外，其餘3個亞型都可 與凝血酶結合後被活化，因而被認為是主要的凝血酶受體 (thrombin receptors)。其中PAR1是高親和力的凝血酶受 體，它在較低濃度（低於納摩爾濃度）的凝血酶條件下即可 被活化。相對地，PAR4是低親和力的凝血酶受體，只在較 尚農度的凝血酶條件下參與凝血酶信號的活化和傳遞過 程。與PAR1類似，雖然PAR3也是高親和力受體，但它通 常不單獨活化傳遞信號，而是作為辅助受體與PAR4協同作 用來提高PAR4的活性，實現對應的生物學功能（參見
Ho-Sametal; Current Pharmaceutical Design, 2003, 9, 2349-2365)。 作為最主要的凝jk酶受體，PARI廣泛的表現於人體内 的多種細胞和組織中，包括血小板，内皮細胞，血管或氣 95255 5 201242964 管平滑肌’炎性細胞（巨噬細胞，淋巴細胞），成纖細胞， 神經細胞，心血管和骨骼肌細胞。除了與心血管疾病相關 之外，在外傷，炎症狀態，以及多種腫瘤細胞等多種病理 狀態下都可以觀察到PAR1表現水準的升高。此外，PAR1 還可以藉由G蛋白信號交聯活化受體酪胺酸激酶活性並影 響相應的彳§號級聯，從而實現對細胞增殖和轉移過程的調 節（參見DerianCK，etal;办几/仰处叹民 2003’ 12: 209-21)。這些都進一步預示了 ？八^可作為多 種疾病治療靶點的潛能。 目刖，大量的用於治療動脈血栓類疾病的非肽類以以 抑制劑正處於臨床前或臨床試驗中。在早期研發階段，口 服的抗血小板藥物主要以調節血小板合成過程的血检炫A2 (如aspirin阿司匹林）或P2Ylz ADp受體介導的血小板活 化過程（如tielQpidine(錢以））為仙然而， 兩者對H由PAR1受體實現的凝金酶_血小板活化途徑都 沒有直接的抑制仙（DaviG，etal』細7/射，贏 357. 2482 2494)。同時，由於兩者能夠削弱或干擾膠』 蛋白誘導的血小板聚集過程，從而可能對正常的止血制 產生影響，使得治絲財發生Μ的辭升高。相比: 下，以PARI作為乾點開發的拮抗劑直接針對凝血酶—血, 板活化這一過程’能夠發揮更為全面和直接的血小板活4 抑制作用《而直接降低了血栓形成和急性缺血症狀發! 2險此外由於在正常凝血—止血機制中順是非^ 因而抑制PAR1可以降低治療中發生出金的危險（」 95255 6 201242964 見 Coughlin SR. ;/ 7^0历办及狀卯对，2〇〇5, 3 : 18〇〇、 1814)。更為重要的是，卩顯為執點的拮抗劑不影響綠 血酶（Thrombin)自身的正常凝血活性，在特殊緊急情况 下’凝企酶仍然可以通#由腦錢誘導血小板活化並發 生聚集，發揮正常的凝金功能。因此，以抑制pARi為靶 點而開發的抗血小板藥物與傳統藥物相比，不僅提高了治 療的效果和特異性，同時也降低了可能發生的副作用，從 而成為治療動脈血栓類疾病的理想藥物。 ® 目刖已公開了一系列凝血酶受體拮抗劑的專利申請， 其中包括 W02002085855、W02005084679、W02004078721 和W02006051623等PCT專利申請，公開了 一系列2-亞胺 基0比咯烧類衍生物。 本發明設計具有通式（I)所示的化合物，並發現具有 此類結構的化合物表現出優異的凝血酶受體抑制的活性。 【發明内容】 為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提 ® 供一種通式（I)所示的新的酞嗪酮類衍生物，以及它們的互 變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以 及代謝產物和代謝前體或前藥，
其中： 7 95255 (I) 201242964
Ar選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進 一步被一個或多個Ra的取代基所取代； Y選自-CR12-或N原子； L 選自-CR13R14-或-（CH〇„-; R1、R2和R3各自獨立選自氫原子、齒素、經基、氣基、 硝基、烧氧基、烷基、烯基、炔基、環燒基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、 -0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17或-S(0)0NR16R17，其中該燒氧 基、院基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步 被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烧氧基、燒 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、-OCCO)!^、 -0(CH〇nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、 -S(0)pR15、-NR16R17、-〇C(0)NR16R17 或-C(0)NR16R17 的取代基 所取代； R1和R2或R2和R3與相連接的碳原子一起形成芳基，其 中該芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰 基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C(0)0R15、-〇c(〇)R15、-〇(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)„C(0)0R15、-c(〇)R15、-NHC⑼R15、-S(0)PR15、-NR16R17、 _〇C(0)NR16R17、-c(〇)NR16R17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取 代； R4和R5各自獨立選自氰基、烷氧基、烷基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、 8 95255 201242964 雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、 -0C(0)R15、-0(CH2)„C(0)0R15、-(CH2)nC(〇)ORi5、_c⑻Rl5、 -NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、_〇C(〇)NR16Rn、_c(〇)NRl6Rl7 或-S(0)0NR16R17的取代基所取代， 或者，R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烷基，其 中該環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-NR16R17 • 的取代基所取代； R6選自氫原子 '羥基、烷基、烧氧基、環烧基、芳基、 雜芳基、-C(0)0R15、-C(0)R15 或-C(0)NR16R17，其中該烷基、 烷氧基、環烷基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基 或雜環基的取代基所取代； R可以相同或不同’各自獨立選自氮原子、經基、函 素、氰基、硝基、矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、-〇C(〇)R15、 -0(CH2)„C(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、 _S(0)PR15、-NR16R17、-0C(0)NR16R17、—c(〇)NR16R17 或 -s(o)onr16r17，其中該矽烷基、院氧基、烧基、烯基、炔 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個 或多個選自函素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環 烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥烷基、-C(0)0R15、 -0C(0)R15、-〇(CH2)„C(0)OR15、~(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 9 95255 201242964 -NHC(0)R15、-S(〇)pR15、_NRi6R17、-0C(0)NR16R17、-C(〇)NR16R17 或-S(0)0NR16Rn的取代基所取代； R12選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、 烧基、稀基、块基、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C(0)0R15、-〇C(0)R15、-〇(〇H2)nC(0)OR15、-(CH2)nC(0)0R15、 -C(0)R15、-NHC(0)R15、-s(〇)PR15、-NR16R17、-〇c(〇)NR16R17、 -C(0)NR16R17或-S(0)〇NR16R17，其中該烷氧基、烷基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選 自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、-0C(0)R15、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、—NHC(0)R15、 -S(0)PR15、-NR16R17、-〇c(〇)NR16R17、-C(〇)NRl6R17 或 -S(0)0NR16R17的取代基所取代； R13和R14各自獨立選自烷基或鹵素，其中該烷基視需 要進一步被一個或多個選自_素、羥基、氰基或硝基的取 代基所取代； R15選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳 基，其中該烧基、環貌基、雜環基、芳基或雜芳基視需要 進一步被一個或多個選自南素、羥基、氰基、硝基、烷氧 基或烷基的取代基所取代； R16和R17各自獨立選自氣原子、_素、烧基、烧氧基、 環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中魏基、院氣基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自鹵素、經基、氰基、續基、烷氧基、烧基、環烷基、 95255 10 201242964 雜環基、芳基、雜芳基、_C(0)0R15、-〇C(0)ti15 ' _O(CH2)„C(0)0R15、_(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、 -S(0)PR15、-NR18R19、-0C(0)NR18R19、-C(0)NR18R19 或 -s(o)onr18r19的取代基所取代； 或者，R16和R17與相連接的氮原子形成雜環基’其中 該雜環基内含有一個或多個N、〇或S(0)p雜原子’並且該 雜環基視需要進一步被一個或多個鹵素、經基、氰基、硝 基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥 籲烷基、_c(0)0Rl5、-0C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)0R15、-c(〇)R15、-NHC(〇)R15、-S(0)PR15、-NR18R19、 _0C(0)NRl8Rl9、-c(〇)NR18R19 或-S(0)0NR18R19 的取代基所取 代； 彳R各自獨立選自虱原子、鹵素、烧基、環烧基、 雜壤基、方基或雜芳基； m選自卜2或3 ; φ η選自1’ 2或3;且 Ρ選自0 ’ 1或2。 #本發^的較佳方案，—種通式⑴所述的化合物或其 藥干上可藥用的鹽，其中包括-種通式（II)所述的化合物 或其藥學上可藥用的鹽：
11 95255 201242964 其中z Y選自-□{12_或N原子； L選自-CR13R14-或-(CH2)m-;
Rl、R^R3各自獨立選自氫原子、自素、經基 石肖基、烧氧基、烧基、烯基、絲、魏基、^^基、 基'雜芳基' -00⑼^、，㈤nC -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)Rl5、_s(〇)pRl5、_NRl6Rl7、 - 〇⑽Nmc_ms_NRl6Rl7，其中該烧氧 基、院基、祕基、雜環基、芳基或雜絲視需要進一步 被_個或多㈣自i素、Μ基 '氰基、硝基、烧氧基、烧 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、〜C(〇)〇r15、〇c(〇)r15、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、〜c(〇)r15 一nhc(〇)r15、 -scom15、,1¾17、-_)心17或<(續161^17的取代基 所取代； R和R2或R2和R3與相連接的碳一起形成芳基，其中該 芳基視需要進-步被—個或多個選自_素、經基、氮基、 罐基、烧氧基H魏基、雜環基、芳基、雜芳基、 'C(0)0R > -〇C(〇)R15. -〇(CH2)nC(〇)〇R15, -(CH2)nC(0)0R15 ' C(0)R、_NHC(〇)R15、-S(0)PR15、-nr16r17、-〇c(〇)NR16R17、 ~C(0)M16R17或〜S(〇)〇NRl6Rn的取代基所取代； R和R5各自獨立選自氰基、烷氧基、烷基、環烷基、 雜t基、芳基或雜芳基，其中該燒基、烧氧基、環烧基、 雜環基芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵 素、經基、餐、氰基、烧基、芳基、雜芳基、-C(0)0R15、 12 95255 201242964 -0C(0)R15、-0(CH2)„C(0)0R15、-(CH2)nC(〇)〇Ri5、_c(〇)R,5、 -NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、_〇C(0)NR16r17、—c(〇)NR16R17 或-s(o)onr16r17的取代基所取代； 或者，R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烷基，其 中該環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-NR16R17 的取代基所取代； R6選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、 •雜芳基、-c(o)or15、-c(o)r15或-c(o)nr16r17,其中該烷基、 烧氧基、環烧基、芳基或雜芳基視需要進一.步被一個或多 個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基 或雜環基的取代基所取代； R7、R8、R9、R1D和R11各自獨立選自氫原子、羥基、鹵 素、氰基、硝基、矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、 -0(CH〇nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、 -S(0)PR15、-NR16R17、-0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17 或 -S(0)0NR16R17，其中該矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個 或多個選自函素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環 烧基、雜環基、芳基、雜芳基、經烧基、-C(0)0R15、 -0C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)OR15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-s(〇)pR15、-NR16R17、-〇C(〇)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-s(o)onr16r17的取代基所取代； 13 95255 201242964 或者’ R9和IT與相連接的碳原子—起形成雜環基、芳 基或雜芳基’其中娜環基、芳基或雜絲視需要進一步 被-個或多個選自自素、減、氰基、硝基、發燒基、烧 氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C(〇)〇R15、-0C(0)Rl5、_〇(CH〇nC(〇)〇R,5、_(CH ^ 、 -c(o)Ri5、-NHC(0)Ri5、_s(0)pRl5、-NR,6Rl7 一〇c⑺）nr16r17、 -C(0)NR16R17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取代； R12選自氫原子、函素、經基、氰基、硝基、烧氧基、 烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C(0)〇R15. -0C(0)R15. -0(CH2)„C(0)0R- . -(CH2)nC^〇R-. -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pR15、-NR16R17' —〇c(〇)nr,6r17、 -C(0)NR16R17或-S(0)〇NR16R17，其中該烷氧基、燒基、環烧 基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個2 自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、-C(0)0R15、-OC(〇；)R15、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)„C(0)0R15、-C(〇)Ri5、、NHC(〇)Rl5、 -S(0)PR15、-NR16R17、-〇c(〇)NR16R17、-C(〇)nr16r"或 -S(0)0NR16R17的取代基所取代； R13和R14各自獨立選自烷基或鹵素，其中該烧其視需 要進一步被一個或多個選自函素、經基、氰基或确基的1 代基所取代； R15選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳 基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要 進一步被一個或多個選自齒素、羥基、氰基、靖基、燒氧 95255 14 201242964 基或烷基的取代基所取代； R和R17各自獨立選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、 J哀烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自_素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、 雜環基、芳基、雜芳基、_C(〇)〇R15、_〇C(〇)R15、 -0(CH2)nC(〇)〇R15 x -(CH2)nC(〇)〇R15 χ -C(0)R15' -NHC(0)R15 ' -S(0)PR15、-NR18R19、-〇c(〇)nr18r19、-C(〇)NR18r19 或 • -s(o)onr18r19的取代基所取代； 或者’ R16和R17與相連接的氮原子形成雜環基，其中 該雜環基内含有一個或多個N、〇或s(〇)p雜原子，並且該 雜環基視需要進一步被一個或多個齒素、羥基、氰基、硝 基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥 烷基、-C(〇)〇R15、—〇C⑻Ri5、_〇(CH2)nC⑼〇Rl5、 _(CH2)nC(0)0R15、-C(〇)Ri5、_NHC(〇)Rl5、_s⑻，、_nr18r19、 -0C(0)NR18R19、-C(〇)NR18R19 或-S(0)0NR18R19 的取代基所取 W代； R18和R19各自獨立選自氫原子、鹵素、烷基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基。 m選自1、2或3 ; η選自1，2或3 ;且 Ρ選自0，1或2。 本發明的較佳方案，一種通式（I)所述的化合物或其 藥學上可藥用的鹽，其中Ar選自5員或6員雜芳基，較佳 15 95255 201242964 為β比洛基或》比。定基。 #本备明的較佳方案，—種通式⑴所示的化合物或其 可藥用的鹽，其"4和R5選自烷基或芳基。 ’、 “本發明的較佳方案，—種通式⑴所示的化合物或其 可樂用的鹽，其令反4和R5與相連接的碳原子一起形成環丙 基。 #本^明的較佳方案，_種通式⑴所示的化合物或其 可藥用的鹽，其中γ選自氫原子。 从本發明的較佳方案，一種通式⑴所示的化合物或其 可藥用的鹽，其令Ri2選自氫原子或齒素。 可藥用的鹽，其中L選自-(CH2)n-，πι為1。 _本發明的fg化合物包括，但不限於： 化合物編號 結構 名稱 1 -------- HBr ’ 1_ (3，5 _.一 叔丁基-4 - 經 基苯基）-2-(3’-亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烧-1，Γ -異α弓卜朵琳] -2’ -基）乙嗣氫漠酸鹽 2 〔。句>^。、 HBr 〇 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉笨基）-2-(3’ -亞 胺基-5’，6’ -二曱氧基-螺 [環丙烷-1, Γ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙g同氫溴酸鹽 本發明的較佳方帛，一種通式⑴所示的化合物或其 16 95255 201242964
3 :对>^。、 HBr 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 苯基）-2-(3’ -亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 4 ΝΗ \ ΗΒΓ ΒΓ 1-(3-漠-5-叔丁基-4-經 基苯基）-2-(3亞胺基 -5’，6’-二甲氧基螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 5 ΝΗ \ ：〇^Ν>^ HBr V〇 ό 2-[8-叔丁基-6-[2-(3’ -亞胺基-5’，6’_二曱氧基 -螺[環丙烷-1，Γ -異吲 0朵琳]-2’ -基）乙酿基]_ 2, 3-二氩-1,4-苯並噁嗪 -4-基]乙酸乙酯氫溴酸 鹽 6 ΝΗ \ Co^^o HBr _ynJ 1-（8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氳-1,4-苯並噁嗪 -6-基）-2-(3’-亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 7 ΝΗ \ 二:切>^。、 -ο 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 _ 5 _嗎嚇·苯基）_ 2 _ (5,，6’ -二乙氧基-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 氫溴酸鹽 17 95255 201242964 8 NH \ HBr 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 _5_ntb洛烧-1_基-苯基） _2_(5’，6’ -二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烧 -1，1’ -異 °引°朵淋]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 9 NH \ HBr 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5_嗎琳苯基）_2_(7_亞 胺基-2, 5-二甲基-5-苯 基-吼11各並[3, 4-6]0比〇定 -6-基）乙酮氳溴酸鹽 10 NH \ HBr ^ 1-(3, 5-二叔丁基-4-經 基苯基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基_3’ -亞胺基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 11 NH \ 二:句7^。、 HBr 1 - (3-叔丁基-5-二乙胺 基-4-曱氧基苯基）-2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 氫溴酸鹽 12 NH \ 二。切"^。、 HBr O 卜[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(1-派。定基）苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烧_1，1’ _ 異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 氫溴酸鹽 13 NH \ NH HBr 0=^ N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2-曱氧基苯基]乙醯 胺氫溴酸鹽 18 95255 14 NH \ Χ〇ϊ^Ν>^° NH HBr 〈 CN 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’_二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2-曱氧基苯基]胺 基]乙腈氫溴酸鹽 15 NH \ N」 HBr —/ 1-(8-叔丁基-4-乙基 -2, 3-二氫-1，4-苯並°惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 16 NH \ HBr 〈 CN 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異。弓卜朵琳]-2’ -基）乙醯 基]-2,3-二氮-1,4-苯 並噁嗪-4-基]乙腈氫溴 酸鹽 17 P HBr 〇 卜[3-(1-金剛烷基）-4-甲氧基_5-嗎琳苯 基]-2-(5’，6’ -二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 18 NH \ N」 HBr ( 〇V〇L 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2, 二氫-1，4-笨並 噁嗪-4-基]乙酸乙酯氫 溴酸鹽 19 95255 201242964 19 NH \ HBr /N 1-(8-叔丁基4-甲基_ 2,3-二氳-1，4-苯並噁嗪 _6_ 基）_2_(5’，6’ _ 二乙 氧基_3’ -亞胺基_螺[環 丙烷-1，1’-異吲哚啉] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 20 X句>4^°、 H. 0 1-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5_叔丁基-4-曱氧基 苯基]_2-(5’，6’ -二乙氧 基- 3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1, 1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 21 NH \ HBr / 一 1-(3, 5-二叔丁基-4-甲 氧基苯基）-2-(5’，6’-二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 22 HBr I ~ 1-(3, 5-二叔丁基苯基） _2-（5’，6’ _二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 23 NH \ HBr V ~ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5’，6’-二乙 氧基_7’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’-異吲哚 嚇·]_ 2 ’ _基）乙嗣氫漠酸 鹽 24 HBr V ~ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5, 6-二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基） 乙酮氫溴酸鹽 20 95255 201242964
25 NH \ 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5 -B比哈院_1-基-苯基） -2-(7-亞胺基-2, 5-二曱 基_5_苯基_tr比洛並 [3, 4-/>]吡啶-6-基）乙酮 氫溴酸鹽 26 ηβγ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-°比17各院-1-基-苯基） -2-(5，6_二乙氧基_4-氣 -3-亞胺基-1, 1-二曱基-異吲B朵琳-2-基）乙酮氫 溴酸鹽 27 f NH \ -0 1-(3-叔丁基-4 -曱氧基 -5 -嗎琳苯基）-2-(5, 6_ 二乙氧基_4-氟-3-亞胺 基-1，1-二曱基-異吲哚 啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 28 -Ο 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(5，6_二乙氧基-4-氣-3_ 亞胺基-1，1-二曱基·異 吲哚啉-2-基）乙酮氳溴 酸鹽 29 χώ^-ν^ο HBr ο、ΝΗ N-[3-叔丁基-5-[2-(5，6_二乙氧基-4-氣-3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 吲哚啉-2-基）乙醯基] _2-曱氧基苯基]乙酿胺 氫溴酸鹽 21 95255 201242964 30 χύχ-γ^0 HBr 1-(8-叔丁基-4-甲基 _2，3_二氮_1，4_笨並。惡 嗪-6-基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 31 2-[8-叔丁基-6-[2-(5,6-二乙氧基-4-敦-3-亞胺 基-1，1-二甲基-異吲哚 琳_2_基）乙酿基]_2，3_ 二氫-1，4-苯並嗔噃-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽 32 P HBr 0 1-[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎琳苯基]-2-(5，6_二乙氧基-4-^-3-亞胺基-1，Γ -二甲基-異 吲哚琳-2-基）乙酮氫溴 酸鹽 33 -〇〇：ixN>4^ HBr —” 1-(8-叔丁基-4-乙基 _2, 3-二氮_1，4-苯並°惡 嗪-6-基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 34 f NH \ HBr V— 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱 氧基苯基）-2-(5，6_二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -M-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 35 X〇i^N>^ HBr /— 1_(3，5_二叔丁基苯基） -2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異°弓丨α朵-2-基）-乙酮氫漠 酸鹽 22 95255 201242964
36 二:系诗、 ΗΒ「Ο l-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(1-°底咬基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-1，1-二 乙基-4-說-3-亞胺基-異 吲哚琳-2-基）乙酮氫溴 酸鹽 37 二相j^。、 ηβγ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 洛烧-1-基-苯基） -2-(5, 6-二乙氧基-1，1-二乙基-4-敦-3-亞胺基_ 異π引β朵琳-2-基）乙酮氫 溴酸鹽 38 -0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 _5_嗎淋苯基）-2_(5，6_ 二乙氧基_1，1_二乙基 -4-氟-3-亞胺基-異吲哚 啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 39 h. H 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-[(1 尤 550-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. 1]辛-3-基]苯基]-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 40 f NH \ 册％ 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3. 3]己-6_基）苯基]-2_ (5，6-二乙氧基-4_氣-3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 °引π系淋-2-基）乙酮氫溴 酸鹽 23 95255 201242964 41 二相>^。、 -0 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉苯基）-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 42 HBr /\ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5’，6’-二乙 氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 43 N-/ HBr ( >〇v_ 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酿基]_2，3_二氮 -1,4-苯並噁嗪-4-基]乙 酸乙酯氫溴酸鹽 44 HBr / 1-(3, 5-二叔丁基苯基） _2-（5，，6’ -二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 45 f NH \ HBr V ~ 1-(3, 5-二叔丁基-4-甲 氧基苯基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烧-1，1’ -異 吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 24 95255 201242964
46 ηβγ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-°比p各烧-1-基-苯基） -2-(5’，6’-二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 47 -0 1-[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎琳苯基]_2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 48 HBr 1-[3-[(1尤 5«-3-氮雜雙 環[3. 1. 0]己_3_基]_5_叔 丁基-4-曱氧基苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 49 f NH \ N-^ HBr L 2 - [8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酿基]-2，3-二氮 -1，4-苯並噁嗪-4-基]乙 腈氫溴酸鹽 50 T NH \ 二。1 HBr ，」 1-(8-叔丁基-4-甲基 _2, 3 -二氮-1，4-笨並°惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基_4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，Γ-異 吲哚淋]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 25 95255 201242964 51 f NH \ -〇〇X^N>4l ΗΒΓ _TJ 1-(8-叔丁基-4-乙基 -2, 3-二氫-1，4-苯並噁 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，Γ -異 吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 52 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(7-亞胺基-2，5-二曱基 _5_苯基_ π比11各並[3，4-/?] 吡啶-6-基）乙酮氫溴酸 鹽 53 f NH 、 二相w。、 -0 2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）-卜（4-甲氧基-3-嗎 淋_5-三曱基石夕基-苯基） 乙酮氫溴酸鹽 54 -Ο 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-U-哌啶基）苯基]ΙΟ’ ， 6’ - 二乙氧基-4’ - 氟 _ 3 ’ -亞胺基-螺[環丙烧 -1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 55 HBr 1-[3-[(1尤5«-3_ 氮雜 雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-曱氧基 苯基]_2-(5, 二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氫溴酸鹽 26 95255 201242964
56 NH \ Η 1-[3-[(1足55*)-3-氮雜 雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯 基]_2_(5’，6’ -二乙氧基 _3’ -亞胺基-螺[環丙烧 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 57 f NH \ -0 2-(5,6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）-1-(4-甲 氧基_3-嗎琳_5_三甲基梦 -苯基）乙酮氫溴酸鹽 58 NH \ 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-吼11 各炫-1-基-苯 基）-2-(7-亞胺基-2-曱 氧基-5-曱基-5-苯基比 洛並[3, 4-/?]°比°定-6-基） 乙酮氫溴酸鹽 59 NH \ n HBr V-〇 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5_嗎琳苯基）_2_(7_亞胺 基-2-甲氧基-5-甲基-5-苯基比p各並[3, 4-Z?]D比咬 -6-基）乙酮氩溴酸鹽 60 HBr 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-( 7-亞胺基 -2-曱氧基-5-曱基-5-苯 基-D比p各並[3, 4-Ζ?]β比咬 -6-基）乙酮氫溴酸鹽 61 HBr ^~f 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶）苯基]-2-(7-亞胺基-2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-吡咯並 [3, 4-Z?]°比啶-6-基）乙酮 氫溴酸鹽 27 95255 201242964 62 NH \ HBr 、CN 2-[[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2-甲氧基-5-甲 基_ 5 _苯基-咐σ各並 [3, 4-Ζ?]π比咬-6-基）乙醢 基]-2-甲氧基苯基]胺 基]乙腈氫溴酸鹽 63 n HBr 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-嗎琳苯基）_2_(3-亞 胺基-1-甲基-1-苯基比 洛並[3, 4-Ζ?]°Ι:琳-2-基） 乙酮氫溴酸鹽 64 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(1-哌啶基）苯基] -2-(3-亞胺基-1-甲基 -1-苯基比ρ各並[3, 4-Z?] 喹啉-2-基）乙酮氫溴酸 鹽 65 NH \ H、 Ν-[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基_2，5-二曱基-5-苯基-σ比ρ各並[3, 4-/?]°比 啶-6-基）乙醯基]-2-曱 氧基苯基]乙醯胺氫溴酸 鹽 66 f NH v 二:电>^\ Ν'! HBr Q 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3. 3]己-6-基）苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’-亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 28 95255 67 N-x HBr ( H l-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-[(l尤 550-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. 1]辛-3-基]苯基]-2_(5’，6’ -二 乙氧基_4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 68 χώ^^°0 〇 HBr 0_y 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(嗎琳-4-幾基）苯 基]-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氫溴酸鹽 69 xiiA HBr 1 - [3-叔丁基_5-(1_經基 -1-曱基-乙基）苯基]-2-(5，6-二乙氧基_4-敦-3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 吲哚琳-2-基）乙酮氫溴 酸鹽 70 χάί^〇Η HBr 1-[3-叔丁基-5-(1-經基 _1-曱基-乙基）苯基]- 2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 71 χάί>^ HBr V-0 1_[3-(4_乙酿基π底σ秦-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基 -苯基]-2-(5’，6’-二乙 氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 29 95255 201242964 72 HBr ^-N 1_ [ 3-(4-乙酿基略B秦-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基 -苯基]-2-(5, 6-二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基） 乙酮氫溴酸鹽 73 1 HCI HO 3_叔丁基_5_[2_(5，6-二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚淋 -2-基）乙醯基]苯曱酸鹽 酸鹽 74 / y—N HC, w 1 - [3_叔丁基-5_(嗎琳 -4-羰基）苯基]-2-(5,6-二 乙氧基-4-^-3-亞胺 基-1，1-二甲基-異吲哚 啉-2-基）乙酮鹽酸鹽 75 f NH 0 /=(^ χΛ^^Ηο 1 >-K HCI 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5,6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基] 苯甲醯胺鹽酸鹽 76 f ,NH 0、/=<X q HO HCI 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’-異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]苯曱酸鹽酸鹽 77 / HBr 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5，6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基_1，1_二甲基-異 吲哚啉-2-基）乙醯基]苯 基]胺基]乙腈氫溴酸鹽 30 95255 201242964
78 N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 _3’ -亞胺基-螺[環丙院 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]苯基]乙醯胺 氫溴酸鹽 79 N-[3-叔丁基-5-[2-(5，6_二乙氧基-4-敗-3-亞胺基-1，1_二曱基異 α引°朵淋_ 2 -基）乙隨基]苯 基]乙醯胺氫溴酸鹽 80 \ HN HBr V 3-叔丁基-Ν-環丙基-5 -[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯 基]-2-甲氧基-苯甲醯胺 氫溴酸鹽 81 ^ HN HBr V 3-叔丁基-Ν-環丙基 二 乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基） 乙醯基]-2-曱氧基-苯曱 醯胺氫溴酸鹽 82 f ,NH 0、f=C^ χά^4。 1 HN HCI H0_^ HO 3_叔丁基_5_[2_(5，6_二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-Ν-(2, 3-二羥基丙基）苯曱醯胺鹽 酸鹽 83 f ,NH 0、/=(X Z HN HCI \> 3-叔丁基-Ν-環丙基 二 乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷 -U’-異吲哚啉]-2’-基） 乙醯基]苯甲醯胺鹽酸鹽 31 95255 201242964 84 f NH 0、/=(^ HCI ^_) l-[3-叔丁基-5-(嗎琳 -4-幾基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基 乙酮鹽酸鹽 85 『 NH 0、/=(^ χΛ/^ο 丨 H 乂 HCI HO」 3_叔丁基-5_[2-(5，6_二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-N-(2-羥 基乙基）苯曱醯胺鹽酸鹽 86 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]苯基]胺基] 乙腈氫溴酸鹽 87 f NH /=\ ^0yVn>Q )=〇 HC，H0-) 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-N，N-雙 (2-羥基乙基）苯曱醯胺 鹽酸鹽 88 xi^。 z HN HCI H〇V_^ OH 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-N-(2，3-二經基丙 基）苯曱醯胺鹽酸鹽 32 95255 201242964 89 χώίΗ ζ ΗΝ HC丨 ^ ΟΗ 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2-經基丙基）苯 甲醯胺鹽酸鹽 90 ^ ΝΗ 〇 HBr 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基 乙氧基）苯基]_2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 91 f ΝΗ 0 /7—1 HBr> 1 _(3_叔丁基_5_甲石黃酉篮 基-苯基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 92 1-(3-叔丁基-5-甲磺醯 基-苯基）_2_(5’，6’ -二 乙氧基_4’ -氣-3’ -亞胺 基-螺[環丙烧-1，1’ -異 °引0朵琳]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 93 Χώ{νχ〇Η HB, ^ 1_[3_叔丁基_5_(2，3_二 經基丙氧基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ -異吲哚琳]-2’ -基）乙酮氳溴酸鹽 94 f NH 0 /r-i ^ HBr 3-叔丁基_5-[2-(5, 6_二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚琳 -2-基）乙酿基]苯曱猜氫 溴酸鹽 33 95255 201242964 95 y ηβγ 3_叔丁基_5_[2_(5’，6’ _ 二乙氧基_4’ -氟^-3’ _亞 胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]苯甲腈氫溴酸鹽 96 OH HBr 1-[3-叔丁基-5-(羥基曱 基）苯基]-2-(5’，6’-二 乙氧基-4’-氟-3’-亞胺 基-螺[環丙烷-1，Γ-異 吲嗓淋]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 97 HBr 1-[3-叔丁基-5-(2-經基 乙氧基）苯基]_2_(5，6_ 二乙氧基_4-氟-3-亞胺 基-1，1-二甲基-異吲哚 啉-2-基）乙酮氳溴酸鹽 98 HBr l〇H 1-[3-叔丁基-5-(羥基甲 基）苯基]-2-(5，6-二乙 氧基-4-氟亞胺基 -1, 1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 99 ..» N HBr | 1-[3-叔丁基-5-(卜甲基 °比唾-4-基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異 吲哚琳-2-基）乙酮氫溴 酸鹽 100 f NH 0、 λ—/ HBr 、n'n 1 1-[3-叔丁基-5-(1-曱基 〇比嗤-4-基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’-亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ -異σ引D朵琳]-2 ’ -基）乙酮氩溴酸鹽 34 95255 101 f NH 0 /r~C^ HBr 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基 _4-氣-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異0引D朵嚇·_2-基）乙 酮氩溴酸鹽 102 ί NH 0、 λ— Χώέ崎 ^ HBr / 1-(3-叔丁基-5-異丙基_ 苯基）_2-(5’，6’ _二乙氧 基-4’-氟-3’-亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 103 〇 HBr ^^ OH 1-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥 基乙基）派11 秦_1_基]苯基] -2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基） 乙酮氫溴酸鹽 104 Χώί>< HBr 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5’，6’-二乙氧 基-4’-氟-3’-亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 105 f NH 0 /j—l HBr ^ 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）_2-(5，6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氫溴酸鹽 106 ί NH 0 η—ί 1-[ 3-叔丁基-5-(三氟甲 基）-苯基]_2_(5，6_二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽 35 95255 201242964 107 /J ^ HBr F F 1-[3-叔丁基-5-(三氣曱 基）_苯基]_2~(5’，6’ _二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烧-1，1’ -異 吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 108 f NH v HBr 2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酿基]苯基]-2-曱 基-丙腈氫溴酸鹽 109 f NH \ ΗΒΓ 知 2-[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異 吲D朵琳-2-基）乙醯基]苯 基]-2-甲基-丙腈氫溴酸 鹽 110 HCI OH 3-叔丁基_5-[2-(5’，6’ -二乙氧基_4’ -敦-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-N，N-二（2-羥基乙 基）苯曱醯胺鹽酸鹽 111 Χώί><Κ ^ HCI 0 H 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基_4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異。弓卜朵嚇·]-2’ -基）乙酿 基]-N-[ 2-經基-1-(經基 曱基）乙基]苯曱醯胺鹽 酸鹽 36 95255 201242964 112 〇 HBr ^^ OH l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）旅嗓-1-基]苯 基]_2-(5，6_二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氩溴酸鹽 113 f NH 0 r.~\ ^°rVN>^ 产〇S )OH HBr (0H 1_[3_叔丁基_5_(1，2-二 羥基乙基）苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氬溴酸鹽 114 f NH \ Ο -〇^N>^〇H HBr ’ 2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酸基]苯基]-2_甲 基-丙酸氫溴酸鹽 115 f NH \ ΗΒΓ ^〇H 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基 -1，1-二曱基_乙基）苯 基]-2-(5’，6’-二乙氧基 -4’-氟-3’-亞胺基-螺[環 丙院_1，1’ _異°引°朵琳] _2’ -基）乙嗣氮漠酸鹽 116 1-(4_ 叔丁基-lH-ntb11 各 _2_ 基）-2-（5’，6’ _二乙氧基 -4’-氟-3’-亞胺基-螺[環 丙院-1，Γ -異σ引π朵琳] -2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 117 f NH 〇 , 1-(2, 6-二叔丁基-4-吡 啶）-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氫溴酸鹽 37 95255 201242964 118 HBr / ~ 1-(2，6-二叔丁基-4-0比 啶）-2-(5’，6’ -二乙氧基 -4’-氟-3’-亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 119 八 HBr 1-(3-叔丁基吡咯-1-基）-2-(5,6-二乙氧基 _4_氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮氫溴酸鹽 120 χώί>^ 1-(3-叔丁基吡咯-1-基）-2-(5’，6’-二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸 鹽 本發明的典型化合物還包括，但不限於： 化合物編號 結構 名稱 1， NH \ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(3’ -亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烷-1，1’-異吲哚啉] -2’ -基）乙酮 2， NH \ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 _5_嗎嚇·苯基）_2-(3 _亞 胺基-5’，6’-二曱氧基-螺[環丙烷-1，1’-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 38 95255 201242964
3， 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 苯基）-2-(3’ -亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮 4， ΝΗ \ ：〇^ν>Φη Βγ 1-(3-漠-5-叔丁基-4-經 基苯基）-2-(3亞胺基 -5’，6’-二曱氧基螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮 5， ΝΗ \ Ν_/ κ_ 0 Ν— 2-[8-叔丁基-6-[2-(3’ -亞胺基-5’，6’-二甲氧基 -螺[環丙烷-1，Γ -異吲 〇朵嚇·]-2’ 基）乙酿基] _2，3-二氮-1，4-苯並°惡 嗪-4-基]乙酸乙酯 6， ΝΗ ν ：〇^Ν>4ΐ 1-(8-叔丁基-4-乙基 _2，3-二氮-1，4-苯並°惡 嗪-6-基）-2-(3’-亞胺基 -5’，6’-二曱氧基-螺[環 丙烷-1，1’ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮 7， ΝΗ \ 0 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5_嗎琳苯基）_2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲°朵琳]-2’ -基）乙酮 8， ΝΗ \ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-°比咯烷-1-基-苯基） -2-(5’，6’-二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ -異吲哚琳]-2’ -基）乙酮 39 95255 201242964 9， NH \ 0 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 _5_嗎琳苯基）_2-(7_亞 胺基_2，5-二甲基-5-苯 基-D比p各並[3, 4-Ζ?]α比唆 -6-基）乙酮 10’ NH \ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基-3’-亞胺基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉] -2’ -基）乙酮 11， NH \ o 1-(3-叔丁基-5-二乙胺 基-4-曱氧基苯基）-2-(5,，6’ -二乙氧基-3’ -亞 胺基-螺[環丙烧_1, 1’ _ 異吲°朵琳]-2’ -基）乙酮 12’ NH \ o 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烧-1，1 ’ _ 異吲哚琳]-2’ -基）乙酮 13， NH \ NH 0夂 N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烧_1，1’ _ 異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2-曱氧基苯基]乙醯 胺 14， NH \ 二对>^。\ NH <〇N 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲°朵琳]-2’ -基）乙醯 基]-2-甲氧基苯基]胺 基]乙腈 40 95255 201242964 15’ NH \ 1-(8-叔丁基-4_乙基 -2，3-二氫-1，4-苯並。惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1, Γ -異吲哚 琳]-2’ _基）乙嗣 16， NH \ N—/ L 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞 胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-2,3-二氫-1，4-苯 並噁嗪-4-基]乙腈 17， P 0 1-[3-(1-金剛烧基）-4-甲氧基-5 -嗎淋苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞 胺基-螺[環丙焼*_ 1，1 ’ ~ 異0引D朵琳]-2’ -基）乙酮 18’ NH \ y°^- 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’-亞 胺基-螺[環丙烧_ 1，1 ’ -異11引π朵淋]-2’ -基）乙酸 基]-2, 二氫-1，4-苯並 噁嗪-4-基]乙酸乙酯 19， NH \ Γ 1-(8-叔丁基4-曱基 _2，3_二氣-1，4_苯並°惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 41 95255 201242964 20， 0 l_[3-(4-乙酿基α辰嗓-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基 苯基]-2-(5’，6’-二乙氧 基_3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 21， 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱 氧基苯基）-2-(5’，6’-二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮 22’ NH \ 1-(3, 5-二叔丁基苯基） -2-(5’，6’ -二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮 23， 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基-7’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮 24’ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5,6-二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基） 乙酮 25， NH \ 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-^bp各烧-1-基-苯 基）-2-(7-亞胺基-2, 5-二曱基_5_苯基_σ比洛並 [3, 4-/?]吡啶-6-基）乙酮 42 95255 201242964
26， 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 _5_β比嘻燒_1_基-苯基） _2-(5，6-二乙氧基-4 -敦 -3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮 27， 0 1-(3-叔丁基-4 -曱氧基 -5_嗎淋苯基）_2-(5，6_ 二乙氧基-4-氟-3-亞胺 基-1，1-二曱基-異吲哚 啉-2-基）乙酮 28， ο 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶）苯基]-2-(5，6_二乙氣基_4_乳-3_ 亞胺基_1，1-二甲基"異 D引嗓琳-2-基）乙酮 29， ΝΗ N-[3-叔丁基-5-[2-(5，6-二乙氧基-4-氟-3_ 亞胺基-1，1_二曱基-異 11引π朵琳-2-基）乙醯基] -2-曱氧基苯基]乙醯胺 30， χύχ-γ^^ / 1_(8_叔丁基_4_曱基 -2，3_二氮-1，4 -苯並。惡 嗪-6-基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚琳 -2-基）乙酮 31， χύχ-γ^ W」 Sr、 ο Ν— 2-[8-叔丁基-6-[2-(5, 6_二乙氧基-4-氣_3_ 亞胺基-1，1-二甲基-異 °引°朵琳_2-基）乙酸基]-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪 -4-基]乙酸乙酯 43 95255 201242964 32， 0 1-[3-〇-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎琳苯基] -2-（5，6-二乙氧基-4-氟i -3-亞胺基-1,1’-二甲基 -異吲哚琳-2-基）乙酮 33， 」H」 1_(8_叔丁基-4_乙基 -2, 3 -二氫-1，4-苯並°惡 嗪-6-基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異α引π朵嚇· -2-基）乙酮 34， 1-(3, 5-二叔丁基-4-甲 氧基苯基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮 35， Χ〇：άχΝ>^ 1-(3, 5-二叔丁基苯基） -2-(5，6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二甲基-異D弓丨°朵-2 -基）-乙酉同 36， ο 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 _5-(1-派咬基）苯基]-2-(5，6-二乙氧基-1，1-二 乙基-4-氟-3-亞胺基-異 °引α朵嚇*-2-基）乙酮 37’ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-°比咯烷-1-基-苯基） -2-(5，6-二乙氧基-1，1-二乙基_4-氟-3-亞胺基_ 異吲哚淋-2-基）乙酮 44 95255 201242964
38’ 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-嗎啉苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-1，I-二乙基 -4-氟-3-亞胺基-異吲哚 啉-2-基）乙酮 39， f NH \ Θ- H 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-[(1兄 550-8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2. 1]辛-3-基]苯基]-2-(5，6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮 40， f NH \ % 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3. 3]己-6-基）苯基] -2-(5，6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮 41， HBr 〇 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 _ 5 -嗎嚇苯基）- 2 -(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 _1, 1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 42， f NH \ 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基_4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮 45 95255 201242964 43， N-/ 0 N— 2-[8_ 叔丁基 _6_[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’-亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酿基]-2，3_二氮 -1，4-苯並噁嗪-4-基]乙 酸乙酯 44， 1-(3, 5-二叔丁基苯基） -2-(5’，6’ -二乙氧基 _4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1, Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 45’ f NH \ 1_(3, 5-二叔丁基-4-甲 氧基苯基）-2-(5’，6’-二 乙氧基_4’ -氟*-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 吲嗓琳]-2’ -基）乙酮 46， 0 1-(3-叔丁基-4-甲氧基 -5-β比11 各烧-1-基-苯基） -2-(5’，6’-二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 47， 0 1-[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎啉苯基]-2-(5，，6’ _二乙氧基-4’ - I _3’ -亞胺基-螺[環丙院 -1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 46 95255 48， f NH \ 卜[3-[(iy?，5«-3-氮雜 雙環[3. 1. 0]己-3-基] -5-叔丁基-4-曱氧基苯 基]_2-(5’，6’ -二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 49， c 2-[8_ 叔丁基-6_[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟 _3’ -亞胺基-螺[環丙院 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酿基]_2，3~二氮 -1，4-苯並噁嗪-4-基]乙 腈 50， f NH \ / 1-(8-叔丁基-4-曱基 _2，3-二氫-1, 4*~苯並σ惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烧-1，1’-異 σ引π朵琳]-2’ -基）乙嗣 51， f NH V -〇〇X^N>^ _/ 1-(8-叔丁基-4-乙基 -2, 3-二氫-1，4-苯並11 惡 嗪-6-基）-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’-氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 °引哚淋]-2’ -基）乙酮 52， 1-[3_叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(7-亞胺基-2, 5-二曱基 -5-苯基-π比咯並[3, 4-Z?] 0比咬-6-基）乙_ 47 95255 201242964 53， 0 2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）-1-(4-曱氧基-3-嗎 琳基_5_三曱基碎基-苯 基）乙酮 54’ f ΝΗ \ :相>^。\ Ο 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(卜旅啶基）苯基]ΙΟ’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 55， 分Η 卜[3-[(1/?，5«-3-氮雜 雙環[3. 1. 0]己-3-基] -5-叔丁基-4-曱氧基苯 基]_2_(5，6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮 56， ΝΗ ν 二:对>^\ Η 1_[3-[(1疋 5^)-3-氮雜 雙環[3. 1. 0]己-3-基] -5-叔丁基-4-甲氧基苯 基]-2-(5’，6’-二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮 57， f ΝΗ 、 χώ/>φχ 0 2-(5，6_二乙氧基_4-氣 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）-1-(4-甲氧基_3 -嗎淋基-5_三 曱基矽-苯基）乙酮 48 95255 58’ NH \ n 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5_n比洛烧_1_基-苯基） -2-(7-亞胺基-2-曱氧基 -5-曱基-5-苯基比11 各並 [3，4-Z?]0比咬-6_基）乙嗣 59 NH \ Hi 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 - 5_嗎嚇苯基）_2_(7_亞 胺基-2-曱氧基-5-甲基 -5-苯基-n比σ各並[3, 4-Z?] 吡啶-6-基）乙酮 60， 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥 基苯基）-2-( 7-亞胺基 - 2-曱氧基-5-曱基-5-苯 基-π比洛並[3，4_Ζ?]π比咬 -6-基）乙酮 61， NH \ n 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(7-亞胺基-2-曱氧基-5-曱基- 5-苯基比洛並 [3, 4-ό]吡啶-6-基）乙酮 62， NH \ n CN 2-[[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2-曱氧基-5-甲 基-5-苯基比咯並 [3, 4-Ζ?]吡啶-6-基）乙醯 基]-2-曱氧基苯基]胺 基]乙腈 63’ CC^ 1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5-嗎啉苯基）-2-(3-亞 胺基-1-曱基-1-苯基-。比 咯並[3,4-«喹啉-2-基） 乙酮 49 95255 201242964 64， n 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]-2-(3-亞胺基-I-曱基-1-苯 基比p各並[3, 4-Z?]啥琳 -2-基）乙酮 65， NH v N-[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2, 5-二曱基-5_ 苯基_11比洛並[3, 4_Z?]〇比 啶-6-基）乙醯基]-2-曱 氧基苯基]乙醯胺 66， f NH \ % 1-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3. 3]己-6-基）苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮 67， f NH \ 二:知>^。、 N-x 0‘Ή Η 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-[(1 兄 5«-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. 1]辛-3-基]苯基]-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 D弓丨°朵琳]-2’ -基）乙酮 68， 0 1-[3-叔丁基-4-甲氧基 -5-(嗎啉-4-羰基）苯基] -2-(5，6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1, 1-二曱基-異吲哚琳-2-基）乙酮 69， xt^A 1-[3-叔丁基_5-(1-羥基 -1-曱基-乙基）苯基]-2-(5，6_二乙氧基_4_氣_3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 °引D朵琳-2-基）乙嗣 50 95255 70’ ΧώίΑ 卜[3-叔丁基-5-(1-羥基 -1-甲基-乙基）苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酮 71， y 卜[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基 -苯基]-2_(5’，6’ _二乙 氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 72， y 1-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基 -苯基]-2-(5，6-二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基） 乙酿I 73’ ^ ΝΗ 0 /=(Χ Χώ^-^Ηο 丨 ΗΟ 3_叔丁基_5_[2_(5，6-二 乙氧基_4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚琳 -2-基）乙醯基]苯曱酸 74， f ΝΗ 0 /==\ Χώ^-^ο 0 1_[3_叔丁基_5-(嗎琳 _4-叛基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺 基-1，1-二曱基-異吲哚 啉-2-基）乙酮 75， f ,ΝΗ 0、/=(^ Χώ^-^%0 1卜κ 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-（5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基] 苯曱醯胺 51 95255 201242964 76， f ,ΝΗ 0、/==(^ ^ ΗΟ 3_叔丁基_5_[2_(5’，6’ _ 二乙氧基_4’ -敦-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]苯曱酸 77， 2-[[3-叔丁基 _5-[2-(5，6-二乙氣基-4-氟-3_ 亞胺基-1，1_二曱基-異 α引0朵淋_ 2 _基）乙酿基]苯 基]胺基]乙腈 78， Ν-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]乙醯胺 79’ Ν-[3-叔丁基-5-[2-(5，6-二乙氧基-4-氟-3_ 亞胺基_1，1_二甲基_異 吲哚啉-2-基）乙醯基]苯 基]乙醯胺 80’ ' ΗΝ V 3-叔丁基-Ν-環丙基-5-[2-（5，6-二乙氧基_4-氣 -3-亞胺基-1, 1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯 基]-2-曱氧基-苯甲醯胺 81， ^ ΗΝ 3-叔丁基-Ν-環丙基-5-[2-(5’，6’_ 二乙氧基 -4’-氟-3’-亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 琳]_2’ -基）乙酿基]_2_ 曱氧基-苯曱醯胺 52 95255 201242964 82’ f ,ΝΗ 0 /=(^ 1 ΗΝ ΗΟ-^ ΗΟ 3_叔丁基_5_[2-(5，6_二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-Ν-(2, 3-二羥基丙基）苯甲醯胺 83， χώίΗ Ζ ΗΝ V 3-叔丁基-Ν-環丙基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1, Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙醯基]苯曱 醯胺 84’ f ΝΗ 0、 Χώ^-^ο 0 1-[3_叔丁基_5_(嗎嚇· _4-叛基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基 乙酮 85， 丨 ΗΝ Hoj 3_叔丁基_5~[2_(5，6_二 乙氧基_4_氣-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-Ν-(2-羥 基乙基）苯曱醯胺 86， J ^ Η CN 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]苯基]胺基] 乙腈 87’ γ ΝΗ 0 /=\ ^°yVn->0 ΗΟ-^^ >=0 ΗΟ-^ 3_叔丁基_5_[2_(5，6_二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙醯基]-Ν，Ν-雙 (2_羥基乙基）苯甲醯胺 53 95255 201242964 88， z hn hcQ OH 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-N-(2,3-二羥基丙 基）苯曱醯胺 89， z HN 乂 OH 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-N-(2-羥基丙基）苯 甲醯胺 90， 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基 乙氧基）苯基]_2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮 91， 1-(3-叔丁基-5-甲磺醯 基-苯基）-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮 92， 1-（3_叔丁基-5_曱續酿 基-苯基）-2-(5’，6’-二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 °弓卜朵淋]-2’ -基）乙酮 93， Χώί^°χ〇Η 1-[3_叔丁基_5_(2，3_二 經基丙氧基）苯基]_2_ (5’，6’_二乙氧基-4’-氟 _ 3 ’ -亞胺基-螺[環丙烧 -1，Γ -異°引α朵琳]-2’ -基）乙酮 54 95255 201242964
