TW201117825A

TW201117825A - Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza

Info

Publication number: TW201117825A
Application number: TW099127135A
Authority: TW
Inventors: Andres G Grandea Iii; Gordon King; Thomas Cox; Ole Olsen; Jennifer Mitcham; Matthew Moyle; Phil Hammond
Original assignee: Theraclone Sciences Inc
Priority date: 2009-08-14
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2011-06-01
Also published as: AU2010282415A1; EP2464383A2; WO2011019932A2; WO2011019932A9; US8974788B2; WO2011019932A3; US20110070235A1; EP2464383A4; JP2015120738A; JP2013501807A; CA2771105A1

Description

201117825 六、發明說明：相關申請案本申請案主張臨時專利申請案USSN 6 1 /234，154 ( 2 009年8月Μ日提出申請）之權益，該申請案之內容以參照方式整體倂入本文。【發明所屬之技術領域】本發明大抵關於流感（influenza )感染之預防、診斷、治療及監測。本發明特別關於包含對抗流感血球凝集素或基質2蛋白之人抗體的組合之組成物。該等組成物可用於醫藥組成物以供預防及治療流感和供診斷及監測流感感染。【先前技術】流感病毒每年感染美國5 %至20 %之人口並導致30，〇〇〇 φ 至50，000人死亡。A型流感病毒感染所造成之疾病的特徵在於彼之循環特性。抗原之漂移及轉換導致每年出現不同的A型病毒株。除此之外，高度致病性毒株進入一般族群之威脅強調流感感染之新穎療法的必要性。大部分中和抗體係以血球凝集素及神經胺酸苷酶蛋白質之多形性區爲標靶。近來的另一硏究重點在於相對不變異之基質2 (M2) 蛋白。以M2爲標靶之中和性單株抗體（MAb )有可能是所有A型流感病毒株之適當療法。硏究發現M2蛋白以同型四聚體之形式形成離子通道， -5- 201117825 此被認爲有助於病毒脫去外殻以進入細胞。在感染後，可在細胞表面發現大量之M2。M2隨後被倂入病毒粒子（ virion)之外殼，其僅佔總外殼蛋白之約2%。M2之胞外結構域（M2e)很短，爲展示在細胞外之胺基端的2至24個胺基酸。目前的抗-M2單株抗體係以此線性序列爲標靶。因此，這些抗體可能無法展現與細胞表現之M2 (包括天然 M2上之構型決定簇）結合的所欲特性。【發明內容】本發明提供診斷性、預防性及治療性之組成物，該等組成物包含對抗流感血球凝集素蛋白之人抗體和對抗流感 M2蛋白之人單株抗體。另外，本發明提供診斷性、預防性及治療性之組成物，該等組成物包含對抗流感血球凝集素蛋白之表位的人抗體和對抗流感M2蛋白之表位的人單株抗體。再者，該等組成物係包含醫藥載劑之醫藥組成物。該等組成物符合該領域長期以來之需求，也就是能強烈地中和流感病毒之感染同時亦能辨識所有流感毒株所共有之蛋白恆定區的醫藥組成物。特定地，本發明提供一種組成物，其包含：（a )與流感病毒之血球凝集素（HA)糖蛋白的表位專一性結合之人抗體：及（b)與流感病毒之基質2胞外域（M2e)多肽的胞外結構域中之表位專一性結合的人單株抗體。在該組成物之特定實施態樣中，該與M2e多肽之表位專一性結合之人單株抗體係 TCN-032 ( 8110) 、21B15、TCN-031 ( 201117825 23K12 ) 、324 1_G23 、 3244_I10、3 243_J07、3259_J21、 3245019、 3244H04 、 3136G05 、 3252C13 、 3255J06 、3420123、 3139_P23 、 3248P18 、 3253_P10 、 3260_D19 、3 362_B1 1或3242_P05。另外，該與HA糖蛋白之表位專一性結合之人抗體係SC06-141、 SC06-255 ' SC06-257 ' SC06-260、 SC06-261、 SC06-262、 SC06-268、 SC06-272、 SC06-296、 SC06-3 0 1 ' SC06-3 07、 SC06-310、 SC06-3 1 4、 SC06-323 > SC06-3 25、 SC06-3 27、 SC06-32 8 ' SC06-329、 SC06- 3 3 1、 SC06-3 32、 SC06-3 3 4、 SC06-33 6、 SC06-3 3 9 ' SC06-342 、 SC06-343 、SC06-344 、CR6141 、CR6255 、

CR6257 、 CR6260 、 CR6261 、 CR6262 、 CR6268 、 CR6272 、CR6296 、 CR6301 、 CR6307 、 CR6310 、 CR6314 、 CR6323 、 CR6325 、 CR6327 、 CR6328 、 CR6329 、 CR6331 、CR6332 、 CR6334 、 CR6336 、 CR6339 、 CR6342 ' CR6343或 CR6344。該HA糖蛋白之表位係可任意選擇地GVTNKVNSIIDK (SEQ ID NO: 1 98 ) 、G VTNK VNS ΠΝΚ ( S EQ ID NO:283

)' GVTNKENSIIDK ( SEQ ID NO:202 ) 、GVTNKVNRIIDK (SEQ ID NO:20 1 ) ' GITNKVNSVIEK ( SEQ ID NO:281)

、GITNKENSVIEK ( SEQ ID NO:25 7 ) 、GITNKVNSIIDK (SEQ ID NO:22 5 )及 KIT S K VNNIV D K ( S E Q ID NO:2 1 6 )。流感血球凝集素（HA)糖蛋白包括HA1及HA2次單位。Η A糖蛋白之示範性表位包括H A 1次單位、Η A2次單位或 ΗΑ1及ΗΑ2次單位二者。選擇性地或另外地，M2e多肽之 201117825 表位係不連續表位。舉例來說，M2e多肽之表位包括在 MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD ( SEQ ID NO: 1)之位置2、5及6處之胺基酸。本發明另提供一種組成物，其包含：（a )經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL)結構域，其中該VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3(CDR1至3)且其中各CDR 包含下列胺基酸序列：VH CDR1: SEQ ID NO: 566、571 、586 、 597 、 603 、 609 、 615 、 627 、 633 、 637 、 643 、 649 、65 8、664、670、3 03、251、242 或 222 ; VH CDR2 ： SEQ ID NO: 5 67、5 72、5 8 7、592、59 8、604、610、616、628 、634 、 638 、 644 、 650 、 655 、 659 、 665 、 671 、 306 、 249 、307 或 221 ； VH CDR3 ： SEQ ID NO: 568、5 73、5 8 8、 593 、 599 、 605 、 611 、 617 、 629 ' 635 、 639 、 645 、 651 、 656 、 660 、 666 、 672 ' 298 、 246 、 290或220 ; VL CDR1 ： SEQ ID NO: 569 、 574 、 577 、 580 、 583 、 589 、 594 、 600 、606 ' 612 、 618 、 621 、 624 、 630 、 640 、 646 、 652 、 661 、667、285、289、245、224 或 219 ; VL CDR2 ： SEQ ID NO: 570、5 7 5、5 7 8、581、5 84、5 90、595、601、607、 613 、 619 、 622 、 625 、 631 、 641 、 647 、 653 、 662 、 668 、 3 05、248、299、22 3 或 231 : VL CDR3 ： SEQ ID NO: 200 、576 、 579 、 582 、 585 、 591 、 596 、 602 、 608 、 614 、 620 、623 、 626 、 632 、 636 、 642 、 648 、 654 、 657 、 663 、 669 -8 - 201117825 、308、247、250、227或280;及（b)經分離之抗基質2 胞外域（M2e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2 e)抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH )結構域及輕鏈可變區（VL )結構域，其中該 VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3 ( CDR1至3)且其中各CDR包含下列胺基酸序列：VH CDR1 :SEQ ID NO: 72、103、179、187、203、211、228、252 、260、2 68、284、293 或 301 ; VH CDR2 ： SEQ ID NO: 7 4 、105、 180、 188' 204、 212、 229、 237、 253、 261、 269 、285 或 294 ; VH CDR3 : SEQ ID NO: 76、107、181 ' 1 89 、197、 205、 213、 230、 238' 254、 262、 270、 286或295 ；VL CDR1 : SEQ ID NO: 59、92、184 ' 192、208、192 、223、241、265 或 273 ; VL CDR2 ： SEQ ID NO: 61、94 、185 、 193 、 209 、 217 、 226 、 234 、 258 、 274或282 ;及 VL CDR3: SEQ ID NO: 63、96、186、194、210、218、 243 ' 259、 267' 275、 291或300〇選擇性地或另外地，本發明提供一種組成物，其包含 :(a )經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區 (VH )結構域及輕鏈可變區（VL )結構域，其中該VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3 (CDR1至3 )且其中各CDR包含下列胺基酸序列：VH CDR1 : SEQ ID NO: 566 、 571 、 586 、 597 、 603 、 609 、 615 ' 627 、 633 、 637 、 643 、 649 、 658 、 664 、 670 、 303 、 251 、 242或222 ; pm. -9 - 201117825 VH CDR2 ： SEQ ID NO: 567、572、58 7、592、598、604 、610 、 616 、 628 、 634 、 638 、 644 、 650 、 655 、 659 、 665 、671、3 06 ' 249、307 或 221 ； VH CDR3 ： SEQ ID NO: 568 、 573 、 588 、 593 、 599 、 605 、 611 、 617 、 629 、 635 、 639 、 645 、 651 、 656 、 660 、 666 > 672 、 298 、 246 、 290或 220 ； VL CDR1 ： SEQ ID NO: 569、574、577、580、583 、5 89、594、600、606、612、618、621、624、630、640 、646 、 652 、 661 、 667 ' 285 ' 289 、 245 、 224或219 ; VL CDR2 ： SEQ ID NO: 570、575、578、581、584、590、 595 、 601 、 607 、 613 、 619 、 622 、 625 、 631 、 641 、 647 、 653 、 662 、 668 、 305 、 248 、 299 、 223或231 : VL CDR3 ： SEQ ID NO: 200 、 576 、 579 、 582 、 585 、 591 、 596 > 602 、608 、 614' 620 、 623 、 626 、 632 、 636 、 642 、 648 、 654 、657 、 663 、 669 、 308 、 247 、 250 、 227或 280 ;及（b) 經分離之抗基質2胞外域（M2 e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2 e )抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH )結構域及輕鏈可變區（VL ) 結構域，其中該VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3(CDR1至3)且其中各CDR包含下列胺基酸序列：VH CDR1 ： SEQ ID NO: 109、112、182、190、206、 214、239、255、263、271、287、296 或 304; VH CDR2 ： SEQ ID NO: 110、 113、 183、 191、 207、 215、 232、 240 、256、264、272、288 或 297 : VH CDR3 ： SEQ ID NO: 7 6 、107、 181、 189' 197、 205、 213、 230、 238、 254、 262 -10 - 201117825 、270 ' 2 8 6 或 295 ; VL CDR1 : SEQ ID NO: 59、92、184 、192、208、192、223、241、265 或 273 ; VL CDR2 ： SEQ ID NO: 61、94、185、193、209、217、226、234、258、 274 或 282;及 VL CDR3: SEQ ID NO: 63、96、186、194 、210、218、243 ' 259、267、275、291 或 300 〇本發明提供一種組成物，其包含：（a )經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL )結構域，其中該VH結構域包含下列胺基酸序歹!] ： SEQ ID NO: 309、313、317、321、325、329、 333 、 337 、 341 、 345 、 349 ' 353 ' 357 、 361 、 365 、 369 、 373 、 377 、 381 、 385 、 389 、 393 、 397 、 401 、 405 、 409 、 199 、 417' 423 、 429 、 435 、 441 、 447 、 453 、 459 、 465 、

471、 477 ' 483、 489、 495、 501、 507、 513、 519、 525、 531、537、543、550、556或562，且其中該VL結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 310、314、318、322、326 、330 、 334 、 338 、 342 ' 346 、 350 、 354 、 358 、 362 > 366 、370 、 374 、 378 、 382 、 386 、 390 、 394 、 398 、 402 、 406 、410 、 414 、 420 、 426 、 432 、 438 、 444 、 450 、 456 、 462 、468 ' 474 ' 480、 486、 492、 498、 504、 510、 516、 522 、528 ' 534、 540、 547、 553、 559或 565;及（b)經分離之抗基質2胞外域（M2e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2e)抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH )結構域及輕鏈可變區（VL )結構域 -11 - 201117825 ，其中該VH結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 44 、277 、 276 、 50 、 236.、 235 、 116 、 120 、 124 、 128 、 132 、136、 140 ' 144、 148、 152、 156、 160、 164、 168 、 172 或176，且其中該VL結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 46、52、118、122、126、130、134、138、142、146 ' 150、 154、 158、 162、 166、 170、 175或 178° 另外，本發明提供一種多價疫苗組成物，其包含此處所述之任一項包含經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段與經分離之抗基質2胞外域（M2e)抗體或彼之抗原結合片段之組成物。選擇性地，該多價疫苗包括與表位結合之抗體，該等表位係本發明之抗體所結合者。本發明之示範性抗體包括但不限於TCN-032 ( 8110) ' 21B15、TCN- 031 ( 23K12 ) 、 3241_G23 、 3244_I10 、 3243_J07 ' 3259_J21、3245_019、3244_H04、3136_G05、3252_C 1 3 、3 2 5 5_J06、3 420_I23、3139 P23、3 24 8_P18、3 2 5 3_P 1 0 、3260_D 19、3 3 62_B11、3 242_P05、SC06-141、SC06- 2 5 5、SC06-25 7、SC06-260、SC06-26 1、SC06-262、SC06-268、SC06-272、SC06-296、SC06-30 1、SC06-3 07、SC06-310、SC06-314、SC06-3 2 3、SC06- 3 2 5、SC06-3 27、SC06- 3 2 8、SC06-329、SC06-3 3 1、SC06-3 3 2、SC06-3 3 4、SC06- 3 3 6 、 SC06- 3 3 9 、 SC06-342 、 SC06-3 43 、 SC06-344 、 CR6141、CR6255、CR625 7、CR6260、CR626 1、CR6262 、CR6268 、 CR6272 、 CR6296 、 CR6301 、 CR6307 、 CR6310 、 CR6314 、 CR6323 、 CR6325 、 CR6327 ' CR6328 -12- 201117825 、CR6329 、 CR6331 、 CR6332 、 CR6334 、 CR6336 、 CR6339、 CR6342、 CR6343及 CR6344。舉例來說，該多價疫苗可能包含下列一或多種表位：GVTNKVNSIIDK ( SEQ ID NO: 1 98 ) 、GVTNKVNSIINK ( SEQ ID NO:2 8 3 )、 GVTNKENSIIDK ( SEQ ID NO:202 ) 、GVTNKVNRIIDK ( SEQ ID NO:201 ) ' GITNKVNSVIEK ( SEQ ID NO:281)、 GITNKENSVIEK ( SEQ ID NO:257 ) 、GITNKVNSIIDK ( SEQ ID NO:225 ) 、KITSKVNNIVDK ( SEQ ID NO:216 ) 、MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD ( SEQ ID NO: 1 )及呈彼之天然構型之 MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD ( SEQ ID NO: 1 )。該多價疫苗亦包括一種組成物，其包含：（a )與流感病毒之血球凝集素（HA)糖蛋白的表位專一性結合之人抗體；及（b )與流感病毒之基質2胞外域（M2e)多狀的胞外結構域中之表位專一性結合的人單株抗體。本發明提供一種醫藥組成物，其包含此處所述之任一種組成物。另外，該醫藥組成物包含醫藥載劑。本發明提供一種用於刺激個體之免疫反應之方法’該方法包含對個體投予此處所述之醫藥組成物。該醫藥組成物可能在該個體暴露於流感病毒之前或之後投予。本發明亦提供一種用於治療有此需要之個體的流感病毒感染之方法，該方法包含對該個體投予此處所述之醫藥組成物。該個體可能已經暴露於流感病毒。選擇性地或另外地，該個體尙未被診斷爲流感感染。該醫藥組成物可能 -13- 201117825 在該個體暴露於流感病毒之前或之後投予。較佳地，該醫藥組成物係以足以增進病毒廓清或清除受流感感染細胞之劑量投予。本發明另提供一種用於預防有此需要之個體的流感病毒感染之方法，該方法包含在該個體暴露於流感病毒之前，對該個體投予此處所述之疫苗組成物。在此方法之特定實施態樣中，該個體具有染患流感感染之風險。該醫藥組成物可能在該個體暴露於流感病毒之前或之後投予。較佳地，該醫藥組成物係以足以增進病毒廓清或清除受流感感染細胞之劑量投予。本發明所提供之治療及預防方法另包含投予抗病毒藥物、病毒進入抑制劑或病毒附著抑制劑。示範性抗病毒藥物包括但不限於神經胺酸苷酶抑制劑、Η A抑制劑、唾液酸抑制劑或M2離子通道抑制劑。在該等方法之特定態樣中，該M2離子通道抑制劑係金剛胺（amantadine )或金剛乙胺（rimantadine)。在該等方法之其他態樣中，該神經胺酸苷酶抑制劑係札那米韋（zanamivir)或磷酸奧斯他偉（ oseltamivir)。該抗病毒藥物可能在該個體暴露於流感病毒之前或之後投予。本發明所提供之治療及預防方法另包含投予第二抗A 型流感抗體。該第二抗體可任意選擇地爲此處所描述之抗體。該第二抗體可能在該個體暴露於流感病毒之前或之後投予。本發明提供一種測定個體中存在流感病毒感染之方法 • 14- 201117825 ’該方法包含下列步驟：（a)使得自個體之生物性樣本與此處所述之任一抗體或醫藥組成物接觸；（b )偵測與該生物性樣本結合之抗體之量；及（c )比較與該生物性樣本結合之抗體之量與對照値，藉此測定個體中流感病毒之存在。可任意選擇的是，該對照値係藉由使得自個體之對照樣本與此處所述之任一抗體或醫藥組成物接觸及偵測與該對照樣本結合之抗體之量加以測定。 φ 本發明亦提供一種診斷套組，其包含此處所述之任一抗體、組成物或醫藥組成物。本發明另提供一種預防性套組，其包含此處所述之疫苗組成物。較佳地，該疫苗係多價疫苗。用語「多價疫苗」描述針對超過一種感染性劑質（涿澈流感HA糖蛋白及流感M2e多肽）或針對分子之多個不同表位（涿奶在SEQ ID NO: 198、283、202、201、281、257、225 及 216 所顯示之 Η A表位）誘發免疫反應之單一疫苗。選擇性地或另外地 φ ，用語多價疫苗係用於描述投予對抗超過一種感染性劑質 (涿///流感HA糖蛋白及流感M2 e多肽）之人抗體的組合。本發明之其他特徵及好處將爲以下之詳細說明及申請專利範圍請求項所顯而易見並包含於其中。本發明之詳細說明流感病毒係由三種類型（A型、B型及C型）組成。a 型流感病毒感染各種各樣的鳥類及哺乳動物，包括人、馬、海洋哺乳動物、豬、鼬及雞。大部分A型流感病毒在動 -15- 201117825 物引起輕度之呼吸道及腸道的局部感染。然而，也有高度致病性A型流感毒株諸如H5N1 ’其導致禽類之系統性感染及可達100%之死亡率。感染A型流感之動物通常成爲流感病毒之貯槽’特定亞型已經顯示可跨越物種障礙而感染人〇 A型流感病毒可根據兩個基因之抗原區中的等位基因變異分出亞型’該兩個基因編碼病毒附著及細胞釋放所需之表面糖蛋白即血球凝集素（HA)及神經胺酸苷酶（NA )。其他主要病毒蛋白包括核蛋白、核殼結構蛋白、膜蛋白（Ml及M2)、聚合酶（PA、PB及PB2)及非結構蛋白 (NS1及NS2)。目前’已知A型流感病毒有16個HA亞型 (H1至H16)及9個NA抗原變異（N1至N9)。先前只知道 3種在人類流通之亞型（H1N1、H1N2及H3N2)。然而近年來，A型禽流感病毒之致病性H5N1亞型已被報告能跨越物種障礙以感染人，如1997年及2003年在香港所報告之導致數名病患死亡。在人類中，禽流感病毒感染呼吸道以及腸道、肝、腎及其他器官之細胞。禽流感感染之症狀包括發燒、呼吸困難（包括呼吸急促和咳嗽）、淋巴細胞減少、下痢及調節血糖量障礙。與季節性流感不同的是，風險最高的族群是佔大量人口之健康成人。由於特定A型禽流感亞型（特別是H5N1 )之高度致病性及彼等所顯示之跨種感染人之能力，該等病毒毒株與顯著之經濟及公共衛生風險有關，包括真正的流行和大流行之威脅。該威脅之規模可由造成超過5千萬人死亡之1918年流感大流 -16- 201117825 行說明。目前，沒有對抗H5N1感染之有效疫苗可用，因此免疫球蛋白之被動免疫治療可能是替代性策略。在1918年大流行期間使用被動免疫據稱使死亡率減半。有鑑於彼等在人之治療好處，因此能中和流感感染包括H5N1之抗體是有必要的，較佳爲人抗體。本發明提供包含對抗二種流感蛋白（血球凝集素（ HA)及基質2胞外域（M2e ))之人抗體的組成物，並顯示該等組成物可被用於醫學，特別是用於診斷、預防及治療流感包括H5N1之感染。

HuM2e抗體本發明提供專一性拮抗M2 e之全人單株抗體。可任意選擇地，該抗體係自人捐贈者之B-細胞分離。示範性單株抗體包括此處所述之TCN-032 ( 8110) 、21B15、TCN-031

(23K12) 、3 24 1 _G23、3 244_110、3 243 _J07、325 9_J21 ' 3245_01 9 、 3 244_H04 、 313 6_G05 、 3 25 2_C 1 3 、 3255_J06 ' 3420_I23 > 3139_P23 、 3248_P18 、 3253_P10 、 3 2 60_D1 9、3362_B11及3242_P05。或者，該單株抗體係與和 TCN-032 ( 8 1 1 0 ) 、21 B 1 5、TCN-031 ( 23 K12 )、 3 24 1 G2 3、3244 1 1 0、3 243 J07、3 25 9 J21、3 245 0 1 9、 3244_H04 、 3136_G05 、 3252C13 、 3255_J06 、 3420_I23 、 313 9_P23、3 248_P 1 8、3 25 3_P 1 0、3 260_D19、3 3 62_B 1 1 或3 24 2_P 05相同之表位結合之抗體。該等抗體在此處分別 -17- 201117825 被稱爲huM2e抗體。huM2e抗體具有下列一或多項特徵：a )與流感病毒之基質2胞外域（M2e )多肽的胞外結構域中之表位結合；b)與經A型流感感染之細胞結合；或c)與A 型流感病毒結合。 huM2e抗體所結合之表位係M2多肽之非線性表位。較佳地，該表位包含Μ 2 e多肽之胺基端區域。更佳地，該表位包含完全或部分之胺基酸序列SLLTEV ( SEQ ID NO: 42 )。最佳地，該表位包含M2e多肽根據SEQ ID NO: 1編號之位置2、5及6處之胺基酸。位置2處之胺基酸係絲胺酸；位置5係蘇胺酸：及位置6係麩胺酸。 huM2e抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區具有 SEQ ID NO: 44、277' 276、50、236、235、116 、120' 124' 128' 132、 136、 140、 144、 148、 152、 156 、160、164、168、172或176之胺基酸序列，且該輕鏈可變區具有 SEQ ID NO: 46、52、118、122、126、130、134 、138、 142、 146、 150、 154、 158、 162、 166、 170、 174 或178之胺基酸序列。較佳地，該3個重鏈CDR包括與下列胺基酸序列具有至少9 0 %、9 2 %、9 5 %、9 7 %、9 8 %、9 9 % 或更高之一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 72、74、76 、1 03 '105' 107、 179、 1 80 、181、 187、 1 88 189 、197 、203 ' 204、 205 ' 21、 2 12、 213 、 228 、 229 、 230 ' 237 、238 ' 2 52、 2 5 3、 254 ' 260 、261 、 262 ' 268 269 、270 、284 、285 ' 286 ' 293、 294 、295 或 301 (由卡巴方法（ Kabat method )測定）或 SEQ ID NO: 109 ' 11 0 '76 、112 201117825 '113' 107、 182 、183、 18 1' 190、 191、 189、 197 ' 206 、207、 205、 2 14 '215' 2 13、 232、 2 3 0、 23 9 ' 240 ' 238 、2 5 5、 256、 254 、2 6 3、 264、 262、 271、 272、 270 、287 、2 8 8、 286 、296 ' 297 、295 或304 .(由柯西亞方法（ Chothi a method ) 測定）且該3 個輕鏈 CDR包括與下歹1」丨胺基酸序列具有至少9 0 %、9 2 %、9 5 %、9 7 %、9 8 %、9 9 %或更高之一致性的胺基酸序列：SEQ ID NO: 59、60 ' 6 1、92

、94、 96、 184、 185、 186、 192、 193、 194、 208、 209、 210、 217、 218、 226、 223、 234、 241、 243、 258、 259、 265、 267、 273、 274、 275、 282、 291或300(由卡巴方法測定）或 SEQ ID NO: 59' 60、61、92' 94、96、184、 185、 186、 192、 193、 194、 208、 209、 210、 217、 218、 226 、 223 、 234 、 241 、 243 、 258 、 259 、 265 、 267 、 273 ' 274、2 7 5、28 2、29 1或3 00 (由柯西亞方法測定）。該抗體與M2e結合。 M2e抗體之重鏈係源自種系V (可變）基因，諸如舉例來說IgHV4或IgHV3種系基因。本發明之M2e抗體包含由人IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之重鏈可變區（VH) 。IgHV4種系基因序列係顯示於琢勿登錄號 L10088、M29812、M95114、X56360及 M951 17。IgHV3種系基因序列係顯示於涿奶登錄號X922 1 8 、X70208、Z27504、M99679 及 AB019437。本發明之 M2e 抗體包含由與IgHV4或IgHV3種系基因序列具有至少80%同源性之核酸序列所編碼之V η區。較佳地，該核酸序列與 -19- 201117825

IgHV4或IgHV3種系基因序列具有至少90%、95%、96%、 97%之同源性，且更佳地與IgHV4或IgHV3種系基因序列具有至少98%、99%之同源性。該M2e抗體之VH區與由IgHV4 或IgHV3 VH種系基因序列所編碼之VH區的胺基酸序列具有至少80%之同源性。較佳地，該M2e抗體之VH區的胺基酸序列與由IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之胺基酸

序列具有至少90%、95%、96%、97%之同源性，且更佳地與由IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之序列具有至少 9 8 %、9 9 %之同源性。

本發明之M2e抗體亦包含由人IgKVl種系基因序列所編碼之輕鏈可變區（VL)。人IgKVl VL種系基因序列係顯示於琢//7 登錄號 X59315、X59312、X59318、J00248 及 Y14865。或者，該M2e抗體包含由與IgKVl種系基因序列具有至少8 0 %同源性之核酸序列所編碼之V l區。較佳地，該核酸序列與IgKVl種系基因序列具有至少90%、95%、 96%、9 7%之同源性，且更佳地與IgKVl種系基因序列具有至少98%、99%之同源性。該M2e抗體之VL區與由IgKVl種系基因序列所編碼之VL區的胺基酸序列具有至少8 0%之同源性。較佳地，該M2e抗體之VL區的胺基酸序列與由 IgKVl種系基因序列所編碼之胺基酸序歹IJ具有至少90°/。、 95%、96%、97%之同源性，且更佳地與由IgKVl種系基因序列所編碼之序列具有至少98%、99%之同源性。本發明之另一態樣提供一種包含本發明之huM2e抗體的組成物。在不同之態樣中，該組成物另包含抗病毒藥物 -20- 201117825 、病毒進入抑制劑或病毒附著抑制劑。該抗病毒藥物舉例來說係神經胺酸苷酶抑制劑、HA抑制劑、唾液酸抑制劑或M2離子通道抑制劑。該M2離子通道抑制劑舉例來說係金剛胺（amantadine)或金剛乙胺（rimantadine)。該神經胺酸苷酶抑制劑舉例來說係札那米韋（zanamivir)或磷酸奧斯他偉（oseltamivir phosphate)。在另一態樣中，該組成物另包含第二抗A型流感抗體。 ^ 在另一態樣中，本發明之huM2e抗體係可操作地連接於治療劑或可偵測之標記。此外，本發明提供藉由對個體投予huM2e抗體以刺激免疫反應、治療、預防或減輕流感病毒感染之症狀之方法〇可任意選擇地，該個體係另經第二劑之投予，諸如但不限於流感病毒抗體、抗病毒藥（諸如神經胺酸苷酶抑制劑、HA抑制劑、唾液酸抑制劑或M2離子通道抑制劑）、 φ 病毒進入抑制劑或病毒附著抑制劑。該M2離子通道抑制劑舉例來說係金剛胺（a m a n t a d i n e ) 或金剛乙胺（ rimantadine )。該神經胺酸苷酶抑制劑舉例來說係札那米韋（zanamivir)或磷酸奧斯他偉（oseltamivir phosphate )。該個體係罹患流感病毒感染或傾向於發生流感病毒感染，諸如舉例來說自體免疫性疾病或發炎性疾患。在另一態樣中，本發明提供在暴露於流感病毒之前及 /或之後對個體投予本發明之huM2e抗體之方法。舉例來說，本發明之huM2e抗體係用於治療或預防流感感染。該 201117825 huM2em體係以足以增進病毒廓清或清除受a型流感感染細胞之劑量投予。本發明亦包括一種測定病患體內存在流感病毒感染之方法，該方法藉由使得自該病患之生物性樣本與huM2e抗體接觸；偵測與該生物性樣本結合之抗體之量：及比較與該生物性樣本結合之抗體之量與對照値。本發明另提供一種包含huM2e抗體之診斷性套組。本發明之其他特徵及好處將爲以下之詳細說明及申請專利範圍請求項所顯而易見並包含於其中。本發明提供專一性拮抗基質2 (M2)多肽之胞外結構域的全人單株抗體。該等抗體在此處分別被稱爲huM2e抗體。 M2係96個胺基酸之跨膜蛋白質，其以同型四聚體之形式存在於流感病毒及病毒感染細胞之表面上。M2包含23個胺基酸之胞外域（M2e)，該胞外域在A型流感毒株之間具有高度保留性。自191 8年大流行毒株之後M2e很少發生胺基酸改變，因此M2e係流感治療中有吸引力之目標。在先前試驗中，對M2胞外域（M2 e )具專一性之單株抗體係源自利用對應M2e之線性序列之肽所進行之免疫接種。相反的，本發明提供一種藉以在細胞系中表現全長M2之新穎方法，該方法允許鑑別與該細胞表現之M2e結合之人抗體。該huM2e抗體已被顯示可與經M2轉染之細胞上的構型決定簇結合，亦可與在經流感感染之細胞上或病毒本身上之天然M2結合。該huM2e抗體不與線性M2e肽結合，但是它 -22- 201117825 們可與數種亦在經cDN A轉染之細胞系上表現之天然M2變異體結合。因此，本發明允許鑑別及產製對非常廣泛範圍之A型流感病毒株展現新穎專一性之人單株抗體。這些抗體可被診斷性地用於鑑別A型流感感染及治療性地用於治療A型流感感染。本發明之huM2e抗體具有下列一或多項特徵：該 huM2e抗體a)與流感病毒之基質2(M2)多肽的胞外結構域中之表位結合；b )與經A型流感感染之細胞結合；及/ 或c )與A型流感病毒（意即病毒粒子）結合。本發明之 1^]^26抗體透過免疫效應機制（諸如ADCC)清除受流感感染之細胞，並藉由與流感病毒粒子結合以增進直接病毒廓清。本發明之huM2e抗體與該M2e多肽之胺基端區域結合。較佳地，本發明之huM2e抗體與其中N-端甲硫胺酸殘基不存在之M2e多肽的胺基端區域結合。示範性M2e序列包括該些於下表1中所列之序列。

λ. -23- 201117825 表1 類型名稱醒 M2E序列 SEQ ID NO A BREVIG MISSION.1.1918 H1N1 MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 1 A FORT MONMOUTH.1.1947 H1N1 MSLLTEVETPTKNEWECRCNDSSD SEQ ID NO: 2 A .SINGAPORE.02.2005 H3N2 MSLLTEVETPIRNEWECRCNDSSD SEQ ID NO: 3 A WISCONSIN.10.98 H1N1 MSLLTEVETPIRNGWECKCNDSSD SEQ ID NO： 4 A WISCONSIN.301.1976 H1N1 MSLLTEVETPIRSEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 5 A PANAMA.1.66 H2N2 MSFLPEVETPIRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO： 6 A NEW YORK.321.1999 H3N2 MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSN SEQ ID NO: 7 A CARACAS.1.71 H3N2 MSLLTEVETPIRKEWGCRCNDSSD SEQ ID NO： 8 A TAIWAN.3.71 H3N2 MSFLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 9 A WUHAN.359.95 H3N2 MSLPTEVETPIRSEWGCRCNDSSD SEQ ID NO： 10 A HONG KONG.1144.99 H3N2 MSLLPEVETPIRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 11 A HONG KONG.1180.99 H3N2 MSLLPEVETPIRNGWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 12 A HONG KONG.1774.99 H3N2 MSLLTEVETPTRNGWECRCSGSSD SEQ ID NO: 13 A NEW YORK.217.02 H1N2 MSLLTEVETPIRNEWEYRCNDSSD SEQ ID NO： 14 A NEW YORK.300.2003 H1N2 MSLLTEVETPIRNEWEYRCSDSSD SEQ ID NO: 15 A SWINE. SPAIN.. 54008.20 04 H3N2 MSLLTEVETPTRNGWECRYSDSSD SEQ ID NO： 16 A GUANGZHOU.333.99 H9N2 MSFLTEVETLTRNGWECRCSDSSD SEQ ID NO： 17 A HONG KONG.1073.99 H9N2 MSLLTEVETLTRNGWECKCRDSSD SEQ ID NO: 18 A HONG KONG.1.68 H3N2 MSLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 19 A SWINE.HONG KONG.126.1982 H3N2 MSLLTEVETPIRSEWGCRCNDSGD SEQ ID NO: 20 A NEW YORK.703.1995 H3N2 MSLLTEVETPIRNEWECRCNGSSD SEQ ID NO: 21 A SWINE.QUEBEC.192.81 H1N1 MSLPTEVETPIRNEWGCRCNDSSD SEQ ID NO: 22 A PUERTO RICO.8.34 H1N1 MSLLTEVETPIRNEWGCRCNGSSD SEQ ID NO: 23 Ά HONG KONG.485.97 H5N1 MSLLTEVDTLTRNGWGCRCSDSSD SEQ ID NO: 24 A HONG KONG.542.97 H5N1 MSLLTEVETLTKNGWGCRCSDSSD SEQ ID NO: 25 A SILKY CHICKEN. SHANTOU.1826 .2004 H9N2 MSLLTEVETPTRNGWECKCSDSSD SEQ ID NO: 26 A CHICKEN. TAIWAN.0305. 04 H6N1 MSLLTEVETHTRNGWECKCSDSSD SEQ ID NO: 27 A QUAIL. ARKANSAS. 163 0 9 -7.94 H7N3NSA MSLLTEVKTPTRNGWECKCSDSSD SEQ ID NO: 28 A HONG KONG.486,97 H5N1 MSLLTEVETLTRNGWGCRCSDSSD SEQ ID NO: 29 A CHICKEN.PENNSYLVANIA .13552-1.98 H7N2NSB MSLLTEVETPTRDGWECKCSDSSD SEQ ID NO: 30 A CHICKEN. HEILONGJIANG ,48.01 H9N2 MSLLTEVETPTRNGWGCRCSDSSD SEQ ID NO: 31 A SWINE. KOREA.S5.2005 H1N2 MSLLTEVETPTRNGWECKCNDSSD SEQ ID NO: 32 A HONG KONG.1073.99 H9N2 MSLLTEVETLTRNGWECKCSDSSD SEQ ID NO: 33 A WISCONSIN.3523.88 H1NX MSLLTEVETPIRNEWGCKCNDSSD SEQ ID NO: 34 A X-31 VACCINE STRAIN H3N2 MSFLTEVETPIRNEWGCRCNGSSD SEQ ID NO: 35 A CHICKEN. ROSTOCK.8.19 34 H7N1 MSLLTEVETPTRNGWECRCNDSSD SEQ ID NO: 36 A ENVIRONMENT.NEW YORK.16326-1.2005 H7N2 MSLLTEVETPIRKGWECNCSDSSD SEQ ID NO: 37 A INDONESIA.560H.2006 H5N1 MSLLTEVETPTRNEWECRCSDSSD SEQ ID NO: 38 A CHICKEN.HONG KONG.SF1.03 H9N2 MSLLTGVETHTRNGWGCKCSDSSD SEQ ID NO: 39 A CHICKEN . HONGKONG .YU4 27.03 H9N2 MSLLPEVETHTRNGWGCRCSDSSD SEQ ID NO: 40

-24- 201117825 在一實施態樣中，本發明之huM2e抗體與包含依照 SEQ ID NO: 1編號之M2e的位置2至位置7之全部或部分胺基酸殘基的M2e結合。舉例來說，本發明之huM2e抗體與全部或部分之胺基酸序列SLLTEVET(SEQ ID NO: 41)結合。最佳地，本發明之huM2e抗體與全部或部分之胺基酸序歹IJSLLTEV(SEQ ID NO: 42)結合。較佳地，本發明之 huM2e抗體與該M2e蛋白之非線性表位結合。舉例來說，該huMk抗體與包含依照SEQ ID NO: 1編號之M2e多肽的位置2、5及6之表位結合，其中a )位置2處之胺基酸係絲胺酸；b )位置5係蘇胺酸；及c )位置6係麩胺酸。與此表位結合之示範性huM2e單株抗體爲此處所述之TCN- 03 2 ( 8110 ) 、2 1B 15、TCN-03 1 ( 23K12 ) 、3 24 1 _G23 ' 3244 110 、 3243 J07 、 3259 J21 、 3245 019 、 3244 H04 、 3136_G05 ' 3252 C13 、 3255 J06 、 3420 123 、 3139 P23 、 3248_P 1 8、3253_P10、3260_D 1 9、33 62_B 1 1 及 3242 P05 φ 抗體。 TCN-032 ( 811 0 )抗體包含由以下SEQ ID NO: 43所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 44)、由以下SEQ ID NO: 278所示之核酸序列編碼之短重鏈可變區（ SEQ ID NO: 277 )、由以下SEQ ID NO: 196所示之核酸序列編碼之長重鍵可變區（SEQ ID NO: 276)及由SEQ ID NO: 45所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 46 ) ° 在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia，C. et -25- 201117825 al.) ( 1 98 9，Nature, 342:8 77- 8 8 3 )所定義之 CDR 的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat E.A. et al.) (1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit, NIH Publication no 9 1 -3 242 U.S. Department of Health and Human Services)所定義者係以粗體字強調。 TCN-032 ( 8I10)抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：NYYWS ( SEQ ID NO: 72) 、 FIYYGGNTKYNPSLKS ( SEQ ID NO: 7 4 ) 及

ASCSGGYCILD ( SEQ ID NO: 76) 。T C N - 0 3 2 ( 8 1 1 0 )抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQNIYKYLN ( SEQ ID NO: 59) 、AA SGLQS ( SEQ ID NO: 6 1)及 QQSYSPPLT ( SEQ ID NO: 63 )。 TCN-03 2 ( 8 1 1 0 )抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GSSISN(SEQ ID NO: 109 ) 、 FIYYGGNTK ( SEQ ID NO: 110)及 A S C S G G Y C IL D ( S E Q ID NO: 76) 。TCN-032 ( 8110)抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：RASQNIYKYLN ( SEQ ID NO: 59 )' AASGLQS ( SEQ ID NO: 61)及 Q Q S Y S P P L T ( S E Q ID NO: 63 )。 TCN-032 ( 8 1 1 0 ) VH 核苷酸序列：（SEQ ID NO: 43 )

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCG -26- 201117825 TCN-032 ( 8110) VH 胺基酸序列：（SEQ ID NO: 44 卡巴粗體，柯西亞底線

G N PS G I s s E s Q G L s E Q V L V T G Q c K

T G L L p s s s p L Q N TRY E I K SWT p s N K w G V Y G L Y Y

sc s Y MG T G L s sc vs Q A s R V κ Δ T s c V TFL D Y T Q V G s A Q I s G TEW V A Y RAD STL K V I s

TCN-03 2 ( 81 1 0 ) VH短核苷酸序列：（SEQ ID NO 278

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGT

TCN-03 2 ( 81 1 0 ) VH 短胺基酸序列：（SEQ ID NO 277 卡巴粗體，柯西亞底線

Q V Q L Q E S G P G L V K P S E T L S L T c T V S G S S I S N Y Y w S w I R Q s P G K G L E W I G F I Y Y 6 G N T K Y N P S L K s R V T I S Q D T s K S Q V s L T M s S V T A A E s A V Y F c A R A s c S G 6 Y c I L D Y W G Q G T L V T

TCN-03 2 ( 81 1 0 ) VH 長核苷酸序列：（SEQ ID NO 196

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC

TCN，032 ( 8I10) VH長胺基酸序列：（SEQ ID NO: S -27- 201117825 276 ) 卡巴粗體，柯西亞底線

G N PS G I s s E s Q G L s E Q V L V T G Q c K

T G L L p s s s p L Q N TRY E I K SWT p s N K w 6 V Y G L Y Y

sc s Y M G T G L s sc vs Q A s R V K A T s c V TFL D Y T Q V G s A Q I s G TEW V A Y RAP STL K V I TCN-032 ( 81 1 0 ) VL核苷酸序列：（SEQ ID NO: 45)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGA

AAGCCCCTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGG

TGGAGATCAAAC TCN-03 2 ( 8 1 1 0 ) VL胺基酸序列：（SEQ ID NO: 46) 卡巴粗體，柯西亞底線

I c p D T A

A N s L L Y s K s Y P X s N Q QI T S M A Q R

T G F V p R R R S D Q P G Q V V Y G s w S

A E F V DR E T p G Q G LG s F T T I L TP L p T s FY PS T Q G Q sc GY s Y K G τ I 21 B 15抗體包含由以下SEQ ID NO: 47所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 44)、由以下SEQ ID NO: 2 78所示之核酸序列編碼之短重鏈可變區（SEQ ID NO: 277 )、由以下SEQ ID NO: 196所示之核酸序列編碼之長重鏈可變區（SEQ ID NO: 276 )及由SEQ ID NO: 48 所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 46 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al. 1 9 89 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·，1991)所定義者係以粗體字強調 -28- 201117825 21B 15抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列 :NYYWS ( SEQ ID NO: 72 ) 、F IY Y G G N T K Y N P S L K S ( SEQ ID NO: 74)及 A S C S G G Y CIL D ( S E Q ID NO: 76)。 21B15抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：

RASQNIYKYLN ( SEQ ID NO: 59) 、AASGLQS ( SEQ ID NO: 6 1)及 QQS YSPPLT ( SEQ ID NO: 63 )。 21B 15抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序

歹丨J ： GSSISN ( SEQ ID NO: 109) ' FIYYGGNTK ( SEQ ID NO: 110)及 ASCSGGYCILD ( SEQ ID NO: 76 ) 。21B15 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：

RASQNIYKYLN ( SEQ ID NO: 59) 、AASGLQS ( SEQ ID NO: 6 1)及 QQS YSPPLT ( SEQ ID NO : 63 )。 2 1 B 1 5 VH 核苷酸序列：（SEQ ID NO: 47)

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCG 2 1 B 1 5 VH胺基酸序列：（SEQ ID NO: 44 ) 卡巴粗體，柯西亞底線

G N PS G I s s E s Q G L s E Q V L V T G Q c K

L p s s s p L Q N TRY El K SWT p s N K w G V Y G L Y Y

s Y MG T G L s sc vs Q A s R V K A T s c V T F L D Y T Q V G s Δ Q I s G TEW V A Y RAD STL K V I s 21B15 VH 短核苷酸序列：（SEQ ID NO: 278) -29- 201117825

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGT 2 1B1 5 VH短胺基酸序列：（SEQ ID NO: 277 ) 卡巴粗體，柯西亞底線

G N PS G I s s E s Q G L s E Q V L V T G Q c K

T G L L p s s s p L Q N TRY E I K SWT p s N K H 6 V Y G L Y Y

sc s Y MG TGI L s sc vs Q A SR K A T s c V TFL D Y T Q V G s A Q I s G TEW V A Y RAD STL K V I 21B15 VH 長核苷酸序歹 IJ ： ( SEQ ID NO: 1 96 )

CAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGAG

CTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 21B15 VH 長胺基酸序歹 IJ ： ( SEQ ID NO: 276 ) 卡巴粗體，柯西亞底線

G N PS G工 s s E s Q G L s E Q V L V T G Q c K

T G L L p s s s p L Q N TRY E I K SWT p s N K w 6 V Y G L Y Y

sc s Y MG T G L s sc vs Q A s R V K A T s c V TFL D Y T Q V G s A Q I s G TEW V Δ Y RADI STL K V I 21B15 VL核苷酸序歹IJ ： ( SEQ ID NO: 48 )

GACATCCAGGTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGCGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGA

AAGCCCCTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGG

TGGATATCAAAC 21B15 VL 胺基酸序歹 IJ : ( SEQ ID NO: 292 ) 卡巴粗體，柯西亞底線 -30- 201117825

D I Q V T Q S P s s L s A s V G D R V T I T c R Ά s Q N I Y K Y L N w Y Q Q R P G K A P K G L I S A A s G L Q s G V P S R F s G s G S G T D F T L T I T s L Q P E D F A T Y Y c Q Q S Y s P P L T F G G G T R V D I κ

TCN-03 1 ( 23 K12 )抗體包含由以下S E Q ID N Ο : 4 9所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 50)、由以下SEQ ID NO: 2 44所示之核酸序列編碼之短重鏈可變區 (SEQ ID NO: 236)、由以下 SEQ ID NO: 235 所示之核酸序列編碼之長重鏈可變區（SEQ ID NO: 195)及由SEQ ID NO: 51所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 52 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·, 1991)所定義者係以粗體字強調 TCN-03 1 ( 23 K12)抗體之重鏈C D R具有根據卡巴定義之下歹!J 序歹!J : SNYMS ( SEQ ID NO: 103 )、 VIYSGGSTYYADSVK ( SEQ ID NO: 105 ) 及 CLSRMRGYGLDV ( SEQ ID NO: 107) 。T CN - 0 3 1 ( 2 3 K 1 2 )抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RTSQSISSYLN ( SEQ ID NO: 92 ) 、A A S S L Q S G VP S RF ( SEQ ID NO: 94)及 Q Q S Y S Μ P A ( S E Q ID N O : 9 6 )。 TCN-03 1 (23K12)抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GFTVSSN(SEQ ID NO: 112)、 -31 - 201117825 VIYSGGSTY ( SEQ ID NO: 113)及 CLSRMRG YGLD V ( SEQ ID NO: 107) 。TCN-031 ( 23K12)抗體之輕鏈 CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：RTS Q SIS SYLN ( SEQ ID NO: 92 ) 、 AASSLQSGVPSRF ( SEQ ID NO: 94 )及 QQSYSMPA ( SEQ ID NO: 96)。 TCN-031 ( 23K12) VH核苷酸序列：（SEQ ID NO: 49

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAATCTC

CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCAACTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCAGATTCTCCTTCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACAGTGTTTCTTCAAATGAA

CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATGTCTGAGCAGGATGCGGG

GTTACGGTTTAGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCG TCN-031 ( 23K12) VH 胺基酸序列：（SEQ ID NO: 50 卡巴粗體，柯西亞底線

L N G s G s G V ST E F V G L s E Q A L V A G E c K

s G V IPS RAD L Q A s R Y G V Y G w T p s s Q M G V Y G s Y N G MR Q M L R F s V L T c N R V K A T s c V N Y T D Y T R V G s A Q F T G s D w F E VI RAD G R L K L 6 s TCN-031 ( 23K12) VH 短核苷酸序列：（SEQ ID NO: 244 )

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAATCTC

CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCAACTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCAGATTCTCCTTCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACAGTGTTTCTTCAAATGAA

CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATGTCTGAGCAGGATGCGGG

GTTACGGTTTAGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGT TCN-031 ( 23K12) VH 短胺基酸序列：（SEQ ID NO: 23 6 ) 卡巴粗體柯西亞底線 -32- 201117825

L N G s G s G V s T E F V G L s E Q A L V A G E c K

s G V IPS RAD L Q A s R Y G V Y G w T p s s Q M G V y G

s Y N G MR Q M L R F s V L T c N R V K A T s c V N Y T D Y T R V G s A o F T G s D w F E V RAD G R L K L G s

TCN-03 1 ( 2 3 K12 ) VH 長核苷酸序列：（SEQ ID NO 195

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAATCTC

CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCAACTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCAGATTCTCCTTCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACAGTGTTTCTTCAAATGAA

CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATGTCTGAGCAGGATGCGGG

GTTACGGTTTAGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC

TCN-031 ( 23K12) VH 長胺基酸序列：（SEQ ID NO 235 卡巴粗體，柯西亞底線

L N G s G s G V ST E F V G L s E Q A L V A G

s G V IPS RAD L Q A s R Y G V Y G w T p s s Q M G V Y G

N G MR Q M L R F s V L T c N R V K A T s c V N Y T D Y T R V G s A Q F T G s D w F E V RAD G R L K L G TCN-03 1 ( 23K12 ) VL核苷酸序歹IJ : ( SEQ ID NO: 51

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGACAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACCTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTATGCCTGCCTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGG

AGATCAAA TCN-03 1 ( 23K12 ) VL 胺基酸序列：（SEQ ID NO: 5 2 卡巴粗體，柯西亞底線 -33- 201117825

T G F V p R R K s D Q p G Q V V Y G s w s AN s L L Y s s s s PI s s Q oil T s Μ T Q R

I A TP L M T s F Y YDS I T Q L G Q L s c K GY I c p s Y D T A G T

F E D L E K p T Q G L Q G G Q~s F L s s A A

K s A 3241_G23抗體（此處又名G23)包含由以下SEQ ID NO: 115所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 116)及由SEQ ID NO: 117所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 1 8 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al., 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·，1991)所定義者係以粗體字強調〇 G23抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： GGGYSWN ( SEQ ID NO: 179) 、FMFHSGSPRYNPTLKS (

SEQ ID NO: 180) ^ VGQMDKYYAMDV ( SEQ ID NO: 181 )。G23抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSIGAYVN ( SEQ ID NO: 184) 、GASNLQS ( SEQ ID NO: 185 )及 QQTYSTPIT ( SEQ ID NO: 186 )。

G23抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :GGPVSGGG ( SEQ ID NO: 182) 、FMFHSGSPR ( SEQ

ID NO: 183)及 VGQMDKYYAMDV ( SEQ ID NO: 1 8 1 )。 G23抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： RASQSIGAYVN ( SEQ ID NO: 184) 、GASNLQS ( SEQ ID NO: 185)及 QQTYSTPIT ( SEQ ID NO: 1 86 )。 3 24 1 _G23 VH核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 15 ) 201117825

CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCAC

TTGCACTGTCTCTGGTGGCCCCGTCAGCGGTGGTGGTTACTCCTGGAACTGGATCCGCCAAC

GCCCAGGACAGGGCCTGGAGTGGGTTGGGTTCATGTTTCACAGTGGGAGTCCCCGCTACAAT

CCGACCCTCAAGAGTCGAATTACCATCTCAGTCGACACGTCTAAGAACCTGGTCTCCCTGAA

GCTGAGCTCTGTGACGGCCGCGGACACGGCCGTGTATTTTTGTGCGCGAGTGGGGCAGATGG

ACAAGTACTATGCCATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3241 _G23 VH胺基酸序歹!I ( SEQ ID NO: 116) 卡巴粗體，柯西亞底線

QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGPVSGGGYSWNWIRQRPGQGLEWVGEMFHSGSPRYN

PTLKSRITISVDTSKNLVSLKLSSVTAADTAVYFCARVGQMDKYYAMDVWGQGTTVTVSS 3241_G23 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 117)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTTCCTCTGTCGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTGGCGCCTATGTAAATTGGTATCAACAGAAAGCAGGGA

AAGCCCCCCAGGTCCTGATCTTTGGTGCTTCCAATTTACAAAGCGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGACTT

TGCAACTTACTTCTGTCAACAGACTTACAGTACCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGAC

TGGAGATTAAACG 3241_G23 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 118) 卡巴粗體，柯西亞底線

DIQMTQS PSSLSS SVGDRVTITCRASQSIGAYVNWYQQKAGKAPQVLIFGASWLQSGVPSRF SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQTYSTPITFGQGTRLEIK 3244_I10抗體（此處又名110)包含由以下SEQ ID NO: 119所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 120)及由SEQ ID NO: 121所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 22 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調 Π0抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SDYWS ( SEQ ID NO: 187 ) 、F F Y N G G S T K Y N P S L K S ( -35- 201117825

SEQ ID NO: 188)及 HDAKFSGSYYVAS ( SEQ ID NO: 189 )。110抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、GATNLQS ( SEQ ID NO: 193)及 QQSYNTPLI ( SEQ ID NO: 194 )。 110抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： GGSITS ( SEQ ID NO: 190) ' FFYNGGSTK ( SEQ ID NO: 19 1)及 HD AKFSGS YYVAS ( SEQ ID NO: 189) 。110 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：

RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、GATNLQS ( SEQ ID NO: 193)及 QQSYNTPLI ( SEQ ID NO: 1 94 )。 324 4_I10 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 119)

CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGCTGAAGCCTTCGGACACCCTGGCCCTCAC

TTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCACCAGTGACTACTGGAGCTGGATCCGGCAACCCCCAG

GGAGGGGACTGGACTGGATCGGATTCTTCTATAACGGCGGAAGCACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGTCGAGTCACCATTTCAGCGGACACGTCCAAGAACCAGTTGTCCCTGAAATTGAC

CTCTGTGACCGCCGCAGACACGGGCGTGTATTATTGTGCGAGACATGATGCCAAATTTAGTG

GGAGCTACTACGTTGCCTCCTGGGGCCAGGGAACCCGAGTCACCGTCTCGAGC 3244_I10 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 120)

OVOLOESGPGLLKPSDTLALTCTVSGGSITSDYWSWIROPPGRGLDWIGFFYNGGST

KYNPSLKSRVTISADTSKNOLSLKLTSVTAADTGVYYCARHDAKFSGSYYVASWG

QGTRVTVSS 3244_I10 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 121)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CTCTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGCAGCAACCTGGGA

AAGCCCCTAAGGTCCTCATTTTTGGTGCAACCAACTTGCAAAGTGGGGTCCCATCTCGCTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCCCTCATTTTTGGCCAGGGGACCAAGC

TGGAGATCAAACG 3 244 — 1 1 0 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 22 )

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTISCRASOSISTYLNWYOQQPGKAPKVLIFGATNLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCOOSYNTPLIFGOGTKLEIK -36- 201117825 3 243_J07抗體（此處又名J07 )包含由以下SEQ ID NO: 123所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 124)及由SEQ ID NO: 125所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 26 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al., 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al_，1991)所定義者係以粗體字強調 J07抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SDYWS ( SEQ ID NO: 18 7) 、FFYNGGSTKYNPSLKS (

SEQ ID NO: 188)及 H D V K F S G S Y Y V A S ( S E Q ID N O : 197 )。J〇7抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192) 、GATNLQS ( SEQ ID NO: 193)及 QQS YNTPLI ( SEQ ID NO: 1 94 )。

J07抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GGSITS ( SEQ ID NO: 190) 、FFYNGGSTK ( SEQ ID NO: 19 1)及 HDVKFSGS YYVAS ( SEQ ID NO: 197) 。J07

抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、GATNLQS ( SEQ ID NO: 193)及 QQS YNTPLI ( SEQ ID NO: 194)。 3243_J07 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 123)

CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGCTGAAGCCTTCGGACACCCTGGCCCTCAC

TTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCACCAGTGACTACTGGAGCTGGATCCGGCAACCCCCAG

GGAGGGGACTGGACTGGATCGGATTCTTCTATAACGGCGGGAGCACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGCGGACACGTCCAAGAACCAGTTGTCCCTGAAATTGAC

CTCTGTGACCGCCGCAGACACGGGCGTGTATTATTGTGCGAGACATGATGTCAAATTTAGTG

GGAGCTACTACGTTGCCTCCTGGGGCCAGGGAACCCGAGTCACCGTCTCGAGC -37- 201117825 3243_J07 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 124)

OVQLQESGPGLLKPSDTLALTCTVSGGSITSDYWSWIRQPPGRGLDWIGFFYNGGST

KYNPSLKSRVTISADTSKNOLSLKLTSVTAADTGVYYCARHDVKFSGSYYVASWG

QGTRVTVSS 3 243_J07 VL核苷酸序歹lj ( SEQ ID NO: 125)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CTCTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGCAGCAACCTGGGA

AAGCCCCTAAGGTCCTGATCTCTGGTGCAACCAACTTGCAAAGTGGGGTCCCATCTCGCTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCCCTCATTTTTGGCCAGGGGACCAAGC

TGGAGATCAAACG 3 243_J07 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 26 ) ·

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTISCRASOSISTYLNWYOOOPGKAPKVLISGATNLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCOOSYNTPLIFGOGTKLEIK 3 2 5 9_J21抗體（此處又名J21)包含由以下SEQ ID NO: 127所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 128)及由SEQ ID NO: 129所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 30 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al., 1991)所定義者係以粗體字強調 J21抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：

S YNWI ( SEQ ID NO: 203 ) ' ΗIY D Y GR T F YN S S LQ S ( SEQ

ID NO :204 )及 PLGILHYYAMDL ( SEQ ID NO: 205 )。 J21抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSIDKFLN ( SEQ ID NO： 208 ) 、GASNLHS ( SEQ ID NO: 209 )及 QQSFSVP A ( SEQ ID NO: 2 1 0 )。 -38- 201117825

J21抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GGSISS ( SEQ ID NO: 206 ) 、HIYDYGRTF ( SEQ ID NO: 207 )及 PLGILHYYAMDL ( SEQ ID NO: 205 ) 。J21 抗

體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： RASQSIDKFLN ( SEQ ID NO: 208 ) 、GASNLHS ( SEQ ID NO: 209 )及 QQSFS VPA ( SEQ ID NO: 2 1 0 )。 325 9_J2 1 VH核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 27 )

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCACGAGTGGTGAGGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCGGGGGGCTCCATCAGTTCTTACAACTGGATTTGGATCCGGCAGCCCCCTG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGCACATATATGACTATGGGAGGACCTTCTACAACTCCTCC

CTCCAGAGTCGACCTACCATATCTGTAGACGCGTCCAAGAATCAGCTCTCCCTGCGATTGAC

CTCTGTGACCGCCTCAGACACGGCCGTCTATTACTGTGCGAGACCTCTCGGTATACTCCACT

ACTACGCGATGGACCTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 325 9_J21 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 28 )

OVOLOESGPRVVRPSETLSLTCTVSGGSISSYNWIWIROPPGKGLEWIGHIYDYGRTF

YNSSLOSRPTISVDASKNOLSLRLTSVTASDTAVYYCARPLGILHYYAMDLWGOGT

TVTVSS 3 2 5 9_J2 1 VL核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 29 )

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATTATCCGTGTCTGTATCTGTCGGGGACAGGGTCACCAT

CGCTTGCCGGGCAAGTCAGAGTATTGACAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCCTCCAATTTGCACAGTGGGGCCCCATCAAGGTTC

AGTGCCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTAACAATCACCAATATACAGACTGAAGATTT

CGCAACTTACCTCTGTCAACAGAGTTTCAGTGTCCCCGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTTG

AGATCAAACG 3 2 5 9_J21 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 130)

DIOMTOSPLSVSVSVGDRVTIACRASOSIDKFLNWYOOKPGKAPKLLIYGASNLHSG

APSRFSASGSGTDFTLTITNIOTEDFATYLCOOSFSVPAFGGGTKVEIK 3245_019抗體（此處又名019)包含由以下SEQ ID NO: 131所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 132)及由SEQ ID NO: 133所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 34 )。 -39- 201117825 在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 98 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調 0 1 9抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： STYMN ( SEQ ID NO: 2 11) 、VFYSETRTYYADSVKG (

SEQ ID NO: 2 12)及 V Q R L S Y G M D V ( S E Q ID N O : 2 1 3 )。 019抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192) 、GASTLQS ( SEQ ID NO: 2 17)及 QQTYSIPL ( SEQ ID NO: 2 1 8 )。

0 1 9抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GLSVSS ( SEQ ID NO: 2 14) 、VFYSETRTY ( SEQ ID NO: 2 15)及 VQRLS YGMD V ( SEQ ID NO: 213) 。019 抗

體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、GASTLQS ( SEQ ID NO: 2 17)及 QQTYSIPL ( SEQ ID NO: 2 1 8 )。 3245_019 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 13 1)

GAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGAGGGGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC

CTGTACGGCCTCTGGGTTAAGTGTCAGTTCCACCTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGAATGGGTCTCAGTTTTTTATAGTGAGACCAGGACGTACTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAGACACAATTCCAACAACACGCTCTATCTTCAGATGAA

CAGCCTGAGAGTTGAAGACACGGCCGTGTATTATTGTGCGAGAGTCCAGAGATTGTCGTACG

GTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3245 — 0 1 9 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 132)

F.VOT.VRSGGGLVOPGGSLRLSCTASGLSVSSTYMNWVRQAPGKGLEWVSVFYSET

RTYYADSVKGRFTVSRHNSNNTLYLOMNSLRVEDTAVYYCARVORLSYGMDVW

GQGTTVTVSS 3 245_01 9 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 133) -40- 201117825

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTTGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGAAGAGACCAGGGA

AAGCCCCTAAACTCCTGGTCTATGGTGCATCCACTTTGCAGAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCGCCAGTCTGCAACCTGAAGATTC

TGCAACTTACTACTGTCAACAGACTTACAGTATCCCCCTCTTCGGCCAGGGGACACGGCTGG

AGATTAAACG 3245_0 1 9 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 134)

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISTYLNWYQKRPGKAPKLLVYGASTLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTIASLOPEDSATYYCOOTYSIPLFGOGTRLEIK

3244_H04抗體（此處又名H04 )包含由以下SEQ ID NO: 135所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 136)及由SEQ ID NO: 137所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 3 8 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 98 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調 H04抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： STYMN ( SEQ ID NO: 2 11) 、V F Y S E T R T Y Y A D S V K G (

SEQ ID NO: 2 12)及 V Q R L S Y G M D V ( S E Q ID N O : 2 1 3 )。 H04抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTYSIPL ( SEQ ID NO: 2 1 8 )。

H04抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :GLSVSS ( SEQ ID NO: 2 14) 、VFYSETRTY ( SEQ ID NO: 2 15)及 VQRLS YGMD V ( SEQ ID NO: 213) 。H04 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列： -41 - 201117825

RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTYSIPL ( SEQ ID NO: 2 1 8 )。 3244_H04 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 135)

GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGAGGGGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC

CTGTACAGCCTCTGGGTTAAGCGTCAGTTCCACCTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGAATGGGTCTCAGTTTTTTATAGTGAAACCAGGACGTATTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAGACACAATTCCAACAACACGCTGTATCTTCAAATGAA

CAGCCTGAGAGCTGAAGACACGGCCGTGTATTATTGTGCGAGAGTCCAGAGACTGTCATACG

GTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3244 H04 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 136)

EVOLVESGGGLVOPGGSLRLSCTASGLSVSSTYMNWVROAPGKGLEWVSVFYSET

RTYYADSVKGRFTVSRHNSNNTLYLOMNSLRAEDTAVYYCARVORLSYGMDVW

GQGTTVTVSS 3244_H04 VL核苷酸序歹!J ( SEQ ID NO: 137)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCGTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGAAGAGACCAGGGA

AAGCCCCTAAACTCCTGGTCTATGGTGCATCCAGTTTGCAGAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCGCCAGTCTGCAACCTGAAGATTC

TGCAGTTTATTACTGTCAACAGACTTACAGTATCCCCCTCTTCGGCCAGGGGACACGACTGG

AGATTAAACG 3244 H04 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 138)

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISTYLNWYOKRPGKAPKLLVYGASSLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTIASLOPEDSAVYYCOOTYSIPLFGOGTRLEIK 3136 — G05抗體（此處又名G05 )包含由以下SEQ ID NO: 139所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 140)及由SEQ ID NO: 141所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 42 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al., 1991)所定義者係以粗體字強調 -42 - 201117825 G05抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SDFWS ( SEQ ID NO: 22 8 ) 、YVYNRGSTKYSPSLKS ( SEQ· ID NO: 22 9 )及 N G R S S T S W G ID V ( S E Q ID N O : 2 3 0 )

。3 136_G05抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：RASQSISTYLH ( SEQ ID NO: 23 3 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 2 3 4 )及 QQS YSPPLT ( SEQ ID NO : 63 )。 3 1 36_G 0 5抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列

序歹IJ ： GGSISS ( SEQ ID NO: 206 ) ' YVYNRGSTK ( SEQ ID NO: 23 2 )及 NGRSSTSWGIDV ( SEQ ID NO: 2 3 0 )。

3136_G 05抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :RASQSISTYLH ( SEQ ID NO: 2 3 3 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 234 )及 QQS YSPPLT ( SEQ ID NO: 63 )。 3136_G05 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 139)

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCAGTGTCTCTGGTGGCTCCATTAGTAGTGATTTCTGGAGTTGGATCCGACAGCCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATGTCTATAACAGAGGGAGCACTAAGTACAGTCCCTCC

CTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGCAGACATGTCCAAGAACCAGTTTTCCCTGAATATGAG

TTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAAATGGTCGAAGTAGCACCA

GTTGGGGCATCGACGTCTGGGGCAAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3 1 36_G05 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 140)

OVOLOESGPGLVKPSETLSLTCSVSGGSISSDFWSWIRQPPGKGLEWIGYVYNRGST

KYSPSLKSRVTISADMSKNOFSLNMSSVTAADTAVYYCAKNGRSSTSWGIDVWGK

GTTVTVSS 3136_G05 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 141)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTGGGAGACAGACTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTACATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTAGATCAGGAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGATGACTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTCCCCCCCTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAG

TGGATATGAAACG 3136_G05 VL 胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 142 ) -43- 201117825

DIOMTOSPSSLSASVGDRLTITCRASOSISTYLHWYQOKPGKAPKLLIYAASSLOSGV

PSRFSGSRSGTDFTLTJSSLOPDDFATYYCOOSYSPPLTFGPGTKVDMK 3252_C13抗體（此處又名C13)包含由以下SEQ ID NO: 143所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 144)及由SEQ ID NO: 145所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 146 )。

在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 9 8 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調 C13抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SDYWS ( SEQ ID NO: 187) 、YIYNRGSTKYTPSLKS ( SEQ ID NO: 23 7 )及 H VGGHT YGID Y ( SEQ ID NO: 23 8 )

。C13抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISNYLN ( SEQ ID NO: 241 ) 、AASSLQS ( SEQ ID

NO: 234 )及 QQSYNTPIT ( SEQ ID NO: 243 )。 C13抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列

：GASISS ( SEQ ID NO: 23 9 ) 、YIYNRGSTK ( SEQ ID NO: 240 )及 HVGGHTYGIDY ( SEQ ID NO: 23 8 ) 。C13 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：

RASQSISNYLN ( SEQ ID NO: 24 1 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 234 )及 QQS YNTPIT ( SEQ ID NO: 243 )。 3252_C1 3 VH核苷酸序歹!J ( SEQ ID NO: 143 ) -44- 201117825

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTGCCTCCATCAGTAGTGACTACTGGAGCTGGATCCGGCTGCCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATAATAGAGGGAGTACCAAGTACACCCCCTCC

CTGAAGAGTCGAGTCACCATATCACTAGACACGGCCGAGAACCAGTTCTCCCTGAGGCTGAG

GTCGGTGACCGCCGCAGACACGGCCATCTATTACTGTGCGAGACATGTAGGTGGCCACACCT

ATGGAATTGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 3 2 52_C 1 3 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 144)

OVOLOESGPGLVKPSETLSLTCTVSGASISSDYWSWIRLPPGKGLEWIGYIYNRGSTK

YTPSLKSRVTISLDTAENOFSLRLRSVTAADTAIYYCARHVGGHTYGIDYWGOGTL

VTVSS 3 252_C 1 3 VL核苷酸序列（SEQ ID NO: 145)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCGTCCCTGTCTGCCTCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAACACAAACCTGGGG

AAGCCCCCAAGCTCCTGAACTATGCTGCGTCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGCCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTTCAACCTGAAGATTT

TGCCACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACTCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGAC

TGGAAATTAAACG 3252_C 1 3 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 146)

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISNYLNWYQHKPGEAPKLLNYAASSLOSG

VPSRFSASGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCOOSYNTPITFGOGTRLEIK 3 259_J06抗體（此處又名J06 )包含由以下SEQ ID NO: 147所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: φ 148 )及由SEQ ID NO: 149所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 50 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al., 1 98 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al., 1991)所定義者係以粗體字強調 J 06抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SDYWS ( SEQ ID NO: 187) 、YIYNRGSTKYTPSLKS ( SEQ ID NO: 2 3 7 )及 Η V G G Η T Y G ID Y ( S E Q ID N O : 2 3 8 ) S. -45- 201117825

。J06抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： RASQSISNYLN ( SEQ ID NO: 241 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 234 )及 QQSYNTPIT ( SEQ ID NO: 243 )。 J06抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列

：GASISS ( SEQ ID NO: 23 9 ) 、YIYNRGSTK ( SEQ ID NO: 240 )及 H VGGHTYGID Y ( SEQ ID NO: 2 3 8 ) 。J06 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列

RASQSISNYLN ( SEQ ID NO: 241 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 23 4 )及 QQS YNTPIT ( SEQ ID NO: 243 )。 3255_J06 VH 核苷酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 147 )

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTGCCTCCATCAGTAGTGACTACTGGAGCTGGATCCGGCTGCCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATAATAGAGGGAGTACCAAGTACACCCCCTCC

CTGAAGAGTCGAGTCACCATATCACTAGACACGGCCGAGAACCAGTTCTCCCTGAGGCTGAG

GTCGGTGACCGCCGCAGACACGGCCGTCTATTACTGTGCGAGACATGTGGGTGGCCACACCT

ATGGAATTGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 3255_J06 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 148)

nvOTORSriPGT.VKPSETLSLTCTVSGASISSDYWSWIRLPPGKGLEWIGYIYNRGSTK

YTPSLKSRVTTSLDTAENOFSLRLRSVTAADTAVYYCARHVGGHTYGIDYWGOGT

LVTVSS 3 2 5 5_J06 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 149)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCGTCCCTGTCTGCCTCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAACACAAACCTGGGG

AAGCCCCCAAGCTCCTGAACTATGCTGCGTCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGCCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCAGCATCAGCGGTCTTCAACCTGAAGATTT

TGCCACTTACTACTGTCAACAGAGCTACAATACTCCGATCACCTTCGGCCCAGGGACACGAC

TGGAAATTAAACG 3 2 5 5_J06 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 150)

niOMTOSPSST.SASVGDRVTITCRASOSISNYLNWYOHKPGEAPKLLNYAASSLOSG

VPSRFSASGSGTDFTLSISGLOPEDFATYYCOOSYNTPITFGPGTRLEIK

3410_I23抗體（此處又名123)包含由以下SEQ ID NO: 151所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: -46- 201117825 152)及由SEQ ID NO: 153所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 54 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 9 8 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al., 1991)所定義者係以粗體字強調 341 0_1 23抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序

歹IJ ： SYSWS ( SEQ ID NO: 252 ) 、YLYYSGSTKYNPSLKS (SEQ ID NO: 2 5 3 )及 T G S E S T T G Y G M D V ( S E Q ID NO: 254 ) 。3410_I23抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序歹!1 ： RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192 ) 、AASSLHS ( SEQ ID NO: 258)及 QQSYSPPIT ( SEQ ID NO: 259)。

341 0_I23抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序歹IJ ： GDSISS ( SEQ ID NO: 25 5 ) 、YLYYSGSTK ( SEQ

ID NO: 2 56 )及 TGSESTTGYGMDV ( SEQ ID NO: 254 )。 φ. 34 1 0_I23抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192) 、AASSLHS ( SEQ ID NO: 2 5 8 )及 QQSYSPPIT ( SEQ ID NO: 25 9 )。 3420_I23 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 15 1)

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCGTCAC

CTGCAAAGTCTCTGGTGACTCCATCAGTAGTTATTCCTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGGTTGGCTATTTGTATTATAGTGGGAGCACCAAGTACAACCCCTCC

CTCAAGAGTCGAACCACCATATCAGTAGACACGTCCACGAACCAGTTGTCCCTGAAGTTGAG

TTTTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAACCGGCTCGGAATCTACTA

CCGGCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3420_I23 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 52 ) * -47- 201117825

OVOLOESGPGLVKPSETLSVTCKVSGDSISSYSWSWIROPPGKGLEWVGYLYYSGST

KYNPSLKSRTTISVDTSTNOLSLKLSFVTAADTAVYFCARTGSESTTGYGMDVWGO

GTTVTVSS 3420_I23 VL核苷酸序歹lj ( SEQ ID NO: 153)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCACAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCGCTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTCCCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGAC

TGGAGATTAAACG 3420_I23 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 54 )

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISTYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLHSG

VPSRFSGSGSGTDFALTISSLOPEDFATYYCOOSYSPPITFGOGTRLEIK 3139_P23抗體（此處又名P23)包含由以下SEQ ID NO: 155所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 156)及由SEQ ID NO: 157所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 58 )。

在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·，1991)所定義者係以粗體字強調 P23抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： NSFWG ( SEQ ID NO: 260 ) 、Y V Y N S G N T K Y N P S L K S ( SEQ ID NO: 26 1)及 H D D A S H G Y S I S ( S E Q ID NO: 262 )

。3139_P2 3抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：RASQTISTYLN ( SEQ ID NO: 265 ) 、AASGLQS ( SEQ ID NO: 6 1)及 QQS YNTPLT ( SEQ ID NO: 267 )。 313 9_P 23抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列 -48- 201117825

序歹IJ ： GGSISN ( SEQ ID NO: 263 ) ' YVYNSGNTK ( SEQ ID NO: 264 )及 HDDASHGYSIS ( SEQ ID NO: 262 )。

3 139_P23抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :RASQTISTYLN ( SEQ ID NO: 265 ) 、AASGLQS ( SEQ ID NO: 6 1)及 QQS YNTPLT ( SEQ ID NO: 267 )。 3 1 3 9_P23 VH核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 55 )

CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAAGACTGGTGAAGCCTTCGGAGAGCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATTAGTAATTCCTTCTGGGGCTGGATCCGGCAGCCCCCAG

GGGAGGGACTGGAGTGGATTGGTTATGTCTATAACAGTGGCAACACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGTCGAGTCACCATTTCGCGCGACACGTCCAAGAGTCAACTCTACATGAAGCTGAG

GTCTGTGACCGCCGCTGACACGGCCGTGTACTACTGTGCGAGGCATGACGACGCAAGTCATG

GCTACAGCATCTCCTGGGGCCACGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 3 1 39_P2 3 VH胺基酸序列(SEQ ID NO: 156)

QVQLQESGPRLVKPSESLSLTCTVSGGSISNSFWGWIRQPPGEGLEWIGYVYNSGNT

KYNPSLKSRVTISRDTSKSOLYMKLRSVTAADTAVYYCARHDDASHGYSISWGHG

TLVTVSS 3 1 3 9_P23 VL核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 57 )

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGGGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGTACTTATTTAAATTGGTATCAACAGAAATCAGGGA

AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCGGTTTGCAAAGTGGAGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTTCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTTCTGTCAACAGAGTTACAATACTCCCCTGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGG 3 1 3 9_P23 VL 胺基酸序列（SEQ ID NO: 158)

DIOMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASOTISTYLNWYOOKSGKAPKLLIYAASGLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYFCOOSYNTPLTFGOGTKVEIK 3 248_P18抗體（此處又名P18)包含由以下SEQ ID NO: 159所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 160)及由SEQ ID NO: 161所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 162 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， -49- 201117825 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調〇

3248_?18抗體之重鏈0〇11具有根據卡巴定義之下列序歹丨J ： AYHWS ( SEQ ID NO: 26 8 ) 、HIFDSGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 269 )及 P L G S R Y Y Y G M D V ( S E Q ID NO: 270 ) 。3 248_P18抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下

歹IJ 序歹IJ ： RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 273 ) 、GASTLQN (SEQ ID NO: 274 )及 Q Q S Y S V P A ( S E Q ID N O : 2 7 5 )。

3248 _P 18抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序歹!J ： GGSISA ( SEQ ID NO: 271) ' HIFDSGSTY ( SEQ

ID NO: 272 )及 PLGSRYYYGMDV ( SEQ ID NO: 270 )。 324 8_P 18抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 27 3 ) 、GASTLQN ( SEQ ID NO: 274 )及 QQSYSVPA ( SEQ ID NO: 275)。 3248_P18 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 159)

CAGGTGCAACTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCGGGTGGCTCCATCAGTGCTTACCACTGGAGCTGGATCCGCCAGCCCCCAG

GGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGCACATCTTTGACAGTGGGAGCACTTACTACAACCCCTCC

CTTAAGAGTCGAGTCACCATATCACTAGACGCGTCCAAGAACCAGCTCTCCCTGAGATTGAC

CTCTGTGACCGCCTCAGACACGGCCATATATTACTGTGCGAGACCTCTCGGGAGTCGGTACT

ATTACGGAATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3248_P18 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 160)

OVOLOESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISAYHWSWIROPPGKGLEWIGHIFDSGST

VYNPSLKSRVTISLDASKNOLSLRLTSVTASDTAIYYCARPLGSRYYYGMDVWGOG iivrvss 3248_P18 VL核苷酸序列（SEQ ID NO: 161) -50- 201117825

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCGTCCTCCCTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGTATTAGCAGGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCCTCCACTTTGCAAAATGGGGCCCCATCAAGGTTC

AGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTACAACCTGAAGATTC

CGCAACTTACCTCTGTCAACAGAGTTACAGTGTCCCTGCTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGG

AGGTCAAA 3 248_P 1 8 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 162)

nTOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISRYLNWYOOKPGKAPKLLIYGASTLONG

APSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDSATYLCOOSYSVPAFGGGTKVEVK

3 2 5 3_P10抗體（此處又名P10)包含由以下SEQ ID NO: 163所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 164)及由SEQ ID NO: 165所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 166 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 98 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·, 1991)所定義者係以粗體字強調 3253 _P 10抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序

歹 IJ ： SDYWS ( SEQ ID NO: 187) 、F F Y N G G S T K Y N P S L K S (SEQ ID NO: 18 8)及 H D A K F S G S Y Y V A S ( S E Q ID NO: 189) 。3 2 5 3_P10抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下

歹IJ 序列：RASQSISTYLN(SEQ ID NO: 192) 、GATDLQS (SEQ ID NO: 2 82 )及 QQSYNTPLI ( SEQ ID NO: 194)。

3253 _P 10抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序歹IJ ： GGSITS ( SEQ ID NO: 190 ) ' FFYNGGSTK ( SEQ ID NO: 19 1)及 HD AKFSGS Y YVAS ( SEQ ID NO: 189)。 3 2 5 3_P 10抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列

：RASQSISTYLN ( SEQ ID NO: 192) 、GATDLQS ( SEQ -51 - 201117825 ID NO: 282 )及 QQSYNTPLI ( SEQ ID NO: 1 94 )。 3253_P10 VH核苷酸序歹lj ( SEQ ID NO: 163)

CAGGTCCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGCTGAAGCCTTCGGACACCCTGGCCCTCAC

TTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCACCAGTGACTACTGGAGCTGGATCCGGCAACCCCCAG

GGAGGGGACTGGACTGGATCGGATTCTTCTATAACGGCGGGAGCACCAAGTACAATCCCTCC

CTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGCGGACACGTCCAAGAACCAGTTGTCCCTGAAATTGAC

CTCTGTGACCGCCGCAGACACGGGCGTGTATTATTGTGCGAGACATGATGCCAAATTTAGTG

GGAGCTACTACGTTGCCTCCTGGGGCCAGGGAACCCGAGTCACCGTCTCGAGC 3253_P10 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 164)

OVOT.ORSGPGLLKPSDTLALTCTVSGGSITSDYWSWIROPPGRGLDWIGFFYNGGST

KYNPSLKSRVTISADTSKNOLSLKLTSVTAADTGVYYCARHDAKFSGSYYVASWG

QGTRVTVSS 3 25 3_P10 VL核苷酸序歹！J ( SEQ ID NO: 165)

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCCTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CTCTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCACCTATTTAAATTGGTATCAGCAGCAACCTGGGA

AAGCCCCTAAGGTCCTGATCTCTGGTGCAACCGACTTGCAAAGTGGGGTCCCATCTCGCTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCCCTCATTTTTGGCCAGGGGACCAAGC

TGGAGATCAAA

3253_P10 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 166) nTOMTOSPSSLSASVGDRVTISCRASOSISTYLNWYOOOPGKAPKVLISGATDLOSG vpsrfsgsgsgtdftltisslopedfatyycoosyntplifgogtkleik 3 260_D19抗體（此處又名D19)包含由以下SEQ ID NO: 167所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 168)及由SEQ ID NO: 169所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 70 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 9 8 9 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al.，1991)所定義者係以粗體字強調 326 0_D 19抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序 -52- 201117825

列：DNYIN ( SEQ ID NO: 284 ) 、V F Y S A D R T S Y A D S V K G (SEQ ID NO: 2 8 5 )及 VQKSYYGMDV ( SEQ ID NO: 286

)。3 260_D19抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序歹[J : RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 273 ) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTFSIPL ( SEQ ID NO: 291 )。

3 260_D 19抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：GFSVSD(SEQ ID NO: 2 8 7 ) ' VFYSADRTS ( SEQ

ID NO: 2 8 8 )及 VQKSYYGMDV ( SEQ ID NO: 2 8 6 )。

3 260_D 19抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列 :RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 2 73 ) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTFSIPL ( SEQ ID NO: 29 1 )。 3260_D 1 9 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 167)

GACATGCAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTCCCGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTC

CTGCGCAGCCTCTGGGTTTTCCGTCAGTGACAACTACATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAGTCTTTTATAGTGCTGATAGAACATCCTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAGCCACGATTCCAAGAACACAGTGTACCTTC7Uy\TGAA

CAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGTTCAGAAGTCCTATTACG

GTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3 260_D 1 9 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 168)

DMQLVESGGGLVPPGGSLRLSCAASGFSVSDNYINWVRQAPGKGLDWVSVFYSADRTSYADS

VKGRFTVSSHDSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARVQKSYY(affi)VWGQGTTVTVSS 3 260_D 1 9 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 169)

GGCATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGATATTTAAATTGGTATCTGCAGAAACCAGGGA

AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTCTGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCACTGGGTCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGTTTGCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGACTTTCAGTATCCCTCTTTTTGGCCAGGGGACCAAGGTGG

AGATCAAA 3260_D 1 9 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 170 ) GIOMTOSPSSLSASYGDRVTITCRASOSISRYLNWYLOKPGKAPKLLISGASSLOSGV PSRFSGTGSGTEFTLTISSLOPEDFATYYCOOTFSIPLFGOGTKVEIK * -53- 201117825 3 3 62_B11抗體（此處又名B11)包含由以下SEQ ID NO: 171所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 172)及由SEQ ID NO: 173所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 1 74 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·，1991)所定義者係以粗體字強調〇

Bl 1抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列： SGAYYWT ( SEQ ID NO: 293 ) 、Y IY Y S G N T Y Y N P S L K S ( SEQ ID NO: 294)及 A A S T S V L G Y G M D V ( S E Q ID N O : 2 9 5 )。Bl 1抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：

RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 273 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 23 4 )及 QQS YSTPLT ( SEQ ID NO: 3 00 )。

Bll抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列

：GDSITSGA ( SEQ ID NO: 296 ) ' YIYYSGNTY ( SEQ ID NO: 297 )及 AASTSVLGYGMDV ( SEQ ID NO: 295 ) 。Bll 抗體之輕鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列序列：

RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 273 ) 、AASSLQS ( SEQ ID NO: 23 4 )及 QQS YSTPLT ( SEQ ID NO: 3 00 )。 3 3 62_B 1 1 VH核苷酸序列（SEQ ID NO: 171)

CAGGTGCAGCTGCAGGCGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCAGAGACCCTGTCCCTCAC

CTGCACTGTCTCTGGTGACTCCATCACCAGTGGTGCTTACTACTGGACCTGGATCCGCCAGC

ACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACAGTGGGAACACCTACTACAAC

CCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCACTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAA

GGTGAACTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGCGAGCTGCTTCGACTT

CAGTGCTAGGATACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC -54- 201117825 3362_B1 1 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 72 )

OVOLOASGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSITSGAYYWTWIROHPGKGLEWIGYIYYSG

NTYYNPSLKSRVTISLDTSKNOFSLKVNSVTAADTAVYYCARAASTSVLGYGMDV

WGQGTTVTVSS 3362_B1 1 VL核苷酸序列（SEQ ID NO: 1 73 )

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT

CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGATATTTAAATTGGTATCAGCAGGAACCAGGGA

AGGCCCCTAAGCTCCTGGTCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC

AGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATAAGCAGTCTTCAACCTGAAGATTT

TGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTATAGTACCCCCCTCACCTTCGGCCAAGGGACACGAC

TGGAGATTAAA

3 3 62_B 1 1 VH胺基酸序列（SEQ ID NO: 1 74 )

DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISRYLNWYOOEPGKAPKLLVYAASSLOSG

VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCOOSYSTPLTFGOGTRLEIK 3242 _P 05抗體（此處又名P05)包含由以下SEQ ID NO: 175所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 176)及由SEQ ID NO: 177所示之核酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 178 )。在下列序列中，包含如柯西亞等人（Chothia et al.， 1 989 )所定義之CDR的胺基酸係以劃底線表示，而該些由卡巴等人（Kabat et al·，1991)所定義者係以粗體字強調 3 242_P05抗體之重鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序

列：VSDNYIN ( SEQ ID NO: 301 ) 、VFYSADRTSYADSVKG (SEQ ID NO: 285 )及 V Q K S Y Y G M D V ( S E Q ID N O : 2 8 6 )。3242_P05抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序

列：RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 273 ) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTFSIPL ( SEQ ID NO: 29 1 )。 3242_P05抗體之重鏈CDR具有根據柯西亞定義之下列 -55- 201117825

序歹IJ ： SGFSV ( SEQ ID NO: 304 ) 、VFYSADRTS ( SEQ ID NO: 2 8 8 )及 VQKSYYGMDV ( SEQ ID NO: 2 86 )。

3 2 42_?05抗體之輕鏈〇〇尺具有根據柯西亞定義之下列序列 :3242_P05抗體之輕鏈CDR具有根據卡巴定義之下列序列：RASQSISRYLN ( SEQ ID NO: 2 7 3 ) 、GASSLQS ( SEQ ID NO: 226 )及 QQTFSIPL ( SEQ ID NO: 291 )。 3242_P05 VH核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 175)

GACATGCAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTCCCGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTC

CTGCGCAGCCTCTGGGTTTTCCGTCAGTGACAACTACATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG

GGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAGTCTTTTATAGTGCTGATAGAACATCCTACGCAGACTCC

GTGAAGGGCCGATTCACCGTCTCCAGCCACGATTCCAAGAACACAGTGTACCTTCAAATGAA

CAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGTTCAGAAGTCCTATTACG

GTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGC 3 242_P05 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 176)

DMOLVESGGGLVPPGGSLRLSCAASGFSVSDNYINWVROAPGKGLDWVSVFYSAD

RTSYADSVKGRFTVSSHDSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARVOKSYYGMDVW

GQGTTVTVSS 3 242_P05 VL核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 177)

GGCATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT CACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGATATTTAAATTGGTATCTGCAGAAACCAGGGA AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTCTGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC AGTGGCACTGGGTCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGTTTGCAACCTGAAGATTT TGCAACTTACTACTGTCAACAGACTTTCAGTATCCCTCTTTTTGGCCAGGGGACCAAGGTGG AGATCAAA 3 242_P05 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 178)

GTOMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASOSISRYLNWYLOKPGKAPKLLISGASSLOSGV

PSRFSGTGSGTEFTLTISSLOPEDFATYYCOOTFSIPLFGOGTKVEIK 本發明之huM2e抗體亦包括包含與SEQ ID NO: 44、 277、 276、 50、 236、 235、 116、 120、 124、 128、 132、 136、 140、 144、 148、 152、 156、 160、 164、 168、 172或 1 7 6之胺基酸序列具有至少9 0 %、9 2 %、9 5 %、9 7 %、9 8 %、 -56- 201117825 99%或更高一致性之重鏈可變胺基酸序列及/或與SEQ ID NO: 46、52、118、122、126、130、134、138、142、146 、150、 154、 158、 162、 166、 170、 174、 178之胺基酸序列具有至少9 0 %、9 2 %、9 5 %、9 7 %、9 8 % ' 9 9 %或更高一致性之輕鏈可變胺基酸之抗體。或者，該單株抗體係與和TCN-032 ( 8I10) 、21B15、 TCN-03 1 ( 23 K12 ) 、324 1_G23、3244_110、3 243_J07、

3 25 9_J21、3245_0 1 9、3244_H04、313 6_G05、3 252 C13 、3255_J06 ' 3420_I23、3139_P23、3248_P18、3 2 5 3_P 1 0 、3260_D19、3 3 62_B11或3242_P05相同之表位結合之抗體。 M2 e抗體之重鏈係源自種系V (可變）基因，諸如舉例來說IgHV4或IgHV3種系基因。本發明之M2e抗體包含由人IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之重鏈可變區（VH) 。IgHV4種系基因序列係顯示於涿身/ 登錄號 L 1 008 8、M298 1 2、M951 14、X56360 及 M95117。IgHV3種系基因序列係顯示於登錄號X92218 、X70208 ' Z27504、M99679 及 AB019437。本發明之 M2e 抗體包含由與IgHV4或IgHV3種系基因序列具有至少80%同源性之核酸序列所編碼之V η區。較佳地，該核酸序列與 IgHV4或IgHV3種系基因序歹[J具有至少90%、95%、96%、 97%之同源性，且更佳地與IgHV4或IgHV3種系基因序列具有至少98%、99%之同源性。該M2e抗體之VH區與由IgHV4 或IgHV3 VH種系基因序列所編碼之VH區的胺基酸序列具 -57- 201117825 有至少80%之同源性。較佳地，該M2e抗體之VH區的胺基酸序列與由IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之胺基酸

序列具有至少9 0 %、9 5 %、9 6 %、9 7 %之同源性，且更佳地與由IgHV4或IgHV3種系基因序列所編碼之序列具有至少 98%、99%之同源性。本發明之M2e抗體亦包含由人IgKVI 種系基因序列所編碼之輕鏈可變區（VL)。人IgKVl VL種系基因序列係顯示於例如登錄號X593 1 5、X593 1 2、 X59318、J00248及Y14865。或者，該M2e抗體包含由與 IgKVl種系基因序列具有至少80%同源性之核酸序列所編碼之VL區。較佳地，該核酸序列與IgKVl種系基因序列具有至少90%、95%、96%、97%之同源性，且更佳地與 IgKVl種系基因序歹IJ具有至少98%、99%之同源性。該1^126 抗體之VL區與由IgKVl種系基因序列所編碼之的胺基酸序列具有至少80%之同源性。較佳地，該M2e抗體之VL 區的胺基酸序列與由IgKV 1種系基因序列所編碼之胺基酸序列具有至少90%、95%、96%、97%之同源性，且更佳地與由I gKV 1種系基因序列所編碼之序列具有至少9 8 %、9 9 % 之同源性。 HA抗體本發明之HA抗體亦可能能與流感病毒H5N1之一或多個片段專一性結合，諸如表面糖蛋白（病毒附著及細胞釋放所需之血球凝集素（HA)及神經胺酸苷酶（NA))或膜蛋白（Ml及M2)。在特定實施態樣中，本發明之HA抗 -58- 201117825 體能與H5N1毒株之HA分子專一性結合。彼等能與該HA分子之HA1及/或HA2次單位專一性結合。彼等能與該HA分子之ΗA1及/或ΗA2次單位上的線性或結構及/或構型表位專一性結合。該Η Α分子可自病毒純化或經重組產製及可任意選擇地在使用前分離。或者，HA可在細胞表面上表現就診斷目的而言，該HA抗體亦可能能與不存在於 φ H5N1表面上之蛋白專一性結合，包括核蛋白、核殼結構蛋白、聚合酶（PA、PB及PB2)及非結構蛋白（NS1及 NS2)。各種H5N1毒株之蛋白質的核苷酸及/或胺基酸序列可見於GenBank-資料庫、NCBI流感病毒序列資料庫、流感序列資料庫（ISD ) 、EMBL-資料庫及/或其他資料庫。技藝人士可輕易地在個別資料庫找到該等序列。在另一實施態樣中，本發明之HA抗體能與上述蛋白及/或多肽之片段專一性地結合，其中該片段至少包含本發明之Η A抗 φ 體所辨識之抗原決定簇。此處所使用之「抗原決定簇」係一種能以足以形成抗原-抗體複合物之高度親和性與本發明之HA抗體結合之基團。此處所使用之用語「抗原決定簇j 及「表位」係相等物。本發明之Η A抗體可能能夠或不能與 HA之胞外部分（在此處又名可溶性HA ( sHA ))專一性結合。本發明之HA抗體可爲完整的免疫球蛋白分子諸如多株或單株抗體，或該HA抗體可爲抗原結合片段，該抗原、F(ab') 2、Fv、結合片段包括但不限於Fab、F ( ab’） -59- 201117825 dAb、Fd、互補決定區（CDR)片段、單鏈抗體（scFv ) 、雙價單鏈抗體、單鏈噬菌體抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體及至少包含足以授予與流感病毒H5N1毒株或彼之片段專一性抗原結合之免疫球蛋白的片段之多肽。在較佳之實施態樣中，該HA抗體係人單株抗體。 Η A抗體可以未經分離或經分離之形式被使用。另外，該HA抗體可被單獨使用，或在包含至少一種HA抗體（或彼之變異體或片段）之混合物中使用。因此，HA抗體可被組合使用以作爲例如包含二或多種本發明之抗體、彼等之變異體或片段之醫藥組成物。舉例來說，具有不同但互補活性之抗體可被組合於單一療法以達成所欲之預防性、治療性或診斷性效應，但選擇性地，具有相同活性之抗體亦可被組合於單一療法以達成所欲之預防性、治療性或診斷性效應。可任意選擇地，該混合物另包含至少一種其他治療劑。較佳地，該治療劑諸如舉例來說M2抑制劑（例如金剛胺、金剛乙胺）及/或神經胺酸苷酶抑制劑（例如札那米韋、奧斯他偉）可用於預防及/或治療流感病毒 H5N1感染。典型地，HA抗體可以低於0.2xl〇·4 Μ、l.OxlO·5 M、 1·0χ1(Γ6 Μ' 1.0x10-7 Μ之親和常數（Kd-値）與彼等之結合伴結合，意即流感病毒Η 5 N 1或彼之片段，較佳地低於 1·0χ10'8 Μ ’更佳地低於l.OxlO·9 Μ，更佳地低於ι.〇χΐ(Γ10 Μ’甚至更佳地低於l.OxlO·11 Μ’特定地低於ι.0χ10·ΐ2 μ 。該親和常數可隨抗體同型而異。舉例來說，IgM同型之 201117825 親和性結合係指至少約1.0 X 1 (Γ7 Μ之結合親和性。親和常數可利用例如表面電漿共振測量，例如使用BIACORE系統（瑞典烏普薩拉市法瑪西亞生物檢測公司（Pharmacia Biosensor AB))。 Η A抗體可能與呈可溶性形式諸如舉例來說在樣本或懸浮液中之流感病毒H5N1或彼之片段結合，或可能與和載劑或基質（例如微滴定盤、膜及珠等）結合或接觸之流感病毒H5N 1或彼之片段結合。載劑或基質可能由玻璃、塑膠（例如聚苯乙烯）、多醣、尼龍、硝化纖維素或聚四氟乙烯等製成。該等支持物之表面可爲實心或多孔及爲任何方便之形狀。另外，該HA抗體可與呈經純化/經分離或未經純化/未經分離形式之流感病毒H5N 1結合。 Η A抗體展現中和活性。中和活性可由例如國際專利申請案 PCT/EP2007/059356 (公開號 WO 2008/028946，彼等之內容被完整納入此處）中所述加以測量。替代性測量中和活性之測定係描述於例如WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, Geneva: World Health Organization, 2 0 0 5, version 2002.5 o 本發明關於經分離之人HA抗體，該抗體辨識及結合在流感血球凝集素蛋白（HA )之HA2次單位中之表位，其中該HA抗體具有中和流感病毒之活性，例如包括H5亞型之HA。包含該H5亞型之HA且具有大流行威脅之重要流感毒株的實例爲H5N1、ΗδΝ2、H5N8及H5N9。特別優選的爲至少中和H5N1流感毒株之HA抗體。較佳地，HA抗體不依 201117825 賴ΗA蛋白之HA1次單位中之表位以與該HA蛋白結合。定義用語「人HA抗體」描述完整免疫球蛋白（包括單株抗體諸如嵌合性、人化或人單株抗體），或包含與該完整免疫球蛋白競爭該免疫球蛋白之結合伴例如H5N 1的專一性結合之免疫球蛋白的片段之抗原結合及/或可變結構域。不論結構爲何，該抗原結合片段與該完整免疫球蛋白所辨識之相同抗原結合。抗原結合片段可包括含有該Ηλ抗體之胺基酸序列的至少2、5、10、15、20、25、30、35、40 、50、 60、 70、 80、 90、 100、 125、 150、 175、 200或 250 個連續胺基酸殘基之胺基酸序列的肽或多肽。用語「ΗΑ抗體」包括該領域已知之所有免疫球蛋白類型及亞型。根據ΗΑ抗體之重鏈的恆定結構域之胺基酸序列’彼等可被分成五種完整抗體之主要類型：IgA、IgD、 IgE、IgG及IgM，其中一些可進一步分出亞型（同型），例如 IgAl、IgA2 ' IgGl、IgG2、IgG3 及 IgG4。抗原結合片段包括尤其是Fab、F ( ab') 、F ( ab1) 2 、Fv、dAb、Fd、互補決定區（CDR)片段、單鏈抗體（ scFv )、雙價單鏈抗體、單鏈噬菌體抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、至少包含足以授予該多肽專一性抗原結合之免疫球蛋白的片段之多肽等。上述片段可經合成或藉由酶或化學切割完整免疫球蛋白加以產製，或彼等可藉由重組DN A技術以基因工程方式產製。產製方法係該領域 201117825 所廣爲周知，於例如 Antibodies: A Laboratory Manual， Edited by: E Harlow and D, Lane ( 1 9 8 8), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York中描述，該文獻以參照方式納入此處。HA抗體或彼之抗原結合片段可具有一或多個結合部位。若有一個以上之結合部位，該等結合部位可能彼此相同，或彼等可能不同。此處關於HA抗體所使用之用語「互補決定區」（CDR ) φ 係指在HA抗體（諸如免疫球蛋白）之可變區中的序列，該等序列通常構成大部分之抗原結合部位，該抗原結合部位係與在抗原上所辨識之表位的形狀和電荷分布互補。 HA抗體之CDR區可對存在蛋白或蛋白片段中之線性表位、不連續表位或構型表位具專一性，不論該蛋白係呈彼之天然構型，或在某些情況中呈變性狀態例如溶解於SDS中。 Η A抗體之表位亦可能包含蛋白質之轉譯後修飾。此處所使用之用語「功能變異體」係指相較於親代HA φ 抗體之核苷酸及/或胺基酸序列，包含一或多個核苷酸及/ 或胺基酸係經改變之核音酸及/或胺基酸序列，且仍能與該親代Η A抗體競爭與結合伴（例如Η 5 N 1 )之結合的Η A抗體。換句話說’在該親代HA抗體之胺基酸及/或核苷酸序列中之修飾不顯著影響或改變由該核苷酸序列編碼或包含該胺基酸序列之HA抗體的結合特性，意即該抗體仍能辨識及結合彼之目標。該功能變異體可能具有保守性序列修飾’包括核苷酸及胺基酸取代、添加及刪除。該等修飾可藉由該領域已知之標準技術導入，諸如定點突變形成及隨 -63- 201117825 機 PCR-介導性突變形成，可能包括天然及非天然之核苷酸及胺基酸。保守性胺基酸取代包括其中胺基酸殘基被具有類似結構或化學性質之胺基酸殘基所取代之取代。先前技藝已對具有類似側鏈之胺基酸殘基的家族加以定義。這些家族包括具有鹼性側鏈（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸）' 酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、不帶電極性側鏈（例如天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸）、非極性側鏈（例如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸 )、β-分支側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）及芳香族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸）之胺基酸。技藝人士將清楚了解除了上述使用之胺基酸殘基家族分類以外，亦可採用其他分類。另外，ΗΑ抗體功能變異體可能具有非保守性胺基酸取代，例如以具有不同結構或化學性質之胺基酸殘基取代胺基酸。類似之輕微變異可能也包含胺基酸刪除或導入或二者。指示哪一個胺基酸殘基可被取代、導入或刪除而不廢除免疫活性之分析可利用該領域廣爲周知之電腦程式進行。在核苷酸序列中之突變可爲在基因座中之單一改變（點突變），諸如鹼基同類置換或異類置換突變，或選擇性地在單一基因座中導入、刪除或改變多個核苷酸。此外，一或多個改變可在核苷酸序列中之任何數目的基因座中發生。該突變可由該技術領域中習知之任何適當方法進行。 -64 - 201117825 當用於HA抗體，用語「人」係指直接源自人或基於人序列之分子。當 HA抗體係源自或基於人序列並於之後加以修飾，其在本說明書中之使用仍被認爲是人（分子）。換句話說，用語人在用於HA抗體時，係意圖包含具有源自人種系免疫球蛋白序列或基於出現在人或人淋巴細胞中之可變區或恆定區並以某些形式修飾之可變區及恆定區之抗體。因此，人HA抗體可能包含不是由人種系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基，包含取代及/或刪除（例如藉由例如活體外隨機或定點突變形成或活體內體突變所導入之突變）。此處所使用之「基於」係指完全依照模板複製核酸序列或具有少量突變（諸如藉由易錯 PCR方法）之情況，或完全符合該模板或具有少量修飾的合成性產製之情況。基於人序列之半合成分子也被認爲是此處所使用之人分子0 φ 單鏈HA抗體 Η A抗體之重鏈係源自種系V (可變）基因諸如舉例來說 VH1 或 VH3種系基因（眉 Tomlinson IM，Williams SC， Ignatovitch 0，Corbett S J, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge, United Kingdom: MRC Centre for Protein Engineering ( 1997))。本發明之 HA抗體包含由與VH1或VH3種系基因序列具有至少80%同源性之核酸序列所編碼之VH區。較佳地，該核酸序列與VH1或VH3種系基因序列具有至少9 0 %、9 5 %、9 6 %、9 7 %之同源性，且更 -65- 201117825 佳地與VH1或VH3種系基因序列具有至少98%、99%之同源性。該HA抗體之VH區與由VH1或VH3 VH種系基因序列所編碼之VH區的胺基酸序列具有至少80%之同源性。較佳地，該HA抗體之VH區的胺基酸序列與由VH1或VH3種系基因序列所編碼之胺基酸序列具有至少9 0 %、9 5 %、9 6 %、9 7 % 之同源性，且更佳地與由VH1或VH3種系基因序列所編碼之序列具有至少98%、99%之同源性。

