TW201206917A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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201206917 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含DPP-4抑制劑藥物與。比格列酮 (pioglitazone)(具體而a鹽酸。比格列酿j )之固定劑量組合 (FDC)的醫藥組合物、其製備方法及其治療某些疾病之用 途。 在更詳細態樣中’本發明係關於所選二肽基肽酶_4 (DPP-4)抑制劑（具體而言利拉利汀（Hnagliptin))及吡格列酮 (具體而言鹽酸吡格列酮）之醫藥組合物、具體而言固體製 劑（例如’ 口服固體劑型）。 在又一更詳細態樣中，本發明係關於醫藥組合物、具體 而言固體製劑（例如，具體而言用於直接藥物釋放之口服 固體劑型，例如錠劑），其包含： 第一組合物，其包含吡格列酮（具體而言鹽酸吡格列酮） 及一或多種賦形劑，及 第二组合物’其包含所選二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑 (具體而言利拉利汀）及一或多種賦形劑。 在再一更詳細態樣中，本發明係關於醫藥組合物、具體 而。固體製劑(例如，具體而言用於直接藥物釋放之口服 固體劑型’例如錠劑），其包含以下第一及第二組份或部 分： 第、'且伤或部分，其包含吡格列酮（具體而言鹽酸吡格 列調）及一或多種賦形劑， 第、’且伤或部分，其包含所選二肽基肽酶_4 (Dpp_4)抑 155901.doc 201206917 制劑（具體而言利拉利汀）及一或多種賦形劑。 【發明内容】 本發明之目的係提供包含所選Dpp_4抑制劑（具體而言利 拉利/丁）與。比格列酮（具體而言鹽酸。比格列酮）之組合的醫藥 組合物。 本發明之又一目的係提供包含所選DPP-4抑制劑（具體而 吕利拉利汀）及/或鹽酸吡格列酮之醫藥組合物，藉此可克 服任何組份之間之不期望相互作用或不相容性例如活 t成伤中之任者與某些賦形劑之不相容性（其可導致活 性成份中之一者或兩者顯著降解及/或其可產生組合物之 不充足化學及/或物理穩定性，例如活性成份之時程分 解、活性降低、儲存或溶解穩定性下降，例如活性成份溶 解之時程變化）。 本發月之X目的係提供包含所選抑制劑（具體而 e利拉利汀)及/或鹽酸吡格列酮之醫藥組合物，藉此可克 服活性成份彼此之不相容性（其可導致活性成份中之一者 或兩者顯著降解及/或其可產生組合物之*充足化學及/或 ㈣敎性，例如活性成份之時程分解、活性降低、儲存 或&解穩疋H下降’例如活性成份溶解之時程變化）。 s ^月之Χ目的係提供包含利拉利汀及鹽酸0比格列嗣 之醫藥組合物’其不顯示利拉利;丁及/或鹽酸吡格列酮變 化、不相容或降解之跡象或僅顯示邊際跡象且因此提供足 夠物理及/或化學穩定妞 ..Α ^ 〜，杜、存架哥命及/或溶解特性。 目 ^ 、係提供包含利拉利汀及鹽酸„比格列酮 155901.doc 201206917 之醫藥組合物’其具有高含量均勻性及/或其使得在醫藥 劑型之時間及成本方面可進行有效製備。 本發明之又一目的係提供包含利拉利汀及鹽酸吼格列酮 之醫藥劑型（具體而言用於經口投與），其具有良好化學及/ 或物理穩定性，具有良好存架壽命，具有短㈣時間，具 有良好溶解性質及/或提供活性成份在患者中之高生物利 用度。 本發明之又一目的係提供包含利拉利汀及鹽酸。比格列酮 之醫藥劑型（具體而言用於經口投與），其足夠（化學及/或 物理）穩定，展示直接藥物釋放及/或活體外溶解特性之相 似性及/或與自由組合生物等效及/或維持個別整體藥物產 品（利拉利汀及吡格列酮（例如Actos)或吡格列酮單一或組 合市售錠劑）之每一者之相應單一錠劑的初始溶解特性。 【實施方式】 熟s此項技術者藉由上文及下文說明（包括實例）可易知 本發明之其他目的。 亦稱為CD26之酶DPP-4係絲胺酸蛋白酶，已知其可導致 二肽自N-末端具有脯胺酸或丙胺酸殘基之許多蛋白質的N-末端解離》由於此性質’ DPP_4抑制劑會干擾生物活性肽 (包括肽GUM)之血漿含量並將其視為改良血糖控制及治 療糖尿病、具體而言2型糖尿病患者之有前景的藥物。 舉例而言，DPP-4抑制劑及其用途 '具體而言其在代謝 型疾病（尤其糖尿病）中之用途揭示於西〇 2〇〇2/〇6842〇、 WO 2004/018467 ^ WO 2004/018468 > WO 2004/018469 > 155901.doc 201206917

WO 2004/041820、WO 2004/046148 ' WO 2005/051950、 WO 2005/082906、WO 2005/063750 ' WO 2005/085246、 WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中；或揭示於 WO 2004/050658、WO 2004/11 1051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或揭示於 WO 2006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或 揭示於 WO 2007/128721 、WO 2007/128724 或 WO 2007/128761、或 WO 2009/121945 中。 在本發明含義内之DPP-4抑制劑包括（但不限於）上文及 下文所提及之彼等Dpp-4抑制劑中的任一種、較佳地經口 活性DPP-4抑制劑。 在一較接近實施例中’在本發明含義内之Dpp-4抑制劑 包括具有胺基、尤其游離或一級胺基之DPP-4抑制劑。 在另一較接近實施例中’在本發明上下文中之Dpp-4抑 制劑係具有一級胺基、具體而言具有游離一級胺基之Dpp-4抑制劑。 在本發明之一尤佳實施例中，DPP-4抑制劑係利拉利汀 (亦稱為BI 1356) » 為製備所選DPP-4抑制劑之醫藥組合物’已觀察到具有 一級或二級胺基之DPP-4抑制劑顯示與許多常用賦形劑（例 如微晶纖維素、羥乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、豳 石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖 '乳糖、麥芽糊精、 聚乙二醇400)之不相容、降解問題或萃取問題。儘管該等 化合物自身極為穩定，但其會與不相容配藥、或其雜質產 155901.doc • 6· 201206917 物反應、及/或與固體劑型中所使用之多種賦形劑及賦形 劑之雜質反應，尤其在錠劑中提供緊密接觸及在高賦形劑/ 藥物比率之情況下。胺基似乎與還原糖及與其他反應性羰 基及與（例如）因氡化在微晶纖維素表面上所形成之羧酸官 能團反應。該等困難可能主要見於所使用DPP-4抑制劑（其 由於具有令人驚奇的效能而為人們所需）之低劑量範圍及/ 或所使用配藥之高劑量範圍。 此外，具有一級或二級胺基之DPP_4抑制劑可顯示與鹽 酸吡格列酮（其可用作胺基之質子供體）不相容，尤其在錠 劑中提供緊密接觸及/或在水存在下及/或在施加壓實力之 情況下。在鹽酸吡格列酮存在下，該等Dpp_4抑制劑與鹽 酸吡格列酮之不相容性可導致化學不穩定、鹽酸吡格列酮 歧化及/或DPP-4抑制劑降解，結果為組合物之物理穩定性 受損。 該等組合物之一種穩定原理可為使用穩定劑（例如L —精 胺酸）H包含餘利.;了、鹽酸讀列_及作為穩定 劑之L-精胺酸的原型錠劑顯示抗藥物降解之實際良好^化 學）穩定性，但在較高水分條件（例如，rh>62%)下該等錠 劑顯示物理不穩定性核劑片芯損害，推測此係由於與賦 形劑之相互作用。 此外’鹽酸讀列鲷實際上不溶於水中。具體而言，鹽 酸吼格列酮在弱酸性及中性至驗性介質中顯示極差溶解 性’而其在強酸性介質中鞀 4不略佳溶解性。對於鹽酸吡格 列_而言，於pH 1下在水性介暂由 注；丨質中之固有溶解速率僅高於 15590l.doc 201206917 1000 pg/cm2/min，而對於較小酸性溶液（例如，pH 2)而 S，固有溶解速率低於1 〇〇 pg/cm2/min。因此，鹽酸D比格 列酮之固有溶解速率可為組合物溶解/吸收之速率限制， 且在提供組合物中之鹽酸吡格列酮與初始單一錠劑（例如 Actos)或組合市售錠劑（例如Duetact、c〇mpetact)類似之溶 解特性之情況下及/或在使生物等效性與初始單一或組合 市售錠劑匹配之情況下，將形成額外風險。 此外，另一目標係選擇（若可能）與£)1)1>_4抑制劑（具體而 言利拉利汀）一起使用之賦形劑（可能類似於彼等與鹽酸吡 格列酮一起使用者）以使（例如）穩定性風險最小化及/或優 化層或組份之黏著（若活性成份存於不同層或組份中）。 因此，業内需要能克服及解決該等技術問題之醫藥組合 物。 現已發現，本文更詳細闡述之醫藥組合物、調配物、製 劑及劑型具有令人驚奇且㈣有利之性質，此使得其尤其 適於本發明之目的及目標。 因此’本發明係關於醫藥 製得：a)第一組合物、成份 酮或其醫藥上可接受之鹽、 其製得； 組合物，其包含以下或由以下 、組份或部分，其包含·^比格列 及視情況一或多種賦形劑或由 組份或部分， 、及視情況一 b)第二組合物、成份、 或其醫藥上可接受之鹽 製得； 其包含DPP-4抑制劑 或多種賦形劑或由其 及視情況一或多種賦形劑。 