94， 3_叔丁基_5-[2-(5，6_二 乙氧基_4-氣-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 _2_基）乙酿基]苯曱猜 95， 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ _亞 胺基-螺[環丙烧_1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]苯曱腈 96， f ΝΗ \ ^ΟΗ 1-[3_叔丁基_5-(經基甲 基）苯基]-2-(5’，6’ -二 乙氧基_4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 吲哚啉]-2’ -基）乙酮 97’ 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基 乙氧基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺 基-1，1-二曱基-異吲哚 啉-2-基）乙酮 98， f ΝΗ \ / Υ~0Η 1-[3-叔丁基-5-(羥基甲 基）苯基]-2-(5，6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮 99， Ν 1 1-[3-叔丁基-5-(1-曱基 π比嗤-4-基）苯基]-2-(5，6_二乙氧基_4_氣_3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 °引D朵琳-2-基）乙酮 55 95255 201242964 100， f NH 0、/r-l 萬4 N 1 l-[3-叔丁基-5-(1-甲基 吼唑-4-基）苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟 _3’ -亞胺基_螺[環丙烧 -1，1’ -異°弓卜朵琳]-2’ -基）乙酮 101’ f NH 0 /J—C^ 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮 102’ 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧 基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚 淋]-2’ -基）乙_ 103’ 0 1-[3-叔丁基-5-[4-(2-經基乙基）旅嗓-1-基]苯 基]_2-(5’，6’ -二乙氧基 -4’-氟-3’-亞胺基-螺 [環丙烷-1, Γ-異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮 104’ ί NH 0 /r-l 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧 基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 105， f NH 0 r.~/ 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 酉同 56 95255 201242964 106’ f NH 0 l-[3-叔丁基-5-(三氟甲 基）-苯基]-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚啉 -2-基）乙酮 107’ 1-[ 3-叔丁基-5-(三氟曱 基）-苯基]-2-(5’，6’ -二 乙氧基-4’-氟-3’-亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異 °引D朵琳]-2’ -基）乙嗣 108， J^-CN 2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1, 1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酿基]苯基]_2-甲 基-丙腈 109， ^Λ-cn 2-[3_ 叔丁基-5-[2-(5，6_二乙氧基_4_氣_3_ 亞胺基-1，1-二曱基-異 吲哚琳-2-基）乙酿基]苯 基]-2-曱基-丙猜 110’ OH 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ _ 二乙氧基_4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙院_1, 1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-Ν,Ν-二（2-羥基乙 基）苯甲醯胺 111’ f NH 〇v /r~i OH 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ _亞 胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯 基]-Ν-[2-羥基-1-(羥基 甲基）乙基]苯曱醯胺 57 95255 201242964 112， 0 卜[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]苯 基]-2-(5，6_二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 嗣 113， f ,NH 0、/7—/ ^°^/S /0H OH 1_[3_叔丁基_5-(1，2-二 經基乙基）苯基]-2-(5’，6’_二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙酮 114’ f NH \ 0 2_[3_ 叔丁基 _5_[2_ (5’，6’-二乙氧基-4’-氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烧 -1，1’-異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]苯基ί-2-曱 基-丙酸 115， f NH v ~、〇H 1-[3-叔丁基-5-(2-經基 -1，1-二曱基-乙基）苯 基]_2-(5’，6’ _二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚 琳]-2’ -基）乙嗣 116， 1-(4-叔丁基-1H-吡咯 -2_基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 117， 1_(2，6-二叔丁基-4_11比 °定）-2-(5，6 -二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二 曱基-異吲哚啉-2-基）乙 酮 58 95255 201242964 118’ 1-（2，6_二叔丁 基_4-σ比 啶基）-2-(5’，6’-二乙氧 基-氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1, Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮 119’ X餘^ 1-(3-叔丁基吡咯-1_ 基）-2-(5, 6-二乙氧基 _4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙 120’ 1-(3-叔丁基吡略-1-— 基）-2-(5’，6’-二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烧-1，1 ’ -異α弓丨π朵 琳]_2 -基）乙酉同 ----- 或其可藥用的鹽。 本發明涉及一種通式（I)所述的化合物或其可藥用的 鹽’其中通式（I)化合物以游離態或者可藥用的酸加成 形式存在，該可藥用的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴駿_、 甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、摔樣 φ 酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽，較佳為氫溴酸鹽和鹽酸鹽。 本發明涉及一種通式（I)所示化合物的合成方法，該 方法包括： 將通式（IA)化合物或（IB)化合物
201242964 與通式（IC )化合物反應，得到通式（i)化合物；
(1C) 其中： X選自鹵素，較佳為氣原子或溴原子； 其中：L’Y’R1至R11的定義如通式（I)化合物中所迷 本發明涉及通式（IA)或（IB)所示的化合物 備通式（I)化合物的中間體，
其中： Y選自-CR12-或N原子； R、R2和R3各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、氛義 硝基、院氧基、烧基、婦基、块基、環烧基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(0)0R15、-〇c(〇)R15、-〇(CH2)nC(〇)〇R15、 -（CH〇nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)PR15、-NR16R17、 -0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17或_S(0)0NR16R17，其中該烷氧 基、烧基、祕基、轉基、絲或雜芳基視需要進一步 被-個或多個選自i素、經基、氰基、雜、烧氧基、炫 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、、c(〇)〇Rl5、_〇c(〇)Rl5、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH〇nC(0)0R15、〜c(〇)Rl5、_NHC(〇)Rl5、 95255 60 201242964 _s(0)pRl5、—NR16R17、_〇c(〇)nr16r17 或-c(〇)nr16r17 的取代基 所取代； & R1和R2或R2和R3與相連接的碳原子一起形成芳基，其 中該芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰 基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、_〇(CH2)nC(〇)〇Rl5、 _(CH2)nC(0)0Rl5、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)pR15、-NR16R17、 -0C(0)NR16R17、-c(0)NR16R17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取 #代； R和R各自獨立選自氰基、烧氧基、烧基、環烧基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵 素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)〇Ri5、 -〇C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(0)pR15、-NR16R17、-0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17 φ 或-S(0)0NR16Rn的取代基所取代； 或者，R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烷基，其 中該環烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、 硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-NR16r17 的取代基所取代； R6選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、 雜芳基、-C(〇)〇R15、-C(0)R15 或-c(〇)NR16R17，其中該烷基、 燒氧基、環炫基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基 61 95255 201242964 或雜環基的取代基所取代； R12選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -c(0)0R15、-0C(0)R15、_0(CH2)nC(〇)〇Rl5、_(CH2)nC(〇)〇Rl5、 -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、-0C(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或-S(0)0NRi6Ri7，其中該烷氧基、烷基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選 自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、—〇c(〇)r15、 -0(CH2)nC(0)0R15. -(CH2)nC(0)0R15 > -C(0)R15, -NHC(0)R15 > -S(0)PR15、-NR16R17、-〇C(〇)NRl6R17、-C(〇)NR16R17 或 -S(0)0NR16R17的取代基所取代； R15選自氫原子、縣、祕基、雜環基、絲或雜芳 基’其中該垸基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要 進一步被一個或多個選自_素、羥基、氰基、硝基、烷氧 基或烷基的取代基所取代； R16和R17各自獨立選自氫原子、_素、烷基、烷氧基、 裱烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自函素、經基、氰基、硝基、烧氧基、烧基、環院基、 雜環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇r15、—〇c(〇)r15、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(〇)〇Rl5、_c(〇)Rl5、_NHC(〇)Rl5、 -S(0)PR15、-NR18R19、-0C(0)NRlY9、_c⑼nr18r19 或 -s(o)onr18r19的取代基所取代； 95255 62 201242964 或者’ R16和R17與相連接的氮原子形成雜環基，其中 該雜環基内含有一個或多個N、0或s(0)P雜原子，並且所 过·雜基視需要進一步被一個或多個齒素、經基、氰基、 峭基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 〜C(〇)OR15、-〇C(〇)Rl5、_〇(CH2)nC(〇)〇Rl5、_(CH2)nC(〇)〇Rl5、 〜C(〇)Ri5、_NHc(〇)r15、—s(〇)pRl5、—服i8r19、-〇c⑻nr18r19、 C(0)nr18r19或〜S(〇)〇NR18R19的取代基所取代； A R18和R19各自獨立選自氫原子、卤素、烷基、環烷基、 雜嶮基、芳基或雜芳基； η選自1 ’ 2或3 ;且 Ρ選自0，1或2。 本發明的較佳方案，一種通式（ΙΑ)或（ΙΒ)所示的化合 物或其可藥用的鹽，其中^和ρ選自烷基或芳基。 本發明的較佳方案，一種通式（IA)或（IB)所示的化合 物或其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的碳原子一起形 % 成環丙基。 本發明的較佳方案，一種通式（IA)或（IB)所示的化合 物或其可藥用的鹽，其中R6選自氳原子。 本發明的較佳方案，一種通式（IA)或（IB)所示的化合 物或其可藥用的鹽，其中R12選自氮原子或函素。 所考慮的等價物--本領域普通技術人員將理解為， 化合物（IA)還可存在互變異構體的形式。化合物（IA)的互 變形式可包括但不限於由下式（IB)表示的結構： 63 95255 6 6201242964 N-R6 N- Ύ f^NH J i X!n R2〉 R 了 4NR5 r3 R R ί R4 R' (IA) (IB) 所有這些互變形式包括在本發明範圍内並固有地包 括在化合物（IA)定義中。 通式（IA)或（IB)化合物的典型化合物包括，但不限 於： 化合物編號 結構 命名 lc， NH 対H 5’，6’-二曱氧基螺[環丙 烷-1，3’-異吲哚啉]-Γ-亞胺 7d， NH 5’，6’ -二乙氧基螺[環丙 烷-1,3’-異吲哚啉]-Γ-亞胺 9f 2，5_二甲基-5_苯基_6於 °比ρ各並[3, 4-Ζ?]π比咬-7-亞 胺 24d f nh2 5，6-二乙氧基-7-氟-3，3_ 二曱基-異吲哚-1-胺 36d •r nh2 5，6_二乙氧基_3，3_二乙 基氣-異,α朵-1-胺 41g 5’，6’-二乙氧基-7’-氟-螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚 啉]-Γ -亞胺 58f 1 2-曱氧基-5-曱基-5-苯基 -6及-D比ρ各並[3, 4-/?]°比淀 -7-亞胺 64 95255 201242964 p〇 〇 〇C^cSh 1-曱基-1-苯基-2及-〇比口各 A 並[3,4-Z?]喹啉-3-亞胺 或其可藥用的鹽。 本發明涉及一種通式（IA )或（IB )化合物的製備方法， 該方法包括：
R3 R4 R (III)
將通式（III)化合物的二曱亞砜溶液在氰化亞銅和碘 化亞銅存在下，加熱反應，得到通式（IA)或（IB)化合物；
或者，在冰浴下，將通式（IV)化合物與格式試劑和鈦 酸酯混合，室溫攪拌反應，得到通式（IA)或（IB)化合物；
(V) 或者，將通式（V)化合物與濃氨水和叔丁氧基過氧化 氫反應，得到通式（IA)或（IB)化合物；
65 95255 201242964 或者，將通式（v i)化合物的四氫D夫喃溶液在水和三苯 基膦存在下，室溫攪拌反應，得到通式（IA)或（IB)化合物。 本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有治療 有效劑量的本發明通式（I)化合物或其可藥用的鹽及可藥 用的載體。 本發明的另一方面涉及本發明通式（I)化合物或其可 藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物在製備鈣離子轉運抑 制劑中用途。 本發明的另一方面涉及本發明通式（I)化合物或其可 藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物在製備凝血酶受體拮 抗劑中用途，其中所述的凝血酶受體拮抗劑是PAR1受體拮 抗劑。 本發明涉及本發明通式（I)化合物或其可藥用的鹽， 或含有它們的藥物組合物在製備血小板凝集抑制劑中的用 途。 本發明涉及本發明通式（I)化合物或其可藥用的鹽， 或含有它們的藥物組合物在平滑肌細胞增殖抑制劑中的用 途。 本發明涉及本發明通式（I)化合物或其可藥用的鹽， 或含有它們的藥物組合物在製備治療與凝血酶受體有關的 疾病的藥物中的用途，其中該與凝血酶受體有關的疾病選 自血栓症、血管再狹窄、深部靜脈企栓症、肺栓塞症、腦 梗塞、心臟疾病、泛發性血管内血液凝固綜合症、高血壓、 炎症性疾病、風濕、哮喘、腎小球腎炎、骨質疏鬆症、神 66 95255 201242964 經疾病和/或惡性腫瘤。 本發明涉及一種抑制鈣離子轉運的方法，該方法包括 給予需要治療的患者有效治療量的通式（I)化合物或其可 藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物。 本發明涉及一種抑制凝血酶受體的方法，該方法包括 給予需要治療的患者有效治療量的通式（I)化合物或其可 藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物，其中該凝血酶受體 是PAR1受體。 # 本發明涉及一種抑制血小板凝集的方法，該方法包括 給予需要治療的患者有效治療量的通式（I)化合物或其可 藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物。 本發明涉及一種抑制平滑肌細胞增殖的方法，該方法 包括給予需要治療的患者有效治療量的通式（I)化合物或 其可藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物。 本發明涉及一種治療與凝血酶受體有關的疾病的方 φ 法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式（I) 化合物或其可藥用的鹽，或含有它們的藥物組合物，其中 該與凝血酶受體有關的疾病選自血栓症、血管再狹窄、深 部靜脈血栓症、肺栓塞症、腦梗塞、心臟疾病、泛發性血 管内血液凝固綜合症、高血壓、炎症性疾病、風濕、哮喘、 腎小球腎炎、骨質疏鬆症、神經疾病和/或惡性腫瘤。 本發明涉及通式（I)化合物或其可藥用的鹽，或含有 它們的藥物組合物作為抑制鈣離子轉運的藥物。 本發明涉及通式（I)化合物或其可藥用的鹽，或含有 67 95255 201242964 它們的藥物組合物作為抑制凝血酶受體的藥物其 血酶受體是PAR1受體。 ' 本發明涉及通式（I)化合物或其可藥用的鹽，或含有 它們的藥物組合物作為抑制血小板凝集的藥物。各 本發明涉及通式（I)化合物或其可藥用的鹽，或含有 它們的藥物組合物作為抑制平滑肌細胞增殖的藥物。3 本發明涉及通式（I)化合物或其可藥用的鹽，或含有 它們的藥物組合物作為治療與凝血酶受體有關的疾病的藥 物，其中該與凝血酶受體有關的疾病選自血栓症、'血管再 狹窄、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、腦梗塞、心臟疾病、 泛發性ik管内血液凝固综合症、高血壓、炎症性疾病、風 濕、哮喘、腎小球f炎、f質疏鬆症、神經疾病和/或惡性 腫瘤。 發明的詳述 除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術 語具有下述含義。 “烷基”指飽和的脂族烴基團，包括丨至20個碳原 子的直鏈和支鏈基團。較佳含有丨至12個碳原子的烷基， 非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、M_二甲基丙基、 1，2-二曱基丙基、2, 2-二甲基丙基、丨_乙基丙基、2_甲基 丁基、3-曱基丁基、正己基、卜乙基_2_曱基丙基、i 12、 一曱基丙基、1,1-二曱基丁基、1，2一二曱基丁基、2, 2-二 曱基丁基、1,3-二曱基丁基、2-乙基丁基、2-曱基戊基、 95255 68 201242964 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基、正庚基、2-曱基己基、3-曱基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、2, 3- 二曱基戊基、2, 4-二曱基戊基、2, 2-二曱基戊基、3, 3-二 曱基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二曱 基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二曱基 己基、3, 3-二曱基己基、4, 4-二甲基己基、2-乙基己基、 3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-曱基-3-乙基戊基、正壬基、2-曱基-2-乙基己基、2-曱基-3-乙基 • 己基、2, 2-二乙基戊基、正癸基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基’及其各種支鏈異構體等.。更較佳的是含有1 至6個碳原子的低級烧基，非限制性實施例包括曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、 正戊基、1，1-二甲基丙基、1, 2-二甲基丙基、2, 2-二曱基 丙基、1-乙基丙基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、正己基、 1- 乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三曱基丙基、1，1-二曱基丁 φ 基、1，2-二曱基丁基、2, 2-二曱基丁基、1，3-二曱基丁基、 2- 乙基丁基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基、2, 3-二甲基丁基等。烷基可以是被取代的或未取代的，當被取 代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳 為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基胺基、齒素、硫醇、羥基、硝基、 氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜 環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羰基、-C(0)0R15、 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 69 95255 201242964 -NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、-0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-S(0)0NR16R17。 “環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳 原子，更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基 的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯 基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯 基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷 基。 “螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原 子（稱螺原子）的多環基團，這些可以含有一個或多個雙 鍵，但沒有一個環具有完全共軛的7Γ電子系統。較佳為6 至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原 子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多 螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4 員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺 環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其 他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或 多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全 共輛的7Γ電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10 70 95255 201242964 員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環 稠％烧基’較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員 /6員雙環烧基。網環烧基的非限制性實施例包含
橋裒烧基私5至20員，任意兩個環共用兩個不直接
連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有—個或多個 雙鍵’但沒有-個環具有完全㈣的^電子系統。較佳為 6、至14員’更較佳為7至1()員。根據組成環的數目可以 分為雙環、三環、四環或多環橋環絲，較佳為雙環、三 衣或四％更較佳為雙環或三環。橋環烧基的非限制性實 施例包含 厶对4 4去r 該衣烧基％可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烧基環上，其 中與母體、、’《構連接在—起的環為環烧基，非限制性實施例 包括茚滿基、四氫萘基 '苯並環舰基等。環·可以是 視需要被取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為 :個或多個以下基團，獨立地選自院基、稀基、炔基、燒 氧基、烷硫基、烷基胺基、齒素、硫醇、羥基、硝基、氰 基、環烧基、雜環絲、芳基、雜絲、魏氧基、雜環 71 95255 201242964 烧氧基、環烧硫基、雜環烧硫基、幾基、_C(〇)〇R15、 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、-〇c(〇)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-S(0)0NR16R17。 稀基指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵 組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、丨_丙烯基、2_丙 烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是被取代的或未取 代的’當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團， 獨立地選自烧基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺 基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、 芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環 烷硫基、-C(0)0R15、-〇C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、 -0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-S(〇)〇NR16R17。 炔基指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組 成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、卜丙炔基、2_丙炔 基、1-，2-或3-丁炔基專。炔基可以是被取代的或未取代 的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨 立地選自烧基、烯基、炔基、烧氧基、烧硫基、院基胺基、 鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環燒 硫基、-C(0)0R15、-〇C(〇)R15、-〇(CH2)nC(0)OR15、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(〇)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR1%”、 -0C(0)NR16R17、-C(〇)NR16R17 或-S(0)0NR16R17。 72 95255 201242964 取代A雜 rf括Γ和或部分不飽和單環或多環環狀烴 =、=()至(:°Γ”子’其+一個或多個環原子 =:二個環原子，其中…個== 其-.* ^ 秦基馬啉基、硫代嗎啉
基^ 辰嗪基專。多環環燒基包括螺環、稠環和橋環的雜 ^基。螺雜環基”指5至20員，單環之間共用-個原子 (稱螺原子)的多環雜環基團，其中-個或多個環原子：自 =減瓢（其中ρ是整數G至2)的雜原子其餘環原 為奴1些可以含有-個或多個雙鍵，但沒有一個環且 有完全共輛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳2 7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烧基 分為单螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺 環烧基和雙螺環絲。更較佳為4員/4 Μ、4員/5員、4 員/6員、5員/5員或5員/6員單螺敎基。螺魏基的非 限制性實施例包含
稠雜環基指5至20員，系統中的每個環與體系中的其 他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環 73 95255 201242964 可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的 7Γ電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(0)p (其中P是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳 為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可 以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環 或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠 雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連 接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙 鍵，但沒有一個環具有完全共軛的7Γ電子系統，其中一個 或多個環原子選自氮、氧或S(0)P(其中ρ是整數0至2) 的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為 7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、 三環、四環或多環橋環院基，較佳為雙環、三環或四環， 更較佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含： 74 95255 201242964 該雜％基環可以稍合於芳基、雜芳基或環燒基環上，其中 與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包 含：
等。雜環基可以是視需要被取代的或未取代的，當被取代 時’取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、 烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、 • 羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 環烧氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烧硫基、羰基、 -C(0)0R15、-〇C(〇)R15、-0(CH2)„C(0)0R15、-(CH2)nC(0)〇R15、 -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、-〇c(0)NR16R17、 -c(o)nr16r17 或-s(o)onr16r17。 芳基指6至14員全碳單環或稠合多環（也就是共 用毗鄰碳原子對的環）基團，具有共軛的π電子體系的多 • 環（即其帶有相鄰對碳原子的環）基團，較佳為6至10員， 例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或 環烧基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環， 非限制性實施例包含：
芳基可以是被取代1¾未取代的，#被取代時，取代基較 95255 75 201242964 佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、 氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜 環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(0)OR15、-〇C(0)R15、 -0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(0)pR15、-NR16R17、-〇C(0)NR16R17、 -c(o)nr16r17 或-s(o)onr16r17。 “雜芳基’’指包含1至4個雜原子，5至14個環原子 的雜芳族體系’其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為6至 1 〇員。雜^•基較佳為5員或6員’例如吱喃基、嘆吩基、 吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑 基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環 烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環， 非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要被取代的或未取代的，#被取代時， 取代基較佳為-個或多個以下基H地選自^ 基、炔基、院氧基、烧硫基、絲胺基、鹵素、硫醇、經 基、破基、氰基、雜基、雜環燒基、芳基、雜芳基 燒氧基、雜魏氧基、觀硫基、雜觀硫基、⑽⑽/、 -0C(0)R^-0(CH〇nC(0)0R^^(CH〇nC^ 95255 76 201242964 -NHC(0)R15 > pi5 _\Tpl6nl7 )pR _NR R '-0C(0)NR16R17>-C(0)NR16R1 或-S(0)0NR16r17。 使xbPI氧基#-Q_(絲）和_Q~(未取代的環烧基）， n ^ ΐ義如上所述。非限舰實_包含甲氧基、 其氧基、丁氧基、S丙氧基、環丁氧基、環戊氧 二Α、-基等。烷氧基可以是視需要被取代的或未取代 、田被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨
也k自為烧基、烯基、炔基、烧氧基、烧硫基、烷基胺 基、i素、硫醇、經基、确基、氰基、環烧基、雜環垸基、 芳基、雜芳基、魏氧基、雜魏氧基、環魅基、雜環 烷硫基、-C(0)0R15、_0C(0)R15、_〇(CH〇nC(〇)〇Rl5、 -(CH2)„C(0)0R15. -c(〇)R^. _NHC(〇)r«5> _s(〇)pR,5_nr16r17 -0C⑻NR R17、~c(0)NR16R17 或-s(0)0NR16R17。 “矽烷基”指矽烷（SiH4)中的氫被一個或多個烷基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷基、雜環基所 取代的有機矽烷基團，其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、烷氧基、環烷基、雜環基可以是視需要被取代的或 未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基 團，獨立地選自烷基、烷氧基、_素、羥基、硝基、氰基、 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羰基、-C(0)0R15、 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)„C(0)0R15、-C(〇)Ri5、 -NHC(0)R15' -S(0)pR15' -NR16R,7' -0C(0)NR16R17' -C(〇)Nri6Riv 或-S(0)0NR16R17。非限制性實施例包含三曱基矽基、二甲 基乙基石夕基、三叔丁基石夕基、曱基二乙氧基碎基、三甲氧 77 95255 201242964 基妙基、苯基碎基等 “羥基”指-0H基團。 “鹵素”指氟、氯、溴或蛾。 “胺基”指-nh2。 “氰基”指-CN。 石肖基指-N〇2。 “烏洛托品”指六亞甲基四胺。 經烧基指烧基被經基取代。
“勞森試劑”指—〇 〇—。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事 件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生 或不發生的情況。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團” 意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷 基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。 “藥物組合物”表示含有一種或多種本文的化合物 或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的 混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形 劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性 成分的吸收進而發揮生物活性。 m，η，p和R15至R17的定義如通式（I)化合物中所述。 本發明化合物的合成方法 為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案： 78 95255 201242964 本發明通式（I)化合物或其可藥用的鹽的製備方法， 包括以下步驟：
(IA) (IB) (1C) (I) 於室溫，將通式（IA)化合物或（IB)化合物的四氫呋喃 溶液與通式（1C)化合物反應，在三乙胺條件下，得到通式 _ (I)化合物； 本發明通式（IA)或（IB)化合物或其可藥用的鹽的製 備方法，包括以下步驟：
N,
將通式（II)化合物的二甲亞砜溶液在氰化亞銅和碘 化亞銅存在下，加熱反應，得到通式（IA)或（IB)化合物；
或者，在冰浴下，將通式（III)化合物與格式試劑和 鈦酸酯混合，室溫攪拌反應，得到通式（IA)或（IB)化合物； 79 95255 201242964
或者’將通式（ιν)化合物與濃氨水和叔丁氧基過氧化 氫反應’得到通式（IA)或（IB)化合物；
(V) ('A) (IB) 或者’將通式（V)化合物的四氫呋喃溶液在水和三苯 基膦存在下，室溫攪拌反應，得到通式（IA)或（IB)化合物。 其中X選自鹵素’較佳為氣原子或溴原子；L，γ和 R至R的定義如通式（I)中所述。 【實施方式】 以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施 例並非限制著本發明的範圍。 實施例 化合物的結構是藉由核磁共振（NMR)或/和質譜（MS)來 確定的。NMR位移（δ)以百萬分之一（卯m)的單位提出。nmr 的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代 二甲基亞砜（DMSO-i/6)，氘代氣仿（CDCh)，気代曱醇 (CHsOD)，内標為四甲基矽烷（TMS)，化學位移是以1〇、卯… 作為單位提出。 95255 80 201242964 MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀（生產商： Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。 HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀 (Sunfire C18 150x4. 6mm 色講管柱）和 Waters 2695-2996 高壓液相色譜儀（Gimini C18 150父4.6111111色譜管柱）。 1C5。值的測定用NovoStar酶標儀（德國BMG公司）。 薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法（TLC)使用的矽膠板採用的規格是 # 0. 15 mm至0. 2 mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是 0. 4 mm 至 0. 5 mm 〇 管柱色譜一般使用煙臺黃海石夕膠200〜300目石夕膠為載 體。 本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知 的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Aei*as Organics ’ Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技 φ (Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。 實施例中無特殊說明均在氮氣氛或氬氣氛下進行。 鼠氣氣或氣氣氣是指反應瓶連接·一個約1L容積的氮 氣或氮氣氣球。 氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。 加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍 QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。 虱化反應通常抽真空，充入氫氣’重複操作3次。 微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。 95255 201242964 實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。 實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。 室溫為最適宜的反應溫度，為2(TC至30°C。 實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法（TLC)， 反應所使用的展開劑的體系有：二氣曱烷和曱醇體系，正 己烷和乙酸乙酯體系’石油醚和乙酸乙酯體系，丙嗣，溶 劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。 純化化合物採用的柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色 譜法的展開劑的體系包括：A :二氣甲烷和甲醇體系，b : 正己烷和乙酸乙酯體系，C :乙酸乙酯和曱醇體系，d :正 己烧’ E :乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同 而進行調節’也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸 性試劑進行調節。 實施例1 1-(3, 5-一叔丁基-4-經基苯基）-2-(3’ -亞胺基-5’ 6, _ -曱氧基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙酮氫漠酸星
82 95255 201242964 第一步 4, 5-二甲氧基鄰苯二腈 將 1，2-二溴-4,5-二曱氧基苯 la(20.01 g，68mmol) 溶解於100mLN，N-二曱基甲醯胺中，加入氰化亞銅（24. 00 g，272mmol)，150°C攪拌反應1小時，170°C繼續攪拌反應 5小時。將反應液倒入1 OOmL氨水中，加入400mL乙酸乙 酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（100mLx6)。濾液用乙酸乙 酯萃取（200mLx2)，合併有機相，無水硫酸納乾燥，過濾， φ 濾液減壓濃縮，粗產品再結晶（曱醇：乙酸乙酯= 10mL: 20mL)純化，得到標題產物4, 5-二曱氧基鄰苯二腈 lb (4.50 g,白色固體），產率：35.0%。 沱丽R(400 MHz，CDC13，ppm): δ7. 20(s，2H)，4. 01(s，6H) 第二步 5’，6’ -二曱氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-Γ -亞胺氳溴 酸鹽 冰浴下，將4,5-二曱氧基鄰苯二腈11)(0.94居，5丽〇1) 溶解於50mL乙醚中，加入鈦酸四異丙醋（1. 65mL，5. 58mmol) 和乙基溴化鎮（3. 70mL, 11. lOmmol)，授拌反應2. 5小時。 向反應液中加入55mL曱醇，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體 系A純化所得殘餘物，得到標題產物5 ’，6 ’ -二甲氧基螺[環 丙烷-1，3’-異吲哚啉]-Γ-亞胺氫溴酸鹽lc (407mg，棕色 固體），產率：37. 3%。 MS m/z (ESI): 219 [M+l] 泔丽R (400 MHz，DMSO-A，ppm): δ 10.37 (Z?r. s，1H)， 83 95255 201242964 9. 39(Z?r. s, 1H), 9. 15 (Z?r. s, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4. 96(m, 3H), 3. 83 (s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.64 (m, 2H) 第三步 2-溴-l-(3’ 5-二叔丁基_4_羥基苯基）乙酮 乾冰-丙酮浴下，將氣化鋁（16 〇〇 g，〇.12m〇1)溶解 於150mL —氯曱烷中，依次加入溴乙醯氣le (1〇此， 0. 12mol)和 70mL 2’6-二叔丁基-苯酚 ld (24 5〇 g， 0. 12mol)的二氯甲烷溶液，攪拌反應i小時。向反應液中 加入300mL冰水，過濾，水相用二氯甲烷洗滌^⑽虹以）， 合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液（2〇〇raLx3)和飽和氯 化鈉溶液洗滌（200inLx3) ’無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-溴-1-(3, 5-二叔丁基—4-羥基苯基）乙 酮lf(28 g，黃色固體），產率：72. 0%。 MS m/z (ESI): 326 [M-l] !Η NMR (400 MHz, CDCla, ppm): δ 7. 89 (s, 2H), 5 84 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 18H) 第四步 1-(3, 5-二叔丁基-4-經基苯基）-2-(3’ -亞胺基_5,，6, _二 甲氧基-螺[環丙烧-1，Γ -異吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫漠酸鹽 將5’，6’-二甲氧基螺[環丙烷-1，3’-異π引噪琳 亞胺氮》臭酸鹽lc(223ing，1 · 02ππηο1)溶解於四氣咳喃 中，加入2-漠-1-(3, 5-二叔丁基-4-經基笨基）乙嗣if 95255 84 201242964 (398mg，1.22mmol)和三乙胺（0.15mL，1.08mmol)，授拌反 應12小時。過濾，濾餅依次用正己烷（5mLx2)，水（3mLx2) 和乙酸乙酯洗滌（0· 5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(3’ -亞胺基-5,，6, 一二 曱氧基-螺[環丙烷-1，1 ’ -異吲哚啉]-2 ’ -基）乙酮氫漠酸鹽 1 (138mg，黃色固體），29. 1%。 MS m/z (ESI): 465 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): 6 9.64 s ijj) _ 9. 08 {br. s, 1H), 7. 86 (Z?r. s, 1H), 7. 85 (s, 1H) 7 82 (s，2H)，7.02 (s，1H)，5.17 (s，2H)，3.92 (s，3H)，3. 83 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 18H) 實施例2 1-(3-叔丁基-4-曱氧基—5-嗎啉苯基）-2-(3, _亞胺基 -5，6 -二曱氧基-螺[環丙烧—1，1’-異。引π朵琳]_2’_基）乙 酮氫溴酸鹽
95255 85 201242964 第一步 1-(3-叔丁基-4-羥基苯基）乙酮 乾冰-丙酮浴下，將氣化鋁（71() g，0 53m〇1)溶解於 250mL—氯甲烧中，加入2-叔丁基-苯紛(81.6mL， 0.53mol)，攪拌反應2小時，滴加乙醯氣2b (37. 9mL， 0.53mol)，繼續攪拌反應1小時。向反應液中加入3〇〇此 冰水，過濾，固體真空乾燥，得到標題產物^3—叔丁基 -4-羥基苯基）乙酮2c (32 g，白色固體），產率：31. 30/〇。 MS m/z (ESI): 191 [M-l] 第二步 1-(3-叔丁基-4-羥基-5-碘-苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-4-羥基苯基）乙酮2C (16. 2 g, 84. 3imo1 )溶解於200inL乙猜中，加入N-蛾代丁二酿亞胺 (20. 9 g，92.8mmol)，攪拌反應4小時。減壓濃縮，加入 50mL水和50mL乙酸乙酯’分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1(3: 叔丁基-4-羥基-5-碘-苯基）乙酮2d (1M g，黃色固體）， 產率：60. 0%。 MS m/z (ESI): 317 [M-l] !H NMR (400 MHz, CDCla, ppm): δ 8. 17 (s> 1H)> 7 9〇 (d> /= 1.6 Hz, 1H), 5.98 {br. s, 1H), 2. 55 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) 95255 86 201242964 第三步 1 一（3-叔丁基-5-碘-4-曱氧基苯基）乙酮 25°C下’將i-(3-叔丁基-4-羥基-5-碘-苯基）乙酮2d (16. 1 g，5lmmol)溶解於200mL丙酮中，加入碳酸鉀（21. 14 g，153mmol)和碘曱烷（18g, i27mmol)，攪拌反應12小時。 過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物1_(3_叔丁基-5-碘-4-甲 氧基本基）乙酮2e( 14. 2 g，淡黃色油狀物），產率：84. 5%。 鲁 H NMR (400 MHz, CDCh, ppm):δ 8.25 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7. 94 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 3. 93 (s, 3H), 2. 54 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) 第四步 1-叔丁基-5-(1，1-二曱氧基乙基）-3-碘-2-曱氧基苯 將1-(3-叔丁基-5-碘-4-曱氧基苯基）乙酮2e (2. 6 g， 7.83mmol)和原甲酸三曱酯（2. 49 g，23.5mol)溶解於 2. 6mL 甲醇中，加入 D( + )-l〇-樟腦確酸（9lmg，〇. 39mmol)， 授拌反應12小時。向反應液中加入217mg碳酸卸，搜拌 0. 5小時’加入1 OmL水和1 OmL正己烧，水相用正己烧萃 取（20mLx3) ’合併有機相’用飽和氣化鈉溶液洗蘇 (10mLx3)，無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，得到 標題產物1-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基）_3一蛾_2_曱氧 基苯2f(2. 3 g，淡黃色油狀物），產率：79. 3%。 ΐ PiMR (400 MHz, CDCh, ρρπι):δ 7.82 (d，/ = 2.0 Hz 1H), 7.41 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3. 18 (s, 87 95255 201242964 6H), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 第五步 4-[3-叔丁基-5-(1, 1-二曱氧基乙基）—2-甲氧基苯基]-嗎啉 將1-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基）-3-碘-2-甲氧基 苯 2f (3. 3 g，8. 73mmol)和 2-二環己膦基-2’-(N, N-二曱 胺基）-聯苯（172mg, 0.44mmol)溶解於33mL曱苯中，加入 鈀/碳（330mg，10%)，叔丁醇鈉（i.68g，17.46mmol)和嗎 啉（1.52g，17.46mmol)，60°C攪拌反應3小時。向反應液 中加入100mL水，水相用乙酸乙酯萃取（5〇mLx3)，合併有 機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLx2)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾’濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物4-[3-叔丁基-5-(1，1-二 甲氧基乙基）-2-甲氧基苯基]-嗎啉2g (1.5 g，褐色油狀 物），產率：51. 0%。 MS m/z (ESI): 338 [M+l] 第六步 2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5—嗎啉苯基）乙酮 將4-[3-叔丁基-5-(1, 1-二甲氧基乙基）_2_甲氧基苯 基]-嗎淋2g (1. 5 g，4. 45mmol)溶解於i8mL乙酸中，加 入三溴吡啶鏽鹽（1. 57 g，4. 90mmol)，攪拌反應2小時。 向反應液中加入30mL水，水相用乙酸乙酯萃取（2〇mLx3)， 合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（1〇mLx3)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_溴_ι_(3-叔丁 8S 95255 201242964 基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）乙酮2h (930mg,淡黃色固 體），產率：56. 4°/〇。 MS m/z (ESI): 370 [M+l] ^ NMR (400 MHz, CDCh, ppm):5 7.70 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.52 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4. 〇l(s , 3H), 3.90 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 1.40 (s, 9H) 第七步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉苯基）-2-(3’ -亞胺基 # -5’，6’ -二甲氧基-螺[環丙烷-1, 1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙 酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二甲氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-Γ -亞胺氫溴酸鹽lc (229mg，1· 05mmol)溶解於4mL四氫吱喃 中，加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉苯基）乙酮 2h(440mg，1.19mmol)和三乙胺（0.2inL，1.44mmol)，授 拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烷（5mLx2)，水 φ (3mLx2)和乙酸乙酯洗滌（0. 5mLx2)，真空乾燥，得到標題 產物1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎琳苯基）-2- (3’ -亞胺基 -5’，6’ -二曱氧基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙 酮氫溴酸鹽2(168呢，淺黃色粉末），產率：31.5% MS m/z (ESI): 508 [M+l] 丽R (400 MHz，DMSO-i/e，ppm): δ 9.71 (Z?/·. s, 1H)， 9. 13(Z?r. s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.62 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 89 95255 201242964 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.39 (s, 9H) 實施例3 l-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基）-2-(3, 一亞胺基-5’，6,-二曱 氧基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-4-羥基苯基）乙酮2c(6. 3 g， 32. 8mmol)溶解於50mL丙酮申，加入碳酸鉀（13. 6 g， 98. 4mmol)和碘甲烷（11.65 g，82mmol)，5(TC攪拌反應 2 小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入50mL水和50mL二氣甲 烷，分液，有機相用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1_(3_ 叔丁基-4-曱氧基笨基）乙酮3a (6.0g，白色固體），產率： 88. 6%。 ]Η NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.99 (d, / = 2. 〇 Hz 1H)，7. 87 (dd，//= 8. 4 Hz，Λ = 2. 0 Hz, 1H)，6. 94 (d /= 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.46 (s 9H) 第二步 90 95255 201242964 2-溴-i-(3一叔丁基_4一甲氧基苯基）乙酮 將1 一（3~叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮3a(1 Og 4.8丽〇1)溶解於8mL乙酸中，加入三漠Μ鑌_(1’6 g 5· 04_〇1)，祕反應3. 5小時。減壓濃縮，加-入施l水 和祖乙酸乙酯，分液’水相用乙酸乙酉旨萃取（50mLx3)， 合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mU3)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管杈色譜:以^脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2溴叔丁 •基-4-甲氧基苯基）乙酮3b (900mg，淡黃色油狀物），產 率：66. 2%。 丽R (400 MHz, CDCla，ppm): δ 8.02 (d, / = 2 0 Hz 1H), 7.91 (dd, Ji - 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, ih), 6.97 (d, /= 8.8 Hz，1H)，4.44 (s，2H)，3.97 (s，3H)，1.44 (s， 9H) 第三步 春 1-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基）-2-(3’ -亞胺基—5，，6，_二曱 氧基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二甲氧基螺[環丙烧-1，3’ -異吲哚琳]-Γ - 亞胺氫溴酸鹽lc(240mg，1· lmmol)溶解於3mL四氫呋喃 中，加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基苯基）乙酮3b (360mg，1.26mmol)和三乙胺（〇.3mL，2.16mmol)，攪拌反 應12小時。過濾，濾餅依次用正己烷（5mLx2)，水（3mLx2) 和乙酸乙酯洗滌（〇.5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物 1-(3-叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-(3’ -亞胺基-5’，6’ _二曱 91 95255 201242964 氧基-螺[環丙烧-i，r-異啊琳]_2，—基）乙酉同氮演酸鹽3 (287mg，淺黃色粉末），產率：61.7% MS m/z (ESI): 423 [M+l] NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): s 9 68 (知 & ih) 9.14 (br. s, 1H), 8.00 (dd, /, = 8. 8 Hz, J2 = /. 6 ^ 1H)，7. 88 (s, 1H)，7. 86 (d，/ = l· 6 Hz，1H), 7. 21 (d / = 8. 8 Hz，1H)，7. 08 (s, 1H)，5. 18 (s，2H)，3 92 (s’ 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1 39 (s, 9H) 實施例4 卜（3-溴-5-叔丁基-4-羥基笨基）-2-(3’ -亞胺基一5, 酮氫溴酸鹽 曱氧基螺[環丙烷-1，1’-異吲哚啉]_2，_基）乙
第一步 1-(3-漠-5-叔丁基-4~羥基苯基）_乙酮 將1-(3-叔丁基-4-羥基笨基）乙酉同2c (6 3 g 32.8mmol)溶解於50mL乙腈和N，N-二甲基甲酿胺（V/v 10:1)混合溶劑中’加入N-溴代丁二醯亞胺（1〇 2 57匪〇1)，攪拌反應0.5小時。減壓濃縮，用秒膠 δ， *杈色譜 95255 92 201242964 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物卜（3_ 溴-5-叔丁基-4-羥基苯基）乙，j 4a (12. i g，白色固體）， 產率：85. 8%。 MS m/z (ESI): 269 [M-l] NMR (400 MHz，CDCI3，ppm): § 8 〇3 (山 /= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 6. 33 s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) 第二步
2-溴-1-(3-溴-5-叔丁基-4_經基苯基）乙酮 將1-(3-溴-5-叔丁基-4-羥基苯基）乙酮4a (5· 0 g， 18. 4mmol)溶解於50mL乙酸中，加入三演吡啶鑌鹽（6· 2 g, 19. 4丽ol)，攪拌反應12小時。減壓滚縮，加入100mL水 和1 OOmL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100mLx3)，合併有機相’用飽和氯化鈉溶液洗滌 (50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓丨農縮， 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，& 產物2-漠-1 - (3-漠一5-叔丁基-4-經基笨基）己 灰色油狀物），產率：99.2%。 MS m/z (ESI): 349 [M-l] g， ’得到標題 鲫 4b (6 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.07 (d y 1H), 7.57 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 6.41 (br ~~ 2' ° Hz>
s, ^H) A (s, 2H), 1.48 (s, 9H) Λ 4〇 第三步 93 9S255 201242964 1-(3-溴叔丁基-4-羥基苯基）-2-(3,-亞胺基-5’，6’ -二 甲氧基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]—2,-基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6,-二曱氧基螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉]-Γ -亞胺氫溴酸鹽lc (228mg，1. 05mmol)溶解於4mL四氫°夫〇南 中’加入2-溴-1-(3-溴-5-叔丁基-4-羥基苯基）乙酮4b (540mg，1.54mmol)和三乙胺（〇.3mL，2. 16mmol)，攪拌反 應12小時。過濾’濾餅依次用正己烷（i〇mLx2)，水（5mLx4) 和乙酸乙酯洗滌（2mLx2)，真空乾燥’得到標題產物i-(3-溴-5-叔丁基-4-經基苯基）-2-(3,-亞胺基-5’，6,-二甲氧 基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽4 (166mg，淺黃色粉末），產率：32. 6% MS m/z (ESI): 487 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): δ 9.63 (br. s, 1H), 9. 12 (/?厂 s，1H)，7.92 (s, 1H)，7.86 (s，1H)，7.55 (s， 1H), 7.05 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (s, 9H) 實施例5 2-[8-叔丁基-6-[2-(3’ -亞胺基-5’，6’ -二甲氧基-螺[環丙 烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2, 3-二氫-1，4-苯並 °惡嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽
94 95255 201242964
第一步 ® 1~(3-叔丁基-4-經基-5-硝基-苯基）-乙酮
l〇°C下’將 68%濃硝酸（105mL，1.6mol)溶解於 60mL 二氯曱烷和水（V/V = 2:1)的混合溶劑中，加入1-(3-叔丁 基-4-羥基笨基）乙酮2C(12.87 g，66. 9imnol)，攪拌反應 〇· 5小時，加入6〇mL乙醚、〇. 6mL乙酸酐和105mL濃鹽酸， 繼續擾拌反應1. 5小時。向反應液中加入200mL冰水，用 乙酸乙醋萃取（15〇mLx3) ’合併有機相’用飽和碳酸氫鈉調 • 節PH為5至6，用飽和氯化鈉溶液洗滌（5〇mLx3)，無水硫 酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗 脫劑體系8純化所得殘餘物，得到標題產物卜（3_叔丁基 -4-經基-5-确基-苯基）乙鲷5a (6·27 g，黃色固體），產 率：39· 6%。 MS m/z (ESI): 236 [M-l] 4 NMR ⑽ MHz，DMSO乂 δ u 4〇 咖 & 1H)， 8.45 (d，/= 2. 0 Hz，in)，8 〇8 (山 J = 2 〇 Hz，1H)， 2.59 (s，3H)，1.42 (s，9h) 95 95255 201242964 第二步 1 -[4-(2-漠乙氧基）-3-叔丁基-5-硝基-苯基]乙@同 將1-(3-叔丁基-4-經基-5-確基-苯基）乙酮5a(6. 26 g，26. 4mmol)溶解於80mL N，N-二甲基曱醯胺中，加入碳
酸鉀（18. 25 g，132mmol)和 1,2-二溴乙烷（24. 8 g， 132mmol)，100°C攪拌反應10小時。減壓濃縮，加入2〇〇mL 水，用乙酸乙酯萃取（200mLx3)，合併有機相，用飽和氣化 鈉溶液洗滌（100mLx3) ’無水硫酸納乾燥，過遽，滤液減壓 濃縮，用石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物卜[4-(2-溴乙氧基）-3-叔丁基-5-硝基-苯基]乙酮5b (5.74 g,黃色油狀物），產率：48. 6%。 4 NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 8. 32 (d，/= 2.0 Hz, 1H), 8. 11 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4. 25 (in, 2H), 3. 82 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 9H) 第三步 1 - (8-叔丁基-3, 4-二氫Hi，4-苯並°惡°秦基）乙酮 將l-[4-(2-漠乙氧基）-3-叔丁基-5-确基-本基]乙酮 5b(3. 65 g，10. 6mmol)溶解於35mL曱苯中’加入把/碳（〇. 5 g，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應40小時。向反應液中 加入30mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(8-叔丁基_3, 4-二氫-2及-1，4-笨並嚼唤-6-基）乙酮5c (40〇mg， 黃色固體），產率：14.8%。 MS m/z (ESI): 234 [M+l] 96 95255 201242964 第四步 2-(6-乙醯基-8-叔丁基-2, 3〜二氫_14_苯並噁嗓_4基）乙 酸乙酯 將1-(8-叔丁基-3, 4-二氣、4_苯並噁嗪_6基） 乙酮5c (4. 8 g，20. 5mmol)溶解於8〇mL & N一二甲基甲醯 胺中，加入碳酸鉀（8.5g，61.7mrool)和溴乙酸乙酯⑴5咏 102mmol) ’ 100°C授拌反應3小時。減壓濃縮，加入2〇〇亂’ 水，用乙酸乙酯萃取（l〇〇mLx3)，合併有機相，用飽和氣化 •納溶液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液滅壓 濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物2-(6-乙醯基〜叔丁基_2, 3_二氫_14一 苯並噁嗪-4-基）乙酸乙醋5d (4·7 g，黃色固體），產率： 71.5%。 MS m/z (ESI): 320 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-c/e, ppm) . δ 7, n / = 2 0 Hz • 1H)，7. 09(d，/=2.0Hz, 1H)， 5 94 (々r s，1H)，4 19 (m，2H)，3.32 (m，2H)，2.44 (s，3H)，1· 33 (s，9H) 第五步 2-[6-(2-漠乙酿基）-8-叔丁基〜2, 3_二氫_丨，4_苯並噁嗪 -4-基]乙峻乙酯 將2-(6-乙酿基-8-叔丁基〜2, 3-二氫-丨，4_苯並噁嗪 -4-基）乙酸乙酯5d (6. 68 g，2〇. 9mm〇l)溶解於8〇mL乙酸 中，加入二溴吡啶鑌鹽（8. 18 g，25. 6mmol)，攪拌反應5 小時。減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液， 95255 97 201242964 水相用乙酸乙酯萃取（100mLx3)，合併有機相，用飽和氯化 鋼溶液洗務（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過渡，濾液減壓 濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-[6-(2-漠乙醯基）-8-叔丁基-2,3~二 氫-1,4-苯並°惡°秦-4-基]乙酸乙酯5e (3.3 g，棕黑色固 體），產率：39. 0%。 MS m/z (ESI): 400 [M+l] NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.42 (d, /= 2.0 Hz 1H), 7. 13(d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (m> 2H), 4.21 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (in, 2H), I.42 (s, 9H), 1.35 (m, 3H) 第六步 2-[8-叔丁基-6-[2-(3’-亞胺基-5’，6’-二曱氧基-螺[環丙 烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2, 3-二氫-1，4-苯並 噁嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽 將5’，6’ -二曱氧基螺[環丙烷-1, 3,-異吲哚啉]-1，-亞胺氫>臭酸鹽lc (241mg, 1. llmmol)溶解於4mL四氫°夫喃 中，加入2-[6-(2-溴乙醯基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1,4-苯 並噁嗪-4-基]乙酸乙酯5e(708mg，1.77mmol)和三乙胺 (0.4mL，2.88mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅依次 用正己烧（10mLx2)，水（5mLx3)和乙酸乙醋洗務（lmLx2) ’ 真空乾燥’得到標題產物2_[；8_叔丁基_6_[2_ (3,-亞胺基 _5，6 -一曱氧基-螺[環丙烧-1，1’-異η引u朵淋]-2’-基）乙 醢基]-2，3 -二氫-1，4 -苯並噁嗪-4 -基]乙酸乙酯氫溴酸鹽 98 95255 201242964 5 (142mg，白色粉末），產率：23. 9%。 MS m/z (ESI)： 536 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-也 ppm): δ 9 7〇 (如 s，1H)， 9. 18 (br. s, 1H), 7. 93 (s, 1H), 7. (s? 1H)> 7 n (Sj 1H), 7.08 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4 32 (tj / = 4. 4 Hz, 2H), 4. 00 (s, 2H), 4. 14 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3. 51 (t, /=4. 4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, / - γ< 2 Hz, 3H) • 實施例6 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫~i，4_苯並噁嗪_6_基） -2-（3’ -亞胺基-5’，6’ -二曱氧基-螺[環丙烷γ _異吲哚 啦]-2基）乙酮氫壤酸鹽
