TW201206344A - Novel microbiocides - Google Patents

Description

201206344 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 缓醯ΓΓ:關於新賴殺微生物活性（詳言之殺真菌活性) 二等：Γ步係關於用於製備該等化合物之中間物， 匕3該專化合物之組成物及其在農業或園藝中之用途，並 控制或預防植物病原㈣生物以㈣^ 植物。 【先前技術】 知·真菌/舌性叛醯胺描述於例如Ep 1787981A1及EP 1792901A1中。已發現具有特定取代形式之新穎羧醯胺具有 殺微生物活性。 【發明内容】 因此本發明係關於式Ϊ之N-烷氧基甲醯胺

其中

Ri為（ν(：4烷基或_烷基； h為cvc4烷基； Κ·3為氫或鹵素； R·4為氫、（VC4烷基或Ci_C4鹵烷基； 201206344 厌5為氫、鹵素、cvc4烷基或q-CU鹵烷基； R6為氫、鹵素、（VC4烷基、c2_c6烯基或c3_C6炔基； R7為氫' 鹵素、c丨-c6烷基、c2_c6烯基、c3_c6炔基、c3_C6 環烷基-cvc：6炔基、鹵苯氧基、函苯基、Ci_c6鹵烷基、c丨 函烷氧基' C2-C6鹵烯基或C2，C6鹵烯氧基； R8為氫、齒素、CVC4烷基、c2_c6烯基或c3_C6炔基；限 制條件為Re、R7及Re中之至少一者不為氮； η為0或1 ;及該等化合物之農藝學上可接受之鹽/異構體/ 結構異構體/立體異構體/非對映異構體/對映異構體/互變異 構體及Ν-氧化物》 " 取代基之疋義中之烷基可為直鏈或分支鏈且為（例如） 甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基，、 正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。烷氧基、烯基及 炔基係衍生自所提及之烷基^烯基及炔基可為單不飽和或 雙不飽和基。取代基之定義中之環烷基為例如環丙基、環 丁基、環戊基或環己基。鹵素通常為氟 '氣、溴或碘，較 佳為氟、>臭或氣。此亦相應地用於鹵素與其他含義之組人， 諸如鹵烷基或鹵烷氧基。鹵烷基較佳具有1至4個碳原子 之鏈長。ii院基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氣 甲基、一氯曱基、二氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、 2 -亂乙基、五敗乙基、1，1-一氟_2,2,2 -三氣乙基' 2,2,3 3_ 四氟乙基及2,2,2-二氣乙基；較佳為三氯甲基、二氟氣甲 基、二氟甲基、二氟甲基及二氣氟曱基。烧氧基為例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 4 201206344 第二丁氧基及第三丁氧其.μ* * Α Λ , s 土，較佳為甲氧基及乙氧基。鹵烷 氧基為例如氟甲氧基、二 .^ ^ 氧基二氟甲氧基、2,2,2-三 氟乙氧基、1，12,2 -四惫7 9，… &乙氧基、2_氟乙氧基、2-氯乙氧基、 2,2-—鼠乙氧基及2,2 2-三窗7 ϋ且.± 一氯乙氧基，較佳為二氟甲氧基、 2_氯乙氧基及三氟甲氧基。 在較佳式I化合物令，彼此獨立地， a) Ri為二氟甲基、三氟甲基或甲基， b ) R2為甲基； C ) Κ·3為氫或氟； d) R_4為氳、甲基或乙基； e) R4為曱基； O R·5為氫或曱基； g ) η 為 0 ; &彼此獨立地為氣或氣，限制條件為H 及R8中之至少一者不為氫； j ) R7為氣、溴或Ci-C^烷基。 尤其較佳式！化合物為滿足以下條件之化合物，盆中 R丨為二氟曱基或三氟曱基； R2為甲基； R3為氫； R·4為甲基； R6汉7及Re彼此獨立地為氫或鹵素，車 # 你杜 校佳為虱或氯；限制 條件為R0、R?及Rs中之至少一者不為氣。 較佳為其他滿足以下條件之式I化合物 其中 201206344 R5為氫。 在尤其較佳式i化合物之群中， R|為二氟甲基、三氟曱基或甲基， R2為甲基； R3為氫或氟； 心為甲基； R5為氫或甲基；較佳為氫； η為0 ; 、R7及rs彼此獨立地為氫或氣；限制條件為汉6 Rs中之至少一者不為氫； 6117及 在另一尤其較佳式I化合物之群中， 心為匕-匚4鹵烷基，尤其為二氟甲基；. 汉2為Cl-C：4烷基，尤其為甲基； I為氫； 汉4為C1-C4烷基，尤其為甲基； ^5為氫； 1马0或1 ; &為氫或齒素，尤其為氫或氣； 7為鹵素’尤其為氣；且Rs為氮 限制條件為R6UR8中之至少一者不為公為氣或 化合物之群中，η為〇。 者不為氣。此尤其」 較佳為其中R6及R7為氯之其他式】化合物。 較佳為其巾R6UR8為氯之其他式“匕合物。 尤其較佳式I化合物係選自由以下組成之群 6 201206344 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸[2-(2,4-氯-苯基）-1-氟 甲基-乙基]-曱氧基-醯胺； 3-二氟曱基-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸[1-氟甲基-2-(2,4,6-三 氣苯基）-乙基]-甲氧基-酿胺； 1-曱基-3-三氣曱基-1H-吡唑-4-甲酸[1-氟甲基-2-(2,4,6-三 氣苯基）-乙基]-曱氧基-酿胺； 5-氟-1，3-二甲基-1H-。比唑-4-甲酸[1-氟曱基-2-(2,4,6-三氣苯 基）-乙基]_曱乳基-酸胺，及 3-二氟曱基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸[3-(4-氯-苯基）-1-氟甲 基-丙基]-曱氧基-醯胺。 【實施方式】 可藉由使式II化合物，

R. F

I4 I Ο CH2 R, Η I r H-N---1—

Η Η H 其中R4、R5、n、R6、R7及R8如式I中定義；與式III化合 物反應，

201206344 其中I、R2及R3如式I中定義，且尺*為_素、經基或a 6 烷氧基，較佳為氣’來製備式I化合物。式III化合物已二 且描述於例如仍5,093,347及W0 2008/148570中或可藉 由此項技術中已知的方法製備。舉例而言，式IIIa化合物曰，

CHF

(Hla) 其中R9為Cl_C6烷基，可藉由使式Illb化合物，

Q Ο CHF

(Illb) 其中如關於式ma戟義且Ri。為Ci_C6烧基，與甲耕 在水、氫氧化物鹼及選自芳族烴及經_素取代之芳族烴之 有機溶劑存在下反應來製備。 Ί 宜在非質子性惰性有機溶劑中進行產生式J化合物之 反應》該等溶劑為烴，諸如#、甲苯、二甲苯或環：烷； 氣化烴’諸如二氯甲烷、氣仿、四氣甲烷或氯苯；醚二 如乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、目氫呋喃或 二噁烷；腈，諸如乙腈或丙腈；醯胺，諸# N，N•二甲基甲 醯胺、_乙基甲醯胺或N•甲基吡咯啶酮。反應溫度宜介於 2〇C與+12G°C之間。通常’反應為輕微放熱且按照慣例， ，可在環境溫度下進行》為縮短反應時間或為開始反應， 可短暫加熱混合物至反應混合物之沸點。亦可藉由添力:幾 8 201206344 滴鹼作為反應催化劑來縮短反應時間。合適鹼尤其為三級 胺，諸如三曱胺、三乙胺、〇昆啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛 烷、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,5-二氮雜雙環[5.4.0] 十一 -7 -稀。然而，亦可使用無機驗作為驗，諸如氫化物， 例如氫化鈉或氫化鈣；氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化 鉀；碳酸鹽，諸如碳酸鈉及碳酸鉀；或碳酸氫鹽，諸如碳 酸氫鉀及碳酸氫鈉。鹼可原樣使用或與催化量之相轉移催 化劑（例如冠醚’尤其為1 8_冠_6，或四烷基銨鹽）_起使 用。 當R*為羥基時’可使用偶合劑，諸如六氟磷酸苯并三 唑-1-基氧基參（二甲胺基）鱗、雙_(2_側氧基_3_噁唑啶基）膦 酸氯化物（BOP-C1)、Ν，Νι_二環己基碳化二亞胺（Dcc)或 1，1'_羰基二咪唑（CDI)。 式II之中間物為新穎中間物，

其中 R4、R5 u，κ la r> R為C C Μ 7及R8如式1中定義，較佳為其1 ” U /中二’且經特定開發用於製備式1化合物。因此 專式中間物亦形成本發明標的物之-部分。 式I化合物之較佳取代基 ®此’爽M 丄 疋義亦適用於式II化合物丨 因此舉例而S，較佳式„化 物，其中彼此獨立地， α物為滿足以下條件之化^ 201206344 a) R4為氫、甲基或乙基； b) R4為曱基； c) R5為氫或甲基； d ) η 為 0 ; e ) R_6、R>7及Κ·8為氮或氣；限制條件為R6、R7及R8中之至 少一者不為氫； f) R7為氣、溴或CVC4烷基。 可如反應流程1中所描述製備式IIA之中間物，

其中R4、R5、R6、R7及R8如式I中定義。 10 201206344 流程1 :

式VI之3-芳基-2-硝基丙-稀·1_醇（其中及 如式IIA中定義）可由式v之2-硝基乙醇與式（IV)之叛 基化合物（其中R6、R?及Rs如式IIA中定義）在環境溫度 與回流溫度之間的溫度下在乙酸及乙酸銨存在下之亨利反 應（Henry-reaction)(硝基醇醛反應）製備（j〇rgchem. 2008，第 73 卷，第 10 期，3745-3753)。 可用鐵及鹽酸還原式VI之3-芳基-2-硝基丙-烯-1-醇 (其中R6、R7及R8如式IIA中定義），得到肟，使肟進一步 水解為式X之羥基苯基丙酮（其中R6、R7及R8如式IIA中 定義），如（例如）M. Kulka 及 H. Hibbert 义 jm. C/zem. »Soc· 65, 1180 及 prasun K. Pradhan 等人 Synthetic 11 201206344

Comm⑽.，3乂 2仰5中描述。在合適有機溶劑（諸 如甲醇、乙醇、第三丁醇、三氟乙醇或二噁烷）中在 40°C-100°C之間的溫度下進行反應。 可由式X及VII之苯基丙酮與式XI之〇_烧基經胺衍生 物或其鹽之肟化作用製備式XII及νπ；[之〇_烷氧基肟衍生 物。 執行肟化步驟之合適溶劑為烴，諸如苯、曱苯、二甲 笨或環己烧；氣化烴，諸如二氣甲院、三氯曱烧、四氣甲 烧或氣苯；&|，諸如乙醚、乙二醇二甲喊、二乙二醇二甲 基醚、四氫呋喃或二噁烷；腈，諸如乙腈或丙腈；醯胺， 諸如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、Ν_曱基吡咯啶酮 水或混合物。反應溫度宜介於·2〇1與+12〇〇c之間。通常可 在環境溫度下進行反應。合適鹼尤其為吡啶、三級胺，諸 如三甲胺、三乙胺' d昆啶、1，4-二氮雜雙環[2 2 2]辛烷、丨，5_ 二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮雜雙環[5.4.〇]十一 _7_ 浠然而，亦可使用無機驗作為驗，諸如氫化物，例如氫 化鈉或氫化鈣；氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；碳 酸鹽，諸如碳酸鈉及碳酸鉀；或碳酸氫鹽，諸如碳酸氩鉀 及石反酸氣鋼。 亦可藉由用硼氫化鈉還原甲醇中式χχν之酯衍生物來 製備式XII之0-烷氧基肟衍生物。可藉由式χχνι之肟衍 生物與化合物R4_Y(其中R4如式ΠΑ中定義且γ表示脫離 基，諸如_素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基）在鹼存在下 之烷基化作用製備式χχν之酯衍生物。可藉由式XXVII之 12 / 201206344 二s旨衍生物與亞硝酸烧基酯在醇化鈉存在下之亞硝化作用 獲知式XXVI之將衍生物，如（例如）Organic Process