15590I.doc 201206917 在一個態樣中，已發頦兹 + ^ 匕發現糟由個別地製備含有鹽酸吡格列 刺及一或多種賦形劑 第一 刀（组合物）及含有DPP-4抑 :劑(具體而言利拉利⑺及-或多種賦形劑之第二部分(組 «物）及形成3有&兩個部分之組合物（固體製劑） ，可抑制 成伤被此相互作用及/或與另一部分之某些賦形劑 之相互作用造成的不利影響（例如，降解、不充足化學及/ 或物理穩定性，例如活性成份之初始或時程分解、活性降 低儲存或溶解穩定性下降，例如活性成份溶解之時程變 化）且可優化每一活性成份之溶解速率。 較佳地在本發明組合物内，使鹽酸n比格列酮與Dpp_4 抑制劑（具體而言利拉利江）彼此分離（較佳物王里分離）及/或 使兩個部分之接觸面積減小或最小化，例如，呈雙層錠劑 形式（例如，其中第一層包含第一部分且第二層包含第二 部分）。 本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含： (1) 第一部分或組合物，其包含吡格列酮或其醫藥上可接 受之鹽及一或多種賦形劑； (2) 第二部分或組合物，其包含Dpp_4抑制劑或其醫藥上 可接受之鹽及一或多種賦形劑。 本發明進一步係關於尤其用於經口投與之醫藥組合物， 其包含以下第一及第二部分： (1) 第一部分，其包含。比格列酮或其醫藥上可接受之鹽及 一或多種赋形劑； (2) 第二部分，其包含DPP_4抑制劑（具體而言利拉利汀）或 155901.doc 201206917 其醫藥上可接受之鹽及一或多種賦形劑。 具體而言，本發明係關於醫藥組合物（例如，尤其用於 直接釋放之固體製劑或固體口服劑型，例如錠劑），其包 含以下第一及第二部分： (1) 第一部分’其包含鹽酸吡格列酮及一或多種賦形劑或 由其製得； (2) 第二部分’其包含利拉利汀及一或多種賦形劑或由其 製得。 一般而言’可使用之賦形劑通常可選自由以下組成之 群.一或多種稀釋劑或填充劑、一或多種黏合劑、一或多 種崩解劑、一或多種潤滑劑及諸如此類。 視情況，可使用之賦形劑可包含一或多種習用於醫藥製 劑領域中之其他添加劑，例如除彼等上文所述者外之賦形 劑’例如著色劑、pH調節劑、穩定劑、表面活性劑、矯味 劑、助流劑、塗佈基質及/或塗佈添加劑及諸如此類。 較佳地’所用賦形劑在醫藥上可接受且可選自彼等習用 於醫藥製劑領域中者。在下文中進一步詳細闡述本發明醫 藥組合物、調配物、製劑、部分及劑型中之賦形劑及載 劑。 本發明固體組合物中之第一及第二部分意指組合物或構 成組伤’其各自能夠以單獨組合物形式存在。因此，每一 部分可為本發明之個別態樣。 (1)第一部分： 本發明中之第一部分係包含„比格列酮或其醫藥上可接受 155901.doc 201206917 之鹽(具體而言鹽酸呢格列_)及 合物、具體而言固體組合 或多種賦形劑之部分(組 藥組合物）。 如用於經口投與之固艏醫 第一部分之辦形劑可 此外，第〜部八 或夕種稀釋劑。 〇丨刀之賦形劑可向人—斗、夕 多種黏合劑。 3 一或夕種稀釋劑及一戒 此外，第 多種黏合劑及=多之種賦!::包含一或多種稀釋* A夕種朋解劑。

此外，第一 多種黏合劑、 此外，第一 多種黏合劑、 選賦形劑。 :分之賦形劑可包含一或多種稀釋劑—或 —或多種崩解劑及一或多種潤滑劑。 部分之賦形劑可包含一或多種稀釋劑、一或 一或多種崩解劑、一或多種潤滑劑及其他玎 第一部分之賦形劑可尤其選自由以下組成之群：一或多 種稀釋劑、一或多種黏合劑、一或多種崩解劑及一或多種 潤滑劑。 〆- 第一部分之稀釋劑的實例包括（但不限於）甘露醇、微晶 纖維素及/或預糊化澱粉、其中，特定稀釋劑係甘露醇。 第一部分之黏合劑的實例包括（但不限於）共聚維酮、羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及/或玉米澱粉。其中， 共聚維酮較佳。 第一部分之崩解劑的實例包括（但不限於）交聯聚維酮、 交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預糊化澱粉及/或羥 乙酸澱粉鈉。其中，交聯聚維酮較佳。 155901.doc 201206917 第-部分之潤滑劑的實例包括(但不限於)硬脂基富馬酸 鈉及/或硬脂酸鎂。其中，硬脂基富馬酸鈉較佳。 已令人驚奇地觀察到，在第一部分中使用硬脂基富馬酸 納作為潤滑劑與利用硬脂義製造之錠劑相比產生更快且 更大再現性溶解速率。 更羊、田地’第一部分通常包含一或多種稀釋劑(例如， 微晶纖維素、預糊储粉及/或具體而言甘露醇）、黏合劑 (例如共聚維酮）' 崩解劑（例如交聯聚維嗣）及潤滑劑（例如 硬脂基虽馬酸納）。 本發明組合物之第一部分内所用之醫藥賦形劑 係習用材料’例如作為第-稀釋劑之甘露醇（例如D-甘露 醇）、作為第二稀釋劑之p 齊〗之M Ba纖維素或預糊化澱粉、作為 黏合劑之共聚維酮、作 乍為朋解劑之交聯聚維酮、及/或作 為潤滑劑之硬脂基富馬酸鈉。 本發明中之第一部八 °刀0J包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑 及第·~~稀釋劑。 此外， 稀釋劑、 此外， 稀釋劑、 此外， 稀釋劑、 此外， 稀釋劑、 第二稀釋劑及黏合劑 本發明中夕# 第一部分可包含鹽酸。比 第二稀釋劑、黏合劑及崩解劑。 本發明中之第-部分可包含鹽酸-比 第二稀釋劑、 黏合劑、崩解劑及潤丨 本發明中> # 第一部分可包含鹽酸0比 第一稀釋劑、\ ^ 黏合劑、崩解劑、潤 、第一 、第一 、第一 、第一 一或多 155901.doc 201206917 種其他可選成份。 舉例而言，本發明中之第—部分包含鹽酸吡格列酮、第 稀釋劑、第二稀釋劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。 較佳地本發明中之第一部分係包含鹽酸吼格列嗣、一 種第稀釋劑、一種第二稀釋劑、一種黏合劑、一種崩解 劑及一種潤滑劑或由其製得之部分（組合物）。 Ρ刀（，‘且δ物）之上文所提及賦形劑通常包含甘露醇 (例如D-甘露醇）作為稀釋劑或填充劑。 此外，第—部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 甘露醇（例如D-甘露醇）作為第一稀釋劑。 此外，第-部分(組合物)之上文所提及賦形劑通常包含 稀釋劑甘露醇及一種第二稀釋劑（例如微晶纖維素或 預糊化澱粉）。 匕卜第。卩分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 共聚維_ (亦稱作共聚維_ (eGpGlyvidGnem κ。⑴_傷4) 作為黏合劑。 此外第部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 交聯聚維嗣（亦稱作Kollidon CL-SF)作為崩解劑。 此外，第—部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 硬脂基富馬酸鈉作為潤滑劑或抗黏著劑。 本發明中之典型第-部分(組合物)含有鹽酸吡格列酮、 第-稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑微晶纖維素或預糊化激 粉、黏合劑共聚_、崩解劑交聯聚維_、及潤滑劑硬脂 基虽馬酸納或由其製得。 155901.doc 13 201206917 在一個實施例[實施例A]中，本發明中之笸— 币—分（組合

物）包含鹽酸η比格列綱、第一稀釋劑甘露醇、笛_從Y 米一稀釋劑 微晶纖維素、黏合劑共聚維嗣、崩解劑交聯聚維嗣及，、 滑劑硬脂基富馬酸鈉。 在另一實施例[實施例Β]中，本發明中之第一部分（組人 物）包含鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、笛_ 矛-柿釋劑 預糊化澱粉、黏合劑共聚維嗣、崩解劑交聯聚維嗣、及、、 滑劑硬脂基富馬酸鈉。 / 在上文所提及實施例Α及Β中，實施例a較佳。 因此，在本發明之一個實施例中，本發明中之第一邱八 (組合物）包含鹽酸吼格列酮、第一稀釋劑（其係甘露醇）、 第二稀釋劑（其係微晶纖維素）、黏合劑（其係共聚維酮）、 崩解劑（其係交聯聚維酮）及潤滑劑（其係硬脂基富馬酸 納）〇 •在本發明之另一實施例中，《明中之第~部分&合 物）基本上由以下組成：鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑（其^ ° ^第—稀釋劑（其係微晶纖維素）、黏合劑（其係^ =維酮）、崩解劑（其係交聯聚維酮）及潤滑劑（其係硬脂基 昌馬酸鈉）。 在本發明之另一實施例中，本發明中之第一部分人 物）基本上由^ τ Λ 田以下組成··鹽酸吡格列酮、第一稀釋劑（豆係 甘露醇）、楚 ' 弟二稀釋劑（其係預糊化澱粉）、黏合劑（其係共 聚維酸J )、念 〜 朋解劑（其係交聯聚維酮）及潤滑劑（其係硬脂基 畐馬酸鈉）。 15590l.doc 201206917 吡格列酮或其醫藥上可接受之鹽（具體而言鹽酸吡格列 酮）相對於100重量份數上文所提及第一部分之含量可為0.1 至60重量份數、或1至50重量份數、較佳2至40重量份數、 更佳5至30重量份數、或甚至更佳5至20重量份數。 本發明組合物可含有在1 mg至1〇〇 mg、或7.5 mg至60 mg、或15 mg至60 mg、或7.5 mg至45 mg劑量範圍内之活 性成份吡格列酮或其醫藥上可接受之鹽（具體而言鹽酸吡 格列酮），其各自係針對活性部分吡格列酮（游離形式）所計 算。。比格列酮之較佳劑量係丨5 mg、30 mg及45 mg吡格列 綱（分別對應於16.53 mg、33.06 mg及49.59 mg鹽酸π比格列 _)。較佳地’組合物中使用等效於游離形式吡格列酮之 量的鹽酸吡格列酮，即分別16.53 mg、33.06 mg及49.59 mg鹽酸吡格列酮。 第一稀釋劑（具體而言甘露醇）相對於100重量份數上文 所提及第一部分之含量可為5至99重量份數、或1〇至95重 量份數、較佳20至90重量份數、更佳4〇至80重量份數、或 甚至更佳50至70重量份數。 第二稀釋劑（例如微晶纖維素或預糊化澱粉）相對於1〇〇 重量份數上文所提及第一部分之含量可為1至7〇重量份 數、或1至50重量份數、較佳5至4〇重量份數、更佳1〇至3〇 重量份數、或甚至更佳2〇至25重量份數。 黏合劑（例如共聚維酮）相對於1〇〇重量份數上文所提及 第一部分之含量可為⑺丨至儿重量份數、或〇 5至2〇重量份 數、較佳1至10重量份數、更佳1至5重量份數、或甚至更 155901.doc -15· 201206917 佳1至3重量份數β 聚維酮）相對於100重量份數上文所提 第ϋ之含量可為G.⑴〇重量份數、或〇.5至20重量 份數、較佳1至1G重量份數、更佳⑴重量份數、或甚至 更佳1至3重量份數。

