TW201127420A - Oral pharmaceutical composition containing Valsartan, Valsartan and Hydrochlorothiazide, Valsartan and Amlodipine or Valsartan, Hydrochlorothiazide and Amlodipine - Google Patents

Description

201127420 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有凡爾沙坦（VALSARTAN)、含有凡爾 沙坦及氫氣苯噻噠嗪（hydrochlorothiazide)、含有凡 爾沙坦及阿洛地平（AMLODIPINE)及含有凡爾沙坦、氫氣 苯嘆噠嗪和阿洛地平之固體劑型口服醫藥組成物及其製造 方法。 【先則技術】 凡爾沙坦阻擋血管緊縮素II(ANGIOTENSIN II)的血管 收縮（VASOCONSTRICTOR)及路脂酮（ALDOSTERONE)分 泌效能、藉由選擇阻礙在很多組織如血管平滑肌及腎上腺 (ADRENAL GLAND)上血管緊縮素π結合ΑΤ1受體 (RECEPTOR)。這作用與血管緊縮素π合成路徑互無關係。 因此凡爾沙坦是已知有效治療充血性心臟衰竭及不拘年 齡、性別和種族降低血壓、同時也有良好的耐久性。 虱乳本嗟噠唤是一種嗟啤類（thiazide)利尿劑。售併類 影響腎小管電解質再吸收機制，直接增加幾乎等量鈉和氯 排泄。間接氫氣苯噻嗪噠減少血漿體積和醛脂酮分泌、增 加尿中鉀消失、和減少血中鉀。腎素_醛脂酮環（renin_ aldosterone link)被血管緊縮素π調節，因此，與凡爾沙坦 同服時，易於逆轉利尿劑而引起鉀消失。 阿洛地平係一種二氫吡啶（Dihydr〇pyridine)鈣拮抗 齊J又稱約離子拮抗劑（calcium ion antagonist)或慢管道阻 滞抗體（slow-channel blocker)，係可用以抑制鈣離子經細 胞膜進入血管的平滑肌及心肌。實驗資料顯示，阿洛地平 201127420 可與二氫°比咬和非二氫《比咬結合處結合。心肌及也管平滑 肌收縮過程依賴胞外鈣離子經過特定離子通道進入這此細 胞。阿洛地平可選擇性抑制鈣離子流入細胞膜，尤其對血 管平滑細胞的作用更甚於心肌細胞。血清鈣離子濃度並不 會受到阿洛地平的影響。在生理範圍内，阿洛地平是一種 離子化合物（pKa=8.6)，其與鈣通道受容器的動力學互相作 用是具有和受容器結合及分離漸進速度的特徵，其促成漸 進效果。阿洛地平是一種周邊動脈血管擴張劑，直接作用 於血官平滑肌，引起減低周邊血管抵制及降低血壓。阿洛 地平治療高血壓、冠狀動脈疾病包含慢性穩定性心絞痛及 也管痙攣性心絞痛。 美國第 6294197 號專利（U.S, Patent No· 6,294，197)業 已揭露凡爾沙坦是一種鬆懈的物質’在製成錠劑時，不易 充填較高劑量地鬆懈物質進入鑽孔器（punch)的鑽孔，而必 f用乾式壓縮機壓縮成顆粒、尤其與另外鬆懈物質如微結 晶纖維（Micr〇crystalline Cellui〇se)混合更要用壓縮去處理 之。同時，美國第6294197號專利亦揭露為了製成小錠劑、 凡爾沙坦在錢劑中必須至少含35〇/〇重量百分比、凡爾沙垣 在錠劑中最佳為重量百分比57%-62。/。等技術内容。 〇美國第6294197號專利尚揭露凡爾沙坦與氫氣笨噻噠 秦所構成之複方。《中凡爾沙坦之含量亦被限定至少佔錠 齊 |J -g- ,为比35%以上，同時亦揭露了採用乾式壓縮製造 支術内今。換言之，美國第6294197號專利已清楚呈現 其受限於士 、有技術成見而限定凡爾沙坦之含量至少佔錠劍 里百分比3 5 〇/〇以上之事實。 201127420 發明專利公開第20074〇432號公報所載主張2〇〇5 年8月17日美國6〇/7〇9,〇83號專利申請案國際優先權之 發明°己載有關凡爾沙坦及阿洛地平之固體劑型及製備之方 法，其係利用乾式壓縮法製造顆粒而後打成單層或雙層錠 劑。 室灣發明專利公開第2008083 79號公報所載主張2〇〇6 年6月27曰美國6〇/8〇5,883專利申請案國際優先權之發 明記載有關凡爾沙坦、阿洛地平及氫氣苯噻噠嗪之固體劑 型及其製備方法，亦揭露有利用其組合乾式壓縮法製造顆 粒打成單層、雙層及三層錠劑之技術内容。 