Research & Development 2007, "，1069-1075 或 Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 2783-2789 中描述。式（IV) 之幾基化合物與丙二酸二烷酯（其中Rll為Cl-C6烷基）之 克内文納格爾縮合作用（Knoevenagel condensation )產生 式XXVIII之化合物。化合物XXVIII之雙鍵之氫化作用產 生式XXVII之二酯衍生物。 或者，亦可藉由式IX之肟衍生物與化合物r4_y (其中 尺4如式IIA中定義且γ表示脫離基，諸如鹵素、曱磺酸醋 基或曱苯磺酸酯基）在鹼存在下之烷基化作用製備式νΙΠ 之肟醚衍生物。 式X、XII及XIII之醇化合物可藉由與三氟化二乙胺基 硫（DAST)及三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫（脫氧加氟 物）之親核氟化作用轉化為相應式νπ、VIII及ΙΙΑ之氣化 合物，如（例如）Synthesis 2002，第 17 卷，第 256】-2378 夏中描述。該等氟化作用最通常在諸如CH2C12、CHC13、 CC1；5F、己烷、異辛烷及甲苯之無水溶劑中在約-50°C至約 ioot：下進行。 可藉由式XII及VIII之〇-烷氧基肟衍生物之還原作用 製備式XIII及IIA之〇_烷基羥胺。熟習此項技術者將瞭解， 可用許多不同還原劑進行此還原作用。 或者可如反應流程2中所描述製備式X之羥基笨基丙 _ ’其中R6、R7及R8如式ΠΑ中定義。 13 201206344 流程2 :

(XVIII) (X) 可在溶劑中使用催化劑（例如過渡金屬催化劑、金屬 鹵化物及鹼）進行芳基碘XIV與炔丙醇χν之箇頭反應 (Sonogashira reaction )。合適過渡金屬催化劑包括Cu、Ni、

Co、Fe及其供體複合物，例如膦複合物及其各種鹽、氫氧 化物、氧化物及有機金屬衍生物，諸如其_化物、羧酸鹽、 三氟曱磺酸鹽、四氟硼酸鹽 '六氟磷酸鹽、六氟銻酸鹽或 硫酸鹽及膦衍生物以及前述物質之組合。在一些具體實例 中’催化劑為過渡金屬催化劑，例如含有鈀之催化劑，諸 如 Pd/c (含有或不含有 PPh3 )、Pdcl2(MeCN)2、

PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(Ph3P)4 及 Pd2dba3。在 一些具體貫例中’金屬鹵化物為銅鹵化物，例如CUI。適用 於菌頭反應之驗包括多種有機鹼及無機鹼，包括（但不限 於）二统基胺（諸如二乙fe)、芳族驗（諸如咪啥、Ν·曱基 咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6_三曱基吡啶及二-第三 丁基吡啶、4-(二曱胺基）吡啶（DMAP )、DBU、DBN、 14 201206344 DABCO、烧基嗎啉、經取代之哌唆 疋、胍及笨胺、喹啉及 經取代之喹啉、經取代及未經取代 < 咯啶及哌啶）、金屬 氫化物、氫氧化物、烧氧化物、第= 斤一丁氧化物、氧化物、 碳酸鹽及其類似物。在-些具體實例中’驗為三烧基胺， 例如三乙胺。菌頭反應可在廣範圍溫度（例如約_2〇。。至約 25(TC)下進行。如熟習此項技術者顯而易見，多種溶劑可 用於反應。舉例而言，合適溶劑包括水；醇，諸如曱醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇及烷氧基乙醇；酯，諸如乙 酸乙酯、IPAC及BuOAc ;烴，諸如甲苯或二甲笨；氯化烴， 諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及氯苯；腈，諸如乙腈、 丙腈及苯曱腈；酮，諸如丙酮、MEK、MIBK及環己酮；醚， 諸如乙峻、MTBE、THF、DME及DEM ;其他極性非質子 性溶劑’諸如曱醯胺、DMF、DMA、NMP、DMPU、DMSO 及環丁砜或其混合物。 式xvi化合物與式χνπ之硫醇（其中R，表示Cl_Cl6 烷基烧基）在溶劑中在鹼存在下反應產生式χνιπ之硫丙烯 醇》適用於化合物XVI與硫醇之反應之鹼包括多種有機鹼 及無機鹼’包括（但不限於）三烷基胺（諸如三乙胺）、芳 族鹼（諸如咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及二-第三丁基吡啶、DMAP、DBU、DBN、 DABCO、N-烷基嗎啉、經取代之哌啶、胍及苯胺、喹啉及 經取代之喧琳、經取代及未經取代之吼洛咬及略咬）、金屬 氫化物、氫氧化物、烷氧化物、第三丁氧化物、氧化物、 碳酸鹽及其類似物。在一些具體實例中，驗為金屬氫氧化 15 201206344 物，例如氫氧化納。 合適溶劑包括（但不限於）水；醇，諸如曱醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、丁醇及烧氧基乙醇；醋，諸如EtOAc、IPAc 及BuOAc ;烴，諸如甲苯或二曱苯；氣化烴，諸如二氯曱 烷、二氯乙烷、氣仿、氣苯及鄰二氣苯；腈，諸如乙腈、 丙腈、苯曱腈及苯乙腈（tolunitrile );酮，諸如丙酮、MEK、 MIBK及環己酮；醚，諸如乙醚、MTBE、THF、DME及DEM ; 其他極性非質子性溶劑，諸如曱醯胺、DMF、DMA、NMP、 DMPU、DMSO及環丁砜或其混合物。在一些具體實例中， 溶劑為含氮有機溶劑，諸如N -曱基吡咯啶酮。 式XVI化合物與式XVII之硫醇之反應可在廣範圍溫度 下進行，例如約-20°C至約250°C。相同反應可在微波條件下 進行。 可藉由式XVIII之硫丙烯醇之水解製備式X之羥基苯 基丙酮，其中R6、R7及Κ·8如式ΠΑ中定義。 式XVIII化合物之水解可在酸性介質中進行。合適酸包 括（但不限於）質子酸（諸如HC1 ' HBr、HI、硫酸、磷酸） 及羧酸（諸如乙酸及三氟乙酸）。合適溶劑包括（但不限於） 水；醇，諸如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇及烷氧 基乙醇；酯，諸如EtOAc、IPAC及BuOAc ;極性非質子性 溶劑，諸如曱酿胺、DMF、DMA、NMP、DMPU、DMSO及 環丁砜或其混合物。式XVIII化合物之水解可在廣範圍溫度 下進行，例如約〇°C至約200°c。 反應可在微波條件下進行。 16 201206344 或者可如反應流程3中所描述製備式VII之氟苯基丙 酮’其中I、R7及Rs如式IIA中定義。 流程3 :

式XXI之苯甲基鹵化物衍生物（其中r6、尺7及如 式ΠΑ中定義且X表示鹵素，諸如氯、溴或碘）可根據此

項技術中已知的方法藉由使式XIX之酸衍生物還原為式XX 之醇衍生物，接著轉化為式χχι之活化苯曱基衍生物（其 進步轉化為格林納試劑（Grignard reagent ) XXII )來 製備。添加氧乙酸酯或合適N_甲基_N_甲氧基氟乙醯胺（藉 由‘準方法自相應氟乙酸、酯或酐及队〇_二甲基羥胺製備） 得到b-氟酮vij。 式IIB之中間物， f

CH2 Η H Η 一 Ν' Η Η η R, (ΙΙΒ) 17 201206344 其中R4、R0、R7及r8如式I中定義，可如反應流程4中所 描述製備.。 流程4 :

可根據此項技術中已知的方法自式XXIII之2-鹵基乙 基-苯衍生物及鎂製備式XXIV之格林納試劑衍生物，其中 R·6、R7及Rs如式ΠΑ中定義且X表示函素，諸如氣、溴或 碘。 逐滴添加單氟乙酸乙酯或合適N_甲基-N_甲氧基氟乙 醯胺（由標準方法自相應氟乙酸、酯或酐及Ν,Ο — 二甲基羥 胺製備）至式XXIV之格林納試劑衍生物之溶液中（如 C/iembir 少，35 (7957)477-料5 中所描述） 產生b-氟酮衍生物νΠΒ。進—步肟化得到相應肟衍生物 VIIIB ’接著進行還原得到式ΙΙβ之〇_烷基羥胺。 適當時，化合物I及（若適當）其互變異構體亦可以水 18 201206344 合物形式獲得及/或包括其他溶劍，例如可 之化合物之結晶的溶劑。 :呈固體形式 現已發現本發明之式Γ化合物具有（對 有利活性範圍以保$右 ;霄用目的）極 现固以保4有用植物（usefuip】 物病原性微生物（諸如真 ）免於感&由植 本發明係關於或病…丨起之疾病。 有用植物之方法，1中彳人此届东’生极生物感染 m卩八u 合物作為活性成分施用於植 物其^刀或其所在地。本發明之式工化合物 :用率下之優良活性、植物良好耐受 上安= 有極有n療、預防及系統 :…、 斗T儿人貝且J用於保護許多有用植 D I用於抑制或消滅存在於有用植物之不同作