潤π劑（例如硬脂基富馬酸鈉）相對於1 重量份數上文 所提及第-部分之含量可為Q 5至2()重量份數狀⑴〇 重量份數、較佳Q 至4重量份數、更佳0.5至3重量份數、 或甚至更佳1至3重量份數。 在 貫施例中硬脂基富馬酸納之量係上文所提及第 刀之較佳21重量％，例如上文所提及第一部分之上重 量㈣重量㈣重量％至2重量％、邊12重量％，例如 1.2重量°/〇至2重量％、更佳約2重量0/〇。 比格列酮或其醫藥上可接受之鹽（具體而言鹽酸吡格列 酮）相對於第一稀释劑（具體而言甘露醇）之重量比可為（。比 格列酮或其鹽：第一稀釋劑）0.001-30:1、較佳0.005-10:1、 更佳0.01-1 :i ;或甚至更佳鹽酸吡格列酮：甘露醇為〇卜 0.5:1(例如’約 〇_14-〇.15:1 或約 〇.33:1)。 。比格列酮或其醫藥上可接受之鹽（具體而言鹽酸吡格列 _)相對於第一及第二稀釋劑（具體而言甘露醇及微晶纖維 素或預糊化澱粉）之重量比可為〇 〇〇1_3〇:1(吡格列酮或其 鹽：第一及第二稀釋劑）、較佳〇.〇〇5·1〇:1、更佳〇〇1_1:1 ; 或甚至更佳鹽酸吡格列酮：甘露醇與微晶纖維素或預糊化 澱粉之總和為0.05-0.5:1(例如，約〇·ιι:ι或約〇.24:1)。 J55901.doc -16 · 201206917 第一稀釋劑（具體而言甘露醇彡相對 + M曰. J A弟一稀釋劑（具體 吕微晶纖维素或預糊化澱粉）之重量比可較佳為2 2 4·33··1(第一稀釋劑：第二稀釋劑）、更佳約2 7 2·1 3_24:1。 .1 或 本發明之第 一部分（組合物）可包含以下中之一或多者 2-40% 40-90% °比格列酮（具體而言鹽酸°比格列酮）， 一或多種稀釋劑， 0.5-20% 一或多種黏合劑， 0.5-20% 一或多種崩解劑，及 0.1-4% 一或多種潤滑劑， 其中百分比係 以第一部分總重量計。 以下範圍較佳： 5-30% °比格列酮（具體而言鹽酸吡格列酮）， 40-80% 稀釋劑1， 5-40% 稀釋劑2， 1-10% 黏合劑， 1-10% 崩解劑， 0.5-3% 潤滑劑， 其中百分比係 以第一部分總重量計。 以下範圍更佳： 5-20% °比格列酮（具體而言鹽酸吡格列_ ) ’ 50-70% 稀釋劑1， 10-30% 稀釋劑2， 1-3% 黏合劑， I55901.doc 17 201206917 1-3% 崩解劑， 1-3% 潤滑劑， 其中百分比係以第一部分總重量計。 在一特定實施例中，第一部分（組合物）可包含： 粒内部分’其含有鹽酸吨格列酮、第一稀釋劑（具體而 吕甘露醇）、部分第二稀釋劑（具體而言微晶纖維素）、及黏 合劑（具體而言共聚維酮）；及 粒外部分’其包含崩解劑（具體而言交聯聚維酮）、潤滑 劑（具體而言硬脂基富馬酸納）及部分第二稀釋劑（具體而言 微晶纖維素）。 為製備本發明含有吡格列酮之第一部分（組合物），可藉 由（例如）濕製粒製程製備顆粒。用製粒液體使活性成份及 賦形劑製粒之替代方法係流化床製粒或一罐式製粒。 在濕製粒製程中，製粒液體係諸如水、乙醇、曱醇、異 丙醇、丙_或其混合物、較佳純水等溶劑，且含有諸如共 聚維酮等黏合劑。溶劑係揮發性組份，其並不保留於最終 產物t。預混合活性成份。比格列酮⑽及除潤滑劑（例如硬 月^富馬酸鈉）及崩解劑（例如交聯聚維酮）以外之其他賦形 ^甘^醇及微晶纖維素）並用水性製粒液體使 如）冋剪切製粒機制粒。 濕筛分步驟、料及^ 之後進行顆粒之可選 床乾焊器n °舉例而言’隨後可使用流化 冰私知益進行乾燥。 列闕顆粒。在乾篩八、適“““乾燥顆粒以得到吼格 热 刀後’視情況於適宜摻和器中摻和顆 粒。於適宜習用摻和器 U T摻和顆 例如自由降落摻和器）中摻和潤滑 155901.doc 201206917 劑（例如硬脂基富馬酸納）及崩解劑（例如交聯聚維剩）以得 預混口物，篩分該預混合物，且最終在適宜習用摻和器 (自由降落摻和器）令與°比格列酮顆粒混合’從而得到 °比格列酮最終摻合物。 或者c較不佳地，在濕製粒製程中，製粒液體係諸如 水、乙 、甲 3 -Τ' 3Γ-1- 、七 /、丙醇、丙酮或其混合物 '較佳純水等 今劑且3有諸如共聚維鲷等黏合劑及—部分第二稀釋劑 (例如微晶纖維素）。溶劑係揮發性組份，其並不保留於最 、產物中°預混合活性成份咕格列酮HC1及除潤滑劑（例如 硬脂基富馬酸鈉)及崩解劑(例如交聯聚維酮)以外之其他賦 形劑⑽如甘露醇、微晶纖維素之剩餘部分）並用水性製粒 液體使用(例如)高剪切製粒機制粒。濕製粒步驟之後進行 顆粒之可選濕篩分步驟、乾燥及乾筛分。舉例而言，隨後 ::用桃化床乾燥器進行乾燥、經由適當篩篩分乾燥顆粒 =到吼格刺顆粒。在乾筛分後，視情況於適宜換和器 中摻和顆粒。於適宜習 。口 週且4用摻和态（例如自由降落摻和器）中 W潤滑細如硬脂基富馬酸納）及崩解細 酮)以得到預混合物，筛分吁箱、… 父H准 師刀該預混合物，且最終在適宜習 用摻和器（例如自由降落摻宋 田 降洛摻和盗）中與吡格列_顆粒混合， 從而侍到吡格列酮最終摻合物。 在-實施例中，可視情況粒内 Λ.· .. _ ^ W 4 Μ 一者之組合形 式吏用第二稀釋劑（例如微晶纖維素）。 在一特定實施例中，一邱八 )可存於°比格列酮顆粒中且其剩餘部分可存於。轉列 __. A刀第二稀釋劑€例如微晶纖維 酮 155901.doc -19- 201206917 最終摻合物之粒外部分中。舉你丨而a 竿例而&，可在最终換 粒外添加一部分第二稀釋劑（例如微晶纖維素卜之别 存於第一部分之粒内部分中之笛_ “ 第—稀釋劑(例如微日_ 維素）之量可佔第一部分中之第- 做纖 弟一稀釋劑總量 100。/。、較佳10%至80%、更佳 ϋ/ο至 旯佳20%至5〇%、最佳 40%(例如，約 34%)。 U/o 至 存於第一部分之粒外部分中之第_ ^ ^ 弟—稀釋劑（例如微曰綸 維素）之量可佔第一部分中之笸―從该 次日日義 第一稀釋劑總量的〇 100%、較佳 20❶/。至 90%、更佳 sn<)/ s 至 旯佳50%至80%、最佳6 7〇0/。（例如，約66%) 〇 至 在一貫施例中，粒内第-蘇媒"ifci // I … 一稀釋劑(例如-部分微晶纖維 素粒外第二稀釋劑（例如微晶纖維素之剩餘部 可為約1:9至約9:1、或約U至社卜較佳約1:3至約w、 1更2佳約1:2.5至約1.15、甚至更佳約3:7至約4:6、最佳約 較佳地，如下所述製備。比格列酮最終摻合物： 製程中，製粒液體係諸如水、乙醇、 、異丙醇、丙酮 或』&物、較佳純水等溶劑且含有諸如共聚維鲷等黏合 劑。溶劑係揮發性組份，其並不留在最終產物中。預混人 活性成份°比格列酮HC1及除潤滑劑（例如硬脂基富馬酸納口） 及崩解劑(例如交聯聚維酮)以外之其他賦形劑(例如，甘露 醇。卩分第二稀釋劑（例如，微晶纖维素，例如第一部 ^之總微晶纖維素的約聽至50%、較佳3〇%至4()% '更佳 約三分之―）並用水性製粒液體使用（例如）高剪切製粒機制 155901.doc •20- 201206917 …濕製粒步驟之後進行顆粒之可選濕篩分步 乾筛分。舉例而言，隨後可使用流化床乾燥器進 經由適當篩篩分乾燥顆粒以得到吡格列酮顆粒 後，視情況於適宜推和器中推和顆粒。組合第二稀 剩餘部分（例如，Α 稀擇劑之 如，佔第一部八二Γ 過細之微晶纖維素，例 刀之〜微晶纖維素之約50〇/至 60¾至70。/。、更佳约_八 芏80/°、較佳 未經過筛之硬二;Γ)、潤滑劑(例如經預過筛或 經過筛之交聯聚解劑（例如經預過筛或未 摻和）進行摻和（例如;列闕顆粒（經過筛且視情況經 和器）中）。過f用摻和器（例如自由降落摻 (2)第二部分：&物以得到吼格列酮最終摻合物。 本發明中之第-却 之趟(且俨而▲刀係包含利拉利汀或其醫藥上可接受 之瓜（具體而言利拉 ..J按又 物、具體而言固體6入多種賦形劑之部分（組合 組合物）。 版合物，例如用於經口投與之固體醫藥 第二部分之賦形劑 此外，第二邻八包含一或多種稀釋劑。 多種點合劑。〜形劑可包含-或多種稀釋劑及—或 此外，第二部分> 或 多種黏合似if何包含—或多種稀釋劑 4夕種崩解劑。 此外’第二部分 或 多難合劑、一或：騎形劑可包含-或多種稀釋劑、 此外，第二部分之種崩解劑及一或多種潤滑劑。 或 又崠形劑可包含一或多種稀釋劑、 155901.doc 21 201206917 多種黏合劑 選賦形劑。 或多種崩解劑、一或多種潤滑劑及其他可 或多種崩解劑及一或多種 第二部分之賦形劑可尤其選自由以下組成之群：一或多 種稀釋劑、—或多種黏合劑、 潤滑劑。 第—刀之稀釋劑的實例包括（但不限於）纖維素粉末、 填酸氫約（具體而言無水或磷酸氫㉝二水合物）、赤薛糖 醇、低取代之經丙基纖維素、甘露醇、澱粉、預糊化殿粉 及木糖醇。稀釋_糊賴粉及低取代之㈣基纖維素顯 不額外黏σ劑性質。其中，稀釋劑甘露醇及，或預糊化澱 粉較佳。 在本發明之第二部分（組合物）包含一種稀釋劑之情形 下則°亥稀釋劑較佳為甘露醇或預糊化澱粉、更佳甘露 醇。 