TW201201804A - Quinoline compounds and their use for treating viral infection - Google Patents
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Description
201201804 六、發明說明: 互相參考之相關申請案 本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2010年4月23曰向美 國專利商標局提出之美國臨時專利申請案號61/327,39〇之 優先權’該先申請案之揭露内容合併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種喹啉化合物及其用以治療病毒性感 染之用途,特別是治療流感病毒感染之用途。 【先前技術】 許多種類的病毒會造成各種疾病,包括一般的人類疾 病(如,一般感冒、流行性感冒、水痘、及疱疹)甚至是嚴重 的人類疾病(如,埃博拉病毒、禽流感、AIDS、及SARS)。 某些病毒甚至會引發人類及其他動物惡性腫瘤。例如,乳 突病毒(papillomavirus)、B型肝炎及c型肝炎病毒、艾伯斯 坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、及人類τ淋巴细胞白血病 病毒(human T-lymphotropic virus)均與人類癌症有關。 目前最有效之病毒性疾病治療方式之一係為使用抗病 毒藥物。不同的抗病毒藥物係針對不同的病毒生命週期階 段進行治療。以治療流行性感冒為例,傳統的抗流感藥物 A針對病毒血球凝集素(hemagglutinin)、神經胺酸酶 (neuraminidase)、M2離子通道、或3P聚合酶複合物抑制膜 融合(membrane fusion)或複製階段,或宿主因子(如激酶), 201201804 如 Hsieh et al., Current Pharmaceutical Design, 2007, 13, 353 1-3542 中所述。 可作為核酸結合配體之喹啉化合物,其治療用途已被 廣泛研究。 【發明内容】 本發明係發現某些特定喹啉化合物具有潛在抗病毒活 性之特性。據此’本發明係關於一種啥琳化合物及其治療 病毒感染之用途,特別是治療流感病毒。 於一實施態樣中’本發明係提供一如式⑴所示之喹啉 化合物:
(CH2)n (I)。 於式(I)中,A、B ' D、E、F、及G係各自獨立為]^或<:11, 且A、B、D' E、F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇 !生取代之烷基 '經選擇性取代之烯基經選擇性取代之炔 基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經 選擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選 擇fi取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、 氰基胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、c(〇)Ra ' c(〇)〇Ra、 C(0)NRaRb、c(S)Ra ' C(NRa)Rb、NRaRb、或NRaC〇NRbRc, 其中Ra、Rb、及RJ各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、 201201804 羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基、或雜芳基;Ri係為烷氧基、C(0)Rd、 C(0)0Rd、CONRdRe、S02Rd、或氰基(CN),其中 RA Rj、 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基;R2及R3係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經 選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代 之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環 烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、 經選擇性取代之雜芳基、函素、硝基、氰基、胺基、羥基、 烷氧基、芳氧基、C(0)Rf、C(0)0Rf、C(0)NRfRg、C(S)Rf、 C(NRf)Rg、NRfRg、或 NRfCONRgRh,其中 Rr、Rg、及 Rh係 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基;X及Y係各自獨立為亞芳基、或一具有1-4雜原子 之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S、及Ο 所組成之群組;η係0、1、2、3、4、或5 ; p係1、2、3、或 4 ;以及q係0、1、2、3、4、5、6、或7。此外,式(I)之化 合物非 Ukrainica Bioorganica Acta 1 (2008) 49-54 中所揭露 之化合物3.1-3.42之任何一者(其内容均併入本發明以供參 酌),且亦非化合物I3K5、I3K5 5、I3K46、I3K52、I3K53、 I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、I3K36、I2K46、 I2K55' I2K51 ' I2K52 ' I3K51 ' I3K6' I3K44' I2K42 ' I2K43 ' I3K42、I2K20、I3K43、或 I1K44、或 WO01/24785 中所揭露 201201804 之Brequinar(其内容均併入本發明以供參酌)。於某些實施例 中,X係為含至少一 N原子之雜亞芳基。於某些實施例中’ Y係為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中I-4雜 原子係各自獨立選自由N、S、及Ο所組成之群組。 上述化合物之一群組中,X係為一含至少一N原子之5 N-|- 元雜亞芳基,如 。於此些化合物中,A可為Ν’ 且每一Β、D、Ε、F、及G可為CR ; η可為〇 : Υ可為苯基; R,可為C(0)0Rd,或112可為烷基》 如上述之化合物係包括化合物本身,若適用,也包括 其鹽類、其溶劑化物(solvate)、其前驅藥物。例如,鹽類可 形成在一陰離子、及喹啉化合物之帶正電基團(如,胺基) 間。適用之陰離子包括氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、 重硫酸根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根 (glucuronate)、戊二酸(glutarate)、蘋果酸根(malate)、馬來 酸根(maleate)、破ίό酸根(succinate)、反丁烯二酸根 (fumarate)、酒石酸根(tartrate)、曱笨磺酸根(tosylate) ' 水 楊酸根(salicylate)、乳酸根(lactate)、萘磺酸根 (naphthalenesulfonate)、及乙酸根。反之,鹽類亦可形成在 一陽離子、及喹啉化合物之帶負電基團(如,羧酸基)間。適 用之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及如 四曱基胺離子之胺陽離子。喹啉化合物亦包括含季氮原子 (quaternary nitrogen)之鹽類。前驅藥物之例子包括酯類及 201201804 其他醫藥上可接受之衍生物,其當投予藥物之主體時,可 提供活性喹啉化合物至主體。 於另一實施態樣中,本發明係提供一種治療病毒感染 之方法,其係提供一有效劑量之上述嗤淋化合物至一所需 主體。於本發明此實施態樣之某些實施例中,不排除 Ukrainica .Bioorganica Acta 1 (2008) 49-54 中所揭露之化合 物3.1-3.42之任何一者,以及化合物13尺5、131<:55、131^46、 I3K52、I3K53、I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、 I3K36' Ι2Κ46Ί2Κ55 ' I2K51 ' I2K52 Ί3Κ51 ' I3K6' I3K44 ' I2K42 ' I2K43、I3K42、I2K20、I3K43、或 I1K44、或 WOO 1/24785中所揭露之Brequinar。可被治療之感染疾病例 子包括,但不限於流感病毒、人鼻病毒2(human rhinovirus 2)、單純疮療病毒(Herpes simplex virus)、腸病毒 71(EV71)、 克沙奇病毒B3(Coxsackie Virus B3)、C型肝炎病毒、B型肝 炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)、或人類免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus) 〇 本發明之另一實施態樣係提供一種醫藥組成物,包 括:一醫藥上可接受之載體;以及一如上述之化合物。 同時,上述喹啉化合物之治療用途、及使用此化合物 製作一用於治療如病毒感染疾病之藥物之用途,亦屬於本 發明之範圍。 本發明亦包含2-(5-甲基-1-笨基-1氫-吡唑-4-基)喹啉 -4-叛酸(2-(5-methyhl-phenyl-lH-pyrazoU-ylhuinoline-j-carboxylie acid)及其類似物,且亦包含其治療上之用途。 201201804 ' 接下來將詳細描述本發明之一或以上實施例。本發明 之其他特徵、目的及優點可由說明書及申請專利範圍可清 楚了解。 【實施方式】 「烷基」一詞係指直鏈或支鏈的單價碳氫化合物,其 包含1-20碳原子(如(:「(:,())。烷基之例子係包含甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基'異丁基、及第三丁基,但 並非僅限於此。「烯基」一詞係指直鏈或支鏈的單價或雙 價碳氫化合物,其包含2-20碳原子(如C2-Cl())及一或以上雙 鍵。烯基之例子係包含乙烯基、丙烯基、亞丙烯基、稀丙 基(allyl)、及1,4-二丁烯基,但並非僅限於此。「炔基」一 詞係指直鏈或支鏈的單價或雙價碳氫化合物,其包含2-2〇 碳原子(如C:!-C 1())及一或以上三鍵。炔基之例子係包含乙块 基、亞乙炔基、1-丙炔基、1·及2-丁炔基、及i_甲基_2•丁 炔基,但並非僅限於此。「烷氧基」一詞係指烷基基團 (-O-alkyl radical)。烷氧基之例子係包括甲氧基、乙氧基、 正丙氧基'異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、及第三丁基, 但並非僅限於此。「醯氧基(acyl〇xy)」一詞係指_〇_c(〇)_R 基團,其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯 基、雜環院基、雜環烯基、芳基、或雜芳基。「胺基」一 詞係指NH2、烷胺基、或芳胺基.「芳胺基」一詞係指 烷基基團(-N(R)-alkyl radical) ’其中R可為氫、烷基、烯基、 炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或 9 201201804 雜芳基。「酿胺基(amido)」及「腺基(carbamido) j係指 -NRC(0)R’及-C(0)NRR’基團,其中R及R’係各自獨立為 氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜 .環烯基、芳基、或雜芳基。 「環烷基」一詞係指單價或雙價飽和環狀碳氫基團, 其包含3至30個碳原子(如Cs-C,2)。環院基之例子係包含環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、1,4-亞環己基、環庚基、 環辛基、及金剛石基團(adamantine),但並非僅限於此。「環 烯基」一詞係指單價或雙價不飽和環狀碳氫基團,其包含3 至30個碳原子(如C3-Ci2)及一或以上雙鍵。環烯基之例子係 包含環戊烯基、環己烯基、及環庚烯基。「雜環烷基」一 詞係指單價或雙價非芳香族5-8元單環' 8-1 2元雙環、或 11-14元二環基團’其具有一個或以上雜原子(如〇、n、s、 或Se)。雜環院基之例子包括六氫略嗓基(piperaziny丨)、。比 咯啶基(pyrrolidiny)、二氧陸園基(di〇xanyl)、嗎福啉基 (morpholinyl)、四氫呋喃基,但並非僅限於此。「雜環稀 基」一詞係指單價或雙價非芳香族5_8元單環、8_ 12元雙 環、或11-14元二環基團,其具有一個或以上雜原子(如〇、 N、S、或Se)及一或以上雙鍵。 「芳基」一 sS)係指單價6_碳單環、丨〇_碳雙環、14_碳 三環之芳香環基團。芳基基團之例子係包含笨基萘基及 蒽基(anthracenyl),但並非僅限於此。「亞 雙價6-碳單環、丨〇_碳雙環、14_碳三環之芳香環基團。’「芳 氧基(aryloxyl)」一詞係指_〇•芳基(_〇_aryl)。「芳胺基 201201804 (arylamino)」一詞係指_N(R)_芳基(_N(R) ary丨),其中R可為 氫、烷基'烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜 環烯基、芳基、或雜芳基。「雜芳基」一詞係指5_8元單環、 8-12元雙環、或ιΜ4元三環基團,其具有一個或以上雜原 子(如0、N、S、或Se)。雜芳基之例子包括吡啶基(pyridy丨)、 呋喃基(furyl)、咪唑基(imidaz〇|yl)、苄並咪唑基 (benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidiny丨)、噻吩基⑽丨如川、 唾淋基(quinolinyl)、吲哚基(ind〇iyi)、及噻唑基 (thiazolyl)。「雜亞芳基」一詞係指雙價芳香族5 8元單環、 8-12元雙環 '或U_14元三環基團,其具有一個或以上雜原 子(如 Ο、N、S、或 Se)。 如上所述之經選擇性取代之烷基、經選擇性取代之烯 基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、經選 擇性取代之雜環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性 取代之雜環烯基、經選擇性取代之胺基、經選擇性取代之 芳基'及經選擇性取代之雜芳基係包括經取代及未經取代 之基團兩者。在胺基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環 烯基、芳基、亞芳基、雜芳基、及雜亞芳基上之可能取代 基包括,但不限於C|-C,0烧基、C2_C|0稀基、c2_Ci〇快基、 C3-C2〇環烷基、C3-C2〇環烯基、Ci-C:2。雜環烷基、C|_C2G雜環 烯基、C,-C 10院氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、 胺基、CrC|〇烧胺基、芳胺基、羥基、鹵素、氧基(〇 =)、硫 基(thiox〇)(s=)、硫基(thio)、石夕院基(silyl)、丨。炫硫基、 芳硫基、Ci-ClQ烧基續酿基、芳基續酿基、醯胺基 201201804 (acylamino)、胺醯基(aniinoaCyi)、胺基硫代醯基 (aminothioacyl)、脒基(amidino)、巯基(mercapt〇)、醯胺基 (amido)、硫腺基(thioureido)、氣硫基(thiocyanato)、硫酿胺 基(sulfonamido)、胍基(guanidine)、腺基(ureido)、氰基、 硝基、酿基、硫醯基(thioacyl)、醯氧基(aCyi〇Xy)、脲基 (carbamido)、胺甲醯基(carbamyl) (-C(0)NH2)、羧基 (-COOH)、及羧酯基(carb〇xylic ester) 〇 另一方面,烧基、 烯基、炔基、或亞烷基上之可能取代基包括上述所列之取 代基,除了 CrC1()以外。環烷基' 環烯基、雜環烷基、雜環 烤基、及雜芳基亦可相互融合。 於本發明之一實施態樣中,係提供如式⑴所示之喹啉 化合物:
