TW201118088A - Composition and method for controlling arthropod pests - Google Patents

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TW201118088A
TW201118088A TW099135396A TW99135396A TW201118088A TW 201118088 A TW201118088 A TW 201118088A TW 099135396 A TW099135396 A TW 099135396A TW 99135396 A TW99135396 A TW 99135396A TW 201118088 A TW201118088 A TW 201118088A
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Junko Otsuki
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Sumitomo Chemical Co
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Description

201118088 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關節肢類害蟲防治組成物及節肢類害蟲防 治方法。 【先前技術】 為達防治有害生物之目的，迄今已有多種化合物被研 究，且該等化合物事實上已被使用。 GB 895,431 A之說明書揭示笨并噚唑化合物作為遮光 籲 劑及/或消毒劑用。Chem. Pharm. Bui 1.，30(8)，2996(1982) 揭示某種類型之苯并噚唑化合物。 【發明内容】 本發明之目的在於提供對節肢類害蟲具有優異防治效 果之節肢類害蟲防治組成物及節肢類害蟲防治方法。 本發明藉由組合使用式（1)所示縮合雜環化合物 (condensed heterocyciic comp〇und)及除蟲菊精類化合物 鲁*提供對於節肢類害蟲具有優異防治效果之節肢類害蟲防 治組成物及節肢類害蟲防治方法。 具體而言，本發明包括下述[1]至[6]項： [1] 一種節肢類害蟲防治組成物，該組成物包含下述 (A)及（B)作為活性成分： (A)下式（1)所示之縮合雜環化合物： 322462 3 201118088
Aj與A2各自獨立地代表氮原子或=C(R7)—; R與R各自獨立地代表鹵原子或氫原子； R與R3各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個 籲成員（_ber)取代之C卜C6非環烴基；視需要被選自χ群 之或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ 群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自^之一或 多個成員取代之苄基；視需要被選自Υ群之一或多個成員 取代之5或6員雜環基；-0R8 ; _NRV ; _NR8c(〇)R9 ; -NR1〇C(0)NR9R- ; -NRioC〇2R15 ； -S(0)mR8; -C〇2R10 ; -CONRV ; -C(0)R1C) ; -C(N〇r8；)r1。； _c〇NRl〇NRllRl2 ;氰基；硝基；鹵原 0 子；或氫原子； R5與R6各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個 成員取代之C卜C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多 個成員取代之C3-C6脂環烴基；-〇R13; -S(0)mRi3;鹵原子； 或氨原子；^與R6均代表氫原子者除外；或R5與R6，可和 與其結合之6員環組成原子一起，形成視需要被選自2群 之一或多個成員取代之5或6員環； R7代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C3烷基； 視需要被一或多個鹵原子取代之Cl-C3烷氧基；氰基；鹵 4 322462 201118088 原子；或氫原子； R8與R9各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個 成員取代之C1-C6非環烴基；视需要被選自χ群之一或多 個成員取代之C4-C7環烧基甲基；視需要被選自X群之一 或多個成員取代之C3-C6脂環煃基，·視需要被選自γ群之 一或多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個 成員取代之苄基；視需要被選自γ群之—或多個成員取代 之5或6員雜環基；或氫原子；惟當，mR8中之m為i 或2時，R8不代表氫原子； R1。與R14各自獨立地代錢需要被—或多個㈣子取 代之C1-C4烧基；或氫原子； R11與R12各自獨立地代表視需要被—或多個鹵原子取 代之（：卜(：4烧基；制4燒氧㈣；或氫原子； K13代表視需要被選自X v。 C1-C6非環炉美·…：之一或多個成員取代之 C6非A基，或視需要被選自
代之C3-C6脂環烴基； 飞夕似珉貝取 R15代表視需要被一或容钿 冲志Λ 次夕個鹵原子取代之a-c4烷基； m代表0 Μ、或2 ; η代表0或1 ; X群：包括視需要被一 氧基、氛基、與自原子所成=:㈣取代之… ^ ^ 1 C1-C4 ^ 硝基、與南原子所成之組群=代之C卜C技氧基、氰基、 ί S3 322462 5 201118088 Z群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之c卜C3烷 基、與齒原子所成之組群；及 (B)除蟲軔精類（pyrethr〇id)化合物； [2] 根據[1]之節肢類害蟲防治組成物，其中，該除蟲 菊精類化合物係選自包括益化利（esfenvalerate)、芬普寧 (fenpropathrin)、芬化利（fenvaierate)、α-赛滅寧 (alpha-cypermethrin)、畢芬寧（bifenthrin)、赛滅寧 (cypermethrin)、第滅寧（deltamethrin)、依芬寧 鲁（eth〇fenprox)、λ-賽洛寧（lambda-cyhalothrin)、百滅 •r(permethrin)、七氟菊酯（·^『111'(；111^11)與 赛滅寧 (zeta-cypermethrin)所成之組群； [3] 根據[1]或[2]之節肢類害蟲防治組成物，其中， 式（1)所示縮合雜環化合物對除蟲菊精類化合物之重量比 在〇. 1 : 99. 9至99· 9 : 〇. 1之範圍内； 曰[4] 一種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有 φ效里之[丨]之式所示縮合雜環化合物與除蟲菊精類化合 物於節肢類害蟲或節肢類害蟲棲息處； 六⑸一種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有 效量之[1]之式⑴所不縮合雜環化合物與除蟲菊精類化合 物於植物或植物生長用土壌；及 [6]-種[1]之式⑴所示縮合雜環化合物與除蟲菊精 類化合物組合之用途，制於防治節肢類害蟲。 ^發明之郎肢類害蟲防治組成物對節肢類害蟲具有優 呉防治效果。 [S] 322462 6 201118088 【實施方式】 本發明之節肢類害蟲防治組成物（於下文有時稱“本 發明組成物”）包含式（1)所示縮合雜環化合物（於下文有 時稱“本發明活性化合物”）及除蟲菊精類化合物作為活 性成分。 茲於下文敘述本發明活性化合物。 本發明活性化合物中所用取代基之實例包括下述成 員。 • 於本說明書中，舉例而言，“C4-C7環烷基甲基，，中 所用之“C4-C7” 一詞意指構成該環烷基甲基之總碳原子 數在4至7之範圍内。 “鹵原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、與碘原子。 R或R3所示“視需要被選自乂群之一或多個成員取代 之C1-C6非環烴基”之實例包括： C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 φ 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、與己基； 被選自X群之一或多個成員取代之H-C6烷基，例如 甲氧曱基、乙氧甲基、與三氟甲基； C2-C6烯基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲 基乙稀基、2-曱基-卜丙婦基、卜丁烯基、2_ 丁稀基、3_ 丁烯基、卜戊烯基、與1-己烯基； 被選自X群之一或多個成員取代之C2_C6烯基； C2-C6炔基例如乙炔基、炔丙基、2_丁炔基、丁炔 基、卜戊炔基、與1-己炔基；及 322462 7 201118088 被選自χ群之一或多個成員取代之C2_C6炔基。 R2或R3所示“視需要被選自^之—或多個成員取代 之C3-C6脂環烴基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、 與環己基。 & R2或R3所示“視需要被選自γ群之—❹個成員取代 之苯基，，之實例包括苯基、2_氯苯基、3_氣苯基、4_氯苯 基、2-f基苯基、31基苯基、4_甲基苯基、2_尹氧基苯 基、3-甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、2 (三氟甲基）苯基、 攀(三氟f基）苯基、4_(三氟f基）笨基、2_確苯基、3_硝 苯基、2 4-琐苯基、2-氰苯基、3一氰笨基、與4_氛苯基。 —R2或R3所*“視需要被選自W之一或多個成員取代 之节基之實例包括节基、2—氣节基、3_氯节基、4_氯节 基、2-甲基爷基、3-甲基节基、4-甲基爷基、2_甲氧基节 基、3-甲氧基苄基、與4一甲氧基苄基。 R2或R3所示“視需要被選自γ群之一或多個成員取代 φ 之5員雜環基”之實例包括： 5員飽和雜環基例如吡咯啶基與四氫呋喃_2_基； 及 5員务族雜環基例如π比嗤-1-基、3__氣_^比嗤_ι_基、3_ /臭比坐1-基、3-硝基n比嗤_ι_基、3-甲基1?比嗤_1基、3_(三 氟曱基）吡唑一1_基、4一曱基吡唑-1-基、4-氯吡唑-1-基、 4 /臭比哇1-基、4-鼠基0比0坐_1一基、咪〇坐一I—基、4_(三氟 甲基）咪唑—卜基、吡咯一卜基、1，2,4-三唑一i-基、3一氣 -^，扣三唑-卜基^””^四唑-卜基^^^四唑卜 [1'】 322462 8 201118088 基、2-噻吩基、與3〜噻吩基。 或R所示視需要被選自γ群之—或多個成員取代 之6員雜環基”之實例包括： 6貝飽和雜環基例如料基、嗎福琳基、硫代嗎福琳 基、與4-甲基哌畊―丨—基；及 6員方族雜環基例如2_吡啶基、3_吡啶基、與4吡 基。 R❹6所示“視需要被選自X群之-或多個成員取代 _ 2a-C6非環烴基，，之實例包括： C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、i，卜二曱基丙基、2,2一二甲基丙基、 與卜乙基丙基； 被選自X群之一或多個成員取代之C卜C6烷基，例如 甲氧曱基、1-甲氧乙基、1，卜二氟乙基、三氟甲基、五氟 乙基、與七氟異丙基； φ C2-C6烯基例如乙烯基、1 一丙烯基、2-丙烯基、卜曱 基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、丨―甲基_2_丙烯基、卜丁烯 基、2-丁烯基、與3-丁烯基； 被選自X群之一或多個成員取代之C2-C6烯基； C2-C6炔基例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、與3-丁 炔基；及 被選自X群之一或多個成員取代之C2-C6炔基。較佳 實例為被一或多個鹵原子取代之Cl-C4烧基；更佳實例為 三氟曱基。 322462 9 201118088 R或R6所示“視需要被選自χ群之一或多個成員取代 之C3-C6脂環烴基，，之實例包括環丙基、卜甲基環丙基、 環丁基、環戊基、1-甲基環戊基、卜環戊烯基、與環己基。 R與R6 ’和與其結合之6員環組成原子一起形成之5 或6員環之實例包括下述s(a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、 (g)、（h)、及（i)所示之環，其中a5代表與R5結合之6員 環碳原子，A6代表與R6結合之6員環碳原子。
^ ⑻ ⑼ (c) (d) (e) g: ςί: ο:〔:!： (〇 (g) (h) (i) R所示視需要被一或多個齒原子取代之c 1-C3烧 基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、與三氟曱基。 R7所示“視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3烧氧 基”之實例包括曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、 與二氟甲氧基。 R或R所示"視需要被選自X群之一或多個成員取代 之C1-C6非環烴基"之實例包括： C1-C6院基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、 3-曱基丁基、1-乙基丙基、1，2-二曱基丙基、2, 2-二曱基 丙基、戊基、1,2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、卜甲基 m 322462 10 201118088 戊基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、與己基； 被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6烷基，例如 氰甲基、二氟甲基、三氟曱基、2, 2-二氟乙基、2 2 2—二 氟乙基、與1-曱基-2, 2, 2-三氟乙基； C3-C6稀基例如2-丙稀基、1-曱基-2-丙烯基、2-甲 基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-曱基-2-丁烯基、 與1-甲基-3-丁烯基； 被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6烯基，例如 ® 3, 3_二氯―2—丙烯基與3, 3-二氟-2-丙烯基； C3-C6炔基例如炔丙基、卜甲基_2一丙炔基、2-丁炔 基、3-丁炔基、1-曱基-2-丁炔基、與卜甲基_3一丁炔基； 及 被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6炔基。 R或R9所示C4-C7環烷基曱基之實例包括環丙基甲 基、環丁基甲基、環戊基甲基、與環己基曱基。 • R或R所示C3-C6脂環烴基之實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、與2-環己烯基。 R或R所示“視需要被選自γ群之一或多個成員取代 之苯基之實例包括2-氯苯基、3-氣苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2_甲氧基苯基、3_ 甲氧基苯基、4二甲氧基苯基、2-(三氟甲基）苯基、3_(三氟 甲基）苯基、4-(三氟甲基）苯基、2-氰苯基、3_氰笨基、4一 氰苯基、2-硝笨基、3-硝苯基、與4—硝苯基。 R8或R9所示“視需要被選自γ群之一或多個成員取代 [S3 322462 11 201118088 之苄基之實例包括苄基、2-氯苄基、3_氣苄基、扣氯苄 基、2-甲基苄基、3_甲基节基、4—甲基节基、2_甲氧基节 基、3-甲氧基苄基、與4-甲氧基苄基。 土 R或R9所示“5員雜環基”之實例包括5員芳族雜環 基例如2-噻吩基與3-噻吩基。 < V或R9所示“6員雜環基，，之實例包括6員芳族雜環 基例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、與4一 嘧啶基。 〃 • R、R14所示“C卜C4縣，，之實例包括甲基、乙基、 丙基、丨異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。 R11或R12所示“視需要被一或多個函原子取代之 CK4烷基，，之實例包括甲基、乙基、2 2 2三氟乙基、 丙基、1異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。 R或R所示C2-C4炫氧羰基”之實例包括甲氧羰 基、乙氧羰基、丙氧羰基、與異丙氧羰基。 鼸 K13所示“視需要被選自χ群之—或多個成員取代之 C1-C6非環烴基”之實例包括： C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、卜甲基丁基、與2-甲基丁基； #破選自Χ群之一或多個成員取代之C1-C6烷基，例如 二氟’基、三氟甲基、與2, 2, 2-三氟乙基，· C3-C6烯基例如2-丙烯基、卜甲基_2_丙烯基、2_曱基 -2-丙烯基、2_丁烯基、與3〜丁烯基； 土 被選自Χ群之一或多個成員取代之C3-C6婦基，例如 322462 12 201118088 2-氯-2-丙烯基、3, 3-二氟-2-丙烯基、與3, 3—二氯—2一丙 稀基； C3 - C6炔基例如炔丙基、卜甲基_2丙炔基、2_ 丁炔 基、與3-丁炔基；及 被選自X群之一或多個成員取代之C3_C6炔基。較佳 實例為被一或多個鹵原子取代之C1_C4烷基；更佳實例為 三氟甲基。 R所不“視需要被選自x群之一或多個成員取代之 C3-C6脂環烴基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基 '與2-環己烯基。 R所不C1-C4烷基”之實例包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。 本發明活性化合物之一具體實例為下式所示化合 物，例如：
R、與η具有如上文界定之相同 式中 A1、A2、、R2、R3、 意義， Κ與R6a各自獨立地代表被一或多個齒原子取代之 C卜C6非環煙基；被一或多個鹵原子取代之a，脂環烴 基；,13a ; -S⑻f ;㈣子；或氫原子；但R5a與R6a 均代表選自包括鹵原子與氫原子所成組群之成員者除外； 322462 13 201118088 或^與R6a，可和與其結合之6員環组成原子—起， 被一或多個鹵原子取代之5或6員環；及 ) R13a代表被一或多個鹵原子取代之非環烴基； 被一或多個鹵原子取代之C3-C6脂環烴基。 °"土 ’芝
Ra或R6V/f示“被一或多個齒原子取代之〜 烴基”之實例包括i，卜二氟乙基、三氟甲基、五氟乙美， 與七氟異丙基。其令，以三氟甲基較佳。 土
Ra或R6a所示C3-C6脂環烴基之實例包括環而基产 丁基、環戊基、與環己基。 土衣 ‘ Rl R6a’和與其結合之6員環組成原子—起形成之 被一或多個鹵原子取代之5或6員環”之實例包括下文 、:k)、⑴、(m)、(n)、(0)、(p)、(q)、⑴、及⑷ 不之環，其中V代表與R5a結合之6員環碳原子，^代 表與R6a結合之6員環碳原子。
非環烴 [S] 322462 14 201118088 基”之實例包括三氟甲基、二氟甲基、與2,2,2-三氟乙 基。其中’以三氟甲基較佳 13a R a所示“被一或多個鹵原子取代之C3-C6脂環烴 基 _之C3-C6脂環烴基之實例包括環丙基、環丁基、環 戊基、與環己基。 本發明之具體實例包括一種組成物，該組成物含有至 ’種下述稍合雜環化合物作為本發明活性化合物，該組 成物之一活性成分係下述化合物： 式（1)中， R與R各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個 成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多 個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自¥群之一或 多個成員取代之苯基；視需要被選"群之一或多個成員 取代之¥基；或視需要被選自γ群之—或多個成貝取代之 5 或 6 員雜環基；-〇R8 ; _nr8r9 ; _nr8c(〇)r9 ; —s(〇w ; -CO#。； -C0NRY ; _C0NirNRllRl2 ;氰基；硝基；自原子 或氫原子；及 R8與R9各自獨立地代表視f要被選自χ群之一或多啦 成貝取代之C1-C6非環煙基；視需要被選自χ群之一或多 個成員取代之㈣6脂環烴基；視需要被選自Υ群之 多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之—或多個成員 :代之5或6員雜環基；或氫原子之化合物；惟當_s咖 式⑴中，⑽代表氣原；；原:化合物； tS} 322462 15 201118088 式（1)中，R代表氫原子或鹵原子之化合物； 式（1)中，R3代表視需要被選自χ群之一或多個成員取 代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之一或多個成員 取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苄 基，或視需要被選自Υ群之一或多個成員取代之5或6員 雜環基之化合物； 式（1)申，R3代表視需要被選自X群之一或多個成員取 代之 C1-C6 非環烴基；—or8 ; _NR8r9 ; _nr8c(〇)r9 ; _nrH)C(〇) NR R , -NR10C〇2R,5; -S(0)mR8; -C〇2R10; -C0NR8R9 ； -C(0)R10 ； -c(nor8)ri。； -C0nr1W1r12 ;氰基；硝，基；函原子；或氫 原子；及 R與R9各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個 成員取^之C1-C6非環烴基；或氫原子之化合物；惟當 S(0)mR中之^為1或2時，R8代表視需要被選自χ群之 一或多個成員取代之_C6非環烴基； 、式中，R3代表視需要被選自X群之一或多個成員取 代之 C1-C6 非環烴基；—〇r8 ; _nr8r9 ; —s(〇)mR8 ;齒原子； 或氫原子；及 、^R8與R9各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個 成員取，之C卜C6非環烴基；或氫原子之化合物；惟當 S(0：LR中之m為i或2時’ r8代表視需要被選自χ群之 一或多個成員取代之C1-C6非環烴基； 式（1)中， R與R各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個 [s] 322462 16 201118088 成員取代之C1-C6非環烴基；-OR13 ; -SCOIR13 ;鹵原子； 或氫原子；惟R5與R6均代表氫原子者除外；及 R代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1_C6非環煙基之化合物； 式（1)中’ R5代表視需要被一或多個鹵原子取代之 H-C6非環烴基；或—0R】3，代表視需要被一或多個鹵原 子取代之H-C6非環烴基之化合物； 式（1)中，R6代表視需要被一或多個鹵原子取代之 癱n_C6非環烴基；或-〇R13, R13代表視需要被一或多個齒原 子取代之C1-C6非環烴基之化合物； 式（1)中，R5代表被一或多個鹵原子取代之C1_C6非環 烴基；或-OR13，R13代表被一或多個鹵原子取代之C1—⑶非 環烴基之化合物； 式（Dt’R代表被一或多個鹵原子取代之Ci _C6非環 太二基，或，R代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非 g 壤煙基之化合物； 式（1)中，R5代表被一或多個鹵原子取代之n_C6非環 烴基之化合物； ^ 式（1)中，R5代表三氟甲基之化合物； 式⑴中代表第三丁基之化合物； 式（1)中’R代表被一或多個鹵原子取代之C卜C6非 烴基之化合物； 式（1)中，R代表三氟甲基之化合物； 式⑴中’ R6代表第三丁基之化合物； r 17 322462 201118088 代之…㈣自原子取 之化二；中R代表GR，Rl3代表三氟甲基或二氟甲基 代之:1、C)6: R代表’13,Rl3代表被-或多個鹵原子取 代之L1 C6非環煙基之化合物； 之化二物；卩代表，，Rl3代表三氟甲基或二氟甲基 c卜C6H中’ R代表視f要被—或多個函原子取代之 65烴基，及r代表氫原子或㈣子之化合物； 二iVR5代表，13’R13代表視需要被-或多個齒 =:代之⑽非環煙基，及R6代表氮原子或.原子之 被4=，/代表氫原子或齒原子，…表視需要 =料取代之㈣6非環烴基之化合物； R13代^ ^，R代表氫原子或齒原子，R6代表_0R13,及 化合物；^要被一或多個南原子取代之C1-C6非環烴基之 烴基式二被一或多㈣原子取代之C1训環 代表虱原子或鹵原子之化合物； 代之代表_〇R13 ’ R]3代表被一或多個函原子取 非^基’及R6R表氫原子或㈣子之化合物； 多個i:’R代表氣原子或齒原子，及r6代表被一或 夕個南原子取代之C1-C6非環烴基之化合物； i S] 322462 18 201118088 式（1)中，R5#主& R13代表被1多㈣：原子或#原子，R6代表-〇R13,及 物; ^齒原子取代之c卜⑶非環烴基之化合 式（1 )中，p5上 子之化合物; 三氟甲基，及Μ代表氫原子或齒原 式（〇中，R5代矣笛：τ 子之化合物； —土，及R代表氫原子或鹵原 及^:’:二表::二表，基或二氟”’ 基之=VR5代表氫原子或*原子’…表三氣甲 基之:：· ’R5代表氫原子或㈣子，及R6代表第三丁 R13代3氟V二代表，原子或鹵原子’ '6代表，13，及 鼠甲基或二虱甲基之化合物； 氫原;之化合物代表亂原子，A代表=C(R7)—，及R7代表 氫原= 合:代表導A2代表氮原子^ 化合:⑴中I與ν’及一子之 式⑴中，R與R各自獨立地代表視需要被一或多個 南原子取代之d-c4炫基；C2_C4烧氧燒基；C2_C4稀基. 料咬基；㈣基；嗎福似；咪絲；対基；三唾基； is] 322462 201118088 經（Q-C3烷基）-取代之°比嗅基；經（CPC3鹵化烷基取代 之咬唑基；笨基；吐啶基·’ _0R8a ’其中R8a代表視需要被 一或多個鹵原子取代之Cl -C4说基、視需要被一或多個齒 原子取代之C3-C4烯基、C3-C4炔基、苄基、C2-C4規氧烧 基、C4-C7環烷基甲基…一.......... η π, R興
R9a各代表視需要被一或多個鹵原子取代之Cl-C4燒基、咬 氫原子；-NHC(0)R9b，其中R9b代表視需要被一或多個齒原 子取代之C1-C4烷基；-NHC〇2Ri5a，其中R15a代表C1、C4严 基；-S(G)’，其巾r代表視需要被—或多個_原子取 代之a-C4烷基，及ml代表i或2 ; _SR8d，其中…代表 視需要被-或多個㈣子取代之n_C4燒基、或氫原子· 氰基；鹵原子；或氫原子之化合物； ^ ， 式（1)中，R與R3各自獨立地代表視需要被一 齒原子取代之C卜C4絲；會，其巾R8a代表視需 一或多個_料取代之ei_e4縣；_NR8bR9a，
严弋表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷義、或 其中俨代表視需要被一或多二 Cl C4院基’及ml代表1或2 ;〜SR8d，其 8d 代表視需要被-❹㈣原子取代之^，絲 子1原子；或氫原子之化合物； 成風原 式(1)中，R5與R6之至少一者代表被一或多 取代之C1-C3烧基；C1_C4燒基；或.叫，及Rl3表 一或多個齒原子取代之C1-C3烷基之化合物； 年 式（2)中，^與R3各自獨立地代表視需要被選自χ群 [S3 322462 20 201118088 之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X 群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自 γ群之一或多個成員取代之笨基；視需要被選自γ群之一 或多個成員取代之苄基；視需要被選自γ群之一或多個成 員取代之5或6員雜環基；_〇R8 ; _NR8R9 ; -NR8C(〇)R9 ; -s(o)«»R8; -C02R1。； -conr8r9 ; -coni^nrhr12 ;氰基；硝基； 鹵原子；或氫原子；及 R8與R9各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個 ® 成員取代之C卜C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多 個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之一或 多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個成員 取代之5或6員雜環基；或氫原子之化合物；惟當_s(〇)mR8 中之m為1或2時’ R8不代表氫原子； 式（2)中，R1與R4代表氫原子之化合物；
代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之一或多個成員 取代之苯基；視需要被選自γ群之—或多個成員取代之节 基；或視需要被選自Y群之—❹個成員取狀5或β員 雜環基之化合物； 代之C1-C6非環烴基；-0R8; _nr8r9;
-C(N0R8)R10 ; -CONR^NR1^^ ; 式⑵中，R3代表視需要被選自χ群之—或多個成員取 -NRT； -NR8C(0)R9; -NR,0C(〇) -CO2R10; -CONRV ； -C(0)R10 ; 氰基；硝基；鹵原子；或氫 322462 21 201118088 原子；及R8與R9各自獨立地代表視需要被選自x群之一或 多個成員取代之C1—C6 #環烴基；或氫原子之化合物；惟 當-S(0%R8中之m為1或2時，R8代表視需要被選自χ群 之一或多個成員取代之C1 一C6非環烴基； 式（2)中，R3代表視需要被選自X群之一或多個成員取 代之 C1-C6 非環烴基；一0r8 ; -NR8R9 ; —S(0)mR8 ;鹵原子； 或氫原子；及 R8與R9各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個 成員取代之C1 -C6非丨衣煙基’或氮原子之化合物；惟當 -S(〇)nR8中之m為1或2時’ R8代表視需要被選自X群之 一或多個成員取代之C1-C6非環烴基； 式（2)中，R5a代表被一或多個鹵原子取代之ci-C6非 環煙基；或-0R13a ’及R13a代表被一或多個齒原子取代之 C1-C6非環烴基之化合物； 式（2)中’ R代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非 Φ裱基，或-0Rl3a ’及Rl3a代表被一或多個鹵原子取代之 C1-C6非環烴基之化合物； 式（2)中，R代表被一或多個鹵原子取代之匚卜⑶非 環烴基之化合物； 式（2)中，R5a代表三氟甲基之化合物； 式（2)中，R6a代表被_或多個鹵原子取代之c卜c6非 環烴基之化合物； 式（2)中，R6a代表三氟甲基之化合物，· 式（2)中’ R5a代表—〇Rl3a，及广代表被一或多個函原 [S] 322462 22 201118088 子取代之a-c6非環烴基之化合物； 式（2)中，R5a代表-0R13a，及R13a代表三氟甲基或二氟 曱基之化合物； 式（2)中，R6a代表-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原 子取代之Cl-C6非環烴基之化合物； 式（2)中，R6a代表-0R13a，及R13a代表三氟曱基或二氟 甲基之化合物； 式（2)中，[^代表被一或多個鹵原子取代之H-C6非 # 環烴基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合物； 式（2)中，R5a代表-0R13a，R13a代表被一或多個鹵原子 取代之Q-C6非環烴基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合 物； 式（2)中，R5a代表氫原子或鹵原子，及R6a代表被一或 多個鹵原子取代之CU-C6非環烴基之化合物； 式（2)中，广代表氩原子或鹵原子，R6a代表-0R13a，及 I R13aR表被一或多個齒原子取代之C1-C6非環烴基之化合 物； 式（2)中，R5a代表三氟甲基，及R6a代表氳原子或鹵原 子之化合物； 式（2)中，R5a代表-0R13a，R13a代表三氟曱基或二氟甲 基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合物； 式（2)中，R5a代表氫原子或鹵原子，及R6a代表三氟甲 基之化合物； 式（2)中，浐代表氫原子或鹵原子，R6a代表-〇R13a，及 m 23 322462 201118088 R13M<表三氟曱基或二氟曱基之化合物； 式（2)中，A1代表氮原子，A2代表=C(R7)-，及R7代表 氫原子之化合物； 式（2)中，A1代表=C(R7)-，A2代表氮原子，及R7代表 氫原子之化合物； 式（2)中，A1與A2各代表=C(R7)-，及R7代表氫原子之 化合物； 式（2)中，R2與R3各自獨立地代表視需要被一或多個 # 鹵原子取代之C1-C4烷基；C2-C4烷氧烷基；C2-C4烯基； 0比洛咬基；D底咬基；嗎福淋基；味°坐基；σ比嗤基；三11坐基； 經（(U-C3烷基）-取代之吡唑基；經（C卜C3鹵化烷基）-取代 之吡唑基；苯基；吡啶基；-0R8a，其中R8a代表視需要被 一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基、視需要被一或多個鹵 原子取代之C3-C4烯基、C3-C4炔基、苄基、C2-C4烷氧烷 基、C4-C7環烷基甲基、或氫原子；-NR8bR9a，其中R8b與 $ R9a各代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基、或 氫原子；-NHC(0)R9b，其中R9b代表視需要被一或多個鹵原 子取代之n-C4烷基；-NHC〇2R15a，其中R15a代表C1-C4烷 基；-SCOhRk，其中R8e代表視需要被一或多個鹵原子取 代之H-C4烷基，及ml代表1或2 ; -SR8d，其中R8d代表 視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基、或氫原子； 氰基；_原子；或氫原子之化合物； 式（2)中，R2與R3各自獨立地代表視需要被一或多個 鹵原子取代之C1-C4烷基；-0R8a，其中R8a代表視需要被 t S) 24 322462 201118088 一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基；-NR8bR9a，其中1^與 R9a各代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基、或 氳原子；-S(0)mlR8e，其中R8e代表視需要被一或多個鹵原 子取代之H-C4烷基，及ml代表1或2 ; -SR8d，其中R8d 代表視需要被一或多個鹵原子取代之（H-C4烷基、或氬原 子；.鹵原子；或氫原子之化合物；及 式（2)中，1^與R6a之至少一者代表被一或多個鹵原子 取代之H-C3烷基；或-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原 • 子取代之Cl-C3烷基之化合物。 茲於下文敘述本發明活性化合物之製法。本發明活性 化合物，舉例而言，可利用下述“製法Γ至“製法14” 而製造。 於各製法中，特定化學式所示化合物係以在化合物後 面括弧内註明化學式編號之形式表明。舉例而言，式（3) 所示化合物可稱為“化合物（3 ) ” 。 $ 製法1 化合物（5)，亦即，式（1)中η為0之化合物，可於酸 存在下，使化合物（3)與化合物（4)反應而製造，
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Α1、與Α2具有如上文界定之 相同意義。 [ 25 322462 201118088 酸之實例包括多磷酸及多填酸三甲基矽烷酯。 使用多磷酸作為酸時，反應通常於無溶劑下進行。然 而’亦可於溶劑中進行反應。 溶劑之實例包括：醚類例如四氫呋喃（於下文有時稱 THF)、乙二醇二曱醚、或1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯 或二曱笨；_化烴類例如氯苯或二氣苯；及其等之混合物。 相對於1莫耳化合物（3) ’化合物（4)之使用比率通常 為1至3莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於50°C與200°C之間； 反應時間通常介於〇. 5與24小時之間。 反應完成後，於反應混合物中添加水，然後以有機溶 劑萃取該混合物；其有機層進行例如乾燥或濃縮等後處 理’俾單離化合物（5)。單離之化合物（5 )可利用層析法、 再結晶法等進一步予以純化。 製法2 上述化合物（5)可藉由在氧化劑存在下’使化合物（6) 反應而製造，
R3 R4
相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行 [S] 322462 26 201118088 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；脂族烴類例如己烷或庚烷；芳族烴類例如曱 苯或二甲苯；鹵化烴類例如二氯曱烷、氯仿、或氯苯；酯 類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇類例如甲醇或乙醇；腈類 例如乙腈；醯胺類例如N，N-二曱基曱醯胺（於下文有時稱 DMF);亞颯類例如二曱亞砜（於下文有時稱DMS0);乙酸 類；及其等之混合物。 氧化劑之實例包括：金屬氧化劑例如乙酸錯（IV )或氧 # 化鉛（IV);及有機過碘化物例如二乙酸碘苯。 相對於1莫耳化合物（6)，此等氧化劑之使用比率通常 為1至3莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與100°C之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單 I 離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 製法3 上述化合物（5)可藉由在脫水縮合劑存在下，使化合物 (7)反應而製造，
27 322462 201118088 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之 相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如曱苯或二曱苯；鹵化烴類例如 二氣曱烷、氯仿、四氯化碳、或氯苯；酯類例如乙酸乙酯 或乙酸丁酯；腈類例如乙腈；及其等之混合物。其中，四 氯化碳亦可作為脫水縮合劑用。 脫水縮合劑之實例包括：三苯膦、鹼、與四氯化碳或 四溴化碳之混合物；及三苯膦與偶氮二酯例如偶氮二羧酸 二乙酯之混合物。 鹼之實例包括三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺。 相對於1莫耳化合物（7)，脫水縮合劑之使用比率通常 為1至3莫耳。相對於1莫耳化合物（7)，鹼之使用比率通 常為1至5莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於-30 °C與+100 °C之 間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單 離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 製法4 上述化合物（5)可藉由在酸存在下，使化合物（7)反應 而製造， [s] 28 322462 201118088 R4
相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如ΤΗρ、乙二醇二甲醚、或 1’4-二噚烷’·芳族烴類例如甲苯或二甲苯；鹵化烴類例如 二氯f烷、氯仿、或氣苯；及其等之混合物。 酸之實例包括：磺酸類例如對甲苯磺酸；及多磷酸。 相對於1莫耳化合物（7)，此等酸之使用比率通常為 0. 1至3莫耳。 该反應所用之反應溫度通常介於5〇。〔與2〇〇。匸之間， 反應時間通常介於1與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單 離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 製法5 化合物（5-a) ’亦即，式（丨）中n為〇及R3為_〇rS之化 合物，可於鹼存在下，使化合物（8)與化合物反應而製 造， ί 322462 29 201118088
+ 1(9)
R R
? (5- 式中R1、R2、R4、R5、R6、R8、A1、與A2具有如上文界定之 相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。亦可使用溶劑量之化 合物（9)。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。 驗之實例包括··驗金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸鉀。 相對於1莫耳化合物（8)，化合物（9)之使用比率通常 為1至100莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反 應時間通常介於0. 5與24小時之間。 此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反 應、及還原反應等已知反應，以任意轉化R8。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-a)。 單離之化合物（5-a)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 製法6 [s] 30 322462 201118088 化合物（5_b)，亦即，式（1)中η為0及R3為-SR8之化 合物’可於驗存在下，使化合物（8)與化合物（10)反應而製 造- + r8sh (1〇)
R2 V (8) 式中R、R、R4、R5 H、A!、與A2具有如上文界定之 相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷’·芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞颯類例如DMS〇 ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸卸。 相對於1莫耳化合物（8)，化合物〇〇；)之使用比率通常 為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為丨至1〇莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇。匸與之間；反 應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5_b)。 單離之化合物（5-b)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化
i SJ 此反應完成後’可進一步進行熟習此項技藝者已知之 322462 31 201118088 氧化反應，因而可使-SR8絲vu Λ » J災冰轉化為·_S(〇)mlR«，其中ml為1或 2 ° 製法7 化合物（5 - c)，亦即，式⑴中n為〇及r3為_nr8r9之 化合物，可於驗存在下，使化合物⑻與化合物⑴）反應而 製造，
定之相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 /谷劑之實例包括：喊類例如Thf、乙二醇二甲趟、或 1，4-二Pf烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如乙腈； φ 醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS〇 ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸鉀。 相對於1莫耳化合物（8)，化合物（η)之使用比率通常 為1至10莫耳’鹼之使用比率通常為丨至1〇莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇°c與l〇〇°c之間；反 應時間通常介於〇. 1與24小時之間。 反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物。 [S] 32 322462 201118088 單離之化合物（5-c)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 製法8 化合物（5-d)，亦即，式（1)中η為0及R3為-NR8COR9 之化合物，可藉由使化合物（12)與式（13)所示之酸酐或式 (14)所示之醯基氯反應而製造，
(R0CO)2O (13) 或 ReC(0>CI (Μ) 式中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、A1、與A2具有如上文界 定之相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞礙類例如DMS0 ;含氮芳族化合物例如 吼啶或喹啉；及其等之混合物。當該反應為化合物（12)與 化合物（13)之反應時，可使用溶劑量之化合物（13)代替上 述例示之溶劑。 反應亦可依需要，於鹼存在下進行。 鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；碳酸鹽例 如碳酸鉀；三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺；及含氮芳 族化合物例如吡啶或4-二曱胺基吡啶。 [ 33 322462 201118088 相對於1莫耳化合物（12)，化合物（13)或化合物（14) 之使用比率通常為1至1〇莫耳。當反應於鹼存在下進行 時，相對於1莫耳化合物（12)，驗之使用比率通常為^至 10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇°c與l2(rc之間；反 應時間通常介於〇. 1與24小時之間。 反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5_d)。 • 單離之化合物（5-d)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 製法9 化合物（5-e)，亦即，式（1)中n為〇及^為―^之化 合物（如下示），可於鈀化合物存在下，使化合物（15)與式 (16)所示之硼酸化合物或式（17)所示之錫化合物反應而製 造，
式中R1 ' R2、R4、R5、R6、A>、與A2具有如上文界定之相同 意義，L代表溴原子或碘原子，及 R3x代表視需要被選自γ群之一或多個成員取代之笨 基、或視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5員芳族 雜環基或6員芳族雜環基（其中芳族雜環基係侷限於與吡 322462 34 201118088 啶環之碳原子結合之芳族雜環基）。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：鍵類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；醇類例如甲醇或乙醇；脂族烴類例如己烷、 庚烷、或辛烷；芳族烴類例如曱苯或二曱苯；醯胺類例如 DMF ;水；及其等之混合物。 鈀化合物之實例包括乙酸鈀、肆三苯膦鈀、{1，1’ -雙 (二苯膦基）二茂鐵}二氯鈀二氯曱烷複合物、與二氯雙（三 籲苯膦)纪（II)。 相對於1莫耳化合物（15)，化合物（16)或化合物（17) 之使用比率通常為0.5至5莫耳，鈀化合物之使用比率通 常為0. 001至0. 1莫耳。 反應亦可依需要於鹼及/或相轉移觸媒存在下進行。 驗之實例包括無機鹽例如乙酸鈉、乙酸钟、碳酸鉀、 構酸三鉀、或碳酸氳鈉。 ^ 相轉移觸媒之實例包括四級銨鹽例如溴化四丁銨或溴 化苄基三乙銨。 鹼或相轉移觸媒之量可視所用化合物之類型等適當選 定。 反應所用之反應溫度通常介於50°C與120°C之間；反 應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-e)。 單離之化合物（5-e)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 [s] 35 322462 201118088 純化。 製法10 化合物（5-f)，亦即，式⑴中η為0及R3為π之化 合物（如下示），可於驗存在下，使化合物⑻與化合物⑽ 反應而製造，
式"1、^、“、與八2具有如上文界定之相同 意義，及 R3y代表視需要被選自γ群之一或多個成員取代之5或 6員雜環基（其中雜環基係侷限於與吼咬環之氮原子結合 之雜環基）。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二嗜烷；芳族烴類例如甲苯或二曱苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMSO ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸鉀。 相對於1莫耳化合物（8)，化合物（18)之使用比率通常 為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至1〇莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇。(：與15〇。(：之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 • is】 322462 36 201118088 此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反 應、還原反應、及水解反應等已知反應，以任意轉化R3y。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物’然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-0。 單離之化合物（5-f)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 製法11 化合物（19)，亦即，式（1)中η為1之化合物，可於氧 • 化劑存在下，使化合物（5)反應而製造，
相同意義。
仿；
此反應通常於溶劑存在下進行。 一氣子燒或氯 3-氯過氧苯甲 溶劑之實例包括：脂族鹵化烴類例如 乙酸類；水；及其等之混合物。 氧化劑之實例包括：過氧羧酸，例如 及過氧化氫溶液。 為1 相對於1莫耳化合物（5)， 至3莫耳。 此等氧化劑之使用比率通常 該反應所用之反應溫度通常介於，。。與戰之 間，反應時間通常介於〇. i與24小時之間。 [S] 322462 37 201118088 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，依 需要以還原劑之水溶液及鹼之水溶液洗滌有機層，接著使 其進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（19)。單 離之化合物（19)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 還原劑之實例包括亞硫酸鈉與硫代硫酸鈉。鹼之實例 為碳酸氫納。 製法12 化合物（5-a)，亦即，式（1)中η為0及R3為-OR8之化 合物，可於鹼存在下，使化合物（20)與化合物（21)反應而 製造，
式中R1、R2、R4、R5、R6、R8、A1、與A2具有如上文界定之 相同意義，X代表脫離基例如氯原子、溴原子、碘原子、 -0S(0)2CF3 與-0S(0)2CH3。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二曱苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸鉀。 [S] 38 322462 201118088 相對於1莫耳化合物（20)，化合物（21)之使用比率通 常為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇°C與120°C之間；反 應時間通常介於0. 5與24小時之間。 此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反 應、及還原反應等已知反應，以任意轉化R8。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使 有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 φ (5-a)。單離之化合物（5-a)可利用層析法、再結晶法等進 一步予以純化。 製法13 式（5-g)所示化合物可於Is化合物、驗、與銅鹽存在 下，使化合物（15)與化合物（22)反應而製造，
式中R1、R2、R4、R5、R6、A1、A2與L具有如上文界定之相 同意義，及R3z代表視需要被選自X群之一或多個成員取代 之H-C4非環烴基。 此反應通常使用鹼作為溶劑而進行。亦可使用輔助溶 劑。 鹼之實例包括胺例如三乙胺、二乙胺、或二異丙基乙 [s] 39 322462 201118088 胺。 輔助溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、 或1，4-二噚烷；醯胺類例如DMF ;及其等之混合物。 鈀化合物之實例包括肆三苯膦鈀、{1，Γ -雙（二苯膦基） 二茂鐵}二氯鈀二氯甲烷複合物、與二氣雙（三苯膦）鈀 (II)。 銅鹽之實例為碘化銅（I)。 相對於1莫耳化合物（15)，化合物（22)之使用比率通 # 常為0.5至5莫耳，鈀化合物之使用比率通常為0. 001至 0. 1莫耳及銅鹽之使用比率為0. 001至0. 1莫耳。 除了鈀化合物、鹼、與銅鹽之外，可進一步使用能與 纪化合物配位之配位化合物進行反應。 配位化合物之實例包括膦類例如三苯膦或三（第三丁 基）膦。 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與100°C之間；反 0 應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使 有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 (5-g)。單離之化合物（5-g)可利用層析法、再結晶法等進 一步予以純化。 此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反 應、還原反應、及水解反應等已知反應，以任意轉化R3z， 及結合R3z與吡啶環之三鍵。 於鈀化合物、鹼、與銅鹽存在下，使式（22)中R3z為三 [s] 40 322462 201118088 :基矽烷基之化合物（23)與化合物（15)反應。將該反應獲 得之化合物進一步進行已知去矽烷基反應，俾使獲得式 (5 S)中R32為氫原子之化合物（5_gl)。使化合物（52_1；)進 仃已知反應，例如氫化反應，俾使任意轉化該三鍵。 製法14 化合物（5-h) ’亦即’式（1)中^為〇及R3為氰基之化 合物，可藉由使化合物（15)與金屬氰化物反應而製造，
同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二卩号烧；醯胺類例如dmf或1-曱基各咬酮；亞 颯類例如DMS0 ;及其等之混合物。 金屬氰化物之實例為氰化銅（丨）。 相對於1莫耳化合物（15)，此等金屬氰化物之使用比 率通常為1至5莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於5〇。〇與2〇〇。〇之間； 反應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。使有機層 進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5_h)。單離 41 322462 201118088 之化合物（5-h)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 製造本發明活性化合物所用之中間物係市售可得者、 或揭示於已知公告案中、或可根據熟習此項技藝者已知之 方法製造。 舉例而言，本發明中間物可利用下述方法製造。 中間物製法1
(Ml) (M2) (3) 式中R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M2)可藉由在罐化劑存在下，使化合物（Ml)反 應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：脂族_化烴類例如氯仿；乙酸；濃 硫酸；濃硝酸；水；及其等之混合物。 硝化劑之實例為濃硝酸。 相對於1莫耳化合物（Ml)，此等硝化劑之使用比率通 常為1至3莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於-10°C與+80°C之間； 反應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，將反應混合物加至水中，接著以有機溶 劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理， 42 322462 201118088 俾單離化合物（M2)。單離之化合物（M2)可利用層析法、再 結晶法等進一步予以純化。 (步驟2) 化合物（3)可於氫化用觸媒存在下，使化合物（M2)與氫 反應而製造。 此反應通常於氫氣氛圍中，1至100大氣壓力下，於 溶劑存在下進行。 反應所用溶劑之實例包括：醚類例如THF或1，4-二噚 φ 烷；酯類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇類例如甲醇或乙醇； 水；及其等之混合物。 氫化用觸媒之實例包括過渡金屬化合物例如鈀碳、氫 氧化纪、雷氏鎳（Raney nickel)、或氧化I白。 相對於1莫耳化合物（M2)，氫之使用比率通常為3莫 耳，氫化用觸媒之使用比率通常為0. 001至0. 5莫耳。 可依需要添加酸、鹼等，以進行反應。 該反應所用之反應溫度通常介於-20°C與+100°C之 間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，過濾反應混合物，接著依需要以有機溶 劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理， 俾單離化合物（3)。單離之化合物（3)可利用層析法、再結 晶法等進一步予以純化。 中間物製法2 化合物（6)可藉由使化合物（3)與化合物（M3)反應而製 造， [s] 43 322462 201118088
相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 /谷劑之實例包括：醇類例如曱醇或乙醇；醚類例如
