TW201127375A - Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same - Google Patents

Description

201127375 六、發明說明： 相關申請的交叉引用 本申請要求於20 1〇年！月8曰提交的美國臨時申請號 6 1/293,45 5的權益，出於所有的目的將其藉由引用以其全 部内容結合在此。 【先前技術】 由於害怕氣。更，吞咽困難或者下儀困難在所有年齡組中 是常見的。例如，觀察到在約35%的一般人群中、以及另 外的30%-40%的中年以上的被送至專門機構的患者中以及 i 8%-22%的長期護理機構中的所有人員中（他們中很多人 需要定期使用藥物来纟隹括#彳 挥待他們的生活質量)可能患有吞咽 困難。這可能導致對包括口 服樂物的治療較差的順從性或 者甚至不順從’並且因此對 一 響。 此對此類治療的療效具有負面影 在單一療法或者輔助療法中 r對於患有癲癎病的串去的 要治療目標係維持足夠的括 心者的主 的痛痛發作。在兩者物水平並且防止另外 藥方案的順從性對於在血液二二對—處方藥的給 的。 、维持>α療樂物6勺濃度係必要 托吡酯，2,3:4,5·雙·〇_異凸& w 兵亞兩基-β-D-吡喃耍地产* *办 鹽’具有以下結構式⑴. 果糖氰基％酉欠

I53421.doc 201127375 托吡酯係市售產品T0PAMAX®中的活性成分， TOPAMAX®被用作一抗癲癇藥物β托吡酯被廣泛開方作為 患有部分發作或者原發性全身性強直_陣攣性癲癎發作的 10歲年齡以及更大年齡的患者中一初始單一療法。托吡酯 片劑或者膠囊還被指出作為用於患有部分發作性癲癎發 作、或者原發性全身性強直-陣攣性癲癇發作的成人以及 2 16歲年齡的兒科患者，以及患有與Lenn〇x_Gastaut综合 征相關聯的癲癇發作的2歲年齡以及更大年齡的患者中的 輔助治療。托心旨還被指出用於成人用於預防偏頭痛。 TOPAMAX®的片劑係可以以25 mg、5〇叫、1〇〇叫、以及 200 mg的用於口服的圓形片劑的形式獲得的，或者 TOPAMW膠囊係可以以} 5 mg以及Μ叫的用於口服的分 散型膠囊的形式獲得的，該分散型膠囊以整個膠囊或將其 打開並且m到軟性食物上進行口服給藥。然而，托。比§旨具 有一種苦味。 ODT配製品應該是適σ的，例如它們應該具有可接受的 ，官特性（如好的味道和口感）以維持患者的順從性或對給 樂方案的堅持’因為0DT片劑被設計為在患者的σ腔令崩 解。ODT組合物還應該展示出可接受的藥物代謝動力學和 生物利用率特徵以便提供比得上—非qdt劑型（例如常規 的片劑、膠囊，等)的一種所希望的療效，從而避免相對 於此類常規劑型的昂貴的體内療效測試以及確認。對於一 苦味的㈣，-晴配製品通常需要將—掩味層用於含有 樂物的顆粒上以提高該0DT配製品的感宫性能，從而該溶 153421.doc 201127375 解的ODT的味道和口感直到該劑型的内容物被吞咽為止 (典型地沒有水或其他流體）對於受試者而言是仍然是可接 受的。然而，掩味可能抑制或延遲藥物釋放，由此提供不 可接受的藥物代謝動力學特性。相反地，該配製品的某些 組分可以促進快速釋放，並且因此可能導致不希望的味道 或口感特性。 根據當地的規章指導，例如「Guideline f〇r Bi〇e叫丨aw

Studies^ Generic Pr〇ducts」（日本政府規章要求），總體 上，一藥物產品還被要求不僅符合某些生物等效性指標， 而且可能還需要符合某些溶出度要求。例如，如果一測試 產以及一參照產品的溶出率顯示出「對於一鹼性藥品在 Ρΐί=6·8或PH在3·〇與6.8之間在一溶出介質中一特異的顯著 的差異」，可能需要在具有低胃酸度的受試者體内進行一 種昂貴的、耗時的、和/或「不易募集的」生物等效性研 究。 術顯著的差異」可以表示或者⑴當具有較高溶出 度的產品的平均溶出率達到8〇%時的時間點處，其他產品 的平均溶出率未達到5G%;或者⑺#在規定的測試時間= 兩種產品的平均溶出率沒有❹m%J1且在規定的測試時 間結束時具有較慢溶出的其他產品的平均溶出率未達到該 其他產品的平均溶出率的60%。 因此，一可接受的ODT配製品應該平衡上述該等矛盾的 特徵以便提供—具有可接受的體外和/或體内溶出曲線以 及可接受的藥物代謝動力學的適口的(例如，掩味的）、快 153421.doc 201127375 速崩解的組合物。 虽刖尚無符合以下規格的包括托吡酯微顆粒的〇DT配製 σ · 〇〇 · >含有托吡酯的微顆粒，該等微顆粒不僅被有效地掩味 而且該等微顆粒顯示出一符合規章要求的溶出曲線； > ODT包括快速分散的粒料從而當與口腔中的唾液接觸 時快速崩解’形成一含有掩味的包含托β比酯的微顆粒 的光滑的、易於吞咽的懸浮液； >含有托η比醋的顆粒具有平均粒徑不大於4〇〇 μηι，以便 在被吞咽之前提供光滑的口感並且不留有後味（即， 不具有砂礫味或白堊味的很少或最小的藥物釋放）； >當到達胃中時，提供托吡酯的快速的、基本上完全的 釋放以便與一參考列表藥物（RLD)生物等效（即，立即 釋放參考清單藥物產品，ΤΟΡΑΜΑΧ®)。 > ODT配製品顯示出可接受的片劑硬度和脆性以便適合 用於封裝入高密度聚乙烯（HDPE)瓶或泡罩中用於運 輸和商業配送。 【發明内容】 本揭洛涉及掩味的藥物組合物。具體地，本揭露涉及一 掩味的藥物組合物，該組合物包括一治療有效量的掩味的 氨基磺酸鹽取代的單糖顆粒，該等顆粒包括一種氨基磺酸 鹽取代的單糖或其一藥學上可接受的鹽或衍生物，並且其 中該等微顆粒係用一或多個掩味層包被的以便掩蓋該氨基 石頁酸鹽取代的單糖的味道；其中所述掩味層包括至少一種

S 153421.doc 201127375 不溶于水的聚合物。本揭露還涉及一立即釋放（ir)口腔崩 解片（咖），！亥口腔崩解片包括__治療有效量的一個顆粒 的集合，其中每個顆粒包括⑴用一或多個掩味層包被的微 顆粒，該等微顆粒包括托η比酿或一種氨基石黃酸鹽取代的單 糖或其藥子上可接丈的鹽或衍生物，以及⑴）快速分 政的微粒劑，該等微粒劑包括至少一種崩解劑以及至少— 種糖醇和/或至少一種糖類；其中該味道層/掩味層包括— 不溶于水的聚合物。本揭露還涉及製造該掩味的以及〇〇τ 組合物的方法，以及使用本發明的組合物用於治療患一種 _癇病症、瘤癇發作或偏頭痛的患者、和/或用於實現/維 持體重減輕、和/或處理或治療酒精中毒和/或藥物成 方法。 在-實施方式中，本發明係針對—掩味的藥物組合物， 該組合物包括-治療有效量的掩味的氨基確酸鹽取代的單 糖顆粒，料顆粒包括—種氨基料鹽取代的單糖或其— 藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述顆粒係用一或多個 掩味層包被的以便掩蓋該氨基續酸鹽取代的單糖的味道. ^中所述掩味層包括至少—種不溶于水的聚合物。在另_ 實她方式t，本發明係針對__ 口腔崩解片⑽了），該 崩解片包括一治療有效量的一個顆粒的集合，其中每個顆 粒包括-種微顆粒’該微顆粒包括托吼醋、一種氨基石黃酸 鹽取代的單糖或其-藥學上可接受的鹽或衍生物(其中所 述微顆粒係用—掩味層包被的)、快速分散的微粒劑(該微 粒劑包括至少-種崩解劑）以及至少—種糖醇和/或至少二 153421.doc 201127375 種糖類；並且其中所述掩味層包括一不溶于水的聚合物。 在又另一實施方式中’本發明涉及製造該掩味的以及ODT 組合物的多種方法。在另一實施方式中，本發明涉及使用 本發明的組合物用於治療患癲癇病症的患者、治療一患者 以便誘導或維持體重減輕、或治療患偏頭痛的患者的方 法。以下將詳細地說明該等以及其他的實施方式。 本發明的詳細說明 以下說明包括了在理解本發明中可能有用的資訊。 定義 士以上使用的，並且貫穿本發明的說明書，以下術語， 除非另外指明，應該被理解為具有以下含義： 如在此使用的，術語「藥物」、「活性」、「活性成分」或 「活性藥物成分」包括任何藥學上可接受的並且治療有效 的化合物、藥學上可接受的鹽、立體異構體以及立體異構 體的混合物、溶劑化物（包括水合物）、和/或其衍生物。根 據本發明一適合的藥物係托吡酯。 又 如在此使用的’術語「衍生物」、「多種衍生物」或「其 多種衍生物」包括與托吼醋相關的多種化合物。例如，在 某些實施方式巾，托吡_和，或一種氨基磺酸鹽取代的π 糖的衍生物可以包括以下化學式〗的化合物： 早. X、R1 R、1