第一步 1~(8-叔丁基-4-乙基_2, 3-二氫-1，4-苯並°惡唤-6-基）乙酮 將1-(8-叔丁基_3, 4-二氫H1，4-苯並β惡°秦-6-基） 乙酿I 5c( 1. 5 g，6. 4mmol)溶解於20mL Ν，Ν-二曱基曱醯胺 中，加入碳酸鉀（2. 66 g，19. 3mmol)和蛾乙烧（2.6mL，
32. lmmol)，8(TC攪拌反應12小時。減壓濃縮，加入100mL 99 95255 201242964 水，用乙酸乙酯萃取（l〇〇mLx3) ’合併有機相，用飽和氯化 鈉溶液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4_苯 並°惡嗪-6-基）乙酮6a (1.0 g,黃色固體），產率：59. 5% ° MS m/z (ESI)： 262 [M+l] !Η 丽尺（400 MHz, CDC13，ppm): δ 7.35 (d，/= 2·〇 Hz, 1H), 7.29 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.33 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 3.45 (q, /= 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (t, / = 6. 6 Hz, 3H) 第二步 2-溴-1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁唤-6-基） 乙酮 將1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並11 惡唤-基）乙酮 6a(1.0g，3.8mmol)溶解於 i8mL 乙酸中，加入三 溴吡啶鏽鹽（1. 28 g，4. Ommol)，1〇〇它擾拌反應1〇小時0 減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃 取（100mL><3) ’合併有機相’用飽和氣化納溶液洗務 (50mLx3) ’無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題 產物2-漠-卜（8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫—^―苯並噁嗪 -6-基）乙酮6b (194mg，黃色固體），產率：29 2%。 MS m/z (ESI): 340 [M+l] 95255 100 201242964 ^ NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 7. 38 (d，/= 2.0 Hz， 1H), 7.30 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.35 (t, /= 4.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.41 (t, / = 4.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (in, 3H) 第三步 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並。惡唤-6-基） -2-(3’ -亞胺基-5’，6’ -二甲氧基-螺[環丙院-1，1’ -異吲噪 琳]-2’ _基）乙酮氫漠酸鹽 將5’，6 _二甲氧基螺[環丙烧-1，3’ -異®弓卜朵琳]-1’ -亞胺氫溴酸鹽lc (151mg，0. 69mmol)溶解於3mL四氫咬味 中，加入2-漠-卜（8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1, 4-苯並 0惡嗪-6-基）乙酮 6b (253mg, 0.74mmol)和三乙胺（〇.2mL， 1· 44mmol)，擾拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烧 (10mLx2)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產物 1-(8-叔丁基-4-乙基-2,3-二氫-1，4-苯並噪17秦_6-φ 基）-2-(3’ -亞胺基-5’，6’-二甲氧基-螺[環丙燒一^ i，一異 吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽6 (139mg，白色粉末），產 率：35. 9% MS ra/z (ESI): 478 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 9.68 (卜。1ΤΪ、 s， in) 7.24 (s, 4.4 Hz, 2 Hz, 137 (s， 9. 13(Z?r. s, 1H), 7. 90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 1H), 7.08 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4. 30 (t, j 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (q, j 2H), 3.38 (t, /=4. 4 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H)) 95255 101 201242964 9H), 1. 23 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例7 1-(3-叔丁基-曱氧基-5_嗎啉苯基）_2_(5,，6，_二乙氧基 -3’_亞胺基_螺[環丙烷-1，1，-異吲哚啉]-2, _基）乙酮氫溴 酸鹽
第一步 1，2-二溴-4, 5-二乙氧基苯 冰浴下’將1，2- —乙氧基苯7a(16. 6 g, lOOmmol)溶 解於200mL二氣甲烧中’滴加漠（i〇mL，200mmol)，室溫擾 拌反應4小時。向反應液中加入i〇〇mL水和1 g亞硫酸鈉， 分液，有機相用飽和氣化鈉溶液洗滌（15〇mL)，無水硫酸鈉 乾燥，過遽，濾液減壓濃縮’得到標題產物1，2-二溴-4, 5- 二乙氧基苯7b (29. 8 g，白色固體），產率：92. 〇%。 ^ NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7. 10 (s, 2Η), 4. 07 (q, /= 7. 2 Hz, 4H), 1.47 (t, J = 1.2 Hz, 6H) 第二步 4,5- —乙氧基鄰苯二腈 將 1,2-二漠-4, 5- —乙氧基苯 7b (13. 62 g，42mmol) 102 95255 201242964 溶解於150mL二甲亞碾中，加入氰化亞銅（14. 97 g， 167. 2mmol)和蛾化亞鋼（718g，37 7mmol)，i6〇°c 攪拌反 應4小時。將反應液倒入25〇mL濃氨水和乙酸乙酯（v/v = 1:1. 5)混合溶劑中’過濾，濾餅用水（1〇〇mL)和乙酸乙酯洗 條（100mLx2)，水相用乙酸乙酯萃取（1〇〇mL)，合併有機相， 依次用濃氨水（50mL)，水（250mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌 (200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 管柱色譜法以洗脫劑體系β純化所得殘餘物，，、 矽膠 鲁物4,5-二乙氧基鄰苯二猜7c (5 42 g， 得到檩題產 率：59. 7%。 色固體），產 *H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7. 16 (s 2 / = 4. 1 Hz, 4H), 1.54 (t, / = 4. 1 jj2 ( 2〇 (q 〇H) 第三步 5，6 - —乙氧基螺[環丙烧-1，3’_異°弓卜朵啤]， 酸鹽 1、亞胺氫濞 鲁 冰浴下，將4, 5-二乙氧基鄰苯二腈7e lOmmol)溶解於l〇〇mL乙醚中，加入鈇酸 16 g， θ異内|旨f q 11.2mmol)和乙基溴化鎂（7.3mL，21.911111101),6 .3lnL， 應2小時。加入55mL·甲醇，用矽膠管杈色级、至'现攪掉反 系A純化所得殘餘物，得到標題產物5,，6,套以洗脫劑體 丙烷-1,3，-異吲哚啉]-i，_亞胺氫溴酸鹽7 氣基螺[環
fa (1 〇D 黃色粉末），產率：51. 2%。 · g，桔 MS m/z (ESI)： 247 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): δ i〇 狄 / • s，1H)， 95255 103 201242964 9. 37(Z?r. s, 1H), 9. 14 (Z?r. s, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)，4.17 (m，4H)，1.69 (m，2H), 1.43 (m, 2H), 1.37 (m, 6H) 第四步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5_嗎啉苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷~1，1，-異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴 酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-丨，3，-異吲哚啉]-Γ -亞胺氫漠酸鹽7d( 195mg, 〇. 79mmol)溶解於3mL四氫吱0南 中’加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）乙酮 2h(310mg, 0.84mmol)和三乙胺（〇.i5mL，1.08mmol)，攪 拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烷（丨〇mLx2)和水洗 滌（10mLx3)，真空乾燥’得到標題產物1_(3_叔丁基_4_甲 氧基-5-嗎啉苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3,-亞胺基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽7 (18〇mg，白 色粉末），產率：36. 9% MS m/z (ESI): 536 [M+l] *H NMR (400 MHz, DMSO-t/e, ppm): 6 9.69 {br. s, 1H), 9. 13 (br. s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 65 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.56 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7. 06 (s, 1H), 5. 23(s, 2H), 4.18 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 1.64 -1.61 (m, 4H), 1.41 (m, 15H) 實施例8 104 95255 201242964 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5·-比咯烷-1-基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基_3’ -亞胺基·螺[環丙烧-1，1’ -異^弓卜朵嚇·]-2’ -基） 乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-硝基-苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-4-經基-5-石肖基-苯基）乙酮5a (11. 6 g，48. 9mmol)溶解於150mL丙酮中，加入碳酸鉀（16. 9 g， 122mmol)和碘曱烷（23.2mL，372mmol)，80°C 攪拌反應 12 小時。減壓濃縮，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取 (200mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題 產物1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-硝基-苯基）乙酮8a (8.94 g，黃色油狀物），產率：72. 8%。 MS m/z (ESI): 252 [M+l] 第二步 105 95255 201242964 1-(3-胺基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基）乙鲷 將1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-硝基-苯基）乙_ % (4. 8 g，19mmol)溶解於 50mL 乙醇和水（V/V = 4.1)wt 合溶劑中，加入氯化銨（4. 1 g，75mmol)和鐵粉（2 i代 38匪ol)，80°C攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃維§’， 入100mL水和100mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取加 (100mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 膠管柱色譜法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得=矽 產物1-(3-胺基-5-叔丁基-4-曱氧基苯基）乙綱卟（3‘題 灰色固體），產率：81. 〇%。 ’ 6 g， MS m/z (ESI)： 222 [M+l] 第三步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基一5_吡咯烷一卜基一苯基）乙3 將1-(3-胺基-5-叔丁基一4_曱氧基笨基）乙_ g，9.05mmol)和 l，4-二溴丁烷（2 54 g，1177咖〇 (2·〇 於20mL Ν，Ν-二曱基曱醯胺中，加入碳酸鉀（3. ι 溶解 22. 63丽〇1)和碘化鉀（〇. 15 g，〇 91mm〇1)，8〇t 攪 48小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入5〇虬水，見半反應 取（50mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌、卒 (20mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 膠管柱色譜法以洗脫劑體系6純化所得殘餘物，^ ’用矽 產物卜（3-叔丁基-4-甲氧基_5—口比洛烧一卜基〜笨=到標題 8c (1· 1 g，白色固體），產率：44. 2%。 乙啊 95255 106 201242964 MS m/z (ESI)： 276 [M+l] 第四步 2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烷-丨—基―苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-«比洛燒〜卜基_苯基）乙 酮8c(900mg，3.27mmol)溶解於l〇mL乙酸中，加入三漠0比 啶鏽鹽（1. 1 g，3.43顏〇1) ’攪拌反應12小時。減壓濃縮， 加入30mL水和30mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)， • 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_溴 -1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-吡咯烷-1-基〜苯基）乙酮8d (560mg，黃色固體），產率：48. 3%。 MS m/z (ESI)： 356 [M+l] 第五步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-吼咯烷-1-基-笨基）_2_(5,，6, _ 春一乙氧基-亞胺基-螺[環丙院-1，1’-異。引D朵琳]_2, _基） 乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉]-γ _ 亞胺氫溴酸鹽7d (250mg, 1. 02mmol)溶解於4raL四氫吱喃 中，加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-吡咯烷-1-基-苯 基）乙酮 8d (360mg，1.02mmol)和三乙胺（〇.2mL， 1. 44mmol)，攪拌反應12小時。過濾’濾餅依次用正己烷 (10mLx2)和水洗滌（l〇mLx3) ’真空乾燥，得到標題產物 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基）-2-(5,，6,- 107 95255 201242964 二乙氧基-3’-亞胺基-螺[環丙烧」，卜異啊琳卜2，_芙) 乙酮氫溴酸鹽8 (232mg，白色粉末），產率：38 〇%。土 MS m/z (ESI)： 520 [M+l] ' H NMR (400 MHz, DMSO-c/6> ppm)： δ 9.65 {br s 1H) 9.08 (br. s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (b, / = 2. 0 ^ 1H), 7.41 (b, /= 2.0 Hz, lH), 7.05 (s, lH), 5.19 2H)，4.17 (q，/= 7.2 Hz，2H)，4.11 (q，/ = 7 2 Hz， 2H)，3.66 (s，3H)，3.10 (m，4H)，ι·93 (m，4H)， 1.74-1.60 (m, 4H), 1.39 (m, 15H) 實施例9 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉苯基）_2_(7_亞胺基_2, 5一 二甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4-刎吡啶一6一基)乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(6-甲基-3-«比啶）-1-苯基-乙醇 乾冰-丙酮浴下，將5-溴-2-甲基-吡啶9a (172 g lOminol)溶解於10mL乙醚中，滴加2·5Μ『丁基鋰（4 4乩 95255 108 201242964 llmmol)的正己烷溶液，攪拌反應i小時，加入苯乙酮 (1.29mL，llmmol)，繼續攪拌反應i小時。向反應液中加 入lOraL飽和氣化銨溶液，水相用乙酸乙酯萃取（2〇mLx3)， 合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（1〇mLx3)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物丨―（6_甲基_3_。比 啶）-1-苯基-乙醇9b(l· 8 g，黃色固體），產率：84· 5%。 MS ra/z (ESI): 214 [M+l] 籲NMR (400 MHz, CDCla，ppm): δ 8. 55 (s，1H)，7. 65 (d， / = 8. 4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.11 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) 第二步 5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-2-甲基-n比啶 冰浴下’將1-(6-曱基-3-吡啶）-l-苯基-乙醇9b (1.75g, 8.2mmol)和疊氮化鈉d.6g，24.6mmol)溶解于 _ 1〇虬水中，滴加9mL濃鹽酸，攪拌反應12小時。向反應 液中加入200mL飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7至8，用乙 酸乙酯萃取（50mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗 滌（20mLx3)，無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，得 到標題產物5-U-疊氮-1-苯基-乙基）_2_曱基_吡啶9C (1. 8 g，淺黃色油狀物），產率：92. 3%。 MS m/z (ESI): 239 [M+l] !Η NMR (400 MHz, CDCh, ppm) ： δ 8. 53 (s, 1H), 7. 57 (d /= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.16 (d, / = 8. 〇 Hz 95255 109 201242964 1H), 2.62 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) 第三步 5-(1-疊氣-i-苯基-乙基）_2_甲基_D比咬i_氧化物 將5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）_2_曱基一〇比咬9c (1. 8 g， 7. 6mmol)溶解於30mL二氯曱烷中，加入間氯過氧笨甲酸 (2· δ g’ 15· lmmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入 20mL二氣曱烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（3〇mLx3)，水相 用乙酸乙酯萃取（50mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶 液洗務（20mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物5-(1_疊氛-1-苯基-乙基）-2-曱基-η比υ定1_氧化 物9d (1.42 g，淺黃色油狀物），產率：74. 0%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8. 31 (s, 1H), 7. 36 (m, 7H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H) 第四步 3 -（1-疊氮-1-苯基-乙基）-6-甲基-〇比〇定-2-腈 將5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-2-甲基-α比咬氧化物 9d(l. 3 g, 5. lmmol)溶解於15mL乙腈中，加入ι基三甲 基矽烷（1. 16mL, 8. 7mmol)和二曱胺基曱醯氯（0. 7〇mL， 7. 7mmol)，80°C擾拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用石夕 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題 產物3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-6-甲基比啶-2-腈9e (1. 6 g，淺黃色油狀物）粗品。 MS m/z (ESI):264 [M+l] 95255 110 201242964 H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.04 (d, / = 8. 4 jjz 1H), 7.47 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) 第五步 2，5- —曱基-5-苯基-6及-〇比洛並[3, 4-Z?]比咬亞胺 將3-（1-豐氮-1-苯基-乙基）-β-曱基-π比咬_2_腈％ (1. 68 g，6. 39mmol)溶解於35mL四氫呋喃中，加入水 和三苯基膦（3. 35g, 12. 8mmol)，擾拌反應12小時。反應液 減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘 ® 物’得到標題產物2, 5-二甲基-5-苯基-6及-比洛並[3, 4_办] 吡啶-7-亞胺9f(0.44 g，淺黃色固體），產率：29. 1%。 MS m/z (ESI): 238 [M+l] 丽R (400 MHz, CDC13，ppm): δ 7. 91 (d，7.6 Hz 1H)，7.50(d，/=7.6Hz，1H)，7. 17(m，5H), 6.61(s’ 2H), 2.55 (s, 3H), 1.69 (s, 3H) ’ 第六步 每 1 -（3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎嚇·苯基）-2-(7'亞胺基一2 二曱基-5-苯基比咯並[3, 4-Z?]吡啶-6-基）乙酮氫漠酸鹽 將2, 5-二甲基-5-苯基比洛並[3, 4-办]π比咬_7_亞 胺 9f(237mg，lmmol)和 2-溴-1-(3-叔丁基、4-甲氧基 嗎啉苯基）乙酮2h(444mg，1.2mmol)溶解於3虹n，N-二甲 基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中加入5mL水， 用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶 液洗滌（10mLx3) ’無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到 95255 111 201242964 標題產物1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎琳苯基）_2_ (了亞 乙酮 胺基-2, 5-二曱基-5-苯基-β比〇各並[3, 4-6]ntb咬-6-基） 氫溴酸鹽9 (120mg，淺黃色固體），產率：19. 8%。 MS m/z (ESI): 527 [M+l] 4 MR (400 MHz, DMSO-忒，ppm): δ 7.97 (d / = ο λ ， 〇 Hz 1H)，7. 68 (d，/= 8. 0 Hz，1H), 7·52 (s，1H)，7 47 ( 1H), 7. 38 (m，5H), 5. 50 (d，/= 18. 8 Hz, 1H)，5 l6 (d 18. 8 Hz, 1H)，4. 03 (s，3H)，3. 80 (m，4H)，2 98 ( 4H)，2.74 (s，3H)，1.99 (s，3H)，1.33 (s, 9H) 實施例10 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5’，6,-二乙氧基〜3, _ 亞胺基-螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-2，-基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3, 5~ —叙丁基-4-經基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3, 一 亞fee基螺[環丙烧—1，1’ _異^引n朵淋]_2’ -基）乙酮氫漠酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉]-1，一 亞胺虱肩酸鹽7d(247mg, lmraol)溶解於4mL四氫吱鳴中， 加入2->臭〜1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）乙酮If (393mg， 112 95255 201242964 1. 27mmol)和三乙胺（〇. 15mL, 1. 08mmol)，攪拌反應 12 小 時。過濾’濾餅依次用正己烧（10mLx2)和水洗務（10mLx3 )， 真空乾燥’得到標題產物1-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯 基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，-異 吲哚琳]-2’ -基）乙酮氫溴駿鹽1〇 (233mg，白色粉末），產 率：41.8%。 MS m/z (ESI): 493 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.65 {br. s, 1H), # 9. 10(Z?r. s, 1H), 8. 06(Z?r. s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.18 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 11 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 1. 76 -1. 66 (m, 2H), 1.35 (m, 24H) 實施例11 1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-甲氧基苯基）-2-(5,，6,-二乙 氧基_亞胺基~螺[環丙烧-1，1’ -異π引u朵琳]—2’ -基）乙酮 氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-曱氧基苯基）乙酮 95255 113 201242964 將卜（3-胺基-5-叔丁基甲氧基苯基） 乙酮8b (9. 8 g，44_1)溶解於50mL N，N—二甲基甲醜胺中，加入碳酸 鉀（18.35运，133111111〇1)和埃乙燒（2〇.72，133111111〇1)，攪拌 反應12小時。向反應液中加入1〇〇此水，用乙鍵萃取 (50mL♦合財_’賴和氣仙轉錢（2GmLx3)， 無水硫酸純燥，過濾，舰減壓濃縮，用㈣管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物卜（3一 叔丁基-5-—乙胺基-4-甲氧基笨基）乙酮lla (2·4 g，黃 色油狀物），產率：19. 5%。 MS m/z (ESI): 278 [M+l] 第二步 2-溴-1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-甲氧基苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-甲氧基苯基）乙酮iia (2.4 g，8.66mmol)溶解於10mL乙酸中，加入三漠η比。定鑌 鹽（3· 6 g，11. 25mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮，加 入20mL水，用乙酸乙醋萃取（50mLx3)，合併有機相，用飽 和氣化鈉溶液洗條（20mLx3)，無水硫酸納乾燥，過遽，滤 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物2-溴-1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-甲氧基苯基）乙酮lib (850mg,黃色固體），產率：27. 5%。 MS m/z (ESI): 358 [M+l] ]H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7. 67 (m, 1H), 7. 56 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.11 (m, 6H) 114 95255 201242964 第三步 1 -（3-叔丁基-5-二乙胺基-4-曱氧基苯基）-2-(5’，6’ -二乙 氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異吲n系琳]-2’ —基）乙酮 氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]—1’ 一 亞胺氫溴酸鹽7d(246mg，lmmol)溶解於5mL四氫吱喃中， 加入2-溴-1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-曱氧基苯基）乙酮 lib (368mg，1.03mmol)和三乙胺（〇.l5mL，1.08mmol)， ® 擾拌反應12小時。過濾、，渡餅依次用四氫u夫喃（imL)，正 己烷（10mLx2)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產 物1-(3-叔丁基-5-二乙胺基-4-甲氧基苯基）-2-（5’，6’-二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1, 1’ -異η弓卜朵琳]-2’ -基） 乙酮氫溴酸鹽11 (314mg,白色粉末），產率：52. 2%。 MS m/z (ESI): 523 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-c/g, ppm)： δ 9.69 {br. s, 1H), _ 9.15 (Ζλτ. s，1H)，7.93 (s，1H)，7.59 (d，7"= 1.6 Hz， 1H), 7.54 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3. 88 (s, 3H), 3. 17 (q, /= 7. 2 Hz, 4H), 1. 76 -1. 61 (m, 4H), 1.40 (m, 15H), 1.20 (t, / = 7. 2 Hz, 6H) 實施例12 1~[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-旅咬基）苯基]一2-(5’，6,-二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1，-異吲哚淋]-2, _基）乙 酮氫溴酸鹽 115 95255 201242964
第一步 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5_(1_哌啶基）苯基]乙酮 將1-(3-胺基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮8b (2.21g，1〇咖〇1)和丨，5_二溴戊烷（4 6 g，2〇mm〇1)溶解於 20mL N，N-二曱基甲醯胺中，加入碳酸鉀（4. 14 g，3〇mm〇1) 和碘化鉀（〇. 17g，1. Ommol)，5(TC攪拌反應12小時。向反 應液中加入20mL水，用乙醚萃取（5〇mLx3)，合併有機相， 用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)，無水硫酸鈉乾燥’過濾， 滤液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物’得到標題產物1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-派 咬基）苯基]乙酮12a (1.8 g，灰色固體），產率：62.3%。 MS m/z (ESI): 290 [M+l] *H NMR(400 MHz, CDCh, ppm): δ 7. 66(d, /= 2.0 Hz, 1H), 7-55 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2. 60(s, 3H), 1.79(ra, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) 第二步 2-溴-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1_哌啶基）苯基]乙酮 將1-[3-叔丁基-4-甲氧基_5_(1-哌啶基）苯基]乙酮 116 95255 201242964 12a(l. 8 g，6. 2mmol)溶解於2〇mL乙酸中，加入三溴吡啶 鏽鹽（2. 29 g，7. 15mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮， 加入20mL水，用乙酸乙酯萃取（50mLx3) ’合併有機相，用 飽和氯化鈉溶液洗滌（20mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物2-漠-l-[3-叔丁基-4-曱氧基 -5-(1-哌啶基）苯基]乙酮12b (850mg，黃色固體），產率： 37. 3%。 # MS m/z (ESI): 370 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.68 (d, /= 2. 0 Hz, 1H), 7.58 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.03 (ra, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) 第三步 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）笨基]_2一（5,，6’ -二 φ 乙氧基-3 -亞胺基-螺[環丙烧-1，1’-異吲哚淋]_2, _基）乙 酮氫溴酸鹽 將5，6 - —乙氧基螺[環丙烧-1，3’_異σ弓丨π朵琳]_1，一 亞胺氫溴酸鹽7d(247mg，lmmol)溶解於5mL四氫呋喃中， 加入2-漠-卜[3-叔丁基-4-曱氧基-5、（卜底咬基）苯基]乙 酮 12b(424mg，1.15麵1)和三乙胺（〇2mL，144丽〇1)， 槐拌反應12小時。過遽，渡餅依次用正己院（5mLx2)和水 洗務（5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物卜[3_叔丁基+ 95255 117 201242964 基-螺[環丙烧-1，1，-異吲哚琳]—2’ -基）乙酮氫溴酸醆 12(246mg，白色粉末），產率：39. 90/〇。 MS m/z (ESI)： 523 [M+l] *H NMR (400 MHz, dUSO-ώ, ppm)： δ 9.70 {br. s, 1H) 9. 13 {br. s, 1H), 7. 93 (s, 1H), 7. 62 (d, / = i. 8 Hz> 1H)，7.56 (d, /= 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H)，5.22 (s 2H)，4.18 (q，/= 7. 2 Hz，2H)，4. 12 (q，7 2 Hz， 2H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 1.74 (m, 6H), I.57 (m, 4H), 1.39 (m, 15H) 實施例13 N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6，-二乙氧基-3’-亞胺基-螺[環丙 烧-1，1 -異0弓卜朵琳]-2’ -基）乙醯基]-2-甲氧基笨基]乙醯 胺氫溴酸鹽
第一步 N-(5_乙醯基-叔丁基-2-甲氧基苯基）乙醯胺 冰浴下，將1-(3-胺基-5-叔丁基-4-曱氧基苯基）乙酮 8b (12. 0 g，54mmol)溶解於100mL四氫吱喃中，加入三 乙胺（15mL, 109mmol)，攪拌反應0. 5小時，滴加乙醯氯 118 95255 201242964 2b (6. 14mL，81mmol)，繼續攪拌反應2小時。減壓濃縮， 加入200mL冰水，用乙酸乙酯萃取（i〇〇mLx3)，合併有機 相’用飽和氣化納溶液洗蘇（5〇mLx3)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物N-(5-乙醯基-3-叔丁基 -2-甲氧基苯基）乙醯胺13a (13. 4 g，白色固體），產率： 94· 4%。 MS m/z (ESI)： 264 [M+l] _ !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.54 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.71 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.38 {br. s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) 第二步 N-[5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-2-甲氧基苯基]乙醯胺 將N-(5-乙醯基-3-叔丁基-2-曱氧基苯基）乙醯胺13a (3. 7 g, 14. lmmol)溶解於20mL乙酸中，加入三溴吡啶鑌 φ 鹽（4. 5 g，14. lmmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮，加 入lOOmL水，用乙酸乙酯萃取（i〇〇mLx3)，合併有機相，用 飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物’得到標題產物N-[5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基 -2-甲氧基苯基]乙醯胺13b (3.2 g，白色固體），產率： 66. 0%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.68 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.85 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 4.48 119 95255 201242964 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) 第三步 N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2-甲氧基苯基]乙醯 胺氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-1，-亞胺氫漠酸鹽7d(243mg，〇· 99mmol)溶解於5mL四氫吱喃 中，加入N-[5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-2-曱氧基苯基]乙 醯胺 13b (395mg, 1.15mmol)和三乙胺（〇. l5mL， 1.08mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烷 (5mLx2)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥’得到標題產物 N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙 烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]-2-甲氧基苯基]乙醯 胺氫溴酸鹽13 (193mg，白色粉末），產率：33. 2%。 MS m/z (ESI): 508 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.76 {br. s, 1H), 9. 68(Z?r. s, 1H), 9. 18 (Z?r. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7. 73(s, 1H), 7. 06 (s, 1H), 5. 18 (s, 2H), 4.18 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.74 -1.60 (m, 4H), 1.39 (m, 15H) 實施例14 2-[ [3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2-曱氧基笨基]胺 120 95255 201242964 基]乙腈氫溴酸鹽
第一步 2-[(5-乙醯基-3-叔丁基—2-曱氧基苯基）胺基]乙腈 將1-(3-胺基-5~叔丁基_4—曱氧基苯基）乙酮8b (I4.4g，65.2mmol)溶解於100mL n，N-二曱基甲醯胺中， 加入碳酸鉀（9.9g，72mmol)和溴乙腈（26.4g，220mmol)， 7〇°C攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入3〇〇mL 水，用乙醚萃取（20〇mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶 % 液洗滌（5〇mLx3) ’無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物2-[(5-乙醯基-3-叔丁基-2-曱氧基苯基）胺基] 乙腈14a(15. 3 g，黃色固體），產率：88. 0%。 MS m/z (ESI): 261 [M+1] Η 麵R (400 MHz, CDCI3，ppm): δ 7.56 (d，/= 2.0 Hz, 1H), 7. 30 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4. 49(Z?r. s, 1H), 4.24 /= 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) 95255 121 201242964 第二步 2_[ [5-(2〜溴乙醯基）-3-叔丁基-2-曱氧基苯基]胺基]乙腈 將2-[(5-乙醯基-3-叔丁基-2-曱氧基苯基）胺基]乙 腈14a(14. 24 g，54. 7mmol)溶解於8〇mL乙酸中，加入三 溴吡啶鏽鹽（18. 37 g，57. 4mmol)，攪拌反應24小時。向 反應液中加入300mL水，水相用乙酸乙酯萃取（2〇〇mLx3)， 合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（5〇mLx3)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_[[5_ (2_溴乙 醯基）-3-叔丁基-2-甲氧基苯基]胺基]乙腈14b (126 g， 黃色油狀物），產率：7. 0%。 MS m/z (ESI): 339 [M+l] 第三步 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基_3,-亞胺基-螺[環 丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2-甲氧基苯基]胺 基]乙腈氫溴酸鹽 將5，6 —乙氧基螺[壤丙烧-1,3 -異α引ο朵琳]— 亞胺氫溴酸鹽7d(249mg，1. 〇3mmol)溶解於5mL四氩吱喃 中，加入2-[[5_(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-2-曱氧基苯基] 胺基]乙腈 14b(408mg，1. 19mmol)和三乙胺（〇. i5mL， 1. 08mmol)，授拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烧 (5mLx2)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥’得到標題產物 2-[ [3-叔丁基_5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ ~亞胺基-螺[環 丙烧-1，Γ -異°引°朵琳]-2’ -基）乙醢基]-2-甲氧基苯基]胺 122 95255 201242964 基]乙腈氫溴酸鹽14 (262mg，白色粉末），產率：43. 6°/〇。 MS m/z (ESI): 504 [M+l] 沱丽R (400 MHz，MSO-也，ppm): δ 9.66 (Z?r. s，1H)， 9.17 (br. s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, /= 1.6 Hz, 1H)，7. 36 (d，/= 1. 6 Hz，1H)，7. 07 (s，1H)，6. 16 (t， /= 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (d, / = 6. 8 Hz, 2H), 4.18 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.11 (q, J= Ί.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.73 -1.62 (m, 4H), 1.40 (m, 15H) • 實施例15 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1, 4-苯並°惡°秦_6-基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氩溴酸鹽
第一步 1-(8-叔丁基-4-乙基-2，3-二氫-1，4-苯並°惡°秦-6-基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’-二乙氧基螺[環丙烷-1,3’-異吲哚啉]-Γ-亞胺氫溴酸鹽7d (250mg，1. 02mmol)溶解於5mL四氫吱喃 123 95255 201242964 中，加入2-漠-1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並 0惡嗓-6-基）-乙酮 6b (408mg，1. 19mmol)和三乙胺（〇. i5mL， 1. 08顏ol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅依次用正己烧 (5mLx2)和水洗滌（10mLx2)，真空乾燥，得到標題產物 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並》惡嗪-6-基）-2-(5’，6’ _二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨，一異 吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽15 (224mg，白色粉末），產 率：37. 6%。 MS m/z (ESI): 506 [M+l] H NMR (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 9·7〇 (/?/· s 1H) 9. 14(Z?r. s, 1H), 7. 89 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7. 04 (s, 1H), 5. 16 (s, 2H), 4. 29 (t, / = 4. 4 Hz, 2H), 4. 17 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 4.11 (q> / = 7. 2 Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 1. 75 (m, 4H), 1. 36 (m, 15H), 1. 19 (t, /= 7. 2 Hz, 3H) 實施例16 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6,-二乙氧基-3’ _亞胺基-螺[環丙 烷-1，Γ-異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]—2, 3-二氫-1，4-苯並 °惡嗪-4-基]乙腈氫溴酸鹽 124 95255 201242964
第一步 2-（6-乙酿基-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4-苯並β惡嗓-4-基）_ φ 乙腈 將1-(8-叔丁基-3, 4-二氫-2及-1，4-苯並。惡嗓-基） 乙酮5c(12 g，51.4mmol)溶解於60mL N，N-二曱基甲醯胺 中’加入碳酸釺（7.82 g，56. 6mmol)和溴乙腈（12.33 g， 103mmol) ’ 70°C攪拌反應4小時。向反應液中加入2〇〇mL 水，用乙醚萃取（200mLx3) ’合併有機相，用飽和氯化納溶 液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用石夕膠官柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 @ 標題產物2-(6-乙醯基-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，笨並咬 «»桊_4-基）乙腈16a (9.4 g，白色固體），產率：67 3%。 MS m/z (ESI): 273 [M+l] *H NMR (400 MHz, CDCla, ppm): δ 7. 52 (d, /=2 0 Hz 1H), 7.33 (d，/=2.0 Hz, 1H)，4.44 (m，2H)，4.29 (s 2H), 3.45 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) 第二步 2-[6-(2-溴乙醯基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4__苯並嗓。秦 95255 125 201242964 -4-基]乙腈 將2_(6-乙醯基-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4-苯並嗯。秦 -4-基）乙腈 16a (9. 38 g，34. 4mmol)溶解於 80mL 乙酸中， 加入三溴吡啶鑌鹽（11 g，34. 4mmol)，攪拌反應24小時。 向反應液中加入200mL水，用乙醚萃取（l〇〇mLx3)，合併有 機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾’濾液減壓濃縮，用石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物2-[6-(2-溴乙醯基）-8-叔 丁基-2, 3-二氫-1,4-苯並鳴唤-4-基]乙腈16b (3.0 g，黑 色固體），產率：24. 6%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.57 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.36 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) 第三步 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙 烧-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2, 3-二氫-1，4-苯並 噁嗪-4-基]乙腈氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉]-1，-亞胺氫溴酸鹽7d (257mg，1· 04mmol)溶解於5mL四氫呋喃 中’加入2-[6-(2-溴乙醯基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4-苯 並0惡0秦-4-基]乙腈16b (458mg, 1.30mmol)和三乙胺 (〇· 15mL，1. 〇8nmol) ’攪拌反應12小時。過濾，濾餅依次 用正己燒（5mLx2)和水洗條（10mLx2)，真空乾燥，得到標題 產物2-[8-叔丁基-6-[2-(5,，6,-二乙氧基-3,-亞胺基-螺 126 95255 201242964 [環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-2, 3-二氫 -1，4-苯並噁嗪-4-基]乙腈氫溴酸鹽16 (317mg，黃色粉 末），產率：50. 8%。 MS m/z (ESI): 517 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 9.67 Ur· s，1H)， 9. 17 (Z?r. s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7. 48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)，7. 07(s，1H)，5.19 (s，2H)，4.72 (s，2H)，4.42 (m, 2H), 4.18 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7. 2 Hz, # 2H), 3.40 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.38 (m, 15H) 實施例17 卜[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎啉苯基]-2-(5’，6’ -二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1, 1’ -異σ引π朵嚇·]-2’ -基）乙 酮氳溴酸鹽
第一步 1-[3-(卜金剛烷基）-4-羥基苯基]乙酮 127 95255 201242964 將1-(4_經基苯基）乙綱17a(408mg，3mmol)和金剛烧 -1-醇17b(456mg，3mmol)溶解於2mL二氣曱烧中，加入濃 硫酸（0. 16mL，3minol)，室溫揽拌12小時。將反應液倒入 1 OmL水中，加入1 OmL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯曱院萃 取（15mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，據液 減壓濃縮’用石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘 餘物，得到標題產物卜[3-(1-金剛烷基）-4-羥基苯基]乙 酮17c(560mg,白色固體），產率：69. 1%。 MS m/z (ESI): 271 [M+l] NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.94 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7. 75 (dd, /y = 8. 4 Hz, = 2. 0 Hz, 1H), 6. 76 (d, /= 8. 4 Hz, 1H), 6. 00 (s, 1H), 2. 60 (s, 3H), 2. 24 (s, 9H), 1.83 (s, 6H) 第二步 l-[3-(1-金剛烧基）-4-經基-5-峨-苯基]乙酮 將1-[3-(1-金剛烷基）-4-羥基苯基]乙酮i7c(435mg， 1.61111111〇1)溶解於111111^乙腈和1^，1'1-二曱基曱醯胺(^/'^ = 9:2)混合溶劑中，加入N-碘代丁二醯亞胺（398. 4mg， 1.77mmol)’攪拌反應0.5小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物 1-[3-(卜金剛烷基）-4-羥基-5-碘-笨基]乙酮I7d (300mg， 白色固體），產率：47.0%。 MS m/z (ESI)： 395 [M-l] NMR (400 MHz, CDCh，ppm): δ 8.20 (d，/= 2.0 Hz, 128 95255 201242964 1H), 7.89 (d, 2.0 Hz, 1H), 6.02 (s, lH), 2. 58 (s, 3H), 2. 15 (s, 9H), 1.82 (s, 6H) 第三步 l-[3-(l-金剛烧基）-5_峨_4_甲氧基笨基]乙酮 將l-[3-(l-金剛烷基）_4_羥基_5-碘—笨基]-乙酮17d (303mg，0.77mmol)溶解於15mL丙酮中，加入碳酸鉀 (316.8mg，2.3mra〇l)和碘甲烷（0.12mL，l 91mm〇l)，攪拌 反應12小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（1〇mLx2)，濾液 •減壓濃縮，加入20mL乙酸乙酯，合併有機相，依次用水 (20mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mL)，無水硫酸鈉乾 综’過;慮，；慮液減壓濃縮，得到標題產物金剛院 基）-5-碘-4-曱氧基笨基]乙酮ne粗品直接投下一步反 應。 MS m/z (ESI): 411 [M+l] *H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.30 (d, / = 2. 4 Hz, _ 1H), 7.96 (d, /= 2. 4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (s, 9H), l. 82 (s, 6H) 第四步 l-[5-(l, 1-—甲氧基乙基）-3-填-2-甲氧基苯基]金剛烧 將1-[3-(1-金剛烷基）-5—碘_4_甲氧基苯基]乙酮i7e (123mg, 0. 3mmol)溶解於2mL曱醇中，加入原曱酸三曱酯 (95. 5mg, 0.9mmol)和樟腦磺酸（3 48mg，〇 〇15mm〇1)，6〇 °〇攪拌反應3小時。加入2〇〇mg碳酸鉀和2〇mL水，用乙酸 乙酯萃取（10mLx3)，合併有機相，依次用飽和碳酸鉀溶液 129 95255 201242964 (10mLx3)和飽和氯化鈉溶液洗務（i〇mLx2)，無水硫酸鈉乾 燥’過濾’得到標題產物1-[5-(1,卜二曱氧基乙基）-3-碘 -2-曱氧基苯基]金剛烷17f (135mg,黃色油狀物），產率： 98. 7%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.85 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.41 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.11 (s, 9H), 1.81 (s, 6H), 1.54 (s, 3H) 第五步 卜[3-(1-金剛烷基）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]乙酮 將卜[5-(1, 1-二曱氧基乙基）-3-碘-2-甲氧基苯基] 金剛烷17f(123mg，0· 3mmol)溶解於20mL曱苯中，依次加 入嗎啉（1.74g，20mmol)，2-二環己膦基-2’ -(N，N-二甲 胺）-聯苯（196.8mg，0.5mmol)，三（二亞苄基丙酮）二鈀 (228. 9mg, 0.25mmol)和叙丁醇鈉（1.92 g，20mmol)，90 °C揽拌反應3小時。過滤’遽餅用乙酸乙S旨洗條（10mLx3)， 濾液減壓濃縮，加入5mL醋酸，攪拌1小時，減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物1-[3-(1_金剛烷基）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]乙 酮17g(560mg，黃色固體）’產率：60.5〇/〇。 *H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.61 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.49 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (s, 9H), 1.79 (s, 6H) 第六步 130 95255 201242964 l-[3-(l-金剛烷基）-4-甲氧基_5 一嗎啉苯基]-2-溴—乙酮 將卜[3-(1-金剛烷基）〜4-曱氧基-5-嗎啉苯基]乙酮 17g (527mg, 1.42mmol)溶解於8mL乙酸中’加入三演0比 咬鑌鹽（455mg, 1.42mmol)’攪拌反應3.5小時。減壓濃縮， 加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液和i〇mL水，用乙酸乙酯萃取 (15mLx3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物1-[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎啉 _ 苯基]-2-溴-乙酮17h (230mg，黃色固體），產率：36. 0%。 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7.65 (d, / = 2. 4 Hz, 1H), 7.53 (d, /= 2. 4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4. 01 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.09 (s, 9H), 1.79 (s, 6H) 第七步 卜[3-(1-金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎啉苯基]-2-(5’，6,-二 ^ 乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異α引u朵琳]-2’ -基）乙 酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烧-1，3’ -異弓卜朵淋]-1，-亞 胺氫溴酸鹽7d(246mg, lmmol)溶解於6mL四氫呋喃中，加 入1-[3-(1-金剛院基）-4-甲氧基-5-嗎琳苯基]-2-漠、-乙酮 17h(516mg，1.15mmol)和三乙胺（〇. l5mL，1.08mmol)，擾 拌反應12小時。過濾、，滤餅用正己烧（5mLx2)和水洗條 (10mLx2)，真空乾燥，得到標題產物卜[3-(1-金剛烷基）_ 4~甲氧基-5-嗎啉笨基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-3,-亞胺基- 131 95255 201242964 螺[環丙院-1，1’ -異°引°朵淋]-2’ -基）乙_氫演酸I? (317mg 白色粉末），產率：22. 9%。 MS m/z (ESI): 614 [M+l] H NMR (400 MHz, DMS0-i/6, ppm): δ 9.64 {br. s, 1H) 9.08 (br. s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.07 (m, 9H), 1.76(m, 6H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.40 (m, 6H) 實施例18 2*~[8-叙丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基_3 -亞胺基-螺[環丙 燒~1，1’ -異°弓卜朵淋]-2’ -基）乙酿基]_2，3- —氣-1，4-苯並 11 惡唤_4-基]乙酸乙醋氫 >臭酸鹽
第一步 2、[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-3’_亞胺基-螺[環丙 燒-1，1’ -異0引0朵]-2’ -基）乙酸基]-2, 3-二虱-1，4-笨並噪 嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽 132 95255 201242964 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1, 3’ -異吲哚啉]-Γ -亞胺氳溴酸鹽7d (252mg, 1. 02mmol)溶解於5mL四氩吱喃 中，加入2-[6-(2-溴-乙醯基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1, 4-苯並°惡°秦-4-基]-乙酸乙醋5e(440mg, l.lOmmol)和三乙胺 (0. 15mL, 1. 08mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正 己烷（10mLx2)和水洗滌（10mLx2)，真空乾燥，得到標題產 物2-[8_叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚]-2’-基）乙醯基]-2, 3-二氫-1,4-笨 w 並噁嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽22 (317mg，黃色粉末）， 產率：50. 8%。 MS m/z (ESI): 565 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-fife, ppm)： δ 9.67 (br. s, m) 9.16 (br. s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (d, /= 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d，1.2 Hz’ 1H)，7.05 (s，1H)，5.12 (s， 2H)，4.31 (m，4H)，4.12 (m，4H)，3.51 (m，2H)，L68 φ -1. 60 (m，4H)，1. 38 (m，15H)，1. 20 (t，/= 7. 2 Hz，3H) 實施例19 1-(8-叔丁基4-曱基-2,3-二氫-1，4-苯並《惡嗔-6~基）—2__ (5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 淋]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 95255 133 201242964
第一步 1_(8-叔丁基-4-甲基-2，3-二氮_1，4-苯並β惡唤_6_基）乙酉同 將1-(8-叔丁基-3, 4-二氫-2Η-1，4-苯並噁嗪-6-基） 乙酮5c(l. 5g，6. 4mmol)溶解於20mL丙酮中，加入碳酸鉀 (1.78g，12. 8mmol)和磁甲烧（4. 56g，32. lmmol)，攪拌反 應40小時。減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取 (50mLx3) ’合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLX3)， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物 1-(8-叔丁基-4-甲基—2, 3-二氫-1,4-苯並噁嗪-6-基）乙酮 19a (375mg，棕色油狀物），產率：23 6%。 4 丽R (400 MHz, CDC13，ppm): δ 7.40 (d，/= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42 (s, 9H) 第二步 2-漠-1-(8-叔丁基-4_曱基一2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪-6-基） 乙酮 將1-(8-叔丁基_4_曱基_2,3-二氫-1，4-苯並噁嗪-6- 134 95255 201242964 基）乙酮19a(511mg, 2. lmmol)溶解於6mL乙酸中，加入三 溴比啶鏽鹽（800mg，2. 48mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃 縮’加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-溴 -1-(8-叔丁基-4-曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪-6-基）乙 酮19b (200mg，黃色油狀物），產率：29. 6%。 鲁 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.42 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.27 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4. 45 (s, 2H), 4.39-4.42 (m, 2H), 3. 35-3. 38 (m, 2H), 2. 99 (s, 3H), 1.44(s, 9H) 第三步 1-(8-叔丁基4-甲基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪-6-基）-2-(5’，6’ _二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，1，_異吲哚 嚇·]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 φ 將5’，6’ _二乙氧基螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉]-1，- 亞胺氫溴酸鹽7d(249mg，l.〇lmmol)和2_溴-丨-⑺-叔丁基 -4-曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪_6一基）乙酮i9b (39〇mg， 1. 2mmol)溶解於6mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇· 15mL， 1· 08mmol) ’攪拌反應24小時。過濾，濾餅用正己烷（i〇mL) 和水洗滌（10raLx3)，真空乾燥，得到標題產物丨_(8_叔丁 基 4-甲基-2, 3-二氫-1，4一苯並噁嗪_6_基）_2_(5,，6, _二 乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷<，丨，_異吲哚啉]_2，-基）乙 酮氫溴酸鹽19(316mg，淺黃色粉末），產率：54 6%。 135 95255 201242964 MS m/z (ESI):492 [M+l] *Η NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.69 (br. s, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7. 22 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7. 05 (s, 1H), 5. 18 (s, 2H), 4.35 (ra, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)，1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.38 (m，i5H) 實施例20 1-[3-(4-乙醯基娘嗪-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]一2_ (5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1，-異π弓卜朵 琳]_2’ -基）乙酮氫漠·酸鹽
