BR112012030122A2

BR112012030122A2 - derivados de pirazolcarboxamida e seu uso como microbiocidas

Info

Publication number: BR112012030122A2
Application number: BR112012030122-5A
Authority: BR
Inventors: Daniel Stierli; Harald Walter
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2010-05-28
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2020-09-24
Also published as: CN102933555B; ES2470148T3; TW201206344A; EP2576515B1; AR081421A1; US8552049B2; UY33415A; BR112012030122B1; WO2011147690A1; EP2576515A1; US20130072535A1; CN102933555A

Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLCARBOXAMIDA E SEU USO COMO MICROBIOCIDAS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) em que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila: R2 é C1-C4 alquila; R3 é hidrogênio ou halo-gênio; R4 é hidrogênio, C1-C4alquila ou C1-C4 halogenoalquila; R5 é hidrogênio, halo-gênio, C1-C4aIquila ou C1-C4halogenoalquila; R6 é hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila, C2-C6alquenila ou C3-C6alquinila: R7 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C6 cicloalquila C3-C6alquinila, halofenóxi, halofe-nila, C1-C6haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6haloalquenila ou C2-C6haloalquenilóxi; R8 é hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila, C2-C6alquenila ou C3-C6alquinila; com a condição de que pelo menos um de R6, R7 e R8 seja diferente de hidrogênio; n seja 0 ou 1, sendo adequados para uso como microbiocidas.

Description

q 1/53 + & " Relatório Descritivo da Patente de lnvenção Ê)ara "DERIVADOS DE PIRAZOLCARBOXAMIDA E SEU USO COMO MlCR6BlOClDAS". $ A presente invenção refere-se a novas carbÓxamidas ativas do ponto de vista microbiocida, em particular ativas do ponto} de vista fungicida.

5 Também se refere a intermediários usados na preparação desses compos- tos, a composições que compreendem esses compostos e à sua utilização em agricultura ou horticultura para o controle ou prevençdo de infestação de plantas por microrganismos fitopatogênicos, de preferência fungos. As carboxamidas fungicidamente ativas sãc) descritas, por e- lO xemplo, nos documentos EP 1787981A1 e EP 179290UY. Foi descoberto : que as carboxamidas novas com um padrão específico d,e substituição têm 2 atividade microbiocida. a Em conformidade, a presente invençao referÇ-se a N-alcoxicar- y boxamidas de fórmula I Á' Íl ;' í'j r, h "'m ,^( , , l,ln ,N "'

"« rente de hidrogênio; n é 0 ou 1; e sais/isômeros/isômeros estrutárais/estereoisôme- - ros/diastereoisômeros/enantiômeros/tau-tômeros e N-óKidos agronomica- mente aceitáveis desses com'postos. 5 Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ter cadeia linear ou ramificada e são, por exem?|o, -metila, etila, n- propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou tert-butila. Radicais alcóxi alquenila e alquinila são deriGados dos radicais alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou di- lO insaturados. Os grupos cicloalquila que ocorrem nas definições dos substitu- intes são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenkila ou ciclohexila.

: Halogênio é, em geral, flúor, cloro, bromo ou iodo, prefeÍencialmente flúor, ' ' bromo ou cloro. lsso também se aplica, correspondente:ente, a halogênio 'W em combinação com outros termos, como halogenalquila ou halogenalcoxi. : 15 Os grupos haloalquüa possuem, preferencialmente, um comprimento de ca- - deia de 1 a 4 átomos de carbono. Haloalquila é, por exeinplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triçlorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2- tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila; de preferência triclo- 20 rometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluorometi- la. Alcoxi é, por exemplo, metóxi etóxi propóxi i-propóxi n-butóxi isobutóxi ' sec-butoxi e tert-butoxi; de preferência metoxi e etoxi. HaÍogenalcoxi é, por exemplo, fluorometóxi difluorometóxi trifluorometóxi 2,2,2-trifluoroetóxi 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi 2-fluoroetóxi 2-cloroetóxi 2,2-difiubroetoxi e 2,2,2- 25 tricloroetoxi; de preferência difluorometóxi 2-cloroetoxi e trifíuorometoxi. Em compostos preferenciais de fórmula I, independentemente ·uns dos outros, a) R1 é difluorometila, trifluorometila ou metila, i b) R2 é metila; 30 C) R3 é hidrogênio ou flúor; d) R4 é hidrogênio, metila ou etila; e) R4 é metila;

^

W f) R5 é hidrogênio ou metila; · , g)né0; h) R6, R7 e R8 são, independentemente uns dos outros, hidrogê- nio ou cloro; com a condição de que pelo menos um de R6, R7 e R8 é dife- 5 rente de hidrogênio; j) R7 é cloro, bromo ou C,-C4alquj|a. ' Os compostos especialmente preferidos de Úrmula I são aque- les, em que R1 é difluorometila ou trifluorometila; - 10 " R2 é metiia; m # . R3 é hidrogênio; $' R4 é metila; ". R6, R7 e R8 são, independentemente uns dos 'outros, hidrogên io ¥ ' ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou cloro; com ? condição de que :+ 15 pelo menos um de R6, R7 e R8 é diferente de hidrogênio- Í São preferidos compostos adicionais de fórmuY I, em que e R, é hidrogênio. Em um grupo especialmente preferido de compostos da fórmula (I), 20 R1 é difluorometila, trifluorometila ou metila, R2 é metila; R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é metila; R5 é hidrogênio ou metila; 25 n é 0; R6, R7 e R8 são, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou cloro; com a condição de que pelo menos um de R6, R|7 e R8 é diferente de hidrogênio; Em um outro grupo especialmente preferido de compostos da 30 fórmula (I), R1 é C1-C4ha|oa|quila, especialmente dif|uorom5ti|a: R2 é C1-C4a|quj|a, especialmente metila;

â R3 é hidrogênio; R4 é C1-C4a1qui|a, especialmente metila; .

T R, é hidrogênio; néOoul; 5 R6 é hidrogênio ou halogênio, especialmente hidrogênio ou clo- ro; R, é hidrogênio, especialmente cloro; e R8 é 4idrogênio ou halo- gênio, especialmente hidrogênio ou cloro; com a condição de que pelo me- nos um de R6, R7 e R8 é diferente de hidrogênio. Nesse g|jupo de compostos 10 especialmente preferidos, n é 0. São preferidos compostos adicionais de fórmíj|a I, em que R6 e d e R7 são cloro. "« São preferidos compostos adicionais de fórmula j, em que R6, R7

W "P e R8 são cloro.

15 Os compostos especialmente preferidos de fgrmu|a I são sele- cionados a partir de um grupo constituído por

C % Ácido 3-Dif|uorometi|-1-meti|-1H-pirazo|-4-carboxj|ico [2-(2,4-clo- ro-feni|)-1-f|uorometi|-eti|] -metóxi-amida; Ácido 3-Difluorometil-1-metil-1 H-pirazok4-carbóxílico [1-fluorome- 20 til-2-(2,4,6-triclorofenil)-etü]-metóxi-amida; Ácido 1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbox1ico [l-fluorometil- 2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-metóxi-amida; Ácido 5-fluoro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [1-fluorometil- 2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-metóxi-amida; e 25 Ácido 3-dif|uorometj|m-meti|-1H-pirazo|A-carbÓxÍ|ico [3-(4-cIoro- feni1)-1-fluorometikpropil] -metóxi-am ida. Compostos de fórmula I podem ser preparados jazendo reagir um composto de fórmula ll 54 F R8\ Á :"' :' [:ln g""i,,,,, R6 )

á - - " em que R4, R5, n, R6, R7 e R8 são como defiriidos sob a fórmula I; com um composto de fórmula lll - R,, )jÁR. / \ (|||)¶ N"N" R3 R, em que R,, R, e R3 são como definidos sob i fórmula I, e R* é halogênio, hidróxi ou 5 C1-6 alcóxi, de preferência cloro. Os composto¢ de fórmula lll são , conhecidos e descritos, por exemplo, nos documentos U{3 5.093.347 e WO £ 2008/148570 ou podem ser preparados por métodos conÁecidos na técnica. ' Por exemplo, o composto de fórmula llla

W m O R9 ""), \>°" e r ,, \J i fí (llla),

G ch, em que R9 é C1-C6a|qui|a, pode ser preparado por reação de um 10 .composto de fórmula Illb

O O cHFí"r"o"R' (I b), "O"R 10 em que R9 é definido pela fórmula llla e R10 é Ç1-C6 alquila, com metil-hidrazina na presença de água, uma base hidróxido 'e um solvente or- gânico selecionado de um hidrocarboneto aromático e u,m hidrocarboneto aromático substituído por halogênio· .) I I - 15 As reações para dar origem a compostos de fo,mu a sao vanta- josamente realizadas em solventes orgânicos inertes aprÒticos. Esses sol- ventes são hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, ; ileno ou ciclohe- xano, hidrocarbonetos clorados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres, tais como éter :je dietila, éter de 20 dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetrahidrofurano

. ou dioxano, nitrilas, tais como acetonitrila ou propionitrilat amidas, tais corrio N,N-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperatu- . ras reacionais estão vantajosamente compreendidas entrp -20 °C e +120 °C. Em geral, as reações são ligeiramente exotérmicas e, erh regra, podem ser 5 conduzidas à temperatura ambiente. Para encurtar o t¶mpo reacional, ou então para iniciar a reação, a mistura pode ser brevemenke aquecida para o . ponto de ebulição da mistura reacional. Os tempos reacionais também po- dem ser encurtados por meio da adição de algumas goÈas de base como catalisador reacional- Bases adequadas são, em particular, aminas terciá- lO rias, tais como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,5-d iazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabicic|oi5.4.0]undec-7-eno.

! No entanto, bases inorgânicas, tais como hidretos, por eKemp|o, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos, como carbonato de sóíio e carbonato de * = 15 potássio, ou hidrogenocarbonatos, tais como hidrogenocjrbonato de potás- · 5 sio e hidrogenocarbonato de sódio, também podem ser uspdas como bases. As bases podem ser usadas como tal ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, tjm éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal tetra-alquilamônio. 20 Quando R* é hidróxi, pode ser usado um agente de acoplamen- to, tal como" hexafluorofosfato de benzotriazo|-1-i|oxitris(dilneti|amino) fosfô- nio, cloreto do ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfÍnico (ÊíOP-C|), N,N'-dici- clohexilcarbodi-imida (DCC) ou lj'-carbonil-di-imidazol (CÒl).

Os intermediários da fórmula ll 54 f R8\ ? CH, R, H '_' l ln C, /)"" H H H R r (ll), 25 em que R4, R5, n, R6, R7 e R8 são como definiÇos no âmbito da fórmula I, de preferência em que R4 é C1-C4a|qui|a; são nbvos e foram de- senvolvidos especificamente para a preparação dos compolstos de fórmula I.

De um modo concordante, esses intermediários de fórmu'la Il também for-

H " As definições mam uma parte de presente do objeto da substituintes preferidos par) os compostos de invenção.

&

W fõrmula I também são válidas para o composto de fórmul|a ll. Assim, por e- xemplo, os compostos preferidos da fórmula Il são aqueles, em que, inde- 5 pendentemente uns dos outros, a) R4 é hidrogênio, metila ou etila; b) R4 é metila; C) R5 é hidrogênio ou metila; d)né0; 10 e) R6, R7 e R8 são hidrogênio ou cloro; com á condição de que pelo menos um de R6, R7 e R8 é diferente de hidrogênio; : g' f) R7 é cloro, bromo ou C1-C4a|qui]a. b lntermediários de fórmula lla O' ¶4 F R8\ r O CH, R, H-Á l | {\">R7 H H r' ("A)3 e R6 em que R4, R5, R6, R7 e R8 são como definiáos no âmbito da 15 fórmula I, podem ser preparados como descrito no esquem,a de reação 1. ,

i t 8/53 ; , ' Esquema 1: (LU, @PdC ÀA n'W'a""q"" >rY- ' ,f'4 1\ " )V.,.R, b 0 R,^a d"o'1|, " ,,í"JI "%J ,!, LQ'Í,° NK'Mãb " ' r,A"^: ' ,, O\, I L" " Rf 7?° ' ÍJ. ¶ RÍ " R,:j (xxYuj QONI) + ,,xm q1"õ^oRlf R, R, C) Rb '"NotR' % f' ^~4' Fe MCOH Hà fÃ"Y° m , +"-Q-'· ^'^O N: - ! I I Q + jo · » R," Ó i R," Ü k, "OH R,R, "OH mA^% "OH m ho m (vi) / çg , / (xii) Flurinação FlLU1naçãD Redução R, íjVY / R, "/ °") . /'y^yn"o"7' '" ' \ N-OA R,^u^F4 "F R,~R, Gf & om / çviid R,^ea"R, "qh (X'U) ¥ \ Qàà) / rR4 \ Rédução R, / \ F|uorinaçãQ

W r I ~ jN"ON r," j % "f + (ix) % h N-O-R4 , r^^R, ", e (m) Os 3-aril-2-nitroprop-en-1-ol de fórmula Vl, em que R6, R7 e R8 são como definidos no âmbito da fórmula IIA, podem sér preparados por uma reação de Henry (reação nitroaldol) do 2-nitroetanol :e fórmula V, com 5 um composto carbonila de fórmula (lV), em que R6, R7 e Rb são como defini- dos no âmbito da fórmula IIA, na presença de ácido acqtico e acetato de amónio, a temperaturas entre a temperatura ambiente e !a temperatura de refluxo. (J. Org. Chem. 2008, VOI. 73, No. 10, 3745-3753) Os 3-aril-2-nitroprop-en-1-ol de fórmula Vl, errí que R6, R7 e R8 10 são como definidos no âmbito da fórmula IIA, podem ser rQuzidos com ferro e ácido clorídrico para dar oximas que serão posteriormetite hidrolisadas a ! hidroxifenilpropanonas de fórmula X, nas quais R6, R7 e R8 são como defini- l dos no âmbito da fórmula IIA, tal como é descrito, por exemplo, em M. Kulka e H. Hibbert J. Am Chem. Soc. 65, 1180 (1943) e em Prafun K. Pradhan et i 15 al. Synthetic Commun., 35, 913-922, 2005. A reação é realizada a tempera- turas entre 40 - 1OO°C em um solvente orgânico conveniepte, tal como me- tanol, etanol, terc-butanol, trifluoroetanol ou dioxano. |

" Os derivados O-alcóxi de oxima, de fórmula Xll e Vlll, podem ser ,, -, preparados dos O-alquilapor deoximação de fenilpropanonas hidroxilamina de fórmula Xl oudeum fórmula K e Vll com deriva- seu sà.