153421.doc 201127375 其中R,的每個實例獨立地選自下組，其組成為：Η、羥 基、氰基、亞石肖基（nitdto)、F、Cl、Br、I、三氟甲續酸 鹽、曱％酸鹽、曱苯磺酸鹽、（Ci_C6)烷基、羥基（C〗_C6)烷 基、（G-C6)鏈烷醯基、芳基（Ci_C6)烷基。在某些實施方式 中，或甲基》 術語「鹽」係指藉由一適合的無機酸或有機酸與該藥物 的「游離域」形式進行反應所形成的產物。適合的酸包括 具有足夠的酸性以形成一穩定的鹽的那些酸，例如具有低 毋性的酸，如被批准用於人類或動物體内的鹽類。可以用 來形成托吡酯的鹽的多種酸的非限制性實例包括無機酸例 如HF、HCn、HBr、HI、邮〇4、时〇4 ;有機酸的非限制 性實例包括有機磺酸如C^6芳基磺酸、C6_10雜芳基磺酸或 Cl·!6烷基磺酸-例如苯基、α_萘基、β_萘基、（s)_樟腦、曱 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁 基、二級丁基、戊基以及己基續酸；有機酸的非限制性實 例包括羧酸如C丨·丨6烷基、c0_丨6芳基羧酸以及（：4_16雜芳基幾 酸，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二 酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來 酸、羥基馬來酸、苯曱酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂 酸、水楊酸以及2 -苯氧基苯甲酸；有機酸的非限制性實例 包括氨基酸，例如天然發生的氨基酸、賴氨酸、精氨酸、 谷氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、 亮氨酸等。其他適合的鹽可以發現於例如s. M. Birge et al.、J. Pharm. Sci.，1977，66，第 1 -19 頁中。（出於所有目 153421.doc -10- 201127375 的耩由引用結合在此）。在大多數實施方式中，「鹽」係指 生物相容的或藥學上可接受的或特別是對於哺乳動物細胞 無毒的鹽。本發明中有用的藥物的鹽可以是結晶的或無定 形的或不同結晶形式的混合物和/或結晶形式與無定形形 式的混合物。 術語「藥物前體」表示化學式〗和/或13[的化合物的一形 式，該化學式1和/或11適合施用于患者，沒有過度的毒 !·生刺激性、過敏反應，等，並且對於它們的預期的用途 係有效的，包括縮酮、酯以及兩性離子的形式。例如藉由 在血液令水解，一藥物前體在體内被轉化從而產生一化學 式1和7或化學式11的化合物，。一徹底的討論提供於T.

Higuchi和 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems， V〇l. H of the A. C· S. Symposium Series以及在£3^^(16·

Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, •can Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，將兩者藉由引用結合在此。 術語「口腔崩解片」、「口腔分散片」、或「ODT」係指 本發明的一固體劑型，該劑型在給藥後無需咀嚼在患者的 口腔中快速崩解。當如在此描述進行測試時（例如，USP 701 >/則》式法）’崩解的速率可以改變，但是比旨在給藥後 有待立即吞咽的常規固體劑型（例如，片劑、膠囊，等）的 朋解速率更快或比可咀嚼的固體劑型的崩解速率更快。本 發明的ODT組合物可以包含藥學上可接受的成分，該等成 刀膨脹、溶解或另外地有助於該ODT組合物的崩解或溶 153421.doc 201127375 解。 術語「單位劑量」係指一藥物組合物，該藥物組合物包 含旨在以一個單一劑量施用于患者的一個量的藥物。 在此使用的術語「約」係指一數量，包括所指明的數量 以及接近該數量的值。例如，「約60秒」包括準確地6〇秒 以及接近6 0秒的值（例如，5 0秒、5 5秒、5 9秒、61秒、6 5 秒、70秒，等）。在某些情況下，術語「約[一數值]」可以 被理解為表示在該數值的一定的百分比之内。因此，「約 1 00」可以包括在一個值i00的附近高達i 5%的—範圍（例 如，從85至11 5，端點包括在内），類似地，該術語約可以 包括在一個數值附近高達丨4%、1 3%、12%、11 %、1 〇〇/。、 9%、8%、7°/〇、6%、5%、4。/〇、3。/〇、2%、1% 或小於 1% 的 一範圍。 關於本發明的〇DT片劑組合物’術語「基本上崩解」表 不該ODT片劑大部分崩解成以前被壓成片劑的它的組成顆 粒或微顆粒°基本上崩解表示至少約50%、至少約60%、 至 >、、力70/。、至少約、至少約、或約的〇dt 片劑已經崩解成它的組成顆粒。類似地，關於本發明的 ODT片』|且合物’術語「基本上溶解」表示從該〇〇丁片劑 所釋放或☆解的活性藥物成分的百分比係存在於該組 。物中的托。比S旨的至少約50%、至少約60%、至少約 70%、至少约8λ〇/ 、U/。、至少約90%、或約1〇〇%。雖然描述該 等產物組分夕_ J> • —的特徵或特性時，使用了術語如「含有托 。比酯的顆粒或「〜 ^ 仅含有托吡酯的顆粒釋放的百分比」； 153421.doc •12· 201127375 而，該等術語同樣地可應用於包括氨基料鹽 糖的組的其他組分。術語「顆粒」、「微顆粒」、 早 及「微粒劑」在此可以互換地使用 ’」以 的糂屮β丄 ？日不考慮該顆粒 一成、有平均粒度不超過400 μηι的一種顆粒；並 -些實施方式中不超過300 _。術語「 =有「平均粒度不超過的含有藥物的if ::。—掩味」係指掩蓋一藥物的一種不希望的味道(例 含有的一過程。這係藉由用一足夠厚的阻擔層包被 各有樂物的顆粒來實現的。除非另外指明，所有的百分比 和比率都是按重量來計算的。除非另外指明，所有百分比 ^比率都是基於全部組合物來計算的。在此的該等微顆粒 ^ 為初級顆粒或一次顆粒進行描述。初級顆粒係不團 聚的而二次顆粒係團聚的初級顆粒。因此，總體上，初級 顆粒小於二次顆粒。 發月的一實施方式係針對一口腔崩解片（〇dt)組合 2該組合物包括一治療有效量的一個顆粒的集合（其中 每個顆粒包括用—掩味層包被的托自旨）以及快速分散的 微粒劑。 本I月的另一貫施方式係針對一顆粒的集合其中每個 顆粒係—藥物成層的珠粒，該珠粒包括用一含有托吡I旨的 層包被的惰性芯。 在某些貫施方式中，該掩味層包括一不溶于水的掩味的 聚0物或—不溶于水的掩味的聚合物與一水溶性或胃溶性 聚合物進行組合。 153421.doc -13· 201127375 合物的方Γ另—實施方式係針對—製備本發明的咖組 掩味μ 2該方法包括製備包括托㈣的微顆粒；用一 種㈣二“托㈣的微顆粒；製備包括-崩解劑與- 成Α右山種糖類相組合的粒料（稱為快速分散的粒料 ===解劑的粒料）；將該用—掩味層包被的含有托吼 粒與含有崩解劑的粒料以及任選地其他藥學上可 接又的成刀進打混合；並且將該混合物壓成⑽L组合物。 在又另-實施方式中’本發明係針對一治療患有癲癇症 (早-療法或輔助療法)、偏頭痛的患者、和/或治療一患者 以便誘導或維持體重減輕的方法，該方法包括施用本發明 的ODT組合物。 含有托吡酯的顆粒可以包括結晶的托吡酯、與一或多種 藥學上可接受的賦形劑（例如填充劑、粘合劑，等）成粒的 托吡酯、具有一含有托吡酯的球粒的惰性芯成層的珠粒 (例如藉由在流化床包衣機中包被進行製備）或具有多個含 有托《比醋的球粒的惰性芯成層的珠粒（例如在vect〇r,s Granurex中藉由控制的滾圓法或粉末成層法進行製備）^例 如’結晶的托。比酷可以是一具有平均粒度範圍從約1 ^爪至 300 μηι的初級顆粒，包括約丨_5〇 μπι、約丨-丨⑽μπι、約 1-150 μιη、約 1-200 μηι、約 1-250 μιη、約 50-100 μιη、約 50-150 μηι、約 50-200 μηι、約 50-250 μηι、約 50-300 μιη、 約 100-150 μιη、約 100.200 μπχ、約 150-200 μιη、約 150-250 μιη、約 150-300 μπι、約 200-250 μηι、約 200-300 μπι、或約 250-300 μηι 〇 153421.doc •14- 201127375 當含有…的顆粒係粒料或藥物 G_rex球粒時’該含有托。比醋的顆粒包括至少一種J 膜的粘合劑。該形士描 禋心成 成聪的粘合劑可以包括用於形成該含有 托。比酯的顆粒的杯^ ^ 的任何適合的粘合劑。適合的形成膜的枯入 劑的非限制性實例可以包括水溶性的、醇溶性的或可溶于 丙酮/水的粘合劑，例如聚乙烯吡咯酮(pvp)、玉米澱粉、 聚氧化乙稀、#乙：醇、M丙基甲基纖維素⑽批）、甲 基纖維素、❹丙基纖維素（Hpc)。在該含有托心旨的顆 粒中形成膜的粘合劑的量輯圍可以從約〇 5%至約贈。，包 括約 〇.5/0-1/〇、約 〇 5%_2%、約 〇 5% 5%、約 〇 5%·7%、約 1%-2%、約 1%_5%、約 1% 7%、約 1%1〇%、約 、約 2%-7%、約 2%-1〇%、、約 5%_7%、約 5%_1〇%、及約 10%。 在此描述的該等含有托吡酯的顆粒還可以包括其他藥學 上可接受的成分，例如填充劑、稀釋劑或其他賦形劑。用 於該含有藥物的粒料的其他藥學上可接受的成分的非限制 性實例包括例如甘露醇、乳糖、微晶纖維素、硫酸鉀、碟 酸鈣、改性澱粉及其混合物。在該含有托吡酯的顆粒中其 他藥學上可接受的成分（例如填充劑、稀釋劑或其他賦形 劑）的量範圍可以從約5°/。-80%，包括約5%-70%、約50/〇_ 60%、約 5%-50%、約 5%-40%、約 5%-30%、約 5%-20。/〇、 約 5%-15%、約 5%-10%、約 1〇%-70%、約 100/〇-60%、約 10%-50%、約 10〇/〇-40%、約 1〇%-3〇%、約 1〇%-20%、約 10%-15%、約 20%-70%、約 20%-60%、約 20%-5 0%、約 153421.doc -15- 201127375 20%-40°/〇、約 20%-30%、約 20%_25%、約 30%-70%、約 30%-60%、約 30%-50%、約 30%-40%、約 30%-35%、約 40%-70% ' 約 40%-60%、約 40%-50%、約 40%-45。/〇、約 50%-70%、約 50%-60%、約 50%-55%、約 60%-70%、或約 60%-65〇/〇。 在另一實施方式中，在此描述的該含有藥物的芯可以處 於托。比δ日成層的珠粒或包括一芯的粉末成層的Granurex球 粒的形式’例如用包括托吡酯和一聚合物粘合劑的含有托 。比S旨的層進行包被的一藥學上可接受的糖球或纖維素球 (例如’來自Asahi Kasei的Celphere®或來自Glatt的