THF、乙二醇二甲醚、或i，4_二噚烷；芳族烴類例如甲苯； 及其等之混合物。 相對於1莫耳化合物（3)，化合物（M3)之使用比率通常 為0. 5至3莫耳。 可依需要添加酸、驗等，以進行反應。 該反應所用之反應溫度通常介於〇°C與之間；反 應時間通常介於0· 1與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使 有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（6)。 單離之化合物（6)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純 化。 中間物製法3 化合物（7)可於脫水縮合劑存在下，使化合物（3)與化 合物（4)反應而製造， [S] 322462 201118088
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ai、與A2具有如上文界定之 相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲趟、或 ® 1 ’ 二曙烧；脂族烴類例如己烧、庚烧、或辛炫；芳族烴 類例如甲本或一甲本，齒化煙類例如氯苯；西旨類例如乙酸 乙醋或乙酸丁酯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞颯 類例如DMS0 ;含氮芳族化合物例如π比咬或啥琳：及其等之 處合物。 脫水縮合劑之實例包括：碳二亞胺類例如卜乙基_3_ (3-二曱胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（於下文稱為ws〇戋 參 1，3-二環己基碳二亞胺；與六氟峨酸（苯并三唾_ι_基氧其） 參（二曱胺基）鱗（於下文稱為Β0Ρ試劑）。 相對於1莫耳化合物（3)，化合物（4)之使用比率通常 為1至3莫耳’脫水縮合劑之使用比率通常為1至5莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇。(：與14〇。(：之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，於反應混合物中添加水，接著以有機、六 劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理， 俾單離化合物（7)。單離之化合物（7)可利用層析法、再妹 [S3 322462 45 201118088 晶法等進一步予以純化。 中間物製法4 化合物（7)可於鹼存在下，使化合物（3)與化合物（M4) 反應而製造，
相同意義。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；脂族烴類例如己烷、庚烷、或辛烷；芳族烴 類例如曱本或二曱苯；鹵化烴類例如氯苯；酯類例如乙酸 乙酯或乙酸丁酯；腈類例如乙腈；醯胺類例如Dmf ;亞石風 類例如DMS0 ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：鹼金屬瑗酸鹽例如碳酸鈉或碳酸卸； 三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺；及含氮芳族化合物例 如0比咬或4-二曱胺基°比唆。 相對於1莫耳化合物（3)’化合物（M4)之使用比率通常 為1至3莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於-20°C與+1〇〇。匸之 間；反應時間通常介於0· 1與24小時之間。 反應完成後，於反應混合物中添加水，接著以有機、、容 201118088 劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理， 俾單離化合物（7 )。單離之化合物（7)可利用層析法、再結 晶法等進一步予以純化。 中間物製法5 式（4)中，R1、R2、與R4代表氫原子及R3代表下述-R3p 之化合物（4-a)，可利用如下述反應圖式所示方法製造，
(M5)
CN
(4-a) 式中R3p代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1-C6非環烴基、及視需要被選自X群之一或多個成員取 代之C3-C6脂環烴基，X群具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M6)可藉由在氧化劑存在下，使化合物（M5)反 應而製造。
此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：脂族鹵化烴類例如二氯曱烷或氣 仿；乙酸；水；及其等之混合物。 氧化劑之實例包括過氧羧酸，例如3-氯過氧苯曱酸； 及過氧化氫溶液。 相對於1莫耳化合物（M5)，此等氧化劑之使用比率通 常為1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於-20°C與+120°C之 間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。 47 322462 201118088 反應完成後，依需要添加鹼於反應混合物中予以中 和。然後，以有機溶劑萃取反應混合物，接著依需要以還 原劑之水溶液及鹼之水溶液洗滌有機層，隨後使其進行例 如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（M6)。單離之化合 物（M6)可利用層析法、蒸餾法等進一步予以純化。 驗之實例包括驗金屬碳酸鹽例如碳酸納、碳酸氫納、 或碳酸鉀。還原劑之實例包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、與 硫代硫酸納。 φ (步驟2) 化合物（M7)可藉由在烷化劑及氰化劑存在下’使化合 物（M6)反應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如1，4-二噚烷；水；及其等 之混合物。 烧化劑之實例包括埃曱烷、破乙烧、與硫酸二曱酯。 氰化劑之實例包括氰化納與氰化卸。 相對於1莫耳化合物（M6)，烷化劑之使用比率通常為 1至10莫耳，氰化劑之使用比率通常為1至3莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於〇。(：與l〇〇°C之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使 有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 (M7)。單離之化合物（M7)可利用層析法、再結晶法等進一 步予以純化。 48 322462 201118088 (步驟3) 化合物（4-a)可藉由在驗存在下，使化合物（M7)進行水 解反應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、第 三丁基曱基醚、或1，4-二卩f烷；醇類例如曱醇或乙醇；水； 及其等之混合物。 驗之實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氬氧化 Φ 钟。 相對於1莫耳化合物（M7)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有 機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或 濃縮等後處理，俾單離化合物（4-a)。單離之化合物（4-a) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 中間物製法6 式（4)中，R3代表下述-OR8之化合物（4-b)，可利用如 下述反應圖式所示方法製造，
CN R8〇H CN
[S] 49 322462 201118088 式中R1、R2、R4、與R8具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M9)可於鹼存在下，使化合物（M8)與化合物（9) 反應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如曱苯或二甲苯；腈類例如乙腈； 醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS〇 ;及其等之混合物。 Φ 鹼之實例包括鹼金屬氫化物例如氫化鈉。 相對於1莫耳化合物（M8)，化合物（9)之使用比率通常 為1至10莫耳’鹼之使用比率通常為1至1〇莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於-2(TC與+l〇(TC之 間；反應時間通常介於〇· 5與24小時之間。 此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反 應、及還原反應等已知反應以任意轉化R8。 φ 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（M9)。 單離之化合物（M9)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 (步驟2) 化合物（4-b)可於鹼存在下，使化合物（M9)進行水解反 應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、第 [S] 50 322462 201118088 三丁基曱基醚、或1，4-二噚烷；醇類例如曱醇或乙醇；水； 及其等之混合物。 驗之實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化 鉀。 相對於1莫耳化合物（M9)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反 應時間通常介於0. 1與24小時之間。 # 反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有 機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或 濃縮等後處理，俾單離化合物（4-b)。單離之化合物（4-b) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 中間物製法7 式（4)中，R3代表下述-SR8之化合物（4-c)，可利用如 下述反應圖式所示方法製造，
r8sh (10) (M10)
式中R1、R2、R4、與R8具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（Mil)可於鹼存在下，使化合物（M10)與化合物 (10)反應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 51 322462 201118088 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二曙烧’芳族煙類例如曱苯或二曱苯；腈類例如乙腈； 酿胺類例如DMF ;亞碾類例如dMs〇 ;及其等之混合物。 鹼之實例包括：驗金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽 例如碳酸鉀。 相對於1莫耳化合物（Mio)，化合物（1〇)之使用比率通 常為1至10莫耳’鹼之使用比率通常為1至10莫耳。 該反應所用之反應溫度通常介於_2(Tc與H00°C之 φ 間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。 反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有 機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（Mil)。 單離之化合物（Ml 1)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 純化。 (步驟2) 化合物（4-c)可於鹼存在下，使化合物（M11)進行水解 反應而製造。 此反應通常於溶劑存在下進行。 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、第 三丁基甲基醚、或1，4-二Of烷；醇類例如甲醇或乙醇，·水； 及其等之混合物。 鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化 卸。
相對於1莫耳化合物（Mil)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫尋。該反應所用之反應溫度通常介於〇°C與120°C
[s] 52 322462 201118088 之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。 反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有 機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或 濃縮等後處理，俾單離化合物（4-c)。單離之化合物（4-c) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 茲於下文敘述本發明活性化合物之具體實例。 於下文諸表中，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表 丙基，iPr代表異丙基，tBu代表第三丁基，Ph代表苯基， 2_Py代表2_π比唆基’ 3_Py代表3-σ比咬基’ 4-Py代表4-0比咬基，l-Τζ代表1，2, 4-三嗤-1-基，及1-Pz代表°比唾-1-基。 下述式（1-A)所示化合物：
於上述式（1-A)中，用為R3、R5、R6、R7、A2之取代基 及n可由下文表1至表35中所示之組合提供。 53 322462 201118088 表1
R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =C(H)- 〇 F tBu H H =C(H)- 〇 Cl tBu H H =C(H)- 〇 Br tBu H H =C(H)- 〇 I tBu H H =C(H)- 〇 Me tBu H H =C(H)- 〇 Et tBu H H =C(H)- 〇 Pr tBu H H =C(H)- 〇 MeO tBu H H =C(H)- 〇 EtO tBu H H =C(H)- 〇 PrO tBu H H =C(H)- 〇 CF3CH2O tBu H H =C(H)- 〇 iPrO tBu H H =C(H)- 〇 MeS tBu H H =C(H)- 〇 EtS tBu H H =C(H)- 〇 PrS tBu H H =C(H)- 〇 CF3CH2S tBu H H =C(H)- 〇 iPrS tBu H H =C(H)- 〇 Ph tBu H H =C(H)- 〇 2-Py tBu H H =C(H)- 〇 3-Py tBu H H =C(H)- 〇 4-Py tBu H H =C(H)- 〇 1-Tz tBu H H =C(H)- 〇 1-Pz tBu H H =C(H)- 〇 [s] 54 322462 201118088 表2
R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =C(H)- 1 Cl tBu H H =C(H)- 1 Br tBu H H =C(H)- 1 I tBu H H =C(H)- 1 Me tBu H H =C(H)- 1 Et tBu H H =C(H)- 1 Pr tBu H H =C(H)- 1 MeO tBu H H =C(H)- 1 EtO tBu H H =C(H)- 1 PrO tBu H H =C(H)- 1 CF3CH2O tBu H H =C(H)- 1 iPrO tBu H H =C(H)- 1 Ph tBu H H =C(H)- 1 H cf3 H H =C(H)- 〇 F cf3 H H =C(H)- 〇 Cl cf3 H H =C(H)- 〇 Br cf3 H H =C(H)- 〇 I cf3 H H =C(H)- 〇 Me cf3 H H =C(H)- 〇 Et cf3 H H =C(H)- 〇 Pr cf3 H H =C(H)- 〇 MeO cf3 H H =C(H)- 〇 EtO cf3 H H =C(H)- 〇 PrO cf3 H H =C(H)- 〇 m 55 322462 201118088 表3 R3 R5 R6 R7 A2 n CF3CH2O cf3 H H =C(H)- 〇 iPrO cf3 H H =C(H)- 〇 MeS cf3 H H =C(H)- 〇 EtS cf3 H H =C(H)- 〇 PrS cf3 H H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 H H =C(H)- 〇 iPrS cf3 H H =C(H> 〇 Ph cf3 H H =C(H)- 〇 2-Py cf3 H H =C(H)- 〇 3-Py cf3 H H =C(H)- 〇 4-Py cf3 H H =C(H)- 〇 1-Tz cf3 H H =C(H)- 〇 1-Pz cf3 H H =C(H)- 〇 H cf3 H H =C(H)- 1 Cl cf3 H H =C(H)- 1 Br cf3 H H =C(H)- 1 I cf3 H H =C(H)- 1 Me cf3 H H =C(H)- 1 Et cf3 H H =C(H)- 1 Pr cf3 H H =C(H)- 1 MeO cf3 H H =C(H)- 1 EtO cf3 H H =C(H)- 1 PrO cf3 H H =C(H)- 1 CF3CH2O cf3 H H =C(H)- 1
[SI 56 322462 201118088表4
R3 R5 R6 R7 A2 n iPrO cf3 H H =C(H)- 1 Ph cf3 H H =C(H)- 1 H cf3 Cl H =C(H)- 〇 F cf3 Cl H =C(H)- 〇 Cl cf3 Cl H =C(H> 〇 Br cf3 Cl H =C(H)- 〇 I cf3 Cl H =C(H)- 〇 Me cf3 Cl H =C(H)- 〇 Et cf3 Cl H =C(H> 〇 Pr cf3 Cl H =C(H)- 〇 MeO cf3 Cl H =C(H)- 〇 EtO cf3 Cl H =C(H)- 〇 PrO cf3 Cl H =C(H)- 〇 CF3CH2O cf3 Cl H =C(H)- 〇 iPrO cf3 Cl H =C(H)- 〇 MeS cf3 Cl H =C(H)- 〇 EtS cf3 Cl H =C(H)- 〇 PrS cf3 Cl H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 Cl H =C(H)- 〇 iPrS cf3 Cl H =C(H)- 〇 Ph cf3 Cl H =C(H)- 〇 2-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 3-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 4-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 [s] 57 322462 201118088 表5
R3 R5 R6 R7 A2 n 1-Tz cf3 Cl H =C(H)- 0 1-Pz cf3 Cl H =C(H)- 0 Η cf3 Cl H =C(H)- 1 Cl cf3 Cl H =C(H)- 1 Br cf3 Ci H =C(H)- 1 I cf3 Cl H =C(H)- 1 Me CF3 Cl H =C(H)_ 1 Et cf3 Cl H =C(H)- 1 Pr cf3 Cl H =C(H)- 1 MeO cf3 Cl H =C(H)- 1 EtO cf3 Cl H =C(H)- 1 PrO cf3 Cl H =C(H> 1 cf3ch2o cf3 Cl H =C(H> 1 iPrO cf3 Cl H =C(H)- 1 Ph cf3 Cl H =C(H> 1 H cf3 H Cl =C(H)- 0 F cf3 H Cl =C(H)- 0 Cl cf3 H Cl =C(H)- 0 Br cf3 H Cl =C(H)- 0 I cf3 H Cl =C(H)- 0 Me cf3 H Cl =C(H)- 0 Et cf3 H Cl =C(H)- 0 Pr cf3 H Cl =C(H)- 0 MeO cf3 H Cl =C(H> 0 [s] 58 322462 201118088 表6
R3 R5 R6 R7 A2 n EtO cf3 H Cl =C(H). 〇 PrO cf3 H Cl =C(H)- 〇 CF3CH2O cf3 H Cl =C(H)- 〇 iPrO cf3 H Cl =C(H)- 〇 MeS cf3 H Cl =C(H)- 〇 EtS cf3 H Cl =C(H)- 〇 PrS cf3 H Cl =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 H Cl =C(H)- 〇 iPrS cf3 H Cl =C(H)- 〇 Ph cf3 H Cl =C(H)- 〇 2-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 3-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 4-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 1-Tz cf3 H Cl =C(H)- 〇 1-Pz cf3 H Cl =C(H)- 〇 H cf3 H Cl =C(H)- 1 Cl cf3 H Cl =C(H)- 1 Br cf3 H Cl =C(H)- 1 I cf3 H Cl =C(H> 1 Me cf3 H Cl =C(H> 1 Et cf3 H Cl =C(H)- 1 Pr cf3 H Cl =C(H)- 1 MeO cf3 H Cl =C(H)- 1 EtO cf3 H Cl =C(H)- 1 [s] 59 322462 201118088表7
R5 R6 R7 A2 n PrO cf3 H Cl =C(H)- 1 CF3CH2O cf3 H Cl =C(H)- 1 iPrO cf3 H Cl =C(H)- 1 Ph cf3 H Cl =C(H)- 1 H cf3 H H =N- 〇 F cf3 H H =N- 〇 Cl cf3 H H =N- 〇 Br cf3 H H =N- 〇 I cf3 H H =N- 〇 Me CFs H H =N· 〇 Et cf3 H H =N- 〇 Pr cf3 H H =N- 〇 MeO cf3 H H =N- 〇 EtO cf3 H H =N· 〇 PrO cf3 H H =N- 〇 CF3CH2O cf3 H H =N- 〇 iPrO cf3 H H =N- 〇 MeS cf3 H H =N- 〇 EtS cf3 H H =N- 〇 PrS cf3 H H =N- 〇 CF3CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS cf3 H H =N- 〇 Ph cf3 H H =N- 〇 2-Py cf3 H H -N- 〇 [S3 60 322462 201118088
R3 R5 R6 R7 A2 n 3-Py cf3 H H =N- 〇 4-Py cf3 H H =N- 〇 1-Tz cf3 H H =N- 〇 1-Pz cf3 H H =N- 〇 H CF30 H H =C(H)- 〇 F CF3〇 H H =C(H)- 〇 Cl CF30 H H =C(H)- 〇 Br CF30 H H =C(H)- 〇 I CF30 H H =C(H> 〇 Me CF30 H H =C(H)- 〇 Et GF30 H H =C(H> 〇 Pr CF30 H H =C(H)- 〇 MeO CF30 H H =C(H)- 〇 EtO CF30 H H =C(H)- 〇 PrO CF30 H H =C(H)- 〇 CF3CH2O CF30 H H =C(H)- 〇 iPrO CF30 H H =C(H)- 〇 MeS CF30 H H =C(H)- 〇 EtS CF3O H H =C(H)- 〇 PrS CF30 H H =C(H)- 〇 CF3CH2S CF30 H H =C(H> 〇 iPrS CF30 H H =C(H)- 〇 Ph CF30 H H =C(H)- 〇 2-Py CF30 H H =C(H)- 〇 [s] 61 322462 201118088 表9
R3 R5 R6 R1 A2 n 3-Py CF3O H H =C(H)- 〇 4-Py CF30 H H =C(H)- 〇 1-Tz CF3O H H =C(H)- 〇 1-Pz CF3O H H =C(H)- 〇 H CF30 H H =C(H)- 1 Cl CF3O H H =C(H)- 1 Br CF30 H H =C(H)- 1 I CF30 H H =C(H)- 1 Me CF3O H H =C(H)- 1 Et CF30 H H =C(H)- 1 Pr CF30 H H =C(H)- 1 MeO CF30 H H =C(H)- 1 EtO CF30 H H =C(H)- 1 PrO CF30 H H =C(H)- 1 CF3CH2O CF30 H H =C(H)- 1 iPrO CF30 H H =C(H)- 1 Ph CF30 H H =C(H)- 1 H CF3S H H =C(H)- 〇 F cf3s H H =C(H)- 〇 Cl cf3s H H =C(H)- 〇 Br cf3s H H =C(H)- 〇 I cf3s H H =C(H)- 〇 Me cf3s H H =C(H)- 〇 Et cf3s H H =C(H)- 〇 [si 62 322462 201118088 表ίο
R3 R5 R6 R7 A2 n Pr CF3S H H =C(H)- 〇 MeO cf3s H H =C(H)- 〇 EtO cf3s H H =C(H)- 〇 PrO cf3s H H =C(H)- 〇 CF3CH2O cf3s H H =C(H)- 〇 iPrO cf3s H H =C(H> 〇 MeS cf3s H H =C(H)- 〇 EtS cf3s H H =C(H)- 〇 PrS cf3s H H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3s H H =C(H)- 〇 iPrS cf3s H H =C(H)- 〇 Ph cf3s H H =C(H)- 〇 2-Py cf3s H H =C(H)- 〇 3-Py cf3s H H =C(H)- 〇 4-Py cf3s H H =C(H)- 〇 l-Tz cf3s H H =C(H> 〇 1-Pz cf3s H H =C(H> 〇 H H tBu H =C(H)- 〇 F H tBu H =C(H)- 〇 Cl H tBu H =C(H> 〇 Br H tBu H =C(H> 〇 I H tBu H =C(H)- 〇 Me H tBu H =C(H)- 〇 Et H tBu H :C(H> 〇 [S] 63 322462 201118088 表11
R3 R5 R6 R7 A2 n Pr H tBu H =C(H)- 〇 MeO H tBu H =C(H)- 〇 EtO H tBu H =C(H)- 〇 PrO H tBu H =C(H)- 〇 CF3CH2O H tBu H =C(H)- 〇 iPrO H tBu H =C(H)- 〇 MeS H tBu H =C(H)- 〇 EtS H tBu H =C(H)- 〇 PrS H tBu H =C(H)- 〇 CF3CH2S H tBu H =C(H)- 〇 iPrS H tBu H =C(H)- 〇 Ph H tBu H =C(H)- 〇 2-Py H tBu H =C(H)- 〇 3-Py H tBu H =C(H)- 〇 4-Py H tBu H =C(H)- 〇 1-Tz H tBu H =C(H)- 〇 1-Pz H tBu H =C(H)- 〇 H H tBu H =C(H)· 1 Cl H tBu H =C(H)- 1 Br H tBu H =C(H)- 1 I H tBu H =C(H)- 1 Me H tBu H =C(H)- 1 Et H tBu H =C(H)- 1 Pr H tBu H =C(H)- 1 [s] 64 322462 201118088表12
R3 R5 R6 R7 A2 n MeO H tBu H =C(H)- 1 EtO H tBu H =C(H)- 1 PrO H tBu H =C(H)- 1 CF3CH2O H tBu H =C(H)- 1 iPrO H tBu H =C(H)- 1 Ph H tBu H =C(H)· 1 H H cf3 H =C(H>- 〇 F H cf3 H =C(H)- 〇 Cl H cf3 H =C(H)- 〇 Br H cf3 H =C(H)- 〇 I H cf3 H =C(H)- 〇 Me H cf3 H =C(H)- 〇 Et H cf3 H =C(H)- 〇 Pr H cf3 H =C(H)- 〇 MeO H cf3 H =C(H)- 〇 EtO H cf3 H =C(H)- 〇 PrO H cf3 H =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3 H =C(H)- 〇 iPrO H cf3 H =C(H)- 〇 MeS H cf3 H =C(H)- 〇 EtS H cf3 H =C(H)- 〇 PrS H cf3 H =C(H)- 〇 CF3CH2S H cf3 H =C(H)- 〇 iPrS H cf3 H =C(H)· 〇 m 65 322462 201118088表13
R3 R5 R6 R7 A2 n Ph H cf3 H =C(H)- 〇 2-Py H cf3 H =C(H)- 〇 3-Py H cf3 H =C(H)- 〇 4-Py H cf3 H =C(H)- 〇 1-Tz H cf3 H =C(H)- 〇 1-Pz H cf3 H =C(H)- 〇 H H cf3 H =C(H> 1 Cl H cf3 H =C(H)- 1 Br H cf3 H =C(H)- 1 I H cf3 H =C(H> 1 Me H cf3 H =C(H)- 1 Et H cf3 H =C(H)- 1 Pr H cf3 H =C(H> 1 MeO H cf3 H =C(H)- 1 EtO H cf3 H =C(H)- 1 PrO H cf3 H =C(H)- 1 CF3CH2O H cf3 H =C(H)- 1 iPrO H cf3 H =C(H)- 1 Ph H cf3 H =C(H)- 1 H Cl cf3 H =C(H)- 〇 F Cl cf3 H =C(H)- 〇 Cl Cl cf3 H =C(H)- 〇 Br Cl cf3 H =C(H)- 〇 I Cl cf3 H =C(H)- 〇 [s] 66 322462 201118088 表14
R3 R5 R6 R7 A2 n Me Cl cf3 H =C(H)- 0 Et Cl cf3 H =C(H)- 0 Pr Cl cf3 H =C(H)- 0 MeO Cl cf3 H =C(H)- 0 EtO Cl cf3 H =C(H> 0 PrO Cl cf3 H =C(H)- 0 cf3ch2o Cl cf3 H =C(H)- 0 iPrO Cl cf3 H =C(H)- 0 MeS Cl cf3 Ή =C(H)- 0 EtS Cl cf3 H =C(H)- 0 PrS Cl cf3 H =C(H)- 0 CF3CH2S Cl cf3 H =C(H> 0 iPrS Cl cf3 H =C(H)- 0 Ph Cl cf3 H =C(H)- 0 2-Py Cl cf3 H =C(H)- 0 3-Py Cl cf3 H =C(H)_ 0 4-Py Cl cf3 H =C(H)- 0 1-Tz Cl cf3 H =C(H)- 0 1-Pz Cl cf3 H =C(H)- 0 H Cl cf3 H =C(H)- 1 Cl Cl cf3 H =C(H)- 1 Br Cl cf3 H =C(H)- 1 I Cl cf3 H =C(H)- 1 Me Cl cf3 H =C(H)- 1 67 322462 201118088表15
R3 R5 R6 R7 A2 n Et Cl cf3 H =C(H)- 1 Pr Cl cf3 H =C(H> 1 MeO Cl cf3 H =C(H)- 1 EtO Cl cf3 H =C(H)- 1 PrO Cl cf3 H =C(H)- 1 CF3CH2O Cl cf3 H =C(H)- 1 iPrO Cl cf3 H =C(H)- 1 Ph Cl cf3 H =C(H)- 1 H H cf3 Cl =C(H)- 〇 F H cf3 Cl =C(H)- 〇 Cl H cf3 Cl =C(H)- 〇 Br H cf3 Cl =C(H)- 〇 I H cf3 Cl =C(H)- 〇 Me H cf3 Cl =C(H)- 〇 Et H cf3 Cl =C(H)- 〇 Pr H cf3 Cl =C(H)- 〇 MeO H cf3 Cl =C(H)- 〇 EtO H cf3 Cl =C(H)- 〇 PrO H cf3 Cl =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3 Cl =C(H)- 〇 iPrO H cf3 Cl =C(H)- 〇 MeS H cf3 Cl =C(H> 〇 EtS H cf3 Cl =C(H)- 〇 PrS H cf3 Cl =C(H> 〇 [s] 68 322462 201118088 表16
R3 R5 R6 R7 A2 n CF3CH2S H cf3 Cl =C(H)- 〇 iPrS H cf3 Cl =C(H)_ 〇 Ph H cf3 Cl =C(H)- 〇 2-Py H cf3 Cl =C(H> 〇 3-Py H cf3 Cl =C(H)- 〇 4-Py H cf3 Cl =C(H)- 〇 1-Tz H cf3 Cl 〇 1-Pz H cf3 Cl =C(H). 〇 H H cf3 Cl =C(H)- 1 Cl H cf3 Cl =C(H)- 1 Br H cf3 Cl =C(H)- 1 I H cf3 Cl =C(H)- 1 Me H cf3 Cl =C(H>- 1 Et H cf3 Cl =C(H)- 1 Pr H cf3 Cl =C(H)- 1 MeO H cf3 Cl =C(H)- 1 EtO H cf3 Cl =C(H)- 1 PrO H cf3 Cl =C(H)- 1 CF3CH2O H cf3o H =C(H)- 1 iPrO H CF3o H =C(H)- 1 Ph H CF3o H =C(H)- 1 H H CF3o H =C(H)- 〇 F H CF3o H =C(H)- 〇 Cl H CF3o H =C(H)- 〇 m 69 322462 201118088 表17
R3 R5 R6 R7 A2 n Br H CF30 H =C(H)- 〇 I H CF3O H =C(H)- 〇 Me H CF30 H =C(H)- 〇 Et H CF30 H =C(H)- 〇 Pr H CF3O H =C(H)- 〇 MeO H CF30 H =C(H)- 〇 EtO H CF30 H =C(H> 〇 PrO H CF30 H =C(H)- 〇 CF3CH2O H CF30 H =C(H)- 〇 iPrO H CF30 H =C(H)- 〇 MeS H CF30 H =C(H)- 〇 EtS H CF3O H =C(H)- 〇 PrS H CF30 H =C(H)- 〇 CF3CH2S H CF3O H =C(H)- 〇 iPrS H CF30 H =C(H)· 〇 Ph H CF30 H =C(H)- 〇 2-Py H CF30 H =C(H)- 〇 3-Py H CF30 H =C(H)- 〇 4-Py H CF3O H =C(H)- 〇 1-Tz H CF30 H =C(H)- 〇 1-Pz H CF30 H =C(H)- 〇 H H CF30 H =C(H)- 1 Cl H CF30 H =C(H)- 1 Br H CF30 H =C(H)- 1 [s] 70 322462 201118088表18
R3 R5 R6 R7 A2 n I H CF30 H =C(H)- 1 Me H CF30 H =C(H)- 1 Et H CF30 H =C(H)- 1 Pr H CF3O H =C(H)- 1 MeO H CF30 H =C(H)- 1 EtO H CF30 H =C(H)- 1 PrO H CF30 H =C(H)- 1 CF3CH2O H CF30 H =C(H)- 1 iPrO H CF30 H =C(H)- 1 Ph H CF30 H =C(H)- 1 H H CF3S H =C(H)- 〇 F H cf3s H =C(H)- 〇 Cl H cf3s H =C(H)- 〇 Br H cf3s H =C(H)- 〇 I H cf3s H =C(H)- 〇 Me H cf3s H =C(H)- 〇 Et H cf3s H =C(H)- 〇 Pr H cf3s H =C(H)- 〇 MeO H cf3s H =C(H)- 〇 EtO H cf3s H =C(H)- 〇 PrO H cf3s H =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3s H =C(H)- 〇 iPrO H cf3s H =C(H)- 〇 MeS H cf3s H =C(H)- 〇 [s] 71 322462 201118088 表19
R3 R5 R6 R7 A2 n EtS H CF3S H =C(H)- 〇 PrS H cf3s H =C(H)- 〇 CF3CH2S H cf3s H =C(H)- 〇 iPrS H cf3s H =C(H)- 〇 Ph H cf3s H =C(H)- 〇 2-Py H cf3s H =C(H)- 〇 3-Py H cf3s H =C(H)- 〇 4-Py H cf3s H 〇 1-Tz H cf3s H =C(H)- 〇 1-Pz H cf3s H =C(H)- 〇 H -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 F •CF2OCF2· H =C(H)- 〇 Cl •CF2OCF2· H =C(H)- 〇 Br •CF2OCF2· H =C(H)- 〇 I -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 Me -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 Et -CF^OCF〗· H =C(H)- 〇 Pr •CF2OCF2' H =C(H)- 〇 MeO •CF2OCF2- H =C(H)- 〇 EtO -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 PrO -CF20CF2· H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF20CF2- H =C(H)- 〇 iPrO -CF20CF2- H =C(H)- 〇 MeS -CF20CF2- H =C(H)- 〇 [s] 72 322462 201118088表20
R3 R5 R6 R7 A2 n EtS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 PrS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 iPrS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 Ph -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 4-Py -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 1-Tz -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 H -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Cl -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Br -CF2OCF2- H =C(H)- 1 I -CF2OCF2· H =C(H)- 1 Me -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Et -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Pr -CF2OCF2" H =C(H)- 1 MeO -CF2OCF2· H =C(H)- 1 EtO -CF2OCF2- H =C(H)- 1 PrO -CF2OCF2- H =C(H)- 1 CF3CH2O -CF2OCF2- H =C(H)- 1 iPrO -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Ph -CF2OCF2- H =C(H)- 1 H -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 ί si 73 322462 201118088表21
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2- H =C(H> 〇 Cl -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Br .CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Me -cf2ch2ch2- H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 MeO -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH2- H =C(H)· 〇 PrO -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 iPrO -cf2ch2ch2- H =C(H)- 〇 MeS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 PrS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 4-Py -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 1-Tz -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 1-Pz -cf2ch2ch2- H =C(H> 〇 H -cf2ch2o- H =C(H)- 〇 [s] 74 322462 201118088表22
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 MeO -cf2ch2o- H =C(H> 〇 EtO -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 PrO -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 iPrO -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 MeS -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 PrS -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 iPrS •cf2ch2o- H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2O- H 〇 4-Py -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 1-Tz -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 H -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 [s] 75 322462 201118088表23
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Cl -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Br -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 I -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Me -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Et -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Pr -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 MeO -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtO -CH2CH2CF2- H =C(H)_ 〇 PrO -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 iPrO -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 2-Py -CH2CH2CF2· H =C(H)- 〇 3-Py -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 4-Py -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Tz -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 l-Pz -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 H -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 m 76 322462 201118088 表24
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 MeO -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 PrO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 iPrO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 MeS -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH2CH2CH2· H =C(H> 〇 PrS -CF2CH2CH2CH2- H 〇 CF3CH2S -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 iPrS -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 4-Py -CF2CH2CH2CH2· H =C(H>- 〇 1-Tz -CF2CH2CH2CH2 H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2CH2CH2CH2 H =C(H)- 〇 H -CF2CH2CH2O- H =G(H)- 〇 i si 77 322462 201118088表25
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2CH2O- H =C(H>- 〇 Et -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2CH2O- H =C(H>- 〇 MeO -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 PrO -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 iPrO -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 MeS -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 PtS -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -eF2CH2CH20- H =C(H)- 〇 iPrS -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 4-Py -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 l-Tz -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 H -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 i si 78 322462 201118088 表26
R3 R5 R6 R7 A2 n F -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 Cl -CH2CH2CH2CF2 - H =C(H)- 〇 Br -CH2CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 I -CH2CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 Me -CH2CH2CH2CF2 - H =C(H)- 〇 Et -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 Pr -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 MeO -CH2GH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 EtO -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrO -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CH2CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 iPrO -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeS -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 EtS -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 iPrS -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph -CH2CH2CH2CF2 _ H =C(H> 〇 2-Py -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 3-Py -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 4-Py -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 1-Tz -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 l-Pz -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 H -och2ch2cf2- H =C(H)- 〇 [s] 79 322462 201118088表27
R3 R5 R6 R7 ΊΤ n F -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Cl -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Br -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 I -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Me -OCH2CH2CF2- H =C(H). 〇 Et -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Pr -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -och2ch2cf2- H =C(H>- 〇 CF3CH2S -och2ch2cf2- H =C(H)- 〇 iPrS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 2-Py -och2ch2cf2- H =C(H)- 〇 3-Py -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 4-Py -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Tz -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Pz -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 [s] 80 322462 201118088表28
R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 tBu H H =C(H)- 〇 CHF2CH2O tBu H H =C(H)- 〇 MeS(O) tBu H H =C(H)- 〇 MeS(0)2 tBu H H =C(H)- 〇 EtS(O) tBu H H =C(H)- 〇 EtS(0)2 tBu H H =C(H)- 〇 PrS(O) tBu H H =C(H)· 〇 PrS(0)2 tBu H H =C(H)- 〇 CHF2CH2S tBu H H =C(H)- 〇 iPrS(O) tBu H H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 tBu H H =C(H)- 〇 cf3 tBu H H =C(H)- 〇 CH3OCH2 cf3 H H =C(H> 〇 CHF2CH2O cf3 H H =C(H)- 〇 MeS(O) cf3 H H =C(H)- 〇 MeS(0)2 cf3 H H =C(H)- 〇 EtS(O) cf3 H H =C(H)- 〇 EtS(0)2 cf3 H H =C(H)- 〇 PrS(O) cf3 H H =C(H)_ 〇 PrS(0)2 cf3 H H =C(H)- 〇 CHF2CH2S cf3 H H =C(H)- 〇 iPrS(O) cf3 H H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 cf3 H H =C(H)- 〇 cf3 cf3 H H =C(H)- 〇 m 81 322462 201118088表29
R3 R5 R6 R’ A2 n CH3OCH2 CF30 H H =C(H)- 〇 CHF2CH2O CF30 H H =C(H)- 〇 MeS(0) CF3O H H =C(H)- 〇 MeS(0)2 CF3O H H =C(H)- 〇 EtS(O) CF30 H H =C(H> 〇 EtS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 PrS(O) CF3〇 H H =C(H)- 〇 PrS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 chf2ch2s CF30 H H =C⑻- 〇 iPrS(0) CF30 H H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 cf3 CF3〇 H H =C(H)- 〇 CH3OCH2 cf3 H H =N- 〇 CHF2CH2O cf3 H H =N- 〇 MeS(O) cf3 H H =N- 〇 MeS(0)2 cf3 H H =N- 〇 EtS(O) cf3 H H =N- 〇 EtS(0)2 cf3 H H =N- 〇 PrS(O) cf3 H H =N- 〇 PrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 CHF2CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS(O) cf3 H H =N- 〇 iPrS(0>2 cf3 H H =N- 〇 CFy cf3 H H =N- 〇 i si 82 322462 201118088表30
R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 H tBu H =C(H)- 〇 CHF2CH2O H tBu H =C(H)- 〇 MeS(O) H tBu H =C(H)- 〇 MeS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 EtS(O) H tBu H =C(H)- 〇 EtS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 PrS(O) H tBu H =C(H)- 〇 PrS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H tBu H =C(H> 〇 iPrS(O) H tBu H =C(H>- 〇 iPrS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 cf3 H tBu H =C(H)- 〇 CH3OCH2 H cf3 H =C(H)- 〇 chf2ch2o H cf3 H =C(H)- 〇 MeS(O) H cf3 H =C(H>- 〇 MeS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 EtS(O) H cf3 H =C(H> 〇 EtS(0)2 H cf3 H =C(H> 〇 PrS(O) H cf3 H =C(H> 〇 PrS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H cf3 H =C(H)- 〇 iPrS(O) H cf3 H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 cf3 H cf3 H =C(H)- 〇 [s] 83 322462 201118088表31