於式(1)中,八、]3、0、£、?、及〇係各自獨立為1^或(:11, 且A、B、D、E、F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇 性取代之烧基、經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔 基、經選擇性取代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經 選擇性取代之雜環院基、經選擇性取代之雜環稀基、經選 擇性取代之芳基、經選擇性取代之雜芳基、函素、確基、 氰基、胺基 '羥基、烷氧基、芳氧基、(^〇)Ra、C(〇)〇Ra、 C(0)NRaRb、C(S)Ra、C(NRa)Rb ' NRaRb、或 NRaCONRbRc, 201201804 其中Ra ' Rb、及Rc係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、 羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基 '或雜芳基;Ri係為烷氧基、C(0)Rd、 C(0)0Rd、c〇NRdRe、S02Rd、或氰基(CN),其 tRd 及 Re 係 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基;112及R3係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經 選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代 之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環 烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基' 經選擇性取代之雜芳基、齒素、硝基、氰基、胺基、羥基、 烷氧基、芳氧基、C(0)Rf、C(0)0Rf、C(0)NRfRg、C(S)Rf、 C(NRf)Rg、NRfRg、或 NRfCONRgRh,其中 Rf、Rg ' 及〜係 各自獨立為氫、坑基、稀基、炔基、經基、炫氧基、芳氧 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基;X及Y係各自獨立為亞芳基、或一具有1-4雜原子 之雜亞芳基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S'及Ο 所組成之群組;η係0、1、2、3、4、或5 ; p係1、2、3、或 4;以及q係0、1、2、3、4、5、6、或7»此外,式(I)之化 合物非Ukrainica Bioorganica Acta 1 (2008) 49-54 中所揭露 之化合物3.1-3.42之任何一者(其内容均併入本發明以供參 酌),且亦非化合物 I3K5、I3K55、I3K46、I3K52、I3K53、 I1K52、I1K46、I1K53、I1K55、I2K5、I3K4、I3K36、I2K46、 I2K55 ' I2K51 ' I2K52 ' I3K51 ' Ι3Κ6Ί3Κ44 ' I2K42 ' I2K43 ' 13 201201804 I3K42、I2K20 ' I3K43、或 IIK44、或刪1/24785 中所揭露 之Brequinar•(其β容均併人本發明以供參酌)。於某些實施例 中’ X係為含至少一Ν原子之雜亞芳基、於某些實施例中, Υ係為亞芳基、或一具有Ν4雜原子之雜亞芳基,《中卜彳雜 原子係各自獨立選自由N、s、及〇所組成之群組。 於某些實施例中,X係為一含至少一 N原子之雜亞芳 基。於某些實施例中 X係為一含至少一N原子之5元雜亞
係為义|/ 。於其他實施例中,X係為一含至少一 〇原 子之雜亞芳基。於此些化合物中,A可為N,且每一B、D、 E、F、及G可為CR,η可為〇; γ可為笨基;R|可為c(〇)〇Rd, 或R2可為氫或烷基。 於某些實施例中,X及Y僅其中之一可為苯基或噻吩 基。於某些實施例中,χ及Y之至少一者為笨基。於某些實 施例中,X為含至少一Ν原子之雜亞芳基,而γ為亞芳基或 14 201201804 一具有丨-4雜原子之雜亞芳基,其中ι·4雜原子係各自獨立選 自由Ν、S、及Ο所組成之群組。 於某些實施例中’ Α可為Ν ;每一 Β、D、Ε、F、及G可 為CR ; R係選自由氫、經齒素選擇性取代之烷基、經選擇 性取代之芳基、及鹵素所組成之群組;R,係為C(0)0Rd,其 令Rd係為風或烧基;R_2及I係各自獨立為選擇性經經基或 鹵素取代之烷基、C(0)0Rf、鹵素、硝基、羥基、烷氧基、 或笨基’其中心係為氫或烷基;X及γ係各自獨立為亞芳基 或一具有1-4雜原子之雜亞芳基’其中ι_4雜原子係各自獨立 選自由N、S、及Ο所組成之群組;η係0、或5 ; p係1或2 ; 且q係0、1、2、或3。於某些實施例中,X係為含至少_ Ν 原子之雜亞芳基’而γ係為亞芳基或一具有1_4雜原子之雜 亞友基,其中1-4雜原子係各自獨立選自由N、S'及〇所紐_ 成之群組。 如上述之化合物係包括化合物本身,若適用,也包括 其鹽類、其溶劑化物(solvate)、其前驅藥物《例如,鹽類可 形成在一陰離子、及喹啉化合物之帶正電基團(如,胺基) 間。適用之陰離子包括氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根、 重硫酸根、胺基績酸根、确酸根、峨酸根、棒檬酸根、曱 基磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根 (glucuronate)、戊二酸(glutarate)、蘋果酸根(malate)、馬來 酸根(maleate)、琥珀酸根(succinate)、反丁烯二酸根 (fumarate)、酒石酸根(tartrate)、曱笨磺酸根(tosylate)、水 揚酸根(salicylate)、乳酸根(lactate)、萘磺酸根 15 201201804 (naphthalenesulfonate)、及乙酸根。反之,鹽類亦可形成在 一陽離子、及喹啉化合物之帶負電基團(如,羧酸基)間。適 用之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及如 四甲基胺離子之胺陽離子。喹啉化合物亦包括含季氣原子 (quaternary nitrogen)之鹽類。前驅藥物之例子包括酯類及 其他醫藥上可接受之衍生物,其當投予藥物之主體時,可 提供活性啥淋化合物至主體。 於另一實施態樣中,本發明係提供一種治療病毒感染 之方法’其係提供一有效劑量之上述啥琳化合物至一所需 主韹。病毒的例子包括’但不限於流感病毒、人鼻病毒2、 單純疮疹病毒、腸病毒71(]£乂71)、克沙奇病毒B3、c型肝炎 病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病毒(EBV)、或人類免 疫缺陷病毒。於本發明之另一實施態樣中,亦提供一種醫 藥組成物’包括:一醫藥上可接受之載體;以及一如上述 之化合物。 同時’上述喹啉化合物之治療用途、及使用此化合物 製作一用於治療如病毒感染疾病之藥物之用途,亦屬於本 發明之範圍。 本發明亦包含2-(5-甲基-1-笨基-1氫-吡唑_4·基)喹啉 -4-羧酸及其類似物,且亦包含其治療上之用途。 下列為本發明化合物舉例: 201201804
化合物1 化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物10
化合物13 化合物11 化合物12
17 201201804
Ox/OH
化合物20
化合物22
化合物28 化合物29
〇、、/〇Η
化合物34 化合物35 化合物33
201201804
化合物40
化合物41 化合物42
化合物43
化合物49
化合物50
0“0H
化合物51
19 201201804
化合物56
化合物57
化合物61
化合物68
20 201201804
2 I 201201804
本發明所述之喹啉化合物可以一般化學轉換法製備 (包括保護基團方法)’如R. Larock,CVgam’c Transformations, VCH Publishers (1989) · T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in 〇rganic Synthesis, 3 Ed., John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser,
Fieser and Fieser's Reagents for 〇rgarl^c ^ynt^es^s-> J°hn Wiley and Sons (1994);及 Paquette,ed.,五 Reagents for Organic Synthesis, John Wi*ey an<^ Sons (1995) 及其後續修訂本中所述。喹啉化合物亦可透過如(a) Giuseppe et al., J. Med. Chem. 1997, 40> 1794-1807. (b) Kaila et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 4〇-64· (c) Ka,la et aL» J. Med. Chem. 2007, 50, 21-39. (d) Xiang et al- BloorS- ^d- 22 201201804 67^讲.1州.200丨,//,541-544中所述之相似方法,且經本技 術領域者所知之必要修飾而加以合成。 流程1為本發明喹啉化合物合成之路徑。將溶於H2〇 (如’ 3 mL)之靛紅(isat⑷⑴(如’ 1〇 mm。丨)' 適量鲷如, 1.0 mmol)、及 KOH (如,5.0 mmol),進行迴流8小時。以Et2〇 (如,30 mL)清洗反應混合物兩次。將冰冷的溶液相以丨n HCl(aq)調整pH值為1 ;而以收氣過遽收集沉殿物以日2〇 清洗,乾燥後則得喹啉化合物(丨丨丨)。 流程1
由此所製得之喹啉化合物可透過快速管柱層析法、高 效率液相層析法、結晶法、及任何其他適用之方法。 本發明所述之喹啉化合物可包含一非芳香族雙鍵、及 一或以上不對稱中心(asymmetric center)。因此喹啉化合 物可為消旋物(racemate)及消旋混合物、單一鏡像異構物 (enantiomer)、單一非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、 及順式-或反式_異構物形式。所有這類的異構物均屬本發明 之範圍。 可以本發明之方法治療之病毒性感染,包括由各種病 毒所引起之感染’如DNA病毒(如,腺病毒(Ade_iridae)、 范瘡病毒(Herpesviridae)、症病毒(p〇xviridae)、&細小病毒 23 201201804
Parvoviridae)) ; RNA病毒(如,腸病毒、SARA、流感病毒、 及C型肝炎病毒);以及反轉錄病毒(如,人類免疫缺陷病毒)。 本發明所述之01琳化合物可與其他病毒性感染(如流 感及AIDS)之治療藥物一同使用。其他治療藥物之例子包 括,但不限於蛋白酶抑制劑(如,萘莫司他(nafamostat)、卡 莫司他(camostat)、加貝醋(gabexate)、6-氨基己酸 (epsilon-aminocapronic acid)、及抑肽酶(aprotinin))、融合 抑制劑(如,BMY-27709、CL 61917、及CL 62554)、M2離 子通道阻斷劑(如,阿曼他丁(Amantadine)、及金剛乙胺 (Rimantadine))、聚合酶抑制劑(如,2-去氧-2’氟*鳥皆 (2_deoxy-2’fluoroguanosides,2’-fluoroGuo)、6-氟-3-經基-2-0 比 σ秦酿胺(6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide, T-705)、及T-705-4-呋核亞硝脲-5’-三磷酸鹽 (T-705-4-ribofuranosyl-5’-triphosphate,T-705RTP))、核酸 内切酶抑制劑(如,L-735,822、及氟他胺(flutimide))、激酶 抑制劑(如,U0126 (MEK抑制劑)、PD098059 (MEK-專一性 抑制劑)' PD-184352/CI-1040 (MEK 抑制劑)' PD 0325901 (MEK抑制劑)、ARRY-142886 / AZD-6244 (MEK1 及MEK2 抑制劑))、神經胺酸酶抑制劑(如,扎那米偉(Zanamivir)(樂 感清(Relenza))、奥司他偉(Oseltamivir)(特敏福 (Tamiflu))、帕拉米偉(Peramivir)、及 ABT-675 (A-315675)), 上述藥物例子可參見Hsieh et al.,Cwrrewi Dengrt, 2007,13, 3531-3542。