TW201121967A - Dihydro pyrroloquinoline derivatives - Google Patents

Description

201121967 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於光學活性二氫η比洛并啥琳衍生物及其 用途。 【先前技術】 速激肽（Tachykinin)為一類神經肽之通稱，且已知在 哺乳動物.體内有P物質（後文中稱為SP)、神經激肽A (後 文中簡稱為NKA)及神經激肽B (後文中簡稱為NKB)。已知 此等肽會與其存在於活體内之受體（神經激肽1、神經激肽 2、神經激肽3 ’後文中分別簡稱ΝΠ、NK2、NK3)結合，而 具有不同生物活性。 特定言之，NK2受體拮抗劑被認為適用於預防或治療 神經激肽A依賴性病變，且被認為適用於預防或治療下述 疾病’例如：肺病（特定言之，因氣喘、咳漱、慢性阻塞性 肺病及肺部過敏所引起之支氣管痙攣）、胃腸道疾病（特定 吕之’腸痙·攣、腸躁症（irritable bowel syndrome)、發 炎性腸部疾病、非潰瘍性消化不良、食道逆流及胃腸道疾 患）、中樞神經疾病（例如，憂鬱症、焦慮症）、泌尿疾病（例 如，排尿困難）、疼痛疾病（例如，神經性疼痛、與發炎性 疾病如風濕等相關之疼痛）（ExpertOpin. Ther. Targets, (2003) vol. 7(3)， p343)。 關於此等NK2受體拮抗劑，已揭示者有六氫吡咯并喹 啉衍生物及其製造方法（W02008/153027)。此外，關於NK2 受體拮抗劑’亦揭示者有二氫n比咯并喹啉衍生物及其製造 4 322371 201121967 方法（W02005/105802)。 然而，仍希望得到具有更優越之活性的化合物。 【發明内容】 本發明之目的係提供一種具有優越的NK2受體拮抗作 用之化合物。 本發明之發明人已進行深入研究，並發現在二氫吡咯 并喹啉衍生物中，當化合物具有含取代基（不同於習知取代 基）之環狀烴基作為其側鏈時，係顯現更優越之NK2受體拮 抗作用，因而完成了本發明。 因此，本發明提供： [1] 一種式（I)所示之化合物或其鹽（後文中有時簡稱為化 合物（I))

其中， A為視需要具有取代基之苯環； R為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代 基之雜環基； XI及X2各自為鍵結或視需要具有取代基之二價0-5鏈烴 基； X3為具有取代基之亞曱基； 5 322371 201121967 γ為鍵結或視需要具有取代基之亞胺基卜NH_);以及 Z為視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之雜環 基； [2] 如前述第[丨]項之化合物或其鹽，其中，χ3為具有選自 下列取代基的亞甲基：⑴氟原子以及⑵經氟原子取代之 Cl-3烧基； [3] 如前述第⑴項之化合物或其鹽，其中，XI為伸乙基 (_CH2CH㈠以及X2為亞甲基（-CH2-); [4] 如前述第[2]項之化合物或其鹽，其中，X3為具有氟原 子之亞甲基； μ [5] 如前述第⑴項之化合物或其鹽，其中，r為視需要具 有取代基之芳香族烴基或視需要具有取代基之芳香族雜環 基， 經 [6] 如前述第[1]項之化合物或其鹽，其中，A為視需要 氟原子取代之苯環； 第[1]項之化合物或其鹽’其卜γ為鍵結或亞 m述第⑴項之化合物或其鹽，其$，z為視需要具 基；土之料族烴基或視需要具有取代基之芳香族雜環 [9] N-[(1R’2S)_4, 4_二氟_2_{[4-⑽—咪唑I基 并[3,2_c咖+基]縣丨環己基]姆 土 比唑-1__基）苯曱醯胺或其鹽； ⑽ fK(lK’2S)~4,4U-丨[8n(㈣唾士 322371 6 201121967 基）2,3 一氫-ifj-吡咯并[3,2_c]喹啉基]羰基丨環己 基]-4-(3-甲基-in-吡唑-1—基）苯甲醯胺或其鹽； ΠΠ N-K1R，2S)-4, 4-二氟-2-K8-氟-4-苯基-2, 3-二氛 -1H-鱗并[3,2-c]嗟琳—卜基）絲]環己基卜4_(3-甲基 -1H-吡唑-1-基）苯甲醯胺或其鹽； [12] 一種前述第[1]項之化合物或其鹽的前藥； [13] —種神經激肽（NK)受體拮抗劑，係包括前述第π]項之 化合物或其鹽、或其前藥； 、 Π4]—種神經激肽2(ΝΚ2)受體拮抗劑，係包括前述第 項之化合物或其鹽、或其前藥； 或其 [15]—種藥劑，係包括前述第π]項之化合物或其鹽 前藥； [16] 如前述第[15]項之藥劑 系統疾病之預防或治療劑； [17] 如前述第[16]項之藥劑 性胃腸道疾病； ，其為胃腸道疾病或中樞神經 ，其中，該胃腸道疾病為功能 [18]如前述第[η]項之藥齋！，其中’該功能性胃腸道 為腸躁症或功能性消化不良； [19]種預防或治療胃腸道疾病或中樞神經系統疾广 法，係包括將有效量之前述第[1]項之化合物或其^= 前藥投予至哺乳動物； 風$八 ’該胃腸道疾病為功能 [20]如前述第[19]項之方法，其中 性胃腸道疾病； 胃腸道疾病 [21]如前述第[20]項之方法，其中， 322371 7 201121967 為腸躁症或功能性消化不良； [22] —種前述第[1]項之化合物或其鹽、或其前藥之用途， 係用於製造胃腸道疾病或中枢神經系統疾病之預防或治療 劑； [23] 如前述第[22]項之用途，其中，該胃腸道疾病為功能 性胃腸道疾病， [24] 如前述第[23]項之用途，其中，該功能性胃腸道疾病 為腸躁症或功能性消化不良， [25] —種拮抗NK2受體之方法，係包括將有效量之前述第 [1]項之化合物或其鹽、或其前藥投予至哺乳動物； [26] —種前述第[1]項之化合物或其鹽、或其前藥之用途， 係用於製造NK2受體拮抗劑；以及 [27] —種前述第[1]項之化合物或其鹽、或其前藥之用途， 係用於預防或治療胃腸道疾病或中樞神經系統疾病。 本發明提供一種二氫°比11 各并喹琳衍生物，其為化合物 (I)，係適用為NK受體拮抗劑，尤其是NK2受體拮抗劑。 【實施方式】 下文係詳細說明本發明。 A之「視需要具有取代基之苯環」為經取代或未經取 代之苯環。取代基之實例包含 (1) _素原子； (2) 氰基； (3) 羥基； (4) 胺甲醯基； 322371 201121967 (5) 視需要經選自_素原子、羥基、氰基及胺曱醯基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷基； 以及 (6) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基及胺曱醯基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷氧 基。 該「鹵素原子」為氟、氯、溴、碘等。 該「匕-3烷基」為具有1至3之碳數的直鏈或分支鏈烷 基，且可述及曱基、乙基、丙基及異丙基。 該「Ci-3烷氧基」為具有1至3之碳數的直鏈或分支鏈 烷氧基，且可述及甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。 該「視需要經選自齒素原子、羥基、氰基及胺曱醯基 所組成群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的G-3 烷基」的實例包含甲基、乙基、一氟曱基、二氟曱基、三 氟曱基、氰基甲基、胺曱醯基曱基、胺曱醯基二氟曱基、 2_氮基乙基、2 -胺曱酿基乙基、2,2,2 -三氣乙基、經基曱 基、2-經基乙基、二氟經基甲基、1-經基乙基、3-經基丙 基等。 該「視需要經選自函素原子、羥基、氰基及胺曱醯基 所組成群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的0-3 烷氧基」的實例包含曱氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟 曱氧基、三氟曱氧基、氰基甲氧基、胺曱醯基甲氧基、氰 基二氟曱氧基、胺曱醯基二氟曱氧基、2-氰基乙氧基、2-胺曱酿基乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-經基乙氧基、3- 9 322371 201121967 羥基丙氧基等。 關於「視需要具有取代基之苯環」的苯環之取代基， 較佳為 (1) 函素原子； (2) 羥基； (3) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基及胺子醯基所組成 群組之—或多個（較佳為1至3個）取代基取代的^㈠烷 基；或 ⑷視需要經選自鹵素原子、經基、氰基及胺甲酿基所组成 .群組之-或多個（較佳為1至3個）取代基取代的L燒氧 基。 更佳為氟原子、氯原子、溴原子、羥基、甲基、乙美、 -氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、2,2 2_三氟乙基广 甲基、甲氧基、乙氧基、—氟甲氧基、二氟甲氧基、三^ 曱氧基、2’2, 2-三氟乙氧基或2，基乙氧基，又較佳 原子、氣原子、演原子、經基、曱基成曱氧基。 取代基之取代位置可為任何可取代之位置，且 下式（I)中之8-位置（2V-& r_ 為 徂罝—虱〜1H_吡咯开[3,2__c] 之8-位置）。 」圭’王衣