R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 H CF30 H =C(H)- 〇 chf2ch2o H CF30 H =C(H)- 〇 MeS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 MeS(0)2 H CF30 H =C(H)· 〇 EtS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 EtS(0)2 H CF30 H =C(H)- 〇 PrS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 PrS(0)2 H CF30 H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H CF30 H =C(H)- 〇 iPrS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 H CF30 H =C(H)· 〇 cf3 H CF30 H =C(H)- 〇 CH3OCH2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2O tBu H H =N- 〇 MeS(O) tBu H H =N- 〇 MeS(0)2 tBu H H =N- 〇 EtS(O) tBu H H =N- 〇 EtS(0)2 tBu H H =N_ 〇 PrS(O) tBu H H =N- 〇 PrS(0)2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS(O) tBu H H =N- 〇 iPrS(0)2 tBu H H =N- 〇 cf3 tBu H H =N- 〇 [s] 84 322462 201118088表32
R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =N- 〇 F tBu H H =N- 〇 Cl tBu H H =N- 〇 Br tBu H H =N- 〇 I tBu H H =N- 〇 Me tBu H H =N- 〇 Et tBu H H =N- 〇 Pr tBu H H =N· 〇 MeO tBu H H =N- 〇 EtO tBu H H =N- 〇 PrO tBu H H =N- 〇 CF3CH2O tButBu H H =N- 〇 iPrO tBu H H =N- 〇 MeS tBu H H =N- 〇 EtS tBu H H =N- 〇 PrS tBu H H =N- 〇 CF3CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS tBu H H =N- 〇 CH3OCH2 -CF2OCF2* H =C(H)- 〇 chf2ch2o -CF2OCF2* H =C(H)- 〇 MeS(O) -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 MeS(0)2 -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 EtS(O) -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 EtS(0)2 -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 [s] 85 322462 201118088表33
R3 R5 R6 R7 n PrS(O) -CF2OCF2， H =C(H)- 〇 PrS(0)2 -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 CHF2CH2S -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 •CF2OCF2· H =C(H)- 〇 cf3 -CF2OCF2- H =C(H> 〇 H -OC(CH3)2CH2 - H =C(H> 〇 F -OC(CH3)2CH2· H =C(H)- 〇 Cl -oc(ch3)2ch2- H =C(H)- 〇 Br -OC(CH3)2CH2 - H =C(H)- 〇 I -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 Me -OC(CH3)2CH2 H =C(H)- 〇 Et -OC(CH3)2CH2 H =C(H> 〇 Pr -OC(CH3>2CH2 H =C(H)- 〇 CH3OCH2 -oc(ch3)2ch2· H =C(H)- 〇 MeO -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 EtO -OC(CH3>2CH2- H =C(H> 〇 PrO -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 CHF2CH2O -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPrO -OC(CH3)2CH2 - H =C(H)- 〇 MeS -OC(CH3)2CH2 H =C(H)- 〇 MeS(O) -OC(CH3)2CH2 _ H =C(H)- 〇 MeS(0)2 -OC(CH3)2CH2_ H =C(H)- 〇 [si 86 322462 201118088 表34
R3 R5 R6 R7 A2 n EtS -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 EtS(0) -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 EtS(0)2 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 PrS -OC(CH3)2CH2- H =C(H> 〇 PrS(O) -OC(CH3)2CH2- H =C(H>- 〇 PrS(0)2 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 CHF2CH2S -OC(CH3)2CH2- H =C(H)· 〇 CF3CH2S -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPr -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 cf3 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 H -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 F -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Cl -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Br -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 I -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Me -ch2c(ch3)2o- H =C(H> 〇 Et -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Pr •CH2C(CH3>2〇- H =C(H)- 〇 CH3OCH2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 MeO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 EtO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 PrO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 IS] 87 322462 201118088 表35 R3 R5 R6 R7 A2 n chf2ch2o -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPrO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 MeS -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 MeS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 MeS(0)2 _CH2C(CH3)2〇· H =C(H> 〇 EtS -ch2c(ch3)2o- H =C(H)- 〇 EtS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H>- 〇 EtS(0)2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H> 〇 PrS -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 PrS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 PrS(0>2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 CHF2CH2S -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPr -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H> 〇 iPrS(0)2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 cf3 -ch2c(ch3)2o- H =C(H> 〇
下述式（1-B)所示化合物： R3
(1-B) 於上述式（1-B)中，用為R3、R5、Rs、R7、A1之取代基 及η可由下文表36至表42中所示之組合提供。 88 322462 201118088表36
R3 R5 R6 R7 A1 n Η ch3 H H =N- 〇 F ch3 H H =N- 〇 Cl ch3 H H =N- 〇 Br ch3 H H =N- 〇 I ch3 H H =N- 〇 Me ch3 H H =N- 〇 Et ch3 H H =N- 〇 Pr ch3 H H =N- 〇 CH3OCH2 ch3 H H =N- 〇 MeO ch3 H H =N_ 〇 EtO ch3 H H =N- 〇 PrO ch3 H H =N- 〇 chf2ch2o ch3 H H =N- 〇 CF3CH2O ch3 H H =N- 〇 iPrO ch3 H H =N- 〇 MeS ch3 H H =N- 〇 MeS(O) ch3 H H =N- 〇 MeS(0)2 ch3 H H =N- 〇 EtS ch3 H H =N- 〇 EtS(O) ch3 H H =N- 〇 EtS(0)2 ch3 H H =N- 〇 PrS ch3 H H =N- 〇 PrS(O) ch3 H H =N- 〇 PrS(0)2 ch3 H H =N_ 〇 [s] 89 322462 201118088表37
R3 R5 R6 R7 A1 n CHF2CH2S ch3 H H =N- 〇 CF3CH2S ch3 H H =N- 〇 iPrS ch3 H H =N- 〇 iPrS(O) ch3 H H =N- 〇 iPrS(0)2 ch3 H H =N- 〇 cf3 ch3 H H =N- 〇 H tBu H H =N- 〇 F tBu H H =N- 〇 Cl tBu H H =N- 〇 Br tBu H H =N- 〇 I tBu H H =N- 〇 Me tBu H H =N- 〇 Et tBu H H =N- 〇 Pr tBu H H =N- 〇 CH3OCH2 tBu H H =N- 〇 MeO tBu H H =N- 〇 EtO tBu H H =N- 〇 PrO tBu H H =N- 〇 CHF2CH2O tBu H H =N- 〇 CF3CH2O tBu H H =N- 〇 iPrO tBu H H =N- 〇 MeS tBu H H =N- 〇 MeS(O) tBu H H =N- 〇 MeS(0)2 tBu H H =N- 〇 m 90 322462 201118088表38
R3 R5 R6 R7 A1 n EtS tBu H H =N- 〇 EtS(O) tBu H H =N- 〇 EtS(0)2 tBu H H =N- 〇 PrS tBu H H =N- 〇 PrS(O) tBu H H =N- 〇 PrS(0)2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2S tBu H H =N- 〇 CF3CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS tBu H H =N- 〇 iPrS(O) tBu H H =N- 〇 iPrS(0>2 tBu H H =N- 〇 cf3 tBu H H =N- 〇 H cf3 H H 〇 F cf3 H H =N- 〇 Cl cf3 H H =N- 〇 Br cf3 H H =N- 〇 I cf3 H H =N- 〇 Me cf3 H H =N- 〇 Et cf3 H H =N- 〇 Pr cf3 H H =N- 〇 CH3OCH2 cf3 H H =N- 〇 MeO cf3 H H =N- 〇 EtO cf3 H H =N- 〇 PrO cf3 H H =N- 〇 [s] 91 322462 201118088表39
R3 R5 R6 R7 A1 n CHF2CH20 cf3 H H =N- 〇 CF3CH2O cf3 H H =N- 〇 iPrO cf3 H H =N- 〇 MeS cf3 H H =N- 〇 MeS(O) cf3 H H =N- 〇 MeS(0)2 cf3 H H =N- 〇 EtS cf3 H H =N- 〇 EtS(O) cf3 H H =N- 〇 EtS(0)2 cf3 H H =N- 〇 PrS cf3 H H =N- 〇 PrS(O) cf3 H H =N- 〇 PrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 CHF2CH2S cf3 H H =N- 〇 CF3CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS cf3 H H =N- 〇 iPrS(O) cf3 H H =N- 〇 iPrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 cf3 cf3 H H =N- 〇 H H tBu H =N- 〇 F H tBu H =N- 〇 Cl H tBu H =N- 〇 Br H tBu H =N- 〇 I H tBu H =N- 〇 Me H tBu H =N- 〇 [s] 92 322462 201118088表40
R3 R5 R6 R7 A1 n Et H tBu H =N- 〇 Pr H tBu H =N· 〇 CH3OCH2 H tBu H =N- 〇 MeO H tBu H =N， 〇 EtO H tBu H =N- 〇 PrO H tBu H =N- 〇 CHF2CH2O H tBu H =N- 〇 CF3CH2O H tBu H =N- 〇 iPrO H tBu H =N- 〇 MeS H tBu H =N- 〇 MeS(O) H tBu H =N- 〇 MeS(0>2 H tBu H =N- 〇 EtS H tBu H =N- 〇 EtS(O) H tBu H =N- 〇 EtS(0)2 H tBu H =N- 〇 PrS H tBu H =N- 〇 PrS(O) H tBu H =N- 〇 PrS(0)2 H tBu H =N- 〇 CHF2CH2S H tBu H =N- 〇 cf3ch2s H tBu H =N- 〇 iPrS H tBu H =N- 〇 iPrS(O) H tBu H =N- 〇 iPrS(0)2 H tBu H =N- 〇 cf3 H tBu H =N- 〇 ί S3 93 322462 201118088表41
R3 R5 R6 R7 A1 n Η H cf3 H =N- 〇 F H cf3 H =N- 〇 Cl H cf3 H =N- 〇 Br H cf3 H =N- 〇 I H cf3 H =N- 〇 Me H cf3 H =N- 〇 Et H cf3 H =N- 〇 Pr H cf3 H =N- 〇 CH3OCH2 H cf3 H =N- 〇 MeO H cf3 H =N- 〇 EtO H cf3 H =N- 〇 PrO H cf3 H =N- 〇 CHF2CH2〇 H cf3 H =N- 〇 CF3CH2O H cf3 H =N- 〇 iPrO H cf3 H =N- 〇 MeS H cf3 H =N- 〇 MeS(O) H cf3 H =N- 〇 MeS(0)2 H cf3 H =N- 〇 EtS H cf3 H =N- 〇 EtS(O) H cf3 H =N- 〇 EtS(0>2 H cf3 H =N- 〇 PrS H cf3 H =N- 〇 PrS(O) H cf3 H =N- 〇 PrS(0)2 H cf3 H =N- 〇 [s] 94 322462 201118088 表42 R3 R5 R6 R7 n chf2ch2s H cf3 H =N- 〇 CF3CH2S H cf3 H =N- 〇 iPrS H cf3 H =N- 〇 iPrS(O) H cf3 H =N- 〇 iPrS(0)2 H cf3 H =N- 〇 cf3 H cf3 H =N- 〇 本發明組成物可含有單一種類之本發明活性化合物，
或兩種或兩種以上種類之本發明活性化合物。本發明組成 物較佳為含有一種或一種以上及三種或三種以下種類之本 發明活性化合物。 關於本發明活性化合物，可存在其立體異構物，且本 發明包括此等異構物及此等異構物之混合物。 本發明活性化合物可形成農業化學上可接受之鹽。此 等鹽之實例包括與無機鹼（舉例而言，鹼金屬例如鈉、鉀與 經；驗土金屬例如i弓與鎂；與氨）、有機驗（舉例而言，π比 啶、柯林鹼（collidine)、三乙胺與三乙醇胺）、無機酸（舉 例而言，鹽酸、氫漠酸、氫硤酸、填酸、硫酸與過氯酸）、 有機酸（舉例而言，曱酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、擰檬酸、 草酸、琥珀酸、苯甲酸、苦味酸、f磺酸與對曱苯磺酸） 所成之鹽。用於本發明之本發明活性化合物包括此等鹽。 茲於下文敘述與本發明活性化合物組合使用於本發明 組成物中之除蟲菊精類化合物。 除蟲菊精類化合物係已知化合物。除蟲菊精類化合物 [s] 95 322462 201118088 之實例包括（1)益化利、（2)芬普寧、（3)芬化利、（4)α -賽滅寧、（5)畢分寧、（6)赛滅寧、（7)第滅寧、（8)依芬寧、 (9)又-赛洛寧、（1〇)百滅寧、（π)七氟菊酯與（12) 赛滅 寧。 益化利敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society ofChemiatry, 2006)，No. 314,且為市售可得者。
芬普寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society ofChemiatry，2006)，No. 353,且為市售可得者。 芬化利敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society ofChemiatry，2006)，No. 360,且為市售可得者。 α-賽滅寧敘述於 “The Pesticide Manual,
Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemiatry， 2006)， No. 205 ，且 為市售可得者。 畢芬寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The
British Crop Protection Council and The Royal Society [s] 96 322462 201118088 of Chemiatry，2006)，No. 78，且為市售可得者。 赛滅寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemiatry, 2006)，No. 204，且為市售可得者。 第滅寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society 參 of Chemiatry, 2006)，No. 226，且為市售可得者。 依芬寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” (edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemiatry, 2006)，No. 331，且為市售可得者。 λ-賽洛寧敘述於 “The Pesticide Manual， Fourteenth Edition” (edited by Clive Tomlin,
published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemiatry, 2006)， No. 201 ，且 為市售可得者。 百滅寧敘述於 “The Pesticide Manual, Fourteenth Edition” (edited by Clive Tomlin, published by The
British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemiatry, 2006)，No. 646，且為市售可得者。 七氟菊酯敘述於“The Pesticide Manual,
Fourteenth Edition” (edited by Clive Tomlin, [si 97 322462 201118088 published by The British Crop Protection Council and The Royal Society 0f chemiatry， 2006)， No. 789 ，且 為市售可得者。 赛滅寧敘述於 “The Pesticide Manual,
Fourteenth Edition” （edited by Clive Tomlin， published by The British Crop Protection Council and
The Royal Society 〇f Chemiatry， 2006)， No. 208 ，且 為市售可得者。 本發明組成物可含有單一種類之除蟲菊精類化合物， 或兩種或兩種以上之除蟲菊精類化合物。本發明組成物較 佳為含有一種或一種以上及三種或三種以下之除蟲菊精類 化合物。 關於除蟲菊精類化合物，可存在其立體異構物，且本 發明包括此等異構物及此等異構物之混合物。 於本發明組成物中，本發明活性化合物對除蟲菊精類 φ 化合物之重量比典型在〇· 1: 99. 9至99. 9: 0. 1之範圍内， 較佳為20 : 80至80 : 20。 股而言
+货明組珉物包含後文敘述之载劑等，該 、、且成物可為農業用化學品或動物藥物形式之製劑。 S 舉例而言，本發明組成物可根據例如使本發明活性化 合物及除蟲菊精類化合物溶解或分散於適當液體載劑中· 使本發明活性化合物及除蟲菊精類化合物與適當固體載都 或軟膏基底混合或吸附於其上；或使本發明活性化合物1 除蟲菊精類化合物與適當氣體_混合或分散於其; S] 98 322462 201118088 知方法製備為下述調配物。 調配物之實例包括乳劑、水性液體製劑、微乳劑、可 流動劑、油劑、可濕性粉劑、粒狀可濕性粉劑、粉劑、粒 immersing agent)、煙燻劑、錠劑、微膠囊、喷霧劑、氣 溶膠、二氧化碳製劑、加熱汽化劑例如蚊香、電蚊香或電 蚊液、EW製劑、軟膏、毒餌、膠囊、丸劑、膜劑、注射劑、 擦劑、樹脂製劑、及洗髮精。 於製備本發明組成物期間，可依需要添加用於調配物 之辅助劑例如乳化劑、懸浮劑、展佈劑、滲透劑、潤濕劑、 增稠劑、安定劑、固定劑、黏合劑、分散劑、或著色劑。 液體載劑之實例包括：EPA列表（List N〇s. “與佔） 中列舉之物質；水；醇類（例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、丁醇、己醇、节醇、乙二醇、丙二醇、苯氧乙醇等）； 酮類（例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮等）； 醚類（例如二異丙醚、1，4-二噚烷、四氫呋喃、乙二醇單甲 醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇單曱醚、兩二醇單甲醚、二 丙二醇單甲趟、3 一甲氧基一3_甲基+丁醇等）；脂族煙類⑽ 如己烷、環己烷、煤油、煤餾油、燃油、機油等）；芳族炉 類（例如甲苯、二甲苯、乙苯、十二基苯、笨基二甲苯基乙工 炫、溶劑石腦油、甲基蔡等）；鹵化烴（例如二氯三 氯乙烷、氣仿、四氣化碳等）；醯胺類（例如n卜二=美; 酿胺、N，N-二甲基乙醯胺、N_甲基鱗相、基料 咳酮等）；酯類（例如乳酸丁酯、乙酸乙 曰、乙酸丁酯、肉 [s] 322462 99 201118088 丑^酸異丙酉旨、油酸乙醋、己二酸二異丙醋、己二酸二異 f酯、丙二醇單甲醚乙酸酯、脂肪酸甘油酯、7-丁内酯 等）腈類(例如乙腈、異丁腈、丙腈等）·碳酸酯(例如碳 酸丙二®旨等）；及植物油（例如大旦油、撖欖油、亞麻仁油、 椰子油、椰乾油、花生油、小麥胚芽油、杏仁油、芝麻油、 迟迭香油、天竺葵油、油菜籽油、棉籽油、玉米油、 紅花油、㈣等）。於上述製劑中，可只使用單—類型之液 體載劑’或者亦可使用兩種或兩種以上類型之液體載劑。 較佳為’使用一種或一種以上類型至三種或三種以下類型 之液體載劑。於使用兩種或兩種以上類型之液體載劑時， 依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等液體載劑 後使用。 固體载劑（稀釋劑/增稠劑）之實例包括：EpA列表 (L1StN〇s· 4A#4B)中列舉之物f ;及微粉劑與穀粒例如 植物粉（例如大豆粉、於草粉、小麥粉、木粉等）；礦物粉（例 如黏土如局嶺土、Fubasaffii黏土、膨潤土或日本酸黏土 ； =例如滑石粉或Roseki粉；石夕石例如石夕蒸土或雲母粉 專），合成之水合二氧化⑦；礬土 ；滑石；喊；其他益機 礦物⑽雲母、石英、硫、活性碳、碳酸.水合石夕石等）； 及化學肥料（韻銨、磷_ m尿素、氯化錢）。 於上述製劑中’可只使用單一類型之固體載劑，或者亦可 使用兩種或兩種以上類型之固體载劑。較佳為，使用一種 或種以上類型至二種或三種以下類型之固體載劑。於使 用兩種或兩種以上類型之固體_時，依所欲用途等而 is] 322462 100 201118088 定，可以適當比率混合該等固體載劑，然後使用。 氣體載劑之實例包括EPA列表（List Nos. 4A與4B) 中列舉之物質；氟碳化物、丁烷氣體、LPG (液化石油氣）、 二甲醚、及二氧化碳。於上述製劑中，可只使用單一類型 之氣體載劑，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之氣體載 劑。較佳為，使用一種或一種以上類型至三種或三種以下 類型之氣體載劑。於使用兩種或兩種以上類型之氣體載劑 時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等氣體載劑， # 然後使用。亦可與液體載劑組合使用。 軟膏基底之實例包括：EPA列表（List Nos. 4A與4B) 中列舉之物質；聚乙二醇；果膠；高級脂肪酸之多元醇酯， 例如單硬脂酸甘油酯；纖維素衍生物例如曱基纖維素；海 藻酸鈉；高級醇；多元醇例如甘油；凡士林；白石蠟脂； 液態石蠟；豬油；各種類型之植物油；羊毛脂；無水羊毛 脂；氫化油；及樹脂類。於上述製劑中，可只使用單一類 I 型之軟膏基底，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之軟膏 基底。較佳為，使用一種或一種以上類型至三種或三種以 下類型之軟膏基底。於使用兩種或兩種以上類型之軟膏基 底時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等軟膏基 底，然後使用。此外，可於藥劑中添加如下述之界面活性 劑，然後使用。 於藥劑中，可使用界面活性劑作為乳化劑、展佈劑、 滲透劑、分散劑等。 此等界面活性劑之實例包括非離子性及陰離子性界面 [s] 101 322462 201118088 活性劑例如：肥皂；聚氧乙烯烧芳基趟類[例如Dai-ich
Kogyo Seiyaku Co.，Ltd·製造之 Noigen(產品名）、EA142 (產品名）；Toho Chimical Industry Co·，Ltd.製造之 Nona 1 (產σ〇名）]，烧基硫酸鹽類[例如Kao Corporat i on 製造之Emal 10(產品名）、Emal 40(產品名）];烷基苯磺 酸鹽類[例如 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.製造之 Neogen(產品名）、Neogen T(產品名）；Kao Corporation 製造之Neoperex];聚乙二醇醚類[例如Sanyo Chemical Φ Industries Ltd.製造之 Nonipol 85(產品名）、Nonipol 100 (產品名）、Nonipol 160(產品名）];聚氧乙烯烧基醚類[例 如 Dai-Ich Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.製造之 Noigen ET 135 (產品名）];聚氧乙稀-聚氧丙稀塊狀聚合物[例如Newpol PE_64(產品名），Sanyo Chemical Industries Ltd.];多 元醇酯類[例如Kao Corporation製造之Tween 20(產品 名）、Tween 80(產品名）];烧基礦琥珀酸鹽類[例如 _ Sanmorin OT20(產品名），Sanyo Chemical Industries Ltd. ; Newkalgen EX70(產品名），Takemoto Yushi K. Κ·]; 烧基萘續酸鹽類[例如Newkalgen WG-1 (產品名）’ Takemoto Yushi Κ·Κ·];及烯基磺酸鹽類[例如Sorpol 5115(產品 名），Toho Chemical Co.，Ltd.]。一種或一種以上類型（較 佳為一種或一種以上類型至三種或三種以下類型）之此等 界面活性劑可以適當比率混合，然後使用。 藥劑用輔助劑之其他詳細實例包括酪蛋白、明膠、糖 類（澱粉、阿拉伯膠、纖維素衍生物、海藻酸等）、木質素 ί S3 102 322462 201118088 衍生物、膨潤土、合成之水溶性聚合物（聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯啶酮、聚丙烯酸等）、PAP(酸性磷酸異丙酯）、ΒΗΤ(2, 6-二-第三丁基-4-甲基苯紛（methylphenol))、及 ΒΗΑ(2-第 三丁基-4-甲氧基苯酚與3-第三丁基-4-曱氧基苯酚之混 合物）。 除了本發明活性化合物及除蟲菊精類化合物之外，本 發明組成物亦可包含殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺微 生物劑、植物激素劑、植物生長-調控劑、除草劑、增效劑 # 或解毒劑。 以本發明組成物總量計，本發明活性化合物及除蟲菊 精類化合物於本發明組成物中之含量通常為0. 01至95重 量％，較佳為大約0. 1至90重量％，更佳為大約5至70重 量 0/〇。 具體而言，當本發明組成物呈乳劑、液態劑、可濕性 粉劑、或粒狀可濕性粉劑形式時，本發明活性化合物之含 I 量，以本發明組成物總量計，通常為大約1至90重量％， 較佳為大約5至50重量％。當本發明組成物呈油劑或粉劑 形式時，本發明活性化合物之含量，以本發明組成物總量 計，通常為大約0. 1至50重量％，較佳為大約0. 1至20 重量％。當本發明組成物呈粒劑形式時，本發明活性化合物 之含量，以本發明組成物總量計，通常為大約0.1至50 重量％，較佳為大約0. 5至20重量％。 混合入本發明組成物中的其他農業用活性成分（例如 殺昆蟲劑、除草劑、殺蟎劑及/或殺微生物劑）之含量，以 [s] 103 322462 201118088 本發明組成物總量計，較佳為大約1至80重量％，更佳為 大約1至20重量％。 活性成分以外的添加劑之含量係視農業用活性成分之 類型或含置、藥劑配方等而不同。以本發明組成物總量計， 通常為大約0. 001至99. 9重量％，較佳為大約i至99重量 %。舉例而言，以本發明組成物總量計，界面活性劑之添加 比率通常可為大約1至20重量％，較佳為大約1至15重量 %;可流動劑之添加比率可為大約1至2〇重量％;載劑之添 ® 加比率可為大約1至90重量％，較佳為大約1至7〇重量％。 當本發明組成物呈液體製劑時，以本發明組成物總量計， 界面活性劑之添加比率通常可為1至20重量％，較佳為大 約1至10重量％;水之添加比率可為大約2〇至9〇重量％。 再者’乳劑、可濕性粉劑、粒狀可濕性粉劑等，於使用之 前可適當地以水等展開（舉例而言，大約1 〇〇至5, 〇〇〇倍）， 然後可予以擴散。 本發明組成物對其具效力之節肢類害蟲之實例包括下 述有害昆蟲及有害蟎類。 屬於半翅目（Hemiptera)之昆蟲害蟲，包括：飛虱科 (De 1 phac i dae )例如稻灰飛虱 striatellus)、稻場觀laparvata lugens)、A 白智 飛虱（SbgaieZ/a /£/rc//era);葉輝類例如黑尾葉蟬 {Nephotettix cincticeps)、'後緣案辞{Nephotettix virescens)、或大貰微綠葉缉（E/upoasca oiiuki·!·) ·，场蟲^ 類 例如棉财gossypi/)、桃財pers/cae)、甘 [s] 104 322462 201118088 蓋场（Brevicoiyne brassicae)、捲葉场（Aphis spiraecola^^^l^^^Macrosiphwneuphorbiae')、， 铃1長鬚场{Aulacorthum solani)、來致激管场 {Rhopalosiphum padi) ' 織蜗{Toxoptera citricidus')、 氣桃紛蚜 Ulyalopteruspruni) ·，锋象（Pentatomorph)例如 綠美 AUezara antennata)、點蜂緣凑表（Riptortus clavetus)、々^^^^UJeptocorisachinensis')、^l 锋（Eysarcorisparvus)、或茶楚锋（Halyomorpha mista) ·， 鲁 粉乱類例如溫室白粉風（TWa/ei/roi/es Faporar/ori//»)、終 尊驗^LQBemisia tabaci)、松織输^XDialeurodes <?/ fW)、或茶樹黑刺粉乱（y4/^£/7X^372 ί/7ί/5 印/；7//己/7/5); 介殼蟲例如紅圓蝓（/a ai//*a/7 ί//)、梨圓纷 {Comstockaspis perniciosa) ' ^^-{Unaspis citri) ' k^Jk{Ceroplastesrubens)、^^i!k{Icerya purchasi)、臀敗紛喻{Planococcus kraunhiae')、H 勒 • MKPseudococcus Jongispinis)、或桑* (Pseudaulacaspis pentagona) ·，網凑鐵辕（tingis /7 /e«s);臭轰類例如溫帶臭蟲（67/z/e/ /ec fiz/aWiAS);木風 類（psyllas);及其他； 屬於鱗翅目（Lepidoptera)之昆蟲害蟲，包括：填蛾類 例如二化疼（Chilo suppressajis)、三化環（Tryporyza incertulas)、祷级择疼{Cnaphalocrocis medinalis)、梅 株葉野填（Notarcha derogate)、印良谷塔（Plodia interpunctella)、会洲玉米鎮（Ostrinia furnacalis)、 [s] 105 322462 201118088 I 心塔Uiellula undalis)、良大專反叛缚{Pediasia ieierre//ws);夜蛾類例如斜紋夜蛾（《Spoi/opiera 7/iwra)、甜菜夜蛾（Spoi/opiera 、東方黏蟲 QPseudaletia separata)、甘 1氣織{Mamestra △/assicae)、球菜夜蛾（如τοί/s //?>s//o/7)、黑點銀紋夜蛾 iPlusia nigrisigna) ' 綸氣缚XTrichoplusia)亀、龄A (ffeiiotAis)屬、或夜蛾(JfeJicoverpa)屬；甘蓋粉碟類例 如菜粉蝶（户/erk rapae);捲葉蛾類例如小捲蛾 CAdoxop!iyes)M、梨小食心螽（Grapholita molesta)、大 瓦食心 AiLeguminivora glycinivorel la)、秦葉織Μι 之松 村毙葉蛾（抱tsum/raeses azukivora)、茶姬捲葉蛾 (Adoxophyes orana fasciata)、茶，卜捲葉蛾XAdoxophyes hownai)、茶長捲葉蛾（ffomona magnaniina)、杏黃卷織 CArchi.ps fuscocupreanus)、或辕杲蠹蛾XCydia /?(9膨;細蛾科（Gracillariidae)例如茶細蛾 • iCaloptilia theivora)或金队細嫌XPhyllonorycter W/7gc>/?ee//a);果姓蛾科（Carposinidae)例如桃小食心轰 ;潛蛾科（Lyonetiidae)例如潛蛾 (Zj^owe i/a)屬；毒蛾科（hpa_ri i/ae)例如標毒蛾（财π ir/a) 屬或黃毒蛾（及/prociis)屬；巢蛾科（Yponomentidae)例如 菜蛾;麥蛾科（Gelechiidae)例 街AiPectinophora gossypiella)良馬龄集蠢蛾^ ”/•咖⑸ ;燈蛾科（Arctiidae)例如美 ci//?ea);谷蛾科（Tineidae)例如衣蛾 [s] 106 322462 201118088 屬之表蛾XTinea translucens)氟袋衣蛾XTineola 厶;及其他； 屬於纓翅目（Thysanoptera)之昆蟲害蟲，包括：薊馬 類例如苜稽莉馬e//a occ/i/e/7、南黃莉 馬{Thrips parm)、A、養 M MjiScirtothrips dorsal is)、 1 hu馬 iThrips tabaci)、灸臺:灣良裔馬（Frankliniella /•/7(0/753);及其他； 屬於雙翅目（Diptera)之昆蟲害蟲，包括：庫蚊例如尖 參 专葺故iCulex pipiens pallens)、三嘹蓴故iCulex tritaeniorhynchus')、ll^H^J]^HCulex quuiguefasciatus) ·，伊蚊屬例如埃反伊故（Aedes aegypti) 或白饮伊蚊（dedes aJbopj'ctus);按蚊屬例如按蚊 (Anopheies sinensis) ·，羽榣故（Chironomis)屬.，家蝇科 (Muse i dae)例如普通家蠅（J/wca i/o/wes iyca)或廄腐蠅 (游Asc//7a βΜί/Α/?5);麗蠅科（Calliphoridae);麻蠅科 I 狀Mae);小家蠅科（Fanniidae);花蠅科 (An thorny i i dae)例如種蠅（或蔥蠅（如//5 ，潛葉頌科（Agromyzidae)例如稻潛繩 ory從e)、水稻潛葉蠅（办、蔬菜斑潛蠅 (Ζ/η〇历yza sarae)、非洲菊斑潛繩（Z/z'/dM/za trifol 1 ύ、良紙i彩潛緣{Chroimtomyia horticola) .，％ 蠅總科（Carnoidea)例如稻稈潛蠅oryzae);果 實繩總科（Tephri toidea)例如瓜實繩ci/cwZ?/ be) 或地中海果實蜗（Cerab);果蠅；蛋繩科 [s] 107 322462 201118088 (Phoridae)例如東亞異蚤繩degaseZ/a sp/racfy/ar/sO ; 毛樣科（Psy chod i dae )例如毛蠓（CVc^7!7/a ;納繩科（Simuliidae) ; it科（Tabanidae) 例如*ί：(7^Ζ^77ί/5· iWgo/iz/s);螫繩屬；及其他； 屬於鞘翅目（Coleoptera)之昆蟲害蟲，包括：玉米根 蟲例如玉米根葉曱（/>/aZ?/Oi/ca F/r^7/e/*a. /era)
或H— l瓜葉气{Diabrotica undecimpunctata /zoirari//);金龜曱科（Scarabaeidae)例如大綠麗金龜 (Anomala cuprea) ' 江鋼氣金龜XAnomaia rufocuprea)、 或曰本金龜（/bp/y/ia _/ap0/?/ca);象鼻蟲科 (Curcu 1 i on i dae )例如玉米象（57 /μ zea/ways)、稻象 气{Lissorhoptrus oryzophilus)、珠H气 iCallosobruchuys 、檢 蟲XEchinocnemus squameus)、墨西哥綠铃象{Anthonomus grandis)、氣 M·、模 象，（Sphenophorus venatus) ·，擬步行&科 (Tenebrionoidea)例如黃粉甲Ζ7<9"ίατ)或赤擬 各盜XTriboUuin castaneuni) ·， 葉甲科（Chrysomelidae)例如稻負泥蟲（6We游a oryzae)、黃守 A(AuJacophora femoraJis)、黃條跳& (Phyllotreta striolata)、A 馬铃薯 f &{Leptinotarsa ;皮橐科（Dermestidae)例如姬圓皮蠹 (Anthrenus verbasci)氙白版反蠢（Dermestes 则cw/aies);竊蠹科（Anobiidae)例如於草甲蟲 (Lasioderma serricorne) ·，瓢 A慝例如二十八 1 瓢蟲ί [si 108 322462 201118088 {Epilachna vigintioctopunctata) ； Ψi^KScolytidae) 例如褐粉蠢U/c 知⑽加仍）或松枝曱蟲（7¾历仍 ;長蠹科（Bostrychidae);蛛甲科（Ptinidae); 天牛科（Cerambycidae)例如星天牛（如<9/?7o/?/?ora /aaJasi.aca) ·，f (Agri’otes)^ .，I袍 ψ 螽（paecjerus /(/sc/pes);及其他； 屬於直翅目（Orthoptera)之昆蟲害蟲，包括：東亞飛 瘦（Locusta migratoria)、非洲竣蛄（Gryn〇talpa 籲 、小翅稻蝗（处/a /ezoeM/s)、日本稻墙（6丨zya 、總蟀科（Grylloidea);及其他； 屬於蚤目（Siphonaptera)之昆蟲害蟲，包括：貓蚤 iCtenocephalides felis) ' 猊 HCtenocephalides canis)、k§：{Pulex irritans)、策方 H{Xenopsylla c/7e<9/?ys);及其他；
屬於虱目（Anoplura)之昆蟲害蟲，包括：頭虱 iPediculus humanus corporis)、德 ^XPhthirus pubis)、 + i ^XHaemtopinus eurysternus)、年^XDalmlinia ovis)、錄缸HHaematopinus suis)、反实他.， 屬於膜翅目（Hymenoptera)之昆蟲害蟲，包括：蟻科 (Formi c i dae)例如小黃家蟻（#<0/7(9历〇W⑽ s)、曰 本褐蟻（Formica fusca japonica)、光滑管琉璃蟣 {Ochetellus glaber、、堅硬雙妨議{Pristomyrmex pungens)、％结:K頭織（Pheidole noda)、碼場XAcromynnex) 屬、火蟻（iSWe/zc^s/s)屬；胡蜂科（Vespidae);腫腿蜂科 IS] 109 322462 201118088 (Bethylidae);葉蜂科（Tenthredinidae)例如黃翅菜葉蜂 (dMa/Zarasae)或日本菜葉蜂;及其 他； 屬於蜚蠊目（Blattariae)之昆蟲害蟲，包括：德國小 綠CBlattella germanica)、後色九療CPeripIaneta ful iginosa)、美洲大蟠（PeripJaneta anwricana)、竭色 大纔iPeriplaneta brunnea)、東方轚齋{Blatta orie/jiai/s)、及其他； 屬於蜱蜗目（Acarina)之昆蟲害蟲，包括：葉蜗科 (Tetranychidae)例如棉葉蜗（Teira/j/c/zws ίΛΓί/cae)、神 澤氏葉蟎左如烈呢/)、柑橘全爪蟎 (Panonychus citri)、磉果全耿蟎（panonyci2us ulmi)、或 小爪蟎（仍i·洲处以⑽)屬；癭蟎科（Eriophyidae)例如桔刺 皮癭蟎（Aculops peiekassi)、柑橘銹蟎(iPhyliocoptruta ci tri)、悉祐糾丸疼蝶（Acuiops Jycopersici)、紫錢端 (Calacarus carinatus)、茶災葉節蜱（Acaphylla theavagraus)、林杲癭蝠（ErjopI]yes chibaensis)、 或蘋果刺癭蜗（JcWzas 办//);附線蟎科 (Tar sonem i dae)例如侧雜食線蟎（卻·0 &Γι5〇/7(^μ /aiz/s);細鬚蟎科（Tenuipalpidae)例如紫紅偽葉蟎 {Brevipalpus phoenicis) ； (Tuckerellidae);硬碑科（lx〇didae)例如長角血蜱 iffaemaphysa 1 is 1 ongicornis) ' 褐夤虹蜱{Haemaphysa 1 is //a Fa)、s：灣革蜱（/?er/z75 ce/? ior ia / fra/? / c似）、印形硬蜱 m 110 322462 201118088 (Ixodes ovatus) ' 全集政辦（ix〇despersulcatus)、釈硬 辑（Ixodes scapuiaris)、徵4、牛蜱（Boophilus microplus)、氟鉦紅亀頭蜱（Rhipicephalus ;粉蟎科（Acaridae)例如腐食酪蟎 (Tyrophagus putrescentiae)氙腐食m蟎（Tyrophagus 57/z^hs1);表皮蜗科（Epidermoptidae)例如粉塵瞒 {Dennatophagoides farinae)氙 l 亀滿 (Dermatophagoides ptrenyssnus).，肉食蛾科 參（Cheyletidae：)例如普通肉食蟎麻 六曱肉食蜗（aey/eii/s 、或莫雷肉食瞒 (aeWeii/s/woo/'e/);皮刺蟎科（Dermanyssidae)例如柏氏 禽刺蛾 C(?nn· t/?onyssi/s ibacoti·)、林禽刺蝶 (Ornithonyssus sylviarum) ' 氙'難良剌蟎（Dennanyssus ga////7ae);恙蜗科（Trombiculidae)例如紅纖恙蜗 U^eptotrombidiu/n akamusln·) ·，蛛形綱(hschnidsi)^^}如这 # 冬红螯蛛（C/iiracant/num Japonicim)或球暖蛛屬之赤背 物峰（Latrodectus hasseltii) ·，及实他·， 唇足亞綱（Ch i 1 opoda)包括希氏姑挺（77?erez/(9/7e^/3 hilgendorf 1、、辕殊疾給{Scolopendra subspinipes)、 其他； 倍足綱（Dip 1 opoda)包括酸帶馬陸（处/办5 gracilis)、馬後慝之紅馬迤(Jedyopus tambanus)、反矣 他； 等足綱（I sopoda)包括鼠婦（/4/7/73(/// / ;·ί//ί/Λ7 [s] 111 322462 201118088 π//gare)、及其他；及 腹足綱（Gastropoda)包括蛞蝓屬之綠蛞蝓（ζ/廳I marginatus)、責蛛綠（Umax flavus)、反矣他。 本發明組成物對其具高效力之節肢類害蟲係屬於半翅 目之昆蟲害蟲。 節肢類害蟲中，針對木材產品的昆蟲害蟲之實例為等 翅目（Isoptera)。此類等翅目之詳細實例敘述於下文中。 澳白犧科（Mastotermi tidae)、原白犧科（Termopsidae) 籲[展白嗓XZootermopsis)J^、古白蜂XArchotermopsis) Μι、揖、台嗓XHodotermopsis)M、专包缚XPorotermes)屬' 與犀白蟻历es)屬]、木白蟻科（Kalotermitidae) [木白蟻（/〇 iera/es)屬、新白蟻（ie/*膨s)屬、堆沙白 場XCryptoter/nes)屣、後白蟻（fncistermes)屬、與樹白壤 (<9//；?仏以/'/^15)屬]、草白蛾科（11〇(1〇士61'11^1^(186)[草白蟻 iffodotermes)慝、小草白壤（Microhodotermes)、與Μ 草白 鲁蟻屬]、鼻白蟻科（Rhinotermitidae) [散白蟻（心 / ierwes)屬、異白蟻（及e ianzzes1)屬、 家白缚XCoptotermesIM、與 I 奏白缚XSchedolinotermes) 屬]、齒白蟻科（Serritermitidae)、及白蟻科（Termitidae) {黑、琢白場XAmitermes)饜、切勒自缚XDrepanotermes)餍、 ^^^tXHopitaliternws)Mi、^^^XTrinervitermes) Μι、大白缚XMacrotermes)M、土台缚XOdontotermes)% ' ，\、白缚XMicrotermes)M、象台缚XNasutitermes)%、扭白 缚XPericapri termes)M、與無兵缚XAnoplotermes)M}。 m 112 322462 201118088 其中，作為防治目標之等翅目之具體實例包括犀白蠘 {Reticulitermes speratus)、与灣％台缚XCoptotermes formosanus)、壤白吟{Incisitermes minor)、九禀、白織 {Cryptotermes domesticus)、黑、遂夂白織{Odontotermes formosanus')、痕春白嗓XNeotermes koshunensis) ' 赤樹 台缚XGlyptotermes satsumensis)、中％樹白壤
/7a/r3/y/z7a/)、祐冬白蟻（Glyptotermes fuscus)、回音樹白蟻々〇也历ai)、樹白蠘 QGlyptotermes kiishimensis、、B 本浪木織 iHodotermopsis japonica)、家白％Ms 之家白嗓 iCoptotermes guangzhoensis)、斧、H白兔 {Reticulitermes miyatakeP)、棄觀饭白氣 {Reticu 1 itermes flaviceps amamianus)、氣白氣 {Reticulitermes)亀、高 l 台織{Nasutitermes takasagoensis) ' ^ ^ {Pericapri termes ni tobei) ' 中華歪白蟻（57/7〇cap/·/ ier历es肌/Mae)、黃肢散白犧 {Reticu 1 itermes flavipes)、金3_饭白氣 {Reticulitermes hesperus)、起方饭白織 {Reticulitermes virginicus)、痕场饭白氣 {Reticulitermes tibialis)、金棄匕散白缚t (ffeterotermes aureus)、與內華違液表白壤 iZootennopsis nevadensis)。 除了等翅目外，對木材產品有害之昆蟲包括鞘翅目 (coleopteran)昆蟲例如粉蠹科（Lyctidae)、長蠹科 [s] 113 322462 201118088 (Bostrichidae)、竊蠹科（Anobiidae)、及天牛科 (Cerambycidae) ° 本發明組成物於治療動物疾病領域及於家畜工業上可 用以防治寄生於脊椎動物例如人類、牛、綿羊、山羊、豬、 家禽、狗、貓、及魚體内外之節肢類，俾使維護公眾健康。 此等有害生物之實例包括：硬蜱（/xoc/es)屬例如肝硬蜱 (Ixodes scapularis) ·，牛蜱（Boophilus)餍例如樹年碑 (Boophilus microplus) ·，庀蜱（Amblyomia)M .，璃歌碑 鲁 Ufyalonma)M ·，烏頭缉{Rhjpicephalus)M例如缸私烏頭碑 {Rhipicephalus sanguineus) ·，缸碑 iffaemaphysalis)M 例 如 I 為叙缉iHaemaphysalis longicornis) ’，車碑 (Dennacen tor)屬·，紙緣蜱（〇rni thodoros)慝例如非洲純緣 _i〇rnithodoros moubata') ·，像 I 紈織 iDermhyssus gallinae) ·，it 方Μ 滝織 iOrnithonyssus sylviarum) •，资 蟲屬例如犬穿孔齋蟲（々/•copies );癯蜗
(尸θογο;? ies)屬；足癢蜗（677〇Γ7·〇/? ies)屬；螺形瞒（ 屬·，蕙織iEutrombicula)M ·，伊故(Jedes)慝例如白故伊欢 {Aedes albopictus) ·，按:故QAnopheles'Mi ’，聲故{Culex) 愚·，薄蹲XCulicodes)餍·，家竭XMusca)M ·，年規（Hypoderma) 爆 ' % 鱗XGasterophiIns')餍’，魚竭XHaeinatobia)^ ’，k (7^<3/2仍）屬；蚋（57肌ζ//ί/历)屬；錐椿（7Waio/z/a)屬；毛風 目（Phthiraptera)例如毛風（加廳屬、顎風 (Z/zjc^aMiAS)屬、或盲風（^e/z7aiopy/7">s)屬；蚤 (Ctenocephalides))^ 例如雜§：{Ctenocephalides [s] 114 322462 201118088 felis)·，氣备{Xenopsylla)M .，反 Λ、专 l%〇[〇n〇m〇riuin pharaonis)。 於本發明防治節肢類害蟲之方法（於下文有時稱為 ‘‘本發明防治方法”）中，係施加有效量之本發明活性Z合 物與除蟲菊精類化合物於節肢類害蟲或節肢類宝蟲樓拿 處。 於本發明防治方法中’係施加有效量之本發明活性化 合物與除蟲_精類化合物於植物或植物生長用土壤。 ® 利用本發明防治方法，得以防治節肢類宝蟲。 根據本發明防治方法’本發明活性化合物與除蟲菊精 類化合物可不含任何其他成分而直接施加，或者本發明活 性化合物與除蟲菊精類化合物可組合例如殺見蟲劑、殺蜗 劑、殺線蟲劑、或殺微生物劑等上述其他製劑而施加。或 者’本發明活性化合物與除蟲菊精類化合物亦可組合生物 天敵或微生物天敵而施加。本發明活性化合物與除蟲菊精 • 類化合物可於相同期間分別施加，惟就簡便施加而言，彼 等典型地係以本發明組成物之形式進行施加。 節肢類害蟲棲息處之實例包括植物、稻田、乾燥原野、 農地、茶園、果園、非農業用地、住宅、育苗盤、育苗箱、 育苗土壤、育苗墊、及水耕農場之水培養基。 作為施加對象之植物’可包括植物之莖與葉、植物種 子、植物種塊（seed tuber) '植物之球莖及植物幼苗。此
處，球莖意指鱗莖、球莖、根狀莖（rhizoma)、塊莖、塊根 與根托。 X