Cellets) °適合的聚合物粘合劑包括在此揭露的那些中任 何一種’例如殿粉、改性纖維素（例如經丙基纖維素、經 丙基甲基纖維素（羥丙曱纖維素）、羧甲基纖維素鈉）、海藻 酸、聚乙烯。比咯烷酮（聚維酮）及其混合物。可以將該托吡 酯層中托吡酯的量，以及該托吡酯層的厚度進行修改以提 供一治療有效劑量的托吡酯。在一實施方式中，該含有托 吡酯的層包括約9〇%_99%的托吡酯以及約1%至約1〇%的聚 合物枯合劑。 在此描述的ODT組合物的含有托吡酯的顆粒（例如結晶 的才成粒的托。比酯、或托°比S旨成層的珠粒/球粒）係 用一掩味層包被的。該掩味層可以包括一不溶于水的聚合 物任^地與—水溶性或胃溶性或腸溶性的成孔劑進行組 一 /等成孔劑可以增加托吡酯穿過該掩味層的釋放率。 '、成孔劑典型地易於溶解在水或唾液中，而胃溶性成 15342l.doc -16- 201127375 孔劑通常在水和唾液中是不溶的，但是在酸性條件（例如 在人類受試者的胃中存在的那些條件，典型地小於約pH 5)下疋易於溶解的。相比之下，腸溶性成孔聚合物僅僅溶 解在胃腸道的腸道區域t (例如，在人類受試者的腸道中 所發現的pH條件下，典型地高於約4.5的pH)。 適合的不溶于水的聚合物的非限制性實例可以包括，例 如乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯（PVA)、醋酸纖維素（ca)、 醋酸丁酸纖維素（CAB)、以及在商業名稱rEUDRAGIT」 下可獲得的甲基丙烯酸酯共聚物（如Eudragh RL、別心叫“ RS、Eudraglt NE30D、等）。水溶性成孔聚合物的非限制 性實例可以包括，例如聚乙二醇、聚維酮、經丙基纖維 素、曱基纖維素、羥丙曱纖維素、及其混合物。胃溶性成 孔劑的非限制性實例可以包括，例如碳酸鈣、擰檬酸鎂、 氫氧化鎂、及其混合物。胃溶性成孔聚合物的非限制性實 例可以包括，例如Eudragit® E1〇〇/Ep〇(氨基烷基甲基丙烯 酸酯以及中性甲基丙烯酸酯）、AEA®(聚乙烯乙縮醛二乙氨 基乙酯，可以從Sankyo有限公司（東京）獲得）、及其混合 物。腸溶性成孔聚合物的非限制性實例可以包括，例如乙 酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸酯、 Eudragit® L1〇〇4S100、及其混合物。當_成孔劑存在於 該掩味層中時，不溶于水的聚合物與水溶性、胃溶性或腸 溶性成孔劑的比率可以從約95/5重量至約5〇/5〇重量、或其 中任何其他比率進行變化。該掩味包衣的量範圍可以從^ 5%至約3G%的該掩味的含有托吼㈣顆粒的總重量，或約 153421.doc 201127375 約 10%-約 15%-約 20〇/〇- 5%-25%、約 5%-20%，約 5%-15。/〇、約 5%_1〇% 30%、約 10%-25%、約 l〇%-2〇%、約 1〇%15% 30%、約 5〇%-25%、約 15%_20%、約 2〇% 3〇% 25%、或約25%-3G%、或在該等所列舉的範圍内的任何其 他值或值的範圍。 ' 在此描述的ODT組合物包括快速分散的粒料，該等快速 分散的粒料包括一崩解劑和一種糖醇和/或一種糖類。快 速分散的微粒劑典型地包括-種糖醇（如甘露醇）和/或一種 糖類(如乳糖)以& 一超級崩解劑(如交聚維酮）。豸糖醇和/ 或糖類以及崩解劑通常以比率從約99:1至約9〇:1〇(糖醇和/ 或糖類：崩解劑）存在於該快速分散的微粒劑中。. 該崩解劑可以包括一「超級崩解劑」。所謂的超級崩解 劑的非限制性實例可以包括交聚維鋼（交聯的pvp)、澱粉 乙醇酸鈉、交聯㈣甲基纖維素納、低取代㈣基纖維 素、及其混合物。在該等快速分散的粒料令崩解劑的量範 圍可以從約1%至、或約5%至跳該等快速分散的粒料 的總重量，例如約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約 6%、約7%'約8%、約9%、或約1〇%，包括其間所有的範 圍、子範圍和值。 糖醇典型地是碳水化合物的氣化形式，在該碳水化合物 中一羰基（例如，一個醛或酮）已經被還原成—個一級羥基 或二級羥基。用於包含于本發明的〇DT組合物的快速分散 的粒料中的適合的糖醇的非限制性實例可以包括例如，阿 糖醇、ISGMALT®(-由二種糖即葡萄糖和甘露醇組成的二 15342 丨.doc -18- 201127375 糖）、赤蘚糖醇、甘油、乳糖醇、甘露醇、山梨 糖醇、麥芽糖醇、及其混合物。 術語「糖類」總體上與術語「糖」係同義的，並且包括 單糖（如葡萄糖、果糖、乳糖、以及核糖）；以及二糖（如， 庶糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、以及纖維二糖用於本 發明的組合物上的適合的糖類的非限制性實例包括例如乳 糖、蔗糖、麥芽糖、及其混合物。 号 在又另一實施方式中，該等快速分散的粒料可以包括至 少一種崩解劑與一種糖醇相組合。在另一實施方式中，嗜 等快速分散的粒料可以包括至少一種崩解劑 組合。在又另-實施方式，，該等含有崩解劑的=: 包括至少一種崩解劑與一種糖醇和一種糖類相組合。 在該等快速分散的粒料中糖醇和/或糖類的量範圍可以 從約99%至9G%、或約95%至9()%的該等快速分散的粒料的 總重量，例如約90%、約91%、約92%、約93%、約9作〇、 約95%、約96%、約97。/。、約98%、或約99。/。，包括其間所 有的範圍、子範圍和值。在某些實施方式中，糖醇和/或 糖類的初級顆粒的平均粒度係3〇 μηι或更小，例如約^至川 μιη、約5至30 _、約5至25 μιη、約5至2〇 _、約弓至^ μιη、約5至1〇 _、約1()至3G㈣、約1〇至25㈣約^至 20㈣、約10至15 μΓΏ、約15至3〇㈣、約。至乃_、約 15 至 20 μηι、約 20 至 30 μιη、約 20 至 25 μηι、或約 25至3〇 μιη ’或其中任何其他值或值的範圍。 在用掩味層進行包被之前，該等托吡酯顆粒（例如結晶 I53421.doc -19· 201127375 的或無疋形的托D比酯、成粒的托π比酯、或托吡酯成層的珠 粒）通常具有平均粒度約1-100 μπι，在一些實施方式中約b 50 μιη或約1-30 μπι，或如在此另外揭露的平均粒度。在用 掩味層進行包被之後，該掩味的含有托。比酯的顆粒通常 具有平均粒度不低於約5〇〇 μιη。如果該平均粒度顯著地高 於約500 μηι，一包括這樣的顆粒的崩解的〇dt可能在患者 的口腔中具有一種令人不愉快的「砂礫樣」質感，並且可 能需要採取其他措施來增加適口性。當該平均粒度小於約 00 μιη時朋解的ODT通常在患者的口腔中具有一種更適 口的「奶油樣」的質感。 與忒等掩味的含有托„比酯的顆粒相比，快速分散的粒料 的量或崩解劑-糖醇/糖類組合的量可以根據所希望的崩解 速率和所希望的感官特性（包括掩味、口感和後味）進行改 艾。本發明的組合物中崩解劑_糖醇/糖類組合的量範圍可 以從約40%至約95% ’包括約4〇%、約桃、約5〇%、約 55/〇、約 60%、約 65%、約 7〇%、約 75%、約 8〇%、約 跳、約90%、以及約95%，包括其間所有的值、範圍和 子範圍在一實施方式中，崩解劑-糖醇/糖類組合的量係 約60%至70%的該缒合物的總重量。在另一實施方式中， 崩解劑-糖醇/糖類組合的量係約65%重量。 在此描述的ODT組合物含有一足夠量的掩味的含有藥物 的顆粒以便提供一治療有效劑量的托吡醋。 在此描述的ODT組合物中藥物組分的量範圍可以從約 至約25% ’包括約5%、約1〇%、約15%、約2〇%、以及約 153421.doc 20- 201127375 25% ’包括其間所有的值、範圍和子範圍。 除了可接受的崩解和感官特性 . ^ 商業上可接受的 ODT配製品典型地要求適合 按-的 对裝入瓶中或封裝入樁 式薄膜基和/或剝離紙基的泡罩 /擠過 匕展中用於儲存、運輸和 商業配送的硬度和脆性。因此， 除了该寻掩味的含有托吡 酯的顆粒、崩解劑、以及糖 及糖颁之外，在此描述 的ODT組合物還可以包括其他筚 、他樂予上可接受的成分或賦形 劑，該等成分或賦形劑可以有助 π初於形成具有可接受的硬度 和脆性特徵的片劑、促逸n丰山初< 從進决逮朋解和/或改進該等ODT配 製品的感官特性。 對於用於在此描述的組合物或劑型中的適合的賦形劑的 實例可以包括填充劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑、枯合 ㈣潤’月劑等。其他藥學上可接受的賦形劑可以包括酸化 劑、鹼化劑、防腐齊j、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、著色 劑、絡合劑、乳化劑和’或增溶劑、調味劑和香料、保濕 劑、甜味劑、濕潤劑等。 適合的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的實例可以包括乳 糖（例如喷霧乾燥的乳糖、α_乳糖、卩_乳糖、TaMet〇se®、 不同級別的 Pharmatose®、Microtose® 或 Fast-Floe®)、微晶 纖維素（例如 Avicel PH101、Avicel PH102、Ceolus KG-802、Ceolus KG-1000、pros〇iv SMCC 50或 SMCC90、 不同級別的 Elcema®、Vivacel®、Ming Tai® 或 Solka-Fl〇c®)、經丙基纖維素、L_羥丙基纖維素（低取代的）、羥 丙基甲基纖維素（HPMC)(例如Methocel E、F和K、Shin- 153421.doc -21 · 201127375