可與本發明所述之喹啉化合 物一同使用之其他抗病毒藥物包括,但不限於反轉錄酶抑 24 201201804 制劑(如,阿巴卡偉(Abacavir)、阿德福偉(Adefovir)、地拉 偉咬(Delavirdine)、去經肌皆(Didanosine)、依法韋余 (Efavirenz)、恩曲他濱(Emtricitabine)、拉脈優錄 (Lamivudine)、奈韋拉平(Nevirapine)、斯他夫定 (Stavudine)、泰諾福韋(Tenofovir)、泰諾福韋酯(Tenofovir disoproxil)、及紮西他濱(Zalcitabine))、阿昔洛维 (Aciclovir)、艾賽可威(Acyclovir)、蛋白酶抑制劑(如,安普 那韋(Amprenavir)、茚地那韋(Indinavir)、萘非那韋 (Nelf*inavir)、利托那韋(Ritonavir) ' 及沙奎那韋 (Saquinavir))、阿比朵爾(Arbidol)、阿紮那韋(Atazanavir)、 恩曲他濱(Atripla)、波西普偉(Boceprevir)、西多福韋 (Cidofovir)、可比韋(Combivir)、達產那韋(Darunavir)、正 二十二醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、進入抑制劑 (如,恩夫韋肽(Enfuvirtide)及馬拉韋羅(Maraviroc))、恩替 卡韋(Entecavir)、泛昔洛韋(Famciclovir)、福米韋生 (Fomivirsen)、福沙那韋(Fosamprenavir)、鱗甲酸 (Foscarnet)、膦乙酸(Fosfonet)、更昔洛韋(Ganciclovir)、伊 巴他濱(Ibacitabine)、異丙肌苦(Imunovir)、峨皆 (Idoxuridine)、明欣利迪(Imiquimod)、肌苷(Inosine)、整合 酶抑制劑(如’雷特格韋(Raltegravir))、干擾素(如,第Ι、ιι、 及III型干擾素)、洛匹那韋(Lopinavir)、洛韋胺(Loviride)、 嗎胍(Moroxydine) ' Nexavir、核苷類似物(如,阿昔洛维 (Aciclovir)、喷昔洛韋(Penciclovir)、普來可那立 (Pleconaril) ' 鬼毒素(Podophyllotoxin)、利巴韋林 25 201201804 (Ribavirin)、替拉那韋(Tipranavir)、三氟胸苷(Trmuridine)、 二協唯(Trizivir)、曲金剛胺(丁r〇mantacjine)、恩曲他濱 (Truvada)、伐昔洛韋(Valaciclovir)(怯瘡易(Valtrex))、绳更 曰洛早(Valganciclovir) 、 Vicriviroc 、阿糖腺普 (Vidarabine)、利巴韋林前體藥(Viramidine)、及齊多夫定 (Zidovudine) 〇 為了實行本發明之方法,上述之醫藥組成物可經由口 服、非口服、喷霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰 道、或經由植入型藥盒(imp丨ante(1 reserv〇ir)等方式投藥。 於此使用之「非口服」(‘‘parenterar’)包括皮下注射、皮内 注射、靜脈内注射、肌肉内注射、關節腔内注射、動脈内 注射、關節液内注射、胸腔内注射、脊髓内注射、疾病部 位内注射、及顱内注射或注入技術。 無菌可注射之組成物,例如無菌可注射水性或油性懸 浮液’可根據本領域已知技術’使用適合的分散劑或濕潤 劑(如Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌可注射之配製液可 為無菌可注射的溶液、或是懸浮於無毒且非口服可接受的 稀釋液或溶劑中,例如丨,3· 丁二醇的溶液。可使用之可接 又載體及>谷劑為甘露醇(mannit〇l)、水、林格氏溶液 (Rmger’s soluti〇n)及等滲透之氯化鈉溶液。除此之外無 菌非揮發油係習用之溶劑或是懸浮介質(例如:合成單甘油 酯或雙甘油酯P脂肪酸如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生 物’亦可用於製備注射劑,天然醫藥可接受之用油,例如 概欖油或t麻油’特別是其多氧乙基化之型態,同樣可用 26 201201804 於製備。這些油酯溶液或懸浮液,可包含長鏈醇類稀釋液 或分散劑、羧甲基纖維素、或類似之分散劑。其他常用之 界面活性劑,如Tween或Spans、或其他相似乳化劑或生物 可利用增強劑,其為一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受 之固態、液態或其他劑量型式,均可用於本發明以作為劑 型開發目的。 用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之 劑型,包括、但不限於:膠囊、錠片、乳化液與水懸浮液' 分散液與溶液。以口服使用之錠片為例,一般所使用之載 體包括乳糖及玉米澱粉》潤滑劑(如硬脂酸鎂)亦常被添入 其中。以口服膠囊投藥型式而言,可用的稀釋劑包括乳糖 與乾燥玉米澱粉。當以水懸浮液或乳化液經口投藥時,活 陡成分可懸浮或是溶解於混有乳化劑或懸浮劑之油狀界面 中。如果需要的話,可添加適度的甜味劑風味劑或是色 素。鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組成物,可根據醫藥劑型, 以本領域已知之技術進行製備。含喹啉化合物之組成物, 亦可以检劑方式進行直腸投藥。 醫藥組成物之載體必須為「可接受性」,即其必須與 配方中之活性成份相容(較佳係能穩定活性成份),並且不 能對被治療之試體造成傷害。舉例而言,一種以上能與喹 啉化α物形成溶解性更佳之複合物的溶解劑(如,環糊 精可用為傳遞活性化合物之醫藥載體。其他載體舉例包 括膠貝—氧化矽、硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉與D&C黃色10號。 27 201201804 喹啉化合物之功效主要可經由體外試驗進行評估,以 得知喹啉化合物對病毒所導致之細胞病變效應(cyt〇pathic effect)抑制功效》此化合物可更進行其對病毒性感染之治療 功效《例如,將此化合物投藥至一具有病毒感染之動物 (如,小鼠模型)’而後測量其治療功效。依照實驗結果,可 得知適當的藥物劑量範圍及投藥路徑。 上述已經足以實施本發明’而無需更多的闡述,因此 下列特定具體實施例僅解釋為說明性,無論以任何方式皆 不限制本發明其餘揭示範圍^將本文所引述之所有發表文 獻全部併入本文以供參考。 實施例1 :合成2-(5-曱基-1-笨基-1氫-吡唑-4-基)-喹啉4·羧 酸 (2-(5-methyl-l-phenyl-lH-pyrazol-4-yl)-quinoline-4-carbox ylic acid)(化合物 1) 將溶於H20 (3 mL)之款红(isatin)(1.0 mmol)、1-(5-曱基 -1-笨基-1 氫-。比 a坐-4_ 基)乙稀飼(1_(5_1]16111丫1-1-卩11611丫1- lH-pyrazol-4-yl)ethanone) (1.0 mmol)、及 KOH (5.0 mmol), 進行迴流8小時。以Et20 (30 mL)清洗反應溶液兩次。將冰 冷的溶液相以1 NHCl(aq)調整pH值為1;而以收氣過濾收集 沉澱物,以H20清洗,乾燥後則得2-(5-甲基-1-苯基-1H-"比 唑-4-基)-喹啉 4-羧酸(1)。4 NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 8.774 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.208 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.085 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.756-7.701 (m, 1H), 7.595-7.463 (m, 6H), 2.807 (s, 3H). LCMS (M+H): 330.1. 實施例2:合成化合物2-63及73-92 28 201201804 化合物2-63及73-92係以與實施例1相似方法製備。此 些化合物之1HNMR、l3CNMR及MS數據係如下所列。 化合物 2 : 'H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 8.245-8.179 (m, 3H), 7.925 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.572-7.388 (m, 6H), 3.934 (s, 3H), 2.780 (s, 3H). LCMS (M+ H): 360.1; 化合物 3 : 4 NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 8.499 (dd, 7 = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 8.313 (s, 1H), 8.273(s, 1H), 8.095 (dd, J= 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.595-7.480 (m, 6H), 2.793 (s, 3H). LCMS (M+ H): 348.0. 化合物 4 : NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 8.816 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.294 (s, 1H), 8.278 (s, 1H), 8.029 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.696 (dd, 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.597-7.460 (m, 5H), 2.795 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.039, 152.807, 146.883, 139.323, 138.795, 138.753, 135.315, 130.727, 129.869, 128.829, 127.869, 124.985, 124.336, 123.341, 121.425, 1 19.372, 12.488. LCMS (M+ H): 364.0. 化合物 5 : NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.062 (s, 1H), 8.291 (s, 1H), 8.187 (s, 1H), 7.959 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.769 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.193-7.153 (m, 2H), 2.593 (s, 3H), 2.419 (s, 3H), 2.057 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.890.153.419, 147.605, 140.497, 140.152, 139.320, 139.081, 135.650, 135.480, 132.705, 131.574, 130.998, 128.1 13, 127.533, 127.301, 127.21 8, 124.322, 121.737, 120.534, 1 18.754, 1 14.413, 21.101, 17.063, 11.921. LCMS (M+ H): 436.1. 29 201201804 化合物6 : 'H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.068 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.278 (s, 1H), 8.191 (s, 1H), 7.983 (d; J = 9.0 Hz, 1H), 7.803 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.615-7.598 (m, 1H), 7.491-7.339 (m, 2H), 2.763 (s, 3H). LCMS (M+ H): 444.0. 化合物 7 : ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.062 (s, 1H), 8.281 (s, 1H), 8.163 (s, 1H), 7.986 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.794 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.415 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.049 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.867 (s, 3H), 2.889 (s, 3H). LCMS (M+ H): 438.0. 化合物 8 : NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.081 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.277 (s, 1H), 8.200 (s, 1H), 7.982 (ds J = 9.0 Hz, 1H), 7.802 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.704 (d, 2.1