由前述美國第6294197號專利 '臺灣發明專利公開第 200740432號公報及臺灣發明專利公開第2〇〇8〇8379號公 報業已揭露於該等綜合生物醫藥學特性，目此與其自由組 σ生物等效之此三種藥物之組合劑型有開發之價值。然 而，由於刖述凡爾沙坦具有鬆懈而不易製錠之特性，導致 既有技術無法開發出能夠符合市場需求之固體劑型口服醫 藥組成物。 【發明内容】 有雲於上述市場需求’本發明之目的在於克服既有技 術成見，提供一種含有凡爾沙坦、含有凡爾沙坦及氫氣苯 噻:連嗪、含有凡爾沙坦及阿洛地平、或含有凡爾沙坦、氫 氣本°塞噠嗓及阿洛地平之固體劑型口服醫藥組成物及其製 造方法。 為達成上述目的’本發明所採取之技術手段係令前述 固體劑型口服醫藥組成物包括有： 201127420 有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽；以及 適》利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥 上可接文添加物。 藉由本發明所提供固體劑型口服醫藥處方’能夠克服 爾"澥而不易製錠之特性’進而製造出形成為錠劑 劑型或膜錢劑型之固體劑型σ服醫藥組成物以達成本發 明之目的。 又本發明所採取之另一技術手段係提供一種生產固體 劑型口服醫藥組成物之方法，包括有以下步驟： 將包括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽 的主成分、以及適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組 成物之：藥上可接受添加物予以混合以獲取一混合物； 將前述混合物以濕造粒法造粒、加熱乾燥後以獲取一 粒狀物； 將前述粒狀物及其餘添加物混合後予以壓製而獲取固 體劑型口服醫藥組成物。 藉由遺方法可克服凡爾沙坦鬆辦而不易製旋之特性， 以製造出固體劑型口服醫藥組成物而達成本發明之目的。 【實施方式】 以下藉由實施例更進—步詳述本發明具體技術内容。 該等實施例係用以例示說明本發明之技術内卜而非用以 限制本發明於該等實施例。本發明所屬有關藥學之技術領 域具有通常知識者可以轉藉由料實施例之揭露，將足 以支持本案涵蓋更為廣泛的合理範圍。 【實施例1】 201127420 本發明第-實施例所提供之固體劑型口服醫藥組成物 係包括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽、以 及適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥上 可接受添加物’其中’㉟固體劑型口服醫藥組成物包括有 :劑量40-320毫克之凡爾沙坦或其醫藥可接受之鹽。又， 别述早劑量係於藥學領域或製藥產業相關技術領域中習用 之η己載方法’具體而言係指涉例如單一錠劑或膠囊在被施 用於病患時所提供之劑量。 在本實施例中，係例示基於表丨所揭露處方Μν所製 成之固體劑型口服醫藥組成物。其分別包括有單劑量4〇、 80、160及3 20毫克之凡爾沙坦，亦即凡爾沙坦所佔重量 百分比係分別為12%、22〇/〇、32%及34%。由本實施例所 例示含有凡爾沙坦之固體劑型口服醫藥組成物處方可知其 凡爾沙坦所佔重量百分比皆未高於35%，亦即其組成係有 異於先前技術所揭露有關成分比例之技術内容。 【表1】 處方量（毫克） 成分 I II III --------- IV 凡爾沙坦 40 80 160 320 微結晶纖維素 52 54 98 QQ 乳糠 194 185 170 7 Ο -------- 4 1 〇 交聯聚維酮 38 40 62 1 1 Λ 二氧化矽 3 3 5 —---_ A 硬脂酸鎮 3 3 5 Ό --- Ο --1 201127420 總計 330 365 500 950 另外，本發明除可採用凡爾沙坦外亦可採用凡爾沙坦 之醫藥可接受之鹽。本發明所屬有關藥學之技術領域具有 通常知識者將可以容易地配合需要選擇凡爾沙坦或其醫藥 可接受之鹽來實施本發明。同時’諸如醫師等醫事人員使 用本發明所提供固體劑型口服醫藥組成物時，其所具備之 知識亦足以令其理解凡爾沙坦或其醫藥可接受之鹽之藥性 而得以配合需要選用。