[s] 322462 115 201118088 於本發明防治方法中，本發明活性化合物與除蟲菊精 類化合物可根據與習用節肢類害蟲防治劑之實例相同的方 法，施加於節肢類害蟲或節肢類害蟲棲息處，令化合物與 節肢類害蟲接觸或使節肢類害蟲攝取化合物。 此等施加方法之實例包括喷施處理、土壤處理、種子 處理、及水培養基處理。 喷施處理之處理方法包括將活性成分（本發明活性化 合物與除蟲菊精類化合物）喷施於植物體表面，例如，藉由 φ 葉面喷施或卡車喷施，或喷施於節肢類害蟲本身，俾展現 對節肢類害蟲之防治效果。 土壤處理之處理方法，舉例而言，包括供給活性成分 至欲保護作物之根部以直接防治節肢類害蟲，或使該等活 性成分滲入植物體以防治該等節肢類害蟲。 土壤處理之具體實例包括栽植洞處理（栽植洞喷施及 栽植洞-經處理之土壤混合）、幼苗處理（幼苗喷施、幼苗土 壤混合、幼苗灌溉、及育苗期後段之幼苗處理）、栽植溝處 理（栽植溝喷施及栽植溝土壤混合）、栽植行處理（栽植行喷 施、栽植行土壌混合、及生長期間之栽植行喷施）、播種期 間之栽植行處理（播種期間之栽植行噴施及播種期間之栽 植行土壤混合）、全部處理（全部土壤喷施及全部土壤混 合）、邊行處理、水面處理（水面施加及浸沒後之水面施 加）、其他土壤喷施處理（生長期間喷施粒劑於葉面、喷施 製劑於樹冠下方或主幹周圍、喷施製劑於土壤表面、土壤 表面混合、栽植洞喷施、犁溝表面喷施、及喷施製劑於樹 [s] 116 322462 201118088 幹間）、其他灌溉處理（土壤灌溉、育苗期間之灌溉、製劑 注射處理、灌溉於植物接觸土壤之部分、製劑滴注灌溉、 及化學灌溉）、育苗箱處理（育苗箱喷施、育苗箱灌溉、及 以製劑液體浸沒育苗箱）、育苗盤處理（育苗盤喷施、育苗 盤灌溉、及以製劑液體浸沒育苗盤）、苗床處理（苗床喷施、 苗床灌溉、浸沒之苗圃苗床喷施、及苗圃浸潰）、苗床土壤 混合處理（苗床土壤混合、播種前之苗床土壤混合、播種期 中覆蓋土壤前之喷施、播種期中覆蓋土壤後之喷施、及覆 # 蓋土壤混合）、及其他處理（播種土壤混合、犁挖、表面土 壌混合、混合土壤滴雨部分、栽植部位處理、喷施粒劑於 花序、及糊狀肥料混合）。 種子處理之處理方法包括以活性成分直接處理欲保護 作物之種子、種薯（seed potatoes)、球莖等，或以該等活 性成分處理其鄰近處，俾使展現對節肢類害蟲之防治效 果。種子處理之具體實例包括喷施處理、塗抹處理、浸潰 I 處理、浸滲處理、施加處理、薄膜被覆處理、丸劑被覆處 理。 水培養基處理之處理方法，舉例而言，包括以活性成 分處理水培養基等，使活性成分從欲保護作物之根部滲入 至其内部，俾使該作物免受由節肢類害蟲引起之傷害。水 培養基處理之具體實例包括水培養基混合物及水培養基組 合。 本發明防治方法可於農業或非農業用地（例如農地、稻 田、草地、及果園）進行。 [s] 117 322462 201118088 當本發明活料合物歸蟲_類化合物 業領域之節肢類害蟲時，施加量可視欲防 ：:: 發生頻率、調配物形式、施加期、施加 蟲^種類與 及氣候條件等而大有不同；通常㈣屬 ^二 g。乳劑、可濕性粉劑、可流動劑等係以水 ^’咖 明活性化合物與除蟲菊精類化合物濃度為“ ppm。粉劑、粒劑等通常就其原樣施加。 1〇, 〇〇〇 本發明活性化合物與除蟲菊精類化 可直接喷施於節肢_蟲或植物，或者亦可進^稀釋液 或者’本發明活性化合物與除為菊精類化壌處理。 用經加工呈片狀或繩狀之樹脂製劑進行施加。含有太^使 活性化合物之樹脂製射舰作物卵、 = 成一串、或散佈於栽植土壤。 #㈣處連 〃本發明可於栽植如下文敘述之“植物，，等的農業 等處防治昆蟲害蟲，而對植物無不利影響。 ^ 作物.玉米、稻、小麥、大麥、黑麥、燕麥、高粱 棉花、大豆、花生、騫麥、甜菜、油菜軒、向曰蔡、=、 菸草等； 蔬菜.莊科蔬菜（莊子、番庙、多香果、辣椒、馬铃著 等）、瓜开》蔬菜（胡瓜、南瓜、梅瓜、西瓜、甜瓜等）、分— 屬蔬菜（白蘿蔔、蕪菁、辣根、球莖甘藍、大白菜、誌 不*㈡成采_、 大芥菜、青花菜、花椰菜等）、菊科蔬菜（牛蒡、茼蒿 (Chrysanthemum coronarium)、朝鮮,¾、萬苣等）、百人科 蔬菜（青葱、洋葱、大蒜、蘆筍）、繳形科蔬菜（胡蘿蔔、香 322462 118 201118088 芽、芽菜、歐洲蘿8等）、藜科蔬菜（疲菜、蒸菜等）、薄荷 科蔬菜（曰本紫蘇、薄荷、九層塔等）、草莓、甘薯、曰本 山藥（Dioscorea japonica)、野芋（c〇1〇casia antiquorum)、及其他。 果樹·梨果類（蘋果、梨、日本梨、花梨、棍梓等）、 核果類（桃子$子、油桃、梅子（prunus麵^)、楼桃 (Pr_s avium)、杏、蜜棗等）、掛橘類（柑橘（Citrus unshiu)、柳橙、檸檬、萊姆、葡萄柚等）、堅果類（西洋栗、 核桃、榛果、杏仁、開心果、腰果、夏威夷豆等）、莓果類 (藍莓、蔓越莓、黑莓、覆盆子等）、葡萄、柿子、橄欖、 枇杷（Eriobotrya japonica)、香蕉、咖啡、椰棗（phoenix daCtyllfera)、椰子（c〇c〇s nucifera)、油棕（Elaeis guineensis)、及其他。 果树以外之樹類.茶樹、桑樹（Morus alba)、開花植 物行道相·（轉樹、樺樹、花水木（Benthamidia f lorida)、 桉樹、銀杏（Ginkg0 biloba)、紫丁香、楓樹、橡樹、白楊、 紫荊、楓香、懸鈐木、櫸、日本香柏、冷杉、曰本鐵杉、 杜松、松樹、日本雲杉、與日本紫杉）、麻瘋樹、及其他。 草坪：草坪草類（結縷草（z〇ysia japonica)、韓國草 (Zoysia tenuif〇iia)等）、百慕達草類（狗牙根（Cynod〇n dactylon)等）、班德草類（bentgrasses)(紅頂草、匍匐翦 版穎（Agrostis stolonifera L.)、糠穗草翦股穎（Agrostis capillans L·)等）、藍草類（肯塔基藍草、粗莖早熟禾 CPoatr*ivialis L·)等）、羊茅草（高狐草（Festuca 119 322462 201118088 arundinacea Schreb·)、紫羊茅（Festuca rubra)、匍匐性 紫羊茅等）、黑麥草類（澳洲黑麥草、多年生黑麥草等）、果 園草、描尾草、及其他。 其他.7b、觀葉植物、及其他。 前述“植物”包括利用傳統育種方法或基因工程技術 賦予對HPPD抑制劑例如異噚唑草酮、ALS抑制劑例如咪唑 乙煙酸（imazethapyr)或噻吩磺隆（thifensulfur〇n)一甲
基、EPSP合成酶抑制劑例如嘉磷塞（glyph〇sate)、麩胺醯 胺合成酶抑制劑例如固殺草(gluf〇sinate)、乙醯基_c〇a 叛化酶抑制劑例如西殺草（seth〇xydim)、ppQ抑制劑例如 丙炔氟草胺（flumi〇xazin)、與例如演苯腈（br。峨灿）、 沃克草（d—mD等除草劑具有抗性之植物。 利用傳統育種方法騎予對咪嗤琳酮ALS抑制性除草劑 名㈤仙101 (註冊商標）於市面出售之油菜、小麥 日葵與稻。同樣地傳統㈣方域 抑制性除草劑（例㈣吩續隆_甲基）具抗性之大豆腺= 品名^大豆於市面出售。同樣地，利用傳統育種方法賦 予對乙醯基-CoA竣化酶抑·(例如三赌或芳氧基 丙酸除草劑）具抗性之實例包括SR玉米。被賊予對^基 -CoA竣化酶抑制劑具抗性之植物係敘述於美國國： hi1 元刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA), ν〇ι· 87 之 7175-7179 (1990)。對乙酿基_c〇A緩化酶抑制劑且抗性 乙酿基_C〇A叛化酶變異（variation)係記述於^d ί S3 322462 120 201118088
Science，v〇i. 53’ pp. 728-746 (2005);乙醯基-CoA 羧 化酶抑制劑抗性植物可利用基因工程技術於植物中引入此 等乙酿基-C〇A羧化酶變異之基因，或引入賦予植物對乙醯 基-CoA敌化酶具抗性之變異而產生。再者，對乙醯基_c〇A 叛化酶抑制劑或ALS抑制劑等具抗性之植物通常可利用於 植物細胞中引入 Chimeraplasty Technique (Gura T. 1999. Repairing the Genome’s Spelling Mistakes. Science 285 : 316-318)所示之已引入鹼基取代變異之核酸，而於植 ® 物之乙醯基—CoA羧化酶基因或ALS基因中引入定點（site- directed)胺基酸取代變異而產生。 已利用基因工程技術賦予嘉磷塞抗性之植物之實例包 括已以產品名RoundupReady(註冊商標）、AgrisureGT等於 市面出售之玉米、大豆、棉花、油菜、甜菜。同樣地，利 用一種基因工程技術使其對固殺草具抗性者為已以產品名 LibertyLink(註冊商標）於市面出售之玉米、大豆、棉花及 φ 油菜。利用基因工程技術使其對溴苯腈具抗性之棉花同樣 已以產品名BXN於市面出售。 前述“植物”包括例如使用基因工程技術產生之能合 成芽孢桿菌屬中已知之選擇性毒素的基因工程作物。 於該等基因工程作物中表現之毒素實例包括：得自仙 又掌择蛰（Bacillus cereus)氣f &芽抱得蛰（Bacillus 之殺A蛋白；得自蘇力菌 故"厂之 内毒素例如 CrylAb、CrylAc、
CrylF、CrylFa2、Cry2Ab、Cry3A、Cry3Bbl 或 Cry9C ;殺 m 121 322462 201118088 蟲蛋白例如vm、VIP2、VIP3、或VIp3 蟲蛋白；動物產生之毒辛，例如于自線蟲之殺 矣春▲ 蝎f素、蜘蛛毒素、蜜蛏 =邮n);凝集素（aggiutinin);蛋白酶抑制劑例= 蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑 白、半"馬鈴薯塊莖儲藏蛋
或木瓜蛋白酶抑齡核酿 體失活蛋白⑽）例如甜菜mRIp、相思豆毒素、絲 瓜軒核μ失活蛋白、肥皂草素 '或馳素（briQdin);類 固轉代謝酵素例如3-M基類轉氧化酶、規皮激素_卿_ 葡萄糖基轉移酶、或膽固醇氧化酶；财激素抑制劑； HMG-CoA還原酶；離子通道抑制劑例如鈉離子通道抑制劑 或鈣離子通道抑制劑；保幼激素酯酶；利尿激素受體；二 苯乙烯合成酶，聯甲笨（bibenzyl)合成酶；幾丁質酶；與 葡聚糖酶。 於該等基因工程作物中表現之毒素亦包括：内毒素 蛋白之雜合毒素例如 CrylAb、CrylAc、CrylF、CrylFa2、 Cry2Ab、Cry3A、Cry3Bbl、Cry9C、Cry34Ab 或 Cry35Ab 與 殺蟲蛋白例如VIP1、VIP2、VIP3或VIP3A;部分缺失毒素； 與修飾毒素。雜合毒素係使用基因工程技術，由該等蛋白 質之不同功能部位的新組合製得。至於部分缺失毒素，已 知者為含部分胺基酸序列缺失之CrylAb。修飾毒素係利用 天然毒素之一或多個胺基酸取代製得。 此等毒素及能合成此等毒素之基因工程植物之實例揭 示於 ΕΡ-Α-0 374 753、W0 93/07278、W0 95/34656、ΕΡ-Α-0 [S] 122 322462 201118088 427 529 、 EP-A-451 878 、 WO 03/052073 等。 該等基因工程植物中所含毒素能賦予此等植物特別是 對屬於鞘翅目、半翅目、雙翅目、鱗翅目、及線蟲之害蟲 之抗性。 Ί—或多個抗害蟲基因及表現一或多種毒素之基因工 程植物已被熟知，若干此等基因工程植物已上市。此等基 因工程植物之實例包括YieldGard(註冊商標）（表現 CrylAb毒素之玉米品種）、YieldGard Rootworm(註冊商標） 參（表現Cry3Bbl毒素之玉米品種）、YieldGard Plus(註冊商 標）（表現CrylAb與Cry3Bbl毒素之玉米品種）、Herculex I (註冊商標）[表現草銨膦N-乙醯轉移酶（PAT)俾使賦予 Cry 1 Fa2毒素及固殺草抗性之玉米品種]、NuC0TN33B(註冊 商標）（表現CrylAc毒素之棉花品種）、Bollgard I(註冊商 標）（表現CrylAc毒素之棉花品種）、Bollgard II(註冊商 標）（表現CrylAc及Cry2Ab毒素之棉花品種）、VIPC0T(註 春冊商標）（表現VIP毒素之棉花品種）、NewLeaf (註冊商標） (表現Cry3A毒素之馬鈐薯品種）、NatureGard(註冊商標） Agrisure(註冊商標）GT Advantage(GA21嘉磷塞抗性特 徵）、Agrisure (註冊商標）CB Advantage(Btll 玉米填蟲 (CB)特徵）、與Protecta(註冊商標）。 前述“植物”亦包括使用基因工程技術產生之能生產 具選擇性作用之抗病原物質之作物。 PR蛋白等為已知之此等抗病原物質（PRPs，Ερ__α_〇 392 225)。此等抗病原物質及產生此等抗病原物質之基因 322462 123 201118088 工程作物揭杀於 ΕΡ-Α-0 392 225、W0 95/33818、EP-A-〇 353 191 等。 於基因工程作物中表現之此等抗病原物質之實例包 括.離子通道抑制劑例如納離子通道抑制劑或飼離子通道 抑制劑（已知者為由病毒產生之KP1、KP4及KP6毒素等）； 二苯乙烯合成酶；聯曱笨合成酶；幾丁質酶；葡聚糖酶； PR蛋白；及由微生物產生之抗病原物質，例如胜肽抗生 素、具雜環之抗生素、與植物疾病抗性有關之蛋白因子（稱 • 為植物疾病抗性基因’揭示於W0 03/000906)。此等抗病 原物質及產生此等物質之基因工程作物揭示於£?-八- 0392225 、 W0 95/33818 、 ΕΡ-Α-0353191 等。 上述“植物”包括利用基因工程技術賦予例如改善油 料成分或增強胺基酸含量等有利特徵之植物；其實例包括 VISTIVE(註冊商標）（亞麻油酸較少之低亞麻油酸大豆）或 高離胺酸（高油）玉米（離胺酸或油含量增加之玉米）。 • 亦包括結合多種有利特徵（例如上述典型除草劑特徵 或除草劑耐性基因、害蟲抗性基因、產生抗病原物質基因、 改善油料成分特徵或增強胺基酸含量特徵）之堆疊品種 (stack varieties)。 當本發明活性化合物與除蟲菊精類化合物用於防治存 在住宅中之節肢類害蟲（例如蒼蠅、蚊子及蟑螂）時，於施 加於地板之情形下，所施加本發明活性化合物與除蟲菊精 類化合物之量，對每平方米欲處理之面積通常為〇 〇1至 1’ 〇〇〇 mg，於施加本發明活性化合物與除蟲菊精類化合物 t S1 124 322462 201118088 於空間之情形下，其施加量對每立方米欲處理之空間通常 為0.01至500 mg。乳劑、可濕性粉劑、可流動劑等通常 以水稀釋，俾使本發明活性化合物與除蟲菊精類化合物濃 度可為0. 1至1，000 ppm ;油劑、氣溶膠、煙燦劑、毒部 等通常以原樣施加。 實施例 下文將參照本發明活性化合物之製造例、本發明活性 化合物之參考製造例、調配例及測試例，更詳細敘述本發 • 明。然而，本發明不受限於該等實施例。 茲於下文敘述本發明活性化合物之製造例。 製造例1 於190°C，加熱攪拌1. 2 g 2-胺基-4-丙基苯酚、0. 98 g異菸鹼酸與32. 8 g多磷酸之混合物5小時。冷卻混合物 至室溫，接著倒入冰冷之氫氧化鈉水溶液中，隨後以乙酸 乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗 I 滌，以硫酸鎂乾燥。於其内添加活性碳，通過Celite(TM) 予以過濾。減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0.72 g 5-丙基-2-(吡啶-4-基）苯并卩f唑（於下文稱為 “活性化合物1”）。
活性化合物1 'Η-匪R(CDC13) (5 :8.81 (dd，J=4.6，1.7 Hz，2H)，8. 08 (dd，J=4. 5，1.7 Hz, 2H)，7.62-7· 60 (m，1H)，7.54-7. 50 125 322462 201118088 (m, 1H), 7.27^7.23 (m, 1H) 1.76-1.66 (m，2H), i.3l (t 製造例2 2.74 (t, J=7. 5 Hz, 2H), J=7. 5 Hz, 3H) 4曱^«目同方法進行製造例2，使用2_胺基 =本胺基〜笨朌，得到5-甲… 活性化合物2”）。 咬-4-基）-本詞唾（於下文稱為 xxy〇
活性化合物2 J-4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.07 '7. 59 (m, 1H), 7.52-7.48 2.51 (s, 3H) 丽R (CDC13) 6 : 8.81 (此， (dd，J=4. 5，1· 6 Hz，2H)，7. 62 (m, 1H)，7.25-7· 22 (m, 1H) 製造例3 ’ 根據製造例1之相同古、i
,^ 相门方去進行製造例3，使用2-胺J -4-乙基苯酚代替2-胺基__4 妝丞4-丙基笨酚，得到5-乙基-2-0 定-4-臬V芏.
07 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8 81 ΓΗγΙ τ 1 (dd> J-4.6, 1.7 Hz, 2H), 8.. (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H^ 7 ca 7.64-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7. 27 (dd t~q c ,
’ J、8.5，1.7 Hz’ 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz，2H)，1·3ΐ (t T J、7.6 Hz, 3H) 製造例4 322462 126 201118088 根據製仏例1之相同方法進行製造例4，使用2—胺基 + 丁基祕代替2'胺基+丙基笨紛，得到5-丁基-2十比 咬_4_基）_苯开料（於下文稱為“活性化合物4”）。
活性化合物4 W-NMRCCDCWdUlCdrf Tyl
Ud> J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.08 (dd, J=4. 6, 1.7 Hz, 2H) 7 r〇 ^ 7.62-7.61 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7_ 27-7.23 (m, ih) 9 > / 5 111λ 2.76 (t, J=7. 6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), I.44-1 〇〇 .
Hz, 3H) 製造例5 44 i.33 (m，2H), 0.95 (t, J=7.3 根據製造例1之相同方法進行製造例5，㈣2-胺基 -4-異丙基苯喊替2-胺基-4、内基苯紛，得異丙基 -2十比咬-4-基）-苯并⑭（於下文稱為“活性化合物 5”）。
活性化合物5 ^-NMR (CDCh) ά ： 8.82 (dd ., u，J'4. 5，1.6 Hz，2H)，8.08 (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, 2H), 7 68 rn τ 1 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd i~〇 A 、 、αα’ J=8.4，1·8 Hz，1H)， 3.11-3.04 (m, 1H), I.33 (d r-fi 〇 u 、 J~6.8 Hz, 6H) [s] 322462 127 201118088 製造例 -4-第三 根據製造例j 4 基)、本并’唑(於下文稱為‘‘活性化合物 之相同方法進行製 造例6 ’使用2-胺基 丁基苯酚代替 心1 丁装逯例f基-2-〇比咬—4-基、“.胺基丙基苯紛，得到5-第三丁 6”）
活性化合物6 W-NMR (CDC10 $ : 8 8 2H)，7.86-7.83 1H、~8· 8〇 (m，2H)，8.09—8.06 (m， 9H) ’ ）’ 7·56~7.48 (m，2H)，1.41 (s， 製造例7 根據製造例1之相同 +甲基祕储料行製造例7，使用2_胺基 令ζ —， 土 4〜丙基笨酚，得到6-曱基-2-(吡 (於下文稱為“活性化合物r)。 活性化合物7 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8 81 τ , , , "·81 (dd> J-4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.07 (dd，J=4. 5·, 1. 6 Hz 2ΪΠ 7 n (s，肌 7.23(/^ .69(d，J=8.3HZ，1H)，7·43 製造例 8 δ.3Ηζ’ 1H)，2.53(s，3H) 回力’、、、丨.22 § N—(4~第三丁基_2_羥苯基）異菸鹼醯 322462 128 201118088 胺、15 ml四氣化碳、3 55 g三笨膦與1.37 g三乙胺之混 合物3小時。冷卻混合物至室溫，接著將水倒入混合物中’ 隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化納溶 液洗務’以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠 管柱層析’得到〇 30 g 6-第三丁基-2-0比咬-4-基）-苯并 噚唑（於下文稱為“活性化合物8”
H-NMR (CDC10 (5 : 8.81 (dd，X6，1·7Ηζ, 2H)，8.07 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=l. 7 Hz, 1H), 7 (AA t 、 Λ ^.48 (dd, j=8>55 1.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) 製造例9 根據製造例1之相同古n J方法進行製造例9，使用2-胺基 -4-氯苯酚代替2-胺基一$甘 u、土 4丙基苯酚，得到5-氯-2_(吡啶 -4-基）-本并％唾（於下文猶
又稱為活性化合物9”）。 'H-NMR (CDCh) 5 : 8 84 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.07 (dd, J=4. 4, 1. 7 Hz, 2H) 7 〇n . 、 (d, J-8.8 Hz, 1H), 7>4i ，8〇 (d，J=2. 0 Hz, 1H), 7. 56 (dd> J=8.8, 2. 0 Hz, 1H) m 322462 129 201118088 製造例ίο
!H-NMR (CDCla) · 8 80 ;0 * 8·83 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H), 8.07 (dd, J-4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=l. 9 Hz, 1H), 7.55 (d, J-8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.5 Hz, 1H) 製造例11 於1. Π g N-(2-羥基-5-甲氧基苯基）異菸鹼醯胺、 1. 26 g二笨膦與25 ml四氫呋喃之混合物中，逐滴添加〇. 85 g偶氮二羧酸二乙酯與5 ml四氫呋喃之混合物。加溫混合 物至室溫’攪拌4小時。於反應混合物中添加水，隨後以 φ 乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂乾燥。於其内添加活性碳，通過Cente(TM) 予以過濾。減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0. 11 g 5-子氧基-2-(π比咬基）-苯并曙唾（於下文稱 為“活性化合物11”）。
'H-NMR (CDCh) δ ： 8.81 Cdd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), ί S3 322462 130 201118088 2H), 7.51 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 7.29 (d, 7-〇4 (dd, J=9.〇, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s,
至 /m. -I 終驗醯胺、35L丨96_gN务（三氟f氧基）_2,苯基]異 Λ 四氫呋喃與丨.73 g三苯膦之混合物中， 二=口 1.26g偶氮二羧酸二乙酯與5mi thf之混合物。
8· 07-8. 05 (m， J=2. 7 Hz, 1H), 3H) 製造例12 : &物於至溫擾拌2小時。於混合物中，添加I 73 g 一苯脚與3. 15 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液，攪拌 1】時此外，於混合物中，添加0. 58 g三苯膦與1. 〇5 g 偶鼠二缓酸二乙g旨之曱笨溶液，授拌丨小時。將此混 合物溶液倒人水中，隨後以乙酸乙醋萃取。合併之有機層 以水及飽和氣化鈉溶液絲，以硫酸鎂賴。濃縮反應混 合物。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2_(π比啶_4_基）_5_ (二氟甲氧基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物12”）。
^-NMR (CDCh) δ -8.86-8.84 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.35-7. 30 (m, 1H) 製造例13 室溫下，於1. 69 g N-(2-羥基-5_三氟甲基苯基）異菸 鹼醯胺、25 ml四氫呋喃與2· 36 g三苯膦之混合物中，逐 [s] 131 322462 201118088 滴添加3. 91g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液。1. 3小時 後’添加〇. 6 g三苯膦與1· 0 g偶氮二鲮酸二乙酯之40% 甲苯溶液，進一步授拌40分鐘。將水倒入該混合物中，隨 後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物以乙醚 洗滌’添加1〇 ml甲醇與10 ml 1M氫氧化鈉水溶液，於室 溫攪拌2小時。於冰冷卻下，添加濃鹽酸至反應混合物中 使其成為酸性後，以乙酸乙酯洗滌反應混合物。於水層， ® 添加1Μ氫氧化納水溶液使溶液成為驗性，隨後以乙酸乙酯 萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以 硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0.44 g 2-(吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并卩等唑（於下文 稱為“活性化合物13”）。
活性化合物13 W-NMR (CDC13) <5 : 8.86 (dd，>4.4， 1.7 Hz, 2H)， 8.13-8.09 (m, 3H), 7.75 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8. 7, 1.6 Hz, 1H) 製造例14 於冰冷卻下，於〇. 47 g 2-(t»比咬-4-基）-5-(三氟甲基） 苯并Df唾與5 ml氣仿之混合物中，添加0.64 g 65%間氣 過氧笨曱酸。於冰冷卻下，攪拌反應混合物30分鐘，接著 於室溫攪拌1. 5小時。以氯仿稀釋反應混合物，以5%氫氧 t 132 322462 201118088 化納水溶液及飽和氯化納溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉 乾燥，然後減壓濃縮，得到0.39 g 4-[5-(三氟曱基）苯并 口等唑-2-基]吡啶N-氧化物（於下文稱為“活性化合物 14”）。
活性化合物14 H-NMR (CDCh) δ - 8.34-8.31 (m, 2H), 8.13-8.10 (m, • 2H), 8.08 (s, 1H), 7.73-7.68 (in, 2H) 製造例15 回流加熱0·8 g N-(2-羥基-4-三氟甲基苯基）異菸鹼 醯胺、15 ml四氯化碳、2.23 g三苯膦與〇 86g三乙胺之 混合物5小時。冷卻混合物至室溫，接著，將水倒入混合 物中’隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以水及飽 和氯化鈉溶液洗蘇，以硫酸鎂乾燥，然後減愿濃縮。殘留 春物進行鄉管柱層析，得到〇.25 g 2十比基）_6_(三 氟甲基）苯并Of唑（於下文稱為“活性化合物15，，^。 活性化合物15
Hz, 2H), 8.11 ^ 2H), 7. 72-7. 68
'H-NMR (CDCh) δ ： 8.87 (dd, J=4. 5S (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.95-7.91 (in, 1H) 製造例16 [s] 322462 133 201118088 至溫下’於 1_34 g N-（l，l，3，3_四氟-6-經基~1，3_二 氫異苯并咬喃-5-基）異於驗酿胺、i〇 ml四氫π夫喃與1 g 二本鱗之混合物中’逐滴添加2. 67 g偶氮二幾酸二乙g旨之 40%曱苯溶液。30分鐘後’添加1. 〇7 g三笨膦，於其内逐 滴添加2.67 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液，進一步 攪拌2小時。於其内加水’隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合 併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，將所得固體再結晶 鲁化，得到〇· 14 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-吡啶—4-基-5, 7~二氫呋 °南并[3’，4’ ：4,5]笨并[l，2-d]Pf唾（於下文稱為“活性化 合物16”）。
活性化合物16 d> J=4-4, 1.7 Hz, 8.08 (s, 1H)，7 lz，2H)，8. 12 7. 91 (s，1H) ^-NMR (CDCh) δ ： 8. 91 (dd, (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, 2H), 8. 製造例17 -三氟甲基苯 g二笨膦與0. 30 g 回流加熱0. 35 g 3, 5-二氯-N-(2-經基一 基）異柊驗酿胺、5 ml四氣化碳、〇. 一 至室溫’接著於混合 合併之有機層以飽
，5~二氣吡啶-4- 三乙胺之混合物3小時。冷卻混合物至室广 物中加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合 和氣化納溶液洗條，以硫酸錢乾广 行矽膠管柱層析，得到〇. 18 322462 134 201118088 基）-5-(三氟甲基）笨并噚唑（於下文稱為“活性化合物 17”）。
UI 活性化合物17 Ή-NMR (CDCh) (5 : 8. 72 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H) # 製造例18 室溫下，於0.71 g 2-(3-氣吡啶_4_基）亞甲基胺基 -4-(二氟甲基）苯酚與1〇 ml甲醇之混合物令，添加〇. 8〇 g 一乙酸碘苯，攪拌2· 5小時。減壓濃縮反應混合物，接著 於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和氯化鈉>谷液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。 g 2-(3-氣β比 β定 _4- 殘留物進行矽膠管柱層析，得到
活性化合物18 φ基）_5_(二氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 •H-NMR (CDCls) (5 ：8.86 (s, 1H), 8.70 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 7 78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H) 製造例19 322462 135 201118088 室溫下，於1.74 g 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯 基]異於驗酿胺、15 ml四氫°夫喃與1.73 g三苯膦之混合 物中，逐滴添加2.87 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶 液。於50°C攪拌反應混合物30分鐘。30分鐘後，添加〇. 26 g三苯膦與0.43 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液，於 5〇°C攪拌反應混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，然 後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1.44 g活性 化合物18。 # 製造例20 於冰冷卻下，於0.45 g 2-(3-氯吡啶-4-基）-5-(三氟 甲基）苯并噚唑與5 ml氯仿之混合物中，添加〇. 53 g 65% 間氣過氧苯曱酸。此反應混合物於室溫攪拌5· 5小時，然 後以氣仿稀釋，相繼以5%氳氧化納水溶液及飽和氯化鈉溶 液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進 行矽膠管柱層析，得到0.25 g 3-氯-4-[5-(三氟曱基）笨 φ 并噚唑-2-基]吡啶N-氧化物（於下文稱為“活性化合物 19”）。
活性化合物19 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8.40 (d, J-1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7. 1, 1.5 Hz, 1H), 8. 17-8. 14 (m, 2H), 7. 77-7. 72 (m 2H) ， 322462 136 201118088 製造例21 室溫下，於〇. 49 g 2_(3-氯吡咬-4-基）亞甲基胺基-4- 第二丁基本盼與10ml甲醇之混合物中，添加〇.57g二乙 酸碘苯，攪拌2小時。濃縮反應混合物，接著於其内加水， 隨後以乙酸乙酯萃取。有機層相繼以飽和碳酸氫納水溶液 及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到0·21 g 2_(3_氯吡啶_4一 基）-5-第三丁基苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 • 20” ）。
活性化合物20 !H-NMR (CDCh) 5 ： 8. 81 (s, 1H)，8· 07 (d, J=5 1 H«7 1Η 1H), 8. 65 (d, J=5. 1 Hz, «λ 8.07 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.92-7.91 (m 1H), 7.57 φ Cdd, J=8.8, 0.7 Hz, 1H), 7. 53 (dd, 1=8.8, 1.8 Hz, 1H), (s, 9H) ’ 製造例22 室溫下，於0.77 g 2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）笨 物進行矽膠管柱層析 基]異菸鹼醯胺、20 ml四氫呋喃與〇·8〇 g三苯膦之混合 中逐滴添加1. 32 g偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶 夜，此混合物溶液於室溫攪拌丨.5小時，接著於6〇t攪拌 2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減n縮。殘留 得到0. 60 g 2-(2-氣 β比咬-4~ 322462 137 201118088 基）-5-(三氟甲基）苯并_(於下文稱為“活性化合物 21，，）。
f3c 活性化合物21 'H-NMR (CDCh) ,5 ：8.63 (d, J=5. 3, lH), 8. 17-8. 12 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H) Φ 製造例23 於冰冷卻下，於0·40 g 2-(2-氯吡啶-4—基）_5_(三氟 甲基）苯并噚唑與4 ml氯仿之混合物中，添加〇 53 g 65% 間氯過氧苯曱酸。於冰冷卻下，攪拌反應混合物3〇分鐘， 接著於室溫攪拌3小時，然後於5{rc加熱攪拌丨.5小時。 於此混合物令，添加〇·53 g 65%間氯過氧苯甲酸與2 ml 氯仿，然後於60 C加熱攪拌5小時。冷卻反應混合物至室 φ 溫，接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以5%氫氧化鈉水溶液及 飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，然後減 壓濃縮’得到0·38 g 2-氯-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑-2- 基]吡啶氧化物（於下文稱為“活性化合物22”）。
活性化合物22 W.R (CDC13) ό : 8.45 (d，J=7.1 Hz, 1H)，8.36 (d， r 138 322462 201118088 J=2. 2 Hz, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8. 04 (dd, J=7. 1, 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.72 (in, 2H) 製造例24 室溫下，於〇. 38 g N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]一3一 甲基異菸鹼醯胺、5 ml四氫呋喃與〇. 42 g三苯膦之混合 物中，逐滴添加0.69 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶 液，並於60°C加熱攪拌。3小時後，添加5 ml 10%氫氧化 鈉水溶液，然後於6(TC加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物 •至室溫，接著於反應混合物中添加水’隨後以乙酸乙酯萃 取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0.29 g 2-(3-曱基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑 (於下文稱為“活性化合物23”）。 F3CX)^ φ 活性化合物23 'H-NMR (CDCla) δ ： 8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=5. i Hz, 1H), 8. 16-8. 14 (ni, 1H), 8. 04 (d, J=5. 3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 8, 1.2 Hz, 1H), 2.83 (s„ 3H) ’ · 製造例25 於冰冷卻下，於〇. 2〇 g 2-(3-甲基吡啶〜4〜基）-5-(三 氟甲基）苯并噚唑與4 ml氯仿之混合物中，添加〇 3〇g65% 間氯過氧苯甲酸。於室溫攪拌反應混合物3小時接著以 [S] 322462 139 201118088 稀釋’並相繼以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氯化納 ★液洗條。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到〇. 17 g甲土 4 [5-(二氟曱基）笨并曙唾―？一基]n比唆N-氧化物 (於下文稱為“活性化合物24”）。
H-NMR (CDCh) ^ ：8.22-8.21 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 2.81 (s, 3H) 製造例26 室溫下，於0·51 g 3-氟-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯 基]異菸鹼醯胺、5 ml四氫呋喃與0 53 g三苯膦之混合物 中，逐滴添加0. 89 g偶氮二羧酸二乙酯之曱苯溶液。 此反應混合物於5(TC加熱攪拌1. 5小時。冷卻反應混合物 φ 至室溫，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 0.46 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下 文稱為“活性化合物25”）。
f3c 活性化合物25 'H-NMR (CDCh) 5 ： 8. 76 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=〇.6Hz, 1H), 8. 17(m, 1H), 8. 15-8. 12 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H) 322462 140 201118088 製造例27 於室溫’在〇. 34 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基） 苯并曙唑與6 ml氯仿之混合物中，添加0.48 g 65%間氯 過氧苯甲酸。此溶液於5(TC加熱攪拌15小時。冷卻反應 混合物至室溫，以乙酸乙酯稀釋，接著相繼以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌兩次，以飽和氣化鈉溶液洗滌一次。有機層 以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 知到0.23 g 3-氟-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑-2-基]吡啶 _ N-氧化物（於下文稱為“活性化合物％”）。
活性化合物26 !H-NMR (CDC13) δ 3Η), 7.76-7.71 ( 製造例28 ^ :8.32-8.29 Cm, 1H), 8.17-8.12 Cm, (m, 2H) 室溫下，於〇. 基]異菸鹼醯胺、4 中，逐滴旅如n 於0.29 g 3-溴-N-[2-羥基_5_(三氟曱基）苯 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%曱苯溶液。 ^加熱攪拌1. 5小時。冷卻反應混合物 •縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 基]異柊鹼_、4 ml四氫料與Q. 25 g三苯膦之混合物 中’逐滴添加0.42 g偶氮二紐二乙醋之權曱苯溶液。 .25 g三苯膦之混合物
活性化合物27”）。 0. 24 g 文稱為 322462 141 201118088
活性化合物27 ^-NMR (CDCls) 5 ： 9.00 (s, 1H), 8.73 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.78 (d, J-8,8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8. 8 Hz, 1H) ’ 製造例29 於0.50 g 2-(3-溴吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚 唑與5 ml氯仿之混合物中，添加〇·58 g 65%間氯過氧笨 曱酸。此反應混合物於5(TC加熱攪拌1. 5小時。冷卻反應 混合物至室溫，接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以飽和碳酸 氫鈉水溶液（兩次）及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層以無水 硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 化物（於下文稱為“活性化合物28”） 〇. 37 g 3-溴-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑-2-基]吡啶N-氧
N-O 活性化合物28 臓（CDC13) d : 8.56 (d，J=1.7 Hz，1H)，8 24 ⑽， J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8. 13 (d, J=7. 1 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H) 製造例30 室溫下，於1.81gN-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]_3一 [S】 322462 142 201118088 碳異於驗酿胺、2〇 mi四氫0夫喃與1. 34 g三苯膦之混合物 中’逐滴添加2.22 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液。 *· 此反應混合物於5(TC加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至 室溫’接著減壓濃縮反應混合物。殘留物進行矽膠管柱層 析’得到1·40 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并 噚唑（於下文稱為“活性化合物29”）。
• 活性化合物29 (CDC10 5 : 9.26 (s, 1H)，8.73 (d，J=5. 1 Hz， 1H)，8.21 (s，iH)，8.01 (d，J=5.l Hz, 1H)，7.78 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例31 於冰冷卻下，於〇. 30 g 2-(3-碘吡啶~4-基）-5-(三氟 曱基）苯并噚唑與3 ml氣仿之混合物中，添加0. 26 g 65% 間乳過氧苯甲酸。此反應混合物於室溫擾摔3 0分鐘。此反 應混合物於50°C加熱攪拌1小時。接著，於其内添加〇.2〇 g 65%間氯過氧笨甲酸，於5〇°C進一步加熱攪拌2小時。 冷卻反應混合物至室溫，接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無 水硫酸納乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析， 得到0. 09 g 3-碘-4_[5_(三氟甲基）苯并噚唑_2_基]吡啶 N-氧化物（於下文稱為“活性化合物3〇”）。 322462 143 201118088
活性化合物30 !H-NMR (CDCh) δ ： 8. 83 (d, J=l. 7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=7. 1, 1.7 Hz, 1H), 8. 18-8. 15 (m, 1H), 8. 04 (d, J=7. 1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H) 製造例32 於80°C ’加熱攪拌〇. 39 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三 • 氟曱基）苯并曙唑、〇· 18 g氰化銅（I)與2 ml卜曱基-2-吡咯啶酮之混合物2小時。將水與乙酸乙酯倒入反應混合 物中，通過Cel ite(TM)予以過濾。所得濾液以飽和氣化鈉 溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽 膠管柱層析，得到〇. u g 2_(3_氛基吨咬_4_基）_5_(三氣 曱基）苯并口萼唾（於下文稱為“活性化合物31”）。
活性化合物31
!H-NMR (CDCh) δ 1Η), 8.29 (d, J=( (d, J=8.8 Hz, 1H 0 : 9. 14 (s，1H)，9 J=5. 1 Hz, 1H), 8.25-i !H), 7.79 (d, J=8.8, 製造例33 於 0. 78 g 2 1H), 9. 02 (d, J=5.4 Hz, 8.25-8.22 (m, 1H), 7.83 J=8.8, 1.3 Hz, 1H) ；.g 碘吼啶—4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚 唑、〇. 27 g苯基哪酸、5 ml四氫咳喃與0· 14 g二氯雙（三 322462 144 201118088 苯膦）鈀（II)之混合物中，添加3 ml 10%氫氧化鈉水溶液， 回流加熱3小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙 酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌， 以無水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 得到0.18 g 2-(3-苯基地啶-4-基）-5-(三氟曱基）笨并噚 唑（於下文稱為“活性化合物32”）。
^-NMR (CDCh) δ ：8.81 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.45-7.38 (in, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H) 製造例35 於50°C，加熱攪拌l. π g 2-(3-碘吡啶基）_5_(三 φ 氟甲基）苯并噚唑、〇· 4〇 g (三甲基矽烷基）乙炔、0.03 g碘 化銅（I)、0. 11 g二氣雙（三苯膦）鈀（11)、2 5 ml三乙胺 與10 ml四氫呋喃之混合物2小時。冷卻反應溶液至室溫， 於其内添加第二丁基甲基醚。此反應混合物相繼以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 5〇 g 5-(二氟曱基）2-[3-(三甲基矽烷基）乙炔_4_基]_苯并噚 。坐。 [S] 322462 145 201118088
—Y
H-NMR (CDCh) δ ：8.93 (d, j=〇. 7 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5. 3 Hz’ 1H), 8. 13-8. 11 (m，1H)，8 10 (dd, J=5. 3，〇. 7
Hz，1H)’ 7.73-7.72 (m，2H)，0.35 (s，9H) 參 …八二鼠^基）2_[3_(三甲基矽烷基）乙炔 -4-基]苯并噚唑與6 ml甲醇之混合物_，添加〇·2〇 §碳 酸鉀。此反應混合物於室溫_ Η、時。於反應混合物中 添加水，將其以乙酸乙料取。有機層以飽和氯化納溶液 洗滌，接著以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕 膠管柱層析，得敎46g2—(3—乙絲 氤甲某）芏其膛T^ 0
N 活性化合物34 Ή-NMR (CDCla) ^ ： 1H), 8. 19-8. 17 Cm, (d, J=8. 6 Hz, 1H), (s, 1H) 製造例36 )0 ;· 97 (S’ ⑻，8.76 (d，J=5」Hz， 7 7 ’ 8·10 (d，J:5·1 Hz，1H)，7.76 d, J=8-5, 1.2 Hz, 1H), 3.63 於室溫，約一 大氫氣壓下 攪拌0.34 g 2-(3-乙炔基 [s] 322462 146 201118088 °比啶-4-基）-5-(三氟曱基）笨并噚唑、〇. i〇g5°/0鈀碳與8ml 乙酸乙酯之混合物2小時。通過Cel ite(TM)過濾反應混合 物。減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 33 g 2-(3-乙基η比啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文 稱為“活性化合物35”）。
• 活性化合物35 !H-NMR (CDCh) δ ： 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 16-8. 14 (m, 1H), 8. 01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7. 71(dd, J=8. 8, 1.3 Hz, 1H), 3.29 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 製造例37 室溫下，於1.78 g 3-第三丁氧羰胺基—N_[2-羥基 φ 二氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺、2〇 mi四氫呋喃與1. 29 g 二笨膦之混合物中，逐滴添加2. 偶氮二羧酸二乙酯之 40%甲苯溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，接著於 50 C加熱擾拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 69 g 2_(3第三 丁氧羰胺基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱 為“活性化合物36”）。 [S1 147 322462 201118088
活性化合物36 •H-NMR (CDCh) (5 ： 10.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 1.62 (s, 9H) # 製造例38 於60°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟曱基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 ml曱醇之混合物2 小時。減壓濃縮反應混合物。於其内加水，隨後以乙酸乙 画旨萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗蘇， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 得到0.21 g 2-(3-甲氧基0比咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并 ^ 噚唑（於下文稱為“活性化合物37”）。
活性化合物37 Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8. 60 (s, 1H), 8.46 (d, J=4. 9 Hz, 1H)，8. 16-8. 14(m，1H)，8.02(d，J=4.9Hz，1H)，7. 74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8. 5, 1. 1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H) 148 322462 201118088 製造例39 於室溫，攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱 基）苯并噚唑、0. 15 g苯酚、0. 55 g碳酸鉀與2 ml DMF 之混合物1小時，然後於5〇°C加熱攪拌4小時。冷卻反應 混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸 乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層 析’得到0.24 g 2-(3-苯氧基吡啶-4-基）-5-(三氟曱基） ® 苯并曙唑（於下文稱為“活性化合物38”）。
活性化合物38 !H-NMR (CDCh) d ： 8.57 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8. 14(d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69-7.65 φ Cm, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.16 (ra, 1H), 7.13-7. 09 (m, 2H) 製造例40 於室溫’攪拌〇· g 55%氫化鈉（於油中）與2 ml DMF 之混合物。於此混合物中，添加〇. 13 g 2 2 2_三氟乙醇 與0_ 5 ml DMF之混合物溶液。此混合物溶液於相同溫度授 掉15分鐘’接著於室溫攪拌〇 28 g 2_(3_氟吡啶_4_ 基）-5-(二氟甲基）笨并噚唑丨小時。於反應混合物中添加 水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化 149 322462 201118088 鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物 進行矽膠管柱層析，得到0.27 g 2-[3-(2,2,2-三氟乙基） 氧基吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活 性化合物39”）。
活性化合物39 鲁 MMR (CDCl3) Π 61 (s，1H), 8. 59 (d，J=4. 9 Hz， 1H), 8. 15-8. 14 (m, 1H), 8.11 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.76-7. 71 (in, 2H), 4.67 (q, J=8.0 Hz, 2H) 製造例41 ^於50〇C，加熱攪拌0.28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟甲基）苯并卩f唾、〇. 14 g曱硫醇鈉鹽與2 ml MF之混合 物2小時。冷部反應混合物至室溫，接著於反應混合物中 •添加水，隨後以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液 洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物進行矽 膠管柱層析’得到G.21 g 2♦(甲硫基）㈣—4—基] -5-(二氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合 40”）。
活性化合物40 m 322462 150 201118088 臟（CDCh) 6 : 8.68 (s，1H)，8. 56 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8.22-8.20 (in, 1H), 8.02 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.71 (dd, J-8.8, 1.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H) 製造例42 於室溫，授拌0. 28 g 2-(3-氟n比咬-4-基）_5_(三氟甲 基）苯并噚唾、〇. 20 g乙硫醇鈉鹽與2 ml DMF之混合物1 小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層 • 以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 28 g 2_(3_乙硫基„比啶 -4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 41”）。
1臓（CDCh)占：8 72 (s，1H)，8 55 (山 J=51 Hz， 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J=5. l Hz, 1H), 7.76-7.70 (in’ 2H)，3.20 (q，j=7 5 Hz，2H)，148 (七 J=7 5 Hz， 3H) 製造例43 ^於5二。C,，口加熱攪拌〇. 28 g 2一（3—氟吡啶一4一基〉_5一（三 氟曱基）苯并坐、G. 15 g卜丙硫醇、0. 40 g碳酸鉀與2 ml DMF之此δ物1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反[ 322462 151 201118088 應混合物中添加水，將其以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物 進行矽膠管柱層析’得到0.30 g 2-(3-丙基硫基吡啶-4_ 基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 42”）。
^-NMR (CDCh) ^ : 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, >5.1 Hz, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 8, 1.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J=7. 6 Hz, 2H), 1. 87-1. 80 (m, 2H), 1. 13 (t, J=7. 6
Hz, 3H) 製造例44 於0.28 g 2-(3-氟吼啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚 唑、0. 50 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加〇. 15 g 2_ 丙硫醇與0.5 ml DMF之混合物。此反應混合物於⑼它加 熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合 物中添加水，將其以乙酸乙自旨萃取。有機層相㈣5%碳二 钟水溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓》辰縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇. 26 g 2_^3_異 丙硫基吼啶-4-基）-5-(三氟曱基）笨并噚唑（於下文稱為 “活性化合物43”）。 # 322462 152 201118088
