TW201136873A - Process for the preparation of an anthranilic acid derivative - Google Patents

Description

201136873 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於6-硝基-鄰胺苯曱酸之選擇性製備。 【先前技術】 6-硝基-鄰胺苯甲酸為一種用於製備苯并降冰片稀殺真 菌劑之有價值的中間物，如例如於WO 2007/048556中所述。 根據WO 2007/03 1323，6-硝基鄰胺笨甲酸（A)可根 據以下流程製備：

COOH NH2 A 3-硝基-鄰苯二曱醯亞胺（E)為一種適用於製備6硝基 -鄰胺苯甲酸之起始物質，尤其適用於要求高安全標準之大 、製U然而，自3_硝基-鄰苯二甲醯亞胺起始製備6-硝 基’胺苯曱酸之有效方法必須避免形成不合需要之式（B〕 區位異構物（regioisomer)， (Β) 其會降低產物 之方法係以兩 0 之產率及品質。因此，根據WO 2007/03 1323 個獨立步驟進行。在以上流程中，使3-硝基- 4 201136873 鄰苯二曱醯亞胺（E)在第一步驟中藉由與鹼水溶液反應且 隨後與酸水溶液反應而轉化成6-硝基鄰胺甲醯苯曱酸 (6-nitrophthalamic acid ) ( D )。在醯胺酸沈澱析出期間，所 要異構體（D )得以增濃。 在第二步驟中，6-硝基鄰胺曱醯苯曱酸（d )接著轉化 成6-硝基-鄰胺苯甲酸（A)。在該步驟中，6_硝基鄰胺甲醯 苯曱酸可首先與鹼水溶液（諸如氫氧化鈉水溶液）及次氣 -欠納反應且接著與酸水溶液（諸如鹽酸水溶液）反應。 此先前技術方法之缺點為兩個步驟各自之產率相對較 -( 0 73 /。）此外，需要利用額外過濾來分離以增濃所要 因此， 本發明之目標在於提供一

2體’此舉導致廢物產生較多及循環時間較長（能量效 "。此外，兩步合成不合乎大規模生產之需要。 一種選擇性產生6_硝基_ 且能夠 之方式 法，其可避免已知方法之缺點且能夠 鍋法按經濟學及生態學上有利之方式 6-硝基-鄰胺苯曱酸β 【發明内容】 ，提供一種製備式I化合物之方法

因此，根據本發明 該方法包含： 201136873 至2 次氣酸鈉以8 wt% 合物於氫氧化鈉水溶液中之 在5°C至60°C之溫度下，將1至 至1 5 wt°/。之濃度添加至式Π化合4 懸浮液中， 0、+.0

NH O') 其中氫氧化鈉在該懸浮液中之濃度為5至25 wt% ; 以及用濃鹽酸將該反應物質酸化至pH丨5至2 〇且其中咳 方法以一鋼合成進行而無需分離中間物。 【實施方式】 在本發明方法中所使用之濃鹽酸具有3〇_38 wt%、較佳 為3 0-3 5 wt%之濃度。 在本發明方法之一個較佳變型中，在5<t至1〇<t之溫度 下用濃鹽酸將反應物質酸化至pH 1.5至2.0。 式II化合物於氫氧化鈉中之懸浮液可藉由饋入氫氧化 鈉（2至3 mol)水溶液，冷卻該溶液至2〇。〇至3〇。〇 (尤其 25 C )之度且在攪拌下逐份添加丨式η化合物來製 根據以下所示之反應流程進行反應，其間當場形成式 ΠΙ、式IV及式ν之中間物。 6 201136873