第一步 1-[4-[3-叔丁基-5-(1，1-二曱氧基乙基）-2-曱氧基苯基] α底唤_1_基]乙酮· 將1-叔丁基-5-(1，1-二曱氧基乙基）-3-碘-2-曱氧基 苯2f(11. 5g, 30. 42mmol)溶解於60mL二氧六環中，依次加 136 95255 201242964 入1_σ底嗪〜1-基-乙酮（5. 7g，39. 55mmol) ’三（二亞苄基丙 嗣）二銳（1.15g，10%)，4, 5-雙（二苯基膦）-9,9-二甲基氧 雜葱（88〇啦，i.52mm〇i)和叔丁醇鈉（5.85g，60.84mmol)， 60 C擾掉反應7小時。將反應液倒入3〇mL冰水和150mL 乙酸乙鲳中，分液，水相用乙酸乙酯萃取（50mLx2)，合併 有機相’用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx2)，減壓濃縮，得 到標題產物1-[4-[3-叔丁基-5-(1, 1-二曱氧基乙基）-2-曱氧基笨基]哌嗪-1-基]乙酮20a直接投下一步反應。 第二步 1_[3_(4〜乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基苯基]乙 酮 將^[443-叔丁基-5-（1，1-二曱氧基乙基）-2-甲氧 基苯基]°辰嗪-1-基]乙酮2〇a (6. 7 g，17. 7mmol)溶解於 50mL二氣甲烷中，加入醋酸（3. 2 g，53nmol)，攪拌反應 12小時°減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系Ε純 % 化所得殘餘物，得到標題產物卜[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）—5-叔丁基_4_甲氧基苯基]乙酮2〇b (2.0 g，黃色固 體），產率：20. 0%。 MS m/z (ESI)： 333 [M+l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.68 (d, / = 2. 〇 Hz, 1H), 7.48 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3. 66 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 第三步 137 95255 201242964 卜[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基苯基]-2 溴-乙酮 將1-[3-(4-乙醯基旅嗓-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基 苯基]乙酮20b(l. 8g，5. lmmol)溶解於15mL二氣甲烧中， 加入醋酸（1· 2g, 20· 4mmol)和三溴吡啶鏘鹽（2. lg, 5_ 36mmol)，攪拌反應12小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物 1-[ 3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基笨基]-2 溴-乙酮20c(950mg,黃色固體），產率：43. 0%。 鲁 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.72 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.51 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s> 3H), 3.81 (in, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 第四步 l-[3-(4-乙醯基哌嗪-l-基）-5-叔丁基-4-曱氧基苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-1，— 亞胺氫溴酸鹽7d (125mg，0. 5mmol)溶解於3mL四氫呋喃 中，加入1-[3-(4-乙醯基派唤-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基 苯基]-2 溴-乙酮 20c (206mg，0.5mmol)和三乙胺（76mg， 0.75mmol)，攪拌反應48小時。過濾’濾餅用四氫呋喃 (lmL) ’水（20mLx2)和正己统洗滌（l〇mLx2)，真空乾燥，得 到標題產物1-[ 3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-甲 138 95255 201242964 氧基本基]-2-(5，6 _二乙氧基_3’ -亞胺基··螺[環丙恢 -1，Γ -異σ引0朵琳]-2’ -基）乙酮氫漠酸鹽20 (62mg，白色固 體），產率：21. 5%。 MS ra/z (ESI): 577 [M+l] lH NMR (400 MHz, DMS0-i/6，ppm): δ 9.64 (Z?r. s，1H) 9.08 (br. s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.55 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.18 (Sj 2H)，4.41 (m，4H)，3.98 (s，3H)，3.67 (m，4H)，3.02 籲(m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.73 -1.60 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 15H) 實施例21 1-(3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-丨，丨，-異吲哚啉]_2’ —基）乙酮氫填 酸鹽
第一步 1~(3, 5-二叔丁基_4-經基苯基）乙酉同 乾冰~丙_浴下，將氯化鋁（1. 31g，9. 79mmol)溶解於 20mL二氯甲烷中，加入2 6_二叔丁基苯酚ld(2 〇g， 139 95255 201242964 9. 63mmol)，擾拌反應1小時，滴加乙蕴氯le(0. 401mL， 9. 79mmol)，繼續擾拌反應4小時。向反應液中加入2〇此 冰水，用二氣曱烷萃取（40mLx3)，合併有機相，用飽和氣 化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸納乾燥，過濾，渡液減 壓濃縮，得到標題產物1-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）乙 酮21a (1.98 g，黃色固體），產率：82. 30/〇。 MS m/z (ESI): 249 [M+l] 第二步 1-(3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮 φ 將1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）乙酮21a(i. 29 g， 5. 2mmol)溶解於50mL丙酮中，加入碳酸卸（i. 43 g， 10. 34mmol)和曱苯-4-磺酸甲酯（1. 93 g，10. 36ramol)，5〇〇c 攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物卜（3, 5_ 二叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮2ib(1.03 g，紅棕色油狀 物），產率：75. 4%。 MS m/z (ESI): 263 [M+l] · 第三步 2-溴-1-(3, 5-二叔丁基—4_甲氧基苯基）乙酮 401下，將卜（3,5-二叔丁基_41氧基苯基）乙酮犯 (711mg，2.71咖〇1)溶解於2〇mL氣仿中，加入溴化銅 (964mg，5.42mmo1)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓 漢縮’用石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系請化所得殘餘 物，得到標題產物2-溴-1-(3,卜二叔丁基_4_甲氧基苯基） 140 95255 201242964 乙酮21c (295mg，棕紅色固體），產率：31. 9%。 MS m/z (ESI)： 343 [M+l] 第四步 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-（5,，6,-二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙綱氫溴 酸鹽 將5’，6’-二乙氧基螺[環丙烷-1, 3’ -異吲哚啉]-1，_ 亞胺氫漠酸鹽7d (198mg，0. 8mmol)溶解於3mL四氫吱喃 • 中’加入2-溴-1-(3, 5-二叔丁基-4-甲氧基苯基）乙酮21c (303mg，0.89mmol)和三乙胺（〇.15mL，l.〇8mmol)，攪拌 反應48小時。過濾，濾餅用四氫呋喃（imL)，水（2〇mLx2) 和正己烷洗滌（1〇hiLx2)，真空乾燥，得到標題產物ι_(3, 5-二叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3,-亞胺基 -螺[環丙烧-1，1’ -異吲噪琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽21 (128mg，白色粉末），產率：27. 1%。 • MS m/z (ESI): 507 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.70 (br. s, 1H), 9. 15 (br. s, 1H), 7. 93 (s, 1H), 7. 91 (s, 2H), 7. 06 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4. 18(q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 12 (q, /= 7· 2 Hz，2H), 3. 71 (s, 3H)，1· 76- 1. 60 (m，2H)，1. 45 (s, 18H), 1.39 (m, 6H) 實施例22 1 -（3, 5-二叔丁基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-3’ -亞胺基— 螺[環丙烷-1，Γ-異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽 141 95255 201242964
22a 22b 22c 22 第一步 1-(3，5-二叔丁基-苯基）乙嗣 乾冰-丙嗣浴下’將1-漠-3，5_二叔丁基-苯22a (3. 58 g，13. 31 mmol)溶解於26mL四氳吱σ南中，加入四甲基乙二 胺（2. 2mL，14. 6mmol)和正丁基裡（5. 85mL ’ 14. 6mmol)，擾 拌反應1小時，加入二曱基乙醯胺（2. 46mL，26. 6mmol)， 繼續攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL飽和氯化銨溶 液，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用水（10mLx2) 和飽和氯化納溶液洗條（10mLx2)，無水硫酸納乾燥，過濾、， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物1-(3, 5-二叔丁基-苯基）乙酮22b (3. 85g，無色油狀物），產率：58.2%。 *Η NMR (400 MHz, CDCla, ppm): δ 7.82 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 18H) 第二步 2-演-1-(3, 5_二叔丁基-苯基）乙酉同 將1-(3,5-二叔丁基-苯基）乙@同221)(3.8笞，16.4111111〇1) 溶解於1 OOmL氯仿中，加入漠化銅（7. 32 g，32. 7mmol)， 142 95255 201242964 36°C攪拌反應24小時。過濾，濾液減壓濃縮，用;g夕膠管柱 色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_ 漠-1-(3, 5-二叔丁基-苯基）乙酉同22c (3. 4g，淺黃色固 體），產率：66.8%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.85 (s, 2H), 7. 7〇 (Sj 1H), 4.48 (s, 2H), 1.37 (s, 18H) 第三步 1-(3, 5-二叔丁基苯基）-2-(5,，6’ -二乙氧基-3,-亞胺基- 螺[%丙烧_1，1 -異°弓丨α朵嚇·]-2’ 基）乙嗣氮漠酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-1，一 亞胺氫溴酸鹽7d(131mg，0. 53mmol)溶解於5mL四氫呋喃 中’加入2-溴-1-(3, 5-二叔丁基-苯基）—乙酮22c (193mg， 0. 62mmol)和三乙胺（〇. lmL，〇. 72mmol)，攪拌反應 12 小 時。過濾，濾餅用四氫呋喃（lmLx2)和水洗滌（i〇mLx3)，真 空乾燥，得到標題產物1-(3, 5-二叔丁基苯基）-2-(5,，6,-φ 二乙氧基-3’ —亞胺基-螺[環丙烷-1，1，-異吲哚啉]-2,-基） 乙酮氫溴酸鹽22 (67mg，白色粉末），產率：27. 1%。 MS m/z (ESI)： 477 [M+l] H NMR (400 MHz, dUSO-ώ, ppm): δ 9.66 (br. s, 1H), 9. 16(Z?r. s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7. 84 (s, 2H), 7. 78 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4. 18 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 11 (q, J= 7. 2 Hz, 2H), 1. 76 -1. 61 (m, 4H), 1. 40 (m, 6H), 1.36 (s, 18H) 實施例23 143 95255 201242964 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽
第一步 4-漠-2-氣苯紛 冰浴下，將2-氟苯酚23a(210g，1. 88mol)溶解於 500mL氣仿中，滴加液溴（94mL，1. 88mol)，室溫擾拌反應 2小時。加入100mL飽和亞硫酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取 (100mLx3)，合併有機相，用10mL飽和氣化鈉溶液洗條， 無水硫酸錢乾燥，過遽，遽液減壓濃縮，得到標題產物4-溴-2-氟苯酚23b(321 g，淡黃色油狀物），產率：90.2%。 MS m/z (ESI): 191 [M+l] 丽R (400 MHz, CDC13，ppm): δ 7.21 (d，/= 2.4 Hz， 1H), 7.71 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.19 (br. s, 1H) 第二步 5 -漠-3_氣-2 -經基-苯甲醒· 144 95255 201242964 將 4-溴-2-氟苯紛 23b(170g，0.89mol)溶解於 600mL 二氟乙酸中’加入烏洛托品（225 g, 1. 6mo 1) ’回流反應5 小時。冷卻至室溫，將反應液倒入1 L水中，加入300mL 50% 硫酸溶液’過濾’用20mL乙醇洗滌濾餅，真空乾燥，得到 標題產物5-溴-3-氟-2-羥基-苯甲醛23c (90 g，黃色固 體），產率：46. 2%。 MS m/z (ESI): 219 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： 5 10.87(Z?r. s, 1H), 9.88 • (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H) 第三步 5-漠-3-氟-1，2-二苯紛 將5-漠-3-氟-2-經基-苯曱酿23c(80 g，〇. 37mol)溶 解於402mL 1M氫氧化納溶液中，加入402mL過氧化氫，攪 拌反應3小時。向反應液中加入lOOmL飽和亞硫酸鈉溶液， 用乙酸乙酯萃取（200mLx4)，合併有機相，用l〇〇mL 1M鹽 φ 酸洗條’無水硫酸鎂乾燥，過慮，慮液減壓濃縮，得到標 題產物5-溴-3-氟-1，2-二苯酌· 23d(60 g,無色固體），產 率：79. 4%。 MS m/z (ESI)： 205 [M-l] 第四步 5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟-苯 將 5-溴-3-敗-1,2-二苯紛 23d(20.7 g，〇. im〇l)溶解 於150mL二曱亞砜中，加入碘乙烷（24. 2mL，〇· 3mol)和碳 酸鉀（34_5g，0.25mol)，50°C攪拌反應3.5小時。向反應 145 95255 201242964 液中加入600mL水，用乙酸乙酯萃取（15〇mLx3)，合併有機 相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱 色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5一 溴-1,2-二乙氧基-3-氟-苯23e(15.38g,淡黃色油狀物）， 產率：58. 5%。 NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 6.89 (d, /= 2.0 Hz 1H), 6.82 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 4H), I.45 (t> J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 第五步 1，2-二漠-4, 5-二乙氧基-3-敦-苯 將 5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟-苯 23e (15 g，O.〇57mol) 溶解於100mL乙酸中，加入醋酸納（6. 22g，0· 076mol)和液 溴（12. 12g，0. 076mol)，50°C 攪拌反應 5 小時。加入 lOOmL 水，用正己烷萃取（100mLx3)，合併有機相，飽和氣化鈉溶 液洗滌（50mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾’濾液減壓濃縮’ 得到標題產物1，2-二溴-4, 5-二乙氧基-3_氟—苯23f (11舀， 無色油狀物），產率：56. 0%。 4 丽R (400 MHz, CDC13，ppm): δ 7. 〇5 (s，1H)，4. 29 (Q， /= 6.4 Hz，2H)，4. 19 (q, /= 8.0 Hz，2H)，l.52 /= 6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, / = 8. 〇 Hz, 3H) 第六步 4, 5-二乙氧基-3-氟一二腈 將 1，2-二溴-4, 5-二乙氧基-3-氟一苯 23f(n. U， 〇. 032mol)溶解於60mL N, N-二曱基甲醯胺中’依次加入氰 95255 146 201242964 化亞銅（11.6g, 0.13mol)和峨化亞銅（6.17g，0.032mol)， 回流撥拌反應8小時。減壓濃縮，加入50mL氨水和50mL 乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取（50mLx3)，合併有機相， 飽和氯化鈉溶液洗滌（50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，付到標題產物4，5 -二乙氧基-3-氣-二猜23g (2. 6 g,白色固體），產率：34. 7%。 JH NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 6.83 (s, 1H), 4.55 (m, # 2H), 4.13(m, 2H), 1.48 (t, /=6. 0 Hz, 3H), 1.39 (t, / = 6.8 Hz, 3H) 第七步 5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙燒-i，3, _異0引0朵淋]_1’ — 亞胺 5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-螺[環丙燒__ι，3, _異吲哚淋]_ι，_ 亞胺 冰浴下，將4,5-二乙氧基-3-氟、二腈232(2.26§， 9. 66匪〇1)溶解於l〇〇mL乙謎中’加入鈦酸四異丙酯 (3.胤，10.75mmol)和乙基溴化鎮（7 imL，213丽〇1)， 授拌反應2小時。向反應液中加入55mL甲醇，时膠管柱 色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 5’，6’-二乙氧基-7’-氟-螺[環丙燒、【，3，-異㈣淋，一 亞胺23h和5，，6’—二乙氧基_4，、氟，環丙烧-U，-異口引 «Η，_亞胺23K955略深紅色粉末），產率：37 4%。 MS m/z (ESI): 265 [M+l] 95255 147 201242964 4 NMR (400 MHz，DMS0-忒，ppm): δ 7. 01 (s，1H)，4. 14 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.34 (m, 6H) 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6, ppm): δ 7. 94 (s，ih)，4.17 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (m, 6H) 第八步 1-(3, 5-二叔丁基-4-經基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基_7,-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，1’-異吲哚啉]-2, __基）乙酮氫 溴酸鹽 將5，6 -二乙氧基-7’-氟-螺[環丙烧-l，3’-異π引π朵 啉]-Γ-亞胺23h和5’，6’-二乙氧基-4，-氟-螺[環丙烷 一1，3’-異吲哚啉；H’-亞胺 23i (277mg，1.05nmol)溶解於 3mL四氫呋喃中，加入2-溴-1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基） 乙酮 lf(352mg，l.〇8mmol)和三乙胺（〇.2mL，1.44mmol)， 攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷（1〇mLx2)和水洗滌 (10mLx2)，真空乾燥，得到標題產物ι_(3, 5-二叔丁基 羥基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-3,-亞胺基-螺[環 丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽23 (I7mg，棕 色粉末），產率：2. 7%。 MS m/z (ESI): 511 [M+l] H NMR (400 MHz, DMSO-i/6，ppm): δ 7. 95 (s, 1H)，7 79 (s, 2H), 5. 19(s, 2H), 4.22 (q, / = 7. 2 Hz, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.46 (s, 18H), 1.31 (t, /= 7.2 Hz, 6H) 實施例24 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5, β—二乙氧基_4_氟 95255 148 201242964 -3-亞胺基-l’l-二曱基L朵淋_2_基）乙_氮漠酸鹽
第一步 2-(3, 4-二乙氧基-5-氟-苯基）丙—2-醇 於-78 C，將 5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟—苯 23e (26. 3 g，0_ lmol)溶解於lOOniL乙醚中，加入正丁基鐘（44mL， 0· llmol)，攪拌反應30分鐘，加入丙酮（8. lmL，〇. llm〇1), 繼續反應2小時。向反應液中加入2〇〇mL水，用乙酸乙酯 萃取（200mLx2)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌 (100mL) ’減壓濃縮，得到標題產物2-(3, 4-二乙氧基-5-氣-本基）丙-2-醉24a (23· 7 g，黃色油狀物），產率： 97. 9%。 沱匪R (400 MHz，CDC13，ppm): δ 6. 87 (m，1H)，6. 81 (m， 1H), 4. 14 (m, 4H), 1. 57 (s, 6H), 1. 47 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 第二步 5-(1-疊氮-1-甲基-乙基）-l，2-二乙氧基-3-氟-笨 149 95255 201242964 冰浴下，將2-(3, 4-二乙氧基-5-氟-苯基）丙-2-醇24a (21· 97 g，0· 091mol)溶解於2〇〇mL氣仿中，加入疊氮化鈉 (17.7g, 0.27mol)和三氟乙酸（33.7mL, 0.46mol)，攪拌 反應12小時。減壓濃縮，用二氯曱烷萃取（2〇〇mLx2)，合 併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（l〇〇mLx2)，無水硫酸 鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5-(1-疊氮 -1-甲基-乙基）-1，2-二乙氧基-3-氟-苯24b (24. 1 g，黃 色油狀物），產率：99. 2%。 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm) ： δ 6. 75 (m, 2H), 4. 12 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.36 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 第三步 1-(1-疊氮-1-甲基-乙基）-2-漠_4, 5-二乙氧基-3-氣-苯 將5-(1-疊氮-1-曱基-乙基）-1，2-二乙氧基-3-氟-苯 24b(21.4g，0.08mol)溶解於200mL乙酸中，加入醋酸鈉 (13. lg，0.16mol)和液溴（8mL, 0. 16mol)，攪拌反應 48 小時。加入30mL飽和亞硫酸鈉溶液，用正己烷萃取 (150mLx3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液 (150mLx2)和飽和氣化鈉溶液洗務（150mL)，無水硫酸儀乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(1_疊氮-1_甲 基-乙基）-2-溴-4, 5-二乙氧基-3-氟-笨24c (20.4 g，黃 色油狀物），產率：73. 5%。 *11 NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.01 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4. 16 (m, 4H), 1. 83 (s, 6H), 1. 49 (t, / = 7. 2 Hz, 150 95255 201242964 3H)，1·41 (t，/ = 7.2 Hz，3H) 第四步 5, 6-一乙氧基一7_n，3_二甲基_異,嗓_1胺 將1-(1-疊氮-1-曱基-乙基）-2-溴-4, 5-二乙氧基-3-氟-苯24c(10g，28.8mmol)溶解於1〇〇mL二甲亞砜中，加 入氰化亞銅（5」6g，57.6mmol)和峨化亞銅（1〇竑 ^醜⑷’撕⑽拌反應丨小時^說水和細此 乙酸乙醋，有機相用300mL鹽酸洗膝，合併水相，用綱此 • 1 Μ的氫氧化鈉溶液調節邱為以^。水洲乙酸乙醋 萃取⑽mLx3)，合併有機相，用稀氨水（2說）和飽和氣 化鈉溶液絲（2GGmL) ’無水硫―乾燥，减，滤液減壓 濃縮，得到標題產物5,6-二乙氧基、7_氣_3,3_二甲基_異 吲哚-1-胺24d (0.9 g，灰色固體），產率：115%。 MS m/z (ESI): 267 [M+l] H NMR (400 MHz, CDCh，ppm): δ 7.〇1 (s，1H), 4 18 (m， 參 2H)，4. 10 (m，2H)，1. 48 (t，/ 2 Hz, 3H)，i 44 (s， 6H), 1.37 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 第五步 1-(3,5-二叔丁基-4-經基苯基）~2、（5,6_二乙氧基_4_|1 I亞胺基_ 1 ’ 1 _1甲基—異+朵琳、2_基）乙嗣氮漠酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 二甲基一異十朵+胺24d (266mg，1顏〇1)溶解於7mLN，N-二曱基甲酿胺中，加入2_ 漠-卜⑽-二叔丁基+經基苯基〜同⑴期呢， 1. lmmol) ’搜拌反應12小時。向反應液中加入7〇mL水， 95255 151 201242964 用乙酸乙酯萃取（25mLx3)，用水（50mL)和飽和氯化鈉溶液 洗滌（50mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾’濾液減壓濃縮，用 矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標 題產物1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基笨基）-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫漠酸 鹽24(110呢，黃色固體），產率：21.6%。 MS ra/z (ESI): 513 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-^e, ppm): δ 9.37 (br. s, 1H), 8. 98 (Z?r. s, 1H), 8. 05 (Z?r. s, 1H), 7. 83 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.47(s, 2H), 4. 26 (in, 2H), 4. ll(m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.44 (s, 18H), 1.41 (t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例2 5 1-(3-叔丁基_4-曱氧基-5-吡咯烷-1-基一苯基）-2-(7-亞胺 基-2, 5_二甲基-苯基比洛並[3, 4-办>比0定-6-基）乙酮氫 溴酸鹽
第一步 152 95255 201242964 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烧-1-基-苯基）-2-(7-亞胺 基-2, 5-二甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4-Z?]吡啶-6-基）乙酮氫 溴酸鹽 將2, 5-二曱基-5-苯基-6及-吡咯並[3, 4-刎吡啶-7-亞 胺 9f(237ing，lmmol)和 2-漠-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5_ 0比洛烧-1-基-苯基）乙酮8d(424. 8mg, 1. 2mmol)溶解於 3mLN，N-二曱基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中 加入5mL水，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用 ® 飽和氣化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾、， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物’得到標題產物1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-«*比洛 院-1-基-苯基）-2-(7-亞胺基-2, 5-二曱基-5-苯基比嘻並 [3,4-/?]吡啶-6-基）乙酮氫溴酸鹽25(13〇11^，黃色固體）， 產率：22. 0%。 MS m/z (ESI): 512 [M+l] φ 丽R (400 MHz, DMSO-d，ppm): δ 7. 93 (d，/= 7. 6 Hz， 1H), 7.65 (d, /=7. 6 Hz, 1H), 7.37 (m, 7H), 5.04 (d, /= 16.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3. 14 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.36 (s, 9H) 實施例26 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-σ比n各烧-1-基-苯基）-2-(5, 6-二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮 氫溴酸鹽 153 95255 201242964
1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-。比咯烷-1-基-苯基）-2-(5, 6-二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮 · 氫溴酸鹽 將5,6-二乙氧基-7-氟_3,3-二曱基-異吲哚-：1-胺24{1 (266mg，lmmol)溶解於7mL N，N-二曱基曱醢胺中，加入2-溴-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基）乙酮8d (390mg，1. lmmol)，擾拌反應12小時。向反應液中加入 5OmL水，用乙酸乙酯萃取（25mLx4)，合併有機相，用水 (50mL)和飽和氯化納溶液洗務（50mL)，無水硫酸鎮乾燥， _ 過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A 純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5-^比11各烧-1-基-苯基）-2-(5，6-二乙氧基_4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚淋-2-基）乙酮氩溴酸鹽26 (6lmg，黃 色固體），產率：11. 3%。 MS m/z (ESI): 540 [M+l] WNMRMOOMHz，DMSO-成，ppm): δ7. 50(d，/=2.0Hz，1H)， 7. 45(s, 2H), 5.41(s, 2H), 4. 27(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4.13 154 95255 201242964 (q, /=7. 2 Hz, 2H), 3. 67(s, 3H), 3. 19(m, 4H), 1. 94(m, 4H), 1.51(s, 6H), 1.41(m, 12H), 1.32(t, /=7. 2 Hz, 3H) 實施例27 l-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1, 1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉笨基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d (400mg，1.5mmol)溶解於10mLN，N-二曱基曱醯胺中，加 入2_';臭-1 -（3-叔丁基-4-曱氧基-5_嗎琳苯基）乙晒2h (610mg，1.65mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入 lOOmL水，用乙酸乙酯萃取（50mLx5)，合併有機相，用水 (50x3mL)和飽和氣化納溶液洗條（50mL)，無水硫酸鎂乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1-(3-叔丁基-4-曱氧基_5-嗎淋苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽27 (84mg，黃 色固體），產率：8.4°/〇。 155 95255 201242964 MS m/z (ESI): 556 [M+l] *H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, 8. 99 (br. s, 1H), 7. 67 (d, PPm)： δ 9.35 {br. s, 1H), =2. 0 Hz, 1H), 7. 59 (d, /=2.0Hz，U〇,7.46(S’ 1H)，5 47 (s，2H)，4 27 (q， /=7.2HZ，2H)，4.13(q，/=72Hz，2H)，4 〇i (s， 3H)，3.84 (m，4H)，3.04 (m，4H)，158 (s，6H)，l 41 (m，12H)，1. 32 (t，= 7. 2 3h) 實施例28 卜[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1、呢咬基）苯基]_2(56一二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基_異十朵琳_2_基）乙嗣氮
壤醪鹽 第一步 1- [3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1~哌啶基）苯基]一2_(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫 溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基-異吲哚-1-胺24d (266mg，1. Ommol)溶解於7mL N，N-二曱基曱醯胺中，加入 2- 演-1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-派°定基）苯基]乙酮 156 95255 201242964 12b(400mg，1. lmmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加 入70mL水，用乙酸乙酯萃取（40mLx2)，合併有機相，用水 (50mL)和飽和氣化鈉溶液洗滌（50mL)，減壓濃縮，加入 100mL正己烷，減壓濃縮至l5mL’過濾，得到標題產物i_[3_ 叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異,π朵琳_2_基）乙酮氫溴酸 鹽28 (116mg，白色固體），產率：20. 9%。 MS ra/z (ESI): 554 [M+l] _ 丨H NMR (400 MHz，DMSO-忒，ppm): δ 9· 27 (Z?r· s, 1H)， 8.95 (br. s, 1H), 7.64 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.59 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.27 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (m, 12H), I.34 (t> / = 7.2 Hz, 3H) 實施例29 φ N-[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基_4_氟_3_亞胺基卜 二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]_2_曱氧基苯基]乙醯胺氫 溴酸鹽
157 95255 201242964 第一步 N-[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-2-曱氧基苯基]乙醯胺氫 溴酸鹽 將5,6-二乙氧基-7-氟1-3,3-二甲基-異'1引〇朵-1_胺24(1 (266mg，l.Ommol)溶解於6mLN，N-二甲基曱醯胺中，加入 N-[5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-2-曱氧基苯基]乙醯胺13b (380mg，1. lmmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入 lOOmL水’用乙酸乙酯萃取（5〇mLx3)，合併有機相，用水 (50x2mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌（5〇mL)，無水硫酸鎂乾 燥，過濾’濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[3-叔丁基 -5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異叫丨 哚啉-2-基）乙醯基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺氫溴酸鹽29 (90mg,淡黃色固體），產率：π. 〇%。 MS m/z (ESI): 528 [M+l] 'H 丽R (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 9·82 (s，1H)，9.44 (br. s, 1H), 9.01 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.27 (a, /= 7.2 Hz, 2H), 4. 12(q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2. 14 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (m, 6H) 實施例30 1-(8-叔丁基-4- f 基-2, 3-二氫-1，4-苯並鳴嘹-6-基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2- 基）乙酮氫漠酸鹽 158 95255 201242964
第一步 卜(8-叔丁基-4—曱基-2, 3、二氫—i卜苯並噁嗪_6_ 基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟亞胺基卜二甲基_異吲 哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將5, 6-—乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基_異吲哚_ι-胺24d (300ing，1. 1 mmol);谷解於7niL N，二甲基甲酿胺中，加入 2-溴-1-(8-叔丁基-4-曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪-6-基） 乙_ 19b (440mg，1. 35mmol) ’攪拌反應12小時。向反應 液中加入75mL水，用乙酸乙酯萃取（5〇mLx2),合併有機 相’用飽和氯化納溶液（50mL)洗務，無水硫酸鎂乾燥，過 遽’慮液減壓濃縮，得到標題產物1-(8_叔丁基-4-曱基 -2, 3-· — 虱_1，4-苯並°惡°秦-6-基）-2_(5，6-二乙氧基__4一氣 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚琳-2-基）乙酮氫填酸踏 (80mg，淡黃色固體），產率：10.8%。 MS m/z (ESI): 513 [M+l] 4 丽R (400 MHz, DMSO-c/6，ppm): δ 7.40 (s，1H)，7 % (s，1H), 7. 26 (s，1H)，5. 28 (s，2H)，4· 36 (m，2H)，4 26 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3 33 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.37 (m> 12H) 95255 159 201242964 1.31 (t, J = 1.2 Hz, 3H) 實施例31 2-[8-叔丁基-6-[2-(5, 6-二乙氧基-4~氟_3_亞胺基―丨，j一 二甲基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]- 2, 3〜二氫-1，4-苯並噁 嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽
第一步 2-[8-叔丁基-6-[2-(5, 6-二乙氧基~4-氟_3_亞胺基<，j一 二甲基-異t朵琳-2-基）乙醯基]-2, 3__二氫-1>4一苯並噁 嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基—異吲哚一卜胺24d (200rag，0.75mm〇l)溶解於5mLN，N-二甲基甲醯胺中，加入 2_[6-(2-溴乙醯基）-8-叔丁基-2, 3-二氫一丨，4_苯並噁嗪 -4-基]乙酸乙酯5e(330mg，〇.83mmol)，攪拌反應12小時。 向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取（5〇mLx2)，合併 有機相，用水（10mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌（1〇mLx3)， 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物 2-[8-叔丁基-6-[2-(5, 6-二乙氧基_4—氟_3_亞胺基^，卜 二曱基-異十朵琳-2-基）乙酿基]__ 2, 3_ϋ4_苯並噁 95255 160 201242964 嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽31 (88mg,淡黃色固體），產 率：17. 7%。 MS m/z (ESI): 584 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.44 (br. s, 1H), 8. 96(^r. s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.40 (t, J=1.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.19 # (t, J = Ί.2 Hz, 3H) 實施例32 l-[3-(l-金剛烷基）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1’ -二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮 氫溴酸鹽
第一步 1-[3-(1-金剛烷基）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]-2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1’ -二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮 氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d 161 95255 201242964 (266mg，lmmol)溶解於5mL N，N-二甲基曱醯胺中，加入 1-[3-(卜金剛烷基）-4-曱氧基-5-嗎啉苯基]-2-溴-乙酮 17h(493mg, 1. lmmol)，擾拌反應12小時。向反應液中加 入20mL水和15mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取（5mLx3)， 合併有機相，用水（10mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌 (10mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 標題產物1-[3-(1-金剛烧基）-4-甲氧基-5-嗎琳苯基]_2-(5, 6-二乙氧基-4-IL-3-亞胺基_1，1’ -二甲基-異π弓卜朵琳 -2-基）乙酮氫溴酸鹽32 (40mg，淡黃色固體），產率：56%。 鲁 MS m/z (ESI): 634 [M+l] *H NMR(400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9. 35(s, 1H), 8.99 {br. s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.46(s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.26(m, 2H), 4. ll(ra, 2H), 3.96(s, 3H), 3. 82(ra, 4H), 3. 02(m, 4H), 2. 07(s, 9H), 1.75(s, 6H), 1.50(s, 6H), 1.41(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.31(t, /=7.2 Hz, 3H) 實施例33 1-(8~*叔丁基-4-乙基-2,3-二氫_1，4-苯並。惡0秦-6-基）_2-(5, 6-二乙氧基-4-氣-3_亞胺基-1，1-二曱基-異0弓卜朵琳一2- 基）乙酮氫溴酸鹽
162 95255 201242964 第一步 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並°惡唤-6-基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，二曱基-異〇弓卜朵琳-2- 基）乙酮氳演酸鹽 將5，6_ —乙氧3-二曱基-異ο弓卜朵胺24d (200mg，0. 75mmol)溶解於4mL N，N-二甲基甲醯胺中，加 入2-溴-1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪 -6-基）乙酮6b (282mg，〇. 83mmol)，授拌反應12小時。 Φ 向反應液中加入5mL水和5mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯 萃取（5mLx3 ) ’合併有機相，用水（1 〇mLx3)和飽和氣化納溶 液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 加入2mL乙酸乙酯，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嘹-6—基）_2_ (5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基_異σ弓丨π朵琳_2_ 基）乙綱氫溴酸鹽33 (55mg，淡黃色固體），產率：ΐ2 1%。 • MS m/z (ESI): 526 [M+l] 4 PiMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 9. 23 (如 s a) 8.92 (br. s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7 27 (m 1H)，5.35 (s，2H)，4.27 (m，4H)，4. 12 (m，2H) 3 43 (m, 2H), 3.37 (t, / = 4. 0 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.42 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (t, /=72 Hz, 3H), 1. 12 (t, / = 6.0 Hz, 3H) 實施例34 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-(5, 6-二乙氧基一4_氣 95255 163 201242964 -3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉_2~基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉基）乙酮氳溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基一異吲哚_1_胺24d (200mg，0.75mmol)溶解於4mL N，N-二曱基甲醯胺中，加 入2-溴-1-(3,5-二叔丁基-4-甲氧基笨基）乙酮21(：(〇28 g，0. 83mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入5mL 水和5mL乙酸乙酯’水相用乙酸乙酯萃取（5mLx3)，合併有 機相’用水（10mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌（丨〇mLx3)，無 水硫酸鎂乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，加入2mL乙酸乙酯， 過遽’真空乾無’得到標題產物1 -(3，5-二叔丁基-4-甲氧 基苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽34 (60mg，淡黃色固體）， 產率：13. 2%。 MS m/z (ESI): 527 [M+l] NMR (400 MHz, dUSO-ώ, ppm)： δ 9.31 (br. s, 1H), 8.96 (br. s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.43 (s, 164 95255 201242964 2H)，4. 27 (m, 2H)，4. 12 (m 2H) q 71 ,
Hz, 3H) 7· L
第一步 1-(3, 5-二叔τ基苯基）-2-(5, 6-二乙氧基_4ϋ亞胺基 -1，卜二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚胺24d (266mg，1_〇1)溶解於4mLN，N-二曱基甲醯胺中，加入2_ 溴-1-(3,5-二叔丁基-苯基）乙酮22(：(0.342，1.1随1〇1)， 擾拌反應12小時。加入5mL水和5mL乙酸乙酯，水相用乙 酸乙酯萃取（5mLx3) ’合併有機相，用水（10mLx3)和飽和氯 化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，滤液減 壓濃縮，加入2mL乙酸乙酯，過濾，濾餅真空乾燥，得到 標題產物1-(3, 5-二叔丁基苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異°引*»朵淋-2-基）乙_氬溴酸鹽35 165 95255 201242964 (7〇mg，白色固體），產率：12. 1%。 MS m/z (ESI)： 497 [M+l] NMR (400 MHz, DMSO-c/e，ppm): δ 9.37 (知 s a) 8.98 (br. s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.42 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 18H), 1.31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例36 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）笨基]-2-(5, 6-二乙 氧基-1，1-二乙基-4-氟-3-亞胺基-異吲哚啉—2-基）乙酮氫 溴酸鹽
第一步 3-(3,4-二乙氧基-5、氟_苯基）戊-3__醇 -78°C下，將 5-溴-1,2-二乙氧基-3-氟-苯 23e(26.3g， 0· lmol)溶解於10〇mL乙醚中，加入正丁基鋰（44mL， 0. llmol)，攪拌反應30分鐘，加入3-戊酮（11· 6mL， 166 95255 201242964 0. llmol)，繼續反應2小時。向反應液加入200mL水，用 乙酸乙酯萃取（100mLx2)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液 洗滌（lOOmL)，無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用 石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標 題產物3-(3, 4-二乙氧基-5-氟-苯基）戊-3-醇36a (20 1 g 淡黃色油狀物），產率：74. 7%。 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 6.77 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 6.72 (dd, Ji= 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (ra> 籲 4H)，1. 85 (m，4H)，1. 47 (t，/ = 7. 2 Hz，3H)，i. 4〇 (t， / = 7. 2 Hz, 3H), 0. 80 (t, / = 7. 6 Hz, 6H) 第二步 5-(1-疊氮-1_乙基-丙基）-1，2-二乙氧基-3_氟_苯 冰浴下，將3-(3,4-二乙氧基-5-氟-苯基）戊—3-醇36a (20 g，0. 074mol)溶解於250mL氯仿中，加入疊氮化鈉 (14. 4 g，0.22mol)和三氟醋酸（27. 4mL，〇.37mol)，擾摔 • 反應12小時。向反應液中加入200mL水，用二氣甲烧萃取 (150mLx2)，合併有機相’用飽和碳酸氫鈉溶液洗蘇 (200mLx5)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 標題產物5-(1-疊氮-1_乙基-丙基）-1,2-二乙氧基_3_氣_ 苯36b (21 _ 2 g，淡黃色油狀物），產率：97. 2%。 *H NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 6.72 (d, / = 2. 4 Hz, 1H), 6. 69 (dd, = 11. 6 Hz, /? = 2. 4 Hz, 1H), 4. 17 (m, 4H)，1.96 (m，4H), 1.48 (t，/= 7.2 Hz, 3H)，1.40 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 0.82 (t, / = 7. 6 Hz, 6H) 95255 167 201242964 第三步 1-(1-疊氮-1-乙基-丙基）-2-溴-4, 5-二乙氧基-3-氟-苯 將5-(1-疊氮-1-乙基-丙基）—1，2-二乙氧基-3-氟-苯 36b(21 g，71.2mmol)溶解於250mL乙酸中，加入液溴 (7. lmL，142.3mmol)和醋酸鈉（u.67g，142. 3mmol)，攪拌 反應144小時。向反應液中加入250mL飽和亞硫酸鈉溶液， 用正己烷和乙酸乙酯（V/V=5:1)混合溶劑萃取（100mLx3)， 合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液（l〇〇mLx5)和飽和氣化鈉 溶液洗滌（lOOmL)’無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 得到標題產物1-U-疊氮-1-乙基-丙基）_2_溴-4, 5-二乙 氧基-3-氟-苯36c (24. 1 g，黃色油狀物），產率：90. 2%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7.12 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4.16 (in, 4H), 2.69 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.48 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J =1.2 Hz, 3H), 0.79 (t, / = 7. 6 Hz, 6H) 第四步 5, 6-二乙氧基-3, 3-二乙基-7-氟-異吲哚-1-胺 將1-(1-疊氮-1-乙基-丙基）-2-溴-4, 5-二乙氧基-3-氟-苯36c (11 g，29. 3mmol)溶解於l〇〇mL二曱亞砜中， 加入氰化亞銅（5.25 g, 58. 7mmol)和碘化亞銅（5.57 g， 29· 3mmol)，150°C下攪拌反應2小時。向反應液加入300mL 水’水相用乙酸乙酯萃取（400mL)，合併有機相，用氨水洗 滌（lOOmL)，用水洗滌至藍色，稀鹽酸萃取（i〇〇mLx5)，水 相調節pH至14，再用乙酸乙酯萃取（i〇〇mLx3)，合併有機 168 95255 201242964 相’無水硫酸納乾燥，過濾、，遽液減壓濃縮，得到標題產 物5, 6-一乙氧基-3,3-二乙基-7-氟_異°引11朵-1-胺36(1 (2. 24 g，灰色固體），產率：26. 0%。 MS m/z (ESI): 295 [M+l] ^ NMR (400 MHz，CDCK ppm) : δ 6. 93 (s，1H)，6· 37 (办厂 s, 2H), 4. 12 (d, / - 6. 8 Hz, 2H), 4. 02 (d, / = 6. 8 Hz, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.36 (t, /= 6.8 Hz, 3H), 1.26 (t, / = 6.8 Hz, 3H), 0.46 {br. s, 6H) 第五步 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-0底咬基）苯基]_2-(5，6-二乙 氧基-1，1_二乙基-4-氟-3-亞胺基-異σ引°朵淋-2-基）乙酮氫 溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-3, 3-二乙基-7-氟-異吲哚-1-胺36d (0. 3g，lmmol)和 2-漠-1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-( 1 -派咬 基）苯基]-乙酮 12b(0. 4g，1. lmmol)溶解於 6mL N, N-二曱 基甲醯胺中，60°C微波反應60分鐘。向反應液中加入5〇mL 水和2mL飽和氣化納溶液，過遽，濾餅用水（100mL)以及正 己烧和乙酸乙S旨（V/V=5:l)的混合溶劑洗務（100mL)，用石夕 膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題 產物1-[3_叔丁基-4-曱氧基-5-(1-派咬基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-1，1-二乙基-4-^-3-亞胺基-異叫卜朵琳—2-基）乙酮氫溴酸鹽36 (0.02 g，黃色固體），產率：3.0%。 MS m/z (ESI): 582 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 7.63 (s, 1H), 7. β〇 169 95255 201242964 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 5. 28 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3. 97 (s, 3H), 2. 99 (m, 4H), 2. 02 (m, 4H), 1. 57 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.34 (m, 15H), 0.45 (t, /= 7.2 Hz, 6H) 實施例37 1-(3-叔丁基_4-甲氧基-5-0比咯炫*-1-基-苯基）-2-(5, 6-二 乙氧基-1，二乙基_4-氟-3-亞胺基-異°引α朵琳-2-基）乙酮 氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-η比咯烷-1-基-苯基）-2-(5, 6-二 乙氧基_1，1_二乙基-4-氟-3-亞胺基-異,°朵琳-2-基）乙酮 氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-3, 3-二乙基-7-氟-異0引°朵-1-胺36d (0. 3 g，lmmol)和2-漠-1-(3-叔丁基-4-曱氧基_5-〇比p各烧 -1-基-苯基）乙酮 8d(0. 39 g, 1. lramol)溶解於 6mL N，N-二甲基甲醯胺中，60°C微波反應60分鐘"向反應液中加入 100mL水，用正己烷和乙酸乙酯（V/V = 5:1)的混合溶劑萃 取（lOOmL)，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系a 170 95255 201242964 純化所得殘餘物，得到標題產物丨_(3_叔丁基_4_甲氧基 -5-吡咯烷-1-基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基—1，1—二乙基_4_ 氟-3-亞胺基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽37(〇 〇5 g， 黃色固體），產率：8. 8%。 MS m/z (ESI): 568 [M+l] H NMR (400 MHz, DMSO-成，卯m): § 9·43 (办厂 s，a) 9.06 (br. s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)，5. 30 (s，2H)，4. 27 (q，/ = 7 2 Hz, 2H), 4. 15 (q， /= 7. 2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.94 (m, 4H)，1.40 (s, 9H)，1.33 (m，6H), 0.45 (t, J = Ί.2 Hz, 6H) 實施例38 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）_2—(5, 6—二乙氧基 -1,1-二乙基-4-氟-3-亞胺基-異吲哚啉_2—基）乙酮氫溴酸
第一步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）-2-(5, 6-二乙氧基 -1，卜二乙基-4-氟-3-亞胺基-異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴酸 95255 171 201242964 將5, 6-二乙氧基-3, 3-二乙基_7~氣-異η引n朵_ι一胺36d (0. 3 g，lmm〇i)和 2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎'#苯 基）乙酮2h (0.41 g，1. lmmol)溶解於6mL N，N-二甲基甲 酿胺中’ 6(TC微波反應60分鐘。向反應液中加入lOOmL 水’用正己烷和乙酸乙酯（V/V = 5:1)的混合溶劑萃取 (100mL) ’減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A 純化所得殘餘物，得到標題產物i-(3-叔丁基-4-曱氧基 -5-嗎琳苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-1，1-二乙基氟-3-亞 胺基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽38 (0.02 g，黃色固 體），產率：2%。 MS m/z (ESI)： 568 [M+l] H NMR (400 MHz, DMSO-i/6，ppm): δ 9.48 (Z?/*. s，1H)， 9. 10(Z?r. s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7. 32 (s, 1H), 5. 35 (s, 2H), 4. 27 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 14 (q, /=7. 2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (in, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (m, 6H)，0.52 (t, / = 7. 2 Hz, 6H) 實施例39 卜[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(1足5Λ-8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]苯基]-2-(5,6-二乙氧基_4-敗-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 172 95255 201242964
第一步 [(2足5幻-5-(經甲基）四氫吱喃_2基]曱醇 將1，5-己二烯39a(4.6g，56_υ溶解於6赢四
= 的混合溶劑中，加入高蛾酸 石· g’ 123刪〇1) ’ 三氣化封（23呢，〇. Uram〇i)，8〇 g 二和叫授拌反應8小時。反應液減壓濃縮，加入 、/ /、丙醇’過遽’渡液減壓濃縮，用石夕膠管柱色譜法 以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物 [(2疋5幻-5-(經曱基）四氫七南、2基]曱醇 色液體），產率：58.6 %。 g，*''' 4 NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 4. 08 (m，2H), 3. 76 (m 2H), 3.73 (m, 4H), 1.92 (in, 2H), 1.79 (m, 2H) 第二步 95255 173 201242964 [(2尤5»S)-5-(對甲苯續酿氧曱基）-四氫n夫喃_2_基]_甲基 -4-曱基苯續酸酉旨 將[(2尤55)-5-(羥甲基）四氫呋喃一2基]甲醇39b (3· Og，22. 7mmol)溶解於20mL二氣甲烷中，加入4一甲苯 磺醯氣（8. 6g，45.4mmol)和吡啶（4.4mL，54. 5mmol)，授拌 反應12小時。向反應液中加入30mL水，水相用二氯甲烧 萃取（20mLx3)，合併有機相’分別用飽和碳酸鈉溶液 (20mLx2)和飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx2)，無水硫酸納乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙醇再結晶，得 · 到標題產物[^左^幻巧气對曱苯磺醯氧甲基卜四氫呋喃 -2-基]-曱基-4-曱基苯磺酸酯39c(6. Og，白色固體），產 率：60.0%。 Η 丽R (400 MHz, CDCla，ppm): δ 7. 79 (d，*/= 8.0 Hz, 4H), 7. 36 (d, / = 8. 0 Hz, 4H), 4. 11 (m, 2H), 3. 94 (m, 4H)，2.46 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m，2H)
第三步 I (1尤550-3-苄基-8-氧雜_3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷 將[(2^ 550-5-(對甲苯磺醯氧甲基）一四氫呋喃_2一 基]-曱基-4-甲基苯磺酸酯39c(；4. lg，9. 32mmol)和苄胺 (3. 56mL，32.6mmol)溶解於40此曱苯中，i2(TC攪拌反應 12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物（1尤5幻_3_苄基 -8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2.1]辛烷39d (1.58 g，無色液 體），產率：83. 6 %。 174 95255 201242964 4 匪R (400 MHz, CDC13，ppm): δ 7. 32 (m，5H)，4. 28 (m， 2H), 3.47 (s, 2H), 2.56 (d, /=12. 0 Hz, 2H), 2.36 (d, /= 12.0 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) 第四步 (1^ 5/?)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1 ]辛烧 將（1尤55)-3-苄基-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烧 39d(l. 5 g, 7. 39mmol)溶解於200mL乙酸乙酯中，加入鈀 /碳（75mg，5%)，氫氣置換三次，80°C攪拌反應2小時。反 ® 應液減壓濃縮，過濾’濾液減壓濃縮，得到標題產物 (15； 5Λ0-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1 ]辛院 39e (347mg，無 色液體），產率：83. 3 %。 MS m/z (ESI): 114 [M+l] 第五步 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(1尤5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環 [3. 2· 1]辛-3-基]苯基]乙_ 將1_叔丁基5 (1，1-一曱氧基乙基）-3-職-2-甲氧美 笨 2f(761mg，2. Olnunol)和 2-二環己膦基_2’ -(N，N-二甲 胺）-聯苯（79mg，0.20mmol)溶解於1〇乩甲苯中，加入把/ 碳（76mg，10%)，叔丁醇鉀（786mg，7. OOmmol)和（is, 5斤)~8 氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛烷 39e(228rog，2. 01_〇1)， 80°C攪拌反應5小時。向反應液中加入2〇mL水，水相用 酸乙酯萃取（5mLx3) ’合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗 (10mL) ’無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，加入& 醋酸和lmL水，攪拌反應1小時。加入2〇mL水，水相用2 95255 175 201242964 酸乙酯萃取（5mLx3) ’合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌 (10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(1兄5ι9-8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛_3-基]苯基]乙酮39!(28611^，黃色固體）， 產率：45. 0%。 MS m/z (ESI): 318 [M+l] *H NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7.67 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.52 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.94 (s> 3H), 3. 17 (d, / = 12. 0 Hz, 2H), 3. 01 (d, /= 12. 〇 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1 41 (s, 9H) 第六步 2-溴-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(l及，55*)-8-氧雜-3-氮雜 雙環[3. 2· 1]辛-3-基]苯基]乙酮 40°C下，將1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(1疋5«-8-氧 雜-3-氮雜雙環[3. 2· 1]辛-3-基]-苯基]-乙酮39f(258mg， 0. 81mmol)溶解於8mL氯仿中，加入溴化銅（363. 6g， 1. 63顏〇1)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用 矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到才票 題產物2-溴-l-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(1亿550-8-氧雜 -3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基]乙酮39轻（22〇11^，黃 色固體），產率：68. 3%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.70 (d, / = 2. 4 Hz 176 95255 201242964 1H)，7.55 (d，/= 2.4 Hz，1H)，4.45 (m，2H)，4.40 (s， 2H), 3.96 (s, 3H), 3. 17 (d, /= 12.0 Hz, 2H), 2.99 (d, /= 12. 0 Hz, 2H), 2. 12 (m, 2H), 2. 05 (m, 2H), 1. 41 (s, 9H) 第七步 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(l尤5«-8-氧雜-3一氮雜雙環 [3· 2· 1]辛-3-基]苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 _ 1，1_ 一甲基-異°引°朵嚇 2 ~~基）乙S同氣漠酸鹽 將5, 6-—乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基-異叫卜朵-1-胺24d (189mg，0. 71mmol)和 2-溴-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5- [(1尤55)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-基]-苯基]乙 酮39g(310mg，0. 78mmol)溶解於5mL N，N-二曱基甲醯胺 中，授拌反應12小時。向反應液中加入5mL水，用乙酸乙 酯萃取（5mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌 (lOmL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層 色s普法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 卜[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(U 5l9)-8、氧雜_3、氮雜雙環 [3· 2· U辛-3%苯基卜2_(5’6-二乙氣基_4_氟_3_亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽39 (72mg，黃 色粉末），產率：15. 3%。 ' MS m/z (ESI)： 582 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 9.35 (如 s 1H) 8.97 {br. s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 5. 45 (s, 2H), 4. 41 (m, 2H), 4.24 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 13 (q, 95255 177 201242964 /= 7. 2 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3. 12 (m, 2H) 2 〇q r 2H)，2.07(m，2H)，h92(m，2H)，i 5〇(s ’ U9(m， (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.39(S, 9H), }；