322371 10 201121967 • 取代基之數目可為〇至4，但較佳不大於2，且更 為0或卜 /或Ζ之「視需要具有取代基之雜環基」為經取代或 未丄取代之雜％基。該「雜環基」為除了碳原子外復含有 = 種選自氮原子、硫原子及氧原子之…個雜原子 的^至14-員（單環、雙環或三環）雜環基、以及非芳香族 雜％基或芳香族雜環基。 、 該「非芳香族雜環基」為不·具有芳香性之單環、雙環 = 且可述及㈣基(2,㈣基姆坐咬 土 β咬基等）、咪唾絲（卜米哇咬基、 =:::)等)Γ㈣丨，琳基、2相基二 等)、氮雜環丁基(1:雜二Π 2-氣雜環丙基 嘧其n 氣雜％< 丁基、2~氮雜環丁基等）、吡咯 環庚基‘雜%底咬基等）、氮雜環庚基π_氮雜 氮雜環辛基⑴‘二其氮_庚基+氮雜環庚基等）、 =、4謂辛基等)、亀(1 '雜 0并-2-基等）、二氮雜 基、1，4-哌 _ # 衣庚基（】，4~二氮雜環庚-1-美、Ϊ 4 -氮雜環庚-2-基、“―二氫雜環庚.其，基 庚-6-基等）、二氮雜 〃 ι ，扣一氮雜環 二氮雜環辛_2_A、丨』基（1’4_二氮雜環辛—卜基、1，4-辛.二氮丄:二氮雜環辛+基、二氣雜環 I 5--“二立 辛一卜基、“-二氮雜環辛-2-其、 氬雜…-基等)〜基〜二二 322371 11 201121967 啉基、二氫喹啉基等。 該「芳香族雜環基」為具有芳香性之單環、雙環或三 環雜環基，且可述及鱗基（卜比洛基、卜比略基、3_^咯 基等）、吱嚼基（2-吱喃基、3一咬喃基等）、嗟吩基（2_嗟吩 基、3-噻吩基等）、吡唑基（1_吡唑基、3_吡唑基、[吡唑 基等）、咪唑基（1-咪唑基、2-咪唑基、4_咪唑基等）、異噚 唑基（3-異嗜唾基、4-異曙唾基、5一異曙唾基等）、曙嗤基 (2-噚唑基、4_噚唑基、5_噚唑基等）、異噻唑基q異噻唑 基4異嗟坐基、5-異嗟唾基等）、„塞嗤基（2_嗔。坐基、4一 噻唑基、5-噻唑基等）、三唑基（12 3_三唑_4_基、12 4_ 二唑-3-基等）、噚二唑基（1，2, 4-噚二唑—3—基、1，2, 4-噚 二唑-5-基等）、噻二唑基（1，2,4-噻二唑_3_基、丨，2,4_噻 二唑-5-基等）、四唑基、吡啶基（2_吡啶基、3_吡啶基、4_ 吼啶基等）、嗒哄基（3-嗒哄基、4_嗒哄基等）、嘧啶基（2_ 嘧啶基、4-嘧啶基等）、吡畊基、異吲哚基（1_異吲哚基、 2- 異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基等）、吲哚基（1-吲哚基、2—吲哚基、 3- 吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基等）、 苯并[b]呋喃基（2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基等）、苯并[c]呋喃基（1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基等）、苯并[b]噻吩基（2-本并[b]B塞吩基、3_苯并[b]*1 塞吩基、4_苯并[b]e塞吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基等）、 12 322371 201121967 • 苯并[C]噻吩基（1-苯并[C]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5一 苯并[c]噻吩基等）、吲唑基（1 —吲唑基、2_吲唑基、3_吲唑 基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基等）、苯并 咪唑基（1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4_苯并咪唑基、5_ 苯并咪唑基等）、1，2-苯并異曙唑基（1，2-苯并異曙唑一3_ 基、1,2-苯并異嗜峻-4-基、1，2-苯并異嗜唾_5_基、1 2_ 苯并異噚唑-6-基、1，2-苯并異噚唑-7-基等）、苯并噚唑基 (2-苯并噚唑基、4-苯并噚唾基、5_苯并噚唾基、6_苯并噚 唑基、7-苯并噚唑基等）、丨，2_苯并異噻唑基（1，2—苯并異 噻唑-3-基、1’ 2-苯并異噻唑-4-基、1，2-苯并異噻唑一5一 基、1，2-苯并異噻唑-6-基、1，2-苯并異噻唑_7_基等）、苯 并噻唑基（2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5_苯并噻唑基、 6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等）、異喹啉基（1_異喹啉基、 3- 異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基等）、喹啉基（2_喹 琳基、3-喹琳基、4-喹琳基、5-喹琳基、8-喹淋基等）、噌 啉基（cirmolinyl group)(3—噌啉基、4_噌啉基、卜噌啉基、 6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基等）、呔畊基（1_呔^基= 4- 呔畊基、5-呔哄基、6-呔哄基、7-呔畊基、8_呔畊基等）、 喹唑啉基（2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5_喹唑啉基、6_喹唑 啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基等）、喹噚啉基（2—喹噚啉 基、3-喹噚啉基、5-喹噚啉基、6_喹噚啉基、7_喹噚啉基、 8-喹噚啉基等）、吡唑并[154]吡啶基（吡唑并 ^比 啶-2-基、％嗤并[i，5-a]吼咬_3_基、n比唾并[u—a卜比啶 -4-基、吡唑并吡啶_5_基、吡唑并n，5_a]吡啶一6_ 322371 13 201121967 基、。比唾并[1，5-a>比咬-7-基等）、咪唑并[1, 2-a>比咬基 (咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪 唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、味唑 并[1，2-a]°ita定-7-基、σ米嗤并[1，2-a]nit^-8-基等）等。 該「非芳香族雜環基」之較佳實例包含2-卩f唑啶基、 4-噚唑啶基、5-卩f唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪嗤咬基、1-味。坐琳基、2-咪嗤琳基、4-0米唾琳基、ι_π比 咯啶基、1-哌啶基、卜氮雜環庚基、14_哌哄_丨_基、4_ 嗎啉基、4-硫嗎啉基、吲哚啉基、二氫喹啉基等，更佳為 1-吡咯啶基、1-哌啶基、丨，4_哌啡_丨_基及4_嗎啉基。 該「芳香族雜環基」之較佳實例包含卜吡唑基、3_ 心坐基、卜咪嗤基、2十坐基、4十坐基、2_^基、 嗟吩基、卜比洛基、4-姆、!，2, 4_三唾+基姆坐 坐基、4.基等’更佳為… 基士塞吩基、3-嗟吩基、4_麵基 2-噚唑基及4-異噚唑基。 一坐1基、 的雜環基之取代基 關於雜環基，較佳為芳香族雜環基 該「視需要具有取代基之雜環基土 實例包含 (1) 齒素原子； (2) 氰基； (3) 羥基； (4) 胺甲醯基； 羥基、氰基、胺甲醯基、Cl (5) 視需要經選自鹵素原子 322371 14 201121967 '烧氧基及&燒基—幾基氧基所組成群組之-或多個（Μ 為1至3個）取代基取代的c,禮基. 戈夕個（較佳 ⑹視需要經選自齒素原子、羥基v 炫基美錄氧基载柄以―❹輪料丨至31 取代基取代的Ci-3烷氧基； 0個） ⑺視需要經選自i素原子、縣、狀 烷基、C丨-3烷氧基及（：丨_6烷美_g f 土 基、C,-3 多個取代基取代的C3_u環狀烴基；以及 、之或 ，需要經選自齒素原子，基、 …-道氧基及。韻，基氧 =2 多個取代基取代的雜環基。 X砰、'且之一或 X鹵素原子」、「C卜3烧基」、「C卜3烧氧基及「a 述「視需要具有取代基之笨環」中所例示者: :==基氧基」為經具有1至6之破數的直 ===且可述及-基氧基' 基-己酿基氧基、庚基氧基'戊酿基氧 該「C3-丨4環狀烴基為且右 環以及芳香族或非芳香族烴基，且可述多 2;萘=、2'葱基、四氫萘基、環丙基、環丁義、心 銥己基、卜金剛院基、卜氯節某 ▲衣戍基、 卜雙環[2. 2.1]庚兵、2 土氫Ρ基、4-氫節基、 &其笙^ 土 2又環[2· 2. U庚基、7-雙環「2 2 11 *基[較佳為芳香族經基’更佳為笨基、1蔡:或 322371 15 201121967 基，以及又較佳為苯基。 該「視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺尹醯 =氧基^禮基箱氧基所組成群組之-‘ 取代基取代的C,—道基」之實例包含甲Z 乙基、fl基甲基、胺，醯基甲基、胺甲醯 氣甲基:二氣甲基'三氣甲基、2’2,2_三氣乙=基； ，、二氣經基甲基、2-經基乙基、卜經基乙基、3經^ 土、乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基等。 該「視需要經選自齒素原子、經基、氰基、胺 及Cm烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個（較佳· 個）取代基取代的Cw烷氧基」之實例包含甲氧基/乙知3 $、氰基甲氧基、胺甲醯基甲氧基、氰基二氟；氧基乳 酿基-氟曱氧基、乙醯氧基乙氧基、—敗曱氧基、二知 甲氧基、三氟曱氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基、基 氣 3~羥基丙氧基等。 土土、 該「視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、胺甲醯義 C1·3燒基、Ci_3烧氧基及Ci_6院基-羰基氧基所組成群組 或多個取代基取代的C3-M環狀烴基」之實例包含4 之 氣笨基、4-氟苯基、4-羥基苯基、2, 3-二曱氧基、4一 丙基、1-金剛烷基等。取代基之取代位置可為彳壬何:^ 之位置，且取代基之數目較佳為〇至2，更佳為〇° η可取代 該「視需要經選自i素原子、羥基、氰基、或1 ° c〖-3烷基、Cw烷氧基及Ch烷基-羰基氧基所組戍 卷、 或多個取代基取代的雜環基」之實例包含丨—吡 組之一 暴、3~。比 322371 16 201121967 . 唑基、3-甲基-1-β比嗤基、卜咪唑基、2-咪嗤基、4-咪唾基、 4- 曱基-l-味β坐基、2-嘆吩基、5-氯-2-。塞奋基、3-β塞吩基、 5- 氯-3-β塞吩基、卜°比咯基、卜派咬基、2-甲基-4-嘆》坐基、 1，2, 4-三唆-1-基、2-鳄0坐基、5-卩等〇坐基、2-曱基-5-曙〇坐 基、3-甲基-4-異曙嗤基等。取代基之取代位置可為任何可 取代之位置，且取代基之數目較佳為0至2,更佳為〇或1。 關於「視需要具有取代基之雜環基」的雜環基之取代 基，較佳為 (1) 鹵素原子； (2) 羥基； (3) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、Cl_3 烧氧基及Ci-e烧基-幾基氧基所組成群組之一或多個（較佳 為1至3個）取代基取代的Ch烷基； (4) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺甲醯基及cl 6 烧基-隸基氧基所組成群組之一或多個（較佳為1至3個） 取代基取代的Ch烷氧基； (5) 視需要經選自齒素原子、經基、氰基、胺曱醯基、匸13 烧基、C1-3燒氧基及Ci-e烧基-幾基氧基所組成群組之一或 多個取代基取代的Cs-14環狀烴基；或 (6) 視需要經選自_素原子、羥基、氰基、胺甲醯基、c 烷基、C,-3烷氧基及Cm烷基-羰基氧基所組成群組之一 1 3 多個取代基取代的雜環基。 ' ―或 更佳為氟、氣、溴、曱基、乙基、三氧曱義、_ — 基、羥基曱基、2-羥基乙基、乙醯氧基甲基、= 氣甲 〜甲基乙醯 322371 17 201121967 基氧基曱基、曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氣甲氧基、 丙氧基、異丙氧基、苯基、卜„比唾基、3_0比哇基、甲基 -1-吡唑基、1-咪唑基、2_咪唑基、4_咪唑基、4_甲基一= 咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、卜吡咯基、2_甲基噻唑 基、1，2,4-三唑-1-基、2-π萼唑基、5_噚唑基、2一甲基_5_噚 唑基或3-甲基-4-異噚唑基，以及 5 又較佳為氣、甲基、曱氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧 基、二甲基乙醯基氧基甲基、1-吡唑基、3一曱基一卜吡唑基、 2-甲基-4-噻唑基、1，2, 4-三唑一卜基、2,唑基、5_‘坐 基、2-甲基-5-噚唑基或3-甲基一4_異曙唑基。取代基之取 代位置可為任何可取代之位置，且取代基之數目較佳為〇 至2，更佳為〇或1。 R或Z之「視需要具有取代基之烴基」為經取代或未 經取代之烴基。該「烴基」為Cl_e烷基、CM烯基、Cw炔 基、C3·8壞烧基及芳香族煙基。 該「Ci-6烷基」為具有1至6之碳數的直鏈或分支鏈烷 基，且可述及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。 該「C2-6烯基」為具有2至6之碳數的直鏈或分支鏈烯 基，且可述及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。 該「Cw炔基」為具有2至6之碳數的直鏈或分支鏈炔 基’且可述及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。 該「G-8環烷基」為具有3至8之碳數的環烷基，且可 述及環丙基、環丁基、環戊基、環己基、卜雙環[2 21] 322371 18 201121967 庚基、2-雙環[2. 2· 1]庚基、7_雙環[2. 2.丨]庚基等。 口該「芳香族烴基」為具有6至14之碳數以及芳香性 之單環、雙環或三環烴基，且可述及αΐ4芳基例如苯基、 1_萘基、2-萘基、2-蒽基等。 該烴基之取代 於該「視需要具有取代基之烴基」中 基實例包含 (1)鹵素原子； (2) 氰基； (3) 羥基； (4) 胺甲醯基； (5) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、[Μ 烷氧基及G-6烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個（較佳 為1至3個）取代基取代的Cu烷基； (6) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺甲醯基及a 烧基Ik基氧基所組成群組之一或多個（較佳為1至3個） 取代基取代的Ci-3烷氧基； (7)視需要經選自_素原子、經基、氰基、胺甲醢基、Q 院基、Ci-3烧氧基及Ci-e院基-叛基氧基所组成群組之一或 多個取代基取代的C3-u環狀烴基；以及 (8)視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、Ci 3 烧基、Cl-3烧氧基及Cl-6炫•基-幾基氧基所組成群組之__ ^ 多個取代基取代的雜環基。 該「鹵素原子」、「視需要經選自鹵素原子、羥基、氛 基、胺甲醯基、C!-3烷氧基及Cm烷基-羰基氧基所組成群 19 322371 201121967 組之-或多個（較佳為i至3個）取代基取代的3燒義 「視需要經選自齒素原子、經基、氰基、胺甲醯基及7 烧基-幾基氧基所組成群組之—或多個（較佳為丨至3個6 取代基取代的G1—3絲基」、「一絲-㈣氧基」、「视 要經選自_素原子、經基、氰基、胺甲醯基、Cn3燒基、Ci 烷氧基及Ci-6烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個取代 基取代的Cs-u環狀烴基」以及「視需要經選自齒素原子、 羥基、氰基、胺甲醯基、C,_3烷基、Cl_3烷氧基及Ci 6烷基 羰基氧基所組成群組之一或多個取代基取代的雜環基」係 與前述「視需要具有減基之苯環」中所例示者或前土述「視 兩要具有取代基之雜環基」中所例示者具有相同意義。 關於「視需要具有取代基之烴基」的烴基之取代基， 較佳為 (1) 齒素原子； (2) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、胺甲醯基、^ 3 院氧基及Cl-6烧基-幾基氧基所組成群組之一或多個（較佳 為1至3個）取代基取代的G-3烷基； (3) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺甲醯基及c㈠ 烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個（較佳為丨至3個） 取代基取代的G-3烷氧基； (4) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、匸13 院基、C1-3烷氧基及Cl-6烷基-羰基氧基所組成群組之一或 多個取代基取代的C3-14環狀烴基；或 (5) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、ci 3 322371 20 201121967 烧基、Ci_3烧氧基及Ci-e烧基-幾基氧基所組成群組之一或 多個取代基取代的雜環基。 更佳為氟、氯、溴、曱基、乙基、三氟曱基、二氟甲 基、經基曱基、2-經基乙基、乙醢氧基曱基、三曱基乙醯 基氧基曱基、曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、 丙氧基、異丙氧基、苯基、I-。比β坐基、3-*»比嗤基、3-甲基 -1-吡唑基、卜咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、4-曱基-1-咪唑基、2-噻吩基、3-嗟吩基、1-吡咯基、2-曱基-4-嗔唑 基、1，2,4-三唑-1-基、2-噚唑基、5-噚唑基、2-甲基-5-口等 唑基或3-曱基-4-異噚唑基，以及 又較佳為氟、曱基、曱氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧 基、二甲基乙醯基氧基甲基、l-n比唾基、3 -甲基- 坐基、 2-曱基-4-噻唑基、1，2, 4-三唑-1-基、2-噚唑基、5-噚唑 基、2-甲基-5-噚唑基或3-甲基-4-異噚唑基。取代基之取 代位置可為任何可取代之位置，且取代基之數目較佳為〇 至2，更佳為〇或1。 XI或Χ2之「視需要具有取代基之二價Ci s鏈烴基」為 經取代或未經取代之二價Cl_5鏈烴基。該「二價Ci 5鏈烴基」 為具有1至5之碳數的二價鏈烴基，且可述及亞甲基 (-CH2-)、伸乙基（-(CH2)2_)、伸丙基（一（CH2)3 )、伸丁基 (-(CH2)4-)、伸戊基（_(CH2)㈠等。 該「視需要具有取代基之二價Cl_s鏈烴基」的鏈烴 基之取代基實例包含 二 (1)齒素原子； 322371 21 201121967 (2) 氰基； (3) 經基； (4) 胺曱醯基； 鮮之或夕個（較佳為1至3個）取代基取代的Ci 基；以及 丨―3筑* 需要二選_子、經基、氮基及胺甲酿基所址成 群之或多個（較佳為1至3個）取代基取代的Ci 3烷氧 該「_素原子」、「視需要經選㈣素原子、祕、知 基及胺甲醯麵組成群蚊—❹個（較料1至3乱 代基取代的Cl-3燒基」以及「視需要經選自_素原子取 基、氰基及胺甲醯基所組成群組之一或多個(較佳、， 個）取^基取代的氧基」係與前述「視需要具有3 基之本％」中所例示者具有相同意義。 關於「視需要具有取代基之二價Ci 5鍵 鏈烴基之取代基，較佳為 」的Us (1) 齒素原子； (2) 羥基； (3) 視需要經選自_素肩工 凶京原子、羥基、氰基及 群組之-或多個（較佳為㈣基所組成 或 至3個）取代基取代的C,-3烷基； (4) 視需要經選自鹵素屈^ 群組之-或多個（較佳經基、氰基及胺甲酿基所組成 ·’、、至3個）取代基取代的Cm烷氧 322371 22 201121967 基。 更佳為鹵素原子、羥基、曱基、乙基、三氟曱基、二 氟曱基、羥基曱基、2-羥基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟 曱氧基或二氣曱氧基，以及 特佳為氟、氯或羥基。取代基之數目較佳為0至2， 更佳為0或1，以及特佳為0 (未經取代）。 X3之「具有取代基之亞曱基」的亞曱基之取代基實例 包含 (1) 鹵素原子； (2) 氰基； (3) 羥基； (4) 胺曱醯基； (5) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基及胺曱醯基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷 基；以及 (6) 視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基及胺曱醯基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的〇3烷氧 基。 該「鹵素原子」、「視需要經選自鹵素原子、羥基、氰 基及胺曱醯基所組成群組之一或多個（較佳為1至3個）取 代基取代的Ci-3烷基」以及「視需要經選自鹵素原子、羥 基、氰基及胺曱醯基所組成群組之一或多個（較佳為1至3 個）取代基取代的Cw烷氧基」係與前述「視需要具有取代 基之苯環」中所例示者具有相同意義。 23 322371 201121967 的亞甲基之取代基，較 關於「具有取代基之亞甲基 佳為 (1) 齒素原子； (2) 羥基； 、羥基、氰基及胺f醯基所組成 至3個）取代基取代的Cm烷 (3)視需要經選自鹵素原子 群組之一或多個（較佳為1 基；或 羥基、氰基及胺甲醯基所組成 3個）取代基取代的C!-3烷氧 (4)視需要經選自鹵素原子、 群組之一或多個（較佳為1至 基0 友更佳為㈣子、氯原子、溴原子、錄、甲基、乙基 一氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、羥基 甲，、甲氧基、乙氧基、—氟甲氧基、二氟甲氧基、三氣 甲氧基、2, 2’2-三氟乙氧基或2一羥基乙氧基，以及 又較佳為氣原子、一I甲基、二氟曱基或三氟曱基。 取代基之數目較佳為1或2,更佳為2。 γ之「視需要具有取代基之亞胺基（_NH_)」為經取代 或未經取代之亞胺基。取代基之實例包含 (1)視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、曱醯基、視需要 經1或2個烴基取代之胺基、匕^環狀烴基、雜環基、6 烷氧基、視需要經烴基取代之羧基、經烴基取代之羰基、 經烴基取代之硫基、經烴基取代之亞磺醯基、經烴基取代 之磺醯基、視需要經1或2個烴基取代之胺甲醯基及胺（硫 曱醯）基（thiocarbamoyl)所組成群組之一或多個（較佳為 24 322371 201121967 1至3個）取代基取代的Cl_6烧基； (2)視需要經選自鹵素原子、 經卜戈2個炉美®^ 感减、曱醯基、視需要 基取代之胺基、“環狀煙基 '雜料、c 烧氧基、視需要經煙基;I ^ ^丨6 經經基取代之硫基、::::==取代之， 之續醯基、視需要經1或2個烴基取代二絲代 ㈤基所组成群組之—或多 之 代的C2-6烯基； 1 1主4個）取代基取 ⑶視需要經選自㈣料、祕、 2個烴基取代之胺基、“環狀煙基^要 經烴基取代1代續基、、㈣絲代之縣、 之俩基、_==取獅基,基取代 甲酿)基所組二或Γ固烴基取代之胺甲醯基及胺(硫 代的芳香族烴基1及個（較佳為丨至3個）取代基取 =視需要經選自自素原子、經基、氰基 經1或2個烴基& τ甌暴、視需要 烧氧基、視需要· 環狀烴基、雜環基、Ch 經烴基取代之⑦其 代續基、缝絲代之·、 之石黃酿基、· A⑽基取代之亞俩基、經煙基取代 代的雜環基 該「i素原子」、「煙 a .、「〃 土」、C3—14裱狀烴基」、「雜環基 ;烯基」以及「芳香族烴基」係與前述「: 甲酿)基c基取代之胺甲酿基及物 代的雜環基。之―或多個（較佳為1至3個）取代基取 ^2-0

Cl-6燒基 322371 25 201121967 需要具有取代基之苯環」中所例示者、前述「視需要具有 取代基之雜環基」中所例示者以及前述「視需要具有取代 基之烴基」中所例示者具有相同意義。 該「Cm烷氧基」為具有1至6之碳數的直鏈或分支鏈 烷氧基，且可述及曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、 新戍氧基、己基氧基等。 該「視需要經1或2個烴基取代之胺基」的實例包含 曱基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺 基、異丙基胺基、丁基胺基、戊基胺基、己基胺基、2—丙 烯基胺基、2-丙炔基胺基、環丙基胺基、環己基胺基、苯 基胺基等。 該「視需要經烴基取代之羧基」的實例包含曱氧基羰 基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰 基、戊氧基幾基、己基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、環丙 基氧基羰基、環己基氧基羰基、笨基氧基羰基等。 該「經煙基取代之羰基」的實例包含乙醯基、丙醯基、 丁醯基、戊醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、苯曱醯 基、1-蔡甲醯基、2-萘曱醯基、環丙烷羰基、環己烷羰基 等。 該「經基取代之硫基」的實例包含曱基硫基、乙基 硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、己 基硫基、2-丙烯基硫基、2丙炔基硫基、環己基硫基、苯 基硫基等。 26 322371 201121967 該「經烴基取代之亞磺醯基」的實例包含曱基亞磺醯 基、乙基亞磺醢基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁 基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞磺醯基、2-丙烯基亞 磺醯基、2-丙炔基亞磺醯基、環己基亞磺醯基、苯基亞磺 醯基等。 該「經烴基取代之磺醯基」的實例包含曱基磺醯基、 乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、 戊基磺醯基、己基磺醯基、2-丙烯基磺醯基、2-丙炔基磺 醯基、環己基磺醯基、笨基磺醯基等。 該「視需要經1或2個烴基取代之胺甲醯基」的實例 包含曱基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二 乙基胺曱醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、丁基胺 甲醯基、戊基胺曱醯基、己基胺曱醯基、2一丙烯基胺甲醯 基、2-丙炔基胺曱醯基、環丙基胺甲醯基、環己基胺曱醯 基、苯基胺T醯基等。 關於「視需要具有取代基之亞胺基（-NH-)」的亞胺基 (-NH-)之取代基，較佳為 (1)視需要經選自自素原子、絲、氰基、甲酿基、視需要 經1或2個烴基取代之胺基、（：3-14環狀烴基、雜環基、Ci 6 烧氧基、視需要_基取代之絲、經烴基取代之二 經烴基取代之硫基、經煙基取代之亞4醯基、經煙其ς 之續醯基、視需要經丨或2個烴基取代之胺甲酿基^胺

It基之—❹個（較㈣1至3個）取代絲 322371 27 201121967 (2)視需要經撰 1 . 目鹵素原子、羥基、氰基、曱醯基、視需要 ϋ 1 、固圪基取代之胺基、C3—14環狀烴基 、雜環基、Cm 院乳基、视蛩a, 經烴基取代^、、續基取奴綠、經烴絲代之叛基、 ^ 敬基、經烴基取代之亞磺醯基、經烴基取代 甲二其土：見需要經1或2個烴基取代之胺甲酿基及胺(硫 捭的「土呑且成群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取 代的C2-6烯基。 二佳為甲基、乙基、2,2, 2—三氟乙基、氟乙基、2— 氮乙暴、2-翔其7甘η 泰已基、2-二甲基胺基乙基、2-二乙基胺基 乙基、甲氧基甲基、2_甲氧基乙基 、2-乙氧基乙基、緩基 曱土、曱氧基幾基甲基、2_甲基硫基乙基 、2-曱基磺醯基 乙土 2笨基硫基乙基、二甲基胺甲醯基甲基或二乙基胺 甲醯基曱基，以及 最佳為曱基、乙基、2'羥基乙基、2-二甲基胺基乙基、 羧基曱基或曱氧基羰基甲基。 關於A ’較佳為視需要經選自下列所組成群組之一或 多個取代基取代的苯環 (1) 鹵素原子； (2) 羥基； (3) 視需要經選自齒素原子、羥基、氰基及胺曱醯基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的C,-3烷 基；以及 (4) 視需要經選自函素原子、羥基、氰基及胺曱醢基所組成 群組之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的Cm烷氧 28 322371 201121967 基。 較佳為視需要經選自齒素原子、經基、甲基、乙基、 氟曱基、一氟甲基、三氟曱基、2, 2,2_三氟乙基、羥基 曱,甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟 甲氧基2’2,2—二氟乙氧基及2~經基乙氧基之1至3個取 代基取代的笨環， 更佳為視需要於8—位置（2,3_二氫_1H_吡咯并[3 2_c] 喹啉環之8_位置）具有a原子之笨環，以及 最佳為未經取代之苯環。 一關於R，較佳為氫原子、視需要具有取代基之芳香族 煙基或視需要具有取代基之芳香族雜環基。 更佳為氫原子；視需要經Cl_3烷基取代之苯基，該（V3 烷基視需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、胺曱醯基、Ci 3 烷氧基及Cw烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個（較佳 為1至3個）取代基取代；3—吡唑基、2_咪唑基、2_噻吩基、 3-噻吩基、4-噻唑基、1，2, 4~三唑_1_基、2-噚唑基或4_ 異噚唑基，其各者係視需要經Ci 3烷基取代，該Cl_3烷基視 需要經選自鹵素原子、羥基、氰基、胺甲醯基、Ci3烷氧基 及Cl-6烷基-羰基氧基所組成群組之一或多個（較佳為1至3 個）取代基取代；或未經取代之苯基， 又較佳為氫原子、笨基、2_噻吩基、3_噻吩基、3_吡 唑基、2-咪唑基或i-(三甲基乙醯基氧基甲基）_2—咪唑 基，以及 最佳為笨基、3-*1 塞吩基或2_咪唾基。 29 322371 201121967 關於z，較佳為視需要具有取代基之芳香族 需要具有取代基之芳香族雜環基。 '基或視 更佳為未經取代之苯基；經鹵素原子取代之-k烧基（該Cl，道基視需要經齒素原子取代）取代:就經 經氧基（該G·道氧基視需要經_素原子取代=’ 之苯基；經苯基（該苯基視需要、㈣素料取代）取代之„ 基；或具有1-吼唾基、2—味哇基、2_嗟吩基、3 本 4塞唾基、1，2, 4-三唾-卜基、2_卩等唾基、5_嗜嗤基或: 異％唑基（其各者係視需要經選自鹵素原子、羥基、氰爲、 胺甲醯基、基及ei_3絲基所組成群組之—或多個^較 佳為1至3個）取代基取代）之苯基， 又較佳為苯基、4-氟笨基、3—氟苯基、2_氟苯基、扣 甲基苯基、4-甲氧基苯基、4一三氟曱氧基苯基、4_二氟甲 氧基苯基、4-聯苯基、4-(3-曱基-1-吼唑基）苯基、4_(卜 11比唑基）苯基、4-(2-甲基-4-噻唑基）苯基、4-(1，2, 4-三唑 -1-基）笨基、4-(2-吗唑基）苯基、4-(5-Pf唑基）苯基、4-(2~ 曱基-5-Pf唑基）苯基、或4-(3-曱基-4-異噚唑基）苯基， 以及 最佳為4-(3-甲基-I-。比嗤基）苯基或4-(1-«比β坐基）笨 基。 關於XI及X2 ’較佳為視需要經選自下列所組成群組 之一或多個（較佳為1至3個）取代基取代的二價Ci-5鏈烴 基 (1)齒素原子； 30 322371 201121967 (2) 羥基； (3) 視需要經選自鹵素原子及羥基所組成群組之一或多個 (較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷；以及 (4) 視需要經選自鹵素原子及羥基所組成群組之一或多個 (較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷氧基。 更佳為視需要具有選自鹵素原子、羥基、曱基、乙基、 三氟曱基、二氟曱基、羥基曱基、2-羥基乙基、曱氧基、 乙氧基、三氟甲氧基及二氟曱氧基之0至2個取代基的二 價Cl-5鏈烴基， 又較佳為未經取代之二價Cl-5鏈烴基，以及 最佳之具體例係XI及X2中之一者為亞曱基（-CH2-)， 另一者為伸乙基（-(CH2)2-)。 關於X3，較佳為經選自下列所組成群組之1或2個取 代基取代的亞曱基 (1) 鹵素原子； (2) 羥基； (3) 視需要經選自_素原子及羥基所組成群組之一或多個 (較佳為1至3個）取代基取代的C13烷基；以及 (4) 視需要經選自鹵素原子及羥基所組成群組之一或多個 (較佳為1至3個）取代基取代的G-3烷氧基。 更佳為經選自鹵素原子、羥基、曱基、乙基、三氟甲 基、二氟曱基、羥基甲基、2-羥基乙基、曱氧基、乙氧基、 三氟甲氧基及二氟曱氧基之1或2個取代基取代的亞曱基， 又較佳為二氟亞曱基（-CF2-)、氟亞曱基（-CHF-)、雙 31 322371 201121967 (一氟曱基）亞曱基卜C(CF3)㈠或（三I曱基）亞曱基 (-CH(CF3)'~)，以及 最佳為二氟亞曱基（-CF2-)。 關於Y較佳為鍵結；（未經取代之）亞胺基；視需要 經選自齒素原子、經基、氰基、甲醯基、視需要經1或2 個=基取代之胺基、C3-u環狀烴基、雜環基 、Cl-6烧氧基、 視而要基取代之竣基、經烴基取代之幾基 、經烴基取 代瓜基經煙基取代之亞確g盘基、經烴基取代之確g盛基、 視需要經1或2個烴基取代之胺甲醯基及胺（硫甲酿）基所 組成群組之-或多個（較佳為i至3個）取代基取代的& 6 烧基亞胺基’或視需要經選自齒素原子、經基、氰基、曱 酿視需要經1或2個烴基取代之胺基、C3_14環狀烴基、 雜％，、（^6烧氧基、視需要經煙基取代之躲、經烴基取 代之羰基經烴基取代之硫基、經烴基取代之亞績醯基、 經^基取代之續醯基、視需要經1或2個烴基取代之胺曱 絲及胺（硫甲醢）基所組成群組之一或多個（較佳為 個）取代基取代的Gw烯基亞胺基。 更佳為鍵結、（未經取代之）亞胺基、視需要經函素原 2代之C,-6院基亞胺基、視需要經經基取代^ 6烷基亞 :土視而要經胺基（該胺基視需要經1或2個Ο 3烷基取 代^取代之Cm炫基亞胺基、視需要經Ci 6烧氧基取代之G 6 ，土亞胺基、或視需要賴基（物基視需要經G 3烧基取 代）取代之Cl_6烷基亞胺基， 又較佳為鍵結、（未經取代之）亞胺基、甲基亞胺基、 322371 32 201121967 :基=基、2_經基乙基亞胺基、2二曱基胺基乙 土、基亞胺基、或甲氧錢基甲基亞胺基，以及 最佳為鍵結或（未經取代之）亞胺基。 當Α為未經取代之苯環或經齒素原子取代 環^圭2顺需要具有減基之料频基衫香族雜 衣土 乂佳## nmm ^ =吩基、⑼坐基、…―三唾+基、2,基二二 基或4-異㈣基（其各者係視需要經選自_素原子、經^ 氰基胺曱醯基、Ci 3烧基及Ci 3烧氧基所組成群址之 多個（較佳為1至3個）取代基取代）之苯基，X1及以:或 為未經取代之二價Gl_5鏈烴基，以及χ3較佳為經 2 原子、經基、甲基、乙基、三氟曱基、二氣甲基、声基， 基、2,基乙基、甲氧基、乙氧基、三敗甲氧基及：二 氧基之1或2個取代基取代的亞曱基。關於γ，較佳為 結、（未經取代之）亞胺基、視需要經齒素原子取代之 燒基亞胺基、視需要祕基取代之Gie燒基亞胺基= 要經胺基（該絲視需要經丨或2個Gi 3絲取代）取代