在本發明之特定態樣中，該VH1種系基因係VH1 ( 1-2 )' VH1 ( 1-18) 、乂111(3-23)或¥111(1-69)。在本發明之其他態樣中，該VH3種系基因係VH3 ( 3-21 )。本發明之HA抗體亦包含由選自VKI、VKII、VKIII、 VKIV、VL1、VL2或VL3之人種系基因序列所編碼之輕鏈可變區（VL ) (見 Tomlinson IM, Williams SC,

Ignato vitch 0， Corbett S J, Winter G. V-BASE Sequence

Directory. Cambridge, United Kingdom: MRC Centre for Protein Engineering ( 1997))。或者，該 HA 抗體包含由與 VKI、VKII、VKIII、VKIV、VL1、VL2 或 VL3 之種系基因序列具有至少80%同源性之核酸序列所編碼之VL區。較佳地，該核酸序歹丨J係與VKI、VKII、VKIII、VKIV、VL1 、VL2或VL3之種系基因序列具有至少90%、95%、96%、 97%之同源性，且更佳地與VKI、VKII、VKIII、VKIV、 ¥1^1、¥1^2或¥1^3之種系基因序列具有至少98%、99%之同源性。該HA抗體之VL區與由VKI、VKII、VKIII、VKIV、 VL1、VL2或VL3之種系基因序列所編碼之VL區的胺基酸序 -66 - 201117825 列具有至少8 0 %之同源性。較佳地，該Η A抗體之VL區的胺基酸序列係與 VKI、VKII、VKIII、VKIV、VL1、VL2 或 VL3之種系基因序列所編碼之胺基酸序列具有至少90%、 95%、96%、97%之同源性，且更佳地與VKI、VKII、 VKIII、VKIV、VL1、VL2或VL3之種系基因序列所編碼之序列具有至少9 8 %、9 9 %之同源性。

在本發明之特定態樣中，該VKI種系基因係VKI ( A20 )，該VKII種系基因係VKII ( A3 )，該VKIII種系基因係 VKIII(A2 7)及該VKIV種系基因係VKIV(B3)。在本發明之其他態樣中，該VL1種系基因係VL1 ( Vl-13 ) 、VL1 (VI -1 6 ) 、VL1(V1-17)或 VL1(V1-19)。選擇性地，該VL2種系基因係VL2 ( V1-3 )或VL2 ( V1-4 )。另外，該 VL3種系基因係VL3 ( V2-14 )。以下提供各種HA抗體之VH-及HL-基因座之特定組合本發明之HA抗體的CDR區係根據卡巴等人（Kabat d al.) ( 19 9 1)於 Sequences of Proteins of Immunological Interest中所述加以測定。在本發明之特定實施態樣中， HA抗體包含此處所揭示之2、3、4、5或所有6個CDR區。較佳地，HA抗體包含此處所揭示之至少2個CDR。 SC06-141 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 311所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 309 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 310)及 SEQ ID NO: 312 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-18)及該VL基 -67- 201117825 因座係HKIV(B3)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-141抗體之重鏈CDR具有下列CDR序歹[]：GYYVY ( HCDR1, SEQ ID NO: 5 66 ) 、WI S A YN G N 丁 N Y A Q KF Q G (

HCDR2, SEQ ID NO: 567 )及 S R S L D V ( H C D R 3，SEQ ID NO: 5 68 ) 。SC06-141抗體之輕鏈CDR具有下列CDR序歹IJ : KSSQSVLYSSNNKNYLA ( LCDR1，SEQ ID NO: 569 )、 WASTRES ( LCDR2，SEQ ID NO: 570 )及 QQYYSTPLT ( LCDR3, SEQ ID NO: 200 )。 SC06-141 核苷酸序列（SEQ ID NO: 311) gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc ggctactatg tgtactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagaagtaga 300 tccctggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cgagcggtac gggcggttca 360 ggcggaaccg gcagcggcac tggcgggtcg acggatgttg tgatgactca gtctccagac 420 tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt 480 ttatacagct ccaacaataa gaactac£ta gcttggtacc agcagaaacc aggacagcct 540 cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt 600 ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg 660 gcagtttatt actgtcagca atattatagt actcctctca ctttcggcgg agggaccaaa 720 gtggatatca aacgt 735 SC06-141 胺基酸序列（SEQ ID NO: 312)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVYWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTN

YAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRSLDVWGQGTTVTVSSGTGGS

GGTGSGTGGSTDWMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPP

KLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVDIK

R SC06-141 VH胺基酸序歹！J ( SEQ ID NO: 3 09 )

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVYWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTN

YAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRSLDVWGQGTTVTVSS SC06-141 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 310)

DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWAST

RESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVDIKR -68- 201117825 SC06-255 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 315所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 313 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 314)及 SEQ ID NO: 316所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 (卜69 )及該VL基因座係 VL1(V1-16)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-255抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYAIS (

HCDR1 , SEQ ID NO: 571 ) GIIPIFGTTKYAPKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 572 )及 HMGYQVRETMDV ( HCDR3， SEQ ID NO: 573 ) 。S C 0 6 - 2 5 5抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序歹IJ : SGSTFNIGSNAVD ( LCDR1, SEQ ID NO: 574 ) 、SNNQRPS ( LCDR2， SEQ ID NO: 575 ) 及 AAWDDILNVPV ( LCDR3, SEQ ID NO: 5 76 )。 SC06-255 核苷酸序列（SEQ ID NO: 315) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 744

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg ctgactcagc caccctcagc gtctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgttct ggaagcacgt tcaacatcgg aagtaatgct gtagactggt accggcagct cccaggaacg gcccccaaac tcctcatcta tagtaataat cagcggccct caggggtccc tgaccgattc tctggctcca ggtctggcac ctcagcctcc ctggccatca gtgggctcca gtctgaggat gaggctgatt attactgtgc agcatgggat gacatcctga atgttccggt attcggcgga gggaccaagc tgaccgtcct aggt SC06-255 胺基酸序列（SEQ ID NO: 316)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTFNIGSNAVDWYRQLPGTAPKLLI

YSNNQRPSGVPDRFSGSRSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDILNVPVFGGGTKLTVLG SC06-25 5 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 313) -69- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA

PKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKG

TTVTVSS SC06-255 VL胺基酸序歹丨j ( SEQ ID NO: 3 14)

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTFNIGSNAVDWYRQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRF

SGSRSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDILNVPVFGGGTKLTVLG SC06-257 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 319所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 317 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 318)及 SEQ ID NO: 320 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 (卜69 )及該VL基因座係VL2 ( V卜4 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-25 7抗體之重鏈CDR具有下歹！J CDR序歹!J ： SYAIS ( HCDR1, SEQ ID NO: 571 ) 、GIIPIFGTTKYAPKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 5 72 )及 Η M G Y Q V R E T M D V ( H C D R 3， SEQ ID NO: 5 73 ) 。SC06-257抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序歹IJ : TGTSSDVGGYNYVS ( LCDR1，SEQ ID NO: 577 )、EVSNRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 5 7 8 )及 SSYTSSSTY (LCDR3, SEQ ID NO: 5 79 )。 SC06-25 7核苷酸序列（SEQ ID NO: 319) caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgcc 420 ctgactcagc ctgccgccgt gtctgggtct cctggacagt cgatcaccat ctcctgcact 480 ggaaccagca gtgacgttgg tggttataac tatgtctcct ggtaccaaca gcacccaggc 540 aaagccccca aactcatgat ttatgaggtc agtaatcggc cctcaggggt ttctaatcgc 600 ttctctggct ccaagtctgg caacacggcc tccctgacca tctctgggct ccaggctgag 660 gacgaggctg attattactg cagctcatat acaagcagca gcacttatgt cttcggaact 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744 -70- 201117825 SC06-257胺基酸序列（SEQ ID NO: 320)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTQSALTQPAAVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPK

LMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTYVFGTGTKVTVL

G

SC06-257 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 17) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA pkfqgrvtitaddfagtvymelsslrsedtamyycakhmgyqvretmdvwgkgttvtvs s SC06-257 VL胺基酸序歹！J ( SEQ ID NO: 318)

QSALTQPAAVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSN

RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTYVFGTGTKVTVLG SC06-260 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 2 3所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 321 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 322)及 SEQ ID NO: 324 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL1 ( V1-17 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 # SC06-260抗體之重鍵CDR具有下歹[J CDR序歹！J ： SYAIS ( HCDR1，SEQ ID NO: 571 ) 、GIIPIFGTTK YAPKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 5 72 )及 HMG YQ VRETMD V ( HCDR3 , SEQ ID NO: 5 73 ) 。S C 0 6 - 2 6 0抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序歹[J : SGSRSNVGDNSVY ( LCDR1, SEQ ID NO: 580 ) 、KNTQRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 58 1 )及 VAWDDSVDGYV ( LCDR3, SEQ ID NO: 5 8 2 )。 SC06-260核苷酸序列（SEQ ID NO: 323) 201117825 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcagt ctctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgctct 480 ggaagccgct ccaacgtcgg agataattct gtatattggt atcaacacgt cccagaaatg 540 gcccccaaac tcctcgtcta taagaatact caacggccct caggagtccc tgcccggttt 600 tccggctcca agtctggcac ttcagcctcc ctggccatca ttggcctcca gtccggcgat 660 gaggctgatt attattgtgt ggcatgggat gacagcgtag atggctatgt cttcggatct 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744 SC06-260 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 324 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSVSGTPGQRVTISCSGSRSNVGDNSVYWYQHVPEMAPKL

LVYKNTQRPSGVPARFSGSKSGTSASLAIIGLQSGDEADYYCVAWDDSVDGYVFGSGTKVTV

LG SC06-260 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 321)

EVQLVESGAEVKXPGSSVKVSCKASGGiTRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA

PKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

S SC06-260 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 22 )

SYVLTQPPSVSGTPGQRVTISCSGSRSNVGDNSVYWYQHVPEMAPKLLVYKNTQRPSGVPA

RFSGSKSGTSASLAIIGLQSGDEADYYCVAWDDSVDGYVFGSGTKVTVLG SC06-26 1 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 327所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 325 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 326)及 SEQ ID NO: 328 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL1 ( VI -1 9 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-26 1抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYAIS ( HCDR1，SEQ ID NO: 571 ) ' GIIPIFGTTKYAPKFQG ( HCDR2，SEQ ID NO: 572 )及 HMGYQVRETMD V ( HCDR3， SEQ ID NO: 5 73 ) 。SC06-26 1抗體之輕鏈CDR具有下列 -72- 201117825 NO: 5 8 3 ) 5 8 4 )及 CDR序歹: SGSSSNIGNDYVS ( LCDR1 , SEQ ID 、 DNNKRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: ATWDRRPTAYVV ( LCDR3, SEQ ID NO: 5 8 5 ) SC06-261 核苷酸序列（SEQ ID NO: 327)

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgtg 420 ttgacgcagc cgccctcagt gtctgcggcc ccaggacaga aggtcaccat ctcctgctct 480 ggaagcagct ccaacattgg gaatgattat gtatcctggt accagcagct cccaggaaca 540 gcccccaaac tcctcattta tgacaataat aagcgaccct cagggattcc tgaccgattc 600 tctggctcca agtctggcac gtcagccacc ctgggcatca ccggactcca gactggggac 660 gaggccaact attactgcgc aacatgggat cgccgcccga ctgcttatgt tgtcttcggc 720 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 747 SC06-261 胺基酸序列（SEQ ID NO: 328)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNDYVSWYQQLPGTAPKLL

IYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEANYYCATWDRRPTAYWFGGGTKLTV

LG SC06-26 1 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 325 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA

PKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

SC06-26 1 VL胺基酸序列(SEQ ID NO: 326 )

SVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNDYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFS

GSKSGTSATLGITGLQTGDEANYYCATWDRRPTAYWFGGGTKLTVLG SC06-262 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 331所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 329 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 330)及 SEQ ID NO: 332 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係VKI ( A20 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 -73- 201117825 SC06-262抗體之重鏈 HCDR1 , SEQ ID NO: HCDR2, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 5 8 8 )。 CDR具有下列CDR序列：GSAIS ( 586 ) 、GISPLFGTTNYAQKFQG ( 5 8 7 )及 GPKYYSEYMDV ( HCDR3, SC06-262抗體之輕鏈CDR具有下歹!j CDR序歹IJ ： RASQGISSYLA ( LCDR1, SEQ ID NO: 589 )、 DASTLRS ( LCDR2, SEQ ID NO: 590 )及 QRYNSAPPI ( LCDR3, SEQ ID NO: 591)。 SC06-262 核苷酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 33 1) caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggagt cattttcagc ggcagtgcga tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gccttgagtg gatgggaggg atcagccctc tctttggcac aacaaattac 180 gcacaaaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgaa cacaacctac 240 atggaggtga acagcctgag atatgaggac acggccgtgt atttctgtgc gcgaggtcca 300 aaatattaca gtgagtacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga catccagatg 420 acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 480 gcgagtcagg gcattagcag ttatttagcc tggtatcagc agaagccagg gaaagttcct 540 acactcctga tctatgatgc atccactttg cgatcagggg tcccatctcg cttcagtggc 600 agtggatctg cgacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcagcctga agatgttgca 660 acttattact gtcaaaggta taacagtgcc cccccgatca ccttcggcca agggacacga 720 ctggagatta aacgt 735 SC06-262 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 3 2 )

QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGVIFSGSAISWVRQAPGQGLEWMGGISPLFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTNTTYMEVNSLRYEDTAVYFCARGPKYYSEYMDVWGKGTTVTVSSGT

GGSGGTGSGTGGSTDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKVPTLLIY

DASTLRSGVPSRFSGSGSATDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNSAPPITFGQGTRLEIKR SC06-262 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 3 29 )

QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGVIFSGSAISWVRQAPGQGLEWMGGISPLFGTTNYA

QKFQGRVTITADQSTNTTYMEVNSLRYEDTAVYFCARGPKYYSEYMDVWGKGTTVTVSS SC06-262 VL胺基酸序列(SEQ ID NO: 330)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKVPTLLIYDASTLRSGVPSRFS

GSGSATDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNSAPPITFGQGTRLEIKR SC06-268 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 3 5所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 333 -74- 201117825 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 334)及 SEQ ID NO: 336 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL3 ( V2-14)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-268抗體之重鏈CDR具有下歹IJ CDR序歹(J ： SYAIS ( HCDR1，SEQ ID NO: 571 ) 、GIMGMFGTTNYAQKFQG (

HCDR2，SEQ ID NO: 592 )及 S S G Y Y P E Y F Q D ( H C D R3， SEQ ID NO: 593 ) 。S C 0 6 - 2 6 8抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序列：SGHKLGDKYVS ( LCDR1，SEQ ID NO: 594 ) 、QDNRRPS ( LCDR2，SEQ ID NO: 595 )及 QAWDSSTA ( LCDR3，SEQ ID NO: 596 )。 SC06-268 核苷酸序列（SEQ ID NO: 3 3 5 ) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 729 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatgggta tgtttggcac aactaactac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcagcctac atggagctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtct actactgtgc gaggtctagt ggttattacc ccgaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtgctg actcagccac cctcagagtc cgtgtcccca ggacagacag ccagcgtcac ctgctctgga cataaattgg gggataaata tgtttcgtgg tatcagcaga agccaggcca gtcccctgta ttactcatct atcaagataa caggcggccc tcagggatcc ctgagcgatt cataggctcc aactctggga acacagccac tctgaccatc agcgggaccc aggctctgga tgaggctgac tattactgtc aggcgtggga cagcagcact gcggttttcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggt SC06-268 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 3 6 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIMGMFGTTNY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELRSLRSEDTAVYYCARSSGYYPEYFQDWGQGTLVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTQSVLTQPPSESVSPGQTASVTCSGHKLGDKYVSWYQQKPGQSPVLLI

YQDNRRPSGIPERFIGSNSGNTATLTISGTQALDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVLG SC06-268 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 3 3 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIMGMFGTTN

YAQKFQGRVTITADEFTSAAYMELRSLRSEDTAVYYCARSSGYYPEYFQDWGQGTLVTVS

S -75- 201117825 SC06-268 VL胺基酸序列(SEQ ID NO: 3 34 )

QSVLTQPPSESVSPGQTASVTCSGHKLGDKYVSWYQQKPGQSPVLLIYQDNRRPSGIPERFI

GSNSGNTATLTISGTQALDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVLG SC06-272 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 339所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 337 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 338)及 SEQ ID NO: 340 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69)及該VL基因座係 VL2 ( V1-3 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-272抗體之重鏈CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： SYAIT ( HCDR1 , SEQ ID NO: 597 ) 、G 11G MF G S TN Y A Q N F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 598 )及 S T G Y Y P A Y L Η H ( H C D R 3 , SEQ ID NO: 599 ) 。SC06-272抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序歹IJ ： TGTSSDVGGYNYVS ( LCDR1, SEQ ID NO: 577 ) 、DVSKRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 60 1 )及 SSYTSSSTHV ( LCDR3, SEQ ID NO: 602 )。 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 741 SC06-272核苷酸序歹丨J cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag tcctgcaagg cttctggagg caccttctcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg gcacagaact tccagggcag agtcacgatt atggagctga gcagcctcag atctgaggac ggttattacc ctgcatacct ccaccactgg ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc actcagcctc gctcagtgtc cgggtctcct accagcagtg atgttggtgg ttataactat gcccccaaac tcatgattta tgatgtcagt tctggctcca agtctggcaa cacggcctcc gaggctgatt attactgcag ctcatataca accaaggtca ccgtcctagg t (SEQ ID NO: 339 ) gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc agttatgcta tcacctgggt gcgacaggcc atcatcggta tgtttggttc aacaaactac accgcggacg aatccacgag cacagcctac acggccgtgt attactgtgc gagaagtact ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgccctg ggacagtcag tcaccatctc ctgcactgga gtctcctggt accaacagca cccaggcaaa aagcggccct caggggtccc tgatcgcttc ctgaccatct ctgggctcca ggctgaggat agcagcagca ctcatgtctt cggaactggg SC06-272胺基酸序列（SEQ ID NO: 340 ) -76- 201117825

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAITWVRQAPGQGLEWMGGIIGMFGSTYAQ

NFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTGYYPAYLHHWGQGTLVTVS

SGTGGfSGGTraSGTGGSTQSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPG

KAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTG

TKVTVLG SC06-272 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 37 )

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAITWVRQAPGQGLEWMGGnGMFGSTNY

AQNFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTGYYPAYLHHWGQGTLVTVSS SC06-272 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 3 8 )

QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVP

DRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTGTKVTVLG

SC06-296 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 343所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 341 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 342)及 SEQ ID NO: 344所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH 1 ( 1-2 )及該VL基因座係 VKIII ( A27 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-296抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYYMH( HCDR1, SEQ ID NO: 603 ) 、W IN P N S G G T N Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 604 )及 E G K W G P Q A A F D I ( H C D R 3， SEQ ID NO: 605 ) 。SC06-296抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序歹丨J : RASQSVSSSYLA ( LCDR1, SEQ ID NO: 646 ) 、DASSRAT ( LCDR2，SEQ ID NO: 607 )及 QQYGSSLW ( LCDR3, SEQ ID NO: 608)。 SC06-296核苷酸序列（SEQ ID NO: 343) -77- 201117825 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaecatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atetgaegae acggccgtgt attactgtgc gagagagggg 300 aaatggggac ctcaagcggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg 360 ageggtaegg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac ggaaattgtg 420 atgacgcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 480 agggccagtc agagtgttag cagcagctac ttagcctggt accagcagaa acctggccag 540 gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc agcagggcca ctgacatccc agacaggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat 660 tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcacttt ggacgttcgg ccaagggacc 720 aaggtggaga tcaaacgt 738 SC06-296 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 344 )

EVQLVETGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTN

YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGKWGPQAAFDIWGQGTMVTV

SSGTGGSGGTGSGTGGSTEIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAP

RLLIYDASSRATDIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLWTFGQGTKVEIKR SC06-296 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 341 )

EVQLVETGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTN

YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGKWGPQAAFDIWGQGTMVT

VSS SC06-296 VL胺基酸序列(SEQ ID NO: 342 )

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATDIPDRF

SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLWTFGQGTKVEIKR SC06-30 1 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO:

347所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 345 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 346)及 SEQ ID NO: 348 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 3-23 )及該VL基因座係VKII ( A3 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-301抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：IYAMS ( HCDR 1 , SEQ ID NO: 609 ) 、A IS S S GD S T Y Y AD S VKG ( HCDR2, SEQ ID NO: 610)及 A Y G Y TF D P ( H C D R 3 , SEQ ID NO: 611) 。SC06-30 1抗體之輕鏈CDR具有下列CDR序 -78- 201117825 歹ij : RSSQSLLHSNGYNYLD ( LCDR1，SEQ ID NO: 612)、 LGSNRAS ( LCDR2，SEQ ID NO: 6 13)及 MQALQTPL ( LCDR3，SEQ ID NO: 614 )。 SC06-3 0 1 核苷酸序歹[j ( SEQ ID NO: 3 47 )

gaggtgcagc tggtagagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc atctatgcca tgagctgggt ccgccaggca 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtagta gtggtgatag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaggaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcgtat 300 ggctacacgt tcgacccctg gggccaggga accctggtca ccgtctcgag cggtacgggc 360 ggttcaggcg gaaccggcag cggcactggc gggtcgacgg aaattgtgct gactcagtct 420 ccactctccc tgcccgtcac ccctggagag ccggcctcca tctcctgcag gtctagtcag 480 agcctcctgc atagtaatgg atacaactat ttggattggt acctgcagaa gccagggcag 540 tctccacagc tcctgatcta tttgggttct aatcgggcct ccggggtccc tgacaggttc 600 agtggcagtg gatcaggcac agattttaca ctgaaaatca gcagagtgga ggctgaggat 660 gttggggttt attactgcat gcaagctcta caaactcccc tcactttcgg cggagggacc 720 aaggtggaga tcaaacgt 738 SC06-301 胺基酸序列（SEQ ID NO: 348)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSSGDSTYYAD

SVKGRFTISRDNARNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYGYTFDPWGQGTLVTVSSGTGGSG (5Τ050Τ(308ΤΕΐνίΤ(35ΡΙ^Ι>ΡνΤΡ0ΕΡΑ8Καΐ88ί^ΙΧίΚΝ0ΥΝΥίϋ\νΥΙ^ΚΡ0(^Ρ<3ΙΧΙΥ ί<33ΝΚΑ8(}νΡΟΚΡ308(ϊε〇ΤΒΡΤΧΚΙ8ΙΐνΕΑΕ〇ν〇νΥ\ΤΜς|Αί(5ΤΡυΓΡΟΟΟΤΚνΕΙΚΙΙ SC06-30 1 VH 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 345 )

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSSGDSTYYA

DSVKGRFTISRDNARNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYGYTFDPWGQGTLVTVSS SC06-30 1 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 346)

EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGV

PDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIKR SC06-3 07 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 351所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 349 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 350)及 SEQ ID NO: 352 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH3 (3-21)及該VL基因座係 VKIII ( A27 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 -79 - 201117825 SC06-3 07抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： SYSMN ( HCDR1 , SEQ ID NO: 615 ) 、SISSSSSYIYYVDSVKG ( HCDR2，SEQ ID NO: 616 )及 G G G S Y G A Y E G F D Y ( H C D R 3， SEQ ID NO: 617 ) 。S C 0 6 - 3 0 7抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序列：RASQRVSSYLA ( LCDR1，SEQ ID NO: 6 1 8 )、 GASTRAA ( LCDR2，SEQ ID NO: 619 )及 QQYGRTPLT ( LCDR3，SEQ ID NO: 620 )。 SC06-307 核苷酸序歹 ij ( SEQ ID NO: 35 1) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 Ί20 738 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggtggt gggagctacg gggcctacga aggctttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc tcgagcggta cgggcggttc aggcggaacc ggcagcggca ctggcgggtc gacggaaatt gtgctgactc agtctccagg caccctgtct ttgtctccag gggaaagagc caccctctcc tgcagggcca gtcagcgtgt tagcagctac ttagcctggt accaacagaa acctggccag gctcccaggc tcctcatcta tggtgcatcc accagggccg ctggcatccc agacaggttc agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat tctgcagtgt attactgtca gcagtatggt aggacaccgc tcactttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaacgt SC06-307 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 5 2 )

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYVD

SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGGSYGAYEGFDYWGQGTLVTVSS

GTGGSGGTGSGTGGSTEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSYLAWYQQKPGQAPRLL

IYGASTRAAGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYGRTPLTFGGGTKVEIKR SC06-307 VH 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 349 )

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYVD

SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGGSYGAYEGFDYWGQGTLVTVSS SC06-307 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 5 0 )

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRAAGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYGRTPLTFGGGTKVEIKR SC06-310 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 5 5所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 353 -80- 201117825 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 354)及 SEQ ID NO: 356 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL3(V2-14)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-310抗體之重鏈CDR具有下列CDR序歹IJ : SYAIS ( HCDR1 , SEQ ID NO: 571 ) 、GIIPIFGTTKYAPKFQG (

HCDR2, SEQ ID NO: 572 )及 ΗMG YQ VRETMD V ( HCDR3， SEQ ID NO: 573 ) 。S C 0 6 - 3 1 0抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序列：GGNNIGSKSVH ( LCDR1，SEQ ID NO: 62 1 )、 DDSDRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 622 )及 QVWDSSSDHAV (LCDR3, SEQ ID NO: 623 )。 SC06-310核苷酸序列（SEQ ID NO: 355) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg 480 ggaaacaaca ttggaagtaa aagtgtgcac tggtaccagc agaagccagg ccaggcccct 540 gtgctggtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc 600 tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc 660 gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg ctgtgttcgg aggaggcacc 720 cagctgaccg tcctcggt 738 SC06-310胺基酸序列（SEQ ID NO: 356)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVV

YDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHAVFGGGTQLTVLG SC06-3 1 0 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 53 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA

PKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

S -81 - 201117825 SC06-310 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 3 54 )

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHAVFGGGTQLTVLG SC06-314 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 5 9所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 357 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 358)及 SEQ ID NO: 360 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL1(V1-17)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-314抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYAIS ( HCDR1, SEQ ID NO: 571 ) 、GIIPIFGTTKYAPKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 572 )及 ΗMGYQVRETMD V ( HCDR3， SEQ ID NO: 5 73 ) 。S C 0 6 - 3 1 4抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序歹IJ ： SGS SSNIGSN YVY ( LCDR1, SEQ ID NO: 624 ) 、 RDGQRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 62 5 ) 及 ATWDDNLSGP V ( LCDR3 , SEQ ID NO : 626 )。 SC06-314核苷酸序列（SEQ ID NO: 359) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcagc gtctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgttct 480 ggaagcagct ccaacatcgg aagtaattat gtatactggt accaqcagct cccaggcacg 540 gcccccaaac tcctcatcta tagggatggt cagcggccct caggggtccc tgaccgattc 600 tctggctcca agtctggcac ctcagcctcc ctggccatca gtggactccg gtccgatgat 660 gaggctgatt attactgtgc aacatgggat gacaacctga gtggtccagt attcggcgga 720 gggaccaagc tgaccgtcct aggt 744 SC06-314胺基酸序列（SEQ ID NO: 360) -82- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLI

YRDGQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSDDEADYYCATWDDNLSGPVFGGGTKLTVLG SC06-314 VH 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 5 7 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKYSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYA

PKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

S SC06-314 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 5 8 )

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRDGQRPSGVPDRF

SGSKSGTSASLAISGLRSDDEADYYCATWDDNLSGPVFGGGTKLTVLG

SC06-323 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 63所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 361 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 362)及 SEQ ID NO: 364 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VKIII ( A27 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-323抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYGIS( HCDR1, SEQ ID NO: 627 ) 、D 11G M F G S TN Y A Q N F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 628 )及 S S G Y Y P A Y L P H ( H C D R 3， SEQ ID NO: 629 ) 。SC06-323抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序歹IJ ： RASQSVSSSYLA ( LCDR1, SEQ ID NO: 646 ) 、GASSRAT ( LCDR2, SEQ ID NO: 63 1 )及 QQYGSSPRT ( LCDR3，SEQ ID NO: 6 3 2 )。 SC06-323 核苷酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 63 ) -83- 201117825 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cagggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgtaagg cctctggagg caccttctcc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagac atcatcggta tgtttggttc aacaaactac 180 gcacagaact tccagggcag actcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagt 300 ggttattacc ctgcatacct cccccactgg ggccagggca ccttggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga aattgtgttg 420 acccagtctc caggcaccct gtctttgtct ccaggggaaa gagccaccct ctcctgcagg 480 gccagtcaga gtgttagcag cagctactta gcctggtacc agcagaaacc tggccaggct 540 cccaggctcc tcatctatgg tgcatccagc agggccactg gcatcccaga caggttcagt 600 ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gactggagcc tgaagatttt 660 gcagtgtatt actgtcagca gtatggtagc tcacccagaa ctttcggcgg agggaccaag 720 gtggagatca aacgt 735 SC06-323 胺基酸序列（SEQ ID NO: 364)

QNFQGRLTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSSGYYPAYLPHWGQGTLVTVSSGTG

GSGGTGSGTGGSTEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIY

GASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPRTFGGGTKVEIKR SC06-323 VH胺基酸序歹!J ( SEQ ID NO: 361 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGDIIGMFGSTNYA

QNFQGRLTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSSGYYPAYLPHWGQGTLVTVSS SC06-323 VL 胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 362 )

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPRTFGGGTKVEIKR SC06-325 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 367所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 365 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 366)及 SEQ ID NO: 368 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VHl(l-69)及該VL基因座係 VL2 ( V1-4 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06- 3 2 5抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：FYSMS ( HCDR1，SEQ ID NO: 633 ) 、GIIPMFGTTNYAQKFQG ( HCDR2，SEQ ID NO: 634 )及 GDKGIY YY YMD V ( HCDR3， SEQ ID NO: 63 5 ) 。S C 0 6 - 3 2 5抗體之輕鏈C D R具有下列 -84- 201117825 ID NO: 577 5 78 )及 CDR序歹！J ： TGTSSDVGGYNYVS ( LCDR1, SEQ ) 、EVSNRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: SSYTSSSTLV ( LCDR3, SEQ ID NO: 636)。 SC06-3 25核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 367 )

gaggtgcagc tcctgcaagg cctggacaag gcacagaagt atggaggtga aagggtatct agcggtacgg ctgactcagc ggaaccagca aaagccccca ttctctggct gacgaggctg gggaccaagg tggtggagtc cttctggagg gacttgagtg tccagggcag gcagcctgag actactacta gcggttcagg ctgcctccgt gtgacgttgg aactcatgat ccaagtctgg attattactg tcaccgtcct tggggctgag caccttcagc gatgggaggg agtcacgatt atctgaggac catggacgtc cggaaccggc gtctgggtct tggttataac ttatgaggtc caacacggcc cagctcatat aggt gtgaagaagc ttctattcta atcatcccta accgcggtcg acggccgttt tggggcaaag agcggcactg cctggacagt tatgtctcct agtaatcggc tccctgacca acaagcagca cggggtcctc tgagctgggt tgtttggtac aatccacgag attactgtgc ggaccacggt gcgggtcgac cgatcaccat ggtaccaaca cctcaggggt tctctgggct gcactcttgt ggtgaaggtc gcgacaggcc aacaaactac cacagcctac gagaggtgat caccgtctcg gcagtctgcc ctcctgcact gcacccaggc ttctaatcgc ccaggctgag cttcggaact 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 744 SC06-325胺基酸序列（SEQ ID NO: 368)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSFYSMSWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTTNYA

QKFQGRVTITAVESTSTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGDKGIYYYYMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPK

LMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVL

G SC06-325 VH 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 6 5 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSFYSMSWVRQAPGQGLEWMGGnPMFGTTNY

AQKFQGRVTITAVESTSTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGDKGIYYYYMDVWGKGTTVTVS

S SC 06-3 2 5 VL胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 3 66 )

QSALTQPASVSOSPGQSmSCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSN

RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVLG SC06-327 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 371所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 369 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 370 )及 SEQ ID NO: 372所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69)及該VL基因座係 VL3 ( V2-14 )。 -85- 201117825 包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-327抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： THAIS ( SEQ ID NO: 63 7 ) ' GIIAIFGTANYAQKFQG ( SEQ ID NO: 63 8 )及 GSGYHISTPFDN ( SEQ ID NO: 639 ) 。SC06-327 抗體之輕鏈CDR具有下列CDR序列：GGNNIGSKGVH ( SEQ ID NO: 640 ) 、DDSDRPS ( SEQ ID NO: 622 )及 QVWDSSSDHVV ( SEQ ID NO: 642 )。

SC06-327核苷酸序列（SEQ ID NO: 371) gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cctctggagg caccttcagg acccatgcta tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tcttcggaac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag aatcacgatt accgcggacg aatccacgag tacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt atttctgtgc gagaggcagt 300 ggttatcata tatcgacacc ctttgacaac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg 480 ggaaacaaca ttggaagtaa aggtgtgcac tggtaccagc agaagcctgg ccaggcccct 540 gtgctggtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc 600 tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc 660 gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg tggtattcgg cggagggacc 720 aagctgaccg tcctaggt 738 SC06-327 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 72 )

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRTHAISWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTANYA

QKFQGRmTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGSGYHISTPFDNWGQGTLVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYQQKPGQAPVLV

VYDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVL

G SC06-327 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 69 )

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRTHAISWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTANYA

QKFQGRmTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGSGYmSTPFDNWGQGTLVTVSS SC06-327 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 70 )

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYQQKPGQAPVLWYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWFGGGTKLTVLG SC06-328 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 375所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 373 -86 - 201117825 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 374)及 SEQ ID NO: 376 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VKIII ( A27 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-328抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： GYAIS ( HCDR1， HCDR2, SEQ ID NO: 643 ) 、G11PIF G T TN Y A QKF Q G (

SEQ ID NO: 644 )及 VKDG YCTLTS CP VG WYFDL

(HCDR3，SEQ ID NO: 645 ) 〇 S C 0 6 - 3 2 8 抗體之輕鏈 C D R 具有下列 CDR序列：RASQSVSSSYLA ( LCDR1，SEQ ID NO: 646 ) 、GASSRAT ( LCDR2, SEQ ID NO: 63 1)及 QQYGSSLT ( LCDR3, SEQ ID NO: 648 )。 SC06-328核苷酸序列（SEQ ID NO: 375)

60 120 180 240 300 360 420 4B0 540 600 660 720 756 gaggtgcagc tcctgcaagg cctggacaag gcacagaagt atggacctga gatggatatt ggcaccctgg ggcgggtcga gaaagagcca taccagcaga actggcatcc agcagactgg actttcggcg tggtggagtc cttctggaca ggcttgagtg tccagggcag gcaacttgag gtactcttac tcactgtctc cggaaattgt ccctctcgtg aacctggcca cagacaggtt agcctgaaga gagggaccaa tggggctgag catcttcagc gatgggaggg agtcacgatt atctgaggac cagctgccct gagcggtacg gatgacgcag cagggccagt ggctcccagg cagtggcagt ttttgcagtg gctggagatc gtgaagaagc ggctatgcaa atcatcccta accgcggacc acggccgtct gtcggctggt ggcggttcag tctccaggca cagagtgtta ctcctcatct gggtctggga tattactgtc aaacgt ctgggtcctc tcagttgggt tctttggtac aatccacgag attactgtgc acttcgatct gcggaaccgg ccctgtcttt gcagcagcta ttggtgcctc cagacttcac agcagtatgg ggtgaaggtc gcgacaggcc aacaaactac cacagcctac gagagtgaaa ctggggccgt cagcggcact gtctccaggg cttagcctgg cagcagggcc tctcaccatc tagctcactc SC06-328胺基酸序列（SEQ ID NO: 376)

EVALVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGHIFSGYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTSTAYMDLSNLRSEDTAVYYCARVKDGYCTLTSCPVGWYFDLWGRGTL

VTVSSGTGGSGGTGSGTGGSTEIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQ

QKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLT

FGGGTKLEIKR SC06-328 VH胺基酸序列(SEQ ID NO: 3 73 )

EVALVESGAEVKKPGSSYKVSCKASGHIFSGYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYA

QKFQGRVTITADQSTSTAYMDLSNLRSEDTAVYYCARVKDGYCTLTSCPVGWYFDLWGR

GTLVTVSS -87- 201117825 SC06-328 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 74 )

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATG

IPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLTFGGGTKLEIKR SC06-329 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 379所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 377 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 378)及 SEQ ID NO: 380 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VKIII ( A27 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-329抗體之重鏈CDR具有下歹IJCDR序歹IJ ： SNSIS ( HCDR1，SEQ ID NO: 649 ) 、G IF A L F G T T D Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 650 )及 G S G Y T T RN Y F D Y ( H C D R 3， SEQ ID NO: 651) 。SC06-329抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序列：RASQSVSSNYLG ( LCDR1 , SEQ ID NO: 652 ) 、GASSRAS ( LCDR2, SEQ ID NO: 653 )及 QQYGSSPLT ( LCDR3, SEQ ID NO: 654 )。 SC06-329 核苷酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 379 ) gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gttaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg catcttcaga agcaattcta tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctgggcaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcgctc ttttcggaac aacagactac 180 gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatcttcgac cacagtctac 240 ctggagctga gtagcctgac atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggcagt 300 ggctacacca cacgcaacta ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctc? 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac ggaaattgtg 420 ctgactcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac actctcctgc 480 agggccagtc agagtgttag cagcaactac ttaggctggt accagcagaa acctggccag 540 gctcccaggc tcctgatcta tggtgcatcc agcagggcca gtggcatccc agacaggttc 600 agtggcggtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat 660 tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcacccc tcactttcgg cggagggacc 720 aaggtggaga tcaaacgt 738 SC06-329胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 8 0 ) 88 - 201117825

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFRSNSISWVRQAPGQGLEWMGGIFALFGTTDYAQ ΚΡς^ΙΐνΤΙΤΑΟΕ88ΤΤνΥΕ^ΕΙ^8ίΤ^ΕΟΤΑνΥΥ0ΑΙ1080ΥΤΤΚΝΥΡΟΥ\ν〇ζ^Τίντν88ΟΤ。

GSGGTGSGTGGSTEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLGWTQQKPGQAPRLLIY

GASSRASGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKR SC06-3 29 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 77 )

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFRSNSISWVRQAPGQGLEWMGGIFALFGTTDYA

QKFQGRVTITADESSTTVYLELSSLTSEDTAVYYCARGSGYTTRNYFDYWGQGTLVTVSS SC06-329 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 7 8 )

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLGWTQQKPGQAPRLLIYGASSRASGIPDRFS

GGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKR

SC06-3 3 1 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 8 3所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 381 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 382)及 SEQ ID NO: 384 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69)及該VL基因座係 VL3(V2-14)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-331抗體之重鏈CDR具有下歹!JCDR序歹IJ : SYAIS ( HCDR1 , SEQ ID NO: 571 ) 、G 11 G M F G T A N Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 65 5 )及 G N Y Y Y E S S L D Y ( H C D R 3 , SEQ ID NO: 6 5 6 ) 。S C 0 6 - 3 3 1抗體之輕鏈C D R具有下列 0 011序歹[]：GGNNIGSKSVH ( LCDR1, SEQ ID NO: 621)、 DDSDRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 622 )及 QVWDSSSDH ( LCDR3, SEQ ID NO: 657 )。 SC06-331 核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 8 3 ) -89- 201117825 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgttcggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatttacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggaaat 300 tattactatg agagtagtct cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtcgtg 420 acgcagccgc cctcggtgtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga 480 aacaacattg gaagtaaaag tgtgcactgg taccagcaga agccaggcca ggcccctgtg 540 ctggtcgtct atgatgatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccgggga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtggga tagtagtagt gatcattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735 SC06-331 胺基酸序列（SEQ ID NO: 384)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIGMFGTANYA

QKFQGRVTITADEFTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYYYESSLDYWGQGTLVTVSSGT

GGSGGTGSGTGGSTQSWTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVV

YDDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-331 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 8 1)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGnGMFGTANY

AQKFQGRVTITADEFTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYYYESSLDYWGQGTLVTVSS SC06-3 3 1 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 382)

QSVVTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-3 32 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 8 7所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 385 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 386)及 SEQ ID NO: 388 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係VKI ( A20 )。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-3 3 2抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： NFAIN ( HCDR1 , SEQ ID NO: 65 8 ) ' GIIAVFGTTKYAHKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 659 )及 G P Η Y Y S S Y M D V ( H C D R 3， SEQ ID NO: 660 ) 。SC06-332抗體之輕鏈CDR具有下列 -90- 201117825 CDR序歹IJ : RASQGISTYLA ( LCDRl，SEQ ID NO: 661)、 AASTLQS ( LCDR2, SEQ ID NO: 662 )及 QKYNSAPS ( LCDR3, SEQ ID NO: 663 )。 SC06-332 核苷酸序列（SEQ ID NO: 387) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 729

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtaaaggtc tcctgcaagg cttctggagg ccccttccgc aattttgcta tcaactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgctg tctttgggac gacaaagtac gcacataagt tccagqgcag agtcaccatc accgcggacg actccacaaa tacagcttac atggagctgg gcagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggtccc cactactact cctcctacat ggacgtctgg ggcgaaggga ccacggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga catccagttg acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg gcgagtcagg gcattagcac ttatttagcc tggtatcagc agaaacccgg gaaagttcct aaactcctga tctatgctgc atccactttg caatcagggg tcccatctcg gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcagcctga agatgttgca acttattact gtcaaaagta taacagtgcc ccttctttcg gccctgggac caaagtggat atcaaacgt SC06-332 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 8 8 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRNFAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAVFGTTKYA

HKFQGRVTITADDSTNTAYMELGSLKSEDTAVYYCARGPHYYSSYMDVWGEGTTVTVSSGT

GGDGGTGSGTGGSTDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKVPKLLIY ΑΑ3ΤΧ(^νΡ3ΚΡ303030ΤΡΡΤυΓΚ3Ι^ΡΕϋνΑΤ\^(3ΚΥΝ3ΑΡ3Ρ0Ρ0ΤΚΛΤ)ΙΚΚ SC06-332 VH胺基酸序歹U ( SEQ ID NO: 385)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRNFAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAVFGTTKY

AHKFQGRVTITADDSTNTAYMELGSLKSEDTAVYYCARGPHYYSSYMDVWGEGTTVTVSS

SC06 -3 3 2 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 8 6 )

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFS

GSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPSFGPGTKVDIKR SC06-334 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 391所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 389 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 3 90 )及 SEQ ID NO: 3 92所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 (卜69 )及該VL基因座係 VL3 ( V2-14 )。

包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 S -91 - 201117825 SC06-3 3 4抗體之重鍵CDR具有下歹[J CDR序歹IJ ： SNAVS ( HCDR1 , SEQ ID NO: 664 ) 、G IL G V F G S P S Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 665 )及 G P T Y Y Y S Y M D V ( H C D R 3， SEQ ID NO: 666 ) 。SC06-334抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序列：GGNNIGRNSVH ( LCDR1，SEQ ID NO: 667 )、 DDSDRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 622 )及 QVWHSSSDHYV (LCDR3, SEQ ID NO: 669 )。 SC06-334核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 391 ) gaggtgcagc tggtggagac tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 ccctgcaaat cttctggaag ccccttcagg agtaatgctg tcagctgggt gcgacaggcc 120 cccggacaag ggcttgagtg ggtgggagga atcctcggtg tctttggttc accaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccaccaa cacagtccac 240 atggagctga gaggtttgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagaggtcct 300 acctactact actcctacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgtc ctatgtgctg 420 actcagccac cctcggagtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga 480 aataacattg gaagaaatag tgtgcactgg tatcagcaga agccaggcca ggcccctgtg 540 ctggtcgtgt atgatgatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ttctggctcc 600 aagtctggga acacggccac cctgattatc agcagggtcg aagtcgggga tgaggccgac 660 tactactgtc aggtgtggca tagtagtagt gatcattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735 SC06-334胺基酸序列（SEQ ID NO: 392)

EVALVETGAEVKKPGSSVKVPCKSSGSPFRSNAVSWVRQAPGQGLEWVGGILGVFGSPSYA

QKFQGRVnTADESTNTVHMELRGLRSEDTAVYYCARGPTYYYSYMDVWGKGTTVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTSYVLTQPPSESVAPGQTARITCGGNNIGRNSVHWYQQKPGQAPVLW

YDDSDRPSGIPERFSGSKSGNTATLIISRVEVGDEADYYCQVWHSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-334 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 8 9 )

EVALVETGAEVKKPGSSVKVPCKSSGSPFRSNAVSWVRQAPGQGLEWVGGILGVFGSPSYA

QKFQGRVTITADESTNTVHMELRGLRSEDTAVYYCARGPTYYYSYMDVWGKGTTVTVSS SC06-334 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 3 90 )

SYVLTQPPSESVAPGQTARITCGGNNIGRNSVHWYQQKPGQAPVLWYDDSDRPSGIPERFS

GSKSGNTATLnSRVEVGDEADYYCQVWHSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-3 3 6 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 95所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 393 -92 - 201117825 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 394 )及 SEQ ID NO: 396所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69)及該VL基因座係 VKIII(A27) »

包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-33 6抗體之重鏈CDR具有下列CDR序列：SYAIS ( HCDR1 , SEQ ID NO: 670 ) 、GIFGMFGTANYAQKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 671 )及 S S G Y Y P Q Y F Q D ( H C D R 3 , SEQ ID NO: 672 ) 。SC06-3 36抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序列：RASQSVSSSYLA ( LCDR1 , SEQ ID NO: 646 ) ' GASSRAT ( LCDR2, SEQ ID NO: 631)及 QQYGSSSLT ( LCDR3, SEQ ID NO: 308 )。 SC06-336核苷酸序列（SEQ ID NO: 395) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 735 cagatgcagc tggtacaatc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcggta tgtttgggac agcaaactac gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcggcctac atggagctga gcagcctggg atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggtctagt ggttattacc cccaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga aattgtgatg acacagtctc caggcaccct gtctttgtct ccagggcaaa gagccaccct ctcctgcagg gccagtcaga gtgttagcag cagctactta gcctggtacc agcagaaacc tggccaggct cccagactcc tcatgtatgg tgcatccagc agggccactg gcatcccaga caggttcagt ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gactggagcc tgaagatttt gcagtgtatt actgtcagca gtatggtagc tcatcgctca ctttcggcgg agggaccaag ctggagatca aacgt SC06-336胺基酸序列（SEQ ID NO: 396)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIFGMFGTANY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELSSLGSEDTAMYYCARSSGYYPQYFQDWGQGTLVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTEIVMTQSPGTLSLSPGQRATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRL

LMYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSSLTFGGGTKLEIKR SC06-336 VH 胺基酸序歹！I ( SEQ ID NO: 3 93 )

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIFGMFGTAN

YAQKFQGRVTITADEFTSAAYMELSSLGSEDTAMYYCARSSGYYPQYFQDWGQGTLVTVS

S 93- 201117825 SC06-336 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 394 )

EIVMTQSPGTLSLSPGQRATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRATGIPDR

FSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSSLTFGGGTKLEIKR SC06-339 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 3 99所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 397 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 398)及 SEQ ID NO: 400 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69)及該VL基因座係 VL3(V2-14)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-3 3 9抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹[| ： SYAIS ( HCDR 1 , SEQ ID NO: 3 03 ) ' G 11A IF Η T P K Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 306 )及 G S T Y D F S S G L D Y ( H C D R 3， SEQ ID NO: 725 ) 。S C 0 6 - 3 3 9抗體之輕鏈C D R具有下列 CDR序列：GGNNIGSKSVH ( LCDR 1，SEQ ID NO: 62 1 )、 DDSDRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 622 )及 QVWDSSSDHVV (LCDR3, SEQ ID NO: 642 )。 SC06-339核苷酸序列（SEQ ID NO: 399) gaggtgcagc tggtggagtc cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg catcttcaac agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcatcgcta tctttcatac accaaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagcctac 240 atggaactga gaagcctgaa atctgaggac acggccctgt attactgtgc gagagggtcc 300 acttacgatt tttcgagtgg ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcaggcaggg 420 ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg 480 ggaaacaaca ttggaagtaa aagtgtgcac tggtaccagc agaagccagg ccaggcccct 540 gtcctagtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc 600 tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc 660 gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg tggtattcgg cggagggacc 720 aagctgaccg tcctaggt 738 SC06-339 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 400 ) -94- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGnAIFHTPKYAQ

KFQGRVTITADESTNTAYMELRSLKSEDTALYYCARGSTYDFSSGLDYWGQGTLVTVSSGTG

GSGGTGSGTGGSTQAGLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLWY

DDSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWFGGGTKLTVLG SC 06-3 3 9 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 3 97 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFHTPKYA

QKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLKSEDTALYYCARGSTYDFSSGLDYWGQGTLVTVSS SC06-3 3 9 VL胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 3 98 )

QAGLTQPPSVSVAPGQTARITCGG1VNIGSKSVHWYQQKPGQAPYLWYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHWFGGGTKLTVLG

SC06-342 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 403所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 401 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 402 )及 SEQ ID NO: 404所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 (卜69 )及該VL基因座係VKIV ( B3 ) »

包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。 SC06-342抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： SYAIS ( HCDR1, SEQ ID NO: 25 1) 、G V IP IF R T A N Y A Q N F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 249 )及 LN YH D S G T Y YN A P R G WFD P (HCDR3, SEQ ID NO: 246 ) 。SC06-342 抗體之輕鏈 CDR 具有下列 CDR 序列：KSSQSILNSSNNKNYLA ( LCDR1， SEQ ID NO: 245 ) 、W A S T R E S ( L C D R 2 , SEQ ID NO: 570 )及 QQYYSSPPT ( LCDR3，SEQ ID NO: 250 )。 SC06-342核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 403 ) 95· 201117825 caggtccagc tcctgcaagg cctggacaag gcacagaact ctgagcagcc gattcgggga ctggtcaccg tcgacggaca gccaccatca ttagcttggt acccgggaat ctcaccatca agtagtccgc tggtgcagtc cttctggagg gacttgagtg tccagggcag tgagatctga cttattataa tctcgagcgg tccagatgac actgcaagtc accagcagaa ccggggtccc gcagcctgca cgacgttcgg tggggctgag cttcttcagc gatggggggg agtcaccatt cgacacggcc cgccccccgg tacgggcggt ccagtctcca cagccagagt accaggacag tgaccgattc ggctgaagat ccaagggacc gtgaagaagc agctatgcta gtcatcccta accgcggacg gtgtattact ggctggttcg tcaggcggaa gactccctgg attttaaaca cctcctaagc agtggcagcg gtggcagttt aaggtggaaa ctgggtcctc tcagctgggt tctttcgtac aattcacatc gtgcgaggtt acccctgggg ccggcagcgg ctgtgtctct gctccaacaa tgctcattta ggtctgggac attactgtca tcaaacgt ggtgaaggtc gcgccaggcc agcaaactac gtatatggag gaattaccat ccagggaacc cactggcggg gggcgagaag taagaactac ctgggcatct agatttcact gcaatattat 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 768 SC06-3 42胺基酸序列（SEQ ID NO: 404 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGFFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIFRTANYA

QNFQGRVTITADEFTSYMELSSLRSDDTAVYYCARLNYHDSGTYYNAPRGWFDPWGQGTLV

TVSSGTGGSGGTGSGTGGSTDIQMTQSPDSLAVSLGEKATINCKSSQSILNSSNNKNYLAWYQ

QKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPPTFGQ

GTKVEIKR SC06-342 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 401 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGFFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIFRTANYA

QNFQGRVTITADEFTSYMELSSLRSDDTAVYYCARLNYHDSGTYYNAPRGWFDPWGQGT

LVTVSS SC06-342 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 402 )

DIQMTQSPDSLAVSLGEKATINCKSSQSILNSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES

GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPPTFGQGTKVEIKR SC06-343 HA -專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 407所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 405 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 406)及 SEQ ID NO: 408 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL3 ( V2-14 ) » 包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調》 SC06-343抗體之重鏈CDR具有下列CDR序歹！J ： YYAMS ( HCDR1，SEQ ID NO: 242 ) 、GISPMFGTTTYAQKFQG ( HCDR2, SEQ ID NO: 3 07 )及 S S N Y Y D S V Y D Y ( H C D R 3， SEQ ID NO: 290 ) ^ S C 0 6 - 3 4 3抗體之輕鏈C D R具有下列 -96- 201117825 CDR序歹IJ : GGHNIGSNSVH ( LCDR1，SEQ ID NO: 224 )、 DNSDRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 22 3 )及 QVWGSSSDH( LCDR3，SEQ ID NO: 227 )。 SC06-343 核苷酸序列（SEQ ID NO: 407 )

caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagt caccttcagt tactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcagcccta tgtttgggac aacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt actgcggacg actccacgag tacagcctac 240 atggaggtga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagatcttcg 300 aattactatg atagtgtata tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtcgtg 420 acgcagccgc cctcggagtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga 480 cataacattg gaagtaatag tgtgcactgg taccagcaga agccaggcca ggcccctgtg 540 ctggtcgtgt atgataatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccgggga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtgggg tagtagtagt gaccattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735 SC06-343 胺基酸序列（SEQ ID NO: 408)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFSYYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPMFGTTTY

AQKFQGRVTITADDSTSTAYMEVRSLRSEDTAVYYCARSSNYYDSVYDYWGQGTLVTVSSG

TGGSGGTGSGTGGSTQSWTQPPSESVAPGQTARITCGGHNIGSNSVHWYQQKPGQAPVLW

YDNSDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWGSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-343 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 405 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFSYYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPMFGTTT

YAQKFQGRVTITADDSTSTAYMEVRSLRSEDTAVYYCARSSNYYDSVYDYWGQGTLVTVS

S SC06-343 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 406 )

QSVVTQPPSESVAPGQTARITCGGHNIGSNSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWGSSSDHYVFGTGTKVTVLG SC06-344 HA-專一性單鏈Fv抗體包含由SEQ ID NO: 411所示之核酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 409 )及輕鏈可變區（SEQ ID NO: 410)及 SEQ ID NO: 412 所示之胺基酸序列。該VH-基因座係VH1 ( 1-69 )及該VL基因座係 VL1(V1-13)。包含該CDR之胺基酸於以下序列中以粗體強調。s -97- 201117825 SC06-344抗體之重鍵CDR具有下歹IJ CDR序歹IJ ： NYAMS ( HCDR1, SEQ ID NO: 222 ) 、G11A IF G T P K Y A Q K F Q G ( HCDR2, SEQ ID NO: 22 1)及 IP Η Y N F G S G S Y F D Y ( H C D R 3， SEQ ID NO: 220 ) 。SC06-344抗體之輕鏈CDR具有下列 CDR序列：TGSSSNIGAGYDVH ( LCDR1, SEQ ID NO: 219 ) 、GNSNRPS ( LCDR2, SEQ ID NO: 23 1 )及 GTWDSSLSAYV ( LCDR3, SEQ ID NO: 280 )。 SC06-344核苷酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 411) caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc.ggtgagagtc 60 tcctgcaagg cttctggaag catcttcaga aactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tttttgggac accaaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatcgacgag cactgtctac 240 atggaactga gcggactgag atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggattccc 300 cactataatt ttggttcggg gagttatttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg gtacgggcgg ttcaggcgga accggcagcg gcactggcgg gtcgacgact 420 gtgttgacac agccgccctc agtgtctggg gccccagggc agagggtcac catctcctgc 480 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatgatgtac actggtacca gcagcttcca 540 ggaacagccc ccaaactcct catctatggt aacagcaatc ggccctcagg ggtccctgac 600 cgattctctg gctccaagtc tggcacgtca gccaccctgg gcatcaccgg actccagact 660 ggggacgagg ccgattatta ctgcggaaca tgggatagca gcctgagtgc ttatgtcttc 720 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt 750 SC06-344胺基酸序列（SEQ ID NO: 412)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGSIFRNYAMSWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTPKYA

QKFQGRVTITADESTSTVYMELSGLRSEDTAMYYCARIPHYNFGSGSYFDYWGQGTLVTVSS

GTGGSGGTGSGTGGSTTVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPK

LLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAYVFGTGTKVT

VLG SC06-344 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 409 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGSIFRNYAMSWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTPKY

AQKFQGRVTITADESTSTVYMELSGLRSEDTAMYYCARIPHYNFGSGSYFDYWGQGTLVT vss SC06-344 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 410 )

TVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDR

FSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAYWGTGTKVTVLG

IgG HA抗體 -98 - 201117825 CR6141 HA-專一* 性 IgG抗體包含由 SEQ ID NO: 279所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 199 )及SEQIDNO:413所示之重鏈胺基酸序列。CR6141HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 415所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 414)及SEQ ID NO: 4 1 6所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6141重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 279)

gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc ggctactatg tgtactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagaagtaga 300 tccctggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cgagtgctag caccaagggc 360 cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc aagagcacca gcggcggcac agccgccctg 420 ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag cccgtgaccg tgagctggaa cagcggcgcc 480 ttgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg 540 agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600 aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac aaacgcgtgg agcccaagag ctgcgacaag 660 acccacacct gccccccctg ccctgccccc gagctgctgg gcggaccctc cgtgttcctg 720 ttccccccca agcccaagga caccctcatg atcagccgga cccccgaggt gacctgcgtg 780 gtggtggacg tgagccacga ggaccccgag gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg 840 gaggtgcaca acgccaagac caagccccgg gaggagcagt acaacagcac ctaccgggtg 900 gtgagcgtgc tcaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 960 gtgagcaaca aggccctgcc tgcccccatc gagaagacca tcagcaaggc caagggccag 1020 ccccgggagc cccaggtgta caccctgccc cccagccggg aggagatgac caagaaccag 1080 gtgtccctca cctgtctggt gaagggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag 1140 agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga cagcgacggc 1200 agcttcttcc tgtacagcaa gctcaccgtg gacaagagcc ggtggcagca gggcaacgtg 1260 ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc 1320 ctgagccccg gcaag 1335 CR6141重鏈胺基酸序列（SEQIDNO:413)

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVYWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTN

YAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRSLDVWGQGTTVTVSSASTKGP

SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV

TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL

FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV

VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ

VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNV

FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6141 VH胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 199 )

EVQLVQSGAEVKKPGASVTCVSCKASGYTFTGYYVYWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTN

YAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSRSLDVWGQGTTVTVSS CR6141輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 415) -99- 201117825 gatgttgtga tgactcagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 cctctcactt tcggcggagg gaccaaagtg gatatcaaac gtgcggccgc acccagcgtg 360 ttcatcttcc ccccctccga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540 agcagcaccc tcaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggcctgag cagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657 CR6141輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 416)

DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES

GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVDIKRAAAPSVFIFPPS

DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK

ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6141 VL 胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 414 )

DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRES

GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKVDIKR CR6255 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 418所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 417 )及SEQ ID NO: 419所示之重鏈胺基酸序列。CR6255 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 421所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 420)及SEQ ID NO: 42 2所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6255重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 418) -100· 201117825

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6255重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 419)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS

SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG

GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY

NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE

EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSICLTVDKSR

WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6255 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 417)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKY

APKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

S CR625 5輕鏈核苷酸序列（SEQIDNO:421) tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcacgtt caacatcgga agtaatgctg tagactggta ccggcagctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccag gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acatcctgaa tgttccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 CR6255輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 422 ) -101 - 201117825

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTFNIGSNAVDWYRQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFS

GSRSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDILNVPVFGGGTKLTVLGAAAGQPKAAPSVTLF

PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6255 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 420 )

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSTFNIGSNAVDWYRQLPGTAPKLLIYSNNQRPSGVPDRFS

GSRSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDILNVPVFGGGTKLTVLG CR6257 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 424所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 423 )及SEQ ID NO: 425所示之重鏈胺基酸序歹！]。CR62 5 7 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 427所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 426 )及SEQ ID NO: 42 8所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6257重鏈核苷酸序列（SEQIDNO:424) caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt. gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacqgccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6257重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 425) -102- 201117825 ί^ν(^ν(^0ΑΕνΚΚΡ038νΚλ^<：ΚΑ8Ο0ΡΡί18ΥΑΚ\ννΐ^ΑΡΟζί〇ΡΕ\νΜΟΟΙΙΡΠΌΤΤΚ：Υ

APKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL·

YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF

PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY

NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE

EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR

WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6257 VH 胺基酸序列(SEQ ID NO: 423 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKY

APKFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVS

S CR625 7輕鏈核苷酸序列（SEQIDNO:427 ) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 cagtctgccc tgactcagcc tgccgccgtg tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tctaatcgct tctctggctc caagtctggc caggctgagg acgaggctga ttattactgc ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc gccgccagca gctacctgag cctcaccccc tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc ggttataact atgtctcctg gtaccaacag tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc agctcatata caagcagcag cacttatgtc ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc acccccagca agcagagcaa caacaagtac gagcagtgga agagccaccg gagctacagc gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc CR6257輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 428)

ζ^ΑίΤρΡΑΑν8<38Ρσς^ΙΤΙ8(：Τ(3Τ88ϋν〇ΟΥΝΥν8\νΥ()(5ΗΡΟΚΑΡΚυνΐΙΥΕν5ΝΚΡδ；〇ν8Ν RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTYVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTL FPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL TPEQWKSHRSYS CQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR625 7 VL胺基酸序列(SEQ ID NO: 426 )

QSALTQPAAVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSN

RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTYVFGTGTKVTVLG CR6260 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 43 0所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 429 )及SEQ ID NO: 43 1所示之重鏈胺基酸序列。CR6260 HA- 專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 43 3所示之輕鏈核苷

酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 432 )及SEQ ID NO: 43 4所示之輕鏈胺基酸序列。 -103- 201117825 CR6260重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 430 ) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6260重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 431)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTXNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6260 VH胺基酸序歹[j ( SEQ ID NO: 429 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSS CR6260輕鏈核苷酸序列（SEQIDNO:433) tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgctctg gaagccgctc caacgtcgga gataattctg tatattggta tcaacacgtc 120 ccagaaatgg cccccaaact cctcgtctat aagaatactc aacggccctc aggagtccct 180 gcccggtttt ccggctccaa gtctggcact tcagcctccc tggccatcat tggcctccag 240 tccggcgatg aggctgatta ttattgtgtg gcatgggatg acagcgtaga tggctatgtc 300 ttcggatctg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 -104- 201117825 CR6260輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 434 )

SYVLTQPPSVSGTPGQRVTISCSGSRSNVGDNSVYWYQHVPEMAPKLLVYKNTQRPSGVP

ARFSGSKSGTSASLAIIGLQSGDEADYYCVAWDDSVDGYVFGSGTKVTVLGAAAGQPKAAP

SVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKY

AASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6260 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 432 )

SYVLTQPPSVSGTPGQRVTISCSGSRSNVGDNSVYWYQHVPEMAPKLLVYKNTQRPSGVP

ARFSGSKSGTSASLAIIGLQSGDEADYYCVAWDDSVDGYVFGSGTKVTVLG

CR626 1 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 43 6所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 43 5 )及SEQ ID NO: 43 7所示之重鏈胺基酸序列。CR626 1 HA- 專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 439所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 438)及SEQ ID NO: 44 0所示之輕鏈胺基酸序列。 CR626 1重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 436 ) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR626 1重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 437 ) -105- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSWTVPSSSLGTQTYICNWHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR626 1 VH 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 435 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSS CR6261輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 439)

cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aatgattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccaacta ttactgcgca acatgggatc gccgcccgac tgcttatgtt 300 gtcttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtgcgg ccgcaggcca gcccaaggcc 360 gctcccagcg tgaccctgtt ccccccctcc tccgaggagc tgcaggccaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tcatcagcga cttctaccct ggcgccgtga ccgtggcctg gaaggccgac 480 agcagccccg tgaaggccgg cgtggagacc accaccccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcca gcagctacct gagcctcacc cccgagcagt ggaagagcca ccggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcacc gtggagaaga ccgtggcccc caccgagtgc 660 CR6261輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 440)

QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNDYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFS

GSKSGTSATLGITGLQTGDEANYYCATWDRRPTAYVVFGGGTKLTVLGAAAGQPKAAPSVT Ι^ΡΡ33ΕΕΙ^ΑΝΚΑΤΙ>να^0ΡΥΡ0ΛντνΑ>νΚΑ038ΡνΚΑ0νΕΤΤΤΡ3Κς^ΝΝΚΥΑΑ58Υί^

LTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS

CR6261 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 438)

QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSN1GNDYVSWYQQLPGTAPKLL1YDNNKRPSGIPDRFS

GSKSGTSATLGITGLQTGDEANYYCATWDRRPTAYVVFGGGTKLTVLG CR6262 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 442所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 44 1 )及SEQ ID NO: 443所示之重鏈胺基酸序列。CR6262 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 445所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 444 )及SEQ ID NO: 44 6所示之輕鏈胺基酸序列。 -106 - 201117825 CR6262重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 442)

caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggagt cattttcagc ggcagtgcga tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gccttgagtg gatgggaggg atcagccctc tctttggcac aacaaattac 180 gcacaaaacft tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgaa cacaacctac 240 atggaggtga acagcctgag atatgaggac acggccgtgt atttctgtgc gcgaggtcca 300 aaatattaca gtgagtacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6262重鏈胺基酸序列（SEQIDNO:443)

QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGVIFSGSAISWVRQAPGQGLEWMGGISPLFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTNTTYMEVNSLRYEDTAVYFCARGPKYYSEYMDVWGKGTTVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK CR6262 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 441 )

QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKVSGVIFSGSAISWVRQAPGQGLEWMGGISPLFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTNTTYMEVNSLRYEDTAVYFCARGPKYYSEYMDVWGKGTTVTVSS CR6262輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 445) gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagttc ctacactcct gatctatgat gcatccactt tgcgatcagg ggtcccatct 180 cgcttcagtg gcagtggatc tgcgacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataacagtg cccccccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642 CR6262輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 446) -107- 201117825

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKVPTLLIYDASTLRSGVPSRFSG

SGSATDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNSAPPITFGQGTRLEIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSGT

ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK

VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6262 VL胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 444)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKVPTLLIYDASTLRSGVPSRFSG

SGSATDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNSAPPITFGQGTRLEIKR

CR6268 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 448所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 447 )及SEQ ID NO: 449所示之重鏈胺基酸序歹IJ。CR6268 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 451所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 450 )及SEQ ID NO: 45 2所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6268重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 448)

caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatgggta tgtttggcac aactaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtct actactgtgc gaggtctagt 300 ggttattacc ccgaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6268重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 449 ) -108- 201117825

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIMGMFGTTNY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELRSLRSEDTAVYYCARSSGYYPEYFQDWGQGTLVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR626 8 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 447 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIMGMFGTTNY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELRSLRSEDTAVYYCARSSGYYPEYFQDWGQGTLVTVSS CR6268輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 451) cagtctgtgc tgactcagcc accctcagag tccgtgtccc caggacagac agccagcgtc 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 648 acctgctctg gacataaatt gggggataaa cagtcccctg tattactcat ctatcaagat ttcataggct ccaactctgg gaacacagcc gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg accaagctga ccgtcctagg tgcggccgca ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag agcgacttct accctggcgc cgtgaccgtg gccggcgtgg agaccaccac ccccagcaag tacctgagcc tcacccccga gcagtggaag cacgagggca gcaccgtgga gaagaccgtg tatgtttcgt ggtdtcagca gaagccaggc aacaggcggc cctcagggat ccctgagcga actctgacca tcagcgggac ccaggctctg gacagcagca ctgcggtttt cggcggaggg ggccagccca aggccgctcc cagcgtgacc gccaacaagg ccaccctggt gtgcctcatc gcctggaagg ccgacagcag ccccgtgaag cagagcaaca acaagtacgc cgccagcagc agccaccgga gctacagctg ccaggtgacc gcccccaccg agtgcagc CR6268輕鏈胺基酸序列（stQ ID NO: 452)

QSVLTQPPSESVSPGQTASVTCSGHKLGDKYVSWYQQKPGQSPVLLIYQDNRRPSGIPERFIG

SNSGNTATLTISGTQALDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVLGAAAGQPKAAPSVTLFPPS

SEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPE

QWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6268 VL胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 450 ) (^νίΤ<3ΡΡδΕ3ν8Ρ0ίφ'Α8νΤΌ8(ΪΗΐα<3ΟΚΥν8ΨΥ(^ΚΡΟ<^ΡνΐΧΙΥ(^ΝΚΚΡ3ΟΙΡΕΚΡΚ3

SNSGNTATLTISGTQALDEADYYCQAWDSSTAVFGGGTKLTVLG CR6272 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 454所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 453 )及SEQ ID NO: 45 5所示之重鏈胺基酸序列。CR6272 HA- 專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 457所示之輕鏈核苷

酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 456 ).及SEQ ID NO: 45 8所示之輕鏈胺基酸序列。 -109- 201117825 CR6272重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 454 )

cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttctcc agttatgcta tcacctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgtttggttc aacaaactac 180 gcacagaact tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctcag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtact 300 ggttattacc ctgcatacct ccaccactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6272重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 455)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAITWVRQAPGQGLEWMGGIIGMFGSTNYA

QNFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTGYYPAYLHHWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK 0ΡΥΡ8ϋΙΑνΕ\νΕ8Ν0(^ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνυ^008ΡΡ[Υ8ΐαΤνΜ<5ΙΙ\ν<5<50ΝνΡ8(：$νΜΗΕΑΙ^

HNHYTQKSLSLSPGIC

CR6272 VH胺基酸序歹U ( SEQ ID NO: 453 )

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAITWVRQAPGQGLEWMGGIIGMFGSTNYA

QNFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSTGYYPAYLHHWGQGTLVTVSS CR6272輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 457) cagtctgccc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactcatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 CR6272輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 458 ) -110- 201117825

QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPD

RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTL FPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL·

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6272 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 456 )

GSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPD

RFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTHVFGTGTKVTVLG CR696 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 460所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 459)

及SEQ ID NO: 46 1所示之重鏈胺基酸序列。CR62 96 Η A-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 463所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 462)及SEQ ID NO: 464所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6296重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 460) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagggg aaatggggac ctcaagcggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag CR6296重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 461) -111 - 201117825

EVQLVETGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTN

YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGKWGPQAAFDIWGQGTMVTV

SSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG

LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL

FPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW

SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL

TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV

MHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6296 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 459 )

EVQLVETGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTN

YAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREGKWGPQAAFDIWGQGTMVTV

SS

CR6296輕鏈核苷酸序列（SEQIDNO:463) gaaattgtga tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca gcagggccac tgacatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642 CR6296輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 464)

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATDIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLWTFGQGTKVEIKRAAAPSWIFPPSDEQLKSG

TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH

KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6296 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 462 )

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATDIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLWTFGQGTKVEIKR CR630 1 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 466所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 465 )及SEQ ID NO: 467所示之重鏈胺基酸序列。CR6301 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 469所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 468 )及SEQ ID NO: 470所示之輕鏈胺基酸序列。 -112- 201117825 CR6301重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 466 )

gaggtgcagc tggtagagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc atctatgcca tgagctgggt ccgccaggca 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtagta gtggtgatag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaggaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcgtat 300 ggctacacgt tcgacccctg gggccaggga accctggtca ccgtctcgag tgctagcacc 360 aagggcccca gcgtgttccc cctggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcacagcc 420 gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgag ctggaacagc 480 ggcgccttga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540 agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaac gcgtggagcc caagagctgc 660 gacaagaccc acacctgccc cccctgccct gcccccgagc tgctgggcgg accctccgtg 720 ttcctgttcc cccccaagcc caaggacacc ctcatgatca gccggacccc cgaggtgacc 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcagtacaa cagcacctac 900 cgggtggtga gcgtgctcac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtga gcaacaaggc cctgcctgcc cccatcgaga agaccatcag caaggccaag 1020 ggccagcccc gggagcccca ggtgtacacc ctgcccccca gccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtgt ccctcacctg tctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200 gacggcagct tcttcctgta cagcaagctc accgtggaca agagccggtg gcagcagggc 1260 aacgtgttca gctgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagagc 1320 ctgagcctga gccccggcaa g 1341 CR6301重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 467)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSSGDSTYYAD

SVKGRFTISRDNARNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYGYTFDPWGQGTLVTVSSASTKGP

SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV

TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT

LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQ

DWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY

PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN

HYTQKSLSLSPGK CR6301 VH 胺基酸序歹!J ( SEQ ID NO: 465 )

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISSSGDSTYYAD

SVKGRFTISRDNARNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYGYTFDPWGQGTLVTVSS CR6301輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 469) gaaattgtgc tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccc 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgtg cggccgcacc cagcgtgttc 360 atcttccccc cctccgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 420 aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 480 ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540 agcaccctca ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg 600 acccaccagg gcctgagcag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654 CR6301輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 470) -113- 201117825

EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVP

DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIKRAAAPSVFIFPPSDE

QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA

DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR630 1 VL胺基酸序歹U ( SEQ ID NO: 468 )

EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVP

DRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIKR CR6307 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 472所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 471

)及SEQ ID NO: 473所示之重鏈胺基酸序列。CR63 07 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 475所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 474 )及SEQ ID NO: 47 6所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6307重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 472)

caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac 180 gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggtggt 300 gggagctacg gggcctacga aggctttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 360 tcgagtgcta gcaccaaggg ccccagcgtg ttccccctgg cccccagcag caagagcacc 420 agcggcggca cagccgccct gggctgcctg gtgaaggact acttccccga gcccgtgacc 480 gtgagctgga acagcggcgc cttgaccagc ggcgtgcaca ccttccccgc cgtgctgcag 540 agcagcggcc tgtacagcct gagcagcgtg gtgaccgtgc ccagcagcag cctgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caaacgcgtg 660 gagcccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgccccccct gccctgcccc cgagctgctg 720 ggcggaccct ccgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctcat gatcagccgg 780 acccccgagg tgacctgcgt ggtggtggac gtgagccacg aggaccccga ggtgaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag 900 tacaacagca cctaccgggt ggtgagcgtg ctcaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgagcaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaagacc 1020 atcagcaagg ccaagggcca gccccgggag ccccaggtgt acaccctgcc ccccagccgg 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctc acctgtctgg tgaagggctt ctaccccagc 1140 gacatcqccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 cctgtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260 cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga egagcctgag cctgagcccc ggcaag 1356 CR63 07重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 473 ) -114- 201117825

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYVD

SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGGSYGAYEGFDYWGQGTLVTVSS

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP

PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV

LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC

LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM ΗΕΑίΗΝΗΥΤ(5Κ5Ι^Ι^ΡΟΚ： CR6307 VH胺基酸序列(SEQ ID NO: 471 )

QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYVD

SVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGGSYGAYEGFDYWGQGTLVTVSS CR6307輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 475) 00000000009 62(8c40628403 121£23344566 gaaattgtgc ctctcctgca ggccaggctc aggttcagtg gaagattctg gggaccaagg gacgagcagc cgggaggcca agcgtgaccg agcaaggccg agcagccccg tgactcagtc gggccagtca ccaggctcct gcagtgggtc cagtgtatta tggagatcaa tgaagagcgg aggtgcagtg agcaggacag actacgagaa tgaccaagag tccaggcacc gcgtgttagc catctatggt tgggacagac ctgtcagcag acgtgcggcc caccgccagc gaaggtggac caaggactcc gcacaaggtg cttcaaccgg ctgtctttgt agctacttag gcatccacca ttcactctca tdtggtagga gcacccagcg gtggtgtgcc aacgccctgc acctacagcc tacgcctgcg ggcgagtgt ctccagggga cctggtacca gggccgctgg ccatcagcag caccgctcac tgttcatctt tgctgaacaa agagcggcaa tgagcagcac aggtgaccca aagagccacc acagaaacct catcccagac actggagcct tttcggcgga ccccccctcc cttctacccc cagccaggag cctcaccctg ccagggcctg CR6307輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 476)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRAAGIPDRFSG

SGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYGRTPLTFGGGTKVEIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSGT

ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK

VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

CR63 07 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 474 )

EIVLYQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRAAGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDSAVYYCQQYGRTPLTFGGGTKVEIKR CR6310 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 478所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 477 )及SEQ ID NO: 4 79所示之重鏈胺基酸序列。CR63 10 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 481所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 480)及SEQ ID NO: 482所示之輕鏈胺基酸序列。 201117825 CR6310重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 478) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6310重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 479)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6310 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 477)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSS CR6310輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 481) tcctatgtgc acctgtgggg caggcccctg ttctctggct gatgaggccg ggaggcaccc gtgaccctgt ctcatcagcg gtgaaggccg agcagctacc gtgacccacg tgactcagcc gaaacaacat tgctggtcgt ccaactctgg actattactg agctgaccgt tccccccctc acttctaccc gcgtggagac tgagcctcac agggcagcac accctcggtg tggaagtaaa ctatgatgat gaacacggcc tcaggtgtgg cctcggtgcg ctccgaggag tggcgccgtg caccaccccc ccccgagcag cgtggagaag tcagtggccc agtgtgcact agcgaccggc accctgacca gatagtagta gccgcaggcc ctgcaggcca accgtggcct agcaagcaga tggaagagcc accgtggccc caggacagac ggtaccagca cctcagggat tcagcagggt gtgatcatgc agcccaaggc acaaggccac ggaaggccga gcaacaacaa accggagcta ccaccgagtg ggccaggatt gaagccaggc ccctgagcga cgaagccggg tgtgttcgga cgctcccagc cctggtgtgc cagcagcccc gtacgccgcc cagctgccag cage 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 654 -116- 201117825 CR6310輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 482) $Υνΐ^Τ(5ΡΡ3ν8νΑΡ〇ς?ΤΑΚΠΌ00ΝΝΙΟ8ΚενΗΨΥζ^ΚΡ(3<ίΑΡνΐ^νν\Τ>Ο$ϋΙΙΡ$0ΙΡΕΚΡ8α

SNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHAVFGGGTQLTVLGAAAGQPKAAPSVTLF

PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6310 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 480 ) syvltqppsvsvapgqtaritcggnnigsksvhwyqqkpgqapvlvvyddsdrpsgiperfsg

SNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHAVFGGGTQLTVLG

CR6314 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 484所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 483 )及SEQ ID NO: 48 5所示之重鏈胺基酸序列。CR63 14 HA- 專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 487所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 486 )及SEQ ID NO: 48 8所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6314重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 484) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag CR6314重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 485) -117- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6314 VH 胺基酸序歹!] ( SEQ ID NO: 483 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRSYAISWVRQAPGQGPEWMGGIIPIFGTTKYAP

KFQGRVTITADDFAGTVYMELSSLRSEDTAMYYCAKHMGYQVRETMDVWGKGTTVTVSS

CR6314輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 487) tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccagcagctc 120 ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat agggatggtc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tggactccgg 240 tccgatgatg aggctgatta ttactgtgca acatgggatg acaacctgag tggtccagta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 CR6314輕鏈胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 488 )

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRDGQRPSGVPDRFS

GSKSGTSASLAISGLRSDDEADYYCATWDDNLSGPVFGGGTKLTVLGAAAQPKAAPSVTLFP

PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLT

PGQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSG CR63 1 4 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 486 )

SYVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRDGQRPSGVPDRFS

GSKSGTSASLAISGLRSDDEADYYCATWDDNLSGPVFGGGTKLTVLG CR6323 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 490所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 489 )及SEQ ID NO: 491所示之重鏈胺基酸序列。CR63 2 3 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 493所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 492 )及SEQ ID NO: 4 94所示之輕鏈胺基酸序列。 -118- 201117825 CR6323重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 490)

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cagggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgtaagg cctctggagg caccttctcc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagac atcatcggta tgtttggttc aacaaactac 180 gcacagaact tccagggcag actcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagt 300 ggttattacc ctgcatacct cccccactgg ggccagggca ccttggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6323重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 491)

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGDIIGMFGSTNYA

QNFQGRLTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSSGYYPAYLPHWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK CR63 2 3 VH胺基酸序歹丨J ( SEQ ID NO: 489 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGDIIGMFGSTNYA

QNFQGRLTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSSGYYPAYLPHWGQGTLVTVSS CR6323輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 493) gaaattgtgt tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacccag aactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642 CR63 23輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 494 ) -119- 201117825

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPRTFGGGTKVEIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSG

TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH

KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6323 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 492 )

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPRTFGGGTKVEIKR CR6325 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 496所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 495

)及SEQ ID NO: 497所示之重鏈胺基酸序列。CR63 25 Η A-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 499所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 498 )及SEQ ID NO: 5 00所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6325重鏈核苷酸序歹！] ( SEQ ID NO: 496)

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cggggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc ttctattcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcatcccta tgtttggtac aacaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggtcg aatccacgag cacagcctac 240 atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggtgat 300 aagggtatct actactacta catggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR63 25重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 497 ) -120- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSFYSMSWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTTNYA

QKFQGRVTITAVESTSTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGDKGIYYYYMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6325 VH胺基酸序列(SEQ ID NO: 495 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSFYSMSWVRQAPGQGLEWMGGIIPMFGTTNYA

QKFQGRVTITAVESTSTAYMEVSSLRSEDTAVYYCARGDKGIYYYYMDVWGKGTTVTVSS CR6325輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 499)

cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactcttgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 CR6325輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 500)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNR

FSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTLF

PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6325 VL胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 498 )

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNR

FSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGTGTKVTVLG

CR6327 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 502所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 501 )及SEQ ID NO: 503所示之重鏈胺基酸序列。CR63 27 ΗΑ· 專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 505所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 504 )及SEQ ID NO: 506所示之輕鏈胺基酸序列》 S -121 - 201117825 CR6327重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 502) gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cctctggagg caccttcagg acccatgcta tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tcttcggaac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag aatcacgatt accgcggacg aatccacgag tacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt atttctgtgc gagaggcagt 300 ggttatcata tatcgacacc ctttgacaac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt .gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ,ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020

agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6327重鏈胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 503 )

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVSCKASCiGTFRTHAISWVRQAPGQGLEWMGGIlAIFGTANYA

QKFQGRITITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGSGYHISTPFDNWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK CR6327VH 胺基酸序歹 IJ(SEQIDNO:501) _

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFRTHAISWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTANYA

QKFQGRITITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGSGYHISTPFDNWGQGTLVTVSS CR6327輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 505) tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa ggtgtgcact ggtaccagca gaagcctggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654 CR6327輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 506) -122- 201117825

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLGAAAGQPKAAPSVTL

FPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6327 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 504)

SYVLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKGVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLG

CR63 2 8 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 508所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 507 )及SEQ ID NO: 509所示之重鏈胺基酸序列。CR6 3 2 8 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 511所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 510)及SEQ ID NO: 5 12所示之輕鏈胺基酸序列。 CR63 2 8重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 508 ) gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggaca catcttcagc ggctatgcaa tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgag cacagcctac 240 atggacctga gcaacttgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc gagagtgaaa 300 gatggatatt gtactcttac cagctgccct gtcggctggt acttcgatct ctggggccgt 360 ggcaccctgg tcactgtctc gagtgctagc accaagggcc ccagcgtgtt ccccctggcc 420 cccagcagca agagcaccag cggcggcaca gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac 480 ttccccgagc ccgtgaccgt gagctggaac agcggcgcct tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg tacagcctga gcagcgtggt gaccgtgccc 600 agcagcagcc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca aacgcgtgga gcccaagagc tgcgacaaga cccacacctg ccccccctgc 720 cctgcccccg agctgctggg cggaccctcc gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac 780 accctcatga tcagccggac ccccgaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccacgag 840 gaccccgagg tgaagttcaa ctggt.acgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 900 aagccccggg aggagcagta caacagcacc taccgggtgg tgagcgtgct caccgtgctg 960 caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1020 gcccccatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc cccgggagcc ccaggtgtac 1080 accctgcccc ccagccggga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctcac ctgtctggtg 1140 aagggcttct accccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac 1200 aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag 1260 ctcaccgtgg acaagagccg gtggcagcag ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac 1320 gaggccctgc acaaccacta cacccagaag agcctgagcc tgagccccgg caag 1374 CR6328重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 509) -123- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGHIFSGYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTSTAYMDLSNLRSEDTAVYYCARVKDGYCTLTSCPVGWYFDLWGRGTL

VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ

SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS

VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKJFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ

VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS

CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6328 VH胺基酸序列(SEQ ID NO: 507 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGHIFSGYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTTNYAQ

KFQGRVTITADQSTSTAYMDLSNLRSEDTAVYYCARVKDGYCTLTSCPVGWYFDLWGRGTL

VTVSS

CR6328輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 511) gaaattgtga tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcgtgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt ggtgcctcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa acgtgcggcc gcacccagcg tgttcatctt ccccccctcc 360 gacgagcagc tgaagagcgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctcaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 agcagccccg tgaccaagag cttcaaccgg ggcgagtgt 639 CR6328輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 512)

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLTFGGGTKLEIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSGT

ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK

VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6328 VL胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 510)

EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFS

GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSLTFGGGTKLEIKR CR63 29 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 514所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 513 )及8£(^10 1^0:5 15所示之重鏈胺基酸序列。〇1163 29 11八-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 517所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 516)及SEQ ID NO: 5 18所示之輕鏈胺基酸序列。 -124- 201117825 CR6329重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 514)

gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gttaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg catcttcaga agcaattcta tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctgggcaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcgctc ttttcggaac aacagactac 180 gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatcttcgac cacagtctac 240 ctggagctga gtagcctgac atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggcagt 300 ggctacacca cacgcaacta ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR6329重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 515)

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFRSNSISWVRQAPGQGLEWMGGIFALFGTTDYAQ

KFQGRVTITADESSTTVYLELSSLTSEDTAVYYCARGSGYTTRNYFDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK CR6329 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 513 )

EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFRSNSISWVRQAPGQGLEWMGGIFALFGTTDYAQ

KFQGRVTITADESSTTVYLELSSLTSEDTAVYYCARGSGYTTRNYFDYWGQGTLVTVSS CR6329輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 517) gaaattgtgc tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccaca 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact taggctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctgatctat ggtgcatcca gcagggccag tggcatccca 180 gacaggttca gtggcggtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacccct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654 CR63 29輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 518 ) -125- 201117825

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLGWYQQKPGQAPRLLIYGASSRASGIPDRFS

GGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRAAAGQPKAAPSVTLFPPSS

EELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQ

WKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR63 29 VL胺基酸序歹Ij ( SEQ ID NO: 516)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLGWYQQKPGQAPRLLIYGASSRASGIPDRFS

GGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKR

CR63 3 1 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 520所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 519 )及SEQ ID NO: 52 1所示之重鏈胺基酸序列。CR63 3 1 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 52 3所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 522 )及SEQ ID NO: 524所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6331重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 520)

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgttcggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcdcgatt accgcggacg aatttacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggaaat 300 tattactatg agagtagtct cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca^ gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 caigedgagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6331重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 521) -126- 201117825 Ενς^νΕ^ΟΑΕνΚΚΡΟββνκνβΟΟ^σσΤΡΒΒΥΑΚλννί^ΑΡΟςίΟΙ^λνΜσΟΙΙΟΜΡσΤΑΝΥΑ

QKFQGRVTITADEFTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYYYESSLDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK CR6331 VH 胺基酸序列(SEQ ID NO: 519 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIGMFGTANYA

QKFQGRVTITADEFTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYYYESSLDYWGQGTLVTVSS CR6331輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 523)

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 654 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga actgggacca aggtcaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage CR63 3 1輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 524 )

QSVVTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHYVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTL FPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL TPEQWKSHRSYSCQVT 冊 GSTVEKTVAPTECS CR6331 VL胺基酸序列（SEQ ID NO: 522)

QSVVTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHYVFGTGTKVTVLG CR63 32 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 526所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 525 )及SEQ ID NO: 527所示之重鏈胺基酸序列。CR63 32 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 52 9所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 528)及SEQ ID NO: 5 3 0所示之輕鏈胺基酸序列。 -127- 201117825 CR63 3 2重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 526 )

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtaaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg ccccttccgc aattttgcta tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgctg tctttgggac gacaaagtac 180 gcacataagt tccagggcag agtcaccatc accgcggacg actccacaaa tacagcttac 240 atggagctgg gcagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggtccc 300 cactactact cctcctacat ggacgtctgg ggcgaaggga ccacggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6332重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 527)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRNFAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAVFGTTKYA

HKFQGRVTITADDSTNTAYMELGSLKSEDTAVYYCARGPHYYSSYMDVWGEGTTVTVSSAS

TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL

SSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK

PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLT

VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV

KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE

ALHNHYTQKSLSLSPGK

CR6332 VH 胺基酸序歹！J ( SEQ ID NO: 525 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGPFRNFAINWVRQAPGQGLEWMGGIIAVFGTTKYA

HKFQGRVTITADDSTNTAYMELGSLKSEDTAVYYCARGPHYYSSYMDVWGEGTTVTVSS CR6332輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 529) gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc acttatttag cctggtatca gcagaaaccc 120 gggaaagttc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccttcttt cggccctggg 300 accSaaagtgg atatcaaacg tgcggccgca cccagcgtgt tcatcttccc cccctccgac 360 gagcagctga agagcggcac cgccagcgtg gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgg 420 gaggccaagg tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggagagc 480 gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct caccctgagc 540 aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgagg tgacccacca gggcctgagc 600 agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 636 CR63 32輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 53 0 ) -128- 201117825

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSG

SGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPSFGPGTKVDIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA

SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKV

YACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR63 3 2 VL胺基酸序歹!J ( SEQ ID NO: 528 )

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSG

SGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPSFGPGTKVDIKR CR633 4 HA-專一性 IgG抗體包含由 SEQ ID NO·· 5 3 2所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 531 )及3[(51〇>^0:533所示之重鏈胺基酸序列。€尺6334 11八-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 53 5所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 534 )及SEQ ID NO: 5 3 6所示之輕鏈胺基酸序列。 CR63 3 4重鏈核苷酸序列（SEQIDNO:532 )

gaggtgcagc tggtggagac tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 ccctgcaaat cttctggaag ccccttcagg agtaatgctg tcagctgggt gcgacaggcc 120 cccggacaag ggcttgagtg ggtgggagga atcctcggtg tctttggttc accaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccaccaa cacagtccac 240 atggagctga gaggtttgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagaggtcct 300 acctactact actcctacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagt 360 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6334重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 533) -129· 201117825

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVPCKSSGSPFRSNAVSWVRQAPGQGLEWVGGILGVFGSPSYA

QKFQGRVTITADESTNTVHMELRGLRSEDTAVYYCARGPTYYYSYMDVWGKGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6334 VH胺基酸序歹ij ( SEQ ID NO: 531)

EVQLVETGAEVKKPGSSVKVPCKSSGSPFRSNAVSWVRQAPGQGLEWVGGILGVFGSPSYA

QKFQGRVTITADESTNTVHMELRGLRSEDTAVYYCARGPTYYYSYMDVWGKGTTVTVSS CR6334輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 535)

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggag tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaataacat tggaagaaat agtgtgcact ggtatcagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt gtatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttttctggct ccaagtctgg gaacacggcc accctgatta tcagcagggt cgaagtcggg 240 gatgaggccg actactactg tcaggtgtgg catagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654 CR6334輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 536)

SYVLTQPPSESVAPGQTARITCGGNNIGRNSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSG

SKSGNTATLIISRVEVGDEADYYCQVWHSSSDHYVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTLFP

PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLT

PEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR63 3 4 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 534 )

SYVLTQPPSESVAPGQTARITCGGNNIGRNSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFSG

SKSGNTATLIISRVEVGDEADYYCQVWHSSSDHYVFGTGTKVTVLG CR63 3 6 HA -專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 538所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 537 )及SEQ ID NO: 5 3 9所示之重鏈胺基酸序列。CR63 3 6 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 541所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 540 )及SEQ ID NO: 542所示之輕鏈胺基酸序列。 -130- 201117825 CR6336重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 538)

cagatgcagc tggtacaatc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcggta tgtttgggac agcaaactac 180 gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcggcctac 240 atggagctga gcagcctggg atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggtctagt 300 ggttattacc cccaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR63 3 6重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 53 9 )

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIFGMFGTANY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELSSLGSEDTAMYYCARSSGYYPQYFQDWGQGTLVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6336 VH胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 537)

QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIFGMFGTANY

AQKFQGRVTITADEFTSAAYMELSSLGSEDTAMYYCARSSGYYPQYFQDWGQGTLVTVSS CR6336輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 541) gaaattgtga tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggca aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagact cctcatgtat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 160 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcatcgct cactttcggc 300 ggagggacca agctggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642 CR6 3 3 6輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 542 ) -131 - 201117825

EIVMTQSPGTLSLSPGQRATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRATGIPDRF

SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSSLTFGGGTKLEIKRAAAPSVFIFPPSDEQLKSG

TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH

KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR63 3 6 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 540 )

EIVMTQSPGTLSLSPGQRATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLMYGASSRATGIPDRF

SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSSLTFGGGTKLEIKR CR633 9 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 544所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 543 )及SEQ ID NO: 545所示之重鏈胺基酸序列。CR63 3 9 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 547所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 546 )及SEQ ID NO: 548所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6339重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 545)

gaggtgcagc tggtggagtc cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg catcttcaac agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcatcgcta tctttcatac accaaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagcctac 240 atggaactga gaagcctgaa atctgaggac acggccctgt attactgtgc gagagggtcc 300 acttacgatt tttcgagtgg ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353 CR633 9重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 54〇 -132- 201117825

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFHTPKYAQ

KFQGRVTITADESTNTAYMELRSLKSEDTALYYCARGSTYDFSSGLDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP

KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV

LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK

GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR

WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6339 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 543 )

EVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGIFNSYAISWVRQAPGQGLEWMGGnAIFHTPKYAQ

KFQGRVTITADESTNTAYMELRSLKSEDTALYYCARGSTYDFSSGLDYWGQGTLVTVSS CR6339輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 548) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 654 caggcagggc tgactcagcc acctgtgggg gaaacaacat caggcccctg tcctagtcgt ttctctggct ccaactctgg gatgaggccg actattactg ggagggacca agctgaccgt gtgaccctgt tccccccctc ctcatcagcg acttctaccc gtgaaggccg gcgtggagac agcagctacc tgagcctcac gtgacccacg agggcagcac accctcggtg tcagtggccc tggaagtaaa agtgtgcact ctatgatgat agcgaccggc gaacacggcc accctgacca tcaggtgtgg gatagtagta cctaggtgcg gccgcaggcc ctccgaggag ctgcaggcca tggcgccgtg accgtggcct caccaccccc agcaagcaga ccccgagcag tggaagagcc cgtggagaag accgtggccc caggacagac ggccaggatt ggtaccagca gaagccaggc cctcagggat ccctgagcga tcagcagggt cgaagccggg gtgatcatgt ggtattcggc agcccaaggc cgctcccagc acaaggccac cctggtgtgc ggaaggccga cagcagcccc gcaacaacaa gtacgccgcc accggagcta cagctgccag ccaccgagtg cage CR63 3 9輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 549 )

QAGLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLGAAAGQPKAAPSVTL

FPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS

CR6339 VL 胺基酸序列(SEQ ID NO: 547 )

QAGLTQPPSVSVAPGQTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPVLVVYDDSDRPSGIPERFS

GSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDHVVFGGGTKLTVLG

CR6342 HA-專.一性 IgG抗體包含由 SEQ ID NO: 55 1 所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 5 50 )及SEQ ID NO: 5 52所示之重鏈胺基酸序列。CR6342 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 554所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 553)及SEQ ID NO: 5 5 5所示之輕鏈胺基酸序列。 S -133- 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 0 0 0 0 8 4 0 6 2 6 12 2 3 3 11111

201117825 CR6342重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 551) caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg cttcttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgccaggcc cctggacaag gacttgagtg gatggggggg gtcatcccta tctttcgtac agcaaactac gcacagaact tccagggcag agtcaccatt accgcggacg aattcacatc gtatatggag ctgagcagcc tgagatctga cgacacggcc gtgtattact gtgcgaggtt gaattaccat gattcgggga cttattataa cgccccccgg ggctggttcg acccctgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcgagtgc tagcaccaag ggccccagcg tgttccccct ggcccccagc agcaagagca ccagcggcgg cacagccgcc ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgagctg gaacagcggc gccttgacca gcggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtgaccgt gcccagcagc agcctgggca cccagaccta catctgcaac gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg gacaaacgcg tggagcccaa gagctgcgac aagacccaca cctgcccccc ctgccctgcc cccgagctgc tgggcggacc ctccgtgttc ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctc atgatcagcc ggacccccga ggtgacctgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaacag cacctaccgg gtggtgagcg tgctcaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc aaggtgagca acaaggccct gcctgccccc atcgagaaga ccatcagcaa ggccaagggc cagccccggg agccccaggt gtacaccctg ccccccagcc gggaggagat gaccaagaac caggtgtccc tcacctgtct ggtgaagggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccctgtgct ggacagcgac ggcagcttct tcctgtacag caagctcacc gtggacaaga gccggtggca gcagggcaac gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagagcctg agcctgacrcc ccggcaag CR6342重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 552)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGFFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIFRTANYA

QNFQGRVTITADEFTSYMELSSLRSDDTAVYYCARLNYHDSCiTYYNAPRGWFDPWGQGTLV

TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS

SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS

VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYYDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ

VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS

CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6342 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 550

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGFFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIFRTANYA

QNFQGRVTITADEFTSYMELSSLRSDDTAVYYCARLNYHDSGTYYNAPRGWFDPWGQGTLV

TVSS CR6342輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 554) gacatccaga atcaactgca tggtaccagc gaatccgggg atcagcagcc ccgccgacgt ttcatcttcc ctgaacaact agcggcaaca agcagcaccc gtgacccacc tgacccagtc agtccagcca agaaaccagg tccctgaccg tgcaggctga tcggccaagg ccccctccga tctacccccg gccaggagag tcaccctgag agggcctgag tccagactcc gagtatttta acagcctcct attcagtggc agatgtggca gaccaaggtg cgagcagctg ggaggccaag cgtgaccgag caaggccgac cagccccgtg ctggctgtgt aacagctcca aagctgctca agcgggtctg gtttattact gaaatcaaac aagagcggca gtgcagtgga caggacagca tacgagaagc accaagagct ctctgggcga acaataagaa tttactgggc ggacagattt gtcagcaata gtgcggccgc ccgccagcgt aggtggacaa aggactccac acaaggtgta tcaaccgggg gaaggccacc ctacttagct atctacccgg cactctcacc ttatagtagt acccagcgtg ggtgtgcctg cgccctgcag ctacagcctg cgcctgcgag cgagtgt 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 657 -134- 201117825 CR6342輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 555 )

DIQMTQSPDSLAVSLGEKATINCKSSQSILNSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESG

VPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPPTFGQGTKVEIKRAAAPSVFIFPPSD

EQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA

DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC CR6342 VL胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 5 5 3 )

DIQMTQSPDSLAVSLGEKATINCKSSQSILNSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESG

VPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPPTFGQGTKVEIKR CR6343 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 55 7所

示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 556 )及SEQ ID NO: 5 5 8所示之重鏈胺基酸序列。CR6 3 43 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 560所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 559)及SEQ ID NO: 56 1所示之輕鏈胺基酸序列。 CR6343重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 557 ) caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagt caccttcagt tactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcagcccta tgtttgggac aacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt actgcggacg actccacgag tacagcctac 240 atggaggtga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagatcttcg 300 aattactatg atagtcptata tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctgga-cagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 CR6 3 43重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 558)

S -135- 201117825

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFSYYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPMFGTTTY

AQKFQGRVTITADDSTSTAYMEVRSLRSEDTAVYYCARSSNYYDSVYDYWGQGTLVTVSSA

STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS

LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL

TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCL

VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSPGK CR6343 VH胺基酸序歹IJ ( SEQ ID NO: 5 5 6 )

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGVTFSYYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPMFGTTTY

AQKFQGRVTITADDSTSTAYMEVRSLRSEDTAVYYCARSSNYYDSVYDYWGQGTLVTVSS CR6343輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 560 )

cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcggag tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gacataacat tggaagtaat agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt gtatgataat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg ggtagtagta gtgaccatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654 CR6343輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 561)

QSVVTQPPSESVAPGQTARITCGGHNIGSNSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSG

SNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWGSSSDHYVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVTLF

PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSL

TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6343 VL 胺基酸序歹 IJ ( SEQ ID NO: 559 )

QSVVTQPPSESVAPGQTARITCGGHNIGSNSVHWYQQKPGQAPVLVVYDNSDRPSGIPERFSG

SNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWGSSSDHYVFGTGTKVTVLG CR6344 HA-專一性IgG抗體包含由SEQ ID NO: 563所示之重鏈核苷酸序列編碼之重鏈可變區（SEQ ID NO: 5 62 )及SEQ ID NO: 564所示之重鏈胺基酸序列。CR6344 HA-專一性IgG抗體亦包含由SEQ ID NO: 566所示之輕鏈核苷酸序列編碼之輕鏈可變區（SEQ ID NO: 565 )及SEQ ID NO: 56 7所示之輕鏈胺基酸序列。 -136- 201117825 CR6344重鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 563)

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagagtc 60 tcctgcaagg cttctggaag catcttcaga aactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tttttgggac accaaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatcgacgag cactgtctac 240 atggaactga gcggactgag atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggattccc 300 cactataatt ttggttcggg gagttatttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagtg ctagcaccaa gggccccagc gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc 420 accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 480 accgtgagct ggaacagcgg cgccttgacc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 540 cagagcagcg gcctgtacag cctgagcagc gtggtgaccg tgcccagcag cagcctgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaqgt ggacaaacgc 660 gtggagccca agagctgcga caagacccac acctgccccc cctgccctgc ccccgagctg 720 ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc cccaagccca aggacaccct catgatcagc 780 cggacccccg aggtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaggaccc cgaggtgaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc ccgggaggag 900 cagtacaaca gcacctaccg ggtggtgagc gtgctcaccg tgctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaggtgagc aacaaggccc tgcctgcccc catcgagaag 1020 accatcagca aggccaaggg ccagccccgg gagccccagg tgtacaccct gccccccagc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctcacctgtc tggtgaaggg cttctacccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1200 ccccctgtgc tggacagcga cggcagcttc ttcctgtaca gcaagctcac cgtggacaag 1260 agccggtggc agcagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320 cactacaccc agaagagcct gagcctgagc cccggcaag 1359 CR6344重鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 564)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGSIFRNYAMSWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTPKYA

QKFQGRVTITADESTSTVYMELSGLRSEDTAMYYCARIPHYNFGSGSYFDYWGQGTLVTVSS

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP

PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV

LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC

LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM

HEALHNHYTQKSLSLSPGK CR6344 VH 胺基酸序歹[J ( SEQ ID NO: 562)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGSIFRNYAMSWVRQAPGQGLEWMGGIIAIFGTPKYA