Hz, 1H), 7.643 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.433 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 2.593 (s, 3H). LCMS (M+ H): 475.8. 化合物 9 : ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.042 (s, 1H), 8.279 (s, 1H), 8.170 (s, 1H), 7.980 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.791 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.708-7.630 (m, 1H), 7.396-7.327 (m, 3H), 2.772 (s, 3H), 2.401 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.530,153.226, 147.560, 139.305, 139.172, 138.182, 136.614, 135.127, 132.804, 131.051, 129.666, 127.992, 125.161, 124.261, 121.977, 120.709, 1 19.718, 21.048, 12,721. LCMS (M+ H): 422.0. 化合物 10 : ’Η NMR (300 MHz, CDC13-CD30D) δ 8.844 (s, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.014 (s, 1H), 7.877 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.707-7.612 (m, 2H), 7.440-7.395(m, 1H), 7.211-7.089 (m, 2H), 2.645 (s, 3H). LCMS (M+ H): 425.9. 30 201201804 化合物 11 : 'H NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.078 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.285 (s, 1H), 8.198 (s, 1H), 7.986 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.800 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.636-7.502 (m, 1H), 7.365-7.276 (m, 2H), 7.224-7.160 (m, 1H), 2.833 (s, 3H). LCMS (M+ H): 426.0. 化合物 12 : ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.086 (s, 1H), 8.283 (s, 1H), 8.182(s, 1H), 7.969 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.772 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.573-7.464 (m, 4H), 2.787 (s, 3H). LCMS (M+ H): 441.9. 化合物 13 : 4 NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.073 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.288 (s, 1H), 8.168 (s, 1H), 7.980 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.790 (ds, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.436-7.366 (m, 4H), 3.017 (septet, 6.9 Hz, 1H), 2.782 (s, 3H), 1.315 (d, J = 6.9 Hz, 1H). LCMS (M+2+ H): 452.1. 化合物 14 :NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 8.861 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.483 (s, 1H), 8.338 (s, 1H), 7.987 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.933-7.895 (m, 1H), 7.594 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.491-7.417 (m, 2H), 2.549 (s, 3H), 2.026 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.134, 153.372, 147.000, 140.366, 139.994, 136.788, 135.782, 133.121, 131.250, 130.806, 129.584, 127.577, 126.863, 123.789, 121.448, 120.229, 1 18.324, 16.807, 1 1.889. LCMS (M+2+ H): 458.0. 化合物 15 : NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.055 (s, 1H), 8.271 (s, 1H), 8.159 (s, 1H), 7.958 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.775 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.102 (s, 3H), 2.774 (s, 3H), 2.409 (s, 6H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 201201804 167.473, 152.850, 147.207, 138.888, 138.732, 138.557, 138.447, 135.009, 132.364, 130.648, 129.506, 127.700, 123.942, 122.663, 121.567, 120.295, 1 19.384,20.782, 12.433. LCMS (M+ Η): 436.0. 化合物 16 : NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.116 (s, 1H), 8.424 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.299 (s, 1H), 8.258 (s, 1H), 7.992 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.803-7.782 (m, 3H), 2.900 (s, 3H). LCMS (M+ H): 452.9. 化合物 17 : 'H NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.050 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.412 (s, 1H), 8.354 (s, 1H), 8.235 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.885 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.485-7.301 (m, 4H), 2.132 (s, 3H), 2.106 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 166.676, 151.784, 144.478, 141.207, 140.136, 137.882, 137.586, 135.844, 134.383, 131.153, 129.810, 128.390, 128.333, 127.548, 126.777, 124.489, 122.481, 121.958, 1 16.565, 17.249, 12.205. LCMS (M+ H): 422.0. 化合物 18 : 'H NMR (400 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.048 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.281 (s, 1H), 8.188 (s, 1H), Ί.911 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 7.800 (d, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.449 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.099-7.001 (m, 3H), 3.882 (s, 3H), 2.810 (s, 3H). LCMS (M+2+ H): 440.1. 化合物 19 : ’H NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.814 (d, 2.1 Hz, 1H), 8.633 (d, 2.7 Hz, 1H), 8.109 (d, •7=2.1Hz,】H),8.082-7.883 (m,3H),7.531-7.500 (m,4H)· LCMS (M+ H): 394.9. 32 201201804 化合物 20: ’H NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.042 (d, 7 = 1.5 Hz, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.220 (s, 1H), 7.984 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.814 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.696 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.472 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.816 (s, 3H). LCMS (M+ H): 485.9. 化合物 21 : NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.058 (d, 1.5 Hz, 1H), 8.286 (s, 1H), 8.245 (s, 1H), 7.979 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.801 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.589-7.531 (m, 1H), 7.185-7.117 (m, 2H), 2.680 (s, 3H). LCMS (M+ H): 444.0. 化合物22 : NMR (300 MHz,CDCl3-CD3OD) δ 8.906 (s, 1H), 8.095 (s, 1H), 8.014 (s, 1H), 8.031 (s, 1H), 7.747 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.569(d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.314 (t, J = 7.5 Hz , 1H),7.181-7.055 (m, 3H), 2.576 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 2.546 (s, 3H), 1.636-1.561 (m, 2H), 0.876 (t, J = 7.2 Hz , 3H). LCMS: 450.0 (M+ H), 452.0 (M+2+ H). 化合物23 : NMR (300 MHz,CDC13-CD30D) δ 8.817 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.207 (s, 1H), 7.992 (s, 1H), 7.933 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.830 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.770-7.733 (m, 1H), 7.684 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.784 (s, 3H). LCMS (M+ H): 476.0. 化合物 24 : ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.076 (d, 7= 1.8 Hz, 1H), 8.291 (s, 1H), 8.244 (s, 1H), 7.978 (d, J = 8.7 Hz, 1H)7.787 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.546-7.457 (m, 2H), 7.376-7.291 (m, 2H), 2.682 (s, 3H). LCMS (M+2+ H): 428.0. 201201804 化合物 25 : ’H NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.080 (s, 1H), 8.283 (s, 1H), 8.198 (s, 1H), 7.984 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.798 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.566-7.400 (m, 4H), 2.866 (s, 3H). LCMS (M+ H): 441.9. 化合物 26 : 'H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.062 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.283 (s, 1H), 8.175 (s, 1H), 7.979 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.792 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.447-7.270 (m, 4H), 2.785 (s, 3H), 2.459 (s, 3H). LCMS (M+ H): 422.0. 化合物 27 : NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.078 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.297 (s, 1H), 8.243 (s, 1H), 7.974 (d, 9.0 Hz, 1H),7.790 (dd,·/= 9.0, 2.1 Hz, 1H),7.627 (dd, J= 2.1, 0.4 Hz, 1H), 7.457 (d, 7= 2.1 Hz, 1H), 7.448 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 2.631 (s, 3H). LCMS (M+ H): 475.9. 