活性化合物43 !H-NMR (CDCh) * 8 7Q r U〇,8.22-8.20 (m，1H) 7S91H)，8.57(d，J=5.1Hz， (d，J=UHz，1H)，7?1’（dd 广，J=5.1HZ，1H)’ 7.75 (_，J4 6HZ，1H) i 45，u 8·8, i.4Hz，1H)，3·78 製造例 45 H)’ h45(d，hUHz，6H) 根據製造例43之相同方法進行製造例4 丁基硫醇代替2-丙硫醇。如 一 啶二盡田# ，氣得2-(3-第三丁硫基吡 物44”土）。— 土）笨并鳴味（於下文稱為“活性化合
H NMR (CDC13) (5 : 8.99 (d, J=〇. 7 Hz, 1H), 8.77 (d, J 5. 1 Hz, 1H)，8. 18-8. 16 (m，1H)，7. 93 (dd，J=5. 1，〇· 7 Ηζ» 1H), 7. 77(d, J=8.8Hz, 1H), 7. 73 (dd, J=8. 8, 1.5
Hz’ 1H)，1.24 (s，9H) 製造例46 根據製造例43之相同方法進行製造例46，使用1-戊 硫醇代替2-丙硫醇。如此，製得2-(3-戊硫基吡啶 322462 153 201118088 活性化合物 基）-5-(三氟曱基）苯并曙〇坐（於下文稱為“ 45”）。
活性化合物45 !H-NMR (CDCla) 5 ： 8.72 (s, 1H), 8. 55 (d, J=5. 2 Hz, 1H)’ 8.23-8.21 (m, 1H)，8.00 (d, J=5.1，1H)，7 75 (d’ • >8. 6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 8, 1.6 Hz, 1H), 3.13(^ J=7.6 Hz, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.33 (m 2H), 0. 92 (t, J=7. 5 Hz, 3H) ’ 製造例47 於0.28 g 2-(3-氟0比咬-4-基）-5-(三氟甲基）笨并曙 唑、0. 50 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加〇 15 〇 2, 2, 2-三氟乙硫醇。此反應混合物於室溫攪拌ι 2小時。 隹於反應混合物中添加水’·隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併 之有機層以飽和氣化納溶液洗務，無水硫酸鎮乾燥，減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 32g ^ (2, 2, 2-三象乙硫基）β比咬-4-基]-5-(三氣甲基）苯并卩等0坐 (於下文稱為“活性化合物46”）。
活性化合物46 322462
I 154 201118088 (s’ U)，8.74 (d，J=5. 1 Hz， 8* °6 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 78-J=9*5 Hz, 2H) W-NMR (CDC13) δ : 8·94 1Η), 8.22-8.21 (m，ΐΗ) 7.73 (πι，2H)，3.76 (q，， 製造例48 根據製造例43之相同古i 基硫醇代替2-㈣醇。行製造例48，惟使用节 μ ® 如此，製得2-(3-苄硫基吡啶Μ Ι) 5 (二氟曱基） 苯 47。 （於下文稱為“活性化合物
沽性化合物47 8· 56 (d, J=5. 2 Hz, J=5· 2, 0. 8 Hz, 1H), J=8. 8，1. 5 Hz, 1H)， 3H), 4.36 (s, 2H) ^-NMR (CDCh) ^ ：8>75 (Sj ^ 1Η)，8. 19-8.18 (m，1Η)，8 〇〇 ( 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7 7〇 〇
7.43-7.40 (ra, 2H), 7.35-7.27 製造例49 根據製造例43之相同方法 氣节基硫醇代替2-丙硫醇。如此，製丁二Τ’惟使Μ 吡啶-4-基>5_(三氟甲 / 2_[3〜（4~氣节硫基） 合物48”）。 ）本开％唾(於下文稱為“活性化
[s] 322462 155 201118088 活性化合物48 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 71 (s, 1Η), 8.58 (d, J=5. l Hz, 1H), 8. 20-8. 18 Cm, 1H), 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 4.32 (s, 2H) 製造例50 於0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并口萼 °坐、0.40 酸钟與2 ml DMF之混合物中，添加〇 17 g • 苯硫酚與〇. 5 ml DMF之混合物。此反應混合物於室溫授摔 1小時。於反應混合物中添加水，將其以乙酸乙自旨萃取。 有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇. 3〇 g 2~[3 (笨
硫基）°比啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物49”）。 W
!H-NMR (CDCh) 5 ： 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8. 23 (s 1H)，8.20 (s，1H)，8.02 (d，J=5.1 Hz，1H)’’ 7·76 (:’ J=8.8Hz，1H)，7.74(dd，J=8.8, 1.4HZ，1H)，7·65_7 ’ (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H) * 製造例51 根據製造例50之相同方法進行製造例51，惟使用 322462 156 201118088 氯苯硫酚代替笨硫酚。如此，製得2鲁(4_氯苯硫基)吡 咬-4-基]-5-(三氟曱基）苯并嗜嗤（於下文稱為“活性化合 物 50” ）。
活性化合物50 籲 ^-NMR (CDCh) δ ： 8. 54 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.23-8.22 (in, 1H), 8.20 (s, 1H), 8. 03 (d, J=5. 1 Hz 1H) 7 77 (d, J-8. 8 Hz, 1H), 7. 74 (dd, J=8. 8, 1.2 Hz, 1H), 7 57-7.54 (m, 2H), 7.46-7.43 (in, 2H) 製造例53 於120C，加熱撥拌1.41g 2-(3-氟>1比咬_4_基）_5_(三 氟曱基）苯并噚唑、1. 85 g酞醯亞胺鉀與8 mi DMF之混合 ^ 物。6小時後，添加0.92 g醜酿亞胺卸，於i4〇〇C進一步 加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混 合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層 相繼以水及飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸錤乾燥，減 塵濃縮。殘留物進行>5夕膠管柱層析，得到1. 26g N-{4-(二氟甲基）笨并嗜嗤-2-基]°比咬-3-基}醜醯亞胺。 [s) 157 322462 201118088
1H), 8. 27 (d, J=5. 1 Hz, 1H), J=5. 1 Hz, 1H), 8.82 (s, 8· 04-7. 99 (m, 2H), 7. 92-
7.88 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8. 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H) 於0.41 g N-{4-[5-(三氟甲基）笨并曙唾_2_基]〇比咬 -3-基}敝醯亞胺與5 ral乙醇之混合物中，添加〇 3…聯 胺單水合物，於室溫攪拌丨.5小時。於反應混合物中，添 加乙醇，過濾，濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水、 接著以飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥， 然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 . 19 ^ 2-(3-胺基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱 為“活性化合物52”）。
^-NMR (CDCh) 5 ： 8.34 (d, 1=0.5 Hz, 1H), 8.08-8 06 (m, 2H), 7.83 (d, 1=5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8. 8, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H) 製造例54 ’ 於60°C，加熱攪拌〇. 31 g 2-(3-氟吡啶-4-基）_5__(二 一[ 322462 158 201118088 氟甲基）苯并唾、〇. 21 g 0比p各咬、〇. 55 g碳酸卸與2 ml DMF之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反 應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以飽和氯化納溶液洗務’以無水硫酸鎂乾燥，然後減 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 37g 2-[3-(吡 咯啶-1-基）吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）笨并噚唑（於下文稱 為“活性化合物53”）。
活性化合物53 'H-NMR (CDCh) δ ： 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.71 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.69 (dd’J=8.6，1.7Hz，lH)，7.56(d，J=5.1Hz，lH)，3.28- 3.24 (m, 4H), 1.97-1.93 (m, 4H) 製造例55 於50C ’加熱擾拌0.28g 2-(3-敗》比咬-4-基）_5_(二
氟曱基）苯并噚唑、〇. 17 g哌啶、0. 55 g碳酸鉀與2 ml DMF 之混合物2小時’接著於8(TC加熱攪拌i. 3小時。於反應 混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機 層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.34g2-[3-(哌啶—丨_基） 吡啶-4-基]-5-(三氟曱基）笨并噚唑（於下文稱為“活性化 合物54”）。 [ 322462 159 201118088
Q
!H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 54 r
製造例56 ^ vs, ]JJX 1H)，8.12-8. 11 (m, 1H)，7 的，8·36 (d，J=5.1 hz， (d，J=8.7Hz，1H)，7.69(dd ^5·1 Hz，1H)，7. 733.09 (m，4H)，1.81-1.75 / 〜8. 8，16Hz，1H)，3.，4H)’ 1.66-1.59 (m，2H) 根據製造例5 5之相同方、去 林代替旅咬。如此，製得[3— 一5_(二氣曱基）本弁嘴唾（於 55”）。 進订製造例56，使用嗎福 (嗎福林-4-基）咄啶-4、基] 下文稱為“活性化合物
Q
活性化合物55 Ή-NMR (CDCh) d ： 8.57 (s, 1H),1H), 8. 13-8. 11 (m, 1H)，7. 97 (山 (d，J=8.6Hz，1H)，7. 71 (dd，J=8. 1 3. 93 (m，4H)，3. 21-3. 18 (m，4H)製造例57 8- 46 (d, J=4. 9 Hz, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 74 ，1.7 Hz，1H)，3.96-
产於至，皿，加熱攪拌0· 31 g 2_(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟甲基）苯并％唾、〇. 14glI米唾、（j.Hg碳酸卸與2ml MF
ί SI 322462 160 201118088 之混合物1. 5小時，然後於60亡加熱攪拌丨.5小時。冷卻 反應混合物至室溫，接著於反應混合物十添加水，隨後以 乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化納溶液洗 知、，以無水硫酸鎮乾燥，減壓漠縮。殘留物進行石夕膠管柱 層析，得到0.31 g 2-[3-(咪唑-1-基）吡啶_4_基]_5_(三 氟甲基）笨并曙唑（於下文稱為“活性化合物Μ”）。
活性化合物56 H-NMR (CDCh) δ ： 8. 93 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, J=5. 1Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.72- 7.71 (m, 1H), 7.69 (dd, J=8. 5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H) 製造例58 於50°C ’加熱攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟甲基）苯并Of唑、〇. 18g4_(三氟甲基）_1H咪唑、〇 55g 碳酸鉀與2 ml DMF之混合物1.5小時。接著，冷卻反應混 合物至室溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃 取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 4〇 g 2-{3-[4-(三氟甲基）咪唑基]吡啶「4一基卜5_(三氟甲 基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物57”）。 m 161 322462 201118088
A
活性化合物57 ^-NMR (CDCh) 5 ： 9.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, J=5. 1Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 7. 52-7. 50 (m, 1H) •製造例59 於50°C，加熱攪拌0. 24 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟曱基）苯并噚唑、0. 14 g吡唑、0. 69 g碳酸鉀與4 ml DMF 之混合物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙 酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0.22 g 2-[3-(吡唑-1-基）吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯 ^ 并噚唑（於下文稱為“活性化合物58”）。
Cr
活性化合物58 !H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 93 (s, 1H), 8.87 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.08-8.06 (in, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, 1=1.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 6.55-6.53 162 322462 201118088 (m, 1H) 製造例60 於50°C ,加熱攪拌0.28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）κ三
於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併 之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0 31 溴吡唑-1-基）吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯并Pf唑（於下文 稱為“活性化合物59”）。
活性化合物59 φ 丽R (CDC13) 6 : 8. 92 (s，1H)，8. 89 (d，J=5. 1 Hz， 1H)，8.16 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.08-8.07 (m，1H)，7. 69 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H) 製造例61 於60°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吼啶-4-基）~5-(三 氟曱基）苯并噚唑、0. 18 g 3-三氟甲基吡唑、〇. 55 g碳酸 鉀與3 m 1 DMF之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫， 接考於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋％取兩次。 163 322462 201118088 合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 g 2-[3-(3-三氟曱基吡唑q-基）吡啶一4一基]_5_(三氟甲基） 苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物6〇”）。 cf3
• 活性化合物60 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8. 95 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 8.94 (s> 1H), 8.22 (dd, J=5.2, 0.7 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.84-7·82(ιη，1H), 7,68 (dd，J=8.8, 1.3 Hz，1H)，7.54 (d，J=8. 8 Hz, 1H)，6.83 (d，J=2.2 Hz，1H) 製造例62 於60°C，加熱攪拌〇· 28 g 2-(3-氟吡啶—4_基）_5_(三 φ 氟甲基）苯并噚唑、11 g 4-曱基吡唑、〇. 55 g碳酸鉀與 3ml DMF之混合物1.5小時。於混合物中，添加〇 〇5g4_ 曱基吡唑，進一步於6(TC加熱攪拌丨.5小時。接著，冷卻 反應混合物至室溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸 乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥’然後減壓濃縮。殘留物進行石夕谬管柱層 析，得到0.25g 2-[3-(4-甲基吡唑-1-基）吡啶_4_基] -5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 61”）。 322462 164 201118088
活性化合物61 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8.89 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 08-8. 07 (in, 1H), 8. 04 (dd, J=5. 1, 0.6 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 2. 19 (s, 3H) 籲製造例63 於50°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟曱基）苯并噚唑、0. 18 g 4-(三氟甲基）吡唑、0. 55 g碳 酸鉀與2 ml DMF之混合物1. 5小時。冷卻反應混合物至室 溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0. 36 φ g 2-{3-[4-(三氟曱基）吡唑-1-基]吡啶-4-基卜5-(三氟曱 基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物62”）。
F3"Q
f3c 活性化合物62 丽R (CDC13) 5 : 8.96 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.93 (d， J=0. 5 Hz，1H)，8. 21 (dd，J=5. 1，0· 5 Hz，1H)，8. 13-8. 11 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71-7.68 165 322462 201118088 (in, 1H), 7. 56 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例64 於50°C，加熱攪拌0.28g2_(3_氟吡啶_4_基）_5_(三 氟曱基）笨并噚唑、〇. 10 g 三唑、〇·55 g碳酸 鉀與2 ml DMF之混合物i. 5小時。接著，冷卻反應混合物 至至溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩 次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎮 乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇. 26 g 2-[3-(1，2,4-三唑-i-基）。比啶一4一基]—5_(三氟曱基）苯 并噚唑（於下文稱為“活性化合物63”）。
Cr
活性化合物63 'H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 99 (d, J=5. 3 Hz, 1H), 8.92 (d, _ J=0.8Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (dd, J=5. 3, 0. 6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H) 製造例65 室溫下，於0.42gN-[3-氣-5_(三氟曱基）-2-羥苯基] 異於驗酿胺、5 ml四氫呋喃與〇. 38 g三苯膦之混合物中， 逐滴添加0.64 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%曱苯溶液。此反 應混合物於室溫加熱攪拌1小時，接著於5〇°c加熱攪拌2. 5 小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。殘留物進 t 166 322462 201118088 行石夕膠管柱層析’得到2_(π比啶_4-基）-7-氣-5-(三氟曱基） 苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物64”）。
活性化合物64 H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 89-8. 88 (m, 2H), 8.16-8.13 (m, 2H)’ 8.02—8.01 (m 1H)，7.72-7.71 (m, 1H) 春製造例66 至溫下’於0. 49 g N-[2-羥基-5-(五氟乙基）苯基]異 於驗酿胺、5 ml四氫°夫喃與G. 46 g三苯膦之混合物中， 逐滴添加0.77 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液。攪拌 此反應混合物1.8小時。減壓濃縮反應混合物。殘留物進
活性化合物65 !H-NMR (CDCh) 3H), 7.77 (d, 製造例67 ^ : 8.88-8.86 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, ί=8.8 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m，1H) 室溫下，於0.24 § 3-氣-N-[2-羥基-5-(五氟乙基）苯 基]異於驗酿胺、4 ml四氫料與Q 21 g三苯膦之混合物 中’逐滴添加0.34 g偶氮二紐二乙醋之4〇%曱笨溶液。 322462 167 201118088 擾拌此反應混合物1· 8小時。減壓濃縮反應混合物。殘留 物進行矽膠管柱層析’得到〇.19g 2-(3-氯吡啶-4-基） -5-(五氟乙基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 66”）。
CI
c2f5 活性化合物66 _ ]MMR (CDCh) d : 8.86 (s，1H)，8.71 (d，J=5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例68 室溫下’於0. 79 g N-[2-羥基-5-(七氟異丙基）苯基] 異菸鹼醯胺、8 ml四氫呋喃與〇. 60 g三苯膦之混合物中， 逐滴添加0.99 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲笨溶液。授拌 φ 此反應混合物2. 3小時。減壓濃縮反應混合物。殘留物進 行矽膠管柱層析，得到2-(吼啶-4-基）-5-(七氟異丙基）苯 并噚唑（於下文稱為“活性化合物67”）。
活性化合物67 'H-NMR (CDCh) δ :8.88-8.86 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8· 12-8. 10 (in, 2H), 7.78 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.71 (d, 322462 168 201118088 J=8.8 Hz’ 1H) 製造例69 室溫下，於0. 90 g 3-氣-N-[2-羥基-5-(七氟異丙基） 苯基]異菸鹼醯胺、10 ml四氫呋喃與〇. 68 g三苯膦之混 合物中，逐滴添加1. 13 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%曱苯溶 液。攪拌此反應混合物丨.2小時。減壓濃縮反應混合物。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 58 g 2_(3_氯吡啶_4— 基）-5-(七氟異丙基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 • 68” ）。
^-NMR (CDCla) (5 ： 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz，1H)，7.74 (d，J=8.7 Hz, 1H) 製造例70 於60°C，加熱攪拌0.28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟曱基）苯并噚唑、〇. 27 g碳酸鉀與3 ml乙醇之混合物2 小時’接著於90°C加熱攪拌2.5小時。冷卻反應混合物至 至:iilBL，然後減壓濃縮。於反應混合物中添加水，隨後以乙 酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌， 以無水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 得到0.18 g 2-(3-乙氧基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）笨并 曙。坐（於下文稱為“活性化合物69”）。 is] 169 322462 201118088
H-腫（CDCh) (5 : 8.57 (s，1Η)，8·43 (d，J=4 8 Hz， 1H), 8. 14-8. 12 (m, 1H), 8. 〇〇 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7.75- 7.67 (m，2H)，4.39 (q，j=7 〇 Hz，2H)，i 58 (t，J=7. 〇 Hz, 3H) •製造例71 於冰冷卻下，於0.28 g 2—(3_氟吡啶_4_基）_5_(三氟 甲基）苯并鸣嗤與3 ml 2-丙醇之混合物中，添加52mg6〇% 氫化鈉（於油中）。攪拌此混合物丨· 5小時，然後加熱至室 溫’擾拌1. 5小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸 乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮》殘留物進行矽膠管柱層析， • 得到〇. 12 g 2-(3-異丙氧基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）笨 并噚唑（於下文稱為“活性化合物70”）。
活性化合物70 f3c ^-NMR (CDCh) (5 ： 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1=5.1 Hz, 1H), 8. 13-8. 12 (m, 1H), 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74- 7.67 (m, 2H), 4.87-4.78 (ra, 1H), 1.49 (d, J=6. 0 Hz, t s] 170 322462 201118088 6H) 製造例72 技攪拌下，回流加熱0.28§2~(3-氟吡啶-4—基）_5_(三 氟曱基）苯并曙唾、〇.27 g碳酸钟、與3 mi丙醇之混合物 6 :時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於：應 混口物中添加水，隨後以乙酸cs|萃取兩次。合併之有機 層以飽和氯仙減絲，Μ切_乾燥^壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇·25 g 2_(3—丙氧基吡咬 -4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙唾（於下文稱為“活性化合物
活性化合物71 • lH~NMR (CDCh) 5 ：8·56 1H), 8.43 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.13-8.11 (π,,ΙΗ), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74- 7.67 (in, 2H), 4.27 Ct, J=6. 5, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1. 15 (t, ]=1. 5 Hz, 3H) 製造例73 於1〇〇t，加熱攪拌〇· 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三 氣F基）苯并曙唾、0.27哲碳酸鉀與3 ml 丁醇之混合物6 小時。於此混合物令，添加〇14g碳酸卸，此反應混合物 進一步於100 C加熱授摔4小時。冷卻反應混合物至室溫， 171 322462 201118088 接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 24 g 2_(3-丁氧基°比咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并卩萼唾（於下文 稱為“活性化合物72”）。
活性化合物72 Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8. 13-8. 11 (m, 1H), 8. 01 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7 73-7.67 (m, 2H), 4.31 (t, J=6. 5 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)，1.67-1.55 (m，2H), 1.03 (t，J=7· 5 hz，3H) 製造例74
氟甲基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 ml 2_丙炔_丨_醇之 混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合 物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以 飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘
活性化合物73”）。 [ 322462 172 201118088
活性化合物73 'H-NMR (CDCh) ^ ：8.75 (s> 1H), 8 51 (d 1H)，8.16-8.14(,, 1H), 8.05 (d, J=5. 1 Hz ? ^ ^ 7.69 (m，2H)，5.05-5.03 (m，2H)，2 64〜2’ ，7. 77- # 製造例75 (m，1H) 於10(TC，加熱攪拌〇. 28g2_(3__氣吡 氟曱基）苯并nf嗤、〇·27 g碳酸鉀與 土）^三 2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於== 加水’隨後以乙酸乙s旨萃取兩次。合併之有機層以飽和氣 化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進 行石夕膠管柱層析，得到〇.24g 2-(3-烯丙氧基°比啶_4-
基）-5-(三氟甲基）苯并嗜唑（於下文稱為“活性化合物 74”）。
活性化合物74 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 57 (s, 1H), 8.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8. 15-8. 13 (m, 1H), 8.03 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7-75'[S3 322462 173 201118088 7.68 (m, 2H), 6.19-6.09 (m, 1H), 5.70-5.62 (ra, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 2H) 製造例76 擾拌下’回流加熱0.28 g 2-(3-氟吼咬_4_基）_5_(三 氟曱基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 ml 2, 2, 3, 3, 3-五氟 丙醇之混合物5. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於 反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之 有機層以飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸鎮乾燥，減壓 _ 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.33g 2_[3_ (2, 2’ 3, 3, 3-五氟丙氧基）吼啶一4-基]_5一（三氟曱基）苯并 噚唑（於下文稱為“活性化合物75”）。
活性化合物75 H-NMR (CDCh) δ ·* 8. 61-8. 58 (m, 2H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.73-7.72 (m, 2H), 4.77-4.70 (m, 2H) 製造例77 室溫下，於0.69 gN-[2-羥基-5_(三氟甲硫基）苯基] 異菸鹼醢胺、9 ml四氫呋喃、與〇 63 g三苯膦之混合物 中，逐滴添加1. 05 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液， 攪拌3小時。於此混合物中，添加〇· 21 g三苯膦與〇.奶g 偶鼠-㈣二乙g旨之4G%甲笨溶液。進—步㈣此反應混
[J J 322462 174 201118088 合物2小時。減壓濃縮反應混合物。殘留物進行矽膠管柱 層析’所得結晶以甲醇洗滌，得到〇. 17g 2_(吡啶_4_ 基）-5-(三氟甲硫基）苯并噚唑（於下文稱為“ 活性化合物 76”）。
活性化合物76 H-NMR (CDCh) δ ：8.86 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8.17- 8·16(ιη，1H)，8.1〇(dd，J=4.3，uhz，2H)，7.74(dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H) 製造例78
#室溫下’於0.64 g 3-氣-N-[2-羥基-5-(三氟曱硫基） 苯基]異於驗ϋ胺' 6 ml四氫σ夫喃與Q 53 g三苯膦之混合 物中’逐滴添加〇·87 g偶氮二麟二乙s旨之權甲笨溶 液授拌1. 5小時。減壓滚縮反應混合物。殘留物進行石夕 膠管柱層析，得到0.57 g 2-(3-氣价4-基)+ (三氟甲 硫基）苯并㈣（於下文稱為“活性化合物77”）。
活性化合物77 lMMR(CDCh) H85(s，1H)’ 8.7〇(d，>5.1Hz， 1H), 8. 24(d, J-1.7Hzs 1H), 8.09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5，1.7 Hz，1H), 7 72 (d，J=8 5 Hz，⑻[ 175 322462 201118088 製造例79 至溫下’於0.55 g N-[5-氯-2-羥基-4-（三氟曱基）苯 基]異於驗酿胺、6 ml四氣呋喃與〇. 5〇 g三苯膦之混合物 令’逐滴添加〇· 83 g偶氣二羧酸二乙酯之4〇%曱苯溶液。 援拌此反應混合物1.5小時。減壓濃縮反應混合物。殘留 &進膠官柱層析’所得結晶以甲醇洗條，得到^ g 5-亂-2-(吼啶-4-基）-6-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物78”）。
H'NMR (CDCh) 5 ：8.88 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8. l〇 (dd, J=4. 5, 1.7 Hz, 2H), 8. 01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H) 製造例80 室溫下，於0.67 g 3-氣-N一[5一氯_2一羥基_4_(三氟甲 •基）苯基]異菸鹼醯胺、7 ml四氫呋喃與0. 55 g三笨膦之 混合物中，逐滴添加0.91 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲笨 溶液。攪拌此反應混合物丨.5小時。於混合物t，添加〇14 g二苯膦與〇. 23 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液，進 一步龄1小時。減壓濃縮此反應混合物。殘留物進行石夕 膠管柱層析，所得結晶以異丙醇及己烷洗滌，得到Ο.”忌 5-氯-2-(3-氯吡啶-4-基）-6-(三氟甲基）苯并噚唑（於下g 稱為“活性化合物79”）。 ' is] ^22462 176 201118088
!H-NMR (CDCh) (5 ： 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.09 (d, J-5. 1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H) 製造例81 室溫下，於1. 01 g N-[4-氣-2-羥基-5-(三氟甲基）苯 • 基]異於驗酿胺、1〇 ml四氬呋喃與〇. 92 g三苯膦之混合 物中’逐滴添加1.53 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶 液，攪拌此反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物。殘 留物進行石夕膠官柱層析’所得結晶以甲醇洗滌，得到〇. 66 g 6-氯-2-(吡啶-4-基）~5_(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱 為“活性化合物80”）。
Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8 87 τ , (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 2H), 8.1
(s, 1H)，8.08 (dd，J=4 q i «7 TT
J 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H 製造例82 室溫下，於〇. 46 g M > g ύ 氯'-l[4-氣-2-羥基-5-(三氟 i 基）本基]異於鹼醯胺、5 θ人ϋ 1四虱呋喃與0. 38 g三苯膦二 此合物中’逐滴添加〇. 63
g偶虱二羧酸二乙酯之40%曱J 溶液，擾掉此反應混合物2 ,|、g 匕口w Z小時。減壓濃縮反應混合物 322462 177 201118088 〇· 39 g 6-氯-2-(3-氯吡 殘留物進行石夕膠管柱層析，得至 唆-4-基）-5-(三氟甲基）苯夠唾（於下文稱為“活性化合 物 81” ）。
H-NMR (CDCh) δ ：8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5. 1 Hz,
1H)，8.26 (s，1H)，8.08 (d，J=5.1 Hz，1H), 7.86 (s， 1H) 製造例83 於60°C，加熱攪拌〇.28g 2-(3-胺基吡啶-4-基）-5- (二氟曱基）笨并曙嗤與3 ml乙酸肝之混合物2小時。冷卻 反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以 乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到〇. 17 g N-[4-(5-三氣甲基 苯并曙唑-2-基）吡啶-3-基]乙醯胺（於下文稱為“活性化 合物82”）。
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 10.92 (br s, 1H), 9.52 (s 1H) 8.57 (d, J-5. 1 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8 12 (d 322462 178 201118088 J=8.7Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 2.26 (s, 3H) 製造例84 於60C，加熱授拌〇.28g 2-(3-氟比咬_4_基）_卜（三 鼠甲基）本并曙°坐、0.55 g石炭酸鉀、0. 14 g甲胺鹽酸鹽與 3 ml DMF之混合物3小時。於此混合物中，添加〇. 55 g 碳酸鉀與0. 14 g甲胺鹽酸鹽，進一步加熱攪拌此反應混合 物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取 兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，所得妗曰 以乙轉㈣，得到G. 13 g曱基-[4-(5-三氣甲基苯并;^ -2-基）㈣-3-基]胺（於下文稱為“活性化合物83” hi/ f3c
活性化合物83 H-NMR (CDC13) 6 : 8.35 (s，1H)，8 〇8_8 〇4 (m, 2们 7. 94-7. 87 (br m, 1H), 7. 84 (d, j=5. 1 Hz, 1H), 7. 71 (d J=8. 7 Hz, 1H), 7. 69-7. 65 (m, m), 3. 16 (d, J=5. 1 hz 3H) · ’ 製造例85 於80°C，加熱攪拌0. 28g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5_(三 氟甲基）苯并噚唑、0. 55 g碳酸鉀、〇. Μ g乙胺鹽酸睡盥 3 ml DMF之混合物4· 5小時。於混合物中，添加η 322462 179 201118088 進一步加熱攪拌 碳酸鉀、0. 16 g乙胺鹽酸鹽與2 ml DMF， ’接著於反 。合併之有 此反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫 應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次 機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 19 g乙基〜[4_(5_ 三氟甲基苯并噚唑-2-基）吡啶-3-基]胺（於下文稱為‘‘活 性化合物84”）。
活性化合物84 ^-NMR (CDCh) (5 ：8.35 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 8. 04 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 92-7. 87 (br m, 1H), 7. 85 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8. 7 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 1.46 (t, J=7. 1 Hz, 3H) 製造例86 於50 C，加熱擾拌〇. 28 g 2-(3-氟。比e定-4_基）_5_(三 氟甲基）苯并噚唑、0.69 g碳酸鉀、0.30 g異丙胺與3 ml DMF之混合物ΐ·5小時，並於8〇〇c加熱攪拌4小時。於混 合物中，添加0.30 g異丙胺，進一步加熱攪拌3小時。於 反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之 有機層讀和氯化麟液絲，以無水硫酸難燥，減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.21g異丙基_ [4-(5-二氟甲基苯并噚唑_2_基）吡啶_3_基]胺（於下文稱t 322462 180 201118088
為活性化合物85”）。 f3c 活性化合物85 !H-NMR (CDCh) 5 ：8.36 (s, 1H), 8. 09-8. 〇7 (m 8.00(d，J=5.lHz’ 1H)，7.95-7.89 (brm，1H)，7 851H) J=5.1Hz’lH)，7.70(d,J=8.5HZ,n〇’7.69〜7.65(d _ 1H)，4. 03-3.94 (m，1H)，1.42 (d，J=6.3 HZ，6H) (m 製造例87 ' 室溫下，於〇.68g 3-氯-N-(l，i，3,3-四氟〜 -1，二虱異苯并吱喃-5-基）異於驗醯胺、8 ml pa 與0. 55g三笨膦之混合物中，逐滴添加〇. 90g偶氮 二乙酯之40%f苯溶液，攪拌此反應混合物h 羥基 氣呋嘀 • 5小時。減 壓濃縮反應混合物。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇
2-(3-氣吼咬-4-基）-5, 5, 7, 7-四氟-5, 7_二氫_咳喃并2 [3’’4’ ：4’5]苯并[l，2-d]曙嗤（於下文稱為“活性化合物 86”）〇
活性化合物86 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.96 (s,[s] Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8. 89 (s, 1H), 8 74 1H), 8. 16 (s, 1H), 8. 11 (d, j=5. 1 Hz 322462 181 201118088 1H) 製造例88 室溫下，於1.46 g 3-氟-M-(l，l，3,3-四氟-6-羥基 -1’3-二氫異苯并呋喃_5_基）異菸鹼醯胺、1〇ml四氫呋喃 與2. 02 g三笨膦之混合物中，逐滴添加〇. 9〇 g偶氮二羧 酸二乙酯之40%甲苯溶液，攪拌此反應混合物i小時。減 壓濃縮反應混合物。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1〇9 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-(3-氟吡啶-4-基）-5, 7-二氫-呋喃并 • [3，4 · 4, 5]苯并[丨，2—d]噚唑（於下文稱為“活性化合物 87”）。
活性化合物87 8.71-8.68 (m, 1H), 1H) !H-NMR (CDCh) 8.80-8.78 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 製造例89 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-(3-氟口比 於60°C，加熱攪拌0.28 八罔开 W，4 : 4,5]苯并[l，2-d]nf ’ 3 m 1甲醇之混合物3 ‘ 5小時。於反 隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 咬一 4_ 基）_5’7—二氫'吱 °南并[3，，4, ： 4,5]苯并[l，2-d鸿 唑、0.24 2碳酸鉀與3 ml甲醇之混合物3 5小時。於反 應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以飽和氯化祕A絲，以無錢_縣
-4-基）-5,7-二氫-呋喃并[3,，4， 氟-2-(3-曱氧基吨啶-4-基）-5, 7-二 322462 182 201118088 苯并[l，2-d]HK(於下文稱為“活性化合物88”）。 /
活性化合物88 丽R (CDC13) 5 : 8. 63 (s， 1H), 8. 10 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 4. 17 (s, 3H) 1H), 8. 49 (d, J=4. 9 Hz, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 91 (s, ♦製造例90
於至溫’授拌44 mg 60%氫化納（於油中）與2 mi j)MF 之混合物。於混合物中，添加011 g 2 2,2_三氟乙醇與 〇. 5 ml DMF之混合物溶液。攪拌此混合物溶液15分鐘’ 接著，添加〇.28g 5, 5, 7, 7-四氟-2-(3-氟吡啶-4-基） -5, 7-二氫-呋喃并[3’，4’ ： 4, 5]苯并[1，2-d]Pf唑，於室溫 攪拌1小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃 • 取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 25 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-[3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吨0定_4_ 基]-5, 7-二氫-呋喃并[3,，4’ ： 4, 5]苯并[1，2-d]嗜唑（於下 文稱為“活性化合物89”）。
活性化合物89 322462 183 201118088 tNMR (CDCW d : 8.63-8.61 (m，2Η)，8·12 (d’ J=4. 9
Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s? 1H), 4.69 (q, J=7.8 Hz, 2H) 製造例91 室溫下，於2.08 g 3~氟'卜[4-氯-2-經基-5_(三氟甲 基）苯基]異於驗醯胺、13 ml四氣咬喃與l79 g三笨鱗之 混口物中’逐滴添加2· 98 g偶氮二竣酸二乙醋之娜甲苯 々液。搜拌此反應混合物丨小時。減壓濃縮反應混合物。 殘留物進行石夕膠管柱層析，得到L74 g 6-氣-2-(3-氟吼 咬4基）-5-(二氣甲基）笨并嗜唾（於下文稱為“活性化合 物 90” ）。
活性化合物90 ^-NMR (CDCh) 5 ： 8.77-8.75 (m, 1H), 8.68-8.65 (m 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.85 (s, 1H； 製造例92 於60°C ’加熱攪拌〇.28g 6-氯-2-(3-氟吡啶-4-基）—5_(三氟曱基）苯并噚唑、〇· 24 g碳酸鉀與3 ml曱醇 之合物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙 醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到〇.13g 6-氯-2-(3-曱氧基吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯 并噚唑（於下文稱為“活性化合物91”）。 322462 184 201118088
活性化合物91 ^H-NMR (CDC13) 5 : 8.60 (s，1H)，8.47 (d，J=4 9 Hz， 1H)，8.21 (s, 1H)，7.99 (d，J=4. 9 Hz，1H)，7.81 (s， 1H), 4. 16 (s, 3H) ’ 製造例93 擊 於室溫，攪拌46呃60%氫化鈉（於油中）與2 ml _ 之混合物，於其内添加0.12 g 2,2,2—三氟乙醇與〇 5 mi DMF之混合物溶液。15分鐘後，添加0.28 g 6-氣-2-(3-敦°比咬-4-基）-5-(二氟甲基）苯并曙。坐，於室溫擾拌1小 時。加水於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合 併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇. 26 g 6_ φ 氣一2_[3一（2, 2’ 2_三氟乙氧基）吡啶-4-基]-5-(三氟曱基） 苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物92”）。
H-NMR (CDCh) δ ： 8. 60 (s, 1H), 8.59 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.66 (q, J=8. 0 Hz, 2H) 185 322462 201118088 製造例94 根據製造例78之相同方法 氯-2-經基-5-(三說甲基）笨丁94’使用N_[4— 3-氯l[2-經基+(三氟甲躲基=驗酿胺代替 # 0.Π g 6-a-2-(3-^〇tb^if_^ ^ ^ 曙吐（於下文稱為“活性化合物93”土）。—既曱基）本开
活性化合物93 !Η), 8.67 (d, J=5. 1 Hz, J=5. 1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1. 34 (t, J=7. 4 Hz, 3H) ^-NMR (CDCh) δ ： 8.72 (s, 1H), 8.21 (Ss 1H), 7.98 (d, 1H), 3.27 (q, J=7. 5 Hz, 2H), 製造例95 根據製造例22之相同方法進行製造例95，使用3一氯 • -N-[4-氟-2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺代替2一 氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得 0.63 g 2-(3-氯吼啶-4-基）-6-氟-5-(三氟甲基）笨并曙唑
F 活性化合物94 (於下文稱為“活性化合物94”）。 f3c j-NMR (CDCh) (5 :8.86 (s，1H)，8. 70 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8. 17(d, J=6.3Hz, 1H), 8.06 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 186 322462 201118088 7. 54 (d, J=9. 0 Hz, 1H) 製造例96 根據製造例 —祕=:；^96,使用3、氯 氯-N-[2-M基+ (三氟甲硫基）笨^ ⑮代替3_ 5“g 2-(3_氯…-基氣：]广:於:驗_ ’而製得 (於下文稱為“活性化合物95”）。"~鼠甲基）苯并嗜唾
8.71 (d，J=5. 1 Hz， (dd, J=8.5, 6.3 Hz, Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 86 (s, lH), 1H)，8· 12 (d，J=5. 1 Hz，1H)，7. 73 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H) 製造例97 根據製造例78之相同方法進行製造例97，使用n_[2_ ^ 氯_6_經基-3-(三氟曱基）苯基]異終驗酿胺代替氣〜n [2-經基-5-(三I甲硫基）苯基]異於驗酿胺，而製彳寻μ 4-氯-2-0比咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并喝唾（於下文稱為 “活性化合物96”）。
CI