Os solventes adequados para conduzir o passo de oximação 5 são hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno| ou cicloexano, hi- ' drocarbonetos clorados, tais como diclorometano, triciokometano, tetraclo- rometano ou clorobenzeno, éteres, tais como éter de dieti'la, éter de dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetraidrofurano ou dioxa- no, nitrilas, tais como acetonitrila ou propionitrila, amida's, tais como N,N- 1O dimetilformamida, dietilformamida, N-metilpirrolidinona, ágya ou misturas. As " temperaturas reacionais estão vantajosamente" situadás entre -20°C e ? +120°C. Em geral, as reações podem ser conduzidas à teÇnperatura ambien- . te. As bases adequadas são, em particular, piridina, amihas terciárias, tais b

W -como a trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabjciclo{2.2.2]octano, ' 15 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabicic|o[5.4.0!undec-7-eno. No entanto, bases inorgânicas, tais como hidretos, por exempio, hidreto de só- dio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hi- dróxido de potássio, carbonatos, como carbonato de sódjo e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos, tais como hidrogenoca?bonato de potás- 20 sio e hidrogenocarbonato de sódio, também podem ser usddas como bases. Os derivados O-alcóxi de oxima de fórmula X l também podem ser preparados por redução com boro-hidreto de sódio do éster derivado da fórmula XXV em metanol. Os derivados éster de fórmula XXV podem ser preparados por alquilação de derivados oxima de fórmu'la XXVl com um 25 composto M-y, em que R4 é como definido no âmbito da fórmula IIA e Y representa um grupo que se liberta, tal como halogênio, mèsilato ou tosilato, na presença de uma base. O derivado de oxima da fórmúia XXVl pode ser obtido por nitrosação de derivados di-éster de fórmula XXVll com um nitrito de alquila na presença de alcoolato de sódio como é por exemplo descrito 30 em Organic Process Research & Development 2007, 11, 1069-1075 ou Bio- organic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 2783-2789. A ,condensação de Knoevenagel de um composto carbonila de fórmula (lV) com dialquilmalona-

r 10/53 " to, em que R11 é C1-C6a|qui|a deu os compostos de fórmúia XXVlll. Hidroge- nação da ligação dupla do composto XXVlll deu os deirivados di-éster de fórmula XXVll. Aiternativamente, os derivados éter de oxima de fórmula Vlll po- 5 dem ser preparados por alquilação dos derivados oxima 'de fórmula lX com um composto R4-Y, em que R4 é como definido no âmbitq da fórmula IIA e Y . representa um grupo que se liberta, tal como halogênio, mesilato ou tosilato, na presença de uma base. Os compostos álcool de fórmula X, Xll e Xlll Bodem ser conver- lO tidos nos correspondentes compostos fluoro de fórmulas Vll, Vlll e IIA, por t fluorinação nucleofílica com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) e trifluo- ' reto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxofluor) como é| por exemplo des- crito em Synthesis 2002, Vol. 17, págs. 2561-2578. Tais iiuorinações foram

W e muito frequentemente realizadas em solventes anidros, jais como CH2C|2, ' 15 cHcb, CCL3F, hexano, isooctano e tolueno desde aproxitjnadamente -50 °C , a 1OO°C. As O-alquil-hidroxilaminas de fórmula Xlll e IIA' podem ser prepa- radas por meio da redução dos derivados O-alcoxi oximà de fórmula Xll e Vlll. Será apreciado pelos profissionais que esta redução pode ser realizada 20 com alguns agentes redutores diferentes. As hidroxifenilpropanonas de fórmula X, em qL!e R6, R7 e R8 são como definidos no âmbito da fórmula IIA, alternativamente podem ser prepa- radas como descrito no esquema de reação 2.

l , 11/53 i ! Esquema 2: R8 , PdCl,(PPh,), R8 jold HS"R' £ (XVJI) + i^oH . - I " , Rí^"^R, . " Cul, NEt,, EtOA' Rí ~^, (XVl' NaOH, NMP (XlV) (XV) R8 Rb R, Cj\r,"s~ R, OH RfçoH (XVll!) (X) , A reação de Sonogashira do iodeto de arila xIv com álcool pro- pargílico XV pode ser realizada em um solvente utiiizanào um catalisador,

E - í por exemplo, um catalisador metálico de transição, um halogeneto metálico , 5 e uma base. Os catalisadores metálicos de transição adeqljados incluem Cu, Ni, Co, Fe, e seus complexos dadores, por exemplo, complexos de fosfina e diversos sais, hidróxidos, óxidos e seus derivados organojnetálicos, tais co- mo, por exemplo, os seus haletos, carboxilatos, triflatos, jetrafluoroboratos, hexafluorofosfatos, hexafluoroantimonatos ou sulfatos e derivados de fosfi- lO na, bem como combinações dos precedentes. Em algumas modalidades de realização, o catalisador é um catalisador metálico de traisição, por exem- plo, um catalisador contendo paládio, como o Pd/C (com Qu sem PPh3), Pd- C|2 (MeCN)2, PdC|2(PPh,),, Pd(OAC)2, PdCl,, Pd(Ph3P)4 j Pd,dba,. Em al- gumas modalidades de realização, o halogeneto metálicÔ é um haleto de 15 cobre, por exemplo, Cul. As bases adequadas para a reaç'ão de Sonogashi- ra incluem uma ampla variedade de bases orgânicas e in(?rgânicas, incluin- do, mas não limitando a, trialquilaminas como a trietiIamin?, bases aromáti- cas como a imidazole, N-metilimidazole, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-coIidina e di-terc-butilpiridinas, 4- (dimetilamino)piridina (DMAP), D8jj, DBN, DABCO, 20 N-alquilmorfolinas, piperidinas substituídas, guanidinas e anilinas, quinolina e quinolinas substituidas, pirrolidinas substituídas e insubsÍituÍdas e piperidi- nas, hidretos metálicos, hidróxidos, alcóxidos, t-butóxidos,j óxidos, carbona- tos e semelhantes. Em algumas modalidades de realizaçjo, a base é uma trialquilamina, por exemplo, a trietilamina. A reação de Son0gashira pode ser k [

P g ~ realizada a uma vasta gama de temperaturas, por exemplo, desde cerca de - 20°C a cerca de 250°C. Uma grande variedade de soivqntes pode ser em- pregue para a reação, tal como será evidente para os esjpcialistas na técni- ca. Por exemplo, os solventes adequados incluem água; àcoois, tais como o 5 metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanóis e a|cQxietanóis;. ésteres, tais como o acetato de etila, IPAC e BuOAc; hidrocarboinetos, tais como o . tolueno ou xilenos; hidrocarbonetos clorados, tais comi o diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e clorobenzeno; nitrilos, tais cbmo o acetonitrilo, propionitrilo e benzonitrilo; cetonas, tais como a acetona, ÚEK, MIBK e ciclo- lO hexanona; éteres tais como o éter dietilico, MTBE, THF, EjME e DEM: outros - soIventes polares apróticos tais como a formamida, DMF', DMA, NMP, DM- ' PU, DMSO e sulfolana ou suas misturas. Um composto de fórmula XVl é feito reagir com um tiol da fórmu- . f la XVll em que R' representa um grupo C1-C16a|qui| alquilá, num solvente na " 15 presença de uma base para proporcionar um tiopropeno, da fórmula XVlll. As bases adequadas para a reação do composto XVl cÇm um tiol incluem C.

uma ampla variedade de bases orgânicas e inorgânicas, incluindo, mas não ; , limitando a,. trialquilaminas como a trietilamina, bases aliomáticas como a imidazole, N-metilimidazole, piridina, 2,6-Iutidina, 2,4,6-colidina e di-terc-bu- 20 tilpiridinas, DMAP, DBU, DBN, DABCO, N-alquilmorfolinas, piperid inas subs- tituídas, guanidinas e anilinas, quinolina e quinolinas sut|stituidas, pirrolidi- , nas e piperidinas substituidas e insubstituídas, hidretos metálicos, hidróxi- dos, alcóxidos, t-butóxidos, óxidos, carbonatos e semelhaÁtes. Em algumas modalidades de realização, a base é um hidróxido metáliCo, por exemplo, o 25 hidróxido de sódio. Os solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água; álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropaho|, butanóis e al- coxietanóis; ésteres, tais como o EtOAc, IPAC e BuOAc{ hidrocarbonetos, tais como o tolueno ou xilenos; hidrocarbonetos clorados, jais como o diclo- 30 rometano, dicloroetano, clorofõrmio, clorobenzeno e ort6-dic|orobenzeno; nitrilos, tais como o acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo e tolunitrilo; ceto- nas, tais como a acetona, MEK, Ml8k'e ciclo-hexanona; éjeres tais como o

' éter dietílico, MTBE, THF, DME e DEM; outros solventeS poIares apróticos tais como a formamida, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO! e sulfolana ou su- as misturas. Em algumas modalidades de realização, o solvente é um sol- vente orgânico contendo nitrogênio, tal como a N-metilpirrÒlidinona.

5 A reação do composto de fórmula XVl com bm tiol da fórmula XVll pode ser realizada a uma vasta gama de temperatúras, por exemplo, desde cerca de -20°C a cerca de 250°C. A mesma reaçãg pode ser realiza- da em condições de micro-ondas. As hidroxifenilpropanonas de fórmula X, nas quais R6, R7 e R8 ' 10 são como definidos no âmbito da fórmula IIA, podem ser preparadas por hi- ·' e drólise dos tiopropenóis de fórmula XVlll. ·. A hidrólise do composto de fórmula XVlll pode ser realizada em meio ácido. Os ácidos adequados incluem mas não estão imitados a, ácidos 4 e próticos tais como o HCl, H8r, Hl, ácido sulfúrico, ácido iosfórico e ácidos ' 15 carboxílicos, tais como o ácido acético e o ácido trif1uoroalcético. Os solven- tes adequados incluem, mas não estão limitados a, água; álcoois, tais como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanóis e alcóxietanóis; ésteres tais como o EtOAc, IPAC e BuOAc: solventes apróticos pÇlares tais como a formamida, DMF, DMA, NMP, DMPU, DMSO e sulfolana Olll suas misturas. A 20 hidrólise do composto de fórmula XVlll pode ser realizada Ç uma vasta gama de temperaturas, por exemplo, desde cerca de 0 "C a cqrca de 200 °C. A reação pode ser reaiizada em condições de micro-ondas. As fluorofenilpropanonas de fórmula Vll, nas ijuais R6, R7 e R8 são como definidos no âmbito da fórmula IIA, alternativa/nente podem ser 25 preparadas como descrito no esquema de reação 3.

14/53 I i = Esquema 3: r ll '& & ~OR . I ~ Oh . I i X > R,R, Rf" J % Rí " % (xxn (X'") (XX) I i {4 ,, |" :'" Jl ,t. _ ;i ,, j=- I '- jii O l >0 R, " % F (VII) I L Os 'derivados do haleto de benzila de fórmula Rxl em que R6, R7 . r e R8 são como definidos no âmbito da fórmula IIA e x rejresenta um halo- gênio, tal como o cloro, bromo ou iodo podem ser preparados de acordo com ' 5 os métodos conhecidos da técnica por redução dos detivados ácidos de " fórmula XlX em derivado álcool da fórmula XX seguido de ãransformação em derivado benzílico ativado de fórmula XXl, que pode spr posteriormente 4 transformado em reagente Grignard XXll. A adição do éster fluoroacético ou da N-metil-N-metoxifluoroacetamida apropriada, prepara)ios por métodos 10 padrão do correspondente ácido fluoroacético, éster ou anidrido e N,O- dimetil-hidroxilamina deu a b-fluorocetona Vll. lntermediários da fórmula IIB 54 [" " R8\ S) CH, H H '_' (\ /)_"7 H H H R r (IIB), em que R4, R6, R7 e R8 são como definidos no àmbito da fórmula I, podendo ser preparados como descrito no esquema de reação 4. 15

P t

— 15/53 '

P - " Esquema 4: . 58 x I 'i '>'t" 1 ¶8 ~ MgX : ,,A^r , ;i ,, (xxtv) l ol \ r 5' q' 7, n-o r, n"o k, O F « & ' R7 |: R, , (IIB) R, I" / R, $'' (VIJIB) R7 ': R6 Jl (VIIB) I ,í, L . . r m J Os derivados do reagente de Grignard de formula XXlV, em que ' R6, R7 e R8 são como definidos no âmbito da fórmula IIA ? X representa um ' halogênio, tal como cIoro, bromo ou iodo, podendo ser preparados a partir "5 dos derivados do 2-haloetilbenzeno de fórmula XXlll e Mdgnésjo, de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

G A adição gota a gota do éster de monofluoroácetato de etila ou da N-metil-N-metoxifluoroacetamida apropriada, preparaçios por métodos padrão, a partir do correspondente ácido fluoroacético, éhter ou anidrido e 10 N,O-dimetil-hidroxilamina a uma solução de derivados do reagente de Grig- nard de fórmula XXlV como descrito em Journal of F/uojine Chemistiy, 35 (1987) 477-488 originou o derivado b-fluorocetona VIIB. Á oximação adicio- nal originou o correspondente derivado de oxima VIIIB, seguido de redução ! para dar as O-alquil-hidroxilaminas da fórmula IIB.