Etsu公司的 Metolose SH像例如 4,000 cps級別的 Methocel E 和 Metolose 60 SH、4,000 cps級別的 Methocel F和 Metolose 65 SH、4,000、15,000以及 l〇〇,〇〇〇級別的 Methocel K ;以 及 4,000、15,000、39,000 以及 100,000級別的 Metolose 90 SH)、曱基纖維素聚合物（像例如Methocel A、Methocel A4C、Methocel A1 5C、Methocel A4M)、經乙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素以及其他纖維素衍 生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糊 精、澱粉或改性澱粉（包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉以及米 澱粉）、磷酸鈣（例如鹼性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫二|丐 水合物）、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原等。 稀釋劑的具體實例可以包括碳酸鈣、二域式磷酸舞、三 域式麟酸的、硫酸約、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚 糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨 糖醇、澱粉、預膠凝澱粉、蔗糖、糖等。 助流劑和潤滑劑的具體實例可以包括硬脂酸、硬脂酸 鎮、硬脂酸鈣或其他硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和甘油醋、 輕質礦物油、peg、甘油二十二烷酸酯、膠體二氧化矽、 氫化植物油、玉米澱粉、硬脂醯醇富馬酸鈉、聚乙二醇、 院基硫酸鹽、苯曱酸鈉、乙酸鈉等。

其他賦形劑可以包括例如調味劑、著色劑、掩味劑、pH 調節劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、濕潤劑、 濕度調節劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強劑、釋放改 進劑等。 15342l.doc 22- 201127375 調味劑的非限制性實例可以包括例如在高達約3%(基於 該片劑的重量)下，櫻桃、薄荷 '桔+、或其他可接受的 水果的調味劑，及其混合物。此外，本發明的組合物還可 以包括在高達約2%重量（以基於片劑重量）下，一或多種增 甜劑，如阿斯巴甜、三氯蔗糖、或其他藥學上可接受的增 甜劑或其混合物。此外，本發明的組合物可以包括在高達 0. 5 /〇重里（基於片劑重量）下，一或多種著色劑紅# 7(弼色澱）、FD&C紅# 27(鋁色澱）、FD&C藍# 1(鋁色澱）。 k氧化劑可以包括例如抗壞灰酸、抗壞企酸棕櫚酸酯、 丁羥茴醚（BHA)、丁羥甲苯（BHT)、次磷酸、單硫代甘 油、焦亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、焦亞 硫酸納、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸 酉旨 '生育齡半琥拍酸醋、TPGS或其他生育酚衍生物、 等。 例如’在此描述的ODT組合物可以包括一合成的増甜劑 如三氯蔗糠、一調味劑如櫻桃調味劑、一製錠助劑如微晶 纖維素、以及一另外的崩解劑。 當在此描述的ODT組合物包括快速分散的微粒劑時，該 組合物還可以包括包含一另外的崩解劑。該另外的崩解劑 可以是用於該等快速分散的微粒劑中的相同的崩解劑，或 是一不同的崩解劑。另外的崩解劑可以以高達約丨〇%(基於 β亥片劑重量）存在于本發明的〇DT組合物中，例如高達、約 1。 /〇、高達約2%、高達約3%、高達約4%、高達約5%、高 達約6%、高達約7%、高達約8%、高達約9。/。、或高達約 153421.doc •23· 201127375 ίο%，包括其間所有的範圍和子範圍。 另外的崩解劑的具體實例可以包括例如海蒸酸或藻酸 鹽、微晶纖維素、經丙基纖維素以及其他的纖維素衍生 物、交聯叛甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林钟、殿粉 乙醇酸鈉、澱粉、預膠凝澱粉、羧甲基澱粉(例如 PHmc)ge1% Explota^等。枯合劑的具體實例可以包括例 如阿拉伯膠；^滿酸、瓊脂、角又菜膠約、缓甲基纖維素 納微曰曰纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄 糖瓜爾膝、經丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、 PEG、聚維酮、預膠凝澱粉、等。 在另一實施方式中，在此描述的〇DT組合物可以包括約 25 /〇至55 /〇的肖—包括一不溶于水的聚合物（例如乙基纖維 素）的掩味層微囊化的托吡酯晶體；約8〇%至4〇%的快速分 散的粒料（例如，包括交聚維酮和甘露醇）；約5%的另外的 朋解劑（例如，交聚維酮）；約1%的一或多種調味劑，以及 約0.5%至1%的一增甜劑（例如，三氣蔗糖）。 在此描述的〇DT組合物可以包括一治療有效量的用一掩 味層包被的托吡酯，例如處於一片劑的形式，該片劑進一 步包括快速分散的粒料，該等快速分散的粒料包括一崩解 W和一種糖醇和/或糖類。當給藥時，本發明的〇DT片劑 的快速分散的粒料在患者的口腔中快速地膨脹和/或溶 解’由此引起該ODT片劑崩解成掩味的含有托。比酯的顆粒 從而形成一光滑的、適口的、易於吞咽的懸浮液。 在另一實施方式中，在此描述的〇DT組合物可以包括掩 153421.doc •24- 201127375 味的含有托吡酯的微顆粒、一或多種調味劑、一增甜劑、 快速分散的微粒劑、微晶纖維素、一另外的崩解劑、以及 一潤滑劑（如硬脂酸鎂）’壓成口腔崩解片。由此形成的口 腔崩解片當在口腔中與唾液接觸時快速崩解，並且具有一 種令人愉快的味道、一種「奶油樣」的口感、並且典型地 提供了在胃中快速、基本上完全釋放該托吡酯劑量，不引 起顯著的胃刺激。 在又另一實施方式中，在此描述的〇DT組合物可以包括 掩味的藥物微顆粒以及任選地調味劑、增甜劑、以及在一 台裝備有一用於預先潤滑模具和沖頭的外部潤滑系統的壓 片機中的其他藥學上可接受的賦形劑，由此提供一另外的 不含潤滑劑的ODT配製品。如此生產的口腔崩解片典型地 展不出足夠的硬度和足夠低的脆性以便適合用於使用常規 的設備封裝入高密度聚乙稀（HDPE)瓶中和擠過式薄膜基或 剝離紙基的泡罩包裝或alu_aiu小袋中用於儲存、運輸和商 業配送。該任選的調味劑、增甜劑、以及其他的藥學上可 接受的賦形劑、壓片機，等，連同壓縮條件包括例如在美 國專利申請號 US 2009/0202630、US 2009/0155360、US 2009/0169620、US 2009/0092672、US 2007/0196491、US 2007/0190145、US 2006/0105039、US 2006/0105038、US 2006/0078614、US 2006/0057199、以及 US 20050232988 中 描述的那些，出於所有目的將其中每一個藉由引用以其全 部内容結合在此。 在患者的口腔中在此描述的ODT組合物的崩解速率可以 153421.doc -25- 201127375 是以下等級，即約60秒或更少、約50秒或更少、約40秒或 更少、約30秒或更少、約20秒或更少、或約1〇秒或更少 (包括其間的所有範圍和子範圍）。 還可以使用不同的體外測試方法例如USP <701>崩解試 驗對崩解速率進行測量' 當使用USP <701>崩解試驗時， 在此描述的本發明的ODT組合物的崩解速率通常比常規 的、非ODT立即釋放的含有托吡酯的組合物的崩解速率 快’例如60秒或更少、30秒或更少、20秒或更少、或1〇秒 或5秒或更少。術語「非〇dt立即釋放含有托吡酯的組合 物」係指旨在被吞咽並且在胃腸道中吸收的常規片劑或膠 囊、或需要0且嚼以破碎該片劑結構的η且嘴片，並且它們不 含有用於延遲托吡酯釋放的延長釋放包衣或控制釋放包 衣。 可以使用美國藥典裝置2(槳葉@50 rpm，在900 mL的 0.01或0.1 N HC1，pH 3.0或4.5或6.8(磷酸鹽）緩衝劑或純水 中）對在此描述的ODT的溶出率進行評價。當使用美國藥 典裝置2時，藥物（例如，托„比酯）的溶出速率與常規的、非 ODT立即釋放含有托吡酯的組合物的溶出速率係可比較 的’例如在30分鐘内釋放約70%、約75%、約8〇%、約 85%、約90%、約95。/。、或約1〇〇。/。的托吡酯。換言之，在 相關的溶出介質中對於測試配製品和參比配製品兩者這類 比較的溶出率係相似的。 當置於口中直至呑咽時在此描述的本發明的〇dt組合物 提供了良好的味道掩蓋（例如當在？11約7 〇下在模擬唾液中 153421.doc -26- 201127375 進行溶出度測試時在約3分鐘内釋放不超過約ι〇%的㈣ 劑量）。當使用USP <70卜崩解試驗進行評價時如在此^ 述的-ODT典型地將在約30秒内崩解，並且當在體_口田 腔中的唾液接觸時典型地將在約6〇秒内崩解形成一呈有可 接受的後味的掩味的微顆粒的光滑的、易於吞咽的懸浮 液。當進入胃時該等掩味的微顆粒將典型地提供包含:該 〇DT中的托吡酯劑量的基本上完全的釋放(例如當在楔： 胃液或G.G! N HC1中進行溶出度賴時在物分鐘内釋放 不少於約50%或不少於約60%的托吡酯劑量）。 根據本發明的實施方式可以藉由任何適合的方法製備含 有樂物的顆粒（例如含有托吡酯的顆粒）。例如，可以藉由 將樂物晶體、一或多種崩解劑以及一或多種填充劑(例如 糖酵、糖類和/或微晶纖維素）在一高剪切造粒機或1化 床&粒機中使用—或多種聚合物枯合劑的-溶液進行造粒 來衣備本發明的含有藥物的顆粒，並且在流化床設備 在吊規烘相中的託盤上進行乾燥以生產例如含有托η比竭的 粒料。 51 I代地’可以藉由例如在一流化床包衣裝置中將 或溶解於-藥學上可接受的溶劑(例如水、醇類如乙：、 嗣^如丙綱、煙類如環己烧、以及它們的組合）t的該藥 物和4合物枯合劑的一溶液成層到一惰性:S上（例如辘 珠粒、纖維素珠粒、或石夕石珠粒)來製備含有藥 粒。 J ^ 在本發明的某些實施方式中，可以藉由溶劑凝聚法或微 153421.doc -27- 201127375 囊化技術藉由使用一不溶于水的聚合物、或—不溶于水的 聚合物與一胃溶性成孔劑（例如碳酸鈣）的組合進行相八離 藉由在美國專利申請號11/213,266中所描述的方法（出於所 有目的藉由引用將其以其全部内容結合在此）用—掩味層 將含有托吡酯的顆粒（例如含有托吡酯的粒料、托吨醋曰曰 體和/或托。比酯成層的珠粒）進行包被。例如，在一實施方 式中，可以在一流化床造粒機中將托吡酯成層在糖球上並 且提供一保護性密封包衣（例如〇padry CIear)。然後如美 國專利申請序號11/256,653中所述（出於所有目的將其藉由 引用結合在此），可以藉由用一不溶于水的聚合物（例如乙 基纖维素）與一胃溶性成孔劑（例如碳酸鈣）相組合在環己烷 中進行微囊化（例如藉由相分離）將生成的托吡酯成層的珠 粒進行掩味從而提供掩味的珠粒。可替代地，可以^據本 發明藉由流化床包衣法或者溶劑凝聚法用用—掩味層將具 有平均粒度範圍約^00 μηι、約5〇_15〇 μιη、或其中任^ 其他的值或值的範圍的托吡酯(和/或一或多種其他的藥物) 晶體進行包被。還可以如在此所述藉由溶劑凝聚法將具有 平均粒度約5 μηι至50 μηι的結晶的托吡酯進行掩味。 在本發明的某些其他實施方式中，可以用一腸溶性聚合 物'或-不溶于水的聚合物與—腸溶性聚合物的一組合藉 由抓化床^衣法用—掩味層將含有托吡酯的顆粒(例如含 有托比自日的粒料、托。比晶體和/或托。比g旨成層的珠粒）進 行包被。該腸溶性聚合物可以選自下組，其組成為：羥丙 基甲基纖維素或_曱纖維切苯二曱㈣、乙酸鄰笨二 153421.doc -28- 201127375

