TW201118081A - Wnt pathway antagonists - Google Patents

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TW201118081A
TW201118081A TW099133987A TW99133987A TW201118081A TW 201118081 A TW201118081 A TW 201118081A TW 099133987 A TW099133987 A TW 099133987A TW 99133987 A TW99133987 A TW 99133987A TW 201118081 A TW201118081 A TW 201118081A
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Maurizio Varrone
Arianna Nencini
Joanna Margaret Quinn
Andrea Caricasole
Annette Cornelia Bakker
Giovanni Gaviraghi
Massimiliano Salerno
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Siena Biotech Spa
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Description

201118081 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關化合物，其中部分為新穎且對Wnt途徑具 有抑制功效，及有關其醫藥用途。 【先前技術】
Wnt基因家族係編碼與lnt 1 / Wnt 11原致癌基因及果蠅無翅 基因（Drosophila wingless，「Wg」），果繩Wntl同系物）有關 的一大類分泌蛋白質（Cadigan等人（1997)Genes & Development 11:3286-3305)。Wnts係表現於多種組織及器官 中’且為發育程序所需，包括果繩的分節；線蟲(C. elegans) 的内皮發育；及哺乳動物的肢體極性確立、神經脊分化、腎 臟形態發生、性別決定、及腦部發育(Parr等人（1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528)。Wnt途徑乃動物發育 包括胚胎發生期間及成熟器官發育的主要調節因子 (Eastman等人（1999) Curr Opin Cell Biol 11:233-240; Peifer 等人(2000) Science 287: 1606-1609)。Wnt途徑所參與的胚胎 發育期間及成人體内恆定的多項生物程序，係藉基因體内部 的分集，以及藉其活化至少三個胞内傳訊途徑之能力（Moon 等人2002; Nelson and Nusse，2004; Seto and Bellen，2004)、 亦即妈媒介途徑及平面極性途徑（Strutt，2003; Veeman等人 2003; Kuhl, 2004)及典型Wnt-/3-連環蛋白（catenin)途徑，而並 列成為Wnt直系同源性（人類已識別之19種Wnt)。於該典型 099133987 4 201118081
Wnt途徑，Wnt配體係結合至一個10個已報告的捲曲蛋白 (Frizzled(「Fz」））家族的捲曲蛋白受體中的七個穿膜功能部 位受體(Bhanot等人（1996) Nature 382:225-230)。藉此，其活 化胞質蛋白散亂蛋白（Dishevelled)(人及鼠之Dvl-1、-2、及 3)(Boutros 等人（1999) Mech Dev 83: 27-37)且磷酸化 厶及户5/(5。藉此產生一個信號，其防止犰狳素(Armadillol)/jS-連環蛋白的磷酸化及分解，而又導致胞質/3-連環蛋白的增加 (Perrimon (1994) Cell 76:781-784)。此種/3-連環蛋白轉位至 細胞核，於該處，其結合TCF(T細胞因子）轉錄因子（又稱淋 巴促進劑結合因子-l(LEFl))，用為TCF/LEF誘導轉錄的共同 活化因子（Bienz等人（2000) Cell 103 : 311-320 ; Polakis等人 (2000))，及最終導致Wnt標靶基因的基因表現增高。於缺少 Wnt之情況下’胞質^連環蛋白不斷地藉軸蛋白（Axin)複體 的作用分解，該軸蛋白複體係由支架蛋白軸蛋白、腫瘤遏止 因子結腸腺瘤性痕、肉病基因產物（APC)、路蛋白激酶 1(CK1)、及肝糖合成酶激酶3(GSK3)所組成。CK1及GSK3 隨後磷酸化/3-連環蛋白的胺基終端區，結果導致|3_TrCp亦 即一種E3泛素(ubiquitin)接合酶亞單元的識別仏連環蛋白， 以及卩迎後導致連壞蛋白的泛在化(ubiquitination)及蛋白體 的分解(He等人2004)。如此連續消除連環蛋白，防止f 連環蛋白到達細胞核’藉此Wnt標把基因受與DNA結合的T 細胞因子/淋巴促進劑因子(TCF/LEF)家族蛋白質的抑制。 099133987 5 201118081 有增多的研究提示Wnt傳訊相關聯的病症如何不僅藉負 責/?-連環蛋白分解的涉及APC或軸蛋白的突變所引發(例如 大腸直腸癌），同時也藉其它機轉所引發。於LRP5共同受體 層面的過度活化作用突變係與高骨質密度家族型體染色體 顯性症候群相關聯（Boyden等人N Engl J Med. 2002; 346(20):1513-21)。藉特定Wnt配體所媒介的自分泌 (Autocrine) Wnt傳訊作用實際上係與肺臟（Akiri等人 Oncogene 2009 28(21):2163-72)、乳房（Schlange 等人 Breast Cancer Res. 2007;9(5):R63及Matsuda等人Breast Cancer Res. 2009;11(3):R32)及胰臟（Nawroth等人PLoS One. 2007 Apr 25;2(4):e392)腫瘤有關，同時也與惡性黑色素瘤細胞的擴展 有關（O’Connell等人J Biol Chem. 2009 Aug 20.，付梓前的電 子公開）。Wnt信號形成一類旁分泌（paracrine)生長因子作 用，而影響多重骨髓瘤細胞的生長（Derksen等人PNAS. 2004;101(16):6122-7)。轉移過程亦即大部分惡性腫瘤的惡兆 特性，代表Wnt抑制劑介入的額外領域(Nguyen等人Cell. 2009;138(1):51-62)，或神經膠母細胞瘤病人的腫瘤復發 (Sakarlassen等人PNAS 2006，103 (44) 16466)，此處不同途 徑似乎控制了原發性腫瘤相對於復發性腫瘤。此外，有Wnt 途徑涉及癌症的強力證據，諸如胃癌（Taniguchi等人 Oncogene. 2005 Nov 24;24(53):7946-52)、髓母細胞瘤 (Vibhakar等人Neuro Oncol. 2007 Apr;9(2): 135-44)、神經膠 099133987 6 201118081 母細胞瘤（Pu等人Cancer Gene Ther_ 2009 (4):351-61)、肝細 胞癌（Colnot 等人 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2004 Dec 7;101(49):17216-2)、基底細胞癌（Yang 等人 Nat Genet. 2008 Sep;40(9):1130_5)、白血病（Staal，Blood，109, 12,5073-5074, 2007 ; Tickenbrock等人Int. J. Oncol.，33,1215-1221，2008 ; Zhao, Cancer Cell, 12, 528-541，2007)、威爾姆氏(Wilms’s) 腫瘤（Rivera等人Science，315，642-645，2007及Major等人 Science，316,1043-1046，2007)及家族型腺瘤性痣肉病 (Kinzler 等人 Science 253,661-665，1991 及 Nishisho 等人 Science 253,665-669, 1991) ° 已知以下列出的41個化合物係落入於本發明的範圍。
099133987 7 201118081
099133987 8 201118081
099133987 9 201118081
但前文列舉的此等41個化合物皆未知具有允許其適用於 藥理應用的生物性質。 【發明内容】 後文詳細說明中，符號•指示相關取代基所附接的該分子 的其餘部分。 依據本發明之第一態樣，提供一種式(I)化合物，
其中 099133987 10 201118081
或
Ri 為 α、F、OH、 雜烷基氧基； C1-C3烷基 、氧雜烷基、烷基氧基、氧 i係等於0、1或2 ; R2為氫或CrC4線性、分支或環狀烧基； R3可為H’（^-(：3線性、分支或環狀烧基；或尺3與其附接的 碳原子結合可形成側氧基； • z為線性、環狀或分支CrC6院基；線性、環狀或分支Ci_Cs w 烧基隸、氧雜絲錢、絲倾基、⑨基贿基、或氧 雜炫基胺幾基；Ar2 ; C(〇)-Ar2 ;节基或視需要可經以一個 或多個甲基、乙基、甲氧基或氯基取代之CrC3烧基苯基； 099133987 11 201118081 甲基、乙基、甲氧基或氯
Ari為視需要可經以-個或多個 基取代之5至1〇員雜芳香環； 乙基、甲氧基或氯 ;或丁與其附接的
Ar2為視需要可經以—個 基取代之5至6員芳香環或雜芳香環广 T可為H;CK：3線性、分支或環狀烧基 CH基結合可形成側氧基； 其中任一. 4戈J 5¾患音
固石反所結合的氫原子視需要可經以氟原子取 ，立體異構物及立體異構混合物，但有下列例外
cOLnht)
〇
CH2
L
099133987 12 201118081
099133987 13 201118081 ο
依據本發明之另一態樣，提供一種式⑴化合物 099133987 14 201118081
R^Cl、F、OH、CrC3烷基、氧雜烷基、烷基氧基、氧 雜烷基氧基； i係等於0、1或2 ; R2為氫或Μ4線性、分支或環狀烧基； R3可為Η，Ci-C3線性、分* 足或環狀烷基；或R3與其附接的 099133987 201118081 碳原子結合可形成侧氧基； Z為線[生、％狀或分iCi_C6烧基；線性、環狀或分支Ci-Q 烧基羧基、A魏基絲、絲氧縣、綠麟基、或氧 雜烧基㈣基，Ar2，C(Q)_A]：2 ;节基或視需要可經以一個 或多個曱基、乙基、甲氧基或氣基取代之基苯基； ΑΓι為視需要可經以一個或多個曱基、乙基、曱氧基或氣 基取代之5至1〇員雜芳香環；
Ah為視需要可經以一個或多個曱基、乙基、甲氧基或氯 基取代之5至6員芳香環或雜芳香環； Τ可為Η ; Ci-C3線性、分支或環狀院基；或τ與其附接的 -CH-基結合可形成側氧基； 其中任一個碳所結合的氫原子視需要可經以氟原子取 代；其鹽類、立體異構物及立體異構混合物，用於製備藥物 特別是治療癌症藥物。 >邑合 落入於上式I之範圍内的化合物可呈立體異構形式及 物存在，其係以於環己基部分之相對取代為其特徵。其中 較佳化合物為落入式(la)及(lb)的反式異構物
其中該（0基及Y係如前文定義，及其中任一個碳所結 099133987 16 201118081 合的氫原子視需要可經以氟原子取代。 於一特定具體例，i為〇。 於一較佳具體例，
及Z為c3-c6異烷基或環烷基；線性、環狀或分支crc6烷 基羰基、氧雜烷基羰基、烷基氧羰基、烷基胺羰基、或氧雜 烷基胺羰基。 於又另一具體例，
及Z為C3-C6異烷基或環烷基；線性、環狀或分支(^-(：6烷 基羰基、氧雜烷基羰基、烷基氧羰基、烷基胺羰基、或氧雜 099133987 17 201118081 烷基胺羰基。 於本特定具體例之較佳化合物為下述化合物，其中i為1 ; K為線性或分支CrC3烷基氧基；R2為Η或線性、分支或環狀 CrC4烷基；113與其附接的碳原子結合形成側氧基；
T為Η或線性、環狀或分支CrC3烷基；Z為線性、分支或 環狀烷基羰基、氧雜烷基羰基、烷基氧羰基；及其中 任一個碳所結合的氫原子視需要可經以氟原子取代。 以如下列舉的54個化合物為最佳： 099133987 18 201118081
099133987 19 201118081
099133987 20 201118081
099133987 21 201118081
[化合物之合成] 雖然並非市售，但依化合物的確切性質，本發明化合物可 以通用反應圖1-13獲得，其中R!、R2、R3、Y、Τ、Ζ、η及i 係如式(I)定義。 式la化合物可依據反應圖1方法A製備。
099133987 22 201118081 [反應圖1方法A]
-CC^CCV —妹从。 R2 0 11 R2 γ 結構通式2之酐或為市售或可自適當經取代之苯胺類^^合 成，合成方式係經由苯胺類1與CDI (1，1-羰基二咪唑）、三光 氣(碳酸貳（三氯甲基）酯）或氯曱酸乙酯，類似先前報告的方 法反應而合成（例如參考Ν.Α. Abood等人Bi〇〇rg. Med. Chem.
Lett.，7, 16, 2105-2108, 1997)。酐2可與4-胺曱基-環己烧羧酸 曱酯’於鹼存在下反應獲得化合物5。4-胺曱基-環己烧叛酸 曱酿可以類似所報告的方法之方式合成（例如參考 WO07064273)。通式5化合物也可始於相對應之硝苯曱酸3 合成’确苯曱酸3或為市售或可藉市售硝苯曱酸的官能化獲 099133987 23 201118081 得。通式5化合物可與CDI或三光氣反應獲得式6化合物’其 可使用標準程序而水解成為相對應酸7。然後此等酸可與胺 於適當偶合劑諸如CDI、HATU存在下反應而獲得化合物8。 化合物8最終可於強鹼存在下經烷化而獲得化合物η。 化合物11也可如下獲得，經由烷化中間產物6，獲得中間 產物9，其然後經水解成為相對應之酸10，及然後與胺偶合 而獲得化合物11。 式la化合物也可依據反應圖2報告的方法b製備。此種方法 中’4-胺甲基-環己烧緩酸丨2之N-保護接著為醯胺偶合而獲 得化合物14 ’及脫保護獲得通式15之胺類。胺類15可與靛紅 酐（isatoic anhydride)反應而獲得中間產物丨6，其如前文說明 然後可經由與CDI環化而轉成式17化合物，及最終經炫化而 獲得式18化合物。 [反應圖2 :方法B]
式lb化合物可依據反應圖3報告的方法c製備。 099133987 24 201118081
依據反應圖1方法A合成的通式7或10之酸可與經單一保 護的二胺反應。隨後，保護基的移除可獲得化合物19或21。 然後經由中間產物19或21與醯氣類或酐類，於鹼存在下的直 接反應，或經由於熟諳技藝人士已知之標準偶合劑存在下， 與酸類反應可獲得通式lb化合物。另外，中間產物19或21 可藉熟諳技藝人士已知之其它方法而官能化，諸如還原胺 化、烧化、巴克沃(Buchwald)偶合、芳香族親核取代、或與 異氰酸酯直接反應。式lb化合物此處R2=H最終可使用適當 烷化劑及強鹼諸如NaH烷化獲得化合物此處R2=烷基。 [反應圖3 :方法C]
099133987 25 201118081 通式5化合物與甲酸於高溫反應獲得式23化合物。S旨水解 獲得化合物24’其可於適當偶合劑存在下與胺反應而獲得通 式25化合物。 [反應圖4 :方法D]
式Id化合物可依據反應圖5報告的方法E製備。
經適當取代之N-經保護之失胺基酸與通式15化合物此處 Y係如式I定義，使用標準偶合劑反應而獲得式26化合物，其 然後可經脫保護’及與CDI反應而獲得式28化合物。然後該 式化合物可使用標準方法，經烧化而獲得化合物29 ’此處 R2=院基。 [反應圖5 :方法E]
099133987 201118081 式Ie化合物可依據反應圖6報告的方法F製備 R3
結構式15化合物與經適當取代之硝芳基化八物3 、 化合物33 原胺化反應獲得化合物31。硝基使用標準程序還原声〜 胺類32，其可與CDI反應獲得結構通式33化合物 最終經烷化而獲得結構式34。 [反應圖6 :方法F]
XR3
μ 式If化合物可依據反應圖7報告的方法G製備
(R<XX 4-胺曱基·環己烧麟甲g旨與適當硝i苯或經取代之氯硝 吡啶反應，獲得通式35化合物，其然後可使用標準還原方法 而還原成4胺類36。經取代之魏苯或經取代之氣硝d比咬 為市售可得，或已經描述於參考文獻，或可使用標準程序合 成。36與〇〇1或三光氣環化，獲得通式37化合物。此型现 合物然後經水解成㈣應酸38，及與胺偶合而獲得通式％ 099133987 27 201118081 化合物。然後經由式39類似化合物的糾振得化合物40。 另外式40牝合物可始於化合物37獲得，其町經烷化而獲得 中間產物41。該酸之水解及然後偶合胺，#得化合物4〇 ° 此外，、结才冓式40化合物可始於胺15獲得。鎖化合物43可經 還原成相對應的二笨胺，及然後與CDI或多光氣反應d卡 唑44。化合物此處R2=烧基，諸如40然後外敏由使用適田烧 化劑及強驗嫁化獲得。 [反應圖7 :方法0]
099133987 28 201118081 高鄰苯二曱酸酐類45與4-胺曱基-環己烷羧酸曱酯於乙 酸，於回流溫度反應，獲得化合物46。酯水解及醯胺偶合， 獲得結構通式48化合物。 [反應圖8 :方法H]
式Ih化合物可依據反應圖9報告的方法I製備。 化合物5與溴乙醯氯反應及進一步於鹼存在下環化，獲得 式49中間產物，其可以一步驟式烷化及酯化而獲得中間產 物，諸如50。酸49與胺直接偶合，獲得化合物53此處R2=H。 另外，酯50之水解及與胺偶合，獲得化合物52此處R2=烷基。 099133987 29 201118081
式Ii化合物可依據反應圖10報告的方法L製備。
Y
R2 [反應圖10 :方法L]
經取代之氟硝苯與4-胺甲基-環己烷羧酸甲酯反應獲得化 合物54,其可於標準條件下還原。結構通式55化合物然後可 099133987 30 201118081 與溴乙醯氣反應，及然後與鹼反應而獲得57,其可經烷化及 水解（或直接水解，R2=H)。酸58可與胺於偶合劑存在下反 應而獲得酿胺59。 式II化合物可依據反應圖u報告的方法M製備。