物之植物或植物部分（果實、花朵、葉子、莖、塊莖I 莖）上之疾病，同時亦保護該等植物隨後生長出之部分， 例如免受植物病原性微生物損害。 亦可使用式I化合物作為拌種劑（dressingagent)以用 於處理植物繁殖物質，尤其為種子（果實、塊莖、榖粒） 及植物插枝（例如彩》本、/λ. < 例如柘水），從而保護植物免受真菌感染以及 免又存在於土壞中之植物病原性真菌損害。 Λ此外I發明之式1化合物可在相關領域中用於控制真 菌例士用於保遵工業材料（包括木材及木材相關工業產 品）、用於食物儲存或用於衛生管理。 式I化合物對（例如）以下植物病原性真菌綱有效：不 兀全菌綱（Fungi imPerfect〇 (例如灰黴屬（Botrytis)、梨 胞徽屬（Pyricularia)、長蠕孢屬（Helminthosporium)、梭 19 201206344 黴屬（Fusarium )、殼針抱屬（Septoria )、尾抱屬（Cercospora ) 及交鍵抱屬（Alternaria))及擔子菌（Basidiomycetes)(例 如菌核菌屬（Rhizoctonia)、孢鏽菌屬（Hemileia) '錄病菌 屬（Puccinia ))。此外，其亦對子囊菌綱（Ascomycetes classes )(例如黑星病菌屬（Venturia )及白粉病菌屬 (Erysiphe )、白澀病菌屬（Podosphaera )、花腐病菌 (Monilinia ) ' 白流病菌屬（Uncinula ))及卵菌綱（Oomycetes classes )(例如疫病菌屬（Phytophthora )、雪腐病菌屬 (Pythium )、露菌病菌屬（Plasmopara ))有效。此外，新穎 式I化合物對植物病原性細菌及病毒（例如對黃單孢菌屬 (Xanthomonas spp )、假單胞菌屬（pseud〇monas spp )、梨及 蘋果火傷病菌（Erwinia amylovora )以及菸草敌紋病毒 (tobacco mosaic virus))有效。已觀測到針對小麥殼針孢菌 (Septoria tritici )之優良活性。 在本發明範嘴内，待保護之有用植物通常包含以下植 物物種：穀類（小麥、大麥、黑麥、燕麥 '稻米、玉蜀黍、 高粱及相關物種）；甜菜（糖用甜菜及飼用甜菜）；仁果、 核果及小果（蘋果、梨子、李子、桃子、杏仁、櫻桃、草 莓、樹莓及黑莓）；豆科植物（豆子、小扁豆（lentil )、豌 丑、大豆）；油料植物（油菜、芥末、罌粟、撖欖、向曰葵、 椰子、乾麻（CaSt〇r〇ilplant)、可可豆、落花生）；瓜科植 物（南瓜、黃瓜、甜瓜）；纖維植物（棉花、亞麻、大麻、 黃麻）；柑橘類水果（橙子、檸檬、柚子、柑橘（mandarin )); 蔬菜（波菜 '萵苣、蘆寄、卷心菜、胡蘿萄、洋慧、番莊、 20 201206344 馬鈴箸、辣椒樟類（鱷梨、肉桂、樟腦）或諸如菸草、 堅果、咖啡豆、莊子、甘嚴、茶葉、胡椒、有藤植物、乾 蛇麻、香蕉及天然橡膠植物之植物以及觀賞植物。 應理解，術語「有用植物」亦包括由於育種或遺傳工 程改造之習知方法致使對諸如；臭苯猜（br〇m〇xynil)之除草 劑或除草劑類（諸如HPPD抑制劑、ALS抑制劑（例如敗 嘧磺隆（primisulfuron)、氟磺隆（prosulfur〇n)及三氟啶 磺隆（tdfl0XySU丨furon))、EPSPS( 5_烯醇_丙酮醯莽草酸％ 磷酸-合成酶）抑制劑、GS(麩醯胺酸合成酶）抑制劑或pp〇 (原卟啉原··氧化酶）抑制劑）具有耐受性之有用植物。藉由 習知育種方法（突變誘發）使得對咪唑啉酮（例如曱氧嗦 草菸（imaZamox))具有耐受性之作物之實例為Clearfieid⑧ 夏季油菜（Canola )。藉由遺傳工程改造方法使得對除草劑 或除草劑類具有耐受性之作物之實例包括以商標名

RoundupReady®、Herculex I® 及 LibertyLink® 市售之草甘鱗 及草胺鱗抗性玉蜀黍變種。 應理解’術語「有用植物」亦包括使用重組DNA技術 轉型使得其能夠合成一或多種選擇性作用毒素（諸如已知 來自例如產生毒素之細菌的毒素，尤其芽胞桿菌屬（genus Bacillus)之細菌）的有用植物。 s亥等植物之實例為：YieldGard® (表現CrylA(b)毒素之 玉米變種）；YieldGard Rootworm® (表現 CrylllB(bl)毒素 之玉米變種）；YieldGard Plus®(表現 CrylA(b)及 CrylllB(bl) 毋素之玉米變種）；Starlink® (表現Cry9(c)毒素之玉米變 21 201206344 種）；Herculex I® (表現CryIF(a2)毒素及酶-磷絲菌素 (phosphinothricine) N-乙醯基轉移酶（pat)以達成對除草 劑固殺草（glufosinate ammonium)之耐受性的玉来變種）； NuCOTN 3 3B® (表現 CrylA(c)毒素之棉花變種）；Bollgard I® (表現CrylA(c)毒素之棉花變種）；B〇1igard π® (表現 CrylA(c)及CryIIA(b)毒素之棉花變種）；VIPCOT® (表現 VIP毒素之棉花變種）；NewLeaf® (表現CrylllA毒素之馬 鈴薯變種）；NatureGard® Agrisure® GT Advantage ( GA21 草甘膦耐藥性狀）、Agrisure® CB Advantage ( Btl 1玉米螟 蟲（corn borer ; CB )性狀）、Agrisure® RW (玉米根蟲（corn rootworm)性狀）及 pr〇tecta®。 應理解，術語「有用植物」亦包括經使用重組DNA技 術轉型使其能夠合成具有選擇作用之抗病原物質（諸如所 謂「病原相關蛋白」（PRP，參見例如EP_A_〇 392 225 ))之 有用植物。已自例如ΕΡ-Α-0 392 225、WO 95/33818及 ΕΡ-Α-0 353 191知曉該等抗病原物質及能夠合成該等抗病 原物質之基因轉殖植物之實例。產生該等基因轉殖植物之 方法通常為熟習此項技術者已知且描述於例如上述公開案 中。 如本文中所用術語有用植物之「所在地」意欲涵蓋有 用植物之生長地帶、播種有用植物之植物繁殖物質之地帶 或將有用植物之植物繁殖物質埋入土壤之地帶。該所在地 之實例為作物生長之田野。 應理解’術語「植物繁殖物質」表示植物之生殖部分 22 201206344 (諸如種子’其可用於後代之繁殖），及營養性物質（諸如 插枝或塊莖，例如馬鈴薯）。可提及例如種子（嚴格意義）、 根莖、果實、塊莖、球莖、地下莖及植物之部分。亦可提 及發芽植物及秧苗（其將在發芽後或破土後移植）。可藉由 完全或部分浸潰處理來在移植前保護該等秧苗。應理解， 「植物繁殖物質」較佳表示種子。 式I化合物可以未經改質形式使用，或較佳與習知用於· 調配技術之載劑及佐劑一起使用。 因此，本發明亦係關於用於控制及防止植物病原性微 生物之組成物，其包含式1化合物及惰性載劑，及控制或預 防植物病原性微生物感染有用植物之方法，其中包含作為 活性成分之式1化合物及惰性載劑之組成物施用於植物、其 部分或其所在地。 為達成此目的，式I化合物及惰性載劑可以已知方式便 利地調配為可乳化濃縮物、可塗佈糊狀物、可直接喷塗或 可稀釋心液、稀釋乳液、可濕性粉末、可溶性粉末、粉劑、 顆粒以及包囊（例如於聚合物中）。如同組成物類型一樣， 根據所欲目標及主要環境選擇施用方法，諸如喷霧、霧化、 喷粉、撤佈、塗佈或澆注。組成物亦可含有其他佐劑，諸 如穩定劑、消泡劑、黏度調節劑、黏合劑或增黏劑，以及 肥料、微量營養素供體或其他調配物以獲得特殊作用。

合適载劑及佐劑可為固體或液體及適用於調配技術之 貝例如天然或再生礦物質、溶劑、分散劑、濕潤劑、 增黏劑、増稠劑、黏合劑或肥料。該等載劑例如描述於WO 23 201206344 97/33890 中。 式I化合物或組成物（包含作為活性成分之式〗化入物 及惰性載齊"可與其他化合物同時或依序施用於植物所在 地或待處理植物。該等其他化合物可為例如肥料或微量營 養素供體或其他影響植物生長之製劑。装 衣W 再亦可為選擇性除 草劑以及殺昆蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺 軟體動物藥劑或若干種該等製劑之混合物以及（若需要） 通常用於調配技術之其他載劑、界面活性劑或應用推動佐 劑。 施用式I化合物或包含作為活性成分之式！化合物及惰 性載劑之組成物之較佳方法為絲1用頻率及施用率將 視由相應病原體引起之感染之風險而.定。.然而，藉由用液 體調配物灌注植物所在地或藉由向土壤施用固體形式化合 物（例如顆粒形式）（土壤施用），式j化合物亦可經由土壤 通過根莖滲透植物（内吸作用（systemicacti〇n))。在水稻 作物中’料顆粒可施用於浸沒的稻田。藉由用殺真菌劑 之液體調配物浸潰種子或塊莖或用固體調配物塗佈種子或 塊莖’式I化合物亦可施用於種子（塗佈）。 以已知方式’通常藉由充分混合及/或研磨化合物盥婵 效劑，例如溶劑、固體載劑及視情況選用之表面活性勵 面活性劑）製備調配物，亦即包含式“匕合物及（若需要) 固體或液體佐劑之組成物。 農用化學調配物將通常含有0.1至99重量％，較佳 至95重量％式I化合物’ 9"至1重量％，較佳99 8至$ 24 201206344 重量％固體或液體佐劑及〇至25重量％，較佳〇 1至25重 量％界面活性劑。 儘笞較佳將商業產品調配為濃縮物，但終端使用者將 通常使用稀調配物。 有利施用率通常為每公頃（ha) 5 g至2 kg活性成分 (a.i.)，較佳為10 g至lkg a」/ha，最佳為2〇 g至6〇〇 g a.lVha。當用作種子灌注劑時，適宜的施用率為每公斤種子 1〇 mg至1 g活性物質。可藉由實驗測定用於所需作用之施 用率1其視例如作用類型、有用植物之發育階段及應用（位 置、時間、施用方法）τ^且由於該等參數可在廣範圍内 變化。 與在草甘膦不存在下使用式I化合物相比，該等方法可 提供出乎意料地經改良之疾病控制。料方法可有效增強 式I化合物對疾病之控制。雖然草甘膦與至少一種式〗化合 物ϋ α物可增加至少部分地由式J化合物控制之疾病範 圍，但亦可觀測到已知在某種程度上由式I化合物控制之式 I化合物對疾病物質之活性增加。 5亥等方法對真菌界（kingd〇m 、擔子菌門（ 卿⑽）、鏽菌綱（class )、鏽菌亞綱 (SU=USS加如及鑛菌目（〇⑽ (通常稱為錄病菌）&其有效。對農業具有尤其大的影響之 銹病菌物種包括層鏽菌科（family 州⑽㈣）之錄病 菌尤其層鏽菌屬（genus尸;^—〇ra )之銹病菌，例如大 立鏽菌（以*卿β⑴），其亦稱為亞洲大豆錢病 25 201206344 菌（Asian soybean rust)，及柄鏽菌科（famiiy ) 之銹病菌，尤其柄鏽菌屬（genus PMccz.«/a )之錄病菌，諸 如禾柄鏽菌（户MccWa gram) ’亦稱為桿銹病菌（以⑽ rust )或黑銹病菌（black rust )’其為禾穀類作物中之問題 疾病’及小麥葉錢病菌（)，亦稱為褐錄 病菌（brown rust )。 該方法之一具體實例為保護有用植物之作物免受植物 病原性生物攻擊及/或治療受植物病原性生物感染之有用植 物之作物的方法’該方法包含向選自由植物、植物之部分 及植物所在地組成之群中的至少一個成員同時施用草甘膦 (包括其鹽或酯）及至少一種式〗化合物（其具有針對植物 病原性生物之活性）。 上述式（I )化合物或其藥用鹽亦可具有用於治療及/ 或預防動物微生物感染之有利活性範圍^ r動物」可為任何 動物’例如昆蟲、哺乳動物、爬蟲、魚、兩棲動物，較佳 為哺乳動物，最佳為人類。r治療」意謂用於患有微生物感 染之動物以減少或減緩或停止感染之增加或傳播，或減少 感染或治癒感染。「預防」意謂用於不具有微生物感染之明 顯症候之動物以預防任何未來感染，或減少或減緩任何未 來感染之增加或傳播。 根據本發明，提供式（I)化合物之用途，其係用於製 造用以治療及/或預防動物微生物感染之藥劑。亦提供式（j) 化合物作為醫藥劑之用途。亦提供式（I )化合物作為動物. 治療中之抗微生物劑之用途。根據本發明，亦提供包含作 26 201206344 為活性成分之式（τ、&人， 荜學上可接A 化口物或其醫藥學上可接受之鹽及醫 樂于上T接梵之稀釋 w 用於治療及/或預防動Γ 醫藥組成物。該組成物可 ㈣之抗微生物感染。該醫藥組成物可 呈適用於經口投靼之恥斗、 4 ，式，諸如錠劑.、口含劑、硬膜量、 水性懸浮液、油性懸哞饬^ 災胗襄 注L子液、乳液、可分散性散劑、可分 性顆粒、糖漿及酏劍。4 月又 h 或者，該醫藥組成物可呈適用於局 :施用之形式，諸如喷霧劑、乳膏劑或洗劑。或者，該醫 藥、’且成物可呈適用於非經腸投與之形式，例如注射液。或 者，該醫藥組成物可呈可吸入形式，諸如氣溶膠噴霧劑: 式（I)化合物可對能夠引起動物微生物感染之各種微 生物物種有效。該等微生物物種之實例為引起麴菌病 (Aspergillosls)之微生物，諸如薰终色麵菌（柳吻‘ /隨如⑽）、黃麴菌（儿//β_)、土麴黴菌（儿如⑽）、 構巢麴黴菌（儿心w/m)及黑麴黴菌（儿引起芽 生菌病（Blastomycosis )之微生物，諸如皮炎芽生菌 dermw⑴山·J);引起念珠菌病（Candidiasis) 之Ί?ά·生物，诸如白色念珠菌（匸⑽山’心)、光滑念珠 菌（C. )、熱帶念珠菌（c. )、近平滑念 珠菌（C. ⑽以）、克柔氏念珠菌（c虹Wiez·)及魯希 特念珠菌（C. );引起球孢子菌病 (Coccidioidomycosis )之微生物，諸如粗球孢子菌 (Coed山⑴〇;引起隱球菌病（Cryptococc〇sis) 之微生物’邊如新型隱球讀（Cr少p/ococcws ); 引起組織漿菌病（Histoplasmosis)之微生物，諸如莢膜組 27 201206344 織衆菌 { Histoplasma capsulatum ) 及引起接合菌病 (Zygomycosis )之微生物，諸如傘狀犁頭黴菌（ah/山·α cor少)、微小根毛黴菌(Rhizomucor pusillus )反少 根根黴菌（iiAkopw arr/zkw·?)。其他實例為鐮菌屬（Fusarium Spp )，諸如鐘形黴菌（Fwiarz’wm ολ:少aorwm )及茄病鐮刀菌 (Fwarz’wm ，及足放線病菌屬（Scedosporium Spp )， 諸如’A端餐多抱子菌（Scedosporium apiospermum)反多育 赛多抱子菌（iScei/osporzwm proH/icaw·?)。又其他實例為小 芽孢菌屬（Microsporum Spp )、髮癖菌屬（Trichophyton Spp )、表皮癖菌屬（Epidermophyton Spp )、毛黴菌屬（Mucor Spp )、孢子絲菌屬（Sporothorix Spp )、瓶黴菌屬（Phialophora 分枝抱子·菌屬.（Cladospori\im Spp+)、’彼得’利殼菌屬 (Petriellidium spp)、副球徽菌屬（Paracoccidioides Spp) 及組織毁菌屬（Histoplasma Spp )。 以下非限制性實施例在不形成限制情況下更詳細地說 明上述發明。 製備實施例： 實施例P1:製備3-二氣甲基-1-甲基-1H-0比0坐-4-甲酸[2-(2,4-氣-苯基）-1-氟曱基-乙基]-曱氧基-醯胺（化合物1 003 ):