甲-久、’減、准素 I乙酸乙烯鄰苯二甲酸g旨、作為Eudragit L 或S聚合物可商購的PH-敏感的甲基丙烯酸甲酯共聚物、或 其組合。 酒精和/或藥物濫用和依賴係普遍的並且據估計在2000 年約2千萬至2.5千萬的美國成人濫用酒精和/或藥物或對其 有依賴性。對酒精與藥物依賴性和濫用的神經生理學研究 表明酒精與藥物依賴性和濫用可能與酒精或藥物介導的大 月®内的獎賞通路的刺激相關，該刺激係由與酒精和/或其 他藥物的攝取相關聯的多巴胺水平增加造成的。J〇hns〇n 與同事們（Johnson，Β· A. et al. (2003). "Oral t〇Piramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial’·· The Lancet 361: 1677-1685; Johnson, B. A.;

Rosenthal, N.; Capece, J. A.; Wiegand, F.; Mao, L.; Beyers, K.; McKay，A.; Ait-daoud, N· et al. (Oct 2007). "Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial". 298 (14): 1641-1651)假 定托吡酯可以藉由幾種機制有效地治療酒精依賴，包括在 中腦内減少多巴胺的細胞外釋放的能力以及在神經受體處 拮抗谷氨酸活性。在酒精中毒和/或藥物成癮上的大多數 藥物療法試驗集中于用單一的藥理學試劑進行治療。然 而，用阿片樣物質（如納曲酮）進行研究證明阿片樣物質 μ(例如β内啡呔）、多巴胺、血清素（5-HT)、γ_氨基丁酸 (GABA)、以及谷氨酸受體對於酒精依賴的發展和維持的 重要性。Johnson和同事（WO 2009/029308)研究了使用乾向 ε 153421.doc •29- 201127375 夕個神經遞質糸統的多種藥物如托〇比醋、昂丹司禮、以及 納曲酮的組合用於治療酒精中毒和藥物成瘾。 食欲抑制劑如苯丁胺已經被處方地或非處方地廣泛使用 用於實現/維持體重減輕◎美國專利申請公開號 2009/0054372揭露了用於實現或維持體重減輕的包括托吡 酯、苯丁胺、以及維生素B-12的多種方法和試劑盒。為了 治療酒精中毒、藥物成癮、連同實現/維持體重減輕，如 果包括所要求的藥物的組合的劑型係作為對病人友好的、 方便的、以及順從的口腔崩解片可獲得的，這係最令人希 望的。 美國專利申請公開號2009/0054372(出於所有目的將其内 容藉由引用以其全部内容結合在此）揭露了用於實現或維 持體重減輕的包括治療有效量的托D比酯、苯丁胺、以及維 生素B-12(例如氰始胺素）的一方法和多種試劑盒。ρ〇τ專 利申請公開號WO 2009/029308(出於所有目的將其内容藉 由引用以其全部内容結合在此）揭露了用於治療酒精中毒 和藥物成癮的包括治療有效量的托吡酯、納曲嗣、和/或 昂丹司填的藥物組合。 因此’如在此描述的ODT組合物還可以任選地包括一或 多種適合用於治療在此描述的病症的另外的活性藥物成 刀’並且將它們個別地進行掩味。例如，可以藉由將掩味 的含有托吡酯的顆粒、掩味的含有苯丁胺的顆粒以及任選 地掩味的維生素B-12顆粒、快速分散的微粒劑、以及其他 ODT賦形劑進行共混並且壓成口腔崩解片來製備用 、貫現 153421.doc -30- 201127375 和/或維持體重減輕的一組合〇DT產品。 。可以用一不溶于