[反應圖11 :方法M]
通式60之酸與4-胺曱基·環己烷羧酸甲酯反應獲得化合物 6卜其可於標準條件下還原。苯胺類⑺可與cm或三光氣環 化而獲得化合物63。士匕等可經烧化及水解（或最終直接水 解’ R2=H)而獲得酸64，其可與胺於偶合劑存在下反應而獲 得醯胺65。 式Im化合物可依據反應圖12報告的方法N製備。
Y 099133987 0 31 201118081 通式66之酸與咮啉反應獲得中間產物67,其可轉抵 π俠成醛类長 68(例如參考Stamos，I. K.等人Tetrahedron Lett, h ，4, 459 1982)。所得醛類與4-胺甲基-環己烷羧酸甲酯之還原扩 應獲得硝胺69 ’其可於標準條件下還原。二胺7〇然， CDI存在下環化獲得化合物71 ’其可經燒化及水解（或最 接水解’ R2=H)。酸72與胺於偶合劑存在下反應而獲:酿= 73。 [反應圖12 :方法N]
式In化合物可依據反應圖π報告的方法τ製備。 (R,)i
(In) [反應圖13 :方法T] 099133987 32 201118081
中間產物酸42與經單〆保護的二胺之反應及隨後保護基 之移除(敘述於方法G)，獲得中間產物74。然後74與醯氯類 或酸類於熟諳技藝人士已知之標準偶合劑存在下之反應，可 獲得化合物75。另外，胺中間產物74可藉熟諳技藝人士已知 之其它方法諸如，還原胺化、烷化、巴克沃(Buckwald)偶合、 芳香親核取代、或與異氰酸酯直接反應而官能化。 [用以識別Wnt傳訊途徑之小分子抑制劑的檢定分析] 首先於Wnt通報子檢定分析’於試管内試驗驗證本發明之 例示化合物之藥理活性。
Wnt-反應性螢光素酶(TCF-螢光素酶（螢火蟲))及Wnt-非 相依性（海腎(Renilla)螢光素酶(TA-海腎))通報子質體（單獨 使用及組合使用）穩定地穿染DBTRG-05MG神經膠母細胞瘤 細胞系（ATCC)，其依據威康信託基金桑格研究所資料庫 (Wellcome Trust Sanger Institute Database)，並未顯示涉及 APC、軸蛋白、及/或β-連環蛋白基因的突變，故被視為具有 完好的Wnt途徑串級。 TCF-螢光素酶：三個4x TCF反應性元體的複本於删除組 構性CMV啟動基因及插入得自普米加公司（pr〇niega)的勞火 蟲榮光素酶(phFL-TK)後選殖入pcDNA3 · 1 /Zeo(+)載體（英維 099133987 33 201118081 卓京公司（Invitrogen))，來測量Wnt/沒-連環蛋白途徑之活 性。所得質體經定序用於品質管制。 TA-海腎：兩個載體(得自英維卓京的pCDNA3.1/Hygro(-)) 及phRL-TK使用限剪酶Mlu 1及BamH 1消化且藉T4-接合酶接 合後形成終組構體，含有hRL(最佳化海腎螢光素酶人密碼 子）的全長cDNA ’帶有於5,端的TA-最小啟動基因及哺乳動 物表達載體pCDNA3.1/Hygro㈠的主幹，其中組構性CMV啟 動基因已經刪除。該組構體完整經定序用於品質管制，以及 用作為細胞數目及毒性的内部標準品。 細胞分別係生長於20微克/毫升吉歐黴素(Zeocin)及20微 克/毫升吉歐黴素加30微克/毫升潮黴素(Hygromicin)。細胞 係以6 5 00細胞/孔密度接種於經聚-d -離胺酸前處理的9 6孔 孔板。 IC50之測定：接種後，細胞與8點（60 μΜ-40μΜ-20μΜ-10μΜ-5/χΜ-1.66μΜ-0.55μΜ-0.185μΜ)稀釋 化合物(0.6% DMSO (ν/ν))共同培養36小時。各化合物於單 一孔板重複三次測試。螢光素酶檢測係使用雙螢光素酶通報 子檢定分析系統（普米加）進行。化合物添加後24小時，移開 培養基’添加30微升lx溶解緩衝液至各孔歷時30分鐘。於各 孔内，添加45微升雙輝光(Glo)螢光素酶試劑（普米加），經1 秒延遲後，使用密石史(Mithras) LB940儀器檢測螢光素酶1 秒。螢火蟲螢光素酶定量後，添加45微升雙停止及輝光試劑 099133987 34 201118081 (普米加）至各孔，使用前述相同參數檢測螢火蟲、海腎。 資料係以對螢火蟲螢光素酶及海腎螢光素酶分別占對照 的百分比表示；數值係使用XLFit版本4 2，以四參數雙曲函 數(XLFit模型205)計算。 二次篩選係使用螢光素酶生化檢定分析，允許識別直接作 用在酶（螢光素酶調節因子及/或淬熄因子）的化合物，而非 Wnt途徑的真正抑制劑。 螢光素酶檢定分析：量化（Quantilum)重組螢光素酶（普米 加）於含1毫克/毫升乙醯化BSA的lχ細胞培養溶解試劑（普 米加)稀釋1Q6倍。然後5微升化合物稀釋液(終1〇 混合35 微升經稀釋的量化重組螢光素酶於％孔白孔板。各孔内添加 2 0微升L A R1 (得自普米加的螢光素酶檢定分析試劑），使用 密石史LB940儀讀測螢光素酶咏。各化合物係於兩片不 同複本細胞孔板上於單—資料點測試。資料係以陰性對照 (DMSO)的百分比表示。 [其它檢定分析] 式&内。式’驗測试本發明化合物對腫瘤細胞系生長抑制 之藥理活性°此等細胞系例如以神經勝母細胞瘤（諸如 DBTRG讀G)或大腸直腸癌（例如卿1、腦⑽為代 表癌、月l勺不同基因背景將協助瞭解化合物係在途徑的哪 .-個層面發揮作用。若細胞載有截頭縱等位基因，則影響 催毁複體的活性；若細胞载韩·連環蛋白基因的功能突變增 099133987 35 201118081 益，其妨礙/3-連環蛋白的分解，如此導致下游基因的組構性 活化。有許多檢定分析可資應用於測試生長抑制性用。此等 檢定分析包括所謂軟瓊脂檢定分析（Freedman等人Cell 3 (1974), 355-359及Macpherson 等人Virology 23 (1964)，ρρ· 291-294)，藉此，生長抑制並未仰賴細胞的黏著至進行檢定 分析的各孔的塑膠材料。 [軟瓊脂非貼附性(anchorage independent)檢定分析] 於單獨載劑存在下或化合物(0.6% DMSO (v/v))存在下， DBTRG細胞播種於24孔格式。各孔係由兩種丨复脂層組成： 底層由0.6%瓊脂組成，而頂層由ο.%%瓊脂加細胞及化合物 組成。接種當日，細胞(每孔2500個）與7點稀釋化合物培養， 群落於三週後使用MTT溶液〇/n染色評分。群落的拍照及計 數係使用凝膠計數（GelCount)儀器（英國牛津光學尼克 (Opmrnix))進行。用於IC50測定，資料係以對照的百分比表 以四參數雙曲函數(XLFit模 示，數值係使用XLFit版本4.2，以四 型205)計算。
病作活體試驗測試。此等動物研究模型包括紐細胞係皮下 植入或原位植入。 [配方及投予] 式I化合物較佳係混合醫藥上可接受之_ 方。一般而言’較佳係以可口 、賦形劑等配 服投予_投H组成物， 099133987 36 201118081 但某些配方也可透過腸道外、靜脈、肌肉、穿皮、、纟<τ<頻、皮 下、栓劑、經鼻或其它途徑投予。 熟諳技藝人士可於本說明書之教示下修改配方，提供特定 投予途徑的多項調配物，而未讓本發明組成物不穩定或有損 其治療活性。更明確言之，本化合物之改性允許其更加可溶 於水或其它載媒劑，例如容易藉明確落入技藝界的技巧範圍 内之微小修改（鹽調配物、酯化等）達成。修改特定化合物的 投予途徑及用法用量來控管本化合物之藥力學用以對病人 獲得最大有益效果，也明確落入於熟諸技藝人士之技巧範 圍。 於某些醫藥劑型’以化合物之前藥形式特別包括酯及驗衍 生物以及多種本化合物之鹽形式為佳。熟諸技藝人士將瞭解 如何方便修改本化合物成為前藥形式來協助遞送活性化合 物至宿主有機體或病人體内的把定部位。具通常技藝人士也 將利用前藥形式的有利藥力學參數（適用時）來遞送本化合 物至宿主有機體或病人體内的靶定部位，因而使化合物的期 望功效最大化。 此等劑型的實際製備方法為已知，或為熟諳技藝人士顯然 易知，舉例言之’參考Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975 °總而言之’欲投予之組成物或調配物將含有可有效缓 解接受治療個體的症狀數量之定量活性化合物。 099133987 37 201118081 雖然本發明化合物之人類劑量尚未最佳化，但通常每日却 量係自約0‘05毫克/千克至約100毫克/千克體重。當然，活= 化合物投藥量將取決於接受治療的個體及病況、患病嚴重= 度、投藥方式及計畫、以及處方醫邮的判定。 王 用於本發明之目的，預防性或預防有效量之依據本發明之 組成物（亦即減低病人屈服於病情或病況，或病情或病况將 惡化的風險)係落入於前文對治療有效量陳述之濃度範圍將 且通常係與治療有效量相同。 本發明之若干具體例中，-種或多帛式⑴化合物係组合〜 種或多種其它醫藥活性劑投予。如此處使用「組合」—詞係 指同時投予一個個體的多種藥劑。須瞭解當個體係同時暴: 於兩種（或多種）藥劑時，兩種或多種藥劑被視為「組合」2 予。兩種或多種藥劑各自可依據不同計畫投予；並未要求不 同藥劑的個別劑量係同時投予或於同一個組成物内投予。 確切而言，只要兩種（或多種）藥劑維持於個體體内，則其 視為「組合」投予。 【實施方式】 [實施例] 全部試劑及溶劑皆為市售。空氣及水分敏感性液體溶液係 透過注射器傳送。反應過程係藉薄層析術(TLC)及/或相層析 術-質譜術(HPLC-MS或UPLC-MS)追蹤。對二氣化石夕（默克公 司（Merck) 60 F254)及於254奈米藉紫外光可見化及錳酸鉀 099133987 38 201118081 或水合茚三酮染色而顯示的點進行TLC分析。藉管柱層析術 純化係使用二氧化矽卡匣等電洗提(isolute)急速Si或二氧化 矽（默克60)進行或使用得自拜堤公司（Biotage)之急速純化儀 - 器進行。化合物純度係高於90%。 • 全部核磁共振光譜皆係使用裝配有PFG ATB寬頻探針的 凡利恩(Varian)汞加(Mercury Plus) 400 MHz光譜儀、或裝配 有BBO探針的布克進階(Brucker Avance) AV 600系統600 MHz、或裝配有BBI探針的布克進階AV 400系統（400.13 MHz，4)記錄。 (分析方法） (方法a) 分析性HPLC-MS係使用傑米尼（Gemini) NH C18 3.0微米 2.00x50毫米管柱’使用裝配有瓦特氏（Waters)微質量 (Micromass) ZQ(ES離子化）及瓦特氏PDA 2996的瓦特氏 2795分離模組進行。溫度：40°C。紫外光於215奈米及254 奈米檢測。ESI+檢測係於80-1000 m/z範圍。梯度：0.1 %曱 酸/水及0.1%甲酸/乙腈，帶有梯度95/5至5/95流速1.0毫升/ 分鐘經歷10分鐘。 (方法b) 分析性1^]：(：-]^係使用傑米尼^1"1(：18 3.0微米2.00\50毫 米管柱，使用裝配有瓦特氏微質量ZQ(ES離子化）及瓦特氏 Η)Α 2996的瓦特氏2795分離模組進行。溫度：40。(：。紫外 099133987 39 201118081 光於215奈米及254奈米檢測。ESI+檢測係於80_10〇〇 m/z範 圍。梯度：〇·1%甲酸/水及0.1%甲酸/乙腈，帶有梯度95/5至 5/95流速1.0毫升/分鐘經歷5分鐘。 (方法c) 分析性HPLC-MS係使用X橋（X-Bridge)C18 3.5微米 2.10x50毫米管柱，使用裝配有瓦特氏微質量ZQ(ES離子化) 及瓦特氏PDA 2996的瓦特氏2795分離模組進行。溫度： 40°C。紫外光於215奈米及254奈米檢測。ESI+檢測係於 80-1000 m/z範圍。梯度：0·1°/〇氨/水及乙腈，帶有梯度85/15 至95/5流速0.8毫升/分鐘經歷1〇分鐘。 (方法d) 分析性1^1^-]^8係使用又橋(318 3.5微米2.10\50毫米管 柱，使用裝配有瓦特氏微質量ZQ(ES離子化）及瓦特氏PDA 2996的瓦特氏2795分離模組進行。溫度：40°C。紫外光於215 奈米及254奈米檢測。ESI+檢測係於80-1000 m/z範圍。梯 度：0.1°/。氨/水及乙腈，帶有梯度85/15至95/5流速0.8毫升/ 分鐘經歷5分鐘。 (方法e) 分析性!^!^-]\^係使用管柱耶11(：18 1.7微米2.1\5.00毫 米管柱，使用裝配有瓦特氏SQD(ES離子化)及瓦特氏阿奎堤 (Acquity)PDA檢測器的阿奎堤瓦特氏uplc進行。溫度： 40°C。紫外光於215奈米及254奈米檢測。ESI+檢測係於 099133987 40 201118081 80-1000 m/z範圍。梯度：〇.1%氨/水及乙腈，帶有梯度85/15 至5/95流速：0.8毫升/分鐘經歷3分鐘。 (方法f) 分析性UPLC-^IS係使用管柱BEHC18 1.7微米2.1x5·00毫 米管柱’使用裝配有瓦特氏SQD(ES離子化）及瓦特氏阿奎堤 PDA檢測器的阿奎堤瓦特氏upLC進行。溫度：4〇。〇。紫外 光於215奈米及254奈米檢測。ESI+檢測係於80-1000 m/z範 圍。梯度：0.1%曱酸/水及〇」〇/〇曱酸/乙腈，帶有梯度95/5至 5/95流速：0.6毫升/分鐘。 (方法g) 分析性HPLC-MS :係使用裝配有附有ESI的布克(Bucker) 離子阱伊斯魁(Esquire)3000+，具有蘇別可（Supelco)探索管 柱：150x4.6，5微米的愛吉蘭（Agilent)llOO進行。紫外光檢 測益後區分(50%至MS ESI)。溫度：40°C。紫外光於215奈 米檢測帶有於500奈米參考（4〇〇奈米帶寬）。ESI+檢測係於 50-1000 m/z範圍附有交替MS/MS。梯度：相A :密利-Q (Milli-Q)水含有〇.〇5%(v/v)TFA。相B :乙腈(LC-MS級)含有 〇.〇5%TFA。流速：1毫升/分鐘。梯度：以15分鐘自2〇〇/〇B至 90% B ’以100% B洗1分鐘，其次4分鐘平衡於20〇/〇 B。 (方法h) 分析性HPLC-MS :係使用裝配有附有ESI的布克離子阱伊 斯魁3000+，具有蘇別可探索管柱：150x4.6，5微米的愛吉 099133987 41 201118081 蘭1100進行。紫外光檢測器後區分(50%至MS ESI)。溫度： 40°C。紫外光於215奈米檢測帶有於500奈米參考(400奈米帶 寬）。£31+檢測係於50-100〇111^範圍附有交替]\^/1^。梯 度：相A :密利-Q水含有0.05%(v/v)TFA。相B :乙腈(LC-MS 級)含有〇.〇5%TFA。流速：1毫升/分鐘，紫外光檢測器後區 分（50%至MS ESI)。梯度：以15分鐘自5% B至50% B，以100% B洗1分鐘，其次4分鐘平衡於5% B。 (製備性HPLC方法） (方法a) 製備性HPLC係使用傑米尼NX C18 5微米，l〇〇x21.2，使 用裝配有二進制梯度模組瓦特氏2525泵且搞接至瓦特氏微 質量ZQ25(ES)或瓦特氏2487 DAD之瓦特氏2767系統進行。 梯度0.1%曱酸/水及0.1°/〇曱酸/曱醇。流速：4〇毫升/分鐘。 (方法b) 製備性HPLC係使用X橋C18 5微米，19x150，使用裝配有 二進制梯度模組瓦特氏2525泵且耦接至瓦特氏微質量 ZQ25(ES)或瓦特氏2487 DAD之瓦特氏2767系統進行。梯度 0.1%氨/水及曱醇。流速：17毫升/分鐘。 (方法c) 製備性HPLC係使用X橋C18 5微米，19x150，使用裝配有 二進制梯度模組瓦特氏2525泵且輕接至瓦特氏ms3 100 SQ 或瓦特氏2487 DAD之瓦特氏2767系統進行。梯度甲酸/ 099133987 42 201118081 水及0.1%曱酸/曱醇。流速：17毫升/分鐘。 (方法d) 製備性HPLC係使用X-Terra C18 5微米，19x100，使用耗 接至瓦特氏微質量ZQ25(ES)之瓦特氏2767系統進行。梯度 0.1%氨/水及乙腈。流速：20毫升/分鐘。 (方法e) 製備性HPLC係使用X-Terra C18 5微米，19χ 1 〇〇，使用耗 接至瓦特氏微質量ZQ25(ES)之瓦特氏2767系統進行。梯度 0· 1 %三氟乙酸/水及〇· 1 %三氟乙酸/乙腈。流速：20毫升/分鐘。 實施例1(方法A1):反-3-[4-(4-。密咬-2-基-α底啡_1_羰基)_環 己基曱基]-1H-啥唾琳-2,4-二酮 反-4-[(2-胺-节醯基胺)-甲基]-環己烷羧酸曱酯
於反-4-胺曱基-環己烷羧酸甲酯（21.7克，127毫莫耳）於乙 腈（500毫升）之溶液内，添加碳酸鉀(35克，254毫莫耳）及靛 紅酐(20.7克，127毫莫耳）。反應於7〇°C攪拌隔夜。混合物於 減壓下濃縮’及殘餘物以2〇〇毫升水洗滌及所得固體經過 濾。獲得標題化合物(31.1克，定量產率）呈白色固體。 (3161122乂〇3質量(計算值)[290.37];實測值[1^+11+]=291.4 Lc RT=1.83 (方法b) 099133987 43 201118081 反4 [(2·硝'节醯基胺)基]-環己烧羧酸甲醋
硝苯甲酸(1.8克，10·7毫莫耳)於續酿氯(25毫升)之溶液 回流加熱1小時。反應完錢’於減壓下錄溶#丨及粗產物 以甲苯稀釋及再度濃縮至乾。粗產物於乙醚(8毫升)稀釋及 於0C添加至反胺甲基_環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽與水(5毫 升）、丙_(25毫升）、⑽(25毫升)及TEA(5毫升)之i昆合物。 混合物攪拌30分鐘及最終於減壓下去除溶劑。粗產物於 DCM (5〇毫升）稀釋及以碳酸氫鈉飽和溶液(2x50毫升）及然 後以NaOH 1 M (lx5G毫升)絲。有機層以硫酸鈉脫水，及 然後於減壓下去除溶劑。最後，粗產物於二氧化矽上藉急速 層析術（1:1乙酸乙酯-石油醚)純化獲得標題化合物（1.8克，產 率 52%)。 c16h20n2o5質量（計算值)[320 14];實測值⑽咕+卜切 Lc RT=1.88 (方法b) 'H-NMR(CDC13)： 1.04 (2H, q)； 1.44 (2H, q)； 1.66 (1H, m); 1.98 (2H, d): 2.08 (2H, d); 2.29 (1H，〇; 3_37 (2H，t); 5.89 (1H，寬 m); 7 52 〇Hi d); 7 57 (1H, t); 7.70 (1H, t); 8.08 (1H, d).
