TW201124140A

TW201124140A - Pyrimidone compounds

Info

Publication number: TW201124140A
Application number: TW099127116A
Authority: TW
Inventors: Daiki Sakai; Kazuki Nakayama; Kazutoshi Watanabe
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2009-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2011-07-16
Also published as: AR077810A1; WO2011019089A1; US20120220591A1; JP5442852B2; JP2014051532A; JP5688511B2; EP2464639A1; US8940738B2; JP2013501707A

Description

201124140 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用於作爲藥物之活性成分的化合物，以供預防及/或治療主要由r蛋白激酶1 (TPK1，也稱爲 GSK3P :肝糖合成酶激酶3β )之異常活性所引起之疾病，諸如神經退化性疾病（例如阿茲海默氏症）。【先前技術】阿兹海默氏症是一種進行性老年癡呆症，其中因神經細胞退化及神經細胞數目減少而觀察到明顯的大腦皮質萎縮。在腦中觀察到很多病理性地老年斑及神經纖維纏結（ tangles )。隨著老年人口的增加病患數目也已增加，且該疾病引起嚴重之社會問題。雖然已提議多種不同理論，該疾病之原因尙未經闡明。需要該原因之早期解決。已知阿茲海默氏症之二項特徵病變之明顯度與智能障礙度極相關。因此，從1 9 8 0年代早期已進行硏究以經由該二病變之構成要素的分子程度的調查揭發該疾病之原因。老年斑在細胞外累積，且β類澱粉蛋白質已闡明爲其主要構成要素（以下說明書中簡稱爲“Αβ”： Biochem. Biophys. Res. Commun·，120，8 8 5 ( 1 984);EMBO J·，4,275 7 ( 1 98 5)； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 ( 1 985))。在另一病變（亦即神經纖維纏結）中，稱爲成對之螺旋絲（在以下說明書中簡稱爲“PHF”）的雙螺旋絲狀物質在細胞內累積，且r蛋白質（其是一種與微管相關之腦部特有的蛋白質 -5- 201124140 )已顯明是其主要成分（Proc. Natl. Acad. Sci. USA，85, 4506 (1998); Neuron, 1,827 (1998)) ° 另外，基於基因調查，據發現前老素（presenilins) 1 及2是引起遺傳之阿茲海默氏症的基因（Nature，3 75，754 (1 995); Science, 269, 973 ( 1 995); Nature, 3 76, 7 75 ( 1 995) )，且已揭示：前老素1及2之突變體之存在促進Αβ分泌（ Neuron, 17，1 0 0 5 (1 9 9 6); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 ( 1 997))。由這些結果認定，在阿茲海默氏症中，Αβ 因某些理由異常地累積且凝聚，其與PHF之形成結合以引起神經細胞死亡。也預期：麩胺酸之流出細胞外及反映該流出之麩胺酸酯受體的活化，在由缺血性腦中風所引起之神經細胞壞死之早期過程中，可能是重要因素。已報告：刺激AMP Α受體（麩胺酸酯受體之一）之紅藻胺酸治療增加類灑粉先質蛋白（在以下說明書中簡稱爲 “APP”）之 mRNA 作爲 Αβ之先質（Society for Neuroscience Abstracts, 1 7, 1445 (1 991 ))，也促進 APP 之代謝（The

Journal of Neuroscience, 10，2400 (1990))。因此，已強烈地提議：Αβ之累積與缺血性腦中風所致之細胞壞死有關。其他有觀察到Αβ之異常累積與凝聚的疾病包括例如糖氏症、因孤立的腦類澱粉血管病變所致之腦出血、留依（ Lewy )體疾病及類似者。另外，因該PHF累積而顯出神經纖維纏結的疾病的實例包括進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化泛腦炎的震顫麻痺、腦炎後震顫麻痺、拳擊家腦病 (pugilistic encephalitis)、關島震顫麻痺—痴呆合倂症 -6 - 201124140 、留依體疾病及類似者。 r蛋白通常由一組相關之蛋白質（其在SDS-聚醯基醯胺凝膠電泳法中在48-65 kDa之分子量上形成數個譜帶）組成’且其促進微管之形成。已證實：在罹患阿茲海默氏症之腦中，合倂於PHF中的r蛋白與一般之r蛋白相比被異常地磷酸化（J. Biochem·，99，1807 (1986); Proc, Natl. Acad· Sci_ USA，83，4913 (1986))。催化該異常之磷酸化作用之酵素已經離析。該蛋白質稱爲r蛋白激酶（在以下說明書中簡稱爲“ T P K 1 ”），且其物理化學性質已經闡明（ J. Biol. Chem., 267，1 0897 ( 1 992))。再者，基於 TPK1 之部分胺基酸序列，由鼠腦皮質cDNA資料庫複製鼠TPK1之 cDNA ’且其核苷酸序列被測定且胺基酸序列被推論。結果’已揭示：鼠TPK1之主要結構對應於已知爲鼠GSK-3p (肝糖合成酶激酶 30，FEBS Lett·, 3 2 5，167 (1 9 9 3))之酵素的主要結構。已報告：老年斑之主要成分- Α β是神經毒性的（ Science, 250，279 ( 1 990))。然而，已建議多種關於Αβ何以引起細胞壞死的理由的理論，且尙未建立任何可信的理論。Takashima等人觀察到：細胞壞死是由鼠胎兒之海馬體主要培養系統之Αβ治療所引起，然後發現：TPK1活性藉由Αβ治療而增加且因Αβ所致之細胞壞死藉由ΤΡΚ1之轉錄（antisense)而抑制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90, 7789(1993); EP616032) ° 鑒於前述，抑制TPK1活性之化合物可能可以壓抑Αβ 201124140 之神經毒性及PHF之形成，且在阿茲海默氏症中防止神經細胞壞死，藉此停止或延遲該疾病之進行。在萬國公告 W001/70729 、 WO03/03 78 88 、及 W0 0 3/027080中所揭示之化合物已知是在結構上與本發明之式（I )所示之化合物類似的化合物。另一方面，並不知有在6位置上經氟取代之嘧啶取代或在5位置上經羥基取代的嘧啶酮衍生物化合物。引證資料列述專利文獻 EP6 1 603 2 W001/70729 WO03/03 7 8 8 8 W003/027080 非專利文獻

Biochem. Biophys. Res. Commun., 120，8 8 5 ( 1 9 8 4) EMBO J., 4,2757 (1 985)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82,4245 (1 985)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85,4506 ( 1 988) Neuron, 1,827 ( 1 988)

Nature, 375,754 ( 1 995)

Science, 269,973 (1995)

Nature, 376,775 ( 1 995) 201124140

Neuron, 17,1005 (1996)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94,2025 ( 1 997)

Society for Neuroscience Abstracts, 17，1 445 ( 1 99 1 ) The Journal of Neuroscience, 1 0,2400 ( 1 990) J. Biochem.，99,1 8 07 ( 1 986)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83,49 1 3 ( 1 9 86) J. Biol. Chem., 267,1 0897 (1 992) FEB S Lett.,3 25. 1 6 7 ( 1 9 93 )