較佳地，在本發明之第二部分（組合物）包含兩種或更多 種稀釋之jf $下’則第—稀釋劑較佳為甘露醇且第二稀 釋劑選自如上述稀釋劑之群，更佳為預糊化殿粉，其顯示 額外黏合劑性質。 第一部分之黏合劑的實例包括（但不限於）共聚維酮、羥 丙基甲基纖維素（HPMC)、㈣基纖維素（Hpc)、聚乙稀。比 °各咬綱（聚維酮）、預糊化殿粉及低取代之經丙基纖維素（L_ HPC)〇其中，共聚維酮及/或預糊化澱粉較佳。 上文所提及黏合劑預糊化澱粉及L-HPC顯示額外稀釋劑 及崩解劑性質且亦可用作第二稀釋劑或崩解劑。 155901.doc -22- 201206917 第二部分之崩解劑的實例包括（但不限於）交聯聚維酮、 低取代之羥丙基纖維素（L-HPC)及澱粉，例如天然澱粉， 具體而言玉米澱粉及預糊化殿粉。其中，玉米澱粉較佳。 第一部分之潤滑劑的實例包括（但不限於）滑石粉、聚乙 二醇（具體而言分子量在約4400至約9000範圍内之聚乙二 醇）、氫化蓖麻油、脂肪酸及脂肪酸之鹽，具體而言其詞 鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽，例如山蝓酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂 基富馬酸納或硬脂酸鎮。其中，硬脂酸鎮較佳。 更詳細地，第二部分通常包含一或多種稀釋劑（例如甘 路醇及/或預糊化澱粉）、黏合劑（例如共聚維酮）' 崩解劑 (例如玉米澱粉）及潤滑劑（例如硬脂酸鎂）。 適宜地，本發明組合物之第二部分内所用之醫藥賦形劑 係習用材料，例如作為第一稀釋劑之甘露酵（例如D_甘露 醇）、作為第二稀釋劑之預糊化澱粉、作為黏合劑之共聚 維酮、作為崩解劑之玉米澱粉、及/或作為潤滑劑之硬脂 酸鎂。 本發明中之第二部分可包含利拉利汀、第一稀釋劑及第 二稀釋劑》 此外，本發明中之第二部分可包含利拉利汀、第一稀釋 劑、第一稀釋劑及黏合劑。 此外，本發明中之第二部分可包含利拉利汀、第一稀釋 劑、第二稀釋劑、黏合劑及崩解劑。 此外，本發明中之第二部分可包含利拉利汀、第一稀釋 劑、第二稀釋劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。 155901.doc -23- 201206917 此外本發明中之第二部分可包含利拉n、第—稀釋 劑、第一稀釋劑、點合劑、崩解劑、满滑劑及—或多種其 他可選成份。 舉例而言’本發日种之第二部分包含利拉利·;丁、第-稀 釋劑、第一稀釋劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。 較佳地’本發明中之第二部分係包含利拉利汀、-種第 稀釋齊丨 種第二稀釋劑 '一種黏合劑、一種崩解劑及 一種潤滑劑或由其製得之部分（組合物）。 第一部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含甘露醇 (例如D-甘露醇）作為稀釋劑或填充劑。 此外，第二部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 甘露醇（例如D-甘露醇）作為第一稀釋劑。 此外’第二部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 第一稀釋劑甘露醇及一種第二稀釋劑（例如預糊化澱粉）。 此外’第二部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 共1維酮（亦稱作共聚維_ (copolyvidone)或Kollidon VA64) 作為黏合劑。 此外’第二部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 玉米殿粉（corn starch)(例如玉米澱粉（maize starch))作為崩 解劑。 此外’第二部分（組合物）之上文所提及賦形劑通常包含 硬脂酸鎂作為潤滑劑或抗黏著劑。 本發明中之典型第二部分（組合物）含有利拉利汀、第一 稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑預糊化澱粉、黏合劑共聚維 155901.doc •24- 201206917 ’因：解:玉米殿粉、及潤滑劑硬腊酸鎂或由其製得。 m本發明之—個實施例中，第二部分包含利拉利 π #^釋劑（其係甘露醇）、第：稀釋劑（其係㈣化搬 叔）黏。劑（其係共聚維酮;）、崩M _ ;朋解劏（其係玉米澱粉）及潤 ^月μ (其係硬脂酸鎂）。 在:：明之另一實施例中，第二部分基本上由以下組 成.利拉m稀釋劑（其係甘露醇）、第：稀釋劑（其 係預糊化;殿粉）、勸人南丨「並έ ' -口 d(八係共聚維酮）、崩解劑（其係玉 米澱粉）及潤滑劑（其係硬脂酸鎂）。 本發明組合物可含有0.1叫至100 mg劑量範圍内之活性 成份利拉利°利拉⑽之特定口服劑量濃度係0.5 mg、 1 mg、2.5 mg、5 mg及1〇 mg。本發明内之利拉利汀之更 特疋劑量濃度係2.5 mg及5 mge利拉利江之較佳口服劑量 濃度係5 mg ^ 40-90% 0.5-20% 0.5-20% 0.1-4% 本發明之第二部分（組合物）可包含以下中之一或多者： 0.5-20% 活性醫藥成份（具體而言利拉利汀）， 一或多種稀釋劑， 一或多種黏合劑， 一或多種崩解劑，及 一或多種潤滑劑， 其中百分比係以第二部分總重量計。 以下範圍較佳： 0.5-10% 活性醫藥成份（具體而言利拉利汀）， 50-75% 稀釋劑1， 155901.doc •25· 201206917 0-15% 稀釋劑2， 1-15% 毒占合劑， 1-15% 崩解劑， 0.5-3% 潤滑劑， 其中百分比係 以第二部分總重量計 以下範圍更佳： 0.5-7% 活性醫藥成份（具體 50-75% 稀釋劑1， 5-15% 稀釋劑2， 2-4% 點合劑， 8-12% 崩解劑， 0*5-2% 潤滑劑， 而言利拉利 '汀） 其中百分比係以第二部分總重量計。 為製備本發明含有利拉㈣之第二部分（組合物），可藉 由(例如)濕製粒製程製備顆粒。用製粒液體使活性成份及 賦形劑製粒之替代方法係流化床製粒或一罐式製粒。 在濕製粒製程中，製粒液體係諸如水、乙醇、曱醇、異 丙醇、丙㈣其混合物、較佳純水等溶劑，且含有諸如共 聚维酮等黏合劑。㈣係揮發性崎，其並残留於最終 產物中。預混合活性成份利拉利汀及除潤滑劑（例如硬脂 酸鎂）以外之其他賦形劑（例如甘露醇、預糊化澱粉及玉米 澱粉）並用水性製粒液體使用（例如）高剪切製粒機制粒。濕 製粒步驟之後進行顆粒之可選濕篩分步驟、乾燥及乾筛 分。舉例而言，隨後可使用流化床乾燥器進行乾燥。經由 I55901.doc _26· 201206917 ^帛_分乾燥顆粒以得到利拉化了顆粒 視情況於適宜摻和器 在乾師刀後， 鎂)與利拉利㈣在適”用：和=滑劑(例如：脂酸 器）中最終摻和以得到利拉利斤最終JU如自由降落穆和 為製=或_芯，將最終摻合_成㈣卜 為氣備膠囊，將最終摻合物填充於膠囊中。 終:=及=…標準雙層旋轉⑽㈣列酮最 +, ’丁最終推合物一起製成雙層錠劑片 〇 端視雙層旋劑片芯之每—層的個別重量，較佳地選擇且 有較大重量之層為第一層且選擇具有較小重量之層為第二 層車乂不佳地，層之定向係相對的。在第一及第二層具有 相同錠劑層重$情形下，較蓬鬆層較佳係第—層且僅較不 蓬鬆層較佳為第二層。 為製備包膜錠劑，製備塗佈懸浮液並使用標準膜塗佈機 (例如，多孔式盤塗佈機），用該塗佈懸浮液塗佈經壓製錠 W片心至重量增加約2%至4%、較佳約3 %。膜塗佈溶劑係 揮發性組份，其並不保留於最終產物中。典型膜塗層包含 膜塗佈劑、增塑劑、助流劑、及視情況選用之一或多種顏 料及染料。舉例而言’膜塗層可包含羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、丙二醇、滑石粉、二氧化鈦及視情況選用之氧 化鐵（例如氧化鐵黃及/或氧化鐵紅）。 或者’為製備本發明之包膜錠劑，藉由使用市售膜塗佈 預混合物（例如〇padryTM)(其在定性及定量组合物中均同樣 155901.doc •27· 201206917 可以使用單一膜賦形劑）製備膜塗佈懸浮液。於室溫下將 膜塗層或市售預混合物（例如0padryTM)之單一成份懸浮或 溶解於膜塗佈溶劑（較佳純水）中，用以製備膜塗佈懸浮 液。 為獲得最佳物理及化學穩定性，實施膜塗佈製程，以使 最終利拉利汀/吡格列酮包膜錠劑之殘餘水分在0.5重量％ 至2.5重量％範圍内、較佳在〇 7重量％至2 〇重量。範圍内、 更4在.8重量/0至15重量％範圍内、且最佳在ο』重量％至 1.4重量％範圍内。 本文所用術語「利拉利汀」係指利拉利汀、其醫藥上可 接又a其水合物或溶劑合物或其多晶型。結晶形式闡 述於WO 2GG7/128721中。較佳結晶形式係、其中所闡述之多 曰曰形A及B。具體而言，利拉利汀係游離鹼卜[(々_曱基-喹唑 琳-2_基）甲基]·3_曱基_7_(2_ 丁块小基）_8-(3(r)_胺基·六氫 。比。定-1-基）+票吟。就利拉利；了或其醫藥上可接受之鹽而 。利拉利，丁較佳。舉例而言，製造利拉利汀之方法閣述 於專利申 D月案 WO 2004/018468 及 wo 2006/048427 中。 利拉利，丁不同於結構上相當之抑制劑，此乃因其 兼有優越效能及長期效應與有利的藥理學性質、受體選擇 性及有利的副作用特性或當與本發明吡格列酮組合使用 時’可帶來意想不到之治療優勢或改善效果。 本文所用術s吾「。比格列嗣」係指。比格列酮、其醫藥上可 接受之鹽、其水合物或溶劑合物或其多晶型。吡格列酮之 I的較佳實例包括與氫氣酸形成之鹽。就。