反-4_[(2-胺-节醯基胺)-曱基]-環己烷羧酸曱酯 099133987 201118081 反-4-[(2-硝-节g!基胺)-曱基]-環己燒緩酸甲师8克)於含有約 1%冰醋酸(5.5毫升)之曱醉(550毫升)之〇〇1 M溶液使用1〇% pd/c 卡匣(小型卡匣’全氫模式，1毫升/分鐘流速)藉沁庫柏(H_Cube)(沙 - 里斯拿諾(ThalesNan_))接受連續流速氫化。最後，於減壓下去除 . 溶劑’獲得標題化合物呈乙酸鹽(1.9克，定量產率）。 匸161522]^2〇3質量（計算值)[29〇.16];實測值[]^+11+]=291
Lc RT=1.07 (方法b) H-NMR(CDC13): 1.10 (2H，q); 1.47 (2H，q); 1_51 (1H, m); 1.89 (2H,d); 2.03 (2H, d); 2.27 (1H, t,); 3.28 (2H, t); 3.32 (3Hs S); 6.21 (III, % l m); 6.75 (1H, t); 6.78 (1H, d); 7.23 (1H, t); 7.26 (1H, d). 反-4-(2,4-二側氧-l，4-二氫-2H-喹唑啉_3_基曱基）環己烷 羧酸曱酯
於1，1-幾基二味唑(17克，1〇3.5毫莫耳)於丁册(200毫升)之 溶液内’添加反-4-[(2-胺-¥醯基胺)-曱基]-環己烷羧酸曱酯（15 克，51.72毫莫耳)及反應加熱至回流溫度歷16小時。允許混合物冷 卻至至溫及於減壓下去除溶劑。殘餘物以1〇〇毫升水洗滌，沈澱經 過濾。獲得標題化合物(15.9克，產率97%)呈白色固體。 c17h20n2o4質量(計算值)[316 36];實測值[m+h+]=317 1^11丁=1.97(方法1)) 反-4-(2,4-二側氧-μ-二氫_2H-喹唑啉_3_基曱基）環己烷 099133987 45 201118081 羧酸
於反-4-(2,4-二侧氧-1，4_二氫β坐琳-3-基曱基）環己 烷羧酸曱酯（丨5克’ 51.7毫莫耳）於THF (240毫升）及水(60毫 升）之混合物之溶液内，添加UOH及反應於85。(：加熱16小 時。允許反應冷卻至室溫及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解 於100毫升水及水酸化至pH 3。所形成之沈澱經過濾及以1〇〇 毫升乙腈洗滌。獲得標題化合物（11.9克，79%)呈白色固體。 〇161118>12〇4質量（計算值）[302.33];實測值[]^+11+]=303
Lc RT=1.65 (方法b) W-NMR (d6-DMSO): 0.98 (2H，m); 1.95 (2H，m); 1.66 (5H，m); 1.85 (2H，m); 2.08 (1H, m); 3.74 (211，d，J=7.〇 Hz); 7.17 (2H，m); 7.63 (1H，m); 7.90 (III，m). 反_3_[4_(4_嘧啶-2-基-哌啡羰基)_環己基曱基]_1H_喹唑
酉同
HATU, D1PEA DMF 於反_4_(2,4-二側氧-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基曱基）環己 烧羧酸（100毫克，0.33毫莫耳）於DMF (2毫升）之溶液内添加 一異丙基乙基胺（58微升’ 0.33毫莫耳）及HATU(126毫克， 0.33毫莫耳）。混合物於室溫擾拌6小時及然後添加 099133987 46 201118081 基）哌讲。於室溫經16小時後，於減壓下去除溶劑；殘餘物 溶解於2亳升DCM及以2毫升0.4 N碳酸鈉溶液洗務。有機層 經分離’以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。標題化合物（58 毫克’產率39%)係藉沈澱而自曱醇純化。 C24H28N603質量（計算值)[448.5];實測值[M+H+]=449.4 Lc RT=2_85 (方法a) 'H-NMR (d6-DMSO): 1.1 (2H, m); 1.27 (2H, m); 1.65 (4HS m); i.72 (1H, m); 2.58 (1H, m); 3.51 (4H, m); 3.68 (4H, in); 3.77 (2H, d, J= 7.1 Hz). 6.63 (1H, t, J=4.7 I-Iz); 7.17 (2H, m); 7.63 (1H, m); 7.90 (1H, m); 8.36 (2H, d, J=4.7 Hz); 11.41 (1H, s). ’， 實施例2(方法A2):反-1-甲基-3-[4-(4-苯基-哌畊小幾基)_ 環己基曱基]-1Η-σ奎唾淋-2,4-二酮 反-4-(1-曱基-2,4-二側氧-1,4-二氫-2H-喹唑啉_3_基甲基) 環己烷羧酸
反-4-(2,4-二側氧-1，4·二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基）環己烷 缓酉文甲自曰（1.5克，4.7¾莫耳）於氮氣環境下溶解於無水thf (20毫升）。於〇°C添加NaH (0· 125克，5.2毫莫耳60%於礦油）。 允§午反應混合物達到周圍温度及然後添加曱基辦Gw微 升，5.2毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌24小時，添加數滴 水及於減壓下去除溶劑。殘餘物懸浮於水及添加Η]毫克
NaOH。混合物於100。〇：加熱3〇分鐘。允許溶液達到室溫及以 099133987 47 201118081 6 N鹽酸酸化形成白色沈殿，白色沈殿藉過濾分離（1 〇克， 產率66%) C17H20N2〇4質量(計算值)[316.3];實測值[μ+η+]=317 3
LcRT=3.47 (方法b) 反-1-曱基-3-[4-(4-苯基-哌畊羰基環己基曱基喹 °坐琳-2,4-二酮
—氣喹唑啉 反-4-(1-反-4-(1-曱基-2,4-二側氧_i，4-二 基曱基)環己烷羧酸(65毫克，〇.2毫莫耳)溶解於5毫升1)(：]^。 添加HATU (80毫克，0.2毫莫耳)及混合物攪拌半小時。添加 苯基哌讲(35毫克，0.2毫莫耳)及混合物攪拌過週末。添加2 毫升0.4 Μ碳酸鈉溶液及混合物振搖1〇分鐘。有機溶液經分 離，於減壓下去除溶劑，粗產物藉製備性Ηριχ純化（方二 a)。分離之化合物進一步以乙醚濕磨而去除若干脂肪族雜 質。分離12毫克(產率13%)標題化合物。 C27H32N4〇3質量(計算值)[46〇·6];實測值[M+H+]=461 6 Lc RT=3.83 (方法a)
099133987 48 201118081 實施例3 (方法B):3-[反-4-(4-異丁醯基-哌。井幾基環己 基曱基]-6-甲氧-ΙΗ-喧11 坐琳-2,4-二酮 反-4-(第三-丁氧羰基胺-甲基)-環己烷羧酸
於反-4-胺曱基-環己烷羧酸(5.0克，31.8毫莫耳）於水(30毫 升）及二噚。山（30毫升）之溶液内添加NaOH(2.5克，63.7毫莫 耳）。混合物冷卻至0°C及添加二碳酸二第三丁酯（10.4克，48 毫莫耳）。允許反應溫熱至室溫。4小時後，反應完成及於減 壓下去除溶劑。殘餘物以50毫升水稀釋及以6 N鹽酸酸化至 pH 3。形成之沈澱經過濾及以環己烷洗滌。獲得標題化合物 (8.1克，定量產率）呈白色固體。 'H-NMR(d6-DMSO): 0.84 (2H, m); 1.22 (2H, m); 1.35 (9H, s); 1.67 (2H，m); 1.85 (2Ιΐ，m); 2.07 (1H，m)，2.73 (2H，l J=6.4 Hz); 6.78 (IH, m). 2-曱基-1-派啼-1-基-丙小酮
於第三丁基-1-哌畊羧酸酯（5.0克，26.8毫莫耳）於DCM (1〇〇毫升）之溶液内添加三乙基胺（5.6亳升，40.3毫莫耳），混 合物冷卻至〇°C及添加異丁醯氯(4.2毫升，40.3毫莫耳）。允 許反應溫熱至室溫及3小時後反應完成。混合物以50毫升0.4 099133987 49 201118081 Μ碳酸鈉溶液洗滌及然後以5 0毫升飽和氯化銨溶液洗滌。有 機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑，獲得7.0克 4-異丁醯基·哌畊-1-羧酸第三丁酯。產物溶解於100毫升 DCM。添加硫酸(2.91毫升，54.7毫莫耳）及允許反應攪拌16 小時。所形成之沈澱經過濾獲得6.7克標題化合物（96%，產 率） 'H-NMR(d6-DMSO)： 0.97 (6H, d, J=6.72); 2.86 (1H, m,); 3.08 (4H, m); 3.65 (4H, m)； 8.78 (2H, bs). 1-[反-4-(4-胺甲基-環己烷羰基)-哌畊-1-基]-2-曱基-丙_1_ 酮
於反-4-(第三-丁氧羰基胺-甲基)_環己烷羧酸(85克，328 毫莫耳）於DCM (100毫升）之溶液内添加1μ羰基二咪唑 (4.87克30.1宅莫耳)及允許反應授拌2小時。也添加異丁醯 基-旅4(6.95克，27.3毫莫耳)及允許反應於室溫搜摔财 時。混合物⑽毫升水稀釋，㈣有機相及於減壓下去除溶 劑。殘餘物以INNaOH溶液洗條及沈搬經過爐、，獲得8·7克 (21.9毫莫耳）[4-(4-異丁醯基-派畊_1 甲酸第二丁 S旨。所得產物宏紘你Λι •羰基)-環己基甲基]_胺
099133987 50 201118081 得3.85克標題化合物（產率=48%)。
CaHW^O2質量(計算值)[Μ5 4];實測值^也卜2% 9 Lc RT=l.l〇 (方法b) 6-曱軋-1H-本并[d][l，3]e号。井-2,4-二酮
於2-胺-5-曱氧-苯曱酸(1·2克，7毫莫耳)於無水循（5〇毫 升)之溶液内添加三乙基胺（1.〇毫升，7毫莫耳)及混合物冷卻 至0C。然後逐份添加三光氣(2_〇克’ 7毫莫耳)及允許反應達 到室溫及任其㈣18小時。知添加1€升水至混合物及於 減壓下去除溶劑。殘餘物自水中沈殿，獲得13克標題化合 物(96°/。產率）。 'H-NMR (dfi-DMSO)： 3.78 (3H, s); 7.09 (1H, d, J=8.9 HZ)； 7.31 (iH, d, J=2.9 Hz); 7.35 (11-1，dd，J,= 2.9 I-Iz，J2= 8.8 Hz); 11.59 (ih, s) ’ 2-胺-N-[反-4-(4-異丁醯基-哌讲_i_羰基)環己基甲基]甲 氧-苄醯胺
於甲氧-1H-苯并[d][u]十井_2,4_二_6毫克，〇5毫莫 耳）於乙腈(5毫升）之溶液内添加碳酸鉀（14〇毫克，1毫莫耳) 及1_[反-4-(4_胺甲基-環己烷羰基)_哌啡-1-基]-2-曱基-丙-1-觸（H8毫克，〇·5毫莫耳)及反應於机加熱16小時。於減壓 099133987 51 201118081 下去除溶劑，添加5毫升〇·4 Μ碳酸鈉溶液及混合物攪拌H、 時。然後添加5亳升DCM，有機相經收集，以硫酸鈉脫水及 於減壓下去除溶劑。獲得156毫克標題產物（產率=68%)。 C24H36：N4〇4質量（計算值)[444.6];實測值[m+H+]=445.3 LcRT=3.55(方法a) 3-[反-4-(4-異丁醯基-哌畊羰基）_環己基甲基]_6_曱氧 -1H-啥唾琳·2,4-二酮
2-胺-Ν-[反-4-(4-異丁醯基-哌畊_丨_羰基)環己基曱基]_5_曱 氧-苄醯胺（156毫克’ 0.35毫莫耳）及1，丨_羰基二咪唑（130毫 克’ 0.8毫莫耳)於THF(4毫升）之溶液於15〇。〇(25〇瓦）以微波 照射20分鐘。期望產物自反應混合物沈澱及過濾。獲得85 毫克標題化合物(產率52%)。 C25H34N4〇5質量（計算值)[470.6];實測值[m+H+]=471.2 Lc RT=5.37 (方法a) H-NMR(d6-DMSO): 0.97 (6H，d，J=6.6 Hz), 1.09 (2H，m)，1_24 (2H， m), 1.62 (4H, m), 1.72 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.83 (1H, sett, 6.6 Hz), 3.43 (8H, m), 3.76 (2H, d, J=6.72 Hz), 3.77 (3H, s), 7.11 (iHj d, J=8.84 Hz), 7.28 OH, dd, 11=8.84 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.96), 11.28 (1H, s). 貫施例4 (方法Cl): 3-{4-[4-(四氫夫嗔_2-数基)-派讲-l-羰基]-環己基甲基]-111-唾峻琳_2,4-二酉同 4-[反-4-(2,4-二側氧-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基甲基)-環己 099133987 · 52 201118081 院幾基]-π辰啡-1-羧酸第三丁酉旨
於反-4-(2，4-二側氧-1，4-二氫-2Η_喹唑啉_3 _基曱基）環己 烧叛酸(I.5克’ 4.%毫莫耳)於二甲基乙醯胺（10毫升)之溶液 内，添加HATU (1.88克，4.96毫莫耳）及三乙基胺①76毫升， 5.45毫莫耳）及混合物於室溫攪拌丨小時。然後添加第三丁基 -1-哌畊羧酸酯（0.92克，4.96毫莫耳）及反應於室溫攪拌18小 時。於減壓下去除溶劑及殘餘物以〇.4 Μ碳酸納溶液洗條。 獲得標題化合物呈白色固體(2.3克，定量產率）。 C25H34N4〇5質量（計算值）[470.6];實測值[Μ+Η+]=471.3
Lc RT=3.52 (方法b) 3-[反-4-(派讲-1-獄基)-環己基曱基]
於4-[反-4_(2,4-二側氧-1，4·二氫-2H-喹唑啉-3-基曱基)-環 己烧幾基]·•哌畊-1-羧酸第三丁酯（1.16克，2.5毫莫耳)於DCM (10毫开）之溶液内添加硫酸(0·26毫升，5毫莫耳)及反應於室 溫擾拌18小時。反應混合物以毫升〇·4 Μ碳酸鈉溶液洗滌 及有機相經收集及於減壓下濃縮。獲得0.57克標題化合物 (產率63⑹。 53 099133987 201118081 C20H26N4〇3質量（計算值)[370.5];實測值[m+h+]=371 2 Lc RT=1.63 (方法b) 3-{4-[4-(四氫-呋喃_2_羰基）_哌畊_丨_羰基]_環己基曱 基}-111-啥唾。林_2,4-二_
於四氫-2-糠酸(38毫克，0.32毫莫耳)kDCM (3毫升)之懸 浮液内添加U-幾基二_。坐(52毫克，〇32毫莫耳)及混合物 於室溫小時。然後添加3_[反_4_(料]遵基)_環己基 曱基]_1H+坐琳_2,4_二酮_毫克，〇27毫莫耳）及任反應 攪拌18小時。混合物以〇.4 _酸鈉溶液洗條及有機相經收 集及於減墨下濃縮。粗產物藉二氧切管柱純化，以dcm :
MeOH (98:2)洗提。獲得70毫克標題化合物(產率55%卜 C25H32N405質量(計算值)[468.6];實測值[m+h+]=469 3 Lc RT=4.65 (方法a) 1__〇_叫211，叫，丨，24郎，叫]6
(2H, m), 2.53 (1H, m), 3.43 (8H, m), 3.76 (2H, d, J=6.7 Hz)> 3 ?4 'H 4.63 (1H，m), 7_16 (2H，m)，7.62 <1H，m)，7.90 (1H，m>,丨丨·38 s)，）’ 實施例5(方法C2) : 3·[反邻-了縣+^省基環己 基曱基]-1-曱基-1H-噇;唾琳·2,4-二嗣 1_曱基-Η反-4-(派和-幾基）_環己基甲基]_收喹唾淋 -2,4-二酮 099133987 54 201118081
反-4-( 1 -曱基-2,4-二側氧-1，4-二氫_2H_喹唑啉_3-基曱基） 環己院羧酸（1.0克，3.2毫莫耳），DIPEA (560微升，3.2毫莫 耳）’ HATU (1.2克’ 0.32毫莫耳）溶解於2〇毫升DMF。混合 物於至溫攪拌2小時，及然後將μ毫升溶液移入不同燒瓶 内。於此溶液内添加Boc-哌讲(411毫克，2.2毫莫耳）及混合 物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於 DCM及以〇.4 Μ碳酸鈉溶液洗滌。有機相經分離及於減壓下 去除溶劑獲得900毫克粗產物經b〇c保護之中間產物。化合物 谷解於10宅升DCM，添加255微升硫酸及任混合物於室溫授 拌18小時。溶液以Na〇H溶液（1〇% W/W)洗提，有機相經分 離及於減壓下濃縮獲得570毫克(產率80%)標題化合物。 C2iH28N4〇3質量(計算值)[384 5];實測值[Μ+Η+]ϋ3 Lc RT=1.82 (方法b) 3-[反-4-(4-丁醯基_哌畊_丨_羰基)_環己基曱基曱基_ιΗ_ 喹唆啉-2,4-二_