15 Os compostos I e, quando apropriado, os tautômeros dos mes- mos também podem, se for apropriado, ser obtidos na iorma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que forjm possivelmente utilizados para a cristalização dos compostos, que estão ptjesentes na forma sólida.

20 Foi agora descoberto que os compostos de fóimuia I de acordo com a invenção têm, por motivos práticos, um espetro m'uito vantajoso de atividades para a proteção de plantas úteis contra doença's que são causa- ,

- das por microrganismos fitopatogênicos, como fungos, baçtérias ou vÍrus.

A invenção refere-se a um método de controii ou prevenção da . infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogènicos, em que um . composto de fórmula I é aplicado como ingrediente ativb nas plantas, em

5 suas partes ou em seu locus.

Os compostos de fórmula ,| de acordo com a invenção distinguem-se pela excelente atividade a taxas| de aplicação bai- xas, por serem bem tolerados por plantas e por serem se|guros do ponto de vista ambiental.

Têm propriedades curativas, preventivas è sistêmicas muito úteis e são usados para proteção de numerosas pIantas úíeis.

Os compostos

10 de fórmula I podem ser usados para inibir ou destruir as jioenças que ocor-

- rem em plantas ou partes de plantas (frutos, flores, folhas, caules, tubércu- s los, raizes) de diferentes culturas de plantas úteis, ao meslno tempo também protegendo aquelas partes das pIantas que crescem mais tarde, por exem- s pIo, de microrganismos fitopatogênicos. " 15 Também é possível usar os compostos de fórmula I como agen- tes de desinfecção para o tratamento de material de propagação de plantas, em particular de sementes (frutos, tubérculos, grãos), e estacas de plantas (por exemplo, arroz), para proteção contra infecções fúngicas, bem como contra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo. 20 Adicionalmente, os compostos de fórmula I de acordo com a in- venção podem ser usados para controlar fungos'em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos l técnicos relacionados à madeira, no armazenamento de alimentos ou na gestão da higiene. 25 Os compostos de fórmula I são eficazes, por exemplo, contra os fungos fitopatogênicos das classes seguintes: Fungos irhperfeitos (por e- xemplo, Bot/ytis, Pyricu/aha, He/m/'nthosporium, Fusarium, ,Septoria, Cercos- pora e Altemaria) e Basidiomycetes (por exemplo, Rhiz(1ctonia, Heml/eia, Puccinia). Adicionalmente, também são eficazes contra ás classes de As-

30 comycetes (por exemplo, Venturia e E/ysiphe, Podosphaera, Moni/inia, Un- cinu/a) e as classes de Oomycetes (por exemplo, Phytojbhthora, Pythium, P/asmopara). Além disso, os novos compostos de fórmu/a I são eficazes

-1 ! j 17/53 '{ y !

F contra bactérias fitopatogênicas e vÍrus (por exemplo, cÓntra Xanthomonas

U spp, Pseudomonas spp, Envinia amy/ovora, bem como' contra o vírus do mosaico do tabaco). Uma boa atividade foi obseNada conjtra Septoria tritici. No escopo da invenção, plantas úteis a serejm protegidas com- 5 preendem tipicamente as seguintes espécies de plantasÍ cereais (trigo, ce- vada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (beterraba de açúcar e beterraba forrageira); pomos, druÊ)as e frutos de ba- gas (maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cbrejas, morangos, framboesas e amoras silvestres); plantas |egumin0sas (feijões, lentilhas, er- lO vilhas, soja); plantas oleaginosas (colza, mostarda, PaPOjilaS, azeitonas, gi- rassóis, coco, plantas de óleo de rícino, grãos de cacau, amendoins); cucur- ' bitáceas (abóboras, pepinos, melões); plantas fibrosas (algodão, linho, câ- nhamo, juta); citrinos (laranjas, limões, toran jas, mandari/ias); vegetais (es- f pinafre, alface, espargo, couves, cenouras, cebolas, tomates, batatas, pápri- . '" 15 ca); lauraceae (abacate, cinamomo, cânfora) ou plantas ltais como tabaco, nozes, café, beringelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, viµeiras, Iúpulo, ba- nanas e borracheiras naturais, bem como plantas ornamentais. O termo "plantas úteis" deve ser entendido coimo também inclu- indo plantas úteis que foram tornadas tolerantes a herjicidas, tais como 20 bromoxinila, ou classes de herbicidas (tais como,, por exemplo, inibidores de HPPD, inibidores de ALS, por exemplo, primissulfuron, prbssulfuron e triflo- xissulfuron, inibidores de EPSPS (5-eno|-pirovil-shiqui¢ato-3-fosfato-sin- tase), inibidores de GS (glutamina sintetase) ou inibidores de PPO (protopor- , firinogênio-oxidase)) em resultado de métodos convencionbis de reprodução 25 ou engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada toleran- te a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por meio de métodos conven- cionais de reprodução (mutagênese) é a colza de verão Glèarfield® (Cano- la). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou cIasses de herbicidas por meio de métodos de engenharia genética incluem 30 variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato disponíveis no mer- cado com as marcas registradas RoundupReady®, Herdulex I® e Libert- yLink®. , 4 < 4 : i r 18/53 ' O termo "plantas úteis" deve ser entendido cõmo incluindo tam- bém plantas úteis que foram transformadas utilizando téÇnicas de DNA re- . combinante de modo que sejam capazes de sintetizar urna.ou mais toxinas com ação seletiva, tais como as conhecidas, por exemplÓ, de bactérias pro- 5 dutoras de toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacil/us. Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (üma variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b)); YieldGard Rooi\Norm® (uma vari- edade de milho que expressa uma toxina CrylllB(b1)); YiekiGard Plus® (uma variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b) e uma toxina Cryll- lO 1B(b1)): Star|ink® (uma variedade de milho que expnessa uma toxina Cry9(c)); Herculex I® (uma variedade de milho que expreSsa uma toxina Cr- " ylF(a2) e a enzima fosfinotricina N-acetiltransferase (PAT) para fornecer tole- rância ao herbicida glufosinato de amônio); NuCOTN 33B)® (uma variedade 4 de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard i® (uma variedade " 15 de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard IÍ® (uma variedade de algodâo que expressa uma toxina CrylA(c) e uma toxiiia CryllA(b)); VlP- COT® (uma variedade de algodão que expressa uma toxiqa VlP); NewLeaf® (uma variedade de batata que expressa uma toxina CryÚIA); NatureGard® Agrisure® GT Advantage (característica de tolerância aõ glifosato GA21).

20 Agrisure® CB Advantage (característica de broca do milhó (CB) Bt11), Agri- - sure® RW (característica de lagarta da raiz do milho) e Proiecta®. O termo "plantas úteis" deve ser entendido cojno incluindo tam- bém plantas úteis que foram transformadas utilizando técnicas de dna re- combinante de modo que sejam capazes de sintetizar sub:stâncias antipato- 25 gên icas com ação seletiva, tais como, por exemplo, as demominadas "prote- Ínas relacionadas a patogênese" (PRPS, ver, por exemplo, EP-A-O 392 225)- Exemplos dessas substâncias antipatogênicas e plantas tr?nsgênicas capa- zes de sintetizar tais substâncias antipato'gênicas são cç'nhecidos, por e- xemplo, a partir da EP-A-O 392 225, WO 95/33818 e EPJA-O 353 191. Os 30 métodos de produção de tais plantas transgênicas geralmênte são conheci- dos pelo especialista na técnica e são descritos, por exerhplo, nas publica- ções mencionadas acima.

! 19/53 , |

I ' O termo "locus" de uma planta útil, como usado aqui, pretende abranger o local onde as plantas úteis estão crescendo, ohde são semeados

W os materiais de propagação das plantas úteis ou onde serão colocados no solo os materiais de propagação das plantas úteis. Um eSemp|o de um des- 5 ses locais é um campo, onde estão crescendo culturas. ' É entendido que o termo "material de propagação da planta" de- signa partes generativas da planta, como sementes, que bodem ser usadas para a multiplicação da última, e material vegetativo, como estacas ou tubér- culos, por exemplo, batatas. Podem ser mencionadas, pof exemplo, semen- IO tes (no sentido estrito), raízes, frutos, tubérculos, bolbos, rizomas e partes de plantas. Também podem ser mencionadas plantas geÁiinadas e pIantas ' jovens a serem transplantadas após a germinação ou após a emergência do " solo Estas plantas jovens podem ser protegidas antes da íransp|antação por 6 meio de um tratamento total ou parcial por imersão. Preferencialmente, é F" 15 entendido que "material de propagação da planta" designa sementes.

m Os compostos de fórmula I podem ser usadps em forma não

F modificada ou, de preferência, em conjunto com veículos )e adjuvantes con- vencionalmente empregues na área da formulação. Em consequência, a invenção também se refire a composições 20 para controle e proteção contra microrganismos fitopatogênicos, compreen- dendo um composto de fórmula I e um veículo inerte, e a ujn método de con- trole ou prevenção de infestação de pIantas úteis por micr0rganismos fitopa- togênicos, em que uma composição, compreendendo um 'composto de fór- mula I como ingrediente ativo e um velculo inerte, é aplicad'a nas plantas, em 25 suas partes ou em seu locus. Para esta finalidade, compostos de fórmula I ê veículos inertes são convenientemente formulados, de modo conhecido, 'em concentrados emulsionáveis, pastas capazes de revestimento, soluções diretamente pul- verizáveis ou aptas a serem diluídas, emulsões diluídas, pÒs aptos a serem 30 umedecidos, pós solúveis, poeiras, granulados, e também encapsulações, por exemplo, em substâncias poliméricas. Tal como acontéce com o tipo de composições, os métodos de aplicação, como puIveriza(ão, a.tomização,

PJ empoeiramento, espalhamento, revestimento ou derram?rnento, são esco- .. lhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circuqistâncias prevalen- tes. As composições também podem conter outros adjuvelntes, como estabi- lizadores, antiespumantes, reguladores da viscosidade, bg|utinantes ou ta- 5 quificantes, bem como fertilizantes, dadores de micronjtrientes ou outras formulações para obter efeitos especiais. Os veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou liqui- | dos e são substâncias úteis na tecnologia da formulaçãoyp.êx., substâncias minerais naturais ou regeneradas, soIventes, dispersantès, agentes umec- lO tantes, taquificantes, espessantes, aglutinantes ou fertiliza'ntes. Esses veicu- - los são descritos, por exemplo, em WO 97/33890. , & Os compostos de fórmula l ou composições cômpreendendo um

N - composto de fórmula I, como ingrediente ativo, e um veÇulo inerte podem ! rk

3. ser aplicados no locus da planta ou na planta a ser tratad'a, de modo simul- ""15 tâneo ou sucessivo com compostos ad"cionais. Esses coÁpostos adiciona's .. podem ser, por exemplo, fertilizantes ou dadores de micr6nutrientes ou ou- tras preparações que influenciam o crescimento de plantaS.I Também podem ser herbicidas seletivos, bem como inseticidas, fungiCidasj, bactericidas, ne- , maticidas, moluscicidas ou misturas de várias dessas preparações, se dese- 20 jado em conjunto com outros veículos, surfactantes ou adjuvantes promoto- res da aplicação habitualmente empregues na área da forTnu|ação- Um método preferido de aplicação de um comkosto de fórmula I l ou de uma composição compreendendo um composto de fórmula I, como ingrediente ativo, e um veículo inerte consiste em ap|icàção foliar. A fre- 25 quência da aplicação e a taxa da aplicação irão dependerjdo risco de infes- tação pelo patógeno correspondente. No entanto, os compbstos de fórmula I também podem penetrar na planta através das raízes via o solo (ação sistê- mica), por meio de encharcamento do locus da planta co¶ uma formulação f líquida, ou por meio de aplicação no solo dos compostos)em forma sólida, 30 por exemplo, em forma granular (aplicação no solo). Em culturas de arroz irrigado, esses granulados podem ser aplicados no campoide arroz irrigado.

Os compostos de fórmula I também podem ser aplicados N sementes (re- ,

i 21/53 i ài " vestimento) por meio de impregnação das sementes ou tjbérculos com uma formulação líquida do fungicida ou seu revestimento coin uma formulação

W sólida. Uma formulação, isto é, uma composição, compreendendo o 5 composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido é pre- parada de um modo conhecido, tipicamente por meio de jnistura Íntima e/ou trituração do composto com agentes de extensão, por ef<emplo, solventes, veÍculos sólidos e, opcionalmente, compostos com ativiÇade de superfície (surfactantes). 10 As formulações agroquímicas conterão habjtu4|mente desde 0,1 até 99°6 em peso, de preferência desde 0,1 até 95% em Óeso, do composto ? · de fórmula I, 99,9 até i°/o em peso, de preferência 99,8 até 5°/0 em peso, de ' = um adjuvante sólido ou líquido, e desde 0 até 25% em peso, de preferência ? desde 0,1 até 25% em peso, de um tensoativo. & 15 Não obstante ser preferido formular produtos .comerciais na for- ma de concentrados, o usuário final irá normalmente usarjformulações dilui- "È das. Taxas de aplicação vantajosas vão normalmente desde 5 g até 2 kg de ingrediente ativo (i.a.) por hectare (ha), de preferênçia desde 10 g até 20 1 kg i.a./ha, com muita preferência desde 20 g até 600 g j.a./ha. Quando u- sadas como agente de encharcamento de sementes, as t?xas de aplicação convenientes vão desde 10 mg até 1 g de substância ativa)por kg de semen- ' tes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Depende, por exemplo, do tipo de ação, do estágio de desen- 25 volvimento da planta útil, e da aplicação (Iocalização, calendarização, méto- do de aplicação) e, devido a esses parâmetros, pode variar dentro de limites amplos. Os referidos métodos podem fornecer um cGtrole inesperada- mente melhorado de doenças em comparação com o uso dos compostos de 30 fórmula I na ausência de glifosato. Os referidos métodos pcjdem ser eficazes na melhoria do controle da doença pelos compostos de fói:mula I. Enquanto a mistura de glifosato e, pelo menos um composto de fótmu|a I, pode au-

"'"m m ' I ' T m 22/53 3: " mentar o espetro de doenças controladas, pelo menos em parte, pelo com- m posto de fórmula I, um aumento da· atividade dos compost?s de fórmula l nas espécies da doença já conhecidas como 'sendo contro|adàs em determinado grau pelo composto de fórmula I também'pode ser O efeitij observado. '.