Science, 250,279 (1990)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90,778 9 ( 1 9 93 ) 【發明內容】技術問題本發明之一目的是提供一種化合物，其可用於作爲預防及/或治療諸如阿茲海默氏症之疾病的藥物的活性成分，其具有高的臨床有效性且可與其他藥物一同投服。更特別地，該目的是提供一種新穎化合物，其係藉由抑制TPK 1 活性以壓抑Αβ之神經毒性及PHF之形成且藉由抑制神經細胞之壞死而可用於作爲能徹底預防及/或治療神經退化性疾病（例如阿茲海默氏症）的藥物的活性成分，其具有高的臨床有效性且可與其他藥物一同投服。問題之解決爲要達成以上目的，本發明之發明人進行通式（I) -9 - 201124140 所示之化合物的合成且篩選其在活體外之ΤΡΚ 1抑制活性。結果，其發現由下式（I)所示之新穎化合物具有所要之活性。本發明基於這些發現而完成。本發明因此提供一種由通式（I)所示之化合物：

其中X示氫原子或氟原子； Υ示氫原子或羥基基團；條件是當X是氫原子時，Υ是羥基基團； …是烷基基團；且 R2示可經取代之哌嗪-1 -基基團、可經取代之哌啶-1 -基基團 '可經取代之嗎啉-4-基基團、或由式（ii)所示之基團： R4^n/ R3 (ϋ) 其中R3示氫原子或烷基基團； R4示可經取代之C6.1()芳基基團、或可經取代之c6_10芳基-CO-基團；且 η是整數1至4。另外，本發明係關於一種用於製備以上之化合物[I]或 -10- 201124140 其醫藥上可接受之鹽的方法。另外’本發明係關於一種含有以上化合物π]或其醫藥上可接受之鹽作爲活性成份的醫藥組成物。另外’本發明係關於一種用於治療或預防疾病或病況之方法’其包含將有效量之以上化合物π]或其醫藥上可接受之鹽投予病患。也另外地’本發明係關於以上化合物[I ]或其醫藥上可接受之鹽供藥物製造的用途。也另外地，本發明係關於以上化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽供抑制r蛋白激酶1之活性的用途。本發明所要之化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽對於 TPK1具有優越之抑制活性。含本發明之化合物的醫藥組成物有用於作爲醫藥中之活性成分以供治療或預防可預期藉由TPK1之抑制而改善之疾病或病況。〔具體實例之說明〕除非另有指示，否則以下定義被列出以說明且定義用以描述本發明之多種用詞的意義及範圍。 “ 6烷基基團”一詞意爲可爲直鏈型或支鏈型之具有1 至6個碳原子的院基基團。Ci-6院基基團的實例包括甲基基團、乙基基團、正丙基基團、異丙基基團、正丁基基團、異丁基基團、第二丁基基團、第三丁基基團、正戊基基團、異戊基基團、新戊基基團、丨，1-二甲基丙基基團、i -乙基丙基基團、正己基基團、及異己基基團。C| ·3烷基-0-基 -11 - 201124140 團之<^-3烷基部分可以是直鏈型或支鏈型之具有1至3個碳原子之烷基基團。Cm烷基基團之實例包括甲基基團、乙基基團、正丙基基團、及異丙基基團。 “鹵原子”一詞意爲氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。 “〇6-1()芳基基團”一詞意爲具有6至10個碳原子之芳基基團。C6_Ifl芳基基團之實例包括苯基基團及萘基基團。在該環中鍵結之位置不受限制。 “可經取代”一詞意爲可以具有一或多個取代基之基團。取代基之數目以及其形式及取代基位置不特別地限制，且當二或多種取代基存在時，彼可以是相同或不同的。作爲由R1所示之C^-6烷基基團，甲基是較佳的。作爲由R3所示之Ci-6烷基基團，甲基是較佳的。作爲在由R4所示之可經取代之C6_1()芳基基團中的C6-10 芳基基團，苯基是較佳的。作爲R4所示可經取代之C6-1G芳基-CO-基團中的（：6-10芳基-CO-基團，苯甲醯基基團是較佳的。在由R4所示之可經取代之C6_, 〇芳基基團或可經取代之 Cno芳基-CO-基團中，該Cm芳基基團或C6-1G芳基-CO-基團可具有一或多個（較佳一或二個）取代基。該取代基之實例包括鹵原子、硝基基團、氰基及Cl 6烷基基團。在這些取代基中’鹵原子、硝基基團、或C16烷基-〇_基團是較佳的。符號“η”較佳代表1或2。 -12- 201124140 r2之實例包括由下式（iii)所示之基團： R5d