因此，雖然本發明在本實施例中主 要例示基於前述處方I-IV所製成之固體劑型口服醫藥組成 物，但事實上基於本發明所屬有關藥學之技術領域之通常 知識，已合理涵蓋包括凡爾沙坦之醫藥可接受之鹽在内的 範圍。 請參閱第一圖，揭露有本發明之固體劑型口服醫藥組 成物與既有固體劑型口服醫藥組成物（諸如Diovan⑧等產品） 之比較性溶解試驗結果，其係各含80 mg凡爾沙坦之本發 明鍵劑劑型之固體劑型口服醫藥組成物與既有固體劑型口 服醫藥組成物分別溶解於pH 6 8之磷酸鹽緩衝溶液中所呈 現的溶解曲線。 由此可知本發明所提供固體劑型口服醫藥組成物具有 如上所述凡爾沙坦所佔重量百分比不超過35%的技術特 徵，已克服既有技術成見之限制。又由上述第一圖所揭露 之試驗結果可知’雖然依本發明克服既有技術成見限制之 技術所製成之固體劑型口服醫藥組成物僅具有重量百分比 在35 /〇以下的凡爾沙坦，而既有固體劑型口服醫藥組成物 的凡爾沙坦含量則超過重量百分比35%，但本發明之固體 201127420 劑型口服醫藥組成物與既有固體劑型口服醫藥組成物呈現 出極為相似的溶解曲線’足證本發明之固體劑型口服醫藥 組成物與既有固體劑型口服醫藥組成物在臨床應用上具有 幾乎完全相同的效果。從而本發明所屬有關藥學之技術領 域中具有通常知識者基於本案之技術特徵以及對凡爾沙坦 藥性之普通知識，將可理解本案所提供之固體劑型口服醫 藥組成物可以妥善地被用於治療高血壓、充血性心臟衰 竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、腎功能不足、糖尿病 性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周圍血管疾病、左心室 肥大、知覺官能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 本實施例所例示基於處方Mv所製成之固體劑型口服 醫藥組成物可形成為錠劑劑型或膜衣錠劑型。其中，一種 =本實施例所例示基於處方㈣所製成之@體劑型口服醫 藥組成物形成為錠劑劑型《製造方法係'包括有以下步驟： ⑷將包括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之 鹽的主成分、以及適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥 組成物之醫藥上可接受添加物之一部分予以混合以獲取一 混合物。在本實施例中，其主成分即包括有單劑量4〇、8〇、 副或咖毫克，亦即重量百分比12%、咖、训或挑 之凡爾沙坦；另在本實施例中， 其添加物包括有微結晶纖 維素、乳糖、交聯聚維酮、_ 认 _ _ 一虱化矽、硬脂酸鎂。此步驟 的'^種具體實施方法作腺入 '、將王口ρ的微結晶纖維素、— 糖及一部分交聯聚维鲷分出成ΑJ刀礼 甘 成為添加物的主要部分，而將 其餘礼糖、其餘交聯聚維 供碗赶八山 王的一乳化石夕及全部的硬 月曰-夂鎮刀出成為添加物的剩餘 刀丹將别述主成分與添 201127420 取該混合物。為配合採用濕 要部分及剩餘部分，待主成 ’於後續步驟中再混合添加 加物之主要部分倍散混合以獲 造粒法，先將添加物區分為主 分與添加物之主要部分混合後 物剩餘部分的實施技術，係屬於周知技術。因&，區分添 加物區主要部分及剩餘部分的比例亦係本發明所屬有關藥 學之技術領域中具有通常知識者能夠配合需要，在無需過 度實驗的狀況下自行決定之事項，兹不予賛述。

(b)將刖述混合物以濕造粒法造粒、加熱乾燥後以獲取 粒狀物。前述濕造粒法可採取用水造粒之技術手段，由於 濕造粒法係周知技術，兹不予贅述。另在將前述混合物以 濕造粒法造粒、加熱乾燥後可進一步加以過筛並整粒。具 體而言，在此步驟中可採用大約攝氏6〇度之溫度進行加 熱乾燥。 (c)將刚述粒狀物及前述添加物的剩餘部分混合後予以 壓製而獲取固體劑型口服醫藥組成物。一種具體壓製前述 粒狀物的技術手段係，用打錠機將前述粒狀物壓成鍵劑。 該錠劑可得採用之具體尺寸係本發明所屬有關藥學之技術 領域中具有通常知識者能夠配合需要自行決定之事項，兹 例示數種可能的尺寸如下： (I)圓形、直徑9.5毫米、高4.0-4.4毫米（330毫克）。 (Π)圓形、直徑9.5毫米、高4.6-5.0毫米（365毫克）。 (III) 圓型、直徑12毫米、高3.8-4.2毫米（5〇〇毫克）。 (IV) 圓型、直徑13毫米、高5.0-5.4毫米（950毫克）。 