TW201216966A - Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors - Google Patents

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201216966 " 六、發明說明： ► 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於含有DHODH抑制劑與c〇x抑制劑之藥物組 成。這些藥物組成可用於皮膚疾病或不適之治療。 【先前技術】 皮膚是人體最大器官，覆蓋人體外部所有面積，其包括表皮、 真皮、及皮下層等。已知許多皮膚的病變，包括只引起不舒服或 心理緊張的皮膚療，及威脅生命的皮膚癌。在一些國家像澳洲戋 美國，皮膚癌是最普遍的癌症。 皮膚癌可依有關表皮細胞之種類來分類。基底細胞癌因表皮 最底層細胞之異常生長*發生，其是最常見的皮膚癌；鱗狀細胞 癌(SCC)關係到鱗狀細胞的病變，其發生於表皮的中間層；而專色 素瘤發生於黑色素細胞。皮膚黑色素瘤比鱗狀或基底細胞癌(Bcc) 發生，卻更危險，其乃是因皮膚疾病而死亡的主要原因。 光化性(類似太陽)角化病(AK)係癌前病變的皮膚病，其係角質 細胞異常增生的初始顯示。AK病變顯示在鱗狀細胞癌中能看到的 許多細胞的病變。軸大部份的光化性角化不會變成癌症， 但某些病變卻會變成癌症。 目前，光化性角化病的治療包括手術及物理的方法，局部的 藥物治療，及(編處理鱗方針，D. de歸em a丨.，British Jmimal of Dermatology，2007, 156, pp 222-230): 201216966 一冷;東術’液態氮冷_是最常用來治療光化性角化症，也可使 用壓縮的—氧化二氮或二氧化碳。液態氮可直接嘴塗在病變 上，或利用棉花棒來擦拭。 -到除術或i膽術，其彻魏關匙肖彳去異常的組織。 光動力/σ療，其係將光敏化劑塗在光化性角化病變上再照身士 特疋波長的光，以引起細胞的死亡。 局部治療’有幾種局部治療用來治療光化性角化症，包括各種 不同的水揚酸藥膏，5-氟尿被配方，5%咪噎莫特膏(AWara)， 3/〇雙氣务酸鈉凝膠(s〇iaraze)，維曱酸霜或馬丙考膏。 非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，像雙氧芬酸，可抑制環氧合酶 _0而有消炎、鎮痛、及退熱之效果。環氧合酶係前列腺素合成 的速率限_，其有三翻態：d及C()X_2。CQX]之抑制 主要係其會減対錢’減少到、板功能，消化不良及胃潰瘍等 副作用。而α)χ·2之抑麟由於其具有鼓、_、及退燒之療 效。 為了避免傳、统的非選擇性的NSAIDs所帶來的嚴重的胃腸(GI) 方面的有害效應，故發展出選擇性的cox_2抑制劑，例如塞來昔 布(Celebrex②）、羅非昔布(Vioxx(I)) ’或是伐地考昔(Be咖⑧卜 然而，服用Vioxx之病人，會有嚴重的心血管疾病，包括心 臟病發作对風之麟，故ViGXX已由市觀歸。而et』，价j

Anaesth (September 2005) 95 (3): 281-284)，對於 C0X_2 抑制劑之 類的所有藥物，服用者將增加心臟病之可能性，因而受到一般大 201216966 ^眾的_。結果，其他騎擇性COX-2抑·_卩，Be則也由 市場退出。 另一方面，近來有報告指出，二氫乳清酸脫氫酶1^〇〇11在 癌前病變角質細胞(HaCat細胞)及皮膚鱗狀細胞癌株(由轉移性鱗 狀細胞癌衍生之C0L016細胞株，及由原位皮膚癌衍生之 SCC-13、SRB-1及SRB-2細胞株)中有一致性的表現。如〇加在 這些皮膚角質細胞中表現之程度相似於癌前病變(pwR_丨E)及惡性 剷列腺上皮細胞(DU-145，LNCaPandPC-3)中所觀察到的。這些結 果思谓DHODH在皮膚及前列腺腫瘤發生中係必不可缺少的組 成。特立氟胺(2-丁烯胺，2-氰基-3-氫氧基-N-[4-(三氟曱基)苯基;(·; CASRN 108605-62-5)是來氟米特(4·異噁唑曱醯胺，5_曱基 -Ν-[4·(三氟甲基)苯基]scasr^75·」2·6)之活性代謝產物，來 氟米特之商品名稱為Arava，用來治療類風濕關節炎。有報告指出 特立氟胺會在癌前病變及惡性的人類皮膚角質細胞上引生跟劑量 及時間有關的白細胞鬱滯(cytostasis)，接著是細胞之凋亡(Hial N et al., Apoptosis 2010)。 然而’就本發明專利發明者之所知，先前技藝並沒有描述過 包含a)二氫乳清酸脫氫酶(dhodh)抑制劑，及b)環氧合酶(C0X) 抑制劑之組成。 令人驚訝地’已發現到含有a)二氫乳清酸脫氫酶(DH〇DH)抑 制劑’與b)環氧合酶(COX)抑制劑之組合物比單獨c〇X抑制劑 治療具有較好的療效，故其可使用較低的C〇x抑制劑的治療有效 201216966 劑量，及/或減少施用時間。因此’可減少cox抑制劑所帶來的 有害效應。故讓組合物可用於皮膚疾病或失調之治療。 【發明内容】 本發明因此提供含有a)二氫乳清酸脫氳酶(DHODH)抑制劑， 及b)環氧合酶(COX)抑制劑之藥物組成。 本發明也有關於上述之藥物組成對人體或動物身體治療時之 同時、分開或相繼之使用。 本發明另有關於上述之藥物組成對皮膚疾病或不適治療時之 使用。這些疾病或不適特別係選自a)表皮及濾泡腫瘤(例如基底細 胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文氏症、 凱臘氏增殖性紅斑、白斑、口腔花語乳頭狀腫瘤、疲狀癌或角化 棘皮瘤），b)皮脂腺瘤(例如皮脂腺癌）；c)汗腺瘤(例如乳腺佩吉特 氏病、乳房外佩吉特氏病、小汗腺汗乳癌、微囊附屬器癌(祖❾ 或皮膚粘液癌）；d)神經系統瘤(默克爾氏細胞癌(MCC)) ; e)間質瘤 (例如隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(ΜρΗ)、 非典型性纖維黃瘤、上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉 瘤、卡波西氏(Kaposi)瘤' 皮膚淋巴瘤或多發性骨髓瘤）；〇皮膚轉 移性癌，g)皮膚惡性黑色素瘤；h)層狀魚鱗病；i)粉刺；』)多毛症； k)銀屬症；特應性皮炎；的接觸皮炎；n)脂溢性皮炎；〇)皮膚細 菌感染；P)皮膚真菌病變；q)生殖器疲；r)足部雞眼；或s)皮膚黑 斑。 6 201216966 0 本發明另有關於含有上述組成之外用藥物成份，以及其對皮 膚疾病或不適之治療的使用，尤其是對上述之疾病或不適之治療。 本發明另有關於對皮膚病患者之治療的方法，其包括對患者 受影響之皮膚區域施加有效劑量的含有a)二氫乳清酸胱氫酶 (DHODH)抑制劑，及的環氧合酶(c〇x)抑制劑之藥物成份。 本發明另有關於如上所述之藥物組成的製造，其可用來治療 皮膚疾病或不適，尤其是如上所述之疾病或不適。 【實施方式】 二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑 一氫乳清酸脫氫酶(DHODH)是一種酶，其可催化嘧啶生物合 成途徑中的四個步驟，亦即，在二氫乳清酸轉變成乳清酸塩中， 經由黃素單酸中間物將電子轉移到泛酿(麟Q)(L〇版技 al”尬/Ce//版/1997)及細菌(E.c〇li)，它們有此專門的做為嘧 咬來源的更聽徑、哺乳難細胞有料_救途徑。 在穩fe增殖時，與DHQDH無關的補救途徑似乎可足夠將哺 顿基類供給細胞。只有具高流通之細胞及尤其是τ及b淋巴細 胞需要更新途徑來增殖。在這些細胞中，dh〇dh抑制劑會抑止 DNA合成及細胞增殖’反而停止細_觸雜伽&德心 al, Ann Rheum Dis 2000)。 -般上’ DHODH抑制劑係選自來氟米特、特立氣胺、 vidofludi画、laquinimod、布噎那鈉、分子式㈣之氨基(異獅 201216966

R1 分子式(I-a) 其中 • ^之-係表示氮原子或是沈基，而另—g1係表示π基; • G2表示氮原子或CRd基； • R1表示選自氫原子、4素原子、選擇性具有1>2，或3個取 代物之CM烧基，其取代物選自幽素原子及氣氧基、及可選 擇性具有1，2,或3個取代物之c3 8魏基，其取代物選自函 素原子及氫氧基； • R2表示選自氫原子、_素原子、氫氧基，選擇性具有以，或 3個取代物之絲，其取代物係選自鹵素原子及氫氧基，選 擇性具有1，2,或3個取代物之Cm炫氧基，其取代物係選自 «原子及餘基，及·性具有U2，或3個取代物之h 環烷基，其取代物選自齒素原子及氫氧基； R，R及R各自表示選自氫原子、鹵素原子，選擇性具有1 或3個取代物之CM烧基，其取代物係選自齒素原子及氫 氧基，及選擇性具有！，2,或3個取代物，其取代物係選自卣 201216966 素原子及氳氧基；

Rd表示選自氫原子、鹵素原子、氫氧基、其選擇性具有L 2, 或3個取代物之Ci 4炫基，其取代物選自鹵素原子及氣氧基， ^擇性具有1，2,或3個取代物之Cm絲，其取代物選㈣ ，、原子及氫氧基，及選擇性具有丨，2,《3個取代物之。 诚基4,其取代物選自鹵素原子及氫氧基； G及〇之一是氮原子，而另一是CH基； • M是氫原子或騎上可接受之陽離子； 則心疋田至一表示氫原子，而G2是CRd基時， 2表示選自選擇性具有L 2，或3個取代物之f基其取 =選自*麵子及氫氧基，及選雛具有1，2,或3個取代物之 Μ%烧基’其取代物選自#素原子及氣氧基； 或是藥物上可接受之雜，或是溶劑合物，或是N-氧化物， 是立體異構物 或是氖化衍生物； 或是分子式(I-b)之氮雜二錢基苯甲酸衍生物

分子式(I-b) 201216966 其中： • w係選自氫房子、由素原子、Ci 4炫基、Q 4環絲、 -cf3 及-〇CF3 ; • R2係選自氫原子、齒素原子、Ci4炫基； • R3 係選自 ~ COOR5 ' -CONHR5 ' 四唑基、 -S02NHR5 〆及_CONHS〇2R5、其中 R5 一 選自氮 原子及線性或分支的Ci 4烷基； • 係選自氫原子&cM烷基； • 係選自氫原子及苯基； • G1係選自N&crp，其中選自氫原子、鹵 素原子、CM烷基、c3-4環烷基、Cm烷氧基、Cf3、 •〇CF3、單環N-含C5·7雜芳基、單環N-含C3_7雜環基、 及選擇性具有一個或更多個取代物之c6iq芳基，其取 代物選自鹵素原子及CM烷基； • G2/係選自： •氫原子、氫氧基、齒素原子、c3_4環烷基、cM烷 氧基 及〜NRa - Rb 一，其中 R表示Cl·4烷基，而Rb>選自CM烷基及cM 烧氧-Cw烷基， 或是 R and R連同它們所附著的氮原子形成飽和 201216966 的6到8成員的雜環，其選擇性含有一個或更多個取 代物，其取代物選自 鹵素原子、Cm烷基、c丨-4烷氧基、C3_4環烷基、、c34 環烷氧基、_CF3、及_eQNR7 r8，r7 j R係各別選自氫原子、線性或分支的烧基、c3-7 %絲、或疋R7及尺8'連同它們所附著的氮原子形成 下列分子基： —N〇^)n 其中’ η是由〇到3之整數； 及 •選擇性具有一個或更多個取代物之苯基，其取代物 選自鹵素 原子、CM烷基、氫氧基、cM烷氧基、環烷 基、c3_4 級烷氧基、氰基、_cf3, -ocf3, —CONH ,噁 二唑基、 二唑基、吡唑基、及咪唑基，其中，噁二唑基、三 嗤基、σ比嗤 基、及咪唑基係選擇性被CM烷基或c3_7環烷基所 取代，而 其中R7及心/係各自選自氫原子、線性或分支的 201216966

Ci-4燒基、 C3-7環烧基，或是Rr及Rr連同它們所附著的氮 原子形成下列之分子基： —N(^JH2)n 其中，η是由〇到3之整數。 •或是，當GK表示CRp時，連同形成 非芳香的C5_1Q碳環基或c6_1()芳基； 或是藥物上可接受之塩類，或是溶劑合物，或是N—氧 化物，或是立體異構物，或氘化衍生物。 如此處所使用的，DHODH抑制劑一般是一化合物，其在利 用DCIP(2,6-二氣盼_靛紛)之顯色減少檢定技術量測時，其 hDHODHIQo大約是1〇 μΜ或更少，較佳地是5 μΜ或更少，更 佳地是1 μΜ或更少。 一般上’在顯色減少檢定中’基底氧化(二氫乳清酸，， 及其基底還原(輔酶Q、CoQ)耦合而致顯色減少，酶之活性得自6〇〇 nm之顯色吸收度的損失。 較佳地，顯色減少檢定包括： •較佳地在96孔板中培育酶提取液(一般為8 μί，〜1.5叫人 類蛋白質）； •準備檢定混合物(一般為200 μίν)，其包含200 μΜ Co(JE) 100 pML-DHO, 120 pMDCIP在檢定緩衝液中(檢定緩衝 12 201216966 液一般包含 lOOmMHEPESpH&O, lMJmMNaCl，10% Glicerol, 0.05% Triton X-100)，及 2 吣之測試化合物’其 中’化合物溶解於合適之溶劑中，一般是1 mMC原始濃 度)之DMSO， •將酶與檢定混合物接觸 •培育酶及檢定混合物，一般是在室溫下分鐘； •計數600 nm處吸光度之減少來量測dcip之還原，一般 係使用Spectramax儀器；及 •重複使用不同濃度的測試化合物，一般由1〇 μΜ變化到 1 ρΜ，以便計算Κ：5〇(50%抑制所需之抑制劑濃度）。 一般上，所有反應要重複實施，且利用Abase軟體來劃圖表， 以決定化合物之IC5G值。 來氟米特(Leflunomide)( 4-異噁唑甲醯胺，5_曱基|[4_(三氟 甲基)笨基]-;匸八8尺^75706-12-6)之商標名為八!^&(即〇780 128, W097/34_)，其係第一個供市場販賣的DHODH抑制劑。來氟 米特是特立氟胺(2-丁烯胺，2-氰基-3-氫基-N-[4-(三氟甲基)苯基] CASRN 108605-62-5)之前驅藥物，其是活性代謝產物，具有溫和 的抑制人類 DHODH 之藥性(Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998)。 來氟米特是來自於Aventis的DMARD(改良抗風濕疾病之藥 物）’其已於1998年被FDA證實可治療類風濕關節炎，且於2〇〇4 年被EMEA證實可治療銀屑病關節炎。目前，來氟米特正被發展 來治療系統性紅斑狼瘡、偉格納氏肉芽腫(Metzler et al， s 13 201216966

Rheumatology 2004; 43(3)，315-320)及 HIV 感染。此外，特立氟胺， 其活性代謝產物對多發性硬化症治療也有效，目前，處於三期臨 床試驗(O’Connor et al，Neurology 2006)。

Vidofludimus (以前也稱為 4SO101，印 SC12267; EP 1 392 642) 是DHODH，而IL-17抑制劑，依據臨床前之數據，其可抑制 MRL-(Fas)lpr小鼠之系統性紅斑狼瘡(◎业虹ρ κ et扯，

Journal of Pathology 2010)，目前 vidofludimus 處於對類風濕關節 炎之lib期研究，及對炎症性腸道疾病之IIa期研究中。

Laquinimod (3-噎啉甲醯胺，5-氯_N_乙基氫斗氫氧]•甲 基-2-經基-N-苯基·; CAS RN 248281-84-7;也稱為 ABR-224050; EP 1 073 639)開始是對類風濕關節炎之實驗試藥。目前， Laquinimod處於防止多發性硬化症進展之Π][期研究。此外， Laquinimod目前也處於對Crohn氏疾病之II期研究。 布喹那鈉(Brequinar sodium)(鈉 6-氟-2-(2，-氟-4-二苯基)-3-曱 基-4-喹啉甲醯胺;CAS RN 96201-88-6;也稱為 NSC 368390; DUP 785)係具有有效免疫抑止性質的DHODH抑制劑，其已被研究來 防止並治療器官及組織移植後之排斥反應，及治療各種不同的癌 201216966 分子式(I-a)之氨基(異)終鹼酸衍生物 在一實施例中’ DHODH抑制劑是分子式(I-a)之氨基(異)於驗 酸衍生物：

分子式(I_a) 其中 • G之一表示氣原子或CRc，而另一表示crc; • G2表示氮原子或CRd • R1表示選自氫原子、齒素原子及氫氧基，及選擇性具有 1，2,或3個取代物之A 8環絲，其取代物選自齒素原 子及氫氧基； ’、’、 • R2表示選自氫原子、自素原子、氫氧基選擇性且有 】，2,或3個取代物之〜絲，其取代物選Μ素原子 及氫氧基，選擇性具有1>2，或3個取代物之k院氧 基，其取代物選自岐原子及氫氧基，及選擇性具有i， 2,或3個取代物之&魏基，其取代物選自_子 及氫氧基； • Μ及R。獨自表示選自氫原子、自素原子，選擇性具 201216966 有，，或3個取代物之燒基，其取代物選自齒素 原子及氫氧基’及選擇性具有〗，2,或3個取代物之Cm 1氧基，其取代物選自較原子及氫氧基； • R表不選自氫原子、齒素原子、氫氧基，選擇性具有 1，2:或3個取代物之Ci 4絲，其取代物選自齒素原子 及氫氧基’及選擇性具有！，2,或3個取代物之C3 8環 烧氧基’其取代物選自齒素原子及氫氧基； • G3及G4之一是氮原子，而另一是CH基； • Μ是氫原子，或是藥物上可接受之陽離子； 但疋’當至少RaA Rb之—表示氫原子而〇2是⑽時，則Rd表示 選自選擇性具有U 2,或3個取代物之Q 4燒基，其取代物選自齒 素原子及氫氧基’及選擇性具有U或3個取代物之^觀氧 基，其取代物選自鹵素原子及氫氧基； 及藥物上可接受之麵，或是溶劑合物，或是N_氧化物，或是立 體異構物’或是氖化衍生物。 分子式(I-a)之氨基(iS0)菸鹼酸衍生物及其備製之方法描述於 國際專利 No. W02008/077639。 如此處所使用的，烷基包括線性或分支的具有丨到4個碳原 子的碳氫根。烷基上較佳的取代物是函素原子及氫氧基，而更佳 的是S素原子。 例子包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁基、仲-丁基， 及叔-丁基根。 201216966 Λ ， 如此搞使用的，絲基包括雜的或分支的具有丨到4個 碳子的含氧之根。院氧基上較佳的取代物是齒素原子及氮氧基， 而更佳的是函素原子。 例子包括甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、異_丙氧基、正-丁氧 基、仲-丁氧基’及叔-丁烷基根。 如此處所使用的，環燒基包括飽和的碳環根，而，除非另有 說明，一般具有3到8個碳原子的環烷基根。 例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。當 環絲具有2或更多個取代物時，該取代物可以是相同或不同， 環絲上較佳的取代物是自素原子及氫氧基，而更佳的是函素原 〇 如此處所使_ ’環絲基包括紗的含氧碳雜，而，除 非另有說明，-般具有3到8個碳原子_烧氧根。 例子包括環眺、環Τ氧、環絲、環己氧及環庚氧基。當 環炫基根會有2錢多的取代物時，雜代物可以是糊或不同。 環燒氧基上較佳的取代物是ώ素軒及氫氧基，喊佳是齒素原 子。 如此處所使用的，本發明之一般結構的某些原子、根、基團、 鏈、或環是「選擇性被取代」。其意思是，這些原子、根、基團、 鏈、或環可以不被取代，或是在任何位置被一個或更多個，如I 2, 3,或4個取代物所取代，藉此，使連結在未被取代之原子、根、 基團、鏈、或壤上之氫原子被化學上可接受的原子、根、基團、 17 201216966 鏈、或環所置換。當含有二個或更多個取代物時，各取代物可以 是相同或不同。 如此處所使用的，鹵素原子包括氣、氟、演、或蛾原子，一 般是氟、ft、或漠原子，最佳的是溴或氟原子。hal〇當做字首時， 其意義相同。 Μ可以是氫原子或藥物上可接受的陽離子。# M是藥物上可 接受之陽離子時’分子式(I-a)所表示之化合物可以是下面之分子式 (I-a*)所表示的：