化合物 28: ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.071 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.304 (s, 1H), 8.202 (s, 1H), 7.974 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.780 (d, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.279-7.209 (m, 2H), 7.107 (s, 1H), 2.605 (s, 3H), 2.389 (s, 3H), 2.055 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.149, 153.000, 147.201, 139.695, 138.712, 137.399, 135.991, 134.715, 132.374, 132.104, 130.677, 130.359, 129.839, 127.634, 123.850, 121.413, 120.206, 1 18.301, 20.269, 16.276, 1 1.581. LCMS (M+2+ H): 438.1. 化合物 29 : 4 NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.897 (s, 1H), 8.408-8.303 (m, 3H), 8.140-8.060 (m, 2H), 7.931-7.833 (m, 3H), 2.873 (s, 3H). LCMS (M+ H): 452.9. 34 201201804 化合物 30 : 4 NMR (300 MHz,CDCl3-d6-DMSO) δ 9.102 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.489 (s, 1H), 8.433 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.363 (s, 1H), 7.892 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.339 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.261 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.144 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.564 (s, 3H), 2.387 (s, 3H), 1.959 (s, 3H). LCMS (M+ H): 436.0. 化合物 31 : NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.074 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.296 (s, 1H), 8.220 (s, 1H), 7.971 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.787 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.417 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.342 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.323 (ds J = 2.1 Hz, 1H), 2.603 (s, 3H), 2.089 (s, 3H). LCMS (M+ H): 456.0. 化合物 32 : NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.086 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.292 (s, 1H), 8.232-8.190 (m, 4H), 7.988 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.800 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.619 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.521 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.594 (s, 3H). LCMS (M+ H): 452.0. 化合物 33 : 4 NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.007 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.308 (s, 1H), 8.199 (s, 1H), 8.036 (d, J = 9.0 Hz), 7.648 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.429-7.240 (m, 2H), 7.107 (s, 1H), 2.600 (s, 3H), 2.390 (s, 3H), 2.055 (s, 3H).丨3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.006, 152.391, 146.527, 139.134, 138.231, 136.918, 135.510, 135.005, 131.635, 131.240, 130.018, 129.859, 129.339, 129.267, 127.161, 123.992, 122.967, 120.845, 1 17.885, 19.788, 15.799, 1 1.067. LCMS (M+ H): 492.1. 201201804 化合物 34 : 4 NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 8.904 (s, 1H), 8.304 (s, 1H), 8.220 (s, 1H), 8.044 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.663 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.435-7.326 (m, 3H), 2.501 (s, 3H), 2.088 (s, 3H). I3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.807, 152.968, 147.469, 140.148, 139.635, 138.903, 135.392, 134.755, 132.500, 132.144, 131.574, 130.941, 130.307, 129.927, 129.624, 127.768, 124.865, 123.931, 121.923, 1 19.164, 16.790, 1 1.940. LCMS (M+ H): 412.1. 化合物 35 : 4 NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.098 (s, 1H), 8.598 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.486 (s, 1H), 8.341 (s, 1H), 8.127 (d, 8.8 Hz, 1H), 7.771 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.553-7.286 (m, 6H), 2.609 (s, 3H), 2.137 (s, 3H). ,3C NMR (75 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 167.446, 151.461, 140.679, 139.969, 139.859, 138.030, 136.428, 135.028, 132.01 1, 131.863, 131.703, 130.941, 130.159, 128.963, 128.573, 128.409, 127.943, 127.358, 126.831, 123.616, 121.662, 17.226, 1 1.970. LCMS (M+ H): 454.1. 化合物 36 : 4 NMR (300 MHz,CDC13-CD30D) δ 8.881 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.250 (s, 1H), 8.089 (s, 1H), 7.920 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.735 (dd, 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.362-7.31 1 (m, 1H), 7.232-7.207 (m, 2H), 2.489 (s, 3H), 2.018 (s, 6H). LCMS (M+ H): 436.0. 化合物 37 : NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.030 (d, «7 =1.8 Hz, 1H), 8.304 (s, 1H), 8.247(s, 1H), 7.963 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.801-7.734 (m, 1H), 7.020 (s, 2H), 2.349 (s, 3H), 2.157 (s, 3H), 1.965 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) 36 201201804 δ 176.820, 162.710, 156.831, 149.351, 148.637, 148.296, 145.066, 144.337, 143.855, 141.965, 140.288, 138.098, 137.225, 133.453, 130.974, 129.756, 127.730,40.068,30.276, 26.314, 20.663. LCMS (Μ+ Η): 450.1. 化合物 38 : NMR (300 ΜΗζ,CDCl3-CD3OD) δ 8.918 (s, 1H), 8.196 (s, 1H), 8.128 (s, 1H), 7.929 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.750 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.527-7.461 (m, 2H), 7.399-7.346 (m, 1H), 7.268 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.537 (s, 3H), 2.413 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.111 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS (M十2+ H): 438.0. 化合物39 : 4 NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.046 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.294 (s, 1H), 8.264(s, 1H), 7.982 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.802 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.618 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.567-7.536 (m, 1H), 2.653 (s, 3H). LCMS (M+ H): 475.8. 化合物 40 : NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.036 (s, 1H), 8.288 (s, 2H), 7.975 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.860-7.792 (m, 1H), 7.405-7.313 (m, 3H), 2.705 (s, 3H). LCMS (M+2+1): 445.9. 化合物41 : lH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.016 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.365 (s, 1H), 8.328 (s, 1H), 7.986 (d, 9.3