如上所述’本實施例所例示基於處方ι_ιν所製成之固 體劑型口服醫藥組成物可形成為錠劑型或膜衣錠劑型。欲 10 201127420 本發明之固體劑型口服醫藥組成物形成為膜衣錠劑型 時：可在壓製前述粒狀物為一錠劑型之錠片後，進一步採 行將至壓製之刖述錠片覆以膜衣劑而形成膜衣錠劑型之步 驟。 在製作膜衣鍵時，將一粒狀物，再將一膜衣劑薄膜塗 B於《玄鍵片外部之事項，係、屬於周知技術。以下例示一種 在壓製前述粒狀物後’將經壓製之前述錠片覆以一膜衣劑 以令本發明之固體劑型口服醫藥組成物形成為膜衣錠劑型 之可仃之方法。由於諸如膜衣劑成分等周知技術之細節係 本發明所屬有關藥學之技術領域中具有通常知識者能夠配 合需要’在無需過度實驗的狀況下自行決定之事項，故此 处雖僅舉隅例示一可能態樣，亦足以讓本發明所屬有關藥 學之技術領域中具有通常知識者據以實施。 首先齊備如表2所示之膜衣劑成分，將該包括有羥乙 基甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石、氧化鐵及純 水之膜衣劑成分混合均勻，再經過均質機將該臈衣劑成分 混模均勻以獲取膜衣劑。接著取用相當於前述錠片之大約 2-4°/。重量的膜衣劑，並在壓製前述粒狀物後，將經壓製之 前述錠片覆以該膜衣劑即可令固體劑型口服醫藥組成物形 成為膜衣鍵劑型。 【表2】 成分 處方量（克） 至_^基甲基纖維音 4 聚乙二醇 0.7 二氧化鈦 1 201127420 滑石 2.5 氧化鐵 0.6 純水 q s 100 再者，由上述揭露之技術内容可知本發明所提供之固 體劑型口服醫藥組成物不僅可藉由其成分及處方量來界定 其組成，更由於本實施例中對於形成錠劑劑型或膜衣錠劑 型之固體劑型口服醫藥組成物之製造方法業已進行具體而 月確之a己载，本發明所提供之固體劑型口服醫藥組成物亦 可藉由6亥等製造方法加以界定。換言之，本發明所屬有關 藥子之技術領域中具有通常知識者基於本案之技術特徵， 將可以理解以該等製造方法所界定之固體劑型口服醫藥組 成物亦能提供如同上述之效果而得以妥善地被用於治療高 血壓、充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、 腎力Sb不足、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周 圍血管疾病、左心室肥大、知覺官能障礙、頭痛或慢性心 臟衰竭。 【實施例2】 ^本發明第二實施例所提供之固體劑型口服醫藥組成物 係包括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽、有 效幻里之氫氣苯噻噠嗪以及適合利用濕製法製造固體劑螌 醤某且成物之醫藥上可接受添加物，其中，該固體劑 ^ ^ ^醫藥組成物包括有單劑量40-320毫克之凡爾沙坦或 、醤藥可接焚之鹽以及單劑量丨毫克之氫氯苯噻噠嗪。 、在本實施例中，係例示基於表3所揭露處方μν所製 '固體劑型口服醫藥組成物。其分別包括有單劑量80、 12 201127420 16〇、16〇、320及320毫克之凡爾沙坦及相對應單劑量125、 '5、25、12.5* 25毫克之氫氣笨”嗪，亦即凡爾沙坦 及氫氣苯噻噠嗪所佔重量百分比係分別為25%、34%、、 34%及34%。由本實施例所例示含有凡爾沙坦之固體劑变 口服醫藥組成物處方可知其凡爾沙坦及氫氣笨噻噠嗪所佔 重量百分比皆未高於35%，亦即其組成係有異於先前技術 所揭露有關成分比例之技術内容。 【表3】 -------- 1 —__處方量（毫克） 成分 I II III IV V 凡爾沙坦 80 160 160 320 770 氫氣苯噻噠嗪 12.5 12.5 25 12.5 u ^ \j 25 微結晶纖維素 54 108 118 118 118 乳糖 172.5 157.5 145 397.5 385 交聯聚維酮 40 62 82 120 150 二氧化矽 3 5 5 6 6 硬脂酸鎂 3 5 5 6 6 總計 365 510 540 980 1010 此外，雖然在該處方I-V中主要係採用單劑量12.5、 12.5、25、12.5及25毫克之氫氣苯噻噠嗪’但由於氫氣笨 °塞嗔。秦之藥性對於本發明所屬有關藥學之技術領域中具有 通常知識者而言屬於周知事項，係得以對氫氣苯噻噠嗪之 用^:作出適量之調整。