f3c 活性化合物96 lH-NMR (CDCh) δ ： 8.88 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H) g 15 (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, 2H), 7. 80 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 7 63 322462 187 201118088 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例98 根據製造例22之相同方法進行製造例98，使用、異 丙氧基-N-(l，l，3,3-四氟-6,基〜1>3一二氣異苯并咬嚼 -5-基）異菸鹼醯胺代替2-氣〜N〜[2~羥基—（三氟曱基）苯 基]異菸鹼醯胺，而製得0.12 g 5,5,7,7_四氟—2_(3__異丙 氧基处啶-4-基）-5,7-二氫-呋喃并[3’，4，： 4,5]苯并 [1，2-d]t%咬（於下文稱為〉舌性化合物97，，）。
活性化合物97 W-NMR (CDC13) 6 : 8.59 (s，1H)，8 42 (d，j=5 i Μ， 1H)’ 8.08 (s，1H)，8.01 (d，j=5 l Hz，1H)，7 89 (s， φ 1H), 4.92-4.82 (m, 1H), 1.5〇 j=6. i jjz, 6H) 製造例99 ’ 根據製造例78之相同方法進行製造例99，使用3_乙 基-N-(l，l，3’3-四氣-6-經基-1，3_二氫異笨并呋喃_5基） 異於驗酿胺代替3-氣-N-[2-羥基三氟曱硫基）苯基] 異菸鹼醯胺’而製得0.40g 2-(3-乙基吡啶-4-基） -5, 5, 7, 7-四氟-5, 7-二氫 ~ 呋喃并[3,，4，： 4, 5]苯并 [1，2-d]曙吐（於下文稱為“活性化合物98”）。 m 322462 188 201118088
活性化合物98 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8. 75 (s 1H)，8.11 (s，1H)，8,02 (d H)’ 8· 70 (d，J=5·0 Hz， 1H)，3.29 (q，J=7. 5 Hz，2H) 、5. 1 HZ，1H)，7. 91 (s， 製造例 100 ^35 (t> J=7-5 Hz, 3H) 根據製造例78之相同方法 第三丁基-2-羥苯基）~3〜氟異μ &例1〇〇,使用N-(5- 基_5-(三_^笨基]異:驗 二丁基-2-(3-氟〇比咬~4~基）|丑 .g 5第 化合物99”）。 并专唑（於下文稱為“活性
活性化合物99 ^-NMR (CDCL·) d ： 8.72-8 7〇 c *H). B.-8.09C 1HX , 8·62-8·59 ^ (ra, 2H), 1.41 (s, 9H) 7.89 (">，⑻，7.59-7. 51 製造例101 根據製造例38之相同方法進行製造例1〇 第三丁基4—基）苯并㉞代替2—(3氣㈣ -4-基(三氣甲基）苯夠唾，而製得〇 基-2普甲氧基终4-基）苯并㈣於下文稱為第雜 322462 189 201118088 化合物100”）。
活性化合物100 ^-NMR (CDC13) 6 : 8.56 (s，1H)，8.43 (d，J=4 9 Hz， 1H)，8.00 (d，J=4.9Hz, 1H)，7·89 (d，J=1’ 8Hz，1Η)| 7.54(d，J=8. 5 Hz，1H)，7.48 (dd，J=8 8, 2〇Hz，1H)， 4. 15 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 製造例102 下文 稱為“活性化合物101” 根據製造例40之相同方法進行製造例，使用5_ 第三丁基-2-(3-氟吼啶-4-基）笨并噚唑代替2_(3_^n比咬 -4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑，得到〇 33g 5_第三丁夷 -2_[3-(2, 2, 2-三氣乙氧基）吼啶—4-基]苯并嘴唾（於土
U > ft A. t » 4 ^ V
1H), L8.59(s，1H)，8 56 (d， 4. 65 (q, J=8· 0 Hz, 2H)，1·41 (s，9H) 製造例103 於ioo°c ’加熱擾拌2.07§5_第三丁基 一 8.08 (d，J=4.9 Hz，1H)，7·86 (d，J=1 7 h · Hz， 7.55 '(d, 1^8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8. g ^ 19〇 322462 201118088 -4-基）苯并曙嗤、4. 23 g碳酸绅與8 ml苄醇之混合物8. 5 小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加 水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化 鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行 矽膠管柱層析，得到2. 2g 2-(3-苄基氧基°比啶-4-基）-5-第三丁基苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物1〇2”）。
!H-NMR (CDCh) (5 ： 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例104
於室溫’約一大氫氣壓下，攪拌2. 1 g 2-(3-苄氧基 0比咬-4-基）-5-第三丁基苯并卩.坐、〇· 58 g 5%把破與50 ml 乙酸之混合物6小時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。 減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得到13g 4 (5_第二丁基本并曙π坐-2-基）η比咬-3-醇（於下文稱為 “活性化合物103”）。
活性化合物103 322462 191 201118088 H-NMR (CDCh) δ ： 11. 21 (br s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8. 31 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H) 製造例105 室溫下’於0.30 g 4-(5-第三丁基苯并噚唑-2-基）吡 咬-3-醇、0.17 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物中，添加0.21 g異丙基破。於60 C，加熱授拌反應混合物2小時。冷卻 混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸 乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 得到0.21 g 5-第三丁基-2-(3-異丙氧基吼啶-4-基）苯并 噚唑（於下文稱為“活性化合物1〇4”）。
活性化合物104 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J=4. 9 Hz, lH)，7.98(d，J=5.0Hz，lH)，7.86-7.84 (m，lH)，7.55- 7.46 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 1.47 (d, J=6. 1 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H) 製造例106 根據製造例78之相同方法進行製造例106，使用N_(5_ 第三丁基羥苯基）-3-乙基異菸鹼醯胺代替3-氯-N-[2-經基-5-(二氟曱硫基）苯基]異於驗酿胺，而製得〇. igg 5-322462 192 201118088 第三丁基-2-(3-乙基吡啶-4-基）苯并卩萼唑（於下 “活性化合物105”）。 一
活性化合物105 'H-NMR (CDC10 5 :8.67 (s，1H)，8.61 (d，J=5.1 Hz， 1H), 7.99 (d, J=5. 1Hz, 1H), 7.87-7.85 (in, 1H), 7.56-Φ 7.47 (m, 2H), 3.29 (q, J=7. 5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1. 34 (t, J=7. 5 Hz, 3H) 製造例107 根據製造例78之相同方法進行製造例ίο?,使用n-(5-第三丁基-2-經苯基）-2-氣-5-三氟曱基異菸鹼醯胺代替 3-氯-N-[2-經基-5-(三氟曱硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製 得0.59g 5-第三丁基-2-[2-氣-5-(三氟甲基）吡啶-4-基] φ 苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物106”）。
活性化合物106 ^R(CDCl3)(5:8 89 (s，1H)，8.23(s，lH)，7.90-7.88 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例108 於室溫’約一大氫氣壓下，攪拌0.40g 5-第三丁基 t 193 322462 201118088 -2-(2-氯-5-三氟甲基吡啶-4-基）苯并噚唑、〇 59 g讥鈀 碳與25 ml乙酸之混合物15小時。通過Celite (τΜ)過濾 反應混合物。減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析， 得到0.19 g 5-第三丁基-2-(3-三氟甲基„比咬_4_基）苯并 噚唑（於下文稱為“活性化合物1〇r )。 >WvK. 活性化合物107 1H—腫⑽⑶）6:9.13(s，⑻，8.98(d，J=5.1Hz 1Η)，8· 14 (d，；=5.1HZ，1H)，7.89 (dd，>1.7, 0.7 Hz 1H)，7.58(d，>8.6, 0.7HZ，1H)，7 54 (dd，J=8 8,）
Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) 製造例109 根據製造例78之相同方法進行製造例109，使用3— 氣-N_(2，基_5_三氟甲氧笨基）異㈣㈣㈣^氣
-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）货甘n 本基]異菸鹼醯胺，而製得 0· 32 g 2-(3-氯吼咬-4-基 ^ b (三氟甲氧基）苯并噚唑（於 下文稱為“活性化合物108”）。
活性化合物108 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 85-8. 84 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, (m，1H)，8· 69 (d，J=5. 1 7· 79-7. 77 (m, 1H), 7.69-1H) [s] 322462 194 201118088 製造例110 根據製造例22之相同方法進行製造例110，使用3-乙基-N-[2-羥基-5-(三氟甲氧基）苯基]異菸鹼醯胺代替 2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得 0.32 g 2-(3-乙基"比啶-4-基）-5-(三氟曱氧基）苯并Pf唑 (於下文稱為“活性化合物109”）。
活性化合物109 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 3.28 (q, J=7 5 u7 2H), 1.34 (t, J=7.5Hz, 3H) ’ 製造例111
根據製造例40之相同方法進行製造例11卜使用2 二氟乙醇代替2’2, 2-三氟乙醇，而製得〇.24忌2气 二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并 於二 稱為“活性化合物110”）。 、卜文
8· 55 (*d，J=4. 9 hz， Hz, 1H), 7.76-7 7〇 [s] !H-NMR (CDCh) δ ： 8. 59 (s, 1H) 1H)，8.14 (s，1H)’ 8. 07 (d，j=4. 322462 195 201118088 Οπ，2H)，(tt，J=54 9, 4 〇 Hz，ih)，u J=12.8, 4.0 Hz, 2H) 製造例112 根據製造例40之相同方法進行製造例ii2，使用 ，，氟2丙醇代替2, 2, 2-三氟乙醇，而製得〇 31 g
2普（卜曱基—2,2,2—三說乙氧基）吼唆-4-基]+ (三氟甲 基）苯并·於下文稱為“活性化合物m”）。 活性化合物111 iH-NMR (CDC10 5 : 1ιη 〇 1H) 〇 14R 19r U 1HX 8*55 (d, J-4.9HZ, 1H), 8.14-8.12(,, 1H), 8.〇g(d> J=4 9Hz UOOn，肌 4·97—4.87 (m，1H)， ’ H)6 · 6- 3jj) να, j=6> 6 Hz, 製造例113 根據製造例40之相同方法進行 2,2’3,3-四氟丙醇代替2,2 2 使用 2~[3~(2 2 S 9 ’ 辱’而製得 0. 34 g W U，2,3,3-四氟丙氧基）吡啶_4_ g 并嗜唾（於下文稱為“活性化合物il2”）。 鮮基）苯
[s] 322462 196 201118088 活性化合物112 Ή-NMR (CDCls)
J=D .A以，丄n入is·⑽〔s 1H)，8.13—8.12(m，1H)，8.i〇(d，：M.9Hz，1H)，7 74_ 7.73 (m, 2H), 6.75-6.44 (m, iH), 4.71-4.63 (m 2H) 製造例114 ’ 根據製造例103之相同方法進行製造例ii4,使用
2_(3_氟基）-5-(三氟甲基）苯㈣韻替5_第三 丁基-2-(3令㈣+基）笨并•，而製得4 6 g 2令 ¥氧基㈣-4-基）-5-(三i甲基）苯并嗜唾（於下 “活性化合物113”）。
活性化合物113 !H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 62 (s, 1H), 8.45 (d, J=4. g Hz>
1H)，8.15-8. 13 (m，1H)，8· 05 (d，J=5.0Hz，1H)’ 7.73L 7.67 (in, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.44 (s, 2H) 製造例115 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌4. 69 g 2_(3_苄氧基 吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、1〇g5%鈀碳與7〇mi 乙酸之混合物9小時。通過Celite (TM)過濾反應混合物。 減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得到3. 44g 4-[5-(二氟甲基）笨并嗜。坐-2-基]α比唆-3-醇（於下文稱為 322462 197 201118088 活性化合物114”）。
HO
F3C 活性化合物114 !H-NMR (CDCh) d ： 10.84(brs, 1H), 8. 63 (s, 1H), 8 35 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.86 (d, j=5 χ
Hz, 1H), 7. 79 (d，J=8. 8 Hz, 1H), 7. 76 (dd, J=8. 5，i γ
Hz, 1H) _製造例116 室溫下，於0.28g 4-[5-(三氟曱基）苯并噚唑基] 吡啶-3-醇、0. 28 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加 0· 2½環戊基溴與2 ml DMF之混合物。於60°C，加熱授才半 此反應混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反 應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以水及飽和氣化鈉溶液洗務’以無水硫酸鎂乾燥，、咸 φ 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 29g 2_(3_環 戊基氧基吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物115”）。
活性化合物115 !H-NMR (CDCh) ^ : 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J=4 9 Hz 1H), 8. 13-8. 10 (m, 1H), 8.00 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7 73- 322462 198 201118088 7.66 0η，2H)，5.13-5.〇6(m，1H)，2 〇8—4h) 1.96-1.84 (m，2H)，1.77-1·65 (m，2H) ’ 製造例117 根據製造例72之相同方法進行製造mn，使用異丁 醇代替丙醇，而製得0·24"，-異丁氧基终 基）-5-(三氟曱基）苯并㈣（於下文稱為“活性化合物
活性化合物116 Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8. 55 (s, 1H), 8. 12-8. 11 (m, 1H), 8. 〇2 7. 67 (m, 2H), 4. 06 (d, J=g 1H), 1. 14 (d, J=6. 6 Hz, 6H) 製造例118 !«), 8.42 (d, J=5.1 Hz, (d，J=5.1Hz，lH)，7.73-1 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m> 根據製造例72之相时法進行製造例ii8，使m 二甲基—卜丙醇代替丙醇’而製得〇.23g 2-[3-(2,2-i甲 基丙氧基）㈣+基].(三氟甲基）苯并·（於下 為“活性化合物117”）。 骑
活性化合物117 t S] 322462 199 201118088 Ή-NMR (CDCls) ^ : 8.53 (s> ^ 1H)，8. 12-8. 10 (m，ih)，8. 04 (d 」 7.66 (m，2H)，3.93 (s，2f〇，1’15 製造例119 ' 8· 42 (d, J=4. 9 Hz> =4.9 Hz, 1H), 7.72-(s, 9H) 很琢裂造例
燒甲醇代替丙醇，而製得G.23g2H们19,使用環丙 科基出三氣㈤科—=基曱H 物118，，）。 下文稱為活性化合
活性化合物118 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 57 (s, 1H)’ 8.44 (d，J = 5· 1 Hz,
1H), 8. 14-8. 12 (m, 1H), 8.01 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 7.75 7.68 (ra, 2H), 4.19 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.45-1.34 (m 1H), 0.73-0.65 (m，2H)，0.51-0.45 (m，2H) 製造例120 根據製造例116之相同方法進行製造例12〇，使用2_ >臭丁院代替}衣戍基漠’而製得〇. 14 g 2 - ( 3 -第二丁氧基啦 啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合 物 119”）。
322462 200 201118088 活性化合物119 ^-NMR (CDCh) (5 :8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 13-8. 11 (m, 1H), 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.73-7.66 (in, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.45 (d, J=6. 1 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H) 製造例121 於80°C，加熱攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三 氟甲基）苯并噚唑、〇· 27 g碳酸鉀與3 ml 2_甲氧乙醇之混 • 合物2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合 物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以 飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘 留物進行矽膠管柱層析，得到0.23 g 2-[3-(2-曱氧基乙 氧基比啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物120”）。
活性化合物120 ]H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 61 (s，1H)， 1H), 8. 13-8. 11 (m，1H)，8. 〇2 (d7.67 (m，2H)，4.48-4.42 (m，2H 3.50 (s, 3H) 製造例122 8. 46 (d, J=4. 9 Hz, (d，J=4.9Hz，lH)，7.73~ 2H)> 3.94-3.87 (m, 2H), 根據製造例121之相同方去 進行製造例122，使用3- 322462 201118088 而製得 0.23g2-[3-(3-氟甲基）苯并of唑（於下 曱氧基-1-丙醇代替2-f氧乙醇， 甲氧基丙氧基）吡啶-4-基]-5-(3 文稱為活性化合物121 ”）。
活性化合物121
'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 59 (s iun 1H)，1H), B.〇1 ( \V3 J=5-〇H" 7.67 (ffl, 2H), 4.40 (t, J=6. 2 H^ ^ 9 ^ 1H)> 7* 74~
Hz，2H)，3.37 (s, 3H)，2.23、2V:)，3.69 (t，域1 製造例 123 2.Π〇η，2H) 根據製造例116之相同方法進行 溴乙基乙基醚代替環戊基溴， 使用2~ 乳基乙氧基）吡啶-4-基卜5_(三 乙 稱為“活性化合物122”）。 本挪嗤（於下文
活性化合物122 丨H-NMR (CDCW δ : 8. 62 (s， 1Η)，8. 12-8. 10 (m，1Η)，8. 〇i 7. 67 (m，2H)，4.48-4.43 (m， 1H)，8.45 (d，J=4.9 Hz， (d，J==4. 9 Hz，1H)，7. 73— 2H), 3. 96-3. 91 (m，2H)， 322462 202 201118088 3.66 (q, J=7. 1 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7. 1 Hz, 3H) 製造例124 根據製造例72之相同方法進行製造例124,使用戊醇 代替丙醇，而製得0.29 g 2-(3-戊氧基吡啶-4-基）-5~(三 氟甲基）苯并Pf唑（於下文稱為“活性化合物123”）。
*H-NMR (CDCh) δ ： 8. 56 (s, 1H), 8.42 (d, J=4. 9 Hz, lH)’8.13-8.10(m，lH)，8.01(d，j=4.9Hz，lH)，7.73~ 7. 67 (m，2H)，4.29 (t，J=6. 5 Hz, 2H)，1.99-1.90 (m， 2H)，1.62-1.52 (m，2H)，1.49-1.37 (m，2H)，0.96 (t， J=7.2 Hz，3H) ’ 製造例125
根據製造例72之相同方法進行製造例125，使用己醇 代替丙醇’而製得〇·23 g 2-(3、己氧基吡啶+基).(三 I甲基）苯并，（於下文稱為“活性化合物124”）。
活性化合物124 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8. 56 (s, 1H), 8. 15-8. 09 (m, 1H), 8. 01 !Η), 8.42 (d, J=5.0 Hz, ^ J=5. 1 Hz, 1H), 7. 74- 322462 203 201118088 1. 98-1.88 (m，2H)， 4H), 0. 95-0. 88 (m, 7. 68 (m，2H)，4.32-4.27 (m，2H) 1.6卜 1.52 (m，2H)，1.42-1. 31 (m 3H) 製造例126 根據製造例78之相同方法隹〜 承進仃製造例126,使用N-[2- 經基-5-(三氟曱基）苯基] ^ 一軋甲基）異菸鹼醯胺代替 3-氯-N-[2-錢-5-(三氟曱硫基）笨基]異級醯胺，而製
得〇.55g5_三氟曱基^(三_基）㈣-4-基]-苯并 曙峻（於下文稱為“活性化合物〖Μ”
活性化合物125 H_腫（CDC13) (5 : 9. 18 (s，1H)’ 9.04 (d，J=4. 9 Hz， 1H), 8. 20-8. 18 (m, 1H), 8. 16 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.81-7. 74 (in, 2H) 製造例127 於7〇°C，注入氯二氟曱烷氣體下，加熱攪拌〇 5〇g 4 [5 (一乱甲基）本弁嗜〇坐-2-基]σ比咬-3-醇、1. 23 g碳酸 卸與14 ml DMF之混合物3小時。藉由停止注入氣體，使 混合物冷卻至室溫，並靜置隔夜。於反應混合物中添加水， 隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化 納溶液洗務’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行 石夕膠管柱層析’得到0. llg 2-(3-二氟甲氧基吡啶〜 基）-5-(三氟f基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 is) 204 322462 201118088 126” ）。
.74 (d, J=5. 1 Hz, 5· 1 Hz, 1H)，7. 79〜 lH)
!H-NMR (CDCh) δ ： 8.80 (s, lH), 1H), 8. 18-8. 16 (ra, 1H), 8. 15 (d ^ 7.72 (m, 2H), 6.82 (t，j=73 〇 Hz 製造例128 ’ 根據製造例39之相同方法進行製造们28,使用3、 經基㈣代替㈣，而製得⑽m(㈣ 基）_°比咬—4-基]+ (三氣甲基）笨夠唾（於下文㈣^ 性化合物127”）。 卜又稱為兩
1H), 8.54 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.40- Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8.67 (d, J=5. 1 Hz 1H)，8.53-8.52 (m，1H)，8.45-8.42 (/ (m，1H)，8.10-8.08 (m，1H)，7.71-7. 65 7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H) 製造例129 於 0. 40 g 2-(3^蛾口比咬产 丞」b (三氟曱基）苯并Of 唑、0. 21 g 3-吡啶硼酸、8 ml 1，4〜-胞& ^ 一4烷與0.07 g二氣 322462 205 201118088 雙（三苯膦）鈀（I I)之混合物中，添加〇 4〇g碳酸鈉與3 Μ 水之混合物，回流加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫， 接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併 之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 36g4_(5_ 三氟甲基-苯并噚唑-2-基）-[3, 3’ ]聯吡啶（於下文稱為 “活性化合物128”）。
活性化合物128 lfI_NMR (CDCl3) 6 :8.89 (d，J=5.i Hz，1H)，8.77 (s， 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.67-7.62 (m’ 1H)’ 7.54-7.47 (m，1H)，7 43 7·36 (m，lH) 製造例130 根據製造例i29之相同方法進行製造例i3〇，使用4_ 吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸，而製得〇. 2〇 三 -苯并基）聯㈣（於下文稱為“活性化ς 物 129” ）。
ί S] 322462 206 201118088 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 90 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8. 14-8. 12 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=4.4, 1.7, 2H) 製造例131 於60°C，加熱攪拌〇.30g 2-(3-胺基吡啶-4-基）-5-(三襄曱基）苯并Pf唾與3 ml三氟乙酸酐之混合物15分 鐘。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水 ® 及飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾沉澱之結晶。使所得結晶溶 於乙酸乙酯中。所得溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水 硫酸鎖乾燥，減壓濃縮。殘留物進行;g夕膠管柱層析，得到 0. 32g 2, 2, 2-三氟-N-[4-(5-三氟甲基苯并噚唑-2-基）吡 啶-3-基]乙醯胺（於下文稱為“活性化合物13〇”）。
活性化合物130 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 12.66 (br s, 1H), 10. H (s, 1H), 8. 71 (d, J=5. 1 Hz，1H)，8. 15-8.14 (m，1H)，8. 12 (d， J=5. 1 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H) 製造例132 在〇.28g 2-(3-氟°比啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙 唑、0. 14 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物中，添加3 ml二 曱胺之THF溶液，然後於6〇。(：，加熱攪拌3.3小時。冷卻 322462 207 201118088 反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以 乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗 滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱 層析，所得結晶以乙醚洗滌，得到〇. 27g二甲基(三 氟甲基）苯并噚唑-2_基]吡啶_3_基丨胺（於下文稱為“活性 化合物13Γ )。
活性化合物131 JH-NMR (CDCh) δ ： 8. 53 (s, 1H), 8. 13-8. 11 (m, in), 7. 79 7-71 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 製造例133 8. 28 (d, J=5. 1 Hz, (d，J=5.1Hz，lH)，7.74-1H)，2. 93 (s，6H) 根據製造例86之相同方生_ 異丙基甲賊料㈣，造例133,使用N— 叫三氟甲基）笨并㈣it G.l7g異丙基—甲基-{4_ “活性化合物132”）。心比咬十基}胺（於下文稱為
活性化合物132 8. 29 (d, J=4. 9 Hz, H-NMR (CDCla) ： 8.53 (s, 1H) IH)，8. 11-8. 09 (m，1H)，7 w w、U，J叫.3 nZ， • ^ (d，J=4. 9 Hz，1H)，7. 73-322462 208 201118088 7·66 (m, 2Η), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6H) 製造例134 於冰冷卻下，於〇.6〇g 2-(3-乙硫基D比咬-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑與8 ml氯仿之混合物中，添加0.64 g 70%間氯過氧苯甲酸，於〇°C攪拌1小時。以氯仿稀釋反應 混合物’以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， 春得到0.21 g 2-[3-(乙磺醯基）吡啶-4-基]-5-(三氟曱基） 苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物133”）與〇.30g 2-[3-(乙亞項醯基）n比咬-4-基]-5_(三氟甲基）苯并嗜〇坐 (於下文稱為“活性化合物134”）。
活性化合物133 ]H-NMR (CDCh) δ ： 9.44-9.43 (m, 1H), 9.09 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 3.93 (q, J-7. 5 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7. 6 Hz, 3H)
活性化合物134 209 322462 201118088 臟（CDCl3) r 9.45-M4(m，1H)，8 9
Hz, 1H)，8. 18-8. 17 (m，1H)，8. 13、8 ’ J-5· 1 * H (m, 1H) 7 81- 7.76 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, ]jj\ „ ’ · Λ d· 15-3. 〇4 (m in) 1.45 (t, J=7.4 Hz, 3H) 製造例135 根據製造例134之相同方法進扞制 订1造例135,使用2- (3-曱硫基〇比啶-4-基）-5-(三氟甲基） 便用 )本开％°坐代替2-Π- 乙硫基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）笈 9「q*減坡、 ）本并鳴唾’而製得0.26g 2-[3-(甲㈣基⑽+終心氟曱基 下文稱為“活性化合物13V，Λ Ί 並w 一使1 c )與〇.37 g 2普（甲亞續醯 基）吼咬-4-基]-5、（三a甲基）笨并科（於下文稱為“活 性化合物136”）。
活性化合物135 9. 11 Cd, J=4. 9 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 7.80- ]H-NMR (CDCla) 5 : 9.51 (s> 1H) 1H)，8. 19-8. 16 (m，in)，7 97 (d 7.76 (m，2H)，3· 72 (s，3JJ)
N 活性化合物136 9. 01 (d, J=5. 1 Hz, t si Ή-NMR (CDCh) ^ : 9>55 (s> 1H) 322462 210 201118088 1H), 8.21-8. 19 (m, 1H), 8. 12-8. l〇 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 3. 13 (s, 3H) 製造例136 根據製造例78之相同方法進行製造例136，使用n_[2_ 羥基5 (二氟曱基）苯基卜3〜（曱氧甲基）異於驗醯胺代替 3氯N [2-羥基-5-(三氟曱硫基）笨基]異菸鹼醯胺，而製 得0.26 g 2-[3-(甲氧甲基> 比咬—4_基卜5_(三氣甲基）苯 并噚唑（於下文稱為“活性化合物13?”）。
活性化合物137 H-NMR (CDC13) d :9.02-9. (Π (m，1H), 8 78 (d，J=51 Hz, 1H), 8. 17-8. 15 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.77- 7. 71 (m，2H)，5. 12 (s，2H)，3· 57 (s，3h) φ 製造例137 ’ 根據製造例22之相同方法進行製造例（37，使用N_[2_ 祕-5-(三氟曱基Μ咬-3_基]異於祕胺代替 2-氯-N- [2-經基-5-(三氟曱基）苯基]⑽驗酿胺，而製得〇32g 2_吡啶_4_基_6_(三氟曱基）噚唑并[5 4 b]吡啶（於下文稱 為“活性化合物138”）。
活性化合物138 322462 211 201118088 ^-NMR (CDCh) 5 :8.90 (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, 2H), 8.76-8. 74 (m, 1H), 8. 40-8. 38 (m, 1H), 8. 14 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H) 製造例138 根據製造例22之相同方法進行製造例138，使用3_ 氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3_基]異菸鹼醯胺代替 2-乳-N-[2經基-5-(二氟甲基）苯基]異於驗酿胺，而製得 0. 72g 2-(3-氣。比淀-4-基）-6-(三氟曱基）曙嗤并[5, 4_b] Φ 吡啶（於下文稱為“活性化合物139，’）。
H-NMR (CDCh) δ ： 8. 89 (s, 1H), 8.80-8.77 (m, 1H), 8.74 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.13 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 5 製造例139 於冰冷卻下，於0.45 g 2-(3-氯吡啶-4-基）—6_(三氟 甲基湾。坐并[5,4-b]料與5 ml氣仿之混合物中，添加 0.48 g m間氣過氧苯曱酸’於室溫加熱擾摔4小時，並 於50°C加熱赫2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著以 氣仿稀釋’相繼以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鋼溶液洗 蘇。有機層以無水硫酸鎂乾燥’然後減壓濃縮。殘留物進 行矽膠管柱層析，得到〇 36g 2_(3'氣一卜氧基吡啶_4_ 基）-6-(三氟甲基）㈣并[54钟⑽（於下文 [S] 322462 212 201118088 化合物140”）。
活性化合物140 'H-NMR (CDCh) 5 ： 8.77-8.74 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8. 41 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.23 (dd, J=7. 0, 1.6 Hz, 1H)，8. 19 (d, J=6. 9 Hz，ih) 製造例140
根據製造例22之相同方法進行製造例14〇，使用3_ 氟-N-[2-經基-5-(三氟曱基）吡啶_3_基]異菸鹼醯胺代替 2-氣-N-[2-羥基-5~(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得 1. 72g 2-(3-氟吨啶_4_基）_6_(三氟曱基）噚唑并[5, 4 b] π比咬（於下文稱為“活性化合物141”）。
'H-NMR (CDCh) (5 : 8.81-8.76 (m, 2H), 8.70 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H) 製造例141 根據製造例22之相同方法進行製造例141，使用N-[2-赵基-5-(二鼠甲基）η比咬-3-基]-3-甲基異终驗酿胺代替 2-氯-Ν-[2-羥基三氟甲基；)苯基]異菸鹼醯胺，而製得 0.23g 2 (3-甲基π比咬_4_基）-6-(三氟曱基）曙嗤并[5,4~b] 吡啶（於下文稱為“活性化合物142”）。 213 322462 201118088
活性化合物142 (ro，1H), 8.72 (s, 1H), '8-4l (m, 1H), 8.09 (d, •H-NMR (CDCh) d ： 3 Yg_g 8. 70 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8 40 1=5.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H) 製造例142 根據製造例22之相同方法
乙基-N-[2_經基+ (三氟曱^進仃製造们42,使用2 錄9翁n「m c 基）°比咬~3—基]異終驗酿胺4 替2-虱-N-L2-羥基-5_(三盡 ^ n 1C 0 ,0 —鼠甲基）本基]異菸鹼醯胺，而ί 氣曱基）曙唾4 得0.16g 2-(3-乙基吡啶_4_基）—6一（
活性化合物143 ^-NMR (CDCh) δ · 8. 76-8. 73 (m, 2H), 8.70 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.43-8.41 (ra, 1H), 8.07 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 3.30 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H) 製造例143 根據製造例22之相同方法進行製造例143,使用N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-3-(三氟曱基）異菸鹼醯胺 代替2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺，而 製得0.22g 6-三氟曱基-2-[3-(三氟甲基）吡啶-4-基]-鸣 t 214 322462 201118088
唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為 F,C
活性化合物144 •H-NMR (CDCh) 5 ： 9. 21 1H)，8. 81-8. 79 (m，1H)， J=5. 1 Hz, 1H) 製造例144
F3C 活性化合物144” 、s，1H)，9· 08 (d，J=5. 1 Hz， 8. 49-8.47 (m，1 H)，8. 17 (d， 根據製造例78之相同方法進行製造例丨44，使用N_[2_ 經基-5-(三氟甲基基;甲氧基異祕酿胺代替 3-氣-Ν-[2-羥基-5-(三氟曱硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製 得0.27g 2-(3-甲氧基η比咬-4-基）-6-(三氟曱基）曙唾并 [5,4-b]e比咬（於下文稱為“活性化合物145”）。
活性化合物145 !H-NMR (CDCls) (5 :8.75-8.72 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 4.18 (s, 3H) 製造例145 根據製造例78之相同方法進行製造例145,使用N-[2-羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]-3-曱硫基異菸鹼醯胺代替 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製^ 215 322462 201118088 得1. 〇7g 2-(3-甲硫基吡啶-4-基） rc , J 6、（三氟甲基）噚唑并 [5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物1仏，
活性化合物146 (s, 1H), 8. 09 (d, 8. 71 1H),
'H-NMR (CDCh) δ ： 8.76-8.74 (m, 1H) 8.60 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 48-8. 46 (m J=5. 1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H) 製造例146 根據製造例134之相同方法進行製造例l46，使用^ (3-甲硫基啦咬-4-基）-6_三氟甲基哥坐并[5 4_b]n比唆代 替2_(3-乙硫基t定+基）|(三氟甲基）苯并曙嗤，而製 知0.20 g 2 [3-(甲磺醯基)吡啶—4_基]_6 (三氟曱基胸 唾并[5,4 b>th$(於下文稱為“活性化合物147，，」與 0. 29 g 2 [3-(曱亞磺醯基)吡啶_4_基卜6 (三氟曱基胸唑 并[5,4-b]料（於下文稱為‘‘活性化合物148”）。
活性化合物147 'H-NMR(CDCl3) n52(d，J=〇 5Hz，ιη)，9 ΐ4α， J-5.1 Hz’ 1H)，8.81-8.79 (m，1H)，8 47_8 46 (m，1H)， 8.00 (dd, J=5.0，0.6 HZ，1H)，3,69 (s，3H) E] 322462 216 201118088
活性化合物148 •H-NMR (CDCh) (5 ： 9. 59 (s, 1H), 9.07-9.05 (m, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.51-8.19 (in, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H) 製造例147 根據製造例78之相同方法進行製造例147,使用N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基]-3-乙硫基異菸鹼醯胺代替 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）苯基]異菸鹼醢胺，而製 得1.06g 2-(3-乙硫基吡啶-4-基）-6-(三氟甲基）噚唑并 [5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物149”）。
活性化合物149 H 2H)，8.59 (d，J=5. 1 8* 08-8. 06 (m, 1H), 3.21 J=7· 3 Hz, 3H) Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 77-8. 73 (ra Hz, 1H)，8.48-8.47 (ηι，1H)，8 〇 (Q，J=7.4 Hz, 2H)，1.49 (t， 製造例148 ，使用 根據製造例13 4之相同$ 2-（3-乙硫基°比咬-4-基）〜6、二a
方法進行製造例148 —氟甲基~噚唑并[5,4-b]吡啶 三氟甲基）苯并噚唑，而 322462 217 201118088 製得0.29 g 2-[3-(乙磺醯基）吡啶-4-基]-6-(三氟曱· 基）噚唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物150”） 與0.20g 2_[3-（乙亞續酿基）π比咬-4-基]-6-(三氟甲基） 噚唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物151”）。
活性化合物150 籲'H-NMR (CDCla) δ · 9.46-9.45 (m, 1H), 9.14 (d, J=4. 9
Hz’lH)，8.80-8.79 (m，lH)，8.46-8.44 (m，lH)，7.99- 7.97 (m, 1H), 3.88 (q, J=7. 5 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7. 3 Hz, 3H)
(s, iH), 9.04 (d, J=5. 1 Hz, 8* 49'8. 47 (m, 1H), 8. 19-8. 17 1H), 3· 14-3.04 (in, 1H), 1.44 活性化合物151 ^-NMR (CDCla) <5 ： 9. 48 1H), 8. 82-8. 80 (m, 1H), (m, 1H), 3.51-3.39 (in, (t, J=7.4 Hz, 3H) 製造例149 根據製造例78之相同方法、社， ,^ 衣進什製造例149,使用N-[2- 羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3、基1 0 ^ 」·~3〜（曱氧曱基）異菸鹼醯胺 代替2-氯-Ν-[2-經基-5_(三龜w % ^基）苯基]異菸鹼醯胺，而 322462 218 201118088 製得0.29g 2-[3-(曱氧曱基）吡啶-4-基]-6-(三氟甲基） 噚唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物152”）。
活性化合物152 Ή-NMR (CDCh) δ ： 9.04 (s, 1H), 8.82 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.12 (d, • J=5. 1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) 製造例150 根據製造例22之相同方法進行製造例15〇，使用n-[2-羥基-6-(三氟甲基）吡啶-3-基]-異菸鹼醯胺代替2-氯-N_ [2-羥基-5-(三氟甲基）笨基]異菸鹼醯胺，而製得〇27g 2-(吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）鸣唑并[5, 4_b]吡啶（於下文 稱為“活性化合物153”）。
活性化合物153 4，1.7 Hz, 2H)，8. 30 4, 1.7 Hz, 2H), 7.85 ^-NMR (CDCh) 5 ： 8. 91 (dd, j=：4 (d，J=8. 0 Hz, 1H)，8. 14 ⑽， (d, J=8.0 Hz, 1H) 製造例151 很佩衣运們.、丨η n乃士-仕/ J々忒進行製造例151，使 氣-N_[2-經基.(三氟甲基> 〜基]_異終細 322462 219 201118088 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製 得0.42g 2_(3-氣吼啶-4_基）_5一（三氟曱基）噚唑并 [5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物154”）。 活性化合物154 臓（CDC13) (5 : 8.89 (s, 1Η)，8.74 (d，J=5. 1 Hz， 1H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.14-8.12(10, 1H), 7 88 • (d, J=8.0 Hz, 1H) 8 製造例152 根據製造例139之相同方法進行製造例152，使用 «-氯《 +基）ϋ氟甲基—.并[5,4孙比咬代替 2音氯d4-基）|三氟甲基辱时[5 4姊比咬，而 製得0.14g 2-(3-氯-卜氧基ntu定+基）5_(三氣甲基购
〇 'H-NMR (CDCh) ^ : 8.41 (d γ t 1^8.0 Hz, 1H), 8.23(dd, ,：/；1·711- ^ ^ (d,
Hz, 1H) J=7. 1 Hz，1H)，7.86 (d，J=8 / UHz’ 1H)，8. 19(d， 製造例153 根據製造例1之相同方法 基-6-甲基吨啶-3-醇代替 逛行製造例153，使用2-胺 賤基·~4_丙基苯紛，而製得 322462 220 201118088 0.62 g 甲基2 基坐并[4,5-bh比咬（於下文 L化合物156”）。 稱為“活性化合物156”）。
活性化合物156 Ή-NMR (CDCls) 5 ： 8. 85 (dd τ , _，J=4· 5，1. 6 Ηζ，2Η)，8. 13 (dd，J=4. 5，1. 6 Ηζ，2Η) 7 q〇 / ^ T 0 c „ 1ττ、 7·82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.72 (s> 3H) 製造例154 ’ 根據製造例1之相间t 基+甲基…醇盥行製造例154，使用2_胺 苯驗與異祕酸，而製彳^祕驗酸代# 2_胺基+丙基 甲基-噚唑并[4, 5，'比二：2 (3虱吡< 4-基)_5-157”）。 災（於下文稱為“活性化合物
活性化合物157 •H-NMR (CDCh) 5 : 8 η,. 1H)，8.16 (d，J=5. 1 H = 1H)，8.69 (d，J=5. 1 Hz， 7.28 (d, >8.4H2, 1h： 〇HX 7*86(d^ J=8*5^ 1HX 製造例 155 ，. 74 (s, 3H) 根據製造例22之相 ¥氧基-N-[2-羥基〜5、(，方法進行製造例155，使用3- 代替2-氣+[2-羥基〜5二：基)吡啶+基]異菸鹼醯胺 I二氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺，而 322462 221 201118088 製得2.23 g 2-[3-(苄氧基) 并[5, 4-b]吼啶（於下文稱為 二氧基)吡啶-4，、6_三氟甲基—，唑 下文稱為“活性化
十生化*合物158”）。 活性化合物158 Ή-NMR (CDCh) δ H-NMK \LDU3) δ : 8. 75-8. 73 (m, 8.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40-8.3 • J=4. 9 Hz, 1H), 7. 60-7. 56 (m, 2H), !H), 8.63 (s, 1H), 8*38 (m, 1H), 8.06 (d, !H)，45-7. 40 (m, 2H)， 7.38-7.32 (m，1H)，5.47 (s，2H) 製造例156 於40 bar及40t之條件下，使i 7g 2著（节氧基）
乙醋與雨㈣之混合物反應2小時。減壓濃縮此反應溶 液。殘留物進行梦膠管柱層析’得到1. 〇忌4_(6_三敦甲基 φ -曙唾并[5,4—b]°比啶-2-基>比咬_3〜醇（於下文稱為“活性 化合物159” ；）。
HO
F3C 活性化合物159 'H-NMR (CDCh) 5 ： 10.57 (s, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8. 67 (s’ 1H), 8. 41-8. 39 (m, 2H), 7. 91 (d，j=5. 1 Hz, 1H) 製造例157 室溫下，於〇_ 26 g 4-(6-三氟甲基—嗜唑并[5, 4_b]吡 [ 322462 222 201118088 啶_2_基）吡啶-3-醇、0· 14 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物 中，添加0. 17 g異丙基蛾，然後於6〇°C加熱授拌1. 5小 時。於反應溶液中，添加38 mg碳酸卸與47 mg異丙基蛾’ 此反應溶液於6(TC加熱攪拌2小時。冷卻反應溶液至室 溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩 次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗務’以無水疏 酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇. 16 g 2-(3-異丙氧基吡啶-4-基）-6~三氟甲基-噚唑并[5, 4-b] # 吡啶（於下文稱為“活性化合物160”）。
活性化合物160 ]H-NMR (CDCh) d :8.73-8.71 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.02 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 4.94-4.83 (m, 1H), 1.52 (d, J=6. 1 Hz, 6H) 製造例158 室溫下’於〇.25g 4-(6-三氟曱基-噚唑并[5,4_b]0比 啶-2-基）吡啶-3-醇、0. 14 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物 中，添加0. 15 g乙基碘與1 mi DMF之混合物’然後於60°c 加熱擾拌1. 5小時。於反應混合物中，添加70 mg碳酸卸 與53 mg碘乙烷，此反應溶液於6〇。(；加熱攪拌3. 5小時。 冷卻反應溶液至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後 以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶 322462 223 201118088 液洗條’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠 管柱層析’得到6〇mg 2-(3-乙氧基吼啶-4-基）-6-三氟甲 基-t%哇并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物 161，，）。
活性化合物161 鲁 H-瞧（CDC13) <5 :8.74-8.72 (m，1H)’ 8.60 (s，1H)， 8.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.04-8.02 1H), 4.41 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.60 (t, J=7.0 Hz, 3H) 製造例159 室溫下，於〇.31g 4_(6一三氟甲基一噚唑并[5,4_b]吡 11 定-2-基）吧啶_3_醇、0.23 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物 • 中’添加〇· 50 g三氟甲磺酸（2, 2-二氟乙基）酯與7 ml DMF 之混合物’然後於6〇°C加熱授拌6小時。冷卻反應混合物 至室溫’接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃 取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 到0.10 g 2-[3-(2, 2-二氟乙氧基）吡啶-4-基]-6-三氟甲 基-噚唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物 162” ）。 322462 224 201118088 r~K.