QKFQGRVTITADESTSTVYMELSGLRSEDTAMYYCARIPHYNFGSGSYFDYWGQGTLVTVSS CR6344輕鏈核苷酸序列（SEQ ID NO: 566) actgtgttga cacagccgcc ctcagtgtct ggggccccag ggcagagggt caccatctcc 60 tgcactggga gcagctccaa catcggggca ggttatgatg tacactggta ccagcagctt 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatctat ggtaacagca atcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgcttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660 CR6344輕鏈胺基酸序列（SEQ ID NO: 567) -137- 201117825

TVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRF

SGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAYVFGTGTKVTVLGAAAGQPKAAPSVT

LFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLS

LTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS CR6344 VL 胺基酸序列(SEQ ID NO: 565 )

TVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLFGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRF

SGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAYVFGTGTKVTVLG HA抗體表位本發明關於經分離之人HA抗體，該抗體能辨識及結合在流感血球凝集素蛋白（HA)(又名血球凝集素（HA ))之HA2次單位中之表位，其中該HA抗體具有中和流感病毒H5亞型之活性，包括該H5亞型之HA。包含該H5亞型之HA且具有大流行威脅之重要流感毒株的實例爲H5N1、 H5N2、H5N8及H5N9。特別優選的爲至少中和H5N1流感毒株之HA抗體。較佳地，本發明之HA抗體不依賴HA蛋白之 HA1次單位中之表位以與該HA蛋白結合。本發明之一些抗體（諸如CR6307及CR6323 )不依賴構型表位，彼等辨識即使呈還原形式之HA2表位（用於西方墨點法時）。此爲優於習知抗體之優點，因爲在HA蛋白中由於該蛋白其他部分發生任何突變而誘發構型變化時，該構型變化將非常不可能地阻礙本發明之抗體與該Η A2 表位之結合’然而依賴構型之抗體在該等突變發生時將非常有可能地無法結合。在另一較佳之實施態樣中，本發明之ΗΑ抗體亦具有對抗包含Η1亞型之ΗΑ的流感病毒之中和活性，較佳地其中該ΗΑ抗體亦具有對抗包含Η2、Η6及/或Η9亞型之ΗΑ的 -138- 201117825 流感病毒之中和活性。本發明之ha抗體與存在於H5、HI 、H2、H6及H9亞型之HA2表位中的表位交互作用（見國際專利申請案 PCT/EP2007/0593 56，公開號 WO 2008/028946 ，其內容以參照方式整體納入此處），本發明之HA抗體因爲此表位共享而顯示能交叉中和不同的流感亞型。’ 在本發明之另一較佳態樣中，本發明之HA抗體與選自下列胺基酸序列之表位結合：GVTNKVNSIIDK ( SEQ ID • NO: 198 ) 、GVTNKVNSIINK ( SEQ ID NO: 28 3 )、 GVTNKENSIIDK ( SEQ ID NO: 202 ) 、GVTNKVNRIIDK ( SEQ ID NO: 20 1) ' GITNKVNSVIEK ( SEQ ID NO: 281)

、GITNKENSVIEK ( SEQ ID NO: 257 ) 、GITNKVNSIIDK (SEQ ID NO: 225 )或 KITSKVNNIVDK ( SEQ ID NO: 216 )。本發明之特定HA抗體CR626 1、CR6325及CR6329與存在於 H5N1 中之 GVTNKVNSIIDK (SEQ ID NO: 198)表位交互作用，不受HA1中之TGLRN(SEQ ID NO: 200 )表位 φ 突變之阻礙，該表位突變不影響C 1 79之結合。另外，某些 HA抗體諸如CR6307及CR6323甚至不受逃逸突變之阻礙，如Okuno et al. ( 1 993 )中所揭示在位置6處以纈胺酸->麩胺酸之突變（以 GVTNKENSIIDK ( SEQ ID NO: 202 )爲例證）。此表位爲HA2區中延伸 α螺旋之部分。在此假定表位中預測最容易暴露於溶劑之殘基係以粗體畫底線表示：GV-TNKENSIIDK ( SEQ ID NO: 202 )。這些胺基酸最容易被HA抗體接近，因此可能形成該表位最重要之區域。與此槪念一致的，該經強調之胺基酸在所有提交之序列 -139- 201117825 中的相似度及位置上具有絕對保守性。此知識可被用於預測不攜帶上述相同序列之流感亞型（意即H3、H7及B毒株）的結合表位。抗體除非另外加以定義，關於本發明所使用之科學性及技術性用語應具有該領域之一般技藝人士所通常了解之意義。另外，除非內文另外要求，單數用語應包括複數意義且複數用語應包括單數意義。一般來說，與此處所描述之細胞培養、組織培養、分子生物學、蛋白質、寡核苷酸或多核苷酸化學及雜交有關所使用之命名法及技術係該領域所廣爲週知且經常使用者。標準技術係用於重組 DNA、寡核苷酸合成及組織培養及轉形（傚勿電穿孔、脂質體轉染 )。酶反應及純化技術係根據製造商說明書或如該領域經常完成或此處所描述之方式進行。除非特別相反地說明，本發明之實施將採用屬於該領域之技藝範圍內之病毒學、免疫學、微生物學、分子生物學及重組DN A技術之習知方法，其中許多方法係於下描述以達說明之目的。該等技術係於文獻中充分解釋。參見^j^7Sambrook，ei α/. Molecular Cloning: A Laboratory Manual ( 2nd Edition, 1 989 ) ; Maniatis et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual ( 1 9 82 ) ; DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II ( D. Glover, ed ) ; Oligonucleotide Synthesis ( N. Gait, ed., 1 984 ) ; Nucleic Acid Hybridization ( B. -140- 201117825

Hames & S. Higgins, eds., 1 98 5 ) ; Transcription and

Translation ( B. Hames & S. Higgins, eds., 1 9 8 4 );

Animal Cell Culture ( R. Freshney, ed., 1 986 ) ; Perbal, A P r a c t i c a 1 G u i d e t ο Μ o 1 e c u 1 a r C1 ο n i n g ( 1 9 8 4 )。與此處所述之分析化學、合成有機化學、醫學化學及醫藥化學有關所使用之命名法和實驗室方法及技術係該領域所廣爲週知且經常使用者。標準技術係用於化學合成、 φ 化學分析、醫藥製備、醫藥調製、醫藥遞送及病患治療。下列定義有助於了解本發明：此處所使用之用語「抗體」（Ab )包括單株抗體、多株抗體、多專一性抗體（傚澈雙專一性抗體）及抗體片段，只要它們展現該所欲之生物活性。用語「免疫球蛋白」 (Ig)在此處可與「抗體」交換使用。「經分離之抗體」係指已與彼之天然環境中之成份分離及/或自其中收集之抗體。彼之天然環境中之污染成份 φ 係可千擾該抗體之診斷或治療用途之物質，可能包括酶、荷爾蒙及其他蛋白質性或非蛋白質性溶質。在較佳之實施態樣中，該抗體係經純化至：（1 )以洛里方法（Lowry method)測定之超過95%之抗體重量，最佳爲超過99%之重量；（2 )藉由使用轉杯式定序儀足以獲得至少1 5個N-端或內部胺基酸序列殘基之程度；或（3)藉由SDS-PAGE 在還原或非還原條件下使用考馬斯藍或較佳地銀染色所顯示之均質性。經分離之抗體包括在重組細胞內之辰位抗體 ’因爲該抗體之天然環境中之至少一種成份將不存在。然 -141 - 201117825 而一般來說，經分離之抗體將由至少一個純化步驟製備。基本四鏈抗體單位係由二個相同輕鏈（L)和二個相同重鏈（Η )組成之異型四聚體糖蛋白。igM抗體係由5個基本的異型四聚體單位與稱爲J鏈之額外多肽組成，因此 IgM抗體包含10個抗原結合部位，然而經分泌之IgA抗體可聚合以形成包含2至5個基本四鏈單位以及J鏈之多價集合體。以IgG爲例，該四鏈單位通常約爲150,000道耳頓。各 L鏈係以一個共價雙硫鍵與Η鏈連接，然而該二個Η鏈係由取決於該Η鏈同型之一或多個雙硫鍵彼此連接。各Η及L鏈亦具有規律相隔之鏈內雙硫鍵。各Η鏈在Ν端具有一個可變結構域（VH)，之後爲3個恆定結構域（CH)(就各 a 及7鏈而言），或4個CH結構域（就#及ε同型而言）。各L 鏈在Ν-端具有一個可變結構域（VL)，之後爲位於彼之另一端的一個恆定結構域（CL ) 。VL係與VH對齊，且（^係與重鏈的第一恆定結構域（CH1)對齊。特定胺基酸殘基被認爲形成輕鏈與重鏈可變結構域之間的介面。該VH及VL 對（pairing)—起形成單一抗原結合部位。有關不同類型抗體之結構與性質參見琢奶Basic and Clinical Immunology, 8th edition, Daniel P. Stites, Abba I. Terr and Tristram G . Pars 1 o w(eds .) , Appleton & Lange, Norwalk, Conn.，1 994 中第 71 頁及第 6章。來自任何脊椎動物之L鏈可根據彼等之恆定結構域（ CL )的胺基酸序列被分成二種明顯不同之型式，稱爲/c及 λ。根據重鏈之恆定結構域（CH)的胺基酸序列，免疫球 -142- 201117825 蛋白可被分成不同類型或同型。共有五種類型的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，它們分別具有稱爲α、δ 、ε、r及μ之重鏈。該r及α類型進一步根據CH序列及功能上之相對次要差異被分成亞型，#勿人表現下列亞型： IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl 及 IgA2。用語「可變」係指在不同抗體之間，V結構域之特定區段的序列有廣泛差異之事實。該V結構域介導抗原結合 Φ 且定義特定抗體對彼之特定抗原之專一性。然而，該可變性並非均勻地分布於可變結構域之110個胺基酸跨距各處。相反的，該v區係由相對不變異之片段（稱爲骨架區（ FR)之15至3 0個胺基酸）以及分隔該等片段之極度變異之更短區域（稱爲「超變異區」）組成，該些超變異區各爲 9至12個胺基酸長。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各包含四個FR (大部分採取β-摺板構型）及連接該等FR之三個超變異區，該等超變異區形成連接該等β-摺板結構之環，在 φ —些情況中形成該摺板結構之部分。各鏈中之超變異區係藉由FR被拉近並與另一鏈之超變異區一起形成抗體之抗原結合部位（參見 K;abat ei a/., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5 th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. ( 1991))。恆定結構域並不直接涉及抗體與抗原之結合，但是其展現多種效應功能，諸如有抗體參與之抗體依賴性細胞性細胞毒性（A D C C )。此處所使用之用語「超變異區」係指抗體中負責與抗 -143- 201117825 原結合之胺基酸殘基。超變異區通常包含源自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基（涿勿根據卡巴編號系統編號時約在 VL 之殘基 2 4-34 ( L1) ' 50-56 ( L2)及 89-97 ( L3)處及約在 VH 之 31-35 (HI) 、50-65 (H2)及 95-102 ( Η 3 )處；Kabat e t al ·, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5 th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. ( 1991)); 及/或該些源自「超變異環」之殘基（涿奶根據柯西亞編號系統編號時在VL之殘基24-34 (L1) 、50-56 (L2)及 89-97 ( L3)處以及在 VH之殘基 26-32 ( HI) 、52-56 ( H2 )及 9 5 -1 0 1 ( Η 3 )處；C h 〇 t h i a a n d L e s k，J . Μ ο 1 · B i ο 1. 196: 901-917 ( 1987));及/或該些源自「超變異環」 /CDR之殘基（资U根據IMGT編號系統編號時在Vl之殘基 27-38 ( LI) 、56_65 ( L2)及 105-120 ( L3)處及在 VH 之殘基 27-38 ( HI) 、56-65 ( H2)及 105-120 ( H3)處； Lefranc, M. P. et al. Nucl. Acids Res. 27: 209-2 1 2 ( 1 999 )，Ruiz, M. et al. Nucl. Acids Res. 28: 2 1 9-22 1 ( 2000 )

)。可任意選擇地，該抗體在下列一或多個位點具有對稱插入：根據 AHo 編號時（Honneger，A. and Plunkthun, A. J. Mol. Biol. 309: 657-670 ( 2001 ) ) ，VL之 28、36 ( LI )、63、74-75 ( L2)及 123 ( L3)處及 VH 之 28、36 ( HI )、63、74-75 (H2)及 123 (H3)處。「種系核酸殘基」係指天然地出現於編碼恆定區或可變區之種系基因中的核酸殘基。「種系基因」係於生殖細 -144- 201117825 胞（意厭預定變成卵或精子之細胞）中發現之DNA。「種系突變」係指已發生於生殖細胞或單細胞階段之接合子中的特定DNA之可遺傳改變，當傳遞至後代，該突變被併入身體的每一個細胞中。種系突變與體突變相反，體突變係由單一體細胞獲得。在一些情況中，種系DNA序列中編碼可變區之核苷酸係經突變（意頌體突變）且由不同之核苷酸取代。 φ 此處所使用之用語「單株抗體」係指自實質上同源之抗體族群獲得之抗體，意恩/除了可能少量存在之可能天然發生之突變以外，組成該族群之個別抗體係相同的。單株抗體具高度專一性，其係以單一抗原部位爲目標。另外，和包含拮抗不同決定簇（表位）之不同抗體的多株抗體製劑不同的是，各單株抗體係以抗原上之單一決定簇爲目標。除了彼等之專一性之外，單株抗體具有在不受其他抗體污染下合成之優點。修飾語「單株」不應被視爲需要藉由 φ 任何特定方法產製該抗體。舉例來說，本發明所使用之單株抗體可藉由最早由柯勒等人（Kohler et al.，Nature 256: 495 ( 1 975 ))描述之雜交瘤方法製備，或可利用重組 DN A方法在細菌、真核動物細胞或真核植物細胞中製備（參見#奶美國專利第4,8 1 6,567號）。該「單株抗體」亦可利用例如 Clackson ei α厂，Nature, 352: 624-628 ( 1991 )及 Marks ei a/., J. Mol. Biol·, 222: 58 1 -597 ( 1 991 )所描述之技術自噬菌體抗體庫分離。此處之單株抗體包括「嵌合」抗體及該等抗體之片段 -145- 201117825 (只要該些片段展現該所欲之生物活性），其中該重鏈及 /或輕鏈之一部份係與源自特定物種之抗體的對應序列相同或同源或屬於特定抗體類型或亞型，然而該（等）鏈之其餘部份係與源自另一物種之抗體的對應序列相同或同源或屬於另一抗體類型或亞型（見美國專利第4,8 1 6,567號；及 Morrison α/.，Proc. Natl. Acad. Sci.USA，8 1: 68 5 1 -6855 ( 1 984 ))。本發明提供源自人抗體之可變結構域抗原結合序列。因此，此處主要感興趣之嵌合抗體包括具有一或多個人抗原結合序列身7 CDR )及一或多個源自非人抗體之序列奶FR或C區序列）的抗體。此外，此處主要感興趣之嵌合抗體包括該些含有一種抗體類型或亞型之人可變結構域抗原結合序列及源自另一抗體類型或亞型之另一序列奶FR或C區序列）的抗體。此處感興趣之嵌合抗體亦包括含有與此處所述之抗體相關或源自不同物種諸如非人靈長動物（琢勿舊世界猴、猿等）之可變結構域抗原結合序列之抗體。嵌合抗體亦包括靈長動物化抗體及人化抗體。另外，嵌合抗體可能包含沒有在接受者抗體或捐贈者抗體中發現之殘基。這些修飾係用來進一步改善抗體之表現。其他細節見 Jones a/·, Nature 321: 522-525 ( 1986 )；Riechmann et al., Nature 3 3 2: 323-329 ( 1 98 8 )；及 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 ( 1992)。「人化抗體」通常被認爲是具有一或多個自非人來源導入之胺基酸殘基之人抗體。該些非人胺基酸殘基通常被 -146 - 201117825 稱爲「輸入」殘基’其通常取自「輸入」可變結構域。人化通常依照溫特（Winter )及同僚之方法藉由以輸入超變異區序列取代人抗體之該對應序列加以進行（Jones ei al., Nature, 3 2 1: 5 2 2 -5 2 5 ( 1 98 6 ) ; Reichmann e t al.,

Nature, 3 3 2: 323-327 ( 1988) ; V erhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 ( 1988))。因此，該「人化」抗體係嵌合抗體（美國專利第4,816,567號），其中實質上少於完整 φ 之人可變結構域已被該源自非人物種之對應序列所取代。「人抗體」係僅包含存在於人天然產製之抗體中的序列之抗體。然而，此處所使用之人抗體可能包含沒有在天然發生之人抗體中發現的殘基或修飾，包括該些於此處所描述之修飾及變異體序列。這些修飾及變異序體列通常被用來進一步改善或增進抗體表現。「完整」抗體係指包含抗原結合部位以及及至少重鏈恆定結構域CH 1、CH 2及CH 3之抗體。該等恆定結構域 φ 可能是天然序列恆定結構域（涿边7人天然序列恆定結構域 )或彼等之胺基酸序列變異體。較佳地，該完整抗體具有一或多種效應功能。「抗體片段」包含完整抗體之一部份，較佳地該完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段之實例包括Fab片段、Fab’片段、F ( ab’）2片段、Fv片段、雙價抗體、線性抗體（見美國專利第 5,641，8 70 號；Zapata ei a/·, Protein Eng. 8 ( 10) : 1057-1062 [1995])、單鏈抗體分子及由抗體片段形成之多專一性抗體。 -147- 201117825 抗體之「功能性片段或類似物j 一語係指具有與全長抗體相同之定性的生物活性之化合物。舉例來說，抗IgE 抗體之功能性片段或類似物係指可與IgE免疫球蛋白結合之片段或類似物，該結合之方式得以防止或實質上減少該 IgE分子與高親和性受體FhRI結合之能力。以木瓜酶消化抗體產製二個相同的抗原結合片段（稱爲「Fab」片段）及一個殘餘的「Fc」片段（該命名反應其容易結晶之能力）。Fab片段係由整個L鏈與Η鏈的可變區結構域（VH )及一重鏈之第一恆定結構域（CH 1 )組成。各Fab片段就抗原結合而言係單價，意撕具有單一抗原結合部位。以胃蛋白酶處理抗體產生單一大型F(ab’）2片段，該片段大致對應具有雙價抗原結合活性且仍能與抗原交聯之二個由雙硫鍵連接之Fab片段。Fab’片段與Fab片段不同於，Fab’在CH1結構域之羧基端具有額外數個殘基，包括一或多個源自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab’-SH在此處係指其中恆定結構域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基團之Fab’。F(ab’）2抗體片段原本被產製爲Fab’片段之間有鉸鏈半胱胺酸之Fab’片段之對。其它抗體片段之化學偶合亦爲已知。「Fc」片段包含由雙硫鍵連起之二個Η鏈的羧基端部份。抗體之效應功能係由Fc區之序列決定，該區亦爲在特定細胞種類上發現之Fc受體（FcR)所辨識的部份。 ^Fv」係包含完整抗原辨識及抗原結合部位之最小抗體片段。此片段係由一個重鏈可變區結構域及一個輕鏈可 -148 - 201117825 變區結構域以緊密、非共價連接所形成之二聚體組成。從這二個結構域之摺疊產生6個超變異環（Η鏈及L鏈各形成3 個環），使得胺基酸殘基得以供抗原結合且授予抗原結合專一性至抗體。然而，即使是單一可變結構域（或僅包含 3個具抗原專一性之CDR的半個Fv )亦具有辨識及結合抗原之能力，只是親和性相較於完整結合部位爲低。亦縮寫爲「sFv」或「scFv」之「單鏈Fv」係指包含 φ 連成單一多肽鏈之VHft 抗體結構域之抗體片段。較佳地，該sFv多肽另包含介於VH及VL結構域之間的多肽連接子，該連接子使該sFv得以形成供抗原結合之所欲結構。有關 sFv之回顧性文獻見 Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore e d s., Springer-V erlag, New York, pp.269-3 1 5 ( 1 994 ); Borrebaeck 1995 (奶^所遂）。用語「雙價抗體」係指由sFv片段（見上段）所製備 φ 之小型抗體片段，使該等在VH及結構域之間具有短連接子（約5至10個殘基）之sFv片段經建構以達成V結構域之鏈間但非鏈內配對，導致雙價片段遺=原7具有2個抗原結合部位之片段。雙專一性雙價抗體係2個「交叉」之sFv片段的異型二聚體，其中該二個抗體之VH及VL結構域係存在於不同的多肽鏈上。雙價抗體係於例如EP 404,097、WO 93/11161 及 Hollinger ei a/.，Proc. Natl· Acad. Sci. USA， 90: 6444-6448 ( 1 993 )中更充分地描述。如此處所使用’經「內化」之抗體係指與哺乳動物細 -149- 201117825 胞上之抗原（鳄奶細胞表面多肽或受體）結合時被細胞攝入（意頌進入細胞）之抗體。該經內化之抗體當然包括抗體片段、人或嵌合抗體及抗體共軛物。就特定治療應用而言，活纘冷內化係經考慮。經內化之抗體分子的數量將足以或適當地殺滅細胞或抑制彼之生長，特別是經感染之細胞。根據該抗體或抗體共軛物之效價，在一些情況中，攝取單一抗體分子進入細胞中足以殺滅該經抗體結合之目標細胞。舉例來說，特定毒素具高度殺滅功效，因此內化一分子之與抗體共軛之毒素足以殺滅該經感染之細胞》如此處所使用，抗體被稱爲對抗原「具免疫專一性」、「具專一性」或「專一性地結合」，若該抗體和抗原以可偵測之量反應，較佳爲親和常數Ka大於或等於約1〇4 vf1 、或大於或等於約ίο5 Μ·1、大於或等於約ΙΟ6 Μ·1、大於或等於約ΙΟ7 Μ·1或大於或等於ίο8 Μ·1。抗體對彼之同源 (cognate )抗原之親和性亦經常以解離常數KD表示，在特定實施態樣中，HuM2e抗體與M2e專一性地結合，如果其以小於或等於1 〇_4 Μ、小於或等於約1 〇_5 Μ、小於或等於約10_6 Μ、小於或等於1〇·7 Μ、或小於或等於ΙΟ·8 Μ之 KD結合。抗體之親和性可利用習知技術輕易地測定，例如該些由 Scatchard ei a/. (Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 51: 660 (1 949 ))所描述者。抗體與抗原、彼等之細胞或組織之結合特性通常利用免疫偵測方法測定及檢測，包括舉例來說免疫螢光基底測定’諸如免疫組織化學（IHC )及/或螢光激活之細胞分選 -150- 201117825 (FACS )。具有指定抗體之「生物性特徵」之抗體係具備該抗體之一或多種能與其他抗體區別之生物性特徵之抗體。舉例來說，在特定實施態樣中，具有指定抗體之生物性特徵之抗體將與該指定抗體所結合之相同表位結合及/或與該指定抗體具有相同之效應功能。用語「拮抗」抗體係以最廣泛的意義被使用，包括部 φ 份或完全阻斷、抑制或中和其所專一性結合之表位、多肽或細胞的生物活性之抗體。鑑別拮抗抗體之方法包含使經候選拮抗抗體專一性結合之多肽或細胞與該候選拮抗抗體接觸，並測量正常與該多肽或細胞有關之一或多種生物活性之可偵測變化。「抑制經感染之細胞生長之抗體」或「生長抑制性」抗體係指與經感染之細胞結合且導致該經感染之細胞可測量之生長抑制之抗體，該經感染之細胞表現或能表現與抗 φ 體結合之M2e表位。相較於適當之對照物，較佳之生長抑制性抗體抑制超過20%、較佳地自約20%至約50%、且甚至更佳地超過5〇 % (涿奶自約50%至約100% )之經感染之細胞生長，該對照物通常爲未經測試抗體處理之經感染之細胞。生長抑制可在細胞培養中之抗體濃度約爲0.1至30微克/毫升或約爲0.5 nM至200 nM時測量，其中該生長抑制係於經感染之細胞暴露於該抗體1至1 0天後測定。在活纜涔經感染之細胞的生長抑制可利用該領域已知之各種方式測定。若投予約1微克/公斤至約100毫克/公斤體重之抗體 -151 - 201117825 導致經感染之細胞百分比或經感染之細胞總數在第一次投予該抗體之約5天內至3個月內減少，較佳地在約5天內至 3 0天內減少，則該抗體在活鐙涔具有生長抑制性。「誘發細胞凋亡」之抗體係指誘發計畫性細胞死亡之抗體，細胞死亡係由膜聯蛋白V( annexin V)結合、DNA 段裂（fragmentation)、細胞萎縮、內質網擴張、細胞段裂及/或形成膜囊泡（稱爲細胞凋亡體）測定。較佳地該細胞爲經感染之細胞。多種方法可被用於評估與細胞凋亡有關之細胞事件。舉例來說，磷脂醯絲胺酸（PS )轉位可由膜聯蛋白結合測量；DNA段裂可透過DNA梯狀條帶評估 ;及隨著 DNA段裂之核/染色質濃縮可藉由任何亞二倍體細胞之增加評估。較佳地，誘發細胞凋亡之抗體係指在膜聯蛋白結合試驗中相較於未經處理之細胞導致誘發約2至 50倍、較佳地約5至50倍及最佳地約10至50倍之膜聯蛋白結合之抗體。抗體「效應功能」係指該些可歸因於抗體之Fc區（天然序列Fc區或胺基酸序列變異體Fc區）的生物活性，該活性隨抗體同型而異。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性、Fc受體結合、抗體依賴性細胞媒介細胞毒性（ADCC)、吞噬作用、下調細胞表面受體（涿奶B細胞受體）及B細胞活化。「抗體依賴性細胞媒介細胞毒性」或「ADCC」係指一種細胞毒性之形式，其中經分泌之Ig與存在於特定細胞毒性細胞（你奶自然殺手（NK )細胞、嗜中性細胞及巨 -152- 201117825 噬細胞）上之Fc受體（FcR )結合，以使這些細胞毒性效應細胞能專一性地與抗原攜帶目標細胞結合，接著以細胞毒素殺滅該目標細胞。該等抗體「武裝」細胞毒性細胞，且爲該殺滅作用所必需。媒介ADCC之主要細胞NK細胞僅表現FctRIII，然而單核細胞表現FctRI、FctRII及Fey RIII。造血細胞上之FcR表現係摘列於Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 ( 1 991 )第 464 頁表 3。要 φ 評估感興趣分子之ADCC活性，可進行活纘办 ADCC試驗，諸如美國專利第5,500,362號或美國專利第5,821，337號中所描述者。可用於該試驗之效應細胞包括週邊血液單核細胞（PBMC )及自然殺手（NK )細胞。選擇性地或另外地，感興趣分子之ADCC活性可於活鐙汐#勿動物模型中評估，諸如 Clynes ei fl/., PNAS ( USA) 95: 652-656 ( 1 9 9 8 )中所揭示者。「Fc受體」或「FcR」描述與抗體之Fc區結合之受體 φ 。在特定實施態樣中，該FcR係天然序列人FcR。另外，較佳之FcR係與IgG抗體結合之FcR(Y受體）且包括FcrRI、 FcrRII及FcrRIII亞型之受體，該些亞型包含該等受體之等位變異體及選擇性地剪切形式。FC r RII受體包括Fc r RIIA (「活化受體」）及Fc r RIIB (「抑制受體」），彼等具有類似之胺基酸序列但主要差異在於細胞質結構域。活化受體Fc r RIIA在彼之細胞質結構域中包含免疫受體酪胺酸基底之活化模體（ITAM )。抑制受體Fc r RIIB在彼之細胞質結構域中包含免疫受體酪胺酸基底之抑制模體（ -153- 201117825 IT IM )。（見回顧文獻 M. in Daeron， Annu. Rev. Immunol. 15: 2 0 3-23 4 ( 1 997 ) ) 。FcR 係於 Ravetch and

Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 ( 1 99 1 ) ; Capel et al ·，Immunomethods 4: 25-34 ( 1994)；及 de Haas e t a l ·， J. Lab. Clin. Med. 1 26: 330-4 1 ( 1 995 )中回顧。其他 FcR 包括該些將於未來鑑別者被包含在此處之用語「FcR」中。該用語亦包括新生兒受體FcRn，該受體負責轉運母體 IgG至胎兒（Guyer ei a/·, J. Immunol. 117: 587 ( 1976) and Kim et al., J. Immunol. 24: 249 ( 1 994 ))。「人效應細胞」係表現一或多種FcR且執行效應功能之白血球。較佳地，該等細胞表現至少Fcr RIII且執行 ADCC效應功能。媒介ADCC之人白血球實例包括PBMC、 NK細胞、單核細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性細胞；較佳者爲PBMC及NK細胞。該等效應細胞可自天然來源涿身7自血液分離。「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體存在時溶解目標細胞。典型補體途徑之活化係始於補體系統之第一成份（Clq)與（適當亞型之）抗體結合，該抗體係與彼等之同源抗原結合。爲了評估補體活化，可進行#奶 Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 1 63 ( 1 996 )所述之CDC試驗。用語「A型流感」及「a型流感病毒」係指病毒正黏液病毒科（Orthomyxoviridae)之一·屬。A型流感病毒僅包括一個種，即造成禽類、人、豬及馬之流感的A型流感病 -154- 201117825 毒。已自雖然不常發現疾病之野生禽類中分離出所有A型流感病毒亞型之毒株。某些A型流感病毒之分離株造成家禽及人（但罕見）之嚴重疾病。就治療感染之目的而言，「哺乳動物」係指任何哺乳動物，包括人、家畜、農場動物、動物園動物、競賽動物或寵物動物，諸如犬、貓、牛、馬、綿羊、豬、山羊、兔等。較佳地，該哺乳動物係人。 φ 「治療」或「減輕」具有治療性處理及防範或預防性處理二種意義；其目的在於預防或減緩（減輕）目標病理狀況或疾患。該些需要治療者包括已經罹患該疾患者以及易於罹患該疾患者或欲預防該疾患者。個體或哺乳動物係經成功地「治療」感染，如果在根據本發明之方法接受治療量之抗體後’該病患顯示可觀察及/或可測量之下列一或多項之減少或不存在：經感染之細胞數量減少或經感染之細胞不存在；經感染之總細胞百分比下降；及/或一或 # 多種與特定感染有關之症狀經緩解至若干程度；發病率及死亡率下降；及生活品質改善。上述用於評估成功治療及改善疾病之參數可輕易地由醫師所熟悉之例行程序測量。用語「治療有效量」係指能有效「治療」個體或哺乳動物之疾病或疾患之抗體或藥物的量。見前述有關「治療 j 之定義。「慢性」投予係指以和急性模式相反之連續模式投予該劑’以在延長的時間期間維持最初治療效用（活性）。「間歇」投予係指循環性地而非連續進行不中斷之治療。 -155- 201117825 與一或多種其他治療劑「組合」投予包括同時（同步 )投予及依任何順序連續投予。此處所使用之「載劑」包括醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑’彼等所使用之劑量及濃度對於暴露其中之細胞或哺乳動物不具毒性。生理上可接受之載劑通常是水性pH緩衝溶液。生理上可接受之載劑實例包括緩衝劑諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑包括抗壞血酸；低分子量（少於約10個殘基）多肽；蛋白質諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯基吡咯烷酮；胺基酸諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑諸如EDTA ;糖醇諸如甘露醇或山梨醇；鹽形成反離子諸如鈉；及/或非離子性界面活性劑諸如吐溫（TWEENtm )、聚乙二醇（PEG )及普盧蘭尼克（PLURONICSTM )。此處所使用之用語「細胞毒性劑」係指抑制或防止細胞功能及/或造成細胞破壞之物質。該用語係意圖包括放射性同位素（# 浓 A t21 1、1131、11 2 5、Y9 0、R e 18 6、R e 18 8、 Sm153、Bi212、P32及Lu之放射性同位素）、化學治療劑例如甲胺碟玲（methotrexate)、甲稀土黴素（adriamicin) 、長春花生物驗（諸如長春新驗（vincristine)、長春鹼 (vinblastine )、依托泊苷（etoposide ))、阿黴素（ doxorubicin)、黴法蘭（melphalan) '絲裂黴素C、氯芥苯丁酸、正定黴素（daunorubicin )或其他插入劑、酶及 •156- 201117825 彼之片段諸如核分解酶、抗生素及毒素諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶活性毒素，包括彼等之片段及/或變異體，及如下揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。其它細胞毒性劑於下描述。

此處所使用之「生長抑制劑」係指不論在活鑽办或活鐙烤抑制細胞生長之化合物或組成物。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進行之劑，諸如誘發G 1期停滯及Μ期停滞之劑。典型的Μ期阻斷劑包括長春花生物鹼（諸如長春新驗（vincristine)、長春瑞濱（vinorelbine)及長春鹼 (vinblastine ))、紫杉烷（taxane)及拓撲異構酶 II抑制劑諸如阿黴素（doxorubicin)、表阿黴素（epirubicin )、正定黴素（daunorubicin)、依托泊苷（etoposide) 及博來黴素（bleomycin)。該些停止G1期之劑亦涉及S期停滞，例如DNA烷化劑諸如它莫西芬（tamoxifen )、強體松（prednisone)、氮烧 D坐胺（dacarbazine)、雙氯乙基甲胺（mechlorethamine)、順銷（cisplatin)、甲胺噪哈(methotrexate ) 、5-氟尿嚼陡（5-fluorouracil)及阿糖胞苷（ara-C)。其它資訊可見於The Molecular Basis of

Cancer, Mendelsohn and Israel, eds.,第 1 章標題 “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs” 作者 Murakami et al· ( W B Saunders: Philadelphia, 1 9 9 5 )，特別是第I3頁。紫杉烷（太平洋紫杉醇（pacliUxel)及多西紫杉醇（docetaxel ))均係源自紫杉樹之抗癌藥。源自歐洲紫杉之多西紫杉醇（TAXOTEREtm，羅納普朗克羅爾 -157- 201117825 (Rhone-Poulenc Rorer )公司）係太 TAXOL®，必治妥施貴寶（Bristol-Myers 之半合成類似物。太平洋紫杉醇及多西紫蛋白二聚體聚集成微管及藉由防止去聚合導致抑制細胞之有絲分裂。此處所使用之「標記」係指可偵測之，其直接或間接地與抗體共軛以產生「經該標記本身係可偵測的（#奶放射性同位記），或在酶標記之例中酶催化可偵測之成物之化學改變。此處所使用之用語「表位標籤（epi to 指包含與「標籤多肽」融合之多肽的嵌合肽具有足夠之殘基以提供可拮抗彼產製抗又夠短而不至於干擾彼所融合之多肽的活多肽亦相當獨特，以使該抗體實質上不與應。適當之標籤多肽通常具有至少6個胺介於約8至50個胺基酸殘基（較佳地介於酸殘基）。此處所定義之「小分子」具有低於裝子量。用語「核酸」及「多核苷酸」在此處指單股或雙股 RNA、DNA或混合之聚合能包括基因組序列、基因組外及質體序列以表現多肽之更小工程化基因區段。平洋紫杉醇（ Squibb )公司）杉醇增進從微管化穩定微管，此化合物或組成物標記之」抗體。素標記或螢光標受質化合物或組 pe tagged )」係多肽。該標籤多體之表位，然而性。較佳之標籤其他表位交叉反基酸殘基且通常約1 0至2 0個胺基 ϊ 500道爾頓之分可交換使用，係物。多核苷酸可及表現或經適應 -158- 201117825 「經分離之核酸」係實質上與其他基因組 DNA序列以及天然伴隨天然序列之蛋白質或複合物諸如核糖體及聚合酶分開之核酸。該用語包含已自其天然發生環境中移除之核酸序列，且包含重組或經選殖之DN A分離物及經化學合成之類似物或經異源性系統生物合成之類似物。實質上純的核酸包括分離形式之核酸。當然，此係指原本經分離之核酸且不排除稍後由人工添加至該經分離之核酸之基因或序列。用語「多肽」係以其習知意義使用，薏厭爲胺基酸之序列。多肽不限於特定長度之產物。肽、寡肽及蛋白質均包括在多肽之定義中，且該些用語在此處可被交換使用除非另外特別說明。此用語亦不代表或排除多狀之表現後修飾，舉例來說糖基化、乙醯化、磷酸化及類似作用，以及該領域已知之天然發生及非天然發生之其他修飾。多肽可爲完整之蛋白質或彼之子序列。本發明所感興趣之特定多 φ 肽係包含CDR且能與抗原或經A型流感感染之細胞結合之胺基酸子序列。「經分離之多肽」係指已被鑑別且與彼之天然環境中之成份分離及/或自其中收集之多肽。在較佳之實施態樣中，該經分離之多肽將被純化至：（1)以洛里方法（ Lowry method)測定之超過95%之抗體重量，最佳爲超過 99%之重量；（2 )藉由使用轉杯式定序儀足以獲得至少15 個N-端或內部胺基酸序列殘基之程度；或（3 )藉由SDS-PAGE在還原或非還原條件下使用考馬斯藍或較佳地銀染 -159- 201117825 色所顯示之均質性。經分離之多肽包括在重組細胞內之展位多肽’因爲該多肽之天然環境中之至少一種成份將不存在。然而一般來說，經分離之多肽將由至少一個純化步驟製備。「天然序列」多核苷酸係與源自天然之多核苷酸具有相同核苷酸序列之多核苷酸。「天然序列」多肽係與源自天然（涿奶源自任何物種）之多肽勿抗體）具有相同胺基酸序列之多肽。該等天然序列多核苷酸及多肽可自天然中分離或可藉由重組或合成方法產製。此處所使用之用語多核苷酸「變異體」係指與此處所特別揭示之多核苷酸通常具有一或多個取代、刪除、添加及/或插入之差異的多核苷酸。該變異體可爲天然發生或例如藉由修飾本發明之一或多個多核苷酸序列加以合成產製’及如此處所述及/或使用該領域所廣爲週知之任一種技術加以評估該經編碼之多肽的一或多種生物活性。此處所使用之用語多肽「變異體」係指與此處所特別揭示之多肽通常具有一或多個取代、刪除、添加及/或插入之差異的多肽。該變異體可爲天然發生或例如藉由修飾本發明之一或多個上述多肽序列加以合成產製，及如此處所述及/或使用該領域所廣爲週知之任一種技術加以評估該多肽的一或多種生物活性。修飾可發生於本發明之多核苷酸及多肽之結構中，且仍獲得編碼具有所欲特徵之變異體或衍生性多肽之功能性分子。當想要改變多肽之胺基酸序列以產製本發明之多肽 -160- 201117825 之相等或甚至經改善之變異物變異物或部份時，該領技藝人士通常將改變一或多個編碼DNA序列之密碼子舉例來說，蛋白質結構中之特定胺基酸可能被其基酸取代而不顯著喪失彼與其他多肽（涿澈抗原）或結合之能力。由於蛋白質之生物功能活性係由蛋白質合能力與性質所定義，因此在蛋白質序列和當然地彼應DNA編碼序列中進行某些胺基酸序列取代仍然能獲 φ 有類似特性之蛋白質。因此考慮在該經揭示之組成物序列或編碼該肽之對應DNA序列中以不可觀地喪失彼生物利用性或活性之方式進行各種改變。在許多情況中，多肽變異體將包含一或多個保守代。「保守性取代」係指其中胺基酸被另一具有類似之胺基酸取代之取代，因此肽化學領域之技藝人士將該多肽之二級結構及水合特性實質上並未改變° 在進行該類改變時，會考慮胺基酸之水合指數。 φ 酸水合指數在賦予蛋白質交互性生物功能上之重要性該領域所普遍暸解（Kyte and Doolittle，1 982 )。一爲胺基酸之相對水合特性導致該形成蛋白質之二級結該二級結構反過來定義該蛋白質與其他分子例如酶、、受體、DN A、抗體、抗原及該類似物之交互作用。胺基酸根據彼之疏水性及帶電特性被指定一個水合指 Kyte and Doolittle, 1 982 )。這些數値爲異白胺酸（ );纈胺酸（+4.2 );白胺酸（+3.8 ):苯丙胺酸（ ):半胱胺酸/胱胺酸（+2.5);甲硫胺酸（+1.9); 域之〇他胺細胞之結之對得具的肽等之性取特性預期胺基係爲般認構，受質每種數（ + 4.5 + 2.8 丙胺 -161 - 201117825 酸（+1·8);甘胺酸（-0.4);蘇胺酸（-0.7);絲胺酸 (-0.8);色胺酸（-0.9);酪胺酸（-1.3);脯胺酸（-1.6 );組胺酸（-3 · 2 ):麩胺酸鹽（-3 · 5 ):麩醯胺酸（-3.5 ):天冬胺酸鹽（-3.5):天冬醯胺酸（-3.5);離胺酸 (-3.9 ):及精胺酸（-4.5 )。該領域已知的是，某些胺基酸可能被其他具有類似水合指數或分數之胺基酸取代，仍導致具有類似生物活性之蛋白質，蕙頌仍能獲得生物功能相等之蛋白質。在進行該些改變時，較佳的是彼等之水合指數在±2以內之胺基酸取代，特別較佳的是該些在±1以內者，及甚至特別更佳的是該些在±0.5以內者。該領域亦了解的是，類似胺基酸之取代可根據親水性有效地進行。美國專利第4,5 54,1 01號說明由蛋白質之鄰近胺基酸之親水性所決定之該蛋白質的最高局部平均親水性與該蛋白質之生物特性有關。如美國專利第4,5 5 4，1 0 1號中所詳述，下列親水性數値已被指定給胺基酸殘基：精胺酸（+3.〇 );離胺酸（+3.0 ):天冬胺酸鹽（+3.0±1):麩胺酸鹽（+3.0±1):絲胺酸（+0.3):天冬醯胺酸（+〇·2):麩醯胺酸（+0.2) :甘胺酸（〇):蘇胺酸（-〇·4);脯胺酸（_〇·5±1); 丙胺酸（-0.5);組胺酸（-0.5);半晄胺酸（-1.0);甲硫胺酸（-1 . 3 );纈胺酸（-1 · 5 );白胺酸（-1 · 8 );異白胺酸（-1.8);酪胺酸（-2.3):苯丙胺酸（-2.5)及色胺酸（-3.4 )。應了解的是，胺基酸可被另一具有類似親水性數値之胺基酸取代，且仍能獲得生物相等性特別是免疫 -162- 201117825 相等性蛋白質。在進行該些改變時，較佳的是彼等之親水性數値在±2以內之胺基酸取代，特別較佳的是該些在±1以內者，及甚至特別更佳的是該些在±〇· 5以內者。如上所述，胺基酸取代因此大致係基於胺基酸側鏈取代基之相對類似性而定，舉例來說，彼等之疏水性、親水性、電荷、大小及類似特性。考慮前述各種特徵之示範性取代係該領域之技藝人士所廣爲週知的，包括：精胺酸與 φ 離胺酸；麩胺酸鹽與天冬胺酸鹽；絲胺酸與蘇胺酸；麩醯胺酸與天冬醯胺酸；及纈胺酸、白胺酸與異白胺酸。胺基酸取代可能另外根據該等殘基在極性、帶電性、可溶性、疏水性、親水性及/或兩親性上之類似性加以進行。舉例來說，帶負電之胺基酸包括天冬胺酸與麩胺酸；帶正電之胺基酸包括離胺酸與精胺酸；具有類似親水性數値之不帶電極性頭部基團之胺基酸包括白胺酸、異白胺酸與纈胺酸；甘胺酸與丙胺酸；天冬醯胺酸與麩醯胺酸；及 φ 絲胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸與酪胺酸。其它可能代表保守性改變之胺基酸群組包括：（1 )丙胺酸、脯胺酸、甘胺酸' 麩胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸；（2 )半胱胺酸、絲胺酸、酪胺酸、蘇胺酸； (3 )纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸；（4 )離胺酸、精胺酸、組胺酸；及（5 )苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸。變異體亦可能或選擇性地包含非保守性改變。在較佳之實施態樣中，變異體多肽與天然序列之差別爲5個或少於5個胺基酸取代、刪除或添 -163- 201117825 加°變異體亦可能（或選擇性地）藉由例如刪除或添加對該多肽之免疫原性、二級結構及水合特性影響最小之胺基酸加以修飾。多肽可能包含蛋白質N-端之信號（或前導）序列，該序列共轉譯或後轉譯地引導該蛋白質之轉運。該多肽亦可能與連接子或其他序列共軛以利於該多狀之合成、純化或鑑定（级奶poly-His)，或增進該多肽與固態支持物之結合。舉例來說，多肽可能與免疫球蛋白Fc區共軛。比較多核苷酸及多肽序列時，若如下所述經最高對應性排比後該二個序列中之核苷酸或胺基酸序列相同，則該二個序列被稱爲「一致」。兩序列之間的比較通常藉由在比較窗中比較序列加以進行，以識別及比較具有序列相似性之局部區域。此處所使用之「比較窗」係指至少約20個、通常30個至約75個、或40個至約50個連續位置之區段，在該窗中一序列可與具有相同連續位置數量之參照序列在該二序列經最佳排比後比較。供比較之序列的最佳排比可利用雷斯基（L a s e r g e n e ) 生物資訊套裝軟體中之邁佳來（Megalign)程式（威斯康辛州麥迪遜市DNASTAR公司）以內建參數進行。此程式包含下列參考文獻所述之多種排比計畫：Dayh〇ff，M.O.( 1 97 8 ) A model of evolutionary change in proteins -

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Needleman and Wun s ch ) ( 1 9 7 0 ) J · Mol. Biol. 48: 443 之一致性排比演算法、藉由皮爾森和李普曼（Pearson and Lipman ) ( 1 9 8 8 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2 444 之尋找類似性方法、藉由這些演算法之電腦化實現（威斯康辛基因學套裝軟體之GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA及 TFASTA，基因學電腦集團（Genetics Computer Group) 公司（GCG ))，威斯康辛州麥迪遜市科學大道 5 75號）、或藉由檢視加以進行。適合用於測定序列一致性及序列相似性百分比之演算 -165- 201117825 法的較佳實例爲BLAST及BLAST 2.0演算法，彼等分別於 Altschul et al. ( 1 9 7 7 ) Nu cl. Acids. Res. 25: 3389-3402 及 Altschul et al. ( 1 9 9 0 ) J，Mol. Biol. 2 1 5: 403-410中描述。BLAST及BLAST 2.0可利用例如此處所述之參數測定本發明之多核苷酸及多肽之序列一致性百分比。執行BLAST 分析之軟體經美國國家生物技術資料中心（National Center for Biotechnology Information)開放供大眾使用。在一說明性實施例中，核苷酸序列之累計得分可利用參數Μ (匹配殘基對之獎勵得分；一定>0)及N(誤配殘基之罰分；一定<〇)計算。當下列發生，往命中字（ word hits)各方向之延仲被停止：累計排比總分從彼之最高達成値掉下來X之量；累計總分因爲累積一或多個負値殘基排比而變成0或負値；或到達任一序列之末端。 BLAST演算法參數W、 T及X決定該排比之靈敏度及速度。 BLASTN程式（用於核苷酸序列）所使用之參數預設値爲字長（W) 11，期望値（E) 10，及BLOSUM62計分矩陣 (見 Henikoff and Henikoff ( 1 989 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915)排比（B)爲 50，期望値（E) 10，M = 5， N = -4及雙股比較。就胺基酸序列而言，可使用計分矩陣以計算累計得分。當下列發生，往命中字（word hits )各方向之延伸被停止：累計排比總分從彼之最高達成値掉下來X之量；累計總分因爲累積一或多個負値殘基排比而變成0或負値；或到達任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定 -166 - 201117825 該排比之靈敏度及速度。在一方法中，「序列一致性百分比」係藉由透過至少 2 0個位置之比較窗比較二個經最佳排比之序列加以決定’ 其中比較窗之多核苷酸或多肽序列之部分相較於供二序列最佳排比之參照序列（其不包含添加或刪除）可能包含 2 0 %或低於2 0 %、通常5 %至1 5 %、或1 0 %至1 2 %之添加或刪除（意頌缺口）。百分比之計算係藉由測定二個序列中出現相同之核酸鹼基或胺基酸殘基之位置的數目，以得到匹配位置之數目，將該匹配位置之數目除以參照序列之位置總數（意颂窗之大小），並將該結果乘以1〇〇以得到序列一致性百分比。「同源性」係指在排比序列及導入缺口（若需要）以達最高同源性百分比後，在多核苷酸或多肽序列變異體與非變異體序列中相同之殘基的百分比。在特定實施態樣中，多核苷酸及多肽變異體與此處所述之多核苷酸或多肽具有至少7 0 %、至少7 5 %、至少8 0 %、至少9 0 %、至少9 5 %、至少98%、或至少99%之多核苷酸或多肽同源性。「載體」包括穿梭及表現載體。一般來說，質體建構物亦將包含分別供複製及選擇細菌中之質體之複製起點（例如ColE 1複製起點）及可選擇之標記（例如安比西林（ ampicillin )或四環素抗性）。「表現載體」係指包含必要控制序列或調節元件以供抗體（包括本發明之抗體片段 )於細菌或真核細胞中表現之載體。適當之載體係於下揭示0 -167- 201117825 如本說明書及該隨附之申請專利範圍請求項中所 ’單數形式之「一」（a，an )及「該」（the )包含之指涉物除非內文另外清楚地說明。本發明包括包含本發明之多肽之HuM2e抗體及彼片段及變異體，本發明之多肽包含該些由實施例1所多核苷酸序列編碼之多肽及如實施例1及2所述之胺基列。在一實施態樣中，該抗體係此處稱爲TCN-032 ( )、21B15、TCN-03 1 ( 23 K12) 、3 24 1 _G23、3244_1 3243_J〇7 ' 3259_J21 、 3245_019 、 3244_H04 、 3136 、3252_C13、3255_J06、3420_I23、31 39_P23 、 3248 、3 2 5 3_Pl〇、3260_D19、3362_B 1 1 或 3242_P05之抗相較於未經感染之相同細胞類型之對照細胞，這些抗先地或專一性地與經A型流感感染之細胞結合。在特定實施態樣中，本發明之抗體與M2蛋白結合某些實施態樣中，本發明提供與僅以天然構型存在意細胞中表現之M2e內之表位結合之HuM2e抗體。在特施態樣中，該等抗體無法與經分離之M2e多肽專一性，例如23個胺基酸殘基之M2e片段。應了解的是，這體辨識該M2肽之非線性（意即構型）表位。這些在M2蛋白質及特別是在M2e內之特定構型表被用來作爲疫苗以預防個體發生流感感染。如該領域之技藝人士將瞭解的，此處對抗體之一描述及製備及使用抗體之方法亦適用於個別抗體多肽份及抗體片段。使用複數等之述之酸序 8110 10、 _G05 _P 1 8 體。體優。在即在定實結合些抗位可般性組成 -168- 201117825 本發明之抗體可爲多株抗體或單株抗體。然而在較佳之實施態樣中，彼等爲單株抗體。在特定實施態樣中’本發明之抗體係全人抗體。產製多株及單株抗體之方法係該領域所知，且一般性地描述於资^/7美國專利第6,8 24,7 8 0號。典型地，本發明之抗體係利用如下另外描述之該領域可用之載體及方法經重組產製。人抗體亦可由活體外經活化之B細胞產製（見美國專利第5,567,610及5,229·275號）。人抗體亦可於基因轉殖動物（涿勿小鼠）中製備，該基因轉殖動物能產製整套人抗體而不產製內源性免疫球蛋白。舉例來說，已被描述的是在嵌合及種系突變小鼠中之抗體重鏈連接區（JH)基因的同型接合子刪除導致完全抑制內源性抗體之產製。將人種系免疫球蛋白基因陣列轉運至該種系突變小鼠導致受到抗原刺激時產製人抗體。見翔 ^/7Jakobovits et al ·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 255 1 (1 9 9 3 ) ; Jakobo vits et al., Nature, 362: 255-258 ( 1 993 )；Bruggemann et al., Year in Immuno., 7: 3 3 ( 1 993 ); 美國專利第 5,545,806、5,569,825、5,591，669號（均屬建法（GenPharm )公司）：美國專利第5，545，8 07號及WΟ 9 7/ 1 7 852。該動物可能經基因工程化以產製包含本發明之多肽之人抗體。在某些實施態樣中，本發明之抗體係包含源自人及非人二種來源之序列的嵌合抗體。在特定實施態樣中，該些嵌合抗體係經人化或經靈長動物化（primatizedTM)。實際上，人化抗體通常是其中一些超變異區殘基及可能一些 -169- 201117825 FR殘基被源自齧齒動物抗體之類似部位的殘基取代之人抗體。在本發明之內文中，嵌合抗體亦包括其中該人超變異區或一或多個CDR被保留，但是一或多個其他序列之區已被來自非人動物之對應序列所取代之全人抗體。選擇欲用於製備嵌合抗體之非人重鏈及輕鏈序列以減少抗原性及人抗-非-人抗體反應，對於適用於人治療用途之該抗體是很重要的。另外重要的是，嵌合抗體維持對抗原之高結合親和性及其他有利之生物特性。爲達此目的，嵌合抗體根據較佳之方法使用親代人序列及非人序列之三維模型對親代序列及各種槪念性嵌合產物進行分析加以製備。免疫球蛋白之三維模型係常用且爲該領域之技藝人士所熟悉的》說明及展示經選擇之候選免疫球蛋白序列之可能的三維構型結構之電腦程式係可用的。檢視這些展示能對殘基在該候選免疫球蛋白序列之功能上的可能作用進行分析，意颂分析會影響該候選免疫球蛋白與彼之抗原結合之能力的殘基。利用這種方式，可自接受者及輸入序列選擇及組合 FR殘基，以達成該所欲之抗體特徵諸如增加對目標抗原之親和性。一般來說’超變異區殘基係直接地及最顯著地涉及抗原結合之影響。如上所述，坑體（或免疫球蛋白）可根據重鏈之恆定區中的胺基酸序列差異被分成五種不同類型。在給定類型內之所有免疫球蛋白具有非常類似之重鏈恆定區。這些差異可藉由序列試驗或更常利用血清學方法（意獻使用以這 -170- 201117825 些差異爲目標之抗體）偵測。本發明之抗體或彼之片段可爲任何類型，因此可能具有γ、μ、α、δ或ε重鏈。γ鏈可能爲γΐ、γ2、γ3或γ4; α鏈可能爲αΐ或α2。