28 201206344 N-[2-(2,4-二氣苯基）_ 卜 (0.21 g; 〇·82 mmol)(如實施 乙月女（0· 1 3 ml ; 0.90 mmol )於 在15°C下在氮氣下向經攪拌的 敦甲基-乙基]-0-曱基-經胺（〇 21丨 例P7c中所描述製備）及三乙胺（ 二氯甲烷（1.9 ml)中之溶液中逐滴添加3_二氟甲基甲 基-1H·吡唑-4-羰基氯（〇_16g; 〇 82mm〇1)。在24<>c下在氮 氣下撥拌反應混合物1 6小時。混合物傾入水中且用二氣曱 烷萃取3次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且在真空中移除 溶劑。粗產物經急驟層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯90:10 至10:90)得到0.22 g (理論值之64%)呈黃色油狀之3-二 氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸[2-(2,4-二氣-苯基）_i-氟曱 基-乙基]-曱氧基-醯胺。 !H NMR (400 MHz, ^ i^-d) δ ppm 3.02 - 3.31 (m, 2 H), 3-59 (S, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.50 - 4.90 (m, 2 H), 4.75 - 4.87 (ni, 1 H), 7.13 (t, /=55.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.73 (br. s.，1 H) MS [M+H]+ 410/412。 實施例P2:製備3-二氟曱基-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸[1-氟 甲基-2-(2,4,6-三氯苯基）·乙基]-曱氡基-醯胺（化合物 1.004)：

29 201206344 /旳下在氮氣下向經搜拌的N-Π-說甲基-2-(2,4,6-三 氣本基）_乙基]_〇_甲基-經胺（8.4 g; 29 mmol)(如實施例 P6fl中所拖述製備）及三乙胺。〇 w ; 35 於二氣 曱烷（70 ml)中之溶液中逐滴添加3二氟曱基·i•甲基]H_ 。比。坐-4U氣（6.G g ; 29 mmol ) <»在2代下在氮氣下搜拌 反應混合物16小時。用i M氫氧化納（4〇⑹）及i μ鹽 酉文（40 ml )洗滌混合物。有機物經硫酸鈉乾燥。在真空中 移除溶劑得到13.6 g黏稠油狀物，其經急驟層析（洗脫劑： 環己烧/乙酸乙酯90:10至70:30)得到10.7 g(理論值之82〇/。） 呈白色固體狀之3 -一氟J甲基-1-曱基_ΐΗ->»比坐-4-曱酸[1敦 甲基-2-(2，4,6 -二氯苯基）-乙基]_曱氧基-醯胺（炫點. 117〇C-118t：)。 4 NMR (400 MHz，廣分-ί/) δ ppm 3.20 - 3.53 (m，4 H) 3.68 (s，3 H)，3.99 (s，3 H)，4.43 - 5.00 (m，4 Η), 4.77 _ 4 89 (m，1 H)，7.17 (t，J=53.0 Hz，1 H)，7.32 (s，2 H)，7.85 (s，丄 Ή) MS [M+H]+ 444/446/448 ° 實施例P3:製備1-甲基-3-三氣甲基-1H-吡唑-4-甲酸tl_氣 曱基-2-(2,4,6-三氯苯基）-乙基]-曱氧基-醢胺（化合物 3.004):

30 201206344 在4°C下在氮氣下向 ^ ^ . w n ，、攪拌的 Ν-[1·氟甲基-2-(2,4,6-三 氣本基）-乙基]-0-甲基_羥 (〇·2〇 g; 〇.7〇 mmol)(如實施 例P6f2中所描述製備）乃二7 貝他 —乙胺（0.12 ml ; 0_84 mmol)於 二氯曱烷（1.6 ml)中夕、、六、永上 /合液·中逐滴添加卜曱基-3-三氣曱 基-1Η-°比唑-4-羰基裔 '、（· 5 g ; 0.70 mmol)。在 24°C 下在氮 氣下授摔反應混合物3 /丨、H* re j 4 °再向混合物中添加三乙胺 (0.19 ml ; 1.4 mmol )，桩葚决上 接考添加1-甲基-3-三氣甲基-1H-吡 〇坐-4-数基氣1、 。 8 mm〇l)。在24°C下攪拌混合物 18小時。用1 Μ氫氧化鈉（2〇加），i m鹽酸（2〇 )及 鹽水（20 ml)洗滌混合物。有機物經硫酸鈉乾燥。在真空 中移除溶劑。粗產物經急驟層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙 酯90:10至50:50)得到0.17 g (理論值之51%)呈黃色固 體狀之1-曱基-3-三氯曱基]H_吡唑_4_曱酸[卜氟曱基 -2-(2,4,6-三氯苯基）-乙基]_曱氧基-醯胺（熔點： 1 3 1°C -13 3 °C )。 NMR (400 MHz，歲分-rf) δ ppm 3.22 - 3.51 (m，2 Η), 3.63 (br. s., 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.39 - 4.98 (m, 2 H), 4.72 -4.85 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.75 (br. s.5 1 H) MS [M+H]+ 462/464/466。 實施例P4··製備5-氟-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-曱酸[1-氟甲基 -2-(2，4,6-三氣苯基）-乙基]-曱氧基-醯胺（化合物5.004): 31 201206344

向經攪拌的N-[l-氟甲基·2-(2,4,6-三氣-苯基）·乙基]_〇_ 甲基羥胺（0.20 g ; 〇.7〇 mmol)(如實施例P6f2中所描述製 備）於氯苯（3.8 ml)中之溶液中添加2,6_二甲基吡啶（85 μΐ; 0_74 mmol)及 5_ 氟{3-二甲基 _1H_ 吡唑·4_羰基氟（〇 u g; 0.70 mmol)。在回流（13(rc)下攪拌黃色溶液22小時。 暗褐色溶液溶解於二氯曱烷（20 ml)中，用1M氫氧化鈉 溶液（20 ml)、1 Μ鹽酸溶液（20 ml)、鹽水（20 ml)洗滌， 經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。粗產物經急驟層析（洗脫 劑：環己烷/乙酸乙酯9:1至7:3)得到20 mg(理論值之7%) 呈才不色/由狀之5 -敗-1，3 - 一甲基-1Η-πι^ι^_4-甲酸[1-氟曱基 -2-(2,4,6-三氯苯基）-乙基]-甲氧基-醯胺。 4 NMR (400 MHz，^U)5ppm2,25(s，3H),3.13- 3.46 (m, 2 Η), 3.67 (s, 3 Η), 3.69 (s, 3 Η), 4.38 - 4.97 (m, 3 Η), 7.32 (s, 2 Η) MS [Μ+Η]+ 426/428/430。 實施例Ρ5 ·製備3-一氟曱基-ΐ ·甲基_ „坐_4_甲酸[3-(4- 氣·苯基）-1-氟甲基-丙基]-甲氧基-醯胺（化合物2.002): 32 201206344

在氮氣下向經攪拌的N-[3-(4-氯苯基）-1-氟甲基-丙 基]-〇-甲基-經胺（60 mg ; 0.26 mmol)(如實施例P8c中所 描述製備）及三乙胺（005 ml; 0.31 mmol)於二氣甲烷（1 ml)中之溶液中逐滴添加3_二氟曱基d-甲基_1H-吡唑_4_羰 基氯（51 mg ; 〇_26 mmol)。在24°C下在氮氣下攪拌反應混 合物16小時。用1 μ氫氧化鈉（20 ml)，1 Μ鹽酸（20 ml) 及鹽水（20 ml )洗滌混合物。有機物經硫酸鈉乾燥且在減 壓下蒸發。粗產物經急驟層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯 90:1 〇至70:30 )得到67 mg (理論值之66% )呈透明油狀之 3-二氟曱基-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸[3-(4-氣-笨基）氟甲 基-丙基]-曱氧基-酿胺。 lR NMR (400 MHz, M i^-d) δ ppm 1.78 - I.94 (m, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 1 H), 2.55 - 2.78 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.38 - 4.80 (m, 3 H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2 H)s 7.23 (t, «/=52.0 Hz，1 H)，7.23 (d，《7=8.4 Hz，2 H)，7.84 (br, s_，1 H)。 MS [M+H]+ 390/392。 實施例P6:製備N-[l -氟曱基-2-(2,4,6-二氯本基）·乙基]-0-甲基·羥胺： a)製備2-硝基-3-(2,4,6-三氣-苯基）-丙-2-烯-1-醇： 33 201206344