Cm烷基亞胺基、視需要經Ci 6烷氧基取代之Ci 6烷基亞^ 基、或視需要經羧基（該羧基視需要經G—3烷基取代）取胺 之Cl-6烧基亞胺基。 代 關於化合物（I)，較佳為下列化合物。 [化合物A] 式（I)之化合物或其鹽，其中 A為視需要經氟原子取代之苯環； 322371 33 201121967 R為視需要具有取代基之芳香族烴基或視需要具有取代基 之芳香族雜環基； XI 為伸乙基（-CH2CH2-); X2為亞甲基（-CH2-); X3為具有選自下列取代基的亞甲基：（1)氟原子以及（2)經 氣原子取代之Cl-3烧基； Y為鍵結或亞胺基（_NH_);以及 Z為視需要具有取代基之芳香族烴基或視需要具有取代基 之芳香族雜環基。 [化合物B] 式（I)之化合物或其鹽，其中 A為視需要經氟原子取代之苯環； R為（1)苯基， (2) 噻吩基（例如，3-噻吩基）或 (3) 咪唾基（例如，2-咪唾基）， 其係視需要經匕-3烷基取代，該匕-3烷基視需要經Cm烷基 _幾基氧基取代； XI 為伸乙基（-CH2CH2-); X2為亞甲基（-CH2-); X3為具有氟原子之亞甲基（例如，二氟亞曱基（-CF2-)); Y為鍵結；以及 Z為具有視需要經Ci-3烷基取代之吡唑基（例如，1-吡唑基） 的苯基。 關於化合物（I)，更佳為下列化合物。 34 322371 201121967 -1H-吡咯并[3 2 ] ，3 —虱 丨-基）笨甲醯胺]綠叫4-(3—甲基 卜[(1艮28)-4,4~二氟-2-{[4-(111-咪唑-2-基）2 〇 . —1H吻各并[3,2—cM琳+基]縣}環己基] - 1H-吡唑-丨_基）苯甲醯胺氫溴酸鹽 土 N [(1R, 2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(1Η-咪唾-2-基)-2, 3-二氫 &吡咯并[3, 2一c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-曱基 -1H-比唾-卜基）苯曱醯胺鹽酸鹽 付[(1尺’28)~4,4-二氟-2-{[8-氟-4-(111-咪口坐-2-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉_卜基]羰基丨環己基]_4_(3_ 甲基-1H-吡唑一1_基）苯甲醯胺 N-[(1R’ 2S)-4, 4-二氟-2-{[8-氟-4-C1H-咪唑-2-基）-2, 3- 一氣-1H~°比咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-甲基-1H—比唑-1—基）苯甲醯胺鹽酸鹽

KlR’ 2S)-4, 4-二氟-2-[(4-噻吩-3-基-2, 3-二氫-1H-吡 略并[3, 2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基卜4_(3_曱基一吡 唾-1-基）笨甲醯胺 N-KlR，2S)-4,4_二氟-2-[(4-噻吩-3-基-2, 3-二氫-1Η-°比 哈并[3, 2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}-4-(3-甲基-1H-吡 。坐-1-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 N~UlR，2S)-4, 4-二氟-2-[(8-氟-4-苯基-2, 3-二氫-1H-吡 D各并[3, 2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}-4-(3-曱基-1H-吡 °坐~1~•基）苯甲醯胺 35 322371 201121967 N-K1R, 2S)-4, 4-二氟-2-[(8-氟-4-苯基-2, 3-二氫-1H-口比 咯并[3, 2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}-4-(3-曱基-1H-吡 唑-1-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 本發明之化合物，基於其結構，有時係含有異構物， 且此等光學活性異構物或立體異構物以及其混合物亦涵蓋 於本發明中。 此外，當本發明之化合物形成鹽、或水合物及/或溶 劑合物時，該等物質亦涵蓋於本發明中。 本發明化合物之鹽為醫藥上可接受之鹽。當化合物具 有酸性官能基時，可述及例如：無機鹽類如鹼金屬鹽類（鈉 鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽類（鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等）等，銨 鹽等；而當化合物具有鹼性官能基時，可述及例如：與無 機酸（如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等）形成之鹽類， 以及與有機酸（如乙酸、酜酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬 來酸、檸檬酸、琥珀酸、曱磺酸、對曱苯磺酸等）形成之鹽 類。 該水合物及/或溶劑合物可為任何水合物、溶劑合物 及其混合物。 化合物（I)可為結晶，且單一結晶及結晶混合物兩者 均涵蓋於本發明之化合物中。使用同位素（例如，3H、nc、 14c、18F、35S、1251等）等予以標記之化合物以及氘化之化合 物亦涵蓋於本發明之化合物中。 本發明之化合物（I)可藉由例如下列反應圖1所示之 方法合成。 36 322371 201121967 雖然省略說明，但反應圖中之各化合物（包含本發明 之化合物）亦顯示具有圖中所述結構式之化合物的鏡像異 構物。反應圖中之各化合物皆可形成鹽。此等鹽之實例包 含金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、 與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。金 屬鹽之實例包含鹼金屬鹽類，如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金 屬鹽類，如：鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼形 成之鹽的實例包含與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、曱基吡 啶、2, 6-二曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環 己基胺、二環己基胺、N，N’ -二苯甲基乙二胺等形成之鹽 類。與無機酸形成之鹽的實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、 硫酸、磷酸等形成之鹽類。與有機酸形成之鹽的實例包含 與曱酸、乙酸、三氣乙酸、欧酸、富馬酸、草酸、酒石酸、 馬來酸、擰檬酸、琥拍酸、蘋果酸、甲續酸、苯續酸、對 曱苯磺酸等形成之鹽類。與鹼性胺基酸形成之鹽的實例包 含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽類，而與酸性胺 基酸形成之鹽的實例包含與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽 類。其中，較佳為醫藥上可接受之鹽類。 此外，反應圖中之各化合物可為任何水合物及/或溶 劑合物。水合物等之實例包含〇. 2 3水合物、0. 5水合物、 1水合物、1水合物1溶劑合物、2溶劑合物等。 於各步驟中所獲得之化合物的反應混合物可直接以 粗產物形式使用於下一個反應。化合物亦可根據習知方法 自反應混合物單離，且可藉由本身已知之方法（例如，分離 37 322371 201121967 方法如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、層析等） 輕易地純化。或者’當反應圖中之化合物為市售可得者時， 亦可直接使用該市售可得之產品。 圖解反應式係顯示於下文。於該圖解反應式中，p (P1， P2，P3)顯示保護基或氫原子。R1及R2各自為Cm烷基如 曱基等。其他符號分別如上文所定義。 關於P所代表之保護基，可述及胜肽化學上常用之基 團等。可述及說明於 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), authored by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by Wiley-Interscience等之基團。關於PI及P2，可具體述 及第三丁氧基幾_基、苯曱基氧基魏基等。關於P3，可具體 述及乙基、曱基等。 於任何步驟中，當需要時，可進一步結合一種或多種 已知之去保護、酿化反應、烧化反應、氧化反應、氧化反 應、還原反應、碳鏈伸長反應或取代基交換反應，以合成 各步驟之化合物。 322371 38 201121967 反應圖1 SW K + c$* 或1"·1^ (i) (〇η (W*丨 匕 (ivb) (ivc)

化合物（IX)可藉由下述方式製備：進行化合物（II)、 化合物（III)及化合物（IVa)之三成分縮合反應以合成化合 物（V)(步驟1);移除化合物（V)之保護基，得到化合物（VI) (步驟2);以及將化合物（VI)之胺基以化合物（VII)醯化 (步驟3)。可使用化合物（IVb)或化合物（IVc)取代化合物 (IVa)。或者，化合物（IX)可藉由下述方式製備：使用化合 物（VIII)將化合物（VI)醯化，得到化合物（X)(步驟4); 移除化合物（X)之保護基，得到化合物（XI)(步驟5);以 及將化合物（XI)之胺以化合物（Xlla)醯化（步驟6)。當Y 為亞胺基（-NH-)時，可使用化合物（Xllb)取代化合物 (XIla)。化合物（I)可經由氧化反應自化合物（IX)製備（步 驟7)。 (步驟1) 於步驟1中，化合物（V)係藉由化合物（II)、化合物 (III)及化合物（IVa)之三種化合物的3成分縮合反應合 39 322371 201121967 成。此反應可於催化劑存在下進行β 相對於1莫耳之化合物（n)，化合物（ΙΙΙ)之使用量 為約1莫耳至2莫耳’較佳為約1莫耳至L 2莫耳。相對 於1莫耳之化合物（II)’化合物GVa)之使用量為約1莫耳 至2莫耳，較佳為約1莫耳至1.2莫耳。相對於1莫耳之 化合物（II)，催化劑之使用量為約〇. 〇1莫耳至2莫耳，較 佳為約0· 1莫耳至1莫耳。關於催化劑，可使用質子酸（乙 酸、三氟乙酸、3, 4-二羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、鹽酸、 硫酸、磷酸等）、路易士酸（Lewis acid)(BF3.Et2〇、A1C13、 InCh、TiCl4、ZrCl4、HfCl4、Cu(0Tf)2、Zn(0Tf)2、Sc(0Tf)3、 Y(0Tf )3、La(0Tf )3、Eu(OTf )3、Dy(OTf )3、Yb(0Tf )3 等）等。 若需要’可添加脫水劑例如無水硫酸鎂、分子篩等。相對 於1莫耳之化合物（II) ’脫水劑之使用量為約1至20莫 耳，較佳為約1至10莫耳。 雖然用於此反應之溶劑並無特別限制，只要能使反應 進行即可’但較佳之溶劑為乙腈、甲苯等。反應溫度通常 為0°C至100°C ’較佳為10°c至40Ϊ。反應時間通常為1 小時至100小時，較佳為1小時至24小時。於此反應中， 通常獲得内向型（endo-form)化合物（V)與外向型 (exo-form)化合物（V)之立體異構物混合物。 (步驟2) 於步驟2中，係將化合物（V)之保護基移除，以合成 化合物（VI)。此反應會隨保護基P1之種類而變化，舉例而 言，可使用 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd 40 322371 201121967

Ed. (1999), authored by Theodora W. Greene, Peter G.

Wuts, published by Wiley-Interscience 中所述之方 法。 當保護基PI為第三丁氧基羰基時，舉例而言，係使 用鹽酸之乙酸乙酯或三氟乙酸的溶液作為反應劑。若需 要’可添加曱醇、乙醇、四氫吱喃、乙腈或乙酸乙酯作為 溶劑。反應溫度通常為0°C至loot：，較佳為10〇c至4(rc。 反應時間通常為1小時至100小時，較佳為i小時至24 小時。 當保護基P1為苯曱基氧基羰基時，舉例而言，係於 氫氣氛圍下使用鈀碳作為反應劑。雖然此反應之溶劑並無 特別限制’只要能使反應進行即可’但較佳之溶劑為曱醇 或乙醇。反應溫度通常為0°C至60。〇較佳為切^至4〇〇c。 反應時間通常為1小時至100小時，較佳為1小時至24 小時。 (步驟3) 於步驟3中’係將化合物（VI)之胺基於適當縮合劑以 及視需要之鹼存在下以化合物（VII)醯化而合成化合物 (IX)。 ° 相對於1莫耳之化合物（VI)，化合物（VII)之使用量 為約1莫耳至2莫耳，較佳為約1莫耳至丨· 2莫耳。相對 於1莫耳之化合物（VI)，縮合劑之使用量為約1莫耳至1〇 莫耳，較佳為約1莫耳至1. 2莫耳。縮合劑之實例包含碳 〜亞胺（DCC(亦即，1，3-二環己基碳二亞胺）、wsc(亦即， 322371 41 201121967 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽）、DIC(亦 即’ 2-二曱基胺基異丙基氯鹽酸鹽）等）、磷酸衍生物（氰 基破酸二乙酯、二苯基填醯基疊氮化物、B〇p_ci(亦即，雙 (2-側氧基-3-噚唑啶基）次磷醯氯）等）等。此等縮合劑可單 獨使用或與添加劑（例如，N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并 三唑、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1，2, 3-苯并三啡等）組 合使用。相對於1莫耳之化合物（VI)，添加劑之使用量為 約1至2莫耳’較佳為約〇. 〇5至1. 2莫耳。關於鹼，係使 用無機鹼類，例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；芳香 族胺類，例如吡啶、二甲基吡啶等；三級胺類，例如三乙 基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基 胺基0比啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-曱基吡咯啶、 N-甲基嗎琳等；氨；或其中兩種或更多種之混合物等。 雖然用於此反應之溶劑並無特別限制，只要能使反應 進行即可，但較佳之溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、N，N_ 二甲基曱酿胺等，且可使用此等溶劑之混合物。反應溫度 通常為0°C至lOOt，較佳為l〇°C至40X：。反應時間通常 為1小時至100小時，較佳為1小時至24小時。 此外’化合物（IX)亦可根據習知方法藉由使化合物（VI) 與化合物（VII)之反應性衍生物（醯鹵（acid hal ide)、酸酐、 /舌性醋、酯、酸味唾化物（acid imidazolide)、酸疊氮化 物（acid azide)等）反應而製得。 (步驟4) 於步驟4中’係使用與步驟3相似之方法，將化合物 42 322371 201121967 ㈤之胺基以化合物㈤^合錢合物 (步驟5) 於步驟5中，係使用與步驟2相似之方法，將化合物 (X)之保護基移除而合成化合物（ΧΙ)。 (步驟6) 於步驟6中’係將化合物（χι)之胺基以化合物 或化合物（XI lb)醯化而合成化合物（a) 當使用化合物（XIla)時，传枯田血> ^ xkVTTU、係使用與步騍3相似之方法。 當使用化合物（Xllb)時，兮 進行。 量為約 於 邊反應係現需要於鹼存在下 相對於1莫耳之化合物儿人 . (XI)，化合物（Xllb)之使用 ΐ-ίΓ佳為約1莫耳至U莫耳。關 驗，係使用無機麵，例如氫化鈉、Μ⑽ 鉀等；芳香族胺類，例如n比唆、-田f —τ丞°比啶等；三級胺類， 例如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、環己^ 胺、 4-二甲基胺基t定、Ν’Ν-二甲基苯胺、心：二" 基°咐、"基嗎琳等七或其中兩種或更多種之混 合物。 雖然用於此反應之溶劑並無特別限制，只要能使反應 進行即可，但較佳係使用乙腈、曱笨、四氫吱喃、Ν Ν一二 甲基曱醯胺等，且可使用此等溶劑之混合物。反應溫度通 常為0°C至100 C ’較佳為10°c至40°C。反應時間通常為 1小時至100小時，較佳為1小時至24小時。 關於化合物（Xllb)之合成方法，可採用jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry), 5th Ed.，vol. 43 322371 201121967 14(2005, Maruzen Press) ' Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry), 4th Ed., vol. 20(1992, Maruzen Press)等所述之異氰酸酯合成方法等。 (步驟7) 於步驟7中，係使用適當之氧化劑處理化合物（ιχ)， 而使化合物（IX)轉化為相對應之化合物G)。 *相對於1莫耳之化合物（Ιχ)，氧化劑之使用量為約！ 莫耳至100莫耳’較佳為約1莫耳 π J丄旲斗至80莫耳。氧化劑之實 例二氧化錳、醌氧化劑[DDQ(亦即，2 二氯6 一二 尸]，4-苯職）、四氣苯職(2, 3, 5, 6_四氣二苯酿⑷ 寺0 進行應之溶無特別限制，只要能使反應 進仃即可，但較佳之溶劑 卜 痛、田由、S4 Λ。 馬乙腈、四虱呋喃、曱苯等。反 應▲度通常為0C至l〇(TC，較 Ρΐίδ ^ ^ 1 r η* 較佳為iOC至80°C。反應時 間通吊為1小時至100小時 „ . 权1主马1小時至24小時。 合物⑴所需之化合二⑴及:合物 =。成方法顯示於下列反應圖2中。 %

OP3 (XIU) Ζ Υ^ΟΗ 〇Γ Z-N=C=〇 i*11*) (Xllb) 步驟 步驟9 ο Ζ.„Λ 步播 (XW)

XtX? m

XtX3 O^OP3 (XV) 步嗶11

322371 44 (VIII) 201121967 化合物（VII)可藉由下述方式合成：使用化合物（Xlla) 或（Xllb)將化合物（XIII)醯化，得到化合物（XIV)(步驟 8);以及將化合物（XIV)之酯水解（步驟9)。化合物（VIII) 可藉由下述方式合成：保護化合物（XIII)之胺基，得到化 合物（XV)(步驟10);以及將化合物（XV)之酯水解（步驟 11)。 (步驟8) 於步驟8中，係使用與步驟6相似之方法，將化合物 (XIII)以化合物（Xlla)或（Xllb)醯化。 化合物（XIII)可根據例如W02008/153027中所述之方 法合成。 (步驟9) 於步驟9中，係將化合物（XIV)於鹼性條件下水解， 以合成化合物（V11)。關於驗，可使用氳氧化鈉、氳氧化舒、 氫氧化鋰等。 雖然用於此反應之溶劑並無特別限制，只要能使反應 進行即可，但較佳之溶劑為四氫咬喃、乙醇、曱醇、水等， 且可使用該等溶劑之混合物。反應溫度通常為-10°C至 100°C，較佳為0°C至80°C。反應時間通常為1小時至100 小時，較佳為1小時至24小時。 (步驟10) 於步驟10中，係保護化合物（XIII)之胺基，以合成 化合物（XV)。 該反應會隨保護基P2之種類而變化，舉例而言，可 45 322371 201121967 使用 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.