1〇0毫克(〇.26毫莫耳）1·甲基-3-[反-4-(。底4-1-幾基)_環己 土甲基]1H-喹唑啉_2,4_二酮溶解於DCM (3毫升）。添加 微升（0.52毫莖且、_ 笔吴斗）二乙基胺及41微升（0.39毫莫耳）丁醯氯及 099133987 55 201118081 混合物於室溫攪拌隔夜。溶液以0.4 Μ碳酸鈉溶液洗滌 機相經分離及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑及粗產物使 用丙鲷作為洗提賴管柱層析術純化。共分離28毫克(產率 24%)標題化合物。 C2sH34N4〇4質量(計算值)μ54 6];實測值[μ+η+]=455.2 Lc RT=5.5 (方法a)
y Hz), 1.05-1.14 (2H, m), 1.20-»1, m), 1.72 (1H, m), 2.26 (1H, [,d, 7 Hz), 7.28 ΠΙΙ. t. J= 7 Hz), 7·42 (1H，<U= 8 HZ)，7,75 UH，m)，8.02 (IH，m). 實施例6 (方法E): 3-[反-4-(4-異丁醯基-哌讲_1_羰基環己 基曱基]-6-苯基-二氫-嘧啶_2,4-二酮 3 -第二-丁氧幾基胺-3 -苯基-丙酸
於3-胺-3-苯基-丙酸（丨〇克’ 6 〇6毫莫耳)於二崎讪（1〇毫升) 及水（ίο毫升）之溶液内，添加Na〇H (〇48克，12 12毫莫耳) 及二碳酸二第三丁酯（1.98克，9.09毫莫耳）及反應於室溫激 烈攪拌18小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於2〇毫升水 及使用6 N鹽酸溶液沈澱產物至pH 3。固體經過濾及以環己 烧洗務。獲得標題化合物呈白色固體（1.54克，95%)
Cl4Hl9N〇4質量(計算值)[265.3];實測值[M+H+]=266.〇 Lc RT=3.〇7 (方法b) 099133987 56 201118081 (2-{[反-4-(4-異丁醯基-哌讲-1-羰基)-環己基曱基]-胺曱醯 基}·_1-苯基-乙基)-胺曱酿基第二丁酉旨
於3-第三-丁氧羰基胺-3-苯基-丙酸(0.43克，1.63毫莫耳) 於DCM (20毫升）之溶液内，添加1,1-羰基二咪唑（0.24克， 1.48毫莫耳）及反應於室溫攪拌2小時。然後添加1-[反-4-(4-胺曱基_壞己烧緣基）_略α井-1 -基]-2-曱基-丙-1 - S同（0.40克’ 1.36毫莫耳）及混合物於室溫攪拌18小時。混合物以10毫升 0.4 Μ碳酸鈉稀釋，有機相經收集及於減壓下去除溶劑。殘 餘物以20毫升氯化銨溶液洗滌及沈澱經過濾。標題化合物呈 白色固體分離(0.65克，88%產率）。 C30H46N4O5質量（計算值）[542.7];實測值[Μ+Η+]=543_4
Lc RT=3.37 (方法b) 3 -胺-N-[反-4-(4 -異丁酿基-。底11井-1-獄基）-ί哀己基曱基]-3_ 苯基-丙醯胺
099133987 57 201118081 於(2-{[反-4-(4-異丁醯基_哌讲_丨_羰基)_環己基曱基]_胺甲 醯基卜卜苯基-乙基)-胺甲醯基第三丁酯(0.65克，1.21毫莫耳) 於DCM(20毫升）之溶液内添加硫酸(〇 16毫 升’ 3.02毫莫耳) 及混合物於室溫攪拌18小時。混合物以20毫升NaOH 2 N溶 液稀釋及水溶液於減壓下濃縮獲得白色固體。標題化合物以 乙醇萃取。於減壓下去除溶劑獲得〇 13克標題化合物(24%產 率）。 C25H38N4〇3質量（計算值)[442.6];實測值[M+H+]=443.3 Lc RT=1.87 (方法b) 3-[反-4-(4-異丁醯基_0底啡小羰基)_環己基曱基]各苯基_ 一虱_1>街π定-2,4-二 _
3_胺·Ν-[反-4-(4-異丁醯基-旅啡-1-羰基)-環己基甲基]-3- 苯基-丙醯胺（0.13克，0.29毫莫耳）及1,1-羰基二咪唑(〇.1〇 克’ 〇.58毫莫耳）於乙腈之溶液於100。(：（250瓦)使用微波照射 1 〇分鐘。於減壓下去除溶劑及殘餘物以水洗滌及然後以乙醚 洗滌獲得31毫克標題化合物(22%產率）。 C26H36N4〇4質量(計算值)[468.6]; 實測值[M+H+]=469.3 LCRX93(方法 a) 099133987 58 201118081 'H-NMRi^-DMSOil.OO (2H, m), 1.07 (6H, d, J=6.8 Hz)> , 46 (2H m 1,68 (4H, m), 2.34 (1H, m)，2.68-2.94 (3H, m), 3.41 (4H, m), 3 55 (4H m ’ 3.63 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.37 (1H, s), 7.24-7.37 (5H, m). ’ ’ 實施例7 (方法F) : 3-[反-4-(4-環丙烷羰基_哌畊_丨_羰基)環 己基甲基]-3,4-二氩-1H-喹唑啉-2-酮 (4-環丙烷羰基-哌4-1-基)-{反-4-[(2-硝-苄基胺）_曱基]-環 己基卜甲酉同
2-硝苄醛(214毫克，1.42毫莫耳）及(4-胺曱基_環己基)_(反 -4-環丙烧羰基-α辰啡_丨_基)_甲酮（5〇〇毫克，171毫莫耳）於 DCM (1〇毫升）之溶液於室溫攪拌6小時。添加NaBH(〇Ac)3 (900毫克’ 4.27毫莫耳）及反應攪拌18小時。混合物以1〇毫升 水洗蘇及有機相經回收及於減壓下濃縮獲得272毫克標題化 合物（產率45%)。 C23H32N4〇4質量(計算值形M g ;實測值[M+H+]=429.3
Lc RT=1.68 (方法b) {反-4-[(2-胺-苄基胺曱基]-環己基卜(4_環丙烷羰基_哌 讲-l-基)-曱明
099133987 59 201118081 (4-環丙絲基-终卜基>{反冰[(2鲁节基胺)_甲基]-環 ⑷同(272毫克，0.63毫莫耳)及pd(〇Ac)2(7毫克，〇〇3 宅莫耳）稱重置於燒瓶内及使用氮氣沖洗5分鐘。添加卿 (10毫升）’接著添加KF溶液(73毫克，丨26毫莫耳2毫升 水）。然後逐滴添加三乙基魏(_毫升，2 52毫莫耳)及任 反應於至咖攪拌3小時。混合物於m(eelite)床過濾去除 鈀/合液於減麼下遭、缩。殘餘物懸浮於dcm (4毫升）及以水 (4毫升)洗滌。有機相經收集及壤縮，粗產物藉二氧化矽管 柱、，屯化’以Ae〇Et:Me〇H8G:2G洗提，獲得146毫克標題化合 物(57%產率）。 C23H34N4〇2 貝 i(計算值)[398.5];實測值 Lc RT=1.7〇 (方法b) 3 [反4-(4-%丙烷羰基_哌啡-丨―羰基）環己基甲基]_3,4_二 氫-1H-喹唑啉_2_酮
OCXV 0 °^7 {4_[(2_胺-节基胺)-甲基]-環己基Η反-4-環丙烷羰基-哌 讲小基)'曱_(146毫克’ G.37毫莫耳)及1，1-幾基二咪峻(120 毫克，〇·74毫莫耳)於乙腈(5毫升)之溶液於l〇(TC(200瓦)使用 微波照射10分鐘。允許反應冷卻至室溫，產物自混合物中沈 版。固體經過渡及以2毫升水洗蘇，獲得51毫克標題化合物 099133987 201118081 (33%產率）。 C24H32N403 質量(計算值)[424.6];實測值[M+H+]=425.3 Lc RT=4.98 (10分鐘方法） iH-NMRy-DMSO): 0.70 (4H，m)，丨.(>2 (2Fl，叫’ I·3 丨（2H’ 叫丨 66 (5H，m),丨.94 (1H，m)，2.54 (!H, m)，3,15 (2H，山 P 7 64 叫’ 3 34_3,73 (8H， m)，4.37 (2H, s)，6.74 (IH，m)，6.83 (m，m)，7.〇8 (讲 m)，9·08 (IH，S)* 實施例8(方法Gl) : 6-曱氧-1-[反咮啉-4-羰基)_環己基 甲基]-1，3-二氫-苯弁13米α坐-2-酮 及 實施例9(方法G1) : 5-曱氧-1-甲基[反-4-(咮啉-4_羰基)_ 環己基甲基]-1,3-二氫-苯并咪唑 反-4-[(5-甲氧-2-硝-苯基胺)_甲基h環己烷羧酸甲酯
碳酸鉀(9.04克，65.5毫莫耳）添力17炱2_氟-4_曱氧-1_硝-苯 (5.6克’ 32.7毫莫耳)於DMF (20毫井)之;谷液。混合物於室温 攪拌30分鐘及然後添加反_4_胺甲基-環己烷羧酸甲酯（5.60 克，32.7毫莫耳）。反應混合物於5〇°C加熱2小時及然後於室 溫加熱隔夜。於減壓下去除溶劑及喊 毫升)及以水㈣㈣）洗簡後以檸檬酸(2χ職升) 洗蘇。有機溶㈣雜紐水，過濾及藉蒸發絲溶劑獲得 9.6克標題化合物。 C16H22N2〇5質量(計算值)[322 4];實測值[μ+昨如 099133987 61 201118081
Lc RT=1.72 (方法e) 反-4-[(2-月女-5_甲氧_苯基胺)_甲基]_環己烧鼓酸曱酉旨
反-4-[(5-甲氧—2-硝-苯基胺)-曱基]-環己烷羧酸曱酯（800毫 克’ 2.48毫莫耳）溶解於1〇毫升乙酸乙酯混合8〇毫克？心(： (10% ’濕），移轉入埃拉(Eyela)反應器。混合物於5巴氫氣壓 力下放置隔夜’然後溶液通過纖維素過濾，於減壓下去除溶 劑獲得標題化合物呈褐色固體。（7〇〇毫克，產率= 96%) C16H24N203質量（計算值)[292.4];實測值[M+H+]=293.4 Lc RT=l.〇8 (方法e) 反-4-(6-曱氧-2-侧氧-2,3-二氫-笨并咪唑-1-基甲基)環己烷 羧酸曱酯
反-4-[(2-胺-5-甲氧-苯基胺）_曱基]-環己烷羧酸曱酯（5 4 克’ 18.5¾莫耳）溶解於4〇毫升無水丁取。添加1，1-幾基二咪 唑(8.9克，55.5毫莫耳）’及混合物攪拌22小時。添加數滴水 及於減壓下去除溶劑，及粗產物溶解於DCM (100毫升）及以 水、彳甲板酸溶液(2x70耄升）及水洗蘇。有機相經分離，以硫 酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。粗產物使用乙酸乙酯 /環己烷及然後使用乙酸乙酯作為洗提劑通過二氧化矽墊過 099133987 62 201118081 濾。蒸發去除溶劑及殘餘物使用乙酸乙醋/己烧作為洗提劑 藉二氧化矽管柱純化。共獲得3.2克標題化合物（產率= 54%) (：171122^[204質量（計算值)[318.4];實測值|>1+11+]=319.3 Lc RT=1.24 (方法e) 反-4-(6-曱氧-2-側氧-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基曱基)-環己 烷羧酸
LiOH (24毫克，2.4毫莫耳）於水（1毫升）之溶液添加至反 -4-(6-曱氧-2-側氧-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基曱基)-環己烷羧 酸(260毫克，0.8毫莫耳)於THF (2毫升）之溶液。混合物於室 溫攪拌6小時及然後添加5毫升水。於減壓下蒸發去除THF。 使用HC1 6M將pH調整至4，伴以沈澱形成，其然後藉過濾分 離及以DCM洗滌。共分離230毫克(產率92%)標題化合物 C16H20N2〇4質量（計算值)[304.3];實測值[Μ-Η+]=303·3 Lc RT=0.16 (方法e) 'HNMR (CD3OD): 1.14 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.99 (2H, m), 2,24 (1H5 m), 3.70 (2Ht dt J-7.3), 3.80 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J=8.5, j=2.4), 6.73 (1H, d, J=2.3), 6.95 (1H, d, J=8.5). 6-曱氧-1-[反-4-(味。林-4-幾_基)-¾己基曱基]-1,3-二鼠-苯弁 σ米σ坐-2-@同 099133987 63 201118081
6-曱氧-1·[反-4-(咮琳-4-幾基)-環己基甲基]二氣苯并 咪唑-2-酮（100毫克，0.33毫莫耳），三乙基胺(55微升，〇 Z 毫莫耳），HATU (150毫克，0.39毫莫耳)及咪啉(34微升’ 〇|39 毫莫耳)於DCM 2¾升之混合物攪拌4小時。溶液以飽和碳酸 鈉溶液（2毫升）洗滌及然後以水(2毫升）洗滌。有機層經分 離’於減壓下去除溶劑。粗產物使用乙酸乙酯/甲醇（95:5) 作為洗提劑藉管柱層析術純化。使用甲醇濕磨進一步純化獲 得標題化合物（101毫克，產率82%)。 “Η2#3。4質量(計算值)[奶y ;實測值[M+H+]=374 3 Lc RT=0.88 (方法e) 'HNMR (CDCI3)： 1.15 (2H, m), 1.55 (2Π, m), 1.7S-1.87 (4H, ra)f 1.93 (1H, m), 2.41 (IH, m), 3.48 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.64-3.67 (4H, m), 3.70 (2H，d，J=7.2)，3.82 (3Ii, s), 6 56 (1H，d, J=2 4) 6 63 (1H 机 J=8 5, j=2 4) 6.96 (III, d, J=8.5), 8.76 (IH, bs). 5-甲氧-1-曱基-3-[反_4_(咮啉_4_羰基)·環己基曱基]_13_二 氫-苯并咪唑-2-酮
NaH(60%於礦油，丨2毫克，0.3毫莫耳)添加至6-曱氧-1-[反 -4-(咮啉-4-羰基)-環己基甲基丨，3_二氫_苯并咪唑_2_酮（56 099133987 64 201118081 毫克’ 0.15毫莫耳)於DMF (1.5毫升)之溶液。添加曱基埃（19 微升’ 0.3毫莫耳)及混合物於室溫授拌6小時。溶劑經蒸發， 粗產物溶解於2毫升DCM及溶液以水洗滌。有機層經分離， 於減壓下去除溶劑。粗產物使用乙酸乙酯/甲醇（9/1)作為洗 提劑藉管柱層析術純化。分離45毫克（產率78%)標題化合物。 CnHMN3^4質量（計算值)[387.5];實測值[M+H+]=388.5 Lc RT= 1 _ 13 (方法 e) 'HNMR (CDC13)： 1.05 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.62-1.76 (4H, m), 1.82 (1H, m), 2.31 〇H, tn), 3.30 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 3.61 (2H, d, J=7.1), 3.74 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=2.3), 6.56 (1H, dd, J=8.5, J=2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5 Hz). 實施例10 (方法G2): 1-曱基-3-[反-4-(咮啉-4-羰基)-環己基 甲基]·5-三氟甲基_1，3_二氫_苯并咪唑-2-酮 反_4-[(2_硝-5-三氟曱基-苯基胺)-曱基]-環己烷羧酸曱酯
碳酸鉀（1.6克，11.7毫莫耳），2-氟-1-硝-4-三氟曱基-苯(1.22 克’ 5·8毫莫耳)及反-4-胺甲基··環己烷羧酸曱酯（1.00克，5.84 耄莫耳）溶解於DMF (1〇毫升）。混合物於5〇。〇攪拌隔夜。於 減壓下去除溶劑’粗產物溶解於DCM (15毫升）及以水(20毫 升）洗滌及然後以檸檬酸溶液(1M，5毫升）洗滌。有機溶液以 硫酸納脫水，過濾及藉蒸發去除溶劑獲得固體材料。此固體 材料以環己烷洗滌然後以異丙醚洗滌及使用DCM/環己烷 099133987 65 201118081 αυ作為洗提劑藉二氧切管柱純化。分離18克(產率86%) 標題化合物。 dF^O4質量(計算值)[鳩34];實測值[腾+]=3614 LcRT=1.13 (方法e) —(CDCl3);U2(2H,m)jl,〇(2Hmu m)，讀（2H，m)，2.29 (丨H，m)，3·2〇 (2H，仙，>6 6 Hz，鳩叫 3 帅h s), 6.84 (1H, d, J=8.9 HZ), 7.07 〇H) s), 8,6 (,H, bs), 8.27 〇H> d> J=g 9 ^ * 反-4-(2-側氧-6-二甲基_2,3-二氫-苯并口米吐_卜基甲基)_ 環己烷羧酸曱酯