在配備有機械撥拌器、冷凝器、滴液漏斗及溫度計之 項化度測定瓶（sulfonation flask)中，在轰1氣下使2,4,6-二氣苯曱醒 (74.8 g; 357 mmol )懸浮於冰乙酸（5〇〇 mi) 中。在24°C下逐滴添加2-硝基乙醇（182 ml ; 2.46 mol)， 接著添加乙酸敍（66.1 g; 875 mmol)。在90 °C下撥掉混人 物2.5小時。在反應期間，橙色懸浮液緩慢變為暗褐色溶 液。在減壓下移除大部分乙酸且殘餘物傾於1 6 1冰水上得 到紅掠色乳液’用乙酸乙g旨（3 X600 ml )萃取。合併之有機 物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到呈暗褐 色油狀之粗產物（ 307 g)，對其進行急驟層析（洗脫劑：環 己烷/乙酸乙酯9:1 )。獲得62 g (理論值之62% )呈紅棕色 油狀之2-硝基-3-(2,4,6-三氣-苯基）_丙_2_烯_丨_醇。 ^ NMR (400 MHz, ^ ^-d) δ ppm 2.43 (t, J=7.3 Hz, l H), 4.42 (d5 /=7.3 Hz, 2 H), 7.45 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H) / M)製備1-羥基_3_(2,4,6_三氣_笨基）_丙_2_酮：

在配備有機械撥拌器、冷凝器、滴液漏斗及溫度計之 %化度測定瓶中，在23°C下在氬氣流下使2_硝基_3_(2,4,6_ 34 201206344 二氯-本基）-丙-2-浠-1-醇（62 g; 220 mmol )溶解於曱醇（600 ml )中得到暗紅色溶液。添加水（250 ml )(出現精細懸浮 液），接著（在10分鐘期間）逐滴添加32%鹽酸（125 ml ; 1500 mmo1)(溫度升至33°C )且最終逐份添加鐵粉（28 g ; 506 mmol)(溫度升至35°C )。在73。〇(回流）下授拌反應 混合物4小時。在減壓下移除甲醇且經矽藻土過遽所得溶 液。母液傾入水（400 ml)及鹽水（400 ml)中，用乙酸乙 醋（300 ml )萃取4次。獲得紅色有機物及綠色含水物。合 併之有機物用鹽水（500 ml )洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓 下蒸發得到呈紅色油狀之粗產物（66 g )，對其進行急驟層 析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯4:1 )。獲得35 g (理論值之 63%)呈灰色固體狀之丨_羥基_3_(2,4,6_三氣-苯基）_丙_2_酮 (熔點：75°C-80°C )。 'H NMR (400 MHz, Μ,^-d) δ ppm 3.02 (br. s 1 H) 4.07 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 7.38 (s, 2 H) MS [M-H]_ 251/253/255。 b2)製備1-經基- 3- (2，4,6-三氯-苯基）-丙-2 -酮：

CI

向十二烷基硫基-3-(2,4,6-三氣-苯基）_丙_2•烯_丨_醇 (0_82 g ; 1_9 mmol)(如實施例P6i中所描述製備）於甲醇 (3 ml )中之乳液中逐滴添加30%硫酸（1 ·5 mi ; 5 6 mm〇1) 35 201206344 溫度自23°C升至28°C。在60°C下加熱混合物5小時。添加 二嗯烷（2 ml )且在60°C.下攪拌反應物18小時。雙相混合 物轉移入被封微波小瓶中且在8 0 C下加熱1〇分鐘並在 10 0 C下加熱1 〇分鐘。所得混合物傾入水中且用乙酸乙醋萃 取1次。有機層用水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥且蒸發。對 所得粗產物油進行急驟層析（洗脫劑：環己烧/乙酸乙酷 4:1)。獲得80 mg (理論值之18%)呈淺黃色固體狀之^ 羥基-3-(2,4,6-三氯-苯基）-丙-2-酮。 !H NMR (400 MHz, Μ,^-d) δ ppm 3.02 (br. s, 1 Η), 4.07 (s, 2 Η), 4.39 (s, 2 Η), 7.38 (s, 2 Η) MS 251/253/255。 c)製備1-羥基-3·(2,4,6-三氣-苯基）-丙-2__ 〇•甲基_將：

CI

向經攪拌的1-羥基-3-(2,4,6-三氣-苯基）_丙·2_酮（3〇 g; 118 mmol)於甲醇（240 ml)中之溶液中添加吡啶（i5mi; 189 mmol)’接著逐份添加甲氧胺鹽酸鹽（15 i78爪爪以）。 在24°C下在氣氣下料反應混合物1M、時。在減壓下移除 甲醇，殘餘物傾入水（30〇1111)中且添加1^^鹽酸（1〇〇1111)。 溶液用二氣甲以3x150ml)萃取。合併之有機層用水（3〇〇 ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑得到w吕（理 論值之99〇/0)呈棕色油狀之卜經基·3_(2,4,6_三氣苯基）_丙 36 201206344 -2-酮Ο-曱基-肟（異構體E/Z 1:1 )。 Η N M R (4 0 0 Μ Η z，農命-¢/) § p p m 2 · 4 2 ( b r · s., 2 Η ), 3.75 (s3 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 7.33 (s, 2 H), 7.35 (s, 2 H) MS [M+H]+ 282/284/286。 (1)製備1-氟》-3-(2,4,6-三氣-’苯基）_丙-2_酮〇-甲基-躬·:

在-20°C下在氮氣下向經攪拌的i_經基_3_(2,4,6-三氣-苯基）-丙-2-酮0-甲基-肟（33 g ; 117 mmol )於二氯甲烷（235 ml )中之棕色懸浮液中逐滴添加三氟化二乙胺基硫（16 ml ; 123 mmol)於二氣甲烷（62 ml)中之溶液。在添加期間， 溫度升至-1 〇°C。混合物變為桔棕色溶液，在20艺下溫熱且 攪拌2小時。有機溶液用飽和碳酸氫鹽溶液（2〇〇 ml)、丄n 鹽酸（2〇0 ml)、鹽水（ 200 mi)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在 真空中移除溶劑得到37 g (理論值之110%)呈梓多 不& >由狀之 異構 粗產物卜氟-3-(2,4,6-三氣-苯基）_丙_2-酮〇-曱基_肟（ 體 E/Z)。 異構體1 : *11 NMR (400 MHz，歲访_£/) δ ppm 3.92 (s，3 H) 4 J=2.9 Hz, 2 Η), 4.66 (d, J=47.3 Hz, 2 H), 7.35 (s, 2 H) 異構體2 : 37 201206344 *H NMR (400 MHz, M i^-d) δ ppm 3.70 (s, 3 Η), 3.97 (s 2 Η), 5.28 (d, /=47.3 Hz, 2 H), 7.33 (s, 2 H) MS [M + H]+ 284/286/288。 e)定2-甲氧基胺基-3-(2,4,6-三氣苯基）-丙-l-醇之特性：

H NMR (400 MHz, δ ppm 2.22 (br. s., 1 2.94 - 3.20 (m, 2 H), 3.36 (qd, J=6.7, 4.2 Hz, 1 H), 3.55 (s> 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 7.33 (s, 2 H) MS [M+H]+ 284/286/288。 Π)製備N-[l-氟甲基_2_(2,4,6-三氯苯基）-乙基]-0-甲基-羥 胺（化合物7.004): α

OIN α 在24°C下向經攪拌的ι_氟_3-(2,4,6-三氣-苯基）-丙 酮、0 -曱基-两（33 g; 117 mmol)於乙酸（240 ml)中之 /谷液中逐份添加氰基删氫化納（22 g; 361 mmol )(觀夠到 氣體釋放且溫度升至351)。在24°C下攪拌溶液18小時。 在真空中移除大部分乙酸。混合物用二氣曱烷稀釋且用 38 201206344 性水溶液（冰水+32% NaOH溶液ph=14)洗滌。水層用二 氣曱烷萃取3次。合併有機物，用鹽水洗滌丨次，經硫酸 鈉乾燥且蒸發。粗產物經管柱層析（環己烷/乙酸乙酯9 5:5 ) 得到19 g N-[l-氟甲基-2-(2,4,6-三氣苯基）-乙基]-〇-甲基_羥 月女與l-ll-3-(2,4,6-二氯-笨基）_丙_2_酮〇_曱基-將之混合 物。所得油（19 g)在24°C下溶解於乙酸（135 ml)中且逐 份添加氰基硼氫化鈉（6.3 g ; 1〇〇 mm〇i) 〇在24°C下攪拌溶 液1 8小日τ。在真空中移除大部分乙酸。混合物用二氣甲烧 稀釋且用驗性水溶液（冰水+32% Na〇H溶液PH=14)洗 蘇水層用一氯甲烧萃取3次。合併有機物，用鹽水洗條1 -欠，經硫酸鈉乾燥且蒸發。粗產物經管柱層析（環己烷/乙 酸乙酯95:5 )得到8_6 g(理論值之25%)呈黃色油狀之N-〇 氟甲基-2-(2，4,6 -三氯苯基）-乙基]_〇_曱基-經胺。 'H NMR (400 MHz, Μ Ί^-d) δ ppm 3.02 - 3.22 (m5 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 4.48 (ddd, /=47.0, 5.1, 2.2 Hz, 2 H), 5.76 (br. s, 1 H), 7.34 (s, 2 H) MS [M+H]+ 286/288/290。 f2)製備N-[l-氟甲基-2-(2,4,6-三氣苯基）_乙基卜〇_曱基_羥 胺：

在-16°C下在氮氣下向經攪拌的2·甲氧基胺基_3_(2,4,6 39 201206344 二氣-苯基）-丙-1-醇（l.Og; 3.5 mmol )於二氣曱烷（7.〇ml) 中之稠懸浮液中逐滴添加三氟化二乙胺基硫（〇 46 ml ; 3 5 mmol)於二氯曱烷（2.0ml)中之溶液。在添加期間，溫度 升至-12°C。混合物變為桔棕色溶液，在2〇〇c下溫熱且攪拌 2小時。有機溶液用飽和碳酸氫鹽溶液（氣體釋放）、1 n 鹽酸、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑。粗 物質經急驟管柱層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯95:5 )得 到0.43 g (理論值之43%)呈黃色油狀之N-i氟甲基 -2-(2,4,6-三氣苯基）-乙基]甲基-羥胺。 H NMR (400 MHz, H ^-d) δ ppm 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 3-44 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 4.48 (ddd, /=47.0, 5.1, 2.2

Hz，2 H)，5.76 (br. s，1 H)，7.34 (s，2 H) MS [M+H]+ 286/288/290。 g)製備1，3,5-三氣-2-碘-苯：

Cl

向單水合對曱本續酸（145 g; 76.4 mmol )於乙腈（i 〇〇 ml)中之溶液中添加2,4,6-三氯苯胺（5.0 g ; 25.5 。 斤锌白色懸浮液冷卻至1〇。〇_15。〇且向其中逐漸添加亞硝酸 納 f 1 ς 、乂5 g ; 51.0 mmol)及碘化鉀（1〇 6 g ; 63 6 mm〇i)於 k ( 15 ml )中之溶液，懸浮液變為暗褐色、稠密且觀測到 氣體釋放。在1 〇 C下授拌稠混合物1 〇分鐘且接著使溫度升 201206344 至賊。搜拌所得溶液i小時。溶液傾入水中 碳酸氫納溶液（pJJ值q g/r i 4、口 IPH值凋郎為9_1〇)且添加2 溶液。混合物用•氣甲ρ〜 η硫®文鈉 用一氣曱烷卒取3次。合併有 鈉乾燥且在真空中敕叭、々丄硫酉义 M 到樹脂，對其進行急驟管柱 層析（洗脫劑：環己院）。獲得6.3g (理論值之8〇%)呈白 色固體狀之1，3,5_三氣_2_碘-苯。 ，H NMR (400 MHz> ^ ^-d) δ ppm 7.37 (s5 2 H) h)製備3-(2,4,6-三氣-苯基）_丙_2_炔小醇：