ODT中的均勻分散兩者。 可以用一不溶于水的聚合物與一胃溶性聚合物（如 Eudragit E100或EP0(一種甲基丙烯酸氨烷基醋共聚物））進 行組合藉由例如流化床包衣法，藉由美國專利申請號 11/248,596中所述的方法（出於所有目的將其藉由引用以其 全部内容結合在此;)將含有藥物的顆粒（例如含有藥物的粒 料、藥物晶體和/或藥物成層的珠粒）進行掩味。 例如，使用一配備有一底部噴霧的Wurster插入物的流 化床包衣機將在一聚合物粘合劑溶液中溶解或懸浮的藥物 (例如托°比酯）成層到惰性顆粒（5〇_ 1 〇〇目或約丨5〇_3〇〇 μπι直 徑）如糖球或纖維素球（例如Celphere® CP-203)上。然後可 以如在此所述藉由流化床包衣法或藉由溶劑凝聚法將該等 藥物成層的珠粒進行掩味。 在一具體的實施方式中，將一不溶于水的聚合物（例如 乙基纖維素）、一相誘導劑（例如聚乙烯）、以及托吡酯裝入 15342I.doc •31- 201127375 -含有環己烷的凝聚罐中。將該罐中的混合物加熱至約 ㈣以便溶解該乙基纖料，並且然後在控制的條件下緩 慢進行冷卻由此引起用乙基纖維素相料地微囊化含有托 吼醋的顆粒。當達到環境溫度時，將微囊化的含有托π比酿 的顆粒的懸浮液進行過遽’用新鮮的環己院進行洗務並且 進行乾帛以便㈣留的溶劑水平減少到可接《的限度内 (例如’低於約4,0〇〇 ppm)。在一實施方式中，該殘留的溶 劑係以一低於約^⑼ppm的水平存在的。該微囊化的含 有托吡酯的顆粒的包衣重量範圍可以從約3%至約，包 括約5。/。、10%、15%、2〇%、以及抓，包括其中和其間 所有的範圍、子範圍以及值。這樣—凝聚過程的實例揭露 於美國 # 利號 5,252,337、5,639,475、6，139,865 以及 ’495,1 60中，出於所有目的各自藉由引用以其全部内容結 合在此。 替代地 凝聚〉谷液可以包括一不溶于水的聚合物 (例如乙基纖維素）與一不溶于水的或胃溶性成孔劑（例如碳 酉欠鈣）的一混合物。不溶于水的聚合物與成孔劑的比率範 圍可以從50/50至95/05，包括約55/45、約60/40、約 65/35、約 70/30、約 75/25、約 80/20、約 85/15、以及約 90/1 〇，包括在其中和其間所有的範圍、子範圍以及值。 Α囊化的藥物顆粒的包衣重量範圍可以從約3%至約20%， 包括約 5%、7.5%、10%、12.5%、15%、以及 17.5%，包括 在其中和其間所有的範圍、子範圍以及值。在一實施方式 中’该凝聚步驟包括在約8〇〇c下在一凝聚罐中將該含有托 153421.doc •32- 201127375 吼酯的顆粒懸浮在一乙基纖維素的溶液中。在冷卻循環期 間，在約58°C的溫度下將一微粉化的成孔劑引入該罐中， 同時不斷地攪拌該懸浮液以便在成形/硬化相期間將該成 孔劑均勻地分佈於該微膠囊-膜中。這樣一凝聚過程的實 例揭露於美國專利申請序號1 1/213,266中。 在一實施方式中，在此描述的ODT組合物可以藉由以下 方法進行製備，該方法包括：（a)將托吡酯與例如一填充劑 和/或稀釋劑如一種糖醇和/或糖類進行造粒，（b)藉由流化 床包衣法或凝聚法用一掩味層例如一不溶于水的聚合物 (如乙基纖維素）包被含有托°比酯的粒料，（c)任選地在一高 剪切造粒機中（例如，如在美國專利申請序號10/356,641中 所述’出於所有目的將其藉由引用結合在此）製備具有平 句初級粒度不大於3 〇 μ m包括一崩解劑（如交聚維_)和一 種糖醇（如甘露醇）的快速分散的微粒劑，（d)將該掩味的托 比Sa粒料與5亥快速分散的粒料，以及任選地其他藥學上可 接受的賦形劑進行共混，以及（e)將該共混物壓成一 〇DT組 合物。 在又另一實施方式中’在此描述的ODT組合物可以藉由 以下方法進行製備，該方法包括：（a)將托吡酯和一藥學上 可接嗳的粘合劑溶於一藥學上可接受的溶劑中的一溶液或 分散體包被到一惰性芯上並且除去該溶劑以形成一托吡酯 成B的珠粒，（匕）藉由流化床包衣法用—包括不溶于水的乙 基纖維素與一腸溶性聚合物進行組合的掩味層將托。比酯成 層的珠粒進行包被，（C)將該掩味的托吡酯成層的珠粒與快 153421.doc -33- 201127375 速刀政的微粒劑以及任選地其他的藥學上可接受的賦形劑 進行共混，以及（d)將該共混物壓成一 ODT組合物。 在又另一實施方式中，在此描述的該等ODT組合物可以 藉由以下方法進行製備，該方法包括：⑷將托。比醋和一藥 學上可接受的粘合劑溶於一藥學上可接受的溶劑中的一溶 液或分散體包被到一惰性芯上並且除去該溶劑以形成一托 吡酯成層的珠粒，（b)藉由流化床包衣法或凝聚法用一掩味 層（例如乙基纖維素與一胃溶性成孔劑，碳酸鈣）將托吡酯 成層的珠粒進行包被，（c)對一崩解劑和一種糖醇和/或糖 類的粒料進行包被以便形成快速崩解的粒料，（d)將該掩味 的托比S曰成層的珠粒與該快速崩解的粒料以及任選地其他 藥學上可接受的賦形劑進行共混，以及（e)將該共混物壓成 ODT組合物。該掩味的托吡酯顆粒可以包括一任選地置於 在該掩味層之下或該層之上的掩蓋外表的包衣層，由此使 得難以在包括快速分散的粒料和其他藥學上可接受的賦形 劑ODT片劑基質中清楚地看見該該掩味的托吡酯。 在一具體的實施方式中，在此描述的〇DT組合物可以藉 由以下步驟進行製備·（a)製備含有托β比酯的顆粒（例如在 一尚剪切造粒機或一流化床包衣機中藉由將具有平均粒度 約5-50 μιη的托吡酯結晶物質和一或多種稀釋劑/填充劑（如 礼糖、甘露醇、微晶纖維素及其混合物）與一聚合物粘合 劑進行造粒）或托吡酯成層的珠粒（藉由將托吡酯溶解於一 聚合物粘合劑溶液中並且在一流化床包衣機中將該托吡酉旨 溶液噴霧到惰性球（例如糖球或纖維素球）上並且使用一保 153421.doc -34- 201127375 護性密封包衣）；（b)單獨地用乙基纖維素或與—胃溶性碳 酸鈣進行組合藉由微囊化技術（凝聚法）或流化床包衣法， 或者用乙基纖維素和Eudragit £1〇〇藉由流化床包衣法將含 有托吼S旨的顆粒進行掩味；（c)在一常規的造粒機中使用水 或一酒精-水混合物將一或多種糖醇和/或糖類（各自具有不 大於約30 μπι的平均粒徑）與一崩解劑（如交聚維酮）進行造 粒，並且在流化床設備或一常規的烘箱中將該製粒進行乾 燥從而生產具有平均粒度不大於約·㈣的快速分散的微 粒劑；（d)將步驟（b)的掩味的藥物微顆粒與—或多種調味 劑、一增甜劑、微晶纖維素、另外的崩解劑以及㈣（e)的 快速分散的微粒劑進行共混；以及⑷將步驟⑷的共混物 壓成ODT組合物。可以使用例如—台常規的裝備有用於預 先潤滑該等模具和沖頭的-外部潤滑#、統㈣_片機來 完成該壓縮。預先满滑該等模具和沖頭表面的這樣一方法 的實例揭露於美國專利號US 5,996,9G2、训M25 525、以 及6风如中’ Μ所有的目的將其各自藉由引用以其全 部内容結合在此。 可以藉由任何適合的方法製備在此描述的快速分散的粒 ^❹’可Μ由在―高剪切造粒機中將_或多種崩解 劑和-或多種糖醇和/或糖類進行造粒來製備該快速分散 的粒料’並且在流化床設備中或在—常規供箱中的气盤上 進行乾燥以生產該快速分散的粒料。還可以藉由美國專利 申請號1()/827’Π)6中所述的方法（出於所有的目的將鮮由 引用以其全部内容結合在此)來生產快速分散的微粒劑： J53421.doc •35· 201127375 在一具體的實施方式中，在此描述的ODT組合物可以藉 由以下進行製備’即共混：（a)藉由美國專利申請 1〇/827，106; 11/213,266; 11/248,596; 11/256,653(將其各 自藉由引用以其全部内容結合在此）中所述方法中的任何 一種所掩味的含有托吡酯的顆粒（例如含有托吼s旨的粒 料、托。比酯晶體和/或托°比酯成層的珠粒）；（b)可以藉由美 國專利申請號1〇/827，106中所述的方法製備的快速分散的 微粒劑；以及（c)將該等含有托吡酯的顆粒、快速分散的粒 料、以及其他藥學上可接受的成分（如一調味劑 '一增甜 劑、一著色劑、一另外的崩解劑、和/或一壓縮助劑如微 晶纖維素）進行共混；以及（d)將該混合物壓成〇dt組合 物。可以使用一台裝備有用於在壓縮之前潤滑模具和沖頭 表面的一外部潤滑系統的旋轉壓片機來實現該壓縮步驟。 【實施方式】 實例 參照實例在以下部分中更詳細地描述本發明的實施方 式。使用包括托。比酿的以下實例來說明本發明。應該理解 的是在此所描述的實例和實施方式僅僅是用於說明性的目 的，並且根據它們的不同的變更或改變對於本領域的普通 技術人員是暗示性的並且應當被包括在本中請和所附申請 專利範圍的精神和知識範圍之内。 實例1 1.Α托吡酯微膠囊（包衣：2〇%重量） 將0 kg裒己烷、8〇〇 §托吼醋馬來酸鹽、2〇〇呂乙基纖維 153421.doc -36 - 201127375 素（來自Dow Chemicals公司的編❿_

Premium;齡100)以及 100 g聚乙_P〇lene C_10 Wax)裝 入-裝備有-螺旋槳式授拌器的5加命的罐令。將該罐加 熱至約㈣同時在15G RPMT搅拌該罐的内容物。一旦田

度達到79°C_8〇°C，使該罐經受-控制速率的冷卻。當Z 到< 賣時，將形成的微膠囊進行過遽並且用新鮮的環己 炫進行清洗、並且允許在罩中進行乾燥過夜。使用相同的 步驟但是藉由使用不同量的托0比醋馬來酸鹽、乙基纖維素 以及聚乙稀，還生產了具有1〇机%和15败％乙基纖維素 包衣的托。比酯微膠囊。 1.B快速分散的微粒劑（95/5甘露醇/交聚維鲷） 在一台高剪切造粒機中使用純水作為造粒流體將d_甘露 醇（152 kg)(—具有平均粒度約15㈣的糖醇）和交聚維酮 XL-1 0(8 kg)(—崩解劑）以比率約9W進行混合並且在—流 化床乾燥器中進行乾燥從而生產快速分散的粒Z (PE278)。可替代地，可以藉由在一台加熱的對流供箱 (PE375)中的託盤上展開將該等濕粒料進行乾燥。 1X托处醋粒料的微膠囊（載藥量：85.0%)。 將經基丙基纖維素（Klucel LF, 6〇〇 g)緩慢加入一乙醇 (190pr〇〇f)-水混合物中至溶解。將具有平均粒度<2〇^m 的托吡酿（1020.0 g)和含水乳糖（12〇 g)裝入GUu GpcG ^流 化床包衣機中（該流化床包衣機裝備了—頂部喷霧％ 插入物「C」空氣分配板；100目產品貯留篩）並且藉由噴 霧該粘合劑溶液進行造粒。將流量（例如8_25 mL/分鐘）漸 ί®: k 153421.doc -37- 201127375 進地增加同時維持產品溫度（例如40°C)以及風量（例如40-55 CFM)。喷霧完成之後，在該Glatt裝置中將生成的粒料 進行乾燥以便驅除殘留的水分/溶劑。 按照以上實例1.A的步驟用乙基纖維素（EC-100)(用於15 wt·%的包衣）將托吡酯粒料進行掩味。 1.0托"比酯001'，10〇11^和20〇11^ 將來自以上實例1.A的掩味的托。比酯粒料（120 mg，等效 於每1 00 mg片劑100-mg的托η比酯）、如實例1 B中所描述製 備的快速分散的粒料（2 13 mg)、以及一預混合料（包括交聚 維酮（XL-10 :約20 mg)、微晶纖維素（來自FMC Biopolymers 的 Avicel PH101 ; 40 mg)、三氯蔗糖（約 i 4 mg)、FD&C紅#7(約1.6 mg)以及薄荷香料（約4 mg))共混 3分鐘並且使用外部潤滑的13 mm的圓平半徑_邊緣沖頭^莫 具將它壓成ODT。類似地，製備了 200 mg(即，等效於2〇〇 mg托。比g旨）的ODT片劑（具有1 〇〇 mg等效的托。比酯片劑的 兩倍重量）。該等片劑顯示出符合少於3 〇秒的崩解時間規 格（當藉由USP崩解時間測試法<70丨> 進行測試時），並 且在30分鐘内釋放約8〇%的包含在其中的托吡酯（當在5〇 RPM的槳葉速度下在9〇〇 mL的0.1N HC1中進行溶出度測試 時）。 實例2 2.A托《比酯成層的硃粒（載藥量：45〇/〇) 將6〇-8〇目的糖球（2331 g)裝入一台Glatt GPCG 5流化床 包衣機中’該流化床包衣機裝備有一 1〇」Wu—插入 153421.doc -38- 201127375 物、16 mm管材、1英寸柱間隙、D空氣分佈板、200目的 產如貝了留4i阜尺寸i 〇 mm、喷嘴帽：沖洗。將托吼醋 (2250 g)緩慢加入一水_有機溶劑混合物中至溶解同時不斷 授摔持績30分鐘。然後將羥基丙基纖維素（Klucei ^，ι69 g)缓慢加入該相同溶液中至溶解。藉由在以下條件下喷霧 將該等糖球進行包被：霧化氣壓·· 2.5 bar;進風口溫度： 6〇°C ;產品溫度：大約45QC氣流：6〇 cfm ;流量：8 mL/min。富元成藥物成層時，將一 5 wt %的保護性密封包 衣（用Klucel LF)施用在該等托吡酯成層的珠粒上。 2.B掩味的托p比g旨珠粒 將如以上實例2.A中所描述製備的托吡酯成層的珠粒、 乙基纖維素、以及聚乙烯裝入一凝聚罐。按照以前描述的 步驟在6.25%的乙基纖維素的包衣下將該等托吡酯成層的 珠粒進行微囊化。該罐中聚乙烯含量從〇 5%至2%進行改 變以便招致相誘導劑的效應。 2.C用EC-10/EudragitEPO掩味的托吡酯 如共同未決的美國專利申請序號^/248,596(公開為US 2006/00614 A1)中所揭露，用乙基纖維素（EC-10)和 Eudragit EPO聚合物在EC-10/EPO/TEC(檸檬酸三乙酯）/滑 石的比率在40/45/5/10下將來自以上實例2.B中微囊化的珠 粒進一步包被至重量增加約15%重量，並且在該相同的流 化床包衣機中進行乾燥以驅除殘留的溶劑。按照相同的步 驟，藉由流化床包衣法用EC-10/EPO/TEC/硬脂酸鎂在 42.5/42.5/5/10的比率下將來自以上實例2.A的5 wt.%密封 153421.doc • 39· 201127375 包被的托D比自旨珠粒進行掩味至重量增加20%。