活性化合物162 Ή-NMR (CDCh) 5 ：8.76-8.74 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 6.30(tt, J=54. 8, 4.0 Hz, 1H), 4. 53 (td, J=12. 7, 4. 1 Hz, 2H) # 製造例160 加熱0. 69g N-(2-經基-5-三氟曱基°比咬-3-基） -3-(2, 2, 2-三說乙氧基）-異於驗酿胺與6. 33 g氧氣化鱗之 混合物至120°C，加熱攪拌4小時，冷卻至室溫，然後減 壓濃縮。於冰冷卻下，於該粗產物中加水後，添加飽和碳 酸氫納溶液至pH成為約7。沉澱之結晶以水洗滌並過遽收 集，然後減壓乾燥。再者，沉澱之結晶以甲基第三丁基醚 φ 洗滌，以己烷洗滌，減壓乾燥，得到0. 38 g 2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-苯基]-6-三氟曱基-噚唑并[5, 4-bh比啶（於 下文稱為“活性化合物163”）。 F3}
活性化合物163 !H-NMR (CDCh) δ :8.77-8.75 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.13 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 4.70 225 322462 201118088 (q, J=8.0 Hz, 2H) 於下文敘述用於製造上述活性化合物之中間物的參考 製造例。 參考製造例1 維持溫度於10至15°C下，在5· 0 g 4-丙基苯紛與35 ml乙酸之混合物中，逐滴添加3.80 g 61%硝酸與1〇 mi 乙酸之混合物’擾摔4小時。將反應混合物倒入冰水中， 以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶 ϋ 液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮， 得到6. 65 g 4-丙基-2-確基苯紛。
'H-NMR (CDCh) (5 ： 10.46 (s, 1H), 7.89 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌6. 65 g 4-丙基-2-硝 基苯酚、55 ml乙酸乙酯與i.〇g 5%鈀碳之混合物2小時。 通過Celite(TM)過濾此混合物《減壓濃縮濾液，得到5. 17 g 2-胺基-4-丙基笨紛。
^-NMR (CDCh) (5 ： 6. 64 (d, J=7. 9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8. 0, 2.0 Hz, 1H), 3. 74 (br 226 322462 201118088 s, 2H), 2.44 (t, J=7.8Hz, 2H) 1 rq 1 / ώί1 人 1. 63-1· 52 (m, 2H), 〇 Ql (t, J=7. 3 Hz, 3H) · yi 參考製造例2 根據參考製造例1之相同方法，使用4 丁基苯紛 4_丙基苯紛’製得4-T基H肖基苯盼。 士臓（CDChW : 10.46 (s, 1H)，7 89 (d，J=2 2 Hz， 1H)，7.41 (dd’ J=8. 5’ 2. 2 Hz，1H)，7.07(d，J=8.5hz, 1H), 2.60 (t, J=7. 6 Hz, 2H), 1. 65-1. 53 (m, 2H), 1.41_ 1.30 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4_丁基_2—硝基 苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，製得2-胺基-4-丁基苯酚。 φ lH’MR (CDC13) δ : 6. 64 (d，J=8. 0 Ηζ，1Η)，6. 59 (d， J=2. 0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8. 0, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (br s, 2H), 2.47 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H) 參考製造例3 於室溫’約一大氫氣壓下’攪拌7 g 4-曱氧基-2-硝 基苯盼、50 ml乙酸乙酯與1.3 g 5%把碳之混合物3. 3小 時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。減壓濃縮遽液，得 到2-胺基-4-曱氧基苯酚；不經純化直接用於下述反應。 322462 227 201118088 回流加熱2. 5 g 2-胺基-4-曱氧基苯酚之粗產物、3. 2 g異菸鹼醯基氯鹽酸鹽與20 ml吡啶之混合物12小時。將 反應混合物倒入冰水中，過濾收集沉澱。使所得固體溶於 乙酸乙酯中，以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。 於其内添加活性碳，隨後通過Cel ite(TM)予以過濾。減壓 濃縮濾液，得到N-(2-羥基-5-曱氧基苯基）異菸鹼醯胺。
春 Ή-NMR (DMSO-de) δ · 9. 50 (br s, 1H), 8. 79-8. 75 (ra 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 參考製造例4 根據參考製造例1之相同方法，使用4_乙基苯酚代替 4-丙基苯酚’製得4-乙基-2-硝基苯酚。
ln-MR (CDC13) <5 ： 10.46 (s, 1H), 7.91 (d, J=2. 1 Hz 1H), 7.43 (dd, J=8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8. 7 hz 根據參考製造例1之相同方法 苯盼代替4-丙基-2-硝基笨盼，製;ιι 1H)，2.64 (q，J=7.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.8 Hz, 3H) 7法，使用4-乙基肖基 製得2-胺基-4-乙基笨紛。
!H-NMR (CDCh) δ ： 6. 65 (d J-8. 0 Hz, 1H), 6. 61
322462 228 201118088 J=2. 1 Hz, 1H), 6· 53-6. 49 (m, 1H), 3. 84 (br s, 2H), 2.51 (q，J=7.6 Hz’ 2H)，i.l8 (t, j=7 6 Hz，3H) 參考製造例5 根據參考製造例1之相同方法，使用4-異丙基苯酚代 替4-丙基苯酚，製得異丙基硝基苯酚。
>H一臓（CDCl3) $ : 10肩（s，1H)，7.93 (d，1=2.1 Hz， 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8. 6 Hz, 1H)，2.97'2.86 (m，1H), 1.25 (d，>7·〇 Hz, 6H) 根據參考製造例丨之相同方法，使用卜異丙基 ς㈣代替4-丙基-2,基祕，製得2胺基異丙基苯
(d，J=8.2 Hz，1H)，6.64 (d， J=8-〇, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (br 2. 84-2. 70 (m，in), i. 19 (d， 簡R (CDC13) (5 : 6· 66 J=2· ^ Hz, 1H), 6. 54 (dd, s，⑻，3. 58 (br s，2H)， J=7· 0 Hz, 6H) 參考製造例6 根據參考製造例1之相 代替4-丙基祕，製得4 °—法’㈣4—第三丁基笨紛 sj 二丁基-2-硝基笨酚。 [S] 322462 229 201118088 Η-麵R (CDC13) J : 10.47 (s ^ „ 1Tn 7 p !H), 8. 07 (d, J=2.4 Hz, ⑻’ 7. 64 (dd，J=8. 8，2 4 h7 1U、 / 0 〇 1H、 , n .4 Hz，1H)，7· 10 (d，J=8.8 Hz’ 1H), 1.33 (S, 9H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4—第：丁基-2- 硝基苯酚代替4_丙基—2鬚 使用4 丁: 基苯紛
月卷本酚，製得2-胺基-4-第三丁
^職⑽⑶）^6.80(d，J=2 2Hz，1H)，6 7〇(dd， 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, j=8 2, iH), 3.59 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H) 參考製造例7 根據參考製造例1之相同方法，使用2_硝基_4_三氣 甲，苯紛代f 4-丙基-2,基祕，製得2—胺基_4三氟曱 基苯酴。 F3Cvyx^sy^-NH2 XXh 4-騰（CDC13) <5 : 6.98 (d，J=2. 2 Hz，1H)，6.95-6.92 (m, 1H), 6.76 (d, J=8. 3, 1H), 5.33 (br s, 1H), 3.80 (br s, 2H) 於80 C，加熱攪拌2. 84 g 2-胺基-4-三氟甲基苯酚、 1.97 g異菸鹼酸、3 69g wsc [卜乙基一3兴3二甲胺基丙 基）¼一亞胺鹽酸鹽]與2〇 m丨吡啶之混合物4小時。冷卻 此反應此&物至至溫，接著於其中傾加水，隨後以乙酸乙& 230 322462 201118088 醋萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗務’ 以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯-己烷溶 劑混合物洗滌，得到丨69g N-(2-羥基-5-三氟甲基苯基） 異於鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) d ： 10. 82 (brs, 1H), 9. 94 (br s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 8.05 Cd, J=2. 0 Hz, 1H), 7.88-7.86 ® Cm，2H), 7.43 (dd, J=8. 5, 2.0 Hz, 1H), 7. 10 (d, J=8. 6 Hz, 1H) 參考製造例8 維持溫度於10至15°C下，在5g 3-第三丁基苯驗與 30 ml乙酸之混合物中，逐滴添加3. 〇g 70%硝酸與1〇 mi 乙酸之混合物，攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中， 以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉 • 水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到182 g 5_第三丁 基-2-确基苯盼。
!H), 8. 01 (d, J=9. 〇 Hz, 7·〇1 (dd，J=9.〇, 2.0 Hz, 1H)， Ή-NMR (CDCh) δ ： 10.60 (Sj 1H), 7.13 (d, J=2.2, 1H), 7. 〇] 1.33 (s, 9H) 使用5-第三丁基-2_ 根據參考製造例1之相同方法^ 322462 231 201118088 硝基笨酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，製得2_胺基_5-第三丁 基苯盼。
於80°C，加熱攪拌1. 44 g 2-胺基-5-第三丁基苯酚、 1. 07 g異菸鹼酸、2· 17g WSC與15 mi吡啶之混合物5小 時。冷卻反應混合物至室溫，接著於其中傾加水。濾出沉 澱之固體，以水及乙醚洗滌，得到丨.22g 1^_(4_第三丁基 -2-經苯基）異於驗酿胺。
!H-NMR (CDCh+DMSO-de) δ -9.32 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8. 81-8. 77 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7. 03 (d, J=1.9, 1H), 6. 93 (dd, J=8. 5, 1.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H) 參考製造例9
N〇2 室溫下’於7. 5 g 3-三氟甲基苯酚中，逐滴添加9 ml 70%硝酸’攪拌此反應混合物1小時。將反應混合物倒入冰 冷之飽和碳酸氫鈉水溶液中，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到1.56 g 2-硝基-5-三氟甲基苯酚。 f3c. 322462 232 201118088 lH-NMR (CDCh) (5 : 10.59 (s，1H)，8.25 (d，J=8.8 Hz， 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H) 根據參考製造例1之相同方法，使用2-硝基-5-三氟 甲基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，製得2_胺基-5-三氟曱 基苯紛。
'H-NMR (CDCh+DMSO-de) δ ： 9. 03 (br s, 1H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4. 13 (br s, 2H) 於80°C，加熱攪拌1.30 g 2-胺基-5-三氟甲基苯酚、 〇· 9g異菸鹼酸、1. 83g WSC與15 ml吡啶之混合物3小時。 冷卻混合物至室溫’接著於其中傾加水。濾出沉澱之固體， 以水洗滌’然後減壓乾燥，得到1.5g N-(2-羥基-4-三氟 曱基苯基）異於鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) (5 ： 8. 82-8. 76 (m, 2H), 7. 98-7. 93 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H) 參考製造例10 逐滴添加6. 8g 1，1, 3, 3-四氟-5-經基-6-石肖基-i，3一二 氫異苯并°夫锋與20ml乙酸之混合物到加熱至之7.8g 電解鐵、20 ml乙酸與20 ml水之混合物中，接著擾掉此 反應混合物1小時。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以 322462 233 201118088 乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水 溶液、及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。添加活性 碳’隨後通過Cel ite(TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得到 4. 43g 6-胺基_1，1，3, 3-四氟-5-經基-1，3-二氫異苯并口夫 鳴0
• ^-NMR (DMSO-de) δ ： 10.65 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.70 (br s, 2H) 於80°C，加熱攪拌2. Og 6-胺基-1，1，3, 3-四氟-5-羥 基-1，3-二氫異苯并呋喃、1.1 g異菸鹼酸、2. 23g WSC與 15 m 1 °比唆之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，接 著將水倒入反應混合物中。濾出沉澱之固體，以水洗滌， 減壓乾燥，得到1. 34g N-(l，1，3, 3-四氟-6-羥基-1, 3-二 φ 氫異苯并呋喃-5-基）異菸鹼醯胺。
'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.07(brs, 1H), 8. 80 (dd, J=4. 4, 1.5 Hz, 2H), 8. 36 (s, 1H), 7.87 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H) 參考製造例11 回流加熱1 g 3, 5-二氯異菸鹼酸與5 亞硫醯氯之^ 234 322462 201118088 混合物7小時。接著，冷卻混合物至室溫，然後減壓濃縮β 使殘留物溶於3 ml DMF中，Ot：下，將其逐滴添加至2-胺 基-4-三氟甲基苯酚、5 ml DMF與1. 05g三乙胺之混合物 中。此反應混合物於室溫攪拌2小時，接著於其内加水， 隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化 鈉溶液洗滌’以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙醚洗 滌’得到0.75 g 3,5-二氯-N-(2-羥基-5-三氟甲基苯基） 異於驗醯胺。
!H-NMR (CDCla+DMSO-de) δ ： 9.03 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.45 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8. 5 Hz, 1H) 參考製造例12 回流加熱0.89 g 2-胺基-4-(三氟甲基）苯酚、〇· 71 g 3-氯-4-吡啶曱醛與5 ml乙醇之混合物3小時。濃縮反應 混合物，殘留物以乙酸乙酯-己烷溶劑混合物洗滌，得到 0. 71g 2-(3-氯吡啶-4-基）亞甲基胺基-4-(三氟甲基）苯
'H-NMR (CDCh) δ ： 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 62 (m, 235 322462 201118088 1H)，7.56 (d，J=8. 6 Hz，1H)，7.35 (brs，1H)，7.14 (d, J=8. 6 Hz, 1H) 參考製造例13 於1· 77g 2-胺基-4-（三氟甲基）苯酚、58g 3_氯異 菸鹼酸與15 ml吡啶之混合物中，添加2. 70g WSC，接著 於60°C加熱授拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減 壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗條，以無水硫酸鈉乾 ® 燥’然後減壓濃縮。殘留物以第三丁基甲基醚及己院之溶 劑混合物洗務’得到1.80 g 3-氣-N-[2-羥基-5-(三氟甲 基）苯基]異菸鹼醯胺。
泔-NMR (DMSO-de) 6 : 10.89 (br s，1H)，10.19 (br s， 春 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7. 63 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 40 (dd, J=8. 5, 2. 1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H) 參考製造例14 。 於0. 71 g 2-胺基-4-(三氟甲基）笨紛、〇· 63 g 2-氣 異於驗酸與7 ml °比咬之混合物中，添加1· 〇5 g WSC，接 著於60°C加熱授拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，然後 減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾 [s] 236 322462 201118088 燥’然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇· 77g 2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺。
'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10. 12 (br s, 1H), 8. 62 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.87 (dd, J=5. 2, 1.3 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H) 參考製造例15 將0· 62 g 2-胺基-4-(三氟曱基）苯酚、ο." g 3-甲 基異於驗酸、0. 86 g WSC與5 ml 比咬之混合物於6(TC加 熱攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著濃縮反應混 合物。將水倒入殘留物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層 相繼以水及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾 燥，然後減壓濃縮。殘留物以第三丁基甲基醚及己烷之溶 劑混合物洗條’得到〇.38g N-[2-經基-5-(三氟甲基）苯 基]-3-甲基異菸鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) 5 ： 9.83 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8. 8, 1. 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H) 參考製造例16 在乾冰-丙酮浴中冷卻3· 54 g二異丙胺與50 ml四氫 322462 237 201118088 呋喃之混合物之同時，於攪拌使反應混合物溫度不超過 -40°C下，添加20 ml L 6 M正丁基經之己烷溶液。然後， 攪拌反應混合物3〇分鐘。接著，添加2· 91 g 3-氟吡啶與 3 ml四氫呋喃之混合物’使反應混合物溫度不超過10¾ ^ 進一步攪拌混合物別分鐘。於反應混合物中添加碎乾冰 後，停止冷卻。接著，授拌反應混合物至溫度回到室溫。 於反應混合物中添加水’減壓去除大部分之已烷與四氫呋 喃。殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，收集水層。於冰冷部 φ 下，於收集之水層中，添加濃鹽酸，使混合物之pH成為3, 攪拌1小時。過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到3.59 g t 氟異於驗酸。
!H-NMR (DMSO-de) δ ： 8. 74 (d, J=2. 4 Hz, ih), 8.58 (d J=4.9 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H) 參考製造例17 於80°C ’加熱攪拌0.49 g 3-氟異菸鹼酸、〇 62 g 胺基_4-(三氟曱基）苯紛、1.00 g WSC與6 m 1 °比咬之混合 物2小時。冷卻反應混合物至室溫’然後濃縮。將水倒入 殘留物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氣化鈉溶 液洗務。有機層以無水硫酸納乾燥’然後減廢濃縮。殘留 物以第三丁基曱基醚-己烷溶劑混合物洗滌，得到〇 51 g 3-氟-N-[2-經基-5-(三氟甲基）苯基]異終驗酿胺。 322462 238 201118088
!H-NMR (DMSO-de) δ ： 11.09 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.60 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 8.39 (d, ]=2,2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m 1H), 7.41 (dd, J=8. 6, 2.2 Hz, 1H), 7. 09 (d, J=8.6 Hz, 1H) 參考製造例18 於乾冰-丙酮浴中冷卻下，攪拌3. 54 g二異丙胺與50 # ml四氫呋喃之混合物。使反應混合物溫度不超過-40°C 下，於反應混合物中，添加20 ml 1. 6 Μ正丁基鋰之己烷 溶液。攪拌此反應混合物30分鐘。接著，添加4. 74 g 3-溴吡啶與5 ml四氬呋喃之混合物，使反應混合物溫度不超 過-60°C。進一步攪拌此反應混合物30分鐘。於反應混合 物中添加碎乾冰，然後停止冷卻。攪拌反應混合物至溫度 回到室溫。於反應混合物t添加水，減壓去除大部分之己 φ 烷與四氫呋喃。殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，收集水層。 於冰冷卻下，於收集之水層中，添加濃鹽酸，使混合物之 pH成為3，攪拌1小時，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併 之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓濃縮，得到0. 69 g 3-溴異菸鹼酸。
j-NMR (DMS0-d6) (5 : 8.74 (s，1H)，8. 67 (d，J=4. 9 Hz, 1H)，7· 69 (d，J=4.9 Hz，1H) 239 322462 201118088 參考製邊例19 於8〇°C，加熱攪拌〇· 69 g 3-溴異菸鹼酸、〇. 60 g 2-胺基_4-（三氟甲基）苯酚、h 00 g WSC與6 ml吡啶之混合 物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後濃縮。於殘留物 中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氣化鈉溶 液洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮°殘留物以乙 酸乙酯與己烧之溶劑混合物洗蘇’得到3-溴 [2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺。
參考製造例20 加水至3. 20 g氫氧化納，使成為總共3〇 mi之水溶液。 於此溶液中，添加5. 83g 3-破-異於驗酸曱酯 (US6277871B1，0 Conner et aL )。此混合物溶液於 6〇。〇 加熱攪拌3小時。於冰中冷卻反應混合物，添加濃鹽酸將 pH調為2至3。過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到5. 21冱 3-麟-異於驗酸。
:o2h H，R ⑽S〇_d6) 5 : 9.〇4 (s，1H)，8. 64 (d，J=5. 1 Hz， 1H)，7.65 (d，J=5. 1 hz，1{q 參考製造例21 於5〇C，加熱攪拌1.78g3-碘-異菸鹼酸、i.38gWSC 322462 240 201118088 與12 ml »比啶之混合物15分鐘。接著，於反應混合物中添 加1.15 g 2-胺基-4-(三氟甲基）笨酚。此反應混合物於 80 C加熱授拌2小時。使反應混合物回到室溫，減壓濃縮。 於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和 氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得 到1.81g N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]-3-碘異菸鹼醯 胺0
^-NMR (DMS0-d6) (5 : 10.85 (br s，1H), 10.09 (br s， 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 1H), 8.29-8.27 (ra, 1H), 7.54-7.51 (m 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7. 0T (d, J=8. 5 Hz, 1H) 參考製造例22 於3. 69g菸驗酸與3〇mi甲苯之混合物中，添加3. 64g 二異丙基乙胺’接著添加8.67 g二苯基磷醯基疊氮化物° 此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中’添加 4 ml第三丁醇。此反應混合物於80°C加熱攪拌6小時。冷 卻反應混合物至室溫，然後以乙酸乙酯稀釋反應混合物’ 依序以水及飽和氣化納溶液洗條’以無水硫酸納乾私’減 壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯與己烷之溶劑混合物洗滌’得 到4. 07g 3-(第三丁氧羰胺基）吡啶。 241 322462 201118088
〇rNTV 1H), 8.28 (dd,
'H-NMR (CDCI3) δ · 8. 46 (d, J=2 7 Hz J=4. 9, 1.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, lH^ 1H), 7.04 (br s, 1H), 1.53 cm、 正丁基鋰之己烷溶液，使反應混合物溫度不韶滿_fifrr。埽
至溫度成為0°C。再於乾冰-丙酮浴中冷卻反應混合物。注 入二氧化碳後，停止冷卻，於室溫攪拌反應混合物2小時。 加水後，減壓濃縮去除大部分之四氫呋喃與己烷。以冰冷 卻殘留物，添加3N鹽酸，俾調整pH至約3。以乙酸乙酯 與四氫呋喃（4 : 1)之溶劑混合物進行數次萃取。合併之有 機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃 Φ 縮，得到3-(第三丁氧羰胺基）異菸驗酸。 〇rYi< ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 10.〇7(s, 1H), 9. 37 (s, 1H), 8.35 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H) 於1. 15 g WSC與8 ml吡啶之混合物中，添加1. 43 g 3一第二丁氧羰胺基異菸鹼酸，於室溫攪拌15分鐘。於反應 混合物中，添加1.06 g 2-胺基-.4-(三氟曱基）苯酚，接著 242 322462 201118088 於60°C加熱攪拌2小時。隨後，冷卻反應混合物至室溫， 然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取 兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗條，以無水硫酸 鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到1.79g 3-第三丁氧羰胺基 -N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺。
# 參考製造例23 於冰冷卻下，於5. 0 g 60%氫化鈉（於油中）與70 ml DMF 之混合物中，逐滴添加4-碘苯酚與25 ml DMF之混合物， 攪拌1小時。使溫度回升至室溫，逐滴添加12. 9 g氯曱基 乙基醚與10 ml DMF之混合物，進一步攪拌1小時。將反 應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機 層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 φ 濃縮，得到32g卜乙氧曱氧基-4-碘苯粗產物。該粗產物 不需純化直接用於接續反應。 於140至150°C，加熱攪拌7. 5g 1-乙氧曱氧基-4-碘 苯粗產物、10. 0g五氟丙酸鈉鹽、10. 27g鐵化銅（I)、120 ml DMF與45 ml·甲苯之混合物1小時，以去除約40 ml甲苯。 進一步於16 0至17 0 °C回流加熱反應混合物5小時，接著 冷卻至室溫，將其倒入冰水中。於反應混合物中，添加200 ml乙醚。通過Cel ite(TM)過遽反應混合物。滤液以乙鍵萃 取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫 [S3 243 322462 201118088 酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到5.45g卜乙氧甲氧基-4-五氟 乙基苯。
!H-NMR (CDCla) ： 7.51 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.73 (q, J=7. 0 Hz, 2H), 1. 23 (t, J=7. 0，3H) 於50°C，加熱攪拌7. 39g 1-乙氧甲氧基-4-五氟乙基 苯、30 ml丙_與30 ml 6M鹽酸2. 5小時。冷卻反應混合 物至室溫，接著倒入水中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之 有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到4-(五氟乙基） 苯紛。
丽R (CDC13) <5 : 7. 47 (d，8. 5 Hz，2H)，6. 93 (d，8. 5 Hz, 2H), 5. 74 (br s, 1H) 於冰冷卻下，於1.70g 4-(五氟乙基）苯酚、6 ml乙酸 與2. 0 ml濃硫酸之混合物中，逐滴添加0. 80g 69%硝酸與 1 ml乙酸之混合物，於室溫攪拌3小時。將反應混合物倒 入冰水中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水 及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留 物進行矽膠管柱層析，得到1.40g 4-(五氟乙基）-2-硝基 苯盼。 r 244 322462 201118088
•H-NMR (CDCh) δ ： 10.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9. 0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9. 0 Hz, 1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌1.38g 4-(五氟乙 基）-2-硝基苯酚、15 ml乙酸乙酯與〇. 15 g 5%鈀碳之混合 物4小時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾 •.液。殘留物以己烷洗滌，得到1. 02 g 2-胺基-4-(五氟乙 基）苯紛。 ^-NMR (CDCh) δ ： 6. 94 (s, 1H), 6.91 Cd, J=8. 3 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 3.82 (br s, 2H) 於0· 44g WSC與4 ml e比咬之混合物中，添加〇 28 g 異菸鹼酸，於室溫攪拌反應混合物15分鐘。於反應混合物 中，添加已於上述反應製得之0.45 g 2-胺基-4-(五氟乙 基）苯酚，然後於6(TC加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物 至室溫，減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯 萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以 無水硫酸納乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層 析’得到0.50 g N-[2-經基-5-(五氟乙基）苯基]異終驗醯 胺。 322462 245 201118088
•H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.89 (br s, 1H), 9. 93 (br s, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=2.〇 Hz, 1H)，7. 88 (d，J=5.6Hz，2H)，7.39(dd，J=8. 5，2·〇Ηζ，1H), 7. 14 (d, J=8.6 Hz, 1H) 參考製造例24 春 於〇. 44 g WSC與4 ml吼咬之混合物中，添加〇 36 g 3-氯異於驗酸。此反應混合物於室溫搜拌15分鐘。於反應 混合物中，添加0· 45 g 2-胺基-4_(五氟乙基）苯紛，於6〇°c 加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減廢濃縮。 於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以水及飽和氣化納溶液洗務’以無水硫酸納乾燥，減 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 25 g 3一氣 φ ·~Ν_[2_羥基_5_(五氟乙基）苯基]異菸鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) δ · 10.99 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 7. 64 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8. 6, 2. 1 Hz, 1H), 7. 11 (d, J=8.6 Hz，1H) 參考製造例25 322462 246 201118088 於冰冷卻下，於3. 92 g 4-(七氟異丙基）苯胺、20 ml 乙酸、3. 0 g濃硫酸與3 ml水之混合物中，緩緩逐滴添加 1. 14g亞硝酸鈉之水溶液，於冰冷卻下攪拌30分鐘，然後 於80°C加熱攪拌1小時。冷卻此反應混合物至室溫，接著 將反應混合物倒入水中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併 之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然 後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到3. 60 g含有 4-(七氟異丙基）苯盼之混合物。
Ή-NMR (CDCh) 5 ： 7. 48 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.64 (br s, 1H) 於冰冷卻下，於3. 60g含有4-(七氟異丙基）苯酚之混 合物、8 ml乙酸與2. 5g濃硫酸之混合物中，逐滴添加1. 05g 69°/。硝酸與1 ml乙酸之混合物，接著於室溫攪拌2小時。 將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取三次。合併之有 機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃 縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到2. 96g 4-(七氟異丙 基）-2 -确基苯紛。
沱-NMR (CDC13) (5 : 10.76 (s，1H)，8.42 (d，J=2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J-9. 0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9. 0 Hz, [s ] 247 322462 201118088 1H) 於室溫，氫氣氛圍中，攪拌2. 95g 4-(七氟異丙基）-2-硝基笨盼、20ml乙酸乙自旨與0.3Og 5%Ιε碳之混合物4小 時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾液。殘 留物進行矽膠管柱層析，得到2.08 g 2-胺基-4-(七氟異 丙基）苯紛。
!H-NMR (CDCh) 5 ： 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.84 (br s, 2H) 於0.58g WSC與5 ml 比咬之混合物中，添加0.37g 異菸鹼酸。於室溫攪拌反應混合物25分鐘。於反應混合物 中，添加0.75g 2-胺基-4-(七氟異丙基）苯酚，於60°C加 熱攪拌3小時。冷卻混合物至室溫，然後減壓濃縮。接著， 於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.79g N-[2-羥 基-5-(七氟異丙基）苯基]異菸鹼醯胺。
CF
丽R(DMS0-d6) (5 : 10.83(brs，1H)，9. 92(brs，1H)， [s] 248 322462 201118088 8.80-8.78 (m, 2H), 8. 06 (br s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7. 15 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 參考製造例26 ’ 於0· 58 g WSC與5 ml吡啶之混合物中，添加〇. 48 g 3-氣異菸鹼酸。於室溫攪拌反應混合物25分鐘。在反應混 合物中，添加〇· 75g 2-胺基-4-(七氟異丙基）苯酚，於⑽。c 加熱攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加〇 24g3_ 氣異菸鹼酸與〇. 29g WSC，於6(TC加熱攪拌丨.5小時，接 著於80°C加熱攪拌1· 3小時。冷卻反應混合物至室溫，然 後減壓濃縮。接著，於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙醋 萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗條，以無水 硫酸納乾燥，減壓濃縮。殘留物進行>5夕膠管柱層析，得到 〇. 9 Og 3-氯-N-[ 2-經基-5-(七氟異丙基）苯基]異於驗醯 胺。
'H'NMR (DMSO-de) δ ： 10.19 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.65 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8. 8, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H) 參考製造例27 於冰冷卻下，於3·78 g 2-亂-4-(三氟曱基）苯酴、12 ml乙酸與3 ml濃硫酸之混合物中’添加21. 5 g 69%確酸【门 249 322462 201118088 與2 ml乙酸之混合物。此反應混合物於室溫加熱攪拌30 分鐘，接著於60°C加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室 溫後，將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取三次。合 併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到5. Olg含有2-氯-6-硝基-4-(三氟曱基）苯酚之混合物。
Φ !H-NMR (CDCh) (5 ： 11.26 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.95 (d，J=2. 2 Hz，1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌5. Olg含有2-氯-4-(三氟甲基）-6-硝基苯酚之混合物、15 ml乙酸乙酯與1. 0 g 5%1巴碳之混合物15小時。通過Ce 1 i te(TM)過遽此混合物。 減壓濃縮濾液。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2. 78 g 2-胺基-6-氯-4-(三氟甲基）苯酚。
癱 f3c k,,,2 !H-NMR (CDCls) δ ： 7.00 (m, 1H), 6.84 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4. 05 (br s, 2H) 於0. 58 g WSC與5 ml °比咬之混合物中，添加0. 37 g 異菸鹼酸。於室溫攪拌反應混合物15分鐘。在反應混合物 中，添加已於上述反應中製得之0.63g 2-胺基-6-氯-4-(三氟甲基）苯酚。此反應混合物於60°C加熱攪拌3小時。
L j J 250 322462 201118088 冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加 水，隨後以乙酸乙s旨萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化 鈉溶液洗滌，接著以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮。殘留物 以第三丁基曱基醚及己烷之溶劑混合物洗滌，得到0.42 g N-[3-氯-5-(三氟曱基）-2-羥苯基]異菸鹼醯胺。
• 丽R (DMS〇-d6) (5 : 10. 27 (br s, 1H)，8· 81-8. 79 (m， 2H), 7. 90-7. 88 (m, 2H), 7.86 (d, J-2. 0 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H) 參考製造例28 維持溫度於10至15°C下，於4. 0 g 4-三氟甲氧基苯 紛與25 ml乙酸之混合物中，逐滴添加2. 02 g 70%硝酸與 10 ml乙酸之混合物。擾拌此反應混合物5小時。將反應 φ 混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾 燥，然後減壓濃縮，得到4. 53g 4-三氟曱氧基-2-硝基苯 紛0
^-NMR (CDCls) 5 ： 10.50 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.22 (d, J=9. 1 Hz, 1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌4.53 g 4-三氟曱氧 [s] 251 322462 201118088 基-2-硝基苯酚、35 ml乙酸乙酯與丨· 〇 g 5%鈀碳之混合物 1.7 j時通過Celite(TM)過濾、此混合物。減壓濃縮遽液， 得到3. 92g 2~胺基-4-三氟甲氧基苯酚。
於冰冷卻下’於2.5 g 2_胺基+三氟曱氧基笨齡、 2.62 g三乙胺與15 ml DMF之混合物中，添加2 μ 異菸鹼醯基氣鹽酸鹽。攪拌此反應混合物3·3小時。g 一 應混合物倒入水中，過濾沉殿之結晶，減壓乾燥，得到2 g N-[5-(三氟甲氧基）-2-羥苯基]異菸鹼醯胺。于*19
4-臓_30-(16) 6 : 8.78(dd，J=4.4, 1.7心 9ττ、 u^> ^n), 7 g0 (dd，J=4. 4’ 1.6 Hz，2H)，7.80-7. 77 (m，1H)，7 1〇 . 鲁(m, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 1H) ^ 參考製造例29 回流加熱0.41 g 2-胺基-4-第三丁基笨酚、〇 35 氣-4-吡啶甲醛與2. 5 ml乙醇之混合物3小時。= J /辰縮反鹿 混合物。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 2— ’: 吡啶-4-基）亞曱基胺基-4-第三丁基苯酚。 氣
DO 322462 252 201118088 (s’ 1H)，8. 71 (s，1H), 8. 60 Cd, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 36-7. 33 ]H-NMR (CDCh) 5 ： 9. 07 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 01 2H), 7.02(s, 1H), 7.0〇-6.97(ra5 1Ηχ 1 35 (s> 9fl) 參考製造例30 維持内部溫度於1G至15tT，在48g 4_(三氣甲硫 基）苯盼與20 ml乙酸之混合物中，逐滴添加心7〇%石肖 酸與1 mi乙酸之混合物，接著逐滴添加h 5以濃硫酸。 攪拌此反應混合物3小時。將反歧合_人冰水中，以 乙酸乙S旨萃取。合併之有機層财、飽和碳酸氫納水溶液 及飽和氯仙溶液絲，以硫賴乾燥，織減壓濃縮， 得到5. 94g 2-硝基-4一（三氟甲硫基）苯酚。 F"sxx： Ή-NMR (CDCh) ^ : l〇.78(brs, 1H), 8. 44 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 逐滴添加5.49g2-硝基-4-(三氟p硫基）苯酚與1〇ml 乙酸乙酯之混合物到加熱至8〇。〇之64g電解鐵、1〇… 乙酸與20 ml水之混合物中。攪拌此反應混合物3〇分鐘。 冷部混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 s併之有機層以水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和氣化納溶 液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠 管柱層析’得到2· 〇g 2-胺基-4-(三氟甲硫基）苯酚。
253 322462 201118088 ^-NMR (CDCla) δ ： 7. 04 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8. 0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 5. 16 (br s, 1H), 3. 74 (br s, 2H) 於80°C ’加熱攪拌0.70 g 2-胺基-4-(三氟甲硫基） 苯酚、0. 83g WSC、0. 41 g異菸驗酸與7 ml吡啶之混合物 3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著將水倒入反應混合 物中’隨後以乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽 和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。 ® 殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇.42g N-[2-羥基-5-(三 氟曱硫基）苯基]異菸鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) δ ： 9. 89 (br s, 1H), 8. 78 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7. 87 (dd, J=4. 3, φ 1.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8. 5 Hz, 1H) 參考製造例31 於80°C，加熱攪拌〇·6〇 g 2-胺基-4-(三氟曱硫基） 苯酚、0. 45g 3-氯異菸鹼酸、〇. 71 g wsc與6 ml吡啶之 混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合 物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以 水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓 濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.6323_氯_^_[2、 254 322462 201118088 經基-5-(三氟曱硫基）笨基]異於驗酿胺。
!H-NMR (DMSO-de) (5 · 1 0 80 1H) 8 74 Cs 1 ' *10·89 (br 1H), 10.14 (brs, 1H)，8.74 (s’ iH)’ 8·63 (d J=2.2Hz，1H)，7 63 M h。 nz’ iH)，8. 31 (d， 2 2 Hz 1H) Z，1H)，7.39(dd，J=8.5,
2·2 Hz’ 1H)’ 7.03 (d，J=8 5 Hz， 參考製造例32 乙酸於5.°g4—氯I三氟甲基笨紛與^ 2 二、!滴添加I 5 ml濃硫酸，接著逐_ , 0夂至/现下，於反應混合物中，逐滴添加3 ra 濃硫酸，㈣3小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酿 乙酯萃取。合併之有制财、飽和碳酸氳料溶液及食 和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘餐 物進行矽膠管柱層析，得到2. 3g 4-氯-2-硝基-5__三氣^ 基苯朌、1.57g 4-氣-2-石肖基-3-三氟甲基苯齡。
'H-NMR (CDCh) ^ ： 10.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7 57 (s, 1H)
'H-NMR (CDCh) (5 ： 7. 53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d 322462 255 201118088 J=9. 0 Hz, 1H) 逐滴添加2. 3g 4-氯-2-硝基-5-三氟曱基苯酚與10ml 乙酸乙酯之混合物到加熱至80°C之2.6 g電解鐵、10ml 乙酸與20 ml水之混合物中，接著攪拌此反應混合物1小 時。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。 合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉溶 液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠 管柱層析，得到1.7g 2-胺基-4-氯-5-三氟曱基苯酚。
_ ciY^nh2 F3C^^OH H-NMR (CDCh) δ ： 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4. 09 (br s, 2H) 於80 C，加熱攪拌〇. 70 g 2-胺基-4-氯-5-三氟甲基 笨盼0· 79g WSC、〇. 39 g異於驗酸與6 ml吼咬之混合物 3小時。冷部反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙 籲自旨萃取三次°合併之有機相水及飽和氯化鈉溶液洗務， 以無水硫酸鎮乾燥，然後減壓滚縮。殘留物進行石夕膠管柱 層析^•到G.54 g卜[5_氯_2_經基_4_三氟甲基苯基]異 终驗醯胺。
Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 10 17 Hz，2H)，8. 13 (s， •08 (brs, 1H), 8.80 (dd, J=4. 3, 1H), 7. 86 (dd, J=4. 3, 1. 7 Hz, [s] 322462 256 201118088 2H), 7.32 (s, 1H) 參考製造例33 於80°C，加熱攪拌0.60 g 2-胺基-4-氯-5-三氟曱基 苯紛、0.43g 3-氣異於驗酸、0.67 g WSC與5 ml °比咬之 混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以 乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液 洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽 膠管柱層析，得到0.67 g 3-氣-N-[5-氯-2-羥基-4-三氟 • 甲基苯基]異於驗酸胺。
^-NMR (DMSO-de) δ ： 8. 75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H) 參考製造例34 逐滴添加1. 57 g 4-氯-2-石肖基-3-三氟甲基苯紛與5 ml 乙酸乙酯之混合物到加熱至80°C之1.8 g電解鐵、7 ml 乙酸與7 ml水之混合物中，攪拌30分鐘。冷卻混合物至 室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾 燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 1 g 2-胺基-4-氣-3-三氟曱基苯酚。 257 322462 201118088
cf3 4^nh2 ^-NMR (CDCh) δ ： 6.72 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.67 (br s, 2H)) 於8(TC ’加熱攪拌〇. 75g 2-胺基-4-氣-3-三氟曱基苯 酚、0. 84g WSC、0. 42g異菸鹼酸與5 ml吡啶之混合物3 小時。於反應混合物中，添加〇. 1 g異於驗酸，進一步加熱 Φ 攪拌此反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加 水’隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和 氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘 留物進行矽膠管柱層析，得到〇.54g N-[3-氣-6-羥基-2-三氟甲基笨基]異於驗酿胺。
•H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.47 (br s, 1H), l〇.2〇 (br s, 1H), 8.80 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8. 9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 1H) 參考製造例35 於60 C，加熱擾拌i〇 g 2,4-二氯-5~硝基三氟曱基 笨、4_ 15 g乙酸鉀與60 ml DMF之混合物1小時，接著於 8〇°C加熱攪拌3小時。於反應混合物中’添加4. 15 g乙酸^ 322462 258 201118088 鉀。此反應混合物於80°C進一步加熱攪拌1小時。冷卻反 應混合物至室溫，於其内添加1M鹽酸，隨後以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂 乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 7. 55g 5-氯-2-硝基-4-三氟曱基苯酚。
丽R (CDC13) 5 : 10.81 (s，1H)，8.49 (s，1H)，7.37 • (s, 1H) 逐滴添加7. 55g 5-氣-2-石肖基-4-三氟曱基苯紛與10 ml乙酸乙酯之混合物到加熱至80°C之8.7 g電解鐵、30 ml 乙酸與50ml水之混合物中，接著於相同溫度攪拌反應混合 物30分鐘。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯 萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯 化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進 φ 行矽膠管柱層析，得到5.4g 2-胺基-5-氯-4-三氟曱基苯 紛。 F3Cvv^5v^NH2
clJOC〇H Ή-NMR (CDCla) δ ：7. 03 (s, 1Η), 6.84 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 3.81 (br s, 2H) 於80°C，加熱攪拌1. 2g 2-胺基-5-氯-4-三氟曱基苯 紛、1. 35g WSC、0. 67g異於驗酸與10ml °比咬之混合物3 小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯 m 259 322462 201118088 萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化納溶液洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層 析’得到1.01gN-[4-氣-2-羥基-5-三氟甲基苯基]異菸鹼 醯胺。
'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.03(brs, 1H), 8. 79 (dd, J=4. 3, ® 1.7 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J-4.3, 1.7 Hz, 2H), 7. 16 (s, 1H) 參考製造例36 於80°C ’加熱攪拌0.50 g 2-胺基-5-氯-4-三氟曱基 苯酚、0.36g 3-氯異菸鹼酸、〇.56g WSC與5ml吡啶之混 合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙 酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗 • 滌’以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮《殘留物進行矽膠 管柱層析，得到〇.46g3-氣-N-[4-氯-2-羥基-5-三氟甲基 苯基]異於鹼酿胺。
^-NMR (DMSO-de) (5 ： 10.32 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H) [S] 260 322462 201118088 參考製造例37 一於 sot：，加熱㈣ 〇. 68g 6m，i，3,3_四氣_5_ 減-1,3-二氫異苯并料、〇 48g 氯異於驗酸、〇他 WSC與7心比咬之混合物3小時。冷卻反歧合物至室溫， 添加水，隨後以乙紅料取三次。合狀有機層以水及 飽和氯化舰液絲，接以無水硫_賴，然:後減麗
濃縮。殘留物進行鄉管柱層析，得到Q 68g 3氯I
(1，1，3,3-四氟+減-丨，3〜二氫異苯^夫喃—卜基）異於 驗醯胺。