Cl 向微波小瓶中添加炔丙醇（0.19ml; 3.3mm〇1)、 二氯-2-峨-苯（0.50 g ; 16 mm〇1)、Ν，Ν·二甲基甲酿胺（6 ml)、二乙胺（4 ml)、氣化雙（三苯基膦）纪（II)(〇 u g; 〇 16 mmol)及碘化亞銅（31 mg ; 〇 16 mm〇1)。混合物在氬氣下 脫氣。橙色溶液在微波中12〇〇c下加熱25分鐘。所得混合 物傾入鹽水中且用二氯甲烷萃取3次。合併有機物，經硫 酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到粗產物’對其進行急驟層析 (洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯8:2)。獲得290 mg (理論值之 75%)呈黃色固體狀之3_(2,4,6_三氣·苯基）·丙·2_炔_丨醇。 'H NMR (400 MHz, M ^-d) δ ppm 1.77 (t, /=6.2 Hz, 1 H), 4.60 (d, /=6.2 Hz, 2 H), 7.35 (s, 2 H) 41 201206344 醇 i)製備十二烷基硫基_3_(2,4,心三氣_苯基）_丙_2_烯小

Cl OH g ； mi) g ; 4.7 在n：下向3-(2,4,6-三氣·笨基）_丙_2快小醇（i〇 4_2mm〇l)於N_甲基_2·吡咯啶鲖（i〇mi)及乙酸乙酸Q 中之溶液中添加氫氧化鈉（研磨為粉末）（0.19θ mm〇1)。在5°C下逐滴添加十二硫醇（i4mi; 6〇咖〇 在22°C下溫熱反應混合物且授拌3()分鐘。混合物傾 且添加乙酸乙酯。有機層用鹽水洗滌3次，經硫酸鈉乾： 且蒸發。所得粗產物油經急驟層析（洗脫劑：環己烧/乙酸 乙酉旨99:1至80:20)得到〇.6〇g (理論值之32%)呈黃色油 狀之十二烷基硫基-3-(2,4,6_三氣·苯基)丙_2♦卜醇。 *H NMR (400 MHz, ^δ ppm 〇>88 (t> J=6.6 Hz, 3 H)，1.15 - 1.32 (m，18 H)，ι4ι _ 1 53 (m，2 h)，i % (t，J=6 2 Hz，1 H)，2.58 - 2.68 (m，2 H)，4.41 (d，《7=5.1 Hz, 2 H)，6.61 (s, 1 H), 7.35 (s, 2 H) 實施例 P7 :製備 N-[2-(2 n —氣苯基）-1-氟曱基-乙基]-0 曱基-羥胺： a)製備l-(2,4-二氣-苯基）_3_a•丙_2·嗣 201206344 在-76°C下在氬氣下向經攪拌之氟乙酸乙酯（〇 33 ml ; 3_3 mmol )於無水乙醚（3.3 ml )中之溶液中逐滴添加〇 25 Μ氯化2,4-二氯苯曱基鎂之乙醚溶液（2〇inl; 5mm〇1)e在 -60°C下攪拌懸浮液5小時。混合物傾入氯化銨飽和溶液中 且用乙醚萃取3次。合併有機物’經硫酸鈉乾燥且蒸發為 樹脂，對其進行急驟層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙酯99:工 至70:30)得到〇·36 g (理論值之49%)呈淡黃色固體狀之 1-(2,4-一氯-笨基）_3_氟_丙 _2_酮（熔點：48ι_52<^)。 H NMR (4〇〇 MHz,袤 U) δ ppm 3.99 (d, /=2.6 Hz，2 H), 4.93 (d, J=47.3 Hz, 2 H), 7.16 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.25 (dd, /-8.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1 H) MS [M-Η]' 219/221 〇 肟 b)製備1_(2,4-—氣-苯基）-3-氟-丙-2-酮O-曱基-

向經搜掉之1_(2,4_二氣_笨基）_3氟-丙_2_酮（〇 34 g ; mol )於甲醇（3 ml)中之溶液中添加。比咬（〇 4 mi ; 4·9 mmol )，接基、石八工 有逐伤添加甲氧胺鹽酸鹽（0.41 g ; 4.9 瓜m 〇 1 )。在2 3 下挑 卜視拌反應混合物1 6小時。混合物用水（5 ml )洗務：，水層用-备 —氣甲烧（3 X 5 ml)萃取且經硫酸納乾燥。 真工中移除溶劑得到〇肩吕（理論值之1〇〇% )呈黃色油 粗產物1-(2,4_二氣_笨基）n-丙_2_酮〇_曱基-肪（異 43 201206344 構體Ε/Ζ) » 異構體1 : NMR (400 MHz, M ^-d) δ ppm 3.86 (s, 2 H)} 3.94 (s, 3 H)，4.78 (d，/=45.8 Hz，2 H)，7.13 - 7.22 (m，2 H)，7.39 (s, 1 H) 異構體2 : *H NMR (400 MHz, δ ppm 3.75 J=2.6 Hz, 2 H)，3.84 (s，3 H)，5_20 (d，《7=47.3 Hz，2 H)，7.13 _ 7.22 (m，2 H), 7.40 (s, 1 H) MS [M+H]+ 250/252 〇 c)製備N-[2-(2,4-二氣苯基）_i_氟甲基-乙基]_〇_曱基-羥胺 (化合物7.003 ):

τ 向經攪拌之1'-(2,4-二氣·苯基）_3-氟·«，丙^-酮〇甲基_月亏 (〇.36g; 1.4mmol)於乙酸（28ml)中之溶液中逐份添加 95/〇氰基棚氫化納（G.18 g ; 2.8 mmol)。在23。(：下攪拌混合 物料時。在減壓下移除大部分乙酸。殘餘物傾入水（u m〇中且用二氣甲烧（3xlGml)萃取。合併之有機物經硫 酸納乾燥且在真空中移除溶劑。粗產物經急驟層析（洗脫 劑：環己烷/乙酸乙酯95.5、p si λ a 乂5)付到0‘27 g (理論值之75%) 呈黃色油狀之Ν·[2-(2,4--备—甘、 ，4 一氯本基）-1-氟甲基_乙基]_〇甲Α 201206344 _羥胺。 4 NMR (400 MHz，歲仿_匀 δ ppm 2 8〇 'υ〇 (m, 2 Η), 3.30 - 3.45 (m, 1 Η), 3.54 (s, 3 Η), 4.30 - 4 60 Γη, (m，2 Η)，5.70 (s，1 Η)，7.18 - 7.25 (m，2 Η)，7.40 (s，1 Η) MS [Μ + Η]+ 252/254 〇 •乙基]-0- 實施例Ρ8:製備Ν-[2-(2,4-二氣苯基）_丨_氟甲基 甲基-羥胺： a)製備4-(4-氯-苯基）-1·氟-丁-2·酮：

F 在-76°C下在氮氣下向經攪拌之氟乙酸乙酯（〇 $ . 6.0 mmol)於四氫呋喃（6 ml)中之溶 · 9 m : τ <，同添加0.5 Μ 溴化4-氯苯乙基鎂之四氫呋喃溶液（1〇ml ; 5 〇mm〇i)。在 -5(TC下㈣所得懸浮液5小時。混合物傾人氣化錢飽和溶 液（20ml)中且用二氣甲烷（3x2〇ml)萃取。合併之有機 物經硫酸鈉乾燥且蒸發。所得粗產物經急驟層析（洗脫劑： 環己烷/乙酸乙酯95:5 )得到〇丨3 g (理論值之丨8% )呈黃 色油狀之4-(4-氯-苯基）-1_氟_丁 _2_酮。 lH NMR (400 MHz，歲 U) δ ppm 2.83 - 2.97 (m，4 H)， 4.77 (d，/=47.7 Hz，2 H)，7.13 (d，/=8.4 Hz，2 H)，7.26 (d 7=8.4 Hz, 2 H) 5 MS [M-Η]' 199/201 〇 45 201206344 b)製備4-(4 -氣-苯基）-1-氣-丁- 2-嗣0 -甲基-月亏.

向經攪拌之4-(4-氣-苯基）-1-氟-丁 -2-酮（0· 13 g ; 0.62 mmol )於甲醇（1 ·3 ml )中之懸浮液中添加°比。定（80 μΐ ; 0.99 mmol )，接著逐份添加曱氧胺鹽酸鹽（78 mg ; 0.93 mmol )。在23°C下攪拌反應混合物16小時。混合物傾入1 N 鹽酸（5 ml )中，用二氣甲烷（3x3 ml )萃取且經硫酸鈉乾 燥。在真空中移除溶劑得到0· 13 g (理論值之94% )呈黃色 油狀之4-(4-氣-苯基）-1-氟-丁-2-酮0-曱基-肟（E/Z-異構體 之混合物）。 異構體1 : !H NMR (400 MHz,歲仿-ύ〇 δ ppm 2.63 - 2.73 (m，2 H)， 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.75 (d, /=47.0 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H) 異構體2 : *H NMR (400 MHz,歲你-c〇 δ ppm 2.56 - 2.64 (m，2 H)， 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 5.22 (d, J=48.0 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H) MS [M + H]+ 230/232。 c)製備N-[3-(4-氣苯基）-1-氟甲基-丙基]-O-曱基-羥胺（化 46 201206344 合物 8.002):

CH3 向經攪拌之4-(4-氯-苯基）_丨_氟_丁_2-酮〇_曱基杇 (E/Z-異構體之混合物X 013 g; 〇 58瓜爪❶丨）於乙酸（i 2如) 中之溶液中逐份添加95%氰基硼氫化鈉（75 mg ; ^ mm〇1)。在23°C下攪拌混合物18小時。在減壓下移除大部2 分乙酸。殘餘物傾入1 Μ氫氧化鈉溶液（5 mi)中且用二氣 甲烷（3x2ml)萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且在真空 中移除溶劑。粗產物經急驟層析（洗脫劑：環己烷/乙酸乙 酯95:5)得到6〇1^(理論值之45%)呈黃色油狀之1^_[3_(4_ 氯苯基）-1-氟曱基-丙基]-0 -甲基-經胺。 4 NMR (400 MHz，歲贫-ί/) δ ppm 1.63 - 1 86 (m 2 H)， 2.64 - 2.81 (m，2 H)，2.98 - 3.11 (m，1 Η), 3.55 (s，3 η) 4.33 -4.58 (m，2 H)，5·69 (br. s，1 H)，7.13 (d，/=8」Hz, 2 H), 7.26 (d，/=8.1 Hz，2 H) MS [M+H]+ 232/234。 實施例P9 :製備1,3,5_三氣-2_氣甲基-苯： ci