(I-a*) 如此處所使用的’藥物上可接受的陽離子包括無機陽離子及 有機陽離子。無機陽離子之例子有驗金屬陽離子(Li+，Na+，K+)，驗 土金屬陽離子(Ca2+，Mg2+)，及其它已知的藥物上可接受的無機陽 離子(Zn2+, Al3+)。有機陽離子之例子有敍離子(即]sfH4+)及被取代的 銨離子，如 NH3R1+，NHXR1)/，ΝΗ(Ι^)3+ 及 N(R V，其中，各 R1 是獨自選自苯基、苯甲基、Cw烷基、及C3_8環烷基。 一些合適的被取代的銨離子的例子有EtNH3+, Et2NH2+，

Et3NH+, (C6H„)2NH2+，CH3CH2CH2CH2NH3' PhCH2NH3+ 及 18 201216966 (Ph)(PhCH2)NH/ 〇 N(CH3)/ 〇 +為又上M疋氫原子或藥物上可接受的選自u+Kc〆 及Mg 陽離子。“較佳的是氫原子或藥物上可接受的選自π 原子 Ν&+及Κ+之陽離子。更佳的Μ是氫原子或Li+，而最佳的Μ是氫

Jv9 iL rt ^ 若分子式(Ι-a)之Μ是藥物上可接受的電荷大於+1之陽離子， 聽有另外·離子來轉化合物的財性。對應離子可以 疋如下面所述的陰離子χ_，或是如上面分子錄a*)所表示的陰離 子。 如此處所使用的，藥物上可接受類包括具有藥物上可接 焚之酸或驗的塩類，藥物上可接受之酸包括無機酸及有機酸。無 機it之例子有虱氯酸、硫酸、碟酸、二鱗酸、氫漠酸、氣蛾酸、 及硝酸等。而有機酸之例子有擰檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、 扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、曱 ~酉夂、乙％酸、苯續酸、環己胺續醯酸(Cyclamic)，或是产苯續酸。 藥物上可接受之鹼包括臉金屬(如鈉或鉀”及鹼土金屬(如鈣或 鎮）’氧化物及有機鹼，例如烷基胺、芳烷胺及雜環胺。 依據本發明之其他較佳的埕類是季敍化合物，其中，陰離子 (X-)之等價物與N原子之正電荷有關。X-可以是各種不同礦物酸 之陰離子’例如’氣化物、溴化物、峨化物、硫酸垣、确酸垣、 璘酸塩、或是有機酸之陰離子、例如，醋酸塩、馬來酸塩、富馬 酸塩、檸檬酸塩、草酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、蘋果酸塩、扁 201216966 桃酸垣、二氟酷、曱4酸塩、及曱苯續酸塩等。較佳的I 係選自氯化物、漠化物、礙化物、硫酸塩、硝酸塩、醋酸迄、馬 來酸塩、草酸塩、琥珀酸塩或三氟醋酸塩。更佳的χ_是氣化物、 漠化物、三氟醋酸迄或是甲續酸盘。 如此處所使用的，Ν-氧化物係使用方便的氧化劑由分子中叔 鹼胺或亞胺所形成。 如此處所使用的，洛劑合物係一化合物，其另含化學計量或 非化學計量的溶劑，如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氣曱烧、乙-丙 醇，或是諸如此類的，其由非共價分子間力所結合。當溶劑是水 時，則以水合物一詞來取代溶劑合物。 如此處所使用的’氘化衍生物包括本發明之化合物在其特定 位置上至少一個氫原子被氘所取代。氘(13或211)是氫之穩定的同 位素，其在自然界之含量為〇.〇15莫耳％。氫氘交換(氘併入)是一 化子反應，其中，共價結合之氳原子被氘原子所取代。該交換(併 入)反應可能是全部的或部份的。 身又上’本發明化合物之氣化衍生物有一同位素的增強因數 (即，同位素含量與其在自然界含量的比値，亦即，在分子中一特 疋位置上氫被氘取代之百分比）。對每一個存在於化合物上可能的 氣化位置上的氘至少是3500(52.5%氘併入）。 在一較佳實施例中，同位素增強因數至少是5〇〇〇(75%氘）。 在一更佳的實施例中’同位素增強因數至少是6333 3 (95%氛併 入）。應瞭解到，存在於沉化位置上的每一個氘與其他的氣化位置 20 201216966 無關。 同位素增強因數可利用在此領域中一般專業人士所知道的傳 統分析方法來決定，包括質譜儀(MS)及核磁共振(nmr)。 一般上，R1係選自氫、溴、及氟原子、甲基、乙基、環丙基、 及環丁基等。 一般上，G3表示氮原子，而G4表示CH基。 一般上’ G3表示CH基，而G4表示氮原子。 一般上，G1表示CRe基。 一般上’各Re係獨自選自氫原子、氟原子、氣原子、及h 烷基。 1 一般上，G2表示CRd基。 -般上’ Rd選自氫氧基、Cl_3烧氧基、2,2,2_三氣乙氧及以 環烧氧基。較佳地，Cl_3院氧基、2,2,2_三氟乙氧及c34魏氧基。4 一般上，Rd選自氫原子、氟原子及氣原子。 土 一般上’ R2選自氫原子及«原子，較佳地，氫原子及氣原 子0 一般上’ Gi基二者表示c⑽基，g2表示c(Rd)。較佳地， G選自C(0H)，C(0Me)及C(0Et);，自氣原子及如-三氣 乙氧基’ Rb選自氫原子及氟原子，而Rl選自氯、漠、及㈣子、 甲基、乙基及環丙基，·較佳地，者表示CH基，g2選^ 及C_ ; V是氟原子，Rb選自氯原子及氣原子，而 漠、及氟原子H乙基及環·。 ^自風

21 S 201216966 子 較佳地’ Μ是氫原子，W是氫氧基或環氧基，而¥是 氫原子’較佳地，RC是氫原子，以Q 3燒氧基，而r2是氮原 較佳地，G3表示氮原子，G4表示CH基，而Rb是氣原子及化 合物，其中，Q3表示CH基，G4表示氮原子。 —較佳的分子式㈣化合物係其中Gl基二者表* c(rc)，&表 不C(R)’r選自氫原子、敗原子、氣原子、甲基、三氣子氧基、 及2,2,2·三氟乙氧基，Rb選自氫原子及氟原子，rI選自氣、漠土、 氣及氟原子、甲基、乙基及環丙基，r2選自氫原子、氟原子、、 ，子及甲基’而G;表示CH基及以稍原子，或是，G3表示 氮原子及G4表示CH基。 ' 更佳地’ Gi表示C(RC)，G2表示c(Rd)，Ra是氣原子， 自氫原子及氟原子，而R!選自氫、溴、及氟原子、子基、乙某及 環丙基。較佳地，π是氫原子，Rd選自&烧氧基及h魏氧 土而R是氫原子。特佳地，化合物令之G3表示氮原子，G4表 不CH基，而Rb是氟原子，及化合物中的a表示⑶基，a表 示氮原子，而V及Rb二者均是氟原子。 特麵化合 者絲c(戦，g2絲c(Rd)基，較 佳地’ G選自C(〇H)、c_)及c卿)；㈣自氟原子及如 ^乙氧基W選自氫原子及氟原子，Rl選自氫、漠、及氟原子、 土、乙基及環丙基，G3表示CH及G4表示氮原子。 較佳地’當DHODH抑制劑是分子式㈣之氨基(異勝驗酸衍 22 201216966 生物時，其選自下列： 2-(3-氟-3’-甲氮二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3’-乙氧-3-氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氟-3’-(三氟曱氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3'-乙氧-3-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-以-甲氧-3-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2,5-二亂-3·-甲氧二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3·-乙氧-2,5-二氣二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(2’，3-二氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2-曱基-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氯-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氯-3’-乙氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-曱基-3H三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氣-3^曱氧二苯基-4-基氨基)於驗酸； 2-(3’(二氟甲氧)_3氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3’-環丁氧-3-氣二苯基-4-基氨基)於驗酸； 2-(3-二氟-3，-(2,2,2-三氟乙氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸; 2-(3’-壤丁乳-3,5-二亂二本基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3,5-二氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3’-乙乳-3,5-二亂二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3,5-二氣-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)於驗酸； 鋰3-(3’-乙氧-3-氟二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸塩； 23 201216966 鋰3-(3-氣-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸塩； 鋰3-(3’-曱氧_3-(三氟曱氧)二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸垣; 鋰3-(3-氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸塩； 2-以-乙氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(5-氟-2-甲基-3’-(三氟曱氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2’，3-二氟-5’-異丙氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氟-3，-曱氧二苯基-4-基氨基)-5-甲基菸鹼酸； 2_(3,5 —二氟_3，_氫氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 5-溴-2-(3_氟-3’-甲氧二苯基·4_基氨基)菸鹼酸； 5-溴-2-(3,5-氟三氟甲氧-4-基氨基)菸鹼酸； 5-溴-2-(3-氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3-氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)-5-甲基菸鹼酸； 5-環丙基-2-(3-氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氣-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)_5_甲基菸鹼酸； 2-(3’·乙氧·5·氟-2-甲二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(5-氟-3’-甲氧-2-甲二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3’-乙氧-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-曱基菸鹼酸； 5-環丙基-2-(3’-乙氧-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氟甲氧二苯基-4-基氨基)-5-乙基菸鹼酸； 5-溴-2-(3’-乙氧-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 5-環丙基-2-(3^乙氧-2,5-二亂二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(5-氟-3·_曱氧·2·甲二苯基-4_基氨基)-5-甲基菸鹼酸； 24 201216966 5-環丙基-2-(5-氟-3’-甲氧-2_曱二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2’,3,5-三|1-3'-甲氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2’-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3'-環丙氧-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氣-2-甲二苯基-4-基氣基)於驗酸； 5-ί哀丙基-2-(2,5-二氣-3'-甲乳二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3’-J哀丙氧-3,5-二氣二苯基-4-基氣基)-5-ί哀丙基於驗酸； 5-氣-2_(3,5-二氣-3’-甲乳二苯基-4-基氣基)於驗酸； 5-環丙基-2-(3,5-二氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2,3,5-三氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2'-氯-3,5-二鼠二苯基-4-基氣基)-5-ί哀丙基於驗酸； 2-(3,5-二敦-3'-甲氧-2-甲二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3,5-二氟-2-甲氧-3’-(三氟甲氧)二二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2’-氯-3,5-二氟2-甲二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 5-氣-2-(3,5-二鼠二苯基-4-基氣基)於驗酸;’ 5-氮-2-(2’-鼠-3,5-二亂二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(2,3,5,6-四氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2- (3,5-二氟-2’-甲二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 3- (3'-環丙氧-3-氟二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸； 或是其中藥物上可接受之塩類，或是溶劑合物，或是N-氧化物， 或是立體異構物，或是氘化衍生物。 25 201216966 更佳地，當DHODH抑制劑是分子式(I-a)之氨基(異)菸鹼酸衍 生物時，其選自下列： 2-(3’-乙氧-3-(三氟曱氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3·-甲氧-3-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2W-乙氧-3,5_二氟二苯基-4_基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氟-3’-曱氧二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 經3-(3’-乙氧-3-氣二本基-4-基氣基)異於驗酸： 链3-(3-氣-3·-曱氧二苯基-4-基氣基)異於驗酸； 鋰3-(3’-甲氧-3-(三氟曱氧)二苯基-4-基氨基)異菸鹼酸； 2-(3氣-3匕甲氧二苯基-4-基氣基)-5-甲基於驗酸； 5-〉臭-2-(3,5-二氣-31-甲乳二苯基-4-基氣基)於驗酸； 5-ί哀丙基-2-(3-亂-3^曱氧二苯基-4-基氣基)於驗酸； 2-(3,5_二氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)-5_甲基菸鹼酸； 2-(3,5-二氣-31-甲氧二笨基-4-基氨基)-5-乙基於驗酸； 2-(2、氯-3,5-二氟二笨基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3’-環丙氧-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氟-2-甲二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 5-環丙基-2-(2,5-二氣-3’-曱氧二苯基-4-基氣基)於驗酸； 5-環丙基-2-(3,5-二氟-3’-(三氟甲氧)二苯基-4-基氨基)菸鹼酸； 2-(2’-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基菸鹼酸； 2-(2,3,5,6-四氟-3’-甲氧二苯基-4-基氨基)於驗酸； 及它們的藥物上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的1^_氧化 26 201216966 # .物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 甚至更佳地，當DH〇DH抑·是奸雜狀氨基(異)於驗 ，生物時，其選自2_(3，·乙氧_3_(三氟f氧)二苯基·4·基氨基課 酉文’2(3,5-一氟-3’-甲氧二苯基_4_基氨基)於驗酸，2_(3,_環丙氧_35_ 二氟二苯基_4_基氨基)終鹼酸，2_(3,5_二氟冬甲二苯基冰基氨基） 於驗酸’及5·環丙基_2_(3,5_二氟_3，_(三氟甲氧）二苯基:基^基) 於驗酸，及它們的藥物上可接受之塩類，它們的溶劑合物，^ 的Ν·氧化物，它們的立體異構物，或是它們的說化衍生物。 更佳地，當DHODH抑制劑是分子式㈣之氨基(異)终驗酸衍 生物時’其選自2-(3，·乙氧_3_(三氟甲氧)二苯基冰基氨基勝驗酸， 2 (3,5_一氟_3·甲氧二苯基冰基氨基)於驗酸，及二氣^甲 二笨基-4-基氨基)於驗酸，及它們的藥物上可接受之塩類，它們的 溶劑合物，幻門的Ν-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氣 化街生物。 分子式(I-a)之氨基(異)菸鹼酸衍生物之較佳的藥物上可接受 的軸係與齡上可接受之驗所形成，該驗係選自L_精氨酸、菊 甲胺及三醇，其中’以菊甲胺及三醇特佳。 特別有利的分子式(I·狀氨基(異勝驗酸衍生物之塩類係選 自2_(3'-乙氧-3-(二氟曱氧)二苯基-4-基氨基)於驗酸、葡甲氨垣； 2-(3,5-二氟_3’_甲氧二苯基-4-基氨基）終驗酸，葡甲氨塩;2_(3,5_二 氟-3’-甲氧二苯基冰基氨基)菸鹼酸，三醇塩;2_(3,5-二氣曱氧二 苯基-4-基氨基)菸鹼酸，L-精氨酸塩;2-(3,5-二氟_2_曱二苯基冰基 27 201216966 氨基）菸鹼酸，葡甲氣垣;及2-(3,5-二氟-2-甲二苯基冬基氛基》於 鹼酸，三醇塩。 分子式(I-b)之氮雜二苯氨基苯甲酸衍生物 在另一實施例中，DHODH抑制劑是分子式(I-b)之氮雜一苯氨 基苯甲酸衍生物。

分子式(I_b) 其中 R1'選自氫原子、鹵素原子、Q-4烷基、C3-4環烷基、-CF3及 -OCF3， R2'選自氫原子、鹵素原子、&cM烷基， R3 選自-COOR5, -CONHR5，四唑基，-S02NHR5,及 -C0NHS02R5，其中， R5選自氫原子、及線性或分支的cM烷基， R4'選自氫原子、及cM烷基， R4選自氫原子、及苯基， G1'表示N或CR6,，其中R6,選自氫原子、_素原子、Q 4烷基、 C3-4環烧基、 28 201216966 m . Cl·4錄基、切，_〇CF3，單環Ν·含C5_7雜絲，單環仏人 C3-7雜環基、及 C6-10芳基’其中Cwo芳基選擇性具有一個或更多個取代物， 其取代物選自 鹵素原子及Cw烷基， G2'選自下列： •氮原子、氫氧基、i素原子、c3-4環烧基、Ci4烧氧基， 及-NRa'Rbf，其中，

R表不CM燒基，而Rb’選自Ci 4烧基’及院基（Μ烷 基，或是V 及^連同它們所附著的N原子形成6到8個成員的雜環， 其選擇性含有 一個氧原子作為另外的雜原子。 • =%或二環的5到1〇個成員的含有一個或更多個氮原子的雜 芳香族環，其選擇性具有—個或更多個取代物，其取代物選 ㈣素原子、cM烷基、Cl-4烷氧基、C3 4環烷基、心4環烷 乳基、-CF3, -〇〇ρ3,及—C0NRrR8，，其中，r7，及r8，獨自選自氣 原子線性或分支的CM烧基、C：3—7環貌基，或是R7,及R8, 連同它們的附著的氮原子形成下列分子

S 29 201216966 _NX-(CH2)n 其中’ n是由〇到3之整數， 及 込擇性具有一個或更多個取代物之苯基，其取代物選自鹵素 原子、cM燒基、氫氧基、（^烷氧基、C34環烷基、&環 烧氧基、氰基、-CF3, -OCF3, -CONR7,R8、嗔二α坐基、三唑基、 比坐基、及咪唑基，其中，噁二唑基、三唑基、吡唑基、及 味唾基係選雜被基或（：3_7觀基卿代，而其中R/ 及尺8係各自選自氫原子、線性或分支的C14烷基、c3 7環烷 基’或是’ R7 一及R8、同它們所附著的氮原子形成下列之 分子： K|X^(CH2)n