(1999)， authored by Theodora W· Greene, Peter G. M

Wuts，pub 1 ished by Wi ley-Interscience 中所述之方法。 §保δ蒦基P2為第二丁氧基幾基時’係使用二碳酸二一 第三丁酯等作為反應劑。關於鹼，係使用氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。雖然用 於此反應之溶劑並無_關，只魏使反應進行即;， 但較佳之溶劑為水、四氫料等，且可使用兩種或更多種 之溶劑混合物。反應溫度通常為至⑽。c，較佳為 至40°C。反應時間通常為η、時至刚小時，較佳為」 時至24小時。 '' 當保護基P2為苯曱基氧基羰基時 甲=為反_。_，_錢^、H本 =風鈉、破酸氫鉀、魏κ酸卸等。職用於 應之溶劑並無特別_ 、，、、匕反 之溶劑為水、四氮蝴二=:即可’但較佳 劑之混合物。反應溫度通常為代至咖^更多種此等溶

至4〇ΐ。反應時間通當A】拉 較佳為10C 時至24小時 ㊉為1小時至100小時，較佳為㈠、 (步驟11) -種==可理=使二。化合物⑴之前藥意指 條件下，㈣素、胃”反應而轉化成 322371 46 201121967 還 :合:勿⑴之化合物。因此，該化合物係經 原、水解等或經胃酸等之水解作料而轉、： 關於化合物⑴之前藥，可述及使化 “⑴ 醯化、烧化、磷酸化所得之化合物(例如經 胺基或雜環基中所含之氣原子經二十醯基化、 戊基胺基m基化、（5-f q w基化、 -4-基）甲氧基幾基化、四氫咳土，――乳雜環戊烯 三甲基乙《氧基甲基化、第絲曱基化、 罘一丁基化等所得之化合物）. 使化合物⑴之祕舰化、私、魏化或嫩化， (boratiQn)所狀化合物（·，使化合物⑴讀基經乙 醯化、棕櫚醯基化、丙醯化、二 —τ基乙醯化、琥珀醯基化、 反丁稀二酿基化、丙舰基化、二曱基胺基甲基化等 所得之化合你使化合物⑴錢基㈣化或醯胺化所得 之化合物⑽如’使化合物⑴錢基經乙基酯化、苯基醋 化、叛基甲基S旨化、二甲基胺基曱基^旨化、三甲基乙酿基 氧基甲基s旨化、乙氧基絲氣基乙基㈣、駄基g旨化、（5_ 甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）甲基酯化 、環己 基氧基羰基乙基酯化、甲基醯胺化等所得之化合物）等。此 等化合物可藉由已知之方法由化合物（1)製備。此外，化合 物（I)之前藥可為一種如 Pharmaceutical Research and Development, vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co.中所述於生理條 件下轉化成化合物（I)之化合物。 化合物（I)安全且低毒性（例如，在急性毒性、慢性毒 47 322371 201121967 性、遺傳毒性、生殖纽、d毒性、藥物交互作用及致 癌性為低的），具有優越之物理性質（例如，溶解度、膜渗 透性、代謝安定性、熱安定性）及藥物動力學，可使用作^ 展現高ΝΚ2ϋ擇性及有利功效之Νκ受體括抗劑，特別是、 NK2受體拮抗劑。 藥物交互作用為併用藥物（_⑽i t⑽t咖）或藥物 本身之血衆濃度減少或增加的現象。已知料藥物代謝酵 素如CYP會導致功效衰減，因為藥物代謝較會使併用藥 物或樂物本身之企衆濃度減少（Lin J η C ΥΡ ^ induction-mediated drug interactions: in vitro assessment and clinical implications. Pharm Res 23-1089-1116， 2006) 。 · 另一方面，藥物代謝酵素的抑制則增加併用藥物及/ 或藥物本身之血漿濃度’並引發由併用藥物及/或藥物本身 所導致之副作用。於藥物代謝酵素抑制作用中，所謂的時 間相依性抑制作用（time-dependent inhibition ; TDI)係 才曰即使抑制劑從身體消失後，仍顯現持續之抑制作用的^ 象，且已知該時間相依性抑制作用會以持續之方式大幅增 加併用藥物及藥物本身之血漿濃度（Venkatakrishnan κ. et al., Mechanism-based inactivation of human cytochrome P450 enzymes: strategies for diagnosis and drug-drug interaction risk assessment. Xenobiotica 37: 1225-1256， 2007)。 於藥物代謝酵素中，由於CYP3A涉及50%之藥品代謝， 48 322371 201121967 因此以CYP3A誘導作用或TDI為基礎之藥物交互作用會產 生極大影響’故化合物之CYP3A誘導作用與tdi的研^為 藥物研發之重要因子。由於化合物（I)在CYP3A_誘導活性 及TDI活性為低的，因此被認為誘發藥物交互作用之可处 性低。 化合物（I)具有優越之NK2受體拮抗作用，適用為哺 乳動物（小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、狼、人 類等）之下述疾病的預防及/或治療劑，例如：發炎或過敏 性疾病（特異體質過敏症（atopy)、皮膚炎、皰疹、乾癖、 氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、痰、鼻炎、類風濕性 關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性硬化症、結膜炎 膀胱炎等）、疼痛、偏頭痛、神經性疼痛、搔癢症、咳嗽， 以及中樞神經系統疾病[精神分裂症、巴金森氏症 (Parkinsonism)、憂鬱症、焦慮精神官能症、強迫性精神 官能症、恐慌症、癡呆（阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)等）等]，胃腸道疾病[功能性胃腸道疾病（腸躁症、 非潰瘍性消化不良、功能性消化不良等）、潰瘍性結腸炎、 克隆氏症（Crohn，s disease)、由尿素酶正螺旋革蘭氏陰性 菌（urease positive herical gram negative bacteria) (幽門螺旋桿菌（Helicobacter pyl〇ri)等））所引起之異常 (胃炎、胃潰瘍等）等]、嘔吐、排尿異常（頻尿、尿失禁等）、 循環疾病（狹心症、高血壓、心臟衰竭、栓塞等）、免疫異 常、癌症、ΗIV感染、心金管疾病、曰曬皮膚炎、性障礙 (sexual inadequacy)、運動失調、智力障礙或生理時間失 49 322371 201121967 調等。其中，化合物（i)適用為功能性胃腸道疾病（腸躁症、 非潰瘍性消化不良、功能性消化不良等）之預防及/或治療 劑。 含有本發明之化合物的藥劑係依據本身已知之方法 (如醫藥製劑之製造方法（例如，曰本藥典等所述之方法）） 單獨使用本發明之化合物或組合使用本發明之化合物與醫 藥上可接受之載劑獲得，且含有本發明之化合物的藥劑可 呈例如下列劑型：錠劑（包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口 腔崩解錠、口頰錠等）、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊（包含軟 膠囊、微膠囊）、片劑（troche)、糖漿、液劑、乳劑、懸浮 液、控制釋放型製劑（例如，快速釋放型製劑、持續釋放型 製劑、持續釋放型微膠囊）、喷霧劑、膜劑（例如，口腔崩 解膜、可貼附於口腔黏膜之膜）、注射劑（例如，皮下注射 劑、靜脈内注射劑、肌肉内注射劑、腹膜内注射劑）、點滴 輸液、經皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、貼劑、栓劑（例如， 直腸栓劑、陰道栓劑）、小丸劑、鼻用劑、肺用劑（吸入劑）、 眼滴劑等，經口服或非經腸方式（例如，靜脈内、肌肉内、 皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、腦内、直腸、陰道、 腹膜内、腫瘤内、腫瘤鄰近部位投予等以及直接投予至病 灶）安全地投藥。 關於醫藥上可接受之載劑，係使用常用為製劑之起始 材料的多種有機或無機載劑，其係呈賦形劑、潤滑劑、黏 結劑及崩解劑添加至固體製劑中；呈溶劑、助溶劑、懸浮 劑、等張劑、緩衝劑及舒缓劑加至液體製劑中；等。若需 50 322371 201121967 要，亦可使用製劑之添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色 劑、甜味劑等。 雖然醫藥組成物會隨劑型、投藥方法、載劑等變化， 但该組成物可依據習知方法藉由添加下述比例之本發明化 合物而製造：通常為製劑總量之0 01至1〇〇%(w/w)，較佳 為製劑總量之0. 1至95% (w/w)。 雖然化合物（I)之劑量會隨投藥途徑、症狀等變化， 但當例如經口投予至罹患腸躁症之患者（成人，體重4〇至 80 kg，例如：60 kg)時，其劑量為例如〇. 〇1至丨〇〇〇 mg/kg 體重/天，較佳為〇. 〇1至mg/kg體重/天，更佳為0.5 至1〇〇 mg/kg體重/天，特佳為Q.i至1〇 mg/kg體重/天， 又較佳為1至50 mg/kg體重/天，特佳為i至25 mg/kg 體重/天。此用量可一天投予一次或一天分2或3次投予。 此外，本發明之化合物可與其他活性成分（後文中簡 稱為併用藥物）組合使用。 雖然當本發明之化合物呈單劑使用時係展現優越的 NK文體拮抗活性’特別是NK2受體拮抗活性，但與一種或 多種併用藥物一起使用時，仍可進一步增強其效果（多重藥 劑之組合用法）。 關於併用藥物，舉例而言，可述及下列者。 (1)糖尿病治療劑 騰島素製劑（自牛或豬之胰臟萃取的動物胰島素製劑； 使用大腸桿菌或酵母菌經基因工程技 術合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素； 51 322371 201121967 胰島素之片段或衍生物等）、胰島素增敏劑（皮利酮 (pioglitazone)鹽酸鹽、曲格列酮（troglitazone)、羅格 列酮（rosiglitazone)或其順丁稀二酸鹽等）、α-葡萄糖苷 酶抑制劑（例如，伏格列波糖（voglibose)、阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇（miglitol)等）、雙胍類（biguanide) (芬福明（phenformin)、曱福明（metformin)、丁福明 (buformin)等）、磺醯脲類（甲苯磺丁脲（tolbutamide)、格 列本脈（运1化611(：1&111丨(16)、格列齊特（厓11(：1&乙1(16)、氯確丙 腺（chlorpropamide)、妥拉續脲（tolazamide)、醋項己脲 (acetohexamide)、格列°比脈（glyclopyramide)、格列美脲 (glimepiride)等）、其他胰島素促分泌劑（瑞格列奈 (repaglinide)、赛格列奈（senaglinide)、米格列奈 (mitiglinide)或其鈣鹽水合物、那格列奈（nateglinide) 4)、GLP-1促效劑（利拉鲁肽（liragiufide)等）、二肽基 肽酶iv抑制劑（西他列汀（sitagliptin)、維達列汀 (vildagliptin)、赛沙列汀（saxagiiptin)、阿洛列汀 (alogliptin)等）、/53 促效劑（（2R)-6-[(2R)-2-{[(2R)-2- (3-氯苯基）-2-經基乙基]胺基}丙基]_2,3_二氫_1>4_苯并 二氧雜環己稀-2-鏡朴葡萄崎生抑㈣醣鱗酸化 酶抑制劑、葡萄糖-6 -罐酸酶抑制劑、升糖素抬抗劑等）等。 (2 )糖尿病併發症治療劑 搭聽還原酶抑制劑（雷尼司他（rani restat)、依帕司 他（epalfestat)、利多司他（lid〇restat)、菲達司他 (fuiarestat)等）、神經生長促進劑（可倫拉麥 322371 52 201121967 ， （coleneuramide)等）等。 (3 )抗局脂血症藥齊ij 作為膽固醇合成抑制劑之他、汀類（statin)化合物（並 伐他、;丁（PraVaStatin)、辛伐他汀（simvastatin)、洛伐曰他 /丁（lovastatin)阿伐他汀（at〇rvastatin)、氟伐他汀 (fluvastatirO、西立伐他汀（cerivastatin)、或其鹽類（鈉 鹽等）等）、！稀合成酶抑制劑或具有三酸甘油脂降低作用 之貝特類（fibme)化合物（苯扎貝特（bezafibme)、氣貝 特（clofibrate)、雙貝特（simfibrate)、克利貝特 、 (clinofibrate)等）等。 (4) 降血壓劑 血管收縮素轉化酵素抑制劑（卡托普利（c a p t 〇 p r丨丨）、 依拉普利（enalapril)、地拉普利（delapril)等）、血管收 縮素II拮抗劑（洛沙坦（losartan)、坎地沙坦西來替昔酯 (candesartan cilexetii)等）、鈣離子拮抗劑（馬尼地平 (manidipine)、硝苯地平（nifedipine)、氨氣地平 (amlodipine)、依福地平（ef〇nidipine)、尼卡地平 (nicardipine)等）、可樂定（cl〇nidine)等。 (5) 抗肥胖劑 作用於中樞神經系統之抗肥胖藥物（右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、芬氟拉明（fenfluramine)、芬特明 (phentermine)、西布曲明（sibutramine)、安非拉酮 (amfepramon)、右旋安非他命（dexamphetamine)、美新達 (mazindol)、苯基丙醇胺、氯苄雷司（cl〇benz〇rex)等）、 53 322371 201121967 胰脂酶抑制劑（奥利司他（orlistat)等）、/33促效劑、食 慾抑制肽（anorectic peptide)(瘦素（leptin)、CNTF(睫狀 神經營養因子）等）等。 (6) 胃腸道疾病治療劑 抗便秘藥物（鲁比前列素（lubiprostone)等）、胃酸分 泌抑制劑（H2阻斷劑、質子幫浦抑制劑等）、胃腸蠕動促進 藥物（阿洛司瓊（alosetron)、雷莫司瓊（ramosetron)、莫 沙必利（mosapride)、替加色羅（tegaserod)等）。 (7) 利尿劑 黃嘌呤衍生物（可可鹼水揚酸鈉、可可鹼水揚酸約 等）、噻亞咕類（thiazide)製劑（乙噻亞咕（ethiazide)、環 戊0塞亞咕（cyclopenthiazide)、三氣嗟亞咕 (trichloromethiazide)、氫氯β塞亞咕 (hydrochlorothiazide)、氫氟嗟亞咕 (hydroflumethiazide)、苯曱基氫氯嗟亞咕 (benzylhydrochlorothiazide)、戊氟嘆亞咕 (penf lutizide)、聚噻亞咕（polyhiazide)、曱氣噻亞咕 (methychlothiazide)等）、抗醛固酮製劑（螺内酯 (spironolactone)、胺苯喋啶（triamterene)等）、碳酸脫 水酶（carbonate dehydratase)抑制劑（乙醢唑胺 (acetazolamide)等）、氯苯磺醯胺製劑（氣噻酮 (chlortalidone)、美呋西特（mefruside)、吲達帕胺 (indapamide)等）、阿佐塞米（azoSemide)、異山梨醇 (isosorbide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、°比嘻他尼 54 322371 201121967 (piretanide)、布美他尼（bumetanide)、吱塞米 (furosemide)等。 (8) 化學治療劑 烧化劑（環填Si胺（cyclophosphamide)、依弗醯胺 (ifosfamide)等）、代謝拮抗劑（甲胺嗓吟（methotrexate)、 5-氟脲嘧咬（5-fluorouracil)等）、抑癌抗生素（絲裂黴素 (mitomycin)、阿黴素（adriamycin)等）、植物衍生之抑癌 劑（長春新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine)、紫杉 醇（Taxol)等）、順鉑（cisplatin)、卡鉑（carboplatin)、 依托泊苷（etoposide)等。特別是5-氟脲嘧啶衍生物如氟 鐵龍（furtulon)、新氟鐵龍（Neo-furtulon)等。 (9) 免疫治療劑 微生物或細菌衍生之成分（胞壁酿二狀（muramy 1 dipeptide)衍生物、匹西板尼（Picibanil)等）、免疫增強劑 多醣類（香菇多醣（lentinan)、裂褶多醣（schiZOphyllan)、 雲芝多醣（krestin)等）、經遺傳工程之細胞激素（干擾素、 介白素（IL)等）、群落（colony)刺激劑（顆粒球群落刺激因 子、紅血球生成素等）等。特別是IL-i、il-2、IL-12等。 (10) 在動物模式或臨床用途已確定顯示惡病質改善效果 之藥物 黃體酮（progesterone)衍生物（甲地孕酮 (megesterol)乙酸鹽等）、甲氧氣普胺（met〇cl〇pramide) 藥劑、四氫類大麻酚藥劑（有關前述三種藥劑，請參見 Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225 322371 55 201121967 1994)、脂肪代謝改善劑（二十五碳烯酸等）（請參見British