在較佳之實施態樣中，本發明之抗體或彼之片段係 IgG。IgG被認爲是最多變之免疫球蛋白，因爲其能進行所有免疫球蛋白分子之功能。IgG係血清中的主要Ig，且係唯一可穿越胎盤之Ig類型。IgG亦能固定補體，但IgG4亞型則否。巨噬細胞、單核細胞、PMN及一些淋巴細胞具有 IgG之Fc區的Fc受體。不是所有亞型都與Fc受體相同地結合，IgG2及IgG4就不與Fc受體結合。與PMN、單核細胞及巨噬細胞上之F c受體結合的結果使該細胞可更佳地內化抗原。IgG係增進吞噬作用之調理素。IgG與其他類型細胞上之Fc受體結合導致其他功能之活化。本發明之抗體可爲任何IgG亞型。在另一較佳之實施態樣中，本發明之抗體或彼之片段 φ 係IgE。IgE是最不常見之血清Ig，因爲甚至在與抗原交互作用之前，其已與嗜鹼細胞及肥胖紬胞上之Fc受體非常緊密地結合。由於IgE與嗜鹼細胞及肥胖細胞結合，因此IgE 涉及過敏反應。過敏原與細胞上之IgE結合導致釋放各種造成過敏症狀之藥理媒介物。1gE在寄生蟲性蠕蟲疾病中亦有作用。嗜酸細胞具有1Fc受體’嗜酸細胞與經包被之蠕蟲結合導致殺死該寄生蟲。IgE不固定補體。在不同的實施態樣中，本發明之抗體或彼等之片段包含κ或λ之可變輕鏈。λ鏈可爲任何亞型，包括涿爽/λΙ、λ2 -171 - 201117825 、λ3及 λ4 ° 如上所述，本發明另提供包含本發明之多肽之抗體片段。在某些情況中，使用抗體片段具有完整抗體所沒有之好處。舉例來說，較小之片段大小允許快速廓清，且可能導致增進進入某些組織，諸如實質腫瘤。抗體片段之實例包括：Fab片段、Fab’片段、F(ab’）2片段、Fv片段、雙價抗體、線性抗體、單鏈抗體及由抗體片段形成之多專一性抗體。多種技術已被發展以用於產製抗體片段。傳統上，該些片段係得自完整抗體之蛋白水解消化（眉涿奶Morimoto et al.，Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 ( 1992) ; and Brennan et a l, Science, 2 2 9: 81 (1 98 5 ))。然而，這些片段現在可藉由重組宿主細胞直接產製。Fab、Fv及ScFv抗體片段均可在大腸桿菌中表現及自大腸桿菌分泌，因此允許輕易地大量產製這些片段。Fab’-SH片段可直接自大腸桿菌收集，並經化學偶合以形成 F ( ab’）2片段（Carter et al., B i ο / T e ch η ο 1 o g y 10: 163-167(1992))。根據另一方法，F(ab·) 2片段可直接自重組宿主細胞培養中分離。包含救援受體結合表位殘基之活鐙穴半衰期增加之Fab及F ( ab') 2片段係於美國專利第5,869,046號中描述。其它用於產製抗體片段之技術將爲技藝人士所顯而易見。在其他實施態樣中，可選擇之抗體係單鏈Fv片段（ scFv )。見 WO 93 / 1 6 1 8 5 ;美國專利第 5,571，894 及 -172- 201117825 5,587,458號。Fv及sFv係唯一具有完整結合部位但不含恆定區之片段。因此，它們適用於減少活纘穴使用期間之非專一性結合。sFv融合蛋白可被建構以使效應蛋白融合於 sFv之胺基或竣基端

Borrebaeck，届J：。該抗體片段亦可爲涿溆美國專利第 5，64 1，8 70號中所描述之「線性抗體」。該線性抗體片段可爲單專一性或雙專一性。 φ 在特定實施態樣中，本發明之抗體係雙專一性或多專一性。雙專一性抗體係對至少二種不同表位具有結合專一性之抗體。示範性雙專一性抗體可與單一抗原之二個不同的表位結合。其它該等抗體可能組合第一抗原結合部位與對抗第二抗原之結合部位。或者，抗-M2 e臂可能與另一與白血球上之刺激分子諸如T細胞受體分子（涿身7 CD3)或 IgG 之 Fc 受體（FcrR)諸如 FcrRI(CD64) 、FcrRII( CD32 )及Fc r RIII ( CD16 )結合之臂組合，以使細胞防 φ 禦機制專注及偈限在該經感染之細胞。雙專一性抗體亦可被用來將細胞毒性劑偈限於該^經感染之細胞。這些抗體具有M2e -結合臂及與細胞毒性劑（你勿音草毒蛋白（saporin )、抗-干擾素-α、長春花生物鹼、蓖麻毒蛋白（ricin)

S A鏈、甲胺喋呤或放射線活性同位素半抗原）結合之臂。雙專一性抗體可被製備爲全長抗體或抗體片段（涿奶F( ab’）2雙專一性抗體）。W0 96/16673描述雙專一性抗-ErbB2/抗-Fcr RIII抗體，美國專利第5,83 7,234號揭示雙專一性抗-ErbB2/抗-Fc r RI抗體。雙專一性抗_ErbB2/Fca抗 -173- 201117825 體係顯示於wo 98/02463。美國專利第5,821，3 3 7號揭示雙專一性抗-ErbB2/抗-CD3抗體。製備雙專一性抗體之方法係該領域所知。傳統產製全長雙專一性抗體係基於二個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中該二鏈具有不同之專一性（Millstein d d., Nature，305: 537-539 ( 1983))。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機分配，這些雜交瘤（四源雜交瘤）產製10種不同抗體分子之可能混合物，其中只有一種具有正確的雙專 —性結構。該正確分子之純化通常藉由親和層析步驟進行，但是親和層析比較複雜且產物之產出率低。類似方法係揭示於 WO 93/08829 及 Traunecker α/·, EMBO J.，10: 3655-3659 ( 1991)。根據不同的方法，具有所欲結合專一性（抗體-抗原結合部位）之抗體可變結構域係與免疫球蛋白恆定結構域序列融合。較佳地係與Ig重鏈之恆定結構域融合，該恆定結構域包含至少部份之絞鏈區、CH2區及CH3區。較佳地是使包含輕鏈鍵結所需部位之第一重鏈恆定區（CH1)存在於該融合之至少一者。編碼免疫球蛋白重鏈融合及若需要之免疫球蛋白輕鏈之DN A被插入分開之表現載體，並被共轉染至適當之宿主細胞。在使用不等比例之三個多肽鏈建構以提供最佳產量之該所欲之雙專一性抗體的實施態樣中，此提供調整三個多肽片段之相互比例的高度靈活性。然而，當以相等比例表現至少兩個多肽鏈導致高產量，或當該比例對所欲鏈之組合之產量不具顯著影響時，有可能在 -174- 201117825 單一個表現載體中插入兩個或所有三個多肽鏈之編碼序列〇在此方法之較佳實施態樣中，該雙專一性抗體係由一臂具有第一結合專一性之雜交免疫球蛋白重鏈及另一臂雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對（提供第二結合專一性）所組成。硏究發現，此種不對稱結構有利於分離該所欲之雙專一性化合物與非所欲之免疫球蛋白鏈組合，因爲免疫球蛋 Φ 白輕鏈僅存在於該雙專一性分子之一半提供簡單之分離方法。此方法係揭示於WO 94/04690。其他產製雙專一性抗體之細節見例如 Suresh ei fl/，，Methods in Enzymology， 121: 210( 1986) ° 根據美國專利第5,731,168號所描述之另一方法，在抗體分子對之間的介面可經工程化以最大化自重組細胞培養所收集之異二聚體之百分比。該較佳之介面包含至少一部份之CH 3結構域。在此方法中，來自第一抗體分子之介面 φ 的一或多個小型胺基酸側鏈被較大之側鏈身7酪胺酸或色胺酸）取代。與該大型側鏈之大小一致或類似之補償「腔室」係藉由以較小之胺基酸側鏈身/丙胺酸或蘇胺酸 )取代第二抗體分子之介面上的大型胺基酸側鏈加以產生。此提供使異二聚體之產量增加以超過非所欲之終產物諸如同型二聚體之機制。雙專一性抗體包括交聯或「異源共軛」抗體。舉例來說’異源共軛之抗體之一可與抗生物素蛋白偶合，另一則與生物素偶合。該等抗體已被提議用於例如使免疫系統細 -175- 201117825 胞以非所欲之細胞爲標靶（美國專利第4,676,980號）及用於治療 HIV 感染（WO 91/00360、WO 92/200373 及 EP 03 089 )。異源共軛抗體可利用任何方便之交聯方法製備。適當之交聯劑及數種交聯技術係該領域所廣爲週知且於美國專利第4,676,980號中揭示。自抗體片段製備雙專一性抗體之技術亦已於文獻中描述。舉例來說，雙專一性抗體可利用化學連接製備。 Brennan a/·, Science，229: 81 ( 1985)描述一種將完整抗體經蛋白水解切割以產製F ( ab’）2片段之方法。這些片段在二硫醇複合劑亞砷酸鈉存在下被還原，以穩定鄰二硫醇及防止分子間雙硫鍵之形成。該經產製之Fab’片段接著被轉換成硫硝基苯甲酸鹽（TNB )衍生物。一個Fab’-TNB 衍生物接著藉由巯基乙胺還原被再轉換成Fab’-硫醇，並與等莫耳量之另一Fab’-TNB衍生物混合以形成雙專一性抗體。所產製之雙專一性抗體可被用來作爲選擇性固定酶之劑〇近來的硏究進展已可自犬蘑淨蔚直接收集Fab’-SH片段，該等片段可經化學偶合以形成雙專一性抗體。 Shalaby et al., J. Exp. Med., 1 75: 217-225 ( 1992)描述全人化雙專一性抗體F ( ab· ) 2分子之產製。每個Fab’片段係分別自大腸桿菌分泌，並於活鐙办進行直接化學偶合以形成雙專一性抗體。如此形成之雙專一性抗體能與過度表現 ErbB2受體之細胞及正常人T細胞結合，還能誘發人細胞毒性淋巴細胞對人乳房腫瘤目標之溶解作用。 -176- 201117825 各種直接自重組細胞培養製備及分離雙專一性抗體片段之技術亦已被描述。舉例來說，雙專一性抗體已利用白胺酸拉鍊產製。Kostelny ei a/·, J. Immunol·，148 ( 5): 1 547- 1 553 ( 1 992 ).源自Fos及Jun蛋白之白胺酸拉鍊肽係藉由基因融合以與二個不同抗體之Fab’部分連接。該抗體同型二聚體在絞鏈區被還原以形成單體，接著被再氧化以形成抗體異二聚體。此方法亦可被利用以產製抗體同型二聚體。由 Η ο 11 i ng er e ί α 厂，P r 〇 c . N at 1 · A c ad . S c i. U S A，9 0 : 6444-6448 ( 1 993 )所描述之「雙價抗體」技術已提供一種用於製備雙專一性抗體片段之替代機制。該等片段包含藉由連接子與VL連接之VH，但該連接子過短使得在同一鏈上之二個結構域之間無法配對。因此，一片段之VH及結構域被迫與另一片段之互補VL及VH結構域配對，藉以形成二個抗原結合部位》另一種藉由使用單鏈Fv(sFv)二聚體製備雙專一性抗體片段之策略亦已被報告。見Gruber ei al.，J. Immunol·，152: 5368 ( 1994) o 本發明考慮超過兩價之抗體。舉例來說，可製備三專一性抗體。Tutt ei a/., J. Immunol. 147: 60 ( 1991)。相較於雙價抗體，多價抗體可能被表現彼等所結合之抗原之細胞更快速地內化（及/或分解）。本發明之抗體可爲具有三個或超過三個抗原結合部位之多價抗體勿四價抗體），該些抗體可輕易地藉由重組表現編碼該等抗體之多肽鏈的核酸加以產製。該多價抗體可包含二聚化結構域及三或多個抗原結合部位。該較佳之二聚化結構域包含Fc區 -177- 201117825 或絞鏈區（或由Fc區或絞鏈區組成）。在此情況中，該抗體將包含一個Fc區及3個或超過3個在Fc區胺基端之抗原結合部位。此處較佳之多價抗體包含3個至約8個抗原結合部位（或由3個至約8個抗原結合部位組成），但較佳爲4個。該多價抗體包含至少一個多肽鏈（及較佳地2個多狀鏈 )，其中該多肽鏈包含2個或超過2個可變結構域。舉例來說，該多肽鏈可能包含VDl-(Xl) n-VD2-(X2) n-Fc，其中VD1係第一可變結構域，VD2係第二可變結構域，Fc係 Fc區之一個多肽鏈，XI及X2代表胺基酸或多狀，且以系〇或1。舉例來說，該多狀鏈可能包含：VH-CH1-可彎折連接子- VH-CHl-Fc區鏈；或 VH-CH1-VH-CH1-Fc區鏈。此處之多價抗體較佳地另外包含至少2個（及較佳地4個）輕鏈可變結構域多肽。此處之多價抗體可能舉例來說包含自約 2個至約8個輕鏈可變結構域多肽。此處考慮之輕鏈可變結構域多肽包含輕鏈可變結構域及可任意選擇地另包含C L結構域》本發明之抗體另包括單鏈抗體。在特定實施態樣中，本發明之抗體係內化抗體。可考慮此處所述之抗體的胺基酸序列修飾。舉例來說，可能想要增進抗體之結合親和性及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由在編碼該抗體或彼之鏈的多核苷酸中導入適當之核苷酸改變，或藉由肽合成加以製備。該等修飾包括例如自該抗體之胺基酸序列之內刪除及 /或插入及/或取代殘基。任何刪除、插入及取代之組合均 -178- 201117825 可被進行以形成最終抗體’只要該最終建構體具有所欲之特徵。胺基酸改變亦可能改變該抗體之轉譯後處理，諸如改變糖基化部位之數量或位置。上述有關本發明之多肽的任何變異及修飾被包括於本發明之抗體中。一種用於鑑別抗體中之特定殘基或區域係爲較佳地突變形成位置之有效方法稱爲「丙胺酸篩選突變形成」，如坎寧安及威爾斯（Cunningham and Wells )在 Science， φ 244: 1081-1〇85(1989)中所述。在該方法中，殘基或目標殘基之群組被識別勿帶電殘基諸如精胺酸、天冬胺酸、組胺酸、離胺酸及麩胺酸）及經中性或帶負電胺基酸取代（最佳地丙胺酸或聚丙胺酸），以影響該胺基酸與 PSCA抗原之交互作用。該些顯示對取代具功能敏感性之胺基酸位置接著藉由在該取代位置導入額外或其他變異加以再製。因此，雖然導入胺基酸序列變異之位置係經預先測定，該突變本#之特性不需被預先測定。舉例來說，要 φ 分析在給定位置之突變的表現，在目標密碼子或區域進行丙胺酸篩選或隨機突變形成，並篩選該經表現之抗-抗體變異體之所欲活性。 ^r. 胺基酸序列導入包括在胺基端及/或羧基端融合長度介於一個殘基至包含上百個或更多殘基之多肽，也包括在序列內插入單一或多個胺基酸殘基。末端插入之實例包括具Ν-端甲硫胺醯基之抗體或與細胞毒性多肽融合之抗體。抗體之其它插入性變異體包括在抗體之Ν-端或C-端融合酶 (涿窗ADEPT)或融合增加該抗體之血清半衰期之多肽。 -179- 201117825 另一種變異體係胺基酸取代變異體。該等變異體之抗體分子中具有至少一個被不同殘基取代之胺基酸殘基。取代性突變形成最受注意之位置包括超變異區，但是FR改變亦被考慮。保守性及非保守性取代皆被考慮。對抗體生物特性之實質修飾可藉由選擇在維持下列特性上有顯著差異之取代加以完成：（a)取代區之多肽骨架結構，例如摺板狀或螺旋構型，（b)目標部位之分子的帶電或疏水性，或（c )側鏈之主體。任何與維持抗體之適當構型無關之半胱胺酸殘基亦可被取代（通常以絲胺酸取代），以增進該分子之氧化穩定性及防止異常交聯。相反地，半胱胺酸鍵可被加入抗體以增進抗體之穩定性（特別是該抗體係抗體片段諸如Fv片段時）。一種取代變異體涉及取代親代抗體之一或多個超變異區殘基。一般來說，經選擇以供進一步發展之該形成之變異體相較於彼等之產製來源之親代抗體將具有經改善之生物特性。一種產製該等取代變異體之方便方法涉及使用噬菌體展示之親和性成熟。簡言之，多個超變異區位置（级身7 6至7個位置）係經突變以產製各位置所有可能的胺基取代。如此產製之抗體變異體係以單價方式於絲狀噬菌體之顆粒中展示爲融合於各顆粒內所包裝之M13的基因III產物。接著如此處所揭示地篩選該等經噬菌體展示之變異體的生物活性（涿奶結合親和性）。爲了鑑別適合修飾之候選超變異區位置，可進行丙胺酸篩選突變形成以鑑別與抗 -180- 201117825 原結合顯著相關之超變異區殘基。選擇性地或另外地，分析抗原-抗體複合物之結晶結構可能有利於鑑別抗體與抗原或經感染之細胞之間的接觸點。根據此處詳述之技術，該等接觸殘基及鄰近殘基係適合取代之候選殘基。完成該等變異體之產製後’該等變異體將進行如此處所述之篩選，在一或多個相關測定中具有優異特性之抗體可被選擇以供進一步發展。 φ 另一種抗體之胺基酸變異體改變該抗體之原始糖基化模式。所謂的改變係指刪除一或多個在該抗體中發現之碳水化合物基團，及/或添加一或多個不存在於該抗體中之糖基化位置。抗體之糖基化通常不是N-連接就是〇-連接。N-連接係指碳水化合物基團連接於天冬醯胺酸殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸係供碳水化合物基團與天冬醯胺酸側鏈酶連接之辨識序列，其中X φ 係除腩胺酸以外之任何胺基酸。因此，多肽中有任何該等三肽序列之存在即產生可能的糖基化位置。〇-連接糖基化係指連接糖類N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖之一者於羥基胺基酸，最常見地絲胺酸或蘇胺酸，不過5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸亦可被使用。在抗體中加入糖基化位置可藉由改變胺基酸序列，以使該序列包含一或多個上述之三肽序列（供N-連接糖基化位置）而方便地完成。該改變亦可藉由在原始抗體之序列加入一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或以一或多個絲胺酸或 -181 - 201117825 蘇胺酸殘基取代加以完成（供〇-連接糖基化位置）。本發明之抗體的效應功能係經修飾以例^/7增進該抗體之抗原依賴性細胞媒介性細胞毒性（ADCC )及/或補體依賴性細胞毒性（CDC )。此可藉由在該抗體之Fc區導入一或多個胺基酸取代加以達成。選擇性地或另外地，半胱胺酸殘基可被導入該Fc區，藉以允許在此區形成鏈間雙硫鍵。如此產製之同型二聚抗體可能具有經改善之內化能力及 /或增加之補體媒介性細胞殺滅及抗體依賴性細胞性細胞毒性（ADCC)。見 Caron et al.，J. Exp. Med. 17 6: 1191-1 1 95 ( 1 992 )及 Shopes, B. J. Immunol. 1 48: 29 1 8-2922 ( 1992 )。具有增強抗感染活性之同型二聚抗體亦可利用如 Wolff et al., Cancer Research 53: 2560-2565 ( 1993 )戶斤述之異雙官能基交聯劑製備。選擇性地，抗體可經工程化以具有雙 Fc區及可能藉此具有增強之補體溶解及ADCC能力。見 S t e v e n s ο n e ί α/·，Anti-Cancer Drug Design 3: 2 19-230 (1 989 )。爲了增加抗體之血清半衰期，可如例如美國專利第 5,739,277號所述在該抗體（特別是抗體片段）中導入救援受體結合表位。此處所使用之用語「救援受體結合表位」係指 IgG分子（琢勿IgGi、IgG〗、IgG3或IgG4)之Fc區的表位，該表位負責增加IgG分子之活體內血清半衰期。本發明之抗體亦可能經修飾以包括表位標籤或標記，琢奶以用於純化或診斷應用。本發明亦關於免疫共軛物之治療，該免疫共軛物包含與抗癌劑諸如細胞毒性劑或生長 -182- 201117825 抑制劑共軛之抗體。可用於產製該等免疫共軛物之化學治療劑已於上描述。本發明亦考慮抗體與一或多種小分子毒素之共軛物，該寺毒素諸如卡利奇徽素（calicheamicin)、類美坦素（ maytansinoids )、新月毒素(trichothene ) 、CC 1 065 及具有毒素活性之該些毒素之衍生物。在一較佳之實施態樣中，本發明之抗體（全長或片段 )係與一或多種類美坦素分子共軛。類美坦素係有絲分裂之抑制劑，其藉由抑制微管蛋白之聚合加以作用。美坦素最早分離自東非洲ίϋ木齒葉美坦木（Maytenus serrata)( 美國專利第3,896,111號）。後來發現某些微生物亦產製類美坦素，諸如美坦素醇（maytansinol)及C-3美坦素醇酯 (美國專利第4，151，(M2號）。合成性美坦素醇及彼之衍生物及類似物係揭示於例如美國專利第4,1 3 7,230、 4,248,870 ' 4,256,746 ' 4,260,608 ' 4,265,814 > 4,294,757

、4,3 07,0 1 6 ' 4,3 08,268 ' 4,3 08,269 ' 4,3 09,428 ' 4,313,946 ' 4,315,929 ' 4,317,821 ' 4,322,348 > 4,331,598 、4,361,650 、 4,364,866 、 4,424,219 、 4,450,254 、 4,362,663及 4,371，533號。爲了增進美坦素及類美坦素之治療指數，彼等已與專一性結合腫瘤細胞抗原之抗體共軛。包含類美坦素之免疫共軛物及彼等之治療用途係揭示於例如美國專利第 5,208,020及 5,4 1 6,064 號及歐洲專利 EP 0 425 23 5 B1。Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8 6 1 8 -8 623 ( 1 996 ) -183- 201117825 描述包含與拮抗人結直腸癌之單株抗體C242連接之類美坦素DM1之免疫共軛物。該共軛物被發現對結腸癌培養細胞具有高度細胞毒性，且在活體內腫瘤生長測定中顯示抗腫瘤活性。抗體-類美坦素共軛物係在不顯著降低該抗體或該類美坦素分子任一者之生物活性下，藉由化學連接抗體與類美坦素分子製備。每個抗體分子平均共軛3至4個類美坦素分子顯示增進對目標細胞之細胞毒性之療效且不負面影響該抗體之功能或可溶性，不過即使使用一個毒素/抗體分子也被預期具有優於使用裸抗體之細胞毒性。類美坦素係該領域所廣爲週知，可利用已知技術合成或自天然來源分離。適當之類美坦素係揭示於例如美國專利第5,2 08,020號及上述提及之其他專利及非專利出版物。較佳之類美坦素係美坦素醇及在該美坦素醇分子之芳香環或其他位置經修飾之美坦素醇類似物，諸如各種美坦素醇酯。許多該領域已知之連接基團被用於製備抗體共軛物，包括舉例來說該些揭示於美國專利第5,208,020號或EP專利第 0 425 235 B1 號及 Chari ei a/., Cancer Research 52: 1 27-1 3 1 ( 1 992 )。該等連接基團包括如上述專利所揭示之雙硫基團、硫醚基團、不耐酸基團、不耐光基團、不耐肽酶基團或不耐酯酶基團，較佳地係雙硫及硫醚基團。免疫共軛物可利用各種雙官能性蛋白偶合劑製備，諸如N-琥珀醯亞胺基-3- ( 2-吡啶二硫代）丙酸酯（SPDP ) 、琥珀醯亞胺基( N-順丁烯二醯亞胺甲基）環己烷-1- -184- 201117825 羧酸鹽、二亞胺環硫丁烷（IT)、亞胺酸酯之雙官能基衍生物（諸如己二亞胺二甲酯 HCL )、活性酯之雙官能基衍生物（諸如辛二酸二琥珀醯亞胺）、醛之雙官能基衍生物（諸如戊二醛）、雙疊氮化合物（諸如雙（對-疊氮苯甲醯基）己二胺）、雙重氮衍生物（諸如雙-(對-重氮苯甲醯基）-乙二胺）、二異氰酸酯（諸如2,6-二異氰酸甲苯酯）及雙活性氟化合物（諸如1，5-二氟-2,4-二硝苯）。特 φ 別較佳之偶合劑包括提供雙硫鍵之N-琥珀醯亞胺基-3- ( 2-口比 Π定二硫代）丙酸醋（SPDP) ( Carlsson et al., Biochem. J. 173: 723-737 [1978])及N-琥珀醯亞胺基-4- (2-吡啶硫代）戊酸酯（SPP )。舉例來說，蓖麻毒蛋白（ricin )免疫毒素可如 Vitetta ei α/.，Science 238: 1098 ( 1987)所述製備。經碳14標記之1-異硫氰酸苄基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸（MX-DTPA)係用於共軛放射性核苷酸與抗體之示範性螯合劑。見W094/1 1026。連接子可爲有利於細胞毒 φ 性藥物於細胞中釋放之「可切割之連接子」。舉例來說，可使用不耐酸連接子（Cancer Research 52: 1 27- 1 3 1 ( 1 992 );美國專利第5,208,020號）。另一感興趣之免疫共軛物包含與一或多個卡利奇黴素 (calicheamicin)分子共軛之抗體。抗生素卡利奇黴素家族能在次皮莫耳之濃度下產生雙股DN A斷裂。有關卡利奇黴素家族之共軛物製備見美國專利第5,7 1 2,3 74、 5,714,586 ' 5,739,116 ' 5,767,285 > 5,770,701 ' 5,770,710 、5,773,001、5,877,296號（皆屬美國氰胺公司（American -185- 201117825

Cyanamid Company)所有）。可與抗體共轭之另一·藥物係 QFA，一種抗葉酸劑。卡利奇黴素及QFA均具有細胞內作用部位，但皆無法輕易地穿越細胞膜。因此，透過抗體媒介性內化使細胞攝取這些劑質能大幅增進彼等之細胞毒性效應。可與本發明之抗體共軛之其他劑之實例包括BCNU、鏈脲佐菌素（streptozocin)、長春新驗（vincristine)、 5-氟尿嘧啶（5-flU〇rouracil )、美國專利第 5,053,3 94、 5,770,710號所述之總稱爲1^^33288複合物之劑之家族，以及埃斯培拉黴素（esperamicin)(美國專利第 5,877,296號）。可被使用之酶活性毒素及彼等之片段包括#奶白喉毒素A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈（源自綠膿桿菌（Pseudom〇nas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈、相思Η毒素（abrin) A鏈、莫迪素（modeccin) A鏈、α-次黃嘌呤（sarcin)、油桐（Aleurites fordii)蛋白、石竹素（dianthin)蛋白、美洲商陸（phytolaca am eri c an a ) 蛋白（P AP I、P AP 11 及 p aP - S )、苦瓜（momordi ca charantia)抑制劑、寫果素（curcin)、巴 _&素（crotin) 、肥皂草（saponaria 〇fficinaiis )抑制劑、白樹毒素（ gelonin )、絲裂膠素（mitogellin)、局限曲菌素（ restrictocin )、酚黴素（phenomycin )、伊諾黴素（ enomycin )及新月毒素（trichothecene )。見例如 WO 93/21232 ° -186- 201117825 本發明另包括在抗體及具核分解活性之化合物（#漱核糖核酸酶或DN A內核酸酶諸如去氧核糖核酸酶DNase ) 之間形成的免疫共軛物。爲了選擇性破壞經感染之細胞，該抗體包括高放射性原子。多種放射性同位素可用於產製經放射共軛之抗-PSCA 抗體。實例包括 At211、I131、I125、Y9° ' Re186、 Rc188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及 Lu之放射性同位素。 φ 該共軛物用於診斷時，其可能包含供閃燦造影試驗之用之放射性原子，例如tc99n^ I123，或供核磁共振（NMR )造影（又名磁共振造影（MRI ))之自旋標記，諸如碘-123 、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、、锰或鐵。放射標記或其他標記係利用已知方法納入共軛物中。舉例來說，肽可利用適當之涉及例如以氟-1 9取代氫之胺基酸前體經生物合成或經化學胺基酸合成。標記諸如tc99m φ 或I123、Re186、Re188及in111可經肽中之半胱胺酸殘基附著。釔-90可經離胺酸殘基附著。碘化法（Fraker ( 1 978 ) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-5 7 )可被用於納入碘-123。“Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy” (Chatal，CRC Press 1 989 )詳細描述其他方法。選擇性地，包含該抗體與細胞毒性劑之融合蛋白藉由涿溆重組技術或肽合成加以製備。DNA之長度可能包含編碼該共軛物之二部份的各別區域，該等各別區域可能彼此相鄰或被編碼不破壞該共軛物之所欲特性的連接肽之區域 -187- 201117825 分開。本發明之抗體亦可被用於抗體依賴性酶媒介性前藥治療（ADEPT)，該治療藉由將抗體與前藥活化酶共軛，而由該酶將前藥（涿你肽基化學治療劑，見W08 1/01 145 ) 轉換成活性抗癌藥物（眉琢澈WO 8 8/07 3 78及美國專利第 4,975,278號）。用於ADEPT之免疫共軛物之酶成份包括任何可作用在前藥以使該前藥轉換成彼之更具活性之細胞毒性形式之酶。可用於本發明之方法中的酶包括但不限於可將含磷酸鹽前藥轉換成游離藥物之鹼性磷酸酶；可將含硫酸鹽前藥轉換成游離藥物之芳基硫酸酯酶；可將非毒性5 -氟胞嘧啶轉換成抗癌藥5 -氟尿嘧啶之胞嘧啶去胺酶；可將含肽前藥轉換成游離藥物之蛋白酶，諸如沙雷氏菌（serratia)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶（thermolysin)、枯草溶菌素（subtilisin )、羧基肽酶及組織蛋白酶（cathepsin )(諸如組織蛋白酶B及L);可用於轉換包含D-胺基酸取代基之前藥之D-丙胺醯基羧基肽酶；可用於將糖基化前藥轉換成游離藥物之碳水化合物裂解酶，諸如/3 -半乳糖苷酶及神經胺酸苷酶 ;可用於將具有/3 -內醯胺之藥物衍生物轉換成游離藥物之点-內醯胺酶；及可用於將在彼等之胺基氮上經苯氧乙醯基或苯基乙醯基衍生之藥物分別轉換成游離藥物之青黴 « 素醯胺酶，諸如青黴素V醯胺酶或青黴素G醯胺酶。選擇性地，具有酶活性之抗體（在該領域中又名「催化性抗體」）可被用於將本發明之前藥轉換成游離活性藥物（見级 -188- 201117825 勿Massey，Nature 328: 457-458 ( 1 987 ))。抗體·催化性抗體共軛物可如此處所述被製備以供遞送該催化性抗體至經感染之細胞族群。本發明之酿可藉由該領域所廣爲週知之技術與抗體共價結合，諸如使用如上討論之異雙官能性交聯劑。選擇性地，可利用該領域廣爲週知之重組DNA技術建構包含與本發明之酶的至少一個功能活性部份連接之本發明之抗體的 | 至少抗原結合區之融合蛋白（見琢多//Neuberger ei fl/., Nature，3 1 2: 604-608 ( 1 984 )。抗體之其他修飾在此被考慮。舉例來說，該抗體可與多種非蛋白性聚合物之一者連接，嫁奶聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化烯或聚乙二醇與聚丙二醇之共聚物。該抗體亦可被包封於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合化所製備之微膠囊（例如分別於羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-( 異丁烯酸甲酯）微膠囊）、膠體藥物遞送系統（例如脂質 φ 體、白蛋白微球、微乳化液、奈米微粒及奈米微囊）或巨乳化液中。該等技術係揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 6th edition, Oslo, A., Ed., ( 1980)。此處所揭示之抗體亦被調製成免疫脂質體。「脂質體」是一種由各種類型之脂質、磷脂質及/或界面活性劑所組成之小型囊泡’其可用於遞送藥物至哺乳動物。脂質體之成份通常排列爲雙層構造，類似生物性膜之脂質排列。包含抗體之脂質體係以該領域已知之方法製備，諸如 Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8 2: 3 688 ( -189- 201117825 1 98 5 ) ; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030 ( 1980);美國專利第 4,485,045 及 4,544,545號；及 1997年10月23日公開之W097/38731中所述。具有增進循環時間之脂質體係揭露於美國專利第5,0 13，5 56號。特別有用之脂質體可利用逆相蒸發方法以包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG-衍生性磷脂醯乙醇胺（PEG-PE)之脂質組成物產製。脂質體被擠壓通過定義孔徑大小之濾網以產生具有所欲直徑之脂質體。本發明之抗體的Fab’片段可經由如 Martin a/·, J. Biol. Chem. 257: 286-28 8 ( 1 982 )所述之雙硫鍵交換反應與脂質體共軛。化學治療劑係可任意選擇地被包含於脂質體內。見Gabizon a/., J. National Cancer Inst. 8 1 ( 1 9 ) 1 484 ( 1 989 ) o 本發明之抗體或彼等之片段可能具有多種生物性或功能性特徵中之任一者。在特定實施態樣中，這些抗體係A 型流感專一性或Μ 2蛋白專一性抗體，表示相較於正常對照細胞，它們分別與Α型流感或彼之M2蛋白專一性地或優先性地結合。在特定實施態樣中，該等抗體係HuM2e抗體，表示相較於正常對照細胞，它們與Mh蛋白專一性地結合，較佳地與僅當細胞表現M2蛋白時存在或存在於病毒上之該M2 e結構域中之表位結合。在特定實施態樣中，本發明之抗體係拮抗抗體，其部份地或完全地阻斷或抑制其所專一性或優先性結合之多肽或細胞的生物活性。在其他實施態樣中，本發明之抗體係生長抑制性抗體，其部份地或完全地阻斷或抑制其所結合 -190- 201117825 之經感染之細胞的生長。在另一實施態樣中，本發明之抗體誘發細胞凋亡。在又一實施態樣中，本發明之抗體誘發或促進抗體依賴性細胞媒介性細胞毒性或補體依賴性細胞毒性。鑑別及產製對流感病毒具專一性之抗體之方法本發明提供鑑別HuM2e抗體之新穎方法，如實施例4 φ 所示。這些方法可被輕易地調整以鑑別對感染性劑在細胞表面上所表現之其他多肽具專一性之抗體，或甚至對感染性劑本身之表面上所表現之多肽具專一性之抗體。一般來說，該等方法包括獲得已受到感染性劑感染或接受感染性劑免疫接種之病患的血清樣本。這些血清樣本接著經過篩選以鑑別該些包含對特定多肽具專一性之抗體的樣本，該特定多肽係與該感染性劑相關，諸如舉例來說專一性地表現於經該感染性劑感染之細胞表面上但不表現 φ 於未經感染之細胞上的多肽。在特定實施態樣中，該血清樣本之篩選係藉由使該樣本與已經轉染表現載體之細胞接觸，該表現載體表現經感染之細胞表面上所表現之多肽。一旦病患被鑑別爲具有包含對該感興趣之感染性劑多肽具專一性之抗體之血清，自該相同病患獲得之單核細胞及/或B細胞被用於鑑別產製該抗體之細胞或彼之選殖株，利用此處所述或該領域可用之任何方法。一旦產製該抗體之B細胞被鑑別後，編碼該抗體之可變區或彼等之片段之 cDNA可利用標準RT-PCR載體及對保守性抗體序歹！J具專一 -191 - 201117825 性之引子選殖，並經次選殖至用於重組產製該對感興趣之感染性劑多肽具專一性之單株抗體之表現載體。在一實施態樣中，本發明提供一種鑑別與經A型流感感染之細胞專一性結合之抗體之方法，該方法包含：使 A型流感病毒或表現M2蛋白之細胞與自已被A型流感感染之病患獲得的生物性樣本接觸；測定該生物性樣本中與該細胞結合之抗體之量：及比較該測定量與對照値，其中若該測定値至少大於對照値2倍，顯示該抗體與經A型流感感染之細胞專一性地結合。在不同的實施態樣中，表現M2蛋白之細胞係指經A型流感病毒感染之細胞或已經轉染表現該M2蛋白之多核苷酸之細胞。或者，該細胞可能表現部分之M2蛋白，該部分之M2蛋白包括M2e結構域及足以使該蛋白維持與該細胞相關且該M2 e結構域係以當存在於全長M2 蛋白內時之相同方式存在於該細胞表面上之額外 M2序列。製備M2表現載體及轉染適當細胞之方法（包括該些於此處所描述者）可被輕易地完成，因爲M2序列係可公開取得。見例如流感序列資料庫（Influenza Sequence Database， ISD ) ( flu.lanl.gov，描述於 Macken et al·, 200 1，“The value of a database in surveillance and vaccine selection” in Options for the Control of Influenza IV. A.D.M.E., Osterhaus & Hampson (Eds.), Elsevier Science, Amsterdam, pp. 1 03- 106 )及基因組硏究所（The Institute for Genomic Research, TIGR)之微生物序列中心（Microbial Sequencing Center, MSC ) ( tigr.org/msc/infl_a_virus.shtml)。 -192- 201117825 上述之M2e表現細胞或病毒被用於篩選得自經A型流感感染之病患的生物性樣本，利用標準生物學技術測定與表現該M2多肽之細胞優先地結合之抗體的存在。舉例來說，在某些實施態樣中，該抗體可能經標記，並利用例如 FMAT或FACS分析偵測與細胞相關之標記之存在。在特定實施態樣中，該生物性樣本係血液、血清、血漿、支氣管灌洗液或唾液。本發明之方法可利用高通量技術進行。 φ 經鑑別之人抗體接著可被進一步特徵化。舉例來說，在M2e蛋白內爲抗體結合所必須或足以與之結合之特定構型表位可利用例如經表現之M2e多肽之定點突變形成加以測定。這些方法可被輕易地調整以鑑別與細胞表面上所表現之任何蛋白質結合之人抗體。另外，這些方法可被調整以測定抗體與病毒本身之結合，相對於與表現重組M2e或經病毒感染之細胞之結合。編碼該等抗體、彼等之可變區或彼等之抗原結合片段 φ 之多核苷酸序列可被次選殖至表現載體以供重組產製 HuM2e抗體。在一實施態樣中，此可藉由下列完成：自包含該經鑑別之HuM2e抗體之病患的血清獲得單核細胞；自該單核細胞產製B細胞株；誘導該B細胞成爲抗體產製漿細胞；及篩選由該漿細胞所產製之上清液以測定是否包含 HuM2e抗體。一旦鑑別出產製HuM2e抗體之B細胞株後，進行逆轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR )以選殖編碼該 HuM2e抗體之可變區或彼等之部份之DNA。這些序列接著被次選殖至適用於重組產製人HuM2e抗體之表現載體中。 -193- 201117825 結合專一性可藉由測定該重組抗體與表現M2e多肽之細胞結合之能力加以證實。在此處所述之方法的特定實施態樣中，自週邊血液或淋巴結分離之B細胞係根據涿濟7彼等爲CD19陽性加以分選，並以涿身7每孔最低單細胞專一性接種於#身7 96、384 或1 536孔槽格式。這些細胞係經誘導以分化成抗體產製細胞，涿身7漿細胞，收集該培養上清液並利用涿奶FMAT或 FACS分析測定該培養上清液與在細胞表面表現感染性劑多肽之細胞的結合。陽性孔槽接著進行全孔RT-PCR以擴增由該子漿細胞株所表現之IgG分子的重鏈及輕鏈可變區。所形成之編碼該重鏈及輕鏈可變區或彼等之部分之PCR 產物被次選殖至人抗體表現載體以供重組表現。該形成之重組抗體接著被測定以證實彼等之原始結合專一性，且可能進一步測試與該感染劑之各種分離株之間的泛專一性。因此，在一實施態樣中，鑑別HuM2e抗體之方法係如下進行。首先，全長或大約全長之M2 cDN A被轉染至細胞系以供表現M2蛋白。其次，測試個別人血漿或血清樣本中與該細胞表現之M2結合之抗體。最後，源自血漿或血清陽性個體之單株抗體與該相同之細胞表現M2之結合係經特徵化。進一步定義該等單株抗體之精準專一性可在此時進行〇 · 這些方法可被實行以鑑別各種不同之HuM2e抗體’包括對下列表位具有專一性之抗體：（a )在線性M2 e肽中之表位、（b)在多種M2e變異體中之共同表位、（c) M2同 -194- 201117825 型四聚體之構型決定簇及（d) M2同型四聚體之多種變異體之共同構型決定簇。最後一類特別受到注意，因爲此專一性可能對所有A型流感毒株皆具專一性。根據該領域可用及此處所述之方法，編碼本發明之 HuM2e抗體或彼等之部分之多核苷酸可自表現HuM2e抗體之細胞分離，包括使用對人抗體多肽之保守區具專一性之引子以聚合酶連鎖反應擴增。舉例來說，輕鏈及重鏈可變 • 區可能根據WO 92/0255 1 '美國專利第5,627,052號或 Babcook et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843-48 ( 1 9 96 )中所述之分子生物技術自B細胞選殖。在某些實施態樣中，編碼IgG分子之重鏈及輕鏈可變區之所有或部分的多核苷酸被次選殖及定序，該IgG分子係由表現該 HuM2e抗體之子漿細胞株表現。該經編碼之多肽的序列可自該多核苷酸序列輕易地測定。編碼本發明之多肽之經分離之多核苷酸可被次選殖至表現載體，以利用該領域已知 φ 及此處所描述之方法重組產製本發明之抗體及多肽。抗體（或彼之片段）與M2e或經感染之細胞或組織結合之特性通常可利用免疫偵測方法測定及評估，包括例如免疫螢光基底測定，諸如免疫組織化學（IHC )及/或營光激活之細胞分選（FACS)。免疫測定方法可能包括對照組及方法以測定抗體是否與源自一或多種特定A型流感毒株之M2e專一性地結合，且不辨識或與正常對照細胞交叉反應。在預先篩選血清以鑑別產製拮抗感染性劑或彼之多肽 -195- 201117825 例如M2之抗體的病患之後，本發明之方法通常包括自先前得自病患或個體之生物性樣本分離或純化 B細胞。該病患或個體目前或先前可能被診斷或疑似罹患特定疾病或感染，或該病患或個體可能被認爲不具特定疾病或感染。一般來說，該病患或個體係哺乳動物，在特定實施態樣中係人。該生物性樣本可能爲任何包含B細胞之樣本，包括但不限於淋巴結或淋巴結組織、胸膜滲液、週邊血液' 腹水、腫瘤組織或腦脊髓液（CSF )。在不同的實施態樣中，B 細胞係自不同類型之生物性樣本分離，諸如受特定疾病或感染影響之生物性樣本。然而，應了解的是，任何包含B 細胞之生物性樣本可被用於本發明之任何實施態樣。經分離後，B細胞係經誘導以產製抗體，涿奶藉由在支持 B細胞增生或發展成漿細胞（plasmacyte)、漿母細胞或漿細胞（P 1 a s m a c e 11 )之條件下培養B細胞。該抗體接著經過篩選，通常利用高通量技術，以鑑別與目標抗原涿奶特定組織、細胞、感染性劑或多肽專一性結合之抗體。在某些實施態樣中，被該抗體結合之特定抗原涿奶細胞表面多肽係未知的，然而在其他實施態樣中，被該抗體專一性結合之抗原係已知的。根據本發明，B細胞可能藉由該領域已知且可用之任何裝置自生物性樣本痧奶腫瘤、組織、週邊血液或淋巴結樣本分離。B細胞通常由FACS分選，分選依據爲B細胞表面上所存在之B細胞特異性標記涿勿CD19、CD138及/或表面IgG。然而，該領域中已知之其他方法可被採用，諸如 -196 - 201117825 琢奶使用CD 1 9磁珠或igG特異性磁珠之管柱純化及隨後自該管柱洗脫。然而，利用任何標記之B細胞磁性分離可能導致某些B細胞流失。因此，在某些實施態樣中，該經分離之細胞並不經過分選，而是將自腫瘤分離之Fi coll純化單核細胞以適當或所欲數量之專一性直接接種於每個孔槽。爲了鑑別產製感染性劑專一性抗體之B細胞，B細胞通 φ 常以低密度（傲奶每孔單細胞專一性，每孔1至1 0個細胞、每孔10至1〇〇個細胞、每孔1至100個細胞、每孔少於10 個細胞、或每孔少於100個細胞）接種於#//7 96、3 84或 1 53 6孔槽格式之多孔或微滴定盤。起初以超過每孔1個細胞之密度被接種之B細胞可能使本發明之方法包括後續在每孔達到單細胞專一性之前將細胞稀釋於鑑別爲產製抗原專一性抗體之孔槽中之步驟，藉此有利於鑑別產製抗原專一性抗體之B細胞。細胞上清液或彼之部分及/或細胞可能 φ 經冷凍儲存以供未來測試及後續抗體多核苷酸之收集。在某些實施態樣中，該等B細胞係於有利於B細胞產製抗體之條件下培養。舉例來說，該等B細胞可能在有利於B 細胞增生及分化以產生抗體產製之漿母細胞（plasmablast ) '獎細胞（plasmacyte)或漿細胞（plasma cell)的條件下培養。在特定實施態樣中，該等B細胞係於B細胞致裂物質存在時培養，諸如脂多醣（LPS )或CD40配體。在一特定實施態樣中，B細胞係與飼養細胞及/或其他B細胞活化劑諸如CD40配體一起培養以分化成抗體產製細胞。 -197- 201117825 領與該等用彼利試可測體法抗方之之得述獲描液處清此上於該些自該或括液包清法上方養行培例胞之細用可域目標抗原結合之能力。在特定實施態樣中，培養上清液係利用高通量方法測定與目標抗原結合之抗體之存在。舉例來說’ B細胞可於多孔微滴定盤中培養，如此可以使用機械手臂以同時採樣多個細胞上清液並測定與目標抗原結合之抗體之存在。在特定實施態樣中，抗原係與珠（琢勿順 fe或乳膠珠）結合以利捕捉抗體/抗原複合物。在其他實施態樣中’抗原及抗體係經（不同之）螢光標記並進行 FACS分析以鑑別與目標抗原結合之抗體之存在。在—實施態樣中，抗體結合係利用FMATtm分析及儀器（加州福斯特巾應用生物系統（Applied Biosystems)公司）測定。FMATtm是一種供高通量篩選之螢光巨共軛焦平台，該儀器混合-讀取使用活細胞或珠之非放射性分析。在不同的實施態樣中，就抗體與特定目標抗原（你勿生物性樣本諸如經感染之組織或細胞或感染性劑）相較於與對照樣本（琢勿生物性樣本諸如未經感染之細胞或不同的感染性劑）之結合的比較而言，若相較於與對照樣本結合之量’超過至少2倍、至少3倍、至少5倍或至少1 〇倍之抗體與特定目標抗原結合，該抗體被認爲與特定目標抗原優先地結合。編碼抗體鏈、彼等之可變區或彼等之片段之多核苷酸可利用該領域可用之任何裝置自細胞分離。在一實施態樣中’多核苷酸係利用聚合酶連鎖反應（PCR )分離，涿奶 -198 - 201117825 逆轉錄PCR ( RT-PCR)，其係以該領域可用之例行程序使用與重鏈或輕鏈編碼多核苷酸序列或彼等之互補序列專一性結合之寡核苷酸引子進行。在一實施態樣中，陽性孔槽進行全孔RT-PCR以擴增由該子漿細胞株所表現之IgG分子的重鏈及輕鏈可變區。這些PCR產物可能經定序。該形成之編碼該重鏈及輕鏈可變區或彼等之部分之 PC R產物接著被次選殖至人抗體表現載體，並根據該領域 φ 之例行成程序重組表現（眉涿勿美國專利第7，1 1 2,43 9號）。此處所描述之編碼腫瘤專一性抗體或彼之片段之核酸分子可能根據各種廣爲週知之核酸剪切、連接、轉形及轉染程序中之任何程序加以繁殖及表現。因此，在某些實施態樣中，抗體片段之表現可能以在原核宿主細胞中爲佳，諸如大腸桿菌co/z·)(眉级奶 Pluckthun et al.， jEwzywio/· 178: 497-515 ( 1989))。在某些其他實施態樣中，抗體或彼之抗原結合片段之表現可能以在真 φ 核宿主細胞中爲佳，包括酵母菌（0窗啤酒釀母菌（ Saccharomyces cerevisiae ) 、栗酒裂歹直酵母(