因此本發明所屬有關藥學之技術領 13 201127420 2 = M知識者在實施本發”，基於本發 至”單劑量10·30毫克之氣氣苯嗟噠嗪的 靶圍之内…而過度實驗即可以據以實施。 、 基於本發明所屬有關藥學 .^ ^ 筏術7員域中有關氫氣苯噻 t秦之通0識以第1所示前述第—實施例之固體 =口服醫樂組成物與既有固體劑型口服醫藥組成物在臨 床應…有幾乎完全相同的效果之事實為基礎，本發明 所屬有關藥學之技術領域中具有诵食i 具有通㊉知識者將可以理解本 發明第二實施例之固體劑型口服醫藥組成物與既有固體劑 型口服醫藥組成物在臨床應用上亦具有幾乎完全相同的效 果，從而得以妥善地被用於治療高血壓、充血性心臟衰竭、 心絞痛、，。肌梗塞、動脈硬化、腎功能不&、糖尿病性腎 病、糖尿病性心肌病、中風、周圍血管疾病、左心室肥大、 知覺官能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 本實施例所例示基於處方1-V所製成之固體劑型口服 醫藥組成物可形成為錠劑劑型或膜衣錠劑型。一種令本實 施例所例示基於處方Z-V所製成之固體劑型口服醫=組成 物形成為鍵劑劑型之製造方法所採用t主成I包括有單劑 量80、160'160、320或320毫克之凡爾沙坦及單劑量125、 12.5、25、12.5或25毫克之氫氣苯噻噠嗪，亦即凡爾沙坦 及氫氣苯噻噠嗪所佔重量百分比係分別為25%、34%、34%、 34。/。或34%，，其係藉由類同業已藉由前述第—實施例詳 述之：（a)將前述主成分、以及適合利用濕製法製造固體劑 塑口服醫藥組成物之醫藥上可接受添加物之—部分予以混 合以獲取一混合物、（b)將前述混合物以濕造粒法造粒、加 201127420 熱乾燥後以獲取-粒狀物、以及⑷將前述粒狀物及前述添 加物的剩餘部公、、θ a & 刀成合後予以壓製而獲取固體劑型口服醫藥 組成物等步驟，丨ν植μ ^ λ 从k供固體劑型口服醫藥組成物來達成本 發明之目的。 本發明第一貫施例中亦可將基於處方Ι-V藉由 ^ 二製成的錠片作為核心，再採行類同於業已藉由 '二第I知例洋述之膜衣錢劑型製作方法’令本發明第 二實施例之固體劑型σ服醫藥組成物形成為膜衣鍵劑型。 者由上述揭露之技術内容可知本發明所提供之固 =型口服醫藥組成物不僅可藉由其成分及處方量來界定 其組成’ t由於本實施例中對於形成錠劑劑型或膜衣鍵劑 『之固體劑型口服醫藥組成物之製造方法業已進行具體而 明確之記載’本發明所提供之固體劑型口服醫藥組成物亦 可藉由該等製造方法加以界定。換言之，本發明所屬有關 樂學之技術領域中具有通常知識者基於本案之技術特徵， 將可以理解以該等製造方法所界定之固體劑型口服醫藥组 成物亦能提供如同上述之效果而得以妥善地被用於治療高 ^壓:充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、 腎功能不足、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周 圍：管疾病、左心室肥大、知覺官能障礙、頭痛或慢性心 臟哀竭。 【實施例3】 ^本發明第三實施例所提供之固體劑型口服醫藥組成物 係L括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之踏 '有 效劑量之阿洛地平或其醫藥上可接受之鹽以及適合二用濕 15 201127420 製法製造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥上可接受添加 物，其中，該固體劑型口服醫藥組成物包括有單劑量4〇·32〇 毫克之凡爾沙坦或其醫藥可接受之鹽、以及單劑量2 5_2〇 毫克之阿洛地平或其醫藥上可接受之鹽。 在本實施例中，係例示基於表4所揭露處方所製 成之固體劑型口服醫藥組成物。其分別包括有單劑量16〇、 160、320及320毫克之凡爾沙坦及相對應單劑量$、1〇、$

及1〇毫克之阿洛地平，亦即凡爾沙坦及阿洛地平所佔重量 百分比係分別為33%、34%、34%及34%。由本實施例所例 示含有凡爾沙坦之固體劑型口服醫藥組成物處方可知其凡 爾沙：所佔重量百分比皆未高於35%’亦即其組成係有異 於先刖技術所揭露有關成分比例之技術内容。

【表4】