Hz, 1H), 7.840-7.808 (m, 1H), 7.661-7.582 (m, 3H), 2.720 (s, 3H). LCMS (M+ H): 475.9. 化合物 42 : !H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.020 (s, 1H), 8.360 (s, 1H), 8.314 (s, 1H), 7.929 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.810 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.704 (s, 2H), 2.604 (s, 3H). LCMS (M+2+ H): 511.9. 37 201201804 化合物 43 : 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.213 (s, 1H), 8.974 (s, 1H), 8.432 (s, 1 H), 8.416 (s, 1 H), 7.994-7.837 (m, 3H), 7.810 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.541-7.490 (m, 2H), 7.368-7.319 (m, 1H). I3C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 176.623, 160.721, 156.801, 149.028, 148.778, 144.743, 142.174, 140.292, 138.682, 137.267, 136.094, 136.018, 134.124, 133.809, 130.496, 130.026, 128.037. LCMS (M+ H): 394.0. 化合物 44 :巾 NMR (300 MHz, CDC13-CD30D) δ 8.966 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.211 (s, 1H), 8.183 (s, 1H), 8.168 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 8.012 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.784-7.753 (m, 2H), 7.514-7.464 (m, 2H), 7.418-7.389 (m, 1H), 7.304-7.264 (m, 2H), 7.132 (s, 1H), 2.575 (s, 3H), 2.405 (s, 3H), 2.037 (s, 3H). LCMS (M+ H): 434.1. 化合物 45 : NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99 (d,= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz,2H),8.04(dd,t/=8.8,2.4Hz,2H),7.70〜7.67(m.3H), 2.85 (s,3H). LCMS (M+H) = 407.9. 化合物 46 : 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (d,*/ = 2.0Hz,lH),8.34(s,lH),8.04〜7.95(m,5H),7_54〜7.52(m, 4H), 2.84 (s. 3H). LCMS (M+H) = 424.9. 化合物 47 : 'H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d,·/ = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, t/=8.8,2.4Hz,lH),7.54〜7.51(m,2H),7.46(t,>/=8.0Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s. 3H). LCMS (M+H) = 406.9. 38 201201804 化合物 48 : ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d,J = 2.4Hz,lH),7.89〜7.86(m,2H)’7.74(dd,J=8.8,2.4Hz, 1H),7.56-7.51 (m,2H),7.44-7.40 (m, 2H),6.89 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.55 (s. 3H). LCMS (M+2+H) = 408.9. 化合物49 : ’H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.19 (d,·/ = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H),7.64〜7.56 (m,3H),2.63 (s. 3H). LCMS (M+2+H)= 410.9. 化合物 50 : ’H NMR (400 MHz,d6-DMSO δ 8.510 (dd,«/ =12.0, 2.8 Hz, 1H), 8.315 (s, 1H), 8.088 (s, 1H), 8.011-7.974 (m, 1H), 7.619-7.569 (m, 1H), 7.339 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.280 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.203 (s, 1H). 2.527 (s, 3H), 2.332 (s, 3H), 1.908 (s, 3H). LCMS (M+2+H) = 376.0. 化合物 51 : NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.02 (d, ·/ = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,J= 8.8, 2.0 Hz, 1H),7.63〜7.51 (m,5H),2.74 (s. 3H). LCMS (M+H) = 407.9. 化合物52 : NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.70 (d,= 2.4 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.95 (d, 7 = 8.8 Ηζ,ΙΗ), 7.82 lH),7.49〜7.46(m,2H),7H13(m,2H),7.08〜7.06(in, 1H), 2.54 (s. 3H). LCMS (M+2+H) = 458.9. 化合物 53: NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.06 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 3H), 2.98 (s. 3H). LCMS (M+2+H) = 410.9. 201201804 化合物 54 : ’H NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99 (d,·/ = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Ηζ,ΙΗ), 7.95 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 2.66 (s. 3H). LCMS (M+2+H)= 409.9. 化合物 55 :巾 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d,= 2.0Hz,lH),7.94〜7.90(m,2H),7.79(dd,J=8.8,2.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29〜7.25 (m, 2H ),2.81 (s· 3H). LCMS (M+2+H) = 410.0. 化合物 56 : NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.02 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 4H ), 2.87 (s. 3H). LCMS (M+H) = 476.8. 化合物57 : NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 8.756 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.194 (s, 1H), 7.955-7.905 (m, 2H), 7.784-7.747 (m, 1H), 7.491 (s, 3H), 2.786 (s, 3H). LCMS (M+ H): 475.8. 化合物 58 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.979 (d, ·/ =2.4 Hz, 1H), 8.413 (s, 1H), 8.199 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.072 (s, 1H), 7.340 (d, J= 8.0 Hz,, 1H), 7.282 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.216 (s, 1H), 2.672 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.353 (s, 3H), 1.908 (s, 3H). LCMS (M+ H): 513.9. 化合物 59 :NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.744 (s, 1H), 8.364 (s, 1H), 8.051 (s, 1H), 7.694 (s, 1H), 7.335 (d, , J =8.0 Hz„ 1H), 7.278 (d, J = 8.0 Hz„ 1H), 7.197 (s, 1H), 2.698 (s, 3H), 2.557 (s, 3H), 2.350 (s, 3H), 1.984 (s, 3H). LCMS (M+ H): 449.9. 201201804 -· 化合物 60 : ·Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.144 (s, 1H), 8.311 (s, 1H), 7.990 (s, 1H), 7.905 (d, 8.8 Hz, 1H), 7.697 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.329 (d, , J = 8.0 Hz,, 1H), 7.274 (d, J = 8.0 Hz,, 1H), 7.187 (s, 1H), 2.522 (s, 3H), 2.347 (s, 3H), 1.960 (s, 3H). LCMS (M+ H): 483.9. 化合物61 : NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 8.99 (d,= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, «/=8.8,2.0Hz,lH),7.90〜7.87(m,2H),7.67~7.64(m,3H), 3.91 (s. 3H). LCMS (M+2+H) = 409.9. 化合物62 : 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.80 (s. 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LCMS (M+H) = 434.9. 化合物 63: 4 NMR(300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.081 (s, 1H), 8.478 (s, 1H), 7.861 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.582 (dd, J =12.0, 2.1 Hz, 1H), 7.276-7.1 10 (m, 3H), 2.528 (s, 3H), 2.387 (s, 3H), 2.068 (s, 3H). LCMS (M+ H): 452.0. 化合物 73 : 4 NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.107 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.246 (s, 1H), 8.041 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.972 (d} J = 8.0 Hz, 1H), 7.899 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.837 (dd,《/= 9.2, 2.4 Hz,1H),7.532-7.494 (m, 1H), 7.431-7.393 (m, 1H), 3.347 (s, 3H). LCMS (M+ H): 465.0. 化合物 74 : 'H NMR (400 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.102 (d, 7 = 2.0 Hz, 1H), 8.276 (d, 1.6 Hz, 1H), 8.025 (s, 201201804 1H), 8.021-7.994 (m, 2H), 7.815 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.355 (s, 3H), 3.148 (s, 3H), 2.589 (s, 3H). LCMS (M+ H): 491.0. 化合物 75: ’H NMR (300 MHz, CDCl3-d6-DMSO) δ 9.105 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.359 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.313 (s, 1H), 8.248 (s, 1H), 8.125-8.004 (m, 3H), 7.908 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.838-7.756 (m, 2H), 7.628-7.573 (m, 1H), 3.271 (s, 3H). LCMS (M+ H): 459.0. 化合物76 : 4 NMR (400 MHz, d6-DMSO). δ 9.16 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz,lH),7.72(s,lH),7.28〜7.49(m,8H),2.14(s.3H). LCMS (M+H) = 417.9. 化合物 77: NMR (400 MHz, dDMSO): (5 8. 39 (s,1H), 8.34 (s, 1H), 8. 19 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.46 (m, 6H), 2.75 (s, 6H). LCMS [M + 1] + : 344.1. 化合物 78 : 4 NMR (400 MHz, CDC13): (5 8. 49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 6H), 4.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCxMS [M + 1] + : 358.2. 化合物79 : 41 NMR (400 MHz, CDC13): <5 8. 80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8. 26 (s, 1H), 8.18 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.10 (s, 3H). LCMS [M + 1] + : 516.0. 化合物 80 : ^ NMR (400 MHz, CDC13): <5 8.93 (s, 1H),