(i'i) 其中Z示氧原子、NR5e '或CHR5f， R5a、RU、R5e、R5d、R5e、及R5f分別獨立示氫原子、 Ci-6烷基基團、或C6_1()芳基基團。以上由R5a、R5b、r5c、 R5d、R5e、及R5f所示之Cl_6烷基基團可經鹵原子取代。以上由R5a、R5、r5。、、及所示之&⑺芳基基團可以具有一或二個選自由鹵原子、氰基基團、硝基基團、 Ci—6院基基團、Ci_6院基-0-基團、或5 -或6_員之單環.雜環基團組成之群中的取代基。在這些取代基中，齒原子、氯基基團、硝基基團、C!.6烷基基團、或5-或6-員之單環-雜環基團是較佳的，其中該5-或6-員之單環-雜環基團可以含有1至3個選自由氮原子及氧原子組成之群中的雜原子，且可經Cu烷基基團取代。作爲由 R5a、R5b、R5e、R5d、R5e、及 R5f 所示之 c6.l0 芳基基團的取代基的5-或6-員之單環-雜環基團，吡略烷基基團或1,2,4-噁二唑基基團是較佳的，且1,2,4-噁二唑基基團是更佳的。作爲R5 a、R5 b及R5 f ’氫原子是較佳的。作爲R5。，可經鹵原子、氰基基團、或5-或6-員之單 -13- 201124140 環-雜環基團（其可經c,_6烷基基團取代）取代之c6-l()芳基基團是較佳的。作爲R5d，氫原子或可經鹵原子取代之-6烷基基團是較佳的。作爲R5e，可以具有一或二個選自由烷基基團組成之群中所選之取代基的C6_,。芳基基團是較佳的。由式（I)所示之化合物的較佳實例包括一種化合物，其中R2是由式（iii)所示之基團，其中 Z是氧原子； R5a、1151>及R5d是氫原子，尺~是可經鹵原子或5-或6-員之單環-雜環基團取代之 C6-IG芳基基團。如以上說明的，該5-或6-員之單環-雜環基團可以含有1至3個選自由氮原子及氧原子所組成之群中的雜原子，且可以經（^_6烷基基團取代。在該較佳實例中，由式（I)所示之化合物的更佳實例包括化合物，其中X是氫原子：Y是羥基基團；且R5c是經1,2,4-噁二唑基（其可經（^-6烷基基團取代）取代之苯基〇本發明之嘧啶酮衍生物的較佳實例包括： (S) -5’-氣- 2- [2- ( 4 -氣-苯基）-嗎咐-4 -基]-1-甲基· 1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， (11)-5’-氟-1-甲基-2-(3-甲基-嗎_-4-基）-1^1-[4,4’]二嘧啶-6-酮， (S) -5’-氣-2-(3-氣甲基-嗎琳-4-基）-1-甲基-11^- -14- 201124140 [4,4’]二嘧啶-6-酮， (S) -5’-氟-1-甲基- 2-{2-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3 -基）-苯基]-嗎啉-4 -基} - 1 Η - [ 4，4 ’]二嘧啶-6 -酮， 5 ’ -氟-1 -甲基-2 - [ 3 - ( 4 -吡咯啶-1 -基-苯基）-哌啶-1 -基]-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， 4-[4· (5’-氟-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’]二嘧啶- 2- 基）-哌嗪-2-基]-苯甲腈， 2-[4- ( 2,3 - —甲基-本基）-脈曉-1-基]-5’-氣-1-甲基· 1 Η - [ 4，4 ’]二嘧啶-6 -酮， 2-[2- ( 3,4-二甲氧基-苯基）-乙基胺基]-5’-氟-1-甲基-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， 2-[2- ( 4-氯-苯基）-2-酮基-乙基胺基]-5’-氟-1-甲基-1 Η - [ 4，4 ’]二嘧啶-6 -酮， 5’-氟-卜甲基-2-{甲基-[2- ( 4-硝基-苯基）-乙基]-胺基}-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮，及 (S) -5-羥基-卜甲基- 2- {2·[4- ( 5 -甲基-1,2,4-噁二唑 3 -基）苯基]嗎啉-4 -基} - 1 Η - [ 4,4 ’]二嘧啶-6 -酮。以上任一化合物之醫藥上可接受之鹽也是較佳的。由上述式（I)所示之化合物的醫藥上可接受之鹽可以包括具有無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、及類似者）之鹽及具有有機酸（諸如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸及類似者）之鹽。除了由上述式（I )所示之化合物以外，也可以使用 -15 - 201124140 其醫藥上可接受之鹽、其溶劑化物及其水合物。由上述式 (I)所示之化合物可以具有一或多個不對稱碳原子。至於此種不對稱碳原子之立體化學，彼可以獨立地是（R) 或（S)構形，且該化合物可以立體異構物（諸如光學異構物）或非鏡像異構物型式存在。任何純形式的立體異構物、任何立體異構物之混合物、外消旋物及類似者在本發明範圍內。本發明之較佳化合物的實例顯示於下列表1中。然而，本發明之範圍不限於以下化合物。表1 化合物編號結構 1 ch3 2 Λ CH3 Λ义入 CH3 3 fJ^、n λΑ ch3 -16 - 201124140