又’本發明除可採用阿洛地平外亦可採用阿 洛地平之 16 201127420 醫藥可接受之鹽。本發明 常知識者將可以容易地配合學之技術領域具有通 接受之鹽來實施本發明。/要l擇阿洛地平或其醫藥可 本發明所提供固體劑型口服：：諸如醫師等醫事人員使用 識亦足以令其理解阿洛地：其所齊備之知 得以配合需要選用樂可接受之鹽之藥性而 a. - A ^ ^ 1然本發明在本實施例中主要 例不基於月丨】述處方ι·Ιν所制 ,,.θ ^ ^ . 斤製成之固體劑型口服醫藥組成 物仁事實上基於本發明所眉右益&

π屬有關樂學之技術領域之通常 知硪，已合理涵蓋包括阿、么 〇 祜阿洛地平之醫藥可接受之鹽在内的 棘圍。 此外，雖然在該處方1_IV中主要係採用單劑量5、10、 5及1〇毫克之阿洛地平’但由於阿洛地平之藥性對於本發 明所屬有關藥學之技術領域中具有通f知識者而言屬於周 知事項，係得以對阿洛地平或其醫藥可接受之鹽之用量作 出適量之調整。因此本發明所屬有關藥學之技術領域中具 有通常知識者在實施本發明時，基於本發明所揭露之技術 内谷，至少在單劑量2.5-20毫克之阿洛地平或其醫藥可接 受之鹽的範圍之内無需過度實驗即可以據以實施。 基於本發明所屬有關藥學之技術領域中有關阿洛地平 之通常知識，並以第一圖所示前述第一實施例之固體劑型 口服醫藥組成物與既有固體劑型口服醫藥組成物在臨床應 用上具有幾乎完全相同的效果之事實為基礎，本發明所屬 有關藥學之技術領域中具有通常知識者將可以理解本發明 第三實施例之固體劑型口服醫藥組成物與既有固體劑型口 服醫藥組成物在臨床應用上亦具有幾乎完全相同的效果， 201127420 ⑼而得以妥善地被用於治療高血壓、充血性心臟衰竭、心 纹痛、心肌梗塞、動脈硬化、腎功能不足、糖展病性腎病、 糖尿病性心肌病、中風、周圍血管疾病、左心室肥大、知 覺官能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 w本實施例所例示基於處方Mv所製成之固體劑型口服 邊蕖組成物可形成為錠劑劑型或膜衣錠劑型。一種令本實 施例所例7F基於處方WV所製成之固體劑型口服醫藥組成 ，形成為鍵劑劑型之製造方法所採用之主成分包括有單劑 里160、160、320或32〇毫克之凡爾沙坦及相對應地包括 有單知丨里5 1 〇、5或1 〇毫克之阿洛地平，亦即凡爾沙坦 所佔重量百分比係分別為33%、34%、34%或挑，其係藉 由類同業已藉由前述第一實施例詳述之⑷將前述主成分、 以及適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥 上可接受添加物之一部分予以混合以獲取一混合物、⑻將 前述現合物以濕造粒法造粒、加熱乾燥後以獲取一粒狀物、 鲁以及⑷將前述粒狀物及前述添加物的剩餘部分混合後予以 壓製而獲取固體劑型口服醫藥組成物等步驟，以提供固體 劑型口服醫藥組成物來達成本發明之目的。 又，在本發明第三實施例中亦可將基於處方卜^藉由 上引方法所製成的粒狀物鍵片作為核心’再採行類同^業 已藉由前述第-實施例詳述之膜衣鍵劑型製作方法，令本 發明第三實施例之固體劑型口服醫藥組成物形成為 劑型。 、 再者，由上述揭露之技術内容可知本發明所提供之固 體劑型口服醫藥組成物不僅可藉由其成分及處方量來界定 [S1 18 201127420 其組成’ t由於本實施例中對於形成旋劑劑型或膜衣鍵劑 型之固體劑型口服醫藥組成物之製造方法業已進行具體而 明確之記載’本發明所提供之固體劑型口服醫藥組成物亦 可藉由該等製造方法加以界定。換言<，本發明所屬有關 藥學之技術領域中具有通常知識者基於本案之技術特徵， 將可以理解以該等製造方法所界定之固體劑型口服醫藥組 成物亦能提供如同上述之效果而得以妥善地被用於治療高 血壓:充血性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞'動脈硬化、 腎功能不足、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周 圍血管疾病、左心室肥大、知覺官能障礙、頭痛或慢性,1 臟衰竭。 