Journal of Cancer，vol. 68，pp. 314-318，1993)、生長 激素、IGF-卜抗誘發惡病質（cachexia)之因子如TNF-α、 LIF、11-6及抑瘤素M (oncostatin M)等的抗體等。 (11) 消炎藥 類固醇藥劑（地塞米松（dexamethasone)等）、玻尿酸 鈉、環氧化酶抑制劑（叫卜朵美辛（indomethacin)、可多普洛 菲（ketoprofen)、洛索洛芬（l〇x〇profen)、美洛昔康 (meloxicam)、安°比昔康（ampiroxicam)、塞來昔布 (celecoxib)、羅非考昔（rofecoxib)等）等。 (12) 其他 醋化抑制劑、作用於中樞神經系統之藥物（抗抑鬱劑 如去曱丙米哄（desipramine)、阿米替林（amitripty 1 ine)、 丙米哄（imipramine)、氟西 丁（fluoxetine)、帕羅西 ί丁 (paroxetine)、多塞平（doxepin)、卡巴氮平 (carbamazepine)等）、抗痙攣劑（拉莫三畊（lamotrigine) 等）、抗心律不整劑（美西律（mexiletine)等）、内皮素受體 拮抗劑（阿曲生坦（atrasentan)等）、單胺吸收抑制劑（曲馬 多（tramadol)等）、吲哚胺吸收抑制劑（例如，氟西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine))、麻醉藥品止痛劑 (嗎_等）、GABA受體促效劑（力σ巴喷丁（gabapentin)等）、 GABA吸收抑制劑0塞加賓（tiagabine)等）、<2 2受體促效劑 (可樂定（clonidine)等）、局部止痛劑（辣椒素（capsaicin) 等）、蛋白質激酶C抑制劑（鲁伯斯塔（ruboxistaurin)等）、 56 322371 201121967 抗焦慮藥物（苯二氮呼（benzodiazepin)等）、抗抑鬱劑（阿 米替林（amitriptyline)、丙米畊（imipramine)、氯米帕明 (clomipramine)、度硫平（dosulepin)、阿莫沙平 (amoxapine)等）、磷酸二酯酶抑制劑（西地那非 (sildenafil)等）、多巴胺受體促效劑（阿朴嗎啡 (apomorphine)等）、抗膽鹼激導性（anticholinergic)劑、 α 1受體阻斷劑（坦索羅辛（tamsulosin)等）、肌肉鬆弛劑 (巴氣芬（baclofen)等）、鉀離子通道開啟劑（尼可地爾 (nicorandil)等）、鈣離子通道阻斷劑（硝苯地平 (nifedipine)等）、阿茲海默症之預防及/或治療藥物（多奈 旅齊（donepezil)、利斯迪明（rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)等）、巴金森氏症之治療藥物（L_j)〇pA等）、 抗血栓劑（阿斯匹靈、西洛他唾（cil〇staz〇i)等）、nk2受 體拮抗劑、HIV感染之治療藥物（沙奎那韋（saquinavir)、 齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定（lamivudine)、奈韋拉 平（nevirapine)等）、慢性阻塞性肺病之治療藥物（沙美特 羅（salmeterol)、噻托溴銨（tiotropium br〇mide)、西洛 司特（cilomilast)等）等。 就組合使用本發明之化合物與併用藥物而言，本發明 之化合物與併用藥物的投藥時機並無限制。本發明之化合 物與併用藥物可同時投予至投藥對象或可於不同時間投 予。當以交錯方式投予時，時間差會隨所投予之活性成分、 劑型以及投藥方法變化。舉例而言，當先投予併用藥物時， 本發明之化合物可在投予併用藥物丨分鐘至3天，較佳1〇 322371 57 201121967 分鐘至1天，更佳15分鐘至1小時後投藥。當先投予本發 明之化合物時，併用藥物可在投予本發明之化合物丨分鐘 至1天，較佳10分鐘至6小時，更佳15分鐘至1小時後 投藥。 本發明之化合物與併用藥物的投藥模式並無特別限 制，只要將本發明之化合物與併用藥物於投予時魬合即 可。此等投藥模式之實例包含下列者： ^ (1)本發明之化合物與併用藥物同時製造，產生單一投藥製 (2)本發明之化合物與併用藥物分開製造，產生兩種製劑， 以相同投藥途徑同時投藥。 (3)本發明之化合物與併用藥物分開製造，產生兩種製劑， 以相同投藥途徑但不同時間投藥。 ⑷本發明之化合物與併用藥物分開製造，產生兩種製劑， 以不同投藥途徑同時投藥。 ⑸本發明之化合物與併用藥物分開製造，產生兩種製劑， 以^投藥途徑於列相投藥（例如，以先投予本發明之 :合=予併用藥㈣序投藥，或以相反順序投藥） ’此等投賴式及其併用藥劑（e。隨此的 叩咖）係統稱為本發明之併用藥劑。 化合藥劑的毒性低，且舉例而言，本發明之 上;之併用藥物可依據本身已知方法與醫藥 式（局部、直腸、靜脈等 >藥生可女全地經口服或非經腸方 又老之醫藥組成物（例如，錠劑（包 322371 58 201121967 含糖衣錠、膜衣錠）、粉劑、粒劑、膠囊（包含軟膠囊）、溶 液、注射劑、栓劑、持續釋放型製劑等）。 關於可用於製備本發明之併用藥劑的醫藥上可接受 之載劑，可使用與前述本發明之醫藥組成物所使用之載劑 相似者。 於本發明之併用藥劑中，本發明之化合物與併用藥物 的混合比例可依投藥對象、投藥途徑、疾病等適當地選擇。 於本發明之併用藥劑中，本發明之化合物的含量係依 製劑形式而異，且通常占整體製劑的約0.01至99.99重量 %，較佳為約0. 1至50重量％，又較佳為約0. 5至20重量°/〇。 於本發明之併用藥劑中，併用藥物之含量係依製劑形 式而異，且通常占整體製劑的約0. 01至99. 99重量％，較 佳為約0. 1至50重量％，又較佳為約0. 5至20重量°/〇。 於本發明之併用藥劑中，添加劑（例如載劑等）之含量 係依製劑形式而異，且通常占整體製劑的約1至99.99重 量％，較佳為約10至90重量％。 若本發明之化合物與併用藥物個別分開製備時，可採 用相同之含量。 本發明之併用藥劑的劑量係依本發明之化合物的種類、 年齡、體重、症狀、藥物形式、投藥方法、投藥途徑、疾 病、投藥期等而異，且可經適當選擇。例如，對罹患腸躁 症之患者（成人，體重：約60kg)而言，當經口投予該組合 藥劑時，本發明之化合物或併用藥物之劑量通常分別為約 0. 01 至 2000mg/kg/天，較佳為約 0. 01 至 500mg/kg/天， 59 322371 201121967 更佳為約0·1至約l〇〇mg/kg/天，特佳為約〇」至約50 g g/天尤佳為約1. 5至約30mg/kg/天，可一天投藥一 人或刀數-人投藥。當然，由於上述劑量會隨不同情況而異， 因此有時候可能低於上述劑量即已足夠，H者，有時候可 能必須投予超出上述劑量範圍之量。 併用藥物之量可設定為任何值，除非出現有問題之副 作用。併用藥物之每日劑量係隨個體之病情嚴重程度、年 齡、性別、體重、敏感性差異、投藥期、投藥間隔、及醫 藥製劑之性質、藥理學、種類、有效成分之種類等等而異， 並無特定限制，舉例而言，當以口服方式投藥時，該藥物 之用量通常為每公斤哺乳動物體重投予約0. 001至2000 mg ’較佳為約0. 01至500 mg，又較佳為約〇. 1至1〇〇 mg ， 通常一天分1至4次投藥。 實施例 本發明係利用下列參考例、實施例、製備例與試驗例 於後文更加詳細說明，惟該等實施例並非用以限制本發明。 作為起始材料之化合物可依據W02008/153027及 W02005/105802中所述之方法或其類似方法合成及使用。 於下列參考例及實施例中，「室溫」通常表示約1(TC 至約35°C之溫度範圍。除非另行指示’「％」表示重量％。 LCMS (ESI 或 APCI)係使用 Waters LC-MS 系統（ZQ, ZMD-1， ZMD-2)或Agi lent G6100系列LC/MSD系統測量。氫核磁共 振CH-NMR)光譜係使用Varian Mercury-300氫核磁共振儀 器（300 MHz)或 Bruker Ultra Shield-300 氫核磁共振儀器 60 322371 201121967 (300 MHz)測量，且係使用四曱基矽烷（TMS)作為内標準品， 以5值（ppm)表示。氯或溴之元素分析係使用ICS-1500 (由 Dionex製造）進行’而碳、氫及氮之元素分析係使用Vario EL (由 elementar 製造）或 Vario MICRO CUBE (由 elementar 製造）進行。水含量係使用AQ-2100(HIRANUMA)Karl Fischer電量滴定儀測量（電量滴定法）。 (參考例1) 合成（1S，2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-曱基-111-吡唑-：1-基） 苯基]裁基}胺基）環己烧叛酸乙醋

將（lS，2R)-2-胺基-5, 5-二氟環己烷羧酸乙酯（7. 35g)、 4-(3-甲基-1Η-σ比0坐-1-基）苯甲酸（7.89g)、三乙基胺 (9.89g)、N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽 酸鹽（7. 48g)、1Η-1，2, 3-苯并三唑—醇（2. 72g)及乙腈 (355mL)之混合物於室溫攪拌12小時。於反應混合物中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物，以鹽 水洗條，並經無水硫酸錢脫水。滤除脫水劑，並於減壓下 濃縮濾液。使殘餘物經再結晶（再結晶溶劑：乙酸乙酯，己 院）純化，得到呈無色結晶之標題化合物（13. 0g)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ： l.〇8 (3Η, t, J=7. 0 Hz), 1.76-2.02 (3H, m), 2. 03-2.33 (5H, m), 2.61 (1H, dd, J=33. 5, 3.2 Hz), 2.89-3.05 (1H, m), 3. 85-4. 19 (2H, m), 4.67-4.81 61 322371 201121967 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.77-7.95 (4H, m), 8.27 (1H, d, J=9. 1 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.7 Hz). (參考例2) 合成（IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-甲基-111-«比唑-1-基） 苯基]羰基}胺基）環己烷羧酸

於（IS, 2R)-5, 5_ — 氣~2_({[4-（3-曱基-111-〇比唾-1-基） 本基]幾基}胺基）環己烧叛酸乙g旨（13. 3g)之曱醇（l7〇mL) 溶液中添加1N氫氧化納水溶液（7〇mL)，並於室溫授拌混合 物12小時。於減壓下蒸發曱醇，使用乙醚洗滌殘餘物，並 以1N鹽酸中和。使用乙酸乙酯萃取有機層，以鹽水洗滌， 並經無水硫酸鎂脫水。濾除脫水劑，並於減壓下濃縮濾液。 使殘餘物經再結晶（再結晶溶劑：二異丙醚）純化，得到呈 無色結晶之標題化合物（9. 00g)。 ]H-NMR (DMS0-d6) 1.73-2.24 (5H, m), 2.28 (3H, s), 2.53-2.84 (1H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 6. 38 (1H, d, J=2. 3 Hz), 7. 81-8. 01 (4H, m), 8. 23 (1H, d，J=9.1 Hz), 8·47 (1H，d，J=2.7 Hz), 12.45 (1H，s). (參考例3) 合成2, 2-二甲基丙酸 {2-[(331{'41^，肋1〇-1-{[(13,21〇-5,5-二氟-2-({[4-(3- 曱基-1H-吡唑-1-基）苯基]羰基}胺基）環己基]羰基卜 62 322371 201121967 2, 3, 3a，4, 5’ 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-4-基]-1H- °米e坐-1 -基}曱基醋

將 2, 2-二曱基丙酸{2-[(3&8*，41^，95尺*)- 2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1Η-β比洛并[3, 2-c]喹琳-4-基]-1Η- 咪唑-ι-基}曱基酯二鹽酸鹽（1.00 g)、（1S，2R)_5 5_二氟 -2-({[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯基]羰基丨胺基）環己烷 緩酉夂（0. 850g)及二乙基胺（〇. 978 mL)於N，N-二曱基甲醯胺 (20mL)中混合。使反應混合物冷卻至〇°c，添加氰基磷酸 二乙酯（0.434mL)，並於室溫攪拌混合物12小時。將水添 加至反應混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物，以鹽水洗 滌，並經無水硫酸鎂脫水。濾除脫水劑，並於減壓下濃縮 濾液。使殘餘物經矽膠管柱層析法（沖提液乙酸乙酯：己烷 =50:50至100:0)純化，得到呈非晶形固體之標題化合物 (1.38g) 〇 LCMS， m/z 700(M+1) (參考例4)

322371 63 201121967

將 2, 2-二曱基丙酸{2-[(3&尺*,41^，％1〇-1-{[(1S，2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-曱基-lH-η比唑-1-基）苯 基]羰基}胺基）環己基]羰基}-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡 咯并[3, 2-c]喹啉-4-基;HH-咪唑-1_基}曱基酯（1. 38g)、 28%氨水（lOmL)及曱醇（10mL)之混合物於室溫攪拌12小 時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶於乙酸乙酯中， 以鹽水洗滌’並經無水硫酸鎂脫水。濾除脫水劑，並於減 壓下濃縮濾液。使殘餘物經矽膠管柱層析法（沖提液乙酸乙 酯：己烷=50:50至100:0)純化，得到呈非晶形固體之標題 化合物（680mg)。 LCMS, m/z 586(M+1) (參考例5) 合成（3aR，4R，9bR*)-4-(l-{[(2, 2-二甲基丙醢基）氧基] 甲基}-1Η-咪唑-2-基）-8~氟-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡 哈并[3,2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯

將2, 2-一甲基丙酸（2-甲醯基一;[JJ-咪唑_1_基）甲基酯 322371 64 201121967 (1.9g)、4-氟苯胺（lg)及曱苯（3〇mL)之混合物於冰冷卻下 攪拌2小時。於反應混合物中添加2, 3-二氫-1 Η-吡咯-1 -羧酸第三丁酯（2. 5g)及參（三氟曱磺酸）鏑（Dy(〇Tf)3) (0.27g)，並使混合物於室溫攪拌1〇小時。於減壓下濃縮 反應混合物，並添加水。使用乙酸乙酯萃取混合物，以鹽 水洗滌，並經無水硫酸鎂脫水。濾除脫水劑，並於減壓下 濃縮濾液。使殘餘物經矽膠管柱層析法（沖提液乙酸乙酯： 己烷=3: 7)純化，得到呈非晶形固體之標題化合物（411mg)。 lH-NMR (CDCh) (5： 1.17-1.22 (9H, m), 1.48-1.62 (9H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.07-2.25 (1H, m), 2.60-2.78 (1H, m), 3.16-3.47 (2H, m), 4.30-4.55 (1H, m), 4.80- 5.00 (1H, m), 5.25-5.40 (1H, m), 5.79-6.05 (2H, m), 6.51-7.50 (5H, m). (參考例6) 合成 2, 2-二曱基丙酸{2一[(3aS*，4R*，9bR*)_8一氟 -2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-iH-n比u各并[3, 2-c]啥琳-4-基]-111- 咪唾-1 -基}甲基酯二鹽酸鹽

於 〇〇C ’ 在（3沾*，41^，肋1〇_4-(1-{[(2,2-二甲基丙醯 基）氧基]曱基}-1Η~味唾一2-基）-8-氣-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六 氯-1Η-°比洛并[3, 2-c]喹啉_ι_羧酸第三丁酯（4iimg)之甲 醇（10mL)溶液中添加4N氣化氫之乙酸乙酯（174mL)溶液， 65 322371 201121967 使混合物於室溫攪拌12小時，並於減壓下濃縮，得到呈非 晶形固體之標題化合物（321mg)。 LCMS, m/z 373(M+1) Ή-NMR (DMSO-de) δ: 0. 94-1. 27 (l〇H, m), 1. 56-1. 76 (1Η, m), 1.99 (2H, s), 2.92-3.23 (3H, ra), 5.16 (2H, dd, J=58. 6, 3.2 Hz), 6.07-6.33 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=9. 0, 5. 3 Hz), 7. 00-7. 12 (1H, m), 7. 22-7. 53 (1H, m), 7.82 (1H, s). (參考例7) 合成2, 2-二曱基丙酸 {2-[(3aR，4R*，9bR*)-l-{ [ (IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3- 曱基-1Η-η比。坐-i-基）苯基]幾基}胺基）環己基]幾基卜8_氟 -2’ 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吼咯并[3, 2-c]喹琳-4-基]-1H- 咪唑-1-基丨甲基酯

依據參考例3之相同方式，使用2, 2-二甲基丙酸 {2-[(3aS，4R，9bR*)-8-|L-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-111-°比洛 并[3, 2-c]喹啉-4-基]-1H-咪唑-l-基}曱基酯二鹽酸鹽及 (IS，2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-甲基-111-吼唑-1-基）苯基] 幾基丨胺基）環己烷羧酸合成標題化合物。 LCMS, m/z 718(M+1) 66 322371 201121967 (參考例8) 合成 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[(3aR，4R，9bR )-8-敗-4-(1H-咪唑-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1Η-η比咯并[3, 2_c] 喹啉-1-基]羰基丨環己基]-4-(3-曱基_1H-吡唑-1-基）苯曱 醯胺

依據參考例4之相同方式，使用2, 2-二甲基丙酸 {2-[(3aR*，4R*，9bR*)-h{[(lS，2R)-5,5-:l-2-({[4-(3-甲基-1H-吼唑-1-基）苯基]羰基}胺基）環己基]羰基}-8-氟 -2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-4-基]-1H-咪唑-l-基}曱基酯合成標題化合物。 LCMS, m/z 604CM+1) (參考例9) 合成（3aS，4R，9bR*)-4-e塞吩-3-基-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫 -1Η-η比咯并[3, 2_c]喹啉二鹽酸鹽

依據參考例6之相同方式，使用（3aR*, 4R*，9bR*)-4-。塞吩-3-基-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2_c]哇淋 一1 一敌酸第三丁酯合成標題化合物。 322371 67 201121967 LCMS， m/z 257(M+1) (參考例10) 合成 N-[(lR，2S)-4,4-二氟-2-{[(3aR*，4R' 9bR*)-4-噻吩 _3-基-2, 3, 3a, 4, 5，9b-六氫_1Η_Π比咯并[3, 2-c]喧琳基] 羰基}環己基]-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺

依據參考例3之相同方式，使用（3aS\ 4R'9bR〇-4-嗔吩-3-基-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫-1Η-α比B各并[3, 2-c]啥琳 二鹽酸鹽及（1S，2R)-5, 5-二氟_2-({[4-(3-曱基-1H-吡唑 -1-基）苯基]羰基}胺基）環己烷羧酸合成標題化合物。 ]H-NMR (CDCh)5: 1.58-2.27 (7H, m), 2.33-2.70 (5H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.05-6.65 (6H, m), 6.70-7.50 (8H, m), 7.70-7.99 (6H, m). (參考例11) 合成 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[(3aR' 4R' 9bR*)-8-氟-4-苯基-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基] _厌基}環己基]-4-(3-甲基~1H-0比0坐-1-基）苯甲酼胺

322371 68 201121967 依據參考例3之相同方式，使用（3aS\ 4R' 9bR*)-8-氟-4-苯基-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吼咯并[3, 2-c]喹啉 二鹽酸鹽及（1S，2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-甲基-111-吡唑 -1-基）苯基]羰基}胺基）環己烷羧酸合成標題化合物。 LCMS, m/z 614CM+1) (參考例12) 合成2, 2-二甲基丙酸（2-甲醯基-1H-咪唑-1-基）曱基酯

於室溫，在1H-咪唑-2-曱醛（150g)、碳酸鉀（258g) 及N，N-二曱基甲醯胺（3L)之混合物中添加2, 2-二甲基丙 酸氯甲酯（259g)，並使混合物於55°C攪拌18小時。將混 合物冷卻至室溫，濾除不溶物質，並濃縮濾液。使用乙酸 乙酯（2.25L)稀釋殘餘物，以5%碳酸氫鈉水溶液（1.5L)及 鹽水（0. 75L)洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃縮。使殘餘物 經矽膠管柱層析法（沖提溶劑乙酸乙酯：己烷=30:70至 40:60)純化，得到呈油之標題化合物（291g)。 !H-NMR (CDCh) δ: 1. 17 (9Η, s), 6. 30 (2H, s), 7. 28-7. 31 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 9.84-9.86 (1H, in). (參考例13) 合成（3aR' 4R' 9bi〇-4-(l-{[(2, 2-二甲基丙醯基）氧基] 曱基卜1H-咪唑-2-基）-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫-1H-吼咯并 [3, 2-c]喹啉-1-羧酸第三丁酯 69 322371 201121967