CF
CF
1) Na2S2〇4 二 u咢《山/H2〇 2) COI THF
反-4-[(2-硝-5-三氟曱基-苯基胺曱基]_環己烷羧酸曱酯 (1·8克，5.0毫莫耳）溶解於35毫升二山與25%氫氧化銨之 4:1混合物。添加NaJzO4 (2.6克，15.0毫莫耳）及混合物於 50°C攪拌4小時。蒸發去除溶劑，粗產物溶解於2〇毫升曱醇。 添加4毫升濃(37%)鹽酸及10毫升水及混合物於5〇。(^授拌3小 時及然後於室溫攪拌隔夜。於減壓下蒸發去除曱醇及添加2〇 毫升DCM及5毫升氯化鈉飽和溶液。有機相經分離及溶劑經 去除。粗產物溶解於THF(40宅升）及添加1，1 _数基二咪。圭 (1.62克，10毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶 劑及粗產物溶解於DCM (20毫升）。有機溶液以1〇毫升丨撾鹽 酸洗滌及於減壓下去除溶劑。標題化合物使用乙酸乙醋：環 099133987 66 201118081 己社1作為洗提劑切管柱純化 49%)標題化合物。 。分離0.87克（產率
Cl7Hi9F3N2〇3 質 1(計舅_ Lc RT=1.48 (方法e) 值)[356.35];實測值[m+h+]==357 2 曱基)-環己烷羧酸曱酯 .基 'HNMR (CDCIj)： 1.08 (2u 、 m), 1·96 (2H，m>5 2.21 (1H，m)，3 59’ .^2Π，m)，丨 77 (2H，m)，丨.83 (1H, (2H, m), 7.31 (1H, d, 1=7.4), 9.67 (lH bs)' ^ ^ d，J=7 3)，7 l〇-7 l2 反_4-(3-甲基-2-側氧_6_二t 斤 —鼠甲基-2,3-二氫-笨并咪唑」
反-4-(2-側氧-6-二氟甲基_2,3_二氫_苯并咪啥小基曱基)_ 環己驗酸甲_·87毫克’ 2·44毫莫耳）溶解於無水dmf。 添加NaH(1.95克’ 4.9毫莫耳，60%於礦油）及Mei (0.30毫升， 4.9毫莫耳）’及混合物於室溫攪拌2日。加水及蒸發去除溶 劑。粗產物溶解於DCM (15毫升）及以水（1〇毫升）洗滌。有機 層以硫酸鈉脫水，過濾及去除溶劑獲得0.93克（定量產率）標 題化合物。 C18H21F3N203質量(計算值)[370.37];實測值[M-H+]=369.3
Lc RT=1.58 (方法e) 'HNMR (CDCJ3): 112 (2H，m)，1.39 (2H，m)，1.80 (2H，m)，1·86 (1H， m), 2.00 (2H, m), 2.26 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.73 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz). 反-4-(3-曱基-2-側氧-6-三氟曱基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基 099133987 67 201118081 曱基)-環己烷羧酸
反_4_(3_曱基_2-側氧-6-三氟曱基-2,3_二氫_苯并咪唑·^基 曱基)-環己烧羧酸曱醋（0.93克，2.44毫莫耳)溶解於THF/水(9 毫升’ 2/1)。添加LiOH (129毫克’ 5.4毫莫耳）及混合物於室 溫攪拌隔夜。蒸發去除THF，生成的白色固體藉過濾收集。 分離0.82克(產率94%)標題化合物。 0：171119?3>12〇3質量(計算值)[356.35];實測值[]^_11+]=355 2 1-甲基-3-[反-4-(咮啉-4-羰基)-環己基甲基]_5_三氟甲基 -1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮
反-4-(3_曱基-2-側氧-6-三氟曱基-2,3-二氫-苯并咪唑·丨_基 甲基)-環己烷羧酸(78毫克，0.22毫莫耳），HATU(1〇〇毫克， 0.26毫莫耳）’咮啉(23毫克，〇 26毫莫耳)及三乙基胺(〇 〇4毫 升’ 0.26毫莫耳）溶解於DMS0及混合物振搖隔夜。添加3毫 升氯化録飽和溶液及2毫升DCM，及有機層經分離及以水洗 滌。有機溶劑經蒸發，粗產物使用乙酸乙酯作為洗提劑藉二 氧化矽管柱純化。分離25毫克(產率27%)標題化合物。 C2iH26F3N303質量（計算值)[425.45];實測值[m+H+]=426.4 099133987 68 201118081
Lc RT=1.36 (方法f) 'i-INMR (CDC13): 1.14 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.76-1.84 (4H, m), 1.92 (1H, m), 2.42 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.48 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 3.76 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.39 (ll-I, d, J=8.2 Hz) 實施例11 (方法G3): 6-氯-1-[反-4-(4-環丙烷羰基-哌畊-1-羰基)環己基曱基]-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮 {反-4-[(5 -氮-2-硝-苯基胺）-曱基]-¾己基}-(4-¾丙烧幾基-哌讲-1-基)-曱酮
於（反-4-胺曱基-環己基）-(4-環己烷羰基-哌讲-1-基)-曱酮 (600毫克，2.1毫莫耳）於DMF (5毫升）之溶液内添加碳酸鉀 (565毫克，4.1毫莫耳）及4-氯-2-氟硝苯(360毫克，2.1毫莫 耳），及混合物於90°C加熱4小時。然後於減壓下去除溶劑， 殘餘物以7毫升水洗滌，沈澱經過濾獲得788毫克標題化合物 (78%產率）。 C22H29C1N404質量（計算值）[448];實測值[M+H+]=449
Lc RT=3.75 (方法b) •[反-4-[(2-胺-5-孰l-苯基胺）-曱基]-J哀己基}-(4-ί哀丙烧|E炭基-哌讲-l-基)-曱酮 099133987 69 201118081
{4_[反_(5务2音苯基胺Η基]_環己基Η4舶錢基- 终r壯甲酮(毫克’ U1毫莫耳)溶解於乙酸乙醋(45 毫升）與甲醇(5€升)之混合物，使肢域卡紐用H_庫柏 於連續流_(流速：1毫升/分鐘；溫度：础；氫壓：全氮）。經 -個週舰完全财、，自反應齡轉峻織得毫克標題化 合物(96%產率）。 c22h31cin4o2質量(計算值)[418];實測值[m+h+卜419 LcRT=3.03 (5分鐘方法）。 6-氣-1-[反-4-(4-環丙烷羰基_哌。丼小羰基）環己基曱 基]-1，3-二氫-苯并味唾_2_酮
{反4 [(2-胺-5-氯·苯基胺)_甲基]_環己基}_(4_環丙烧羰基_ 哌讲小基)-曱酮(448毫克，1·〇7毫莫耳），三乙基胺（0.45毫 升，3.22¾莫耳)於DCM(1〇毫升）之溶液冷卻至〇艺。添加三 光氣（104毫克，0 35毫莫耳），允許反應溫熱至室溫及任其攪 拌18小時。反應以0.4 Μ碳酸鈉溶液稀釋，有機相經收集及 於減壓下去除溶劑。粗產物使用乙酸乙酯-曱醇(9:1)洗提， 099133987 201118081 藉二氧化矽管柱純化，獲得230毫克純質產物(49%產率）。 C23H29ClN4〇3 質量(計算值)[444 97];實測值[M+H+]=445 2 Lc RT=5.53 (10分鐘方法） 'H-NMRCCDCb): 0.74 (2H,m), 0.94 (2H, m), 1.09 (2H, m), 1.52 (2H, ⑻ 1.65 (1H，m)，1.73 (4H，m) U6 (1H m) 194 (1H，m〉，2 39 (ih，3 们 (2H，m)，3_59 (6H，m)，3.62 (2H，d,河.16 Hz)，6.89 (丨 H，d，㈣ 92 叫，6 的 OH, d, J=8.28 Hz), 6.97 (1H, dd5 Jl=1.92 Hz, J2= 8.28 HZ), 8.21 (1H, s). 只鈀例12(方法H) : 2-[反-4-(4-乙醯基-哌啡_i_羰基）_環己 基曱基]-4H-異喹啉-1，3-二酮 反-4-(l，3-二側氧-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基曱基）環己烷 羧酸曱酯
於反-4-胺甲基-環己烷羧酸甲酯（3.〇克，175亳莫耳）於刈 毫升乙酸之溶液内添加高鄰苯二甲酐(28克，175毫莫耳) 及混合物於100 C攪拌18小時。允許反應冷卻至室溫及添加 100毫升水。形成的沈澱經過濾出，以水洗滌及於減壓下乾 燥’獲得2.2克標題化合物(40%產率）
CisH^NO4質量(計算值)[Μ5·4 ;實測值[Μ+Η+Μπ 3 Lc RT=3.48 (方法b) 反-4-(l，3-二側氧-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_基甲基）環己燒 羧酸 099133987 71 201118081 〇ic〇i。孴 οάχγ 反-4-(l，3-二侧氧-3,4-二氫-1H-異喹啉_2-基甲基)-環己烷 羧酸甲酯（2.2克，6.98毫莫耳）溶解於20毫升甲醇，添加5毫 升15% NaOH溶液及混合物於40°C加熱4小時。允許反應冷 卻至室溫，混合物以2 N鹽酸溶液中和及以DCM萃取。有機 相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物自丙酮-水（1:1) 混合物結晶，獲得700毫克期望產物（33%產率）。 C17H19N04質量(計算值)[301.4];實測值[M-H+]=300.5 LcRT=3.17 (方法b) 2-[反-4-(4-乙醯基-哌畊-1-羰基)-環己基曱基]-4H-異喹啉 -1，3-二酮
反-4-(1,3-* —側乳-3,4-一氣-1H-異喧嚇 _2_基甲基)-環己炫1 羧酸（100毫克，0.33毫莫耳）溶解於n，N-二曱基乙醯胺（3毫 升），添加HATU(125毫克，0.33毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (0.06毫升’ 0.33毫莫耳）’任混合物攪拌1小時。然後添加^ 乙醯基哌讲(128毫克’ 0.3毫莫耳），反應攪拌18小時。於減 壓下去除溶劑’殘餘物溶解於2毫升DCM，以2毫升0.4 Μ碳 酸鈉溶液洗滌。有機相經收集及於減壓下去除溶劑。粗產物 099133987 72 201118081 藉二氧化妙管柱純化，以DCM-MeOH (97:3)洗提，及收集含 期望產物之洗提分及進—步藉製備性11]?1^：純化。獲得42毫 克標題產物(31 %產率）。 C23H29N3〇4質量(計算值)[川q ;實測值[m+h+]=412 4
Lc RT=4.78 (方法a) 'H-NMR(CDC13); 1.06 (2H,m)i ι.23 (2H, m)s 1.63 (5H, m), 2.88 (3Hf s) 2.53 (1H, m), 3.29 (8H, m), 3.73 (2H, d, J=6.72 Hz), 4.15 (2H, s), 7.37 (JH, m), 7.45 (IH, m), 7.64 (IH, m), 8 〇3 (1Η> m) 實施例13 (方法n) : 4-[反-4-(4-吡啶-2-基-哌併_丨_羰基)_ 環己基甲基]义^二氫-出-苯并㈨^⑷二吖呼^义二酮 反-4-(2,5-二側氧-1，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二吖呼_4_基甲 基)-環己院敌酸
氣乙醯氣(470微升）於無水DCM (6毫升）之溶液於此於氬 下逐滴添加至反-4-[(2-胺-苯曱醯基胺）_曱基]_環己烧後酸曱 酯乙酸酯（3毫莫耳，0.850克）及TEA (9毫莫耳，1 2毫升）於 無水DCM (44毫升）之經攪拌之溶液内。允許混合物於3〇分 鐘内達到室溫。反應完成後’反應混合物倒入2 ^^鹽酸溶液 (1〇毫升)及以DCM (3x40毫升）萃取。有機層以碳酸氫鈉飽和 溶液（1x30毫升）及鹽水(2x30毫升)洗、/條。最後，於減壓下去 除溶劑。添加NaH (60%於礦油’ 13.5毫莫耳，〇 54克）至該 099133987 73 201118081 粗產物於無水DMF(11毫升）之溶液，及混合物於8〇。〇加熱4 小時，然後允許反應混合物達到室溫。添加飽和氯化銨溶液 (10毫升）至混合物及最終混合物UDCM (2χ20毫升）洗滌及 然後混合物以（2 Ν)鹽酸酸化及以dCM (3χ1〇毫升）萃取。有 機層以鹽水(2x10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水，於減壓下 濃縮及於二氧化矽墊過濾。二氧化矽墊wDCM_Me〇H 95_5 洗3次，全部洗液經收集及於減壓下去除溶劑獲得標題化合 物（0.49克，產率57%)。
CnH2〇N2〇4質量(計算值)[3!6 μ];實測值[m+h+]=3i7 3 LC RT=1.28 (方法i) 'H.NMR(CDC13): 1.09 (2H, q); i.46 (211, q); 1<8〇 (2„^ d); 2.3〇 〇H 〇; 3.57 (2H, d); 3.91 (2H, s)· 7.00 (.H, d); 7.32 (1H, t)； 7.48 (HI, t); 7.97 (!H> d); 8.64 (1H, s). 4-[反-4-(4-»比啶-2-基-旅畊小羰基)_環己基曱基]·3,4_二氫 -1Η-苯并[e][l，4]二吖呼-2,5-二 _
CDI (0.18毫莫耳’ 0.03克)於氬下添加至反_4-(2,5-二側氧 -1，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二吖呼-4-基曱基）-環己烧羧酸 (0.16毫莫耳’ 〇.〇5克)於無水DCM (1毫升）之溶液。於室溫1 小時後，添加I-η比啶-2-基-哌4(0.24毫莫耳，35微升），任反 應混合物於室溫於氬下攪拌隔夜。DCM溶液以水洗滌，於 099133987 74 201118081 減壓下去除溶劑’及粗產物於二氧化矽凝膠使用 DCM/MeOH 95/5作為洗提劑藉管柱層析術純化，獲得45毫 克（產率5 9%)標題化合物。 - C26H3iN5〇3 質量（計算值）[461.24];實測值[M+H+]=462 _ m/z ； LC-RT=8.9 (方法g) 實施例14(方法12) : 1-曱基-4-[反-4-(4-吡啶-2-基-哌畊-1-羰基)-環己基甲基]-3,4-二氫-出-苯并[^][1,4]二吖呼-2,5-二 酮 反-4-(1-曱基-2,5-二側氧-1，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二吖呼 -4-基甲基)-環己烧緩酸曱|旨
反-4-(2,5-二側氧_1，2,3,5-四氫-苯并1>][1,4]二吖呼-4-基曱 基)-環己烷羧酸(0.54毫莫耳’ 0.17克）於無水DMF(4毫升）於 氬下之經攪拌之溶液循序添加Mel(5.4毫莫耳，0.34毫升）及 碳酸鈉（3.2毫莫耳，0.34克）。混合物於100°C微波照射1.5小 時。反應完成後，混合物以DCM (5毫升）稀釋及以水(2x10 毫升）洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發去除 溶劑。最後，粗產物於二氧化矽(AcOEt-ETP梯度自20:80至 50:50)藉急速層析術純化獲得標題化合物（〇.〇9克，產率 099133987 75 201118081 50%) 〇 C19H24N204質量（計算值)[344.17];實測值[Μ+Η]+=345.4 LC RT=1.79 (方法i) 'H-NMRiCDCb): 1.1 i (211, q)； 1.47 (2H, q); 1.81 (1H, d); 2.01 (2II,t); 2.2B (1H, t); 3.41 (3H, s); 3.57 (2H} d); 3.74 (3H, s); 4,01 (1H, d); 7.23 (1HS d); 7.33(1H, 1); 7.54 (III, t); 7.89 (1H, d). 反-4-(1-甲基-2,5-二側氧-1,2,3,5-四氫-苯并[e][l,4]二0丫呼 -4-基曱基)-環己烧魏酸