H-NMR(DMSG-d6W:lG.47(brs，1H)，8 76 (s，lH)， 8.65 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, >4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H) φ 參考製造例38 於80〇C，加熱攪拌1. 5g 6_胺基—丨，u 3, 3_四氟_5_羥 基-1，3-二氫異苯并呋喃、〇. 95g3_氟異菸鹼酸、168gWSC 與13ml吡啶之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，添 加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽 和氯化鈉/谷液洗鲦，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到h46g3_氟〜n_(11，3 3一 四氟-6-羥基-1，3-二氫異苯并呋喃_5_基）異菸鹼醯胺。 [s] 261 322462 201118088
H-NMR (DMS0-d6) 5 : 10.21 (br s, 1H)，8.79-8. 77 (m， 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.30 (s, 1H) 參考製造例39 於80°C ’加熱攪拌2. 〇g 2-胺基-5-氯-4-三氟曱基苯 酚、1. 33g 3-氟異菸鹼酸、2. 36g fSC與15 ml吡啶之混 合物3· 5小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以 乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液 洗滌，接著以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進 行矽膠管柱層析，得到2.08 g 3-氟-N-[4-氯-2-羥基-5-三氟甲基苯基]異菸鹼醯胺。
'H-NMR (DMSO-de) δ - 11.57 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7. 15 (s, 1H) 參考製造例40 回流加熱0.62g 3-乙基異终驗酸與4 ml亞硫醯氯之 混合物2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮反應 混合物，得到3-乙基異菸鹼醯基氯。於冰冷卻下，逐滴添 ['〇 ] 262 322462 201118088 加所得3-乙基異菸驗酿基氯與3ml DMF之混合物至0. 87g 2-胺基-5_氯-4-三氟曱基苯酚、0.83g三乙胺與3ml MF 之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌2小時，接著於反 應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然 後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 23g N-[4-氣-2-羥基-5-(三氟曱基）笨基]_3_乙基異菸鹼醯胺。
'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 9. 98 (br s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.11 (s, ih), 2.76 (q, J-7. 6 Hz, 2H), 1. 19 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 參考製造例41
回流加熱0.6¾ 3-氣異菸鹼酸、5 mi亞硫醯氣與3〇mg DMF之混合物3. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減 壓濃縮反應混合物’得到3-氣異菸鹼醯基氯。於冰冷卻 下’逐滴添加所得3-氣異菸鹼醯基氯與4mi DMF之混合物 至0.85g 2-胺基-5-氟-4-三氟甲基苯酚、〇.88g三乙胺與 4ml DMF之混合物中。然後，於室溫攪拌反應混合物1小 時及於50°C擾拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著添 加水’隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽 和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮、U 263 322462 201118088 所得固體以乙醚洗滌，得到〇.77g 3—氣_N_[4_氟_2_羥基 -5-(三氟曱基）苯基]異於驗酿胺。
F … f3c A-NMiUMSO-dO 5 :10.20(brs，1H)，8 75 (s，1H)， 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H) • 參考製造例42 根據參考製造例41之相同方法，使用2_胺基_3氟_4_ 二氣甲基苯紛代替2-胺基-5~氟-4-三氟甲基苯酚，製得3_ 氯1[2-氟-6-經基-3-(三氟甲基）苯基]—異於驗醯胺。
>H-NMR (DMSO-de) 5 ： 11. l5 (br s, 1Ηχ 1〇>22 (br s> 1H)，8.79 (s，1H)，8.67 (d，j=4. 6 Hz，1H)，7.62 (d， J=4.6Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.92 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 參考製造例43 於80°C，加熱攪拌0.17 g 2_胺基_3—氣_4_三氟甲基 苯酚、0. 99g異菸鹼酸、〇. 19g wsc與3 ml吡啶之混合物 2小時。冷卻混合物至室溫，接著於其中傾加水，隨後以 乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液 322462 264 201118088 洗蘇，以無水硫酸鎂龄焯， .a 、各減壓濃縮。殘留物進行矽膠管 -3-(三氟甲基）苯基]
柱層析，得到0.15gN_[2〜氯H 異於驗醯胺。
10:24 (br s, 2H), 7. 67 (d,
lH.R (DMSG-d6) Θ : 10.98 (br s，lfr 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 7.94-7.85 (m^ J=8.8Hz, 1H), 7.06 (d, j=8>9Hz> ih 參考製造例44 根據參灰考製造例40之相同方法，使用6—胺基一 ’ ：3’3四？-5-¾基]，3_二氫異苯并呋喃代替2一胺基 -5'氮-4-三氟甲基笨酚，製得3、乙基mu—四氟 -6-經基-丨’3-二氫異科料.基）祕驗酿胺。
H-NMR (DMSO-de) β ： 1〇 1〇 (br 8.60-8.58 (m, 1H)，8.54 (d，J=4· 9 Hz，1H)，8.44 (s，1H)，7.45 (d， J=4. 9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.77 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1· 20 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 參考製造例45 回流加熱1.5g 3-氟異菸鹼酸、5 mi亞硫醯氣與5〇 mg DMF之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓i 265 322462 201118088 濃縮反應混合物，件到3-氟異於鹼醯基氯。於冰冷卻下， 逐滴添加所得3-氟異菸鹼醯基氯與5ml DMF之混合物至 1.76g2-胺基-4-第三丁基苯酚、2. l8g三乙胺與1〇ml MF 之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌15小時，於5〇艽 攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，接著添加水。過濾 收集沉澱之結晶。使所得結晶溶於乙酸乙酯中，以水及飽 和氯化納溶液洗滌，以無水魏鎂乾燥，減壓^缩，得到 2.41g N-(5-第三丁基-2-縣基）_3_氟祕驗酿胺。
'H-NMR CDMSO-de) 5 ： 9 1U、。 y*73 (br s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H) 7 qq τη Λ 7 7e , ^ /.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80- ^•76 (m, 1H), 7.06 (dd T Q , u ’ J~8. 5，2.4 Hz, 1H)，6.84 (d, HZ, 1H), 1.26 (s> 9H) 參考製造例46 根據參考製造例4〇 丁基苯紛代替2|5问方法，使用2_胺基+第二 第二ΤΑ 2 irett 虱二氟曱基笨酚，製得N-(5-第-丁基-2%本基）_3乂基異祕酿胺。
]H-NMR (DMSO-de) δ 8· 58-8. 56 (m，1Η)， • 9*66 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8. 52 (d，J=4. 9 Hz，1H)，7. 65 (d，[s】 322462 266 201118088 J=2. 4 Hz, 1H), 7. 45(d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 07 (dd, J=8. 5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1. 21 (t, J=7.6 Hz, 3H) 參考製造例47 回流加熱0.66 g 2-氯-5-三氟曱基異菸鹼酸與4 ml 亞硫醯氯之混合物2· 5小時。冷卻反應混合物至室溫，減 壓濃縮，得到2-氣-5-三氟甲基異菸鹼醯基氯。於冰冷卻 下，逐滴添加所得2-氣-5-三氟甲基異菸鹼醯基氯與4 ml 鲁 DMF之混合物至0. 48 g 2-胺基-4-第三丁基苯酚、0. 59 g 三乙胺與4 ml DMF之混合物中。於室溫攪拌反應混合物1 小時，及於50°C加熱攪拌1小時。冷卻混合物至室溫，於 反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之 有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇 75g n 第三丁基-2—羥苯基）-2-氣-5-三氟曱基異菸鹼醯胺。
H-NMR (DMSO-d6) 6 : 8. 92 (s，1H)，7. 98 (s，1H)，7 84 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8. 5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H) 參考製造例48 於室溫，攪拌0· 35g 2-胺基-4-三氟甲氧基苯酚、〇.烈 S 3-氣異菸驗酸、i. 〇4 g六氟鱗酸（笨并三唑_ι基氧美） 322462 267 201118088 參（二曱胺基）鱗（於下文稱為Bop試劑）、〇· 24 g三乙胺與 5ml DMF之混合物2小時。於反應混合物中添加水，過濾 收集沉澱之固體。使所得固體溶於乙酸乙酯中。接著，有 機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到0.43 g 3-氯 羥基-5-(三氟曱氧基）苯基]異菸鹼醯胺。
^-NMR (DMSO-de) δ 10.37 (br s, 1H), l〇. 15 (u 1H), 8. 75-8. 73 (m, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.04-8 01 (m, 1H), 7.63-7.60 (in, 1H), 7. 07-7. 02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H) 參考製造例49 回流加熱〇.72g 3-三氟曱基異菸鹼酸與4 ml亞硫酿 氣之混合物1 · 5小時。冷卻反應混合物至室溫’減屢、農縮 反應混合物，得到3-三氟甲基異於驗酿基氣。於冰冷卻 下’逐滴添加所得3-三氟甲基異於驗酸基氣與4 mi DMF 之混合物至0. 66 g 2-胺基-4-三氟甲基苯紛、〇.76 g三乙 胺與4 m 1 DMF之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌1 小時，及於50°C加熱攪拌2. 5小時。冷卻反應混合物至室 溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩 次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙醚洗滌，得到〇. 62 $s] 268 322462 201118088 N-[ 2-經基-5-(三敗甲基）苯基]-3-(三氟曱基）異菸驗醯
j-NMR (DMSO-de) (5 : 9. 06-9. 04 (m，1H)，8. 98 (d j=：5 1
Hz，1H)，8. 28-8.25 (m，1H), 7. 74 (d，J=4. 9 Hz 1H) 7.41-7.37 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H) ’ ®參考製造例50 室溫下’於10. Og 3-羥基甲基吡啶與200 mi THF之 混合物中，每次少量添加3.7 g 60%氫化鈉（於油中），然 後攪拌15分鐘。於反應混合物中，逐滴添加13. 〇 g甲基 碘’此反應混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中， 添加25 ml水。然後，減壓濃縮反應混合物。於殘留物中， 添加25 ml水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層 φ 以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到8. 17 g 3-甲氧曱基B比啶。
^-NMR (CDCh) 5 ：8.59-8.57 (m, 1H), 8.56-8.54 (ra, 1H)，7.70-7.66 (m，1H)，7. 3卜7.27 (m，1H)，4.47 (s， 2H), 3.41 (s, 3H) 參考製造例51 於80°C，加熱攪拌7.74 g 3-甲氧甲基吡啶、60 m\ 322462 269 201118088 乙酸與7.5 g 30%過氧化氫溶液之混合物4小時。冷卻反 應混合物至室溫，然後每次少量添加碳酸鈉。過濾此反應 混合物，以乙酸乙酯洗滌。所得濾液以飽和亞硫酸氫鈉水 洛液及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水碳酸鈉乾燥。添加活 性碳’隨後通過Celite(TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得 到2. 66 g 3-甲氧T基《比咬N-氧化物。
u-mvm vCDCh) (5 :8.24-8.21 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.43 (s, 3H) 參考製造例52 於60°C，加熱攪拌2.66 g 3-甲氧甲基吡啶N-氧化物 與9. 0 g碘乙烷之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫， 於其内添加乙醚。過濾收集沉澱之結晶。於50X：，在所得 固體與20 ml水之混合物中，逐滴添加丨.8〇 g氰化鈉與7 % ml水之混合物，此反應混合物於相同溫度加熱攪拌1小 時。冷卻反應混合物至室溫，隨後以乙醚萃取三次。合併 之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇·89 g 3-甲氧 甲基異菸鹼甲腈。
^-NMR (CDCh) (5 ： 8. 86 (d, J=0. 7 Hz, 1H), 8.73 (d, c t S ] 270 322462 201118088 J-4. 9 Hz, 1Η)，7· 53 (dd，J=4. 9，0· 7 Hz，1H), 4 66 (s 2H), 3.51 (s, 3H) * ’ 參考製造例53 回流加熱0·89 g 3-甲氧曱基異菸鹼甲腈、〇.72 g氫 氧化鈉、6ml乙醇與6ml水之混合物3小時。冷卻反應混 合物至室溫，減壓濃縮。添加3 M鹽酸，使所得殘留物之 pH成為約3。減壓濃縮反應混合物。於所得固體中，添加 40 ral乙醇。回流加熱此混合物5分鐘，進行熱過濾。過 • 濾收集之固體進行相同操作兩次，每次使用4〇 mi乙醇。 濃縮合併之濾液，得到1. 〇g 3-甲氧基異菸鹼酸。
H-NMR (DMSO-de) 5 : 8. 77-8. 75 (m，1H)，8. 67 (d，J=5 1
Hz, 1H), 7. 72-7. 69 (m, 1H), 4. 75 (s, 2H), 3. 35 (s, 3H) 參考製造例54 室溫下，攪拌0.40 g 2-胺基-4-(三氟甲基）笨酚、 0. 38g 3-曱氧曱基異菸鹼酸、1. 30 g B0P試劑、〇. 3〇 g 三乙胺與20 ml DMF之混合物4小時。於反應混合物中添 加水，此反應混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機居 以飽和氣化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.64g N-[2-羥基-5-(二 氟曱基）苯基]-3-(甲氧甲基）異菸鹼醢胺。 322462 271 201118088
f3c 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.89 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.69 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.60 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.42-7.38 (ra, 1H), 7.08 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H) 參考製造例55 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌3. 13g 2-羥基-3-硝 基-5-三氟甲基吡啶、40 ml甲醇與0.85 g 5%鈀碳之混合 物2小時。通過Cel ite(TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾 液，得到2. 66g 3-胺基-2-羥基-5-三氟曱基吡啶。
!H-NMR (DMSO-de) δ · 11.83 (br s, 1H), 7.11-7.08 (m, φ 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 5.50 (br s, 2H) 參考製造例56 於80°C，加熱攪拌1. 〇g 3-胺基—2-羥基_5_三氟甲基 吡啶、0. 69 g異菸鹼酸、1. 4〇 g WSC與7 ml吡啶之混合 物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中 添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及 飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘 留物進行矽膠管柱層析，得到22 g N_[2_羥基—5气三氟 甲基）吡啶-3-基]異菸鹼醯胺。 322462 272 201118088
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 12.76 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.79 (dd, 1=4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.44 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H) 參考製造例57 回流加熱0· 88 g 3-氯異菸鹼酸、5 ml亞硫醯氯與20 _ mg DMF之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫後’將其 減壓濃縮，得到3-氣異菸鹼醯基氯。於冰冷卻下，逐滴添 加所得3-氯異菸鹼醯基氣與4 ml DMF至1. 〇 g 3-胺基一2一 羥基-5-三氟甲基吡啶、1. 14 g三乙胺與8 ml DMF之混合 物中。此反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於5〇〇c加熱 攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物 中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水 •及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。
f3c
s，1H), 9· 18 (br s，1H), 1H>> 8. 69 (d, J=4. 9 Hz, 丨H-NMR (CDC13) 5 : 12.59 (br 8. 85-8. 83 (m, 1H), 8. 77 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H) 322462 273 201118088 參考製造例58 根據參考製造例57之相同方法，使用3-氟異菸鹼酸 代替3-氯異菸鹼酸，製得3-氟-N-[2-羥基-5-(三氟曱基） 〇比唆-3-基]異於驗酿胺。
'H-NMR (DMS0-d6) (5 ： 12. 78 (br s, 1H), 10. 10 (d, J=5. 6 # Hz，1H)，8. 78 (d，J=2. 2 Hz，1H)，8. 61 (d，J=4. 8 Hz， 1H), 8.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H) 參考製造例59 根據參考製造例57之相同方法，使用甲基異菸鹼酸代 替3-氯異菸鹼酸，製得N-[2-羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]-3-曱基異菸鹼醯胺。
'H-NMR (CDCh) (5 ： 12. 79 (br s, 1H), 8. 81-8. 79 (m, 1H), 8.73-8.70 (m, 1H), 8.63-8.60 Cm, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) 參考製造例60 根據參考製造例57之相同方法，使用3-乙基異菸鹼 酸代替3 -氯異於驗酸，製得3_乙基[2-經基-5-(三氟甲 274 322462 I ] 201118088 基）β比唆-3-基]異於驗醯胺。
Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 12. βγ (b
Hz，1H)， 7*41 (d, j=4.8 Hz, 1H), (t， 8. 57 (s，1H), 8. 52 (d，Λ S’ 1H)，9. 87 (br s，1H)，
Hz，1H)，7.82-7.79 (m，lH)…’ ltt)，8. 45 (d，J=2.4
J:=7.6 Hz, 3H) 2. 73 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 參考製造例61 根據參考製造例57之相@ 、 菸鹼酸代替3-氣異菸鹼醆，製得决’使用3-三氟甲基異 啶-3-基）-3-三氟甲基異菸鹼職〜羥基-5-三氟曱基吡
'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 12. 67 (br 1H), 9. 02 (s, 1H), 8. 95 (d> J=2.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m 1H) s,
，1H)， 1H), Hz, 7. 69 10. 54 (br s, 1H), 8.48 (d, (d, J=5. 1 Hz, 參考製造例62 回流加熱1.73 g 3-甲氧基異菸 〇 化鈉與20 ml乙醇之混合物2〇小時。、，/、. 虱氧 然後減壓濃縮。添加3 Μ鹽酸，使所^部混合物至室溫’ 3，再減壓濃縮殘留物。於所得固體：殘=物之ΡΗ成為約 [s] 添如40 ml乙醇 322462 275 201118088 回流加熱此反應混合物5分鐘，崎熱祕。使過渡收集 之固體進行相同操作兩次，每次使用4Q ml乙醇。濃縮合 併之濾液，得到1.97g 3-甲氧基異菸鹼酸。
1H), 8. 30 (d, J=4. 9 Hz, 3.94 (s, 3H)
Ή-NMR (DMSO-de) 5 : 8. 55 (s, 1H), 7.53 (d, J=4.7 Hz, i}j) 參考製造例63 根據參考製造例57之相π i 您相问方法，使用3—甲氧基異菸 驗酸代替3-氯異於驗酸，贺盘 、蛾敗I侍N-[2-羥基-5-(三氟甲基） 吡啶-3-基]-3-F氧基異菸鹼醯胺。
1H), 10. 83 (br s, 1H), 8. 44 (d, J=4. 9 7. 81-7. 77 (m, 1H), ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 12. 74 (br s 1H)，8· 73 (s，1H), 8. 57~8. 55 (m
Hz, 1H), 7.89 Cd, J=4. 9 Hz, 1H) 4. 18 (s, 3H) ’ 參考製造例64 . ^ , '知 。u乳丹於鹼甲腈與mi DMF之 混&物中’添加1 〇 2 gf甲石* js含力七 g T _納。此反應混合物於吖撥 拌1小時。減壓濃縮反應混合物 物於〇C攪 a a , 於其内添加乙酸乙酯以 濾除不溶物質。減壓濃縮濾液 便所仔殘留物進行矽膠管 [S 3 322462 276 201118088 柱層析，得到2. llg 3-曱硫基異菸鹼甲腈。
'H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 65 (s, 1H), 8.53 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 2.66 (s, 3H) 參考製造例65 根據參考製造例62之相同方法，使用3-曱硫基異菸 • 鹼曱腈代替3-曱氧基異菸鹼曱腈，製得3-曱硫基異菸鹼
Ή-NMR (DMSO-de) d ： 13.73 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H) 參考製造例66 根據參考製造例57之相同方法，使用3-曱硫基異菸 鹼酸代替3-氣異菸鹼酸，製得N-[2-羥基-5-(三氟曱基） **比咬-3-基]_3_甲硫基異於驗酿胺。
j-NMR (DMSO-ώ) 6 : 12.68 (br s，1H)，10.00 (br s，tc1 l o 1 277 322462 201118088 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 2.55 (s, 3H) 參考製造例67 根據參考製造例64之相同方法，使用乙硫醇納代替甲 硫醇鈉，製得3-乙硫基異菸鹼曱腈。
•H-NMR (CDCla) (5 ： 8. 73 (s, 1H), 8.56 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=4.8Hz, 1H), 3. 13 (q, J=7. 2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.3 Hz, 3H) 參考製造例68 根據參考製造例62之相同方法，使用3-乙硫基異菸 鹼甲腈代替3-曱氧基異菸鹼曱腈，製得3-乙硫基異菸鹼 酸。
!H-NMR (DMS0-d6) δ 13.72 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 3.09 (q, J=7. 3 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3H) 參考製造例69 根據參考製造例57之相同方法，使用3-乙硫基異於t 278 322462 201118088 驗酸代替3-氯異於驗酸，製得N-[2-羥基-5-(三氟甲基） 0比咬基]_3_乙硫基異邊驗酸胺。
!H-NMR (DMSO-de) δ ： 12.67 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.49-8.47 (m，1H), 7.82-7.79 (m，1H)，7. 5〇 (d，j=5 〇 hz，iH), 參 3.04 (q，J=7.4 Hz，2H)，1.21 (t，j=7. 3 Hz，3H) 參考製造例70 於室溫，攪拌0.51 g 3-胺基_2—羥基—5_三氟甲基吡 啶、0. 48 g 3-甲氧曱基異菸鹼酸、i. 65 g BOP試劑、0. 38 g三乙胺與6 ml DMF之混合物1小時，進一步於5〇加熱 擾拌2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃 取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫
酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行碎膠管柱層析，得到Q % g N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡 終驗醯胺。 啶-3-基]-3-(曱氧甲基）異
f3c ^-NMR (DMS0-d6) (5 : 12. 67 (br s, 1H)，l〇.18 (br s 1H)，8.7卜8.67 (m，2H)，8.54-8.51 (m，1H)，7·8〇 (s 1H)，7.58 (d, J=4. 8 Hz, 1H)，4. 58 (s，2H)，3.33 (s 322462 279 201118088 3H) 參考製造例71 於冰冷卻下’於0.80 g 3-胺基-2-羥基-6-三氟甲基 比唆、L 14 g三乙胺與10 ml DMF之混合物中，添加〇. 88 g異於驗酿基氣鹽酸鹽。此反應混合物於室溫攪拌1小時， 進一步於5(rc加熱攪拌1小時。於反應混合物中，添加〇. 88 2異於驗酿基氯鹽酸鹽與1.1 g三乙胺’此反應混合物於 50 C進一步加熱攪拌l 5小時。冷卻反應混合物至室溫， 籲於反應混合物中添加水。過濾收集沉澱之結晶。使所得固 體溶於乙酸乙酯中，然後以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 0. 91 gN-[2-羥基-6-(三氟甲基）吡啶_3_基]_異菸鹼醯胺。
籲1H-眶（DMSO-d6) 6 : 9.98 (brs，1H)，8.79 (dd，J=4.4, 1.5 Hz, 2H), 8.39 (d, J=7. 8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J-4. 5, 1.6 Hz，2H), 7.40-7. 19 (m，ih) ’ 參考製造例72 根據參考製造例57之相同方法，使用3_胺基_2_羥基 -6-三氟甲基吡啶代替3-胺基〜羥基_5_三氟甲基吡啶: 製得N_[2-經基K三氟甲基‘定+基]—3-氯異於驗酿 胺。 [s] 322462 280 201118088
47 (br s，1H)，8· 74 (s，1H), 8’57 (s，1H)，7.60 (d，>4.8 1H) ^-NMR (DMSO-de) (5 · l〇 8. 63 (d, J=4. 9 Hz, 1H), Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 參考製造例73 使用6-甲基-2-硝基 氣传2 -胺基-6-甲基
根據參考製造例1之相同方法 吡啶-3-醇代替4-丙基-2〜硝基笨酚 °比唆-3-醇。
11 (br ^ 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz，1H)，5. 30 (br s，2H)，2. 14 ]H-NMR (DMSO-de) δ 9. Hz, 1H), 6. 21 (d, J=l. 5 (s, 3H) 參考製造例74 於冰冷卻下，攪拌0.59g 60%氫化鈉（於油中）與5 ml DMF之混合物。於反應混合物中，添加l 59g节醇。此反 應混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於反應混合物令，添加 2. 0 g 3-氯異於驗甲腈，此反應混合物於相同溫度撥摔抑 分鐘’及於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合物，接 著於反應混合物中添加乙酸乙酯，隨後過濾不溶物質。減 壓漢縮滤液’所得殘留物進行石夕膠管柱層析，得到2. 64 g 3-苄氧基異於驗曱腈。 [s] 281 322462 201118088
Ή-NMR (CDCh) d : 1H)，7.48-7.33 (m， 參考製造例75 J=4. 6 Hz， 8. 52 (s，1H)，8.36 (d， 6fi)，5.33 (s，2H) 根據參考製造例62之* a +
之相同方法，使用3 -辛望其里狄 鹼甲腈代替3-甲氧美里款1 τ軋土異菸 酸。 T减異錢甲腈，製得34氧基異於驗
™〇)_,:13.41(brs，iH)，8. 8.29(d，风 6Hz，1H)，7.53(d，j=“ ’ ，
^46(m，2H)，7.44_7.37(m，2H)，7 36_73〇(m· - 5·34 (s, 2H) 5 1H), 參考製造例76 很琢參考k例.…4々汰，使用节 鹼酸代替3-甲氧甲基異於驗酸’製得Μ氧基 = 〜5-(三氟曱基）吡啶-3-基]-異菸蛉醯胺 二基
ί S] 322462 282 201118088 lH-NMR (DMSO-de) S ： 12.76 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57-8.55 (in, 1H), 8.38 (d, J-4. 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7. 63-7.58 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 5.61 (s, 2H) 參考製造例77 於80°C ’加熱攪拌i〇. 〇 g 3-乙基吡啶、60 ml乙酸 與12 ml 30%過氧化氫溶液之混合物2.5小時。於反應混 合物中，添加7 ml 30%過氧化氫溶液，此反應混合物於80°C ® 進一步加熱授拌7小時。冷卻反應混合物至室溫，每次少 量添加碳酸鈉至反應混合物中。過濾反應混合物，以乙酸 乙酯洗滌。所得濾液以飽和亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氣化 鈉溶液洗滌，以無水碳酸鈉乾燥。添加活性碳，隨後通過 Celite(TM)予以過滤。減壓濃縮濾、液，得到6.0g 3-乙基 β比咬N-氧化物。
'H-NMR (CDCh) 5 ： 8. 12 (s, 1H), 8.10-8.08 (in, 1H), 7. 23-7. 18 (m, 1H), 7. 16-7. 12 (m, 1H), 2.64 (q, J=7> 6 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7. 7 Hz, 3H) 參考製造例78 於60°C，加熱攪拌6. 〇g 3-乙基吡啶N-氧化物與23g， 埃乙烧之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，添加乙 謎。過濾、收集沉澱之結晶。於50°C ’在所得固體與55 m 1 水之混合物中，逐滴添加4. 46 g氰化鈉與16 ml水之現人 322462 283 201118088 物，於相同溫度加熱攪拌丨 隨後以乙醚萃取三次。人、時。冷卻反應混合物至室溫， 滌，以無水硫酸：：燥：：之有機層以飽和氯化鈉溶液洗 層jr得殘讓行術柱
Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8 fiQ r 1H) 7 μ ” ，1H)，8.61 (d，J=4.9 Hz， 1H), 7. 48-7. 46 (m, 1H) 9 Qn r T “ T， Λ L' 9〇 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1. 35 J=7.6 Hz, 3H) 參考製造例79 回流加熱2.7 g 3-乙基異終驗甲腈、163g氫氧化納、 0 =乙醇與2G ml水之混合物5小時。冷卻反應混合物 至至恤，減壓浪縮。添加3M鹽酸，使所得殘留物之成 為約3 ’再予以減壓濃縮。於所得固體中添加^乙 醇，回流加熱5分鐘，隨後進行熱過遽、。制滤收集之固 體，進行相同操作，每次使用50 ral乙醇。濃縮合併之濾 液’得到2. 49g 3-乙基異菸鹼酸。
H-NMR (DMSO-de) 5 : 13.58 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 2.89 (q，J=7.5 Hz’ 2H), 1.17 (t, J=7.4 Hz，3H) 參考製造例80 s] 於冰冷卻下，於1. 39g 3~氣-異菸鹼甲腈、h 1〇气 322462 284 201118088 2, 2, 2-三氟乙醇與5 ml DMF之混合物中，添加0. 40g 60% 氫化納（油性），隨後攪拌2 0分鐘，加熱至室溫，進一步擾 拌7. 5小時。再以冰冷卻後，添加0.20g 60%氫化鈉（油 性），隨後加熱至室溫，進一步攪拌15小時。於冰冷卻下， 添加水，以水洗滌沉澱之結晶，過濾收集然後減壓乾燥， 得到1.63g 3-(2,2,2-三氟乙氧基）-異菸鹼曱腈。
• 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 53-8. 52(br in, 1H), 8. 51(d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.53(dd, J=4. 9, 0. 6Hz, 1H), 4. 62(q, J=7. 7Hz, 2H) 於室溫，攪拌1.50g 3-(2, 2,2-三氟乙氧基）-異菸鹼 曱腈、22 ml乙醇與11 ml 2 N氫氧化鈉水溶液之混合物 14小時。然後，回流加熱此混合物2小時。冷卻至室溫後， 加水於反應溶液中，隨後以曱苯洗滌。水層以冰冷卻，添 φ 加濃鹽酸至pH成為1至2。減壓濃縮該水溶液，使所得結 晶溶於氯仿與乙醇混合比率1 : 1之溶液中。過濾去除不溶 物，減壓濃縮濾液，製得1.26g 3-(2，,2,2-三氟乙氧基）-異於鹼酸。
^-NMR (DMS0-d6) δ ： 8. 69(s, 1H), 8.47(d, J=4. 9Hz, 1H), 7.71(d, J=4. 9Hz，1H), 5.00(q, J=8. 7Hz, 2H) 285 322462 201118088 參考製造例81 於冰冷卻下，於0.60g 3-(2,2, 2-三氟乙氧基）-異於 驗酸、5 ml氣仿與一滴DMF之混合物中，逐滴添加0. 35 ml 草醯氣，隨後加熱至室溫，進一步攪拌1小時。再以冰冷 卻後，逐滴添加0. 13 ml草醯氯，隨後加熱至室溫，進一 步攪拌10分鐘。減壓濃縮此反應溶液，得到3-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）-異菸鹼醯基氯。 使所得醯基氯溶於5 ml THF中，於冰冷卻下，添加所 • 得溶液至0.48 g 3-胺基-5-三氟甲基吡啶-2-醇與3 ml THF 之混合物中，隨後加熱至室溫，進一步擾拌22. 5小時。再 者，添加0.46 g碳酸氫鈉，隨後攪拌4.5小時。於冰冷卻 下，添加水，以水洗滌沉澱之結晶，過濾收集然後減壓乾 燥，得到0.81g N-(2-羥基-5-三氟曱基吡啶-3-基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-異菸鹼醯胺。
^-NMR (DMS0-d6) ： 12. 70(br s, 1H), 10. 17(br s, 1H), 8. 75(s, 1H), 8.55(d, J=2.4Hz, 1H), 8. 49(d, J=4. 9Hz, 1H), 7. 82-7. 79(m, 2H), 5. 16(q, J=8. 7 Hz, 2H) 下文將陳述調配例。於下述實施例中，份數代表重量 份。 調配例1 使一（1)份上述活性化合物1至163之任一者與9份上 286 322462 201118088 述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者溶於35份二曱苯 與35份N，N-二曱基曱醯胺之混合物中。於此混合物中， 添加14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚與6份十二基笨磺酸 鈣。充分攪拌及混合此混合物，得到各活性化合物之10% 乳劑。 調配例2 添加五（5)份上述活性化合物1至163之任一者與15 份上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者至4份硫酸 # 月桂酯鈉、2份木質素磺酸鈣、20份含水的合成二氧化矽 之細粉與54份矽藻土之混合物中。充分攪拌及混合此混合 物，得到各活性化合物之20%可濕性粉劑。 調配例3 於1份上述活性化合物1至163之任一者與1份上述 除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者中，添加1份含水的 合成二氧化矽之細粉、2份木質素磺酸鈣、30份膨潤土與 φ 65份高嶺土，隨後充分攪拌及混合。接著，添加適量水至 該混合物中。進一步攪拌混合物，利用造粒機造粒，風乾， 得到各活性化合物之2%粒劑。 調配例4 於適量丙酮中，溶解0. 9份上述活性化合物1至163 之任一者與0.1份上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任 一者。於此溶液中，添加5份合成的水合二氧化石夕之細粉、 0. 3份PAP(填酸異丙酯）與93. 7份Fubasami黏土。充分攪 拌及混合此混合物溶液，蒸發去除丙酮，得到各活性化合
I S J 287 322462 201118088 物之1%塵狀粉劑調配物。 調配例5 使三十五（35)份聚氧乙烯烷基醚硫酸銨鹽與白碳（重 量比1 : 1)之混合物、8份上述活性化合物1至163之任一 者與2份上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者、及 55份水混合。將此混合物利用濕法研磨，得到各活性化合 物之10%可流動劑。 調配例6 使0. 04份上述活性化合物1至163之任一者與0. 06 份上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者溶於5份二 甲苯與5份三氯乙烷中，並與89. 9份脫臭媒油混合，得到 各活性化合物之0. 1 %油溶液。 調配例7 使七（7) mg上述活性化合物1至163之任一者與3 mg 上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者溶於0. 5 ml丙 酮中。於5 g動物用固體飼料粉末（育種固體飼料粉末 CE-2，可得自Japan Clea Co.，Ltd.)中處理該溶液並混 合均勻。接著，蒸發去除丙酮，得到各活性化合物之毒餌。 調配例8 於裝有氣溶膠閥之氣溶膠罐中，置入0. 03份上述活性 化合物1至163之任一者、0. 07份上述除蟲菊精類化合物 (1)至（12)之任一者與 49.9 份 Ne〇-chiozol(Chuo Kasei Co.，Ltd.)。接著，於氣溶膠罐中裝填25份二曱醚與25 份LPG，隨後振盪並安裝促動器。如此，製得油系氣溶膠。 [si 288 322462 201118088 調配例9 使五（5)份二甲苯、0.5份上述活性化合物1至163之 任一者、0.1份上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一 者、0. 份BHT(2, 6-二-第三丁基-4-甲基苯酚）、3. 39份 脫臭煤油與1份乳化劑{Atmos 300(ATMOS CHEMICAL LTD 之註冊商標）}混合及溶解。於氣溶膠容器中裝填該混合物 溶液與5〇份蒸餾水’將閥固定於容器。加壓下經由該閥裝 填40份推進劑（LPG)，得到水性氣溶膠。 _ 調配例10 添加兩（2)份上述活性化合物1至163之任一者、8份 上述除蟲菊精類化合物（1)至（12)之任一者及1〇份可與活 性化合物及除蟲菊精類化合物混合及調配之有害生物防治 劑（包含異構物及其鹽）[例如殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑 或抗微生物劑、植物激素、植物生長調節劑及除草劑、增 效劑、或減少藥物引起的痛苦之製劑]至4份硫酸月桂酯 φ 鈉、2份木質素續酸鈣、20份合成的水合二氧化矽之細粉 與54份矽藻土之混合物中。充分攪拌及混合此混合物，得 到混合之可濕性粉劑。 下文將藉由測試例證實本發明組成物之節肢類害蟲防 治效力。 測試例1:人工飼料灌澈處理對斜紋夜蛾（Common cut worm) {Spodoptela litura^L敗&故fi 依據調配例1之方法分別調配作為本發明活性化合物 之化合物 18、70、77、109、128、139、143 與 146，並稀 [s] 322462 289 201118088 釋至指定濃度。將益化利乳劑[Sumitomo Chemical Co.， Ltd.製造，產品名稱為Sumi-Alpha(註冊商標）乳劑]及芬 普寧乳劑[Sumitomo Chemical Co.，Ltd.製造，產品名稱 為Rody(註冊商標）乳劑]分別稀釋至指定濃度。將各活性 化合物稀釋液與各除蟲菊精類化合物稀釋液混合，以製備 參然、後置於濾、紙上，接著使用 料。風乾測試化學溶液，並 蟲’ 指定濃度之測試化學溶液。在直徑5· 5 cm之聚乙烯杯上放 置與杯底具有相同尺寸之I紙，將人I飼料丨獄咖LF (Nosan Corporation)切成6 _厚之薄片後再切成一半， mL測試化學溶液灌溉該飼 並釋放5隻斜紋夜蛾第4齡期幼
湘……而衣顯不於表43
其中諸符號代表下述意義。 Cb :未處理組處理前之蟲數 • Cai :未處理組經檢視之轰數 Tb :處理組處理前之蟲數 Tai :處理組經檢視之蟲數 322462 290 201118088 表43人工飼料灌溉處理對斜紋夜蛾之殺蟲效力 測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值（％) 益化利+化合物18 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10 + 100 100 100 + 100 100 益化利+化合物70 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 益化利+化合物77 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 益化利+化合物109 25 + 0.25 100 25+2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 益化利+化合物128 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100
[s] 291 322462 201118088 表43(續） 測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值 益化利+化合物139 25 + 0.25 100 25+2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100 + 100 100 益化利+化合物143 25+0.25 100 25+2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 益化利+化合物146 25 + 0.25 100 25+2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100
如表 43 所示，化合物 18、70、77、109、128、139、 143及146各者與益化利之組成物顯示對斜紋夜蛾 {Spodoptela litura)之高教A故：h。 [s] 292 322462 201118088 表44人工飼料灌溉處理對斜紋夜蛾之殺蟲效力 測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值（％) 芬普寧+化合物18 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物70 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物77 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物109 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物128 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100
i s] 293 322462 201118088 表44(續） 測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值(％) 芬普寧+化合物139 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物143 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物146 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 如表 44 所示，化合物 18、70 ' 77、109、128、139、 143及146各者與芬普寧之組成物顯示對斜紋夜蛾 {Spodoptela litura)之高教A故：h。 測試例2:人工飼料灌漱處理對斜紋夜蛾（Common cutworm) {Spodoptela litura)之敦 A 故:h 依據調配例1之方法分別調配作為本發明活性化合物 之化合物39、116、117與163，並稀釋至指定濃度。將益 化利乳劑[Sumitomo Chemical Co.，Ltd.製造，產品名稱 為Sum i - A1 pha (註冊商標）乳劑]及芬普寧乳劑[Sum i tomo Chemical Co.，Ltd.製造，產品名稱為Rody(註冊商標）乳 劑]分別稀釋至指定濃度。將各活性化合物稀釋液與各除蟲fei
ί j J 294 322462 201118088 菊精類化合物稀釋液混合，以製備指定濃度之測試化學溶 液。在直徑5. 5 cm之聚乙烯杯上放置與杯底具有相同尺寸 之滤紙，將人工飼料 Insecta LF(Nosan Corporation)切 成6丽厚之薄片後再切成一半，然後置於濾紙上，接著使 用2 mL測試化學溶液灌溉該飼料。風乾測試化學溶液，並 釋放5隻斜紋夜蛾第4齡期幼蟲，然後蓋好聚乙烯杯。6 天後，檢查存活之夜蛾數，並利用測試例1之相同方程式 計算防治值（°/。）。結果顯示於表45及46。
[S3 295 322462 201118088 表45人工飼料灌溉處理對斜紋夜蛾之殺蟲效力 測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值 益化利+化合物39 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10 + 100 100 100+100 100 益化利+化合物116 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10 + 100 100 100 + 100 100 益化利+化合物117 25 + 0.25 100 25+2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 益化利+化合物163 25+0.25 100 25+2.5 100 25+25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 100+100 100
如表45所示，化合物39、116、117及163各者與益 化利之組成物顯示對斜紋夜蛾（Spod/opie/a /ki/ra)之高 殺蟲效力。 t S1 296 322462 201118088 表46人工飼料灌溉處理對斜紋夜蛾之殺蟲效力
測試化合物 處理濃度（ppm) 防治值(％) 芬普寧+化合物39 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物116 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物117 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 芬普寧+化合物163 25 + 0.25 100 25 + 2.5 100 25 + 25 100 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 100+100 100 如表46所示，化合物39、116、117及163各者與芬 普寧之組成物顯示對斜紋夜蛾（之高 殺蟲效力。 產業利用性 根據本發明，使提供具高活性之防治節肢類害蟲之組 成物及有效防治節肢類害蟲之方法成為可能。 297 322462 201118088 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 201118088 七、申請專利範圍： 1. 一種節肢類害蟲防治組成物，該組成物含有下述（A)及 (B)作為活性成分： (A)下式（1)所示之縮合雜環化合物： R3 R4
    A1與A2各自獨立地代表氮原子或=C(R7)-; R1與R4各自獨立地代表齒原子或氫原子； R2與R3各自獨立地代表視需要被選自X群之一或 多個成員取代之n-C6非環烴基；視需要被選自X群 之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選 自Y群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自Y 群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自Y群之 一或多個成員取代之5或6員雜環基；-OR8 ; _NR8R9 ; -NR8C(0)R9 ; -NR丨。C(0)NR9R14 ; -NR10C〇2R15 ; -S(0)mR8 ; -CO2R10 ； -C0NR8R9 ； -C(0)R10 ； -C(NOR8)R10 ； -CONR10NRn R12 ;氰基；硝基；鹵原子；或氫原子； R5與R6各自獨立地代表視需要被選自X群之一或 多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X群 之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；-OR13; -S(0)m R13 ;鹵原子；或氫原子；但R5與R6均代表氫原子者除 1 322462 201118088 外；或R5與R6，可和與其結合之6員環組成原子一起， 形成視需要被選自Z群之一或多個成員取代之5或6 員環； R7代表視需要被一或多個鹵原子取代之Cl〜C3炫 基’視需要被一或多個齒原子取代之Cl_C3境氡基； 氰基；鹵原子；或氫原子； R8與R9各自獨立地代表視需要被選自X蛘之一或 多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X群 之一或多個成員取代之C4-C7環烧基甲基；视需要被 選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視 需要被選自γ群之一或多個成員取代之笨基；视需要 被選自Y群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選 自Y群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；或氣 原子；惟當-S(0)mR8中之m為1或2時，R8不代表氣原 子； " • RlQ與R14各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子 取代之C1-C4烷基；或氫原子； R11與R12各自獨立地代表視需要被一或多個齒原子 取代之C卜C4烷基；C2_C4烷氧羰基；或氫原子； R13代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1-C6非環烴基；或視需要被選自X群之—或多個成員 取代之C3-C6脂環烴基； R15代表視需要被一或多個鹵原子取代之Ci_c4产 基； & 322462 2 201118088 ffl代表〇、1、或2 ; n代表0或1 ; /群：包括視需要被—或多個自原子取代之ci_c4 烧氣基、聽、與4原子所成之級群； γ群.包括視需要被—或多個齒原子取代之ci_c4 烧基視而要被一或多個商原子取代之c卜以燒氧基、 氰基、硝基、與_原子所成之組群；及 z群·包括視需要被—或多個鹵原子取代之c1C3 烧基、與齒原子所成之組群；及 (B)除蟲菊精類化合物。 2. 如申請專利範圍第1項所述之節肢類害蟲防治組成 物，其中，該除蟲菊精類化合物係選自包括益化利 (esfenvalerate) ' 分普寧（fenpropathrin)、芬化利 (fenvalerate)、α-赛滅寧（alpha-cypermethrin)、 畢芬寧（bifenthrin)、赛滅寧（cypermethrin)、第滅 寧（deltamethrin)、依芬寧（ethofenprox)、λ-赛洛 寧（lambda-cyhalothrin)、百滅寧（permethrin)、七 氟菊酯（tefluthrin)與f-赛滅寧 (zeta-cypermethrin)所成之組群。 3. 如申請專利範圍第1項所述之節肢類害蟲防治組成 物，其中，該式（1)所示縮合雜環化合物與該除蟲菊精 類化合物之重量比在〇· 1 : 99· 9至99. 9 : 0. 1之範圍。 4. 一種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有效量 之申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化合 t 3 322462 201118088 物與除蟲菊精類化合物於節肢類害蟲或節肢類害蟲棲 息處。 5. 一種防治節肢類害嘉之方法，該方法包含施加有效量 之申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化合 物與除蟲菊精類化合物於植物或植物生長用土壤。 6. —種申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化 合物與除蟲菊精類化合物組合之用途，係用於防治節 肢類害蟲。 參 [S] 4 322462 201118088 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    322462
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012007237A2 (pt) * 2009-09-30 2019-09-24 Sumitomo Chemical Co composição e método para controlar pragas artrópodes
JP2012092051A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
TW201242962A (en) 2010-12-01 2012-11-01 Sumitomo Chemical Co Pyrimidine compound and use for pest control thereof
TWI589570B (zh) * 2011-08-04 2017-07-01 住友化學股份有限公司 稠合雜環化合物及其在病蟲害防制上之用途
KR102062422B1 (ko) * 2012-12-27 2020-01-03 수미토모 케미칼 컴퍼니 리미티드 융합된 옥사졸 화합물 및 그의 해충 방제를 위한 용도
TWI621616B (zh) 2013-01-31 2018-04-21 住友化學股份有限公司 有害生物防治組成物及有害生物之防治方法
CN104981164A (zh) * 2013-02-13 2015-10-14 住友化学株式会社 害虫防治组合物和其用途
KR102424208B1 (ko) * 2014-07-04 2022-07-21 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 유해 생물 방제 조성물 및 그 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE578935A (zh) * 1958-05-23
GB9816654D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP5369854B2 (ja) * 2008-04-21 2013-12-18 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物

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CN102573491A (zh) 2012-07-11
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BR112012009136A2 (pt) 2019-09-24
JP2011105710A (ja) 2011-06-02

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