Schizosaccharomyces pombe )及巴斯德畢赤酵母（ pastoris)):動物細胞（包括哺乳動物細胞）；或植物細胞。適當動物細胞之實例包括但不限於骨髓瘤細胞、 COS細胞、CH0細胞或雜交瘤細胞。植物細胞之實例包括薛草細胞、玉米細胞、大豆細胞及米細胞。藉由該領域之一般技藝人士所知之方法及根據本發明所揭示，核酸載體可能被設計以於特定宿主系統中表現外來序列，接著編碼 -199- 201117825 腫瘤專一性抗體（或彼之片段）之多核苷酸序列可能被插入。調節元件將視特定宿主而異。一或多個包含編碼可變區及/或恆定區之多核苷酸之複製性表現載體可被製備及用於轉形至將在其中產製該抗體之適當細胞系，例如非產製型骨髓瘤細胞系，諸如鼠 NSO細胞系’或細菌諸如大腸桿菌（£. co/i·)。爲了獲得有效之轉錄及轉譯，各載體中之多核苷酸序列應包括適當之調節序列，特別是與該可變結構域序列可操作地連接之啓動子及前導序列。以此方式產製抗體之特定方法係一般所廣爲週知及例行使用。舉例來說，分子生物學程序係由沙布魯克等人（Sambrook ei α/」描述（Mo/ecw/ar Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1 9 8 9；亦眉 Sambrook et al, 3rd e d., Cold Spring Harbor Laboratory, New York, ( 2001 ))。雖然不是必要，但在某些實施態樣中，編碼該重組抗體之多核苷酸之區可能經定序。DNA定序可如聖格等人(Sanger et al) ( Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463 (1977))及安森國際（Amersham International pic)定序手冊中所述進行，並包括對彼等之改進。在特定實施態樣中，該形成之重組抗體或彼等之片段接著可經測定以證實彼等之原始專一性，且可能進一步利用娜奶相關之感染性劑測定泛專一性。在特定實施態樣中，根據此處所描述之方法鑑別或產製之抗體係藉由抗體依賴性細胞性細胞毒性（ADCC )或細胞凋亡測定細胞殺滅 -200- 201117825 之能力及/或彼之內化之能力。多核苷酸在其他態樣中，本發明提供多核苷酸組成物。在較佳之實施態樣中，這些多核苷酸編碼本發明之多肽，例边/與 A型流感、M2或M2e結合之抗體的可變鏈之區。本發明之多核苷酸係單股（編碼或反義）或雙股之DNA (基因組、 cDNA或合成性）或RNA分子。RNA分子包括但不限於 HnRNA分子（其包含內含子且以一對一之方式對應DNA分子）及mRNA分子（其不包含內含子）。選擇性地或另外地，編碼或非編碼序列係存在於本發明之多核苷酸內。同樣選擇性地或另外地，多核苷酸係與本發明之其他分子及 /或支持物質連接。本發明之多核苷酸係使用於你身7雜交試驗以偵測A型流感抗體於生物性樣本中之存在，及用於重組產製本發明之多狀。因此，根據本發明之另一態樣，本發明提供包括如實施例1所述之多核苷酸序列、實施例1所述之多核苷酸序列之互補序列及實施例1所述之多核苷酸序列之簡倂變異序列之一些或全部之多核苷酸組成物。在某些較佳之實施態樣中，此處所述之多核苷酸序列編碼能與經A型流感感染之細胞優先地結合（相較於未經感染之正常對照細胞）之多肽，其包括具有如實施例1或2所述之序列的多肽。另外，本發明包括所有編碼本發明之任何多肽之多核苷酸。在其他相關之實施態樣中’本發明提供與圖1所示之 201 201117825 序列具高度一致性之多核苷酸變異體，例如相較於本發明之多核苷酸序列該些包含至少70%序列一致性、較佳地至少 7 5 %、8 0 %、85% ' 9 0%、95%、96%、97%、9 8 % 或 9 9 % 或更高之序列一致性之變異體，使用此處所述之方法測定 (涿奶使用標準參數之BLAST分析）。該領域之技藝人士將了解考慮到密碼子簡倂性、胺基酸類似性、閱讀框位置及該類似條件，這些數値可經適當調整以決定由二個核苷酸序列所編碼之蛋白質的對應一致性。一般來說，多核苷酸變異體包含一或多個取代、添加、刪除及/或插入，較佳地由該變異體多核苷酸所編碼之多肽的免疫原結合特性相較於由此處具體列示之多核苷酸序列所編碼之多肽不實質地降低。在其他實施態樣中’本發明提供包含與此處所揭示之一或多個序列相同或互補之序列的各種長度之連續片段之多核苷酸片段。舉例來說，本發明所提供之多核苷酸包含此處所掲示之一或多個序列之至少約 10、 15、 20、 30、 40、 50、 75、 100、 150、 200 、300、400、500或1000或更多個連續核苷酸，以及所有介於其間之中間長度之連續核苷酸。此處所使用之用語「中間長度」係意圖描述在該引用數値之間的任何長度’諸如 16、 17、 18、 19等；21、 22、 23等；30、 31、 32等；50 、51、52、53 等；100、101、102、103 等；150、151、 152、153等：包括所有自200至500; 500至1000之整數及該類似數。在本發明之另一實施態樣中’本發明提供能在中度至 -202- 201117825 高度嚴謹度條件下與此處所提供之多核苷酸序列或彼之片段或彼之互補序列雜交之多核苷酸組成物。雜交技術係分子生物學領域所廣爲週知。爲了說明之目的，用於測定本發明之多核苷酸與其他多核苷酸雜交之適當中度嚴謹度條件包括在 5 倍 SSC、0.5% SDS、1.0 mM EDTA(pH 8.0)之溶液中預先清洗；於50°C至60t之5倍SSC中隔夜雜交；接著於65t中各以含有0.1% SDS之2倍、0.5倍及0.2倍SSC清 φ 洗20分鐘兩次。該領域之技藝人士將瞭解，雜交之嚴謹度可被輕易地操縱，諸如藉由改變雜交溶液之鹽含量及/或進行雜交時之溫度。舉例來說，在另一實施態樣中，適當之高度嚴謹度雜交條件包括該些如上述之條件，除了雜交溫度增加至#奶60至65T：或65至70°C。在較佳之實施態樣中，由該多核苷酸變異體或片段所編碼之多肽具有和由天然多核苷酸所編碼之多肽相同的結合專一性（意颂與相同表位或A型流感毒株專一性或優先 φ 地結合）。在某些較佳之實施態樣中，上述之多核苷酸0 勿多核苷酸變異體、片段及雜交序列編碼具有此處具體描述之多肽序列之至少約50%、較佳地至少約70%及更佳地至少約9 0 %之結合活性之多狀。本發明之多核苷酸或彼等之片段（不論該編碼序列本身之長度）可能與其他DN A序列組合，諸如啓動子、聚腺苷酸化信號、額外之限制酶位點、多重選殖位點、其他編碼區段及該類似物，因此彼等之整體長度可能非常不同。幾乎任何長度之核酸片段皆可被採用，但總長度較佳地被 -203- 201117825 限制以方便製備及意圖進行之重組DNA試驗例來說，全長約10,000、約5000、約3000、 1000、約500、約200、約100、約50個鹼基對似長度（包括所有中間長度）之說明性多核苷括於本發明之許多實施方式中。該領域之一般技藝人士將瞭解的是，由於併之結果，多種核苷酸序列可編碼此處所描述些多核苷酸中有些與任何天然基因之核苷酸序之同源性。儘管如此，編碼本發明之多肽但因用上的差異而不同之多核苷酸特別被本發明所，包含此處所提供之多核苷酸序列之基因的等於本發明之範圍內》等位基因係因爲一或多個核苷酸之删除、添加及/或取代而被改變之內該形成之mRNA及蛋白質可能但不一定具有經或功能。等位基因可利用標準技術（諸如雜3 或資料庫序列比較）加以識別。在本發明之某些實施態樣中，該經揭示之列的突變形成係經進行以改變該經編碼之多肽特性，諸如彼之結合專一性或結合強度。突變係該領域所廣爲週知，且被廣泛地使用以產生苷酸之變異體。一種突變形成方式諸如定點突採用以製備此處所述之多肽的變異體及/或衍此方法，透過使編碼多肽序列之潛在多核苷酸成以對該多肽序列進行特定修飾。這些技術提之使用。舉約2000 、約長度及該類酸區段係包基因密碼簡之多肽。這列具有極低爲密碼子使考慮。另外位基因係屬突變，諸如源性基因。改變之結構艺、擴增及/ 多核苷酸序的一或多種形成之技術多肽及多核變形成係經生物。藉由發生突變形供一種製備 -204- 201117825 及測試序列變異體之直接方式，舉例來說在納入前述一或多項之考慮後，在該多核苷酸中導入一或多個核苷酸序列改變。定點突變形成允許透過使用包括該所欲突變之核苷酸序列以及足夠數量之鄰近核苷酸的特定寡核苷酸序列以提供足夠大小及序列複雜性之引子序列，以在被跨越之刪除交界之二側形成穩定的雙股突變物。突變係於經選擇之多核苷酸序列中進行，以改善、改變、降低、修飾或以其 Φ 他方式改變該多核苷酸本身之特性，及/或改變該經編碼之多肽之性質、活性、組成物、穩定性或一級序列。在本發明之其他實施態樣中，此處所提供之多核苷酸序列被用來作爲核酸雜交之探針或引子，涿奶作爲PCR 引子。該等核酸探針與感興趣序列專一性雜交之能力使它們能偵測給定樣本中互補序列之存在。然而，其他用途亦包含於本發明中，諸如利用序列資訊製備突變物引子，或用於製備其他基因建構物之引子。因此，本發明中包括至 φ 少約1 5個核苷酸長連續序列之序列區域地核酸區段特別有用，該約15個核苷酸長之連續序列與此處所揭示之15個核苷酸長連續序列具有相同或互補之序列。較長涿勿該些包括全長序列之約 20、30、40、50、100、200、500、1000 個（包括所有中間長度）核苷酸及所有介於之間之長度的相同或互補之連續序列亦被使用於某些實施態樣中。與此處所揭示之多核苷酸序列相同或互補之具有由1〇至14、15至20、30、50或甚至1〇〇至200個核苷酸左右（亦包括中間長度）之連續核苷酸片段所組成之序列區域的多 -205- 201117825 核苷酸分子特別被考慮作爲雜交探針以用於琢勿南方及北方墨點法，及/或作爲引子以用於鍔澈聚合酶連鎖反應（ PCR )。片段之總長以及互補片段之大小最終依賴該特定核酸區段之所欲用途或應用而定。較小片段通常被用於雜交實施態樣，其中該連續互補區域之長度可能不同，諸如介於約15至約100個核苷酸，但較大之連續互補片段亦可根據希望偵測之互補序列長度而被使用。使用長度約15至25個核苷酸之雜交探針允許形成穩定且具選擇性之雙股分子。不過爲了增加該雜交物之穩定性及選擇性，並藉此改善所獲得之特定雜交分子之品質及程度，具有超過12個鹼基長度片段之連續互補序列之分子通常係較佳的。具有15至25個連續核苷酸或需要時甚至更長之基因互補片段之核酸分子通常係較佳的。雜交探針係選自此處所揭示之任何序列之任何部分。所需要的僅是檢視希望被用來作爲探針或引子之長度自約 15至25個核苷酸及至多包括全長序列之此處所示之序列，或該等序列之任何連續部份。探針及引子序列之選擇受到許多因素影響。舉例來說，可能希望採用朝向完整序列末端之引子。本發明之多核苷酸或彼之片段或變異體可輕易地利用例如化學裝置直接合成該片段加以製備，如普遍利用自動化寡核苷酸合成儀實行。另外，片段可藉由應用核酸複製技術（諸如美國專利第4,683,202號之PCRTM技術）、藉由將經選擇之序列導入重組載體以供重組產製，及藉由分子 -206- 201117825 生物學領域之技藝人士所廣爲週知之其他重組DNA技術加以獲得。載體'宿主細胞及重組方法本發明提供包含本發明之核酸之載體及宿主細胞，以及用於產製本發明之多肽之重組技術。本發明之載體包括該些能在任何種類之細胞或有機體內複製之載體，包括琢 ^ 勿質體、趨菌體、黏質體及迷你染色體。在不同的實施態樣中’包含本發明之多核苷酸之載體係適合增殖或複製該多核苷酸之載體’或適合用於表現本發明之多肽之載體。該等載體係該領域所知且係商用載體。本發明之多核苷酸係經完整合成或經部分合成然後加以組合’利用例行之分子及細胞生物學技術插入載體，包括#效使用適當限制位點及限制酶將多核苷酸次選殖至線性化載體。本發明之多核苷酸係經聚合酶連鎖反應擴增， φ 使用與該多核苷酸之各股互補之寡核苷酸引子。這些引子亦包括限制酶切割位點以利於次選殖至載體。可複製之載體成份通常包括但不限於下列一或多項：信號序列、複製起點及一或多種標誌或可選擇之基因。爲了表現本發明之多肽，編碼該多肽之核苷酸序列或功能相等物被插入適當之表現載體，意頌包含轉錄及轉譯該插入之編碼序列之必要元件之載體。利用該領域之技藝人士所廣爲週知之方法建構包含編碼感興趣之多肽之序列及適當轉錄及轉譯控制元件之表現載體。這些方法包括活 -207- 201117825 鐙办重組DN A技術、合成技術及活鑀汐基因重組。該等技術係描述於例如 Sambrook，J·，et al. ( 1989 ) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview，N.Y·，及 Ausubel，F. M. et al. ( 1 98 9 ) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York N.Y.。各種表現載體/宿主系統被利用以包含及表現多核苷酸序列。這些包括但不限於微生物，諸如經重組噬菌體、質體或黏質體DNA表現載體轉形之細菌；經酵母菌表現載體轉形之酵母菌：經病毒表現載體（涿身/桿狀病毒（ baculovirus))感染之昆蟲細胞系統；經病毒表現載體（琢勿花菜嵌紋病毒（cauliflower mosaic virus, CaMV)、薛草嵌紋病毒（tobacco mosaic virus，TMV))或細菌表現載體（#奶Ti或PBR322質體）轉形之植物細胞系統；或動物細胞系統。在一實施態樣中，表現感興趣之單株抗體之基因的可變區係利用核苷酸引子自雜交瘤細胞擴增。這些引子係由該領域之一般技藝人士合成，或可購自商業銷售來源（眉猡溆斯壯特基（Stratagene )公司（加州拉荷亞），該司銷售供擴增小鼠及人可變區之引子）。該等引子係用於擴增重鏈或輕鏈可變區，該等重鏈或輕鏈可變區接著被分別插入載體諸如ImmunoZAPTM Η或ImmunoZAPTM L (斯壯特基（Stratagene )公司）。這些載體接著被導入大腸桿菌（£ co// )、酵母菌或哺乳動物基底系統以供表現。大量包含乂11及結構域融合之單鏈蛋白質係利用這 -208- 201117825 些方法產製（：Bird ei a/., Science 242: 423-426 ( 1988) )° 存在於表現載體中之「控制元件」或「調節序列」係指載體中與宿主細胞性蛋白質交互作用以進行轉錄及轉譯之該等不經轉譯之區域，琢身7增強子、啓動子、5’及3,非轉譯區。該等元件之強度及專一性可能有所不同。依據所使用之載體系統及宿主，使用任何數量之適當轉錄及轉譯 φ 元件，包括組成性及誘導性啓動子。適用於原核宿主之啓動子實例包括phoa啓動子、；S -內醯胺酶及乳糖啓動子系統 '鹼性磷酸酶啓動子、色胺酸 (trp )啓動子系統及雜交啓動子諸如tac啓動子。然而，其他已知之細菌性啓動子亦可適用。用於細菌性系統中之啓動子通常也包含與編碼該多肽之DNA可操作地連接之夏恩-達卡諾（Shine-Dalgarno )序列。使用誘導性啓動子諸如PBLUESCRIPT噬菌體（力□州拉荷亞斯壯特基（ φ Stratagene )公司）或PSPORT1質體（馬里蘭州蓋瑟斯堡吉布可（Gibco BRL)公司）之雜交lacZ啓動子及該類似物。各種用於真核細胞之啓動子序列係已知且任一者皆可根據本發明被使用。幾乎所有真核細胞基因在距離轉錄開始之位點上游約25至30個鹼基處具有富含AT之區。在許多基因之轉錄起點上游70至8 0個鹼基處所發現之另一序列係 CNCAAT區域，其中N可爲任何核苷酸。大部分真核基因之3’端係AATAAA序列，該序列可能是添加聚腺苷酸尾至 -209- 201117825 該編碼序列3’端之信號。所有這些序列均適合被插入真核表現載體中。在哺乳動物細胞系統中，源自哺乳動物基因或源自哺乳動物病毒之啓動子通常係較佳。在哺乳動物宿主細胞中載體之多肽表現係藉由例如得自病毒之基因組之啓動子控制（諸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒（涿奶腺病毒2 ) 、牛乳頭狀瘤病毒、禽肉瘤病毒、細胞巨大病毒（CM V ) 、反轉錄病毒、B型肝炎病毒及最佳地猿猴病毒40 (SV40 ))，由源自異源性哺乳動物啓動子（涿奶肌動蛋白啓動子或免疫球蛋白啓動子）及源自熱休克啓動子之啓動子控制，只要該等啓動子能與該宿主細胞系統相容。若需要產製包含多份編碼多肽之序列的細胞系，基於SV40或EBV之載體可與適當之可選擇標誌被有利地使用。適當之表現載體實例係pcDNA-3.1 (加州卡斯白市英維特基公司（ Invitrogen ))，其包括CMV啓動子。多種病毒基底之表現系統可被用於哺乳動物細胞以表現多肽。舉例來說，當腺病毒被用來作爲表現載體時，編碼感興趣多肽之序列可能與由晚期啓動子及三聯前導序列組成之腺病毒轉錄/轉譯複合物連接。在病毒基因組之非必要性E 1或E3區中插入可用於獲得能在經感染之宿主細胞中表現該多肽之活病毒（Logan，J. and Shenk，T· ( 1984) Proc. Natl. Acad. Sci. 8 1: 3 6 5 5-3 6 5 9 )。此外，轉錄增強子諸如勞斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV)增強子可被用於增加在哺乳動物宿主細胞中之表現。 -210- 201117825 在細菌性系統中，根據該經表現之多肽的所欲用途選擇多種表現載體中之任一者。舉例來說，當需要大量表現時，使用高量表現可被輕易純化之融合蛋白之載體。該等載體包括但不限於多功能性犬腐猙磨選殖及表現載體諸如 BLUE SCRIPT (斯壯特基（S tratagene )公司），其中編碼該感興趣多肽之序列可與載體中Θ -半乳糖苷酶之胺基端甲硫胺酸及後續7個殘基之序列符合讀框地連接以產生雜交蛋白；p IN 載體（V a η H e e k e，G · a n d S . M . S c h u s t e r ( 1989) J_ Biol. Chem. 264: 5503-5509);及該類似物。 pGEX載體（威斯康辛州麥迪遜市普羅麥加（Promega )公司）亦被用於表現外源性多肽爲具有麩胱甘肽S-轉移酶（ GST )之融合蛋白。通常，該等融合蛋白係可溶的，且可藉由吸附至麩胱甘肽-洋菜珠然後在游離麩胱甘肽存在時洗脫以輕易地自溶解細胞純化。在該等系統中製備之蛋白質被設計爲包括肝素、凝血酶或第XA因子蛋白酶切割位 φ 點，以使經選殖之感興趣多肽可任意地自該GST基團釋放〇在酵母菌啤酒釀母菌（SaccAcrrowjvces cerev/j/fle)中 ’使用數種包含組成性或誘導性啓動子諸如α因子、醇氧化酶及PGH之載體。其他用於酵母菌宿主之適當啓動子序列實例包括3 -磷酸甘油酸激酶或其他糖解酶之啓動子，諸如烯醇酶、甘油醛-3·磷酸脫氫酶、己糖激酶、丙酮酸脫羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸異構酶、3-磷甘油酸變位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖異構酶、磷酸葡萄糖異構酶 -211 - 201117825 及葡萄糖激酶。回顧文獻見Ausubel ei α/·(届」：）及 Grant et al. ( 1 9 8 7 ) Methods Enzymol. 1 53: 5 1 6-544 〇其它具有轉錄受生長條件控制之額外優點的誘導性酵母菌啓動子包括醇脫氫酶2、異構細胞色素C、酸性磷酸酶、與氮代謝有關之降解酶、重金屬蛋白質、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、及負責麥芽糖及半乳糖利用之酶的啓動子區域。用於酵母菌表現之適當載體及啓動子另描述於EP 73,657。酵母菌增強子亦可被有利地與酵母菌啓動子一起使用。在使用植物表現載體之情況中，編碼多肽序列之表現係由多種啓動子中之任一者驅動。舉例來說，病毒啓動子諸如CaMV之35S及19S啓動子係被單獨地或與源自TMV之Ω 前導序列組合使用（Takamatsu，N· ( 1 987 )五人 5: 3 07-3 1 1 )。或者，使用植物啓動子諸如RUBISCO之小型次單位或熱休克啓動子（Coruzzi, G· et al· ( 1984) EMBO J. 3: 1671-1680; Broglie, R. e t al, ( 1 984 ) Science 224: 838-843 及 Winter, J.，ei a/. 「1991) Results Probl. Cell Differ. 1 7: 8 5 - 1 05 )。這些建構物可藉由直接 DN A轉形或病原體媒介性轉染被導入植物細胞。該等技術係描述於多篇公眾可得之回顧文獻（眉涿勿，Hobbs，S. or Murry， L. E. in McGraw Hill Yearbook of Science and Technology ( 1 992 ) McGraw Hill, New York, N.Y.; pp. 19 1-196)。昆蟲系統亦可被用於表現感興趣之多肽。舉例來說，在一該系統中，加州苜宿銀紋夜蛾（J wf ograp A α cW/om/ca )核多角體病毒（AcNPV )係用來作爲載體以 • 212- 201117825 於草地夜蛾細胞或粉紋夜蛾（ TV/c/zop/ws/a)幼蟲中表現外源基因。將編碼該多肽之序列選殖至該病毒之非必要區諸如多角體蛋白基因，並由多角體蛋白啓動子控制。成功插入該多肽編碼序列將使該多角體蛋白基因不活化，及產生缺乏外套蛋白之重組病毒。該重組病毒接著被用於感染例如草地夜蛾（S /Vwgiper“ )細胞或粉紋夜蛾（TVic/zo/7/wha)幼蟲，其中該感興趣 • 之多肽被表現（Engelhard，E.K. ei β/. (M994) Proc. Natl. Acad. Sci. 9 1 : 3224-3227 ) » 特定起始信號亦被使用以達更有效地轉譯編碼感興趣多肽之序列。該信號包括ATG起始密碼子及相鄰序列。若編碼該多肽之序列、彼之起始密碼子及上游序列被插入適當之表現載體，則不需要額外之轉錄或轉譯控制信號。然而，若僅插入編碼序列或彼之部分，則應提供外源性轉譯控制信號包括ATG起始密碼子。另外，該起始密碼子係符 φ 合正確閱讀框以確保該插入之多核苷酸被正確地轉譯。外源性轉譯元件及起始密碼子係來自各種天然及合成之來源〇編碼本發明之多肽之DN A的轉錄通常藉由在載體中插入增強子序列加以增加。許多增強子序列係爲已知，包括涿//7該些在編碼球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素之基因中所鑑別之增強子序列。然而，一般使用源自真核細胞病毒之增強子。實例包括在SV40複製起點之晚期側的增強子（鹼基對1 0 0 - 2 7 0 )、細胞巨大病毒早 -213- 201117825 期啓動子增強子'多瘤病毒複製起點之晚期側的增強子及腺病毒增強子。有關活化真核細胞啓動子之增強元件亦見

Yaniv，Nature 297: 1 7- 1 8 ( 1 982 )。該增強子被剪切至載體中多肽編碼序列之5 ’或3 ’側，但較佳地位於啓動子之5 ’ 側。在真核宿主細胞（酵母菌、真菌、昆蟲、植物、動物、人或源自其他多細胞有機體之有核細胞）中使用之表現載體通常亦包含終止轉錄及穩定mRNA所需之序列。該些序列通常得自真核或病毒DNA或cDNA之5’非轉譯區，偶而得自3’非轉譯區。這些區域包含被轉錄爲聚腺苷酸化片段之核苷酸區段，該片段位於編碼抗-PSCA抗體之mRNA的非轉譯部分。一個有用之轉錄終止成份係牛生長荷爾蒙聚腺苷酸化區域。見W094/1 1 026及該案所揭示之表現載體〇用於選殖或表現此處之載體中之DN A的適當宿主細胞係原核細胞、酵母菌、植物或如上述之更高等真核細胞。用於此目的之適當原核細胞實例包括真細菌（eubacteria )，諸如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性有機體，例如腸內細菌科（五諸如埃希氏菌屬（£jc/zehcA/a) 例如大腸桿菌c〇m 、湯辑菌覆I、Enter〇bacter)、歐文氏菌屬'克雷白氏菌屬、變形桿菌屬（户、沙門氏菌屬琢勿鼠傷寒沙門氏菌（^少尸)、沙雷氏菌屬琢;^/7黏質沙雷氏菌及 -214- 201117825 志賀氏菌屬（)以及芽孢桿菌屬（)諸如枯草桿菌（5. )及地衣型芽孢桿菌（5. licheniformis) ( # 身7 1 9 8 9 年 4 月 1 2 日公開之 D D 2 6 6，7 1 0 所揭示之地衣型芽孢桿菌41P)、假單胞菌屬 )諸如綠膿桿菌（广 «ομ )及鏈黴菌屬（

•Sirepiomyce·?)。一較佳之大腸桿菌（·£". co// )選殖宿主係犬厲#惠294 ( ATCC 3 1，446 )，不過其他菌株諸如犬蘑淨磨B、犬厲#磨X1776 ( ATCC 31，537)及犬蘑淨惠 W3 110 ( ATCC 2 7,3 25 )亦適合。這些實例係說明性而非限制性。啤酒釀母菌（SaccAarowyces cereWhae)或俗稱麵包酵母菌係最常使用之低等真核宿主微生物。然而，多種其他屬、種及株亦爲常用及爲此處所用，諸如栗酒裂殖酵母 (Schizosaccharomyces pombe )、克魯維酵母菌( AT/w;；wow_ycei)宿主##奶乳酸克魯維酵母菌（Λ：· /acik) 、脆壁克魯維酵母菌（尺· ( ATCC 12,424 )、保加利亞克魯維酵母菌（尺· (ATCC 1 6,045 )

、魏氏克魯維酵母菌（尺.wicArera/niO (ATCC 24，178) 、瓦特克魯維酵母菌（尤.wfl/H〇 ( ATCC 56,500 )、果蠅克魯維酵母菌（夂.☆osopAi/arw/w) (ATCC 36,906)、耐熱克魯維酵母菌（·ΑΓ· iAerwoio/era”·?)及馬克斯克魯維酵母菌（尤· wan z· flaws);耶氏酵母屬（少 arrowia ) ( EP 402,226 );巴斯德畢赤酵母（尸ic/u’a (ΕΡ 1 8 3,070 );假絲酵母屬（Cani/ii/iz):里氏木黴（ -215- 201117825 rr/cAoi/erwifl reehfl) (EP 244,234 );粗糖鏈孢黴（ crfliia);許旺酵母屬（iScAwawwiomyce·?)諸如西方許旺酵母（Sc/iwa/iniijmyce·? occ/i/ewifl/ij);及絲狀真菌諸如琢獻鏈孢黴屬、青黴菌屬（ Penicillium )、彎頸黴屬（To/jpoc/flcHwm)及麴菌屬（ j5/?ergi//M5)宿主諸如小巢狀麴菌（丄nic?M/flns)及黑色魏菌（J.wiger)。在特定實施態樣中，宿主細胞菌株之選擇係根據彼等調節該經插入之序列的表現或以所欲方式處理該經表現之蛋白質之能力而定。該等多肽之修飾包括但不限於乙醯化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化及醯基化。切割蛋白質之「前原（prepro )」形式的轉譯後處理亦被用於幫助正確插入、摺疊及/或作用。具有特定細胞機器（cellular machinery )及特徵機制以供進行該等轉譯後活性之不同宿主細胞諸如 CHO、COS、HeLa、MDCK、HEK293 及 WI38 係經選擇以確保正確修飾及處理該外來之蛋白質。特別適應於表現抗體或彼等之片段之方法及試劑亦爲該領域所知及可用，包括該些於涿奶美國專利第4816567 及633M15號中所述者。在不同的實施態樣中，抗體重鏈及輕鏈或彼等之片段係自相同或分開之表現載體表現。在 —實施態樣中，二鏈均在相同細胞中表現，藉此有利於形成功能性抗體或彼之片段。全長抗體、抗體片段及抗體融合蛋白係於細菌中產製 ’特別是不需要糖基化及Fc效應功能時，諸如當該治療性 -216- 201117825 抗體係與細胞毒性劑奶毒素）共軛且該免疫共軛物本身顯示破壞經感染之細胞之有效性。在細菌中表現抗體片段及多肽見涿身7美國專利第5,648,237、5,789,199及 5,840,5 2 3號，其描述最佳化表現及分泌之轉譯起始區（ TIR )及信號序列。在表現後，該抗體係自可溶組分中之犬麝猙蘑細胞團分離，並可根據同型經#勿蛋白A或G管柱純化。最終純化可利用類似用於純化在#勿CHO細胞中 φ 表現之抗體的方法進行。用於表現糖基化多肽及抗體之適當宿主細胞係源自多細胞有機體。無脊椎細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。多種桿狀病毒株及變異體及對應之允許性昆蟲宿主細胞源自諸如草地夜蛾（)(蛾）、埃及斑蚊(Aedes aegypt i )(蚊）、白斑蚊(Aedes albopicius ) (蚊）、黑腹果蠅（Drosop/ιΠα (果蠅）及中國桑蠶（moh )之宿主已被鑑別。多種用於 φ 轉染之病毒株係可公開取得，#身7加州苜蓿夜蛾（ ca///o mi NPV 之 L-1變異體及中國桑蠶（ mor/) NPV之Bm_5株，該等病毒係如本發明此處所述之病毒被使用，特別是用於轉染草地夜蛾（ S/iOi/opierfl 細胞。棉花、玉米、馬鈴暑、大豆、牽牛花、蕃茄及菸草之植物細胞培養亦被用來作爲宿主。在脊椎動物細胞之培養（組織培養）中增殖抗體多肽及彼等之片段之方法係包含於本發明中。用於本發明之方 -217- 201117825 法中的哺乳動物宿主細胞系實例爲經SV40轉形之猴腎 CV1細胞系（COS-7，ATCC CRL 1651 ):人胚胎腎細胞系 (293細胞或經次選殖以於懸浮培養中生長之293細胞， Graham et al., J. Gen. Virol. 36: 59 ( 1977))；幼倉鼠腎細胞（BHK，ATCC CCL 10 ):中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR ( CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 42 1 6 ( 1 98 0 )):鼠賽托利（s er t o 1 i )細胞（T M 4，

Mather, Biol. Reprod. 23: 243 -25 1 ( 1 980 ))；猴腎細胞 (CV1 ATCC CCL 70 ):非洲綠猴腎細胞（VERO-76, ATCC CRL- 1 5 8 7 )；人子宮頸癌細胞（Η E L A，A T C C C C L 2 ):犬腎細胞（MDCK, ATCC CCL 34 );水牛鼠肝細胞 (BRL 3 A, ATCC CRL 1442 )；人肺細胞（W138，ATCC CCL 75);人肝細胞（Hep G2，HB 8065 ):鼠乳房腫瘤 (MMT 060562，ATCC CCL5 1 ) ； TR1 細胞(Mather et al.,

Annals N.Y. Acad. Sci. 3 83: 44-68 ( 1 982 ) ) ； MRC 5細胞；FS4細胞；及人肝腫瘤細胞系（HepG2)。宿主細胞係經上述供產製多肽之表現或選殖載體轉形，並於習用之經調整以適合誘導啓動子、選擇轉形物或擴增編碼該所欲序列之基因的營養培養基中培養。爲了能長期、高產量地產製重組蛋白質，穩定表現一般係較佳的。舉例來說，穩定表現感興趣之多核苷酸之細胞系係利用包含病毒複製起點及/或內源性表現元件及在相同或分開載體上之可選擇標誌基因之表現載體加以轉形。在導入載體後，允許細胞於豐富培養基中生長1至2天， -218- 201117825 然後將細胞轉換至選擇性培養基。可選擇標誌之目的係授予對抗選擇之性質，彼之存在讓成功地表現該經導入之序列的細胞得以生長及收集。具抗性之經穩定轉形之細胞株係利用適合該細胞種類之組織培養技術增生。多種選擇系統被用於收集經轉形之細胞系。這些包括但不限於分別用於tk·或aprr細胞之單純皰疹病毒胸苷激酶基因（Wigler, M. ei α/· ( 1 977 ) Ce// 7 /: 223-32 )及腺嘌 I 哈轉磷酸糖激酶基因（1^〇评丫，1.6£〇/.( 1990)匸6//22: 8 17-23 )。另外，對於抗代謝物、抗生素或除草劑之抗藥性被用來作爲選擇基礎；舉例來說，dhfr授予對甲胺喋呤之抗藥性（''^呂161*，1^.以^/.( 1980)/>"〇^.汉^^‘^(〇〇^· Sc/· 77: 3 567-70 ) : npt授予對胺基糖苷類、新黴素及G- 418 之抗藥性（Colbere-Garapin，F. ei α/· ( 1981) Λ 5ζ·ο/· Μ0: 1-14);及分別授予對氯擴隆（chlorsulfuron) 及磷絲菌素乙醯轉移酶之抗藥性的als及pat ( Murry，同i φ )。其它可選擇之基因已被描述。舉例來說，trpB允許細胞利用吲哚取代色胺酸，hisD允許細胞利用組胺醇取代組胺酸（Hartman, S.C. and R，C. Mulligan ( 1988 )尸;-〇c. Natl. Acad. Sci. 85: 8 047-5 1 )。使用肉眼可見之標誌已受到歡迎，該類標誌如花青素、β-尿苷酸酶及彼之受質GUS 、螢光素酶及彼之受質螢光素被廣泛地使用，不僅用於鑑別轉形物，同時亦用於定量可歸因於特定載體系統之暫時性或穩定性蛋白質表現量（Rhodes，C.A. ei. α/. ( 1 995 ) Methods Mol. Biol. 5 5: 121-131 )。 -219- 201117825 雖然標誌基因表現之存在/不存在顯示感興趣基因亦存在，但感興趣基因之存在及表現仍需被證實。舉例來說，如果編碼多肽之序列被插入標誌基因序列之內，包含該序列之重組細胞被鑑別爲不具有標誌基因功能者。選擇性地，標誌基因與多肽編碼序列被串聯放置在單一啓動子之控制下。因應誘導或選擇之標誌基因之表現通常表示亦表現該串聯基因。選擇性地，包含及表現所欲多核苷酸序列之宿主細胞可由該領域之技藝人士所知之各種方法鑑別。這些方法包括但不限於DNA-DNA或DNA-RNA雜交及蛋白質生物測定或免疫測定技術，包括例如用於偵測及/或定量核酸或蛋白質之以膜、溶液或晶片爲基礎之技術。利用對多核苷酸編碼產物具專一性之多株或單株抗體偵測及測量該產物之表現的各種方法係該領域所知。非限制性實例包括酶連接免疫吸附測定（ELISA )、放射性免疫測定（RIA )及螢光激活細胞分選（FACS )。利用對給定多肽上之二個非干擾表位具反應性之單株抗體所進行之二位點、單株基底免疫測定在某些應用上係較佳，但亦可採用競爭性結合測定。這些及其他測定法係描述於 Hampton, R. e t α ί · ( 1 9 9 0; Serological Methods, a

Laboratory Manual, APS Press, St Paul. Minn.)及 Maddox, D. E. e t a l · ( 1 98 3; J. Exp. Med. 158: 1211-1216 )及他處。各種標記及共軛技術係爲該領域之技藝人士所知，且被用於各種核酸及胺基酸測定中。用於產製經標記之雜交 -220- 201117825 或PCR探針以偵測與多核苷酸有關之序列之裝置包括使用經標記之核苷酸之寡標記、缺口轉譯（nick translation )、末端標記或PCR擴增。或者，該等序列或彼等之任何部分被選殖至載體以產製mRNA探針。該等載體係該領域所知，可自商業來源取得，且藉由添加適當之RNA聚合酶諸如T7、T3或SP6及經標記之核苷酸以用於在活體外合成 RNA探針。這些程序係利用各種可自商業來源取得之套組 φ 進行。所使用之適當報告分子或標記包括但不限於放射性核種、酶、螢光劑、化學發光劑或發色劑以及受質、輔因子、抑制劑、磁性顆粒及該類似物。由重組細胞產製之多肽係根據所使用之序列及/或載體而決定被分泌或被包含於細胞內。包含本發明之多核苷酸之表現載體係經設計以包含使該經編碼之多肽穿過原核或真核細胞膜直接分泌之信號序列。在某些實施態樣中，本發明之多肽係經產製爲另包括 φ 有利於可溶性蛋白純化之多肽結構域的融合多肽。該等純化促進結構域包括但不限於金屬螯合肽諸如允許利用固定化金屬純化之組胺酸-色胺酸模組、允許利用固定化免疫球蛋白純化之蛋白A結構域，及在FLAGS延伸/親和性純化系統（華盛頓州西雅圖安進（Amgen )公司）中所使用之結構域。在該純化結構域及該編碼多肽之間納入可切割之連接子序列諸如該些對第XA因子或腸激酶（加州聖地牙哥英維特基（Invitrogen )公司）具專一性者係用來幫助純化。示範性表現載體提供表現包含感興趣之多肽及編 •221 - 201117825 碼在硫氧還蛋白或腸激酶切割位點之前的6個組胺酸殘基之核酸的融合蛋白。該等組胺酸殘基有助於利用IMIAC ( 固定化金屬離子親和性層析）純化如Porath，J. ei α/·( 1 992，Prot· Exp. Purif. 3: 263-28 1 )所述，而該腸激酶切割位點提供自該融合蛋白純化該所欲之多狀之裝置。有關用於產製融合蛋白之載體的討論係提供於Kroll，D. J. al. ( 1 993; DNA Cell Biol. 12: 441 -453 )。在某些實施態樣中，本發明之多肽係與異源性多肽融合，該異源性多肽可能是信號序列或在該成熟蛋白或多肽之N-端具有特定切割位點之其他多肽。被優先選擇之異源性信號序列係被宿主細胞所辨識及處理（意鑕被信號肽酶切割）之序列。在原核宿主細胞中，該信號序列係選自例如鹼性磷酸酶、青黴素酶、lpp或熱穩定性腸毒素II前導序列。在酵母菌分泌中，該信號序列係選自傚//7酵母菌轉化酶前導序列、α因子前導序列（包括啤酒釀母菌（ SaccAaro/nyce·?)或克魯維酵母菌之 α 因子前導序列）、酸性磷酸酶前導序列、白色念珠菌（C. 葡糖澱粉酶前導序列或如WO 90/1 3646中所述之信號。在哺乳動物細胞表現中，可使用哺乳動物信號序列以及病毒分泌前導序列例如單純皰疹gD信號。使用重組技術時，該多肽或抗體係於細胞內產製、於週發間隙（periplasmic space)中產製，或直接分泌至培養基。若該多肽或抗體係於細胞內產製，第一步驟是將顆粒殘渣（不論是宿主細胞或經溶解之片段）藉由例如離心 -222- 201117825

或超過濃移除。C a r t e r e ί α /., B i ο / T e c h η ο 1 〇 g y 1 0 : 1 6 3 -1 6 7 (1 992 )描述將分泌至大腸桿菌（五.co/z·)週漿間隙之抗體分離之方法。簡言之，使細胞團於醋酸鈉（pH 3_5)、 EDTA及苯甲基擴醯氟（PMSF )存在時溶解約30分鐘。藉由離心移除細胞殘渣。該多肽或抗體經分泌至培養基中時，首先利用商用蛋白質濃縮過濾器例如阿密康（Ami con ) 或密理博（Millipore)派利康（Pellicon)超過濾單位，將取自該表現系統之上清液大致濃縮。可任意選擇地，上述之任何步驟可包括蛋白酶抑制劑諸如PMSF以抑制蛋白溶解及包括抗生素以防止伺機污染物生長。自細胞製備之多肽或抗體組成物係利用例如羥磷灰石層析、膠體電泳、透析及親和層析純化，其中以親和層析爲較佳之純化技術。蛋白A作爲親和性配體之適當性依存在於該多肽或抗體中之任何免疫球蛋白Fc結構域之物種及同型而定。蛋白A被用於純化以人γ2或r4重鏈爲基底之抗體或彼等之片段（Lindmark ei a/., J. Immunol. Meth. 62: 1-13 ( 1983))。蛋白G被建議用於所有小鼠同型及人 7 3 ( Guss ei α/·, EMBO J. 5: 1 5 67 1 5 75 ( 1 9 8 6 )) 。最常用於附著該親和性配體之基體爲洋菜糖’但亦可使用其他基體。使用機械穩定性基體諸如可控孔徑玻璃或聚 (苯乙烯二乙烯）苯可達成比洋菜糖更快之流速及更短之處理時間。該多肽或抗體包含CH3結構域時’可利用 Bakerbond ABXTM樹脂（紐澤西州菲立普堡J. τ·貝克（J· T. Baker)公司）純化。亦可根據所欲收集之多肽或抗體 -223- 201117825 使用其它蛋白質純化技術諸如離子交換管柱分餾、乙醇沉澱、逆相HPLC、矽管柱層析、肝素瓊脂糖（ SEPHAROSE™ )層析、陰離子或陽離子交換樹脂層析（諸如聚天冬胺酸管柱）、色層集焦（chromatofocusing) 、SDS-PAGE及硫酸銨沉澱。進行任何初步純化步驟之後，使包含該感興趣之多肽或抗體及污染物之混合物進行低 pH疏水交互作用層析，使用pH介於約2.5至4.5之溶離緩衝液，較佳地在低鹽濃度（琢奶自約〇至〇 . 2 5 Μ鹽）下進行醫藥組成物本發明另包括醫藥調製劑，該醫藥調製劑包含所欲純度之本發明之多狀、抗體或調節劑及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑（Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A. Ed. ( 1 980 ))。在某些實施態樣中，醫藥調製劑之製備是爲了增進該多肽或抗體在儲存期間之穩定性，例"奶呈冷凍乾燥調製劑或水性溶液之形式。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者不具毒性，包括涿奶緩衝劑諸如醋酸鹽、Tris、磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑（諸如十八基二甲基苄基氯化銨、六甲氯胺、氯化苯甲烴銨' 氯化苄乙氧銨、酚醇、丁醇或苄醇、烷基對羥苯甲酸酯類諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚）； -224- 201117825 低分子量（小於約ίο個殘基）多肽；蛋白質諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯基吡咯烷酮；胺基酸諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或聚葡萄糖；螯合劑諸如EDTA ;等張劑諸如海藻糖及氯化鈉；糖類諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；介面活性劑諸如聚山梨醇酯；鹽形成反離子諸如 φ 鈉；金屬複合物（例如鋅蛋白質複合物）：及/或非離子性介面活性劑諸如TWEENtm、PLURONICSTM或聚乙二醇 (PEG)。在某些實施態樣中，該治療性調製劑較佳地包含濃度介於5至200毫克/毫升，更佳地介於10至1〇〇毫克/毫升之多肽或抗體。此處之調製劑亦包含一或多種額外之治療劑，該治療劑適用於治療特定適應症例如欲治療之感染或防止非所欲之副作用。較佳地，該額外之治療劑具有與本發明之多肽 φ 或抗體互補之活性，且二者不會對彼此產生不良影響。舉例來說，除了本發明之多肽或抗體之外，該調製劑添加額外或第二抗體、抗病毒劑、抗感染劑及/或心臟保護劑。該等分子係以有效達成所欲目的之量適當地存在於該醫藥調製劑中。該活性成分#勿本發明之多肽及抗體及其他治療劑亦可被包封於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合化所製備之微膠囊（例如分別於羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-( 異丁烯酸甲酯）微膠囊）、膠體藥物遞送系統（例如脂質 -225- 201117825 體、白蛋白微球、微乳化液、奈米微粒及奈米微囊）或巨乳化液中。該等技術係揭不於Remingion’s Pharmaceutical Sciences 1 6 th edition, Osol, A. Ed. ( 1 980 ) 0 持續釋放製劑係經製備。適當之持續釋放製劑實例包括但不限於含有該抗體之固相疏水性聚合物之半透性基體 ’該基體係呈形狀物件之形式（涿奶膜或微膠囊）。持續釋放基體之非限制性實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（2 -羥乙基-甲基丙烯酸酯）或聚乙烯醇）、聚交酯（美國專利第3,773,919號）、L -魅胺酸及7·乙基-L-魅胺酸鹽之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEP〇Ttm (由乳酸-乙醇酸共聚物及柳菩林（leuprolide acetate)所組成之注射型微球）、及聚-D- ( - ) -3-羥丁酸。欲用於活纜片投予之調製劑係較佳地無菌。此可輕易地藉由無菌過濾膜之過濾達成。診斷性用途相較於正常對照細胞及組織，本發明之抗體及彼等之片段及治療性組成物與經感染之細胞或組織專一性地結合或優先性地結合。因此，該等A型流感抗體被用於偵測在病患、生物性樣本或細胞族群中之經感染之細胞或組織，利用各種診斷及預後方法中之任一者，包括該些於此處描述者。抗M2e專一性抗體偵測經感染之細胞之能力係依彼之結合專一性而定，這可輕易地藉由測定彼與經感染之細 -226- 201117825 胞或組織結合之能力決定，而該經感染之細胞或組織係得自不同病患及/或得自經不同 A型流感毒株感染之病患。診斷方法通常涉及使得自病患之生物性樣本證勿血液、血清、唾液、尿液、痰、細胞抹拭樣本、或組織活體檢查樣本與A型流感例如HuM2e抗體接觸，並測定相較於對照樣本或預先測定之臨界値，該抗體是否優先性地與該樣本結合，藉以顯示該經感染之細胞之存在。在特定實施態樣中 φ ，相較於適當之對照正常細胞或組織樣本，超過至少2倍、3倍或5倍之HuM2e抗體與經感染之細胞結合。預先測定之臨界値係由涿//7在受檢測之生物性樣本進行診斷性測定時所使用之相同條件下，將與數個不同之適當對照樣本結合之HuM2e抗體之量加以平均獲得。經結合之抗體係利用此處所描述及該領域已知之方法偵測。在某些實施態樣中，本發明之診斷性方法係利用與可偵測標記0勿螢光團共軛之HuM2e抗體進行，以利於該 φ 經結合之抗體之偵測。然而，該等診斷性方法也可利用二次偵測HuM2e抗體之方法進行。這些方法包括例如ria、 ELISA、沉澱法、凝集法、補體固定及免疫螢光法。在某些程序中，該等HuM2e抗體係經標記。該標記被直接偵測。被直接偵測之示範性標記包括但不限於放射性標記及螢光色素。選擇性地或另外地，標記係必須經過反應或衍生化才能偵測之基團，諸如酶。同位素標記之非限制性實例爲 99Tc、14C、131I、125I、3H、32p及 35S。所使用之螢光物質包括但不限於例如螢光素及彼之衍生物、若丹 -227- 201117825 明（rhodamine)及彼之衍生物、金黃胺（auramine)、丹醯（dansyl )、傘型酮（umbelliferone )、營光素（ luciferin ) 、2，3 -二氫酞嗪二酮、辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶、溶菌酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶。酶標記係利用任何目前所使用之比色、分光光度、螢光分光光度或氣體定量技術偵測。在這些方法中被使用之許多酶係爲已知，且爲本發明之方法所使用。非限制性實例爲過氧化酶、鹼性磷酸酶、/3-尿苷酸酶、/3 -D-葡萄糖苷酶、yS-D-半乳糖苷酶、尿素酶、葡萄糖氧化酶加過氧化酶、半乳糖氧化酶加過氧化酶及酸性磷酸酶。抗體藉由已知方法加以標示該等標記。舉例來說，偶合劑諸如醛類 '碳二醯亞胺、二順丁烯二醯亞胺、亞胺酸酯、琥珀醯亞胺、雙重氮聯苯胺及該類似物係用於使該等抗體加上上述之螢光劑、化學發光劑及酶標記。酶通常利用架橋分子諸如碳二醯亞胺、過碘酸鹽、二異氰酸酯、戊二醛及該類似物與抗體組合。各種標示技術係描述於 Morrison, Methods in Enzymology 32b, 1 03 ( 1 974 )，