Hz, 3H) 5 7 = 7. 2 ，叔丁基+甲氧基协氧雜+氣雜螺[3.3 基）本基]-2-(5, 6-二乙氧基_4备3_亞胺基4，卜 異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 土
第一步 2-(對曱苯續醯基氧雜_2_氮雜螺[33]庚烷 將3 /臭~2, 2一二（漠甲基）丙烧-卜醇40a(65. Og， 〇. 20mol)和4-ψ基苯續醯胺4〇b⑷々，〇 ⑷溶解 / 6〇〇fflL乙醇中’加入氫氧化卸（35. 84g，0. 64mol)，80 反應12小時。過遽，濾餅用乙醇洗務（10mLx3)，真 178 95255 201242964 空乾燥，得到標題產物2-(對曱苯磺醯基）-6-氧雜-2-氮雜 螺[3. 3]庚烷40c(30_ Og，白色固體），產率：59. 2%。 MS m/z (ESI): 254 [M+l] 4 NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7. 71 (d，8.0 Hz， 2H)，7. 14 (d，/ = 8· 0 Hz，2H)，4. 59 (s，4H)，3. 91 (s， 4H), 2.44 (s, 3H) 第二步 6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚烧草酸鹽 將2-(對曱苯磺醯基）-6-氧雜-2-氮雜螺[3, 3]庚烧 40c(5. 5g，22. Ommol)溶解於120mL曱醇中，加入鎂粉（4 2 g，174mmol)，超聲波反應1小時。減壓濃縮，加入18〇虹 乙醚和30 g十水合硫酸鈉’攪拌1小時，過渡，淚液中加 入5mL 1M的草酸的乙醇溶液，攪拌〇. 5小時，過渡，淚餅 用乙醇洗滌（10mLx3)’真空乾燥，得到標題產物6_氧雜_2一 氮雜螺[3. 3]庚院草酸鹽40d(2. 6g，白色固體），產率. 74. 20/〇。 MS m/z (ESI): 100 [M+l] 第三步 l-[3-叔丁基1-4-曱氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚烷 -2-基）苯基]乙酮 將1-叔丁基-5-(1，1-二曱氧基乙基）—3—碘_2_甲氧基 苯 2f(8.5g，23mmol)和 2-二環己膦基一2，—（N，N_二甲胺 聯苯（443mg，1.13mmol)溶解於12〇mL甲笨中，加入鈀/石山 (850mg，10%)，叔丁醇鉀（7.6g，68mmol)和 氧雜 1 氮 95255 179 201242964 雜螺[3. 3]庚烧草酸鹽4〇d(9. 0 g，25_〇1)，60°C攪掉反 應1小時。向反應液中加入200mL水，水相用乙酸乙醋萃 取（50mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗條（5〇mL)， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，加入l〇〇mL醋酸 和2mL水，攪拌反應1小時。加入2〇〇mL水，水相用乙酸 乙酯萃取（5〇mLx3) ’合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗條 (50mL) ’無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用石夕膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基卜4-甲氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚 烧-2-基）苯基]乙酮40e(6.0g，灰色固體），產率：88.2%。 MS m/z (ESI): 304 [M+l] 4 丽R (400 MHz, CDCI3，ppm): δ 7.46 (d，/= 2.0 Hz, 1H), 7. 05 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4. 85 (s, 4H), 4. 02 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 第四步 2-溴-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3] 庚烧-2-基）苯基]乙酮 於-78°C，將二（三甲基矽）胺基鋰（12. 7mL，12. 7mmol；) 和l-[3-叔丁基1-4-甲氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚 燒~2-基）苯基]乙酮40e(3. 5 g，11. 6mmol)溶解於50mL四 氧π夫喃中’授拌反應1小時，加入演（1. 85 g，11. 6mmo 1)， 攪拌反應2小時。向反應液中加入30mL水，水相用乙酸乙 酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (l〇mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽 180 95255 201242964 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 產物2-m叔丁基+甲氧基_5_(6_氡終 [3.3]庚烧-2-基）苯基]乙酮4(^(820呢，黃色固體），產 率：18. 6%。 MS m/z (ESI): 383 [M+l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7. 49 (d, / =2 4 Hz 1H), 7.07 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ^ 第五步 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]己一6_ 基）本基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，i-二曱基_ 異°引°朵琳-2-基）乙酮氫演酸鹽 將5,6-二乙氧基-7-氟-3,3-二甲基-異吲哚_1_胺24(1 (132mg，0.50mmol)和 2-漠-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚烷-2-基）苯基]乙酮4〇f(l90mg， φ 〇. 50顏〇1)溶解於2mL四氫呋喃中，加入三乙胺（lmL， 0.72mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷（1〇mL) 和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產物K3—叔丁 基-4-甲氧基-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]己-6-基）苯基] -2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉 -2-基）乙酮氫溴酸鹽40(15mg，黃色固體），產率：4. 6%。 MS m/z (ESI): 567 [M+l] JH NMR (400 MHz, dUSO-ώ, ppm)： δ 8.99 (br. s, 1H), 7. 45 (s, 2H), 7. 13 (s, 1H), 5. 42 (s, 2H), 4. 71 (m, 4H), 181 95255 201242964 4.25 (q，/= 7.2 Hz，2H)，4.13 (q，/ = 7 2 Hz，2H)， 4. 09 (m，4H)，3. 67 (s，3H)，1.50 (s，6H)，1.41 (t，/ =7. 2 Hz，3H)’ 1. 38 (s，9H)，i 31 (t，/ = 7 2 Hz，3H) 實施例41 卜（3-叔丁基-4-甲氧基〜5_嗎淋苯基）_2_(5,，6, _二乙氧基 一4’ _氣_3, _亞胺基，[環丙烧-1，1，-異+朵琳]-2,-基）乙 酉同氫溴酸鹽
第一步 6 >臭-3, 4-一乙氧基-2-氟^苯曱酸 將 5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟-苯 23e(15. 38g，58. 5mmol) 溶解於250mL三氟乙酸中，加入六亞曱基四胺（i6.4g， 117mmol)，攪拌反應30分鐘，9(TC繼續反應5小時。向反 應液中加入500mL水，用乙酸乙酯萃取（25〇fflLx2),合併有 182 95255 201242964 機相，依次用飽和碳酸氫納溶液（250mLx5)，水（200mL)和 飽和氯化鈉溶液洗丨條（200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過遽，滤 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物6-溴-3, 4-二乙氧基-2-氟-苯甲醛 41a(7.87g，黃色固體），產率：46.30/〇。 Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 10.25 (s, 1H), 7. 〇〇 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 4H), 1.54 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, / = 7.2 Hz, 3H) # 第二步 6_漠_3, 4-二乙氧基-2-氟-苯曱酸 冰浴下’將6-溴-3, 4-二乙氧基-2-氟-笨曱醛41a (5. 5g，18. 8mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，加入5〇此水， 氫氧化鈉（1.2g，30. lramol)和高猛酸鉀（3.28g，20 7mmol) 室溫反應12小時。過濾’濾液減壓濃縮，用乙酸乙g旨萃取 (150mLx3)’合併有機相’用飽和氯化鈉溶液洗條（1〇〇此） φ 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物6 溴-3, 4-二乙氧基-2-氟-苯曱酸41b (3.8 g，黃色固體）， 產率：65. 8%。 ’ MS ra/z (ESI): 307 [M-l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 13. 74 (Z>r ς , 、s，iti)，7. (s，1H)’ 4.13 (q，/= 7.2 Hz，2H)，4.05 (q，/ = 7 2
Hz, 2H), 1.34 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J=1 Hz, 3H) ’ · 第三步 95255 183 201242964 6-溴-3, 4-二乙氧基-2-氟-苯甲酸曱酯 將6-溴-3,4-二乙氧基-2-氟-苯曱酸411)(3.8舀， 12. 4匪〇1)溶解於30mL二氣亞碌中，回流5小時。減壓濃 縮，冰浴下加入45mL曱醇和二氯甲烷（V/V=2:l)的混合溶 液，室溫攪拌12小時。減壓濃縮得標題產物6-溴-3, 4-二 乙氧基-2-氟-苯曱酸曱S旨41c(3. 46 g，黃色油狀物），產 率：86. 9%。 !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 6.90 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 4. 10 (ra, 4H), 3. 94 (s, 3H), 1. 46 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 1.2 Hz, 3H) 第四步 6-氰基-3, 4-二乙氧基-2-氟-苯甲酸曱酯 將6-溴-3, 4-二乙氧基-2-氟-苯甲酸曱酯41c(3. 46 g， 10_8mmol)溶解於50mLN，N-二曱基甲醯胺中，依次加入氰 化亞銅（2. 9 g，32. 3mmol)和lmL °比咬，150。〇攪拌反應3 小時。向反應液中加入300mL水，過濾，用乙酸乙醋萃取 (100mLx3)，合併有機相，依次用水（2〇〇mL)和飽和氣化鈉 溶液洗滌（200mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物6-氰基-3,4-二乙氧基-2-氟-苯甲酸甲酯 (1. 5 g，白色固體），產率：52. 1%。 H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.08 (d, /= 1.2 Hz 1H), 4.27 (q> /= 7.2 Hz, 2H), 4.19 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.54 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), I.43 (t 95255 184 201242964 J = ΊΛ Hz, 3H) 第五步 5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷—丨，3, _異吲哚啉卜丨，—酮 冰浴下，將6-氰基-3, 4-二乙氧基_2_氟_苯曱酸甲酯 41d(2.66g，9.96mmol)溶解於30mL乙醚中，加入鈦酸四異 丙醋（3. 3mL，ll.lmmol)和乙基溴化鎂（7. 3mL, 2i.9mmol)， 授拌反應2. 5小時。向反應液中加入65mL曱醇，用石夕膠管 柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 • 5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3, _異吲哚啉]-；^ — 酮41e (1· 48 g,黃色固體），產率：56. 〇%。 MS m/z (ESI): 266 [M+l] 4 丽R (400 MHz, CDCI3，ppm): δ 8· 02 (s, 1H)，6. 25 (s， 1H), 4. 12 (m, 4H), 1. 63 (m, , 2H), 1.48 (t, /= 7. 2 Hz, 3H), 1.38 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H) 第六步 _ 5’，6’ _二乙氧基-7’ - 螺[環丙院~1, 3’ -異n引α朵淋]-1’ - 硫酮 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙燒-1，3,-異。弓卜朵 琳]-Γ-酮 41e (906mg，3.42mmol)溶解於 4〇mL 四氫吱口南 中，加入勞森試劑（734mg，1.81mmol) ’ 50 °c擾拌反應12 小時。向反應液中加入50mL飽和碳酸卸溶液和40mL乙酸 乙酯，水相用乙酸乙酯萃取（20mLx3) ’合併有機相，用飽 和氣化納溶液洗條（50mL)，無水硫酸納乾燥，過遽，濾液 減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘 185 95255 201242964 餘物，得到標題產物5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷 _1，3’-異°引°朵琳]-Γ-硫鲷41f (338mg,灰色粉末），產 率：22. 8%。 MS m/z (ESI): 282 [M+l] *H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 9.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H)，4.14 (m, 4H)，1.89 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.49 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 1.2 Hz, 3H) 第七步 5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-Γ - 亞胺 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1, 3,-異吲哚啉] -Γ -硫酮41f(300mg，1· 07mmol)溶解於30mL曱醇中，加入 121111(28%的濃氣水和叔丁基過氧化氮（〇.61111(，6111111〇1)，授 拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入i〇mL 2M的鹽酸和 80mL水’用乙酸乙酯洗滌（30mLx3)，水相用5mL 5M氫氧 化鈉溶液調節pH>7，用乙酸乙酯萃取（3〇mLx3)，合併有機 相’用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物5’，6’ -二乙氧基-7,-氣 -螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚啉]-Γ -亞胺41g(147mg，灰色固 體），產率：52. 1%。 MS ra/z (ESI): 265 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 6. 71 (s, 1H), 6. 10 {br s, 2H), 4. 09 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 01 (q, /= 7. 2 Hz 2H), 1.49 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.35 (t, / = 7. 2 Hz 95255 186 201242964 3H), 1. 26 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 第八步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5—嗎啉苯基）_2_(5,，6,-二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，丨，—異吲哚啉]_2,-基）乙 酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7,-氟-螺[環丙烷-1，3,-異吲哚 啉]-1’ -亞胺 41g(184mg，〇. 7mmol)和 2-溴-卜（3-叔丁基 -4-曱氧基-5-嗎啉苯基）乙酮2h(370mg，0. 7mmol)溶解於 鲁 6mL四氫呋喃中，加入三乙胺（0. 15mL，1.08mmol)，攪拌 反應12小時。過濾，濾餅用正己烷（1〇mL)和水洗滌 (10mLx3)，真空乾燦，得到標題產物1_(3_叔丁基_4_曱氧 基-5-嗎琳苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-亞胺基一 螺[環丙烷-1，Γ-異吲哚啉]_2，_基）乙酮氫溴酸鹽41 (52mg，白色粉末），產率：11. 8%。 MS m/z (ESI)： 554 [M+l] 鲁 ^ NMR (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 9. 35 (々r s iH) 9.06 (&. s，1H)，7.62 (d，2.0 Hz，iH)，7，53 (d 2.0 Hz，1H)，7.03 (s，1H)，5.22 (s，2I1)，4 24 (q /= 7.2 Hz，2H)’ 4.13 (q，7.2 HZ，2H)，3.96 (s’ 3H)，3.82 (m，4H)，3.02 (m，4H)，1.80 (m，2H)，i 66 (m, 2H), 1.40 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s> 9H) 1 31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例42 95255 187 201242964 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）_2_(5,，6, _二乙氧基一4’ 一 氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-丨，丨，_異吲哚啉]_2, _基）乙酮氫
溴酸鹽 第一步 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5,，6, _二乙氧基-4, _ 氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-丨，丨’ _異吲哚啉]_2, _基）乙酮氳 溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基—7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3,-異吲哚 啉]-1’ _亞胺 41g (2〇lmg，0· 76mmol)和 2-溴-卜（3, 5-二 叔丁基-4-羥基苯基）乙酮if (327mg，0.87mmol)溶解於 6mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇. 15mL，1〇8_〇1)，攪拌 反應12小時’ 30°C繼續反應48小時。過濾，據餅用正己 烷（lOmL)和水洗滌（l〇mLx3)，真空乾燥，得到標題產物 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5,，6,-二乙氧基_4, _ 氟-3 -亞胺基-螺[環丙烧-1，1’ -異η弓卜朵琳]__2, __基）乙_氫 溴酸鹽42 (66mg，白色粉末），產率：14. 7%。 MS ra/z (ESI): 511 [M+l] NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.06 (br s 2H) 95255 188 201242964
7.77 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.23 (q, J =7· 2 Hz, 2H), 4. 12 (q，/= 7. 2 Hz，2H)，1. 78 (m，2H)， 1.64(m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.40 (t, /=7. 2 Hz, 3H), 1. 31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例43 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異n弓卜朵琳]_2’ -基）乙酿基]-2, 3-二氫 -1，4-苯並噪嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽
第一步 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異〇引D朵淋]-2’ -基）乙醯基]-2, 3-二氫 -1，4-苯並°惡嗪-4-基]乙酸乙酿氫演酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙燒-1，3’ -異〇引α朵 琳]-1’-亞胺418(121111£，0.46111111〇1)和2-[6-(2-漠乙隨 基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4-苯並Β惡嗪~4~基]乙酸乙酉旨 5e(201mg，0.50mmol)溶解於4mL四氫0夫η南中，加入三乙 胺（0. lmL，0. 72mmol)，25°C授拌反應12小時。過濟，濟 餅用正己烧（10mL)和水洗蘇（l〇fflLx3) ’真空乾燥，得到找 95255 189 201242964 題產物 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異0引°朵嚇·]-2’ _基）乙醯基]-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪-4-基]乙酸乙酯氫溴酸鹽43 (147mg， 黃色粉末），產率：48. 4%。 MS ra/z (ESI): 583 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.72 (br. s, 1H), 9. 18 {br. s, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7. 06 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.23 (q，7.2 Hz, 2H), 4.11 (m，4H)，3.49 (m, 2H)，1.74 (ra，2H)，1.65 (m，2H)，1.39 (t，/= 7.2 Hz，3H)，1.36 (s, 9H), 1.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.19 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例44 _(3, 5-二叔丁基苯基）-2-(5,，6, _二乙氧基_4,普3,—亞 胺基一螺[環丙烧一U’-異，朵琳]-2，-基)乙酮氫演酸鹽
1-(3, 5-二叔丁基苯基yz—G， 胺基-螺[環異^们二乙氧基—4’—氟―3,一亞 將5，，6，-二乙氧基一7，、龜、]、2_基）乙明氫演酸鹽 1、螺[環丙烧-1，3,-異η弓卜朵 19〇 95255 201242964 琳]-Γ-亞胺 41g (132mg，0.5mmol)和 2-漠-卜（3,5_—叔 丁基-苯基）乙酮22c (178mg，0.57mmol)溶解於4mL四氫 呋喃中’加入三乙胺（〇· lmL，〇.72mmol)，25°C攪拌反應 12小時。過濾，濾餅用正己烷（i〇mL)和水洗滌（i〇mLx3)， 真空乾燥’得到標題產物1-(3, 5-二叔丁基苯基）-2- (5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨，_異 吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽44 (54mg，白色粉末），產 率：18. 8%。 _ MS m/z (ESI): 495 [M+1] Η 丽R (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 9.38 (6/* s iH) 9.05 (br. s, 1H), 7.82 (d, /= 1.6 Hz, 2H), 7.78 (d / = 1. 6 Hz, 1H)，7. 03 (s，1H)，5. 25 (s，2H)，4. 24 (q /= 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 1.83 (m 2H), 1.67 (m，2H)，1.41 (t, /= 7. 2 Hz, 3H) 1 36 (s 18H), 1.31 (t, /= 7.2 Hz, 3H) ’ · 實施例45 1 -（3, 5-二叔丁基-4-曱氧基笨基）_2_(5,，6, _二乙氧基
酮氫溴酸鹽
95255 191 201242964 第一步 1-(3, 5-二叔丁基-4-曱氧基苯基）-2-(5’，6,-二乙氧基 -4’-氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨，_異吲哚啉]_2,-基）乙 酮氫溴酸鹽 將5 ,6 - 一乙氧基-7,-氟-螺[環丙烧-1，3’-異°引D朵 啉]-Γ-亞胺 41g (147mg，0.56mmol)和 2-溴-1-(3,5-二 叔丁基-4-曱氧基苯基）乙酮21c (198mg，0. 58mmol)溶解 於4mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇. lmL，〇. 72mm〇i) , 25 °C攪拌反應12小時。過濾’濾餅用正己烷（1〇mL)和水洗滌 (10mLx3) ’真空乾燥’得到標題產物i_(3, 5_二叔丁基一4_ 曱氧基苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烧-1，Γ-異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽45 (47mg， 白色粉末），產率：13. 9%。 MS m/z (ESI): 525 [M+l] H NMR (400 MHz, MSO-ώ, ppm)： δ 9.67 (br. s, 1H), 9. 12(Z?r. s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7. 04 (s, 1H), 5. 38 (s, 2H), 4.23 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 4.11 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.40 (m, 6H) 實施例46 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-吡咯烷-1-基-笨基）一2_(5,，6,-二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧_ι，1，_異吲哚 琳]-2’ -基）乙_氫漠酸鹽 95255 192 201242964
46 HBr Ο
第一步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烷_1_基_苯基）_2_(5’，6, 一 _ 二乙氧基-4’—氟_3，-亞胺基-螺[環丙烧-u，-異f朵 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5 ,6 _二乙氧基_7’_氟-螺[環丙烷_13，_異吲哚 啉]-1 -亞胺 41g(16〇mg，〇.56mmol)和 2-溴-1-(3-叔丁基 -4-甲氧基-5-t各烧-1 一基—苯基）乙酮8d(3〇lmg，〇. 58mm〇1) 溶解於4mL四氫呋喃中，加入三乙胺lmL，〇 72mm〇1)， 25 C攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷（1〇mL)和水洗 φ 滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產物1-(3-叔丁基-4-甲 氧基-5—比咯烷-1-基—苯基）_2_(5’，6, _二乙氧基_4, _氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，-異吲哚啉；]—2’ _基）乙g同氫溴 酸鹽46 (118mg，白色粉末），產率：31. 5%。 MS m/z (ESI): 538 [M+l] NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.36 (br. s, 1H) 9.06 (br. s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s> 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4.12 (q, /=7. 2 Hz, 2H), 3. 18(m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (m 95255 193 201242964 2H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (t> / = 7 2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1. 31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 實施例47 l-[3-(l-金剛烷）-4-曱氧基一嗎啉苯基]_2_(5,，6, _二乙 氧基-4 -氟-3’-亞胺基-螺[環丙烧]，Γ_異十朵琳]_2’_ 基）乙_氫溴酸鹽
第一步 1-[3-(1-金剛烷）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]_2-(5,，6,-二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷1，_異吲哚啉]_2’ _ 基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3’ _異吲哚 啉]-Γ -亞胺 41g(156mg，0. 59mmol)和 1-[3-(1-金剛烷 基）-4-甲氧基-5-嗎啉苯基]-2-溴-乙酮I7h(298mg， 0.67mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇. imL， 0.72mmol)，25°C攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷 (10mL)和水洗滌（10mLx3) ’真空乾燥，得到標題產物 卜[3-U-金剛烷）-4-曱氧基-5-嗎啉苯基]_2-(5,，6,-二乙 95255 194 201242964 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷__丨，丨，_異吲哚啉 基）乙酮氫溴酸鹽47 (126mg，白色粉末），產卜2’、 MS m/z (ESI)： 632 [M+l] · 29. 9%。 4 NMR (400 MHz, DMS0-成，ppm): δ 9 74 (心 9. 16(办厂 s，1H)，7.57(m，2H)，7 〇7(s，1Η)Γ· S’ 1H)’ 2H)，4. 25 (q，7.2 Hz，2H)，4. 12 (q，y，、5.44(S， 2H)，3· 96 (s，3H)，3.81 (m，4H)，3. 02 (m，4H)如’ (m，9H)，1.76 0η，6H)，1.72〇n，2H)’ l.66(m 2，2.06 (t，7.2 Hz，3H)，1.31 (t，/= 7·2 Hz，’ 3h)，i.40 實施例48 卜[3-[(l: 5幻~ 3-氮雜雙環[3. l· 〇]己_3_基]〜5' 一4-甲氧基苯基]、2-(5,，6, _二乙氧基一4, _氟_3,丁基 螺[環丙炫-1,1，-異f朵琳]、2，-基）乙酮氣㈣^基〜
第一步 環丙烷-1，二羧酸二乙酯 95255 195 201242964 冰浴下，將60%的氫化鈉（22.0 g，0.51mol)溶解於 150mL曱苯中，滴加2-丙稀酸乙酉旨48a (50. 0 g，0. 5mol) 和2-氯乙酸乙酯48b(61. 3 g, 0. 5mo 1)的混合溶液，擾拌 反應12小時。冰浴下向反應液中加入少量水淬滅反應，水 相用乙酸乙酯萃取（50mLx3)，合併有機相，依次用水（50mL) 和飽和氣化納溶液洗條（50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾、， 濾液減壓濃縮，油浴減壓蒸餾收集65至92°C的餾分，得 到標題產物環丙烧-1,2-二叛酸二乙酯48c (39.78 g，無 色液體），產率：42. 8%。 _ MS m/z (ESI): 187 [M+l] 第二步 [(15； 2无)-2-(羥基曱基）環丙基]甲醇 冰浴下，將氫化鋁鋰（8. 98 g，0. 24mol)溶解於180mL 四氫呋喃中，氫氣置換三次，滴加20mL環丙烷-1，2-二羧 酸二乙酯48c(22. 0 g，0. 12mol)的四氩吱喃溶液，70°C擾 拌反應3小時，室溫繼續攪拌反應12小時。冰浴下向反應 0 液中滴加22mL飽和氣化銨溶液，減壓濃縮，加入200mL 乙酸乙酯，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗 脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(15； 250-2-(羥基曱基）環丙基]曱醇48d(l. 14 g，黃色液體），產率： 9. 4%和[(15； 2们-2-(羥基甲基）環丙基]甲醇48e (5.3 g， 黃色液體），產率：43.9%。 4丽1^(4〇〇肘1^，〇〇(：13，0?111):5 3.81(111，21〇，3.53(办厂 s, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.45 (m, 2H) 196 95255 201242964 】H NMR (400MHz，CDCls, ppm): δ 4. 11 (m，2H), 3. 24 (m 4H), 1.32 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 0.22 (m, 1H) ’ 第三步 (1尤25)-1,2-二（溴曱基）環丙院 冰浴下’將三苯基膦（28. 19g，〇.i〇7mol)溶解於 130mL乙腈中’滴加液溴（5. 4mL，0. l〇7mol)，室溫下滴加 30mL[(15·，2A〇-2-(經基曱基）環丙基]曱醇 48e(5. 22g， 0. 0 51 mo 1)的乙猜溶液’擾掉反應12小時。反應液減壓濃 • 縮，加入l〇〇mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物（1尤251) -1，2-—（>臭曱基）環丙炫》48f (9. 68g,黃色液 體），產率：83. 9%。 4 NMR ( 400MHz，CDCh，ppm): δ 3.50 (m，4H)，1.66 (m， 2H), 1. 18 (m, 1H), 0.43 (m, 1H) 第四步 ^ l-[3-[(l疋 551)-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基 曱氧基苯基]乙酮 將1-(3-胺基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基）-乙酮8b (1. 0g, 4. 5mmol)和（1疋 25)-1, 2-二（溴甲基）環丙烷 48f (2. 06g，9.0mmol)溶解於20mL水中，加入碳酸鉀（680mg, 4. 95mmol) ’ 120°C微波攪拌反應20分鐘。加入20mL乙酸 乙酯，水相用乙酸乙酯萃取（30mLx3)，合併有機相’依次 用水（50mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌（5〇mL)，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體 197 95255 201242964 系B純化所得殘餘物，得到標題產物1[3_[(1疋5幻_3一氮 雜雙環[3· 1.0]己-3—基]+叔丁基—4_曱氧基笨基化酮 48g (596mg,黃色液體），產率：45. 9%。 MS m/z (ESI)： 288 [M+l] H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.52 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.37 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3. 61 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.6 (m, 2H) 第五步 1-[3-[(1尤 55^-3-氮雜雙環[3. i. 〇]己_3_基]_5_叔丁基 -4-甲氧基苯基]-2-溴-乙酮 40°C下’將卜[3-[(1疋5Λ-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]乙酮48g (2. 0 g，6. 97mmol) 溶解於20mL氣仿中’加入溴化銅（3. Ug，13. 94mmoi)，攪 拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用梦膠管枉色譜法 以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物卜[3-[(1友，55·)-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-曱氧 基苯基]-2-漠-乙酮48h (558mg，黃色固體），產率：21.9%。 MS m/z (ESI): 368 [M+l] 11A NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 7.55 (d, / = 2. 〇 Hz, 1H), 7.43 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)，3.60 (m, 2H), 3.01 (m，2H)，1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.6 (m, 2H) 第六步 198 95255 201242964 1-[3-[(1及，551)- 3-氮雜雙環[3. 1. 〇]己_3_基]_5_叔丁基 -4-甲氧基苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基一4,-氟-3,-亞胺基- 螺[環丙烧-1，1 ’ -異°弓丨β朵琳]-2’ -基）乙酮氫漠酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_ι，3,-異吲哚 琳]-Γ -亞胺 41g (161mg，0. 61mmol)和 1-[3-[(1足 550-3-氣雜雙環[3. 1. 0]己-3-基]叔丁基-4-曱氧基苯基]-2-漠-乙酮48h (246mg，0.67mmol)溶解於5mL四氫0夫喃中， 加入三乙胺（0. lmL，0. 72mmol)，25。(：攪拌反應12小時。 ® 過濾，濾餅用正己烷（10mL)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥， 得到標題產物1-[3-[(1尤55^)-3-氮雜雙環[3· 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-(5,，6’ -二乙氧基-4, ~氟 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫填 酸鹽48 (118mg，白色粉末），產率：30· 7%。 MS m/z (ESI): 550 [M+1] H NMR (400 MHz, DMSO-i/6，ppm): δ 9·34 (Z?r. s，iH)， φ 9.05 {br. s, 1H), 7.49 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 7.39 /= 1.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.24 (Q} / = 7. 2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.61 (s> 3H), 3.54 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 2.99 (d, / = 8. 8 Hz, 2H), 1.80 {br. s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.40 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (t, / = 7. 2 Hz, 3H), 〇, 6l (m, 1H), 0.55 (m, 1H) 實施例49 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’-二乙氧基一4’_氟-3’-亞胺基__ 199 95255 201242964 螺[環丙烧-i，r-異十朵琳]—2，_基）乙酿基]_2,3_二氮 -1，4-笨並噁嗪-4-基]乙腈氫溴酸鹽
第一步 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6、二乙氧基_4, 一氟一3, _亞胺基_ 螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-2’-基）乙醯基]_2,3_二氫 -1，4-苯並嗔唤-4-基]乙腈氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3’ _異吲哚 啦]-1 -亞胺 41g(160mg，0‘61mmol)和 2-[6-(2-溴-乙醯 基）-8-叔丁基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪_4—基]乙腈i6b (320mg，0.91mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺 (〇. lmL，0.72mmol) ’ 25°C攪拌反應12小時。過濾，濾餅 用正己烷（10mL)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題 產物 2-[8-叔丁基-6-[2-(5’，6’ -二乙氧基_4’ -敗-3, -亞 胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異吲哚琳]-2,-基）乙醯基]-2, 3-二 氫-1, 4-苯並噁嗪-4-基]乙腈氫溴酸鹽49 (150mg,黃色粉 末），產率：40.2%。 MS m/z (ESI): 535 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.40 (Z?r. s, 2H), 200 95255 201242964 7. 67 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7. 05 (s, 1H)，5.41 (s，2H) 4.85 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.24 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4. 11 (q，/ - 7. 2 Hz, 2H), 3. 36 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H) 1.65 (m, 2H), 1.39 (t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (t, / = .7. 2 Hz, 3H) 實施例50 1-(8-叔丁基-4-曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪一6一基）_2_ (5,，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧__ι，1，_異 φ 吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(8-叔丁基-4-曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並噁嗪_6_ 基）-2-(5，6 -二乙氧基-4 -氟-3’-亞胺基-螺[環丙虎 -1，Γ _異吲哚啉]~2’ _基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’〜氟-螺[環丙烷―丨，3, _異吲哚 啉]-1’ _亞胺 41g(157mg，0. 59mmol)和 2-溴-1-(8-叔丁基 -4-曱基-2, 3-二氫-1,4-苯並噁嗪_6_基）乙酮19b (23〇mg， 0.71mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇 lmL， 0.72mmol)，25°C攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷 (10mL)和水洗滌（l〇mLx3)，真空乾燥，得到標題產物i-(8- 95255 201 201242964 叔丁基曱基-2, 3-二氫-1，4-苯並°惡。秦~~6-基）-2_ (5’，6’ -二乙氧基-4’ -敗-3’ _亞胺基-螺[環丙烧_u，_異 °引0朵1#]-2’-基）乙酮A漠酸鹽50 (164mg，淺黃色粉末）， 產率：46. 7%。 MS m/z (ESI): 510 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.34 (^r S) m), 9. 07 {br. s, 1H), 7. 30 (s, 1H), 7. 22 (s, m), 7. 04 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.35 (in, 2H), 4.24 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 13 (q，/ = 7. 2 Hz, 2H), 3. 34 (m, 2H), 2. 94 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (in, 2H), 1.41 (t /= 7 2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 實施例51 1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-笨並噁唤_6_基）_2_ (5，6 _ 一乙氧基_4 -氣-3 -亞胺基-螺[環丙院_1 1’一異 °弓10朵琳]-2’ -基）乙_氫、;臭酸鹽
第一步 1-(8-叔丁基-4-乙基-2,3-二氫-1，4-笨並11惡嗪_6_基）_2_ (5，6 _ —乙氧基_4 _鼠_3 _亞胺基'-螺[環丙烧_ 1 1，_異 0引°朵淋]-2’ -基）乙酮氫填酸鹽 95255 202 201242964 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙院-i, 3’ -異,n朵 琳]-1’-亞胺 41g (165mg，0. 62mmol)和 2-漠-1-(8-叔丁 基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並°惡嗪-6-基）_乙酮此 (255mg，0.75mmol)溶解於4mL四氫咬〇南中，加入三乙胺 (0. lmL，0. 72mmol)，25°C攪拌反應12小時。過濾、，濾、餅 用正己炫（10mL)和水洗蘇（10mLx3)，真空乾燥，得到標題 產物1-(8-叔丁基-4-乙基-2, 3-二氫-1，4-苯並嚼嗓-6-基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷 # —Μ’—異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽51 (133mg，白色 粉末），產率：35.2%。 MS m/z (ESI): 524 [M+l] NMR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): δ 9.35 (△/·. s，iH) 9.04〇r. s，1H)，7.24 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.04 (s， 1H), 5. 19 (s, 2H), 4. 29 (t, / = 4. 4 Hz, 2H), 4. 24 (q /= 7. 2 Hz, 2H), 4.12 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 3.43 (q, /= 7. 2 Hz, 2H), 3.37 (t, / = 4. 4 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (t，/= 7.2 Hz, 3H)，1·12 (t, /= 7.2 Hz 3H) ? 實施例52 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）苯基]_2-(7_亞胺基 _2, 5-二曱基-5-苯基-吡咯並[3, 4-6]吡啶-6-基）乙_氣溴 酸鹽 95255 203 201242964
第一步 卜[3-叔丁基-4-曱氛基-5-(1-旅絲）苯基]_2—(7_亞胺基 -2, 5-二甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4_糾吡啶_6_基）乙酮氫溴 酸鹽 將2, 5-—曱基-5-苯基比嘻並[3, 4-办>比咬-7-亞 胺 9f(237mg，lmmol)和 2-溴-i-[3-叔丁基-4-甲氧基一5一 (1-派咬基）苯基]-乙酮12b(441.6mg，1.2mmol)溶解於 3mLN，N-二甲基甲醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中 加入5mL水，用乙酸乙酯萃取（2〇mLx3)，合併有機相，用 飽和氣化鈉溶液洗滌（10mL><3)，無水硫酸鈉乾燥，過濟， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(卜派 咬基）苯基]-2-(7-亞胺基-2, 5-二甲基-5-苯基比d各並 [3,4-办]吡啶-6-基）乙酮氫溴酸鹽52 (150mg，淺黃色固 體），產率：24. 8%。 MS m/z (ESI): 525 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-成 ppm): δ 7. 92 (d，/= 7. 6 Hz， 204 95255 201242964 1H), 7.63 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 7H), 5.43 (d, ·/= 18.8 Hz, 1H)，5. 03 (d，/= 18. 8 Hz，ih), 3.94 (s， 3H), 2.92 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 9H) 實施例53 2-(5,，6,-二乙氧基一4’ _氟_3’ _亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2,-基）-卜（4-曱氧基-3-嗎啉基~5-三甲基矽基 -苯基）乙酮氩溴酸鹽
第一步 1-(4-經基-3-蛾-苯基）乙綱 將 1-(4-羥基苯基）乙酮 53a (4.0 g，29. 38mmol)溶 解於 250mL 濃氨水中，加入 300mL 碘（7· 46 g，29· 38mmol) 和碘化鉀（23.75 8，143.08111111〇1)的水溶液，50°(：攪拌反應 48小時。過濾，濾液用濃鹽酸lOOmL調節pH = 1 ’過濾’ 濾餅用水洗滌（100mLx3) ’真空乾燥，得到標題產物1-(4- 205 95255 201242964 羥基-3-碘-苯基）乙酮53b(3.75 g，黃色固體），產率： 48· 8%。 MS m/z (ESI): 261 [M-l] 丽R (400 MHz，DMS0-忒，ppm): δ 11. 13 (s，1H)，8. 10 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H) 第二步 l-(3_破_4_曱氧基笨基）乙洞 將 1_(4-經基-3-破-笨基）乙嗣 53b(3.52 g，13minol) 溶解於50mL丙酮中，加入曱苯-4-續酸甲酯（2mL，14mmol) 和碳酸鉀（2.78g，20丽ol)，50°C攪拌反應6小時。過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物1-(3-碘-4-曱氧基苯基）乙酮53c (3. 03 g，乳白色固體），產率：81. 6%。 MS ra/z (ESI): 277 [M+l] NMR (400 MHz, CDC13，ppm): δ 8.39 (d，/= 2.4 Hz， 1H), 7.95 (dd, /； = 8. 4 Hz, 2. 4 Hz, 1H), 6.85 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) 第三步 1-(4-曱氧基-3-嗎啉苯基）乙酮 將 1_(3_蛾_4-曱氧基苯基）乙嗣 53c(3. 03g, 10. 96ππηο1) 和 2-二環己膦基-2’ -(Ν, Ν-二甲胺）-聯苯（216mg, 0. 55mmol) 溶解於120mL曱苯中，加入鈀/碳（302mg, 10%)，叔丁醇鈉 (2. 10g，21.91mmol)和嗎琳（1.9mL，21.91mmol)，80°C 擾 206 95255 201242964 拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗 脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1_(4一曱氧基 -3-嗎啉苯基）乙酮53d(1.77g，棕黃色油狀物）’產率： 68.8%。 MS m/z (ESI): 236 [M+l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppra)： δ 7.66 (dd, = 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, / = 2. 4 Hz, 1H), 6.89 (d, /= 8. 4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3. 10 (m, • 4H), 2.56 (s, 3H) 第四步 4-[5-(M-二曱氧基乙基）-2_曱氧基苯基]嗎啉 將1-(4-曱氧基-3-嗎琳苯基）乙酮53d(971mg， 4. 13mmol)和原甲酸三曱酯（1. 4mL, 12. 38mol)溶解於40mL 甲醇中’加入D(+)-l〇-樟腦橫酸（l.〇54g, 4. 54mmol)，擾 拌反應12小時。向反應液中加入626mg礙酸鉀，擾拌〇. 5 • 小時，加入50mL水，用乙酸乙S旨萃取（50mLx3)，合併有機 相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx2)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物4-[5-(1，1-二曱氧基 乙基）-2-曱氧基笨基]嗎嚇 53e(l. 09g，標黑色油狀物）， 產率：94. 0%。 MS m/z (ESI): 282 [M+l] 'H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.13 (dd, //= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 6.84 (d, / = 8. 8 Hz, 1H), 3. 90 (m, 4H), 3. 87 (s, 3H), 3.. 18 (s 207 95255 201242964 6H), 3.09 (m, 4H), 1.53 (s, 3H) 第五步 [5-(1，1-二曱氧基乙基）-2-曱氧基-3-嗎琳苯基]一三曱基 矽烷 乾冰-丙酮浴下，將4-[5-(1，1-二曱氧基乙基）-2-曱 氧基苯基]嗎琳53e(l. 09 g，3. 88mmol)溶解於40mL正己 烷中，加入四曱基乙二胺（116 yL，0 78mm〇1)和正丁基鋰 (3. lmL，7. 76mmol)，室溫攪拌反應4小時，冰浴下加入三 甲基氯矽烧（975 /z L，7. 76mm〇l)，室溫繼續攪拌反應12 小時。向反應液中加入50mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯 萃取（30mLx3)，合併有機相，用水（2〇mLx2)和飽和氯化鈉 溶液洗滌（20mLx2) ’無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃 縮，得到標題產物[5-(1，1-二甲氧基乙基）一2-曱氧基_3_ 嗎啉苯基]-三曱基矽烷53f(l. 31g，棕黃色油狀物），產 率：95. 7%。 MS m/z (ESI): 354 [M+l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 7.14 (d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7.09 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 3.19 (s, 6H), 3.10 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.28 (s, 9H) 第六步 2-漠-1-(4-甲氧基-3-嗎啉基-5-三曱基矽基一苯基）乙酮 將[5-(1, 1-—曱氧基乙基）-2-甲氧基-3-嗎琳苯基]_ 三曱基矽烷53f(1.31 g，3. 71mmol)溶解於2〇虬乙酸中， 95255 208 201242964 加入二漠吼咬鑌鹽（1. 19 g，3. 71mm〇l)，攪拌反應2小時。 向反應液中加入30mL飽和氣化鈉溶液，用乙酸乙醋萃取 (30mLx3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液（2〇mLx2)和 飽和氯化納溶液洗務（20mLx2)，無水硫酸鈉乾燥，過遽， 瀘、液減壓濃縮，用石夕膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物’得到標題產物2-溴-1-(4-甲氧基-3-嗎琳基_5一 三曱基石夕基-苯基）乙酮53g (560mg，黃色固體），產率： 39. 0%。 φ MS m/z (ESI): 386 [M+l] ΐ NMR (400 MHz, CDCI3，ppm): δ 7.70 (d，，= 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, /= 2. 4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3. 97 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 0.32 (s, 9H) 第七步 2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氣-3’ -亞胺基-螺[環丙烧i，_ 異σ引°朵琳]-2’ -基）-1-(4-曱氧基-3-嗎琳基-5-三曱基石夕基 -苯基）乙酮氳溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烧-1，3’ -異。引π系 琳]-Γ -亞胺 41g(156mg，0· 59mmol)和 2-溴-1-(4-曱氧基 -3-嗎嚇>-5-三曱基石夕基-苯基）乙酮53g(298mg，〇. ) 溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇. lmL，0. 72mmol)， 25°C攪拌反應12小時。過濾，濾餅用正己烷（i〇mL)和水洗 滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產物2-(5’，6,-二乙氧 基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2,-基）-1-(4-甲氧基-3-嗎琳基-5-三甲基石夕基-苯基）乙自同氫 95255 209 201242964 溴酸鹽53 (126mg，黃色粉末），產率：29 9%。 MS m/z (ESI): 632 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-‘ ppm): δ 9 46 (&. s，2H)， 7.67 (d, /= 2. 4 Hz, 2H), 7. 〇7 (s, 1H), 5. 49 (Sj 2^^ 4.24 (q, /= 7.2 Hz, 2H), 4.11 (q> /=7 2 Hz, 2H), 3.91(s’ 3H)’ 3.79 (m, 4H)’ 3.05 (m，4fj)，179(m，2H)， 1.66 (m，2H)，1.39 (t, ·/= 7.2 Hz, 3H)，1.30 (t，/ = 7.2 Hz, 3H), 0.29 (s, 9H) 實施例54 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）苯基]_2_(5,，6, _二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨’ _異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 卜[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1'•哌啶基）苯基]_2一（5,，6, 一二 乙氧基-4’ -氟_3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，_異吲哚 琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚 啉]-1’ -亞胺 41g(198mg，0. 75mmol)和 2-溴-l-[3-叔丁基 95255 210 201242964 -4-甲氧基-5-(1-派啶基）苯基]乙酮12b(324mg, 〇.88mm〇1) 溶解於5mL四氫呋喃中，加入三乙胺（〇. 15mL，L 〇8mm〇1)， 25 C擾摔反應12小時。過濾’濾餅用正己烷（1〇mL)和水洗 滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標題產物丨_[3叔丁基_4_甲 氧基-5-(1-哌啶基）苯基]-2_(5,，6, _二乙氧基_4，—氟_3, _ 亞胺基-螺[環丙燒-1，Γ -異叫卜朵琳]_2,—基）乙酮氫溴酸鹽 54(257mg，白色粉末），產率：54. 2%。 MS m/z (ESI)： 552 [M+l] 春匪R(400 MHz，DMS0-i/6，ppm): δ 9. 36 (/?厂 s，1H)，9· 08 {br. s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7. 54 (s, 1H), 7. 05 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 (q, / = 7. 2 Hz, 2H), 4. 12 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 2. 97 (ra, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (t, J = 1.2 Hz, 3H) 實施例55 φ 1_[3—[(1尤5«-3-氮雜雙環[3. 1.0]己〜3-基]-5_叔丁基 -4-曱氧基苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟一3一亞胺基j，卜 二曱基-異吲哚啉~2-基）乙酮氫溴酸鹽
211 95255 201242964 第一步 1_[3-[(1兄55|)-3-氣雜雙環[3.1.0]己-3-基]-5-叙丁基 -4-曱氧基笨基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3~亞胺基-1，1- 二甲基-異σ引°朵琳-2-基）乙酮氩漠酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚_；[-胺24d (258mg，〇· 97mmol)溶解於4mL N，N-二曱基甲醯胺中，加 入 1-[3-[(1友，55〇-3-Il雜雙環[3· 1. 0]己-3-基]-5-叔丁 基-4-甲氧基苯基]-2-溴-乙酮 48h (558mg，i.〇7mmol)， 攪拌反應12小時。向反應液中加入i〇mL水和1〇mL乙酸乙 酉曰，合併有機相，用水（5mLx3)和飽和氯化納溶液洗務 (5mLx3) ’無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用石夕膠 管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產 物 1-[3-[(1 亿 5«-3-氮雜雙環[3.1.〇]己_3_基]_5—叔丁 基-4-甲氧基苯基]-2-(5, 6_二乙氧基·~4-氟-3-亞胺基 -1，卜二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽55 (36mg，黃 色固體），產率：5. 9%。 MS m/z (ESI): 552 [M+1] NMR (400 MHz, MSO-A，ppm): δ 9.34 s iH) 8.97(^r. s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7. 44 (s! 1H), 5.44 (s, 2H), 4.26 (in, 2H), 4. 11 (m, 2H), 3 61 (s, 3H), 3.55 (in, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) 1 50 (s, 6H), 1.41 (t, /= 7. 2 Hz, 3H)，1.39 (s，1 31 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 0.60 (m, 2H) 實施例56 95255 212 201242964 1-[3-[(1尤5^-3-氮雜雙環[3· i. 〇]己勺—基]_5_叔丁 _4-甲氧基苯基]-2-(5’，6、二乙氧基—3，—亞胺基螺[環土丙 烧-1,1 -異吲°木琳]〜2, _基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-[3-[(1尤5«-3-氮雜雙環[3·丨.0]己—3—基]_5_叔丁基 -4-甲氧基苯基]-2-(5’，6’-二乙氧基-3,-亞胺基-螺[環丙 烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基螺[環丙烷_i，3, _異吲哚啉]<，_ 亞胺氫溴酸鹽7d (172mg，0· 70mmol)溶解於4mL四氫呋喃 φ 中，加入卜[3一[(1疋55)-3-氮雜雙環[3. 1. 0]己-3-基]-5-叔丁基-4-曱氧基笨基]-2-、;臭-乙酮48h (360mg，0.98mmol) 和三乙胺（0. lmL，0. 72丽ol)，攪拌反應12小時。過濾， 濾餅依次用正己烷（l〇mLx2)和水洗滌（10mLx3)，真空乾 燥’得到標題產物1-[3-[(1尤550-3-氮雜雙環[3. 1.0]己 -3-基]-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2-(5,，6,-二乙氧基 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷—1，1，_異吲哚啉]—2’ -基）乙酮氫溴 酸鹽56 (27mg，白色粉末），產率：6. 3% MS m/z (ESI): 532 [M+l] 213 95255 201242964 4 丽R(400 MHz，DMSO-A，ppm): δ9·64(Ζ?/·· s，1H)，9.08 (br. s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7. 50(s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7. 05(s, 1H), 5. 18(s, 2H), 4. 17(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4.11 (q, /=7. 2 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3. 55(d, /=8. 8 Hz, 2H), 2. 99(d, /=8. 8 Hz, 2H), 1.72(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.38 (m, 15H), 0. 62(d, /=4. 4 Hz, 1H), 0. 55(d, /=4. 4 Hz, 1H) 實施例57 2-(5, 6-二乙氧基-4-氣-3-亞胺基-1, 1 -二曱基-異〇引〇朵琳 -2-基）-1-(4-曱氧基-3-嗎啉基-5-三甲基矽-苯基）乙酮氫 溴酸鹽
第一步 2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉 -2-基）-1-(4-曱氧基-3-嗎啉基-5-三甲基矽-苯基）乙酮氫 溴酸鹽
將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d (266mg，l.〇mm〇i)和2-溴-卜（4-甲氧基-3-嗎啉-5-三曱基 石夕基-苯基）乙酮53g(425mg，1. lmmol)溶解於5mLN，N-二 曱基甲醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中加入5mL 214 95255 201242964 水’水相用乙酸乙酯萃取（5mLx3)，合併有機相，用飽和氯 化鈉溶液洗蘇（10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過滤，濾液減壓 濃縮’過濾’濾餅用正己烧（l〇mL)和水洗滌（10mL)，真空 乾燥，得到標題產物2-(5,6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -M-二曱基-異吲哚啉-2-基）-1-(4-曱氧基-3-嗎啉基-5-三曱基矽-苯基）乙酮氫溴酸鹽57 (84mg，黃色粉末），產 率：12. 0%。 MS m/z (ESI): 572 [M+l] # 1H 丽R(400 MHz，DMS0-d6, ppm): δ 9.35(紅.s，1H)，8.99 (br. s, 1H), 7. 67(m, 2H), 7.46(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4. 26(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4. 10(q, /=7. 2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3. 05(m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.41 (t, /=7.2 Hz, 3H), 1.31(t, /=7.2 Hz, 3H), 〇.31(s, 9H) 實施例58 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基）-2-(7-亞胺 基-2-甲氧基-5-曱基-5-苯基-σ比略並[3, 4-办]σ比咬-6-基） 乙酮氫溴酸鹽
215 95255 201242964 第一步 1-(6-甲氧基-3-吡啶）-i-苯乙醇 乾冰-丙酮浴下，將5一溴—2_曱氧基_吡啶58a(21. 〇 g， lllmmol)溶解於uOmL乙醚中，滴加2.⑽正丁基鋰（49 imL， 123mmol)的正己烷溶液，攪拌反應i小時，加入苯乙酮 (14.4mL，123ramol)’繼續攪拌反應i小時。向反應液中加 入50mL餘和氣化錄溶液’水相用乙酸乙酯萃取（50mLx3)， 合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)，無水硫酸 鈉乾燥’過濾’濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物^(6—曱氧基_3_ 吡啶）-卜苯乙醇58b (19.3 g，白色固體），產率：75.4%。 MS m/z (ESI): 230 [M+l] !H NMR (400 MHz, CDCh, ppm)： δ 8. 26 (s, 1H), 7. 63 (m, 6H), 6.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) 第二步 5-(1-疊氮-1-笨基-乙基）_2-甲氧基吼啶 冰浴下，將1-(6-曱氧基-3·"吡啶）-1-苯基-乙醇58b (14.4g，63mmol)和疊氮化鈉（I2.3g，189mmol)溶解於 72mL水中’滴加56raL濃鹽酸，攪拌反應12小時。向反應 液中加入800mL飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7至8，用乙 酸乙酯萃取（200mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗 滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃.縮，得 到標題產物5-(1-疊氮-1-苯基~乙基）-2-甲氧基吡。定58c (16. 0 g，黃色油狀物）粗品。 95255 216 201242964 NMR (400 MHz, DMS0-成 ppm): δ 8. 23 (s，1H)，7. 51 (d, /= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.73 (d, / = 9. 2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) 第三步 5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-2-甲氧基比啶1~氧化物 將5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-2-曱氧基-吼啶58c (16. 0g，63mmol)溶解於200mL二氯甲院中，加入間氣過氧 苯曱酸（21. 7g，126mmol)，擾拌反應13小時。反應液減壓 參 濃縮，加入300mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 (100mLx3)，水相用乙酸乙酯萃取（50mLx3) ’合併有機相， 用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物5-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-2-甲 氧基比咬1-氧化物58d (12. 0 g,淺黃色油狀物），產率： 70. 6〇/〇。 • MS m/z (ESI)： 271 [M+l] 第四步 3-(1-疊U-苯基-乙基）一6-曱氧基-0比咬-2-腈 將5-(1-疊氣-1-苯基-乙基）_2_甲氧基-η比η定卜氧化 物58d(8. 9 g，33mmol)溶解於l20mL乙腈中，加入氰基三 甲基矽烷（17· 6mL，132mmol)和二甲胺基曱醯氯（3. 63mL， 39. 5匪〇1) ’攪拌反應24小時。向反應液中加入1〇〇mL二 氣曱院’合併有機相’依次用飽和碳酸氫鈉溶液（2〇mLx3) 和用飽和氯化鈉溶液洗滌（20mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過 95255 217 201242964 遽’滤、液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純 化所得殘餘物，得到標題產物3-(1-疊氮-1-苯基-乙基） 一6-曱氧基-吡啶_2-腈58e (4. 5 g，淺黃色油狀物），產率： 48·9% 。 MS m/z (ESI)： 280 [M+l] 第五步 2甲氧基-5-曱基-5-苯基比洛[3, 4-办]〇比〇定-7-亞胺 將3-(1-疊氮-1 一苯基-乙基）_6一曱氧基_0比咬一2-腈