LiOH (0.77毫莫耳，0.02克）添加至反-4-(1-曱基-2,5-二側 氧-1，2,3,5-四氫-苯并[e][l，4]二吖呼-4-基甲基)-環己烧羧酸 曱醋（0.64毫莫耳，0.22克）於1:1二哼咄/水（16毫升）之溶液置 於0°C。於〇°C經1小時後，移開冰浴及允許混合物達到室溫。 反應混合物以DCM(1><20毫升）洗條。於水層添加2 N鹽酸至 酸性pH，然後以DCM (3x15毫升）萃取。有機層以鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物 (0.18克，產率 85%)。 <：181122]^2〇4質量（計算值)[330.16];實測值[]^+11]+=331.3 LC RT=1.41 (方法 i) 'H-NMR(CDCl3): 1.42 (2H, q); 1.52 (2H, q); 1.77 (2H, t); 2,08 (2H,t)； 2.32 (1H, t); 3.41 (3Hf s); 3.57 (2H, d); 4.08 (1H, d); 4.01 (1HS d); 7.21 (111^ d); 7.30(1H, t); 7.54 (1H, t); 7.91 (1H, d). 099133987 76 201118081 1-甲基-4-[反-4-(4-。比。定 基]-3,4-二氫-1Η-苯并[e][l4] -2-基-σ辰讲_ 1 _数基）_環己基曱 二吖呼-2,5-二酉同
固體CDK0」8毫莫耳，〇〇3克)於氮下添加至反邻甲基 -2,5-二側氧],2,3,5，氫_笨并剛，4]二啊冰基甲基)環 己驗酸(0_16宅莫耳，〇.()5克)於無水DCM(1毫升)之溶液。 於室溫經1小時後，添加丨-吡啶—^基―哌讲(〇22毫莫耳，μ 微升）.’及反應混合物任其於室溫於氬下獅隔夜。於減壓 下去除溶劑，粗產物於二氧化矽凝膠使用DCM/Me〇H 95/5 作為洗提劑藉官柱層析術純化獲得42毫克（產率59%)標題化 合物。 C27H33N503^ 計异值）[475·26];實測值[μ+Η]+=476·2 LC-RT二9.8 (方法h) 實施例15(方法Μ) : 1-曱基-3-[反-4-(4-吼咬_2-基-。底讲-1-徵基)-環己基曱基]-1，5-二氫-苯并[d][l，3]二。丫呼_2,4_二酮 反-4-{[2-(2-硝-笨基)-乙醯基胺]-曱基卜環己烷羧酸曱酯
CDI (27.6毫莫耳’ 4.47克）逐份添加至於室溫鄰_石肖苯乙酸 099133987 77 201118081 (27.6毫莫耳’5.〇〇克)於乙酸乙㈣2〇毫升)之麟中的溶液。 任此。物祕1小a寺及然後循序添加4_胺甲基·環己烧㈣ 毫升)之溶液、三乙基胺(72 5毫莫 耳，10愛升）、DCM (5毫升)及丙酉同(5毫升）。終混合物於室 溫授拌隔夜。反應混合物_紙過濾、，過濾溶液以〇 N) NaOH(2x15毫升）洗敍然後以鹽水洗條，有機相以無水硫 酸鈉脫水’於減壓下去除溶劑獲得標題化合物（8 2克，9〇%)。 。17112办2〇5質篁（計异值)[334.17];實測值[]^+1_1]+=335.4 LC RT=1.96 (方法i) 'H-NMR(CDa3): 0.98 (2H, q); 1.47 (2H, q); ,.49 (2H, t); 1.78 (2H, d)-2.01 (2HS d); 2,9 (1H, t); 3.,3 (2H, 〇; 3.65 (3H, s)； 3.83 (2H, s, 5.96 (1H, dj; 7.30(出，寬）；7,49(lH，t);7.51(】H，d););7.64(lH,t);803(IH，d). 反-4-U2-(2-胺-苯基)_乙醯基胺]_曱基}_環己烷羧酸甲酯
反-4- {[2-(2-硝-苯基)_乙醯基胺]-甲基卜環己烷羧酸甲酯（4 克)於甲醇(600毫升)之溶液使用10% Pd/C卡匣（小型卡g，全 氫模式，通量0.6毫升/分鐘，壓力=1大氣壓），藉私庫柏（沙 里斯拿諾)接受連續流速氫化。最後，於減壓下去除溶劑獲得標題 化合物(3.64克’定量產率）。 C17H24N2〇3質量（計算值)[304.18];實測值[m+H]+=305.4 LC RT=1.34 (方法i) 099133987 78 201118081 H-NMR(CDC13): 0.91 (2H, q); 1.41 (2H, q)； ijj d); 1.97 (211, d); 2.19 (1H, t); 3.06 (2ΙΓ，t); 3.49 (2H, s); 3.67 (3H，s>; 5.75 (1H,寬）；6.74 (IH, d); 6.76(1H, d); 7.04(1 H, d); 7.13 (IH, t). 反 _4-(2,4-一 側氧 _1，2,4,5-四氮-苯并[(^][1，3]二〇丫呼-3-基曱 基)-環己烷羧酸甲酯
三光氣（1.3毫莫耳’ 0.39克）於〇。(：於氬下逐份添加至反 -4-{[2-(2-月女-本基)-乙臨基胺]-曱基}_環己烧叛酸甲|旨（2.6毫 莫耳，0.75克）於無水乙腈（20毫升）之溶液。然後混合物於 80 C以微波照射加熱1小時。藉小心加水(2毫升）泮媳過量反 應劑’於減壓下去除溶劑及粗產物於二氧化石夕藉急速層析術 純化(EtOAc-ETP 10:90至50:50)獲得標題化合物（0.24克，產 率 30%)。 (^81122>12〇4質量（計算值)[330.16];實測值[]^+11]+=331.5 LC RT=1.95 (方法 i) 'H-NMRiCDCU)： 0.98 (2H, q); 1.29 (2H, q); 1.54 (IH, d); 1.57 (IH, d); 1.89 (2H, d)； 2.16 (IH, t); 3.64 (3H, s); 3.73 (2H, d); 3.78 (2H, s); 7.06 (1H} d)； 7.2S(IH, t); 7.32(2H, d); 7.78 (IH, s). 反_4-(l-曱基-2,4-二側氧-1，2,4,5-四氫-苯并[廿][1，3]二〇丫呼 -3-基曱基)-環己烷羧酸曱酯
099133987 79 201118081 於反-4-(2,4-二侧氧-1，2,4,5-四氫_苯并[(1][1，3]二吖呼-3-基 曱基)-環己烷羧酸曱酯（1毫莫耳，〇 35克)於無水DMF(6毫升) 於氬下經攪拌之溶液内循序添加碳酸鉀（16毫莫耳，〇 22克) 及曱基碘(2.2毫莫耳，140微升）。混合物於室溫攪拌隔夜。 然後加水（10毫升)及溶液载荷至C18卡匣，以水(3x5毫升）洗 滌然後期望產物以曱醇洗提。於減壓下去除溶劑獲得純標題 化合物(0.29克，產率80%)。 C19H24N204質量（計算值)[344.17];實測值[M+H]+=345.4 LC RT=2.15 (方法i) 'H-NMRCCDClj): 0.82 (2H, q); 1.27 (2H, q)； 1.41 (1H, d); 1.49 (2H, t); 1.87 (2H, d); 3.53 (3H, s); 3.61 (311, s); 3.82 (2H, t)； 7.27 (2H, m); 7.32 (1H, d); 7.43 (1H, t). 反-4-({2-[2-(緩-甲基-胺)_苯基]-乙醯基胺卜曱基)_環己烷 羧酸
LiOH (1.3毫莫耳，〇.〇3克）添加至於〇°C反-4-(1-曱基-2,4-二側氧-1,2,4,5·四氫-苯并[d][l，3]二吖呼-3-基甲基)-環己烷 羧酸甲酯（0.84毫莫耳，0.29克)於二崎4(3毫升)及水(3毫升) 之溶液。混合物於〇。(：攪拌2小時。反應混合物以DCM洗滌， 然後添加鹽酸（1N)至達到pH 1，然後以DCM(3><10毫升)及乙 酸乙酯（3x10毫升）萃取。有機層以食鹽水(2x10毫升）洗滌， 099133987 80 201118081 以硫酸鈉脫水’收集在一起及於減壓下濃縮獲得標題化合 物，定量產率(U29克）。 匸181124]^205質量（計算值)[348.17];實測值[]^[+11]+=349 4 LC RT=1.36 (方法i) lH-NMR(DMSO): 0-82 (2H, q); 1.15 (2H, q)； j.56 (2M, d); 1.85 (2H, d)； 2.09 2.82 (2H，t); 3.00 (3H，s); 3.17 (2H，d); 5.37 〇H，寬）；7.20-5 7.40 (411, m). 1-曱基-3-[反-4-(4-D比咬-2-基-派幾基）_環己基甲 基]-1,5-二氫-苯并[d][l,3]二吖呼-2,4-二酮
反-4-({2-[2-(羧-甲基-胺）-苯基]_乙醯基胺卜曱基>環己烷 羧酸(0.14毫莫耳，0,05克）於磺醯氯(〇8毫升）之溶液回流加 熱1.5小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物於減壓下隔夜。然 後粗產物以5毫升無水DCM_。！毫升此種儲備溶液移入 玻璃小瓶内。添加39微升(0.27亳莫耳）丨_吡啶_2_基-哌讲及反 應混合物任其於室溫於氬下攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及 粗產物藉㈣性HHX(方法d)軌獲得26毫克標題化合物 (產率39%)。 (：2疋33外〇3;質量(計算值)[475 26];實測值[M+H]+=476m/z; LC-RT=11.5 (方法h)，
099133987 81 201118081 己基曱基]-1，3,4,5-四氫-苯并[d][l，3]二吖呼-2-酮 (2-硝-苯基)-乙醛
於2-硝苯基丙酮酸(1.3克，6.22毫莫耳)於無水二哼咄12毫 升之溶液内添加味啉（1.5毫升，17.23毫莫耳）及催化量之 p-TSA。然後所得混合物首先經超音波振盪處理及然後於 120°C於微波條件下加熱30分鐘。於減壓下蒸發去除二, 。山，粗產物於1/1 EtOAc/H2〇 (1〇毫升)激烈攪拌隔夜。有機 層經分離及水相以乙酸乙酯（兩次）洗滌。組合有機層以無水 硫酸鎮脫水及於減壓下去除溶劑。最後，粗產物於二氧化石夕 藉急速層析術純化(ETP至1 ·· 1 ETP/EtOAc)獲得標題化合物 (3.34克，產率64%)。 LC RT= 1.63(方法i) 'H-NMRCCDCb)： 4.12(2H, s); 7.35(111, d); 7.50(1 H, m); 7.64(1H, m); 8.14(1H, d); 9.84(1H, s). 反-4-{[2_(2-硝-苯基)-乙基胺]-曱基}-環己烷羧酸曱酯
(2-石肖-苯基)-乙酸（1克’ 5.98¾莫耳），反-4-胺甲基壞己炫*. 緩酸甲酯鹽酸鹽（1.37克’ 6.58毫莫耳）及TEA (0.92毫升，6.58 099133987 82 201118081 毫莫耳)於無水DCM之溶液於室溫攪拌2.5小時。添加三乙醯 氧硼氫化鈉（2.53克，11.96毫莫耳）及混合物於室溫攪拌25分 鐘。然後添加（2N)鹽酸至酸性pH及水層以DCM萃取。有機 層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌及以無水硫酸鈉脫水，然後蒸發 獲得粗產物。最後粗產物於二氧化矽藉急速層析術純化 (ETP/EtOAc 9/1—0/1)獲得標題化合物（〇 51克，產率：27%)。 (^71124]^2〇4質量（計算值)[320.17];實測值[]^+11+]=321 LC RT=1.56 (方法i) H-NMR(CDC13)·. 0.95 (2H, m); 1.45 (3H? m); 1.85 (2H, d); 1.95 (2H, d)； 2.25 (III, m)； 2.50(2H, dd). 2.90 (2H, m); 3.07 (211, m)； 3.64 (3H, s)； 7.35 (2H, m); 7.50 (1H, m); 7.90 (IH, d). 反-4-{[2-(2-胺-苯基)-乙基胺]_曱基丨_環己烷羧酸甲酯
0.01 Μ反-4-{[2-(2-硝-苯基)_乙基胺]-曱基卜環己烷羧酸曱 醋（2克’ 6.25毫莫耳)於含約1%冰醋酸(6 25毫升）之曱醇(625 毫升)之溶液使用10% pd/c卡匣（小型卡匣，全氫模式，流速 1毫升/分鐘）藉H-庫柏（沙里斯拿諾)接受連續流速氫化。最後， 於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(3 〇7克，定量產率）。 c17h26n2o4質量（計算值)[29〇 2〇];實測值…扭+卜洲 LC RT=1.12 (方法i) 反-4-(2-側氧-i，2,4,5-四氫-苯并[d][1,3]二吖呼_3_基曱基)_ 環己烷羧酸曱酯 S3 099133987 201118081
)=〇 於反’2-(2養苯基)_乙基胺]_甲基}_環己燒㈣甲酉旨 (2.99克’7.97毫莫耳)於乙腈_毫升)之溶液内於代於氮下 以30分鐘時間逐份添加三光氣（153克，5 15毫莫、反應 混合物於__分鐘’溫熱至室溫及額外㈣7小日㈣ 後添加過量TEA ’及形成沈殿。於減壓下去除溶劑，及粗產 物於二氧化韻急速層析術純化獲得標題化合物(Ο克，產 率 59%) 〇 c18h24n2o3質量(計算值)[316 18];實測值[m+h+]=3i7 LC RT=2.16 (方法i) 反-4-(2-側氧-1，2,4,5-四氫-苯并[(1][1，3]二吖呼_3_基曱基)_ 環己烷羧酸
於反-4-(2-侧氧_ι，2,4,5-四氫-苯并[d][l，3]二吖呼-3-基甲 基)-環己烷羧酸甲酯（0.3克，〇·95毫莫耳)於二呤咄(7毫升)之 溶液内，於0°C添加2 N LiOH溶液。反應混合物於攪拌20 分鐘，允許其達到周圍溫度及額外攪拌2小時。然後添加i N 鹽酸溶液至酸性pH，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以 099133987 84 201118081 硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物（0.3克， 96%)。 C17H22N203質量（計算值）[302.4];實測值[Μ+Η+]=303·4 . LC RT=1.75 (方法i) 'H-NMR(d6-DMS0): 0.90(211, m); 1.20(211, m); 1.55(1 H, m); 1.61(211, d); 1.83(2H, d); 2.07(1H, m). 2.90 (2H, in); 3.12(2H, d); 3.40 (2H, m); 6.77 (1H} m); 7.00 (3H, m); 8.40 (1H, s). 3-[反-4-(4 -〇比口定-2-基-痕〇井-1 - _炭基）-壞己基曱基]-1，3,4,5_ 四氳-苯并[d][l，3]二吖呼-2-酮
於反-4-(2-側氧-1,2,4,5-四氫-苯并[d][l,3]二吖呼-3-基曱 基）-環己烷羧酸（52毫克，0.17毫莫耳）於無水DCM (2毫升) 之懸浮液内添加CDI (50毫克，0.31毫莫耳）。所得混合物於 室溫攪拌2小時，然後添加1-吡啶-2-基-哌畊(44微升，0.56 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1.5小時。然後於減壓下去 除溶劑及粗產物藉由自乙腈結晶純化。 C26H33N502 質量（計算值）[447.26];實測值[M+H]+=448 m/z ; LC-RT=6.1分鐘（方法g) 實施例17 (方法T) : 3-[反-4-(4-乙醯基-哌讲-1-羰基)-環己 099133987 85 201118081 基甲基]-5-甲氧-1-曱基4,3-二氫_苯并咪唑_2_酮 反_4-[4-(6-曱氧-3-曱基_2_側氧_2,3_二氫_苯并σ米唾基甲 基)-ί哀己烧幾基]-α底α泮小敌酸第三丁酉旨 HATU, TEA 〇.