5 Os referidos métodos são particularmente eficazes contra os or- ganismos fitopatogênicos do reino Fungi, do filo Basidionjycot, da classe U- redinomycetes, da subclasse Urediniomycetidae ,e da ordem Uredina/es (comumente referidos como ferrugens). As espécies de f5rrugens tendo um impacto particularmente elevado na agricultura inciuem 7que|es da família 10 Phakopsoraceae, particularmente aqueles do "género Pçakopsora, por e- ' xemplo, Phakopsora pachyrhizi, que é também referida co!mo ferrugem asiá- gW 3 « tica da soja, e os da -familia Pucciniaceae, particularmente as do gênero * Puccinia tais como Puccinia graminis, também conhecida ,como ferrugem-do- a ~ colmo ou Ferrugem negra, que é uma doença prob|emátiia em culturas de ^µ " 15 cereais"e Puccinia recondita, também conhecida como ferr!jgem marrom.

> Uma modalidade do referido método é um metodo de proteção ..

das culturas de pIantas úteis contra um ataque de um organismo fitopatogê- nico e/ou o tratamento de culturas de plantas. úteis infestcjdas por um orga- nismo fitopatogênico, do referido método compreendendo simuitaneamente 20 a aplicação de gíifosato, incluindo os seus sais ou éstere|s) e, pelo menos, um composto de fórmula I, que tenha atividade contra o organismo fitopato- gênico de, pelo menos, um membro escolhido do grupo co|nsistindo na plan- ta, uma parte da planta e o locus da planta. Os compostos de fórmula (I), 'ou um. seu sal fàrmacêutico, des- 25 critos acima também podem ter um espetro de atividade vantajoso para o tratamento e/ou prevenção 'de infecção microbiana em um animal. "Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífero, réptil, peixe, anfí- bio, de preferência mamífero,- com muita preferência humáno. "Tratamento" " l significa a utilização em um animal que tem uma-infecçáÓ microbiana para 30 reduzir ou abrandar ou terminar o aumento ou diSseminaçio da infecção, ou para reduzir a infecção Olj para curar a infecção. "Prevençáo" significa a uti- lização em um animal que não tem sinais aparentes de infêcção microbiana para prevenir qualquer infecção futura, ou para reduzir ou abrandar o au- mento ou disseminação de qualquer infecção futura. - De acordo com a presente invenção ê provida a utilização de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para utilização 5 no tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal.

Tam- bém é provida a utilização de um composto de fórmula (I) como agente far- macêutico.

Também é provida a utilização de um composto de fórmula (I) como agente antimicrobiano no tratamento de um animal.

De acordo com a presente invenção também é provida uma composição farmacêutica com- lO preendendo, como ingrediente ativo, um composto de fórmula (1), ou um seu " sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou veículo farmaceuticamen- te aceitável.

Essa composição pode ser usada para o tratamento e/ou pre- venção de infecção microbiana em um animal.

Essa composição farmacêuti- . ca pode estar em uma forma adequada para administração oral, tal como um " 15 comprimido, pastilhas, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleosas, emulsões, pós dispersáveis, grânulos dispersáveis, xaropes e elixi- res.

Em alternativa, essa composição farmacêutica pode estar em uma for- ma adequada para aplicação tópica, como uma pulverização, um creme ou loção.

Em alternativa, essa composição farmacêutica pode estar em uma 20 forma adequada para administração parenteral, por exemplo, injeção.

Em alternativa, essa composiçào farmacêutica pode estar em forma inalável, como uma pulverização de aerossol.

Os compostos de fórmula (I) podem ser eficazes contra várias espécies microbianas capazes de causar uma infecção microbiana em um

25 animal.

Os exemplos das espécies microbianas são aqueles das causadoras de Aspergilose, tais como Aspergi//us fumigatus, A. /7avus, A. terrus, A. nidu- /ans e A. nigeg aquelas causadoras de Blastomicose, tais como B/astomy- ces dermatitidis; aquelas causadoras de Candidíase, tais como Candida a/- bicans, C. g/abrata, C. tropica/is, C. parapsi/osis, C. krusei e C. lusitaniae; as

30 causadoras de Coccidioidomicose, como Coccidioides immitis; as causado- ras de Criptococose, como Cryptococcus neoformans; as causadoras de Histoplasmose, como Histop/asma capsu/atum, e as causadoras de Zigomi-

cose, como Absidia cofymbifera, Rhizomucor pusi//us e Rhizopus anhizus.

São exemplos adicionais Fusarium Spp, como Fusarium oxysporum e Fusa- . n'um so/ani, e Scedosporium Spp, como Scedosporium apiospermum e Sce- dosporium pro/ificans.

Ainda outros exemplos são Microsporum Spp, Tricho- 5 phyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phia/ophora Spp, C/adosporium Spp, Petr/"e//idium spp, Paracoccidioides Spp e Histo- p/asma Spp.

Os seguintes Exemplos não limitadores ilustram em mais deta- lhe a invenção acima descrita sem a limitarem. 10 Exemplos de preparação: Exemplo Pl: Preparação de [2-(2,4-c|orofenil)-1-f|uorometil-eti|1-

" metóxi-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxíiico (com- posto 1.003):

dj"' ° ')Ü" ')N" |H,,-: t H,C

A uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-fluorometil- 15 etil] -O-metil-hidroxilamina (0,21 g; 0,82 mmol), preparada como descrito no exemplo P7C e trietilamina (0,13 mL; 0,90 mmol) em diclorometano (1,9 mL) em atmosfera de nitrogênio a 15°C, foi adicionado gota a gota cloreto de 3- difluorometik1-meti!-1H-pirazolA-carbonila (0,16 g; 0,82 mmol). A mistura reacional foi agitada a 24 °C durante 16 h em atmosfera de nitrogênio.

A 20 mistura foi derramada em água e extraída três vezes, com diclorometano.

Os compostos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o

- solvente foi removido sob vácuo.

O extrato bruto foi submetido a cromatogra- fia rápida (eiuente: c-hexano/acetato de etila 90:10 para 10:90) para conse- guir 0,22 g (64% em teoria) de ácido 3-difluorometil-1-metik1H-pirazolA- 25 carboxílico [2-(2,4-dic|oro-feni|)-1-f|uorometi|-eti|] -metóxi-amida como um óleo amareio. 'H RMN (400 MHz, cLoRoFóRM/o-d) 6 ppm 3,02 - 3,31 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,50 -4,90 (m, 2 H), 4,75 -4,87 (m, 1 H), 7,13 r " " m"" 25/53 ". (t, j=55,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, j=8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, j=8,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, j=1,8 Hz, 1 H), 7,73 (br. s., 1 H) & MS [M"H]" 410/412. l Exemplo P2: Preparação de [1-f1uorometjl-2)(2,4,6-tric]orofeni|)- 5 etil]-metóxi-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazolA-carboxilico (composto 1.004): h ? f4/' O '^ "'~é^r"' h ,::N" l h,c ,:J"c A uma solução agitada de N-[1-f|uorometi|-2-(2,4,6-triclorofeni|)- " etil]-O-metil-hidroxilamina (8,4 g; 29 mmols), preparada como descrito no " exemplo P6f1 e trietilamina (5,0 mL; 35 mmols) em diclo,rometano (70 mL) "'í, 10 em atmosfera de nitrogênio a O°C, foi adicionado gota a gota cloreto de 3- di¶uorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboniía (6,0 g; 29 mmo,ls). A mistura rea- - cional foi agitada a 24"C durante 16 h em atmosfera de nitrogênio- A mistura . foi iavada com hidróxido de sódio 1M (40 mL) e ácido cloQdrico 1M (40 mL). Os compostos orgânicos foram secos sobre sulfato de sófiio. O soIvente foi 15 removido sob vácuo, dando origem a 13,6 g de um óleo, pegajoso que foi sujeito à cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acetato de etila 90:10 até 70:30), dando origem a 10,7 g (82% do valor teórico) d(? ácido 3-difluoro- metik1-metil-1H-pirazolA-carboxÍlico [1-fluorometil-2-(2,4,G-triclorofen il)-etil]- metóxi-amida como um sólido branco (ponto de fusão: 117 I|- 118°C)- l 20 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/O-Q) Õ PPmj 3,20 - 3,53 (m, 4 H), 3,68 (S, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,43 - 5,00 (m, 4 H), 4,77 - Áj,89 (m, 1 H), 7,17 (t, j=53,0 Hz, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,85 (s, 1 H) MS [M+H]" 444/446/448.

Ç FF.

F O F> Ci I I Cl

,,;:," Í,, ,, ,;A¢, A uma solução agitada de N-[1-f|uorometi|-2-!2,4,6-tric|orofenil)- etil] -O-metil-hidroxilamina (0,20 g; 0,70 mmol), preparad2 como descrito no exemplo P6f2 e trietilamina (0,12 mL; 0,84 mmol) em diclorometano (1,6 mL) em atmosfera de nitrogênio a 4°C, foi adicionado gota a .gota cloreto de 1- 5 metik3-trifluorometil-1H-pirazolA-carbonila (0,15 g; 0,70 mmol). A mistura reacional foi agitada a 24 °C durante 3 h em atmosfera de ,nitrogênio.

A trieti- lamina (0,19 mL: 1,4 mmol) foi adicionada novamente à ri)istura seguida do 4 cIoreto de 1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonila (7pl mg; 0,35 mmol)- e

· A mistura foi agitada a 24 °C durante 18 h.

A mistura foi kjvada com hidróxi- :- 10 do de sódio 1 M (20 mL), ácido cloridrico 1M (20 mL) e Salmoura (20 mL)-

,, Os compostos orgânicos foram secos sobre sulfato de sóçlio.

O solvente foi removido sob atmosfera de vácuo.

O extrato bruto foi submetido l a cromato- ' grafia rápida (eluente: c-hexano/acetato de etila 90:10 paríjí 50:50) para con- seguir 0,17 g (51 °/) em teoria) do ácido 1-meti|-3-triRuoroteti|-1H-pirazo|-4-

15 carboxílico [1-fluorometi|-2-(2,4,6-tric|orofeniI)-eti|]-metóxi-?mida como um sólido amarelo (ponto de fusão: 131 - 133°C). 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/O-Q (5 ppm 3,22 - 3,51 (m, 2 H), 3,63 (br.

S., 3 H), 3,98 (S, 3 H), 4,39 - 4,98 (m, 2 H), 4,j2 - 4,85 (m, 1 H),

N," l ^^> N— \ Ox Cl 4

/ F CH, H,C

A uma solução agitada de N-[1-fluorometil-2- (2,4,6-tricloro-fenil)- 25 etil]-O-metil-hidroxilamina (0,20 g; 0,70 mmol), preparada iomo descrito no

K 27/53 i ? " exemplo P6f2 em clorobenzeno (3,8 mL) foi adicionada ?,6-]utidina (85 µL; % 0,74 mmol) e fluoreto de 5-f|uoro-1,3-dimeti|-1H-pirazo|-è-carboni|a (0,11 g; 0,70 mmol). A soIução amarela foi agitada sob refluxo (j30 °C) durante 22 horas. A solução marrom escura foi dissolvida em diclorometano (20 mL), ¢ 5 lavada com solução de hidróxido de sódio 1M (20 mL), so\çãO de ácido clo- , sódio e evapo- rídrico 1M (20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre sulfato'de rada sob pressão reduzida. O extrato bruto foi submetiào a cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acetato de etila 9:1 para 7:3) bara conseguir 20 mg (7% em teoria) do ácido 5-fluoro-1,3-dimetil-1 H-pirazÒk4-carboxílico [1- 10 fluorometi[-2-(2,4,6-tric|orofeni|)-eti[]-metóxi-amida como urh óleo marrom. µ 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/OA) ô ppm 2,25 (s, 3 H), 3,13 ' - 3,46 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 4,38 - 4,97 (m, 3 H), 7,32 (s, 2 H) à " ' MS [M"H]" 426/428/430.