-17- 201124140 化合物編號結構 10 ch3 ch3 11 P-N 0 ch3 由上述式（I )所示之嘧啶酮衍生物可以例如依照以下說明之方法製備。

(II) (丨） (L:反應性基團）例如可如下述參考實例1中所述地製備化合物（IΟ 。然後，使化合物（II )與式（111 )或其鹽在鹼（諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、N -乙基哌陡、N -甲基嗎啉及1,8-二偶氮雙環[5,4,0]十一碳-7-烯）存在下，在 0°C至200°C範圍內之適合溫度下及於氮氣或氬氣下或一般空氣下反應1至1 00小時，以提供所要之化合物（I )。用於反應之溶劑的實例包括例如醇溶劑，諸如甲醇、 -18- 201124140 乙醇、1-丙醇、異丙醇、第三丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑，諸如乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙醚；烴溶劑，諸如苯、甲苯、二甲苯；鹵化之烴溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；質子惰性極性溶劑，諸如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮 '二甲基亞颯、環丁颯、六甲基磷三醯胺、水及類似者。通常，可以使用單一溶劑或二或更多溶劑之混合物以適應所用之鹼。 TP K 1抑制劑可以導致用於治療阿茲海默氏症之有效藥物且很多在結構上不同類別之具有活體外TPK 1抑制活性的化合物已被揭示。然而，用於TPK1抑制劑之新穎結構的設計預期會經由在活體外及活體內活性、激酶活性、ADME 、PK/PD變化曲線及物理性質之數項改良，導致臨床上更有效之化合物。該化合物藉由壓抑Αβ之胞毒性，也可能可以被用來作爲治療缺血性腦中風（Biochem J. 3 5 9,1 (200 1 ))、創傷性頭損傷（Trends in Molecular Medicine 8，126 (2002)) 、唐氏症、腦類澱粉血管病、因留依體（Lewy body )疾病等所致之腦出血的藥物。另外，該等化合物可能可以被用來作爲藥物，以供治療神經退化性疾病（Current Opinion in Neurobiology 12, 275 (2002))，諸如進行性核上神經麻痺症（Acta Neuropathol. 104，5 8 3 (2002))、亞急性硬化泛腦炎的震顫麻痺、腦炎後震顫麻痺、拳擊家腦病、關島震顫麻痺-痴呆合倂症、留依體疾病、皮克氏症 -19- 201124140 (Acta Neuropathol. 104，583 (2002))、皮質基底退化（ Acta Neuropathol. 104，583 (2002))、額顳葉痴呆（Acta Neuropathol· 104，5 8 3 (2002))、血管性痴呆、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、周邊神經病變、視網膜病變及青光眼、肌萎縮性側索硬化症（European Journal of Neuroscience, V ο 1. 22，p p. 3 0 1 -3 09, 2005 )以及其他疾病，諸如非胰島素依賴性的糖尿病（Biochem J. 359, 1 (2 0 0 1 ))、肥胖病、躁鬱病及精神分裂症、脫髮病。此外，TPK1之抑制可以有用於治療癌症，諸如乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病及數種病毒引起之腫瘤。例如，已顯示TPK1之活性形式在結腸直腸癌病患體內被提昇且在結腸直腸癌細胞中TPK1之抑制作用活化 P53依賴性之細胞自毀且拮抗腫瘤生長。人類TPK1之抑制劑也可以抑制PfGSK3 (在惡性瘧原蟲體內所發現之此酵素的直系同源物），結果彼可用於治療瘧疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697， 181-196, 2004 ) · 依照最近之數據，TPK 1抑制劑可能用於治療或預防尋常性天疱瘡。因此，本發明之化合物有用於作爲藥物之活性成分，其能徹底地預防及/或治療阿茲海默氏症。此外，本發明之化合物也有用於作爲藥物之活性成分，以供預防及/或治療缺血性腦中風、唐氏症、因孤立的腦類澱粉血管病變所致之腦出血、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化泛腦 -20- 201124140 炎的震顫麻痺、腦炎後震顫麻痒、拳擊家腦病、關島震顫麻痒-痴呆合併症、留依體疾病、皮克氏症 '皮質基底退化、額顳葉痴呆、血管性痴呆、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、週邊神經病變、視網膜病變及青光眼、非胰島素依賴性的糖尿病、肥胖病、躁鬱症、精神分裂症、脫髮病、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病、數種病毒引起之腫瘤、肌萎縮性側索硬化症、瘧疾、尋常性天疱瘡及由癌症之化學治療所引起之嗜中性白血球減少症。在以上例示之疾病中，本發明之化合物特別有用於作爲藥物之活性成分，以供預防及/或治療非胰島素依賴性的糖尿病、阿茲海默氏症、缺血性腦中風、進行性核上神經麻痺症、皮克氏症、皮質基底退化、額顳葉痴呆、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、肌萎縮性側索硬化症及瘧疾。在這些疾病中，阿茲海默氏症是較佳的。因爲本發明之化合物具有良好之安全性及良好之藥物動力，該化合物具有作爲藥物之較佳的特性。可以使用選自由上述式（I)所示之化合物及其醫藥上可接受之鹽類、其溶劑化物及其水合物組成之群中的物質作爲本發明之藥物的活性成分。該物質本身上可以被投予以作爲本發明之藥物’然而想要投予包含上述物質作爲活性成分及一或多種醫藥添加劑之醫藥組成物之形式。可以結合使用二或多種上述物質作爲本發明之藥物的活性成分。該醫藥組成物之型式不特別限定，且可將該組成物提 -21 - 201124140 供成供口服或非經腸投予之任何調和物形式。例如，該醫藥組成物可以配製成例如供口服之醫藥組成物形式（諸如顆粒、細顆粒、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、乳劑、懸浮液、溶液或類似者）、或供非經腸投予之醫藥組成物形式（諸如供靜脈內、肌內、或皮下投予之注射液、點滴輸液、經皮製劑、經黏膜製劑、鼻滴劑、吸入劑、栓劑及類似者）。注射液或點滴輸液可製成粉末狀製劑（諸如冷凍乾燥製劑形式），且可以藉由在即將使用之前溶解在合適之水性介質（諸如生理食鹽水）中被使用。持續釋出之製劑（諸如塗覆聚合物者）可以直接在大腦內投予。用於製造該醫藥組成物之醫藥添加劑之形式，該醫藥添加劑相對於該活性成份之含量比例及製備該醫藥組成物之方法可以由精於此技藝之人士合適地選擇。可以使用無機或有機無質，或固態或液態物質作爲醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑可以在以活性成份之重量爲基準計1重量°/。