八 /vJH, XXh Q
Q
OMF 二乙基胺（0.39¾升，2.77毫莫耳）添加至HATU(1.05克， 2.77毫莫耳）及反-4-(6-甲氧_3_曱基_2_側氧_2,3_二氫_苯并咪 唑-1-基甲基)-環己烷羧酸(08克，25毫莫耳)於DMF(15毫升) 之溶液。混合物於室溫攪拌2〇分鐘及然後添加第三丁基-^ 哌畊羧酸酯（0.47克，2.52毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜， 於減壓下去除溶劑及粗產物溶解於D c M (5 〇毫升）。有機溶液 以鹽酸1Μ(2χ40毫升）洗滌及然後以碳酸氫鈉飽和溶液洗 條。有機溶液以硫酸鈉脫水，過濾及去除溶劑。藉二氧化矽 管柱純化’使用環己烷/乙酸乙酯（8/1)作為洗提劑，獲得標 題化合物(960毫克，78%)。 匸261^38队〇5質量（計异值）[486.62];實測值[]^+11]+=487.4 m/z ; LC-RT=1.46 分鐘（方法 f) 5-甲氧-1-曱基-3-[反-4-(派畊-1·羰基）環己基曱基]_153_二 氫-苯并咪嗤-2-酮 099133987 86 201118081
三氣乙酸（8毫升）添加至反_4_[4_(6_甲氧_3_甲基_2_側氧 -2,3-二氫·苯并㈣-1-基甲基)_環己烧幾基]“底♦小缓酸第 二丁 Sa於DCM(19$升)之溶液。反應於室溫擾拌隔夜及然後 添加ίο毫升水。混合物於減壓下濃縮及添加dcm(2g毫升）。 有機溶液以飽和碳酸氫赠液(2x2G毫朴絲，以硫酸納脫 水’過濾及蒸發去除溶劑獲得標題化合物。 C21H30N4O3 質重（计异值）[386.50];實測值[M+H]+=387 2 m/z ; LC-RT=0.88 分鐘（方法 f) 3-[反-4-(4-乙醯基-哌哄-l-羰基環己基曱基]_5_曱氧―丨一曱 基-1,3-二氫-苯并11米唾-2-酮
5-曱氧-1-曱基-3-[反-4-(哌啡-1-羰基)_環己基曱基]^^-二 氫-笨并咪。坐-2-酮（85¾克，〇.22毫莫耳）溶解於無水DCM (4 毫升）。添加三乙基胺（0.12毫升，〇.66毫莫耳）及乙醯氯(〇 〇2 毫升’ 0.26毫莫耳）’混合物於室溫攪拌隔夜。溶液以飽和 碳酸氫鈉洗滌，有機相經濃縮及粗產物於二氧化石夕管柱使用 乙酸乙酯作為洗提劑純化獲得標題化合物(60毫克，64%)。 099133987 87 201118081 C23H32N404 質量（計算值）[428.54];實測值[M+H]+=429.4 m/z ; LC-RT=1.07 分鐘（方法 f) ^-NMf^CDCb): 1.08-1.20 (2H，m)，1.49-1.58 (2H，m)，1.64-1.90 (5H， m), 2.1 (3hs s), 2.36-2.49 (1H, m), 3.38 (3I-I,s), 3.44-3.50 (4H, m), 3.53-3.64 (4H, m)5 3.70 (2h, d, J- 8 Hz), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, d, J= 2 Hz), 6.64 (1I-I, dd, J= 8 Hz, J= 2 Hz), 6,85 (1H, d5 J= 8 Hz) 表1列舉的實施例18-211(此處*=市售及**=不適用）係依 據第3欄之方法製造或購買及藉NMR(資料未顯示），及 HPLC-MS(第4、6、7及8攔）特徵化。 88 099133987 201118081 分析方法 氺氺 氺氺 純度 氺氺 氺氺 1 實測 MW(M+1) 本氺 1 預期MW 446.6 444.6 停留時間 氺氺 本本 合成方法 * 〇 * 〇 結構式 ν〇^ δ \_y p 實施例 〇〇 σ\ s 6S /.86^-660 201118081
分析方法 氺本 1 ί 1 1 cd 氺氺 純度 氺氺 m 〇\ 氺本 實測 MW(M+1) 木氺 477.6 1 1 預期MW 464.5 476.6 371.4 停留時間 ! 1 氺氺 CN m 氺氺 合成方法 * 〇 c * Ο 結構式 1 ν2〇ζ-〇- Q vo-b a 貫施例 CN 06 Α°°6££Ι660 201118081
分析方法 氺本 cd cd cd 純度 * * 100 100 o\ 實測 MW(M+1): * * 461.6 496.0 482.0 預期MW 378.4 460.6 495.0 481.0 停留時間 氺氺 On τ—Η CN (N m 合成方法 * 〇 Η C t-H < < 結構式 。P Η 8 Wcxo XcJxTCyCno Q 0 o 實施例 (N IT) (N <N 16 /.8631660 201118081
分析方法 cd 氺本 純度 1 S； 氺氺 實測 MW(M+1) 447.9 氺氺 預期MW J i 446.9 476.6 停留時間 1 〇〇 (N 氺氺 合成方法 τ—Η < * 〇 結構式 IP ο 〇/ 0>··，〇Λ 彳 實施例 00 CN 36 Ζ^6επ6§ 201118081
分析方法 cd < 純度 un 實測 MW(M+1) 467.6 441.5 443.5 預期MW 466.6 440.5 442.5 停留時間 r-H cn 卜 CN m <N 合成方法 T—^ u 結構式 an Si 實施例 G\ (N 卜86^-660 201118081 分析方法 cd cd 純度 〇\ wo 實測 MW(M+1) 495.6 413.5 ! i 1 470.6 預期MW 1____ . 494.6 412.5 469.6 停留時間 1________ m m CN 〇\ <N 合成方法 1_ H r-H 結構式 A Q J°4 。甘 實施例 CN Γ〇 m m 寸 6 Z,°°6S1660 201118081
分析方法 cd σ3 cd 純度 〇\ s OO 實測 MW(M+1) 455.6 466.5 481.6 預期MW 454.6 ! 465.5 480.6 停留時間 〇 <N ON (N 合成方法 r—< r-H 結構式 Pw\ v/~v p°1? 實施例 wo m CO -Α86ε-660 201118081 分析方法 cd a 純度 〇〇 On 00 實測 MW(M+1) 491.6 491.6 預期MW 490.6 490.6 停留時間 Ο) 1—Η o CN 合成方法 r-H 結構式 ΛΕ 實施例 00 m 〇\ m 96 /.86-1660 201118081 分析方法 cd σ3 純度 oo 〇\ 〇\ m 〇\ 實測 MW(M+1) 465.6 413.5 468.6 448.0 1 預期MW 464.6 412.5 467.6 丨一 ! 447.0 1 1 停留時間 〇\ yr\ H OO (N CN 合成方法 r—^ c < < 結構式 \_Γ~\ n U ^ ^ o 0 M Λ5 0 °=< 0 cf 工n « 〇 0 s Ό 實施例 o r-H m L6 Λ°°6ε-660 201118081 1分析方法 cd σ3 λ 純度 〇\ to 〇\ S； 實測 MW(M+1) 475.6 433.6 447.6 439.5 預期MW 474.6 432.6 446.6 1 438.5 停留時間 Ο m νο νο m in 合成方法 m Ρ-ι PiH 結構式 〇=Η Q 0 Η § Q 0 Η 8, Ο,Ηχ 實施例 S6 Δ°°6ε"660 201118081 分析方法 純度 On ε； 實測 MW(M+1) 465.5 435.5 475.6 預期MW 1 j 464.5 1 434.5 474.6 停留時間 OO in m 合成方法 r-H H < < 結構式 fp f }/Λ_Ρ c>t % 實施例 On 66 /.°°6£-660 s 201118081 分析方法 cd σ3 cd 純度 實測 MW(M+1) 476.0 427.5 457.5 預期MW 475.0 426.5 456.5 停留時間 in 00 — 00 — 合成方法 PQ CN U (N u 結構式 r 0_^ 實施例 <N m m 001 卜°°6εεΙ660 201118081 分析方法 cd cj 純度 <N On 3； 實測 MW(M+1) 1 459.5 471.6 1 預期MWj 458.5 470.6 停留時間 1 Ο ΟΟ 寸 合成方法 PQ PQ 結構式 W -Η 0W1" \Λ 〇=ί 'zr 實施例
Is 卜86£-660 201118081 分析方法 cd (Λ cd 純度 οο ΟΝ οο 實測 MW(M+1) 453.6 449.5 413.5 預期MW 452.6 448.5 412.5 停留時間 m ιή 寸 ιη 合成方法 <Ν U < m Ο 結構式 oHJ-'w0 νίΛ 0 d° W ότ 實施例 00 ιη
SI 201118081 分析方法 σ3 cd cd 純度 § ε； 實測 MW(M+1) 495.6 453.6 427.6 預期MW 1 494.6 1_ 452.6 426.6 停留時間 寸 'Ο 寸 寸 合成方法 ι—Η Η m Ο 結構式 於i Μ ^ 0 實施例 〇\ g
SI ^86^-660 201118081 分析方法 σ3 cd σ3 純度 S： Ον m ΟΝ 實測 MW(M+1) 478.0 1 474.0 495.6 497.6 預期MW 477.0 473.0 494.6 ! 496.6 停留時間 寸 ίη ΓΟ 'Ο 〇\ 合成方法 r-H r-H CN ^Η 結構式 0-0 p Μ 0 (Τ Μ D Μ° 0 cT 〇=5Λχ ΰ 0 >=〇 ρ Ϋ i-Γ 實施例 CN Ό m s Ό 寸 01 /.86-1660 201118081 分析方法 cd σ3 純度 5； & (N 實測 MW(M+1) 487.6 439.6 467.6 r 443.6 預期MW i 486.6 1 438.6 466.6 442.6 停留時間 r-H IT) <N i—H to 合成方法 j 1 < 1¾ (¾ (X| 結構式 O i~v 0 (M 0-0 I cccoYoA〇 CHa O % 8 CCpDY〇X〇 3 實施例 s 00
SI 卜862660 201118081
分析方法 cd σ3 純度 IT) 〇\ 00 Os 實測 MW(M+1) 429.5 455.6 453.6 預期MW 428.5 454.6 452.6 停留時間 — 卜 to 合成方法 < Ph 結構式 七, rf ,Ρ 0-0 實施例 〇 τ-Η <N 901 Ζ,°°6επ660 201118081 分析方法 α 純度 cn οο σ\ 實測 MW(M+1) 493.6 411.5 1 469.6 1 預期MW 492.6 410.5 468.6 停留時間 Ο ΟΟ 寸 m 合成方法 PQ m Ο 結構式 0 Μ° 0 占: 〇-〇 實施例 m 卜01 A°°6£aso s 201118081 分析方法 cd cd 純度 σ\ S； 3： 實測 MW(M+1) 1 511.6 473.5 483.6 預期MW 510.6 472.5 482.6 ! 停留時間 1 04 vd 〇〇 寸· 寸 合成方法 CN U 結構式 If tr 戮· =H x 〇=H-i p l 實施例 r- 00 SOI^°°6£2660 201118081 分析方法 ㈡ σ3 σ3 純度 On 〇〇 〇\ § 實測 MW(M+1) 1 485.6 425.5 i ! 483.6 預期MW 484.6 424.5 482.6 停留時間 CN CN 〇 合成方法 PQ m 〇 結構式 >~<〇 0 °~h \=o P 實施例 〇\ g 601 ζ.86ε-660 201118081 分析方法 cd 純度 S； οο 〇\ 〇\ 實測 MW(M+1) 457.5 489.5 523.7 預期MW 456.5 488.5 522.7 停留時間 m Os (Ν 合成方法 PQ PQ PQ 結構式 ΐ>-{ ρΓ U. \j~\4 Q w D> I 實施例 CN 00 m 00 s
Oil^86^-660 201118081 分析方法 cd a cd 純度 〇\ 〇\ 實測 MW(M+1) 460.0 429.5 ! 443.5 J 473 預期MW 459.0 428.5 442.5 472.5 停留時間 00 寸 Ο ^Τ) 4.99 合成方法 Ph CQ PQ OQ 結構式 C x" 七 ο=Η U-O 七 cT J< 0 ΰ O d; 0-0 實施例 ίη 〇〇 00 oo 00 III /.86^-660 201118081
分析方法 cd 〇3 純度 〇\ 3： 實測 MW(M+1) 402 416 479 443 預期MW 1 ! 401.5 415.5 478.5 442.5 停留時間 5.05 CN in 5.94 5.17 合成方法 < r-H < < 結構式 0-0 ϋ-Ο %。 〇=r<zj 〇〇 實施例 〇\ 00 5； CN 3-£6£:£1660 201118081 分析方法 a a> 純度 100 c\ 00 On 實測 MW(M+1) 457 487 423 預期MW 456.5 486.6 424.5 停留時間 1.09 寸 IT) 1.08 合成方法 CQ CQ m a 結構式 七 fT 0-0 w X o i d0 )z-i ^ K 0-0 1 21 實施例 ro G\ On -I /.86-1660 201118081 分析方法 〇 ίυ ίυ 純度 S； cn 〇\ 〇\ 實測 MW(M+1) I 489 505 479 預期MW 488.6 504.5 ί i I 1 478.5 停留時間 5.95 5.69 6.09 合成方法 < τ—Η < 結構式 0-0 ^0-0 0-0 實施例 Ό ΟΝ S； οο Q\ HI /.863166° 201118081 分析方法 (U <υ <υ <υ 純度 S； 100 i_ S; σ\ 實測 MW(M+1) 1 1 i 443 499 483 ! 494 預期MW 442.5 498.6 ! 484.6 1 495.5 停留時間 5.04 m 寸 1—Η 1 0.97 合成方法 r—Η < τ-Η Η 結構式 Ο. /—ν Ο ^CCyaV^ η 5 0 α-ο Q JrL 〇-〇 實施例 ON 〇\ 100 Η Ο τ—Η 102 -1 ζ.°°6ε-660 201118081 分析方法 <υ Ο (ύ 純度 00 〇\ 00 Os 〇\ 實測 MW(M+1) 487 501 467 481 預期MW 486.6 L 500.6 468.5 482.6 停留時間 1.29 1.45 1.05 ^Η τ·Η 合成方法 r-H PQ PQ 結構式 to ο °=< 0 。彳 0 cT 智 u δ JH- tr 43 0 d。 Lf 實施例 m ο 104 Ο 106 911-6ε£Ι660 201118081 分析方法 〇 <υ 純度 m 〇\ 〇〇 ON οο σ\ 實測 MW(M+1) i 457 473 499 預期MW 458.5 474.5 498.6 i 停留時間 1.37 卜 (N ο 合成方法 τ-Η < 1 < < τ—Η 結構式 dcl U. ^ Ο Η’ 0 d° f ο ο^Ηχ 實施例 107 108 109
All G6££1660 s 201118081 分析方法 <υ CD (ύ 純度 00 〇\ Ό a\ 100 實測 MW(M+1) 499 445 477 預期MW 498.6 445.0 478.5 停留時間 On 〇 5.42 1.26 合成方法 m Ο ΓΟ Ο 結構式 0 ί 〇=<z~l o-ο 6。 *7 ΖΧ δ ^Ογ 6。 ΚΛ ϊ U. 實施例 110 111 112 00!! 卜°°6£-660 201118081 分析方法 <〇 <D 純度 1 100 100 in 100 實測 MW(M+1) 409 1 463 509 ! 1 457 預期MW 408.5 462.5 508.6 i 1_ 458.5 停留時間 1.01 1.21 0.85 r—H 合成方法 < c H t—H 結構式 \ X 孤、 0-0 〇_ § h Η O 卞 ty 0 實施例 113 114 115 116 611 Ζ.°°6επ660 201118081 分析方法 <〇 00 純度 Os ν〇 σ\ 實測 MW(M+1) 507 408 436 預期MW 506.6 407.5 435.5 停留時間 0.87 1 Ή 10.9 合成方法 結構式 0 d° f 0 〇=Ηα: 00 ,(/° f? £ to 〇Λο, 〇、丄 /〇 實施例 117 118 119 0Π 卜86£-660 201118081 分析方法 bX) <υ d> 純度 〇\ On 1 1 100 1 1 100 實測 MW(M+1) 422 498 523 499 預期MW 421.5 497.6 522.6 1_ 1 498.6 停留時間 〇 1.42 m o I 1.37 合成方法 (N c CN u PQ 結構式 i 00 〇xo, 0 | 0-0 y 0 (T 〇=/ z—o 0-0 3lT 0-0 實施例 120 121 122 123 1--6-1660 201118081 分析方法 0> <〇 〇 <u 純度 100 100 100 100 實測 MW(M+1) 513 i 515 481 485 513 預期MW 512.6 1 1 514.6 482.6 486.6 512.6 停留時間 CN Τ"Η 1.68 ΓΟ o 0.87 CN 合成方法 PQ (N u 結構式 ^dccvcrjr Ah, 〇 ch, i , °=( 0 cT oo 0 tr jz-i 〇-0 〇 o=jf 0 p 〇=/^X 0 ij. 〇=^ 2-0 0-0 實施例 124 125 126 111 128 SI £8631660 201118081 分析方法 <D (D <ϋ (U 純度 CN On s σ\ 〇\ 實測 MW(M+1) 497 501 513 483 預期MW 496.6 1 500.6 512.6 482.6 (停留時間 1.33 1.52 (N 1—^ 00 CN H 1合成方法 CN u <N u <N u PQ 結構式 0 cT Ύ 0-0 o o—/ iJ, o=^ 2-6 Ip 0—0 °P °=i 0 0-0 i <1j\s o-o 實施例 129 130 131 132 e- 201118081 分析方法 <υ <υ (D (U 純度 100 00 c\ CN 〇\ 100 實測 MW(M+1) 487 439 455 1 1 457 預期MW 486.6 440.5 454.6 1 456.5 i 停留時間 0.89 寸 1-Η 1.34 1 1.03 |合成方法 CQ r-H Ο 〇 CN o 結構式 ρ 七: \κ 0-0 0、 \· 0-0 0 實施例 133 134 135 _i 1 136 寸 Π^8631660 201118081 分析方法 (U <υ <υ 純度 100 100 1 100 實測 MW(M+1) 1 501 497 478 預期MW 500.6 496.6 477.6 停留時間 i Ί 1.09 Ο CN <Ν Ο 合成方法 (N U CQ Η < 結構式 η 0-0 0 cT 0-0 Μ° 0 ij 0-0 實施例 137 138 139 ς- £863660 201118081 分析方法 〇 (U 純度 100 100 實測 MW(M+1) 508 515 501 預期MW 507.6 514.6 500.6 停留時間 1.56 1.25 Η τ-Η 合成方法 T—Η < CN C CN < 結構式 0-0 Μ 0-0 i , 〇=Γ 0 d° 甘’ u Μ 0 0-0 實施例 140 141 142 201118081 分析方法 (D (ύ CD <D 純度 & 100 100 100 實測 MW(M+1) 455 501 501 1 .. ... 