W Exemplo P5: Preparação de [3-4-cloro-fenil)-1-fluorometi!- " 15 propilj-metóxi-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pitazol-4-carboxÍlico (composto 2.002): " rH,/F o f\ n / l "n \ l :N"H,C-O <^Ci h,c A uma solução agitada de N-[3-(4-clorofeni|)-1Íf|uorometi|-propi|] -O-metikhidroxilamina (60 mg; 0,26 mmol), preparada coko descrito no e- xemplo P8c e trietilamina (0,05 rnL; 0,31 mmol) em diclorometano (1 mL) sob 20 atmosfera de nitrogênio, foi adicionado gota a gota cloreto de 3-difluorometil- 1-metil-1 H-pirazo1-4-carbonila (51 mg; 0,26 mmol). A mietura reacional foi agitada a 24"C por 16 horas sob nitrogênio. A mistura foi Áavada com hidró- xido de sódio 1 M (20 mL), ácido clorídrico 1M (20 mL) e salmoura (20 mL). Os compostos orgânicos foram secos sobre o sulfato de sidio anidro e eva- 25 porados sob pressão reduzida. O extrato bruto foi submetido à cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acetato de etila 90:10 para 70:30) para conseguir 67 mg (66% em teoria) de ácido 3-di¶uorometik1-metil)1H-pirazolA-car- boxílico [3-(4-c|oro-feni|)-1-¶uorometi|-propi|] -metóxi-amida como um óleo t g 28/53

B Iímpido. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/OA) ô pprjn 1,78 - 1,94 (m, 1 % H), 2,11 -2,28 (m, 1 H), 2,55 - 2,78 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 Hj 3,99 (s, 3 H), 4,38 -4,80(m, 3 H), 7,1O(d, j=8,1 Hz, 2 H), 7,23 (t, j=52,0,HZ, 1 H), 7,23 (d, 5 j=8,4Hz,2H),7,84(br.s.,1H). f MS [M"H]" 390/392. Exemplo P6: Preparação - de N-[1-fluororj1etil-2-(2.4,6-tric|o- rofenij)-eti|]-O-meti|-hidroxi|amina: a) Preparação de 2-nitro-3- (2,4,6-tric|oro-feni|):-prop-2-en-1-o|: Cl o ll , . ~ \ N "O- ' d ,, çjji\ ^ci "oh l ' 10 Em um frasco de sulfonação equipado com uqi agitador mecâni- , co, um condensador, um funil de escoamento e um termômetro sob argônio, o 2,4,6-triclorobenzaldeÍdo (74,8 g, 357 mmols) foi suspenjo em ácido acéti- ." co glacial (500 mL). O 2-nitroetanol (182 mL; 2,46 mòls) fói adicionado, gota a gota, a 24 °C, seguido de acetato de amônia (66,1 g; 875 mmols). A mistu- 15 ra foi agitada durante 2,5 horas a 90 °C. A suspensão láranja virou lenta- mente para uma solução marrom escura durante a reaçãoí A maior parte do ácido acético foi removido sob pressão reduzida e o resídÚo derramado em 1,6 L de água gelada para dar uma emulsão marrom avérmelhada que foi extraída com acetato de etila (3 x 600 mL). Os compostos, orgânicos combi- 20 nados foram Iavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evapo- rados sob pressão reduzida para dar o óleo marrom esctjro em bruto (307 g), o qual foi submetido a cromatografia rápida (eluente: c-ljexano/acetato de etila 9:1). 62 g (62% em teoria) de 2-nitro-3- (2,4,6-tric|oroÁeni|)-prop-2-en-1- ol foi obtido como um óleo marrom avermelhado. \ 25 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/O-Q õ ppm j2,43 (t, j=7,3 Hz, 1H),4,42(d,j=7,3Hz,2H),7,45(s,2H),7,84(s,1Hj : bl) Preparação de 1-hidróxi-3- (2,4,6-trjcloro-fe?i|)-propan-2-ona:

- '?

W \ O l -S ,,À,^,,~OH Em um frasco de sulfonação equipado com um agitador mecâni- co, um condensador, um funil de escoamento e um termôjmetro sob fluxo de argônio, o 2-nitro-3- (2,4,6-tricloro-fenil)-prop-2-en-1-ol (6? g; 220 mmol) foi dissolvido a 23°C em metanol (600 mL) para dar uma soi\jção vermelha es- 5 cura. Foi adicionada água (250 mL) (surgiu uma fina suspensão) seguida pelo ácido clorídrico 32% (125 mL; 1500 mmol) gota a got'a (durante 10 min) (a temperatura aumentou para 33 °C) e por último, ferro'em pó (28 g; 506 e mmol) pouco a pouco (a temperatura aumentou para 35 'Iç). A mistura rea- ." cional foi agitada a 73 °C (refluxo) durante 4h. O metanol foi removido sob &

W , 10 pressão mãe reduzida foram e a solução derramados resultante em água filtrada (400 mL) através de e salmoura celite. ÁOQ mL),Osos licores- quais m

P foram extraídos quatro vezes com acetato de etila (300 mL). Compostos or- - gânicos vermelhos e verdes aquosos foram obtidos. Os compostos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secos sobre sulfato 15 de sódio e evaporados sob pressão reduzida para dar o, extrato em bruto como óleo vermelho (66 g), o qual foi submetido a cromat?grafia rápida (elu- ente: c-hexano/acetato de etila 4:1). 35 g (63 °/) em teoria) de 1-hidróxi-3- (2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona foram obtidos como urp sólido cinzento (ponto de fusão: 75 - 80°C).

20 'h rmn (400 mhz, clorofórmioa) ô pprrj 3,02 (br. s, 1 h), 4,07(s,2H),4,39(s,2H),7,38(s,2H) MS [M-H]" 251/253/255.

I b2) Preparação de 1-hidróxi-3- (2,4,6-tricloro-fehil)-propan-2-ona: Cl , C,)):H , A uma emulsão de dodecilsulfanil-3- (2,4,6-triq|oro-feni|)-prop-2- '25 en-l-ol (0,82 g; 1,9 mmol), preparada corno descrito no ex¶mp|o P6i em me- i

30/53 l

L +" ta'nol (3 mL) foi adicionado gota a gota ácido sulfúricoj 30% (1,5 mL; 5,6 mmols). A temperatura aumentou desde 23 °C até 28 t. A mistura foi a- . quecida a 60 °C durante 5h. O dioxano (2 mL) foi adiciorjado e a reação foi agitada a 60 °C durante 18 h. A mistura bifásica foi transffrida para um reci- 5 piente selado micro-ondas e aquecida a 80 °C durante ]0 min e a 100 °C durante 10 minutos. A mistura obtida foi derramada em ígua e foi extraída uma vez com acetato de etila. A camada orgânica foi.lava,da três vezes com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O óleo bjuto obtido foi sub- metido a cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acetato de etila 4:1). 80 mg 10 (18 °/) em teoria) de 1-hidróxi-3- (2,4,6-tric|oro-fenil)-propdn-2-ona foram ob- " tidos como um sóIido amarelo claro. 2 3 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/O-Q 15 ppn\ 3,02 (br. s, 1 H), 4,07(S,2H),4,39(S,2H),7,38(S,2H) ,

V MS [M-H]" 251/253/255. " 15 C) Preparação de O-metil-oxima de 1-hidróxi-3- (2,4,6-tricloro- , ? fenil)-propan-2-ona: Cl \ lN"O/CH, ' çjÀ ^CI "OH A uma solução agitada de 1-hidróxi-3-Q.,4,6-tricloro-fenil)- propan-2-ona (30 g; 118 mmols) em metanol (240 mL) foi adicionada piridina (15 mL; 189 mmols) seguida de uma adição em porções dj cloridrato de me- 20 toxiamina (15 g; 178 mmol). A mistura reacional foi agitada a 24 °C durante ' 18 h em atmosfera de nitrogênio. O metanol foi removido job pressão redu- zida, o resíduo foi derramado em água (300 mL) e foi adicionado ácido clorí- drico 1 N (100 mL). A solução foi extraída com dicloromettjno (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e fo- 25 ram secas sobre sulfato de sódio. O soIvente foi removido ¢ob vácuo, dando origem a 33 g (99% em teoria) de O-metil-oxima de 1-hidróxi-3-(2,4,6- tricloro-fenil)-propan-2-ona (isômeros E/Z 1:1) como um óiêq marrom. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/OA) õ ppm '2,42 (br. s., 2 H), 3,75(s,3H),3,90(S,2H),3,92(s,2H),3,95(s,3H),4,02,(S,2H),4,37(s,

'""'"" '' " i 7 — àí/Sá " 2H),7,33(S,2H),7,35(S,2H) MS [M"H]" 282/284/286. .·V l d) Preparação de 1-fluoro-3- (2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona- O-metil-oxima: Cl \ iN~OiCH, clji\ ^ci "f 5 A uma suspensão marrom agitada de O-n1etil-oxima de 1- hidróxi-3- (2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (33 g; 117 mm)ols) em diclorome- tano (235 mL) a -20 °C sob atmosfera de nitrogênio, foi jadicionada gota a gota uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre çié mL; 123 mmols)

È , em diclorometano (62 mL). Durante a adição, a tempera;ura subiu até -10 · 10 °C. A mistura virou para uma solução marrom alaranjada que foi permitida . aquecer com a 20 saturada solução °C e foi agitada durante 2 horas. A de hidrogenocarbonato solução (200 mL), Qrgânica foi lavada Ácido cIorídrico 1N " (200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de só:io. ! O solvente foi removido in vacuo, dando origem a 37 g (110% em teoria)' de O-metil-oxima 15 de 1-fluoro-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (isômeros FLZ) em bruto co- mo um óleo marrom. lsômero 1: 'H rmn (400 mhz, clorofórm/o-q) i5 ppm 13,92 (s, 3 h), 4,07 (d,j=2,9Hz,2H),4,66(d,j=47,3Hz,2H),7,35(s,2H) i 20 lsômero 2: 'h rmn (400 MHz, clorofórm/o-q i5 ppm f3,70 (s, 3 H), 3,97 (s, 2 H), 5,28 (d, j=47,3 Hz, 2 H), 7,33 (s, 2 H) MS [M"H]" 284/286/288. e) Caracterização do 2-Metoxiamino-3- (2,4,6-triclorofenil)-pro- 25 pan-l-ol: Cl O"CH, '

I \ NH crj~ ^CI "OH i 32/53 l

I 0 "

E 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/O-cf) õ pp'j' 2,22 (br. s., 1 H), ,0 2,94 - 3,20 (m, 2 H), 3,36 (qd, j=6,7, 4,2 Hz, 1 H), 3,55 (F, 3 H), 3,63 - 3,71 (m, 2 H), 5,80 (br. s., 1 H), 7,33 (s, 2 H) MS [M"H]+ 284/286/288. 5 fl) Preparação de N-[1-Huorometi|-2-(2,4,6-triclorofeni|)-eti|1-O- metil-hidroxilamina (composto 7.004): Cl O"CH3 ) 1 \ NH çjÀ ^CI "F , A uma solução agitada de 1-fluoro-3- (2,4,6-tridoro-feni|)-propan- ' 2-ona, O-metil-oxima (33 g; 117 mmols) em ácido acético (240 mL) a 24 °C, ± foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (22 g; 361 mmo!s) porção a porão e 10 (foi observada libertação de gás e aumento de temperatµra até 35 °C). A - solução foi agitada a 24 °C durante 18 h. A maior parte do ácido acético foi removido sob vácuo. A mistura foi diluida com diclorometano e foi lavada

V | com solução aquosa básica (água gelada + solução NaOH 32% pH=14). A camada aquosa foi extralda três vezes com dic]orometarlo. Os compostos 15 orgânicos foram combinados, llavados uma vez com salmoura, secos sobre ' sulfato de sódio e evaporados. O extrato bruto foi submetiÇo à cromatografia em coluna (c-hexano/acetato de etila 95:5) para obter 19 (j de uma-mistura de N-[1-f|uorometi|-2-(2,4,6-triclorofeni|)-eti|]-O-meti|-hidroxiÍamina e O-metil- oxima de 1-fluoro-3-(2,4,6-tricloro-fenil) -propan-2-ona. O óleo obtido (19 g) 20 foi dissolvido em ácido acético (135 mL) a 24 °C e cianobÓro-hidreto de só- dio (6,3 g; 100 mmol) foi adicionado porção a porção. A soííção foi agitada a 24 °C durante 18 h. A maior parte do ácido acético foi remoVido sob vácuo. A mistura foi diluída com diclorometano e foi lavada com So|L!çãO aquosa bási- ca (água gelada + solução NaOH 32°/o pH=14). A camada âquosa foi extraí- 25 da três vezes com diclorometano. Os compostos orgânicof foram combina- dos, lavados uma vez com salmoura, secos sobre sulfato qè sódio e evapo- rados. O extrato bruto foi submetido à cromatografia em coluna (c- hexano/acetato de etila 95:5) para obter 8,6 g (25 °/) em teoria) de N-[1-

J 5 5,76 (br. s, 1 H), 7,34 (s, 2 H) MS [M"H]" 286/288/290. f2) Preparação de N-[1-¶uorometi|-2-(2,4,6-tric|orofeni|)-eti|]-O- metil-hidroxilamina: Cl O"CH3

R l: ( nh ; Cl" " Cl f i £" ~ A uma suspensao marrom agitada de 2-metóxiamino-3- (2,4,6- .

. 10 tricloro-fenil)-propan-1-ol (1,0 g; 3,5 mmol) em dicloromejano (7,0 mL) a -

Q 16°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada gota a gota uma solução de trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,46 mL; 3,5 mmol) em qiciorometano (2,0 mL). Durante a adição, a temperatura subiu até -12 °C. A mistura virou para uma solução marrom alaranjada que foi permitida aquecer a -20 °C e foi agi- 15 tada durante 2 h. A solução orgânica foi lavada com solµção saturada de carbonato de hidrogênio (liberação de gases), ácido c|orÍd!rico 1N, saímoura e seca sobre sulfato' de sódio. O soIvente foi removido sob, atmosfera de vá- cuo. O material em bruto foi submetido a cromatografia rQpida (eluente: ci- clo-hexano/acetato de etila 95:5) para obter 0,43 g (43 °/) ejn teoria) de N-[1- 20 f|uorometil-2-(2,4,6-tric[orofeni|)-eti|]-O-meti|-hidroxi|amina jcOmo um óleo amarelo. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM1O-Q i5 ppm,3,02 - 3,22 (m, 2 H), 3,44 - 3,52 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 4,48 (ddd, j=47,0, j5,1, 2,2 Hz, 2 H), 5,76 (br. s, 1 H), 7,34 (s, 2 H) 25 MS [M"H]" 286/288/290. q) Preparação do 1,3,5-tricloro-2-iodo-benzeno: Cl ~ i CÀ<^Ct ,

\

34/53

" A uma solução de ácido sulfônico paratoluêni'co mono-hidratado

. (14,5 g; 76,4 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi adicionada 2,4,6- tricloroanilina (5,0 g; 25,5 mmols). A suspensão branca rÇsultante foi arrefe- cida a 10-15 °C, e para isso foi adicionada gradua|mente- uma solução de

5 nitrito de sódio (3,5 g; 51,0 mmols) e iodeto de potássio (10,6 g; 63,6 mmol) em água (15 mL), a suspensão ficou marrom escura, espçssa e foi observa- da liberação do gás.