至 90重量％之比例範圍內被倂入。用於製備固態醫藥組成物之賦形劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、葡萄糖、高嶺土、碳酸鈣及類似者。爲供口服之液態組成物的製備，可以使用一般之惰性稀釋劑諸如水或植物油。液態組成物除了含有該惰性稀釋劑之外，還含有輔劑，諸如潤濕劑、懸浮助劑、甜味料 '芳烴、著色劑、及防腐劑。該液態組成物可以塡充於可吸收材料（諸如明膠）製之膠囊內。用於製備供非經腸投予之組成物（諸如注射液、栓劑）的溶劑或懸浮介質的實 -22- 201124140 例包括水、丙二醇、聚乙二醇' 苯甲醇、油酸乙酯、蛋黃素、及類似者。用於栓劑之基質材料的實例包括例如可可脂、乳化之可可脂、月桂脂質、外特梭（witeps〇l)。本發明之藥物的投予劑量及頻率不特別限定，且其可以依照狀況（諸如預防及/或治療目的、疾病形式、病患之體重或年齡、疾病之嚴重度及類似者）合適地選擇。通常’供成年人口服之每日劑量可以是0.01至1，〇〇〇毫克（活性成份之重重）’且該劑墓可以每日一次或分成數部分每曰投予數次’或數日投予一次。當該藥物以注射液型式被使用時’較佳可以每日0 · Ο Ο 1至3 0 0 0毫克（活性成份之重量）之劑量連續地或間隔地投予成年人。【實施方式】本發明將更特別地參考實例說明。然而，本發明之範圍不限於以下實例。在實例中化合物編號對應於以上表中者。製備實例參考實例1 : 2 -氯- 5’·氟-1-甲基-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮之製備 -23- 201124140

(1) 將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十—碳_7_烯（27.1克，〇.178毫莫耳）添加至5_氟乳清酸（中間物2，31.0克， 0· 178毫莫耳）之二甲基甲醯胺（93毫升）溶液中。在攪拌30分鐘後，將乙基碘（27 8克，〇 178毫莫耳）添加至該溶液且該混合物在6(TC下加熱2小時。將水（186毫升）添加至該混合物’且將所得之沉澱物過濾收集，用水清洗，且乾燥以獲得5-氟乳清酸乙酯（中間物太，23 9克，66〇/〇 ) 〇 (2) 在90 °C下將5 -氟乳清酸乙酯（中間物丄，23.9克 ’ 0.1181毫莫耳）添加至Ν，Ν·二乙基苯胺（128毫升， 0.080毫莫耳）及氧氯化磷（48.9克，0.319莫耳）之混合物且將該混合物迴流4小時。溶液倒入冰水中，然後添加碳酸氫鈉以至ρΗ8。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用5 %之硫酸氫鉀之水溶液以及鹽水清洗。有機層在硫酸鈉上乾燥 -24- 201124140 且真空濃縮。所得之殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液 ;己烷/乙酸乙酯= 4/1)純化以獲得2,6-二氯_5_氟嘧啶_4_羧酸乙酯（中間物4，26.1克，93% )。 (3 )將三乙胺（32_8克，0.3 24毫莫耳）添加至2,6· 二氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯（中間物生，25.9克，0.108毫莫耳）之四氫呋喃（390毫升）溶液。添加5%之鈀-碳（5_2 克）且混合物在氫氣下攪拌3小時。在反應系統中之固體被過濾移除，且濾液用乙酸乙酯萃取且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗。有機層在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。所得之殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；己烷/乙酸乙酯=5/ 1 )純化以獲得5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯（中間物圣， 1 1 . 8 克，6 4 % )。 (4 )在-8 0°C下將雙（三甲基甲矽基）醯胺鋰之己烷溶液（1.05莫耳/升，75毫升）添加至乙酸乙酯（8.67克 ’ 9 8.5毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）溶液中。在攪拌該混合物4〇分鐘後，5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯（中間物圣， 9.79克）之四氫呋喃（ 200毫升）溶液在-80 °C下被添加且該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物添加至5%之硫酸氫鉀水溶液，且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水清洗且在硫酸鈉上乾燥。溶液在低壓下蒸發以獲得3 - ( 5 -氟嘧啶基）·3-酮基-丙酸乙醋（中間物£ (酮及烯醇型之混合物），12.7克，99%)。 (5)將1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（7.96克’ 52.3毫莫耳）添加至3_(5-氟嘧啶-4_基）-3 -酮基-丙酸乙 -25- 201124140 酯（中間物生，11.1克’ 52.3毫莫耳）、N -甲基硫脲（9.43 克，0.105莫耳）之乙醇（33毫升）溶液中，然後混合物在9(TC下攪拌14小時。將反應混合物添加至2%硫酸氫鉀水溶液中，且所得之沉澱物被過濾收集，且用水清洗且乾燥。所得之沉澱物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；二氯甲烷 /乙酸乙酯=20/1)純化以獲得5’-氟-2-氫硫基- l-甲基-111-[4,4’]二嘧啶-6-酮（中間物1，2.51克，20%)。 (6)在0°C下將5’-氟-2-氫硫基-1-甲基_ih-[4,4’]二嘧啶-6-酮（中間物:Z_，2.51克，10.5毫莫耳）於二甲基甲醯胺（7.5毫升）及1,2 -二氯乙烷（7.5毫升）混合溶劑中的懸浮液添加至氧氯化磷（2.94毫升，31.5毫莫耳）且該混合物在40 °C下攪拌60分鐘。溶液被倒入二氯甲烷（1〇〇毫升）中，且將反應混合物添加至飽和硫酸氫鈉水溶液中。有機層用鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥，且真空濃縮。所得之殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；二氯甲烷/乙酸乙酯=20/1)純化以獲得2-氯- 5，-氟-1-甲基-1Η-[4,4，]二嘧啶-6-酮（中間物1_)之棕色固體（1 _73克，68% )。參考實例2 : 3 -酮基-3-(嘧啶-4 -基）-2-{[2-(三甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基}丙酸乙酯之製備