Cl 47 201206344 在0 C下經15分鐘向保持於氮氣氛圍下之經攪拌的 2,4,6-二氣本甲醇（1〇_〇£;47_3 111111〇1)於氣仿（1〇〇1111) 中之溶液中緩慢添加亞硫醯氣（6·07 ml ; 85.1 mm〇1)，接 著添加催化量之DMF。在環境溫度下攪拌反應混合物3小 時。反應混合物用50 ml水淬滅；水層用DCM ( 3xl〇〇 ml) 萃取》合併之有機層相繼用5%碳酸氫鈉溶液（2x50 ml)及 鹽水（5 0 ml )洗蘇且經無水硫酸納乾燥。在減壓下蒸發溶 劑。獲得10.9 g (理論值之100%)呈白色固體形式之13，％ 三氯-2-氣曱基-苯。 ]H NMR (400 MHz, M d) δ ppm 7.37 (s, 2 H); 4.82 (s, 2 H) MS [M+H]+ 23 1/233。 實施例PI 0:製備1-(2,4-二氯-苯基）_3-羥基-丙-2-酮O-甲基 -m : a)製備3-(2,4-二氯-苯基）_2·(羥基亞胺基）_丙酸甲酯：

在23C下在氬氣下向經搜拌之2_(2，4-二氯-苯甲基）-丙 二_酸二乙酯（6.4 g ; 20 mmol)於甲醇（30 ml)中之溶液 中逐滴添加5.4M甲醇鈉之曱醇溶液（4.3 ml; 23 mmol) ’ 弓丨起小型放熱（25t )反應。添加後，冷卻反應混合物至 48 201206344 .i〇°c。將亞硝酸異戊顆（3·2 ml; 22 mm〇1)逐滴添加至冷 卻混合物中（保持溫度低於15t)。在1(Γ(：下攪拌混合物2 小時且在23 C下攪拌！小時。將2 N鹽酸（i 〇 ml )添加至 混合物中，在23 C下攪拌30分鐘。接著反應混合物傾入鹽 水（200 ml)中且用乙酸乙酯（3xl〇〇 萃取。合併之有 機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到粗產物固體，在5 下使其自環己烷再結晶得到2.5 g (理論值之48% )呈白色 粉末狀之3-(2,4-二氯-苯基）_2-(羥基亞胺基）_丙酸甲酯（熔 點：97°C-100°C )。 *H NMR (400 MHz, M i^-d) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 4.06 (s 2 H), 7.08 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, /=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, /=2.2 Hz, 1 H), 9.21 (br. s., 1 H) MS [M+H]+ 262/264。 b)製備3-(2,4-二氯-苯基）-2-(甲氧基亞胺基）_丙酸甲酯：

CH, 在20°C下在氬氣下向經攪拌之3_(2,4_二氣-苯基）_2_ 基亞胺基）-丙酸曱酯（2·〇 g ; 7.6 mmol)及碳酸鉀（3.2 23 mmol)於n，N-二曱基甲醯胺（15 mi)中之懸浮液中 滴添加碘曱烷（4.3 ml ; 23 mmol )。在20°C下攪拌混合4 小時。水（300 ml)添加至混合物中，用乙酸乙酯（3χ 1 50 1 雋 49 201206344 萃取。濃縮合併之有機物’殘餘物溶解於2〇 ml二氯甲烧 中’用水（1 5 0 ml )洗滌2次，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸 發得到2.0 g (理論值之95%)呈透明黃色油狀之3-(2,4-二 氣-苯基）-2-(甲氧亞胺基）-丙酸甲酯（^2_異構體之混合物）。 異構體1 ( 70%): H NMR (400 MHz, M i^-d) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, /=1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, 7=2.2 Hz, 1 H) 異構體2 ( 30%): *H NMR (400 MHz, M ^r-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.11 (S} 2 H), 4.22 (s, 3 H), 7.10 (d, /=8.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H) MS [M+H]+ 276/278。 c)製備1-(2,4-二氣-苯基）-3-羥基-丙-2-酮〇_甲基-月亏：

CI

在0°C下在氬氣下向經攪拌之3-(2,4-二氣-苯基(甲 氧基亞胺基）-丙酸甲酯（異構體E/Z) ( 0.25 g ; 0.90 於乙醚（4.0 ml)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉（〇 ι4 _ δ , 3.6 mmol )。在〇°C下授拌混合物2小時且在20°C下溫熱16 小時。混合物小心傾入2 N鹽酸（6 ml )中且用乙酸乙g旨（3 χ 5 ml )萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。 201206344 所得粗產物油經急驟層析（洗脫劑：環己烧/乙酸乙酯7:3 ) 得到65 mg (理論值之30。/。）呈透明黏稠油狀之1 _(2,4-二氣 -笨基）-3-羥基-丙-2-酮0-曱基-肟（E/Z-異構體之混合物）。 異構體1 ( 50%): Ή NMR (400 MHz, δ ppm 2.56 (br. s, 1 Η), 3·77 (s, 2 Η), 3.92 (s, 3 Η), 4.09 (s> 2 Η), 7.17 (s, 1 Η), 7.18 (d，>1.8 Ηζ，1 Η)，7.38 (d，·7=1.8 Ηζ，1 η) 異構體2 ( 50%): Η NMR (400 MHz, 6 ppm 2.40 (br. s., 1 Η), 3·7〇 (s, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.29 (br. s., 2 Η), 7.21 (d, J=1.8 Hz> 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.39 (d, J=l.8 Hz, 1 H) MS [M+H]+ 248/250 〇 表1至6 :式la化合物： 藉由以下表1至6中列舉之較佳個別式（Ia)化合物進 步說明本發明。特性資料提供於表9中。

(la)。 在式la化合物中，A係選自由以下組成之 A, . 51 201206344

(A3 ) 且η為0或l 表1至6(其按昭以"ρ主^ „ 饮，、、、Λ下表Y)中之每一者包含3〇 ⑻化合物’其中^^…及^具有表” 之值且Α具有相關表1至6中摆 $ “坦 6中楗供之值且η具有相關 至6中、供之值。因此當… 供之值時，表Iff鹿名衣i之表頭 頭m tYo且A具有表2 頭下&供之值時，表2對 . .……中，、表「至6亦如血 i-Bu」表示第三丁基。 &」表不乙3 52 201206344 表γ : 化合物編號 R4 Rs R6 r7 Re Y.001 Me H Cl H H Y.002 Me H H Cl H Y.003 Me H Cl Cl H Y.004 Me H Cl Cl Cl Y.005 Me H Cl Br Cl Y.006 Me H Cl I Cl Y.007 Me H Cl Me Cl Y.008 Me H Cl cf3 Cl Y.009 Me H Cl C = CH Cl Y.010 Me H Cl t-Bu Cl Y.011 Me H H 4-Cl_苯基 H Y.012 Me H Cl 4-C1-苯基 H Y.013 Me H Cl 4-C1-苯基 Cl Y.014 Me H H 4-C1-苯氧基 H Y.015 Me H Cl 4-C1-苯氧基 H Y.016 Me H Cl 4-C1-苯氧基 Cl Y.017 Me H Me Cl H Y.018 Me H Me Cl Cl Y.019 Me H Me Me Cl Y.020 Me H Me Me Me Y.021 Me H Me t-Bu Me Y.022 Me H Br Br H Y.023 Me H Br Br Br Y.024 H H Cl Cl Cl Y.025 H Me Cl Cl Cl Y.026 H H Cl Br Cl Y.027 H Me Cl Br Cl Y.028 Et H Cl Cl Cl Y.029 Me Me Cl Cl H Y.030 Me Me Cl Cl Cl 表1提供30種式（la)化合物，其中Α為A!，

η為0，且R4、R5、R6、R7及R8如表Y中定義。 53 201206344 舉例而言，化合物1.00 1具有以下結構 Η

.1.001 ) 表2提供30種式（la)化合物，其中Α為Αι，

η為1，且R4、R5、R6、R7及R8如表Υ中定義 舉例而言，化合物2.002具有以下結構。 Η

(2.002 ) 表3提供30種式（la)化合物，其中Α為Α2

η為0，且R_4、R>5、尺6、Κ·7及Κ·8如表Y中定義。 舉例而言，化合物3.003具有以下結構。 54 201206344

CI (3.003) 表4提供3 0種式（la )化合物，其中A為A2，

η為1，且R4、R5、R6、R7及R8如表Y中定義。舉例而言 化合物4.004具有以下結構。 F _

ch2f

(4.004 ) 表5提供30種式（la)化合物，其中A為A:

H,C N、/、F N Γ

I (A： CH, n為0，且R4、R5、R6、R7及R8如表Y中定義。舉例而言 化合物5.004具有以下結構。 55 201206344

Cl

(5.004 ) 表6提供30種式（la)化合物，其中A為A3，

N I CH (A3) η為1，且R4、R5、、R7及Κ·8如表Y中定義。舉例而言， 化合物6.005具有以下結構。 H C 〇 CH2f Cl

(6.005 ) 表7及8 : 表7至8 (其按照以上表Υ )中之每一者包含30種式 (lib )化合物，其中R4、R5、R6、R7及R8具有表Υ中提供 之值且η具有相關表7至8中提供之值。因此當Y為7時， 表7對應於表Υ，當Υ為8時，表8對應於表Υ。 表7提供30種式（lib)化合物， 56 201206344 Η

R b 八中η為ο，且ι、Rs、Re、R7及ι如表γ中定義 舉例而言，化合物7.020具有以下結構。 CH, CH2F Η、'