A mistura espessa foi agitada durantç 10 min a 10 °C e em seguida a temperatura foi deixada aumentar até 20 °cj.

A solução obtida foi agitada durante 1 h.

A solução foi derramada em ág,ua, foi adicionada 10 solução de hidrogenocarbonato de sódio 1M (pH ajustadjo para 9-10) e foi adicionada solução de tiossulfato de sódio 2M.

A mistur@ foi extraída três [

é vezes com diclorometano.

Os compostos orgânicos foraT combinados, se- .. cos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob afmosfera de vácuo € para fornecer uma resina que foi sujeita a cromatografia em coluna rápida " 15 (eluente: c-hexano). 6,3 g (80% em teoria) de 1,3,5-tricloro-2-iodo-benzeno foram obtidos como um sólido branco. i 'h rmn (400 mhz, cLoRoFóRM/o-d) ô ppm 1',37 (s, 2 h)

h) Preparação de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-próp-2-in-1-ot

, fjj°' t cr" ~"jci

A um recipiente de micro-ondas foram adicionados álcool pro- 20 pargílico (0,19 mL; 3,3 mmols), 1,3,5-trjc|oro-2-iodo-benieno (0,50 g; 1,6 mmol), N,N-dimetilformamida (6 mL), trietilamina (4 ,mL), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,11 g; 0,16 mmol) e iodeto Çie cobre (31 mg; 0,16 mmol). A mistura foi desgaseificada sob atmosfera de argônio.

A solu- ção laranja foi aquecida no micro-ondas a 120 °C durante ?5 min.

A mistura 25 obtida foi derramada em salmoura e extraída três vezes co,m diclorometano. t

Os compostos orgânicos foram combinados secos sobre Su|fato de sódio e evaporados sob pressão reduzida para dar o extrato ern) bruto, o qual foi submetido a cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acet?to de etila 8:2). 290 mg (75% em teoria) de 3-(2,4,6-tric|oro-feni|)-prop-2-in-1-o| foram obti-

,

[ l t 35/53 b m dos como um sóIido amarelo. ) 'H RMN (400 MHZ, cLoRoFóRM/o-d) 15 PPÁ 1,77 (t, j=6,2 Hz,

S 1H),4,60(d,j=6,2Hz,2H),7,35(s,2H). i) Preparação de dodecilsulfanil-3- (2,4,6-triclo,ro-fenil)-prop-2-en- 5 1-OL ' Cl \ \ S'CH, C,^^C, "OH A uma solução de 3-(2,4,6-tric|oro-feni|)-prop-i-in-1-o| (1,0 g; 4,2 d mmols) em N-metil-2-pirrolidona (10 mL) e acetato de etilq (2 mL) a 2 °C, foi adicionado hidróxido de sódio (moldo em pó) (0,19 g; 4,7 Tmo|s). A 5 °C, foi *.. " adicionado dodecanotiol gota a gota (1,4 mL; 6,0 mmols).' A mistura de rea- " 10 ção foi deixada aquecer a 22 °C e foi agitada durante 30 min. A mistura foi . derramada em água e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca sobre sulfato de sjjdio e evaporada.

' O extrato bruto obtido foi submetido à cromatografia rjpida (eluente: c- hexano/acetato de etila 99:1 para 80:20) para conseguir 0,60 g (32% em teo- 15 ria) de dodecilsu|fani|-3-(2,4,6-tric|oro-fenil)-prop-2-en-1-j| como um óleo amarelo. 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/OA) i5 ppm 0,88 (t, j=6,6 Hz, 3H),1,15-1,32(m,18H),1,41-1,53(m,2H),1,92(t,j=)6,2Hz,1H),2,58 -2,68(m,2H),4,41(d,j=5,1Hz,2H),6,61(s,1H),7,35(:,2H) 20 Exemplo P7: Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-fluorometil- ' eti|1-O-meti|-1-hidroxi|amina: i a) Preparação da 1-(2,4Aicloro-fenil)-3-fluoro-p'ropan-2-ona: l Cl Cl^ C° " ~F ' ; A uma solução agitada de fluoroacetato de eliia (0,33 mL; 3,3 mmols) em éter dietílico seco (3,3 mL) sob atmosfera de arjjônio a -76 °C, foi 25 adicionada gota a gota uma solução 0,25 M de cloreto de 2,4-diclo- l l robenzilmagnésio em éter dietilico (20 mL; 5 mmol). A suSpensão foi agitada a -60°C durante 5 h.

A mistura foi derramada em soluçãÓ sat. de cloreto de u amônia e extraída três vezes com éter dietilico.

Os coÍnpostos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e evaporados em uma resi- 5 na que foi sujeita a cromatografia rápida (eluente: c-hexa|no/acetato de etila 99:1 a 70:30) para obter 0,36 g (49% em teoria) de 1- j,4 -dicloro-fenil)-3-

fluoro-propan-2-ona como um sólido pálido claro (pontQ de fusão: 48 - 52°C)- 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMlO-af) õ ppm' 3,99 (d, j=2,6 Hz,

10 2H),4,93(d,j=47,3Hz,2H),7,16(d,j=8,1Hz,1H),7,25(dd,j=8,1,2,2 " Hz,1H),7,43(d,j=2,2Hz,1H) ,

·- a < MS [M-H]" 219/221. b) Preparação da O-metil-oxima da 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-fluoro- ·E propan-2-ona: n

G' l ~ iN-O-CF!3 ') ,,A » < , !

15 A uma soIução agitada de 1-(2,4-dicloro-fenij)-?-f|uoro-propan-2- ona (0,34 g; 1,5 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionadcj piridina (0,4 mL; 4,9 mmols) seguida de uma adição em porções de cloridra|o de metoxiamina (0,41 g; 4,9 mmols). A mistura de reação foi agitada durajite 16 horas a 23 °C.

A mistura foi Iavada com água (5 mL), a camada aquosa foi extraída com k 20 diclorometano (3 x 5 mL) e seca sobre sulfato de sódio.

O So|vente foi remo- vido in vacuo, dando origem a 0,40 g (100 °/) em teoria) dej O-metil-oxima de 1-(2:4-dic|oro-feni[)-3-f|uoro-propan-2-ona (isômeros E/Z) ejn bruto como um óleo amarelo. lsômero 1: 25 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMIO-Q õ ppm 3,86 (s, 2 H), 3,94 (s,3H),4,78(d,j=45,8Hz,2H),7,13-7,22(m,2H),7,39:(s,1H)

Isômero 2: 'H RMN (400 MHZ, cLoRoFóRM/o-a ô ppm Íj,75 (d, j=2,6 Hz,

2H),3,84(s,3H),5,20(d,j=47,3Hz,2H),7,13-7,22(m,2H),7,40(s,1

" H) l # * MS [M+H]" 250/252. c) Preparação de N-[2-(2,4-dic|orofeni|)-1-f|udrometi|-etil]-O-me- til-l-hidroxilamina (composto 7.003): Cl O"CH, i\ N P ,,, ,-4' \, 5 A uma solução agitada de O-metil-oxima de Í-(2,4-dicloro-fenil)- 3-fluoro-propan-2?ona (0,36 g; 1,4 mmol) em ácido acético (2,8 mL) foi adi- " cionado em porções cianoborohidreto de sódio 95% (O,1Él g; 2,8 mmols). A ' mistura foi agitada durante 18 horas a 23 "C. A maior part'e do ácido acético + foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi derrarnado em água (10 0 10 mL) e foi extraído com diclorometano (3 x 10 mL). Os corfipostos orgânicos

M combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in . vacuo. O extrato bruto foi submetido a cromatografia rápida (eluente: c- hexano/acetato de etila 95:5) para obter 0,27 g (75 °/0 em teoria) de N-(2,4- dic|orofeni|)-1-f|uorometi!-eti|]-O-metj|-hidroxi|amina como um óleo amarelò.

I "' Cj O !, bF ' A uma solução agitada de fluoroacetato de eti|a (0,59 mL; 6,0 mmols) em tetra-hidrofurano (6 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -76°C, foi adicionada gota" a gota uma solução 0,5 M de brometo de 4-clorofenetil- 25 magnésio em tetra-hidrofurano (10 mL; 5,0 mmols). A suspensão obtida foi )

38/53 ) a " agitada a -50°C durante 5 h. A mistura foi derramada em goluçào sat. de clo- reto de amônia (20 mL) e extraída com diclorometano (3 K 20 mL). Os com- ? postos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato ,de sódio e evapo- rados. O extrato bruto obtido foi submetido a cromatografia rápida (eluente: 5 c-hexano/acetato de etila 95:5) para obter 0,13 g (18% ém teoria) de 4-(4- cloro-fenil)-1-fluoro-butan-2-ona como um óleo amarelo. ' 'H RMN (400 MHZ, cLoRoFóRM/o-d) i5 ppÁ 2,83 - 2,97 (m, 4 H),4,77(d,j=47,7Hz,2H),7,13(d,j=8,4Hz,2H),7,26(#,j=8,4Hz,2H) MS [M-H]" 199/201.

10 b) Preparação da O-metil-oxima da 4-(4-cloro-fenil)-1-Huoro- " butan-2-ona: ? Cl / ) :a « m /N"O-CH3 · & e ~F A uma soIução agitada de 4-(4-c|oro-feni|)-1-!|uoro-butan-2-ona e » (0,13 g; 0,62 mmol) em metanol (1,3 rnL) foi adicionada pitidina (80 µL; 0,99 mmol) seguida de uma adição em porções de cloridrato de metoxiamina (78 15 mg: 0,93 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1Ó horas a 23 °C. A mistura foi derramada em ácido cloridrico 1 N (5 mL), extt'aida com dicloro- metano (3 x 5 mL) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo,dando origem a 0,13 g (94 °/) em teoria) de O-mêtil-oxima de 4-(4- c|oro-feni|)-1-f|uoro-butan-2-ona (mistura de isômeros E/Z') em bruto como 20 um óleo amarelo. Isômero 1: 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q i5 ppm;2,63 - 2,73 (m, 2 H), 2,76 -2,90 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,75 (d, j=47,0 Hz, 2 H), 7,11 -7,18 (m, 2 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H) ) l 25 lsômero 2: 'H RMN (400 MHz, cLoRoFóRM|o-d) õ ppm'2,56 - 2,64 (m, 2 H), 2,78 -2,89 (m, 2 H): 3,81 (s, 3 H), 5,22 (d, j=48,0 HZ,'2 H), 7,11 -7,18 (m, 2 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H)

!, l 39/53 , [

Y

N & MS [M"H]" 230/232. c) Preparação de N-[3-(4-c|orofeni|)-1-Huomdeti]-propi|1-O-mdi|- . ! hidroxilam ina (composto 8.002): i "' íj N~OkC"H3 : I \F A uma soIução agitada de O-metil-oxima dei4-(4-c|oro-feni|)-1- 5 f1uoro-butan-2-ona (mistura de isômeros E/Z-)(0,13 g; 0,5Í3 mmol) em ácido acético (1,2 mL) foi adicionado em porções cianoborohidçeto de sódio 95% " (75 mg; 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 18 hora: a 23°C. A maior ' parte do ácido acético foi removido sob pressão reduzida.,O resíduo foi der- - ramado em solução de hidróxido de sódio 1M (5 mL) e f;i extraído com di- . 10 clorometano (3 x 2 mL). Os compostos orgânicos combin@dos foram secos »" sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo. Ò extrato bruto foi , e submetido para a cromatografia obter 60 rápida de mg (45 °/, em teoria) (eluente: c-hexano/acetato de etila 95:5) N-[3-(4-c|orofen"i|)-1-||uorometi|-propi[]- O-metil-hidroxilamina como um óleo amarelo. l 15 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/O-Q i5 ppm) 1,63 - 1,86 (m, 2 . H), 2,64 - 2,81 (m, 2 H), 2,98 - 3,11 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H);, 4,33 -4,58 (m, 2 H),5,69(br.s,1H),7,13(d,j=8,1Hz,2H),7,26(d,j=8,1µz,2H) MS [M"H]" 232/234. r Exemplo P9: Preparação do 1,3,5-tricloro-2-cldrometil-benzeno: Cl r ~ Cl i ,,À ^C, r 20 A uma solução agitada de álcool 2,4,6-tric|oroPenzÍ[ico (10,0 g; 47,3 mmols) em clorofórmio (100 mL) mantidos sob atmosfera de nitrogênio, cIoreto de tionilo (6,07 mL; 85,1 mmols) foi adicionado lejntamente a 0 °C durante um período de 15 riiinutos, seguidos de uma qucjntidade catalítica de DMF. A mistura de reação foi deixada a agitar à temppratura ambiente 25 durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com 50 rrjL de água; a ca-

SP mada aquosa foi extraída com 'DCM (3 x 100 mL). A fase orgânica combina- 2 da foi lavada com solução de bicarbonato de sódio 5°6 (2 x 50 mL) seguida de salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio aniíiro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 10,9 g (100% em teoriá) de 1,3,5-tricloro- 5 2-clorometil-benzeno foram obtidos na forma de um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRM/OA) ô ppm 7,37 (s, 2 H); 4,82 (s, 2 H) MS [M+H]" 231/233. Exemplo PlO: b) Preparação da O-metil-oxima da 1-(2,4-diclo- 10' ,ro-fènil)-3-hidróxi-propan-2-ona: a) Preparação do éster metilico do ácido 3-(:,4-dicloro-feni|)-2- + · , (hidróxi-imino)-propiônico =

W Cl OH ) | í^-, -N 6 m = Cl O"^O % ~ CH3 A uma solução agitada do éster dietllico do ácido 2-(2,4-dicloro- benzil)-rnalônico (6,4 g; 20 mmol) em metanol (30 mL) SoÉ argônio a 23"C, 15 foi adicionada gota a gota uma solução de metóxido de só!io 5,4 M em me- tanol (4,3 mL; 23 mmol), resultando em uma pequena reação exotérmica (25"C). Após a adição, a mistura de reação foi arrefecida a 1O°C. Foi adicio- l nado, gota a gota, nitrito isoamilico (3,2 mL: 22 mmol) à ijnistura arrefecida (temperatura mantida abaixo de 15°C). A mistura foi agitada durante 2 horas 20 a 1O"C e 1 h a 23°C. Foi adicionado ácido cIorídrico 2 N Çi¢ mL) à mistura, a qual foi agitada a 23°C durante 30 min. A mistura de reação foi então derra- mada em salmoura (200 mL) e extraída com acetato de eij|a (3 x 100 mL).