2. D掩味珠粒的的托吡酯ODT 將來自以上實例2.C在6.25% EC-100隨後是15°/。EC-10/EPO的包衣下的掩味的托吡酯珠粒、如以上實例1 .B中 所揭露製備的快速分散的微粒劑、交聚維酮（約5%)、微晶 纖維素（7%-10。/〇重量）、三氣蔗糖（〇·35 wt.%)、薄荷調味 劑（0.7%)、以及 FD&C 紅 #27(0.2%)、以及 FD&C 藍 # 1 (0.1 5%重量）在一 V型混合器中共混1 5分鐘並且如以上實 例1.D中所描述壓成〇DT(25、50、100、以及200 mg托吡 酯等效物）。按照相同的步驟，將來自以上實例2.c的20% EC-10/EPO包被的托吡酯珠粒壓成〇dt(具有25、50、 1 00、以及200爪吕托°比酯等效物的劑量強度）。 實例3 3. A在Granurex中製造的掩味的托吡酯球粒 將聚維酮（PVP K-30)緩慢地加入純水中同時不斷地授拌 以便I備一聚合物柏合劑溶液（1 0% w/w固體將微粉化 的托η比醋物質與膠體矽（基於托吡酯的重量〇 5%)( 一助流 劑），Cab-0-Sil Μ_5Ρ(來自Cab〇t公司）以及聚維酮在一 ν 形混合器中進行共混並且裝入一台來自Vect〇r公司（愛荷 華州、美國）的Granurex GX-40的產物缽中。以控制的速率 將10%PVP粘合劑溶液喷入該旋轉的料床中。在形成球粒 期間優化的參數包括-工藝風溫··約19〇c_2〇 ，座物溫 度：16°C ± 2。(：；轉子速度：425 RPM ;外部空氣供給： 15〇 L/min;噴霧速率：15 RpM(約8 mL/min);橫過縫隙 153421.doc •40- 201127375 壓=下降：u·11 mm水柱；以及在乾燥球粒期間-工藝用 風量：30 CFM;工藝風溫：約6〇t ;產物溫度：坑（至 停止乾燥广轉子速度：18〇 RPM ;狹縫風量：i〇 CFM ; 夺間4〇 min。如此製備的球粒具有約65%的顆粒在 50-100目的大小範圍内。 3 ·Β藉由相分離掩味的托啦酯 在一 5加侖的凝聚罐中，將按照以上實例3A的步驟製備 的具有85 wt.%的載藥量和5%的密封包衣（用〇padry⑧ White II)的托吡酯球粒、乙基纖維素、以及Ερ〇ι⑶e 懸浮在環己烷中，並且如以前所揭露在15 wt %包衣下生 產了微膠囊。使用一類似於實例i A的步驟，藉由將來自 以上實例3.A的托吡酯球粒懸浮在乙基纖維素和埃波綸 (Epolene)中還製備了具有13 wt.%包衣的微膠囊。使用一 類似於實例1_A的步驟還製備了具有17 wt %包衣的微膠 囊0 3.C用EC-10/EPO掩味的托吡酯 按照以上實例2.C中所描述的步驟，在Glatt GPCG 5中用 乙基纖維素（EC-10)和 Eudragit EPO在 EC-10/EPO/TEC/硬脂 酸鎂在42.5/42.5/5/10的比率下（用於25 wt.%的包衣）將按照 以上實例3.A的步驟製備的具有85 wt.%的載藥量和5%的密 封包衣（用Opadry® Pink)的托°比酯IR球粒（）進行包被。

3.D掩味的Granurex球粒的托"比酯ODT 如以上實例2.D中所描述，將所要求量的掩味的托吡酿 球粒（一份）、快速分散的微粒劑（二份）、交聚維酮（5。/〇重 153421.doc •41 - 201127375 量）、微晶纖維素（1 〇 wt_%)、薄荷調味劑（0·6%重量）、以 及二氯蔗糖（0.35%重量）進行共混並且壓成〇DT(25-mg、

5 0-mg、i〇〇_mg、以及2〇〇_mg)。藉由將該壓縮力從約5 kN 至16 kN進行變化，將裝備有一真空輸送系統、可應用的 工具（圓的、平面半徑邊緣）、藥片除塵器、一金屬探測 器、以及一外部潤滑Matsui ExLube系統的一台Hata生產型 壓片機進行調節從而提供多個片劑，該等片劑具小於〇5% 的脆性以及足夠的硬度值。使用硬脂酸鎂作為加工助劑以 便在外部潤滑該等沖頭和模具的表面，並且因此硬脂酸鎂 可以以痕量的量存在於在該等片劑之上。各強度的重量範 圍典型地是該相應的目標片劑重量的約+ 5%。當該壓片機 正在運行時，啟動該ExLube系統以便確保該潤滑劑正確地 喷霧。在該壓片機上對製錠參數如填充深度（匪）、預先壓 縮位置（mm或kN)以及主要壓縮位置（mm或kN)進行調節以 便生產各強度符合設置規格的片齊，卜按照該成功的設置， 該壓片機在「自動模式」下運行直至完成。在運行期間， 定期地對該等片劑進行取樣以確保它們符合適當的加工中 的規格。 實例4 4.A苯丁胺微膠囊 按照以上實例KA中所揭露的步驟用在環己烷中的乙基 纖維素…苯丁胺顆粒進行微囊化至重量增加1〇

Wt.%、15败％、以及2〇败％。使用適當的筛子對乾燥的 微膠囊進行分t帛以便棄去尺寸過大的顆粒。 153421.doc •42- 201127375 4.B維生素B-12粒料 如實例1.C中所揭露，在Glatt GpcG 3中藉由喷霧一種經 丙基纖維素（(4% Khice LF)溶液將維生素b_12(3〇 wt%)、 甘露醇（6G Wt.%)、交聚維酮（5%)以及任選地薄荷調味劑 (1%)進行造粒。 4.C納曲酮掩味 如以上貫例4.B中所揭露，在Glatt 3中藉由喷霧一 Klucel LF(5 Λ經丙基纖維素）的溶液將鹽酸納曲鲷（1 5 %重量）、甘 露醇（78.4%)、交聚維酮以及任選地三氯蔗糖（〇6%)以及櫻 桃調味劑（1%)進行造粒。 4.D昂丹司瓊掩味 按照以上實例1.Α中所揭露的步驟用環己烷中的乙基纖 維素將鹽酸昂丹司瓊顆粒進行微囊化至重量增加1〇 wt·%。將乾爍的微膠囊進行分篩以便棄去尺寸過大的顆 粒。

4.E托吡酯/鹽酸苯丁胺/維生素b-12〇DT 將基於S玄測定的所要求量的掩味的托π比g旨、掩味的笨丁 胺微膠囊、維生素B-12(氰鈷胺素）粒料、快速分散的微粒 劑（相對於一份掩味的（托°比酯+苯丁胺+B-12)至少2份）、微 晶纖維素（10% Avicel PH101)、交聚維酮（5%)、三氣蔗糖 (0.5 %)、以及楼桃§周味劑（〇 · 8 %) ·一起進行共混至達到均勻 並且壓成ODT，該等ODT包括15 mg的托》比醋、15 mg鹽酸 苯丁胺、以及1 mg維生素B-12或30 mg的托吡酯、30 mg苯 丁胺、以及1 mg維生素B-12。如此生產的片劑被發現在口 153421.doc -43· 201127375 腔中迅速崩解形成一光滑的易於吞咽的懸浮液，並且當攝 取時迅速釋放的藥物生物等效/生物相似於Τ〇Ρ〇ΜΑΧ(25 或50 mg托吡酯）和/或37.5 mg苯丁胺。