58e(4. 4 g，15, 7mmol)溶解於120mL四氫呋喃中，加入6mL 水和三苯基膦（8. 26mg，31. 5mmol)，擾拌反應12小時。反 應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-6)7-°比 咯並[3,4-办]吡啶-7-亞胺58f (3.0 g，白色固體），產率： 75. 2%。 MS m/z (ESI): 254 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 7.95 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, ih), 6.84 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.71 (s> 3H) 第六步 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吡咯烷-l-基-笨基）_2_(7_亞胺 基-2-甲氧基-5-甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4-办]吡啶-6-基） 乙酮氫溴酸鹽 將2-甲氧基-5-曱基-5-苯基-6及-吡咯並[3, 4-Z?]吡贫 ~7-亞胺 58f(253nig, lminol)和 臭-1 -（3~叔丁基—曱氧 95255 218 201242964 基-5-吡咯烷-丨—基-苯基）乙酮8d (424 8mg，12mm〇1)溶 解於5mL曱醇中，加入三乙胺（〇166mL，12賴〇1)，攪拌 反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物丨_(3_叔丁基一4_ 曱氧基-5-°比η各烧-1-基-苯基）-2-(7-亞胺基—2-甲氧基一5-曱基-5-苯基-吼咯並[3, 4-6]吡咬-6-基）乙酮氫漠酸鹽58 (6511^，淺黃色固體），產率：1〇.7。/0。 MS m/z (ESI): 527 [M+l] 春 ΐ NMR (400 MHz, DMS0-i/6，ppm): δ 7. 92 (d，/ = 8 8 Hz 1H), 7.36 (in, 7H), 7.22 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 5.46 (d, /= 18.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J- 18.4 Hz, 1H), 4.03 (s 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.36 (s, 9H) 實施例59 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎琳苯基）-2-(7-亞胺基-2-甲 ^ 氧基-5-甲基-5-苯基比略並[3, 4-/?]°比°定-6-基）乙酮氫溴 酸鹽
59
95255 219 201242964 第一步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉苯基）-2-(7-亞胺基-2-甲 氧基-5-曱基-5-苯基比洛並[3, 4-办]D比°定_6_基）乙_)氫壤 酸鹽 將2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-6沪吡咯並[3, 4-ύ]吡咬 -7-亞胺 58f(253mg，lmmol)和 2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧 基-5-嗎啉苯基）乙酮2h(444mg，1.2mmol)溶解於4mL四 氫呋喃中，加入三乙胺（〇· 166mL，1. 2mmol)，攪拌反應12 小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開 劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物U3—叔丁基_4一 甲氧基-5-嗎啉苯基）-2-(7-亞胺基-2-甲氧基-5-甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4-刎吡啶-6-基）乙酮氫溴酸鹽59 (12〇mg， 淺黃色固體），產率：19. 3%。 MS m/z (ESI): 543 [M+1] H NMR (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 7. 96 (d, /= 8.8 Hz， 1H), 7.38 (m, 7H), 7.25 (d, / = 8. 4 Hz, 1H), 5.53 (d, /= 18.8 Hz, 1H), 5. 10 (d, /= 18.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (s, 9H) 實施例60 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(7-亞胺基-2-甲氧基 -5-甲基-5-苯基-吡咯並[3, 4-/?]吡啶-6—基）乙酮氫溴酸鹽 95255 220 201242964
第一步 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(7-亞胺基-2-曱氧基 Φ -5-甲基-5-苯基-吡咯[3, 4-办]吡啶-6-基）乙酮氫溴酸鹽 將2-甲氧基-5-曱基-5-苯基-6及比σ各並[3, 4,Z?]0比〇定 -7-亞胺 58f(64mg，0.25mmol)和 2-溴-1-(3,5-二叔丁基 -4-羥基笨基）乙酮lf(248mg，0. 76mmol)溶解於2mL曱醇 中，加入三乙胺（〇. 105mL，0. 76mmol)，擾拌反應12小時。 反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得 殘餘物，得到標題產物1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-^ (7-亞胺基-2-甲氧基-5-曱基-5-苯基比洛並[3, 4-/?]σ比咬 -6-基）乙酮氫溴酸鹽60 (30mg，黃色固體），產率：23. 8%。 MS m/z (ESI)： 500 [M+l] !H NMR(400 MHz, DMSO-^b, ppm): δ 7. 95(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 69(s, 2H), 7. 39(m, 5H), 7. 25(d, /=8. 8 Hz, 1H), 5.43 (d, /=18.4 Hz, 1H), 5.06(d, /=18.4 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.40(s, 18H) 實施例61 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基）苯基]-2-(7-亞胺基 221 95255 201242964 -2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-吡咯並[3, 4-/?]°比啶-6-基）乙 酮氫漠酸鹽
第一步 _ 1-[ 3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-旅咬基）苯基]亞胺基 -2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-吡咯並[3, 4-办>比啶-6-基）乙 酮氫溴酸鹽 將2-曱氧基-5-曱基-5-苯基-6#-0比咯並[3, 4-办>比啶 -7-亞胺 58f(253mg，lmmol)和 2-溴-M3-叔丁基-4-曱氧 基-5-U-哌啶基）苯基]乙酮12b(441.6mg，1.2mmol)溶解
於3mL N，N-二曱基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向反應 液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相， 用飽和氣化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過、慮， 濾液減壓濃縮，用矽膠管枉色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物’得到標題產物1-[3-叔丁基-4-甲氧基 咬基）苯基]-2-(7-亞胺基-2-甲氧基-5-曱基苯基_比。^ 並[3, 4-剑吡啶-6-基）乙酮氫溴酸鹽61 (18〇mg，淺黃色固 體）’產率：30. 〇%。 MS m/z (ESI): 541 [M+l] 95255 222 201242964 *H NMR(400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9. 96(s, 2H) 7 94 (d /=8.8 Hz, 1H), 7.49(s, 1H)，7.45(s, 1H), 7.37(m 5jj) 7. 22(d，/:8.4 Hz, 1H), 5. 45(d, >18. 4 Hz，1H)，5 〇7(d /=18. 4 Hz, 1H), 4. 04(s, 3H), 3. 94(s, 3H), 2 9〇(m 4H) 1.91(s, 3H)，1.70(m, 4H), 1.54(m, 2H), i.34(s 9H) 實施例62 2-[ [3-叔丁基-5-[2_(7-亞胺基-2-甲氧基-5一甲基卜苯基 -吡咯並[3, 4-办]吡啶-6-基）乙醯基]-2-甲氧基笨基]胺基] # 乙腈氫溴酸鹽
第一步 2-[ [3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2-甲氧基-5-甲基-5-苯基 -吡咯並[3, 4-办>比啶—6-基）乙醯基]-2-曱氧基苯基]胺基] 乙腈氫溴酸鹽 將2-曱氧基曱基-5-苯基各並[3, 4-/?]0比0定 -亞胺 58f(253mg，lmmol)和 2-[[5-(2-漠乙醯基）-3-叔 丁基-2-曱氧基苯基]胺基]乙腈14b(406.8mg，1.2mmol) 溶解於3mL N，N-二曱基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向 反應液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有 223 95255 201242964 機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A 純化所得殘餘物，得到標題產物2-[[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2-甲氧基-5-甲基—5-苯基-吡咯並[3, 4-办]吡啶-6-基）乙醢基]-2-甲氧基苯基]胺基]乙腈氬溴酸鹽62 (150mg， 淺黃色固體），產率：25. 3%。 MS m/z (ESI): 512 [M+l] WNMRUOOMHz，DMSO-成，ppm): S9.90(s，2H)，8.05(d， /=8.4 Hz, 1H), 7.37(m, 7H), 7. 10(d, /=6.8 Hz, 1H), 6. 09(t, /=6. 8 Hz, 1H), 5. 50(d, / = 18. 8 Hz, 1H), 5. 05(d, /= 18.8 Hz, 1H), 4. 38(d, /=7. 2 Hz, 2H), 4. 03 (s, 3H), 3.72(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.36(s, 9H) 實施例63 1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-嗎啉苯基）-2-(3-亞胺基-1-曱 基-1-苯基比各並[3, 4-Z?]啥琳-2-基）乙酮氫漠酸鹽
第一步 224 95255 201242964 1-苯基-1-(3-喹啉）乙醇
乾冰-丙酮浴下，將3-溴-喹啉63a(20· 0 g，96. 6mmol) 溶解於120mL乙醚中，滴加2.5M正丁基鋰（42. 5mL，106ramol) 的正己烷溶液，攪拌反應1小時，加入苯乙酮（12. 4mL， 106mmol) ’繼續攪拌反應12小時。向反應液中加入50mL 飽和氯化銨溶液，水相用乙酸乙酯萃取（5〇mLx3)，合併有 機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾’濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B # 純化所得殘餘物，得到標題產物1-苯基-1-(3-喹啉）乙醇 63b(9.3g，淺黃色油狀物），產率：38. 8〇/〇。 MS m/z (ESI)： 250 [M+l] !H NMR(400 MHz, CDCh, ppm): δ 8. 90(s, 1H), 8. 24(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.60(ra, 1H), 7.57(m, 1H), 7.50(ra, 2H), 7.40(m, 2H), 7.37(m, 1H), 2. 12(s, 3H) 第二步 • 3~( 1-疊氮-1-苯基-乙基）噎琳 冰浴下，將1-苯基_1_(3-喹琳）乙醇6此（7. 〇g, 28mmol)和疊氮化鈉（5 5g，84mmol)溶解于35mL水中，滴 加35mL濃鹽酸，攪拌反應12小時。向反應液中加入450mL 飽和碳酸氫鈉溶液調節pH為7至8，水相用乙酸乙酯萃取 (15〇mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（50mLx3), 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系3純化所得殘餘物，得到標題產物3-(1 -疊氮-1-苯基-乙基）喹啉63c(6.8g，淺黃色油狀物），產 95255 225 201242964 率：88. 3°/〇。 Ή NMR (400 MHz, CDCb, ppm): δ 8. 82 (s, 1H), 8. 24 (s, 1H), 8.13 (d, /= 8. 8 Hz, 1H), 7.88 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.77 (t, /= 8. 8 Hz, 1H), 7.63 (t, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.43 (m, 5H), 2. 19 (s, 3H) 第三步 3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）喹啉l-氧化物 將 3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）喹啉 63c(6. 2g, 22. 6mmol) 溶解於60mL二氣曱烷中，加入間氯過氧苯甲酸（4. 8g, 2 7mino 1) ’授掉反應3小時。向反應液中加入5 OmL飽和碳 酸氫鈉溶液’水相用二氣曱烷萃取（50mLx3)，合併有機相， 用飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物3-U-疊氮-1-苯基-乙基）喹啉 1-氧化物63d(6· 0 g，黃色油狀物），產率：91. 0%。 MS m/z (ESI): 291 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 8.70 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, / = 8. 0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (t, /= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, / =： 8.0 Hz, 1H), 7.45 (in, 5H), 2. 15 (s, 3H) 第四步 3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-喹啉-2-腈 將3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）喹啉1-氧化物63(1 (5. 95g, 20mmol)溶解於12〇mL乙腈中，加入氰基三曱基矽 226 95255 201242964 烷（4. 65mL，35mmol)和二曱胺基甲醯氣（2 82mL，30mmol)， 80°C攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，加入i〇〇mL乙酸 乙酯和50mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯萃取 (50mLx3)’合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（2〇mLx3)， 無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-(1-疊氮-1-苯基-乙基）-喹琳-2-腈63e(3.3 g，淺黃色油狀 物），產率：54· 1%。 Φ MS m/z (ESI): 300 [M+l] NMR (400 MHz，CDCI3，ppm): δ 8. 65 (s，1H)，7· 87 (m, 4H), 7.45 (ra, 5H), 2.34 (s, 3H) 第五步 1_曱基_1_苯基_2#-σ比咯並[3, 4-办]啥琳-3-亞胺 將3-(1-疊氣-1-苯基-乙基）-啥琳-2-腈63e(2 1 g 7mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，加入〇. 5mL水和三苯矣 膦（3. 68mL，14mmol)’攪拌反應12小時。反應液減壓濃缩， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到 標題產物1_曱基-1-苯基比略並[3,4-Z?]啥琳—3亞胺 63f(1.6g，淺黃色固體），產率：83. 5%。 ΐ NMR(400 MHz, CDCh, ppm): δ 8. 53(s, 1H), 8. I3(m ^ 8.07(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.59(m gjj) 7.30(ra, 2H), 7.19(m, 1H), 6.82(s, 2H), 1.82(S) m 第六步 1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎啉苯基）-2-(3-亞胺基 95255 227 201242964 基-1-苯基-吡咯並[3, 4-Z?]喹啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將1-曱基-1-苯基-2及-吡咯並[3,4-W喹啉-3-亞胺63f (273mg，lmmol)和2-漠-1-(3-叔丁基-4-曱氧基-5-嗎琳苯 基）乙酮2h(444mg，1. 2mmol)溶解於5mL曱醇和四氫0夫喃 (V/V=3:2)混合溶劑中，加入三乙胺（0. 166mL, 1.2mmol)， 攪拌反應24小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-叔丁 基-4-曱氧基-5-嗎琳苯基）-2-(3-亞胺基-1_曱基-1-苯基_ 吡咯並[3, 4-办]喹啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽63 (120mg，淺黃修 色固體），產率：18. 7°/〇。 MS m/z (ESI): 563 _] WNMRUOOMHz，DMSO-冰，ppm): δ8·29(ιη，12H)，5. 60 (d， /=18. 0 Hz，1H)，5. 19(d，/=18.0 Hz，1H)，3.95(s，3H)， 3.80(m, 4H), 2.99(m, 4H), 2. 12(s, 3H), 1.36(s, 9H) 實施例64 l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-U-哌啶基）苯基]-2-(3-亞胺基 -1-甲基-1-苯基-吡咯並[3, 4-Z?]喹啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽
228 95255 201242964 第一步 1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-旅咬基）笨基]-2-(3-亞胺基 -1-曱基-1-苯基比11各並[3, 4-/?]喹琳-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將1-曱基-1-苯基-2及-〇比洛並[3, 4-办]啥琳-3-亞胺
63f(273mg，lmmol)和 2-溴-1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(卜 哌啶基）苯基]-乙酮12b (441.6mg，1.2mmol)溶解於3mL N，N二曱基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中加入 5mL水，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用飽和 • 氯化鈉溶液洗滌（10mLx3) ’無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘 餘物’得到標題產物1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(1-哌啶基） 苯基]-2-(3-亞胺基-1-曱基-1-苯基比洛並[3, 4-Z?]啥琳 -2-基）乙_氫溴酸鹽64 (160mg，淺黃色固體），產率： 25· 0%。 MS m/z (ESI): 561 [M+l] _ H 丽R (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 8. 64 (s，1H)，8· 28 (m, 1H), 8. 15(m, 1H), 7. 97 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.39 (m, 7H), 5.56 (d, /=18.4 Hz, 1H), 5.06 (d, /=18.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.7〇 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (s, 9H) 實施例65 N-[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2, 5-二曱基-5-苯基-吡咯 並[3,4-办>比啶-6-基）乙醯基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺氫溴 酸鹽 229 95255 201242964
第一步 N-[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基-2, 5-二甲基-5-苯基-吡咯 並[3, 4-Z?]吡啶-6-基）乙醯基]-2-曱氧基苯基]乙醯胺氫溴 酸鹽 將2, 5-二曱基-5-苯基-6及-吡咯並[3, 4-Z?]吡啶-7-亞 胺 9f(237mg, lmmol)和 N-[5-(2-溴-乙醯基）-3-叔丁基 -2-曱氧基苯基]乙酿胺13b(410.4mg, 1.2mmol)溶解於 3mLN，N-二甲基曱醯胺中，攪拌反應12小時。向反應液中 加入5mL水，用乙酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，用 飽和氯化納溶液洗務（10mLx3)，無水硫酸納乾燥，過濾、， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物N-[3-叔丁基-5-[2-(7-亞胺基 -2, 5-二曱基-5-苯基-吡咯並[3, 4-/?]吡啶-6-基）乙醯 基]-2-甲氧基苯基]乙醯胺氫溴酸鹽65 (120mg，淺黃色固 體），產率：20. 7%。 MS m/z (ESI): 499 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 10.20 (办厂 s，1H)， 9.74 {br. s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, 230 95255 201242964 / = 8. 4 Hz，1H)，7. 69 (d，/ = 〇 Hz, 1H) 7 62 (d h2.〇Hz，110, 7.37 0η，5H)，5.45(d，/:以 8 Hz， no, 5.〇8(d，/=18.8Hz，ih)，4.12(s，3H)，2 64 (s’ 3H)，2.11 (s，3H)，2.00 (s，3H)，i37 (s 9H) ’ 實施例66
l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-（2-氧雜、6_氮雜螺[3. 3]己一 基）苯基]-2-(5,，6,-二乙氧基水氟_3’ _亞胺基_螺[環丙 烷-1，Γ-異吲哚啉]-2’〜基）乙酮氫溴酸鹽
φ 1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]己-6- 基）苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙 炫《-1，1’ -異吲°朵淋]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3,-異η弓卜朵 嚇·]-1’-亞胺 41g (134mg，〇.51imnol)和 2-溴-1-[3-叔丁 基-4-曱氧基-5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3. 3]庚烧-2-基）苯基] 乙酮40f(202mg，0.53mmol)溶解於2mL四氫0夫喃中，加入 三乙胺（0. lmL，0. 72mmol)，授拌反應12小時。過濾，遽 餅用正己烷（10mL)和水洗滌（10mLx3)，真空乾燥，得到標 231 95255 201242964
''氟-3’-亞胺基-螺 ^溴酸鹽 66(108mg， [環丙烧-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫填酸鹽 黃色固體），產率：32.9%。 MS m/z (ESI): 566 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMS〇-‘ ppm): δ 9. 31 (z?r s 1H) 9. 03 (Z?/*· s, 1H)，7. 41 (d，= 2. 0 Hz，ih) 7 07 (d / - 2. 0 Hz, 1H), 7. 02 (s, 1H), 5. 17 (s, 2H), 4. 74 (m, 4H), 4. 23 (q，/= 7.2 Hz, 2H), 4. 12 (q，/ = 7 2 Hz 2H), 3.99 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 1.77 ^ 2R)； 1<65 (m，2H)，1.40 (t，/= 7.2 Hz，3H), 1.37 (s，9H), 131 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 實施例67 l-[3-叔丁基-4-甲氧基一5_[(i尤55>)_8_氧雜—3_氮雜雙環 [3. 2. 1 ]辛-3-基]苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基-氟_3’ -亞
第一步 95255 232 201242964 l-[3-叔丁基-4-甲氧基—5-[(i疋，55)-8-氧雜-3_氮雜雙環 [3. 2. 1]辛-3-基]苯基]_2-(5,，6, _二乙氧基_4，—氟_3, _亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚琳]_2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3, _異吲哚 啉]-Γ -亞胺 41g(156mg，〇. 56mmol)和 2-溴-l-[3-叔丁基 -4-甲氧基-5-[(1尤550-8-氧雜-3-氮雜雙環[3. 2. 1]辛-3-基]本基]乙酮39g(250mg，〇.63mmol)溶解於5mL四氫1•夫 喃中，加入三乙胺（〇· lOmL，〇. 72mmol)，攪拌反應12小時。 • 減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘 物，得到標題產物1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-[(1尤55)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3· 2· 1]辛-3-基]苯基]-2-(5,，6, _二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_1，1，_異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸67 (102mg，淺黃色固體），產率：26. 1%。 MS m/z (ESI): 580 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-忒，ppm): 7. μ (d，1.6 Hz, • 1H), 7. 57 (d, /=1.6 Hz, 1H), 6. 98 (s, 1H), 5. 22 (s, 2H)，4. 41 (m，2H)，4. 22 (q，/= 7. 2 Hz, 2H)，4. 11 (q， Ί.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.88 (d, /= 10.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (t, /= 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (t, / = 7.2 Hz, 3H) 實施例68 l-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉一4_羰基）苯基]_2_(5, 6_ 二乙氧基-4-1-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉一2-基）乙 233 95255 201242964 酮氫溴酸鹽
第一步 1-叔丁基_2-甲氧基-苯 將2-叔丁基-苯紛2a(15 g, lOOmmol)溶解於200mL 丙酮中，加入碳酸鉀（20. 70 g, 150mmol)和峨甲烧（21 g， 150mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入 lOOmL水，用乙酸乙酯萃取（100mLx2)，合併有機相，用飽 和氯化納溶液洗務（100mLx2)，無水硫酸鈉乾燥，過遽，渡 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物卜叔丁基-2-曱氧基-苯68a (14. 20 g，無色油狀物），產率：86. 6%。 第二步 3-叔丁基-2-曱氧基-苯曱醛 冰浴下，將1-叔丁基_2_甲氧基_苯68a(12. 50 g， 76111111〇1)和1^，1'^’，？^-四曱基乙二胺（12.40忌，107111111〇1) 234 95255 201242964 溶解於200mL甲基叔丁基醚中，滴加2. 5 Μ正丁基鋰 (33· 40mL, 84mmol)，室溫撥拌反應2小時，於0°C滴加Ν，Ν-二曱基甲醯胺（16. 60 g，228削1〇1)，攪拌反應2小時。將 反應液中倒入lOOmL冰水，用乙酸乙酯萃取（100mLx2) ’合 併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（100mLx2)，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑 體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-叔丁基-2-曱氧 基-苯曱醛68b(12. 10 g，無色油狀物），產率：83. 0%。 _ MS m/z (ESI): 193.1 [M+1] 第三步 3-叔丁基-2-曱氧基-苯甲酸 冰浴下，將3-叔丁基-2-曱氧基-苯曱醛68b(8· 30 g, 43. 20mmol)溶解於l〇〇mL乙腈中，加入5〇mL氫氧化鈉（3. 80 g’ 95mmol)水溶液和四丁基溴化銨（695mg，2.20mm〇l)，分 批加入高錳酸鉀（8.90g，56.20mmol)，室溫攪拌反應2小 φ 時。冰浴下，反應液中加入5%硫代硫酸鈉溶液至反應液深 紅色褪去’加入200mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取（250mLx2)， 合併有機相’用飽和氯化鈉溶液洗滌（丨〇〇mLx2)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3_叔丁基_2_曱 氧基-苯甲酸68c(5. 85 g,白色固體），產率：65.0%。 第四步 (3-叔丁基-2-甲氧基_苯基）一嗎啉基_苯甲酮 將3-叔丁基-2-甲氧基一苯甲酸68c (632mg，3· 〇4mm〇i) 235 95255 201242964 溶解於10mL二氯曱烷中，加入1-羥基苯並三唑（432mg， 3. 20mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (613mg, 3. 20mmol)，攪拌 10 分鐘，加入嗎啉（265mg， 3· 04顏〇1)，攪拌反應12小時。反應液中加入5mL水，用 二氣曱烷萃取（5mLx2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純 化所得殘餘物’得到標題產物（3-叔丁基-2-曱氧基-苯基）_ 嗎淋基-苯曱酮68d (650mg，無色油狀），產率：77. 0%。 第五步 φ 2-溴-1-[3-叔丁基-4-經基-5-(嗎琳基-4-羰基）苯基]乙酮 將三氯化紹（133mg，lmmol)溶解於2mL二氣甲烧中， 加入2-溴乙醯溴（ll〇mg，0. 55mmol)，再加入2mL(3-叔丁 基-2-曱氧基-苯基）-嗎啉基-苯甲酮68d(139mg，0. 50mmol) 的二氣曱烷溶液’攪拌反應12小時。反應液中加入5mL 冰水，用乙酸乙酯萃取（5mLx2) ’合併有機相，用飽和氣化 納溶液洗滌（2mLx2)，無水硫酸納乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮’用薄層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，· 得到標題產物2-漠-1-[3-叔丁基-4-經基-5-(嗎嘛基~4·~ 幾基）苯基]乙酮68e (71mg，紅色油狀），產率：39. 〇%。 MS m/z (ESI): 384.1 [M+l] Ή NMR (400 MHz, CDCh, ppm): δ 11.57 (s, 1H), 8.06 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 7,87 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (m, 8H), 1.48 (s, 9H) 第六步 236 95255 201242964 2-溴-l-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉基-4-羰基）苯基]乙 酉同 將2-溴-l-[3-叔丁基-4-經基-5-(嗎琳基-4-幾基）苯 基]乙酮68e (30mg，0. 08mmol)溶解於2mL四氫呋喃中， 滴加0.5inLl Μ甲醛的乙醚溶液，攪拌反應2小時。反應液 中加入2mL冰水，萃取分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗 務（2mLx2) ’無水硫酸鈉乾燥，過濾’濾液減壓濃縮，用薄 層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題 • 產物2-溴叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎淋基-4-羰基）苯 基]乙酮68f (32mg，無色黏稠），產率：99. 9%。 第七步 1-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]-2-(5, 6- 二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉_2—基）乙 酮氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-H 3-二曱基-異π弓卜朵胺24d _ (19. 70mg，0. 08mmol)溶解於 0. 5mL N，N-二曱基〒醯胺 中’加入2-溴-l-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(嗎琳基-4-羰基） 苯基]乙酮68f (30mg，0· 08mmol)，攪拌反應12小時。向 反應液中加入2mL水，用乙酸乙酯萃取（5mLx2)，合併有機 相’無水硫酸鎂乾燥，過遽’遽液減壓濃縮，用薄層色譜 色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 1-[3-叔丁基-4-曱氧基-5-(嗎琳-4-幾基）苯基]—2-(5, 6- 一乙氧基-4-乳-3-亞胺基-1，I-一甲基'•異σ引〇朵琳-2-基）乙 酮氫溴酸鹽68 (13mg,白色固體），產率：26. 0%。 95255 237 201242964 MS m/z (ESI): 584.3 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.35 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 7.93 (d, / = 2. 2 Hz, 1H), 7.90 (d, / = 2. 0
Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 5. 44 (s, 2H), 4. 25 (ra, 2H), 4. H (m, 2H), 3. 85 (s, 3H), 3. 70 (m, 4H), 3.58 (in, 2H), 3.20 (in, 2H), 1. 51 (s, 6H), 1.42 (m, 3H), 1. 38 (s, 9H), 1. 29 (m, 3H) 實施例69 1-[3-叔丁基-5-(1-經基-1-曱基-乙基）苯基]-2-(5, 6-二 乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異°弓丨°朵琳-2-基）乙酮 氫溴酸鹽
第一步 3-叔丁基-5-甲氧基羰基-苯甲酸 將5-叔丁基苯-1,3-二苯曱酸69a(12 g，54随〇1)和 238 95255 201242964 濃硫酸（2mL，cat.)溶解於360mL四氩呋喃和曱·（ν/ν = 1〇:1)混合溶劑中，8(rc攪拌反應4小時。反應液減壓濃 =，矽膠過濾，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系Λ純化所 件殘餘物，得到標題產物3一叔丁基_5_曱氧基羰基_苯曱酸 69b(3· 08 g’ 白色固體），產率：24· 3%。 MS m/z (ESI): 237.2 [M+l] 第二步 3-叔丁基-5-(曱氧基（曱基）胺基曱醯基）苯曱酸曱酯 • 將3一叔丁基—5~曱氧基羰基-苯曱酸69b(2.85g，12 mmol)溶解於16.4mL氣化亞砜中，85°c攪拌反應2小時。 反應液減壓濃縮，加入3〇mL二氣曱烷，依次加入N_曱基 甲胺（1.87g，19.20咖〇1)和N，N_二異丙基乙胺（6 3〇mL， 36mmol)，室溫攪拌反應〇. 5小時。反應液減壓濃縮，加入 乙酸乙酯50mL，用水洗滌（50mLx2)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3_叔丁基_5_(曱氧 φ 基（曱基）胺基曱醯基）苯曱酸曱酯69c(3.27g，黃色黏稠液 體），產率：97. 6%。 MS m/z (ESI): 280.1 [m+1] 第三步 l-[3-叔丁基-5-(1-羥基-l-甲基-乙基）苯基]乙酮 冰浴下，將粗品3-叔丁基-5-(曱氧基（甲基）胺基曱醯 基）苯曱酸曱酯69c(2. 86g，10. 25mmol)溶解於42mL四氳 咬喃中，滴加5. 20mL3M曱基溴化鎂的乙醚溶液，擾拌ι〇 分鐘，室溫攪拌反應3. 5小時。冰浴下，反應液中加入1 μ 239 95255 201242964 鹽酸調節pH為3至5 ’用乙酸乙酯萃取（i〇〇mLx2)，合併 有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基-5-(1-羥基甲基—乙基）苯基]乙酮69d (〇.38g，橙色液體），產率：15 8%。 MS m/z (ESI): 235.2 [M+l] 第四步 2-溴-l-[3-叔丁基-5-(1-羥基-i-甲基_乙基）苯基]乙酮 將1-[3-叔丁基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基）苯基]乙酮 69d(420mg，1· 79mmol)和苯基三曱基三溴化銨（672mg， 1. 79mmol)溶解於42mL四氫π夫喃中，授摔反應3小時，靜 置12小時。反應液中加入5〇mL水，用乙酸乙酯萃取 (50mLx2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物2-溴-l-[3-叔丁基_5_(卜羥基_丨_甲基— 乙基）本基]乙酮69e (287mg，黃色油狀），產率：51. 3%。 MS m/z (ESI): 315.0 [M+l] 第五步 l-[3-叔丁基-5-(1-經基-1-曱基-乙基）苯基]_2_(5, 6_二 乙氧基-4-H-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉_2_基）乙酮 氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基—異吲哚_卜胺24d (85mg, 0.32mmol)溶解於3mL N，N-二甲基曱醯胺中，加入 2-漠-l-[3-叔丁基-5-(1-經基-1-甲基一乙基）苯基]乙酮 95255 240 201242964 69e(100mg，0. 32mmol)，攪拌反應2小時。向反應液中加 入lOmL水，用乙酸乙酯萃取（10mLx2)，合併有機相，無水 硫酸鎮乾燥，過遽，遽液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以 展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[3__叔丁 基-5-(1-羧基-1-甲基-乙基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧義4 氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙綱氫填酸趟 69 (61mg，黃色固體），產率：38.4%。 ""
MS m/z (ESI)499.3 [M+l] 4 丽R (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 9 37〔br in、 a.〇i kul, 8 08 (br, 1H)，7. 97 (s’ 1H), 7. 89 (d, /= i· 5 Hz，2H) γ 47 (s, 1H), 5.47(s, 2H), 5. 25 (s, 1H), 4.30-4.24 (^ 2H) 4. 16-4. 11 (m，2H)，1.50 (s，9H), 1.45-1.41 (m ’ 3 ’ 1.31 (s，6H)，1.34-1.30 (m，3H) ’ ’ 實施例70 l-[3-叔丁基-5-(1-羥基-1-曱基—乙基）苯基]_2、（5, & 二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基〜螺[環丙烷-丨，丨，〜異吲哚 淋]-2 _基）乙_氫溴酸鹽
95255 241 201242964 第一步 1-(3, 5-二叔丁基-4-羥基苯基）-2-(5,，6,-二乙氧基-4,- 氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-丨，丨，-異吲哚啉]_2,—基）乙酮氪 溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基_7’ _氟-螺[環丙烷―丨，3, _異吲哚 啉]-1’-亞胺 41g(91mg，〇. 35mmol)和 2-溴-l-[3-叔丁基 -5-U-羥基-1-甲基-乙基）苯基]乙酮69e(1〇8mg，〇.35mm〇1) 溶解於2mL四氣0夫0南中，加入三乙胺（5img，〇. 52mmol)， 攪拌反應12小時。過濾’濾液減壓濃縮’用薄層色譜色譜 法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物卜!^— 叔丁基-5-(1-羥基-1-曱基-乙基）苯基]一2-(5,，6, _二乙氧 基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]_2, _基） 乙酮氫溴酸鹽70 (22mg，黃色固體），產率：11〇〇/〇。 MS m/z (ESI): 497.3 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-d/6, ppm): δ 9.43 (br, 1H), 9.06 (br，1H)，7.90 (s，1H), 7.88 (s，1H)’ 7.83 (s，1H), 7.03(s，lH)，5.23(s，2H)，4.26_4.21(m，2H),4.15-4. 10 (m，2H)，2.03-2.00 (m，2H), 1.66-1.48 (m，2H), 1.42 (s, 6H), 1.41-1.39 (m, 3H), 1.35 (s, 9H) 實施例71 1-[3-(4-乙醯基派嗪-1-基）-5-叔丁基-4〜甲氧基_苯基] -2-（5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷—l i，一 異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 95255 242 201242964
第一步 _ H3-(4-乙酸基斜-1-基）-5-叔丁基_4_甲氧基_苯基] 2 (5，6 -二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基—螺[環丙烷一ip — 異°引°朵琳]-2 -基）乙g同氫漠酸鹽 將5，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3, _異吲哚 啉]-1 -亞胺 41g(112mg，〇.27mmol)溶解於 im[ n, N-二甲 基甲醯胺中，加入卜[3-(4-乙醯基哌嗪一丨一基）—、叔丁基 4-甲氧基苯基]-2溴-乙酮20c(60mg，0· 23mmol)，搜拌 φ 反應12小時。向反應液中加入4mL飽和氯化鈉溶液和4mL 乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取（2mLx3)，合併 有機相，無水硫酸鎮乾燥，過渡，渡液減壓濃縮，用薄層 色δ普色S普法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-(4_乙醯基派噪-1-基）_5_叔丁基-4-甲氧基-苯 基]_2-(5,，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷 -1，1 -異朵琳]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽71 (l4.5〇mg，白 色固體），產率：7. 9%。 MS m/z (ESI): 595.4 [M+l] 243 95255 201242964 丽R (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 7. 64 (s，1H)，7.54 (s，lH)，7.00 (s，1H)，5.19 (s，2H)，4.23 (m，2H), 4.12 (m, 2H), 3.98(s, 3H), 3. 67 (m, 4H), 3. 02 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1. 63 (m, 2H), 1.41 (in, 3H), 1. 39 (s, 9H), 1.31 (m, 3H) 實施例72 l-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基-苯基] -2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉
-2-基）乙酮氬溴酸鹽
第一步 1-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-曱氧基-苯 基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲 哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將5，6-二乙氧基-7-^L-3，3-二曱基-異σ弓1°朵-1_胺24d (lOOmg，0. 24mmol)溶解於lmL四氫D夫喃中，加入l-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基苯基]-2溴-乙酮 20c(61mg，0. 24mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃 244 95255 201242964 縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物， 得到標題產物1-[ 3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二 甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽72 (80mg，淺黃色固 體），產率：48.5%。 MS ra/z (ESI): 597.4 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): δ 9. 27 (s，1H)，8.96 (s, 1H)，7.68 (s, 1H)，7.60 (s，1H), 7.45 (s，1H)，5.41 _ (s, 2H), 4. 27 (in, 2H), 4. 13 (ra, 2H), 3. 99 (s, 3H), 3.68 (ra, 4H), 3. 04 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2. 06 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (ra, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (m, 3H) 實施例73 叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氣-3-亞胺基-1，i-二甲 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯曱酸鹽酸鹽
第一步 3-乙醯基-5-叔丁基-苯曱酸曱醋 95255 245 201242964 冰浴下，將粗品3-叔丁基-5-(甲氧基（曱基）胺基曱醯 基）苯甲酸甲酯69c(2. 86g，10. 25minol)溶解於42mL四氫 呋喃中’滴加5. 20mL 3M曱基溴化鎂的乙醚溶液，攪拌l〇 分鐘’室溫攪拌反應3. 5小時。冰浴下，反應液中加入1M 鹽酸調節pH為3至5，用乙酸乙酯萃取（ι〇〇‘χ2)，合併 有機相，無水硫酸鈉乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基-5-(1-經基-1-甲基-乙基）苯基]乙§同3-乙 酿基-5-叔丁基-苯甲酸甲酯73a(l. 37g，白色固體），產 率：57. 1%。 MS m/z (ESI)： 235.2 [Mil] 第二步 3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯甲酸甲醋 將1-[3-叔丁基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基）苯基]乙酮 3-乙醯基-5-叔丁基-苯甲酸曱酯73a(598mg，2.60inmol) 和苯基三甲基三溴化録（978mg，2. 60mmol)溶解於6〇mL四 氫呋喃中，攪拌反應12小時。反應液中加入5〇mL水，用 乙酸乙酯萃取（5〇mLx2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥， 過濾’濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物3-(2-溴乙醯基）_5_叔丁 基-本甲酸甲酯73b (693mg，黃色液體），產率：85.1%。 MS m/z (ESI)： 313.0 [M+l] 第三步 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基一i, i_二甲 95255 246 201242964 基-異吲哚啉-2-基）乙酿基]苯曱酸曱酯氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d (380mg，1.44mmol)溶解於12mL N，N-二曱基甲醯胺中，加 入3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯曱酸曱酯73b(450mg， 1.44匪〇1)，擾拌反應4小時。向反應液中加入30mL水， 用乙酸乙酯萃取（40mLx2)，合併有機相，水洗滌（2〇mLx2) 和飽和氯化鈉溶液洗滌（20mLx2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，析出白色固體，水洗滌（10mLx2)，得到粗 鲁 品標題產物3-叔T基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺 基-1，1-二甲基-異吲哚淋-2-基）乙醯基]苯甲酸甲酯氫溴 酸鹽73c(229mg,白色固體），產率：27. 5%。 第四步 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲 基-異吲哚淋-2-基）乙醯基]苯曱酸鹽酸鹽 將粗品3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺 • 基一丨，1_二曱基-異吲哚啦_2_基）乙醢基]苯甲酸曱酯氫溴
酸鹽73c (193mg，0. 33mmol)溶解於8mL曱醇中，滴加4mL 氫氧化裡（70mg，1. 67mmol)的水溶液，擾拌反應4小時。 反應液減壓濃縮’加入水4mL ’加入31|鹽酸調節pH為1 至2，過滤，所付殘餘物用水洗條（i〇mLX2)，真空乾燥， 得到標題產物3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞 胺基-1，1-二曱基-異°引°朵琳-2-基）乙醯基]苯曱酸氫溴酸 鹽73 (148mg，黃色固體），產率：85. 5%。 MS m/z (ESI): 483.2 [M-l] 95255 247 201242964 Ή NMR(400 MHz, DMS0~c/6, ppm)： δ 13. 37(s, 1H), 9. 43(s 1H), 9. 02(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8. 27(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.46(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.26(m, 2H), 4.12(m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.44(m, 3H), 1.39(s, 9H), 1.33(m, 3H) 實施例74 l-[3-叔丁基-5-(嗎啉_4_羰基）苯基]_2_(5 6_二乙氧基 1~二甲基-異吲哚啉_2_基）乙酮鹽酸鹽
第一步 1-[3-叔丁基-5-(嗎啉-4-羰基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚琳_2—基）乙酮鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 _1，1_ 一曱基_異°引°朵琳-2-基）乙醯基]苯曱酸氫演酸鹽73 (52rag，0. lOmmol)溶解於2mL二氯曱烷中，加入1-羥基苯 並三唑（14mg，0. lOmmol)和1-乙基-3-(3-二曱胺丙基）碳 二亞胺鹽酸鹽（38mg，〇. 20匪〇1)，攪拌反應45分鐘，再加 入嗎啉（18mg，0. 20随〇1)，攪拌反應3. 5小時。反應液減 壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘 248 95255 201242964 物，付到標題產物l-[3-叔丁基-5-(嗎琳_4_叛基）笨基] _2_(5, 6-二乙氧基-4-敦-3-亞胺基-1, 1-二曱基-異u引。朵琳 -2-基）乙酮鹽酸鹽74 (19mg,白色固體），產率：32. 2%。 MS m/z (ESI): 554.3 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-t/e, ppm): δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7. 77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.50(s, 2H), 4. 26 (m, 2H), 4. 12 (in, 2H), 3.64 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.38 φ (s, 9H), 1.32 (m, 3H) 實施例75 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氣-3-亞胺基 _1，1_二甲基'"異叫卜朵琳-2-基）乙酿基]苯曱酿胺鹽酸鹽
广〇
第一步 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5，6-二乙氧基_4-氟亞胺基 -M-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯曱醯胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-IL-3-亞胺基 249 95255 201242964 -1,1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯甲酸氫溴酸鹽73 (52mg, 0· lOmmol)溶解於2mL N，N-二曱基甲醯胺中，加入 環丙基胺（llmg，0.20mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑）-N，N，N’，N’ -四曱基脲六氟磷酸酯（46mg，0· 12mmol)，擾拌反 應2小時’再加入N-異丁基丙基-2-胺（24mg，0. 24mmol)， 攪拌反應4小時。向反應液中加入i〇mL飽和氣化鈉溶液， 用乙酸乙酯萃取（10mLx3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液 洗滌（10mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用薄層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到 標題產物3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5,6-二乙氣其4 -3-亞胺基-U-二甲基L朵琳—2_基）乙醯基]^甲= 安 鹽酸鹽75 (13mg，白色固體），產率：23 2%。 MS m/z (ESI): 524.3 [M+l] H NMR (400 MHz, DMS0-i/6，ppm): § 9 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.40 (s, 1Ηχ 8>； ； 8.1KS, 1H), 7.45(s, 1H), 5.51 (s, 2H), ^ m ^ 4.12(, 2H), ,89(ra, 1H), ,52(s, 6H)> 1>3 ^ ^ 1.31 (m，3H)，0.74 (m, 2H)，0.64 (m，2h) U’ 12H)! 實施例76 3-叔丁基-5-[2-(5: [環丙烧-u，-異，叫2、基)乙酿口 95255 250 201242964
第一步 3_叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯曱酸曱酯氫溴 酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ _氟-螺[環丙烷-1，3,-異吲哚啉] -1’ -亞胺 41g(395mg，1. 5〇mmol)溶解於 12mL N，N-二曱基曱 醯胺中，加入3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯曱酸曱酯73b (540mg，1. 50mmol) ’ 3〇t攪拌反應1. 5小時。向反應液中 加入100mL飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取（ι〇〇‘χ3)，合 併有機相’用飽和氣化鈉溶液洗滌（l〇〇mLx3)，無水硫酸鎂 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，乙酸乙酯洗滌（5mLx3)所得殘 餘物，真空乾燥，得到標題產物3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-一乙氧基_4 _氣-3 _亞胺基-螺[環丙烧-ΐ，ι’-異。引。朵琳] -2’-基）乙醯基]苯甲酸曱酯氫溴酸鹽76a (231mg,白色固 體），產率：26. 7%。 MS m/z (ESI): 497.3 [M+l] 第二步 251 95255 201242964 3-叔丁基-5-[2-(5’，6,-二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺基-螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯甲酸鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5,，6,-二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺 基一螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯甲酸甲 酉旨氫溴酸鹽76a(226mg，0.39mmol)溶解於20mL甲醇中， 滴加4mL氫氧化鋰（164mg，3· 92mmol)的水溶液，攪拌反應 6小時。反應液減壓濃縮，加入水5〇mL，加入3M鹽酸調節 PH為1至2，過濾，所得殘餘物用水洗滌（1〇mLx3)，真空 乾燥，得到標題產物3-叔丁基-5-[2-(5,，6,-二乙氧基 _氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_1，1，_異吲哚啉]—2, _基）乙 醯基]苯曱酸鹽酸鹽76 (136mg，白色固體），產率：67. 0%。 MS m/z (ESI): 483.2 [M+1] H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.09 (br, 1H), 8.39 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.03 (s，1H)，5.38
Cs, 2H), 4.23(m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.34 (m, 12H) 實施例77 2~[[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基卜 二甲基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]笨基]胺基]乙腈氫溴酸鹽 95255 252 201242964
第一步 2, 6-二溴-4-叔丁基-苯胺 冰浴下，將4-叔丁基苯胺77a(50g，335. 60mmol)溶 解於300mL二氯曱烷中，滴加入液溴（118g，738. 30mmol)， 室溫攪拌反應1· 5小時。冰浴下，向反應液中加入1 Μ氫 氧化鈉溶液調節pH值為9至1〇，萃取分液，水相用二氯 曱烷萃取（30mLx3)，合併有機相，依次用1M氫氧化鈉溶液 (30mLx3)，水（30mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌（30mLx3)， 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮’得到粗品標題產 物2, 6-二溴-4-叔丁基-苯胺77b(107S，紅褐色液體），產 物不經純化直接進行下/步反應。 MS m/z (ESI): 307.9 [M+l] 第二步 1，3-二溴-5-叔丁基-苯 將2-曱基-2-硝基-丙烷（53. 9〇g，522. 80mmol)溶解於 253 95255 201242964 200mL N, N-一甲基曱酿胺中，滴加2，6-二漠-4-叔丁基-苯 胺77b(107g’ 348. 50mmol)，65Ϊ攪拌反應12小時。向反 應液中加入400mL水，乙酸乙酯萃取（3〇〇mLx4)，合併有機 相’依次用水（100mLx3)和飽和氯化鈉溶液洗滌（丨〇〇mLx3)， 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾、液減壓濃縮，用石夕膠管柱色譜 法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1，3一二 溴-5-叔丁基-笨77c (80· 60 g，無色液體），產率：79. 2〇/〇。 第三步 1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮 乾冰浴下，將1，3-二溴-5-叔丁基-苯77c(10 g， 34. 25mmol)溶解於8〇‘四氫呋喃中，滴加13. 4〇mL 2. 正丁基鋰溶液，攪拌反應0. 5小時。再加入n，N-二曱基乙 醯胺（4. 47 g，51. 37mmol)，攪拌反應〇. 5小時。向反應液 中加入30mL水和30mL飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取 (30mLx5)，合併有機相，依次用水（3〇mLx3)和飽和氣化鈉 溶液洗滌（30mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，用矽膠管桎色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物， 得到標題產物1〜（3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮77d (3. 60 g， 黃色液體）’產率：41.2%。 MS m/z (ESI)： 255.0 [M+l] 第四步 胺基-5-叔丁基-苯基）乙酮 將卜（3-溴〜5-叔丁基-苯基）乙酮77d(1.02g，4mmol)， 氧化亞銅（60mg，〇.4〇mm〇l)和碘化亞銅（76mg，0.40随〇1) 95255 254 201242964 溶解於N-甲基吡咯烷酮2. 60mL中’再加入氨水2. 60mL， 110°C微波授拌反應2小時。向反應液中加入20mL水，乙 酸乙酯萃取（20mLx3)，合併有機相，依次用水（20mLx3)和 飽和氣化鈉溶液洗滌（20mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物1-(3-胺基-5-叔丁基-苯基）乙酮 776(1.38忌，黃色液體），產率：90.3%。 MS m/z (ESI): 192.1 [M+l] # 第五步 2_ [ (3_乙趨基-5_叔丁基_本基）胺基]乙猜 將1-(3-胺基-5-叔丁基-苯基）乙酮77e(760mg， 3. 98mmol)溶解於10mL N，N-二曱基曱醯胺中，加入碳酸钾 (825mg，5.97mmol)和 2-溴乙腈（955mg，7. 96mmol)，7〇。〇 攪拌反應3小時。向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取 (30mLx3)，合併有機相，依次用水（15mLx3)和洗滌飽和氣 φ 化納溶液（15mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物， 得到標題產物2-[(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）胺基]乙腈 77f (950mg，黃色液體），產率：99.9%。 MS m/z (ESI): 248.2 [M+18] 第六步 2-[[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基_苯基]胺基]乙腈 將2-[(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）胺基]乙腈 (200mg，0·87ιμο1)溶解於25mL四氫呋喃中，分批加入笨 255 95255 201242964 基二曱基二溴化銨（327mg, 0. 87mmol)，攪拌反應20小時。 過遽’遽液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物2_[[3_(2_溴乙醯基）_5_ 叔丁基-苯基]胺基]乙腈77g(95mg，紅色液體），產率： 35.3%。 MS m/z (ESI)： 310.1 [M+l] 第七步 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯基]胺基]乙腈氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-1-3, 3-二曱基-異α弓卜朵-1，胺24d (77mg，0. 29mmol)溶解於3mL N, N-二甲基甲醯胺中，加入 2-[ [3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯基]胺基]乙腈77g (90mg，0.29mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入i〇mL 水，乙酸乙酯萃取（l〇mLx3)，合併有機相，依次用水（l〇mLx3) 和飽和氣化鈉溶液洗滌（10mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物2-[[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙 氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚琳-2-基）乙醯基] 苯基]胺基]乙腈氫溴酸鹽77 (35mg，黃色固體），產率： 21. 1%。 MS m/z (ESI): 495.3 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): 6 9.38 (br, 1H), 8.96 (br, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.52 (t, / = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.40 (d, / = 256 95255 201242964 6 8 Hz, 2H), 4. 25 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 1. 51 (s, 6H), 1.42 (m, 3H)，U (m, 12H) 實施例7 8 N_[3_叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙炫-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]乙醯胺 氫溴酸鹽
第一步 乙酿基叔丁基-苯基）乙酿胺 將1-(3-胺基_5_叔丁基-苯基）乙酮77e(600mg， 3. Ummol)溶解於15mL二氣曱烷中’加入三乙胺（635呢， 6. 28mmol)，滴加乙醯氣（495mg，6. 28mmol)，攪拌反應 0· 5 小時。向反應液中加入30mL水，二氯甲院萃取（20raLx3)， 合併有機相’依次用水（15mLx3)和飽和氣化鈉溶液洗滌 (15mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系3純化所得殘餘物，得到標題 產物N-(3-乙醯基-5-叔丁基_苯基）乙醯胺78a (7〇〇mg，黃 色液體），產率：95. 6%。 257 95255 201242964 MS m/z (ESI)： 234.2 [M+l] 第二步 N-[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯基]乙醯胺 將N-(3-乙醢基-5-叔丁基-苯基）乙醯胺78a(200mg， 〇.86mmol)溶解於25mL四氫呋喃中，分批加入苯基三甲基 三溴化銨（323mg，0. 86mmol) ’攪拌反應1小時。過濾，攄 液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物N-[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯 基]乙醯胺78b (llOmg，黃色液體），產率：41.0%。 MS m/z (ESI): 311.1 [M-l] 第三步 N-[3-叔丁基-5_[2-(5’，6,-二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基- 螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]乙醯胺 氫溴酸鹽 將5’，6’ _二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3,-異吲哚 啉]-Γ -亞胺 41g(50mg，0· 19mmol)溶解於 1. 5〇mL 四氫呋 喃中，加入N-[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯基]乙醯胺 78b(60mg，0· 19mmol)，攪拌反應3小時。過濾，得到白 色固體，用四氫呋喃洗滌（〇.3mLx3)，得到標題產物N-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環 丙统-1，Γ -異吲哚琳]-2’ _基）乙醯基]苯基]乙醯胺氫溴酸 鹽78 (50mg，白色固體），產率：45. 9%。 MS m/z (ESI): 496. 3 [M+l] ’H NMR (400 MHz, DMSO-冰，ppm): δ 10.16 (s，1H)，9.44 258 95255 201242964 (br, 1H), 9.06 (br, lH), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7. 71 (s, 1H), 7. 03 (Sj iH), 5. 20 (s, 2H), 4. 23 (m, 2H), 4. 12(m, 2H), 2. 07 (Sj 3H), 1.79 (nij 2H), 1.66 (m, 2H), 1· 41 (m，3H), 1.34 (m, 12h) 實施例79 N-[3-叔m(5,6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，卜 二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯基]乙醯胺氫溴酸鹽
第一步 一甲基異引木琳-2-基）乙醯基]苯基]乙醯胺氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基_7_氣_3, 3_二甲基_異中朵一卜胺撕 (47mg，0. 18IM01)溶解於lmL四氫呋喃中’加入N—[3_(2_ 溴乙醯基）-5-叔丁基-笨基]乙醢胺78b(55mg，〇. 18_υ， 撥拌反應2小時。職’得到白色固體，用四氫吱喃洗條 (0.2mLx3)，真空乾燥，得到標題產物Ν_[3_叔丁基_5—[2_ (5, 6--乙氧基-4-1-3-亞胺基，卜二曱基_異^嗓琳_2一 95255 259 201242964 基）乙酿基]苯基]乙醯胺氫漠酸鹽79 (55ing，白色固體）， 產率：53. 9%。 MS m/z (ESI): 498.3 [M+l] 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 10. 16 (s, 1H), 9 33 (br, 1H), 8.94 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7. 75(s, 1H), 7. 44(s, 1H), 5. 39 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 4. 12 (in, 2H), 2. 08 (s, 3H), 1. 51 (s, 6H), 1. 41 (m, 3H) 1.35 (m, 12H) 實施例80 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4一氟_3_亞胺基 -1，卜二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-2-甲氧基_苯甲醯 胺氫溴酸鹽