Os compostos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida para dar o sólido bruto qÇe foi recristaliza- 25 do a 5°C a partir de ciclo-hexano para obter 2,5 g (48% erp teoria) do éster metilico do ácido 3-(2,4 -dicloro-fenil)-2-(hidróxi-imino)-propiônico como um pó branco (ponto de fusão: 97 - 1OO°C). 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRM/O-Q ô ppm j84 (s, 3 H), 4,06 l 41/53 ' (S,2 H),7,08(d,j=8,1 HZ,1 H), 7,16(dd,j=8,4, 1,8 Hz, i H),7,39(d,j=2,2 6 Hz, 1 H), 9,21 (br. s., 1 H) MS [M"H]" 262/264. a) Preparação do éster metílico do ácido 3-(?,4-dic|oro-fenil)-2- 5 ,(metóxi-imino)-propiônico: , Cl O"CH3 i N | çjÀ» o""o ( CH3 A uma suspensão agitada do éster metÍiicq do ácido 3-(2,4- . dicloro-fenü)-2-(hidróxi-imino)-propiônico (2,0 g; 7,6 mmoip) e carbonato de .« " potássio (3,2 g; 23 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 r!)L) sob atmosfera " de argônio a 20°C, foi adicionado gota a gota iodeto de metila (4,3 mL; 23 . 10 mmols). A mistura foi agitada durante 2 horas a 20°C. Águà (300 mL) foi adi- cionada à mistura que foi extraída com acetato de etila j(3 x 150 mL)- Os ' compostos orgânicos combinados foram concentrados, o residuo dissolvido em 20 mL de diclorometano, lavado duas vezes com água (150 mL), seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para obter 2,0 g 15 (95% em teoria) do éster metílico do ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-2-(metóxi- imino)-propiônico (mistura de isômeros E/Z-) como um óleo amarelo claro.

lsômero 1 (70 %): f 'H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMIOA) i5 ppm 13,85 (s, 3 H), 3,99 (s,2H),4,07(s,3H),7,01(d,j=8,4Hz,1H),7,13(d,j=à,8Hz,1H),7,37 ! 20 (d,j=2,2Hz,1 H) lsômero 2 (30 °/j); 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-Q ô ppm j81 (s, 3 H), 4,11 (s,2H),4,22(s,3H),7,10(d,j=8,4Hz,1H),7,15(d,j=?,2Hz,1H),7,36 (d,j=2,2Hz,1 H) 25 MS [M"H]" 276/278. q c) Preparação da O-metil-oxima da 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-hidróxi- , propan-2-ona:

Cl I \ iN"OICH3 ' C< \^j Qoh A uma solução agitada do éster metílico do áCido 3-(2,4-dicloro- fenil)-2-(metóxi-imino)-propiônico (isômeros E/Z) (0,25 g; 0,90 mmol) em éter dietílico (4,0 mL) sob atmosfera de argônio a O°C, foi adiciònado boro-hidreto de sódio em porções (0,14 g; 3,6 mmol). A mistura foi agiÍada durante 2 ho- 5 ras a 0 °C e deixada aquecer a 20 °C durante 16 h. A mistura foi derramada cuidadosamente em ácido clorídrico 2 N (6 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). Os compostos orgânicos combinados fóram secos sobre " sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O óJo bruto obtido foi " submetido a cromatografia rápida (eluente: c-hexano/acétato ! de etila 7:3) «

W 10 para obter 65 mg (30% em teoria) de O-metil-oxima de 1-(?,4-dic|oro-feni|)-3-

E hidróxi-propan-2-ona (mistura dos isômeros E/Z-) como um óleo transparen- , " te pegajoso.

lsômero 1 (50 %): ¥ 'h rmn (400 mhz, clorofórm/o-q 15 pprrj 2,56 (br. S, 1 h), 15 3,77(s,2H),3,92(s,3FI),4,09(s,2H),7,17(s,1H),7,18(d,j=1,8Hz,1 ' ' H), 7,38 (d, j=1,8 Hz, 1 H) L ,

N lsômero 2 (50 %): 'H RMN (400 MHZ, cLoRoFóRM/o-d) 15 ppmj2,40 (br. s., 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,88 (S, 3 H), 4,29 (br. s., 2 H), 7,21 (d, j=1,8'HZ, 1 H), 7,22 (S, " 20 1H),7,39(d,j=1,8Hz,1H) l MS [M"H]" 248/250. Tabelas 1 até 6: Compostos da fórmula (la): i A invenção foi adicionalmente ilustrada por mejo dos compostos individuais preferidos de fórmula (Ía) Iistados em baixo naS Tabelas 1 até 6.

25 Os dados caracterizantes são apresentados na Tabela 9. r4 F R8\ : O O CH, R, H /— ' A || h [ ln YS //j "7 H H H R ,/ ', (Ia).

Nos compostos de fórmula la, A é se|ecionaqo dos grupos con- , sistindo em A1, F,HC,

Q (^')9 l CH3

A2, F,C,

Nt N) (^2), , ,

CH3 e A3, H3C,

NtN} , (^3), CH3 enéOoul, Cada uma das Tabelas 1 a 6, que se seguem á Tabela Y abaixo, compreende 30 compostos da fórmula (la) em que R4, R5, R6, R7 e R8 têm os valores indicados na tabela Y e A tem o valor dado nas Tàbelas 1 a 6 rele- vantes e n é o valor dado nas Tabelas 1 a 6 relevantes.

Assim, a Tabela 1 '

corresponde à Tabela Y quando Y é 1 e A tem o valor apresentado sob o cabeçalho da Tabela 1, a Tabela 2 corresponde à Tabela Y quando Y é 2 e A tem o valor apresentado sob o cabeçalho da Tabela 2, e, assim por diante para as Tabelas 3 a 6. Nas Tabelas 1 a 6 abaixo o termo "Me" signific)a metila, "Et" sig-

nifica etila e "t-8u" significa butila terciária.

Tabela Y: Cpt N° Y.OOl H Cl H m

)J! Y.002 W H H Cl Y.003 W H Cl Cl Y.004 W H a Cl Y-005 W H Cl Br Y.006 im H Cl j

Cpt N° ! R7 Y.007 Me H Cl I Me ' CI Y.008 Me H Cl I CF3 Cl Y.009 Me H Cl l C"CH ' Cl Y.OlO Me H Cl I t-8u Cl Y.O11 Me ír TT I 4-Cl-fenila , H Y.012 Me H Cl I 4-Cl-fenila I H Y.013 Me H Cl l-fenila ! Cl Y.014 Me H H I 4-Cl-fenóxi H Y.015 Me H Cf I 4-Cl-fenóxi i H Y.016 Me ír Cl l-fenóxi , Cl Y.017 Me ír Me H Y.018 Y.019 Y.020 Me Me Me

H H

H Me Me Me S! I Me : Cl Cl Me Y.021 Me H Me ) t-8u Me Y.022 Me H Br l B' 'H Y-023 Me H" Br I Br ! Br CI Cl Y.024 Y.025

H H

H Me Cl |f} j Cl Y-026 H H Cl : Br a" Cl Y.027 H Me Cl i Br Y.028 Et H" Cl I CI Cl Y.029 Me Me Cl I Cl , H Y.030 Me Me Cl I Cl '

P

CI > A Tabela 1 proporciona 30 compostos de fórmula (la), em que A éA, '""~/ (Ai), " N~n; i ch, ! n é 0 e m, R5, R6, R7 e R8 são como definidos ha Tabela Y. f Por exemplo, o composto 1.001 tem a estruturá seguinte: '4"' ° ""R('-q0'). ) H,::N"lH,,,:" C ) ( 5 A Tabela 2 proporciona 30 compostos de fórmÇla (la), em que A é A, F,HC, /\ (A2), N~N" f CH, P $

— l l 45/53

V l

D n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos, na Tabela Y.

Por exemplo, o composto 2.002 tem a estrutura seguinte: a f4"' O CH,F JN" lH,c-: L:C (2·00Í).

H,C P A Tabela 3 proporciona 30 compostos de fórn1lu|a (la), em que A

N t 0 éA2 F,C,

Ç ,,t nj (^')' ,

J j CH, ! e P ' 5 n é 0 e m, R5, R6, R7 e R8 são como definidos!na Tabela Y. s Por exemplo, o composto 3.003 tem a estrutura seguinte: \/' - P '-7 o ch2 f C^y"' ' \ Ij (3.003). " "n" lH,,Y: á i / h,c A Tabela 4 proporciona 30 compostos de fórmjula (la), em que A | é a, - F,C, NÊJ ,,,,, ' CH, n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidos' na Tabela Y. Por 10 exemplo, o composto 4.004 tem a estrutura seguinte: ' F F, /F O CH,F Cl N," l Y I" (4.00i). ,N H,C"O cr \/Á-çj . H,C ! A Tabela 5 proporciona 30 compostos de fórrrIu|a (Ia), em que A é A3

P 0 f i 46/53 f ; H,C, '1\ ' (A,), )

I CH, n é 0 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definidoS na Tabela Y. Por exemplo, o composto 5.004 tem a estrutura seguinte: Cl H,C, ¶ CH,F / Cl ' N," l N" ,Jj (5.004). N , O^ Cl / F CH, , H,C i A Tabela 6 proporciona 30 compostos de fómíula (la), em que A é A3 ' 0 H,C, 'È>' (A,), | CH, 5 n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como definido? na Tabela Y. Por exemplo, o composto 6.005 tem a estrutura seguinte: ) d ¶ h,c o ch,f Cl (6.005)). n/_l "N \ ! \ ,N "F O"CH, CA ^B, H,C Tabelas 7 e 8: Cada uma das Tabelas 7 e 8, que se seguem à Tabela Y abaixo, compreende 30 compostos da fórmula (llb) em que R4, Rb, R6, R7 e R8 têm os valores indicados na Tabela Y e n tem o valor dado rjias Tabelas 7 a 8 relevantes. Assim, a Tabela 7 corresponde à Tabela Y qtjando y é 7, a Ta- bela 8 corresponde à Tabela Y quando Y é 8.

A Tabela 7 proporciona 30 compostos de fórmàa (llb) H í' i" :' í;i, U, '"6'h r [ R6 0

! 47/53

I

F em que n é 0 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como çiefinidos na Tabela Y.

G Por exemplo, o composto 7.020 tem a estmtuia seguinte: fH,F cjj ch' (7.020). l h, I \ Ij I n i ! i h,c"o ch, A Tabela 8 proporciona 30 compostos de fórm:u|a (llb) 5 em que n é 1 e R4, R5, R6, R7 e R8 são como Qefinidos na Tabela Y. e Por exemplo, o composto 8.002 tem a estrutuqa seguinte: 0 YH,F (8.002). * Hb ~

N

G — O- CH, <^" Cl }

Z Tabela 9: Dados caracterizadores: ' " A Tabela 9 mostra dados de pontos de fusão ge|ecionados e da- lO dos de RMN selecionados para compostos das Tabelas \ até 6. O CDCb é usado como o solvente para medições de RMN, a menos que afirmado em contrário. Se estiver presente uma mistura de solventes, i$so é indicado, por exemplo, do modo seguinte: CDC|,/d6-DMSO). Não são feitas tentativas de l listar todos os dados caracterizadores em todos os casos. 1 15 Na Tabela 9 e em toda a descrição seguinte, temperaturas são l apresentadas em graus Celsius; "RMN" significa espetí'o de ressonância magnética nuclear; MS designa espetro de massa; '"/0" é percentagem em peso, a menos que concentrações correspondentes estejam indicadas em t outras unidades. As seguintes abreviaturas são usadas erh toda esta descri- 20 ção: , P.F,= ponto de fusão p.e.= ponto de ebu ição. S = singleto br = amplo d = dupleto dd = dupleto de dúpletos t= tripleto q = quarteto ' m = multipleto ppm = partes por milhão

Y [ g q

.» , Tabela 9:

P '-)7 Exemplos de formulação para compostos de fórmula I: Exemplo F-1.1 até F-1.2: Concentrados emulsionáveis Componentes _ Fa2 _ Composto das Tabelas 1-6 25% 5O°/, Dodecilbenzenossulfonato de cálcio , 5°/, 6% éter de polietileno glicol de óleo de rícino (30 mols de unidades etilenóxi) ; 5°/, - éter de tributilfenol polietileno glicol (30 mols de unidades ! etilenóxi) - 4°/, ciclo-hexanona , - 2Ô°/o mistura de xilenos ' 65% 20%

P Emulsões de qualquer concentração desejadaipodem ser prepa- , 5 radas por meio de diluição desses coricentrados com águal.

,- t ( 49/53 F [ ? Exemplo F-2: Concentrado emulsionável I

L Componentes F-2 composto das Tabelas 1-6 i 10% éter de octilfenol polietileno glicol (4 a 5 mols de unidades etilenóxi) 3°/0 dodecilbenzenossulfonato de cálcio " ' 3°6 éter de poliglicd de óleo de rícino ! (36 mols de unidades etilenóxi) ' 4°/0 ciclo-hexanona 3Õ°/o mistura de xilenos 50% Ernulsões de qualquer concentração desejadà podem ser prepa- radas por meio de diluição desses concentrados com águà.