8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J 42 201201804 =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H). LCMS [M] + : 425.0 化合物 81 : iHNMRHOOMHz’c^-DMSO)^?」〗^,^^ 7.6Hz, 1H); 7.52 (t, J= 7.2Hz, 2H); 7.78 (d, J= 7.2Hz, 2H); 7.88 (d, J= 8.4Hz, 1H); 7.96(dd, J= 8.8, 2.0Hz, 1H); 8.09 (d, J= 8.8Hz, 1H); 8.39 (d , J= 8.4Hz, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.97 (d, J= 2.0Hz, 1H); LCMS [M+l] + : 405.0. 化合物 82 : b NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.43 (t,J= 7.5Hz, 1H); 7.53 (t, J= 8.1Hz, 2H); 7.68 (t, J= 7.5Hz, 1H); 7.79-7.86 (m, 3H); 7.99 (dd, J= 9.0, 1.8Hz, 1H); 8.15 (d, J= 9.0, 2.0Hz, 1H); 8.29 (d, 8.1Hz, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.93 (d, J= 1.8Hz, 1H); LCMS [M+l] + : 405.0. 化合物 83 : 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.08 (m, 1H); 7.33 (t, J= 7.2Hz, 1H); 7.52 (t, 7= 8.0Hz, 2H) 7.58 (t, J= 2.8Hz, 1H); 7.77 (d, J= 7.6Hz, 2H); 7.89 (dd, J= 8.8 ,2.0Hz, 1H); 7.97 (d, 8.8Hz, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.47 (m, 1H); 8.83 (d, J= 2.0Hz, 1H); LCMS [M+l] + : 394.0. 化合物 84 : ^ NMR (300 MHz,d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 7.07-7.10 (m, 2H); 7.17 (d, J= 8.4Hz, 1H) 7.48 (d, J= 8.7Hz, 2H); 7.83 (dd, 9.0, 2.1Hz, 1H); 8.02 (d, J= 9.0Hz, 1H); 8.17-8.23 (m, 3H); 8.74 (d, J= 2.1Hz, 1H); LCMS [M+l] + : 433.1. 化合物 85 : LCMS [M] + : 436.3. 化合物 86 : LCMS [M] + : 407.3. 化合物 87 : LCMS [M] + : 395.2. 化合物 88 : LCMS [M] + : 396.2. 43 201201804 化合物 89 : LCMS [M] + : 411.3. 化合物 90 : LCMS [M] + : 409.2. 化合物 91 : LCMS [M] + : 425.3. 化合物 92 : LCMS [M] + : 396.2. 實施例3 :體外抗流感病毒試驗(中和試驗) 喹啉化合物之抗流感活性評估,係以一測試化合物處 理MDCK細胞,以測量此測試化合物對流感病毒所引發之 細胞病變效應之抑制效果。將200 gL之MDCK細胞種殖於96 孔組織培養盤中,其中MDCK細胞之細胞濃度為Μ X 105 細胞/mL且培養在含10%胎牛血清(FBS)之DMEM培養基 中。將培養盤置於37°C下培養24-30小時,且培養至90%單 層細胞聚滿度(confluency)。將流感A/WSN/33 (H1N1)病毒 (100 TCID5〇)添加至細胞中,且於35。(:下培養1小時。於病 毒吸附後,以50pL之DMEM(含有2%FBS)以及不同濃度之 測試化合物,覆蓋感染細胞沉澱物。而後,將細胞沉澱物 於35°C下培養72小時。於培養結束後,添加100 μί之4%甲 链(formaldehyde),並於室溫下固定細胞沉殿物1小時。移 除曱醛後,於室溫下,以0.1%結晶紫染色細胞沉澱物1 5分 鐘。清洗並乾燥細胞沉澱物後,於570 nm下測量每孔之密 度。用以減少病毒導致之細胞病變效應(cytopathic effect, CPE)之測試化合物所需濃度相對於病毒控制組之50%的 值,以IC5〇表示。 在此,係測量化合物1-63及73-76。令人意外的是,化 合物29、39-41、及43之IC50值在6 μΜ至25 μΜ之間;化合 44 201201804 ’ 物 3、6-8、1 1、12、16、18、19、21、23、3 6-3 8、42、46、 48-50、57-59、及 73-76之 IC50值在 1 μΜ至 5.9 μΜ之間;而 化合物4、5、9、10、13-15、17、20、22、24-28、30、31、 33、34、47、51、及 60之 IC50值在 10 ηΜ至 0.999 μΜ之間。 化合物28亦進行各種流感病毒染色試驗。阿曼他丁 (Amantadine)或樂感清(Relenza)係作為測試比較組。IC50結 果係列於下表1中。IC50之定義係為:用以減少病毒導致之 細胞病變效應之測試化合物所需濃度相對於病毒控制組之 50%的值。令人意外的是,相較於阿曼他丁或樂感清,化合 物28具有相似或較佳之抗流感活性。 表1 病毒株 Ι〇50(μΜ) 化合物28 阿曼他丁 樂感清 流感 A/TW/355/97 (H1N1) 0.088 土 0.019 12.610 ±6.928 1.046 ±0.458 流感 A/TW/147/09 (H1N1) 0.065 土 0.001 1.472 ±0.603 22.468 士 3.470 流感 A/TW/70058/09 (H1N1) 0.075 士 0.005 0.762 ± 0.280 0.860 ± 0.360 流感 A/TW/70066/09(HlNl) 0.074 ± 0.003 0.960 土 0.317 0.809 ±0.150 實施例4 : EV71、克沙奇病毒B3、及人鼻病毒2之體外中和 試驗 此試驗係以一測試化合物處理RD細胞,以測量此測試 化合物對細小病毒(EV7 1、克沙奇病毒B3、或人鼻病毒2) 所引發之細胞病變效應之抑制效果。此試驗所使用之方法 201201804 係如 Chang et a 1.,《/ A/ec/ C/7ew,2005,48(10),3522-3535 中所 述。更具體而言,將200 μί之RD細胞種殖於96孔組織培養 盤中,其中RD細胞之細胞濃度為3 X 105細胞/mL且培養在 含10%FBS之DMEM培養基中。將培養盤置於37°C下培養 24-30小時,且培養至90%單層細胞聚滿度(confluency)。將 混合有不同濃度測試化合物之病毒(1〇〇 TCID50)添加至細 胞中,且於37°C下培養1小時。於病毒吸附後,以50 pL之 DMEM(含有5% FBS)以及2%之DMS0,覆蓋感染細胞沉澱 物。以石蠟膜覆蓋細胞沉澱物,並於35°C下培養64小時。 於培養結束後,添加100 μί之0.5%戊二搭(glutaraldehyde), 並於室溫下固定細胞沉澱物1小時。移除戊二醛後,於室溫 下,以0.1%結晶紫染色細胞沉澱物15分鐘。清洗並乾燥細 胞沉澱物後,於570 nm下測量每孔之密度。用以減少病毒 導致之細胞病變效應之測試化合物所需濃度相對於病毒控 制組之50%的值,以IC50表示。 化合物28係進行試驗。阿曼他丁及樂感清係作為測試 比較組。結果係列於下表2中。令人意外的是,相較於阿曼 他丁或樂感清,化合物28明顯具有較佳之抑制細小病毒引 發之細胞病變效應之效果。 表2 病毒 IC5〇(mM) 化合物28 阿曼他丁 樂感清 腸病毒 71/4643/MP4 0.029 ± 0.001 >25 >25 201201804 克沙奇病毒B3 0.062 ± 0.002 >25 >25 人鼻病毒2 0.079 ± 0.002 >25 >25 實施例5 :體外HSV-1空斑減數試驗(Plaque Reduction Assay) 本試驗所使用之方法,係如Su et al., /4«ίζ·νζ>α/ Λα., 2008, 79(1),62-70 中所述。 於感染前,將猴腎細胞(Vero cell)以每孔ΙΟ4細胞之濃 度種殖於96孔培養盤中。隔天,移除培養基,於每孔添加 10空斑形成單元(plaque forming unit, pfu) HSV-1 懸浮液, 並置於37°C及5°/。C02下培養1小時。而後,以磷酸鹽緩衝溶 液(PBS)清洗感染之單層細胞,再於含1 μΜ化合物之維持培 養基中培養。於7。(:下培養72小時後,以10%福馬林(formalin) 固定早層細胞,並以1%結晶紫進行細胞染色。當化合物可 保護超過50%不備HSV感染而裂解時,則視為具有抗病毒活 性且進行後續分析。 空斑試驗係於24孔培養盤中,對猴腎細胞(Vero cell) 單層培養細胞進行試驗。於進行空斑減數試驗時,係以病 毒(50 pfu/孔)感染單層細胞,並置於37°C及5% C02下培養1 小時。而後,以PBS清洗經感染之單層細胞三次,再以覆蓋 溶液(含1%甲基纖維素及各種濃度之化合物)覆蓋細胞。於 37。(:下培養72小時後,以10%福馬林固定單層細胞並以1% 結晶紫進行細胞染色。計算空斑數目,而抑制比例係以[1 00 -(ZdZK)] X 1〇〇°/。計算,其中6及K係分別指化合物存在 201201804 及化合物不存在之病毒效價(virus titer)。可降低5〇%空斑數 目之所需化合物最低濃度(EC5〇),係透過由空斑試驗所產生 之劑置依存關係圖之回歸分析(regression analysis)計算而 得。 化合物28係進行試驗,且令人意外的是其EC5Q值係低 於 10 μΜ 〇 實施例6:於外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell)中之HIV-1複製抑制試驗 將等量之野生型及突變型病毒感染5x104外周血單核 細胞(PBMC),其中外周血單核細胞係置於1.5 mL之含 DMSO或不同濃度測試化合物之培養基中。於第3、5、及7 天時,從每一培養溶液中收集0.5 mL之培養基。由所收集 之培養溶液上清液中萃取病毒RNA,並以即時PCR測量病 毒效價(複製數目/mL)。抑制比例係以[100 - (VD/ Vc)] X 100%計算,其中VD及Vc係分別指測試化合物存在及不存在 之病毒效價。 化合物14及28係進行本試驗。令人意外的是,兩化合 物均可抑制HIV複製。AZT(即齊多夫定(zidovudine))亦進行 本試驗,以作為控制組。結果係如下表3所示。 表3 化合物(濃度)a 抑制比例(°/〇) 第3天 第5天 第7天 化合物14(10 μΜ) 20 59 86 48 201201804 化合物 14(0.01 μΜ) Ν/Α 48 Ν/Α 化合物28(10 μΜ) 13 79 79 化合物 28 (0.01 μΜ) 57 19 ΑΖΤ (0.04 μΜ) α -4ϊΐ ^ λ.τ /L.人 ϋ- ιι_ 30 60 67 °所有測試化合物均顯示CC5Q值(5〇。/。細胞毒性濃度)高於 1.25 μΜ 〇 其他實施例 本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本 說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另 -種特徵所取代。因此,除非另有指明,否則所揭示之各 特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。 藉由上述說明,本發明可輕易的由熟習本項技藝者瞭 解本發明必要之特徵,且在不#離本發明之料下了能夠 對本發明有種種改變及修飾,以適用於種種用途與情況, 因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍内。 【圖式簡單說明】 & 〇 【主要元件符號說明】 〇 49
Claims (1)