比格列酮或其醫 155901.doc -28· 201206917 藥上可接受之鹽而言，鹽酸吡格列酮較佳。鹽酸吡格列酮 之較佳結晶形式係例如WO 03/026586中定義為形式I之結 晶形式（多晶形）。 在一較佳實施例中，本.發明之醫藥組合物、劑型或錠劑 3有5 mg之量的利拉利汀及15 mg、30 mg或45 mg之量的 °比格列闕。 在又一實施例中，本發明之醫藥組合物、劑型或錠劑含 有2.5 mg之量的利拉利汀及15 mg、3〇 mg*45 mg之量的 °比格列酮。 在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，活性醫藥成份之 粒徑分佈較佳可使至少9 〇 %的各個活性醫藥成份粒子關於 體積分佈具有小於200 μηι之粒徑，即χ90<200 μιη。 具體而言，對於在本發明醫藥組合物及醫藥劑型中之應 用而言，利拉利汀、例如其結晶形式之粒徑分佈（以體積 計）較佳使至少90%的各個活性醫藥成份之粒徑小於2〇〇 μηι’即Χ90<200 μιη、更佳地X9〇y5〇 μηιβ更佳地，粒徑 分佈使得X90S100 μιη、甚至更佳地X9〇$75 μηι。此外，粒 徑分佈較佳地使得X9〇>〇.i μιη、更佳&X9〇y 、最佳 地Χ9025 μΐΏ。因此，較佳之粒徑分佈使得〇」 μπι，具體而言（u μιη<χ9〇化〇㈣、更佳地i Χ90$150μΐη、甚至更佳地5μη^χ9(^1〇〇μιη。利拉利汀之 粒徑分佈的較佳實例使得Χ9〇3〇 μπι* 1〇 μη^χ9〇5〇 μιη 〇 此外，對於在本發明醫藥組合物及醫藥劑型令之應用而 155901.doc •29· 201206917 言’利拉利汀、例如其結晶形式之粒徑分佈（以體積計）較 佳使X5090 μιη、更佳地Χ5(^75 μιη、甚至更佳地X5〇y〇 μπι、最佳地X50S40 μιη。另外，粒徑分佈較佳地使得 X50M.1 μιη、更佳地幻於0.5 μηι、甚至更佳地X5〇y μηι。因此，較佳之粒徑分佈使得〇 1 pm;^x5〇$9〇㈣、具 體而言0.5 μη^Χ50$75 μιη、更佳 4 μπ^Χ5(^75 μιη、甚至 更佳 4 μπ^Χ50$50 μιη。較佳實例係 8 μπ^χ5(^4〇 _。 此外’對於在本發明醫藥組合物及醫藥劑型中之應用而 言，利拉利汀' 例如其結晶形式之粒徑分佈（以體積計）較 佳使Χ1020.05 μπι、更佳地Xl〇2〇.i pm、甚至更佳地 Χ1020.5 μιη 〇 對於在本發明醫藥組合物及醫藥劑型之應用而言，π比格 列酮（具體而言鹽酸吡格列酮）、例如其結晶形式可未經研 磨、經研磨（例如’利用釘式磨）或經微粉化。在一個實施 例中’研磨鹽酸D比格列酮之粒徑分佈（以體積計）可使至少 90%的各個活性醫藥成份之粒徑小於100 μπι，即Χ90<1 〇〇 μπι ’且視情況χ50係20 μιη至60 μιη，且進一步視情況χιο 係5 μπι至1 〇 μηι。未經研磨鹽酸β比格列酮之粒徑分佈（以體 積計）可使至少98°/。的各個活性醫藥成份之粒徑小於25〇 μιη ’ 即 Χ98<250 μπι ’ 且視情況 Χ90<200 μιη(例如 150 μπι 至190 μπι) ’且進一步視情況Χ5〇<1〇〇 μηι(例如7〇 ^爪至9〇 μιη) ’且再進一步視情況χι〇係η μηι至2〇 μιη。在另一實 施例中’鹽酸吡格列酮之中值大小較佳為1 ^1〇1至5〇 、 更佳2 μιη至30 μηι，例如 2 μηι至25 μπι 或 2 μπι至 15 μπι(例 155901.doc •30· 201206917 如，約 13 μηι)。 在又一實施例中，°比格列酮HC1之以下粒徑分佈範圍更 佳： 未經研磨鹽酸α比格列_之粒徑分佈（以體積計）可使至少 98%的各個活性醫藥成份之粒徑小於450 μηι，即Χ98<450 μιη，且視情況Χ90<300 μηι(例如 1 μηι<Χ90<300 μιη)，且 進一步視情況 Χ50<120 μιη(例如 1 μπι<Χ50<120 μηι)，且再 進一步視情況Χ10<50 μιη(例如 0.1 μηι<Χ10<50 μηι，例如 15 μιη至 20 μηι)。 上文及下文所提及之甘露醇較佳係D-甘露醇（較佳為/-多晶型）且較佳具有適於（濕）製粒之小粒徑等級。較佳地， 上文及下文所提及之甘露醇經微細粉末化。在本發明含有 °比格列酮之第一部分（組合物）中，甘露醇可為經研磨（例 如’利用釘式磨）結晶粉末（例如PearUt〇1 25CtM)或可直接 壓縮等級（例如Pearlitol SD200TM)。第一部分之甘露醇的 平均顆粒直徑可為約1 〇 μπι至約丨8〇 μηι、具體而言約20 μπι至約 40 μηι。 上文及下文所提及之預糊化澱粉較佳係經化學及/或機 械處理以使澱粉顆粒全部或部分破裂之澱粉（例如，玉米 (maize或corn)、馬鈴薯或稻澱粉）。具體而言，必須提及 部分預糊化澱粉。實例係澱粉15〇〇tm (c〇1〇rc〇n)。 上文及下文所提及之共聚維酮較佳係乙烯基吡咯啶酮與

乙酸乙稀醋之共聚合物’較佳分子量為約45〇〇〇至約 70000。實例係 p〇lyvld〇n VA 64 或 ㈣⑽TM 155901.doc -31 - 201206917 (BASF) 〇 上文及下文所提及之交聯聚維酮較佳係P VP之交聯及水 不溶性形式。實例係K〇llid〇nTM CL-SF (BASF)。 上文及下文所提及之硬脂基富馬酸鈉的實例係 PRUVTM。 上文及下文所提及之纖維素通常係結晶纖維素、較佳微 晶纖維素。實例係MCC 101。 上文及下文所提及之玉米澱粉較佳係天然澱粉。實例係 玉米澱粉（超白）（R〇qUette)。 可以多種方式包裝醫藥組合物（或調配物）。通常，用於 配售之物件包括以適當形式含有醫藥組合物之容器。錠劑 通常包裝於適當主要包裝中以易於操作、配售及儲存且保 澄在儲存期間與環境長期接觸時組合物具有適當穩定性。 用於錠劑之主要容器可為瓶或泡罩包。 適且瓶可由玻璃或聚合物（較佳聚丙烯（PP)或高密度聚乙 稀（HD-ρε))製得並用螺帽密封。螺帽可提供防護兒童之安 全：蓋(例如’按壓及扭轉封蓋)用於防止或阻礙兒童接觸 内容物。若需要(例如’在具有高濕度之區域中卜藉由額 外使用乾燥劑（例如，膨潤土、分子篩或較㈣膠）可延長 包裝組合物之存架壽命。 適宜泡罩包包含了g ^ π 1 頁。P泊（其可由錠劑裂口）及底部部分 含有錠劑用袋）或由装相+ < '成。頂部箔可含有在其内部側（5 封側）經熱密封聚合物層 ‘ 合金落(例如，厚…〇 “具體而…* 旱度為20叫1至45μπι、較佳20 _至2 15590l.doc -32· 201206917 μιη)。底部部分可含有多層聚合物箔（例如，經聚（偏二氣 乙烯）（PVDC)塗佈之聚（氯乙烯）（PVC);或與聚（氯三氟乙 烯）（PCTFE)層壓之PVC箔）或多層聚合物_金屬聚合物箔 (例如’冷成型層壓PVC/鋁/聚醯胺組合物）。 為確保尤其在熱及濕氣候條件下具有長儲存時期，可對 泡罩包使用由多層聚合物-金屬-聚合物箔（例如，層壓聚乙 烯/鋁/聚酯組合物）製得之額外外包裝或小包。此小包包裝 中之輔助乾燥劑（例如，膨潤土、分子筛或較佳矽膠）即使 在該等苛刻條件下亦可延長存架壽命。 該物件可進一步包含標記或包裝插頁，其係指通常包括 於治療產品商業包裝内之說明，其可含有有關適應症、用 法、劑量'投與、禁忌症及/或關於此等治療產品使用之 警告的資訊。在一個實施例中，該等標記或包裝插頁指示 可出於本文所述任一目的使用該組合物。 本發明之吡格列酮及利拉利汀的醫藥組合適用於視情況 與一或多種其他活性物質組合治療及/或預防（包括減緩進 展及/或延遲發作）以下患者之代謝性疾病、尤其2型糖尿 病、肥胖症及與其有關之病況（例如糖尿病併發症）： 先前未經抗高血糖藥劑治療之2型糖尿病患者、 或儘&使用-種或兩種習用抗高血糖藥劑療法但仍無法 充分控制血糖之2型糖尿病患者，該等習用抗高血糖藥劑 選自：二曱雙胍（metformin)、腺類、逢錢二酮類 (例如°比格列嗣）、格列奈類（_Μ、α•葡糖皆酶阻斷 劑、GUM或GUM類似物、及胰島素或胰島素類似物。 155901.doc •33· 201206917 在一實施例中，本發明係關於本發明。比格列酮與利拉利 >丁之醫藥組合物或組合，其用於在儘管使用單獨吡格列酮 療法但仍無法充分控制也糖之2型糖尿病患者中治療及/或 預防（包括減緩進展及/或延遲發作）代謝性疾病、尤其2型 糖尿病、肥胖症及與其有關之病況（例如糖尿病併發症）。 在又一實施例中，本發明係關於本發明吡格列酮與利拉 利汀之醫藥組合物或組合，其與二甲雙胍組合用於在儘管 使用吡格列酮及二曱雙胍之雙重組合療法但仍無法充分控 制血糖之2型糖尿病患者中治療及/或預防（包括減緩進展及/ 或延遲發作）代謝性疾病、尤其2型糖尿病、肥胖症及與其 有關之病況（例如糖尿病併發症）。 在又一實施例中，本發明係關於本發明吡格列酮與利拉 利/丁之醫藥組合物或組合，其用於在從未用藥之2型糖尿 病患者中治療及/或預防（包括減緩進展及/或延遲發作）代 謝性疾病、尤其2型糖尿病、肥胖症及與其有關之病況（例 如糖尿病併發症）。 在又一實施例中’本發明係關於本發明吡格列酮與利拉 利汀之醫藥組合物或組合，其用於在2型糖尿病患者中治 療及/或預防（包括減緩進展及/或延遲發作）代謝性疾病、 尤其2型糖尿病、肥胖症及與其有關之病況（例如糖尿病併 發症），該等患者由於（例如）抗二甲雙胍之難耐性或禁忌症 而不適合二甲雙胍療法（例如，處於胃腸道不良事件或乳 酉文馱中毋風險之患者，例如腎損傷或老年患者）。 