第一步 5-乙醯基-3-叔丁基-2-羥基-苯曱酸 260 95255 201242964 將3-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酸68c(l. 60 g，7. 7〇mmQi) 溶解於20mL二氣曱烷中，滴加乙醯氣（0.72g，9.23mmol) 和三氯化鋁（2. 55 g，19.25mmol) ’ 40°C攪拌反應6小時。 向反應液中加入20mL冰水，加入100mL乙酸乙醋，萃取分 液’水相用乙酸乙酯萃取（20mLx2)，合併有機相，用飽和 氯化鈉溶液洗滌（20mLx3)，無水硫酸鎂乾燥，過滤，滅液 減壓濃縮，析出固體，用體系B再結晶純化所得殘餘物， 得到標題產物5-乙醯基-3-叔丁基-2-羥基-笨甲g复8〇a Φ (1.21 g,灰色固體），產率：62.7°/〇。 第二步 5-乙酿基-3-叔丁基-N-環丙基-2-經基-笨甲醯胺 將5-乙醯基-3-叔丁基-2-經基-笨甲酸8〇<1 20 g 5. 08mmol)溶解於15mL二氣曱烷中，加入1-經基苯並=〇坐 (720mg, 5.33mmol)和1-乙基-3-(3-二曱胺丙基）碳二亞胺 鹽酸鹽（1.02 g, 5.33mmol)，攪拌溶解，再加入環丙基胺 φ (29〇mg，5.08mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物5-乙醯基-3-叔丁基環丙基-2~輕基_苯甲酿 胺801)(600呢，無色黏稠固體），產率：42.8%。 第三步 5-乙醯基-3-叔丁基-N-環丙基-2-甲氧基〜苯曱酿胺 將5-乙醯基-3-叔丁基-N-環丙基-2-經基—苯曱酿胺 80b(275mg，lmmol)溶解於3mL丙酮中，加入碳酸钟（2〇7mg， 1. 50mmol)和碘曱烷（〇· 3mL，6mmol)，4(TC 授掉反鹿 12 小 95255 261 201242964 時。過滤，濾液減壓濃縮，用薄層色讀色譜法以展開劑體 系B純化所得殘餘物，得到標題產物5_乙醯基叔丁基 -N-環丙基-2-甲氧基-苯甲醯胺8〇c(23〇mg，無色油狀）， 產率：79. 0%。 MS m/z (ESI): 290.2 [M+l] 第四步 5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-N-環丙基-2-曱氧基-苯甲醯胺 將5-乙醯基-3-叔丁基環丙基-2-甲氧基-笨甲醯 胺80c(230mg，0.79mmol)溶解於3mL三氣曱烷中，加入溴 化銅（355mg，1. 59mmol) ’ 4(TC攪拌反應12小時。過渡， 濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基—n—譬 丙基-2-曱氧基-苯甲醯胺80d(190mg，白色黏稠固體），產 率：65. 0°/〇。 MS m/z (ESI): 369.1 [M+l] 第五步 3-叔丁基-1^-環丙基-5-[2-(5,6-二乙氧基-4-氟-3~亞胺爲 -1，1_二甲基-異0引°朵淋_2-基）乙醯基]-2-曱氧基-笨甲 胺氫溴酸鹽 醯 將5，6-· —乙氧基-氣_3，3-二曱基-異σ引π朵〜賤 (31. 80mg，0. 12mmol)溶解於lmL四氫0夫喃中，加入ς 、（2〜 漠乙酿基）-3-叔丁基-N-環丙基-2-曱氧基-笨曱醢胺 (44mg，0. 12imnol)，攪拌反應12小時。過濾，得到白色固 體，用四氫呋喃洗滌（〇. 2mLx3)，真空乾燥，得到標題產％ 9S2S5 262 201242964 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2〜（5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 _1，1-二曱基-異t朵啉〜2、基）乙醯基卜2一甲氧基—苯甲醯 胺氫溴酸鹽80(38mg，白色固體），產率：5〇. 〇%。 MS m/z (ESI): 554. 3 [M+l] ΐ NMR (400 MHz, MSO-成 ppm): δ 9. 26 (s，1H)，8·96 (s, 1H), 8. 51(d, /=4. 2 Hz, 1H), 7. 96(d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7. 93(d, / = 2. 0 Hz, 1H), 7. 45 (s, 1H), 5. 41 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.89 • (m，1H), 1.49(s, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (m, 3H), 0.73 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) 實施例81 3_叔丁基-1^-環丙基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4，-氟-3’-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]-2-甲氧 基-苯曱醯胺氫溴酸鹽
81
第一步 3-叔丁基~N_環丙基_5_[2-(5,，6,-二乙氧基-4, -氟_3,-亞 胺基-螺[環丙烷-1,1，-異吲哚啉]-2，-基）乙醯基]-2-甲氧 263 95255 201242964 基-苯曱醯胺氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3,-異吲哚 啉]-1’ -亞胺 41g(44. 50mg，0. 17mmol)溶解於 lmL 四氫口夫 喃中’加入5-(2-溴乙醯基）-3-叔丁基-N-環丙基-2-曱氧 基-苯甲醯胺80d(62mg，0· 17mmol)，攪拌反應12小時。 過;慮Μ于到白色固體’用四氫吱喃洗務（〇. 2mLx3)，真空乾 燥，得到標題產物3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5’，6,-二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，-異吲哚啉]-2’ 基）乙醯基]-2-曱氧基-笨曱醯胺氫溴酸鹽81 (55mg，白色 固體），產率：51. 6%。 MS m/z (ESI)： 552.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-也，ppm): δ 9.36 (s，1H)，9·〇6 (s, 1H), 8.51 (d, /= 4. 3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5. 21 (s, 2H), 4. 23 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3. 81 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.40 (m, 3H)’ 1.38 (s, 9H), 1.30 (m，3H)，0.72 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) 實施例82 3一叔丁基一5~[2_(5,6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]_n-(2, 3-二羥基丙基）苯曱醯 胺鹽酸鹽 264 95255 201242964
搴 第一步 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1, 1-二曱 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-N-(2, 3-二羥基丙基）苯曱醯 胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5,6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1,1- 一甲基-異σ引α朵琳-2-基）乙醯基]苯甲酸氫溴酸鹽γ3 (l〇4mg，0.20mmol)溶解於4mL Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，加 _ 入 3-胺基丙烧-1，2-二醇（36mg，0. 40mmol)，2-(7-偶氮苯 並三氮唑）-Ν, Ν，Ν，，Ν’ -四甲基脲六氟磷酸酯（93mg， 0.24mmol)和 N-異丙基丙烧-2-胺（49mg，0.48mmol)，擾拌 反應5小時。向反應液中加入1 〇mL飽和氣化鈉溶液，乙酸 乙酯萃取（15mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌 (15mLx2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄 層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題 產物3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 _1，I-二曱基_異°弓丨°朵琳-2-基）乙醯基]-N-(2, 3-二經基丙 265 95255 201242964 基）苯曱醯胺鹽酸鹽82 (31mg，白色固體），產率：26. 1%。 MS m/z (ESI): 558.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 9.36 (br，1H)，8. 99 (br, 1H), 8.86 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8. 12(s, 1H), 7. 45(s, 1H), 5. 54 (s, 2H), 4. 93 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.48-3.25 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.44-1.23 (m, 15H) 實施例83 參 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯甲醯 胺鹽酸鹽
第一步 3-叔丁基-N-環丙基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞 胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯甲醯 胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 266 95255 201242964 基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯甲酸鹽 酸鹽76(51mg, 0. lOmmol)溶解於2mL Ν，Ν-二曱基曱醯胺 中’加入環丙基胺（llmg，0. 20mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮 °坐）-N, N，N，，N，-四曱基脲六氟磷酸酯（46mg，0. 12mmol)和 N-異丙基丙烷-2-胺（24mg，0. 24mmol)，攪拌反應3小時。 向反應液中加入10mL飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取 (10mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（i〇mLx3)， 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜 • 法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-叔丁 基-N-環丙基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯曱醯胺鹽酸 鹽83 (48mg，白色固體），產率：87. 3%。 MS m/z (ESI): 522. 3 [M+l] lH NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.51 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.87 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), φ 8-〇7 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.31 (m, 3H), 0.76-0.64 (m, 4H) 實施例84 l-[3-叔丁基-5-(嗎啉-4_羰基）苯基]_2_(5,，6, _二乙氧基 ~·4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，Γ _異吲哚啉卜2, _基乙 酮鹽酸鹽 267 95255 201242964
Ο 84
7β
第一步 1-[3_叔丁基_5_(嗎琳_4_幾基）苯基]_2-(5’，6’ _二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基乙 酮鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基_4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1 ’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯甲酸鹽 酸鹽76(48mg，0. 09mraol)溶解於2mL Ν，Ν-二曱基曱醯胺 中，加入嗎琳（16mg，0. 19mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮 吐）-N，N，Ν’，Ν’ -四曱基脲六氟填酸酯（43mg，0. llmmol)和 N-異丙基丙烷-2-胺（22mg，0.22mmol)，攪拌反應3小時。 向反應液中加入10mL飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取 (10mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（10mLx3)， 無水硫酸鎮乾燥，過渡，濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜 法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[3-叔丁基-5-(嗎琳-4-幾基）苯基]_2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基乙酮鹽 268 95255 201242964 酸鹽84 (52rog，白色固體），產率：96·3%。 MS m/z (ESI): 552.3 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.70 (br, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7. 04 (s, 1H), 5. 40 (s, 2H), 4. 24 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3.67-3.38 (m, 8H), 1.98-1.65 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (m, 3H) 實施例85 春 3-叔丁基-5-[2-(5,6-二乙氧基-4_|1~'3-亞胺基-1，1-二曱 基-異α弓卜朵琳-2-基）乙酿基]-N-(2-經基乙基）苯曱醢胺鹽 酸鹽
第一步 叔丁基*~5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-N-(2-羥基乙基）苯曱醯胺鹽 酸鹽 將2-胺基乙醇（I3mg, 0.20mmol)溶解於2mL二氣甲 烷中，加入4-二曱胺基吡啶（37mg, 0.30mmol)，3-叔丁基 269 95255 201242964 -5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲 嗓琳-2-基）乙醯基]苯甲酸氫溴酸鹽73 (52mg，〇. 1〇则j〇i) 和雙（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦醯氣（5lmg，〇. 20mmol)，攪 拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展 開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-叔丁基 -5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲 哚啉-2-基）乙醯基]-N-(2-羥基乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽85 (32mg，白色固體），產率：57. 1%。 MS m/z (ESI): 528.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz, MSO-A，ppm): δ 9. 40 (br，1H)，8. 98 (br, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.91 (br, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.14 (in, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 1.54 (s, 6H), 1.43-1.31 (m, 15H) 實施例86 2-[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氧_3，_亞胺基_ 螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]笨基]胺基]乙 腈氫溴酸鹽
95255 270 201242964 第一步 2_[[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基- 螺[環丙烧-1，1’ -異°引°朵琳]-2’ -基）乙醯基]苯基]胺基]乙 腈氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -敗-螺[環丙烧-1，3’ -異°弓卜朵 啉]-Γ-亞胺41g(38mg，0. 15mmol)溶解於lmL四氫呋喃 中’加入2-[[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基-苯基]胺基]乙腈 77g(45mg，0. 15mmol)，攪拌反應2小時。用薄層色譜色 • 譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到黃色固體，加 入lmL四氫呋喃攪拌10分鐘，過濾，真空乾燥，得到標題 產物 2-[ [3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3,-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯基]胺 基]乙腈氫溴酸鹽86 (12mg，白色固體），產率：14. 6%。 MS m/z (ESI): 512.6 [M+23] *H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.48 (br, 1H), 9.07 參（br，1H)，7.41 (s，1H)，7.13 (m，2H)，7.03 (s，1H)， 6.97 (s, 1H), 6.52 (t, / = 7. 2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.38 (d, /=7. 2 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.40(m, 3H), 1.33(m, 12H) 實施例87 3叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-i，i一二曱 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-N，N-雙（2-經基乙基）苯甲醯 胺鹽酸鹽 95255 271 201242964
第一步 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲 基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-N，N_雙（2_羥基乙基）苯甲醯 胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]苯曱酸氫溴酸鹽73 (104mg, 0.20mmol)溶解於4mL N，N-二甲基曱醯胺中，加 入2-(2-羥基乙基胺）乙醇（42mg，0. 40mmol)和2-(7-偶氮 苯並三氮唑）-N，N，N’，N’ -四曱基脲六氟磷酸酯（93mg， 0. 24mmol)，再加入 N-異丙基丙烧-2-胺（48mg，0. 48mmol)， 擾拌反應1小時。向反應液中加入20mL飽和氣化納溶液， 乙酸乙酯萃取（10mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液 洗條（10mLx3)，無水硫酸鎮乾燥，過滤，遽液減壓濃縮， 用薄層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得@ 標題產物3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4~氟〜^亞胺其 -1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙醯基]-N，N-雙 基）苯甲醯胺鹽酸鹽87 (35mg，白色固體），產率：找7%。 95255 272 201242964 MS m/z (ESI): 572.3 [M+l] 4 丽R (400 MHz, DMSO-也，ppm): δ 9.42 (br，1H)，9.02 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 5. 49(s, 2H), 4. 94 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 8H), 1.51 (s, 6H), 1.41-1.23 (m, 15H) 實施例88 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ _亞胺基_螺 # [環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-N-(2, 3-二羥基 丙基）苯曱醯胺鹽酸鹽
第一步 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -敦-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-N-(2, 3-二羥基 丙基）苯曱醯胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯曱酸鹽 273 95255 201242964 酸鹽76(70mg，0.14mmol)溶解於3mL N，N-二甲基甲醯胺 中’加入 3-胺基丙烧-1，2-二醇（25mg，0. 27mmol)，2-(7-偶氮苯並三氮唑）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲六氟磷酸酯（63mg， 0· 16mmol)和 N-異丙基丙烷-2-胺（33mg, 0.32mmol)，攪拌 反應4小時。向反應液中加入ι〇‘飽和氣化鈉溶液，乙酸 乙酯萃取（15mLx3) ’合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌 (15mLx3)，無水硫酸鎂乾燥’過濾，濾液減壓濃縮，用薄 層色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題 產物3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3’ -亞胺基 -螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚琳]-2’ -基）乙醯基]-N-(2, 3-二 羥基丙基）苯甲醯胺鹽酸鹽88(45mg,白色固體），產率： 56. 3%。 MS m/z (ESI): 556.3 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.45 (br, 1H), 9. i〇 (br, 1H), 8.79 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7. 03(s, 1H), 5. 30 (s, 2H), 4. 90 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.67-3.25 (m, 5H), 1. 90 (m, 2H), 1. 65 (ra, 2H), 1. 38 (s, 9H), 1. 31 (m, 3H), 1.23 (m, 3H) 實施例89 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烧-1，1’ -異0引β朵琳]-2’ -基）乙醯基]-N-(2-經基丙基） 苯曱醯胺鹽酸鹽 274 95255 201242964
第一步 ® 3-叔丁基-5-[2-(5,，6,-二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2，-基）乙醯基]-N-(2-羥基丙基） 苯曱醢胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5,，6,-二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺 基-螺[環丙烷-1，1，-異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯甲酸鹽 酸鹽76(70mg，0.14mmol)溶解於3mL二氣曱烷中，加入 4-二曱胺基吡啶（50mg，0.40mmol)和2-胺基乙醇（16mg， φ 〇. 27mm〇l)，再加入雙（2-氧代-3-噁唑烷基）次膦醯氯（69mg, 〇. 27mmoI)，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色 譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 3-叔丁基-5-[2-(5,，6’ -二乙氧基-4,-氟-3、亞胺基一螺 [環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]_^(2_羥基丙基） 苯曱醯胺鹽酸鹽89(20mg，白色固體），產率：26 3%。 MS m/z (ESI): 526.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-忒，ppm): δ 9·61 (s，1H) 9 19 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.58 (s，1H)，8·33 u 1H)’，8」5 95255 275 201242964 (s, 1H), 7. 11 (s, 1H), 5. 49 (s, 2H), 4. 97 (s, 1H), 4. 31 (m, 2H), 4. 20 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3. 40 (in, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.44 (m, 15H) 實施例90 l-[3-叔丁基-5-(2-經基乙氧基）笨基]一2-(5’，6, _二乙氧 基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，_異吲哚啉]_2, _基） 乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]乙酮 將碘化亞銅（573mg, 3mmol)，L-脯胺酸（690mg，6mmol) 和碳酸铯（19. 56 g, 60mmol)加入到反應瓶中，將5mL 1-(3-漠-5-叔丁基-苯基）乙酮77d(2· 55 g，lOmmol)的二曱基亞 石風加入反應體系，再加入乙二醇（15mL，305mmol)，擾拌反 應12小時。將反應液中倒入5mL飽和氣化銨溶液，加入 20mL乙酸乙酯和20mL水，萃取分液，水相用乙酸乙醋萃 取（20mL)，合併有機相，用水（20mLx2)和飽和氣化鈉溶液 洗滌（30mLx2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 276 95255 201242964 標題產物卜[3-叔丁基-5-(2-經基乙氧基）苯基]乙酮9〇a (198mg，褐色油狀物），產率：8 4%。 第二步 2-溴-l-[3-叔丁基-5_(2_羥基乙氧基）笨基]乙酮 將1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]乙酮9〇a (198mg，〇. 84mmol)溶解於7mL四氫〇夫喃和曱醇（v/v = 6:i) 混合溶劑中，加入三曱基苯基三溴化銨（4〇4mg，〇 84mm〇1)， 攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 • 洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_溴_ι_[3一 叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]乙酮9〇b (19〇mg，黃色油 狀），產率：71. 9%。 第三步 H3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]_2_(5’，6，_二乙氧 基-4 -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧_1，1，_異吲哚琳]_2’ _基） 乙酮氫溴酸鹽 φ 將5，6 _二乙氧基-7’-氟-螺[環丙烧-1，3,-異吲哚 啉]-Γ-亞胺41g(85mg，〇.32mmol)溶解於2mL四氫呋喃 中，加入2-溴-1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]乙酮 90b(100mg，0.32mmol)，攪拌反應12小時。過濾，得到 白色固體，用四氫呋喃洗滌（〇. 3mL><3)，真空乾燥，得到標 題產物1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]_2-(5,，6, ~ 二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨，_異吲哚 淋]-2 -基）乙酮氫溴酸鹽9〇 (42mg,白色固體），產率： 22. 9%。 95255 277 201242964 MS m/z (ESI): 499.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-也 ppm): δ 9.42 (s，1H) 9 〇9 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.3〇(：s，1H)’ 7.〇4 (s，1H)，5.23 (s，2H)，4.93 (t，/= 5.2 hz，ih) 4 25 (m，2H)，4.12 (m，2H)，3_ 77 (m，2H)，3.40 (m，2jj)丨 8〇 (m，2H)，1.67 (m，2H)，1.41 (m，3H)，l 33 (s，9H)j (m, 3H) 實施例91 1-(3-叔丁基-5-甲續酿基-苯基）_2-(5, 6-二乙氧基_4_氣 -3-亞胺基-1，1-二甲基-異,。朵琳-2〜基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-5-甲續酿基-笨基）乙酮 將 1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮 77d(l. 53g，6mmol)， 甲確醯基鈉（2.45 g，24mmol)和三氟甲基續酸銅（i)合苯 (300mg, 0· 40mmol)溶解於40mL二甲基亞颯中，滴加Ν，Ν’ -二曱基乙二胺（108mg，0.80mmol)，150°C攪拌反應2. 5小 時。向反應液中倒入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液， 水相用乙酸乙酯萃取（30mLx2)，合併有機相，用水（30mLx3) 278 95255 201242964 和飽和氯化納溶液洗務（30inLx3 ) ’無水硫酸錢乾燥’過據’ 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物1-(3-叔丁基-5-甲磺醯基-苯基） 乙酮91a(1.16g，黃色液體），產率：76·1%。 第二步 2-溴-1-(3-叔丁基-5-曱磺醯基-苯基）乙酮 將1-(3-叔丁基-5-甲磺醯基-苯基）乙酮91a(200mg， 0. 79mmol)溶解於20mL四氫0夫〇南中，加入三曱基苯基三漠' # 化銨（296mg，0. 79mmol)，攪拌反應30分鐘。反應液減壓 濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物2-溴-1-(3-叔丁基-5-曱磺醯基-苯基） 乙酮911)(21〇1^，淡黃色液體），產率：80.2%。 MS m/z (ESI): 350.0 [M+18] 第三步 1-(3-叔丁基-5-甲磺醯基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，I-一曱基-異°弓卜朵嚇^-2-基）乙酮氫漠酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d (79mg，0.30mmol)溶解於uomL四氫呋喃中，加入2-溴 -1-(3-叔丁基-5-曱磺醯基-苯基）乙酮91b(l〇〇mg， 0. 30顏〇1)，擾拌反應14小時。反應液減壓濃縮，用薄層 色譜色譜法以展關體“純化所得殘餘物得到黃色固 體’加入Μ四氫吱喃㈣5分鐘，過遽，用四氫吱喃 (0. 5 m L X 3 )洗滌，真空乾燥，得到標題產物1气^叔丁美一 5 一 甲續醯基-苯基)-2-(5,6 一二乙氧基_4、氣〜3_亞胺二 95255 279 201242964 二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽91 (30mg,白色固 體），產率：16. 8%。 MS m/z (ESI):519. 2 [M+l] 丽R (400 MHz，DMSO-忒，ppm): δ 9.42 (br，1H)，9.02 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 5.58(s, 2H), 4. 26 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.41 (m, 12H), 1.30 (m, 3H) 實施例92 φ 1-(3-叔丁基-5-甲石黃酿基-苯基）-2-(5’，6’ _二乙氧基_4’ -1_3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異α引π朵嚇·]-2’ -基）乙酮氳 溴酸鹽
第一步 1-（3_叔丁基_5_曱續酿基-苯基）-2-（5’，6’ _二乙氧基_4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫 溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -敦-螺[環丙烧-1，3’ -異°引〇朵 280 95255 201242964 淋]-Γ-亞胺41g (79mg，0. 30mmol)溶解於2mL四氫吱口南 中’加入2-';臭-1-(3-叔丁基-5 -曱續酿基-苯基）乙酮9ib (lOOmg，0. 30mmol)，攪拌反應2小時，有白色固體析出。 過濾，用四氫呋喃洗滌（0. 5mLx2) ’真空乾燥，得到標題產 物1-(3-叔丁基-5-甲績醯基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基 _4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異。引D朵琳]—2, _基）乙 酮氫溴酸鹽92 (85mg,白色固體），產率：47. 5%。 MS m/z (ESI): 517.2 [M+l] Φ !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.42 (br, 1H), 9.12 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5. 34(s, 2H), 4. 23(m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3. 34 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)，1.67 (m，2H)，1.40 (m，i2H)，1.29 (m, 3H) 實施例93
l-[3-叔丁基-5-(2, 3-二羥基丙氧基）苯基]_2_(5,，6, _二 乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_丨，丨，_異吲哚 琳]-2’ -基）乙嗣氫溴酸鹽
第一步 95255 281 201242964 1-[3~叔丁基-5-(2, 二羥基丙氧基）笨基]乙酮 將碘化亞銅（153rog，0·8〇_〇1) ，L-膽胺酸（184mg， 1.60mmol)和石反酸铯（5.2〇g，i6mmol)加入反應瓶中，加入 3mL 含 1-(3-溴-5-叔丁基—苯基）乙酮 77d(1〇2g, 4mm〇1) 的Ν,Ν-二甲基甲酿胺溶液和27mL丙三醇（n g，〇12mol) 的N’N-二甲基甲醯胺溶液，9〇<>c攪拌反應48小時。冷卻 至室溫’向反應液中加入1〇mL飽和氣化銨溶液淬滅反應， 加入20mL乙酸乙酯和2〇吡水，萃取分出有機相，水相用 乙酸乙醋萃取（2〇mL)，合併有機相，依次用水（3〇mL)和飽 和氯化鈉溶液洗滌（3〇mLx2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物1-[3-叔丁基-5-(2,3-二羥基丙氧 基）苯基]乙酮93a(289mg，褐色液體），產率：27. 2%。 第二步 2-溴-l-[3-叔丁基-5-(2, 3-二羥基丙氧基）苯基]乙酮 將溴化銅（103mg，0.46mmol)懸浮於1.50mL乙酸乙酯 申’加熱至回流，加入2. 50mL 1-[3-叔丁基-5-(2, 3-二經 基丙氧基）苯基]乙酮93a (61mg，0· 23mmol)的三氯曱炫溶 液，回流反應3小時。冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮濾液’ 得到粗品標題產物2-溴-1-[3-叔丁基-5-(2, 3-二經基丙 氧基）苯基]乙酮93b ( 105mg，黑褐色油狀物），產物不經 純化直接進行下一步反應。 第三步 1_[3-叔丁基-5-(2, 3-二經基丙氧基）苯基]-2-(5’，6’ -二 282 95255 201242964 乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷-i，1，_異吲哚 啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚 淋]-1 -亞胺 41g(84mg，0.30mmol)和粗品 2-溴-l-[3-叔 丁基5 (2, 3-一經基丙氧基）苯基]乙嗣93b( 105mg， 0· 30顏〇1)溶解於1 50mL四氫呋喃中，攪拌反應4小時， 析出大量固體。抽濾，濾餅用四氫呋喃洗滌（2mLx3)，真空 乾燥，製備，得到標題產物1-[3-叔丁基_5_(2,3_二羥基 籲丙氧基）苯基]-2-(5,，6,-二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺 [裱丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2, _基）乙酮氫溴酸鹽93 (38rag， 白色固體），產率：23. 7%。 MS m/z (ESI)： 529.7 [M+l] WNMRMOOMHz，DMSO-成，ppm): δ9. 40(br，1H)，9 〇6(br 1H)，7.58(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(s，1H)，7’ 〇3(s，1H) 5.21(s，2H)，4.98(m，1H)，4.71(m，lH)，4 23(m 2H) φ 4.11(m，3H)，3.97(ffi，1H)，3.82(m，1H)，3 6〇(m: i队 1.80(m，2H)，1.66(m，2H)，1·40〇η，3H)，l 33(m 12H) 實施例94 3-叔丁基-5-[2-(5,6-二乙氧基-4-氟~3〜亞胺基一^ i-二甲 基-異°弓卜朵琳-2-基）乙酿基]苯甲腈氫演酸鹽
95255 283 201242964
第一步 3 -乙醯基_5_叔丁基-苯曱腈 將 1-(3-漠-5-叔丁基_本基）乙 _ 77d(l g，3. 92mmol) 和氰化銅（386mg，4.31mmol)溶解於15mL N-曱基-2-σ比11 各 烷酮中，170°C攪拌反應2小時。向反應液中加入2〇mL乙 酸乙酯和20mL水，再加入1 OmL氨水，擾拌3〇分鐘，萃取 分出有機相’水相用乙酸乙酯萃取（l〇mLx3)，合併有機相， 依次用水（15mLx3)和飽和氯化鈉溶液洗滌（15mLx3)，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 洗脫劑體系B純化所得殘餘物’得到標題產物3_乙醢基_5_ 叔丁基-苯甲腈94a (480mg，黃色固體），產率：6〇 9%。 MS m/z (ESI): 219.1 [M+18] 第二步 3-(2-溴乙醯基一叔丁基_苯曱腈 將3-乙醯基-5-叔丁基、苯甲猜94a(3〇〇mg，1 49賴〇1) 溶解於15mL四氫吱喃中，加入三曱基苯基三漠化敍（561呢， 1.49_1)，擾拌反應3〇分鐘。過濾，濾液減壓濃縮，用 石夕膠管柱色譜法以㈣劑體系㈣化所得殘餘物得到標 題產物3-(2-溴乙醯基）-5~叔丁基_苯曱腈94b(345mg，黃 色液體），產率：82. 5% » ' 95255 284 201242964 MS m/z (ESI): 299.0 [M+18] 第三步 3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲 基-異吲哚啉-2 -基）乙醯基]苯甲腈氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基-異吲哚-1-胺24d (95mg，〇. 36mmol)溶解於1. 5mL四氫呋喃中，加入3-(2- 溴乙醯基）-5-叔丁基-苯曱腈94b (100mg，〇. 36mmol)，攪
拌反應12小時。直接製備，得到黃色固體，加入15mL 鲁四氫吱喃，授拌10分鐘，過遽得固體，用四氳咬喃洗滌 (〇.5mLx3) ’真空乾燥，得到標題產物3_叔丁基_5—[2_ (5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基卜二曱基_異吲哚啉_2_ 基）乙醯基]苯曱腈氫溴酸鹽94 (35mg，白色固體），產率： 17. 9%。 MS m/z (ESI)： 466.3 [M+l] H NMR (400 MHz, DMS0-af6, ppm)： δ 9.44 (br, 1H), 9.05 籲（br, 1H)，8.45 (s, 1H)，8.25 (m，2H), 7.46 (s，1H), 5. 52 (s, 2H), 4. 26 (m, 2H), 4. 11 (m, 2H), 1. 51 (s, 6H), 1.43 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (m, 3H) 實施例95 3-叔丁基-5-[2-(5’，6,-二乙氧基-4,—氟_3, _亞胺基-螺 [裱丙烷-1，Γ -異吲哚啉；|_2’ _基）乙醯基]苯曱腈氫溴酸鹽 285 95255 201242964
第一步 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4,-氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2, _基）乙醯基]苯曱腈氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3, _異吲哚 啉]-1’-亞胺41g(94mg，0.36mmol)溶解於i.5mL四氫呋喃 中，加入3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基一苯甲腈94b(1〇〇mg， 0.36_〇1)，攪拌反應12小時。過濾得固體，用四氫呋喃 洗滌（0.5mLx2)，真空乾燥’得到標題產物3_叔丁基_5_[2一 (5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基一螺[環丙烧—L κ _異 十朵琳]-2’-基）乙醯基]苯甲腈氫漠酸鹽的（⑽呢，白色 固體），產率：51. 5%。 MS m/z (ESI): 464.2 [M+l] *H NMR (400 MHz, DMSO-^, ρριη): δ g (br，1H)，8.35 (s，1H)，8. 26 (s， 7. 04 (s, 1H)，5. 27 (s, 2H)，4. 23 (m 1. 77 (m, 2H)，1. 66 (m，2H)，l. 4i (m 1.31 (m, 3H) •40 (br, 1H), 9. li 1H), 8.20 (s, 1H), 2H), 4. 10 (m, 2H), 3H), 1.36 (s, 9H), 95255 286 201242964 實施例96 1_[3-叔丁基-5_(羥基曱基）苯基]一2-(5’，6,-二乙氧基 -4,-氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷一I Γ _異°弓卜朵啉]-2,-基）乙 酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）曱醛 將 1,3-二溴-5-叔丁基_苯 77c(17 S，58.40mmol)溶 解於120mL四氫呋喃中，於_78°c滴加正丁基鋰（23. 4mL， 58.40_〇1)，攪拌反應0.5小時。再加入N，N-二曱基曱醢 胺（6. 40 g，87. 70mmol)，攪拌反應〇. 5小時。向反應液中 加入l2〇mL飽和氣化銨溶液，乙酸乙酯萃取（50mLx2)，合 併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌(；3〇mLx3)，無水硫酸鎂 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑 體系B純化所付殘餘物，得到標題產物卜 -溴-5-叔丁基 苯基）甲’ 96a(l1·26 §，黃色固體），產率：80.0%。 第二步 (3一屬-5〜叔丁基—苯基）曱醇 287 95255 201242964 將1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮96ad. 2〇 g， 4.98mm〇l)溶解於l6mL無水乙醇中，分批加入硼氫化鈉 (57mg，ljginmol)，攪拌反應45分鐘。向反應液中加入 20mL水淬滅反應，反應液減壓濃縮，水相用乙酸乙酯萃取 (20mLx2)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌（3〇mL)， 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物（3_ 溴-5-叔丁基-苯基）曱醇96b(lg，白色固體），產率：82 〇0/〇。 第三步 1-[3-叔丁基-5-(羥基甲基）笨基]乙酮 將（3-漠-5-叔丁基-苯基）曱醇 96b(79〇mg，3 25mm〇l) 溶解於15mL四氫呋喃中，於_78。〇滴加正丁基鋰（5 2〇mL， 13顏〇1)，攪拌反應30分鐘，再滴加N，N_二曱基乙醯胺 (850mg，9.75麵〇1)，滴畢攪拌反應3〇分鐘。向反應液中 加入60mL飽和氣化銨溶液，萃取分出有機相，水相用乙酸 乙醋萃取（30mLx2)，合併有機相’用飽和氯化鈉溶液洗蘇 (60mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠 管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基-5-(羥基甲基）苯基]乙_96(： (n4mg，無 色液體），產率：17.0%。 MS m/z (ESI): 207.1 [M+l] 第四步 2-溴-l-[3-叔丁基-5-(羥基甲基）苯基]乙酮 將1-[3_叔丁基-5-(羥基曱基）笨基]乙酮96c(1〇7mg， 0· 52则1〇1)溶解於3mL四氫呋喃中’加入三甲基苯基三漠化 95255 288 201242964 銨（195mg，0. 52minol)，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓 濃縮’用薄層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-溴-l-[3-叔丁基-5-(羥基曱基）苯基] 乙酮96d (90mg，無色液體），產率：60. 8%。 MS m/z (ESI): 287.0 [M+l] 第五步 l-[3-叔丁基-5-(羥基曱基）苯基]一2-（5,，6,-二乙氧基 -4 -乱-3 -亞胺基-螺[環丙烧-ι，ι’_異叫卜朵淋]_2，_基）乙 籲 S同氫漠酸鹽 將5 , 6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烧_1，3,-異吲哚 啉]-Γ-亞胺41g(73mg，0.28mmol)溶解於2此四氫呋喃 中，加入2-溴-l-[3-叔丁基-5-(羥基曱基）苯基]乙酮96d (87mg，0.30mmol)，攪拌反應2.5小時。過濾得固體，用 四氳吱喃洗滌（0.5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物卜以― 叔丁基-5-(經基甲基）苯基]-2-(5’，6’ -二乙氧基一4, 一氟 • -3’—亞胺基-螺[環丙烷—1，1’—異吲哚啉]-2, _基）乙酮氫溴 酸鹽96 (55mg，白色固體），產率：34. 3%。 MS m/z (ESI)： 469.3 [M+l] ^ MR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): δ 9.42 (br，1H)，9 16 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.26-4 21 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.69- 1.63(m，2H)，1.42-1.38 (m，3H)，1.34(s,9H)，i.32- 1.29 (m, 3H) 95255 289 201242964 實施例97 l-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基_異吲哚啉-2-基）乙酮氫填酸
第一步 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]_2-(5, 6-二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴酸 將5’ 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基-異吲哚一1-胺24d (76mg，0.29mmol)溶解於2mL四氫呋喃中，加入2—;臭 -1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]乙酮9〇b(9〇mg， 0. 29顏〇1)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層 色譜色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產 物1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]_2_(5, 6_二乙氡 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴 酸鹽97(33mg，淺黃色固體），產率：23. 1〇/。 95255 290 201242964 MS m/z (ESI): 501.3 [M+l] W NMR (400 MHz, DMSO-忒，ppm): δ 9.32 (br，1H), 8 96 (br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (s, ih), 5. 41 (s, 2H), 4. 60 (s, 2H), 4. 26 (m, 2H), 4. 12 (m, 4H), 3.76(in，2H)，1· 51 (s，6H)，1.42 (m，3H), 1.34(m，12H) 實施例98 l-[3-叔丁基-5-(羥基曱基）苯基]一2-(5, 6-二乙氧基一氣 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-[3-叔丁基-5-(羥基曱基）笨基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟 -3-亞胺基-1，1-二曱基-異β引°朵淋-2-基）乙酮氩溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異0引〇朵-卜胺24d (90mg，0. 34mmol)溶解於3mL四氫0夫喃中，加入2-溴-l-[3-叔丁基-5-(經基曱基）苯基]乙酮96d(116mg，0· 41mmol)， 攪拌反應16小時。過谑，濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜 法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[3~ 叔丁基-5-(羥基曱基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞 291 95255 201242964 胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽98 (3〇mg， 白色固體），產率：16. 1%。 MS ra/z (ESI): 471.1 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm)： δ 9.42 (br, 1H) 9 〇〇 (br，1H)，7.90-7.88 (m，2H)，7.72 (s，1H)，7 46 (s 1H), 5.47-5.44 (in, 2H), 4.61-4.60 (m, 2H), 4.29-4 24 (m，2H), 4. 15-4· 10 (m, 2H), 1· 53 (s, 3H), l· 5i (s 3H) 1.43-1.39 (in, 3H), 1.35 (s, 9H)，1.32-1· 3〇 (m 3H) 實施例99 l-[3-叔丁基-5-(1-甲基0比0坐-4-基）苯基]_2-（5 6-二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉基）乙酮氫溴 酸鹽
第一步 1-[3-叔丁基-5-(1-曱基吡唑一4_基）苯基]乙酮 將1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮77d(72〇mg， 2. 83丽〇1)和四（二本基鱗(327mg, 〇. 28πππο1)溶解於 50mL二甲醚中，攪拌反應1〇分鐘，再加入7mL1_甲基吡 292 95255 201242964 唾-4-基硼酸（533mg，4. 23mmol)和碳酸鉀（1.95 g， 14. lOmmol)的水溶液’升溫至回流攪拌反應4小時。過滤， 向濾液中加入20mL乙酸乙酯，萃取，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系8純 化所付殘餘物’得到標題產物1-[3-叙丁基-5-(1-甲基〇比 唑-4-基）苯基]乙酮99a(318mg，淺黃色油狀物），產率： 44. 0%。 MS m/z (ESI): 257.1 [M+l] 第二步 2-溴-l-[3-叔丁基-5-(1-曱基吡唑—4_基）苯基]乙酮 將1-[3-叔丁基-5-(1-曱基η比嗤-4-基）苯基]乙酮99a (3〇〇mg’ l.i7mm〇i)溶解於5mL三氯曱烷申，加入溴化銅 (522mg，2.34mmol)’升溫至4(TC攪拌反應12小時。過渡， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物2-溴-1 -[3-叔丁基-5-( 1 -曱基π比 唑基）苯基]乙酮99b (216mg，淺黃色油狀物），產率： 55. 0%。 第三步 1-[3-叔丁基-5-(卜曱基吡唑_4一基）苯基]_2_(5, 6_二乙氧 基-4-氟-3-亞胺基-1，1—二甲基-異吲哚琳_2_基）乙酮氫溴 酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-1-胺24d (4〇mg，〇.i5mmol)溶解於imL四氫呋喃中，加入2-溴-1 一 [3-叔丁基一5-（卜甲基吡唑_4_基）苯基]乙酮99b(51mg， 293 95255 201242964 0. 15mmol)，攪拌反應12小時。過濾得固體，用四氫呋喃 洗滌（0.5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物1-[3-叔丁基 -5-(1-甲基吼唑-4-基）苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氬溴酸鹽99 (40mg，白色固體），產率：44. 0%。 MS m/z (ESI): 521.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 9.33 (br，1H), 8.95 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7. 95(s, 1H), 7. 83(s, 1H), 7.46(s, 1H), 5. 46 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (m, 3H) 實施例100 l-[3-叔丁基-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基]-2-(5’，6’ -二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ - 基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 294 95255 201242964 l-[3-叔丁基-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基]一2-(5,，6, _二乙 氧基_4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1’ _異。弓丨n朵琳]_2，一 基）乙酮氫溴酸鹽 將5，6 _—乙氧基-7 -氟-螺[環丙烧_ι，3，〜異,π朵淋] -1’ -亞胺41g(51mg，0. 19mmol)溶解於〇. 5mL四氫呋喃中， 加入2-溴-1-[3-叔丁基-5-(1-曱基吡唑-4-基）苯基]乙_ 99b(65mg，0· 19mmol) ’攪拌反應12小時。反應液濃縮， 製備，得到黃色固體’用四氫咬喃再結晶，真空乾燥，得 到標題產物1-[3-叔丁基-5-(1-曱基比嗤基）笨美]_2_ (5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙燒y，厂_異 吲°朵琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽1〇〇 (1 img，白色固體），產 率：10. 0%。 MS m/z (ESI): 519.1 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): δ 9.59 (br，1H) 9 i3 (br，1H)，8.37 (s，1H)，8.07 (s，1H)，8.05 (s，’ ll〇 • 7. 94 (s，1H)，7. 79 (s，1H)，7. 05 (s，1H)，5. 37 (s’，2H)’ 4.27-4. 22 (m，2H)，4.16-4. 11 (m，2H)，3.90 (s，3H)’ 1· 78 (m，2H)，1. 68 (m，2H)，1.41 (m，3H)，1. 38 (s 9H)’ 1.32 (m, 3H) ’ ’ 實施例101 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基〜4、氣一3 亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫填酸踏 95255 295 201242964
第一步 1-漠-3-叔丁基-5-異丙基-苯 將氣化鋅（3. 64 g，26. 70mmol)溶解於20mL四氫呋喃 中’加入2 M異丙基氣化鎂13. 3mL，5(TC攪拌反應3小時。 將 L 3-二溴叔丁基-苯 77c (5. 20 g，Π. 80mmol)加入 另一反應瓶中，加入碘化亞銅（203mg，1. 07mmol)，1，1，-又（一卞基碟）一氟二戊鐵把（651mg，0. 89娜〇1)和2〇niL四 氫呋喃，滴入上述冷卻的反應液，避光攪拌反應36小時。 過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌（2〇mLx3)，合併有機相，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物卜溴-3-叔 丁基異丙基-苯101a (433mg，黃色油狀物），產率： 95.0〇/〇。 第二步 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙®同 將1-溴-3-叔丁基-5-異丙基-苯101a(730mg， 2· 86mmol)溶解於5mL·四氫呋喃中，於_78eC滴加2. 50M正 丁基鋰（1.37mL，3.44mm〇l)，攪拌反應2小時，再滴加N，N_ 95255 296 201242964 二曱基乙酿胺（0. 37mL，4. 29_〇1)，滴畢授拌反應3〇分 鐘。向反應液中加入20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，再加 入5mL水和20mL乙酸乙S旨，萃取分出有機相，用飽和氣化 納溶液洗務（5mL)，無水硫酸鎂乾燥，過渡，滤液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 標題產物1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙_ i〇ib (379mg， 無色液體），產率：60.8%。 MS m/z (ESI)： 219.1 [M+l] 籲 第三步 2-溴-1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙酉同 將1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙酮l〇lb(326mg， 1· 50mmol)溶解於3mL四氫呋喃中’加入三曱基苯基三溴化 銨（562mg，1. 50nmiol) ’攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓 濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-溴-1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙 φ 酮l〇lc(207mg，無色液體），產率：46. 0%。 MS m/z (ESI): 299.9 [M+l] 第四步 1_(3_叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5，6_二乙氧基-4-氣-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2-基）乙酮氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-1-胺24d (49mg，0. 18mmol)溶解於〇. 5mL四氫呋喃中’加入2-溴-ΙΟ-叔丁基-5-異丙基 - 苯基） 乙酮 l〇ic(55mg， 〇.18mmol) ， 攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 297 95255 201242964 洗脫劑體系A純化所得殘餘物’得到標題產物ι_(3-叔丁 基-5-異丙基-苯基）-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 -1,1-二甲基-異吲嗓琳-2-基）乙酮氫溴酸鹽ιοί (2〇mg, 白色固體），產率：19.0%。 MS m/z (ESI): 483. 5 [M+l] !H NMR (400 MHz, dUSO-ώ, ppm): δ 7.86 (s, 1H), 7 77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.04 (m, 1H) 1.52 (s, 6H)，1.43 (m，3H), 1.36 (s，9H), 1.34-1.27 (m, 9H) 實施例102 1-(3-叔丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基一4’ __良 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1 異吲哚啉]—2,-基）乙酮氫壤 酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-5、異丙基—笨基）_2_(5’，6, _二乙氧基_4, 一氟 ^’-亞胺基-別環丙院气卜異+朵淋^^乙綱氣壤 95255 298 201242964 酸鹽 將5 ,6 - 一乙氧基_乱-螺[環丙烧- i，3’-異σ引〇朵 啉]-1’-亞胺 41g (50mg，0.19mmol)溶解於 〇.5mL 四氫呋 喃中’加入2-溴-1-( 3-叔丁基-5-異丙基-苯基）乙酮iqic (56mg，0. 19丽〇1)，攪拌反應12小時。過渡得固體，用四 氫呋喃洗滌（0. 5mLx2)，真空乾燥，得到標題產物i_(3一叔 丁基-5-異丙基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基—4,-氟-3,-亞 胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 • 102 (30mg,白色固體），產率：28. 0%。 MS ra/z (ESI): 481.6 [M+l] *H NMR (400 MHz, DMSO-^e, ppm)： δ 9.39 (br, 1H), 9 〇β (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), ’ 4. 16-4. 11 (m, 2H), 3.04-2.99 (m，1H)，1.83 (m，2H), 1.67(m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.35(s, 9H), 1. 32 (m, 3H)! φ 1.25 (d, / = 9.3 Hz, 1H) ’ 實施例103 1_[ 3-叔丁基-5-[4-(2-經基乙基）派嗓__i_基]苯基]一 2一 (5 ,6 -二乙氧基-4 -氟-3’-亞胺基-螺[環丙烧_ι，ι，_異 °引0朵琳]-2’ -基）乙嗣氫漠酸鹽 95255 299 201242964
第一步 1-漠-3-叔丁基-5-(1，i一二甲氧基乙基）苯 將卜（3-漠-5-叔丁基-笨基）乙酮77d (2. 3〇 g，9mm〇1) 溶解於3mL甲醇中，再加入三甲氧基甲烷（2. 88 g，27mm〇1) 和樟腦磺酸（105mg，0. 45mm〇l)，授拌反應12小時。向反 應液中加入500mg碳酸鉀，攪拌1〇分鐘，再加入1〇乩水 和10mL正己院’萃取分液，水相用正己烷萃取（1〇mLx2)， 合併有機相，飽和氣化鈉溶液洗滌（1〇mL),無水硫酸鎂乾 燥’過濾，濾液減壓濃縮’得到粗品標題產物卜溴_3一叔 丁基-5-(l，l-二甲氧基乙基）苯1〇3a (2 7〇 g，淺黃色油 狀物）’產物不經純化直接進行下一步反應。 第二步 1-[3-叔丁基-5-(1, 1-二甲氧基乙基）苯基]哌嗪 將粗品1-溴-3-叔丁基-5~(1，卜二甲氧基乙基）苯1〇3a (2. 70g，9mmol)置於反應瓶中，依次加入2-二環己基磷 300 95255 201242964
-2-(N’ N-二甲基胺基）聯苯（i77mg，〇. 45mmol)，三（二亞节 基丙 _)二鈀（270mg, 10%)，叔丁醇鈉（2.60g，27mmol) 和0底嗪（1. 50g，18mmol)，最後加入40mL二氧六環，60°C 授拌反應3小時。反應液中加入5〇mL水和20mL乙酸乙酉旨， 分液’水相用乙酸乙酯萃取（2〇mLx4)，合併有機相，用飽 和氯化鈉溶液洗滌（3〇mLxl)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮’得到粗品標題產物1-[3-叔丁基-5-( 1，1-二 甲氧基乙基）苯基]哌嗪103b(2g,棕色油狀物），產物不經 擎純化直接進行下一步反應。 第三步 1 -（3-叔丁基-5-旅嗪-1-基-苯基）乙酮 將粗品1-[3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基）苯基]旅 嘻103b(2 g，6.50mmol)溶解於30mL 2M氯化氫二氧六環 溶液中，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入3〇mL 水和20mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取 • (10mLx2)，合併有機相’無水硫酸鎂乾燥’過濾，濾液減 壓濃縮’付到粗品標題產物1 -(3_叔丁基-5-旅唤-1 -基-苯 基）乙_ 103c(1.45 g,黃色油狀），產物不經純化直接進 行下一步反應。 MS m/z (ESI): 261.1 [M+l] 第四步 l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-i-基]苯基]乙酮 將粗品1-(3-叔丁基-5-哌嗪-1-基-苯基）乙酮i〇3c (1.40 g，5. 38mmol)溶解於i〇mL N，N-二曱基甲醯胺中， 301 95255 201242964 再加入2-氯乙醇（694mg，8.60mniol)和碳酸鉀（1.48 g， 10.76mmol)，升溫至7〇°C攪拌反應12小時。向反應液中 加入30mL水，用乙酸乙酯萃取（30mLx4)，合併有機相，飽 和氣化鈉溶液洗滌（5〇mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，滤液 減壓濃縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘 餘物’付到標題產物1-[3_叔丁基-5-[4-(2-經基乙基）0底 °秦-1-基]笨基]乙g同l〇3d (630mg，黃色油狀物），產率： 39·3% 。 MS m/z (ESI)： 305.1 [M+l] 第五步 2->臭-l-[3-叔丁基-5-[4-(2-經基乙基）旅嗅—基]苯基] 乙酮 將1-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪基]笨基] 乙酮103d (l〇3mg，0.34mmol)溶解於2mL冰贈酸中，加 入三溴吡啶鑌鹽（l〇8mg，0.34mmol)，授拌反廊5小時 向反應液中加入5raL水’用碳酸氫鈉調節pH值為7至 用乙酸乙醋萃取（10mLX4)，合併有機相，飽和氣化納溶液 洗條（10mL) ’無水疏酸鎮乾燥’過濾，濾液減壓濃縮， 矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物/ L 題產物2-溴+[3-叔丁基+ [4-(2_羥基乙基)哌：;“: 苯基]乙酮103e (38mg，白色固體），產率：烈2/、 暴」 MS m/z (ESI): 385.1 [M+l] ' 第六步 l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪_丨、基]笨義]2 95255 302 201242964 (5，6 -二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷—丨，〗，一異 °引°朵琳]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ _二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙燒_1，3,-異吲哚 琳]-Γ-亞胺41g(26mg，0. lOmmol)溶解於imL四氫呋喃 中’加入2-溴-l-[3-叔丁基-5-[4-(2-經基乙基）派唤-1-基]苯基]乙酮103e (38mg，0. lOmmol)，攪拌反應4小時。 反應液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以洗脫劑體系A純化 | 所得殘餘物，得到標題產物1-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙 基）α底唤-1_基]笨基]-2-(5’，6，-二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1, Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽103 (28mg,白色固體），產率：43. 7%。 MS m/z (ESI): 566.1 [M+l] 4 醒R (400 MHz，DMSO-‘ ppm): δ 8·69 (s，1H)，7. 92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7. 04 (s, 1H), 5. 32 (s, 2H), 4.25 (ro，2H)，4.14 (m, 2H), 3.60 (m, 2H)，3.27 (m, 2H), 2.71 # (in, 2H), 2.64(ra, 2H), 1.69(ra, 2H), 1. 38 (m, 2H), I.37 (s, 9H), 1.31 (m, 6H) 實施例104 1-（3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -盡 -3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙蜩氫填 酸鹽 303 95255 201242964
41g 第三步*
产ο