—VJ 其中，η是由〇到3之整數， 或是，當G1,表示CR6,時，G2,連同r6，形成非芳香族的^ 碳環基’或是c6_1G芳基， 或是藥物上可接受之織，或是溶劑合物，或是N_氧化物， 或疋其立體異構物或兔化衍生物。 分子式(Ι-b)之氮雜二苯氨基苯甲酸衍生物及其製備方法摇述 於國際專利案No. W02009/021696。 如此處所使用的，芳基包括0^單環❹環芳基，例如苯 201216966 基、萘基、anthrany卜及phenanthryL·以苯基較佳。 該選擇性具有取代物之芳基，一般未被取代，或是具有1>2 或3個取代物’其取鶴可以是姻或不_。其取代物較佳地 選自齒素原子、較佳是氟原子、氫氧基、烷氧羰基，其中，烷基 部份具有1到4個碳原子、氫氧羰基、甲醯基、硝基、氰基、 絲、CrC4院氧基、及Cr(：4氫氧烧基。當芳基含有二個或更多 個取代物時，該取代物可以相同或不同。除非另有說明一般芳 基上之取代物不含取代物。如此處所使用的，名詞雜芳基及雜芳 香族環係可交換使用’其—般包括5到14個成員環系統，較佳是 5到10個成員環系統’含有至少—個雜芳香族環，且包含至少一 個選自0、S、及N之雜原子。雜芳基可以是單環或二個，或更多 個接合環(多環），其中，至少一個環中含有雜原子。 如此處所使㈣’雜環基—般包括非㈣族的、姊的、或 未飽和的C3-C10碳環系統，例如5,6,或7成員的根團，其中，一 個或更多個’例如1，2,3或4個碳原子，較佳是丨或2個碳原子 被k自Ο、S、及N之雜原子所取代。以飽和的雜環根較佳。 -般上，R1’選自氫原子、氟原子、氣原子、溴原子、c"烷 基、Qm環烧基、及-CF3基。 一般上，R2'選自氫原子、鹵素原子及甲基。 ，C(苯 一般上’G1'選自氮原子、ccl，CF，CH，C(CH3)，c(環丙基) 基)及C(CF3)基。 一般上，G2'選自下列：

S 31 16966 •氫原子、齒素原子、 其中， Ra,表 烷基，或 C3·4環炫基、C!_2烷氧基及-NRa R1 c】-2烧基’而]^選自Ci_2貌基， 及CN2烷氧-c 1-2 6或 7成員^及以同它們所附著的氮原子形成飽和的 • 其選擇性含有—個氧原子做為另外輸原子， =戈二環的5到1〇成員的含有-個或二個氮原子的 •香族環’蘭概含有—個錢多個取代物，其取 代物選自齒素原子及C"燒基， 及 選擇性含有―個、二個或三錄代物之苯基，其取代物 ，自幽素原子、Cl_4絲、氫氧基、Q_4環絲、c3.4 城氧基、氰基、-CF3,術3, —c〇nr7，r8、及嗔二唑 基’其㈣二錢選擇性含扣·冰錢C3_7環烧基之 取代物其中❼,自選自氫原子，線性或分支 的cM烧基、c3.4環絲，或者’ r7，及r8,連同它們所 附著的氮原子形成下列之分子 -N： 丨/^(CH2)n 其中，η是1或2 的 或是’ W表示QH r6'形成非芳香族 32 201216966 C6碳環基， 或是，苯基。 更一般地，G2'選自下列： •氫原子、氟原子、環丙基、甲氧基、_刪册，·顺2, -N(Me)_(CH2)2-〇-CH3,6-嗎啉基，卿肋]基，及哌 啶-1-基， •吡啶基、嘧啶基、喹啉基、或吡嗪基環，其選擇性 具有一個或二個選自Me及F之取代物， 及 •選擇性具有一個、二個或三個取代物之苯基，其取 代物選自氟、氣、甲基、氫氧基、甲氧基、乙氧基、 異丙氧基、j辰丙基、環丙氧基、氰基、_cf3 _〇cp3 心一嗤基及_C〇NR R基，其中嚼二唾基選擇性含 有甲基之取代物，而其中，117，及R8'獨自選自氮原 子、甲基、異丙基、環丙基，或者，R7iR8,連同他 們所附著的氮原子形成下列分子式之基： 其中 n是1，

Och 2)n 或者，虽G1表示CR6時，G2及R6形成非芳香族 或求基。

S 33 201216966 甚至一般地，G2'表示選自甲氧基、環丙基、及選擇性被取代 的本基、。比咬基、啥琳基、响咬基、及吼嗪基。 在本發明一實施例中，R1'係選自氫原子、鹵素原子、CM烷 基、c3.4 環烷基、_CF3 及-0CF3， R2係選自氫原子、鹵素原子、&CM烷基， R3 係選自-C00R5，-C0NHR5'，四唑基，-S〇2NHR5,及 -C0NHS02R5’基，其中， R5選自氫原子、及線性或分支的CM烷基， R4係選自氫原子、及cM烷基， R9表示氫原子， 自N及Cr6'’其+ r6'選自氫原子、岐原子、Ci 4烧基、C3 4 衰烧基C^4燒氧基、_CF3, -OCF3，單環:K-含c5_7雜芳基，單環 N-含C3-7雜環基’及選擇性含有一個或更多個取代物之。㈣芳 基’其取代物選自鹵素原子&CM烷基， 及G2表示選自下列： •含氮原子之單環或二環5至,！10成員的雜芳香族環，其選擇 性具有-個或更多個取代物，其取代物選自齒素原子、C" 烧基、Cw烧氧基、C3-4環燒基、c3_4環烧氧基、_Cf3, _〇Cf3, 及-CONRY’ ’其中以r8’獨自選自氫原子線性或分支 的—CM烧基、Cs-7環院基，或是，R\R8,連同它們所附著 的氮原子形成下列分子式之基。 34 201216966 —-〈^JH2)n 其中’n是由〇到㈣整數， 及 t擇杜具有〜個或❹個取代物之絲，其取代物選自函 素原子、(^ 1、f^ Ί=»· C 元基、Cl-4烷氧基、C3_4環烷基、C3-4環烷氧基、 3’ 0CF3’及—c〇nr7r8’噁二唑基、三唑基、吡、 及咪唑基，罝士 Λ τ，％二唾基、三嗤基、σ比唾基、及味 係選擇性被 ^ Μ烷基或C3-7環烷基所取代，而其中R7,及 R8,係各白、i - τ八/汉 自氫原子、線性或分支的(^_4烷基、c3 7環烷 暴，或是只7 - 及R8連同它們所附著的氮原子形成下列之 分子式基： _N/^CH2)n 其中η是由0到3之整數。 •在=發明另―實施例中’R9,表示氫原子，而G2'選自下列： 知、之單環或二環5到10成員的雜芳香族環，其選擇 性具有一個或更多個取代物，其取代物選自齒素原子、C14 烧基、Cl-4燒氧基、C3-4環烧基、C3-4環燒氧基、七巧_〇CF3 及-CONRV ’其中尺7'及r8，獨自選自氣原子，線性或分^ 的h燒基、C3-7環烧基，或是，R7>R8，連同它們所附著

S 35 201216966 的氣原子形成下列分子式之基： _N/^(CH2)n 其中，η是由0到3之整數， 及 • 含一個或更多個取代物之苯基，其取代物選自鹵素原子、 C!_4烧基、Ci_4烧乳基、 C3-4 環烷氧基、-CF3, -OCF3,及-CONRTR8'，噁二唑基、三 坐基、°比嗤基、 及咪唑基，其選擇性被^^烷基或c3_7環烷基所取代，而其 中R7 一及R8 / 係各自選自氫原子、線性或分支的CM燒基、C3_7環炫基’ 或是R7 /及R8 一 連同它們所附著的氮原子形成下列之分子式基： 2)n och 其中，η是由〇到3之整數。 一般上’ R1'選自CM烷基、CM環烷基、及-CF3，較佳的是甲 基及環丙基，更佳的是環丙基。 1上’ R選自氫或鹵素原子，較佳的是氫原子。 一般上’ R選自COOR5，-CONHR5及四π坐基，較佳的r3’是 36 201216966 COOH 基。 一般上’ R4表示氫原子或曱基’較佳的是氫原子。 一般上，R9表示氫原子。 一般上，G1'表示選自N、CH，C(CH3)，C(環丙基)，C(苯基）或 C(CF3)基。 一般上，G2'選自甲氧基、環丙基、及選擇性被取代的苯基、 吼啶基、喹啉基、及吡嗪基，更佳的是G2'選自選擇性被取代的苯 基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、及吡嗪基，最佳的G2'選自選擇性 被取代的苯基、4-°比咬基、5-噎琳基及2-吼嗓基。 較佳的分子式(I-b)之化合物，其Rr選自氳原子、^素原子、 甲基、CF3基及環丙基’ R2表示氯原子或是甲基，r3,是⑺⑽5, 基’其中’ R1選自氫原子、甲基、乙基及叔叮基，r4，表示氫原子、 氟原子或是甲基’ R9,絲氫原子献笨基，Gl，選自歸、子及况,， 其中三R表不氫原子、氟原子、氣原子、甲基、三氟甲基、環丙 基及本基，而G2選自下列： 氫原子、氫氧基、氟原子、環丙基、甲氧基及項况,， 其申， =示k烧基，而Rb，選自h燒基，及^烧氧& =或疋R及Rb連同它們所附著之氮原子形成飽和 外到7成員的雜環’其選擇性含有—個氧原子當 外的雜原子； 37 1 201216966 :個或二個氣原子之單環或二環5到10成員的雜芳 香族環，1遝挥玉Ηυ成貝町雜方 破—個或二個4素原子所取代，以及 严而其R、’日其中R7>R8’獨自選自氫原子、Ci-2烧基及 =翻它酬畴雜原子 下列分子式之基： 〜N0CH2)n 其中’η是1 ; 及 •選擇性含有―、二或三個取代物之笨基，其取代物選自 氟原子、乳原子、氳氧基、Ci 3院氧基、環丙基、環丙 氧基、氰基、_CF3, ·〇〇ρ3, —CONR7R8及喔二錢，其中 嚼二哇基選擇性被甲基所取代，而其中R7ARS如上面 之所述； 或者’當G1’表示Cr6,時，〇2'及r6'形成非芳香族的q碳環基， 或是苯基。 在本發明另一實施例中，R1'選自酽基或是環丙基，R2、示氫 原子，R3'是COOH基，R4,表示氫原子或是尹基，Gr選自N，cH， c(cft)，c(環丙基)，c(苯基)及C(ciy基’而G2’選自選擇性被取代 之苯基、4-π比啶基，5-喹啉基及2-吡嗪基’更佳的R9’表示氫原子。 在本發明另一實施例中’ Ri選自Ρ基或環丙基，表示氫及 38 201216966 :子，R3,是⑽H基，Μ表蝴K選自氮原子，CH，C(CH3)， 及C(CF3)基，而表示選擇性具有一個或二個取代物之苯基，盆 取代物選自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氣甲氧 基及~CONR R，其中，R7是氫原子，而R8,是環丙基，或是，V 及R8’連同它們所附著的氮原子形成下列分子式之基： —〈^H2)n 其中* η是1。 較佳地，當DHODH抑制劑是分子式(I_b)之氮雜二苯氨基苯 曱酸衍生物時，其選自下列： 5-環丙基-2·(2_苯基喊咬-5-基氨基)苯甲酸； 2-(6·環丙基-5-甲吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 5_(2-叛基-4-J衣丙笨氣基)·3-甲基-2-苯°比咬1-氧化物； 5-甲基-2-(6-(3-(三氟曱基)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲駿； 5-環丙基-2-(6-氫氧基-5-苯吼啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟-4-氳氧苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-甲氧基-5-苯啦啶-3-基氨基)苯甲酸； 2_(5-氟基-6-苯吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(乙基(甲基)氨基)_5_甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(3’-氟基-2,4’-二"比啶-5-基氨基)苯甲酸； 2_(6_(二乙氨基)_5_甲基π比咬-3-基氨基)·5-甲基本甲I， 201216966 2-(6-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲 酸； 氣基-6-苯基η比咬-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 5-環丙基-2-(2-(2-環丙苯基户比啶-5-基氨基)苯曱酸； 5-環丙基-2_(5-苯基吡啶-3-基氨基)笨甲酸； 5-甲基-2-(喹啉-3-基氨基)苯曱酸； 5-甲基-2-(5,6,7,8-四氫喹啉-3-基氨基)苯甲酸； 2-(5-氯基-2-笨基π比唆-3-基氨基)-5-曱基苯曱酸； 5-環丙基-2-(5,6-二苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(2_(2,6-二氟苯基户比啶-5-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(2-(3-環丙氧苯基)吡啶-5-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 5-甲基-2-(6•嗎啉吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5_甲基-2-(5-甲基-6-嗎啉吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基吼啶-3-基氨基)苯曱酸； 2<6-(2-環丙苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 2-(6-(2-氰苯基)-5-曱基峨啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(2-(3-氣苯基户比唆-5-基氨基)-5-壞丙基本曱酸； 5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基户比啶各基氨基)苯甲酸； 5·甲基-2_(5-甲基-6七比啶-1-基）吡啶_3_基氨基)苯甲酸； 2-(6_(Azepan-l-基)-5-甲基σ比咬-3-基氣基)-5_甲基苯甲酸， 2·(6-(3-曱氧苯基)-5-苯基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 201216966 2-(2,3’-二ϋ比咬-5-基氣基)-5-ϊ哀丙基苯甲酸； 2-(3’-氯-2,4'-二吡啶-5-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 5-曱基-2-(3-曱基-2,2’-二吡啶-5-基氨基)苯曱酸； 2-(5,6-二氣π比咬-3-基氣基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基氨基)苯曱酸； 2-(6-(3-乙氧苯基比啶-3-基氨基）苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧苯基)π比唆-3-基氨基)-5-鼠苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧苯基)-5-曱基吼啶-3-基氨基）苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧苯基户比唆-3-基氨基)-5-曱基苯曱酸； 2-(6-(3-乙氧苯基)-5-曱基吼咬-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 2-(6-(3-乙乳-2-氣苯基户比咬-3-基氣基)苯甲酉复； 2-(6-(3-乙氧苯基)-4-甲基吡啶-3-基氨基)-5-曱基笨曱酸； 2-(6-(3-乙氧苯基)-4-曱基吡啶-3基氨基)苯甲酸； 5->臭-2-(6-(3-乙乳苯基)°比咬~3_基氣基)苯甲酉复； 5-氯-2-(6-(3-乙氧苯基)吼啶-3-基氨基）苯甲酸； 2-(6-(5-乙氧-2-氣苯基)σ比咬-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(3-乙氧苯基)-5-甲基《比啶-3-基氨基)-5-(三氟曱基)笨曱酸; 2-(6-(3-曱氧苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)苯曱酸; 2-(6-(3-曱氧苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(3-甲氧苯基)-5-甲基吼唆-3-基氨基>6-甲基苯甲酸； 5-氟-2-(6-(3-甲氧苯基)-5-曱基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(5-乙乳-2-亂本基)π比咬-3-基氣基)-5-甲基本曱酉曼；

S 41 201216966 2-(6-(2-氟-5-甲氧苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 乙基2-(6-(2-氟-5-甲氧苯基)-5-甲基11比啶-3-基氨基)_5_曱基苯甲酸; 2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(3-甲氧苯基)-5-苯基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 乙基2-(6-(3-曱氧苯基)-5-苯基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5_甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 乙基5-甲基-2-(5-甲基-6-笨基吡啶-3-基氨基)苯甲酸塩； 曱基_2-(5_甲基-6-(3-(三氟甲氧)苯基)吡啶基氨基)苯甲酸； 乙基5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸 塩； 2_(5_環丙基_6_(3-甲氧苯基)吡啶-3-基氨基)-5_甲基苯甲酸； 乙基2-(5·環丙基-6-(3•甲氧苯基)°比啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸盘； 2-(6-(2-氟-5-異丙氧笨基)吡咬-3-基氨基)-5-曱基苯曱酸； 2-(6-(3-異丙氧苯基)_5_甲基吡啶_3_基氨基)-5-曱基苯甲酸； 乙基2-(6-(3異丙氧苯基)·5_甲基0比咬-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸盘； 2_(6_(3-環丙氧苯基)_5曱基吡啶_3_基氨基)_5_甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6-(3-環丙氧苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸 塩； 2-(6-(2-氯苯基)·5_甲基0比咬各基氨基)_5-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6_(2_環丙氧苯基甲基吡啶-3-基氨基)·5·甲基苯甲酸 垣； 2-(6-(3-甲醯苯基)·5_甲基吼咬各基氨基)_5_曱基苯甲酸； 42 201216966 乙基2-(6-(3-甲醯苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)_5·甲基苯甲酸塩； 2-(6-(2-氟-5-甲氧苯基)-4-曱基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 乙基2-(6-〇氟甲氧苯基M-甲基吡啶各基氨基)-5-甲基苯甲酸 塩； 2-(6-(3-曱氧苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-5·甲基苯曱酸； 乙基2-(6-(3-甲氧苯基)-5-(三氟甲基户比啶-3-基氨基)-5-曱基苯甲酸 盘； 2-(6-(3-(二甲基甲醯基)苯基-5-曱基吡啶-3-基氨基)-5·甲基苯甲酸； 乙基2-(6-(3-(二甲基甲醯基)苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基 苯甲酸塩； 2- (6-(3-異丙氧苯基)-5-甲基吼唆-3-基氨基)-3-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6-(3-異丙氧苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-3-甲基苯甲酸 垣； 3- 甲基-2-(5-甲基-6-苯基η比啶-3-基氨基)苯甲酸； 叔-丁基3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2- (6-(2-氯苯基户比啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸塩； 3- 氟-2-(6-(3-甲氧苯基)-5-甲基°比啶-3-基氨基)曱基苯甲酸； 叔-丁基3-氟-2-(6-(3-甲氧苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)笨甲酸塩； 5-環丙基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟甲氧)苯基户比啶_3_基氨基)苯曱酸； 乙基5-環丙基-2-(5-曱基-6-(3-(三氟曱氧)苯基)吡啶-3-基氨基)苯 曱酸塩；

S 43 201216966 5-環丙基-2_(5-甲基-6-苯基吼啶-3-基氨基)苯甲酸； 乙基5-環丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸塩； 5-甲基-2-(5-甲基·6-(2-(三氟曱基)苯基)吡啶-3-基氨基)笨曱酸； 叔-丁基5_甲基·2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基比啶-3-基氨基)苯 甲酸塩； 2-(6-(3-氣苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6-(3-氣苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)_5_甲基苯甲酸塩； 2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(6-(2-氟笨基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基笨甲酸塩； 5-曱基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基户比啶-3-基氨基)苯甲酸； 叔-丁基5-甲基-2-(5-甲基-6·(喹啉-5-基户比啶-3-基氨基)苯曱酸迄； 2-(3’-氟-3-甲基-2,4’-二吡啶-5-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 叔·丁基2-(3’-氟-3-甲基-2,4’-二吡啶-5-基氨基)-5-曱基苯甲酸塩； 5-曱基-2-(5-甲基-6十比啶-2-基)吼啶-3-基氨基)苯甲酸； 叔-丁基5-甲基-2-(5-甲基-6十比啶-2-基)0比啶-3-基氨基)苯曱酸洛； 5-環丙基-2-(6-笨基-5-(三氟甲基）（祉啶-3-基氨基)苯甲酸； 乙基5-環丙基-2-(6-苯基-5-((三氟甲基)叱啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧苯基)-5-(三氟曱基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 乙基5-環丙基-2-(6-(3-甲氧苯基)-5-(三氟曱基户比啶-3-基氨基)笨甲 酸塩； 5-氣-2-(6-(2-氟苯基)咕啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-氯-2-(6-(2-氣苯基户比啶-3·基氨基)苯曱酸； 201216966 'm 5·氣-2-(6-(嗤啉-5-基户比啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(2-氣苯基)吼啶-3-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 乙基2-(6-(2-氣苯基户比啶-3-基氨基)-5-環丙基苯甲酸塩； 5-氣-2-(6-(2-(三氟曱基)苯基户比啶-3-基氨基)苯曱酸； 5_氣-:2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)σ比咬-3-基氨基)苯甲酸； 2-(3’-氣-2,4’-二吡啶-5-基氨基)-5-甲基笨甲酸； 2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5·基氨基)-5-甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基氨基)-5-甲基苯甲酸塩； 2-(6-(2,6-二氟苯基)吼啶-3-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 乙基2-(6·(2,6-二氟苯基)吡啶_3_基氨基)_5_甲基苯甲酸塩 2-(2_(2-氣苯基)嘧啶_5_基氨基)_5_環丙基笨甲酸； 曱基2 (2-(2_氣本基)嘴咬_5_基氨基)_5_環丙基苯甲酸盘； 2-(2-(2-氯苯基)會定_5_基氨基)_5_甲基苯甲酸； 叔-丁基2-(2-(2-氣苯基)嘧啶_5_基氨基)_5_甲基苯甲酸塩； 5-甲基-2-(5-曱基-6·(3-(*各咬]叛基)苯基户比咬_3·基氨基)苯甲 酸； 2_(6-(3-(環丙甲酿基)苯基)·5·甲基^比唆_3·基氨基)_5_甲基苯甲酸; 5-%丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶_5_基氨基)苯甲酸； 2-(2-(2-二氟甲笨基)嘴咬_5_基氨基)_5_環丙苯甲酸； 2 〇〇-曱苯嘧咬基氨基)·5·環丙苯甲酸； 2-(2-(2_技丙氧笨基)敏_5·基氨基Μ環丙基苯甲酸； 2-(2-(2,5-二氟笨基)嘧啶_5基氨基)5_環丙基苯甲酸；