-26 · 201124140 (1) 在室溫下將2-(氯甲氧基）乙基三甲基 (3.52克，21.1毫莫耳）添加至2-羥基乙酸乙酯（，19.2毫莫耳）及N，N -二異丙基乙胺（2.73克，21 耳）於二氯甲院（5 0毫升）的混合物。該混合物擾，且分布在水及二氯甲烷之間。有機層用鹽水清洗酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析提液；己烷/乙酸乙酯=93/ 7 )純化以提供{[2-( 甲矽基）乙氧基]甲氧基}乙酸乙酯（中間物§_)無 3_50 克，14.9 毫莫耳，78%)。 (2) 在-10 °C氮氣下將1.6 Μ之正丁基鋰之己 (9.9毫升，15.8毫莫耳）逐滴添加至Ν,Ν -二異丙胺克，15.6毫莫耳）之四氫呋喃（9.0毫升）溶液中。加溫至室溫，且攪拌30分鐘。混合物冷卻至-78 °C 四氫呋喃（9.0毫升）中的{[2-(三甲基甲矽基）1 甲氧基}乙酸乙酯（中間物I，3.5〇克，14.9毫莫耳： °C下緩慢地添加。在3 0分鐘之後，在四氫呋喃（S )中的嘧啶_4_羧酸乙酯（2.07克，13.6毫莫耳；此依照W Ο 2 0 0 7 / 0 1 1 0 6 5合成）被逐滴添加，且該混合1 °C下攪拌2小時。使混合物加溫至室溫’且倒入飽銨水溶液中。有機層用乙酸乙酯萃取’在硫酸鈉上真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；乙酸乙酯=75 / 2 5 )純化以提供3-酮基-3-(嘧啶〃 2-{[2-(三甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基}丙酸乙酯物2J淡黃色油（2.86克，8.40毫莫耳’ 62% )。甲矽烷 2.00 克 .1毫莫拌過夜，在硫法（洗三甲基色油（烷溶液 (1.58 混合物，且在 1氧基] > 在-78 >.〇毫升化合物勿在-78 和氯化乾燥且己烷/ 卜基）-(中間 -27- 201124140 參考實例3 : ( S ) -3-氟甲基-嗎啉鹽酸鹽（在製備化合物3 時之中間物）之製備

(1) 在氮氣下將在N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）中的N-苯甲醯基-D-絲胺酸（20克，96毫莫耳）添加至氫化鈉（60%於礦油中’ Η.6克，290毫莫耳）於N，N -二甲基甲醯胺（50毫升）的冰冷懸浮液中。苯醯溴（11.4毫升， d=l.438，96毫莫耳）被添加至該溶液且在室溫下攪拌5小時。所得之溶液倒入冰水中且用乙醚清洗。在水相藉由4N 氫氯酸酸化之後，溶液藉由氯仿萃取且有機相在硫酸鈉上乾燥。在低壓下溶劑之移除提供粗製之N-苯甲醯基-0-苯甲基-D-絲胺酸（33.3克），其在以下之步驟中被使用而無另外之純化。 (2) 在0°C氮氣下將1M甲硼烷-四氫呋喃複合物（1M 於四氫呋喃溶液中，500毫升，500毫莫耳）添加至N-苯甲醯基-0-苯甲基-D-絲胺酸之四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液中。混合物在室溫下攪拌15小時。在逐滴添加甲醇（1〇〇毫升）之後，在低壓下移除溶劑。將甲醇（200毫升）及1N 氫氧化鈉水溶液（300毫升）添加至殘留物，且溶液分布在水及乙酸乙酯之間，且溶液迴流3小時。在低壓下移除 201124140 甲醇之後’溶液分布在水與乙酸乙酯之間，且有機層在硫酸鈉上乾燥。移除溶劑提供粗製之（S ) - 2 -苯甲胺基-3 -苯甲氧基-丙-1-醇（28.17克）無色油，其被用於以下步驟中而無另外之純化。 (3) 在〇°C下將三乙胺（16_7毫升，（1 = 0.726，120毫莫耳）及氯乙烯氯（9.6毫升，（1=1.418，120毫莫耳）添加至（S) -2-苯甲胺基-3-苯甲氧基-丙-1-醇（28.17克）之二氯甲院（3 0 0毫升）溶液，且所得溶液攪拌1小時。所得溶液分布在1N氫氯酸與二氯甲烷之間。有機層用鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘留物溶入2 -丙醇（2 0 0毫升）中，然後添加氫氧化鉀（13克，200毫莫耳）。混合物在室溫下攪拌1 5小時且溶劑在低壓下移除。殘留物分布在水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水清洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；己烷/乙酸乙酯=1/ 1 )純化以提供（R) -4·苯甲基-5-苯甲氧基甲基-嗎啉-3-酮之黃色油（21 .52克’ 72%來自D-絲胺酸）。 (4) (R) -4 -苯甲基-5-苯甲氧基甲基-嗎啉-3-酮（ 23克，73.9毫莫耳）、鈀/碳（7.4克）之乙醇（150毫升 )及乙酸（5 0毫升）的溶液在4 0 °C氫氣下攪拌4小時。在過濾後移除溶劑且在乙酸與甲苯之另外的共沸移除二次後，提供粗製之（R) -4-苯甲基-5-羥甲基-嗎啉-3-酮’其用在以下反應中而無另外之純化。 (5) 在室溫下將三氟化雙（2-甲氧基乙基）胺基硫 -29- 201124140 (Deoxo-Fluor®，75 克，339 毫莫耳）添加至（甲基-5-羥甲基-嗎啉-3-酮之二氯甲烷（50毫升）液迴流8小時。在添加甲醇與水至該冰冷溶液後布在水與乙酸乙酯之間，且有機層在硫酸鈉上乾在低壓下移除，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純 (S) -4-苯甲基-5-氟甲基-嗎啉-3-酮（13.6克，黃色油。 (6) 在氮氣下將硼烷-四氫呋喃複合 1.0M於四氫呋喃中，200毫升）添加至（S) -4-: 氟甲基-嗎啉-3-酮（13.6克，60.9毫莫耳）之四 1〇〇毫升）溶液，且所得溶液加溫至室溫且攪拌將甲醇逐滴添加至該溶液，且該溶劑在低壓下移醇（150毫升）及1M氫氧化鈉水溶液（150毫升）殘留物且該溶液迴流3小時。在移除溶劑之後，布在乙酸乙酯與水之間，且有機層在硫酸鈉上乾在低壓下移除且殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗烷/乙酸乙酯=1 00 / 1至1 / 1 )純化以提供（S 基-3 -氟甲基-嗎啉（6.5克，5 1 % )。 (7) 在室溫下將氯甲酸1-氯乙酯（10毫升 ’ 92.7毫莫耳）添加至（S) .4-苯甲基-3-氟甲3 6.5，31毫莫耳）之】，2_二氯乙烷（30毫升）溶液迴流5小時。反應混合物冷卻至室溫，然後在低 1，2 -二氯乙烷之後添加甲醇。混合物迴流1小時且 ° 2-丙醇之添加及真空濃縮重複二次，且所得之 R) -4-苯溶液且溶，溶液分燥。溶劑化以提供 8 2 % )之物溶液（苯甲基-5-氫呋喃（ 1 5小時。除。將甲添加至該殘留物分燥。溶劑提液；己 )-4-苯甲，d=l .325 S -嗎啉（。混合物壓下移除真空濃縮固體用乙 -30- 201124140 酸乙酯清洗且過濾以提供（s ) -3 -氟甲基-嗎啉鹽酸鹽（ 3 · 1克，6 5 % )之固體。實例1 : ( S ) -5’-氟-2-[2- ( 4-氟-苯基）-嗎啉-4-基]-1 -甲基-1Η·[4,4’]二嘧啶-6-酮（化合物1)之製備