於苯胺（28. 6g)之曱苯（1050mL)溶液中添加無水硫酸 鎂（lllg)及2, 2-二曱基丙酸（2-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲 基酯（70g)，並使混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物 中添加參（三氟甲磺酸）鏑（37. 4g)，並歷時1小時滴加2, 3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯（69g)之曱苯（350mL)溶液。 攪拌12小時後，過濾反應混合物，並使濾液直接經矽膠管 柱層析法（2.1 kg,沖提溶劑乙酸乙酯·.己烷=1:3至3:2) 純化，得到呈淡褐色非晶形固體之標題化合物（51.7 g)。 Ή-NMR (CDCh) δ: 1.19 (9Η, s), 1.46-1.63 (9H, m), 1.66-1.85 (1H, m), 2.13-2.34 (1H, ra), 2.62-2.83 (1H, m), 3.20-3.57 (2H, m), 4.46-4.63 (1H, m), 4.92-5.04 (1H, m), 5.25-5.49 (1H, m), 5.77-5.93 (1H, m), 5.96-6.07 (1H, m), 6.57-6.67 (1H, m), 6.71-6.82 (1H, m), 6.98-7.16 (3H, m), 7.45-7.74 (1H, m). (參考例14) 合成2, 2-二曱基丙酸 {2-[(3aS*，4R*，9bR*)-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并 [3, 2-c]嗜琳-4-基]-1H-咪唾-l-基}甲基酯二鹽酸鹽 70 322371 201121967

2HCI co； r> 使用乙酸乙酯稀釋得自參考例13之（3aR' 4R* -4—(卜{[(2, 2-二曱基丙醯基）氧基]曱基卜1H〜味啥〜2 ) 基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1Η-σ比嘻并[3, 2~c]嗤啦 弟二丁酯，以鹽水洗滌該溶液，經硫酸鈉脫水後，、農 將殘餘物（92g)溶於乙腈（460mL)中，並於冰冷卻 縮。 1卜緩慢、、高 加抓氯化氫之乙酸乙酯（920mL)溶液。於室溫搜掉3 ^ 時後，將乙酸乙酯（180mL)滴加至反應混合物中，進· 5小 拌現合物18小時。再將乙酸乙酯（460mL)滴加$ 步搜 . 此展合& 中，進—步攪拌混合物3小時，接著再於冰冷饰 切 下 〇 小時。於氮氣流下，過濾收集沉澱物，並以乙猜/乙萨 混合溶劑（1:3.4，3_7 L)洗滌’得到粗結晶。再次酯 (3沾'攸*，龍*)-4-(1-{[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]甲用 基卜1H-咪唑-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-ih~吡咯并 [3’2-c]喹啉_丨_羧酸第三丁酯（92g)進行相似之反應操 作，並將2批次合併，得到粗結晶（156g)。於 = 的C，將所 f粗結晶（78g)溶於曱醇（234 mL)中，再於相㈤溫度緩慢 滴加乙酸乙酯（650mL)，並攪拌混合物J小時。於55。〇再^ 滴加乙酸乙自旨（52GmL)’於相同溫度攪拌混合物i小時 於室溫擾拌18小時。過濾收集沉澱物，以甲醇/乙酸乙酉旨 混。溶劑UG:9G)祕，並賴，得到標題化合物。將剩餘 322371 71 201121967 之粗結晶（78g)以相似操作法再結晶，並將2批次合併，得 到138 g之標題化合物。 H-NMR (DMS0-d6) δ: 1. 1(Μ· 21 (9H，m)，1. 73 (1H，brs)， 187-2.10(111, m)，2. 93-3. 24 (3H，m)，5·01 (1H，brS)， 5.24 (1H, brs), 6. 09-6. 19 (1H, m), 6. 21-6. 33 (1H, ra), 6.58-6.73 (1H, m), 6.74-6.91 (2H, in), 7.11-7.23 (lH, 7.43 (1H，d，J=7. 3 Hz), 7.57 (1H，brs), 7.72-7.89 OH, m), 10.80 (1H, brs). (參考例15) 合成8-{[(lRM —苯基乙基]胺基氧雜螺[4 5]癸 -7-烯-7-羧酸乙酯

將8-羥基-1，4-二氧雜螺[4· 5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯 (230g)、（1R)-1-苯基乙胺（147g)及對曱苯磺酸單水合物 (9. 58g)之甲苯（1.6L)混合物於7〇。(：攪拌1小時，加熱回 流16小時同時以迪安-斯塔克分離器（Dean_Stark 脫水。濃縮反應混合物，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（沖 溶劑己烧：乙酸乙酯=1 〇: 1至6:1)純化，得到呈黃色固體 之標題化合物（290g)。 ]H-NMR (CDCh) (5: 1.28 (3H, t, J=7. 0 Hz), 1.48 (3H, d, J=6. 8 Hz), 1. 58-1. 73 (2H，m), 2· 21 (1H，dt, J=14· 4 322371 72 201121967 4* 14 (2H, (5H, m)， 6. 3 Hz)，2. 46-2. 59 (3H，m)，3. 87-4· 03 (4H，m) q，J=6.9Hz)，4. 58-4. 65 (1H，m)，7. 21-7.35 9.41 (1H，d，J=7.2 Hz). (參考例16)

合成（7S，8R)-8-{[(lRM-笨基乙基]胺基卜l 二 [4· 5]癸烷-7-羧酸乙酯氩溴酸鹽 _雜螺

0^0 HBr ^CH3 於0 C ’將棚風化納（73. 2g)分成數小部分添加 酸（1220mL)中。使反應混合物於室溫攪拌分梦，異丁 至 卻空 〇°C，並於相同溫度滴加8-{[(iR)-卜苯基乙基]胺義} 1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯（2〇〇g)之異丁酽 (300mL)溶液。使混合物於室溫攪拌18小時，冰冷卻至^ 至1(TC，並以水（400mL)及8N氫氧化鈉水溶液（1 75l): 化（pH=9)。使用乙酸乙酯（2. 5L)萃取有機層，將水（2 5l) 添加至水層，並再次以乙酸乙酯（2. 5L)萃取混合物。使用 1N氫氧化鈉水溶液（L6L與〇.8L)及鹽水（16L)洗滌合併 之有機層，並以硫酸鎂脫水。過濾後，使濾液進行NH_矽 膠管柱層析（1.0kg,沖提溶劑乙酸乙酯），並濃縮。將所得 殘餘物溶於乙酸異丙酯（2. 1L)中，冰冷卻至〇至10〇c，並 滴加以乙酸異丙酯（2〇〇 mL)稀釋的25%溴化氩之乙酸（I99g) /谷液。擾拌混合物2小時，過遽收集所得之結晶，以乙酸 異丙酯（500 inL)洗滌，並乾燥，得到粗結晶（2〇8g)。於 73 322371 201121967 70°C ’將所得之粗結晶（293g)溶於乙醇（310mL)及乙酸乙酯 (310 mL)中。於相同溫度’將乙酸乙酯（735mL)緩慢滴加至 此溶液中’接著再緩慢滴加庚烧（735mL)，以使結晶沉澱。 於相同溫度攪拌該懸浮液30分鐘，再於室溫攪拌1小時。 過濾收集所得之結晶，以乙酸乙酯/己烷混合溶劑（1:1， 200mL)洗務’並乾燥，得到230g之粗結晶。於7〇°C，將 所得之粗結晶（229 g)溶於乙醇（273 mL)及乙酸乙酯（273 mL)中。於相同溫度’將乙酸乙酯（572 mL)緩慢滴加至此溶 液中’接著再緩慢滴加庚烷（572 mL)，以使結晶沉澱。於 70C攪拌該懸浮液30分鐘，並再次緩慢滴加庚烧（572 mL)。於70 C攪拌混合物30分鐘’接著於室溫櫈拌^小時， 然後再於0C攪拌1小時。過濾收集所得之結晶，以乙酸 乙酯/己烷混合溶劑（1:1，500 mL)洗滌，並乾燥，得到185 g之粗結晶。於70°C，將所得之粗結晶（25〇 g)溶於乙醇（25〇 mL)及乙酸乙酯（250 mL)中❶於相同溫度，將庚烷（75〇mL) 煖慢滴加至此溶液中，以使結晶㈣。於㈣溫度㈣3〇 分鐘後，將庚烷（750 mL)滴加至此懸浮液中，進一步攪拌 該混合物30分鐘，接著再於室溫授拌2小時。過滤收集所 得之結晶，以乙酸乙酯/己烷混合溶劑（1:2, 5〇〇mL)洗滌， ϋ乾燥，得到呈無色結晶之標題化合物（227g)。 «MMR (DMS0-d6) δ: 1.26 (3H, t，>7.1 Hz)，1.30-1.79 (7H, m), 1.85-2. 07 (1H, m), 2. 13-2. 28 (1H, m), 3.15-3.33 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 3.81-3.95 (2H, m), 4.16 (2H, in), 4.48 (1H, m), 7.36-7.52 (3H, m), 7.67 322371 74 201121967 • 58'9. l〇 (2H, m). (2H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), (參考例17) 合成低81〇-8-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烧—7_叛酸乙 酯氫溴酸鹽

將（7S，8R)-8-{[(lR)-l-笨基乙基]胺基卜14_二氧 雜螺[4. 5]癸烧-7-羧酸乙酯氫溴酸鹽dig g)溶於乙醇 (1. 2L)中，於氮氣氛圍下添加1〇%鈀碳（5〇重量％以水濕潤， 11.8g)，並於氫氣氛圍下於5〇。(：攪掉該混合物5小時。以 氮氣沖洗反應系統’過遽反應混合物，並於減壓下濃縮淚 液。使用（7S，8R)-8-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}<，4_二氧 雜螺[4. 5]癸烷-7-羧酸乙酯氫溴酸鹽（118 g、118 g及118 g)進行相似之反應操作3次，將4批次全部合併，得到標 題化合物（353g)。 'H-NMR (CDCh) δ： 1.30 (3Η, t, J=7.2 Hz), l.67-i 9? (3H，m)，2. 18-2. 34 (2H，m)，2. 43 (1H，ddd，J=14. !，5 〇 2.2 Hz), 3.35 (1H，q，J=4. 8 Hz)，3.63-3.78 (ih，ra) 3.80-4.04 (4H, m), 4.11-4.31 (2H, m). (參考例18) 合成（lS，2R)-2-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基}-5-側氧基環 己烷羧酸乙酯 322371 75 201121967

於冰冷卻下，在（7S，8R)-8-胺基〜ι，4_二氧雜螺[4. 5] 癸烷-7-羧酸乙酯氫溴酸鹽（353g)中添加四氫呋喃（THF) (1. 8L)、碳酸鈉（362g)及水（900mL)。於相同溫度添加氯碳 酸苯甲酯（215g)，使混合物於室溫攪拌4小時，並以乙酸 乙酯（2L)萃取。使用in鹽酸（1.5L)洗滌有機層，再以鹽水 (1. 5L)洗滌。有機層經硫酸鎂脫水後，過濾，並濃縮濾液， 得到（7S，8R)-8-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基卜丨，4_二氧雜 螺[4. 5]癸烷-7-羧酸乙酯。將所得產物分成2批次，分別 溶於丙酮（1.75L)中，並於冰冷卻下添加4N鹽酸（875 mL)。 使反應混合物於室溫攪拌18小時，於減壓下蒸發丙酮，並 以乙酸乙酯（1 L)萃取所得之水層。使用鹽水（1L)洗滌萃取 物’並濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（10故，沖提溶 劑乙酸乙酯：己烷=1:3至1:1)純化，並將2批次合併，得 到標題化合物（353 g)。 'H-NMR (CDCh) δ: 1.23 (3Η, t, J=7. 1 Hz), 2.02-2.13 (3H, m), 2.28-2.58 (2H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.10-3. 23 (1H, m), 4. 15 (2H, q, J=7. 〇 Hz), 4. 24-4. 43 (1H, m), 5.03-5.20 (2H, m), 5.63 (1H, d, J=8. 3 Hz), 7.21-7.45 (5H, m). (參考例19) 合成（IS, 2R)-2-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基卜5, 5_二氟環 76 322371 201121967

己烷羧酸乙酯 F

將（IS, 2R)-2-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基}-5-側氧基 環己烧叛酸乙S旨（10 3g)溶於甲苯（1. 5 L)中，於冰冷卻下緩 慢滴加Deoxo-Fluor(R)(143g)，並使混合物於室溫搜掉3 小時。於冰冷卻下，將水（500mL)緩慢滴加至反應混合物 中，並緩慢滴加碳酸鈉（150g)之水溶液（1. 〇L)。於相同溫 度緩慢添加氯化鈣粉末（150g)，並於室溫攪拌混合物45 分鐘。於反應混合物中添加水（1L)，以乙酸乙酯（2. 〇l)萃 取混合物，接著再進一步以乙酸乙酯（1. 5L)萃取。使用鹽 水（1. 5 L)洗滌合併之有機層，經硫酸鎂脫水後，濃縮，得 到袒產物。使用115g及105g之（lS，2R)-2-{[(苯甲基氧 基）羰基]胺基}-5-側氧基環己烷羧酸乙酯進行相似之反 應，並將3批次全部合併，得到粗產物（332 g)。自所得之 粗產物取166g溶於乙腈（1. 0L)及水（1. 0L)中，於冰冷卻下 添加氣化釕（1. 05g)，再於相同溫度緩慢添加過雄酸鈉（ι〇8 g)，並使混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（2L)萃取 反應混合物之有機層’接著再進一步以乙酸乙酯（丨· 〇L)萃 取。使用飽和硫代硫酸鈉水溶液（2. 〇 L)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（2. 〇 L)及鹽水（2. 0L)洗滌合併之萃取物，經硫酸鎂脫 水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（1. 5 kg， 沖提溶劑乙酸乙酯：己烷=5:95至15:85)純化，得到標題化 77 322371 201121967 合物。使用剩餘之粗產物（166g)進行相似之反應操作，並 將2批次合併，得到標題化合物（163g)。 !H-NMR (CDCh) δ: 1.18-1.31 (3Η, m), 1.75-2.02 (3H, m), 2.06-2.25 (2H, m), 2. 29-2. 52 (1H, in), 2.92 (1H, dt, J=7.3, 4.8 Hz), 3.99-4.28 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5.56 (1H, brs), 7.28-7.41 (5H, m). (參考例20) 合成4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）苯曱酸

N. 於室溫，在4-肼基苯甲酸（75g)之乙醇（1. 5L)溶液中 緩慢添加4, 4-二曱氧基丁-2-酮（65g)。將反應混合物加熱 回流12小時，並冷卻至室溫。過濾收集沉澱之結晶，並乾 燥。將所得之結晶溶於曱醇（540mL)及THF (2. 16L)中，添 加活性碳（15g)，並使混合物於室溫攪拌2小時。濾除活性 碳，並濃縮濾液。使殘餘物自乙醇（2.6 L)再結晶，得到標 題化合物（61. 3g)。 ^-NMR (DMSO-de) (5: 2.30 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=2. 4 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 7.99-8.09 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=2.6 Hz), 12. 98 (1H, brs). (參考例21) 合成（IS, 2R)-2-胺基-5，5-二敗環己烧叛酸乙酉旨 78 322371 201121967 h2n

於（IS, 2R)-2-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基}-5, 5-二氟 環己烷羧酸乙酯（68g)之乙醇（0. 7L)溶液中添加10%鈀碳 (50重量％以水濕潤，13. 6g)，並使混合物於氫氣氛圍下於 室溫攪拌4小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。 使用（lS，2R)-2-{[(苯曱基氧基）羰基]胺基}-5, 5-二氟環 己烷羧酸乙酯（68g)進行相似之反應操作，並將2批次合 併，得到標題化合物（77g)。 •H-NMR (CDCh) δ： 1.29 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.74-2.49 (6H, m), 2.70-2.81 (1H, in), 3.61 (1H, brs), 4.19 (2H, q, 1=1. 0 Hz). (參考例22) 合成（IS, 2R)_5，5-一氣-2-({[4-(3 -曱基-1H-0比〇坐-1 -基） 苯基]羰基}胺基）環己烷羧酸乙酯

j〇WF H3C«^y 人^ 〇么0 八 CH3 於冰冷卻下，在（15,2!〇-2-胺基-5,5-二氟環己烷缓 酸乙醋（77g)、4-(3-甲基-ΐΗ-t坐-卜基）苯曱酸（85g)及乙 腈（1L)之懸浮液中添加三乙基胺（42. 3g)、N_[3气二曱基胺 基）丙基]-Ν’ _乙基碳二亞胺鹽酸鹽（916§)及ih_i 2 3- 322371 79 201121967 苯并三唑-1-醇（30. 5g)。於室溫攪拌18小時後，將水（il) 及乙酸乙酯（1L)添加至反應混合物中。萃取有機層，接著 再次以乙酸乙酯（1L)萃取。使用飽和碳酸氫鈉水溶液（il) 及鹽水（1L)洗條合併之萃取物，經硫酸鎂脫水後，以nh-矽膠管柱層析法（700g，沖提溶劑乙酸乙酯）過濾。濃縮濾 液，使用二異丙醚（1L)洗滌殘餘物，並乾燥，得到標題化 合物（134g)。 ^-NMR (CDCh) δ： 1.29 (3Η, t, J=7. 2 Hz), 1.84-2.35 (5H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.77 (1H, m), 3.04 (1H, q, J=5.0 Hz), 4.07-4.34 (2H, m), 4.41-4.56 (1H, m), 6. 29(1H, d, J=2.4Hz), 7. 23-7. 34 (1H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.80-7.91 (3H, m). (參考例23) 合成（IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-甲基-111-°比唑-1-基） 笨基]羰基}胺基）環己烷羧酸

F

於冰冷卻下，在（lS,2R)-5,5-二氟-2-({[4-(3-曱基 -1H-吡唑-1-基）苯基]羰基}胺基）環己烷羧酸乙酯（I54g) 之THF(1· 5L)溶液中滴加氫氧化鋰單水合物（21. 5g)之水 溶液（1.0L)’並於相同溫度攪拌混合物3小時。以1N鹽酸 (500mL)中和反應混合物，並使用乙酸乙酯（1. 5 L及〇. 75L) 萃取。以鹽水洗蘇合併之萃取物’經硫酸鎂脫水後’濃縮’ 80 322371 201121967 得到粗結晶。藉由加熱（50至55。〇將所得之粗結晶溶於四 氫呋喃（720mL)中，並於相同溫度滴加庚烷（5〇〇mL)。於相 同溫度攪拌1小時後，再將庚烷（220mL)滴加至反應混合物 中，並使混合物於5(TC攪拌1小時，接著於室溫攪拌η 小時’然後再於冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集沉澱物， 以四氫呋喃/庚烷混合溶劑（1:2)洗滌，並乾燥，得到呈淡 褐色結晶之標題化合物（121g)。 'H-NMR (DMSO-de) (5: 1.71-2.24 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.53-2.77 (1H, m), 2.90 (1H, dt, J=12.4, 3.9 Hz), 4. 64-4. 83 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=2. 3 Hz), 7.81-7.96 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=9. 0 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.49 (1H, brs). (參考例24) 合成2,2-二甲基丙酸 {2-[(3aR*，4R*，9bR*)-l-{[(IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯基]羰基}胺基）環己基]羰基ί-2, 3, 3a， 4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并 [3, 2-c] 喹啉-4-基]-1H-咪唑-1-基}曱基酯