此外本發明亦係關於本發明》比格列嗣與利拉利丁之醫 i5590J.doc •34- 201206917 藥組合物或組合，其在需要其之患者（例如，如本文所述 患者，尤其2㈣尿病患者）中視情況與—或多種其他治療 物質(例如’ 4自二甲雙胍、磺醯脲類、噻唑啶二酮類、 格列奈類、(X-葡糖苦酶阻斷劑、glp#gum類似物、及 胰島素或胰島素類似物)組合用於以下方法之一或多者 中： -預防代謝性病症或疾病、減緩其進展、延遲或治療該病 症或疾病’例如，1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖对受 不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、高血糖症、餐 =高^糖症、吸收後高血糖症、超重、肥胖症、血脂異 系门血知症、问膽固醇血症、高血壓、動脈粥樣硬 化、内皮功能障礙、骨質疏鬆症、慢性全身性炎症、非 酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)、視網膜病、神經病變、腎 病、多囊卵巢症候群、及/或代謝症候群； -改良及/或維持血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐 後血漿葡萄糖、吸收後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋 白 HbAlc ; -預防、減緩、延遲或逆轉自前期葡萄糖、葡萄糖耐受不 良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/或 自代謝症候群至2型糖尿病之進展； -預防糖尿病併發症、降低其風險、減緩其進展、延遲或 治療糖尿病併發症，該等糖尿病併發症係（例如）微血管 及大血管疾病，例如腎病、微-或大白蛋白尿、蛋白 尿、視網膜病、白内障、神經病變、學習或記憶力損 155901.doc •35· 201206917 傷、神經退化性或§忍知障礙、心血管或腦血管疾病、組 織局部缺企、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血 Μ、内皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀症侯群、不穩 定型心絞痛、穩定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心 肌病症、心臟衰竭、心律紊亂、血管再狹窄及/或中 風； -減輕體重及/或減少身體脂肪或預防體重及/或身體脂肪 增加或有利於體重及/或身體脂肪減少； -預防、減缓、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺Ρ細 胞功能衰退及/或改良、保留及/或恢復胰腺Ρ細胞之功能 及/或刺激及/或恢復或保護胰胰島素分泌之功能； -預防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)(其包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)及/或肝纖維化）（例如，預防肝臟脂肪變性、（肝） 炎症及/或肝脂異常堆積、減緩其進展、延遲、減弱、 治療或逆轉該等疾病）； -預防用習用抗糖尿病單一或組合療法失敗之2型糖尿 病、減緩其進展、延遲或治療該疾病； -降低足夠治療效應所需之習用抗糖尿病醫藥之劑量； -降低與習用抗糖尿病醫藥相關之不良作用（例如低血糖 症）的風險；及/或 維持及/或改良胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 血症及/或騰島素抗性。 此外，本發明亦係關於本發明醫藥組合物或組合，其用 155901.doc •36· 201206917 於如下2型糖尿病患者中：診斷有腎損傷(例如，如由受損 eGFR及/或受損肌酸肝清除率診斷，例如輕微、中度^ 重腎損傷或末期腎疾病）及/或處於發生腎併發症風險，例 如具有或處於糖尿病性腎病（例如，包括慢性及進行性腎 機能不全、白蛋白尿及/或蛋白尿）風險之患者。 利拉利汀在經口投與時之劑量係〇5 〇^至1〇爪以患者/ 天、較佳2.5 mg至1〇 „^或1 „^至5 mg/患者/天。 舉例而言，日口服量5 „^利拉利汀可以每日一次投藥方 案（即5 mg利拉利汀，每曰一次）或以每曰兩次投藥方案（即 2.5 mg利拉利汀，每日兩次）給予。 此外本發明係關於本發明之醫藥組合物，其用於治療 2型糖尿病之方法中，該方法包含對需要其之患者較佳每 日一次經口投與含有有效量活性成份（例如5 mg/i5 、5 mg/30 mg或5 mg/45 mg利拉利汀/n比格列酮）之該組合物。 本發明之範疇並不限於本文所述具體實施例。除本文所 述之彼等以外，彼等熟習此項技術者根據本發明揭示内容 應可明瞭本發明各種修改。該等修改意欲屬於隨附申請專 利範圍之範疇。 本文所引用之所有專利申請案之全文皆以引用方式併入 本文中。 由以下實例可明暸本發明其他實施例、特徵及優點。以 下實例以舉例方式用來闡釋本發明原理而非對其進行限 定。 實例 155901.doc •37· 201206917 1丑.81 13 56 +吡格列酮11(：1?0匚5/15 11^雙層錠劑之組成 材料 相對質量％ mg/劑量單位 0比格列酮HC1 4.5917 16.530 甘露醇 32.4083 116.670 微晶纖維素 10.0000 36.000 共聚維酮 1.0000 3.600 交聯聚維酮 1.0000 3.600 硬脂基富馬酸鈉 1.0000 3.600 總0比格列酮層 180.000 利拉利汀 1.3889 5.000 甘露醇 36.3611 130.900 預糊化澱粉 5.0000 18.000 玉米澱粉 5.0000 18.000 共聚維酮 1.5000 5.400 硬脂酸鎮 0.7500 2.700 總利拉利汀層 180.000 總錠劑片芯 100.000 360.000 羥丙基曱基纖維素 50.000 5.000 丙二醇 5.000 0.500 二氧化鈦 24.000 2.400 滑石粉 20.000 2.000 氧化鐵黃 1.000 0.100 氧化鐵紅 - - 純水 總塗層 100.000 10.000 總膜錠劑 370.0 155901.doc -38 - 201206917 lb·BI 13 56 + 吡格列酮HClFDC5/3 0mg雙層錠劑之組成 材料 相對質量％ mg/劑量單位 吡格列酮HC1 9.1833 33.0600 甘露醇 27.8167 100.1400 微晶纖維素 10.0000 36.0000 共聚維_ 1.0000 3.6000 交聯聚維酮 1.5000 5.4000 硬脂基富馬酸鈉 1.5000 5.4000 總》比格列酮層 180.0000 利拉利汀 1.3889 5.0000 甘露醇 36.3611 130.9000 預糊化澱粉 5.0000 18.0000 玉米澱粉 5,0000 18.0000 共聚維酮 1.5000 5.4000 硬脂酸鎂 0.7500 2.7000 總利拉利汀層 180.0000 總錠劑片芯 100.0000 360.0000 羥丙基甲基纖維素 50.0000 5.0000 丙二醇 5.0000 0.5000 二氧化鈦 21.0000 2.1000 滑石粉 20.0000 2.0000 氧化鐵黃 3.7500 0.3750 氧化鐵紅 0.2500 0.0250 純水 總塗層 100.0000 10.0000 總膜錠劑 370.0000 155901.doc -39- 201206917 1 c. BI 13 5 6 +。比格列酮HC1 FDC 5/45 mg雙層鍵劑之組成 材料 相對質量％ mg/劑量單位 吡格列酮HC1 11.0200 49.5900 甘露醇 33.3800 150.2100 微晶纖維素 12.0000 54.0000 共聚維酮 1.2000 5.4000 交聯聚維酮 1.2000 5.4000 硬脂基富馬酸鈉 1.2000 5.4000 總0比格列酮層 270.0000 利拉利汀 1.1111 5.0000 甘露醇 29.0889 130.9000 預糊化澱粉 4.0000 18.0000 玉米澱粉 4.0000 18.0000 共聚維酮 1.2000 5.4000 硬脂酸鎂 0.6000 2.7000 總利拉利汀層 180.0000 總錠劑片芯 100.0000 450.0000 羥丙基甲基纖維素 50.0000 6.0000 丙二醇 5.0000 0.6000 二氧化鈦 21.0000 2.5200 滑石粉 20.0000 2.4000 氧化鐵黃 2.0000 0.2400 氧氧化鐵紅 2.0000 0.2400 純水 總塗層 100.0000 12.0000 總膜錠劑 462.0000 155901.doc -40- 201206917 1&'.：61 13 56 +吡格列酮11(：1卩0〇5/15 11^雙層錠劑之替代 組成 材料 mg/劑量單位 5/15 mg錠劑 。比格列酮HC1 16.53 甘露醇 50.07 微晶纖維素 18.00 共聚維酮 1.80 交聯聚維酮 1.80 硬脂基富馬酸鈉 1.80 總0比格列嗣層 90.00 利拉利汀 5.00 甘露醇 130.90 預糊化澱粉 18.00 玉米澱粉 18.00 共聚維酮 5.40 硬脂酸鎂 2.70 總利拉利汀層 180.00 總錠劑片芯 270.00 羥丙基甲基纖維素 4.00 丙二醇 0.40 二氧化鈦 1.99 滑石粉 1.60 氧化鐵黃 0.01 氧氧化鐵紅 - 純水 總塗層 8.00 總膜錠劑 278.0 155901.doc • 41 · 201206917 1，，. BI 13 56 +。