S 45 201216966 2-(2-(2,3-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 2-(2-(2-氟-5-氣苯基)嘧啶-5-基氨基)_5_環丙基笨甲酸. 2-(2-(2-三氟曱苯)嘴唆_5_基氨基)·5-曱基笨甲酸； W2秦5_三氟甲氧苯基)嘧啶_5_基氨基)_5_環丙基苯甲酸； 2-(6-(2-三氟甲笨基)α比唆_3_基氨基)_5•甲基笨甲酸； 2-(6·笨基咄啶_3·基氨基)_5·環丙基苯甲酸； 2~(6'(1-氟笨基)吡啶-3-基氨基)_5_環丙基苯甲酸； ((3’5~ —氟π比咬~4_基)σ比咬_3_基氨基)_5_曱基苯曱酸. ((3沒丙基曱醯苯基)°比咬_3_基氨基)_5_甲基苯曱酸； (6~(2,4-二氟苯基)α比咬_3-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 二氟笨基户比咬-3-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 氟苯基)吼唆_3_基氨基)-5_環丙基_3 _氟苯甲酸； 2 (6'(2,3,6-三氟苯基户比啶_3·基氨基)_5_甲基苯甲酸； (甲基-1，3,4_D惡二0坐_1~基)苯基)〇比咬_3_基氨基)_5_曱基笨 甲酸； 46 1 '(5·甲基-6-(嘴啶_5_基)吡啶_3·基氨基)-5·曱基苯甲酸； 2如二氟苯基户比咬_3_基氨基)_5_甲基苯曱酸； (既-2-曱氧苯基)-5-曱基α比咬-3-基氨基)-5-甲基笨甲酸； 2'(6·⑷曱醯苯基)_5_曱基吡啶_3_基氨基)_5_甲基苯甲酸； 甲基5_環丙基-2-(2-(2-(三氟曱基)苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸塩; 甲基5-環丙基-2-(2-0-甲笨嘧啶-5-基氨基)苯甲酸塩； 甲基2-(2-(2-環丙氧苯基)嘧啶_5_基氨基)_5_環丙基苯曱酸塩； 201216966 甲基5-環丙基·2·(2_(2,5·:氟苯基)錢_5_基氨基)苯甲酸垣； 甲基5-環丙基-2-(2-(2,3_二氟苯基)較_5_基氨基)苯罗酸垣； 甲基2·(2·(5·氯·2_氟苯基)錢_5_基氨基>：5環丙基苯甲酸垣； 叔丁基5甲基2 (2_(2_(二氟甲基)苯基)痛咬_5·基氨基)苯甲酸盘; 甲基5-環丙基-2-(2-(2-氣_5_(三氟甲基)苯基)哺咬基氨基)苯甲酸 塩； 乙基2-(3'，5’-二氟-2,4’-二吼啶-5-基氨基)·5·甲基苯甲酸摄； 叔-丁基5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1，3,4_嚼二唾-2-基)苯基)〇比唆_3_基 氨基)苯甲酸塩； 叔-丁基5_甲基_2_(5-甲基冬(喷咬_5_基)〇比咬_3_基氨基)苯甲酸塩； 叔-丁基2-(6-(2,3-三氟苯基)吡啶基氨基)_5_曱基苯甲酸免以及 叔-丁基2-(6-(5-氟-2-甲氧苯基>5_甲氧吼啶_3·基氨基)_5_甲基苯曱 酸塩。 及它們的製藥上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的N-氧化物’它們的立體異構物，或是它們的說化衍生物。 更佳地’當DHODH抑制劑是分子式(I-b)之氮雜二苯氨基苯 曱酸衍生物時，其選自下列： 5-環丙基-2-(2-苯基嘧啶-5·基氨基)苯甲酸； 5-(2-羧基-4-環丙苯氨基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物； 5-曱基_2·(6-(3_(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(5-氟-6-苯基η比啶_3_基氨基)-5-曱基苯甲酸；

S 47 201216966 5_環丙基-2-(3，-氟-2,4，-二吡啶-5-基氨基)苯曱酸； 2-(5-氣-6-笨基η比啶_3_基氨基)-5-曱基苯甲酸； 5-環丙基-2-(2-(2-環丙苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基氨基)苯曱酸； &環丙基-2-(5,6-二苯基吡啶-3·基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘴啶-5-基氨基)苯曱酸； 5_環丙基·2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘴啶：基)氨基)苯甲酸; 5-甲基-2-((6_(2,3-二氟苯基)嘧啶-3-基)氨基)苯甲酸； 2-(2-(3-環丙氧苯基)嘧啶-5-基氨基)-5_環丙基苯甲酸； 5·曱基-2-(6-嗎啉吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-甲基-2-(5-甲基-6-嗎啉吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5'環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基吡啶-3-基氨基)苯曱酸； 2-(6-(2_環丙苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基笨甲酸； 2Ά(2-氰笨基>5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2、(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基)-5環丙基笨甲酸； 5~曱基-2-(6-苯基_5-(三氟甲基户比啶_3·基氨基)苯甲酸； 5、曱基-2-(5-甲基底啶-1-基户比啶-3-基氨基)笨甲酸； 2'(6-(azepan-l-基)-5_甲基0比咬-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(2,3’-二吡啶-5-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 2、(3’-氣-2,4’-二吡啶-5-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5~甲基-2-(3-曱基-2,2'-二吡啶-5-基氨基)苯曱酸； 2、(6-(3-氧苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-曱基苯曱酸； 48 201216966 2-(6-(3-甲氧苯基)_5_甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； » 5_甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2_(6-(3_異丙氧苯基)_5·甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5·環丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟曱苯)苯基)吡啶-3-基氨基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(5_甲基-6·苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(2-氟苯基)_5_甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5-環丙基_2_(6·笨基-5-(t三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5_環丙基_2_(6-(3-甲氧苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)苯曱酸； 2-(6-(2-氣笨基））嘧啶_3_基氨基)_5-環丙基苯甲酸； 2_(2-(2·氣苯基)嘧啶-5-基氨基)-5-環丙基笨曱酸； 2-(2-(2-c氣苯基户比0定_5_基氨基)_5_曱基苯曱酸； 2-(6-(2,6-三氟笨基)。比啶_3_基氨基)_5_曱基苯甲酸； 5_曱基-2-0曱基_6_(3十比咯啶小羧基)苯基)吡啶_3·基氨基)苯甲 酸； 2-(6-(3-(環丙甲酰基)苯基)_5_曱基^比啶各基氨基)_5_甲基苯曱酸； 5·環丙基_2-(2-(2·氟苯基)嘧啶·5_基氨基)笨甲酸； 及匕們的藥物上可接受的塩類’它們的溶劑合物’它們的Ν-氧化 物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 甚至更佳地，當DH0DH抑制劑是分子式(1七)之氮雜二苯氨 基苯甲酸衍生物時’其選自：5_甲基_2_(6识三氟甲基)苯基户比咬 基氨基)笨曱酸，5_環丙基_2识2，卜二氟笨基)嘧唆A基氨基)苯 甲酸，5_環丙基-2_((2_(2_(三敦曱基）苯基）做i基)氨基)笨甲酸， 49 201216966 5-曱基-2-((6-(2,3-二氟苯基)11比唆_3-基)氨基)苯甲酸,2-(6-(2,6-二氟 笨基)°比咬基氨基)-5-曱基苯曱酸，2-(6-(3-(環丙甲酰基)苯基)_5_ 曱基0比咬基氨基)-5-曱基苯曱酸， 及它們的藥物上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的1^_氧化 物’它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 最佳地’當DHODH抑制劑是分子式(I-b)之氮雜二苯氨基苯 甲酸衍生物時，其選自：孓環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)频_5_基氨 基)苯甲酸，5_環丙基冬((2-(2-(三氟甲基)笨基)嘧啶基)氨基)笨甲 酸，甲基_2-((6_(2,3_二氟苯基户比咬各基)氨基）苯甲酸， 及它們的藥物上可接受的堪類，它們的溶劑合物，它們的N-氧化 物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 較佳的分子式(I-b)之氮雜二苯氨基苯甲酸的藥物上可接受的 垣類係以藥物上可接受的驗來形成，這些鹼選自氨基丁三醇、氯 氧化納、或是’以氨基了三醇及氫氧化納特佳。 特別有利的分子式(I-b)之之氮雜二苯氨基苯$酸衍生物之塩 類係選自.5_環丙基_2_(2_(2,6_二氟笨基)做_5_基氨基偉甲酸，氨 基丁三醇塩;5-環丙基-2-(2·(2,6-二氟苯基)嘧啶_5_基氨基)苯甲酸， 納盘;環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)做J女氨基)苯甲酸， 氨基丁三醇塩；及5•甲基_2_((6_(2,3_二氟苯基）赠_3·基)氨基） 苯甲酸，氨基丁三醇塩。 在較佳實施例中’本發明之DH〇DH抑制劑具有大約5〇〇 或更少之hDH〇DHIC50，較佳係3〇〇nM或更少，更佳是·· 50 201216966 或更少，其係利用以DCIP(2,6-二氯酚-彀朌)之顯色減少檢測技術 〇 來測定。 在另較佳實施例中’本發明之DHODH抑制劑係選自如前面 所界定的分子式(I-a)之氨(異)菸鹼酸之衍生物及如前面所界定的 分子式(I-b)之氮雜二苯氨苯甲酸之衍生物。 環氧合酶(COX)抑制劑 如此處所使用的，COX抑制劑係指抑制環氧合酶_丨酶及環氧 合酶-2酶二者之化合物，在一實施例中，該化合物在人體全血測 定中’其環氧合酶-1之1¾小於200 μίν[，較佳的小於1〇〇 μΜ， 更佳的小於50 μΜ，甚至更佳的是小於20 μΜ。而環氧合酶_2之 IQo小於50μΜ’較佳的小於25μΜ，更佳的小於ΐ5μΜ，甚至更 佳的是小於 2 μΜ。（如 Brideau et al.，/«y/amm 45: 68-74 (1996)) ’而且環氧合酶_2抑制對環氧合酶_丨抑制之選擇比例(以 IC5〇COX-l/IC5〇COX-2之比值測定)至少是〇,1，較佳地至少是 〇·5，更佳地至少是1，甚至更佳至少是2，且最佳地至少是1〇。 在具體實施例中，COX抑制劑選自：昔康、吡羅昔康、美洛 昔康、異昔康、替諾昔康、舒多昔康、CP_14,3〇4、水揚酸塩、雙 水％西曰、撲炎痛、trilisate、safapryn、solprin、二敗尼抑、芬多沙、 醋酸衍生物、醋氯芬酸、二氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、 托美丁、伊索克酸、氟芬酸、ti〇pinac(二氫氧二笨並硫雜）、齊多 美率、阿西美率、芬替酸、z〇mepirac(氯苯酰二甲基吡咯乙酸）、

S 51 201216966 dindanac、嗔庚乙酸、聯笨乙酸、依托度靡 依托度酸、_略酸、灰酸醋類、

2- (3,4-二氟-苯基)-4-(3-氫氧-3-曱基-丁氧)_5_(4_甲磺酰基-苯 基)-2H-噠嗪-3-酮（ΑΒΤ-963)，4-(4-環己基_2_甲噁唑-5-基)-2-氟苯 磺胺（JTE-522)，N-[2-環己氧_4_石肖苯基]曱烧績胺挪398), (£)-(5)-(3,5-二-叔丁基-4-氫氧苯烯)_2乙基_ 1,2-異嘆吐-1，1 -二氧化 物（S-2474)，5(R)-硫代磺胺-3(2H)-笨呋味酮(SVT-2016)，N-[7-[(甲 烷磺酰基)氨基H-氧-6-苯氧_4H-1-苯吡喃-3-基]甲酰胺（T-614)， BMS-347070 (Bristol Myers Squibb), GSK-644784 (GlaxoSmithKline), RS 57067 (Roche Bioscience), SC-75416 (Pfizer), SC-58125 (Pfizer)，SD-8381, 4-甲基-2-(3,4-二甲苯基)-1-(4-氨磺酰 苯基)-1Η_吡洛,2-(4-乙氧苯基)-4-曱基-1-(4-氨磺酰苯基)-1Η-嘰洛， 3- (2,4-二氟苯氧)-6-曱基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-4H-吼喃_4_酮，3-(4· 氯苯氧)-6·甲基-2-(4-(甲磺酰)苯基HH-«比喃-4-酮，3-(4-溴-2-二氟 苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)笨基)-4H-«比喃_4-_，3_(4_氣-2-氟 苯氧)-6-曱基-2-(4-(甲磺酰)苯基)4H-«比喃-4-酮，3-(2,4-二氟苯 52 201216966 • 氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4Η·吡喃-4，，3-(4-氯_2_氟苯 氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫醜基)-4Η-πι^^-4-酮,（S)-3-(2,4-二敗氧 苯)-6·甲基-2-(4_(甲亞硫酰基)苯基)-4H-吼喃-4-酮，（S)-3-(4-演-2_氟 苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4H-吼喃-4-酮,（S)-3-(4-氣-2-氟苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮，（R)-3-(2,4-二氟苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮，⑻-3-(4-漠-2-氟苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4Η-σ比喃-4-¾， ⑻_3_(4-氯_2_氟苯氧)-6-曱基-2-(4_(甲亞硫酰基)苯基)-4H-吼喃-4-嗣，4-(3-(2-氣苯基)-2-氧-2,3-二氩°惡嗤 l-4-yl)苯確胺，4-(2-氧-3-m-甲苯_2,3_二氫噁唑·4_基）苯磺胺，4_(2_氧-3-P-甲苯_2,3_二氫噁唑 基)苯確胺，（RH-(4_(甲亞硫酰基)苯基)-3-苯呋喃-2(5H)-酮， (S>4-(4-(曱亞硫酰基)苯基)_3_苯呋喃_2(5Η)·_，4-(4-(甲亞硫酰基） 苯基)_3_苯基呋喃-2(5H)·酮，5_氯-6'•甲基-3-(4-(甲亞硫酰基）苯 基)-2,3 - 一 u比咬，⑻_5_氯_6’_甲基-3-(4-(曱亞硫酰基)苯基)-2,3’-二0比 免（R)_5-氣-6’-甲基-3-(4-(甲亞硫酰基)苯基)_2,3，_二吡咬，及它們的 藥物上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的N-氧化物，它們 的立體異構物’或是它們的氘化衍生物。 在較佳實施例中，COX抑制劑選自：醋氣芬酸、二氯芬酸、 为秦普生、apricoxib，塞來昔布、cimicoxib，地拉考昔、艾 曰羅美昔布、帕瑞昔布納、羅非昔布、selenocoxib-1，伐地 考昔、2-(3,4-二氟_苯基)_4-(3_氫氧·3_甲基_丁氧)_5_(4_甲磺酰基_苯 基)々Η♦秦(ΑΒΤ_963)，4_(4_環己基_2-甲舍坐·5_基)2氟苯

S 53 201216966 續胺（JTE-522)，N_[2-環己氧_4·硝苯基]甲烧續胺（NS 398), (E)-(5)-(3,5-二-叔-丁基斗氫氧苯婦)冬乙基丄2_異嗟嗤_u_二氧化 物（S-2474)，5(R)-硫代磺胺_3(2H)·苯呋喃酮(SVT-2016)，N-[7-[(甲 院磺酰基)氨基]·4_氧_6_苯氧·4Η-1-苯吡喃-3-基]甲酰胺（T-614), 3- (2,4·二氟苯氧)-6-甲基·2_(4-(甲磺酰基)苯基)_4Η_吡喃斗_， 4- (3-(2-氟苯基)-2-氧-2,3-二氫噁唑i_4-yl)苯磺胺，4-(2-氧-3-m-曱苯 _2,3_二氫惡嗤-4_基）苯磺胺，4_(2_氧_3_p_甲苯_2,3_二氫噁唑斗基） 苯磺胺，及它們的製藥上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的 N-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 在另較佳實施例中，COX抑制劑選自：醋氣芬酸、二氯芬酸、 布洛芬、萘普生、apricoxib，塞來昔布、dmieoxib，地拉考昔、艾 托考曰、羅美昔布、帕瑞昔布鈉、羅非昔布、selen〇c〇xib_i,伐地 考昔、3-(2,4-二氟苯氧)-6_甲基_2_(4_(甲磺酰基)苯基吼喃_4· 酮，4-(3-(2-氟苯基)_2·氧_2,3_二氫噁唑丨令丨)苯磺胺,4_(2•氧_3仰_ 甲苯_2,3_二氫噁唑冰基）苯磺胺，4_p_氧_3_p_甲笨_2,3_二氫噁唑 -4-基)笨磺胺，及它們的製藥上可接受的塩類，它們的溶劑合物， 它們的N_氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 包含(a) DHODH抑制劑及(b) COX抑制劑之藥物組成 在較佳實施例中，組成包含(a)DHODH抑制劑，其選自如前面所 界定的分子式(I_a)之氨基(異)菸鹼酸衍生物，及如前面所界定的分 子式(I-b)之氮雜二苯氨基笨甲酸衍生物，及⑼c〇x抑制劑。 54 201216966