Exemplos F-3.1 até F-3.4: Soluções W " Compone,n,te,s _ EM_Fa?_ ! _ F f22 _ Composto das Tabelas 1-6 8Õ°/o 1O°/, 5% 95% monometil éter de propiIenoglico( 20% ~ - polietileno glicol (massa molecular relati- - 70°6 , - ~ va: 400 unidades de massa atômica) F " N-metilpirrolid-2-ona - 20% i - r óleo de coco epoxidado ~ - 1°/, 5% kerl,zi,na (inte,rvalo d,e ebu|ição,:,160± 9,0°) 94,% ¥ 5 As soluções são adequadas para utilização na forma de micro- gotas.

Exemplos F-4.1 até F-4.4: Granulados Compone,n,te,s _ _ F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.,4 Composto"ãas Tabelas 1-6 5°/0 " 10% 8°/, 21°o caulim 94% - 79% 54'/o ácido silícico altamente disperso I°/o - ' 1 3% 7% At,a,p,u,|,g,i,t,a 0,°{o ' - 18°/, O novo composto é dissolvido em diclorometano, a solução é pulverizada sobre o veículo e o solvente é então removido!por meio de desti- 10 Iação sob vácuo. , i i Exemplos F-5.1 e F-5.2: PÓs finos

I Componentes F-5.1 F-5.2 : Composto das Tabelas 1-6 2°/0 5% ácido silícico altamente disperso 1°/j 5°6 ' talco 97°/o - ê caulim - 9O°/, ,

m Pós finos prontos a usar são obtidos por meio de mistura Íntima '

I de todos os componentes.

W Exemplos F-6.1 até F-6.3: Pós molháveis Componentes " F-6-1 : F-6.2 F-6.3 Composto das Tabelas 1-6 25% 5Õ°/o 75% lignina sulfonato de sódio 5°/, 5% lauril sulfato de sódio 3°/, I 5°/, di-isobutilnaftaleno sulfonato de sódio - 6% 1O°/o éter de octilfenol polietileno glicol - 2% (7 a 8 mols de unidades etilenóxi) ácido silícico altamente disperso 5°/0 iO°/o 1O°/o caulim 62% j?7% - , Todos os componentes são misturados e a mistura é extensa- '" 5 mente triturada em um moinho adequado para dar origem a pós molháveis f , que podem ser diluídos com água para formar suspensõe7 de qualquer con- centração desejada- ' Exemplo F7: Concentrado apto a fluir para o tratamento di sementes * composto das Tabelas 1-6 ' 40 °/) '% propileno glicol " 5 °/0 copolimero butanol PO/EO 2 °/, triestirenofenol com 10-20 moles EO : 2 °/, 1,2-benzisotiazolin-3-ona (na forma de uma solução 20°6 em ' 0,5 °6 água) r sal de cálcio de pigmento monoazo · 5 °/, Óleo de silicone (na forma de uma emulsão 75 °/) em água) ' 0,2 °/) Água : 45,3 °/) O ingrediente ativo finamente triturado é intirríamente misturado 10 com os adjuvantes, dando origem a um concentrado de suspensão a partir do qual podem ser obtidas suspensões com quafquer dilÇição desejada por meio de diluição com água. Usando essas diluições, plantas vivas, bem co- mo material de propagação de plantas, podem ser tratada? e protegidas con- , tra infestação por microrganismos, por meio de pulverização, derramamento 15 ou imersão.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS AÇÃO FUNGICIDA: : Exemplo B-l: Ação contra Botrytis cinerea -i ensaio de cresci- mento fúnqico Conldios do fungo de armazenamento criogê'nico foram direta- l

I b mente misturados em caldo de nutrientes (CBD caldo batata dextrose). De- - ., pois de colocar uma solução (em DMSO) dos compostoil de teste (0,002% ingrediente ativo) em uma placa de microtítulo (formato de 96 poços), foi a- dicionado o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos. As placas de 5 teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimentó foi mensurada de modo fotométrico após 3-4 dias. A atividade de um composto foi expressa na forma da inibição do crescimento fúngico (0 = sem inibiçáo do crescimento, classificações de 80 °/) até 99 °/) significam inibição boa àté muito boa, 100 °/) = inibição completa). Os compostos 1.003 e 1.004 exijem uma atividade 10 muito boa nesse teste (Z 8Õ°/o de inibição)- . Exemplo B-2: Ação contra MYcosphaere/la arachjdis (necrose fo- "" liar precoce de amendoim; Cercospora arachidico/a (anamorfo1)— ensaio de = crescimento fúnqico * . Conídios do fungo de armazenamento criogQnico foram direta- 3 , 15 mente misturados em caldo de nutrientes (CBD caldo baÍata dextrose)- De- í ., pois de colocar uma solução (em DMSO) dos compostosj de teste (0,002°6 ingrediente ativo) em uma placa de microtltulo (formato dç 96 poços), foi a- dicionado o caldo de nutrientes contendo os esporos fúng,icos. As placas de teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento' foi mensurada de 20 modo fotométrico após 6-7 dias. A atividade de um conipoYto foi expressa na forma da inibição do crescimento fúngico (0 = sem inibição do crescimento, classificações de 80 °/) até 99 °/0 significam inibição boa áté muito boa, 100 °/) = inibição completa). Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma atividade muito boa 25 nesse teste (Z 80% de inibição). , Exemplo B-3: Ação contra Septoria tritici - ensaio de crescimen- , to fúngico Conídios do fungo de armazenamento criogênico foram direta- mente misturados em caldo de nutrientes (CBD caldo batàta dextrose). De- 30 pois de colocar uma solução (em DMSO) dos compostos) de teste (0,002% ingrediente ativo) em uma placa de microtitulo (formato dê 96 poços), foi a- dicionado o caldo de nutrientes contendo os esporos fúngicos. As placas de

P

52/53 : ? teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimentokoi determinada de *

Y modo fotométrico após 72 horas. A atividade de um composto foi expressa na forma da inibição do crescimento fúngico (0 = sem inib!ição do crescimen- to, classificações de 80 °/) até 99 °/) significam inibição boa até muito boa, 5 100 °/) = inibição completa). $ Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma a!ividade muito boa nesse teste (Z 80% de inibição). Exemplo B-4: Ação contra Monoqraphe//a nivà/is (anamorfo: Fu- sanum niva/e, Microdochium niva/e; Mancha de neve) ensaio de cresci- lO mento fúnqico .. Conídios do fungo de armazenamento criogênico foram direta- t "' " mente misturados em caido de nutrientes (CBD caldo batata dextrose). De- - -6 pois de colocar uma solução em DMSO dos compostos de teste (0,002% € ingrediente ativo) em uma placa de microtítulo (formato de 96 poços), foi a- ' 15 dicionado o caldo de nutrientes contendo os esporos fúng)icos. As placas de e

W teste foram incubadas a 24°C e a inibição do crescimento, foi mensurada de modo fotométrico após 72 horas (0 = sem inibição do crescimento, ! classifi- cações de 80 % até 99 °/) significam inibição boa até mçhto boa, 100 °/) = inibição completa). 20 Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma a!'ividade muito boa r nesse teste (Z 80% de inibição). Exemplo B-5: Ação contra Erysiphe qraminis f.sp. tritici (oÍdio do triqo) Segmentos de folhas de trigo foram co|ocadoS em ágar em pIa- 25 cas de múltiplos poços (formato de 24 poços) e foram pulverizados com so- luções de teste (0,02% ingrediente ativo). Após secagem, os discos foliares foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi checada 7 dias depois da inocu- lação quanto à atividade fungicida preventiva. L 30 Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma atividade l muito boa nesse teste (Z 8O°/j de inibição). Exemplo B-6: Ação protetora contra Puccinia recondita (ferru- l

I P

» çjem castanha) em triqo a ·Y

W Segmentos de folhas de trigo foram colocados em ágar em pla- cas de múltiplos poços (formato de 24 poços) e fóram pjlverizados com so- luções de teste (0,02% ingrediente ativo). Após secagem,, os discos foliares 5 foram inoculados com uma suspensão de esporos do fun4o. Após incubação apropriada, a atividade de um composto foi checada 8 dias l depois da inocu- lação quanto à atividade fungicida preventiva. Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma atividade muito boa nesse teste (Z 80% de inibição). \ 10 Exemplo B-7: Ação curativa contra Puccinia recondita (ferruqem i " castanha) em triçjo . = Segmentos de folhas de trigo foram colocadcÍs em ágar em pla- à m cas de múltiplos poços (formato de 24 poços) e foram in?cu|ados com uma suspensão de esporos do fungo. Um dia após a inocula¢ão, os segmentos E.

" 15 foliares fo'ram pulverizados com soluções de teste (0,02% de ingrediente e b ativo). Após incubação apropriada, a atividade de um co¶iposto foi checada 8 dias depois da inoculação quanto à atividade fungicida cyrativa. Os compostos 1.003 e 1.004 exibem uma aÜvidade muito boa nesse teste (Z 80% de inibição). 20 Exemplo B-8: Ação contra Pyrenophora teres,(mancha reticular) em cevada Segmentos de folhas de cevada foram coloçados em ágar em placas de múltiplos poços (formato de 24 poços) e foram, pulverizados com soluções de teste (0,02% ingrediente ativo). Após secagÇm, os discos folia- 25 res foram inoculados com uma suspensão de esporos do) fungo. Após incu- bação apropriada, a atividade de um composto foi checad@ 4 dias depois da inoculação quanto à atividade fungicida preventiva. Os cjpostos 1.003 e

1.004 exibem uma atividade muito boa nesse teste (Z 80%,de inibição).

Claims

'~ 1/3 \

J 0 " reivindicações ' ·3 & 1. Composto, caracterizado pelo fato de que ápresenta a fórmula i p1 q' [ R8\ N4 O O CH, R, H ,A // || Á ) i Ijln \ / '7 R2 H H H i (I), R3 ' R6 : l i em que: d 5 R1 é C1-C4a|qui|a ou C1-C4ha|oalqui|a; ' R, é C,-C4àqui|a; > ^ % R3 é hidrogênio ou halogênio; :S " R4 é hidrogênio, C,-C4alqui|a ou C,-C4ha|ogenPa|quila: . ã R5 é hidrogênio, halogênio, C1-C4a|qui|a ou Ci-C4 halogenoalqui- . 10 la; a - i R6 é hidrogênio, halogênio, C1-C4a|quj|a, C2-C6a|queni|a ou C3- í » 'iK . . . C6 alquinda; b R7 é hidrogênio, halogênio, C1-C6a|qui|a, C2-C6a|queni|a, C3-C6 alquinila, C3-C6 cic|oa|qui|-C3-C6a|quini|a, halofenóxi, ha|ofeni|-C3-C6a|qujni|a, 15 C1-C6ha|oa|qui|a, C1-C6haloa|cóxi, C2-C6hafoa|queni|a ou ¢2-C6 haloalqueni- lóxi; P ' R8 é hidrogênio, halogênio, C,-C4a|qui|a, C2-¢6a|queni|a ou C3- C6a|quini|a; com a condição de que pelo menos um de R6) R7 e R8 seja'dife- rente de hidrogênio; 20 n é 0 ou 1: e sais/isômeros/isômeros estruturais/estereoisôme- ros/diastereoisômeros/enantiômeros/tau-tômeros e N-óxídos agronomica- mente aceitáveis desses compostos.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- , racterizado pelo fato de que 25 R1 é difluorometila, trifluorometila ou metila, R2 é metila; . R3 é hidrogênio ou flúor; R4 é metila; } ! l l l .t 2/3

I 6 R5 é hidrogênio ou metila;

C r-

W n é 0; e R6, R7 e R8 independentemente uns dos oútgos, são hidrogênio ou cloro. 5
3. Composto de fórmula I de acordo com a réivindicação 2, ca- racterizado pelo fato de que k R5 é hidrogênio. j
4. Composto de fórmula j de acordo com a reivindicação 1, ca- , racterizado pelo fato de que " 10 R1 é difluorometila ou trifluorometila; / 4 : " ". R2 é metila;
U $à R,, é hidrogênio; · O 0 e R4 é metila; R6, R7 e R8 independentemente uns dos outrl)s, são hidrogênio " 15 ou halogênio. $ â 5- Composto de fórmula I de acordo com a réivindicação 4, ca- racterizado pelo fato de que R6, R7 e R8 são, independejitemente uns dos
P outros, hidrogênio ou cloro, com a condição de que pelo menos um de R6, R7 e R8 é diferente de hidrogênio. ; 20 6. Composto de fórmula l de acordo com a rgivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
7. Composto de fórmula I de acordo com a ríivindicação 1, ca- , . racterizado pelo fato de que V r 25 R1 é haloalquila C1-C4: R2 é alquila C1-C4: R3 é hidrogênio;

P R4 é alquila C1-C4; L

E R5 é hidrogênio; 30 néOoul; L t R6 é hidrogênio ou halogênio; R7 é halogênio; e R8 é hidrogênio ou ha|ogênio,l ·

.

3/3

F
8. Composto de fórmula I de acordo com a jeivindicação 7, ca- #, b , . racterizado pelo fato de que n é 0.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ll 54 F R8\ j O CH, R, H H-Á , , I,ln >r',,,,, R6 i 5 em que: . R4, R5, n, R6, R7 e R8 são como definidos na fórmula I como de- B ! -g . , finida na reivindicação 1. ^ ã " > W
10. Método de controle ou prevenção de inféstação de plantas

W " úteis por microrganismos fitopatogênicos, caracterizado pelo fato de que um m 10 composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, c|u de uma compo- ,È sição, compreendendo esse composto como ingrediente' ativo, é aplicado ? nas plantas, em suas partes ou em seu locus.
11. Composição para controle e proteção contfa microrganismos fitopatogênicos, caracterizada pelo fato de que compreendè um composto de 15 fótmula I como definido na reivindicação 1, e um veículo inerte- .

t t l 0 ll Íi

A

P I .

l