比格列酮FDC雙層鍵劑之替代組成 定性及定量組成： 劑量濃度 利拉利比格列酮 5 mg/15 mg 5 mg/30 mg 5 mgA *5 mg 成份 [mg/包 膜錠劑] (%) [mg/包 膜錠劑] (%) [mg/包 膜錠劑】 (%) 利拉利汀 5.0000 2.7778 5.0000 2.7778 5.0000 2.7778 甘露醇 130.9000 72.7222 130.9000 72.7222 130.9000 72.7222 預糊化澱粉 18.0000 10.0000 18.0000 10.0000 18.0000 10.0000 玉米澱粉 18.0000 10.0000 18.0000 10.0000 18.0000 10.0000 共聚維酮 5.4000 3.0000 5.4000 3.0000 5.4000 3.0000 硬脂酸鎂 2.7000 1.5000 2.7000 1.5000 2.7000 1.5000 利拉利汀層小計 180.0000 100.0000 180.0000 100.0000 180.0000 100.0000 鹽酸'比格列酮 16.5300 18.3667 33.0600 18.3667 49.5900 18.3667 甘露醇 50.0700 55.6333 100.1400 55.6333 150.2100 55.6333 微晶纖維素 18.0000 20.0000 36.0000 20.0000 54.0000 20.0000 共聚維酮 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 交聯聚維酮 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 硬脂基富馬酸納 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 吡格列酮層小計 90.0000 100.0000 180.0000 100.0000 270.0000 100.0000 黃色歐巴代(Opadry) 8.0000 100.0000 • _ 橙色歐巴代 _ • 10.0000 100.0000 粉色歐巴代 麵 . 12.0000 100.0000 膜塗層小計 8.0000 100.0000 10.0000 100.0000 12.0000 100.0000 包膜錠劑總重量 278.0000 100.0000 370.0000 100.0000 462.0000 100.0000 155901.doc •42· 201206917 利拉利汀/吡格列酮包膜錠劑之黃色Opadry®、橙色 Opadry®及粉色Opadry®膜塗層的定性及定量組成： 成份 量 【％ w/w】 功能 黃色 Opadry® 橙色 Opadry® 粉色 Opadry® 羥丙曱纖維素2910 50.0000 50.0000 50.0000 成膜劑 二氧化鈦 24.8500 21.0000 21.0000 顏料 滑石粉 20.0000 20.0000 20.0000 抗黏著 劑 丙二醇 5.0000 5.0000 5.0000 增塑劑 氧化鐵黃 0.1500 3.7500 2.0000 顏料 氧氧化鐵紅 - _ 0.2500 2.0000 顏料 總量 100.0000 100.0000 100.0000 .... 例示性組合物之製造過程： a)利拉利》T最終換合物： i.)利拉利汀最終#合物之製粒液體（步驟1): 將共聚維酮分配於純水中。 ii.)利拉利汀最終摻合物之顆粒（步驟2): 由甘露醇、澱粉、預糊化澱粉及玉米澱粉經由適宜篩網 過篩並在適當高剪切混合器中與利拉利汀一起預混合，該 利拉利汀已視情況經由適宜篩網過篩。 或者，由甘露醇、預糊化澱粉、玉米澱粉及利拉利汀經 由適宜篩網過韩，並在適當高剪切混合器中預混合。 較佳地，直接連接過篩機器與製粒機，並將材料直接過 篩至製粒機中。視情況，組合移向製粒機之步驟與過篩步 驟，由材料使用真空轉移法過篩至製粒機中。在任一情形 I55901.doc • 43· 201206917 之間過篩’較不佳係在 下，利拉利汀較佳係在其他賦形劑 賦形劑之前或之後過篩。 在合物用製粒液體潤濕並❹適當高剪切混合機製 I:視情況經由適宜筛網過筛濕顆粒。隨後，在流化床乾 無盗中乾燥濕顆粒並經㈣宜篩網連續㈣；視情況可在 適當自由降落摻和器中摻和經過篩顆粒。 或者’在乾燥期間進行過篩步驟，其中在過筛後暫停並 繼續乾燥過程。隨後，視情況第二次㈣乾燥顆粒，之後 可視需要在適宜摻和器（例如自由降落摻和器）中進行播和 步驟》 11 i_)利拉利汀最終掺合物（步驟3): 對於利拉利汀最終摻合物而言，在不影響藥物產物之品 質及可製造性下，視情況分數份或多次組合整個利拉利汀 顆粒批次。 向過篩及視情況經摻和顆粒中添加預過篩硬脂酸鎂並隨 後在適當自由降落摻和器中實施最終摻和。 b)吡格列酮最終摻合物： i. )吡格列酮最終摻合物之製粒液體（步驟4): 將共聚維酮分配於純水中。 ii. )吡格歹丨J酮最終摻合物之顆粒（步驟5): 由鹽酸°比格列酮、甘露醇及纖維素（微晶纖維素；例 如，其一部分或總量）經由適宜篩網過篩並在適當高剪切 混合機中預混合。將預混合物用製粒液體潤濕並使用適當 高剪切混合機製粒。視情況經由適宜篩網過篩濕顆粒。隨 155901.doc -44· 201206917 後，在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒並經由適宜筛網連續過 篩； 隨後，可在適當自由降落摻和器中摻和經過篩顆粒。 iii.)n比格列酮最終摻合物（步驟6): 對於咐格刺最終摻合物而言，視情況分數份或多次組 合整個吡格列酮顆粒批次，而不影響藥物產物之品質及可 製造性； 為獲得吡格列酮最終摻合物： 變化1 :將交聯聚維酮及硬脂基富馬酸鈉預摻和並過韩 並連續與經過_吡格列酮顆粒組合以實施最終摻和；或 變化2 :將纖維素（微晶纖維素；例如，其剩餘部分）、 交聯聚維酮及硬脂基富馬酸鈉預掺和並過筛並連續與經過 篩。比格列酮顆粒組合以實施最終摻和；或 變化3 :將纖维素（微晶纖維素；例如，其剩餘部分）、 交聯聚維酮及硬脂基富馬酸納與經過篩及視情況經推和吼 格列酮顆粒組合以實施摻和步驟。連續過篩摻合物並進行 最終摻和。 分別使用適宜篩網及適當自由降落摻和器實施所有過筛 及預摻和/最終摻和過程步驟； 視清況，一部分微晶纖維素（例如，其總量之3〇。/0至 40%，例如約34%)可存於吡格列酮顆粒令且其刺餘部分 (例如其總量之60%至70% ’例如約66%)可存於最終推^ 之粒外部分中。粒内微晶纖維素與粒外微晶纖維素之比率 可為約1:4至約1:1、較佳約1:3至約1:1、更佳約！ 2 $至約 155901.doc -45- 201206917 1.15、甚至更佳約3 :7至約4:6、最佳約1:2。 c) 利拉利汀/吡格列酮雙層錠劑片芯（步驟7): 使用標準雙層㈣顯機將最終摻合物及利拉 利汀最終摻合物壓製成雙層錠劑片芯。 d) 膜塗佈懸浮液（步驟8): 將羥丙甲纖維素（HPMC)、滑石粉、丙二醇、二氧化 鈦、氧化鐵黃及/或氧化鐵紅（端視劑量濃度）分散於純水中 以獲得水性膜塗佈懸浮液，或另一選擇為使用具有相同定 性及疋量組成之市售預混合物（例如〇料心/)替代單一膜成 伤。端視劑量濃度，將黃色0Padry®、橙色〇padry®或粉色 Opadry®分散於純水中以獲得水性膜塗佈懸浮液。 e) 利拉利；丁 Λ比格列酮包膜錠劑（步驟9): 在滾筒塗佈機中用膜塗佈懸浮液塗佈利拉利汀/π比格列 酮雙層錠劑片芯以產生利拉利汀/°比格列酮包膜錠劑。較 佳地’使用穿孔滾筒塗佈機。 155901.doc -46 - 201206917 1在含有吼格列酮之部分或層中具有粒外賦形劑之調配 物變化形式 定性及定量組成： 劑量濃度 °比格列酮 15 mg 30 mg 45 mg 成份 [mg/包膜 錠劑1 (%) [mg/包膜 錠劑1 (%) [mg/包膜 錠劑1 (%) 鹽酸吡格列酮 16.5300 18.3667 33.0600 18.3667 49.5900 18.3667 甘露醇 50.0700 55.6333 100.1400 55.6333 150.2100 55.6333 微晶纖維素 6.0000 6.6667 12.0000 6.6667 18.0000 6.6667 共聚維酮 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 顆粒小計 74.4000 82.6667 148.8000 82.6667 223.2000 82.6667 微晶纖維素 12.0000 13.3333 24.0000 13.3333 36.0000 13.3333 交聯聚維酮 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 硬脂基富馬 酸鈉 1.8000 2.0000 3.6000 2.0000 5.4000 2.0000 »比格列酮部 分總量 90.0000 100.0000 180.0000 100.0000 270.0000 100.0000 將共聚維酮溶解於純水中以產生製粒液體。經由適宜篩 網過篩鹽酸吡格列酮、甘露醇及一部分微晶纖維素並在適 宜混合器（例如，高剪切混合器）中摻和以產生預混合物。 將預混合物用製粒液體潤濕並隨後製粒（例如，使用適宜 高剪切混合機）。視情況經由適宜篩篩分濕顆粒。隨後， 在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒並經由適宜篩網連續過篩； 隨後，可在適當自由降落摻和器中摻和經過篩顆粒。 