在另較佳實施例中，組成包含(a)DH u wdh抑制劑，及(b)c〇x 抑制齊卜其中，腦DH抑制劑係選自來氟米特、特立氣胺、 vidofludimus，laquinimo<i，布唾那鋼、2 η，，长 1J -乙氧-3-(三氟甲氧)二苯 基_4舰祕驗酸，祕^祕甲氧：笨基冰基氨歸驗酸， 2-(3’-壤丙氧-3,5_二氟二苯基冰基氨基)終驗酸，2似二氣甲二 苯基_4_基氨基)於驗酸，及5_環丙基_2_(3,5_二氣別三氣州二 苯基_4-基氨罐驗酸，5-甲基_2_(6例三氣甲基)笨基赠-域 氨基)苯甲酸，5-環丙基-2仰，6_二氣苯基)咪唆j基氨基)苯甲酸， 5_環丙基-2|(2-(三氟甲基)苯基)麵从)氨基)苯甲酸，^甲基 _2-((6-(2,3-二氟苯基)（咬_3_基)氨基)苯甲酸，2 & 口岭3_基氨基)-5·甲基苯甲酸，導(3_(環丙基甲酰基)苯基A土甲 基吼咬_3·基氨基)_5·甲基苯甲酸，及它們的藥物上可接受的塩 類，它們的溶劑合物，它們__氧化物，2們的立體異構物，或 是它們的氘化衍生物。以及(b)COX抑制劑。 在另較佳實施例中，組合包含(&)1)1101)11抑制劑及(b)cox 抑制劑。该DHODH抑制劑選自：來氟米特、特立氟胺、vid〇fludimus, laqumimod，布喹那鈉、2-(3’-乙氧-3-(三氟甲氧)二苯基_4_基氨基） 菸鹼酸，2-(3,5-二氟-3’-甲氧二苯基_4·基氨基）菸鹼酸、及2_(3,5· 一 曱笨基斗基氨基)菸鹼酸,孓環丙基_2_(2_(2,6_二氟苯基)咪 咬-5·基氨基)苯甲酸，5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)咪啶-5-基） 氨基)苯甲酸，5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)笨甲酸， 它們的藥物上可接受的塩類’它們的溶劑合物，它們的N—氧化物， 55 201216966 它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。該C〇x抑制劑選 自：醋氯芬酸、二氣芬酸、布洛芬、萘普生、apricoxib，塞來普布、 cimicoxib，地拉考昔、艾托考昔、羅美昔布、帕瑞普布鈉、羅非昔 布、selenocoxib-Ι，伐地考昔、2-(3,4·二氟-苯基氫氧-3_甲基_ 丁氧)-5-(4-甲烧續醜基-笨基)-2Η-噠嗪_3-_(ABT_963), 4-(4-環己基 -2-甲α惡峻_5_基)-2-氟苯續胺（JTE-522)，N-[2-環己氧-4-确苯基]甲 烧續胺（NS 398)，(E)-(5)-(3,5-Di-叔-丁基-4-氫氧苯亞甲基)·2_乙基 -1,2-異噻唑院-1，1-二氧化物(S-2474), 5(R)-硫代磺胺_3(2Η)_苯呋喃 酮（SVT_2〇l6), Ν-[7_[(甲烧磺酰基)氨基]斗氧各苯氧_4η_ι_苯吡 喃-3-基]甲酰胺（Τ-614)，3-(2,4-二氟i苯氧曱基_2·(4-(甲石黃酰基) 本基)-411-°比喃-4-酮，4-(3-(2-氟苯基)-2-氧-2,3-二氫嘴《坐-4-基)苯續 胺，4_(2·氧-3_m_曱苯_2,3_二氫噁唑冬基)笨績胺，4_(2·氧_3_p_曱苯 -2,3-一氫11 惡唾-4-基)苯績胺，它們的藥物上可接受的垣類，它們的 溶劑合物，它們的Ν-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氘 化衍生物。 在仍另較佳實施例中，組成包含(a) DHODH抑制劑及(b) COX 抑制劑。該DHODH抑制劑選自：2-(3，-乙氧-3-(三氟甲氧)二苯基 -4-基氨基)菸鹼酸，2-(3,5-二氟-3，_曱氧二苯基_4_基氨基）菸鹼酸、 及2-(3,5-二氟-2·甲苯基-4-基氨基)終鹼酸，5·環丙基_2_(2·(2,6_二氟 苯基)咪啶_5-基氨基)苯甲酸，5-環丙基_2_((2-(2_(三氟甲基)苯基)咪 唆基)氨基)笨曱酸，5_甲基_2_((6_(2,3_二氟苯基)吼咬_3_基)氨基） 苯甲酸，及它們的藥物上可接受的塩類，它們的溶劑合物，它們的 56 201216966 N-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氛化衍生物。該⑽ 抑制劑選自：二氣芬酸、布洛芬、蔡普生、响〇賊塞來普布、 —，雜考昔、狀考昔、_料、㈣、羅非昔 布、sele·秦!，伐地考昔、3似二氟苯氧^甲基媒㈣ 酰基)苯基)·4Η·傳4，，4·(3_(2.氟苯基>2•氧办二跡坐销 苯槪4-(2-氧-3_m-甲苯_2,3_二氫„惡唾I基)苯續胺，4必氧^ 甲苯-2,3-二氫杯4.基)苯银及它們的藥物上可接受的麵， 它們的溶劑合物’它們的Ν·氧化物，它們的立體異構物，或是它 們的亂化衍生物。 在仍另較佳實施例中，組成包含⑷DH_抑制劑及⑼⑽ 抑制劑。該DHODH抑制劑選自：2_(3，_乙氧·3_(三氣甲氧)二苯基 _4-基氨基)祕酸，2_(3,5_二氟_3，_甲氧m基氨基）於驗酸: 及2-(3,5_二氟_2_甲苯基基氨基)於驗酸,$環丙基J仰，卜二氟 苯基)咪咬_5·基氨基)苯甲酸，5_環膝2_((2_(2_(三氟甲基)苯基)嗦 啶-5-基)氨基)苯甲酸，5_甲基冬((6_(2,3_二氟苯基)。比咬_3•基)氨基） 苯甲酸，及它們賴物上可接受的麵，它們的溶劑合物它們的 Ν-氧化物’它們的立體異構物，或是它們的氣化衍生物。該⑺X 抑制劑選自：二氯芬酸、布洛芬、萘普生、apric〇xib，塞來普布、 cimicoxib，地拉考昔、艾托考昔、羅美昔布、帕瑞普布納、羅非昔 布、selenocoxib-l，伐地考昔、3_(2,4_二氟苯氧)_6甲基部―(甲磺 醜基)苯基ΜΗ·。比喃_4_嗣，4_(3_(2_氟苯基)_2_氧_2,3_二氮噪嗤_4_基） 苯續胺，4-(2-氧-3备f苯-2,3-二氫嗯唆_4_基)苯續胺，4_(mp_ 57 201216966 甲苯-2,3-二氫噁唑-4-基)笨確胺，及它們的藥物上可接受的塩類， 它們的溶劑合物，它們的>^_氧化物，它們的立體異構物，或是它 們的氣化衍生物β 在另較佳實施例中，組成包含⑻DHODH抑制劑及(b) COX 抑制劑。該DHODH抑制劑選自：2_(3L乙氧_3_(三氟甲氧)二笨基 -4-基氨基)菸鹼酸，葡甲胺塩、2_(3,5_二氟_3，_甲氧二苯_4基氨基) 於驗酸、葡甲胺塩、2-(3,5-二氟-3，-甲氧二苯基-4-基氨基）菸鹼酸、 氨基丁三醇塩、2-(3,5-二氟_3’_甲氧二苯基基氨基）菸鹼酸、L_ 精氨酸迄、2-(3,5-二氟-2-曱苯基-4-基氨基)於鹼酸，葡甲胺塩、 2-(3,5-一氟-2-甲二苯基-4-基氨基)於驗酸、氨基丁三醇垣、5_環丙 基-2-(2-(2,6-二氟苯基)咪啶_5_基氨基)苯曱酸、氨基丁三醇塩、5_ 環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)咪啶-5-基氨基)苯甲酸、鈉塩、5-環丙 基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)咪啶_5_基)氨基)苯甲酸、氨基丁三醇 埃、及5-曱基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吼咬-3-基)氨基)苯曱酸、氨基丁 二醇埃。該COX抑制劑選自：二氯芬酸鈉、apricoxib,塞來普布、 cimicoxib，地拉考昔、艾牦考昔、羅美昔布、帕瑞普布鈉、羅非昔 布、selenoeoxib-1，伐地考昔、3-(2,4-二氟苯氧)-6-曱基-2-(4-(甲續 酰基)苯基HH·吡喃_4·酮、4·(3_(2_氟苯基)-2·氧-2,3-二氫噁唑斗基) 笨磺胺，4-(2-氧-3-m-甲苯-2,3-二氫噁唑-4-基)苯磺胺，及4-(2-氧 ·3·ρ·甲苯_2,3_二氫噁唑-4-基)苯磺胺。 在另較佳實施例中，組成包含⑻DHODH抑制劑及(b) COX 抑制劑。該DHODH抑制劑選自：2-(3,5-二氟-3’-甲氧二笨基斗基 58 201216966 氨基）菸鹼酸、L-精氨酸塩、2·(3,5-二氟-2-甲苯基_4_基氨基)終驗 酸，葡甲胺塩、2-(3,5-二氟-2-甲二苯基-4-基氨基)柊鹼酸、氨基丁 三醇塩、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)味啶-5-基氨基)笨甲酸、氨 基丁二醇塩、5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)咪咬-5-基氨基)苯甲 駿、鈉塩。該COX抑制劑選自：二氣芬酸鈉、3-(2,4-二氟苯氧)_6_ 甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(2,4-二氟笨氧)·6_甲基 -2-(4-(甲磺酰基)笨基pH-吡喃-4-酮、4-(3-(2-氟苯基)-2·氧-2,3-二 氫°惡°坐_4_基)苯續胺，4_(2_氧-3-m-曱苯_2,3-二氫°惡唾-4-基)苯績胺， 及4-(2-氧-3-P-甲苯-2,3-二氫噁唑-4-基)苯績胺。 在組成中的活性化合物(DHODH抑制劑及COX抑制劑)可以 —起製備在相同的藥物上，或是在不同的藥物上，其可以相同或 不同的途徑而分開地、同時地、伴隨或連續的服用。 活性的化合物(DHODH抑制劑及COX抑制劑)可考慮在相同 時間’或非常靠近之時間服用。或者，一活性成份可在早上服用， 而另一活性成份在一天中之較後時間服用。或是，另一種情況， 一活性成份可以一天服用二次，而另一成份則一天服用一次。其 可在服用一天二次中之一時同時服用’或是分開服用。較佳地， —種活性成份(DHODH抑制劑及COX抑制劑)在同一時間一起服 用。 在較佳實施例中，活性化合物⑷DHODH抑制劑，及(b)COX 抑制劑是單一藥物之部分。

S 59 201216966 皮膚疾病或不適 本發明也提供含有⑷二氳乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，及 (b)環氧合酶(COX)抑制劑之組成在治療皮膚疾病或不適的使用。 一般地，皮膚疾病或不適係選自a)表皮及濾泡腫瘤(例如基底 細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文氏症、 凱臘氏增殖性紅斑、白斑、口腔花語乳頭狀腫瘤、疣狀癌或角化 棘皮瘤）；b)皮脂腺瘤(例如皮脂腺癌）；c)汗腺瘤(例如乳腺佩吉特 氏病、乳房外佩吉特氏病、小汗腺汗乳癌、微囊附屬器癌(MAC) 或皮膚粘液癌）；d)神經系統瘤(默克爾氏細胞癌(MCC)) ; e)間質瘤 (例如隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、 非典型性纖維黃瘤、上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉 瘤、卡波西氏(Kaposi)瘤、皮膚淋巴瘤或多發性骨髓瘤）；q皮膚轉 移性癌；g)皮膚惡性黑色素瘤；h)層狀魚鱗病；i)粉刺；j)多毛症； k)銀屑症；1)特應性皮炎；m)接觸皮炎；n)脂溢性皮炎；〇)皮膚細 菌感染；P)皮膚真菌病變；q)生殖器疣；r)足部雞眼；或s)皮膚黑 斑。 較佳地’皮膚疾病或不適係增生性皮膚疾病或不適。 如此處所使用的，增生性皮膚疾病或不適係指皮膚的上皮細 胞(表皮)及皮膚的支樓組織(真皮）’或是其附加物的細胞加速分 裂’其係有關於不完整的組織分化(Vooorheesetal.，77^Ji?w_/i?/ Investigate Dermatologyt 1976, 67(3), pp 442-480) 〇 一般地，皮膚疾病或不適不是指牛皮癖、接觸性皮炎、及過 201216966 敏性皮炎。 更一般地’皮膚疾病或不適並不是發炎性疾病或不適。 此外，皮膚疾病或不適並不是自身免疫性疾病或不適。 較佳地，皮膚疾病或不適不是自我免疫性或發炎性疾病或不 適。 更佳地，疾病或不適係選自a)表皮及濾泡腫瘤(例如基底細胞 癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文氏症、凱 臘氏增殖性紅斑、白斑、口腔花語乳頭狀腫瘤、疣狀癌或角化棘 皮瘤），b)皮脂腺瘤(例如皮脂腺癌）；c)汗腺瘤(例如乳腺佩吉特氏 病、乳房外佩吉特氏病、小汗腺汗乳癌、微囊附屬器癌(MAC)或 皮膚粘液癌）；d)神經系統瘤(默克爾氏細胞癌(Mcc)); e)間質瘤(例 如隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(mfh)、非 典型性纖維黃瘤、上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、 卡波西氏(Kaposi)瘤、皮膚淋巴瘤或多發性骨髓瘤）；f)皮膚轉移性 癌；g)皮膚惡性黑色素瘤；h)層狀魚鱗病；i)粉刺；j)多毛症。 仍是更佳地’皮膚疾病或不適係選自基底細胞癌(BCC)、鱗狀 細胞癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文氏症、凱臘氏增殖性紅斑、 白斑、口腔花語乳頭狀腫瘤、疲狀癌或角化棘皮瘤。 在較佳實施例中，皮膚疾病或不適係自基底細胞癌(BCC)、鱗狀細 胞癌(SCC)、及光化性角化症(AK);較佳地’皮膚疾病或不適是光 化性角化症(AK)。 一般地’如前面所界定之組成可以適當之形式來施用：口服、 201216966 吸入、外敷、透皮、鼻腔、直腸、經皮或注射等。 較佳地’如_所界定之_他錄或貼皮施用。 如此處所朗的，局部顧雜藥物驗在皮膚(表皮)上使藥 物進入體内而達到局部的效果。其好或沒有全身吸收之效果。/、 如此處所使用的，透皮施㈣利職片、藥膏、貼塾等，使 藥物經由皮膚引入體内而達到全身性的效果。在此方法中，藥物 可緩慢、連續地幾個蘭錢天，或甚至更久地狀體内，而使 血液中之藥物維持一定濃度。 在較佳實施例中，如前面所界定的組成係局部地施用。 外用藥物之組成 本發明另有關於外用藥物之組成，其包含前面所界定之組成 及藥物上可接受的運載媒介或載體。 依據本發明，合適之運載媒介或載體之例子包括水及油。依 據本發明，油係-種物質，其在室溫或齡溫時是具有黏滯性之 液體(油狀），且具有厭雜(與林相溶)及嗜雜(與其它油可相 分）依據本發明’適當之油是石油碳氫化合物(礦物油、石臘及脱 狀物）、動物及蔬菜之脂肪及油、脂肪酸、脂肪醇、天然脂、石夕、 及除了己烯乙二醇之外的多元醇，或是其昆合物。 依據本發明’來自石油之合適的石油碳氫化合物，亦即，礦 物油、石臘、及臘狀物是：硬石臘、液狀石脱叫㈣触〇1麵〇r Paraffinum Liquidum)，輕液體石離蜘 Liquid petr〇latum 〇r 62 201216966 u

Paraffmum Perliquidium)，白軟石臘(White Petrolatum)，黃軟石臘 (YellowPetrolatum),宏觀晶質石臘臘狀物(其係混合物’主要包含飽 和的碳氫化合物’及較少量的異烧烴及環炫烴，其分子量 在250及450 g/mol之間’它們於室溫下是固體，但具有低的炫點， 通吊在40 C到60 C之間）、微觀晶質石脱脱狀物(除正常的娃氰 化合物之外’包含Qo-C55之化合物，大量的具有長的烷基侧鏈的 異烷烴及naphtenes三環環烷、形成微晶之異烷烴，平均分子量在 500到800 g/mol之間的微晶質石臘臘狀物，其在室溫下是固體， 溶點在60°C到90°C之間）’或是其混合物。較佳的石油碳氳化合 物是硬石臘、液體石臘、輕液體石臘、白軟石臘、或是其混合物， 特佳的是液體石臘、白軟石臘或是其混合物。 依據本發明，合適的動物或蔬菜脂肪及油是線性及/或分支的 酯，1到30個碳原子之鏈長之線性及/或分支的飽和的及/或未飽和 的烷烴羧酸，1到30個碳原子之鏈長之飽和的及/或未飽和的醇； 或是芳香族羧酸之酯’及1到30個碳原子之鏈長的線性及/或分支 的’飽和的及/或未飽和的醇。 這些油可有利地選自：異丙基肉莖蔻酸、異丙基棕櫚酸、異 丙基硬脂酸、異丙基油酸、η-丁基硬脂酸、η-己基月桂酸、n_癸油 酉文異辛基硬月曰s文、異壬基硬脂酸、異壬基jsononan〇ate，2_乙基 己基異硬脂酸、2-乙基己基棕搁酸、2_乙基己基c〇c〇ate,2-己基癸 基硬脂酸、2-乙基己基異硬脂酸、2_辛基十二烷基棕櫚酸、十六烷 基掠櫚酸、油酸油酯、芥酸油酯、erucyl油酸，erucyl emcate，及這 63 201216966 些酯之合成的、半合成的、及天然的混合物，例如荷荷g〇0j〇ba) /由(具Cig-C24鍵、早未飽和単醇’及Cis_C24長鍵之單未飽和的單 羧酸之酯的天然混合物）。 其他合適的飽和烷烴羧酸及醇之酯的油是脂肪酸甲基g旨，較 佳的是CVC24脂肪酸甲基酯，其來自動物及蔬菜之脂肪及油，例 如棉花、紅花、椰子、油菜軒、亞麻籽、棕櫚、棕櫚仁、葵花、 油脂、撖欖、橄欖果渣油、蔥麻油、獸脂、大豆、高油等，可能 完全或部分氫化，以及純化或合成脂肪酸，例如，己酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉菫蔻酸、棕櫚酸(cetylic acid)，棕櫚油酸、硬脂 酸、異硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、g麻酸、反油酸、pet_linic acid，亞油酸、亞麻酸、花生酸、加多爾酸、二十二酸、芥酸、或 是其混合物。 依據本發明，其它合適的動物或蔬菜之脂肪及油是脂肪酸甘 油三酯，特別是線性及/或分支的，飽和及/或未飽和的烷烴羧酸之 甘油三酯，其鏈長由6到24碳原子，較佳是1〇到18個碳原子。 在甘油不同位置S旨化之麟酸是不同的，而產生大量的可能的組 成，包括位置的組成。天然甘油三酯中不同脂肪酸之位置不是沒 有規則性的，其無狀來財關。更辟的甘油三酯係由單一 的脂肪酸所組成。 有利的脂麟甘油三断選自：合成的、半合成的、及天然 _ ’例如，動物脂肪及油，例如牛脂、豬油、骨油、水產動物 月曰肪及油(魚’例如鲱魚、魚、或沙丁魚；鯨類：等）；及蔬菜脂 64 201216966 xt ,^及’由’例如’鱷梨油、杏仁油、榛子油、巴巴蘇掠櫚油、琉璃 巨油、化生油、菜㈣、麻油、水飛躲、紅花油、 洲堅果、、τίϊ、3：业、I / 决 /、玉米油、核桃油、橄欖油及其副產品，例如撖欖果渣 ’由棕櫚油及其部分例如掠櫊油酸及棕櫊硬脂、月見草油、玫魂 果油、蔥麻油、米糠油、社油、棉㈣、南瓜籽油、棕搁仁油 及其部分例如掠搁仁油及棕橺仁硬脂、葡·油、芝麻油、豆油、 可可脂、牛油、果油等等。 特佳的蔬菜脂肪及油是如上面所界定的。 依據本發明’合適的脂肪酸係CVC24脂肪酸，其來自前面所 描述的蔬菜及動物的脂肪及油，例如棉花、紅花、挪子、菜杆、 亞麻籽、棕搁、棕櫚仁、葵花、油酸撖欖、撖欖果渣、蔥麻油、 獸脂、丑、高油等’可能完全或部分氫化，及純化或合成脂肪酸， 例如，己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉莖謹酸、掠搁酸、掠搁油 酸、硬脂酸、異硬脂酸、2-乙基己酸、油酸、葱麻酸、反油酸、 petroselinic酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、加多爾酸、二十二酸 及芥酸，或是其中技術級的混合物。較佳的脂肪酸是月桂酸、肉 莖蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、2_乙基己酸、油 酸、葱麻酸、二十二酸或是其中之混合物，特佳的是來自蔬菜的 脂肪酸。 依據本發明，合適的脂肪醇是Q-C24脂肪醇，其來自如前面 所述的蔬菜及動物脂肪’例如’棉花、紅花、椰子、油菜軒、亞 麻籽、棕櫊、棕橺仁、葵花、油脂、撖欖、撖欖果渣油、蔥麻油、 65 201216966 獸脂、大豆、高油等，可能完全或部分氫化，及純化或合成的脂 肪醇例如己醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉笪慈醇、棕搁醇、棕 椚油醇硬脂醇、異硬脂醇、2-辛基十二醇、乙基己醇、油醇、 蔥麻醇、反油醇、Petroselinic醇、亞油醇、亞麻醇、花生醇、gadoleyl 醇、一十二醇及芥醇，或是其中技術級混合物，例如cetostearyl 醇。較佳的脂肪醇是月桂醇、肉莖謹醇、棕搁醇、棕櫚油醇、硬 脂醇、異硬脂醇、2-乙基己醇、油脂醇、蔥麻醇及二十二醇，或是 其中之技術級混合物例如cetostearyl醇，特別是來自蔬菜的脂肪 醇。 依據本發明，合適的天然的臘狀物是燭臘、巴西棕櫚臘、曰 本臘、針茅臘、軟木臘、g_ma臘、水稻臘、甘Μ臘、〇uricury 臘、褐煤臘、蜂臘、蟲膠臘、espermaceti，羊毛臘、ur〇pggial脂肪 臘、ceresin臘、泥炭臘、地臘、及化學修飾臘(硬服），例如褐煤臘 脂，由Fischer-Tropsch製程所得之臘，氫化的荷荷巴臘及合成臘。 依據本發明，合適的有機矽是環狀及/或線狀有機矽，其係單 體，一般有下列之結構： R. 3