在室溫下將三乙胺（〇·35毫升，2.5毫莫耳）添加至（ S) -2- (4 -氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽（0.19克，0.87毫莫耳；此化合物係依照W02007/0 1 1 065合成）及2-氯- 5’-氟-1-甲基-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮（中間物1，0.20克，0.83毫莫耳 )於四氫呋喃（5毫升）中之混合物。反應混合物攪拌8小時且倒入1 Ν氫氯酸中。進行用氯仿之萃取且有機層在無水硫酸鈉上乾燥。有機溶劑在低壓下移除且殘留物由乙醇中結晶出以提供（S) -5’-氣- 2- [2- ( 4-氣-苯基）·嗎琳-4-基 ]_1_ 甲基 _1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮（0.25 克，0.65 毫莫耳， 7 8 % )之無色結晶。實例 2 : ( S ) -5-羥基-1-甲基-2-{2-[4- ( 5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-1^[4,4’]二嘧啶-6-酮（化合物1 1)之製備 -31 - 201124140

(1) (s) _2-{2-[4-(5 -甲基- H4-噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-；5-{[2-(三甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基卜 1 Η - [ 4，4 ’]二嘧啶-6 -酮在室溫下將Ν，Ν-二異丙基乙胺（910毫克，7·04毫莫耳）添加至（2S) -2-[4-(5 -甲基- H4-噁二哩-3-基）苯基]嗎啉鹽酸鹽（9 0 0毫克’ 3 · 2 0毫莫耳；此化合物依照 WO2008/07883 7 合成）及 1Η-吡唑-卜羧脒（carboxamidine )鹽酸鹽（ 493毫克’ 3.36毫莫耳）於N，N -二甲基甲醯胺 (2.0毫升）中的混合物’且攪拌3小時。將乙醚添加至該混合物，且有機溶劑藉傾析移除。然後，將3 -酮基-3 -嘧啶-4-基- 2-{[2-(三甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基}丙酸乙酯 (中間物2，1.64克，4.80毫莫耳）’碳酸鉀（1.55克， 1 I.2毫莫耳）及乙醇（4.0毫升）添加至所得溶液。在迴流 1 〇小時後，混合物倒入水中。有機化合物用氯仿萃取，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；氯仿/甲醇=98/ 2 )純化以提供（S ) -2-{2_[4_ (5 -甲基-1,2,4 -噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-5-{[2-(= 甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基}-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮之淡 -32- 201124140 黃色固體（159毫克，0.281毫莫耳，9%)。 (2 ) ( S) -5 -羥基-1-甲基-2-{2-[4- ( 5 -甲基-1，2,4- 噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-l H-[4,4’]二嘧啶-6-酮在室溫下將六甲基乙矽氮烷（21毫克，0.13毫莫耳）添加至（S) -2-{2-[4-(5 -甲基-1，2,4 -噁二唑-3-基）苯基] 嗎啉-4 -基卜5-{[2-(三甲基甲矽基）乙氧基]甲氧基}-]Η· [4,4 ’ ]二嘧啶·6 _酮（6 〇毫克，〇 . 1 1毫莫耳）之乙腈溶液（ 1 ·1 ml )。混合物迴流1小時，然後添加（氯甲基）二甲基氯甲矽烷（1 5毫克，0.1 1毫莫耳）。混合物迴流3小時。在低壓下濃縮之後，殘留物溶入四氫呋喃（1 · 1毫升）中，且添加氟化鉋（1 3 0毫克，0.8 5毫莫耳）。混合物迴流2 小時。混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，且用氯仿萃取。有機層在硫酸鈉上乾燥，且真空濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法（洗提液；氯仿/甲醇=9 9 / 1 )純化以提供（s )-5 -羥基-1-甲基- 2- {2-[4- ( 5 -甲基-1，2,4 -噁二唑-3-基）苯基]嗎啉-4-基}-111-[4,4，]二嘧啶-6·酮之淡黃色固體（14 毫克，31微莫耳，29%)。以如上述之方法的相同方式製備在下表中之化合物。在下表中化合物編號對應於在以上描述之較佳化合物之表中所示者。 -33- 201124140 表2 化合物編號 NHR MStM+1] 1 3.00-3.13 (1H, m)( 3.34 (1H, t, J=12.5Hz). 3.48-3.61 (4H, m), 3.69 (1H. dd, J=2.0, 13.3Hz), 3.95 (1H, t, J=11.7Hz), 4·13 (1H, d, J=12,1Hz), 4.74 (1H, d· J=10.5Hz), 7.02 (1H, d, J=1.6Hz), 7.08 (2H, td, J=2.0, 8.6Hz)( 7.33-7.44 (2Ht m), 8.71 (1H, t, J=2.7Hz), 9.10 (1H, t, J=2.3Hz) (CDCI3) 386 2 1.21 (3H, d, J=6.6Hz), 3.15 (1H, dt, J=3.2, 13.6Hz), 3.36-3.42 (1H, m), 3.43 (3H, s)t 3.47-3.55 (1H, m)t 3.67 (1H, ddd, J=2.9, 9.0, 11.51Hz), 3.72-3.82 (3H, m), 6.74 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=3.5Hz), 9.16 (1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 306 3 3.42 (3H, s), 3.33-3.35 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.62 (1H, td, J=2.3, 11.1 Hz), 3.75-3.89 (3H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 4.64-4.80 (1H, m), 4.80-4.96(1 H, m), 6.72 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=3.5Hz), 9.16 {1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 324 4 2.67 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J=10.5,13.3Hz), 3.13 - 3.26 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.70 (1H, d. J=12.9Hz), 3.80 (1H. d, J=12.9Hz), 3.89 (1H. td, J=2.2, 11.6Hz), 4.07 (1H, dd. J=2.2, 11.5Hz), 4.85 (1H, dd, J=2.0, 10.2Hz), 6.76 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.2Hz), 8.01 (2H, d, J=8.2Hz), 9.02 (1H, d, J*3.5Hz), 9.15 (1H, d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 450 5 1.62 -1.83 (3H, m), 1.94 (5 H, dt, J=3.3, 6.3Hz), 2.77-2.96 (3H, m), 3.13 - 3.24 (4 H( m), 3.43 (3H, s), 3.60 -3.79 (2 Hf m), 6.49 (2H, d, J=8.6Hz), 6.67 (1H. s), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 9.00 (1H, d, J=3.5Hz)t 9.14 (1H, d, J=3.1Hz) (DMSO-d6) 435 6 3.45 (3H, s), 3.47-3.52 (2H, m), 3.52-3.60 (1H· m), 3.61-3.70 (1H· m), 3.85*3.91 (2H. m), 4.77 (1H, t( J=10.1Hz)l 6.83 (1H, s)(7.91-7.94 (3H, 01),7.99-8.02 (1Ht m), 9.05 (1H，d· J=3.9Hz),9.18 (1H, d, J=2.7Hz>, 10.01 (1H· d, J=9.0Hz), 10,46 (1H, d, J=9.8Hz) (DMSO-d6) 392 7 2.20 (3H, s), 2.22 (3H. s), 2.96 (4H, t, J=4.5Hz), 3.47 (7H, br), 6.73 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.4Hz), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.06 (1H, t, J=7.6Hz), 9.03 (1H, d, J=3.5Hz), 9.16 (1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 395 8 2.83-2.88 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.82 (1H；d, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.2Hz), 7.57 (1H, t, J=5.3Hz), 9.02 (1H, d, J=3.5Hz), 9.13 (1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 386 9 3.43 (3H, s), 4.87 (2H, d, J=5.5Hz), 6.43 (1H, s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.93 (1H, t, J=5.5Hz), 8.01-8.08 (2H, m), 8.84 (1H, d, J=3.5Hz), 9.05 (1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 374 10 2.99 (3H, s), 3.12 (2H, t, J=7.2Hz), 3.31 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.57 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 9.03 (1H, d, J=3.5Hz)t 9.15 (1H, d, J=2.7Hz) (DMSO-d6) 385 11 2.67 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J= 10.2, 12.5 Hz), 3.17 (1H, dt, J= 3.1, 12.5 Hz), 3.33 (1H, d, J= 13.3 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.03 (1H, dt, J= 2.4, 11.7 Hz), 4.21 (1H, d, J= 2.4, 11.7 Hz), 4.80 (1H, dd, J= 2.4, 11.0 Hz), 7.55 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.11 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 1.6, 5.5 Hz), 8.89 (1Ht d, J= 5.5 Hz), 9.21 (1H, d, J= 1.6 Hz), 12.95 (1H, s) (CDCI3) 448 實驗1 :本發明之藥物對抗藉由牛大腦TPK1之P-GS1的磷化的抑制活性含100 mM MES-氫氧化鈉（pH6.5) 、1 mM乙酸鎂、 0.5 mM EGTA、5 mM β -氫硫基乙醇、0.02% Tween 20、 -34- 201124140 10%甘油、12 gg/毫升 P-GSl、41.7 μΜ[ r _32P]ATP ( 68 kBq/毫升）、牛大腦TPK1及表中所示之化合物的混合物（最終混合物含有1 . 7 % D M s 0 ,其衍生自在1 0 % 〇 M S 〇存在下製備之測試化合物的溶液）被用來作爲反應系統。藉由添加ΑΤΡ開始磷化，且該反應在25 °C下進行2小時’然後藉由添加21 %過氯酸在冰冷卻時停止。反應混合物以12,000 rpm離心5分鐘，且吸附在P81紙上（Whatmann)，然後該紙用75 mM磷酸清洗4次’用水清洗3次且用丙酮清洗1次。該紙被乾燥，且使用液體閃爍計數器測量殘留物之放射活性》結果顯示於下表中。測試化合物明顯地抑制藉由TPK 1 之P-GS1的磷化。結果強烈地提示本發明之藥物抑制TPK1 之活性，藉此壓抑Αβ之神經毒性及PHF之形成，且本發明之藥物對於預防及/或治療阿茲海默氏症及上述疾病是有效的。 -35- 201124140 表3 化合物編號 IC50/nM 1 15.5 2 19.7 3 33.4 4 8.4 5 33.1 6 10.1 7 78.3 8 75.3 9 607.9 10 164.8 11 6.7 實驗2 :對活體內’Γ磷化之抑制活性以 1、3 ' 1 0、30毫克 / 公斤 ρ·ο. ( 0.5% Tween/H20懸浮液）將測試化合物投予重25-3 5克之5-6週的雄性CD-1鼠 (Charles River Japan, inc.)，且在1小時之後，鼠被斬首且皮質迅速地移除，接著被冷凍在液態仏中。皮質與 2.3% 之 SDS 勻化緩衝劑（62.5 mM 之 Tri s - H C1、2.3 % 之 SDS、各 1 mM 之 EDTA、EGTA 及 DTT、含 0.2 μΜ 之 4-(2-胺乙基）苯磺醯氟（AEBSF ) 、13μΜ之貝施甜（bestatin )、1 ·4μΜ之E-64、0.1 mM之亮肽素、30 nM之抑肽酶的蛋白酶抑制劑雞尾酒（sigma P2714) ，ρΗ6·8) —同直接勻化且在4°C及1500 0xg下離心15分鐘。使用DC蛋白質分析 -36- 201124140 套組（B IO-RAD )測定蛋白質濃度。上清液用樣品緩衝劑 (62.5 mM 之 Tris-HCl、25%之甘油、2% 之 SDS、0.01% 之溴酚藍PH6.8)稀釋以調節蛋白質濃度在〇.5-2 mg/mg附近，然後煮沸5分鐘。l〇Mg之樣品施加在10% SDS-PAGE小板凝膠上且傳遞在PVDF薄膜上。薄膜在室溫下用含有5%無脂肪奶的PBS培養1小時，然後在4t：下用pS3 96抗體（ BIOSOURCE )探測過夜。使用抗-兔IgG HRP-共軛的抗體 (Promega )作爲次要抗體。薄膜藉由ECL套組（ Amerasham Bioscience)使其可見且藉由 LAS1000 ( Fuji P h 〇 t 〇 F i 1 m )偵測。工業適用性本發明之化合物具有τ P K 1抑制活性且有用於作爲藥物之活性成分以預防及/或治療由Τ Ρ Κ 1之異常增進所引起之疾病，諸如神經退化性疾病（例如阿茲海默氏症）及上述疾病。 -37-