(7.020 ) 表8提供30種式（IIb)化合物 其中打為i，且r4、R5、R6、〜及Rs如表 舉例而言，化合物8.002具有以下結構。

CI 8.002 ) 表9 :特性資料： 表9展示表1至6之化合物 料。除非另有說明，否則使斤^點及所選麵資 溶劑。若存α3作為用MNMR量測之 ⑶。/d: 混合物，則該混合物表示為例如： 广6-職〇)。未嘗試列舉所有情況下之所有特性資料。 表9及以下全部描述中，溫度以攝氏度提供 忍謂核磁共振譜圖；MS表示質譜；除非以其他單位指示相 57 201206344 應濃度， 否則「％」為重量％。 遍及本說明書使用 m.p.= 熔點 b.p.= 沸點 S = 單+ br 二 寬峰 d = 二重峰 dd = 雙二重峰 t = 三重峰 q = 四重峰 m = 多重峰· ppm = 百萬分率 表9 : 化合物 編號 】H-NMR資料：ppm (多重性/H之數 a) MS [Μ+ΗΓ m.p. (°C) LCMS資料 1.003 3.02 - 3.31 (m, 2 Η), 3.59 (s, 3 Η), 3.96 (s, 3 Η), 4.50 - 4.90 (m, 2 Η), 4.75 - 4.87 (m, 1 Η), 7.13 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, 7=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.73 (br. s·，1 H)。 410/412 油 1.004 3.20 - 3.53 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.43 - 5.00 (m, 4 H), 4.77 - 4.89 (m, 1 H), 7.17 (t, 7=53.0 Hz, 1 H), 7.32 (s，2 H)，7.85 (s，1 H)» 444/446/448 117-118 2.002 1.78 - 1.94 (m, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 1 H), 2.55 - 2.78 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.38 - 4.80 (m, 3 H), 7.10 (d, 7=8.1 Hz, 2 H), 7.23 (t, /=52.0 Hz, 1 H), 7.23 (d，《7=8.4 Hz，2 H)，7.84 (br. s.，1 H)。 390/392 油 3.004 3.22 - 3.51 (m, 2 H), 3.63 (br. s., 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.39 - 4.98 (m, 2 H), 4.72 -4.85 (m, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.75 (br. s., 1 H) » 462/464/466 131-133 5.004 2.25 (s, 3 H), 3.13 - 3.46 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 4.38 - 4.97 (m, 3 H)，7.32 (s，2 H)。 426/428/430 油 7.003 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 4.30 - 4.60 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H)。 252/254 油 7.004 3.02 - 3.22 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 4.48 (ddd, 7=47.0, 5.1, 2.2 Hz, 2 Η), 5·76 (br. s，1 H), 7_34 (s, 2 H)。 286/288/290 油 8.002 1.63 - 1.86 (m, 2 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 4.33 -4.58 (m, 2 H), 5.69 (br. s, 1 H), 7.13 (d, •7=8.1 Hz, 2 H)，7.26 (d，<7=8.1 Hz，2 H) 232/234 油 58 201206344 式i化合物之調配物實施例： 實施例F-1.1至F-1.2 :可乳化濃縮物 組分 F-1.1 F-1.2 表1-6之化合物 25% 50% 十二烷基苯磺酸鈣 蓖麻油聚乙二醇醚 5% 6% (36 mol伸乙基氧基單元） 三丁基酚聚乙二醇醚 5% - (30 mol伸乙基氧基單元） - 4% 環己酮 - 20% 二曱苯混合物 65% 20% 可藉由用水稀釋該等濃縮物來製備任何所需濃度 液。 實施例F-2 :可乳化濃縮物 組分 F-2 表1 - 6之化合物 辛基酚聚乙二醇醚 10% (4至5 mol伸乙基氧基單元） 3% 59 201206344 十二烧基苯續酸在弓 3% 蓖麻油聚乙二醇醚 (36 mol伸乙基氧基單元） 4% 環己酮 30% 二甲苯混合物 50% 可藉由用水稀釋該等濃縮物來製備任何所需濃产^ 液。 / a之乳 貫施例F-3.1至F-3.4 :溶液 組分 F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4 表1-6之化合物 丙二醇單甲醚 聚乙二醇（相對分子 質量：4〇〇原子質量單位） N-曱基吡咯啶·2_酮 環氧化椰子油 石油醚（沸程：160_190〇) 80% 10% 5% 95% 20% - - - 70% - - 20% _ - 1% 5% 94% - 溶液適於以微滴形式使用 60 201206344 實施例F-4.1至F-4.4 :顆粒 組分 F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4 表1-6之化合物 5% 10% 8% 21% 高嶺土 94% - 79% 54% 高度分散矽酸 1% - 13% 7% 鎂鋁海泡石 - 90% - 18% 新穎化合物溶解於 二氯甲烷 中，溶液喷霧於載劑上 接著藉由在真空中蒸餾移除溶劑 0 實施例F-5.1及F-5.2 : 粉劑 組分 F-5.1 F-5.2 表1 - 6之化合物 2% 5% 高度分散矽酸 1% 5% 滑石 97% 高嶺土 - 90% 藉由緊密混合所有組分獲得備用粉劑。 61 201206344 實施例F-6.1至F-6.3 :可濕性散劑 組分 F-6.1 F-6.2 F-6.3 表1-6之化合物 25% 5 0% 75% 木質素績酸納 5% 5% - 十二烷基硫酸鈉 3% 5% 二異丁基萘磺酸鈉 - 6% 10% 辛基酚聚乙二醇醚 (7至8 mol伸乙基氧基單元） - 2% - 高度分散矽酸 5% 10% 10% 高嶺土 62% 27% - 混合所有組分且在合適研磨器中充分研磨混合物以得 到可濕性散劑，其可用水稀釋為任何所需濃度之懸浮液。 實施例F7 :用於種子處理之可流動濃縮物 表1-6之化合物 40% 丙二醇 5% 共聚物丁醇PO/EO 2% 三苯乙烯苯酚，含有10-20莫耳EO 2% 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮（呈20%水溶液形式） 0.5% 單偶氮顏料鈣鹽 5% 聚矽氧油（呈於水中之75%乳液形式） 0.2% 水 45.3% 62 201206344 使精細研磨活性成分與佐劑緊密混合得到懸浮液濃縮 物可#由用水稀釋该濃縮物獲得任何所需稀释度之懸浮 液。使用該等稀釋物，#由喷霧、纽或浸潰可處理活植 物以及植物繁殖物質且防止微生物感染。 生物學實施例··殺真菌作用： 實施例對灰黴菌（B〇trytiseinerea)之作用真菌生長 檢定 、來自低溫儲存器之真菌之分生抱子直接混合入營養肉 汁（PDB馬鈴薯葡萄糖培養液）中。在將測試化合物（〇 活性成分）之（DMS0)溶液放入微量滴定板（96孔格式）. 中後添加έ有真菌孢子之營養肉汁。測試板在24°C下培 育且在3_4天後用光度法量測生長之抑制。化合物之活性可 表不為真菌生長抑制（〇 =無生長抑制’ 8〇%至Μ。，。等級意謂 優良至極佳抑制，1〇〇%=完全抑制）。化合物1⑻3及i綱 在此測试中展示極佳活性（> 80%抑制）。 貫 Μ! B 2.對 ί匕生褐斑病菌（Mycosphaerella arachidis ) ?才匕生之早期葉斑病’落花生褐斑病菌（cerc〇Sp〇ra arachidicou)[無性型])之作用真菌生長檢定 來自低溫儲存器之真菌之分生孢子直接混合入營養肉 汁（PDB馬鈴薯葡萄糖培養液）中。在將測試化合物（〇 〇〇2% 活性成分）之（DMSO)溶液放入微量滴定板（96孔格式） 中後，添加含有真菌孢子之營養肉汁。測試板在24。〇下培 63 201206344 育且在6-7天後用光度法量測生長之抑制。化合物之活性可 表不為真菌生長抑制（〇 =無生長抑制 俱自“… 丨刺8〇%至99%等級意謂 優艮至極佳抑制，1〇〇%=完全抑制）。 化合物1.003及1.004在此測試中展 、τ展不極佳活性（>8〇0/〇 抑制）。 實施例B-3 :對小麥殼針抱菌之作用·真菌生長檢定 來自低溫儲存器之真菌之分生孢子直接混合入營養肉 汁（PDB馬龄箸葡萄糖培養液）中。在將測試化合物（〇類％ 活性成分）之（DMS0)溶液放入微量滴定板（96孔格式） 中後，添加含有真菌孢子之營養肉汁。測試板在24。〇下培 育且在72小時後用光度法測定生長之抑制。化合物之活性 可表示為真菌生長抑制（〇 =無生長抑制，8〇()/。至等級意 謂優良至極佳抑制，1 〇〇%=完全抑制）。 化合物1 _〇〇3及1.004在此測試中展示極佳活性（>80〇/〇 抑制）。 實施例B-4 :對小麥雪黴葉枯病（M〇n〇graphella nivalis )(無 性型.雪腐鐮刀菌（Fusarium nivale )、雪黴葉枯病菌 (Microdochium nivale);雪黴病（Snow mould))之作用-真菌生長檢定 來自低溫儲存器之真菌之分生孢子直接混合入營養肉 汁（PDB馬鈐薯葡萄糖培養液）中。在將測試化合物（0.002% 活性成分）之DMSO溶液放入微量滴定板（96孔格式）中 64 201206344 後，添加含有真菌孢子之營養肉汁。測試板在24。〇下培育 且在72小時後以光度方法量測生長之抑制（〇=無生長抑 制’ 80¾至99%等級意謂良好至極佳抑制，完全抑 制）。 化合物1.003及1.004在此測試中展示極佳活性（>8〇% 抑制）。 貫施例 Β-5:對小麥白粉病菌（Erysiphe graminis f sp ) 、小麥白粉病（wheat powdery mildew))之作用 小麥葉節置放於多孔板（24孔格式）中之瓊脂上且喷 塗測试.溶液（〇.〇2〇/0活性成分）。乾燥後，用真菌之孢子懸 浮液接.種葉盤。在適當培育後，在接種後第7天評估化合 物之活性作為預防性殺真菌活性。 化合物1.003及1 ·〇〇4在此測試中展示極佳活性（>8〇% 抑制）。 貫施W B-6 :小麥中針對小麥葉銹病菌（褐銹病（br〇wn rust))之保護作用 小麥葉節置放於多孔板（24孔格式）中之瓊脂上且喷 塗測試溶液（0.02%活性成分）。乾燥後，用真菌之孢子懸 浮液接種葉盤。在適當培育後，在接種後第8天評估化合 物之活性作為預防性殺真菌活性。 化合物1.0〇3及1.004在此測試中展示極佳活性（>80% 抑制）。 65 201206344 實施例B-7 : 用 小麥中針對小麥葉銹病 菌（褐銹病）之治療作 小麥葉節置放於多多丨虹广 古过 匕板（24孔格式）中之瓊脂上且用 真卤之孢子懸浮液接種。 以， 接種後1天，用測試溶液（0.02% /舌性成分）噴塗葦IS。火 八 在適s培育後，在接種後第8天評 估化合物之活性作為治療性殺真菌活性。 °物U03及i.004在此測試中展示極佳活性（280% 抑制）。 實施例B-8:大麥中針對大麥網斑病菌（pyren〇Ph〇rateres: (網紋病（net blotch))之作用. ...... ，麥葉節置放於多孔板（24孔格式）中之瓊脂上且喷 ^測-式冷液（〇.〇2%活性成分）。乾燥後，用真菌之孢子懸 浮液接種葉盤°在適當培育後，在接種後帛4天評估化合 物之'舌丨生作為預防性殺真菌活性。化合物1.003及1.004在 此測s式中展示極佳活性（>80%抑制）。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 無 66

Claims (1)

1. 201206344 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

   其中 R!為Ci-CU烷基或鹵烷基； R_2 為 C 1 - C4 妓1 基， R3為鼠或鹵素， R4為氩、Ci-CU烷基或（VC4鹵烷基； R5為氫、鹵素、CVC4烷基或CVC4鹵烷基； R6為氫、鹵素、CVC4烷基、c2-c6烯基或c3-c6炔基； R7為氫、鹵素、CVC6烷基、c2-c6烯基、c3-c6炔基、c3-c6 環烷基-C3-C6炔基、ii苯氧基、鹵苯基-C3-C6炔基、CVC6 鹵烷基'CVC6鹵烷氧基、c2-c6鹵烯基或c2-c6鹵烯氧基； R8為氫、鹵素、CVC4烷基、c2-c6烯基或c3-c6炔基；限 制條件為r6、r7及r8中之至少一者不為氫； η為0或1 ;及該等化合物之農藝學上可接受之鹽/異構體/ 結構異構體/立體異構體/非對映異構體/對映異構體/互變異 構體及Ν-氧化物。 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R!為二氟曱基、三氟曱基或曱基， R2為曱基； 67 201206344 R3為氮或氟* ; R4為曱基， r5為氫或曱基； η為0 ;且 R6、R7及R8彼此獨立地為氫或氣。 3. 如申請專利範圍第2項之式I化合物，其中 R5為氮。 4. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Ri為二氟甲基或三氟曱基； R2為曱基； R3為氮； R4為曱基； R6、尺7 .及R8彼此獨立地為氫或鹵素。 5. 如申請專利範圍第4項之式I化合物，其中R6、R7 及R8彼此獨立地為氫或氯，限制條件為R6、R7及R8中之 至少一者不為氫。 6. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R5為氣。 7. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R 1為C 1 - C 4鹵烧基， R_2為C 1 - C 4烧基， R3為氫； R4為C/C4烷基； R_5為氮； 68 201206344 m n為0或1 ; l為氫或鹵素； R7為鹵素；且R8為氫或i素。 8·如申請專利範圍第7項之式I化合物，其中η為〇。 9.一種式II化合物，

   其中R4、Rs、η、、I及Rs如申請專利範圍第1項中之 式I中定義。 1〇_—種用於控制或預防植物病原性微生物感染有用植 物之方法’其中將如申請專利範圍第1項之式I化合物或包 含該化合物作為活性成分之組成物施用於該等植物、其部 分或其所在地。 11. 一種用於控制及防止植物病原性微生物之組成物， 其包含如申請專利範圍第1項之式I化合物及惰性載劑。 八、圖式： 益 69