R2-0-Si-〇-R

其中，矽原子可被一般以RrR4基所表示的相等或不同的烷基 或芳基所取代。 66 201216966 • 依據本發明，合適的具有矽氧單位的線性有機矽一般具有下 列的結構： I.丨· -Ο· Si- 〇-Si-

I I L r3 ^ . 其中’石夕原子可被一般以RrR4基(不同的根之數目不必限制 為4)所表示的相等的或不同的烷基或芳基所取代， m可以由2到 200,000。 依據本發明’合適的環狀矽一般有下列之結構： Γ Ri R2 Λ 1 1 1 1 -0- Si- O-Si- 1 / R3 R4 V J n 其中’石夕原子可被一般以RrR4基(不同的根之數目不必限制 為4)所表示的相等的或不同的烷基或芳基所取代。η之值可以由 3/2到20 ’分數值的η表示在環内之矽氧院基的數目可以是奇數。 特定的例子包括環甲基石夕氧院，其分子式為[(CH3)2SiO]x，其 中’ X是3-6 ’或是短鏈線狀甲基矽氧烷，其分子式為 ((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3，其中，y 是 〇-5。

S 67 201216966 某些合適的環曱基矽氧烷是己曱基環三矽氧烷(D3)，係固 體，其分子式為[(Me2)SiO]3 ’沸點為134°C;辛甲基環四石夕氧烷 (D4) ’沸點是176。(：，黏滯係數是2.3mm2/s，而分子式是 [(MeJSiO]4 ;十甲基環戊矽氧烷(D5)(環曱矽(Cyclomethic〇ne))，彿 點是210°C ’黏滯係數是3.87 mm2/s ’而分子式是[(Me2)SiO]5 ;及 十二曱基環己矽氧烷(D6)，浠點是245°C ’黏滯係數是6 62 mm2/s， 而分子式是[(Me2)SiO]6。 某些合適的短的線狀曱基石夕氧烧是己曱基二石夕氧院(Mjyj)，具 有100°C之沸點’ 0-65 mm2/s之黏滯係數，及Me3siOMe3之分子 式；辛甲基三矽氧烷(MDM)，具有152°C之沸點，1〇4mm2/s之 黏滯係數，及MesSiOMejiOSiMe3之分子式，十曱基四石夕氧烧 (MD2M) ’具有194〇C之沸點，1.53 mm2/s之黏滯係數，及 Me3SiO(MeSiO)2SiMe3之分子式，十二曱基五石夕氧烧，其 具有229°C之沸點，2.06 mm2/s之黏滯係數，及 Me3SiO(Me2SiO)3SiMe3之分子式，十四曱基六石夕氧烧，其 具有245°C之沸點’ 2.63 mm2/s之黏滯係數，及 MQSKXMQSiC^SiMe3之分子式；及十六甲基七石夕氧烧(MD5M)， 其具有270。(：之沸點，3.24 mm2/s之黏滯係數，及 Me3SiO(Me2SiO)5SiMe3 之分子式。 甚且，也包括長鏈的線狀矽氧烷，例如苯基三甲基矽氧烷、 二(苯基丙基)二曱基石夕氧烧，二甲基石夕氧燒、二曱基石夕氧醇、環甲 基石夕氧烧(辛甲基環四魏烧），己甲基環三魏院、聚(二甲基石夕 68 201216966 氧燒）、十战基二甲基魏奴山錄基二T基魏烧。 一此外依據本發明，合柄魏院也包括環甲基魏貌及里 t三院醇異壬咖旨之混合物，及環甲基魏m乙基己基異硬 月曰酸之混合物- 依據本發明’合適之多元醇，除了己二醇之外，較佳的是水 溶液多元醇例如聚氫多元醇，在其分子式中具有二個或更多個氣 乳基。特定的例子可包括乙烯乙二醇、丙稀乙二醇、以丁婦乙二 醇、1，4·丁埽乙二醇、二丙烯乙二醇、聚乙稀乙二醇，其平均分子 量在刚到麵之間，葡萄糖、餘、果糖、半乳糖、甘露糖、 雛、赤藓糖erythrose、麥芽糖、娜脱，麥芽三糖、蔗糖、木 精醇、山梨醇、thereito1，I薛醇、甘油、聚甘油及殿粉醇。除了 己婦乙二醇之外，較佳的多之醇乙稀乙二醇、丙稀乙二醇、以 丁稀乙一醇、1，4·丁稀乙二醇、二丙稀乙二醇、聚乙稀乙二醇，其 平均分子量在_到麵之間，甘油、聚甘油、及其中之混合物、。 依據本發明，外贿物組成之ρΗ值—般在局部施用可接受之 範圍内，較佳的是3到6之間，更佳的是3 5到5之間。 在較佳實施例中，依據本發明之外用藥物之組成，其形式有 霜膠、貧、糊、懸洋液、乳液、泡珠、噴霧、氣溶膠或溶液等。 在另較佳實施例中，外㈣物之組成是霜、膏、乳液、糊、 藥膏、貼片或膜。 較佳地’本發明之外用藥物之組成係做成膠、液、泡沐 喷霧、氣溶膠或溶液等。

S 69 201216966 依據本發明，外用藥物之組成的黏滯係數(黏度)依組成之形式 而定。例如，霜之黏度一般在2〇〇〇到15000mPas之間，較佳的 是在2500到loooo mpa s之間，更佳的是在6〇〇到9〇〇 s之間， 其係利用 DIN-Rotations Rheometer 於 20°C 下量測(paarphysica); 量測系統是 System Z 3 DIN; D= 57 1/s。 依據本發明，外用藥物之組成可選擇性含有一種或更多種活 性成伤，其選自.a)抗生素，b)抗真菌劑，c)抗組織胺劑，φ抗代 謝產物’ e)皮質類_ ’ f)免疫抑制劑，g)維他命a類似物，及h) 維他命D類似物。 本發明所㈣的合適的抗生素，其例子包括(但狐定)阿克拉 黴素、放線菌素D、氨柔比星、安那黴素、阿哈黴素、博萊黴素、 柔紅黴素、阿黴素、依沙蘆星、表阿黴素、加柔比星、去甲氧柔 紅黴素、絲製黴素C，mupiridm,奈赫比星、新綱g素、培洛 黴素、比柔比星、雷別卡黴素、吻鍵尿佐菌 素、戊柔比星、淨司他丁及其中之組合。 本發明所使㈣合適的抗真_，其例子包括(但不限定)二性 黴素B、聯苯节峻、卡泊芬淨、克黴嗤、棘白菌素B、益康嗤、氟 康唾、I胞攸、伊曲康嗤、嗣康唾、味康唾、治沙康嗤、味康 唾、特比奈芬H坐、伏立康唾、及其中之組合物。 本發明所使用的合適的抗組織胺劑，其例子包括(但不限定） 氣馬斯;丁、苯海拉明、抗敏安、氣雷它定、de—，非索非 那定、苯吼胺、西替稱、依巴斯、;τ、異丙嗓、撲眺、左西替 201216966 •利嗪、奥洛他定、啥硫平、美其敏、茶苯海明、恩布拉敏、二甲 茚定、右氯苯那敏、西米替丁、法莫替丁、甲胺呋硫、尼扎替丁、 roxatidme，拉扶替丁、八-349,821，ABT-239,環丙沙芬，clobenpropit， 噻普酰胺、JNJ 77771:20, VUF-6002,及其中之組合物。 本發明所使用的合適的抗代謝產物，其例子(但不限定)包括甲 氨蝶呤、6-髄基蝶呤核苷、巯基蝶呤、單獨或與亞葉酸舞組合之 5-氟脲嘴咬(5-Fu)、替加氟、uft、doxifMdine，卡美氟、阿糖胞 苷、阿糖胺苷ocfosfate，依諾他賓、s—丨，Alimta(培美曲塞二鈉， LY231514，MTA)、健擇(吉西他濱，EIiL%)、氟達拉f、5_啊托 胞苦、卡培他濱、克拉屈濱、氣法拉賓、地西他賓、聽鳥氨酸、 ethynylcytidine，胞嘧啶、阿糖胞苷、羥基脲、TS]，馬法蘭、奈拉 濱、洛哈曲克、ocfosfate，培美曲塞二納、噴司他丁、peUtrer〇1，雷 替曲塞、thapine，曲美沙特、阿糖腺苷、長春新鹼、長春瑞濱、 叫5-[>1-(3,4-二氫-2-曱基_4_羥喹唑琳_6_基甲基)_N_甲氨基]_2_噻 吩曱酿)-L-谷氣酸、及糖質類固醇’其例子包括(但不限定)潑尼松、 甲潑尼松、地塞米松、地塞米松cipecilate，奈非可特、地夫可特、 鹵潑尼松醋酸塩、布地奈德、丙酸倍氯米松、氫化可的松、曲安 奈德、乱輕松奈德、醋酸氟輕松、氣可托龍戊酸g旨、甲潑尼龍醋 丙酯、地塞米松棕櫚酸酯、替潑尼旦、醋酸丙酸氫可的松、潑尼 卡醋、二丙酸阿氫米松、氣二氟美松、甲潑尼龍磺庚酯、糠酸莫 米他松、雙甲丙酰龍、法呢基潑尼松龍、環索奈德、丙酸布替可 特、RS-85095, CGP-13774, GW-250495,波尼松、N〇_波尼松龍、

S 71 201216966 etiprednol dicloacetate，QAE-397, 7 倍他-OH-ΈΡΙΑ，RPR-106541， 地潑羅酮丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、齒倍他松 丙酸酯、ioteprednoletabonate，倍地米松丁酸丙酸酯、氟尼縮松、 強的松、地塞米松磷酸鈉、去炎松、倍他米松17_戊酸塩、倍他米 松、倍他米松二丙酸塩、21-氣-11倍他-氫氧基_17阿爾發-[2-(曱確 酰基)乙醜氧基]-4-朵烯-3，20-二酮、第異丁酰環索奈德、氫化可的 松醋酸盘、氫化可的松琥珀酸納、強的松鱗酸納及氫化可的松 probutate，強的松介續曱苯酸納、氣倍他索丙酸垣、及其中之組 合。較佳的皮質類固醇及糖質類固醇是強的松、潑尼卡酯、莫米 松糠酸塩及其衍生物、酯類、塩類及混合物、及其中之組合。 合適的免疫抑制劑包括(但不限定)咪喹莫特、picrem〇limuS, 他克莫司、環孢素A，抗-TUF劑、及其中之組合。較佳的免疫抑 制劑是味噎莫特。 本發明所賴的合適齡齡A類婦，其例包括(但不限定) 阿維A、躲續、維A酸、異維歧、芬維A舰其衍生物、 醋類、迄類及混合物、及其中之組合。較佳的維他命A類似物是 維A酸。 本發明所使用的合適的維他抑_物，其他括(但不限定) 阿法骨化醇、烟三醇、骨化三醇、二錢腦醇_2、度骨化醇、維 他命D3、22·單酸骨化三醇'順骨化三醇、西奥骨化醇脚膽)，他 卡西醇、及其中之組合。 ’ 依據本發明之外用藥物組成可選擇性包括其他已知祕上及/ 72 201216966

♦或美合上可接又之填加劑’例如，抗刺激劑、抗氧化劑、麟劑(pH 調節劑）、螫合劑、_劑、渗透加強劑、保鮮劑、溶解劑、增稍 劑、潤濕劑、諸如此類，或是其混合物。 合適的抗刺_，其财蘆m α·紅没_、可樂華 西箭竹提取物、綠茶提取物 '茶姆油、甘草提取物、μ:肝醇(α_ 十八烧基甘油醚）、泛醇、尿囊素、咖啡因或其它茶驗、甘草酿及 其衍生物，及其混合物。 使肖之抗氧化冑彳可以是合適的任何氧化劑，或是化妝品及/或 皮膚科所使用的。合適的抗氧化劑有利地選自氨基酸(例如甘氨 酸\組氨酸、喊酸、色驗)及其衍生物，料(例如尿利酸）、 及其衍生物、肽類像D，L-肌肽、D-肌肽、及其衍生物(例如鵝絨委 陵菓）、類胡蘿蔔素、胡蘿蔔素(例如α_胡蘿蔔素、β_胡蘿蔔素、番 蘇紅素）、及其衍生物、硫辛酸、及其衍生物(例如：二氫硫辛酸）、 硫代葡萄糖、丙基硫醇、及其它硫醇(例如：硫氧還蛋白、各胱甘 肽、半胱甘肽、半胱氨、胱氨酸及胱胺和糖、Ν_乙酰基、甲基、 乙基、丙基、戊基、丁基及十二烷基、棕櫚酰、油烯基、γ_亞油 醇酉曰、膽固醇基及其甘油醋)及其迄類、硫代二丙酸月桂醋、硫代 一丙酸二硬S旨酰醋、硫代二丙酸及其衍生物(醋、酸、肽類、類脂、 核皆酸、核苦及垣類)及硬亞胺化合物(例如，buthionine硬亞胺、 同型半胱氨酸礙亞胺、buthionine職、戊-、己-、庚硫筌石風亞胺） 在非常少的容許劑量(例如：pmole到μιηοΐ/kg)下，（金屬)螫合劑(例 如’ 經基脂肪酸、棕櫚酸、植酸、乳鐵蛋白），α-經基酸(例如，