於冰冷卻下，在2, 2-二甲基丙酸 {2-[(3aS*，4R*，9bR*)-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫-1Η-»比咯并 81 322371 201121967 [3, 2-c]喹啉-4-基]-1H-咪唑-l-基}甲基酯二鹽酸鹽（69. 5 g)、三乙基胺（57. 6g)、（15,21〇-5,5-二氟-2-({[4-（3-甲 基-1H-吡唑-1-基）苯基]羰基丨胺基）環己烷羧酸（59g)之乙 腈（1.7L)溶液中添加n-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’ -乙基 碳二亞胺鹽酸鹽（33.4 8)及1[1-1，2,3-苯并三唑-1-醇（5.0 g)，並使混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加 111-1，2,3-苯并三吐-1_醇（5.〇2)，並使混合物於室溫授拌 22小時。添加水（〇. 5L)及飽和碳酸氫鈉水溶液（〇. 5L)，並 於減壓下蒸發乙腈（1. 〇L)。使用乙酸乙酯（1. 5L)萃取有機 層，將所得之有機層以鹽水（1L)洗滌，經硫酸鎂脫水後， 於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（1.〇4，沖提 溶劑己烷：乙酸乙酯=20:80)純化，得到呈非晶形固體之標 題化合物（109g)。 'H-NMR (CDCh) 1.07-1.22 (9H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.06-2.27 (2H, m), 2.32-2.88 (8H, m), 3.05-3.35 (1H, m), 3.44-3.79 (2H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 4.52 (1H, d，J=15. 1 Hz)，4. 89-4. 99 (1H，m)，5· 70_6· 1〇 (3H, m), 6.23-6.33 (1H, m), 6.46-6. 65 (1H, m), 6.71-6.90 (lH，m)，6.98-7.26 (4H，m)，7.38-7.49 (lH，ro)，7.66- 8.08 (5H, m). ’ ’ · (參考例25) 合成 N-[(1R, 2S)-4, 4-二氟-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-4_(iH_ 咪唑-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b~六氫-1H-吡咯并[3, 2_c]喹啉 -卜基]艘基}環己基]-4-(3-甲基-1H-吨唾-卜基）苯〒醯胺 322371 82 201121967

於室溫，在 2,2-二曱基丙酸{2_[(331^,4[^，91)1^)_1_ {[(IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({ [4-(3-曱基-1H-«比唑-1-基）苯 基]羰基}胺基）環己基]羰基卜2, 3, 3a 4 5, 9b_六氫—1H_ 0比略并[3, 2-c]喹琳-4-基]-1H-咪唑-l-基}甲基酯（i〇9g) 之曱醇（1. 1L)溶液中滴加28%氨水（220 mL)，並攪拌混合 物18小時。於減壓下蒸發甲醇，使用乙酸乙酯（1L)及水 稀釋殘餘物，並;慮除不溶物質。分配（part i t i cm )濾液，並 再次以乙酸乙酯（1L)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之 有機層，經硫酸鈉脫水後，於減壓下濃縮，得到呈非晶形 固體之標題化合物（86. 4g)。 ^-NMR (CDCh) (5: 1.55-1.89 (2H, m), 1. 92-2. 26 (5H, m), 2.32-2.42 (3H, m), 2.44-2.76 (3H, m), 2.94-3.58 (3H, m), 4.22-5.79 (4H, m), 6.22-6.32 (1H, m), 6.33- 6.47 (1H, in), 6.57-6.77 (1H, m), 6.86-7.16 (3H, m), 7.30-7.44 (1H, m), 7.55-8.01 (5H, m), 10.77-11.29 (1H, m). (參考例26) 合成2,2-二曱基丙酸 {2-[(3aS, 4S, 9bS)-l-{[(IS, 2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3 -曱 基-IH-n比唑-1-基）苯基]羰基}胺基）環己基]羰基卜 2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-4-基]-1H- 322371 83 201121967 咪唑-ι-基}甲基酯 H3c心

ch3 ：h3 使用掌性管柱對（3aR*，4R*，9bR*)-4-(l-{[(2, 2-二曱 基丙醯基）氧基]曱基}-1Η-咪唑-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六 虱-1Η-α比略并[3, 2-c]喧琳-1-效酸第三丁醋進行光學解 析’並藉由4Ν氯化氫之乙酸乙酯溶液移除第三丁氧基幾基 基團。依據參考例3之相同方式’將所得之2, 2-二曱基丙 酸{2-[(3aR，4S，9bS)-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1Η-吡咯并 [3, 2-c]喹啉-4-基]-1H-咪唑-l-基}曱基酯二鹽酸鹽與 (IS, 2R)_5, 5-二 U-({[4-(3_曱基-1H-0比0坐-1-基）苯基] 羰基}胺基）環己烷羧酸反應，合成標題化合物。 LCMS， m/z 700(M+1) (實施例1) 合成卜[(1匕28)-4,4-二氟-2-{[4-(111-咪唑-2-基）-2,3-二氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基丨環己基]-4_(3-曱基-1H-吼唑-1-基）笨曱醢胺

84 322371 201121967 將 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[(3aR*’ 4R*, 9bR*)-4-(lH- 味唾-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-丨h-鱗并[3, 2_。]啥淋 -卜基]叛基}環己基]-4-(3-曱基_1Η_Π比峻_卜基）苯甲醯胺 (4. 54g)、2,3-二氣-5,6-二氰基_對苯醌（3.81§)及四氫呋 喃（35mL)之混合物於45至6〇ΐ攪拌12小時。於反應混合 物中添加1Ν氫氧化鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取混合 物。將萃取之有機層以1Ν氫氧化鈉水溶液洗滌3次，再以 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，以ΝΗ_矽膠管柱層析法 (沖提溶劑乙酸乙酯）過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘 物經石夕膠管柱層析法（沖提溶劑乙酸乙酯：己烧=1 〇 : 至 100:0)及ΝΗ-石夕膠管柱層析法（沖提溶劑乙酸乙酯）純化。 使所得產物、活性碳（650mg)及乙酸乙酯（i〇〇mL)之混合物 於室溫攪拌1小時，並以矽藻土過濾。於減壓下濃縮濾液， 將乙酸乙酯、2-丙醇及己烷添加至殘餘物中，並過濾收集 沉澱物，得到呈白色非晶形固體之標題化合物（3. 33g)。 LCMS, m/z 582(M+1) 'H-NMR (CDCh) δ: 1.88-2.30 (3Η, m), 2.30-2.52 (4H, m), 2.52-2.94 (2H, m), 3.49-3. 68 (1H, m), 3.72-4.03 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=8 Hz), 4.64 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J=2.3Hz), 7.15-7.36 (4H, m), 7. 55-7. 64 (1H； m), 7.64-7.75 (3H, m), 7.79-7.91 (3H, m), 7.99 (1H, d, J=8 Hz), 10.73 (1H, brs). (實施例2) 合成 N-[(1R, 2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(lH-咪唑-2-基）-2, 3- 85 322371 201121967 二氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-i-基]羰基}環己基]-4-(3-曱基-1H-1»比唾-1-基）苯曱醯胺氫溴酸鹽

於 N [(1R，2S)_4，4-二氣-2-{[4_(111_°米°坐_2_基）-2,3-二氫-111-吡咯并[3,2-(：]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-甲基-1H-"比唑-1-基）苯甲醯胺（174呢）之乙酸乙酯 (3mL)溶液中添加氫溴酸（47%，34. 7// L)之水溶液。添加乙 醇直至不溶物質溶解為止，並於減壓下濃縮混合物。使殘 餘物自乙醇及乙酸乙酯之混合物結晶，並以乙酸乙酯洗 滌，得到呈淡黃色結晶之標題化合物（151mg)。 ^-NMR (DMSO-de) (5： 1.75-2.25 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.67-3.01 (1H, m), 3.45-3.71 (2H, in), 3.71-3.88 (1H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 4.86 (1H, t, J=9. 1Hz), 5.09 (1H, brs), 6. 41(1H, d, J=2. 3 Hz), 6.99 (1H, t, J=7.7Hz), 7. 54 (1H, d, J=8. 3 Hz), 7.65 (1H, t, J=7.7Hz), 7.83 (2H, s), 7.92 (4H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=2. 3 Hz), 8.60 (1H, d, J=9. 4 Hz). 元素分析计算值：Br, 12. 06。實側值：Br, 12. 14。 (實施例3) 合成 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(1Η-咪唑-2-基）-2, 3~ 86 322371 201121967 φ 一氮1Η °比°各并[3,2-c]啥琳-1-基]幾基}環己基]-4-(3-曱基-1HH卜基）苯甲酿胺鹽酸鹽

於 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(1Η-咪唑-2-基）-2’ 3-二氮-lH-α比略并[3, 2-c]喹啉基；|羰基丨環己基]_4_ (3-曱基-lH-η比唾-ΐ_基）苯甲醯胺（222mg)之乙醇（2 mL)溶 液中添加2N氣化氫之乙醇（191 "L)溶液，將混合物攪拌隔 夜’並於減壓下濃縮至大約一半量。將混合物攪拌隔夜以 使其再結晶。添加乙酸乙酯，並使混合物再攪拌1小時。 過濾收集所得之結晶，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥’ 得到呈淡黃色結晶之標題化合物（120mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ: 1.78-2.24 (4Η, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.48 (1H, m), 2.68-3.01 (1H, m), 3.48-3.71 (2H, m), 3. 71-3. 90 (1H, m), 4. 39(1H, q, J=9. 8 Hz), 4.74-4. 96 (1H, m), 5. 08 (1H, brs), 6. 41 (1H, d, J=2. 3 Hz), 6. 88-7. 04 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=7. 9 Hz), 7.60-7.71 (1H, in), 7.78 (2H, s), 7.86-7.98 (4H, m), 8.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J=9. 8 Hz). 元素分析計算值：C1，5. 74。實侧值：Cl, 5.69。 (實施例4) 87 322371 201121967 合成 2, 2_二甲基丙酸[2~(1-{[(1S，2R)-5, 5-二氟-2-({ [4-(3-甲基-lH-n比唾_卜基）苯基]幾基}胺基）環己基]幾 基}-2, 3-二氫-lH-η比咯并[3, 2—c]喹啉_4_基）_1H_咪唑 基]曱基酯

將 2, 2-二曱基丙酸{2-[(3aS，4S，9bS)-l-{[(lS，2R)-5, 5-二氟-2-({[4-(3-曱基-1H-0比0坐-1-基）苯基]幾基}胺 基）環己基]羰基}-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并[3, 2-c] 喹啉-4-基]-111-咪唑-1-基}甲基酯（35〇11^)、2,3-二氣 -5, 6-二氰基-對苯職（257. 4mg)及四氫吱喃（6mL)之混合物 於45至60°C攪拌12小時。於反應混合物中添加〇. in氫 氧化鈉水溶液，並使用乙酸乙g旨萃取混合物。將萃取之有 機層以0.1N氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸 鈉脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（沖 提溶劑乙酸乙醋：己烧=0:100至65:35)純化，得到呈淡褐 色非晶形固體之標題化合物（317 mg)。 LCMS, ra/z 696CM+1) Ή-NMR (CDCh) δ： 1.08 (9Η, s), 1.87-2.29 (3Η, m), 2.29-2.51 (4H, m), 2.51-2.88 (2H, m), 3.57 (1H, dt, J=7. 1, 4. 8 Hz), 3.71-3.90 (2H, m), .4. 35 (2H, t, J=8. 1 Hz), 4. 63(1H, brs), 6.26(1H, d, J=2. 3 Hz), 6.61-6.78 88 322371 201121967 s)，7.25 (1H，s), 7.31 (2H，dt， ~7. 64 (1H，m)，7.64-7.73 (3H，m)， (2H, m), 7.20 (1H, s J=7. 2, 3. 6 Hz), 7. 56- 7.80-7. 92 (3H，m)，8. 〇〇 (1H，d，J=7 9 Hz) (實施例5)

基）-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2_c]喹啉一卜基]羰基}環己 基]-4-(3-曱基-1H-比唾-卜基）苯曱醯胺

將 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[(3aR*，4R*，9bR*)-8-氟 -4-(1Η-咪唑-2-基）-2, 3, 3a, 4, 5, 9b-六氫-1H-吡咯并 [3, 2-c]喹琳-1-基]羰基}環己基]—4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺（200mg)、二氧化錳（2.〇2g)及曱苯（lOOmL)之 混合物於80°C攪拌12小時。以矽藻土過濾反應混合物， 並濃縮濾液。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（沖提溶劑乙酸乙 酯：己烧=30:70至100:0)純化，得到呈白色非晶形固體之 標題化合物（50. Omg)。 LCMS, ra/z 600CM+1) Ή-NMR (CDCh) 5: 1.94-2.50 (7H, m), 2.51-2.81 (2H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 3.74-3.93 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 4. 66(1H, s), 6.26 (1H, d, J=2. 3 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.33-7.44 (3H, in), 7.68 (2H, d, J=9. 1 89 322371 201121967 5 Hz).

Hz), 7.74-7.91 (3H, m), (實施例6) 7. 98 (1H，dd, J=9. 3，5. 合成 N-[(lR’2S)-4,4-二氟-2_{[8_氟一4_(1H_咪唑—2_ 基）-2’3-二氫-11^比略并[3,2__琳_卜基3縣}環己 基]-4-(3-曱基-1H-吡唑-卜基）苯曱醯胺鹽酸鹽

於 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[8-氟-4-C1H-咪唑-2- 基）-2, 3-二氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹琳-1-基]羰基}環己 基]-4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）笨曱醯胺（5mg)之曱醇（〇.丄 mL)溶液中添加氣化氫之甲醇（2N，iowl)溶液，並於減壓 下蒸發溶劑。於殘餘物中添加乙酸乙酯，過濾收集結晶， 並於減壓下乾燥，得到呈淡黃色非晶形固體之標題化合物 (6.4mg)。 LCMS, m/z 600(M+1) (實施例7) 合成 N-{(1R，2S)-4, 4-二氟-2-[(4-噻吩-3-基-2, 3-二氫 -1H-0比嘻并[3, 2-c]啥琳-1-基）幾基]環己基}-4-(3-甲基 -1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺 90 322371 201121967

依據實施例5之相同方式，使用N-[(1R, 2S)_4, 4-二 氟-2-{ [(3aR*，4R*，9bR*)-4-噻吩-3-基-2, 3, 3a, 4, 5, 9b·六 氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-（3-曱 基-1Η-°比唑-1-基）苯甲醯胺（i55mg)，得到呈白色非晶形固 體之標題化合物（45mg)。 LCMS, m/z 598(M+1) Ή-NMR (CDCh) δ： 1.85-2.30 (3Η, m), 2.31-2.50 (4H, m), 2.52-2.85 (2H, m), 3.35-3.65 (3H, m), 4.33-4.44 (2H, m), 4.61 (1H, s), 6.21-6.35 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 7.58-7.91 (10H, m), 8.05-8. 15 (1H, m). (實施例8) 合成 N-{(1R，2S)-4, 4-二氟-2-[(4-噻吩-3-基-2, 3-二氫 -1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-i—基）羰基]環己基卜4_(3一曱基 -1H-0比0坐-1-基）苯曱酿胺鹽酸鹽

於 N-{(1R，2S)-4, 4-二氟-2-[(4-噻吩-3-基-2, 3-二 91 322371 201121967 氫-1H-«比洛并[3, 2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基}-4-(3-曱 基-lH-η比唾-1-基）苯曱醯胺（5mg)之曱醇（〇. lmL)溶液中添 加氣化氫之曱醇（2N，l〇eL)溶液，並於減壓下蒸發溶劑。 於殘餘物中添加乙酸乙酯，過濾收集結晶’並於減壓下乾 燥’得到呈淡黃色非晶形固體之標題化合物（6.2呵）。 LCMS, ra/z 598(M+1) (實施例9) 合成卜{(1尺，28)-4,4-二氟-2-[(8-氟-4-苯基-2,3-二氫 -1H-地略并[3,2-c]啥琳-1-基）幾基]環己基卜4-(3-甲基 -1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺

依據實施例5之相同方式，使用N-[(lR，2S)-4,4-二 氟_2-{[(3aR，4R，9bR )-8-氟-4-苯基-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六 氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-甲 基-1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺（205mg)’得到呈白色非晶形固 體之標題化合物（60mg)。 LCMS, m/z 610CM+1) Ή-NMR (CDCh) δ: 1.91-2.32 (2Η, m), 2.32-2.50 (4H m), 2.68 (2H, d, J=32.4 Hz), 3.35 (1H, s), 3.53 (2jj d, J=8. 9 Hz), 4.24-4.41 (2H, m), 4.65 (1H, s), 6 26 (1H，d，J=2.4Hz), 7.23 (1H，d)，7.35-7.55 (5H，m；)， 322371 92 201121967 - 7. 66—7. 72 (2H，m)，7. 78 (2H，dd，J=7. 9, 1. 5 Hz)，7. 81 7.89 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=9. 0 Hz). (實施例10) 合成 N-{(1R，2S)-4, 4-二氟-2-[(8-氟-4-苯基-2, 3-二氩 -1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基卜4_(3—甲基 -1Η-°比唑-1-基）苯甲醯胺鹽酸鹽

於 N-K1R，2S)-4, 4-二氟-2-[(8-氟-4-苯基-2, 3~二 氫-1Η-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基）羰基]環己基卜4一（3_甲 基一1H—°比唾-卜基）苯曱醯胺（5mg)之甲醇（0· lmL)溶液中添 加氯化氫之曱醇（2N，l〇#L)溶液，並於減壓下蒸發溶劑。 於殘餘物中添加乙酸乙酯，過濾收集結晶，並於減壓下乾 燥’得到呈淡黃色非晶形固體之標題化合物（6. 〇mg)。 LCMS, m/z 610(M+1) (實施例11) 合成 N-[(1R, 2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(1Η-咪唑-2-基）-2, 3-二氫-1H-吼咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-曱基-1H-吡唑-1-基）苯曱醯胺 93 322371 201121967

於55C ’在2, 3, 5, 6-四氣-1，4-笨醌（78g)之乙腈（1. 34 L)溶液中添加得自參考例25之n-[(ir，2S)-4, 4-二氟-2- {[(3aR，4R，9bR*)-4-(lH-咪唑-2-基）-2, 3, 3a，4, 5, 9b-六 氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基丨環己基]_4_(3_曱 基-1H-吡唑-1-基）苯甲醯胺（84g)，並攪拌混合物2 5小 時。將反應混合物冷卻至室溫，並滴加水（〇. 5 L)與飽和碳 酸氫鈉水溶液（0.5L)之混合物。濾除不溶物質，並以乙腈 洗滌。將濾液及洗液合併，並於減壓下蒸發混合物中之乙 腈。以水（840mL)稀釋水層，並使用乙酸乙酯（1. 5L及0. 75L) 萃取有機層。以鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉脫水後， 於減壓下蒸發乙酸乙酯（約1· 75 L)。使殘餘物經NH-矽膠 管柱層析法（1.3 kg,沖提溶劑乙酸乙酯）純化，得到呈非 晶形固體之標題化合物（71g)。 Ή-NMR (CDCh) δ: 1.90-2.03 (1Η, in), 2.06-2.26 (2H, m), 2.27-2.47 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50-2.79 (2H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.69-3.90 (2H, m), 4.24-4.41 (2H, m), 4. 66(1H, brs), 6.24(1H, d, J=2. 3 Hz), 7.12 OH, d, J=l.l Hz), 7. 20-7.29. (2H, m), 7.34 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7. 54(1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz), 7.61-7.71 (3H, m), 7.77-7.88 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=7.9 94 322371 201121967