【實施例4】 /本發明第四實施例所提供之固體劑型口服醫藥組成物 係包括有有效劑量之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽、有 效劑量之氫氯笨㈣唤、有效劑量之阿洛地平或1醫藥上 可接受之鹽以及適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組 成物之醫樂上可接受添加物’其中，胃固體劑型口服醫藥 組成物包括有單劑量4〇_32()毫克之凡爾沙坦或其醫藥可接 受之鹽、單劑量1〇-3〇毫克之氫氣苯，嗔嗪以及單劑量 2.5-20毫克之阿洛地平或其醫藥上可接受之鹽。 在本實施例中’係例示基於表5所揭露：方【 成之固體劑型口服醫藥組成物。其分別包括有 16〇、320及320毫克之凡爾沙坦、相對應 、 2·5及25毫克之氫氣苯噻噠嗪以及單劑量$、1〇 毫克之阿洛地平’亦即凡爾沙坦 及5及10 吞哭嗪及阿洛地 19 201127420 平所佔重量百分比係分別為33%、34%、34%及34%。由 本實施例所例示含有凡爾沙坦之固體劑型口服醫藥組成物 處方可知其凡爾沙坦所佔重量百分比皆未高於35%，亦即 其組成係有異於先前技術所揭露有關成分比例之技術内 容。 表5】 處方署f毫寺,） 成分 I II III IV 凡爾沙坦 160 160 320 320 阿洛地平 5 10 5 ·— — 10 氫氣苯喔健11 秦 12.5 25 12.5 25 微結晶纖維素 ---- 118 11 8 158 乳糖 152.5 135 392.5 37S 交聯聚維_ 72 72 140 1 < Λ 二氧化矽 5 5 6 1 U —----- 硬脂酸鎂 5 5 6 Ό ---- 總計 530 570 1000 U __i〇5〇___ “ ^ I 叫，_』砂W卞在醫 樂上可接受之鹽之藥性對於本發明所屬有關藥學之技術領 域中具有通常知識者而言屬於周知事項，目此本發明所屬 有關藥學之技術領㉟中具有通常知識者在實施本發明時，

基於本發明所揭露之技術内纟’可以理解至少在單劑量W 3〇毫克之氫氣苯料。秦及單劑量2.5_2()毫克之阿洛地· 阿洛地平在醫藥上可接受之鹽的範圍― I J丹冋採用 20 201127420 氫氯笨塞健嗓及阿洛地平或阿洛地平在醫藥上可接受之 鹽’且無需過度實驗而得據以實施。 基於本發明所屬有關藥學之技術領域中有關氫氯苯噻 噠嗪及阿洛地平之通常知識，並以第一圖所示前述第一實 施例之固體劑型口服醫藥組成物與既有固體劑型口服醫藥 組成物在臨床應用上具有幾乎完全相同的效果之事實為基 礎，本發明所屬有關藥學之技術領域中具有通常知識者將 可以理解本發明第四實施例之固體劑型口服醫藥組成物與 _ 既有固體劑型口服醫藥組成物在臨床應用上亦具有幾乎完 全相同的效果’從而得以妥善地被用於治療高血壓、充血 性心臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、腎功能不足、 糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周圍血管疾病、 左心室肥大、知覺官能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 本實施例所例示基於處方MV所製成之固體劑型口服 醫藥組成物可形成為錠劑劑型或膜衣錠劑型。一種令本實 施例所例示基於處方I-IV所製成之固體劑型口服醫藥組成 ® 物形成為錠劑劑型之製造方法所採用之主成分不僅包括有 單劑量160、160、320或320毫克之凡爾沙坦，且分別相 對應地包括有單劑量12.5、25、12.5或25毫克之氫氣笨嗔 噠嗪以及單劑量5、1 〇、5或1 〇毫克之阿洛地平，亦即凡 爾沙坦、氫氣苯噻噠嗪及阿洛地平所佔重量百分比係分別 為3 3%、34%、34%或34%，其係藉由類同業已藉由前述第 一實施例詳述之（a)將前述主成分、以及適合利用濕製法製 造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥上可接受添加物之_部 分予以混合以獲取一混合物、（b)將前述混合物以濕造粒法 21 201127420 這粒加熱乾燥後以獲取一粒狀物、以及（c)將前述粒狀物 及剛述添加物的剩餘部分混合後予以壓製而獲取固體劑麼 口服醫藥組成物等步驟’以提供固體劑型口服醫藥組成物 來達成本發明之目的。