S 73 201216966 她酸、乳酸、蘋果酸）、胡紐、膽汁酸、膽針提取物、膽紅素、 膽綠素、EDTA，EGTA及其衍生物、未鮮脂騎及其衍生物⑽ 如’ Y亞油醇酸、亞油酸、油酸）、葉酸、及其衍生物、泛酿及辅 酶及其衍生物、維他命C及其衍生物(例如，抗壞血酸棕橺酸S旨、 抗壞血酸磷酸醋鎂、抗壞血酸乙酸醋）、生育紛及其衍生物⑽如， 乙酸維他命E)，及安息香之苯甲酸松脂、雲相亭酸及其衍生物、 阿魏酸及其衍生物、丁基經甲苯、丁基顏魏、去甲二氮愈削 木樹脂酸、去k氫触彳核、三減苯了_、騎及其衍生物、 甘露及其触物、歧其射_如，ZnQ，ζ_4)、财其街生 物(例如’蛋氨酸碼）、二苯乙烯及其衍生物⑽如，二苯乙稀氧化 物、反式-二苯乙烯氧化物)及依據本發明適合該活性成份之衍生 物(讫、醋、趟、糖、核:^酸、核芽、肽、及脂類）。 任何藥物上可接受之緩衝劑均可用來調整本發明之水溶液藥 物組成之pH值’使其在局部施用時之可接受之範圍，較佳的pH 值在3.0到6.0之間，更佳的在3 5到5之間。藥物上可接受之酸 的例子有醋酸、檸檬酸、富馬酸、魏、鎌、乳酸、猶等等， 或是其中之混合物。也應了解到，本發明之某些組成不需阳調整 劑，其本身之pH值即在所要之範圍内。 然而般上，酸之緩衝系、統存於組成中，以達成所要之阳 值。酸之緩衝系統包括酸化舰緩衝劑。合適的酸賴係本技藝 領域之專業人士所熟知，其例子包括醋酸 '娜酸、富馬酸、垣 類、鱗酸、乳酸、猶等等，及其中之混合物。合適的緩衝劑同 201216966 樣也疋本技π雜之專業人士所熟知，其例子包括猶贿、碌 酸鉀、碟酸納、醋酸鈉、檸微鈉等等，及其中之混合物。 、本發明之組成巾所使㈣合適_膚劑，其例子有十二炫、 角姚、翻醇、異十六烧、異壬基異讀酸g旨、PPG醚、凡士 林羊毛月曰紅:^油、萬麻油、椰子油、棉軒油、掠搁仁油、棕 椚油ί匕生油大豆油、多元醇緩酸醋及其衍生物等等及其中 之組合。 合適之滲透增強劑的例子包括：二甲亞卿ms〇)、n_甲基吼 略烧、一甲基甲酰胺(DMp)、尿囊素、尿唾、N，N_二甲基乙醜胺 (DMA)，竹㈣、聚〔二醇單紐贼、@二醇、丙謂單月桂 酸酉旨、甘油單月桂酸醋、㈣醋、i•取代的阿札環庚烧摘、尤 其是i•时二環阿扎環胁2♦乙醇、甘油、透明質酸她她! 等等’及其中之組合。某些油成份(例如，某些蔬菜油，像紅花油、 棉籽油、及玉米油)也具有滲透增強之性質。 用來防止微生物污染的保鮮劑，其合適的例子有烧基泥泊 金’尤其是甲基泥泊金、丙基泥泊金、及τ基泥泊金；苯甲酸納； 丁基备甲本，丁基鮮㈣；乙二胺四乙酸，·氣丁醇，·轉；苯 乙醇:脫氧醋酸’ ·山梨酸;山梨酸鉀;苯扎氣銨;节索氯銨及其 中之此口物。一般所使用之保鮮劑的劑量是依所選用之保鮮 變。 ’合解劑之例子有，非離子表面活性劑，其來自下列中至少之 —種：1到3G莫耳乙馳化物及/或G到5莫耳丙鱗化物填加到 201216966 線ί·生CrC22月曰肪醇之產物，Ci2_C22脂肪酸及含8到15個碳之炫基 的院酴，:¾基及/或鏈烯絲糖，其巾絲含8到a個碳，及其乙 氧基類似物，1到I5莫耳乙晞氧化物與t麻油及/或氫化祕油之 加成物，15到60莫耳之乙烯氧化物與萬麻油及/或氣化萬麻油脂 加成產物’甘油及/或含有u到22個碳之未飽和或飽和的，線狀 的或分支的脂肪酸之山梨醇及/或含有3則8個碳原子之祕舰 的4刀醋’其與1到30莫耳之乙稀氧化物之加成產物；烧氧普與 烷氧甘油、聚甘油、（平均自冷凝度為2到8)、聚乙二醇(平均分子 虽400到500之間）、二經甲基丙院、季戊四醇、糖醇(例如山梨醇)、 烧_如甲基葡萄糖普、了基葡萄料、十二烧葡萄糖苷）、及聚 苷(例如纖維素），其具有含12到22個碳之飽和的及/或未飽和的， 線狀的或分支的脂肪酸及/或含3到18個碳之羥基羧酸、及其與】 到30莫耳之乙職化物之加成產物等的混合物；季戊四醇、脂肪 酸、檸檬酸及聚甘油，·單·、雙·、及三炫基磷酸盘，及單_、雙_、 及/或三-PEG-烷基磷酸塩及其塩類；嵌段共聚物，例如，聚乙二醇 30 一 1輕基硬月曰酸，尚分子乳化劑；聚亞炫基乙二醇及院基甘油 細。特佳的溶是1到3G料之乙_化物及/❹到5莫耳 之丙烯氧化物填加到針H四;^、十战(棕櫚基）、硬脂、 油醇、及蓖麻油醇等之線狀CVC22脂肪醇的生成物，或是其技術 級混合物，像十八醇十六醇混合物或棕櫊油醇。 增稠劑或是黏性增強劑一般可用來增稠液態的藥物組成。雖 然任何合適的增稠劑均可用於本發明之組成中，但使用時，較佳 76 201216966 的增麵包括-種或更多種的洋槐、海驗麵土、甘油、· 瓜爾豆謬、紅基纖維素、躺基纖維素、朗m維素、^ 芽糊精、聚乙稀醇、聚_、碳酸丙_、海藻丙二醇、海藻納 澱粉乙醇_、澱粉黃切及黃、及射任何之心。更佳 的增麵是甘油、触素、及黃雜，及其^何之电 合。 、 潤濕爾可以降低液體之表面張力來增加液體分佈及穿透之性 質^化學师)之例子包括__種或更多種的_子表面活性劑，例 如苯扎氯氨；非軒的表面活_，料氧乙烯及聚氧丙稀栽段 共聚物；聚氧乙烯月旨肪酸甘油及油脂(像聚氧乙烯⑹辛酸/癸酸單及 雙甘油），聚氧乙烯’氫化s麻油；聚氧乙婦山轉酷，像聚山 梨醇20及聚山梨醇8G;丙二_旨肪_旨，像丙二醇月桂醋；甘油 脂肪酸醋，像甘油單硬脂_ ;山梨醇脂，像山雜單月桂酸酿， 山梨醇單油酸酯，山梨醇單棕櫊酸醋，及山梨醇單硬脂酸醋；甘 油脂肪酸自旨，例如甘油單硬脂_旨；陰離子表面活性劑，像十二 烧基硫酸納，月_硫_ ;或是，其脂肪酸及麵，像油酸、 油酸納、及油酸三乙醇胺。 依據本發明’在外賴物纟1成巾，如前面所界定的DH〇H〇 抑制劑，其劑量-般在0.01到15机％之間，較佳的在〇 〇2到1〇 wt_%之間，更佳的在0.05到7.5辦.％之間，甚至更佳的在〇丨到6 wt·%之間，它們係以組成之總重量來計算。 依據本發明’在外㈣物組成巾，如前面所界定的c〇x抑制 77 201216966 劑’其劑量一般在0.01到15 wt.%之間，較佳的在0.02到10 Μ 〇/(> 之間，更佳的在0.05到7.5 wt.%之間’甚至更佳的在o.i到6 Μ 〇/。 之間，它們係以組成之總重量來計算。 本發明另含有a)DHODH抑制劑，及b)COX抑制劑之組成， 用於治療人類或動物身體之疾病’其可同時、分開或相繼使用。 本發明也提供如前面所界定之藥物組成，用來治療皮膚疾病 或不適’其中皮膚疾病或不適特別選自：旬表皮及濾泡腫瘤(例如 基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文 氏症、凱臘氏增殖性紅斑、白斑、口腔花語乳頭狀腫瘤、疣狀癌 或角化棘皮瘤）；b)皮脂腺瘤(例如皮脂腺癌）；c)汗腺瘤(例如乳腺 佩吉特氏病、乳房外佩吉特氏病、小汗腺汗乳癌、微囊附屬器癌 (MAC)或皮膚粘液癌）；d)神經系統瘤(默克爾氏細胞癌(MCC)) ; e) 間質瘤(例如隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤 (MFH)、非典型性纖維百瘤、上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、 血官肉瘤、卡波西氏(Kaposi)瘤、皮膚淋巴瘤或多發性骨髓瘤）；幻 皮膚轉移性癌’ g)皮膚惡性黑色素瘤；h)層狀魚鱗病；i)粉刺；』） 多毛症；k)銀屑症；1)特應性皮炎；m)接觸皮炎；n)脂溢性皮炎； 〇)皮膚細菌感染·’ p)皮膚真菌病變；姐殖器疱；Γ)足部雞眼；或 s)皮膚黑斑。 本發明另有Μ於外㈣物組成，該減含有(a)DH()DH抑制 劑’及(b)COX抑制劑，其可單獨，或與一種或更多種活性成份一 起使用以/口療皮膚疾病或不適，其中，皮膚疾病或不適尤其是 78 201216966 如上面所界定者。 本么明另有關於用來治療罹患皮膚疾病或不適之患者的方 法’其包括在患者受影響之皮膚區域上塗敷有效劑量之含有⑻工 虱乳清酸脫氫酶(DHODH)抑棚，及(b)環氧合酶(C0X)抑制劑之 組成；或是含有如前輯界定之域的祕喊，其可單獨，或 與一種或更多種活性成份一起施用。 一般地’皮膚受疾病或謂所影響之區域係選自臉、耳、頭 皮、頸、前臂、背、腿、臂及手。 本發明之外賴物組成之使用方法，係將外用藥物組成完全 塗滿受影響區域’形成閉塞之防阻，所需之際量依傷害大小而定。 塗敷之通常次數係一天i到4次，塗敷時間係1〇到12〇天之 間。 本發明另有關於含(a)二氫乳清酸脫氫酶(DH〇DH)抑制劑，及 (b)環氧合酶(COX)抑制劑之組成之藥物的製造，而使用於皮膚疾 病或不適之治療，尤其是如上面所界定的皮膚病或不適。 下面例子是要使用有關本技藝領域之專業人士清楚了解本發 明之完整的解釋，但其並非用來限定其基本特徵，如前面之所述。 例子 例1 增殖檢定 成年人之低J弓咼溫(HaCaT)細胞被自動轉化成人類角質細

S 79 201216966 胞，其具有基底表皮角質細胞之特性(Boukampetat.了CellBi〇1 106:761-771，1988)，此線索可用來做為高度增生性表皮的體外模 型(Ockenfels et at” Arch Dermatol Res 287:301-309, 1995)。 將指數生長的HaCaT細胞置放於潔淨底部，白色周璧之96· 孔板中’其在 100μΙ> 之Dulbecco，s modified Eagle，s medium (DMEM) 中有5000細胞/孔之密度，DMEM含有1%胎牛血清(FBS)，且於 37 °C，5% C02下培育整個晚上。第二天，各孔内之介質被換成含 10% FBS之50 pL的生長介質。將50 之化合物添加入孔中。 該化合物在含2%二甲基亞砜(DMSO)之生長介質中具有二倍所要 的濃度。六個孔被換成含1〇/。FBS及1% DMSO之1〇〇瓜之介質， 而被用來做為沒有增殖之控制。六個其它的孔被換成含Fbs 及1%DMS0之新鮮的1〇〇 pL的介質，且被用來做為頂部增殖之 控制。各化合物之濃度被測試三次，其範圍在半對數系列稀釋中 由100 μΜ到0.4 μΜ。孔板在37°C 5% C〇2下被培育6天。檢查 時，去除介質而換成100 μΜ的磷酸塩緩衝液(PBS)。按照製造商 之說明(ATP-lite，Perkin Elmer, Belgium)利用生物發光測定來檢測 細胞内腺苷-5’-三磷酸塩(ATP)之含量。結果被表示為關於頂部及底 部孔之增殖抑制的％。絕對的IQo對應於產生50%增殖抑制之化 合物的濃度。 表1顯示3個例子的平均值及標準偏差，例子所用之化合物/ 組成如所示。 201216966 表1顯示一些可用於本發明之組成中之DHODH抑制劑的1C5〇 參考 化合物/組成 平 均 ic5 0 (μ Μ) 標準偏 差 (μΜ) 例1 2-(3,5-二氟-3'-甲基二苯基-4-基 0.5 0.07 氨基)終驗酸 8 (分子式〇a)之DHODH抑制劑） 例2 5_環丙基-2·(2-(2,6-二氟笨基)咪 0.2 0.03 啶-5-基氨基)苯甲酸 6 (分子式(I-b)之DHODH抑制劑） 例3 特立氟胺 15. 3.4 2 由表1可清楚知道，DHODH抑制劑對於HaCaT細胞(惡化前 之角質細胞)增殖之抑制是有效的。因此’它們可與C〇x抑制劑 結合用來治療皮膚疾病或不適，尤其是前面所界定的皮膚疾病或 不適。 利用分子式(Ι-a)及分子式(Ι-b)之DHODH抑制劑可得到特別 201216966 好的結果。 本發明之範圍包括了對於本發明之修正，這些修正不影響、 改變或修改本發明所述之化合物，組成或藥物組成的重要特徵。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 82

Claims (1)

1. 201216966 七、申請專利範圍： 1.含有(a)二氫乳清酸脫氫酶(DH〇DH)抑制劑，及(b)環氧合酶 (COX)抑制劑之藥物組成。 2.依據削述申請專利範圍第丨項所述之藥物組成，其中，DH〇DH 抑制劑自來氟米特、特立氟胺、vid〇]Qudimus, iaqUinim〇b，布 那納’分子式(l_a)之氨基(異谈鹼酸衍生物。

   R1 分子式(1-a) 其中 :⑽基’而另，示-基 G2表示氮原子或CRd基； Ri表示選自氫原子、鹵素原子、 其取代物選‘二2基： 個取代物之一其取代物選自 •示選自氫原子、吻子、氫氧基，可選擇性具有以 83 S 201216966 或3個取代物之絲’其取代物係選自时原子及氨氧基， 可選擇性具有丨，2,或3個取代物之Cm垸氧基，其取代物係 選自齒棘子及氫祕，及可聰性具有u，或3個取代物 =¾4環烷基，其取代物選自齒素原子及氫氧基； 及R各自表示選自氫原子、自素原子，可選擇性具有 j或3個取代物之Cm絲，其取代物係選自自素原^及 虱乳基’及可選擇性具有L 2,《3個取代物，其取代物係選 自鹵素原子及氫氧基； • R表不選自氫原子、4素原子、氫氧基、其可選擇性具有I ，或3個取代物之C"烧基，其取代物選自4素原子及氫氧 基’可選擇性具有1，2,或3個取代物之Ci 4絲，其取代物 選自时原子及氫氧基，及可選擇性具有1>2，或3個取代物 ^C3·8環絲’其取代物選自i素原子及氫氧基； G及G之-是氮原子，而另—是⑶基； Μ疋氫原子或藥物上可接受之陽離子； 疋田至）R及妒之—表示氫原子，而G2是CRd基時，則Rd 丁&自可選擇性具有丨，2，或3個取代物之C以基，其取代物 、自，素原子及氫氧基，及可麵性具有1，2,《3個取代物之 3-由烧基，其取代物選自較原子及氮氧基； s、疋藥物上有接欠之塩類，或是溶劑合物，或是N_氧化物，或 84 201216966 是立體異構物 或是其之氘化衍生物； ’疋刀子式(I b)之氮雜二笨氨基苯甲酸衍生物