Claims

201124140 七、申請專利範圍： 1·—種由通式（I)所示之化合物竣宜盤撕又其醫藥上可接受之鹽 Μ

其中X示氫原子或氟原子； Υ示氫原子或羥基基團；條件是當X是氫原子時，γ是羥基基團； …是C^.6烷基基團；且 R2示可經取代之哌嗪-1-基基團、可經取代之峨陡-卜基基團、可經取代之嗎咐-4 -基基團、或由式<.、 Λ 1X5 A ( 1 1 )所示之基團： R3 (ϋ) 其中R3示氫原子或Cu烷基基團； R4不可經取代之Cno芳基基團、或可經取代之c6 1〇芳基-CO-基團；且 η是整數1至4。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 -38- 201124140 R2是由下式（iii )所示之基團： R5d

(iii) 其中Z示氧原子、NR5e、或CHR5f， R5a、R5b、R5e、R5d、R5e、及R5f分別獨立示氫原子、 Ci-6烷基基團、或C6_i。芳基基團，該Ci-6烷基基團可經鹵原子取代，該C6.1G芳基基團可以具有一或二個選自由鹵原子、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烷基-0-基團、或 5-或6-員之單環-雜環基團組成之群中的取代基，且該5-或6-員之單環-雜環基團可以含有1至3個選自由氮原子及氧原子組成之群中的雜原子，且可經<^_6烷基基團取代。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z是氧原子； R5a、11513及R5d是氫原子， R5e是C6_1()芳基基團，該C 6.1Q芳基基團可經鹵原子或5-或6-員之單環-雜環基團取代，且該5-或6-員之單環-雜環基團可以含有1至3個選自由氮 -39- 201124140 原子及氧原子所組成之群中的雜原子，且$ 基團取代。 &可以經C 1-6烷基藥上可接受 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物或其醫之鹽，其中 X是氫原子 Y是羥基基團；且 I·6院基基團取代） R5 e是經1，2，4 -噁二唑基（其可經c 取代之苯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R2是由式（Π)所示之基團，其中 R4是苯基或苯甲醯基，其分別可以具有1或2個選自由鹵原子、氰基基團、硝基基團、及CU3烷基-ο-基團組成之群中的取代基；且 η是整數1或2。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群中·· (S) -5’-氟-2-[2-(4-氟-苯基）-嗎啉-4-基]-卜甲基· 1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， (11)-5，-氟-1-甲基-2-(3-甲基-嗎啉-4-基）-以-[4,4’]二嘧啶-6-酮， (3)-5’-氟-2-(3-氟甲基-嗎啉-4-基）-卜甲基·111-[4，4 ’ ]二嘧啶-6 -酮， (S) -5，-氟-1-甲基-2-{2-[4- ( 5·甲基-[1，2,4]噁二唑- -40- 201124140 3-基）-苯基]-嗎啉-4-基}-1?1-[4,4’]二嘧啶-6-酮， 5’-氟-1-甲基- 2-[3- ( 4-吡咯啶-1-基-苯基）-哌陡基]-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， 4-[4- (5’-氟-1-甲基-6-嗣基-1,6-一氮-[4,4’]二嘴口定_ 2_基）-哌嗪-2-基]-苯甲腈， 2-[4- ( 2,3 - 一甲基-苯基）-峨曉-1-基]-5’-氣-i_甲基 1 Η - [ 4,4 ’]二嘧啶-6 -酮， 2-[2- ( 3,4-二甲氧基-苯基）-乙基胺基]-5’-氟-1·甲基-1Η-[4,4’]二嘧啶-6-酮， 2-[2- ( 4-氯-苯基）-2-_基-乙基胺基]-5’-氟-丨_甲基· 1 Η - [ 4，4 ’]二嘧啶-6 -酮， 5’-氟-1-甲基-2-{甲基-[2- (4·硝基-苯基）-乙基]•胺基}-111-[4,4’]二嘧啶-6-酮，及 (S) -5 -經基-1-甲基- 2- {2-[4- ( 5 -甲基-1，2,4-U惡二口坐 3-基）苯基]嗎啉-4-基}-11^[4,4’]二嘧啶-6-酮。 7. —種用於抑制Γ蛋白激酶1之活性的醫藥組成物j，其包含有效量之如申請專利範圍第1至6項中之任一項的{匕合物。 8 _如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療或預防一種預期會藉由抑制Γ蛋白激酶1之活性而緩解的疾病或病況。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該預期會藉由抑制τ蛋白激酶1之活性而緩解的疾病或病況是一種選自由以下組成之群中的疾病或病況：阿茲海默氏症、 -41 - 201124140 缺血性腦中風、唐氏症、因孤立的腦類澱粉血管病變所致之腦出血、進行性核上神經麻痺症、亞急性硬化泛腦炎的震顫麻痺、腦炎後震顫麻痺、拳擊家腦病（pugilistic encephalosis )、關島震顫麻痺—痴呆合倂症、留依（ Lewy )體疾病、皮克氏（Pick’s)症、皮質基底退化、額顳葉痴呆、血管性痴呆、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、週邊神經病變、視網膜病變及青光眼、非胰島素依賴性的糖尿病、肥胖病、躁鬱症、精神分裂症、脫髮病、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病、數種病毒引起之腫瘤、肌萎縮性側索硬化症、瘧疾、尋常性天疱瘡及由癌症之化學治療所引起之嗜中性白血球減少症。 10.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該預期會藉由抑制r蛋白激酶1之活性而緩解的疾病或病況是一種選自由以下組成之群中的疾病或病況：非胰島素依賴性的糖尿病、阿茲海默氏症、缺血性腦中風、進行性核上神經麻痺症、皮克氏症、皮質基底退化、額顳葉痴呆、創傷性損傷、腦及脊髓創傷、肌萎縮性側索硬化症及瘧疾。 1 1 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該預期會藉由抑制r蛋白激酶1之活性而緩解的疾病或病況是阿茲海默氏症。 1 2. —種如申請專利範圍第1至6項中之任一項之化合物在製造用於抑制r蛋白激酶1之活性的藥物上的用途。 -42- 201124140 四指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 201124140 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)