向經過筛及視情況經摻和顆粒中粒外添加微晶纖維素之 剩餘部分、交聯聚維酮及硬脂基富馬酸鈉以實施摻和步 驟。連續過篩摻合物並在適宜摻和器中進行最終摻和以產 生最終摻合物。 155901.doc • 47- 201206917 2. BI 1356 +吡格列酮HCl FDC雙層錠劑之組成（變化為使用 預糊化澱粉作為第二稀釋劑） 材料 mg/劑量單位 5/15 mg mg/劑量單位 5/30 mg mg/劑量單 位5/45 mg 。比格列酮HC1 16.53 33.06 49.59 甘露醇 109.47 101.94 152.91 預糊化澱粉 45.00 36.00 54.00 共聚維酮 3.60 3.60 5.40 交聯聚維酮 1.80 1.80 2.70 硬脂基富馬酸鈉 3.60 3.60 5.40 總"比格列酮層 180.00 180.00 270.00 利拉利汀 5.00 5.00 5.00 甘露醇 130.90 130.90 130.90 預糊化澱粉 18.00 18.00 18.00 玉米澱粉 18.00 18.00 18.00 共聚維酮 5.40 5.40 5.40 硬脂酸鎂 2.70 2.70 2.70 總利拉利汀層 180.00 180.00 180.00 總錠劑片芯 360.00 360.00 450.00 羥丙基曱基纖維素 5.00 5.00 6.00 丙二醇 0.50 0.50 0.60 二氧化鈦 2.40 2.10 2.52 滑石粉 2.00 2.00 2.40 氧化鐵黃 0.10 0.375 0.24 氧氧化鐵紅 0.025 0.24 純水 總塗層 10.000 10.000 12.000 總膜錠劑 370.0 370.0 462.0 此組合物係藉由與本文所述相似或類似之方法製得，變 155901.doc -48- 201206917 化為用微晶纖維素作為第二稀釋劑。 3. 針對最佳化之潤滑劑選擇： 作為潤滑劑’硬脂基富馬酸納優於硬脂酸鎂，例如’由 於其並不顯示硬脂酸鎂發現的關於過度摻和及/或活性成 份（API)之溶解降低之一些缺點。相反，硬脂基富馬酸鈉 顯示在吡格列酮顆粒及潤滑劑之篩分步驟及較長摻和時間 之情況下’吡格列酮之溶解速率有所增大。 舉例而言，在使用硬脂酸鎂之情況下（與使用硬脂基富 馬酸鈉相比），發現在pH 2下利用50 UpM 5分鐘後吡格列 酮最高25%的較少溶解，1 〇分鐘後吡格列酮19%的較少溶 解，15分鐘時吡格列酮15%的較少溶解及/或在45分鐘時吡 格列酮之溶解100%不可接受。 溶解介質：pH 2.0 : 0.01 M HC1/0.3 M KC1 ;攪拌槳， 900 mL，50 rpm，37.0°C。 對於另一實例而言，在硬脂基富馬酸鈉自佔吡格列酮層 之2重量％減少至（例如）1重量％之情況下，發現在pH 2及50 Upm下在活體外吡格列酮之溶解減少至2〇%(及更多）。 硬脂基富馬酸鈉之量較佳佔°比格列酮層之2 1重量°/〇 ’例如 吡格列酮層之1重量％至3重量％或1重量％至2重量°/。、更佳 之1.2重量％，例如1.2重量％至2重量°/。、最佳約2重量°/〇 « 4. 鑒於穩定性結果之雙層錠劑及單層錠劑的比較： I55901.doc •49- 201206917 a)單層鍵劑之組成： 材料· mg/劑量單位 利拉利〉丁 5 吡格列酮HQ，未經研磨 49.59 微細甘露醇 40 甘露醇Μ 200 165.96 交聯聚維酮 5.4 硬脂酸鎂 4.05 b)雙層敍:劑之組成： 材料層1 : mg/劑量單位 吡格列酮HC1 49.59 微細甘露醇 22.7 甘露醇Μ 200 188.26 交聯聚維酮. 5.4 硬脂酸鎂 4.05 mg/劑量單位 5 62.95 9 9 2.7 1.35 材料層2 : 利拉利汀 微細甘露醇 預糊化澱粉 未乾燥玉米澱粉 共聚維酮 硬脂酸鎂 穩定性結果（40°C，75% rh，開口，4至6週後）： 形式a)單層錠劑（包膜，5/45 mg): -4週後降解：利拉利汀約11 %，吡格列酮<0.2% 形式b)雙層錠劑（包膜，5/45 mg，具有吡格列酮之輥壓 層）： -6週後降解：利拉利汀<0.2°/。，吡格列酮<0.2% 155901.doc -50- 201206917 5 ·實例1 c(5/45 mg包膜錠劑）之穩定性/分析結果： 分析結果：在開始時利拉利汀1〇2 1%，吡格列酮99·2% 溶解結果（在15 min時Q，ρΗ 2·0):利拉利汀1〇2%，吡格 列酮95% 吡格列酮溶解特性： 1〇 min ： 92%，15 min ： 95〇/〇，30 min ： 97% ^ 45 min ： 97% 利拉利汀溶解特性： 10 min : 1〇〇〇/。，15 min : i〇2〇/0，30 min : 1〇3%，45 min : 103% 穩定性結果（4〇°c，75% rh，開口，4週後）： -降解：利拉利汀約〇. 1 %，吡格列酮<〇. 1 〇/0， -分析：利拉利汀1〇1.2%，吡格列酮99.5% 穩定性結果（40°C，75% rh，開口，9週後）： -降解：利拉利汀約0.4%，吡格列酮<0.1 %， -分析：利拉利汀99.5%，吡格列酮99.0% 155901.doc -51·

Claims (1)

1. 201206917 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含 第 。卩分、組合物或層，其包含°比格列綱 (pioglitazone)，具體而言鹽酸吡格列酮、及一或多種賦 形劑，及 第二部分、組合物或層，其包含利拉利汀（linagUptin)及 一或多種賦形劑。 月求項1之組合物，其中該第-部分、組合物或層包 3風S欠吡格列酮、第一稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑微晶 纖’隹素黏合劑共聚維酮、崩解劑交聯聚維酮、及潤滑 劑硬脂基富馬酸鈉。 3·如請求項“戈2之組合物，其中該第二部分、組合物或層 包=利拉利汀、該第—稀釋劑甘露醇、第二稀釋劑預糊 化殿粉、該黏合劑丘甲祕_ 、聚維酮、朋解劑玉米澱粉、及淵滑 劑硬脂酸鎂。 例如呈膠 4.如請求項1或2之組合物，其呈固體口服劑型 囊、錠劑或包膜錠劑形式。 5·如請求項1或2之組合物， 其呈雙層錠劑形式。 .如：未項5之組合物’其係包膜雙層錠劑。 7. 如凊求項6之組合物，其 維素(職〇、聚丙、、、:二’、曰包含超丙基甲基纖 8. 如請求項⑷之組合物^二氧化欽及氧化鐵。 邮或45叫之量存在。〃中各列嗣係以15叫、3〇 9·如請求項1或2之組合物， 中利拉利汀係以5 mg之量存 155901.doc 201206917 在。 ίο 11 12. 13. 14. 15. 16. 月求項1或2之組合物，其中利拉利汀係以2 5 mg之量 存在。 ’如m求項1或2之組合物，其中該第一部分、組合物或層 包含 粒内部分，其含有鹽酸吡格列酮、該第一稀釋劑甘露 醇、部分量之該第二稀釋劑微晶纖維素、及該黏合劑共 聚維綱；及 ；卜崢刀，其含有該崩解劑交聯聚維酮、該潤滑劑硬脂 基2馬酸鈉及剩餘部分量之該第二稀釋劑微晶纖維素。 士 °月求項11之組合物，#中該粒内部分中所含有之該微 :纖維素的量佔該第一部分、組合物或層中所包含之微 日日’截、准素總量的1〇%至80%、更佳2〇%至、最佳30% 至 40%。 :。月求項11之組合物，其中該粒外部分中所含有之該微 :纖維素的量佔該第一部分、組合物或層中所包含之微 晶纖維素總量的2〇%至9〇%、更佳5〇%至娜、最佳帆 士吻求項11之組合物，其中微晶纖維素總量之30%至 40/。係存在於粒内，且其中該微晶纖維素總量之至 70%係存在於粒外。 如睛求項11之組合物，其中粒内微晶纖維素與粒外微曰 纖維素之比率係約1:2。 曰曰 如5青求項1或2之組合物 其用於治療2型糖尿病或肥胖 155901.doc 201206917 症.。 17. 如請f項1或2之組合物，其用於治療2型糖尿病之方法 中。亥方法包含每日向患者經口投與該組合物一次或兩 次。 18. 一種製備如請，求項1至15中任-項之醫藥組合物 部分、纟且合物或層之方法，該方法包含 a •將黏合劑溶解於溶劑中以產生製粒液體， 稀I b.摻和吡格列酮HC1、第一稀釋劑及一部分第 劑’以產生預混合物， 用該製粒液體潤濕該預混合物並對其進行製粒， d•視情況㈣分、乾燥及乾篩分所獲得之含有。比格列 酮的顆粒， e.組合該含有吡格列酮之顆粒與潤滑劑、崩解劑、及 剩餘部分之該第二稀釋劑進行最終摻和。 19.:種製備如請求項1至15中任-項之醫藥組合物的第二 部分、組合物或層之方法，該方法包含 a·將黏合劑溶解於溶劑中，以產生製粒液體， b. 摻和利拉利;丁、第一稀釋劑、第二稀釋劑、及崩解 劑’以產生預混合物， c. 用该製粒液體潤濕該預混合物並對其進行製粒， d .視It況濕4分、乾燥及乾筛分所獲得之含有利拉利 丁的顆粒， e·向該含有利拉利汀之顆粒中添加潤滑劑，進行最終 推和。 155901.doc 201206917 20. —種製備如請求項1至15中任一項之醫藥組合物的方 法，該方法包含如請求項18之方法及/或如請求項19之方 法，且進一步包含 混合該等最終摻合物並壓製成雙層錠劑片芯， 製備塗佈懸浮液，及 用該塗佈懸浮液塗佈該等錠劑片芯，以產生包膜雙層 錠劑。 21. —種如請求項1至15中任一項之組合物的用途，其用於 製造用於治療2型糖尿病或肥胖症之藥劑。 155901.doc 201206917 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 155901.doc