104 第一步 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-乙酮 將 1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮 77d(l g，3. 90mmol) 和四三苯基膦把（450mg，0. 39mmol)溶解於60mL二氧六環， 授拌10分鐘，再將10mL含環丙基棚酸（500mg，5. 90mmol) 和碳酸絶（6.30 g，19. 50mmol)的水溶液加入反應體系中， 升溫至90°C攪拌反應5小時。冷卻至室溫，過濾，向濾液 中加入50mL乙酸乙酯和1 OmL水，萃取分出有機相，用飽 和氣化鈉溶液洗條（30mLx2)，無水硫酸鎖乾燥，過滤、，濾 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物’得到標題產物1_(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-乙 酮 104a(600mg，無色液體），產率：71.2°/〇。 MS m/z (ESI): 217.1 [M+l] 第二步 2-溴-1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-乙酮 將1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-乙酮104a (540mg， 2. 50mmol)溶解於7. 5mL四氫吱喃中，加入三曱基苯基三漠 304 95255 201242964 化銨（940mg，2. 50mmol)，攪拌反應2小時。過濾，濾液減 壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-漠-1-(3-叔丁基-5-環丙基_苯基）-乙 酮l〇4b(510mg，無色液體），產率：68. 9%。 第三步 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5,，6’ -二乙氧基-4’ -氟 -3 -亞胺基-螺[環丙院_1，1’ _異π弓卜朵淋]-2’ -基）乙酮氫溴 酸鹽 • 將5’，6’ -二乙氧基-7,-氟-螺[環丙烷-1，3’ -異吲哚 琳]-1’-亞胺 41g (82mg，0.31mmol)和 2-溴-1-(3-叔丁基 -5-環丙基-苯基）一乙酮i〇4b(92mg，0.31mmol)溶解於 四氫呋喃中，攪拌反應12小時，析出大量固體。抽濾，濾 餅用四氫呋喃洗滌（〇.5inL><3)，真空乾燥，得到標題產物〜 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5，，6’_二乙氧基_4，氟 -3’-亞胺基-螺[環丙烷-M’-異吲哚咻]_2，_基）乙酮氫溴 φ 酸鹽W4 (139mg，白色固體），產率：8〇. 。 MS ra/z (ESI)： 479.1 [M+l] 4 NMR (400 MHz, MSO-忒，ppra): δ 9.36 (br, 1H)，9 05 (br，1H)，7.75 (s，1H)，7.53 (s，ijj)，7.48 (s a) 7.03 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.i6_ 4.11 (m，2H), 2.08-2.05 (m, 1H), l.80 (m, 2I〇, i 66 (m，2H)，1.41 (m，3H)，1.33 (s，9H)，i.32 (m，3H)’，h〇3 (m, 2H), 0.78 (m, 2H) 實施例105 95255 305 201242964 卜（3-叔丁基-5-環丙基-苯基）、2—(5 6_二乙氧基_4n 亞胺基-1，卜二曱基-異叫卜朵琳一2~基）乙嗣氮漠酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-5-環丙基-苯基）〜2_(56_二乙氧基_4_氟| 亞胺基-1，1-二甲基-異啊琳一2—基）乙酉同氫漠酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3一二甲基—異令朵_卜胺24d (62mg，0.21mmol)溶解於lmL四氫呋喃中，加入2_溴一卜 (3-叔丁基-5-環丙基-苯基）—乙§同1〇4b(56mg，〇.21随⑷， 授拌反應12*時。過濾、，濾液減壓濃縮，帛薄層色譜色譜 法以展開㈣系A純化所得殘餘物’得到標題產物卜（3—曰 叔丁基-5-環丙基-苯基）-2-(5, 6一二乙氧基+氟_3_亞胺 基-1’卜二甲基-異+朵琳-2_基）乙嗣氣填酸鹽⑽⑽忌， 白色固體），產率：61. 0%。 MS m/z (ESI): 481.1 [M+l] 7. 55 2H), H NMR (400 MHz, DMSO-‘ ppm): § 7 π (s (Η) U 1H)，7.51 (s，1H)，7.44 (s，1H)，5.S39 (s，’ 95255 306 201242964 4. 29-4. 23 (m，2H)，4. 15-4. 10 (m，2H)，2.07 (m，1H) h5()(s，6H)，h42(m，3H)，1.34(s，9H)，1.3〇Cm，3h/ 1.02 (m，2H)，0.80 2H) 實施例106 l-[3-叔丁基-5-(三氣曱基）_苯基]_2_(5,6_二乙氧基—4一 氟-3-亞胺基-1，1-二甲基_異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 3-叔丁基-5-(三氟曱基）苯曱酸 於-78°C，將3-溴-5-(三氟曱基）苯曱酸106a (5 g, 18.60mmol)和硤化亞銅（178mg, 0.93mmol)溶解於 50mL 四 氫11 夫喃中，再加入叔丁基氣化鎮（27. 30mL，46.50mmol)， 攪拌反應1小時。向反應液中加入20mL飽和氯化銨溶液淬 滅反應，再加入20mL乙酸乙酯和20mL水，用1 Μ氣化氫 溶液調節pH值為2至3，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取 307 95255 201242964 (30mLx3)，合併有機相，用水（3〇mLx3)和飽和氯化鈉溶液 洗滌（30mLx3) ’無水硫酸鈉乾燥’過濾’濾液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到 標題產物3-叔丁基-5-(三氟甲基）苯甲酸106b (3.75 g， 黃色固體），產率：82.⑽。 MS m/z (ESI): 245.0 [M-l] 第二步 3-叔丁基-N-曱氧基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺 將3-叔丁基_5-(三氟曱基）苯曱酸106b (3. 71g， Φ 15· 08mmol)溶解於25mL氯化亞砜中，85°C下攪拌反應2 小時。反應液濃縮’於0°C，加入30mL二氯曱燒，再加入 N-曱氧基曱基胺（2. 34g，23.98mmol)，滴加N，N-二異丙基 乙胺（5.84g，45.24mmol)，升至室溫攪拌反應ι2小時。向 反應液中加入30mL水，萃取分液，水相用二氣甲烧萃取 (15mLx3)，合併有機相’用水（15mLx3)和飽和氣化鈉溶液 洗務（15inLx3 ) ’無水硫酸納乾燦，過滤、’滤液減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到 ® 標題產物3-叔丁基-N-甲氧基-5-(三氟曱基）笨甲醯胺1〇6c (985mg，黃色液體），產率：22.6%。 MS m/z (ESI): 290.0 [M+1] 第三步 l-[3-叔丁基-5-(三氟甲基）一苯基]乙_ 於0°C，將3-叔丁基-N-曱氧基—5_(三氟曱基）苯曱醯 胺106c(900mg，3. lOmmol)溶解於15mL四氫咬喃中，再 95255 308 201242964 加入甲基氯化鎂（2. 10mL，6. 23mmol)，室溫擾拌反應2小 時。向反應液中加入20mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，再加 入15mL乙酸乙酯和1 OmL水’萃取分液，水相用乙酸乙醋 萃取（15mLx3) ’合併有機相，用水（15mLx3)和飽和氯化鈉 溶液洗滌（15mLx3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物， 得到標題產物1-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]乙酮i〇6d (720mg，黃色液體），產率：94. 7%。 籲 第四步 2-溴-l-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]乙酮 將1_[3-叔丁基-5-（三氟曱基）-苯基]乙嗣l〇6d (300mg，1.23mmol)溶解於15mL四氫0夫喃中，加入三曱基 苯基三溴化銨（462mg，1.23mmol)，搜拌反應1小時。過遽， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所 得殘餘物’得到標題產物2-溴-1-[3-叔丁基-5-(三氟曱 φ 基）—苯基]乙酮l〇6e (290mg，黃色液體），產率：73. 0%。 第五步 1-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-乱_3_亞細基-1，1-一曱基-異°引°朵嚇·_2-基）乙嗣氮漠酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二曱基-異吲哚-卜胺24d (115mg，0.43mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入2-溴-卜 [3-叔丁基-5-(三氟甲基）-笨基]乙酮i〇6e(i4〇mg，0.43 mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入5mL水和5mL 乙酸乙酯’萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取（5mLx2)，合併 309 95255 201242964 有機相，用水（10mLx2)和飽和氯化鈉溶液洗滌（10mLx2)， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜 法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物卜[3-叔丁基-5-(三氟甲基）-苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚琳-2-基）乙蜩氫溴酸鹽1〇6 (24mg，黃色固體），產率：9. 4%。 MS m/z (ESI): 509.1 [M+l] ^ NMR (400 MHz, DMSO-i/e，ppm): δ 9.60 (br，1H), 8. 97 (br, 1H)，8.27 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.04 (s，1H)， 7. 45 (s, 1H), 5. 56 (s, 2H), 4. 26 (m, 2H), 4. 11 (ra, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.40 (m, 12H), 1.32 (m, 3H) 實施例107 l-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]-2-(5,，6, _二乙氧基 -4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ _異吲哚啉]—2, _基）乙 酮氳溴酸鹽
第一步 1-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]_2-(5,，6, •二乙氧基 310 95255 201242964
酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ _氟-螺[環丙烷_丨，3, _異吲哚 啉]-Γ-亞胺41g(57mg，〇.22mmol)溶解於imL四氫呋喃 中，加入2-溴-l-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）一笨基]乙酮 106e(70mg，0.22mmol)，攪拌反應i小時。過濾得固體， 用四氫呋喃洗滌（0. 5mLx3)，真空乾燥，得到標題產物 1-[3-叔丁基-5-(三氟曱基）-苯基]一2—(5’，6,-二乙氧基 -4’ -氣-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，Γ -異叫卜朵琳]_2, _基）乙 酮氫溴酸鹽107(75mg，白色固體），產率：59.1%。 MS m/z (ESI): 507.1 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 9.38 (br, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 〇3(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4. 23 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 1.86 (in, 2H), 1.66 (in, 2H), 1.39 (m, 12H), 1.31 (m, 3H) 實施例108 2~[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’-二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]-2-甲基 -丙腈氫溴酸鹽
311 95255 108 201242964
第一步 1- (溴乙基）-3-叔丁基-5-曱基-笨 將1-叔丁基-3,5-二曱基_苯1〇8&(5&，3〇81削1〇1)， 偶氮一異丁腈（50mg，〇· 3〇_〇ι)和N-溴代琥珀醯亞胺 (4. 39 g，24. 65mmol)溶解於5〇mL四氯化碳中，g〇°c擾拌 反應2小時。反應液減壓濃縮，加入3〇mL水，用乙酸乙醋 萃取（20mLx3)，合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌 (30mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗 品標題產物1-(溴乙基）-3-叔丁基-5-甲基-苯i〇8b(6. 10 g，無色油狀）’產物不經純化直接進行下一步反應。 第二步 2- (3-叔丁基-5-曱基-苯基）乙腈 將粗品1-(溴乙基）-3-叔丁基-5-曱基-苯l〇8b (482mg，2mmol)和氰化四丁基胺（805mg，3mmol)溶解於 5mL N，N-二甲基甲醯胺中，60°c攪拌反應15小時。反應 液中.加入lOinL水，用乙醚萃取（i〇mLx2)，合併有機相，用 飽和氣化鈉溶液洗滌（l〇mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，遽 液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得 殘餘物，得到標題產物2-(3-叔丁基-5-曱基-苯基）乙腈 312 95255 201242964 108c(176mg，淺黃色油狀），產率：47. 〇%。 第三步 2-(3-叔丁基-5-曱基-苯基）一2_甲基一丙腈 於-78°C，將叔丁醇鉀（198mg，176mm〇1)溶解於5此 四氳呋喃中，滴加5mL含2-(3-叔丁基-5-曱基-苯基）乙腈 108c(150mg，0.80mmol)和碘曱烷（342mg，2.40mmol)的四 氫呋喃溶液，攪拌反應0.5小時，室溫反應3小時。加入 5mL水，用乙酸乙酯萃取（5mLx2)，合併有機相，用飽和氯 化鈉溶液洗滌（lOmL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮，得到粗品標題產物2-(3-叔丁基-5-甲基-苯基）_2_ 曱基-丙腈108d(151mg，黃色油狀），產物不經純化直接進 行下一步反應。 第四步 3-叔丁基-5-(1-氰基-1 —甲基-乙基）苯甲酸 將粗品2-(3-叔丁基-5-曱基-苯基）-2-曱基-丙腈 φ 108d(150mg，〇· 69mmol)溶解於 1. 3mL 乙酸中’加入 〇. imL 濃硫酸和氧化鉻（206mg，2· 07mmol)，攪拌反應2小時。反 應液中加入20mL水和1 〇mL乙酸乙S旨，萃取分液，水相用 乙酸乙酯萃取（5mLx3)，合併有機相，依次用水（i〇mLx2) 和飽和亂化納溶液洗蘇（1 QmL)’無水硫酸鎮乾燥，過滤、， 濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-叔丁基-5-(1-氰基 -卜甲基-乙基）笨甲酸l〇8e (154mg，黃色油狀），產物不 經純化直接進行下一步反應。 第五步 313 95255 201242964 3-叔丁基-5-(1-氰基-i-甲基—乙基）_N_曱氧基—^曱基-苯 曱醯胺 將粗品3一叔丁基-5-(1-氰基-1_曱基-乙基）苯曱酸 108e(154mg，0.62mmol)溶解於2此氣化亞砜中，8(TC攪 拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入5mL二氯甲烷，冰 浴冷卻下’加入N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（97mg，〇 99mm〇1)， 再滴加N，N-二異丙基乙胺（24〇mg，丨.86mm〇l)，攪拌反應 〇. 5小時。反應液中加入5mL水’用乙酸乙酯萃取（1〇mLx2)， 合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（1〇mL)，無水硫酸鎂 乾無過遽，滤液減壓濃縮，用梦膠管柱色譜法以洗脫劑 體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3_叔丁基_5_(卜氰 基-1-曱基-乙基）-N-曱氧基-N-甲基-苯甲醯胺i〇8f (lOOmg,黃色油狀），產率：55.2%。 MS m/z (ESI): 289.1 [M+l] 第六步 2-(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）-2-曱基-丙腈 冰浴下’將3-叔丁基-5-(1-氰基-1-甲基-乙基）-N-曱氧基-N-甲基·本甲酿胺108f(100mg，0.34mmol)溶解於 2mL四氫呋喃中’再加入3M甲基氣化鎂（〇.23mL， 0· 68ιηπιο1)，授拌反應2小時。向反應液中加入5mL水，用 2mL 1M氯化氫溶液調節pH值，用乙酸乙酯萃取（5mLx3)， 合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌（20mLx2)，無水硫酸 鎂乾燥，過濾’濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(3-乙醢基-5-叔丁基_苯基）-2-曱基-丙腈l〇8g (75mg，灰白 314 95255 201242964 色固體），產物不經純化直接進行下一步反應。 MS m/z (ESI)： 261.2 [M+18] 第七步 2-[3-(2-溴乙醯基）-5-叔丁基__苯基]_2_曱基-丙腈 將粗品2-(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）-2-曱基-丙腈 108g(75mg, 0. 30醜〇1)溶解於i〇mL四氫咬喃中，加入三 曱基苯基三溴化銨（H5mg，0. 30随〇1)，攪拌反應1. 5小 時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展開劑體 系B純化所得殘餘物，得到標題產物2_[3_(2_溴乙醯基） -5-叔丁基-苯基]-2-曱基-丙腈i〇8h(72mg，無色液體）， 產率：74. 2%。 MS m/z (ESI)： 341.1 [M+18] 第八步 2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟_3’ _亞胺基_ 螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯基]_2_甲基 -丙腈氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_丨，3，_異吲哚 啉]-1’-亞胺 41g(40mg，0.15mmol)溶解於 〇.5mL· 四氫呋 喃中，加入2-[3-（2-溴乙醯基）-5-叔丁基_笨基]一2_甲基— 丙腈108h(49mg，0. 15mmol)，攪拌反應3小時。過濾得固 體，用四氫呋喃洗滌（0. 2mLx3)，真空乾燥，得到標題產物 2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6,-二乙氧基_4,-氟-3,-亞胺基_ 螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]_2_甲基 •'丙腈氫溴酸鹽108(33mg，白色固體），產率：44 〇%。 95255 315 201242964 MS m/z (ESI): 506.1 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMSO-成，ppm): δ 7·97 (s，1H)，7 93 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.04 (s, 1H)，5.27 (s，2H)，4.23 (m，2H)，4.12 (m，2H)，1.67 (s，6H)，1.43 (m，2H)，l 39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 6H) 實施例109 2-[3-叔丁基-5-[2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基 二曱基-異ϋ引D朵淋-2-基）乙醢基]苯基]-2-曱基-丙腈義^臭 酸鹽
109
第一步 φ 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基乙氧基）苯基]-2-(5, 6一二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴酸 鹽 將5,6-—乙氧基-7-氟-3,3-二甲基-異〇弓卜朵_1_胺24(1 (106mg，0. 40mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入2-[3-(2_ 溴乙醯基）-5-叔丁基-苯基]-2-曱基-丙腈1〇他（129mg, 0. 40mmol) ’攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色 316 95255 201242964 譜色譜法以展_« A純化所㈣餘ι 卜[3-叔丁基一5_(2_經基乙氧基）苯基仏⑽二^氧基物 -4-氟-3-亞胺基-u-二甲基―異弓卜朵琳—2_基）乙酉同氮漠酸 鹽l〇9(86mg，白色固體），產率：36 5%。 MS m/z (ESI): 508.3 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-ώ，ppm): δ 8. 〇l (s，in), 7. 98 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.45 (s，1H)，5.48 (s，2H)，4.28
(m, 2H), 4. 12(m, 2H), 1.78(s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.40 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (m, 3H) 實施例110
3-叔丁基-5-[2-(5,，6’ _二乙氧基_4 -氣-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ -異吲哚淋]一2’ —基）乙醯基]-N，N-二（2-羥基 乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽
第一步 3-叔丁基-5-[2-(5,，6, _二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1, 1，-異吲哚啉]一2’ _基）乙醯基卜N，N-二（2_羥基 317 95255 201242964 乙基）苯曱醯胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5,，6,-二乙氧基-4,-氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2,-基）乙醯基]苯曱酸鹽 酸鹽76(350mg，0.68mmol)和2-(2-羥基乙胺基）乙醇 (142mg，1. 35mmol)溶解於3mLN，N-二曱基曱醯胺中，加入 2-(7-偶氮苯並三氮唑）-N，N，Ν’，Ν’ -四曱基脲六氟磷酸酯 (308mg，0. 81mmol)，攪拌反應2小時。加入5mL飽和氯化 納溶液’用乙酸乙酯萃取（2〇mLx2)，合併有機相，無水硫 酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗 脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3_叔丁基_5_ [2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3,-亞胺基-螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-N，N-二（2-羥基乙基）苯甲醯胺 鹽酸鹽110(11〇11^，淺黃色固體），產率：22.3%。 MS m/z (ESI): 570.1 [M+l] Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88(s, 1H), 7. 82 (s, 1H), 6. 97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.87 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3. 51 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.76 (in, 2H), 1.58 (in, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (m, 3H) 實施例111 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺 [環丙烷-1，Γ-異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]-N-[2-羥基 -1-(羥基曱基）乙基]苯曱醯胺鹽酸鹽 318 95255 201242964
搴 第一步 3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -敗-3’ -亞胺基-螺 [壞丙烧-1，1’ -異°弓卜朵琳]-2’ _基）乙醯基]-N~[2-經基 -1-(羥基曱基）乙基]苯曱醯胺鹽酸鹽 將3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺 基-螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯曱酸鹽 酸鹽 76(150mg，0.29mmol)和 2-胺基丙基-1，3-二醇 • (53mg，〇.58mmol)溶解於lmL N，N-二甲基甲醯胺中，加入 2-(7-偶氮苯並三氮唑）-n，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲六氟磷酸酯 (132mg，0. 35mmol)，授拌反應2小時。加入5mL飽和氣化 鈉溶液，用乙酸乙酯萃取（2〇mLx2)，合併有機相，無水硫 酸鎮乾燥’過濾’濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗 脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3_叔丁基_5_ [2-(5 ,6 _二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷-ΐ，ι’-異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]羥基_ι_(羥基甲基）乙基] 苯甲醯胺鹽酸鹽111 (12〇mg，淺黃色固體），產率：7〇· 〇%。 319 95255 201242964 MS m/z (ESI): 556.2 [M+l] 4 NMR (400 MHz，DMS0-i/6，ppm): δ 9.47 (br，1H)，9.03 (br, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4. 13(m, 2H), 3. 59 (m, 4H), 1.84(m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.32 (m, 3H) 實施例112 l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二甲基-異吲哚啉-2- 基）乙酮氫溴酸鹽
103e 112 OH 第一步 l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]苯基]-2-(5, 6-二乙氧基-4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉-2- 基）乙酮氫溴酸鹽 將5, 6-二乙氧基-7-氟-3, 3-二甲基-異吲哚-卜胺24d (56mg，0.20mmol)溶解於5mL四氫0夫喃中，加入2-溴 320 95255 201242964 -l-[3-叔丁基-5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-丨-基]苯基]乙酮 103e(80mg，0.20mm〇l)和三乙胺（80mg，0.20mmol)，擾 拌反應48小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜色譜法以展 開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物丨_[3_叔丁基 -5-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]苯基；|_2_(5, 6_二乙氧基 -4-氟-3-亞胺基-1，1-二曱基-異吲哚啉_2_基）乙酮氫溴酸 鹽112 (21mg，黃色固體），產率：16. 2%。 MS m/z (ESI): 569.7 [M+1]
4 NMR (400 MHz, DMSO-成，ppm): δ 7. 22 (s’ 1H)，6 93 (s，1H)，6.74 (s，1H)，5.48 (s，2H)，4.27 (m，2H)，4. 12 (m, 2H), 3. 62 (in, 2H), 3. 44 (m, 4H), 3. 22 (m, 4H), 2 53 (in, 2H), 1.32 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 6H) 實施例113 1-[3-叔丁基-5-(1, 2-二經基乙基）苯基]—2-(5’，6, _二; 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烧-1，1，-異吲哚淋卜2, 基）乙酮氫溴酸鹽
第一步 1-(3-叔丁基-5-乙烯基-苯基）乙酮 321 95255 201242964 將 1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮 77d(360mg，1.41mmol) 和四（三苯基膦）把（163mg，0. 14mmol)溶解於4mL二氧六 環中，攪拌10分鐘，再加入三正丁基（乙烯基）錫（492mg， 1.55mmol)和 1化铯（428呢，2. 82mmol)，9(TC 檟:拌反應 2 小時。向反應液中加入5mL水和1 OmL乙酸乙酯，萃取分液， 有機相無水硫酸鎖乾燥，過濾、，濾、液減壓濃縮，用石夕膠管 柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品標題 產物1-(3-叔丁基-5-乙烯基-苯基）乙酮113a (4〇7mg，無 色油狀物）’產物不經純化直接進行下一步反應。 MS m/z (ESI)： 203.1 [M+l] 第二步 l-[3-叔丁基-5-(1，2-二羥基乙基）苯基]乙酮 將粗品1-(3-叔丁基-5-乙烯基-苯基）乙酮U3a (404mg，2ιμ〇1)溶解於10mL叔丁醇中，依次加人N_甲基 -N-氧化嗎琳（257mg，2. 20mmol)和四氧化鐵（25mg O.lOmmol)，攪拌反應1小時。反應液中加入忉吡㈣硫代 硫酸納溶液和20mL乙酸乙醋’分液，有機相用飽和氣納 溶液洗務（5mLx2) ’無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 用石夕膠管柱色譜法以洗脫_系8純化所得殘餘物，得到 標題產物1-[3-叔丁基-5-(1，2-二羥基乙基）笨基]乙鋼 113b(182mg，無色油狀物），產率：38. 〇〇/。。 MS m/z (ESI): 237.1 [M+l] 第三步 2-漠小[3-叔丁基-5-(l，2-二經基乙基）苯基]乙嗣 95255 322 201242964 將1-[3-叔丁基-5-(1，2-二羥基乙基）苯基]乙酮1131) (180mg，0.76imn〇l)溶解於2mL四氫呋喃中，加入三曱基苯 基三溴化銨（287mg，0.76mm〇l)，攪拌反應4小時。過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所 得殘餘物，得到標題產物2-溴叔丁基_5_(1，2—二羥 基乙基）苯基]乙酮113c (30mg，無色液體），產率：12· 5%。 第四步 1-[3_叔丁基-5-0, 2-二羥基乙基）苯基]—2-(5,，6, _二乙 氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-丨，丨，—異吲哚啉]_2，— 基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷_1，3, _異吲哚 啉]-Γ-亞胺41g (25mg，O.lOmmol)溶解於〇.5mL四氫呋 喃中，加入2-溴-1-[3-叔丁基-5-(1，2-二羥基乙基）苯基] 乙酮118c(30mg，0. lOmmol)，攪拌反應12小時。抽濾， 固體用四氫吱喃洗滌（0. 5mLx3) ’固體真空乾燥，收集母 • 液’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物， 得到標題產物1 - [ 3-叔丁基-5-(1,2-二經基乙基）苯基] •~2-(5’，6’ -二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷<，γ — 異吲哚啉]-2’-基）乙酮氫溴酸鹽113 (10mg，白色固體）， 產率：18. 0%。 MS m/z (ESI): 499.2 [M+l] !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e, ppm): δ 7.87 (s, 1H), 7 83 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.01 (s，1H)，5.49 (s，1H)，5.25 (s, 2H), 4. 88(s, 1H), 4. 22 (m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3.49 95255 323 201242964 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1. 62 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.31 (m, 3H) 實施例114 2-[3-叔丁基-5-[2-(5,，6’ -二乙氧基-4,-氟-3,-亞胺基一 螺[環丙烷-1，Γ -異吲哚啉]_2’ _基）乙醯基]苯基]-2-甲 基-丙酸氫溴酸鹽
第一步 2-(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）-2-曱基-丙酸甲酉旨 將1-(3-溴-5-叔丁基-苯基）乙酮77d(4. 27 g, 17mmol)，雙（二亞苄基丙 _)la(96mg，0· 17mmol)和 IL化鋅 (866mg，8.37mmol)溶解於40mLN, N-二甲基甲醯胺中，加 入1-曱氧基-2-甲基-1-(三曱基矽氧基）丙烯（4.35 g, 25mmol)和三叔丁基膦（1.69 g, 〇.84mmol)，10(TC攪拌反 應16小時。向反應液中加入5〇mL水，用乙酸乙酯萃取 (50mLx3) ’合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮’用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘 物’得到標題產物2-(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）-2-曱基- 324 95255 201242964 丙酸曱酯114a (1.68 g,棕黃色油狀物），產率：36 2%。 第二步 2-[3-(2-溴乙酿基）-5-叔丁基-苯基]-2-甲基-丙酸甲醋 將2-(3-乙醯基-5-叔丁基-苯基）-2-曱基-丙酸甲醋 114a(276mg，lmmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入苯基二 曱基溴化銨（376mg，lmmol)，擾拌反應1小時。過滅，濟、 餅用乙酸乙酯洗滌（lOmL)，合併有機相，減壓濃縮，用薄 層色譜色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題 • 產物2-[3-(2-漠乙醢基）-5-叔丁基-苯基]-2-甲基_丙酸 曱酯114b (154mg，淺黃色液體），產率：43.4%。 第三步 2-[3-叔丁基-5-[2-(5，6 -二乙氧基-4’-氟-3，-亞胺基_ 螺[環丙烷-1，1’ -異吲哚啉]-2’ -基）乙醯基]苯基]—2—甲 基-丙酸氫溴酸鹽 將5，6 _二乙氧基-7’-氟-螺[環丙烧-i，3，-異α弓卜朵琳] φ _1’_亞胺41g (92mg，0. 35mmol)溶解於3mL四氫吱喃中， 加入2_[3-(2-演乙醮基）-5-叔丁基-苯基]-2-曱基-丙酸曱 酯 114b(124mg，0.35mmol)和三乙胺（〇.5mL, 0.35mmol)， 攪拌反應8小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以 洗脫劑體系A純化，得到標題產物2-[3-叔丁基-5-[2-(5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，1，一異 吲哚琳]-2’-基）乙醯基]苯基]-2-曱基-丙酸氫溴酸鹽U4 (13mg，黃色固體），產率m MS m/z (ESI): 525.2 [M+l] 325 95255 201242964 WNMRMOOMHz，DMSO-冰，ppm): 6 10.98(br, 1H)，8. 19 (br, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.88(m, 1H), 5. 24 (s, 2H), 4. 16 (m, 2H), 4. 02 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.40-1.23 (m, 15H) 實施例115 l-[3-叔丁基-5-(2-羥基-1，卜二曱基'乙基）苯基]_2一 (5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷_i，i，-異
°引°朵淋]-2’ -基）乙鲷氫填酸鹽
第一步 2-[3-叔丁基-5-(1，1-二曱氧基乙基）苯基]-2-曱基-丙酸 曱酯
將2 _ ( 3 _乙酿基-5 _叔丁基_本基）-2 -甲基-丙酸曱酉旨 114a(600mg, 2. 17mmol)溶解於5mL甲醇中，加入三甲氧 基曱烷（714uL，6.51mmol)和樟腦磺酸（5〇mg，〇.22mmol)， 擾拌反應3小時。向反應液中加入5OmL水和40mg碳酸鉀， 326 95255 201242964 用乙酸乙醋萃取（30mLx3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶 液洗滌（100mLx2) ’無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 得到粗品標題產物2-[3-叔丁基-5-(1, 1-二甲氧基乙基） 苯基]-2-曱基-丙酸甲酯ii5a(676mg，棕紅色油狀物），產 物不經純化直接進行下一步反應。 第二步 1-[3-叔丁基-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）苯基]乙酮 將粗品2-[3-叔丁基-5-(1, 1-二甲氧基乙基）苯基]-2-甲基-丙酸甲酯115a(670mg，2.08mmol)溶解於5mL四氫吱 α南中，冰浴下，加入氫化链銘（87mg，2.29mmol)，檀拌反 應10分鐘。向反應液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取 (50mLx3) ’合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗條（1〇〇mLx2), 無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，加入4mLl. 60 Μ 氣化氫的二氧六環溶液，攪拌反應5分鐘。向反應液中加 入50mL水’用乙酸乙酯萃取（3〇mLx3)，合併有機相，用飽 • 和氣化鈉溶液洗滌（100mLx2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，渡 液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-[3-叔丁基_5-(2-羥基 1’卜二甲基_乙基）苯基]乙酮115b (471mg,掠紅色油狀 物）’產物不經純化直接進行下一步反應。 第三步 2 ’臭叔丁基_5_(2-經基-1，1-二曱基—乙基）苯基]乙 將粗品1-[ 3-叔丁基-5-(2-經基-1，1-二甲基一乙基） 苯基]乙_ 115b (471mg，1. 90mmol)溶解於i〇mL四氫呋喘 95255 327 201242964 中，加入苯基三甲基漠化錢（713mg，19〇随〇1) ，攪拌反應 0· 5小時。過滤，遽液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展 開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2香卜[3_叔 丁基-5-(2-羥基-1，1-二甲基_乙基）苯基]乙酮 115c (170mg’淺黃色液體）’產率：27. 4%。 MS m/z (ESI): 327.0 [M+l] 第四步 l-[3-叔丁基-5-(2-羥基-1，1 一二曱基—乙基）苯基]_2一 (5，6 -二乙氧基-4’-氟-3’-亞胺基-螺[環丙烷—丨丨，一異 °引°朵淋]-2’ -基）乙酮氫溴酸鹽 將5’，6’ -二乙氧基-7’ -氟-螺[環丙烷―丨，3’ _異吲哚 啉]-1’ -亞胺41g(120mg，0. 46mmol)溶解於im[四氫呋喃 中，加入2-溴-1-[3-叔丁基-5-(2-羥基-1, 1-二曱基—乙基） 苯基]乙酮115c(164mg, 0· 50mmol)，攪拌反應12小時。 過滤’遽餅用四氫吱喃洗蘇（lmL) ’真空乾燥，得到標題產 物1-[3-叔丁基-5-(2-羥基-1，1-二曱基-乙基）苯基]_2一 (5’，6’ -二乙氧基-4’ -氟-3’ -亞胺基-螺[環丙烷-1，丨，一異 σ引°朵琳卜2’-基）乙酮氫溴酸鹽115 (190mg，白色固體）， 產率：70. 6%。 MS m/z (ESI): 511.2 [M+l] 4 NMR (400 MHz, DMSO-冰，ppm): δ 9.41 (br，1H)，9. 10 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7. 04(s, 1H), 5. 25(s, 2H), 4.23 (in, 2H), 4. 12 (m, 2H), 3. 49 (m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.40 (m, 3H), 328 95255 201242964 1.35 (s, 9H), 1.31 (m, 3H), 1.28 (in, 6H) 測試例： 生物學評價 例1 I弓離子轉運抑制實驗 以下方法可用來測定本發明化合物對PAR1介導的鈣 離子轉運的抑制作用。藉由使用中國倉鼠卵巢細胞 CH0-K1(購於中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中 目錄號 GNHa 7) ’ Fluo-4 NW calcium assay kit (invitrogen Cat. No F36206)和 PARI 激動多肽 thrombin receptor activator peptide 6 (Sigma, T1573-5MG)來 測定發明化合物對PARI介導的鈣離子轉運的影響。 實驗中所需的丙確舒儲備液（probenecid stock solution)和上樣緩衝液（i〇ading buffer)可依照 Flu〇_4 NW calcium assay kit試劑盒說明書配製。 實驗步驟： 將CH0-K1細胞用DEME培養基（Gibco)配以10%胎牛 血清作為完全培養基，並以25, 000個細胞/孔的濃度接種 到96孔細胞培養板中在37。(：，5%二氧化碳條件下培養直 至匯合。隨後棄去培養基，向培養板各孔中加入以L 配置好的上樣緩衝液，在37°C，5%二氧化碳條件下溫育 45分鐘。測試化合物首先用二甲亞砜溶解，隨後用分析緩 衝液（assay buffer)(含 IX HBSS，20mM HEPES，2.5_ probenecid)稀釋到實驗所需濃度。隨後向96孔板上的測 試組各孔中加入l〇0uL稀釋後的測試化合物樣品，陰性對 95255 329 201242964 照組加入同等體積的分析緩衝液。培養板隨後在室溫溫育 30分鐘’隨後向各孔中加入25 # L用緩衝液（lx HBSS，20mM HEPES)稀釋至20yM的凝血酶受體激動多肽6(thrombin receptor activator peptide 6)。在激發波長 485 nm， 發射波長525 nm下測定各孔的相對螢光強度，計算化合物 對PAR 1介導的辑離子轉運的抑制率。 測試化合物對PAR1的抑制率按以下公式計算： IR=(Fnc-ftc)/Fnc%
Fnc:陰性對照組孔的螢光強度 FTC·測試化合物孔的螢光強度 測試化合物的半數抑制濃度I C 5 0可以藉由不同濃度下的抑 制率計算得出。 實施匕合物的編號 ICso (CH0-K1)/^M -----§__ 0.032 s 14 — 0. 018 ___15 -----一 0. 035 -_ 16 0. 022 ^ 18 0. 027 .-__^ 19 0.023 ^ 20 0. 017 -_ 22 0. 022 -^24 0. 034 -_ 26 0.021 -__ 0.047 ___30 0. 072 ^ 34 _0.049 -_ 35 0. 027 .41 0. 006 -_ 42 0. 038 330 95255 201242964 44 0. 046 51 0. 065 68 0. 099 69 0.071 70 0. 034 72 0. 088 75 0. 074 88 0. 037 89 0. 036 90 0. 01 93 0.013 96 0. 033 97 0. 035 100 0. 058 101 0. 077 102 0. 038 103 0. 046 104 0. 03 108 0. 029 109 0. 042 115 0. 025 116 0. 003 120 0. 014 結論：本發明測試化合物的鈣流抑制率的數值為 0. 006至0. 099 # M，本發明化合物對PAR1介導的鈣離子轉 運具有明顯的抑制作用。 例2體外血小板凝集實驗 以下方法可用來測定本發明化合物對血小板凝集的 抑制活性。實驗方法簡述如下： 331 95255 201242964 用ACD作為抗凝劑，以靜脈穿刺方式從健康的雄性申 國豚鼠（購於上海生旺實驗動物養殖場）（體重450至600 g) 獲取全血樣品。隨後在室溫以200xg速度離心20分鐘獲得 富含血小板的血漿。隨後以8〇〇xg速度將血漿離心1〇分鐘 付到血小板沉殿。用台氏液Tyr〇de’ s buf fer (含有140 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 12 mM NaHCOs, 0.76 mM NaHP04, 5.5 mM Glucose, 5 mM HEPES, 2mg/mL bovine serum albumin, and pH 7.4，20yg/mL apyrase)洗滌兩次後重新混懸血 小板沉殿並計算，最終稀釋至2xl〇8至3x108個/mL備用。 凝集實驗在室溫條件下進行。先向96孔板各孔中加 入90 wL血小板混懸液。測試化合物用二曱亞砜溶解配製 成實驗所需濃度後，向各測試組孔中加入8；^L化合物，陰 性對照組用同樣體積的DMS0代替。化合物和血小板在 $預溫育6分鐘，隨後向各孔中加入2心的凝丘 酶激動多肽TRAP ’將96孔至於搖床上劇烈震盪啟動凝集 過程。凝集率藉由在4Q5nm下測定各孔的透光率計數得到。 ’貝】°式化合物的血小板凝集率按以下公式計算： AR=(Tc-T0)/(T100-T0)%
Tc :測試化合物孔的透光率 T0 :陰性對照孔的透光率 T100 :空白孔的透光率 化α物的血小板抑制凝集ICSQ值可以藉由不同濃度下的凝 集率計算得到。 95255 332 201242964 實施例化合物的編號 I C5Q (血小板凝集）/ # Μ 24 0. 071 35 0. 193 41 0. 033 42 0. 072 結論：本發明測試化合物對豚鼠血小板凝集具有明顯 的抑制作用。 藥物代謝動力學評價 • 測試例1 本發明化合物的藥物代謝動力學測試 1、 摘要 研究本發明實施例24、35、40、44和108化合物後 不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體 内的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。 2、 試驗方案 2.1試驗藥品 實施例24、35、40、44和108化合物 2. 2試驗動物 健康成年SD大鼠20隻，雌雄各半，平均分成5組， 購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證 號：SCXK(滬）2008-0016。 2. 3藥物配製 稱取適量藥物，加入0.5%羧曱基纖維素鈉研磨至樣 品均勻混懸，樣品濃度為2. Omg/mL保留臨用時配製。 2. 4給藥 333 95255 201242964 SD大鼠禁食過夜後分別灌胃給藥’給藥劑量為 20. Omg/kg保留（以驗原形計）’給藥體積l〇mL/kg。 2. 5樣品採集 各組動物分別於給藥前及給藥後1· 0，2. 0，3. 0，4· 0, 6.0，8.0，12.0，24. 0，36. 0, 48. 0 小時由眼眶采血 0. lmL’置於肝素化試管中，3500轉離心1〇分鐘分離止漿， 保存於-20°C。給藥後2小時進食。 3. 操作 取給藥後各時刻的大鼠血漿各20//L ’加入内標溶液 (100 ng/mL，曱醇配製）50 # L，曱醇95 /Z L ’渦旋混合3 分鐘’離心1〇分鐘（13500轉/分鐘），取上清液進 行LC-MS/MS分析。主要藥物代謝動力學參數採用DAS 2. 0 軟體計算。 、藥物代謝動力學參數結果 本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下表： 實施例 編號 藥物代謝實驗(20mg/kg) 峰濃度 曲線下面積 半衰期 滯留時間 清除率 表觀分佈容積 Cmax(ng/mL) AUC(ng/mL*h) tl/2(h) MRT(h) CL/F(l/h/ke) Vz/F(l/kg) 318+25 6980±1366 6.19+0.42 18.5+2.4 2.96+0.66 26.6+7.4 303+3¾ 6837±1062 8.86+0.24 15.9+1 3 2.99+0.52 38.1+5.8 —il— 279+47 2841+350 4.19+0. 64 108 、、、c 112+43 2341±866 9. 96+1.75 _'·4ο±υ.45 7.12+0.87 42.7+6.2 ^.1+3.6 9.73+4.43 141+74 4001210 (l〇mg/kg,助， L-fV]__ i論：太發 3883±1098 明消丨讀.的 1. - ------- 10.7+3.2 2.78+1.00 43.0+18.3 藥效蜊試 95255 334 201242964 實驗目的： 測疋PAR—1抑制劑實施例44化合物對TARP誘導的豚鼠血 小板聚集率的作用。 實驗藥品： 實施例44化合物；前列腺素I2、TRAP由Sigma公司提供。 實驗方法： 藥物劑量為50mg/kg (2.5ml/kg) ’用0.5%羧曱基纖 維素鈉加5%的吐溫-80製成混懸液，取雄性豚鼠體重250 g 至350 g ’隨機分組，灌胃給藥，放回原籠2小時後，用 20/烏拉坦麻醉’脉氣腹主動脈取血採用一次性的塑膠注射 器，内含3. 8%枸櫞酸納（i:i〇容積，一份枸櫞酸和九份血 液抗凝）^ 血小板富集血漿的製備：將豚鼠的腹主動脈血液用2〇〇 g 轉速離心10分鐘後（22。〇，取出上層的血小板富集血漿 1.5mL。
^小板的洗務法：用 Mode，s buffer，s〇lution
mM, KC1 2. 8 mM, KH2P〇4 〇. 8 mM, MgCh 0. 8 mM, NaHC 8*9mM' HEPES 10 ^ glucose 5.5mM)〇 /板聚集實驗.用血小板聚集儀測定，將血小板緩衝$ U1 β L加到透明塑膠& 你、匕色皿内，在比色皿中加入3/zL海 衝液和ML氯化鈣 酽、、。 、 υβΜ) ’加入磁力攪拌器在37°C中 予/合2分鐘，然後加人jfj A]r 行連續㈣血小板聚集誘導劑™P， 最Mm 歎集變化率（1分鐘，3分鐘，5分鐘 ㈣率），以評價藥物斜血小板聚集抑制作用。 95255 335 201242964 實驗結果： 實施例44化合物對TRAP誘導的豚鼠5分鐘内血小板 聚集功能有很強的抑制作用，與空白對照組比較，實施例 85化合物（i〇mg/kg)在3分鐘、5分鐘時聚集百分率減少 的幅度為 47. 47%和 45.21%(P<0.05, P<0.05) ; SHR130362 (30mg/kg)在3分鐘和5分鐘時聚集百分率減少的幅度為 57. 63%和 48. 57% (P<0. 05, P<0· 05);SHR130362 (50mg/kg) 在1分鐘、3分鐘和5分鐘時聚集百分率減少的幅度為 69. 96%、82. 55%和 78. 51% (P<0. 05，P<0. 0(H，P<0. 001)。 因此’實施例44化合物具有較佳的抗凝血作用。 【圖式簡單說明】 〇 【主要元件符號說明】 無。 336 95255

Claims (1)

  1. 201242964 七、申請專利範圍： 1.種通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    其中： Ar選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需 要進一步被一個或多個Ra的取代基所取代； Y選自-CR12-或N原子； L 選自—CRl3Rl4~或-(cm-; R、R2和R3各自獨立選自氫原子、_素、羥基、氰 基、硝基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、-(：(〇)〇1^、_0C(0)Rl5、_〇(CH2)nC(〇)〇Rl5: -(CH〇nC(0)〇R15、-c(〇)R15、-NHC(〇)Ri5、_s(〇)pRl5、 -NR16R17、-〇C(〇)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-S(0)0NRLR17， 其中該烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳烏 視需要進一步被一個或多個選自齒素、經基、氰基、石肖 基、烧氧基、烧基、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C(0)OR15、-〇C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)〇R15、-(CH2)nc(〇)〇Rl5、 -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pR15、-NR16R17、-〇C(〇)Nr16r17 或-c(o)nr16r17的取代基所取代； R1和R2或R2和R3與相連接的碳原子一起形成芳基， 其中該芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、經 1 95255 201242964 基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳 基、雜芳基、-C(0)0R15、-〇c(〇)R15、-0(CH2)„C(0)0R15、 -(CH2)„C(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、_S(0)PR15、 -NR丨I"、-〇C⑻NR16R17、-c⑻NR丨6R17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取代； R4和R5各自獨立選自氰基、烷氧基、烷基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自 齒素、經基、硝基、氰基、院基、芳基、雜芳基、_C(〇)〇R15、 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15 ' -S(0)pR15 > -NR16R17 > -〇C(0)NR16R17 ' -c(o)nr16r17 或-s(〇)〇nr16r17 的取代基所取代； 或者’R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烷基， 其中該環烧基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或-NR16R17 的取代基所取代； R6選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、芳 基、雜芳基、-C(0)0R15、-c(〇)R15 或-c(o)nr16r17，其中 該烧基、烧氧基、環烷基、芳基或雜芳基視需要進一步 被一個或多個選自齒素、羥基、硝基、氰基、烷基、烷 氧基、環烷基或雜環基的取代基所取代； Ra可以相同或不同，各自獨立選自氫原子、羥基、 鹵素、氰基、硝基、矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R15、 2 95255 201242964 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH〇nC(0)〇R15、、c(〇)Rl5、 -NHC(0)R15 ^ -S(0)pR15 > -NR,6R17 > -0C(0)NR,6R^ . -C(0)NR16R17或-S(0)0NR16R17，其中該矽烷基、燒氧基、 烧基、稀基、炔基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基視 需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、確基、 烧氧基、烧基、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、經烧 基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pR15、 -NR16R17、-0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取代； R12選自氳原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、烧氧基、 烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C(0)0R15、-0C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)〇R15、-(CH2)nC(0)0R15、 -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pR15、-nr16R17、-0C(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17或-S(0)〇NR16R17，其中該烷氧基、烷基、環 烧基、雜環基、方基或雜芳基視需要進·一步被一個或多 個選自画素、輕基、氰基、确基、烧氧基、炫基、環烧 基、雜環基、芳基、雜芳基、-c(o)or15、_〇c(〇)Rl5、 -0(CH2)nC(0)0R15、~(CH2)n(X〇)〇R15、-C(〇)Rl5、 -NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NRi6Rn、_〇c(〇)nRi6R17、 -c(o)nr16r17 或-S(0)0NR16R17 的取代基所取代； R13和R14各自獨立選自烧基或齒素，其中該烧基視 需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基或硝基 的取代基所取代； 95255 3 201242964 R15選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳義咬 雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳義 視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氛基、二 基、烧氧基或烧基的取代基所取代； R和R各自獨立選自氫原子、豳素、烧基、燒氧 基、％烧基、雜％基、方基或雜芳基，其中該燒基、尸 氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被 一個或多個選自函素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_c(〇)〇Ri5、 -0C(0)R15、-〇(CH2)nC(0)〇R15、—（CH2)nC(0)0Ri5、_c(〇)Rl5、 -NHC(0)R15、_S(0)pR15、-NR18R19、_〇c(〇)NR18R19、 -C(0)NR18R19 或-S(0)0NR18R19 的取代基所取代； 或者’ R16和R17與相連接的氮原子形成雜環基，其 中該雜環基内含有一個或多個N、〇或5(〇)1)雜原子， 並且s亥雜環基視需要進一步被一個或多個鹵素、羥基、 氰基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、羥烷基、-(：(〇)〇{^、__〇c(〇)Rl5、_〇(CH2)nC(；〇)〇Rl5、 _(CH2)nC(〇)〇R15、-C(〇)R15、_NHC(〇)Ri5、_s(〇)pRl5、 -NR R、-〇C(〇)NR18R19、_c(〇)nr18r194_s(〇)〇nr18r19 的取代基所取代； R和R各自獨立選自氫原子、函素、烧基、環院 基、雜環基、芳基或雜芳基； m選自1、2或3 ; η選自1，2或3;且 4 95255 201242964 p選自0，1或2。 2. —種通式（II)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    其中： Υ選自-CR12-或Ν原子； • L 選自-CR13R14-或-(CH2)m-; R1、R2和R3各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、氮 基、硝基、烧氧基、烧基、烯基、炔基、環烧基、雜環 基、芳基、雜芳基、-(Χ0)0Κ15、-0(：(Ο)Κ15、-〇(χΐί2：)η(Χ0)〇ι^、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pRi5、 -nr16r17、-oc(o)nr16r17、-C(0)NR16R17 或-S(〇)〇NRi6Rn， 其中該烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基 ^ 視需要進一步被一個或多個選自鹵素、經基、氰基、石肖 基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 -C(0)0R15' -0C(0)R15 > -0(CH2)nC(0)0R15 > -(CH2)nC(〇)〇R15. -C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、-NR16R17、-〇C(〇)NR16Ri7 或-c(o)nr16r17的取代基所取代； R1和R2或R2和R3與相連接的碳原子一起形成芳 基，其中該芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、 經基、氰基、靖基、燒氧基、院基、環烧基、雜環基、 芳基、雜芳基、-C(0)0R15、-〇C(〇)R15、-〇(CH2)nC(〇)〇R15、 5 95255 201242964 —(CH2)nC(：0)0Rl5、~C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)PR15、 _nr16rW、-〇c(〇)NR16R17、-C(0)NR16R17 或-SCO^NW 的取代基所取代； R4和R5各自獨立選自氰基、烷氧基、烷基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烷氡基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自 鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)0R15、 -0C(0)Rl5、-0(CH2)nc(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(〇)pr15、_NRi6Rl7、_〇c(〇)nr16r17、 -C(0)NR16R17 或-S(〇)〇NR16R17 的取代基所取代； 或者，R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烷基， 其中該環烧基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥 基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基或_NRi6Rn 的取代基所取代； R6選自氫原子、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、芳 基、雜芳基、-C(0)0R15、-c(〇)R15 或-(X〇)NR16R17，其中 該烧基、烷氧基、環烷基、芳基或雜芳基視需要進一步 被一個或多個選自鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、烷 氧基、環烷基或雜環基的取代基所取代； R7、R8、R9、IT和R"各自獨立選自氫原子、羥基、 鹵素、氰基、硝基、矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔 基、$衣烧基、雜被基、芳基、雜芳基、_C(〇)〇R15、 -0C(0)R15、_0(CH2)nC(〇)〇R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(〇)pR15、-NR16R17、-〇c(0)NR16R17、 6 95255 201242964 -c(o)nr16r17或-S(0)0NR16R17，其中該矽烷基、烷氧基、 烧基、稀基、炔基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基視 需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、;6肖基、 烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、經烧 基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、 -(CH2)„C(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(0)pR15、 -nr16r17、-〇c(o)nr16r17、-c(0)nr16r17 或-s(0)0NR16R17 的取代基所取代； 或者，R和R與相連接的碳原子一起形成雜環 基、芳基或雜芳基，其中該雜環基、芳基或雜芳基視需 要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、破基、 矽烷基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、 芳基、雜芳基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-〇(CH2)nC(〇)〇R15、 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-s(〇)pRi5、 -NR16R17、-0C(0)NR16R17、-C(0)NR16R〗7 或-S(0)0nr16r17 的取代基所取代； R12選自氫原子、鹵素、經基、說基、确基、烧氧 基、烧基、稀基、炔基、J哀烧基、雜環基、芳基、雜芳 基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-0(CH2)nC(〇)〇R15、 广 -(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(〇)r15、_s(〇) ri5 -nr16r17、-oc(o)nr16r17、-C(0)NR16R17 或-s(0)⑽r16r17，其 中該院氧基、烧基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基視^ 需要進一步被一個或多個選自鹵素、經基、氛武、S基 烧氧基、烧基、環烧基、雜環基、芳基、雜芳基、二 95255 7 201242964 -0C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)〇R15、一C(〇)R15、 -NHC(0)R15、-S(0)pR15、-NR16R17、-〇c(0)NR16R17、 -C(0)NR16R17 或-S(0)0NR16Rn 的取代基所取代； R13和R14各自獨立選自烷基或鹵素，其中該烷基視 需要進一步被一個或多個選自齒素、羥基、氰基或硝基 的取代基所取代； R15選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或 雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基 視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝 基、烧氧基或烧基的取代基所取代； R16和R17各自獨立選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧 基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基’其中該烷基、烷 氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被 一個或多個選自齒素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_C(0)0R15、 -〇C(0)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、-(CH2)nC(0)0R15、-C(0)R15、 -NHC(0)R15、-S(〇)pR15、-NRI8R19、-〇C(0)NR18R19、 -c(o)nr18r19 或-S(0)0NRl8R19 的取代基所取代； 或者，R16和R17與相連接的氮原子形成雜環基，其 中該雜環基内含有一個或多個N、〇或S(0)P雜原子，並 且该雜環基視需要進一步被一個或多個鹵素、經基、氰 基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基、羥烷基、-C(0)0R15、-〇C(〇)R15、-0(CH2)nC(0)0R15、 -(CH2)„C(0)0R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、_S(0)PR15、 8 95255 201242964 -NR18R19、—〇c(〇)nr18r19、-C(0)NR18R1U(0)0NR18R19 的取代基所取代； R18和R19各自獨立選自氫原子、鹵素、烷基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基； m選自1、2或3 ; n選自1，2或3 ;且 Ρ選自0，1或2。
    3·如申清專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物或 其可藥用的鹽，其中Ar選自5員或6員雜芳基。 申明專利範圍第3項所述的通式（I)所示的化合物或 其可藥用的鹽’其中Ar為吡咯基或吡啶基。 •如申清專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物或 其可藥用的鹽’其中R4和R5選自烧基或芳基。 6.如申睛專利範圍帛1項所述的通式（I)所示的化合物或 其可藥用的鹽，其中R4和R5與相連接的碳原子一起形 成環丙基。 •如申睛專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物适 8其可藥用的鹽，其中R6為氫原子。 月專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物适 9 ί可Ϊ用的鹽’其中Ρ選自氫原子或函素。 申f專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物遠 1〇 用的鹽’其中L選自-(CH2)m-，ra為卜 ·=申f專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物邊 、可藥用的鹽’其中該化合物選自： 9 95255 201242964
    10 95255 201242964
    11 95255 201242964
    12 95255 201242964
    13 95255 201242964
    14 95255 201242964
    OH
    ΝΗ
    11.如申請專利範圍第1項所述的通式（丨）所示的化合物或 其可藥用的鹽’其中通式（I)化合物以游離態或者可藥 用的酸加成鹽的形式存在，該酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫 >臭酸鹽、曱磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、蘋果 酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽。 12.如申請專利範圍第丨丨項所述的通式所示的化合物
    或其可藥用的鹽，其中通式（I)化合物以游離態或者可 藥用的酸加成鹽的形式存在，該酸加成鹽為氫溴酸鹽和 鹽酸鹽。 .如申凊專利範圍第1項所述的通式（丨）所示的化合物或 其可藥用的鹽’其中該化合物的鹽選自：
    15 95255 201242964
    16 95255 201242964
    17 95255 201242964
    18 95255 201242964
    19 95255 201242964
    20 95255 201242964
    14. 一種製備通式（I)所示化合物的方法，該方法包括： 將通式（IA)化合物或（IB)化合物
    與通式（1C)化合物反應，得到通式（I)化合物；
    其中： X選自鹵素； 21 95255 201242964 其中·· L、Y、R1至R11的定義如申請專利範圍第i至8 項中所述者。 15·如申請專利範圍第14項所述的製備通式（1)所示化合 物的方法，其中X為氣原子或溴原子。 16. —種通式（ία)或（IB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其 作為製備通式（I)化合物的_間體，
    (ΙΑ) (IB) 其中，R1、R2、R3和Y如申請專利範圍第丨項所定 義； R4和R5各自獨立選自氰基、烷氧基、烷基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基，，其中該烷基、烷氧基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或 多個選自齒素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳基、雜芳 基、-C(0)0R15、-0C(0)R15、-〇(CH2)nC(〇)〇Ri5、 -(CH2)nC(0)0R15 ' -C(0)R,5 > -NHC(0)R15 . -S(〇)pr15 . -nr16r17、-oc(o)nr16r17、-c(o)nr16r17 或-S(0)0nr16r17 的取代基所取代； 或者’ R4和R5與相連接的碳原子一起形成環烧基， 其中該環烷基視需要進一步被一個或多個選自齒素、經 基、硝基、氰基、燒基、烧氧基、環烧基、雜環基 的取代基所取代； 95255 22 201242964 R6選自氫原子、經基、烧基、絲基、環烧基、芳 基、雜芳基、-c_Rl5、_c⑼Rl5或—c⑼nr16r17， 該烧基、炫氧基、環絲、芳基或雜絲視需要進4 被-個，多個選自自素、經基、石肖基、氰基、统基、燒 氧基、環烧基或雜環基的取代基所取代； R15選自氫原子、烧基、環絲、雜縣、芳基或 雜芳基’其中該燒基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基 視需要進-步被-個或多個選自錢、經基、氰基、確 基、烷氧基或烷基的取代基所取代； R和R各自獨立選自氫原子、函素、燒基、燒氧 基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烧基、烧 氧基H基、雜環基、芳基或雜絲視需要進一步被 -個或多個選自自素、經基、氰基、㉟基、燒氧基、烧 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、_c(〇)〇Rl5、 -〇C(0)R15、-0(CH2)„C(0)0R15、-(ch2)„C(0)0R15、-C(〇)R15、 -NHC(〇)R15、-S(〇)pR15、-Nr18r19、_〇c(〇)nr18r19、 -c(o)nr18r19 或-S(〇)〇NR18Ri9 的取代基所取代； 或者，R和R17與相連接的氮原子形成雜環基，其中 s亥雜環基内含有一個或多個N、〇或s(〇)p雜原子，並且 該雜環基視需要進一步被一個或多個鹵素、羥基、氰 基、硝基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜 芳基、羥烧基、-C(0)0R15、-0C⑻R15、-〇(cn2)n(X〇)OR15、 (CH2)nC(〇)〇R15、-C(0)R15、-NHC(0)R15、-S(〇)pR15、 一NR18R19、-〇C(〇)NR18R19、-c(0)nr18r19 或-S(0)0NR18!^的 95255 23 201242964 取代基所取代； R和R各自獨立選自氫原子、齒素、烧基、環烧 基、雜環基、芳基或雜芳基； η選自1 ’ 2或3 ;且 Ρ選自0，1或2。 Π·如申請專利範圍第16項所述的通式⑽或（⑻所示的 化合物或其可藥用的鹽，其作為製備通式（丨）化合物的 中間體， 其中，R1、R2、R3和γ如申請專利範圍第丨項所定 義； R4和R5各自獨立為烷基或芳基； 或者，R4和R5與相連接的碳原子一起形成環丙基； R6為氮原子。 18.如申請專利範圍第16項所述的通式（ΙΑ)或（ΙΒ)所示的 化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    19· 一種製備通式（ΙΑ)或（ΙΒ)化合物的方法，該方法包括： 24 95255 201242964
    R3 R4 R5 將通式（I 11)化合物與氰化亞銅在催化劑存在下反應， 得到通式（IA)或（IB)化合物； R3
    (IV) 或者，將通式（IV)化合物與格氏試劑反應，得到通式（JA) 或（IB)化合物；
    (V) 或者，將通式（v)化合物與濃氨水反應，得到通式（IA) 或（IB)化合物；
    或者’將通式（VI)化合物在水反應，得到通式（IA)或 化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5和Y如申請專利範圍第1 項所定義。 2〇.如申請專利範圍第19項所述的製備通式⑽或⑽化 δ物的方法，其中該催化劑為碘化亞銅。 95255 25 201242964 21. —種藥物組成物，其含有治療有效劑量的如申請專利範 圍第1項所述的通式（I)所示的化合物或其可藥用的鹽 及可藥用的载體。 22. —種申請專利範圍第丨項所述的通式（1)所示的化合物 或其可藥用的鹽的用途，其係用於製備鈣離子轉運抑制 劑。 23· —種申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的用途， 其係用於製備鈣離子轉運抑制劑。 24. —種申請專利範圍第丨項所述的通式（1)所示的化合物 · 或其可藥用的鹽的用途’其係用於製備凝血酶受體抬抗 劑。 25. —種申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的用途， 其係用於製備凝血酶受體拮抗劑。 26. 如申請專利範圍第24項所述的用途，其中該凝血酶受 體拮抗劑是PAR1受體拮抗劑。 27. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中該凝血酶受 體拮抗劑是PAR1受體拮抗劑。 28· —種申請專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物 或其可藥用的鹽的用途，其係用於製備血小板凝集抑制 劑。 29. —種申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的用途， 其係用於製備血小板凝集抑制齊’J 30. —種申請專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物 或其可藥用的鹽的用途，其係用於製備平滑肌細胞增瘦 26 95255 201242964 抑制劑。 31. —種申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的用途， 其係用於製備平滑肌細胞增殖抑制劑。 32. —種申請專利範圍第1項所述的通式（I)所示的化合物 或其可藥用的鹽的用途，其係用於製備治療與凝血酶受 體有關的疾病的藥物。 33. —種申請專利範圍第21項所述的藥物組成物的用途， 其係用於製備治療與凝血酶受體有關的疾病的藥物。 • 34.如申請專利範圍第32項所述的用途，其中該與凝血酶 受體有關的疾病選自血栓症、血管再狹窄、深部靜脈血 栓症、肺栓塞症、腦梗塞、心臟疾病、泛發性血管内血 液凝固綜合症、高血壓、炎症性疾病、風濕、哮喘、腎 小球腎炎、骨質疏鬆症、神經疾病和/或惡性腫瘤。 35.如申請專利範圍第33項所述的用途，其中該與凝血酶 受體有關的疾病選自血栓症、血·管再狹窄、深部靜脈企 ^ 栓症、肺栓塞症、腦梗塞、心臟疾病、泛發性血管内企 液凝固综合症、高血壓、炎症性疾病、風濕、哮喘、腎 小球腎炎、骨質疏鬆症、神經疾病和/或惡性腫瘤。 27 95255 201242964 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    L ο^ΑΓ
    3 95255
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