式11化合物於氫氧化鈉中之懸浮液可藉由在5。(：至6〇 °C、尤其為5°C至4〇t：、較佳為以它至3〇t之溫度下饋入 氫氧化鈉（較佳為2 mol )水溶液，保持該溶液溫度處於 °〇至40°C、尤其為20它至25t下’且在攪拌下逐份添加夏 mol式II化合物來有利地製備。氫氧化鈉濃度較佳為$至 25 wt%，更佳為5至20 wt%，尤其為15 wt%。 較佳在20至45分鐘内逐份添加次氣酸鈉（添加量較 佳為1 ·1至1.2 mo1)。在該添加中，較佳溫度範圍為5°C至 6(TC γ尤其為代至机，較佳為说至抓。次氯酸納 濃度較佳為8 wt%至15 wt%，尤其為1〇_12wt%。較佳攪拌 反應物質1至2小時以使式Π化合物完全轉化成式！化合 物在使用濃HC1酸化至pH i 5 2 〇之前冷卻反應物質至 201136873 °C至1 o°c之溫度為有利的β為了最大程度地分離出產物， 較佳在5 c至1 Ot之溫度下再攪拌所得沈澱30分鐘至i小 本發明方法之一個重要的優點為總產率介於70%與 90 /〇之間此外，該方法以一鋼合成進行而無需分離中間 物。此使本發明方法特別適合用於大規模製造式〗化合物。 本發明之另一重要性為其方法由於存在有硝基而具有 安全性（本質安全的方法（inherentlysafepr〇cess))。 如所主張之在次氣酸鈉添加期間之較低溫度將會導致 式W中間物的累積’式IV中間物為一種會在反應容器中 變得失控（runaway )之高能量中間物。 向NaOC丨溶液中添加式η化合物之鹼性溶液（如本發 明方法中之反向添加模式）導致具極高能量及爆炸性之化 合物Ν-鹵基化合物的累積及產生。 士所主張之NaOH相對於& π化合物的較低莫耳比導 致在酸化期間逸出不合需要之過量氣體。 製備實施例：製備6_硝基·鄰胺苯甲酸： 實施例1 (最佳模式）： C之溫度《接著在攪拌下逐份添加 1·0莫耳3-硝基-鄰笨二

2小時之後，使反應物質冷卻至5_1〇七 將濃度為15 « Na〇H(2.〇莫耳）溶液冷卻至25 阵為pH 12.0。在攪拌 且用32%鹽酸酸化至 8 201136873 pH值1 · 8。在再攪拌1小時之後，對反應物質用吸滅器過 濾。接著用冷水（8-1 〇t )洗滌濾餅且在真空下乾燥以得到 6-硝基-鄰胺苯甲酸，產量為理論量之88%。 實施例2 : 將具有5 wt%濃度之NaOH ( 3.0莫耳）溶液冷卻至35 。(：-40°C之溫度。接著在攪拌下逐份添加1 〇莫耳3_硕基鄰 苯二曱酿亞胺。在維持溫度在35-40°C下之情況下時，逐份 添加1.2 .莫耳8%濃度之次氣酸鈉的丨2莫耳溶液。在添加 期間，反應物質之pH值用濃度為1 5 wt%之氫氧化鈉水溶 液保持為在pH 12.0下。在攪拌2小時之後，使反應物質冷 卻至5-l〇°C且用32%鹽酸酸化至pH值i 8。在再攪拌^小 時之後，對反應物質用吸濾器過濾。接著用冷水（81〇。〇 洗滌濾餅且在真空下乾燥以得到6硝基·鄰胺笨甲酸，產量 為產生理論量之70%。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

1. 201136873 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式I化合物之方法，

   該方法包含： 在5°C至60°C之溫度下，將1至2 mol次氣酸鈉以8 wt% 至1 5 wt%之濃度添加至式π化合物於氫氧化鈉水溶液中之 懸浮液令， 4-0 Ο 其中氫氧化鈉在該懸浮液中之濃度為5至25 wt% ; 以及用濃鹽酸將該反應物質酸化至pH 1.5至2.0且其中該 方法以一鍋合成進行而無需分離中間物。 2.如申凊專利範圍第1項之方法，其包含： 在5°C至1〇。〇之溫度下用濃鹽酸將該反應物質酸化至 PH 1.5 至 2.0。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其包含在5。(：至40 之溫度下將1至2 mo丨次氣酸鈉以8 wt%至15 wt%之濃度 添加至該式II化合物於氫氧化鈉水溶液中之懸浮液中。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其包含在25t至30 10 20U36873 C之溫度下將1至2 mol次氯酸鈉以8 wt%| i 5 wt%之濃度 添加至該式II化合物於氫氧化鈉水溶液中之懸浮液令。 5.如申請專利範圍第1項之方法，其包含將丨丨至j 2 mol次氣酸鈉以8评㈧至15 wt%之濃度添加至該式η化合 物之懸浮液中。 〇·如甲請專利範圍第 在25C至3(rc之溫度下將i」至j 2 _次氣酸納广 二。至歸。之濃度添加至該式„化合物於氣氧化納才 洛液中之懸浮液中，其中氫氧化鈉在該懸浮液中之濃 至2〇赠0;以及用濃鹽酸將該反應物質酸化至阳U至 2.0,且其中該方法以—鋼合成進行而無需分離中間物。 八、圖式： 無 11