   分子式(I-b) 其中： • R1係選自氫原子、鹵素原子、CM烷基、C3-4環烷基、 -CF3 及-0CF3 ; • R2係選自氫原子、鹵素原子、C14烷基； • R3 係選自-COOR5 ' -CONHR5，、回唑基、 •S02NHR5 / 及 _c〇nhs〇2R5，基，其中 R5> 選自 氫原子及線性或分支的CM烷基； • R4^係選自氫原子&cM烷基； • R9>係選自氫原子及苯基； • 係選自N及CRp ，其中R6,選自氫原子、鹵 素原子、cM燒基、c3_4環烷基、Cm烷氧基、〇ρ3、 S 85 201216966 观、單祕含C5•麟基、單雜含^雜環基 及可選擇性具有-個或更多個取代物之c㈣芳基，其 取代物選自㈣原子及C"燒基； • G2>係選自： •氫原子、氫氧基、鹵素原子、c34環炫基 氧基 _ ϋ3 ^ Rb 一，其中 R表示（^4院基，而Rb-選自Ci4烧基及h 烧氧<1·4燒基， 或是 ^ &ηί1 ^ /連同它們所附著的氮原子形成飽 和的6到8成員 的雜環，賊雜含有—個或更多個取代物，其 取代物選自 鹵素原子、cM烷基、(:“烷氧基、C34環烷基、、 C3-4環燒 氣基、-CF3、-〇CF3 及一CONR7 R8、其中 R7 —及 r8係各別選 自氫原子、線性或分支的Cm烷基、C3-7環烷基、 或是R7 及Ri連同它們所附著的氮原子形成下列分子式 基： 86 201216966 /广、(CH2)门 一 VJ 其中，η是由ο到3之整數； 及 •選擇性具有一個或更多個取代物之苯基’其取代物 選自鹵素 原子、CM烷基、氫氧基、烷氧基、c3_4環烷 A ' C3.4 環烷氧基、氰基、-CF3, -OCF3, -CONR7, R8 ' 嗔 二唑基、三 唑基、吡唑基、及咪唑基，其中，噁二唑基、三 嗤基、π比σ坐 基、及咖坐基係選擇性被cM燒絲C3 7環院基 所取代，而 其中R7及Rs係各自選自氫原子、線性或分支 的CM烷基、 C3-7環烧基，或是Rr及Rr連同它們所附著的 氮原子形成下 列之分子式基： ~NvJH2)n 其中’ η是由〇到3之整數。 S 87 201216966 •或是’當GK表示CRP時，G卜連同形成 非芳香的C5_10碳 環基或c6_1()芳基； 或是藥物上可接受之，或是溶劑合物，或是N-氧化物， 或是其之立體異構物或氘化衍生物。 3.依據前it申請專利範圍第2項所述之藥物組成，其巾dh〇dh 抑制劑選自分子式(1來氨基(雕鹼酸衍生物及分子式㈣ 之氮雜一笨氨基苯甲酸衍生物。 《依據前述中請專利範圍第2項或第3項所述之藥物組成，其 中’在分子式(Ι-a)之氨基(異)終驗酸衍生物 丨一 4甲^基、及2,2,2·三氟乙氧基，#選自氫原子及氣原子， R選自風、漠、氣及I原子、甲基、乙基及環丙基，r2選自氮 原子、氟原子、氣原子、及甲基，而G3表示CH，〇4表示氮原 子，或是G3表示氮原子，g4表示ch。 5·依據前物綱麵第4項所述之_域，其中在分子式 (1來氨基(罐驗_生财，Gl絲c(Re)，&表示 R k自氫原子、及2,2,2-三氟乙氧基，Rb選自氯、漠、及氣原 子、甲基、乙基及環丙基，G3表示CH而4表示氮原子。 88 201216966 «* 6.依據如述申請專利範圍第2項或第3項所述之藥物組成，其 中，分子式(Ι-a)之氨基(異)於驗酸衍生物選自： 2_(3 -乙氧-3-(三氟甲氧)二苯基_4·基氨基)於驗酉楚； 2-(3 -甲乳_3_(三氟曱氧)二苯基_4_基氨基)於驗酸； 2-(3'-乙氧_3,5_二氟二苯基斗基氨基)於鹼酸； 2_(3,5·二氟_3'_甲氧二苯基_4_基氨基)菸鹼酸； 鐘3_(3'_乙氧-3_氟二笨基-4-基氨基)異菸鹼酸： 鐘3-〇1-3，-甲氧二苯基斗基氨基)異菸鹼酸； 鐘3 (3_曱氧_3-(二氟甲氧)二笨基_4_基氨基)異終驗酉曼； 2 (3-氟-3-甲氧一本基-4-基氨基)-5-曱基於驗酸； 5-演-2-(3,5-二氟-3’-甲氧二笨基-4-基氨基)於驗酸； 5-環丙基-2_(3_氟-3，-曱氧二笨基_4_基氨基)菸鹼酸； 2-(3,5-二氟-3’-甲氧二苯基_4_基氨基)_5_甲基菸鹼酸； 2-(3,5-二氟-3’-甲氧二苯基_4_基氨基)_5_乙基菸鹼酸； 2~(2 -氯-3,5-二氟二苯基_4_基氨基)終鹼酸； 2-(3 -¼丙氧_3,5_二氟二笨基·4_基氨基)於鹼酸； 2 (3,5_一敗_2_甲二苯基冰基氨基)菸鹼酸； 環丙基-2_(2,5-二氟_3’_曱氧二苯基_4基氨基)於驗酸； 长丙基_2_(3’5-—氟_3’_(三氟曱氧)二苯基_4_基氨基谈驗酸； 2'(2 -亂_3,5_二氟二苯基基氨基環丙基於驗酸； 2似5,6-四氟_3’_甲氧二笨基I基氨基)於驗酸； 們的藥物上可接$的塩類，它們的溶劑合物它們的 S 89 201216966 N-氧化物’它們的立體異構物’或是它們的氘化衍生物。 依據如述申請專利範圍第6項所述之藥物組成，其中，分子式 (1 a)之氨基(異)菸鹼酸衍生物選自2-(3，-乙氧·3-(三氟甲氧)二苯 基_4_基氨基)於驗酸,2_(3,5_二氣_3，_甲氧二苯基冬基氨基)於鹼 U (3’5-_氟-2-甲氧二苯基_4_基氨基)菸鹼酸，及它們的藥物 上可接受的塩類’它們的溶劑合物，它們的N_氧化物，它們的 立體異構物，或是它們的iUb衍生物。 8.依據前__範，項_娜_物組成，其 中，在分子式(Ι-b)之氮雜二苯氨基苯甲酸衍生物中，其r1，選 自氣原子、函素原子、甲基、CF3基及環丙基，r2'表示氫原子 :是甲基，R3,是晴5,基，其中，P選自氫原子、甲基、乙 丁基，R4表示氫原子、氟原子或是甲基，r9,表示氣原 ^是苯基’ Gi選自氮原子及况'，其中，r6,表示氮原子、 =1原子、甲基、三嶋、環丙基及苯基，而&，選 甲氧基及-NRa'Rb'， •氫原子、氫氧基、氟原子、環·、 其中， 二:基’而Rb'選自h燒基％^ 或疋RjRb’連同它們所附著 的6到7成員的雜環，其選概 成餘 1-2 和 個氧原子當 作另 201216966 外的雜原子； 3個或—個氮原子之單環或二環5到⑺成員的雜芳 香族％ ’其選擇性被—個或二個自素原子所取代，此及 CONRR8,其中Rw’獨自選自氫原子、Cm烧基及 3衣丙基’或是，RW’連同它們所附著的肋子形成 下列分子式之基： __〈^CH2)n 其中’ η是1 ; 及 選擇性含有一、二或三個取代物之苯基，其取代物選自 氟原子、氣原子、氫氧基、Clo烷氧基、環丙基、環丙 氧基、氰基、切，-OCF3, -CONR7R8 H絲，其中 嚼3坐基選擇性被甲基所取代，而其巾R7&R_Μ 之所述； •或者，當表示cr6,時，^及r6'形成非芳香族的^碳 環基，或是苯基。 9.依據前述申請專利範圍第8項所述之藥物組成，其中，在分子 式(1七)之氮雜二苯氨基苯甲酸衍生物中，R1’選自甲基戋環丙 201216966 基，R表不虱原子，是c〇〇r5，，其中r5，選自氨原子及線狀 或分支的匕4貌基，R4表示氣原子，^，選自氮原子及讯 及c(oy ’（^示彻基_性具有—個或二個取 代物之苯基，其取代物選自氯、氟、甲氧、乙氧、異丙氧、三 氣甲基、三氟甲氧、及—conr7，r8，，其中r7，是氣，r8,是環丙 基’或是’R7及軌軒職τ齡子式： —Ν^|Η2)η 其中，η是1。 10.依據前述申請專利範圍第2項或第3項所述之藥物組成，其中 分子式(l-b)之氮雜二苯氨基苯甲酸衍生物選自： 5_環丙基-2-(2-苯基喷咬_5·基氨基)苯甲酸； 5_(2_叛基冰環丙苯氨基)_3_甲基苯基口比咬1-氧化物； 5-甲基-2-(6-(3_(三氟曱基)苯基)吡啶_3•基氨基)苯甲酸； 2-(5-氟-6-笨基吡啶·3·基氨基)_5•甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(3，_氟_2,4，_二吡啶_5_基氨基)苯甲酸； 2-(5-氯_6-笨基吡啶_3_基氨基)_5_甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(2-(2環丙苯基)嘧啶_5_基氨基)苯甲酸； 5·環丙基苯基吡啶-3-基氨基)苯曱酸； 5-環丙基-2-(5,6_二苯基吡啶_3_基氨基)苯曱酸； 環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸； 92 201216966 5-環丙基-2-((2-(2-(^氟甲基)苯基)嘧啶_5_基)氨基)苯甲酸； ·. 5-甲基-2-((6_(2,3-二氟苯基)喷啶_3·基)氨基)苯甲酸； 2-(2-(3-環丙氧苯基)痛咬_5_基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 5_甲基-2-(6-嗎琳0比咬-3-基氨基)苯甲酸； 5~甲基-2-(5-甲基-6·嗎琳吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-環丙基-5-苯基°比啶-3-基氨基)苯甲酸； 2'(6-(2-環丙苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(2_氰苯基)_5_甲基《比啶-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 5-曱基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吼啶-3-基氨基)苯甲酸； i甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)笨甲酸； 2'(6-(azepan-l-基)-5-甲基σ比唆-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(2,3’-二吡啶-5-基氨基)-5-環丙基苯甲酸； 2·(3’-氣-2,4’-二吡啶-5-基氨基)-5-甲基笨甲酸； 5、甲基-2-(3-甲基-2,2’-二吡啶-5-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(3-氧苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5-甲基苯曱酸； 2-(6-(3-甲氧苯基)-5-甲基吼啶-3-基氨基)-5_甲基苯甲酸； 5·甲基-2-(5-甲基-6-苯基《比啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(3-異丙氧苯基)-5-甲基°比咬_3_基氨基)-5-甲基苯甲酸； 5-環丙基-2-(5- T基-6-(3-(三氟甲苯)苯基)吡啶冬基氨基)苯曱酸; 5-環丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基《比啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； S 93 201216966 5-環丙基-2-(6-苯基-5-(t三氟甲基>比啶-3-基氨基)苯甲酸； 5-環丙基-2-(6-(3-曱氧苯基)-5-(三氟甲基)比唆-3-基氨基)苯甲酸; 2-(6_(2_氯苯基)）嘴咬_3_基氨基)_5_環丙基苯甲酸； 2-(2-(2·氯苯基)哺咬-5-基氨基)-5_環丙基苯甲酸； 2-(2-(2_c氯苯基)吼啶-5-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 2-(6-(2,6-三氟苯基户比啶-3-基氨基)-5_曱基苯甲酸； 5-甲基-2-(5-曱基-6-(3-(吡咯啶-1-羧基)苯基)吡啶-3-基氨基)苯甲 酸； 2-(6-(3-(環丙甲酰基)苯基)-5-曱基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸; 5-環丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘯啶-5-基氨基)苯甲酸； 2-(6-(3-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基氨基)-5_甲基苯 甲酸； 2-(5-曱基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基氨基)-5-曱基苯甲酸； 2-(6·(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(5-氟-2-甲氧苯基)_5-甲基吡啶-3-基氨基)-5-甲基苯甲酸； 2-(6-(4-甲醯苯基)·5_甲基吡啶_3·基氨基)_5_甲基苯甲酸； 甲基5_環丙基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸盘; 甲基5-環丙基_2_(2-〇_甲苯嘧啶_5_基氨基)苯甲酸塩； 甲基2-(2-(2-環丙氧苯基)响啶_5_基氨基)_5_環丙基苯曱酸盘； 甲基5-環丙基-2-(2-(2,5-二氟苯基)癌啶-5-基氨基)苯甲酸垣； 甲基5-環丙基_2必(2,3-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯曱酸垣； 甲基2-(2-(5-氯-2-氟苯基)嘯啶_5·基氨基)_5·環丙基苯曱酸垣； 94 201216966 : 叔·丁基5_曱基-2-(2_(2_(三氟甲基)苯基)嘴咬-5_基氨基)苯甲酸垣； 甲基5_環丙基-2-(2-(2-氣-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶_5_基氨基)苯曱酸 塩； 乙基2-(3’，5’-二氟_2,4’_二〇比唆基氨基)_5_甲基苯甲酸垣； 叔-丁基5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1,3,4-嗔二唑-2-基)苯基)吡啶_3_基 氣基)苯甲酸盘； 叔-丁基5_曱基j_(5_甲基_6_(嘧啶_5_基)吼啶士基氨基)苯甲酸塩； 叔丁基2-(6-(2,3-二氟苯基)*»比。定-3-基氨基)_5_甲基苯甲酸垣；以及 叔-丁基2_(6_(5_氟_2_甲氧苯基)·5_曱氧吡啶基氨基)_5•甲基苯甲 酸塩。 及匕們的藥物上可接受的墙類，它們的溶劑合物，它們的Ν-氧化 物，它們的立體異構物，或是它們的氘化衍生物。 11.依據前述申請專利範圍第10項所述之藥物組成，其中分子式 ㈣)之氮雜二苯氨基苯f較生物選：5_環丙基_2_(2_〇二氣 苯基)米咬_5_基氨基)苯甲酸，&環丙基-邮识王氣甲基)苯基) 咪啶-5-基)氨基)苯甲酸，5_甲基_2_((6·(2,3•二氣苯基） 吡啶-3-基) 氨基)笨甲酸，及它們的藥物上可接受的塩類，它們的溶劑合 物，它們的Ν-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氖化衍 生物。 據別述申清專利範圍第！項到第η項任一項所述之藥物組 95 201216966 成，其中，cox抑制劑選自：昔康、吼羅昔康、美洛昔康、 異昔康、替諾昔康、舒多昔康、CP-14,304、水楊酸塩、雙水楊 酯、撲炎痛、trilisate、safapryn、三氟尼抑、芬多沙、醋酸衍 生物、醋氟务酸、二氯芬酸、芬氯酸、朵美辛、舒林酸、技 美丁、伊索克酸、氟芬酸、tiopinac(二氫氧二苯並硫雜）、齊多 美率、阿西美率、芬替酸、z〇mepirac(氣笨酰二甲基吡咯乙酸）、 clindanac、p惡庚乙酸、聯笨乙酸、依托度酸、g同略酸、灰酸酉旨 類、甲灰、甲氣灰、氟灰、尼氟灰、托在那酸、丙酸衍生物、 布洛分、蓁普生、本嗔洛务、氟化洛芬、_洛芬、0比酮洛芬、 非諾洛芬、芬布芬、,η朵洛芬、α比洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、 普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬、 吡唑、保泰松、羥基保泰松、非潑拉酮、阿扎丙酮、三甲保泰 松、apricoxib、塞來昔布、cimicoxib、地拉考昔、艾托考昔、 羅美昔布、帕瑞昔布納、羅非昔布、selenocoxib_i、代地考昔、 2-(3,4-二氟-苯基)-4-(3-氫氧-3-甲基-丁氧)-5-(4-甲續酰基-苯 基)-2H-噠嗓-3-酮（ABT-963)，4-(4-環己基-2-甲噁唑_5_基)冬氟 苯績胺（JTE·522)，N-P-環己氧_4·硝苯基]甲炫續胺ws 398)， (E)-(5)-(3,5-二-叔-丁基-4-氫氧苯蝉)-2-乙基-1，2-異售唾_ 1，1 _二 氧化物（S-2474)，5(R)-硫代磺胺-3(2H)-笨呋喃酮(SVT-2016)， N-[7-[(甲烷磺酰基)氨基]斗氧-6-苯氧-4H-1-苯吡喃-3·基]甲酰 胺（T-614)，BMS-347070 (Bristol Myers Squibb)，GSK-644784 (GlaxoSmithKline), RS 57067 (Roche Bioscience), SC-75416 96 201216966 : (Pflzer)，SC-58125 (Pfizer), SD-8381, 4-甲基-2-(3,4-二甲苯 基)-1-(4-氣續酰苯基)·1Η·嘰p各,2_(4-乙氧苯基H-甲基-1-(4-氨 續醜苯基HH-t各，3-(2,4_二氟苯氧)-6-曱基_2-(4_(甲續酰基） 苯基)-4Η-σ比喃-4-酮，3-(4-氯苯氧)·6·甲基-2·(4·(甲磺酰)苯 基)-4Η-ρ比喃3-(4-漠-2-二氟苯氧)-6-甲基-2·(4·(甲亞硫醜 基)苯基)-4Η-ρ比喃-4·_，3-(4_氣·2·氟苯氧)-6-曱基-2-(4-(曱橫醜) 苯基)-4Η-σ比喃-4-國，3-(2,4-二氟苯氧)-6-甲基-2·(4_(甲亞硫酰基) 苯基南-4-酮，3-(4-氯-2-氟苯氧)-6-甲基-2-(4-(曱亞硫酿 基)_4Η-σ比喃_4·酮，（S)-3-(2,4-二氟氧苯)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰 基)苯基嗣，（S)-3-(4-演-2-敦苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲 亞硫酰基)苯基)-4Η·吼喃_4_酮,（S)-3-(4_氯_2_氟苯氧)-6-曱基 -2-(4-(甲亞硫醜基)苯基)-4Η-σ比0南-4-嗣，（R)-3-(2,4_二氣苯氧)-6· 曱基-2-(4-(甲亞硫醜基)苯基)-4Η-α比喃-4-闕，(R)-3-(4-溴-2-氣苯 氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4H-n比喃-4-酮，（R)-3-(4-氯 -2-氟苯氧)-6-甲基-2-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-4H-n比喃斗酮， 4-(3-(2·氟苯基)-2_氧-2,3-二氫噁唑 l_4_yl)苯磺胺，4-(2-氧-3-m_ 甲本_2,3_一風〇惡〇坐-4-基）本續胺，4-(2-氧-3-p-甲苯-2,3-二氮〇惡 唑-4-基)笨續胺，(r)-4-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-3-苯呋喃-2(5H)-酮，⑸-4-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-3-苯呋喃-2(5H)-酮，4-(4-(曱亞 硫跌基）求基)-3-苯基β夫嗔-2(5H)-_，5-氯-6'-曱基-3-(4-(甲亞硫 酰基）苯基)-2,3，-二吡咬，⑸-5-氣-6，-甲基-3-(4-(甲亞硫酰基)苯 基)-2,3'-二吡咬，（R)-5-氯-6’·甲基-3-(4-(甲亞硫酰基)苯基)-2,3，- S 97 201216966 二吼咬，及它們的雜上可接受的軸，它們的溶劑合物，它 們的N-氧化物’它們的立體異構物，或是它們軌化衍生物。 12 c〇X# 制劑選自：醋氯芬酸、二氯芬酸、布洛芬、蔡普生、叩咖〇灿、 塞來昔布、cimicoxib、地拉考昔、艾托考昔、羅美昔布、帕瑞 昔布鈉、羅非昔布、selenocoxiw、伐地考昔、2_(3 4-二氣-苯 基)-4-(3·氫氧 _3·甲基-了氧 (ΑΒΤ_963)，4·(4·環己基_2_甲。惡嗤ι基)_2_氣笨績胺卿哪， Ν-[2-環己氧_4_硝苯基]甲院績胺⑽398)，（Ε)_(5)_(3,5_ 丁基-4-氫氧苯稀>2-乙基-U-異麵_υ_二氧化物㈣7句 5(R)-硫代顧 _3(2Η)妨侧(svt_2g16)，n_[7^__ 氨基]^氧-6-苯氧-刪_苯吼喃_3_基]甲酰胺（τ_6ΐ4),3_(2,4_ 二氟苯氧)各甲基_2_(4_(甲續酰基)苯基ΜΗ吼喃4嗣，*仰_ 氟苯基)-2-氧-2,3-二氫嚼唾Μ•基)苯續胺，4·(2·氧_3切_甲苯 2,3-二氫嚼抖基）苯魏4_(2|3_ρ_甲苯_2,3·二氯嚼唾冬 基)苯續胺，及它們的藥物上可接受的軸，它們的溶劑合物， 它們的Ν-氧化物，它們的立體異構物，或是它們的氣化衍生物。 Η.依據前述申請專概㈣丨_第u項任1所界定之藥物 組成’可關時、分誠械使时絲人赋動物身體之疾 病0 、 98 201216966 «* ；15.依據前述申請專利範圍專利任一項所述之藥物組成，其中 , (a)DHODH抑制劑，及(b)COX抑制劑構成單一藥物組成之部 分。 16·依據前述申請專利範圍第15項所述之藥物組成，用來治療皮 膚之疾病或不適。 17·依據前述申請專利範圍第15項或第16項所述之藥物組成，其 中皮膚之疾病或不適選自：a)二氫乳清酸脫氫酶(DH〇DH)抑制 劑’及b)環氧合酶(COX)抑制劑所治療之皮膚疾病或不適，特 別係選自a)表皮及濾、泡腫瘤(例如基底細胞癌(bcc)、鱗狀細胞 癌(SCC)、光化性角化症(AK)、博文氏症、凱臘氏增殖性紅斑、 白斑、口腔}匕語乳頭狀腫瘤、疲狀癌或角化棘皮瘤）；b)皮脂腺 瘤(例如皮脂腺癌）；c)汗腺瘤(例如乳腺佩吉特氏病、乳房外佩 吉特氏病、小汗腺汗乳癌、微囊附屬器癌(MAC)或皮膚粘液 癌）；d)神經系統瘤(默克爾氏細胞癌(MCC)) ; e)間質瘤(例如隆 突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(mfh)、非典 型性纖維黃瘤、上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、 卡波西氏(Kaposi)瘤、皮膚淋巴瘤或多發性骨髓瘤）；Q皮膚轉 移性癌；g)皮膚惡性黑色素瘤；h)層狀魚鱗病；i}粉刺；多毛 症；k)銀屑症；1)特應性皮炎；111)接觸皮炎；n)脂溢性皮炎； 〇)皮膚細菌感染；p)皮膚真菌病變；q)生殖器疣；Γ)足部雞眼； S 99 201216966 或s)皮膚黑斑。 18. 依據前述中請專利範圍第17項所述之藥物組成，其中皮膚之 疾病或不適選自：基底細胞癌(BCC)，鱗狀細胞癌(scc)，老化 性角化症(AK) ’博文式症，飢臘氏增殖性紅斑，白斑，口腔花 語礼頭狀腫瘤，疣狀癌，或角化棘皮瘤。 19. 依據前述申請專利範圍第！項至第ls項中任一項所界定之藥 、、、成其中，組成疋以局部地或透過皮膚地施用。 2〇·含讀述申請專利範圍第i項到第15項所界定的藥物組成的 外用藥物組成另含有藥物上可接受的運載介質或载體。 21. ^據前述申請專利範圍第2〇項所述之外用藥物組成，其中， 藥物組成被調整成下列之形式：霜、膠、膏、糊、懸浮液、乳 液、泡沫、喷霧、氣溶膠或溶液等。 22. 依據前述申請專利範圍第2〇項或第21項所述之外用藥物組 成其中’藥物組成成份含有一種或更多種活性成份，該活性 成伤k自.a)抗生素，b)抗真菌劑，c)抗組織胺劑，句抗代謝產 物’ e)皮質類類固醇，f)免疫抑制劑’幻維他命a類似物，及 h)維他命D類似物。 100 201216966 23.依據前述申物細㈣娜 藥物組成，其中，、中任—項所述之外用 劑(PH調郎劑）、螫合劑、潤膚劑、渗透 I緩衝 劑、增稠劑、強齊J、保鮮劑、溶解 、諸如此類，錢其混合物。 24. 依據前述申請專利範圍第20項到第23 藥物組成用來治療皮膚疾病或不適。 項中任一項所述之外用

   =據前述中請專利_ 24項所述之外用藥物組成用來 申請專利第17項或第18項所界定之皮膚疾病或不適。 26.用來治療罹患如前述中請專利細第17項或第18項所界定之 皮膚疾病或不適之患者的方法，其包括將有效劑量的前述申古青 專利範圍第！項到第15項中任一項所界定之藥物組成，或前 述申請專娜®第20_第23射任—項所界定之藥物組成 塗敷在患者受影響之區域的皮膚上。 A前述申請專繼圍帛1項到第15項中任—項所界定之藥物組 成’用來製造藥劑以治療前述申請專利範圍第17項到第18項 中任一項所界定的皮膚疾病或不適。 S 101 201216966 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   分子式(I-a)