510 預期MW i 1 454.6 1 500.6 500.6 509.6 停留時間 寸 τ™Η τ—Η r-H 1 0.89 1_ <N 合成方法 < PQ PQ PQ 結構式 3 to M Q tr 0-0 〇 M a oo 0 cf c=H-5" 0-0 實施例 143 144 145 146 Α86£-660 201118081 分析方法 (U <U <D <D 純度 100 100 100 \ 100 實測 MW(M+1) 521 437 501 497 預期MW 520.6 ! 436.5 500.6 496.6 停留時間 VO 〇 τ*·Η τ··Η 1 1.28 合成方法 CN c CN c CN c 結構式 $ 0 cT 0=( 2-0 0-0 〇 P i 甘’ 0-0 n u°, 0-0 M° 〇=H-^ 實施例 147 148 149 1 1 150 S-卜°°6£-660 201118081 分析方法 <υ <υ ^-Η 純度 100 100 ! 100 I 100 實測 MW(M+1) 1—__ ... . 501 483 423 1 1 453 預期MW 500.6 482.6 422.5 452.5 停留時間 Η r-H Ο r-H 1.22 00 m 合成方法 ΓΝ| < < CN (Ν c 結構式 1_ 0-0 Μ3 -Ο ο=Κ Ρ χζ (Τ 。冰 Λ 0 χζ cT U° „ y ϋ-Ο 實施例 151 152 153 154 631 56-1660 201118081 分析方法 ^4-( t+H 純度 〇\ 100 100 in ON 實測 MW(M+1) 483 1 L 497 483 i 442 預期MW 482.5 496.6 482.6 441.5 停留時間 1> 1.28 o i—H 0.96 1 合成方法 CN < CN < r-H < m o 結構式 rz 1 cT" Ip 0-0 M° ^0 i or 0=1 2-0 0-0 t>-f \T~\ 0-0 0 d° 實施例 155 156 157 〇〇 ^T) 0-ζ.86ε-660 201118081 分析方法 (D 純度 100 〇\ Os ON 實測 MW(M+1) 487 401 481 485 預期MW 486.6 400.5 482.6 484.6 停留時間 0.89 0.77 (N 1.23 合氚方 T—^ C 5 H c r-H < 結構式 m 5Ό 0-0 〇、 on X \ 〇=H, 0/-° Π3 0 d° u° 0==/^2X r I 實施例 159 160 162 ία ζ^6£-660 201118081 分析方法 C+H 純度 100 100 1 100 實測 MW(M+1) 493 392 -1 423 預期MW 492.5 j i 1_ 391.9 422.5 停留時間 1.37 m 1.25 合成方法 CN 〇 (N o CN < 結構式 % 實施例 163 164 1 165 SI Z.°°6en660 201118081 分析方法 1 純度 100 實測 MW(M+1) 456 389 459 預期MW 455.6 388.5 459.0 停留時間 _ί 卜 σ\ ι—Η (Ν ro r—H 合成方法 <Ν Ο <Ν Ο Ο 結構式 _1 0 ί §C〇T〇 W 1 X" 實施例 166 _i 167 168 e- 201118081 分析方法 <4Η 純度 100 L — 100 1 實測 MW(M+1) 440 j 453 L_ ... 509 預期MW J J 439.6 452.5 508.6 停留時間 1.09 1 1.25 〇\ Ο 合成方法 (N 〇 CN ϋ υ 結構式 0 cT oyO^O·.., 實施例 169 170 171 寸 εΐ Z,S6S1660 201118081 分析方法 純度 ! 1 100 100 100 I Os 實測 MW(M+1) 437 441 441 1 1 1 ! 473 1 預期MW 436.5 440.5 440.5 1___ 一 . ! 1 472.5 停留時間 卜 τ-Η 1.36 m η 1.26 合成方法 CN < CN < CN < <N u 結構式 U. 0 ΧΖ ί 〇J^ 0-0 xz (f 0-0 ^ 丫丫。 實施例 172 173 174 175 s /.86^-660 201118081 分析方法 C4H 純度 100 oo σ\ in 〇\ 實測 MW(M+1) 487 453 1 1 470 預期MW 486.6 452.5 469.6 停留時間 ro 1.28 1.17 合成方法 Cj CN < 結構式 %， HgP Ο ί d 0 xz 甘 tT C( 實施例 176 177 178 9Π /,863166° 201118081 分析方法 «4Η 純度 100 On | 1 實測 MW(M+1) 493 1 ! 433 J 預期MW 492.5 432.9 停留時間 1.33 1.19 合成方法 < CN o 結構式 ra X Qr〇"yU 〇、 务Of Vl X» O 實施例 179 180
Li\ £6£-660 201118081 分析方法 t+H ¢4-( 純度 〇〇 σ\ S； 100 ε； 實測 MW(M+1) 1 1- 392 445 459 1 457 預期MW 391.9 1 444.5 458.6 456.6 停留時間 1_ 1.29 1.21 1.08 1 1.21 合成方法 (N 〇 〇 Η Η 結構式 〇1。 0 5 0 s~f° uir、 〇=r" 0 ί \jS^ 0 ί 實施例 181 182 183 1 1 1 184 1 °°ει Ζ.°°6εει660 201118081 分析方法 1 純度 100 IT) G\ 1 100 1 100 實測 MW(M+1) 495 422 473 1 473 1 預期MW 494.6 421.9 1 472.5 472.5 1 停留時間 2.02 1.25 2.98 1.14 1 合成方法 Η <N a (N c (N c 結構式 _i 0 0^° Vx £ ¥ σ i a 〇=H-5 〇-〇 % ΊΖ & f 0-0 1 實施例 185 186 187 188 6-5631660 201118081 分析方法 ^-1 純度 100 〇\ 〇\ 100 〇\ 實測 MW(M+1) 489 462 452 485 1 預期MW 488.5 461.5 451.5 484.6 停留時間 〇\ CN Ο τ-Η (Ν U0 ι—Η CN Η 合成方法 (N C CN C CN < Η 結構式 XZ ί-/ „ 〇=/ ζ-ο ο—ο cf 0-0 ί Ο χζ d° 〇=< Ζ-Ο 0-0 Ο 0 W 實施例 189 190 Ον ι—Η 192 0-ζ,°°6ε2660 201118081 分析方法 o 純度 100 100 100 100 1 100 實測 MW(M+1) 413 All 492 1 ! 437 1 ! 1 506 1 預期MW 412.4 476.5 491.6 436.5 L_ . .. 1 505.6 停留時間 1.31 1.39 1.02 2.95 (N r—( 合成方法 CN < <N c <N < CN CN 結構式 i-i° „ 0-0 Q 0 0-0 P i-/ „ Q 0 cf i-/ „ V Γ 實施例 m ON r—^ 194 195 196 197 1寸1 /.8631660 201118081 分析方法 純度 S； 100 100 100 實測 MW(M+1) 501 525 471 473 預期MW 500.6 1___ 524.7 470.6 472.5 停留時間 1.25 L_ (N 1.24 <N 合成方法 U CN U rj CN c 結構式 〇 〇=r/ 0 cf 甘 /-° I 〇=P 0 ί 甘 ςΓ° o o=^ 0 甘 〇r P 33 V 0=^ z—〇 0-0 貫施例 198 199 200 201 3寸1 Α86εΠ660 201118081 分析方法 ^4H 純度 1 00 On 100 〇 o 100 實測 MW(M+1) i ______ 1 00 σ\ 430 444 1 I 446 預期MW 1 466.5 429.5 443.5 445.5 1 停留時間 CO CN m τ—H 严1 < 0.99 (N CN 合成方法 CM o H H H 結構式 广 o K 0 ί 5、 0 0 cT X 〇 -r 0 c=r % 實施例 202 203 204 205 £寸1 Ζ.86£Π660 201118081 分析方法 ^4H 純度 00 On Os Os S； 實測 MW(M+1) 537 L __ 414 460 1 425 1 預期MW 536.6 1___ 413.5 459.5 i 424.5 停留時間 0.98 o o ▼-H 1 1.47 合成方法 CN u H H H 結構式 A 0 d° iJ , 〇=/ z-o £ 〇/ch3 實施例 206 207 208 209 寸寸一
卜S6£-6S 201118081 分析方法 ί+Η 純度 100 1_ 100 j 實測 MW(M+1) 509 495 預期MW [ 508.6 1_ I 494.6 1 ! 停留時間 1.18 合成方法 (Ν 〇 (N 〇 結構式 cM Ο 0 ί kjS^ 實施例 210 211 α- Z.S6SI660 201118081 實施例1-211於前述通報子檢定分析之所顯示IC5G值係落 入0.3 μΜ至30 μΜ。於海腎之讀取值，實施例1-211顯示可忽 略的影響。此外，選定之代表性化合物經評比並非螢光素酶 酵素之抑制劑。實施例3、5、10、18、20、21、26、27、29、 37、47、48、56、57、58、59、60、66、7卜 75、77、78、 79、80、92、99、109、116、122、135、136、146、169及 175於軟性瓊脂檢定分析顯示自0.9 uM至30 uM之IC5G值。 099133987 146

Claims (1)

  1. 201118081 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    或 〇 、丁 心為(：1、F、OH、Q-C3烷基、氧雜烷基、烷基氧基、氧 099133987 147 201118081 雜烧基氧基； i係等於0、1或2 ; R2為氫或CrC4線性、分支或環狀烷基； R3可為H; CVC3線性、分支或環狀烧基；或化與其附接的 碳原子結合可形成側氧基； z為線性、環狀或分支CrC6烷基；線性、環狀或分支 烧基跋基、氧㈣基縣、燒基氧録、縣㈣基、或章 雜炫基胺m基；Ar2 ; C(〇)為；f基或視f要可經以一啦 或多個甲基、乙基、甲氧基或氣基取代之q_c戚基苯基； 私為視需要可經以-個或多個甲基、乙基、曱氧基或素 基取代之5至1〇員雜芳香環； Ah為視需要可經以一個或 X夕個曱基、乙基、曱氧基或| 基取代之5至6員芳香環或雜芳香環； Τ可為Η，（^3線性、分支或環狀烧基 -CH-基結合可形成側氧基； 一"丨付接’ 代其::Γ碳所結合的氣原子視需要可經以氣原子卑 代，其鹽類、立體異構物及立體異構混合物，但有下列例外 099133987 148 201118081
    099133987 149 201118081
    099133987 150 201118081
    099133987 151 201118081
    Ph
    2.—種式（I)化合物
    其中
    或
    099133987 152 201118081 心為(：1、F、〇H、Cl_C3烷基、氧雜烷基、烷基氧基、氧 雜烷基氧基； i係等於〇、1或2 ; R2為氫或CrC4線性、分支或環狀烧基； R3可為Η ; CrC3線性、分支或環狀烷基；或&與其附接的 碳原子結合可形成側氧基； ζ為線性、環狀或分支Ci_C6烷基；線性、環狀或分支 烧基縣、氧祕絲基、絲氧、烧絲縣、或氧8 雜烧基胺縣；細；C(Q)為；絲或視f要可經以—個 或夕個甲基、乙基、甲氧基或氣基取代之CIA烧基苯式. ΑΓΙ為視需要可經以—個或多個甲基、乙基、甲氧基^氯 基取代之5至1〇員雜芳香環； 虱 Ah為視需要可經以一 & 1固或多個甲基、乙基、曱氧基或氣 基取代之5至6員芳香環或雜芳香環； ^ T可為Η ; CVC3線性、公± -CH-基纟W氧雜絲後其附接的 其中任一個碳所結合 & An W氧原子視需要可經以氟原子& 代，其鹽類、立體異構物 ？千取 特为y^ .久立體異構混合物，用於製備藥物， 将另〗疋，α療癌症之藥物。 3. 如申請專利範圍第1 項之化合物，其中，i為0。 4. 如申請專利範圍第丨或 員之化合物’其中，一Y為 099133987 153 201118081
    Z為c3-c^絲或環院基；線性、環狀或分支Cl 幾基，、氧雜絲減、料氧、絲胺縣、或氧 基月女羰基，及其中τ係如申請專利範圍第丨項定義。〃、元 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，
    其中K、R2、R3及i係如申請專利範圍第〖項定義。 6.如申請專利範圍第4或5項之化合物，其中，
    r2 其中Ri、R2、R3及i係如申請專利範圍第丨項定義。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中，丨 性或分机-賊基氧基；R2為賊線性、分支或環狀 烧基，與其附接的碳原子結合形成側氧基；
    099133987 154 201118081 T為Η或線性、環狀或分支(^-(：3烷基；Z為線性、分支或 環狀烷基羰基、氧雜烷基羰基、烷基氧羰基；及其中 任一個;s炭所結合的氫原子視需要可經以氟原子取代。 8.如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自下列： 099133987 155 201118081
    099133987 156 201118081
    099133987 157 201118081
    099133987 158 201118081 CHa Ο O HSC、 0难.0^〇\ ; ^O^Cy。、。 9. 如申請專利範圍第2至8項中任一項之化合物，其係用於 治療選自於下列癌症：肺癌、大腸癌、胰癌、乳癌、黑色素 瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤、胃癌、肝細胞癌、基底 細胞癌、白血病、威爾姆氏瘤及家族型腺瘤性痣肉病。 10. —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第2項之化合物 混合醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 11. 一種用於治療自Wnt途徑之抑制作用獲益的疾病、病 況、或功能異常之方法，包含對有需要的個體投予有效量之 申請專利範圍第2項之化合物。 099133987 159 201118081 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 川、 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    099133987 3
TW099133987A 2009-10-07 2010-10-06 Wnt pathway antagonists TW201118081A (en)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140005164A1 (en) * 2011-04-04 2014-01-02 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
WO2013177349A2 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinediones as tankyrase inhibitors
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
RU2737434C2 (ru) 2013-03-13 2020-11-30 Форма Терапьютикс, Инк. Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
EP3028703B1 (en) 2013-07-29 2019-12-04 Kyowa Kirin Co., Ltd. Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
US9475779B2 (en) 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN105693634B (zh) * 2016-03-17 2018-12-11 清华大学 化合物及其用途
US10669242B2 (en) * 2016-06-10 2020-06-02 Venenum Biodesign, LLC Clostridium difficile toxin inhibitors
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020092395A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1 H-BENZO[d]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL) PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE
WO2022086892A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Calithera Biosciences, Inc. Interleukin 4 (il4)-induced gene 1 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006066133A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1896436A2 (en) * 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007064273A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Astrazeneca Ab Phenyl urea derivatives
US8642660B2 (en) * 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms

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