4.F托吡酯/昂丹司瓊/鹽酸納曲酮〇DT 將所要求量的掩味的托吡酯、掩味的昂丹司瓊珠粒、掩 味的納曲酮粒料、快速分散的微粒劑（相對於一份掩味的 (托。比醋+昂丹司瓊+納曲酮）2份）、微晶纖維素（丨〇% Avicel PH101)、交聚維酮（5%)、三氣蔗糖（〇.5%)、以及櫻桃調味 劑（0·7°/〇) —起進行共混至達到共混物均勻並且壓成〇dt， 該等ODT包括25 mg的托吡酯、4 mg昂丹司瓊、以及1 mg 納曲酮或50 mg的托吡酯、4 mg昂丹司瓊、以及0.5 mg納 曲酮。如此生產的片劑被發現在口腔中迅速崩解形成一光 滑的易於吞咽的懸浮液，並且當攝取時迅速釋放的藥物生 物等效/生物相似於T〇P〇MAX(25或50 mg托吡酯）和/或樞 複寧（4 mg昂丹司瓊）。 雖然本發明已經與某些在此說明的實施方式相結合進行 了描述’應當理解的是本申請和隨附的申請專利範圍旨在 涵蓋一般而言按照本發明的原理並且包括例如來自本發明 涉及領域的已知的或常規的實踐内以及例如可以用於在此 提出的基本特徵以及如下所附申請專利範圍的範圍内的這 樣的本揭露的偏離對本發明的不同實施方式的任何變化、 用途、變更、等效物或改編。 153421.doc • 44 -

Claims (1)

1. 201127375 七、申請專利範圍·· 1· 一種掩味的藥物組八 、Q物’該組合物包括一治療有效量的 掩味之氨基續酸SI你& 杉 義取代的單糖顆粒，該等顆粒包括一種 # 土“义皿取代的單糖或其-藥學上可接受的鹽或衍生 ^〆八t所述顆粒係用—或多個掩味層包被的以便掩蓋 /氨基A鹽取代的單糖的味道；其中所述—或多個掩 味層包含至少-種不溶于水之聚合物。 崩解片’包括：⑴如中請專利範圍第1項所述 之掩味的藥物組合物，以及⑺快速分散的微粒劑，該等 I·夬速刀政之微粒劑包括至少一種崩解劑以及至少一種糖 醇和/或至少一種糖類。 3·女申1專利|巳圍第2項所述之口腔崩解片’該口腔崩解 片在給藥于患者的σ腔中後約的秒内在患者的口腔令基 本上崩解。 4. 如申哨專利範圍第2項所述之口腔崩解片’當藉由usp <7〇1>崩解試驗進行測試時，該口腔崩解片在約％秒内 基本上崩解。 5. 如申明專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中當使用美國 藥典裝置2槳葉在50 rpm下在9〇〇 mL^〇 j N Hci中進行 溶出度測試時在約30分鐘内約7〇%或更多的所述氨基磺 酸鹽取代的單糖或其藥學上可接受的鹽或衍生物從所述 顆粒中釋放。 6 ·如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 15342I.doc 201127375 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述氨基磺 酸鹽取代的單糖或其一藥學上可接受之鹽或衍生物係托 吼醋或其一藥學上可接受之鹽或衍生物。 7. 如申請專利範圍第1項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片藥物組合物，其中 所述氨基磺酸鹽取代的單糖或其一藥學上可接受的鹽或 衍生物係托吡酯，所述顆粒具有約U00 0以的平均粒 度，並且該等掩味的托吡酯顆粒具有4〇〇 μπι或更小的平 均粒度。 8. 如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述顆粒係 晶體、微粒劑或藥物成層的珠粒，該等珠粒包括一用所 述氨基磺酸鹽取代的單糖或其一藥學上可接受的鹽或衍 生物包被的惰性芯以及一聚合物粘合劑。 9. 如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述掩味層 進一步包含一水溶性、胃溶性、或腸溶性的成孔劑。 1 〇 ·如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍2所述之口腔崩解片，包括wt%至約7〇 Wt%的所述掩味的氨基磺酸鹽取代的單糖顆粒。 11.如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物絚合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中該等掩味的 氨基磺酸鹽取代的單糠顆粒進一步包括一保護性密封包 衣，該保護性密封包衣包括一數量為從約i wt%至約% 153421.doc 201127375 wt%的所述顆粒之親水性聚合物。 12·如申明專利範圍第1項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，|中所述不溶于 水的聚合Μ自下組’其組成為··乙基纖維素、醋酸纖 維素、醋酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯 τ ㈣共聚物、季胺基甲基丙烯酸s旨共聚物及其混合物。 13. 如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 凊專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述掩味層 進一步包括一水溶性成孔劑，該水溶性成孔劑選自下 組，其組成為：聚維酮、乳糖、氯化鈉、蔗糖、甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙二醇、 及其混合物。 14. 如申請專利範圍第1項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述掩味層 進—步包括一胃溶性成孔劑，該胃溶性成孔劑選自下 組’其組成為：碳酸鈣、氧化鎂、甲基丙烯酸氨基烷基 醋共聚物、聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯、及其混合物。 • 1 5.如申請專利範圍第1項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中所述掩味層 進一步包括一腸溶性成孔劑，該腸溶性成孔劑選自下 組’其組成為：乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙甲纖維素 鄰苯二曱酸酯、Eudragit® L100或S100、及其混合物。 16.如申請專利範圍第9項所述之掩味的藥物組合物或口腔 崩解片，其中該不溶于水的掩味聚合物與一水溶性、胃 153421.doc 201127375 溶性、或腸溶性成孔劑進行組合，具有不溶于水的聚合 κ /谷（生、月浴性、或腸溶性成孔劑的比率範圍從約 90/10至約 50/50。 17.如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中該不溶于水 的聚合物係乙基織維素，當在約23。。下作為一 5㈣的 溶液進行測試時該乙基纖維素具有約1〇_1〇〇 op的粘 度。 18· 如申凊專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其申該至少 一種崩解劑和至少一種糖醇和/或至少一種糖類係以糖醇 和/或糖類對崩解劑的比率為從約90/1〇至約99/ι而存在 的。 19. 二申請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其令該崩解 選自下、、且’其組成為：交聚維鲷、澱粉乙醇酸鈉、交 聯缓甲基纖維素納、低取代㈣基纖維素及其混合物。 20. 如申請專利範圍第2項所述之口腔崩解片，其中該糖醇 和/或糖類選自下組，其組成為：甘露醇、木糖醇、山梨 糖醇、麥芽糖醇、乳糖、嚴糖 '麥芽糖及其混合物。 申叫專利範圍第1項所述之掩味的藥物組合物或如申 料利範圍2所述之口腔崩解片，進—步包括掩味的包 含樂物之顆粒，該等顆粒包括一苯丙胺和/或苯乙胺類的 食欲抑制劑。 22·”請專利範㈣21項所述之掩味㈣物組合物或口腔 朋解片，進—步包括掩味之顆粒，該等顆粒包括維生素 153421.doc 201127375 B-12。 23.如申請專利範圍第22項所述之掩味的藥物組合物或口腔 崩解片，包括一有效量的所述掩味之顆粒，該等顆粒包 括托°比酯、笨丁胺、以及維生素丨2。 24. 如申請專利範圍第丨項所述之掩味的藥物組合物或如申 請專利範圍2所述之口腔崩解片，進一步包括掩味之顆 粒，該等顆粒包括一5_Ht3受體拮抗劑。 25. 如申明專利範圍第24項所述之掩味的藥物組合物或口腔 崩解片’進-步包括掩味之微顆粒，該等微顆粒包括— 阿片樣物質受體拮抗劑。 26. 27. =申凊專利範圍第25項所述之掩味的藥物組合物或口腔 崩解片包括-有效置的所述掩味之微顆粒，該微顆粒 包括用於治療酒精中毒或藥物成瘾的托•比S旨、-5-ht3 f體括抗劑、以及—阿片樣物質受體拮抗劑，其中所述 - 5-HT3党體拮抗劑係昂丹司瓊或其一藥學上可接受的 鹽並且所述阿片樣物質受體拮抗劑係納曲酮。 、衣備如申靖專利範圍第2項所述之口腔崩解片之方 、製備所述顆粒’該等顆粒包括氨基姐鹽取代的單糖 或其一藥學上可接受的鹽或衍生物； 賴述1多個掩味層包被料顆粒從㈣成所述掩 11的氰基續醆鹽取代的單糖顆粒； 分味的氨基項酸鹽取代的單糖顆粒與所述快速 散的微粒劍以及任選地-或多種藥學上可接受的賦形 I53421.doc 201127375 劑進行混合；並且 將該混合物進行壓縮從而形成所述口腔崩解 28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，立 。 包括： ’、丨製備所述顆粒 將一種氨基磺酸鹽取代的單糖或其一藥學上。一 鹽或衍生物以及一粘合劑溶解在一藥學二;彳:接受的 甲從而形成-種氨基績酸鹽取代的單糖溶液；接又的溶劑 將該氨基磺酸鹽取代的單糖溶液包被到情. 並且 〜上’ 將該藥學上可接受的溶劑蒸發從而形成所述微顆粒 29. 如申請專利範圍第28項所述之才。 粒進-步包括： ，'中I備所述微顆 越：：種氨基項酸鹽取代的單糖或其-藥學上可接受的 多種聚合物枯合劑進行造粒從而开接f:的填充劑以及一或 拉仅而形成所述微顆粒。 30. 如申請專利範圍第27 法。 之方法，其令包被包括凝聚 其中包被包括流化 31. 如申請專利範圍第27項所述之方法 床包衣法。 32二申=範圍第27項所述之方法，其中所述壓縮係使 預一先=壓片機完成的’該旋㈣片機裝備有-用於 預先潤滑模具和沖頭之外部潤滑系統。 33.如申請專利範圍苐2項所述之口腔崩解片，進一步包括 一或多種藥學上可接受的賦形劑，該等賦形劑包括一調 I53421.doc 201127375 味劑和/或一增甜劑。 34. 一種治療患有部分性發作或原發性全身性強直-陣攣性癲 癇發作、與Lennox-Gastaut綜合征相關的癲癎發作、和/ ，吞咽困難的患者之方法，該方法包括對該患者施用一 Π上有效量的如申請專利範圍第2項所述之口腔崩解 153421.doc 201127375 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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