Hz), 11.22 (1H, brs). (實施例12) 合成 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-U4-UH-咪唑-2-基）-2, 3-二氫-1H-吡咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-曱基-1Η-°比唑-1-基）苯甲醯胺鹽酸鹽

將 N-[(1R，2S)-4, 4-二氟-2-{[4-(1Η-咪唑-2-基）-2, 3-二氫-1H-吼咯并[3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）苯甲醯胺（130g)溶於乙醇（260mL) 及乙酸異丙酯（650 mL)中，並於冰冷卻下滴加經乙酸異丙 酉旨（650mL)稀釋的4N氯化氣之乙酸乙S旨（62mL)溶液。使反 應混合物於冰冷卻下攪拌15分鐘，於其内滴加乙酸異丙酯 (650 mL)，使混合物於室溫攪拌30分鐘，接著於60°C攪 拌2. 5小時，然後再於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱物， 以乙醇/乙酸異丙酯混合溶劑（1:8, 1. 3L)洗滌，得到粗結 晶（117g)。於所得粗結晶（169g)與5%水/乙醇混合溶劑 (1.69L)之混合物中添加水（1.5 mL)，並將混合物加熱至 60°C以溶解粗結晶。濾除不溶物質，並以5%水/乙醇混合 溶液（169mL)洗滌。將遽液及洗液合併，並於60°C加熱， 以溶解混合物。於相同溫度滴加第三丁基曱基醚（1. 5 L)， 並攪拌混合物2小時。再於此混合物中滴加第三丁基甲基 95 322371 201121967 喊（1.5L)，並攪拌混合物3G分鐘，接著於室溫搜拌卜卜時。 過遽收集沉澱物’以乙醇/第三丁基甲基醚混合溶劑⑴2, 1.0L)洗蘇’並乾燥’得到呈淡黃色結晶之標題化合物 (157g)。 LCMS, m/z 582(M+1) ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1.80-2.26 (4Η, m), 2.30 (3Η, s), 2. 33-2.48 (1Η, m), 2.68-3.02 (1Η, ra), 3.48-3.73 (2Η, m), 3.75-3.95 (1H, in), 4.38 (1H, q, J=9. 8 Hz), 4.76-4. 96(1H, m), 5. 10 (1H, brs), 6.41 (1H, d, J=2. 3 Hz), 6.91-7.06 (1H, in), 7.54 (1H, d, J=7. 9 Hz), 7.66 (1H ddd, J-8. 5, 7. 0, 1. 3 Hz), 7. 82 (2H, s), 7. 88-7. 98 (4H m), 8.04 (1H, d, J=8. 3 Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.63 (1H, d, J=9.8 Hz). 水含量測量（電量滴定法）：0.68% (濕度42.3%) 元素分析：C32H3qC1F2N7〇2.0.23H2〇

計算值 C, 61.77; Η, 4.93; N, 15.76; C1，5.70 實測值 C，61.70; Η，4.95; Ν，15.82; C1，5.67 熔點：232°C

[α]〇25 -230. 6 °(c 0.27, MeOH) 粉末X-射線：使用Cu-Ka射線（管電壓：40KV ;管電流： 50mA)作為輻射源而以RINT Ultima+2100粉末X-射線繞射 儀（由Rigaku Corporation製造）測量之此結晶（A型）的粉 末X-射線繞射圖係顯示於表1中。 96 322371 201121967 表1.粉末x-射線繞射之數據（主要波峰） 繞射角： 20 (。） 間距： d值（埃） 繞射角： 2Θ (°) 間距： d值（埃） 4. 12 21.4288 21. 28 4. 1719 8.48 10.4184 22. 48 3. 9518 8. 9 9. 9277 23. 52 3. 7794 10. 98 8. 0513 23. 98 3.7079 12. 64 6. 9974 24. 7 3. 6014 13. 9 6.3658 25. 2 3.5311 15. 64 5.6613 25.46 3. 4956 15. 98 5.5416 26. 72 3. 3336 16. 6 5. 336 27. 06 3. 2924 17. 86 4.9623 28. 02 3. 1818 18. 34 4.8335 28. 78 3. 0995 19. 34 4.5857 30. 8 2. 9006 19. 68 4.5073 32. 32 2. 7676 20. 76 4.2752 調配例1 (1)實施例1之化合物 10. 0 g (2)乳糖 70. 0 g (3)玉米澱粉 50. 0 g (4)可溶性澱粉 7. 0 g (5)硬脂酸鎂 3. 0 g 將實施例1之化合物（10. Og)及硬脂酸鎂（3. Og)以可 溶性澱粉（70mL，7. Og可溶性澱粉）之水溶液製成顆粒，乾 燥後，與乳糖（70. Og)及玉米澱粉（50. Og)混合（乳糖、玉米 澱粉、可溶性殿粉與硬脂酸鎮均為日本藥典（Japanese 97 322371 201121967

Pharmacopoeia)第14版或日本藥品賦形劑（Japanese Pharmaceutical Excipients)上之產品）。壓縮混合物以得 到錠劑。 試驗例1 使用表現hNK2受體之CH0細胞的膜部份之放射性配位體受 體結合抑制活性 將表現hNK2受體之CH0細胞（由EUR0SCREEN製造）培 養於裝有含400yg/mL建那黴素（Geneticin)、100U/mL青 黴素（peniciline)、10〇eg/mL 鏈黴素（streptomycin)與 10%去活性血清（inactivated serum)之HAM-F12培養基的 燒瓶中。移除培養基’使用PBS洗條黏附之細胞，並添加 含有5mM EDTA之PBS，以使細胞自燒瓶分離。離心回收細 胞，懸浮於懸浮緩衝液A(15mM Tris-HCl(pH 7. 5)、12mM MgCl2、0. 3mM EDTA、ImM EGTA(乙二醇雙（β-胺基乙基醚） -N，N，N，N-四乙酸））中’以 POLYTRON 均質機（由 KINEMATICA 製造）瓦解細胞’並於4°C以850xg離心l〇分鐘。回收上 清液，並於4°C以142000xg超離心60分鐘。取沉澱部份 懸浮於懸浮緩衝液 B(7. 5mM Tris-HCl(pH 7. 5)、12. 5 mM MgCl2、〇· 3 mM EDTA、1 mM EGTA、250 mM 蔗糖）中，並冷 凍保存（_80°C )作為表現hNK2受體之CHO細胞的膜部份製 劑。 [受體結合分析] 放射性配位體受體結合分析係於最終體積為ZOOyL 的96孔微分析盤中進行。 98 322371 201121967 將分析缓衝液（60yL，50 mMTris-HCl(pH 7. 4)、0. 02% 牛血清白蛋白、2/zg/mL凝乳酶抑制素（chymostatin)、40 以 g/mL 桿菌肽（bacitracin)、40 eg/mL APMSF、3 mMMnClz) 添加至96孔微分析盤中。於其内添加懸浮於分析緩衝液 (20/zg/mL)中之上述經冷凍保存的膜部份製劑50//L。添 加含有2%二甲亞石風之分析緩衝液（50以L)，檢測總結合， 添加以含有2%二曱亞砜之分析緩衝液稀釋的4# Μ未標記 之 ΝΚΑ (由 Peptide Institute, Inc.製造）溶液（50/zL)， 以檢測非專一性結合，添加經分析緩衝液（50//L，含有2% 二甲亞礙）稀釋之試驗化合物。此外，在各孔中添加4〇〇 pM[125I]-NKA(由 NEN 製造）溶液（50/^L)。 於室溫反應30分鐘後，使用細胞收集器（由

PerkinElmer 製造），經由在單一過濾盤（unifilter plate) (GF/C)(由PerkinElmer製造）上快速過濾以中止反應（該 過濾盤經浸潰於0.3%聚乙烯亞胺水溶液中1天），並使用 含有0.02%牛血清白蛋白之5〇111111^5-11(：1(?117.4)緩衝 液（250 # L)洗滌細胞10次。將GF/C過濾盤乾燥，於各孔 中添加 20 y L MicroScinti-Ο(由 PerkinElmer 製造），並 以Topcount (由PerkinElmer製造）測量放射活性。結果 顯示於表2中。 專一性結合係以總結合扣除非專一性結合所得之值表 示。試驗化合物之結合抑制活性係以總結合扣除添加試驗 化合物所測得之相關值後所得的值對專一性結合的值之比 例表示。 99 322371 201121967 表2. hNK2受體結合抑制活性（抑制率（％)) 試驗化合物 ΙΟ'5 Μ 10-6 M 10-7 M 10'8 M 實施例1 NT 101. 1 100. 5 99. 7 實施例2 NT 100. 7 99. 7 99. 6 實施例3 NT 101. 7 101.4 100. 3 實施例4 NT 80. 1 31. 6 -7. 5 實施例5 NT 100. 8 99. 8 96. 6 實施例6 NT 99.4 99.4 96. 1 實施例7 101. 7 100. 3 100. 1 98. 8 實施例8 NT 100. 7 100. 2 98. 5 實施例9 99. 1 100. 6 99. 9 93. 8 實施例10 NT 99. 9 99. 5 92.8 實施例12 NT 100. 9 101.4 99. 8 NT :未測試 試驗例2 使用試驗化合物、神經激肽A與表現hNK2受體之CH0 細胞測定細胞内鈣離子濃度以評估拮抗活性 將表現hNK2受體之CH0細胞接種至384孔盤，密度 為7. 5x103個細胞/孔，並培養24小時。然後移除培養基， 添加含有已調製之2. 5// g/mL Fluo 4、2. 5 mM二丙續胺苯 曱酸及20 mM HEPES的IX紀錄培養基（30 # L，Calcium kit II-Fluo 4 : DOJINDO LABORATORIES,日本），並使細胞於 C〇2培養箱（37°C，5%C〇2)中培養1小時。添加以含有0·05°/〇 牛血清白蛋白及20mM HEPES(10/zL，0. 6%二曱亞砜）之IX 紀錄培養基稀釋的試驗化合物。然後，添加3 nM神經激肽 A 溶液（20//L)，並以 FLIPR(Molecular Devices 100 322371 201121967

Corporation，日本）測定細胞内鈣離子濃度之變化。試驗化 合物之抑制率係以下逑方式計算·將單獨使用MS〇且不含 化合物之反應當作10〇%抑制，以及將使用1 nM NKA之反 應當作0%抑制。結果顯示於表3中。 表3.拮抗活性（抑制率（％)) 試驗化合物 ^1Γ~\ Τ〇-6 Μ ΙΟ'7 Μ 10—8 Μ 實施例1 102. 0 102.5 100. 1 實施例2 ~88ΤΤ^ 102.2 102.8 100. 4 實施例3 86. 8 102. 5 102.9 100. 5 實施例4 98. 7 39. 5 -6. 8 實施例5 ~87ΓΓ^ 100. 2 102.1 ^ 100. 2 實施例7 99. 3 100.5 98. 6 實施例9 ~847Γ^ 96. 7 100.5 81. 9 試驗例3 使用表現hNK3受體之CH0細胞的膜部份之放射性配位體受 體結合抑制活性 [製備膜部份]

將表現hNK3受體之CH0細胞培養於含有500 /z g/mL 建那黴素、100 U/mL青黴素、100/zg/mL鏈黴素與10%去 /舌f生血/月之HAM-F12培養基中。於到達融合（c〇nf iuence) 刖移除培養基，並使用PBS洗蘇細胞。添加含有5 mM EDTA 之PBS ’使細胞自燒瓶分離，並回收細胞懸浮液。藉由低 速離心來回收細胞。將細胞懸浮於懸浮緩衝液A(5〇 mM

Tris-HCl(pH 7. 4)、120 mM NaCl、5 mM KC1、桿菌肽（40

//g/mL)、凝乳酶抑制素（2eg/mL)、PMSF (〇. 5 mM)、1 mM 101 322371 201121967 EDTA)中，以P0LYTR0N均質機（由KINEMATICA製造）瓦解細 胞，並於4°C以2000xg離心10分鐘。回收上清液，並於4 。(：以40000xg超離心分鐘。取沉澱部份懸浮於懸浮缓衝 液 B (50 mM Tris-HCl(pH 7. 4)、3 mM MnCl2、0. 02% BSA、 桿菌肽（40/^/1111〇、凝乳酶抑制素（2/^/1111〇、？^^(0.5 mM))中。使用B i o-Rad蛋白質分析套組及牛血清白蛋白（蛋 白質製劑）測量懸浮液之蛋白質濃度，並冷凍保存（_80。〇 作為表現hNK3受體之CH0細胞的膜部份製劑，直至用於結 合分析。 [受體結合分析]

放射性配位體受體結合分析係於最終體積為2〇〇仁l 的96孔微分析盤中進行。將50//L分析緩衝液（5〇mM

Tris-HCl(pH 7. 4)、0. 02%牛血清白蛋白、2# g/mL 凝乳酶 抑制素、40 y g/mL 桿菌肽、40 eg/mL APMSF、3 mM MnCl2)、 懸浮於分析緩衝液中之上述經冷凍保存的膜部份製劑（5〇 eL(30〇eg/mL))以及經50//L分析緩衝液（含有2%二甲亞 砜）稀釋之試驗化合物添加至96孔微分析盤中。添加5〇" L 之 400 ΡΜ[丨25I]-NKB (PerkinElmer Ufe Sciences)溶浪 以起始反應。添加含有2%二曱亞砜之分析缓衝液（5〇^L)

而非經稀釋之試驗化合物溶液來測量總結合，添加5〇^L =未標記之 NKB (由 Peptide Institute，lnc•製造） 备液（以含有2%二甲亞颯之分析緩衝液稀釋）來測量非專 一性結合。 於至>JBL反應3 0分鐘後，使用細胞收集器（由 322371 102 201121967 ο PerkinElmer製造）’經由在單一過滤盤（GF/C)(由

PerkinElmer製造）上快速過濾、以中止反應（該過據盤已浸 沒於0.3%聚乙烯亞胺中1天）’並使用含有0.02%牛血清白 蛋白之50mM Tris-HC1 (pH 7.4)緩衝液（250以1〇洗條膜部

份10次。將GF/C過濾盤乾燥，於各孔中添加20 eL

MicroScinti-Ο (由 perkinElmer 製造），並以 Topcount (由

PerkinElmer製造）測量放射活性。結果顯示於表4中。 專一性結合係以總結合扣除非專一性結合所得之值表 示。試驗化合物之結合抑制活性係以總結合扣除添加試驗 化合物所測得之相關值後所得的值對專一性結合的值之比 例表示。 表4· hNK3受體結合抑制活性（抑制率（％)) 試驗化合物 ΙΟ'5 Μ 10_δΊΓ 實施例1 28.4 9. 0 實施例2 32.7 4. 1 ~ 實施例3 30.4 9. 4 實施例4 -7.9 -6. 1 實施例5 15.2 -8. 1 實施例7 35.6 Η 5. 9 實施例9 53. 1 27.7 [產業利用性] 本發明可提供適用為NK受體（特別是NK2受體）拮抗 劑之二氫t各并料魅物（其為化合物⑼，且可提供展 現作為NK受體（特別是NK2受體）拮抗劑之高度治療效果 322371 103 201121967 本申請案係以在曰本提出申請之專利申請案第 2009-255574號及第2010-94144號為基礎，該等日本專利 申請案之内容皆以引用形式併入本文。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 104 322371

Claims (1)

1. 201121967 。 七、申請專利範圍·· 1. 一種式（I)所示之化合物或其鹽

   其中， A為視需要具有取代基之苯環； R為氫原子、視需要具有取代基之烴基或視需要具有取 代基之雜環基； XI及X2各自為鍵結或視需要具有取代基之二價Cm鏈 烴基； X3為具有取代基之亞甲基； Y為鍵結或視需要具有取代基之亞胺基（-NH-);以及 Z為視需要具有取代基之烴基或視需要具有取代基之 雜環基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，X3 為具有選自下列取代基的亞曱基：（1)氟原子以及（2) 經氟原子取代之Cl-3烧基。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，XI 為伸乙基（_CH2CH2-)以及X2為亞曱基（-CH2-)。 4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其鹽，其中，X3 為具有氟原子之亞曱基。 322371 201121967 嫿 5‘如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R ς 為視需要具有取代基之芳香族烴基或視需要具有取代 基之芳香族雜環基。 6_如申凊專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，A 為視需要經氟原子取代之苯環。 7·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，Y 為鍵結或亞胺基（-NH-)。 8·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，z 為視需要具有取代基之芳香族烴基或視需要具有取代 基之芳香族雜環基。 9. 一種化合物或其鹽，該化合物為N_[(1R，2S)_4，扣二氟 一2-{[4-(111-咪唑-2-基）-2,3-二氫-111-吡咯并[3,2-(：] 喹啉-1-基]羰基}環己基]-4-(3_甲基_1H_吡唑—丨_基） 苯甲醯胺。 ι〇. —種化合物或其鹽，該化合物為[[(1良2幻_4 4_二氟 一2-{[8-氟-4-(1Η-咪唑-2-基）-2,3-二氫-1H-吡咯并 [3, 2-c]喹啉-1-基]羰基}環己基卜4_(3_甲基_1H_吡唑 -卜基）苯曱醯胺。 U· —種化合物或其鹽，該化合物為N_{(1R，2S)_4,扣二氟 —2-[(8-氟-4-苯基-2, 3-二氣-ιΗ_吡咯并[3, 2_c]喹啉 —卜基）羰基]環己基卜4-(3-甲基一iH一吡唑―卜基）苯甲 醯胺。 12. —種申請專利範圍第〗項所述之化合物或其鹽的前藥。 13. —種神經激肽（NK)受體拮抗劑，係包括申請專利範圍第 322371 2 201121967 ♦ 1項所述之化合物或其鹽。 14. 一種神經激肽2(ΝΚ2)受體拮抗劑，係包括申請專利範 圍第1項所述之化合物或其鹽、或其前藥。 15. —種藥劑，係包括申請專利範圍第1項所述之化合物或 其鹽、或其前藥。 16. 如申請專利範圍第15項所述之藥劑，其為胃腸道疾病 或中樞神經系統疾病之預防或治療劑。 17. 如申請專利範圍第16項所述之藥劑，其中，該胃腸道 疾病為功能性胃腸道疾病。 18. 如申請專利範圍第17項所述之藥劑，其中，該功能性 胃腸道疾病為腸躁症或功能性消化不良。 9.種預防或治療胃腸道疾病或中樞神經系統疾病之方 法’係包括將有效量之申請專利範圍第丨項所述之化合 物或其鹽、或其前藥投予至哺乳動物。 20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中，該胃腸道 疾病為功能性胃腸道疾病。 21. ^申料利範圍第2Q項所狀方法，其+，該功能性 月腸道疾病為腸躁症或功能性消化不良。 22·:種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽、或其前 -用途係、用於製造胃腸道疾病或巾樞神n统疾病 之預防或治療劑。 23·如申請專利範圍第22項所述之用途，其中，該胃腸道 疾病為功能性胃腸道疾病。 21如申請專利範圍第23項所述之用途，其中，該功能性 322371 3 201121967 胃腸道疾病為腸躁症或功能性消化不良。 25. —種拮抗NK2受體之方法，係包括將有效量之申請專利 範圍第1項所述之化合物或其鹽、或其前藥投予至哺乳 動物。 26. —種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽、或其前 藥之用途，係用於製造NK2受體拮抗劑。 27. —種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽、或其前 藥之用途，係用於預防或治療胃腸道疾病或中柩神經系 統疾病。 4 322371 201121967 . 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   3 322371