又’在本發明第四實施例中亦可將基於處方{_ιν藉由 上引方法所製成的錠片作為核心，再採行類同於業已藉由 前述第一實施例詳述之膜衣錠劑型製作方法，令本發明第 四實施例之固體劑型口服醫藥組成物形成為膜衣錠劑型。 再者’由上述揭露之技術内容可知本發明所提供之固 體劑型口服醫藥組成物不僅可藉由其成分及處方量來界定 其組成，更由於本實施例中對於形成錠劑劑型或膜衣錠劑 型之固體劑型口服醫藥組成物之製造方法業已進行具體而 明確之記載’本發明所提供之固體劑型口服醫藥組成物亦 可藉由▲等製造方法加以界^。換言之，本發明所屬有關 藥學之技術領域中具有通常知識者基於本案之技術特徵， 將可以理解以該等製造方法所界定之固體劑型口服醫藥組 成物亦能提供如同上述之效果而得以妥善地被用於治療高 血壓、充血性心、臟衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、 腎功能不[糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、中風、周 圍jk管疾病、左心室肥大、知誊它供备 覚S月匕障礙、頭痛或慢性心 臟衰竭。 由上述可知本發明確可克服凡爾沙坦鬆懈而不易製念 之特性及既有技術之成見’進而提供形成為旋劑劑型或辟 衣錠劑型且效果與既有固體劑型 相同之固體劑型口服醫藥組成物 口服醫藥組成物幾乎完全 ’另一方面亦提供具體之 22 201127420 製造方法以供製造本發明之固體劑型口服醫藥組成物。 【圖式簡單說明】 「第一圖係本發明之固體劑型口服醫藥組成物（圓中標註 為「本廠」）與既有固體劑型口服醫藥組成物（圖中標註為 原廠」；諸如Diovan®等產品）之比較性溶解試驗結果， 其係各含80mg凡爾沙坦之本發明錠劑劑型之固體劑型口 服邊藥組成物與既有固體劑型口服醫藥組成物分別溶解於 ^ PH 6.8之磷酸鹽緩衝溶液中所呈現的溶解曲線。 【主要元件符號說明】 it

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Claims (1)

1. 201127420 七、申請專利範圍： 1. 一種固體劑型口服醫藥組成物，包括有： 所佔重量百分比在3 5 °/。以下之凡爾沙坦或其藥學上可 接受之鹽；以及 適合利用濕製法製造固體劑型口服醫藥組成物之醫藥 上可接受添加物。 2. 如申請專利範圍第丨項所述之固體劑型口服醫藥組 成物’其包括有單劑量40-320毫克之凡爾沙坦或其醫藥可 • 接受之鹽。 3.如申請專利範圍第1項所述之固體劑型口服醫藥組 成物’其進一步包括有單劑量1〇_30毫克氫氯苯噻噠嗪。 4’如申明專利範圍第1項所述之固體劑型口服醫藥組 成物’其進一步句枯古《«杰，曰 , 7匕枯有早劑$ 2.5-20毫克之阿洛地平或盆 醫藥上可接受之鹽。 J範圍第1項所述之固體劑型口服醫華组 成物，其進一步包括 …·

   曰 匕括有早劑量10-30毫克氫氯苯噻噠嗪及 皁劑直2.5-20毫杳夕行力， 阿洛地平或其醫藥上可接受之鹽。 6. 如申請專利範圍 口服醫藥組成物，其…-5項中任一項所述之固體劑型 、々成為錠劑劑型或膜衣錠劑型。 7. _種生產固體劊 以下步驟： 料型口服醫藥組成物之方法，包括有 將一主成分及—± 其中該主成分包括有所=7予以混合以獲取—混合物， 坦或其藥學上可接Α 重置百分比在35%以下之凡爾沙 以下之凡爾沙坦或=、或包括有所佔重量百分比在抓 、予上可接受之鹽及氫氣笨噻噠嗪、 24 201127420 或包括有所佔重量百分比在35%以下之凡爾沙垣或其藥學 上可接受之鹽及阿洛地平、或包括有所佔重量百分比在训 以下之凡爾沙坦或其藥學上可接受之鹽及氫氣苯售噠嗪及 ?各地平’該主要部分包括有適合利用濕製法製造固體劑 里口服醫藥組成物之醫藥上可接受添加物； 將前述混合物以濕诰物沐# & t x ，，、&粒法每拉 '加熱乾燥後以獲取一 粒狀物； 將月』述粒狀物及前述添加物的剩餘部分混合後予以壓 • 製而獲取固體劑型口服醫藥組成物。 8·如申睛專利㈣第7項所述之方法，其在廢製前述 粒狀物形成一鍵片後，進一步包括有將經屬製之前述鍵片 覆以一膜衣劑而形成臈衣錠之步驟。 9. 士申叫專利範圍第8項所述之固體劑型口服醫藥組 成物’其係用於治療高血壓、充企性心臟衰竭、心絞痛、 心肌梗塞、動脈硬化、腎功能不^、糖尿病性腎病、糖尿 病f生〜肌病、中風、周圍血管疾病、左心室肥大、知覺官 • 能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 八、圖式.（如次頁） L SI 25