- 201201804 七、申請專利範圍: 1. 一種如式⑴所示之化合物A B D E、F、及G係各自獨立為喊⑶,且A B d、 E F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇性取代之烷基、 經選擇性取代之埽基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取 代之環絲、輯擇性取代之㈣基、經選擇性取代之雜 環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、 經選擇性取代之雜芳基、㈣、«、氰基、胺基、經基、 烷氧基、芳氧基、C(〇)Ra、c(〇)〇Ra、c(〇)NRaRb、c(s)Ra、 C(NRa)Rb、NRaRb、或 NRaC〇NRbRc,其中 &、&、及 &係 各自獨立為氫H縣、块基、經基、㈣基、芳氧 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基; R|係為烷氧基、C(0)Rd、C(0)0Rd、c〇NRdRe、S02Rd、或 氛基其中Rd及Re係各自獨立為氫、炫基、稀基、块基' 搜基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; &及&係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經選擇性取代 之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基' 50 201201804 經選擇性取代之環稀基、經選擇性取代之雜環烧基、經選 擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取 代之雜芳基'鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基' 芳氧基、C(0)Rf' C(0)〇Rf、C(0)NRfRg、(:(S)Rf、C(NRf)Rg、 NR,Rg、或NRrC〇NRgRh,其中Rf、Rg、及Rh係各自獨立為 氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、 環烷基 '環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; X係為含至少一N原子之雜亞芳基; Y係為亞芳基、或一具有丨_4雜原子之雜亞芳基,其中1_4雜 原子係各自獨立選自由N、s、及〇所組成之群組; η係0、1、2、3、4、或5 ; ρ係1、2、3、或4 :以及 5、6、或 7 〇 q 係' 0、1、2、3、4、 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中X係為一 含至少一 N(氮)原子之5元雜亞芳基。 3.如申請專利範圍第2項所述之化合物〇 其中X係為 4.如申請專利範圍第3項所述之化合物’其中a係為 N,且每一B、D、E、F、及G為CR。 5·如申請專利範圍第4項所述之化合物,其中〇為 6.如申凊專利範圍第3項所述之化合物,其中γ為笨 基。 201201804 7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合 物係化合物5、13-15、17、25-28、30、31、33、34、及60 其中一者。 8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合 物係化合物47及5 1其中一者。 9. 一種化合物,係選自由化合物55、76、8〇、81、82、 及84所組成之群組。 1〇_ —種治療病毒感染之方法,包括: 提供一有效劑量之如式(I)所示之化合物至一所需主 體:A、Β、D、Ε、F、及G係各自獨立為Ν或CR,且A、Β、D、 E、F、及G之至少一者為n,R為氫、經選擇性取代之烷基、 經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取 代之環烷基、經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜 環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、 經選擇性取代之雜芳基、齒素、硝基、氰基、胺基、羥基、 烷氧基、芳氧基、C(〇)Ra ' C(〇)〇Ra、c(〇)NRaRb、c(s)Ra、 C(NRa)Rb、NRaRb、或 NR C〇NRbR,其中 &、&、及心3係 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基 '烷氡基、芳。氧 52 201201804 基胺基、環烧基、環稀基'雜環炫基、雜環稀基、芳基、 或雜芳基; R|係為烷氧基、C(0)Rd、C(0)0Rd、CONRdRe、S〇2Rd、或 氛基’其中Rd及Re係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、 羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基'芳基、或雜芳基; &及I係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經選擇性取代 之烯基、經選擇性取代之炔基 '經選擇性取代之環烷基、 經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選 擇性取代之雜環稀基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取 代之雜芳基、齒素、硝基、氰基'胺基、羥基、烷氧基、 芳氧基、C(0)Rf、C(0)〇Rf、C(0)NRfRg、C(S)Rf' C(NRf)Rg、 NRfRg、或NRfCONRgRh,其中Rf、Rg '及Rh係各自獨立為 氫、烷基、烯基'炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、 環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; X係為含至少一 N原子之雜亞芳基; Y係為亞芳基、或一具有1_4雜原子之雜亞芳基,其中1_4雜 原子係各自獨立選自由N、S、及Ο所組成之群組; η係 0、1、2、3、4、或 5 ; ρ係1 ' 2、3、或4 ;以及 q係 0、1、2、3、4、5、6、或7。 11.如申請專利範圍第10項所述之方法,其中該病毒係 為流感病毒、人鼻病毒2、單純疱疹病毒、腸病毒71、克沙 53 201201804 奇病毒B3、C型肝炎病毒、B型肝态右主 . 病嘴'、艾伯斯土日·巴爾 毒、或人類免疫缺陷病毒。 -己阳病 12. 如申請專利範圍第丨丨項所 為流感病毒。 ,,其中該病毒係 之方法,其中X係為 13. 如申請專利範圍第1〇項所述 Ν- l· 14·如申請專利範圍第U項所述之太、土甘士 .^ ^ ± , T疋之方法,其中該病毒係 為I感病毋、人鼻病毒2、單純_病毒、腸病❹、克沙 :病細、C型肝炎病毒、Β型肝炎病毒、艾伯斯坦-巴爾病 毒、或人類免疫缺陷病毒》 、15.如中請專利㈣第12項所述之方法,其中該病毒係 為流感病毒。 16.—種治療病毒感染之醫藥組成物,包括 一醫藥上可接受之載體;以及 一如式(I)所示之化合物:A、Β、D、Ε、F、及G係各自獨立為ν或CR,且a、Β、D、 E、F、及G之至少一者為N,R為H、經選擇性取代之烷基' 經選擇性取代之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取 54 201201804 f .-4 華 代之環炫基、經選擇性取代之環稀基、經選擇性取代之雜 環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基' 經選擇性取代之雜芳基、齒素、硝基、氰基、胺基、羥基、 烷氧基 '芳氧基、C(0)Ra、C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)Ra、 C(NRa)Rb、NRaRb、或 NRaCONRbRc,其中 Ra、Rb、及心係 各自獨立為H、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、 胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基 '芳基、或 雜芳基; ΙΜ系為烷氧基、C(0)Rd、C(0)0Rd、CONRdRe、S02Rd '或 CN 其中Rd及Re係各自獨立為H、烧基、稀基、块基、經 基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基'環烯基'雜環烷基、 雜環烯基、芳基、或雜芳基; R·2及R_3係各自獨立為經選擇性取代之院基、經選擇性取代 之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基' 經選擇性取代之環烯基 '經選擇性取代之雜環烷基、經選 擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取 代之雜芳基、齒素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、 芳氧基、C(0)Rf、C(0)0Rf、C(0)NRfRg、C(S)Rf、C(NRf)Rg、 NRfRg、或NRfCONRgRh,其中Rf、Rg、及Rh係各自獨立為h、 烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; X係為含至少一 N原子之雜亞芳基; Y係為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中1_4雜 原子係各自獨立選自由N、s、及〇所組成之群組; 201201804 η係 0、1、2、3、4、或 5 ; ρ係1、2、3、或4 ;以及 q係0、1、2、3、4、5、6、或7。 17.如申請專利範圍第16項所述之組成物,N— 56 201201804 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:無。 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: Ri、R3、X ' Y、η、p、 及q係如說明書中所定義。 201201804 年月曰士r. 右· 經選擇性取代之璟掄萁 _ _^ ^ w & 、 土、經選擇性取代之雜環烷基、經選 擇性取代之雜環烯基姑 ,二選擇性取代之芳基、經選擇性取 方基、南素、確基、氰基 '胺基、經基、烧氧基、 NRr" ^(〇)Rf' C(〇)〇Ri' C(0)NRfRg > c(S)Rr C(NRf)Rg . NRfRg、或 NRfC〇NR R 甘 a n Λ’其中Rf、mh係各自獨立為 二=基、稀基1基、經基、院氧基、芳氧基、胺基、 o o 疋土、環稀基、雜環院基、雜環稀基芳基或雜芳基; 係為含至少一N原子之雜亞芳基; 係為亞芳基、或-具有14雜原子之雜亞芳基,其中Μ雜 原子係各自獨立選自由N、s、及⑽组成之群組; η係〇、1、2、3、4、或5; Ρ係1、2、3、或4 ;以及 q係〇、1、2、3、4、5、6、或7。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中χ係為— 含至少一Ν(氮)原子之5元雜亞芳基3.如申請專利範圍第2項所述之化合物,其中χ係為 4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物,其中α係為 Ν’ 且每一B、D、E、F、及G為 CR。 5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物,其令η為〇。 6·如申請專利範圍第3項所述之化合物,其中γ為笨 基。 一 第1001U144號’丨00年7月修正頁 201201804 7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合 物係化合物 5、13-15、17、25-28、30、31、33、34、及 60 其中一者。 8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中該化合 物係化合物47及51其中一者。 9· 一種化合物,係選自由化合物55、76、80、8卜82、 及84所組成之群組。 10.—種治療病毒感染之醫藥組成物,包括: 一有效劑量之如式(I)所示之化合物:A、B、D、E、F、及G係各自獨立為N或CR,且A、B ' D、 E、F、及G之至少一者為N,R為氫、經選擇性取代之烷基、 經選擇性取代之稀基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取 代之環烧基、經選擇性取代之環稀基、經選擇性取代之雜 環烷基、經選擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、 經選擇性取代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、 烷氧基、芳氧基、C(0)Ra、C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)Ra、 C(NRa)Rb、NRaRb、或 NRaC〇NRbR,其中 &、&、及 R 係 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧 52 201201804 基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、 或雜芳基; Ri係為烷氧基、C(0)Rd、C(〇)〇Rd、c〇NRdRe、S02Rd、或 氰基’其中Rd及心係各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、 羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; R2及&係各自獨立為經選擇性取代之烷基、經選擇性取代 ◎ 之烯基、經選擇性取代之炔基、經選擇性取代之環烷基、 ~ 經選擇性取代之環烯基、經選擇性取代之雜環烷基、經選 擇性取代之雜環烯基、經選擇性取代之芳基、經選擇性取 代之雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、 芳氧基、C(0)Rf、C(0)〇Rf、C(0)NRfRg、C(S)Rf、C(NRf)Rg、 NRfRg、或NRfCONRgRh,其中Rf、Rg、及Rh係各自獨立為 氫、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳氧基、胺基、 環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、或雜芳基; X係為含至少一N原子之雜亞芳基; Ο Y係為亞芳基、或一具有1-4雜原子之雜亞芳基,其中卜4雜 原子係各自獨立選自由N、S、及Ο所組成之群組; η係0、夏、2、3、4、或5 ; Ρ係1、2、3、或4 ;以及 q係 0、1、2、3、4、5、6、或7。 11.如申請專利範圍第1〇項所述之醫藥組成物,其中該 病毒係為流感病毒、人鼻病毒2、單純疱療病毒、腸病毒71、 53 201201804 克沙奇病毒B3、C型肝炎病毒、b型肝炎病毒、艾伯斯坦_ 巴爾病毒、或人類免疫缺陷病毒。 12. 如申請專利範圍第u項所述之醫藥組成物,其中該 病毒係為流感病毒。 13. 如申請專利範圍第1〇項所述之醫藥組成物,其中χ c N-l- 係為 。 14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物,其中該 病毒係為流感病毒、人鼻病毒2、單純疱疹病毒、腸病毒71、 克沙奇病毒B3、C型肝炎病毒、B型肝炎病毒、艾伯斯坦_ 巴爾病毒、或人類免疫缺陷病毒。 15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物,其中該 病毒係為流感病毒。 54
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