Syvanen et al., J. Biol. Chem. 284，3 762 ( 1 973 )及 Bolton and Hunter, Biochem. J. 133，5 2 9 ( 1 9 7 3 )。利用此處所提供之代表性測定，本發明之HuM2e抗體能區別受到A型流感感染及未受A型流感感染之病患，並能測定病患是否受到感染。根據一種方法，生物性樣本係得自疑似受到或已知受到A型流感感染之病患。在較佳之實施態樣中，該生物性樣本包括源自該病患之細胞。該樣 -228- 201117825 本係於#奶足以允許 HUM2e抗體與該樣本中所存在之經感染之細胞結合的時間及條件下與HuM2e抗體接觸。舉例來說，該樣本係與HuM2e抗體接觸1〇秒、30秒、1分鐘' 5 分鐘' 1 0分鐘、3 0分鐘、1小時、6小時、1 2小時、2 4小時、3天或介於之間之任何時間點。該經結合之HuM2e抗體之量係經測定並與對照値比較，該對照値可能是#溆預先測定之値或自正常組織樣本測定之値。相較於對照樣本， φ 與病患樣本結合之抗體量增加表示該病患樣本中存在經感染之細胞。在相關之方法中，得自病患之生物性樣本係在足以允許 HuM2e抗體與經感染之細胞結合的時間及條件下與該抗體接觸。接著檢測經結合之抗體，經結合之抗體存在表示該樣本包含經感染之細胞。此實施態樣特別適用於 HuM2 e抗體不以可偵測之量與正常細胞結合時。不同的 HuM2e抗體具有不同的結合及專一性特徵。根據這些特徵 φ ，特定HuM2e抗體被用於偵測一或多種A型流感毒株之存在。舉例來說，某些抗體僅與一或多種流感病毒株專一性地結合，然而其他抗體與所有或大部分不同的流感病毒株結合。僅對一種A型流感毒株具專一性之抗體被用於鑑別感染株。在某些實施態樣中’與經感染之細胞結合之抗體較佳地產生一個信號，顯示感染存在於偵測該感染之至少約 20%之病患，更佳地至少約3 〇%之病患。選擇性地或另外地，該抗體產生陰性信號’顯示感染不存在於至少約90% -229- 201117825 之未偵測到該感染之個體。每種抗體皆符合上述定義；然而，本發明之抗體係經組合使用以增進靈敏度。本發明亦包括可用於利用本發明之抗體以進行診斷及預後測定之套組。本發明之套組包括適當之容器，該容器包含經標記或未經標記形式之本發明之HuM2e抗體。此外，當抗體係以適用於間接結合測定之經標記之形式供應，該套組另包括進行該適當間接測定之試劑。舉例來說，該套組依據該標記之性質包括一或多個包含酶受質或衍生性劑之適當容器。亦包括對照樣本及/或說明。治療性/預防性用途被動性免疫接種已被證實爲有效且安全之預防及治療病毒性疾病之策略。（眉 Keller et al·，Clin. Microbiol. Rev. 1 3: 602-1 4 ( 2 000 ) ; Casadevall, Nat. Biotechnol. 20: 1 14 ( 2002 ) ; Shibata et al‘，Nat. Med. 5: 204- 1 0 ( 1 9 9 9 );及 I gar ashi et al ·, Nat · M ed . 5 : 2 1 1 - 1 6 ( 1 9 9 9 ); 各以參照方式納入此處）。使用人單株抗體之被動性免疫接種提供緊急預防及治療流感之立即治療策略。相較於正常對照未經感染之細胞及組織，本發明之 HuM2e抗體及彼等之片段及治療性組成物與經感染之細胞專一性地結合或優先性地結合。因此，這些HuM2e抗體被用來選擇性地攻擊病患 '生物性樣本或細胞族群中經感染之細胞或組織。鑒於這些抗體之感染專一性結合特性’本發明提供調節（涿奶抑制）經感染之細胞生長之方法、殺 -230- 201117825 死經感染之細胞之方法及誘導經感染之細胞之細胞凋亡之方法。這些方法包括使經感染之細胞與木發明之HuM2e抗體接觸。追些方法係於活體外（z_w v/iro，ex Wvo)及活體內（/ η v / v ο )進行。在不同的實施態樣中，本發明之抗體本質上即具有治療活性。選擇性地或另外地，本發明之抗體係與細胞毒性劑或生長抑制劑共軛，放射性同位素或毒素，該細胞 φ 毒性劑或生長抑制劑係用於治療與該抗體結合或接觸之經感染之細胞。在一實施態樣中，本發明提供治療或預防病患感染之方法，該方法包括提供本發明之11111^[26抗體給被診斷爲A 型流感感染、具發生A型流感感染風險或疑似受到a型流感感染之病患之步驟。本發明之方法被用於感染之第一線治療、追蹤治療或復發或頑固性感染之治療。本發明之抗體治療係一種獨立的治療。或者，本發明之抗體治療係組 φ 合治療配方之一成份或一期，其中一或多種額外之治療劑亦被用於治療該病患。具流感病毒相關疾病或疾患風險之個體包括與經感染之人接觸者或以其它方式暴露於流感病毒者。投予預防性劑可發生於流感病毒相關疾病或疾患之症狀特徵表現之前，以使疾病或疾患被預防或選擇性地延緩其進展。在不同態樣中，huM2e係於個體感染之實質上同時投予或在個體感染之後投予，也就是治療性治療。在另一態樣中，該抗體提供治療性好處。在不同態樣中，治療性好 -231 - 201117825 處包括減少或降低一或多種流感感染之症狀或倂發症之進展、嚴重性、頻率、期間或可能性、病毒力價、病毒複製或一或多種流感毒株之病毒蛋白之量。在另一態樣中，治療性好處包括加速或促進個體自流感感染恢復。本發明另外提供預防個體之流感病毒力價、病毒複製、病毒增生或流感病毒蛋白之量增加之方法。在一實施態樣中，該方法包括對個體投予能有效預防該個體中之一或多種流感毒株或分離株之流感病毒力價、病毒複製或流感病毒蛋白之量增加之量的huM2e抗體。本發明另外提供防止個體受到感染或降低個體對一或多種流感毒株/分離株或亞型感染之感受性之方法，意即預防性方法。在一實施態樣中，該方法包括對個體投予能有效防止個體受到感染，或有效降低個體對一或多種流感毒株/分離株或亞型之感染的感受性之量的與流感M2專一性地結合之h u Μ 2 e抗體。可任意選擇地，該個體係另經第二劑之投予，諸如但不限於流感病毒抗體、抗病毒藥（諸如神經胺酸苷酶抑制劑、Η A抑制劑、唾液酸抑制劑或Μ 2離子通道抑制劑）、病毒進入抑制劑或病毒附著抑制劑。該M2離子通道抑制劑舉例來說係金剛胺（amantadine ) 或金剛乙胺（ rimantadine )»該神經胺酸苷酶抑制劑舉例來說係札那米韋（zanamivir)或磷酸奧斯他偉（oseltamivir phosphate )° 可被減少或降低之流感感染症狀或倂發症包括舉例來 -232- 201117825 說畏寒、發燒、咳嗽、喉嚨痛、鼻塞、鼻竇阻塞、鼻腔感染、鼻竇感染、身體痛、頭痛、疲倦、肺炎、支氣管炎、耳感染、耳痛或死亡。在人及非人病患之活纜穴治療方面，該病患通常被投予或提供包括本發明之HuM2e抗體之醫藥調製劑。當用於活鐙涔治療’本發明之抗體係以治療有效量（意頌清除或減少病患之病毒負荷量）對病患投予。該抗體係根據已知 φ 方法諸如靜脈內投予涿身7快速濃注或在一段時間內連續輸注、肌肉內、腹腔內、腦脊髓腔內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口、局部或吸入途徑投予至人病患。該抗體可能非經腸地投予至可能的目標細胞部位或經靜脈投予。在某些實施態樣中，經靜脈或皮下投予抗體係較佳。本發明之治療性組成物係經系統性、非經腸或局部性投予至病患或個體。就非經腸投予而言’該等抗體與醫藥上可接受之非經 φ 腸載具被調製成單位劑量注射形式（溶液、懸浮液、乳化液）。該等載具之實例爲水、鹽水、林格氏液、葡萄糖溶液及5%人血清白蛋白。非水性載具諸如固定油及油酸乙酯亦被使用。脂質體被用來作爲載劑。該載具包含少量添加 • 劑諸如增進等張性及化學穩定性之物質，涿炎7緩衝劑及保存劑。該等抗體通常以約1毫克/毫升至10毫克/毫升之濃度被調製於該等載具中。劑量及投藥配方依醫師輕易決定之各種因素而定，諸如該感染之特性及與該抗體共軛之特定細胞毒性劑或生長 -233- 201117825 抑制劑（使用時）之特徵涿勿彼之治療指數、病患及病患病史。一般來說’對病患投予治療有效量之抗體。在特定實施態樣中，該投予之抗體的量係介於約0.1毫克/公斤至約50毫克/公斤之病患體重。根據感染之種類及嚴重性，約0.1毫克/公斤至約5〇毫克/公斤體重（與^/7 0.1-15毫克/公斤/劑量）之抗體係對病患投予之起始候選劑量，不論藉由例如一或多次分開投予或連續輸注。此治療之進展可藉由習用方法及測定及根據醫師或其他該領域之技藝人士已知之標準輕易地監測。在一特定實施態樣中，對病患投予包括與細胞毒性劑共軛之抗體的免疫共輞物。較佳地，該免疫共軛物被細胞內化，導致增加該免疫共軛物殺死與其結合之細胞的治療療效。在一實施態樣中，該細胞毒性劑攻擊或干擾經感染之細胞中的核酸。該等細胞毒性劑之實例係如上述且包括但不限於類美坦素、卡利奇黴素、核糖核酸酶及DNA內核酸酶。其他治療配方係與本發明之HuM2e抗體之投予組合。該組合投予包括共同投予、使用分開之調製劑或單一醫藥調製劑及以任何順序連續投予，其中較佳地該二種（或所有）活性劑具有一段同時展現彼等之生物活性之時間。較佳地該組合治療導致協同之治療效應。在某些實施態樣中，所欲的是組合投予本發明之抗體與另一以與該感染性劑有關之另一抗原爲目標之抗體。除了對病患投予抗體蛋白之外，本發明提供藉由基因 -234- 201117825 治療投予抗體之方法。此種投予編碼該抗體之核酸係包含於「投予治療有效量之抗體」的表述中。見例如PCT專利申請案公開號WO96/0732 1關於使用基因治療以產生細胞內抗體。在另一實施態樣中，本發明之抗M2e抗體被用於測定該經結合之抗原的結構，例如構型表位，彼之結構接著被用於透過例如化學模型及SAR方法以發展具有或模擬該結構之疫苗。該疫苗接著可被用於預防A型流感感染。本說明書中提及及/或申請書資料表列示之所有上述美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開資料係以參照方式整體納入此處。【實施方式】實施例1 :利用表現重組M2 e蛋白之細胞篩選及特徵化存在 • 人血漿中之M2e專一性抗體根據下述鑑別在病患血清中對Μ 2具專一性且能與經A 型流感感染之細胞及流感病毒本身結合之全人單株抗體。在細胞系中表現Μ 2 包含M2全長cDNA之表現建構物被轉染至2 93細胞，該 M2全長cDNA對應見於流感病毒亞型H3N2中之衍生M2序列〇該M2 cDNA係由下列多核苷酸序列及SEQ ID NO: 53 -235- 201117825 編碼：

ATGAGTCTTCTAACCGAGGTCGAAACGCCTATCAGAAACGAATGGGGGTGCAGATGCAACGATTCAAGTGATCCTCTT

GTTGTTGCCGCAAGTATCATTGGGATCCTGCACTTGATATTGTGGATTCTTGATCGTCTTTTTTTCAAATGCATTTAT

CGTCTCTTTAAACACGGTCTGAAAAGAGGGCCTTCTACGGAAGGAGTACCAGAGTCTATGAGGGAAGAATATCGAAAG

GAACAGCAGAGTGCTGTGGATGCTGACGATAGTCATTTTGTCAACATAGAGCTGGAG 在細胞表面上M2之表現係利用抗-M2e肽專一性單株抗體 14C2加以證實。源自 A/Hong Kong/48 3/ 1 997 ( HK483 )及 A/Vietnam/1 203/2004 ( VN 1 203 )之二種其他 M2 變異體被用於後續分析，彼等之表現係利用本發明之M2 e專一性單株抗體測定，因爲14C2之結合可能被M2e中不同之胺基酸取代所廢除。餘選週邊血液中之抗體測試超過120個個體之血漿樣本中與M2結合之抗體。沒有一個樣本顯示對該M2e肽之專一性結合。然而，1 0% 之血漿樣本包含與293 -M2 H3N2細胞系專一性結合之抗體。這表示該些抗體可被歸類爲與M2同型四聚體之構型決定簇結合，及與M2同型四聚體之多種變異體之構型決定簇結合；彼等無法與線性M2 e肽專一性結合。抗M2單株抗體之特徵化經由這種方法鑑別之人單株抗體被證實與M2同型四聚體上之構型表位結合。這些抗體與原本之2 93 -M2轉染細胞以及另外二種細胞表現之M2變異體結合。14C2單株抗體除了與M2 e肽結合之外，被證實對M2變異體序列更具敏感性。另外，1 4C2不輕易地與流感病毒粒子結合，但是構型 -236- 201117825 專一性抗M2單株抗體可與該病毒粒子結合。這些結果證實，本發明之方法可自對抗流感之正常人免疫反應中鑑別M2單株抗體，而不需要進行特定之M2免疫接種。若用於免疫治療，這些全人單株抗體相較於人化小鼠抗體具有較佳之病患耐受潛力。此外，和14C2及與線性M2e肽結合之傑明尼生物科學（Gemini Biosciences)單株抗體不同的是，本發明之單株抗體與M2之構型表位結合 φ ，且不僅對經A型流感毒株感染之細胞具專一性，亦對該病毒本身具專一性。本發明之單株抗體的另一項優點是，它們各自與到目前爲止所測試之所有M2變異體結合，表示它們並不限於特定線性胺基酸序列。實施例2 :鑑別M2專一性抗體將表現3種如實施例1所述之在人血清中被鑑別之單株抗體的單核或B細胞稀釋成單株族群，並誘導以產製抗體 φ 。篩選含抗體之上清液與293 FT細胞之結合，該293 FT細胞係經源自流感毒株流感亞型H3N2之全長M2E蛋白穩定轉染。顯示陽性染色/結合之上清液利用293 FT細胞（經源自流感毒株流感亞型H3N2之全長M2E蛋白穩定轉染）及僅經載體轉染之對照細胞再度篩選。接著自彼等之上清液顯示陽性結合之B細胞孔槽中救援選殖該等抗體之可變區。在293 FT細胞中進行暫時轉染以重構及產製這些抗體。經重構之抗體上清液與如上述經全長M2E蛋白穩定轉染之293 FT細胞之結合係經篩選，以 -237- 201117825 鑑別該經救援之抗-M2E抗體。三種不同的抗體被鑑別： 8il0、21B15及23K12。第四個額外之抗體株4C2藉由救援篩選加以分離。然而其並不獨特，和8il0株具有完全相同之序列，雖然來自與8i 10株不同之捐贈者。這些抗體之κ及γ可變區之序列提供於下。抗體 8il0 (對應 TCN-032 ):

抗M2抗體8il0之κ LC可變區係經選殖爲Hindlll至 BsiWl之片段（見下），其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO:54(上排）及SEQIDNO:55(下排）編碼：

Hindlll

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTG

TTCGAAGGTGGTACCTGTACTCCCAGGAGCGAGTCGAGGACCCCGAGGACGATGAGACCGAGGCTCCAC

CCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA

GGTCTACACTGTAGGTCTACTGGGTCAGAGGTAGGAGGGACAGACGTAGACATCCTCTGTCTCAGTGGT

TCACTTGCCGGGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCCC

AGTGAACGGCCCGCTCAGTCTTGTAAATGTTCATAAATTTAACCATAGTCGTCTCTGGTCCCTTTCGGG

CTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGAT

GATTCCCGGACTAGAGACGACGTAGGCCCAACGTTTCACCCCAGGGTAGTTCCAAGTCACCGTCACCTA

CTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAC

GACCCTGTCTAAAGTGAGAGTGGTAGTGGTCAGACGTTGGACTTCTAAAACGTTGAATGATGACAGTTG

BsiWl

AGAGTTACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGGTGGAGATCAAACGTACG

TCTCAATGTCAGGGGGAGAGTGAAAGCCGCOTCCCTGGTCCCACCTCTAGTTTGCATGC 8i 1 0 κ LC可變區之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之SEQ ID NO: 54上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ID NO: 56之殘基1-131)所示： -238- 201117825

Hindi"

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTG

MDMRVUAQLLGLLLLWLRG

CCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA

ARCD I QMTQSPSS LSASVGDRVT

TCACTTGCCGGGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCCC

I TCRASQN I YKYLNWYQQRPGKA

CTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGAT

P K G L I SAASGLQSGVPSRFSGSG

CTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAAC

SGTDFTLTI TSLOPEDFATYYCQ

BsIWI

AGAGTTACAGTCCCCCXCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGGTGGAGATCAAACGTACG

QSYSPPL TFGGGTRVE I KRT 8Π0 κ LC可變區之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域（CDR序列依卡巴方法定義）：

VK前導序列(SEQ ID NO: 57) FR1 (SEQ ID NO: 58) CDR1(SEQ ID NO: 59) FR2 (SEQ ID NO: 60) CDR2 (SEQ ID NO: 61) FR3 (SEQ ID NO: 62) CDR3 (SEQ ID NO: 63) FR4 (SEQ ID NO: 64) /c恆定區之起點

MDMRVLAQLLGLLLLWLRGARC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQNIYKYLN WYQQRPGKAPKGLIS A A S G L Q S

GVPSRFSGSGSGTDFTLTITSLQPEPFATYYC QQSYSPPLT FGGGTRVEIK R T 下列爲被選殖至表現載體pcDNA3.1之8il0 κ LC可變區之實例，該表現載體pcDN A 3.1已包含kLC恆定區（上排多核苷酸序列對應SEQ ID NO: 65，下排多核苷酸序列對應SEQ ID NO: 66，胺基酸序列對應SEQ ID NO: 56 )。黑色鹼基代表PCDNA3.1載體序列，藍色鹼基代表該經選殖之抗體序列。此處所述之抗體亦被選殖至表現載體PCEP4。 -239· 201117825

Nhel (894) Pmel (βΟΟ) Hlndlll (Blt^ tcgaaattaatacgactcactatagggagacccaagctggctagcgtttaaacttaAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTC AGCTTTAATTATGCTGAGTGATATCCCTCTGGGTTCGACCGATCGCAAATTTGAATT C G A AGGTGGTACCTGTACTCCCAGGAG Η Μ Ο M R V L GCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCT CGAGTCGAGGACCCCGAGGACGATGAGACCGAGGCTCCACGGTCTACACTGTAGGTCTACTGGGTCAGA Haqllgllllwlrgarcdi Q M T Q 6 CCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCGAGTCAGAACATTTAC GGTAGGAGGGACAGACGTAGACATCCTCTGTCTCAGTGGTAGTGAACGGCCCGCTCAGTCTTGTAAATG PSSLSASVGDRVTI TCRASON I Y AAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCCCCTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGG TTCATAAATTTAACCATAGTCGTCTCTGGTCCCTTTCGGGGATTCCCGGACTAGAGACGACGTAGGCCC HkYLNWYQQRPGKAPKGI I SAASG TTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACC —AACGTTTCACCCCAGGGTAGTTCCAAGTCACCGTCACCTAGACCCTGTCTAAAGTGAGAGTGGTAGTGG LQSGVPSRF SGSGSGTDF TLT I T AGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGC -TCAGACGTTGGACTTCTAAAACGTTGAATGATGACAGTTGTCTCAATGTCAGGGGGAGAGTGAAAGCCG p

E

A

T

Y

Y c

P 6 GGAGGGACCAGGGTGGAGATCAAACgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg -CCTCCCTGGTCCCACCTCTAGTTTGCKIGccaccgacgtggtagacagaagtagaagggcggtagactactcgtcaactttagacc I G G T R V E I K RTVAAPSVFI FPP30EQLKSG hu Kappa constant AACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAAT TTGACGGAGACAACACACGGACGACTTATTGAAGATAGGGTCTCTCCGGTTTCATGTCACCTTCCACCTATTGCGGGAGGTTAGCCCATTGAGGG V 0

ATCGGGTi TTGCGGGAGGTTAGCCCA' N A L GAGCAAAGCAGACTACGAGAAACAC CTCGTTTCGTCTGATGCTCTTTGTG'

AAAGTC GTTTCAG

aggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgag. TCCTCTCACAGTGTCTCGTCCTGTCGTTCCTGTCGTGGATGTCGGAGTCGTCGTGGGACTGCGACTCGTTTCGTCTGATGCTC' QESVTEQ0SKD8TYSLSSTLTLSKA0YEKHKV TACGCCTGCGAAGTCACCCATCAG· ATGCGGACGCTTCAGTGGGTAG'

AGGGCCTGA' ITCCCGGACTI

Drall (1641) (1636)Apd (164^ GCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGAGGGTCTAGAGGGCCCGTTTAAA lCTCGAGCGGGCAGTGTTTCTCGJ^GTTGTCCCCTCTCACAATCTCCCAGATCTCCCGGGCAAATTT PVTKSFNROEC 8il0 γ HC可變區係經選殖爲Hind III至Xho 1之片段，其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO: 67 (上排）及SEQ ID NO: 68(下排）編碼：

Hindi" AAGCTTCCACCATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGCTGGGT TTCGAAGGTGGTACTTTGTGGACACCAAGAAGGAAGAGGACCACCGTCGAGGGTCGACCCA CCTGTCCCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTG GGACAGGGTCCACGTTAACGTCCTCAGCCCGGGTCCTGACCACTTCGGAAGCCTCTGGGAC TCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGC AGGGAGTGGACGTGACAGAGACCAAGCAGGTAGTCATTAATGATGACCTCGACCTAGGCCG AGTCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTA TCAGGGGTCCCTTCCCTGACCTCACCTAACCCAAATAGATAATGCCACCTTTGTGGTTCAT CAATCCCTCCCTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCC GTTAGGGAGGGAGTTCTCGGCGCAGTGGTATAGTGTTCTGTGAAGGTTCTCAGTCCAGAGG CTGACGATGAGCTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTT GACTGCTACTCGAGACACTGGCGACGCCTTAGCCGGCAGATAAAGACACGCTCTCGCAGAA GTAGTGGTGGTTACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAG CATCACCACCAATGACATAGGAACTGATGACCCCGGTCCCTTGGGACCAGTGGCAGAGCTC

8il0 γ HC之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之 -240· 201117825 SEQ ID NO·· 67上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ID NO: 69之殘基1-138)所示：

Hind 川

AAGCTTCCACCATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGCTGGGTC

MKHLWFF LL LVAAPSWV

CTGTCCCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTG

LSQVQLQESGPGLVKPSETL

TCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGG

SLTCTVSGSS ISNYYWSWI R

CAGTCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAG

QSPGKGLEWI G F I YYGGNTK

TACAATCCCTCCCTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTC

YNPS LKSRVT I SQDTSKSQV

TCCCTGACGATGAGCTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCG S L TMSSV taaesavyfcara

浼〇1

TCTTGTAGTGGTGGTTACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC

SCSGGYC I LDYWGQGTLVTV

TCGAG s 8Π0 γ HC之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域 (CDR序列依卡巴方法定義）： VH 前導序列（SEQIDNO:70> FR1 (SEQ ID NO: 71) CDR1(SEQ ID NO: 72) FR2 (SEQ ID NO: 73) CDR2 (SEQ ID NO: 74) FR3 (SEQ ID NO: 75) CDR3 (SEQ ID NO： 76) FR4 (SEQ ID NO: 77)

MKHLWFFLLLVAAPSWVLS

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGSSIS N Y Y W S WIRQSPGKGLEW LG FIYYGGNTKYNPSLK^

RVTISQDT^KSQVSLTMSSVTAAESAVYFCAR

ASCSGGYCILD

YWGQGTLVTVS

YWGQGTLVTVSS 長 FR4 (SEQ ID NO: 266) 下列爲被選殖至表現載體PCDNA3.1之8Π0 γ HC可變區之實例，該表現載體PcDNA3·1已包含γ HC恒定區（上排多核苷酸序列對應SEQ ID NO: 78 ’下排多核苷酸序列對應SEQ ID NO: 79，胺基酸序列對應SEQ ID NO: 69)。黑色鹼基代表pcDN Α3· 1載體序列’藍色鹼基代表該經選殖之抗體序列。 -241 · 201117825

Pmel (900)

Nhel (894) Hindlfl (910)

tggcttatcgaaattaatacgactcactatagggagacccaagctggctagcgtttaaacttaAGCTTCCACCATGAAACACCTGTGGTT

ACCGAATAGCTTTAATTATGCTGAGTGATATCCCTCTGGGTTCGACCGATCGCAAATTTGAATT C G A AGGTGfiTACTTTGTGGACACCAA

Μ K H L W F

CTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGCTGGGTCCTGTCCCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCA

GAAGGAAGAGGACCACCGTCGAGGGTCGACCCAGGACAGGGTCCACGTTAACGTCCTCAGCCCGGGT

Hflllvaapswvlsqvqiqesgp

GGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATT

—CCTGACCACTTCGGAAGCCTCTGGGACAGGGAGTGGACGTGACAGAGACCAAGCAGGTAGTCATTAA

OLVKPSETLSLTCTVSGSS I S N

ACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGG

-TGATGACCTCGACCTAGGCCGTCAGGGGTCCCTTCCCTGACCTCACCTAACCCAT^ATAGATAATGCC

TGGAAACACCAAGTACAATCCCTCCCTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGT

ACCTTTGTGGTTCATGTTAGGGAGGGAGTTCTCGGCGCAGTGGTATAGTGTTCTGTGAAGGTTCTCA

Igntkynpslksrvti s q d t $ k s

CAGGTCTCCCTGACGATGAGCTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGT

GTCCAGAGGGACTGCTACTCGAGACACTGGCGACGCCTTAGCCGGCAGATAAAGACACGCTCTCGCA

Q V S L TMSSVTAAESAVYFCARA

Mtol (1331)

CTTGTAGTGGTGGTTACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCtcgacsagcctcca GAACATCACCACCAATGACATAGGAACTGATGACCCCGGTCCCTTGGGACCAGTGGCAGKXTctcggaggt

S C s G G Y C I LOYW6QGT LV TVSRAS

CCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGAC IGTTCCCGGGTAGCCAGAAGGGGGACCGTGGGAGGAGGTTCTCGTGGAGACCCCCGTGTCGCCGGGACCCGACGGACCAGTTCCTGATGAAGGGGCTTGGCCACTG KGPSVFPLAPS8KSTSGGTAAL6CLVKDYFP6PVT

GGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTC c eCCACAGGACCTTCAGTCCGCGGGACTGGTCGCCGCACGTGTGGAAGGGCCGACAGGATGTCAGGAGTCCTGAGATGT^GGGAGTCGTCGCACCACTGGCACGGGAGG

VSWN8GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS

AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACAT —TCGTCGAACCCGTGGGTCTGGATGTAGACGTTGCACTTAGTGTTCGGGTCGTTGTGGTTCCACCTGTTCTCTCAACTCGGGTTTAGAACACTGTTTTGAGTGTGT A

$SLGT(3TY I CNVNHKPSNTKVOKRVEPKSCOKTHT

GCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG

CGGGTGGCACGGGTCGTGGACTTGAGGACCCCCCTGGCAGTCAGAAGGAGAAGGGGGGTTTTGGGTTCCTGTGGGAGTACTAGAGGGCCTGGGGACTCCAGTGTAC

CPPCPAPELLeGPSVFLFPPKPKOTLMISRTPEVTC

CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC gcaccacoacctgcactcggtgcttctgggactccagttcaagttgaccatgcacctgccgcacctccacgtattacggttctgtttcggcgccctcctcgtcatg

VVVDVSHEDPEVKPNWYVDGVEVHNAKTKPREEOY

TACCGTGTGG* ATGGCACACC

AACAGCACGTi TTGTCGTGCATGGC N S T Y R V

；TCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAA< cagtcgcaggagtggcagg/vcgtggtcctgaccgacttaccgttcctcatgttcacgttccagaggt· C K V

V 8VL TVLHQ0

N G K E Y K

ACAAAGCCCTCCCAGCCCCC A TGTTTCGGGAGGGTCGGGGG T A L P A P

TCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTG agctcttttggtagaggtttcggtttcccgtcggggctcttggtgtccacatgtgggacgggggtagggccctcctctactggttcttggtccagtcggactggac iektiskakgoprepqvytlppsreemtknqvsltc

CCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCG71CATCGCCX；TGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGC

GGACCAGTTTCCGAAGATAGGGTCGCTGTAGCGGCACCTCACCCTCTCGTTACCCGTCGGCCTCTTGTTGATGTTCTGGTGCGGAGGGCACGACCTGAGGCTGCCG

LVKGFYPSOIAVEWeSNGQPENNYKTTPPVLDSDG

TCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTCGACAAGAGCAGGTCGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACrACACGC

AGGAAGAAGGAGATATCGTTCGAGTGGCACCTGTTCTCGTCCACCGTCGTCCCCTTGCAGAAGAGTACGAGGCACTACGTACTCCGAGACGTGTTGGTGATGTGCG

SFFLYSKLTVOKSRWQQONVFSCSVMHEALHNHYT

Ap«l (2339)

Orall <2338)

Mwl (2393) Pmel (234S) ：CATCTGTTGTT' GTAGACAACAA；

TGC .CAACAAACG

AGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGTTCTAGAGGGCCCGTTTAAACCCGCTGATCAGCCTCGACTGTGCCTTCTAGTTGCCAGa TCTTCTCGGAGAGGGACAGAGGCCCATTTACTCAAGATCTCCCGGGCAAATTTGGGCGACTAGTCGGAGCTGACACGGAAGATCAACGGTCGG· OKSLSLSPOK γ HC之骨架區4 ( FR4)通常以二個絲胺酸（SS )結束，因此完整之骨架區4應爲W G Q G T L V T V S S(SEQ ID NO: 80) »選殖γ HC恆定區及γ HC可變區之載體中的

Xhol接受位點及該Xhol位點下游的一個額外鹼基提供編 -242 - 201117825 碼此骨架區4之最終胺基酸的最後驗基。然而，原始載體不調整當Xhol位點（CTCGAG，SEQ ID NO:81)被產生且在該Xhol位點下游包含“A”核苷酸所產生之靜默突變，這造成骨架區4末端之胺基酸改變：絲胺酸變成精胺酸（S 變R)之取代存在於所有工作γ重鏈株。因此，完整之骨架區 4爲 WGQGTLVTVSR(SEQIDNO:82)。未來建構物係經產生，其中在Xhol位點下游之鹼基係“C”核苷酸。因此，在選擇性實施態樣中用於選殖γ重鏈可變區序列之Xhol位點的產生係靜默突變，且將骨架區4胺基酸序列恢復成正常之W G Q G T L V T V S S ( SEQ ID NO: 80) 。此對此處所描述之所有M2 γ重鏈株爲真。抗體21Β15 : 抗M2抗體21Β15之κ LC可變區係經選殖爲Hind III至 BsiWl之片段，其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO: 83及

SEQ ID NO: 84編碼：

Hindlli

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGC

TTCGAAGGTGGTACCTGTACTCCCAGGAGCGAGTCGAGGACCCCGAGGACGATGAGACCGAGGCTCCACG

CAGATGTGACATCCAGGTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC

GTCTACACTGTAGGTCCACTGGGTCAGAGGTAGGAGGGACAGACGTAGACATCCTCTGTCTCAGTGGTAG

ACTTGCCGCGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCCCCTA

TGAACGGCGCGCTCAGTCTTGTAAATGTTCATAAATTTAACCATAGTCGTCTCTGGTCCCTTTCGGGGAT

AGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGG

TCCCGGACTAGAGACGACGTAGGCCCAACGTTTCACCCCAGGGTAGTTCCAAGTCACCGTCACCTAGACC

GACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGT

CTGTCTAAAGTGAGAGTGGTAGTGGTCAGACGTTGGACTTCTAAAACGTTGAATGATGACAGTTGTCTCA

BsiWl

TACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGGTGGATATCAAACGTACG

ATGTCAGGGGGAGAGTGAAAGCCGCCTCCCTGGTCCCACCTATAGTTTGCATGC 2 1 B 1 5 κ L C可變區之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之SEQ ID NO: 83上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ^ -243- 201117825 ID NO: 298)所示：

HindtH

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGT momrviaollgllluwlrg

GCCAGATGTGACATCCAGGTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACC

ARCD 1 QVTQSPSSLSASVGDRV T

ATCACTTGCCGCGCGAGTCAGAACATTTACAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAGACCAGGGAAAGCC

I TCRASQNIYKYLNWYQQRPGKA

CCTAAGGGCCTGATCTCTGCTGCATCCGGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGA

P K G L I SAASGLQSGVPSRFSGSG

TCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAA

SGTDFTLTI T S LQPEOFATYYCQ

BsiWI

CAGAGTTACAGTCCCCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAGGGTGGATATCAAACGTACG

QSYSPPLTFGGGTRVD I KRT 21 B1 5 κ LC可變區之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域（CDR序列依卡巴方法定義） VK 前導序列(SEQIDNO:57> FR1 (SEQ ID NO: 58) CDR1 (SEQ ID NO: 59) FR2 (SEQ ID NO: 60) CDR2 (SEQ ID NO： 61) FR3 (SEQ ID NO: 62) CDR3 (SEQ ID NO: 63) FR4 (SEQ ID NO: 64) /c恒定區之起點

MDMRVLAQLLGLLLLWLRGARC DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQNIYKYLN WYQQRPGKAPKGLIS A A S G L Q S

GVPSRFSGSGSGTDFTLTITSLQPEDFATYYr QQSYSPPLT FGGGTRVDIK R T 用於選殖K輕鏈可變區之引子橫跨多變之區且在彼之設計中具有擺動鹼基位置。因此，在骨架區4中可能發生D 或Ε胺基酸。在一些情況中，救援抗體之此位置之胺基酸可能不是在Β細胞中所產製之原始親代胺基酸。在大部分之κ輕鏈中，該位置係Ε。在上述之抗體（21Β15)中，在骨架區 4 中觀察到 D(DIKRT) (SEQ ID NO: 5 44 )。然而，觀察其周圍之胺基酸，這可能是引子產生的結果且可能是人爲現象。源自B細胞之天然抗體在此位置可能具有E。 21B15 γ HC可變區係經選殖爲Hind III至Xho 1之片段 -244- 201117825 ，其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO: 85 (上排）及SEQ ID NO·· 86 (下排）編碼：

Hindlll

AAGCTTCCACCATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGCTGGGTCC

TTCGAAGGTGGTACTTTGTGGACACCAAGAAGGAAGAGGACCACCGTCGAGGGTCGACCCAGG

TGTCCCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCC

ACAGGGTCCACGTTAACGTCCTCAGCCCGGGTCCTGACCACTTCGGAAGCCTCTGGGACAGGG

TCACCTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCCC

AGTGGACGTGACAGAGACCAAGCAGGTAGTCATTAATGATGACCTCGACCTAGGCCGTCAGGG

CAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGGAAACACCAAGTACAATCCCT

GTCCCTTCCCTGACCTCACCTAACCCAAATAGATAATGCCACCTTTGTGGTTCATGTTAGGGA

CCCTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATGA

GGGAGTTCTCGGCGCAGTGGTATAGTGTTCTGTGAAGGTTCTCAGTCCAGAGGGACTGCTACT

GCTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGTT

CGAGACACTGGCGACGCCTTAGCCGGCAGATAAAGACACGCTCTCGCAGAACATCACCACCAA

Xhol

ACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAG

TGACATAGGAACTGATGACCCCGGTCCCTTGGGACCAGTGGCAGAGCTC 21B15 γ HC之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之 SEQ ID NO: 87上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ID NO: 69之殘基1-138)所示：

Hindlll

AAGCTTCCACCATGAAACACCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGCTGGGTC

MKHLWFF LLLVAAPSWV

CTGTCCCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCC

LSQVQLQESGPGLVKPSETLS

CTCACCTGCACTGTCTCTGGTTCGTCCATCAGTAATTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGTCC

LTCTVSGSS I SNYYWSWI RQS

AAACACCAAGTACAATCCC N T K Y N P

CCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTTTATCTATTACGGTGG

PGKGLEWI GF IYYGG

TCCCTCAAGAGCCGCGTCACCATATCACAAGACACTTCCAAGAGTCAGGTCTCCCTGACGATG

SLKSRVT 丨 SQDTSKSQVSL T M

AGCTCTGTGACCGCTGCGGAATCGGCCGTCTATTTCTGTGCGAGAGCGTCTTGTAGTGGTGGT

SSVTAAESAVYFCARASCSGG »i〇l TACTGTATCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAG Y C I uoywgqgtlvtvs 21B15 γ HC之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域（CDR序列依卡巴方法定義）： -245- 201117825 VH前導序列（SEQ丨D NO: 70> FR1 (SEQ ID NO: 71) CDR1 (SEQ ID NO: 72) FR2 (SEQ ID NO: 73) COR2 (SEQ ID NO: 74) FR3 (SEQ ID NO： 75) CDR3 (SEQ ID NO: 76) FR4 (SEQ ID NO: 77)

MKHLWFFLLLVAAPSWVLS

QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGSSIS N Y Y W S

WIRQSPGKGLEWIG

FIYYGGNTKYNPSLKS

RVTISQDTSKSQVSLTMSSVTAAESAVYFCAR

ASCSGGYCILD

YW GQGTLVTVS

YWGQGTLVTVSS 長 FR4 (SEQ ID NO: 266) 抗體 23K12 (對應 TCN-031 ):

抗M2抗體23K12之κ LC可變區係經選殖爲Hind III至 BsiWl之片段（見下），其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO:88(上排）及SEQIDNO:89(下排）編碼： ΗΜΙΙΙ

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGG

TTCGAAGGTGGTACCTGTACTCCCAGGAGCGAGTCGAGGACCCCGAGGACGATGAGACCGAGGCTCC

TGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTC

ACGGTCTACACTGTAGGTCTACTGGGTCAGAGGTAGGAGGGACAGACGTAGACATCCTCTGTCTCAG

ACCATCACTTGCCGGACAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

TGGTAGTGAACGGCCTGTTCAGTCTCGTAATCGTCGATAAATTTAACCATAGTCGTCTTTGGTCCCT

AAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGG

TTCGGGGATTTGAGGACTAGATACGACGTAGGTCAAACGTTTCACCCCAGGGTAGTTCCAAGTCACC

CAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACCTAC

GTCACCTAGACCCTGTCTAAAGTGAGAGTGGTAGTCGCCAGACGTTGGACTTCTAAAACGTTGGATG

BsfWI

TACTGTCAACAGAGTTACAGTATGCCTGCCTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGTACG

ATGACAGTTGTCTCAATGTCATACGGACGGAAACCGGTCCCCTGGTTCGACCTCTAGTTTGCATGC 23K12 κ LC可變區之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之SEQ ID NO: 90上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ID NO: 9 1)所示：

Hindlll

AAGCTTCCACCATGGACATGAGGGTCCTCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGG

MOMRVLAQLLGLLLLWURQ

TGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTC

A R C D I QMTQ6PSSL8ASVG0RV

ACCATCACTTGCCGGACAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA

T I TCRTSQSISSYLNWYQQKPG

AAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGG

KAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSG

CAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACCTAC

BsiWl

TACTGTCAACAGAGTTACAGTATGCCTGCCTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGTACG -246- 201117825 23KI2 κ LC可變區之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域（CDR序列依卡巴方法定義） VK 前導序列（SEQ ID NO: 57) FR1 (SEQ ID NO: 58) CDR1 (SEQ ID NO： 92) FR2 (SEQ ID NO; 93) CDR2 (SEQ ID NO: 94) FR3 (SEQ ID NO: 95) CDR3 (SEQ ID NO: 96) FR4 (SEQ ID NO: 114) « LC恆定區之起點

MDMRVLAQLLGLLLLWLRGARC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RTSQSISSYLN WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQSGVPSRF

SGSGSGTDFTLT 丨 SGLQPEDFATYYC QQSYSMPA FGQGTKLEIK RJ：

23K12 γ HC可變區係經選殖爲Hind III至Xho 1之片段，其係由下列多核苷酸序列SEQ ID NO: 97 (上排）及SEQ ID NO: 98 (下排）編碼：

Hindlil

AAGCTTCCACCATGGAGTTGGGGCTGTGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGT

TTCGAAGGTGGTACCTCAACCCCGACACGACCCAAAAGGAACAACGATAAAATTTTCCACAGGTCA

GTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAATCTCCT

CACTCCACGTCGACCACCTCAGACCCCCTCCGAACCAGGTCGGACCCCCCAGGGACTCTTAGAGGA

GTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCAACTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGG

CACGTCGGAGACCTAAGTGGCAGTCATCGTTGATGTACTCAACCCAGGCGGTCCGAGGTCCCTTCC

GGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCA

CCGACCTCACCCAGAGTCAATAAATATCACCACCATCGTGTATGATGCGTCTGAGGCACTTCCCGT

GATTCTCCTTCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACAGTGTTTCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCG

CTAAGAGGAAGAGGTCTCTGTTGAGGTTCTTGTGTCACAAAGAAGTTTACTTGTCGGACTCTCGGC

AGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATGTCTGAGCAGGATGCGGGGTTACGGTTTAGACGTCT

TCCTGTGCCGACACATAATGACACGCTCTACAGACTCGTCCTACGCCCCAATGCCAAATCTGCAGA )4>d

GGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAG

CCCCGGTTCCCTGGTGCCAGTGGCAGAGCTC 23K12 γ HC可變區之轉譯係由下列之多核苷酸序列（見上之SEQ ID NO: 99上排）及胺基酸序列（以下對應SEQ ID NO: 100 )所示：

S -247- 201117825

Hindlll

AAGCTTCCACCATGGAGTTGGGGCTGTGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATTTTAAAAGGTGTCCAG

MELGLCWVFLVAI LKGVQ

TGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGAATCTCC

CEVQLVeSGGGLVQPGGS L R I S

TGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCAACTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAG

CAASGF TVSSNYMSWVRQAPGK

GGGCTGGAGTGGGTCTCAGTTATTTATAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGC glewvsvi ysggstyyadsvkg

AGATTCTCCTTCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACAGTGTTTCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCC

RF SFSRONSKNTVF L Q Μ N S L R A

GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATGTCTGAGCAGGATGCGGGGTTACGGTTTAGACGTC

EOTAVYYCARCLSRMRGYGLOV

Miai

TGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAG

WGQGTTVTVS 23K12 γ HC可變區之胺基酸序列係如下示，並列出特定結構域（CDR序列依卡巴方法定義） VH 前導序列（SEQ ID NO: 101) FR1 (SEQ ID NO： 102) CDR1 (SEQ ID NO: 103) FR2 (SEQ ID NO: 104) CDR2 (SEQ ID NO: 105)

MELGLCWVFLVAILKGVQC

EVQLVESGGGLVQPGGSLRISCAASGFTVS S N Y M S

WVRQAPGKGLEWVS

VIYSGGSTYYADSVK GRFSFSRDNSKNTVFLQMNSLRAEDTAVYYCAR FR3 (SEQ ID NO： 106)

CLSRMRGYGLDV WGQGTTVTVSWGQGTTVTVSS CDR3 (SEQ ID NO: 107) FR4 (SEQ ID NO: 108)長 FR4 (SEQ ID NO: 111) 實施例3 :鑑別保守性抗體可變區如下所示，三種抗體之κ輕鏈及γ重鏈可變區之胺基酸序列係經排比以鑑別保守性區域及殘基。該三株抗體之κ LC可變區的胺基酸序列排比（按出現順序分別爲SEQ ID NO: 673至675): •248- 201117825

“ 二 - im rJi -rt tr. >J G rJi m m 3 j. 'JL ；-·. G- «, 二 i- a. £L 3, V} Λ ΙΟ < < < 〇〇 O' Cr O a u uc a 二： r-5 -4 Ά — r-· 二〇 o Λ W5 0 > M· A λ s« «<► in* ίΛ- o o Ο 一 — 一 *·— •y Cf 〇 — - a y o cy - -2 - F— u υ υ >. >- >- 二 H - « (S? K sd ci i ¥ < < < 在 £ 一 — *™ o σ μ 二 -i r- — 5 IS3 a ί< a： > >- > > > rJ 5；' t''* -j «! u u X/i Λ 3¾ i/3 a： u rS Sc V r- rJL· 〇 i—» K 一二 m — ·"· r‘ 5¾ X/i Ο 0 •mi IM«« 尤 i£i C? 〇 Ο 0 a 二 Zf c/ C， Λ 'J> Ο 0 一 Ρ-ΐ vvi Λ iA ilr « 一 tim - o ο 〇 <, < - 1¾ s£, r- ；— < -ί is Λ ’fi Z*i 二一' U 2- ¢- e ϋ. iin ο σ ·»» — > > > % Ξ: < < < -. *·* - 3 in 1Λ - h- — 5¾ W3 :一 - 卜 > > > > > > as s« r>t C-' wC ίΛ ，，i ^¢. si si •mr. -4 D 〇 Cr % : C p (Λ 0> o 〇 ·， ps - CJ o y?. U: •<J Λ 2 i > > > < < < >- > >- 严 A. Λ ✓4 < < < 卜 > >* η V2 !Λ < < <. JZ fi Η- Lv·* ；M < < < J-. STi ai — - - C < *Λ Γ- <Ti ir- r» -y Γ- P 卜 B 卜 n· 9， s i- s f a. Μ s Z c •节 B 万 c *2 v P c z a S «τ· s 二 .2 — r— *» S ,Μί ur, == 0C « >§ fH =2 5洋 J | E — $ c c： 5s 1¾ —^ S ΛΚ IT, % B .*«·— *— r4 Is f* tx |〇 fi L· 5 X: i: ^ St 1 I g r— sa S r：i 1¾

S -249 201117825 該三株抗體之γ HC可變區的胺基酸序列排比（按出現順序分別爲SEQ ID NO: 676至678 ):

8110及21B15來自二個不同的捐贈者，但是它們具有 -250- 201117825 完全相同之γ重鏈，而κ輕鏈僅在骨架區1之位置4的1個胺基酸不同（胺基酸Μ與V，見上）（不包括κ輕鏈之骨架區 4中的D與Ε擺動位置）。抗體可變區之序列比較顯示8ΠΟ之重鏈係源自IgHV4 種系序列且該輕鏈係源自IgKV 1種系序列。抗體可變區之序列比較顯示21B15之重鏈係源自 IgHV4種系序列且該輕鏈係源自IgKVl種系序列。 φ 抗體可變區之序列比較顯示23K12之重鏈係源自

IgHV3種系序列且該輕鏈係源自IgKVl種系序列。實施例4:產製及特徵化M2抗體上述抗體藉由於293 PEAK細胞中較大規模之過渡性轉染以數毫克之量產製。使用未經純化之抗體粗上清液以在 ELISA板上檢測抗體與流感病毒A/Puerto Rico/8/1 932 ( PR8 )之結合，並與亦藉由大規模過渡性轉染產製之對照 φ 抗體14C2之結合比較。該等抗-M2重組人單株抗體與流感病毒結合，但是對照抗體則否（圖9 )。亦測試抗體與經PR8病毒感染之MDCK細胞之結合（圖1〇 )。對照抗體14C2及三種抗M2e抗體：8110、21B15 及23K12均顯示與經PR8感染之細胞表面上所表現之M2蛋白專一性地結合。未經感染之細胞上未觀察到結合。利用蛋白A管柱自上清液純化抗體。使用濃度爲每毫升1微克之經純化之抗體進行FACS分析，以測定該等抗體與細胞表面上表現M2蛋白之過渡性轉染293 PEAK細胞之 -251 - 201117825 結合。測量該等抗體與mock轉染細胞及經流感亞型H3N2 、A/Vietnam/1 203/2004 ( VN1 203 )或 A/Hong Kong/ 483/1997 (HK4 83) M2蛋白過渡性轉染之細胞的結合。抗體14C2被用來作爲陽性對照。未經染色及僅二級抗體之對照有助於決定背景値。三株抗體均被觀察到對於經M2蛋白轉染之細胞顯示專一性染色。另外，三株抗體均與高致病性毒株 A/Vietnam/1203/2004 及 A/Hong Kong/483/1997 M2蛋白高度結合，然而陽性對照14C2與H3N2 M2蛋白高度結合，與A/Vietnam/1 203/2004 M2蛋白微弱結合及不與 A/Hong Kong/483/1997 M2蛋白結合。見圖 11。抗體21B15、23K12及8110與穩定表現M2蛋白之293-HEK細胞表面結合，但不與經載體轉染之細胞結合（見圖 1)。此外，這些抗體之結合不被5毫克/毫升24聚體M2肽之存在所競爭，然而拮抗線性M2肽所產製之對照嵌合鼠V 區/人IgGlKl4C2抗體（hul4C2)被M2肽完全抑制（見圖1 )。這些資料證實，該等抗體與存在於細胞上所表現或病毒表面上之M2e的構型表位結合，而非線性M2e肽。實施例5:人抗-流感單株抗體與病毒之結合經UV-不活化之A型流感病毒（A/PR/8/34 )(應用生物技術（Applied Biotechnologies)公司）係以1.2微克/毫升被接種於每孔包含25微升PBS之384孔MaxiSorp板（紐克 (Nunc)公司）並於4 °C隔夜培養。該板接著以PBS清洗三次，每孔加入50微升含1%脫脂奶粉之PBS封閉，接著於室 -252- 201117825 溫中培養1小時。在第二次p B s清洗後，按所示濃度加入三次單株抗體，於室溫中培養該板1小時。經另一次P B S清洗後，在每孔加入25微升與辣根過氧化酶（HRP )共軛之羊抗-人 IgG Fc(皮爾斯（Pierce)公司）之 1/5000 PBS/1 % 乳稀釋液，使該板靜置於室溫中1小時。在最後一次PBS清洗後，每孔加入25微升之HRP受質i-StepTM Ultra-TMB-ELISA (皮爾斯公司），在室溫中之暗處進行反應。該測定以每孔25微升之IN H2S04停止，在SpectroMax Plus孔盤讀取儀上讀取450奈米之吸光値（A450 )。資料經正常化至10微克/毫升之單株抗體811〇結合之吸光値。結果顯示於圖2A及2B。實施例6:人抗-流感單株抗體與全長M2變異體之結合 M2變異體（包括該些在活體內具有高病原性表現型者 )係經選擇以進行分析。序列見圖3 A。 M2 cDNA建構物被過渡性轉染至HEK293細胞並經以下分析：爲了以F A C S分析過渡性轉染細胞’用〇 . 5毫升之細胞解離緩衝液（英維特基（Invitr〇gen )公司）處理1 0 公分組織培養盤上之細胞並加以收集。以含有1 % FBS、 0.2% NaN3 ( FACS緩衝液）之PBS清洗細胞，並將細胞重懸於0.6毫升添加100微克/毫升兔IgG之FACS緩衝液中。各轉染株係與所示之1微克/毫升單株抗體混合於〇·2毫升 FACS緩衝液中，每樣本中含有5 X 1〇5至1〇6個細胞。以 F A C S緩衝液清洗細胞三次，將各樣本重懸於0 · 1毫升包含1 -253- 201117825 微克/毫升alexafluor(AF) 647-抗人IgG H&L (英維特基公司）之緩衝液中。再次清洗細胞，在FACS Can to儀（貝克頓迪更生（Becton-Dickenson )公司）上進行流式細胞分析。該資料係表現爲M2-D20過渡轉染細胞之平均螢光百分比。變異體結合之資料代表2個試驗。丙胺酸突變之資料係來自3個不同試驗之平均讀數及標準誤。結果顯示於圖3B及3C。實施例7 :丙胺酸篩選突變形成以評估M2結合爲了評估抗體結合位置，以丙胺酸取代如定點突變形成所示之各個胺基酸位置。 M2 cDNA建構物被過渡性轉染至HEK293細胞，並如實施例6所述進行分析。結果顯示於圖4A及4B。圖8顯示該表位係位於M2多肽之胺基端的高度保守區。如圖4A、4B 及圖8所示，該表位包括M2多肽之位置2的絲胺酸、位置5 的蘇胺酸及位置6的麩胺酸。實施例8 :表位封閉爲了決定單株抗體8110及23K12是否與相同位置結合，代表流感毒株A/HK/483/ 1 997序列之M2蛋白被穩定地表現於CHO (中國倉鼠卵巢）細胞系DG44。細胞係經細胞解離緩衝液（英維特基公司）處理及收集。以含有1 % FBS、 0.2% NaN3(FACS緩衝液）之PBS清洗細胞，並將細胞以 1〇7細胞/毫升重懸於添加100微克/毫升兔IgG之FACS緩衝 -254- 201117825 液中。細胞與1 〇微克/毫升之單株抗體（或2N9對照）於 4°C預先結合1小時，接著以FACS緩衝液清洗。經直接共軛之 AF647-8I10 或 AF647-23K12 (以 AlexaFluor® 647 蛋白標記套組（英維特基公司）標示）接著以1微克/毫升被用於染色3個預先封閉之細胞樣本（每個樣本含106個細胞）。流式細胞分析如前述利用FACS Canto儀進行。資料係來自3個不同試驗之平均讀數及標準誤。結果顯示於圖5。實施例9 :人抗-流感單株抗體與M2變異體及經截短之M2 肽之結合單株抗體8il0及23K12與其他M2肽變異體之交叉反應係以ELIS A分析。肽序列係顯示於圖6A及6B。此外，類似之ELIS A試驗係用於決定與M2截短肽之結合活性。簡言之，各肽係以2微克/毫升被包覆於每孔包含25微升PBS緩衝液之384孔平底盤（紐克（Nunc)公司）並於 φ 4°C隔夜培養。清洗該板三次，並於室溫中以1%奶粉/PBS 封閉1小時。經過三次清洗後，加入單株抗體滴定液並於室溫中培養1小時。清洗三次後，在每孔加入經稀釋之 HRP共軛之羊抗-人免疫球蛋白FC (皮爾斯公司（Pierce) )。在室溫中培養該盤1小時，並清洗三次。每孔加入2 5 微升之l-StepTM Ultra-TMB-E LISA (皮爾斯公司），在室溫中之暗處進行反應。該測定以每孔25微升之IN H2S04 停止，在SpectroMax Plus孔盤讀取儀上讀取450奈米之吸光値（A450 )。結果顯示於圖6A及6B。 -255- 201117825 實施例ι〇:活體內評估人抗-流感單株抗體防止致死性病毒攻毒之能力測試抗體2 3 Κ 1 2及8 11 0保護小鼠不受高致病性禽流感毒株之致死性病毒攻毒之能力。 BALB/c母鼠被隨機分配至每組10隻動物之5組中。在感染前一天（第-1(負1)天）及感染後二天（第+2 (正2 )天），經腹腔內注射給予200微升200微克之抗體。第0 (零）天，經鼻腔給予30微升體積之大約LD90 (致死劑量 90)之A/Vietnam/1 203/04流感病毒。從感染後第1天至第 28天觀察存活率。結果顯示於圖7。實施例 11 : M2 抗體 TCN-032 ( 8110) 、21B15、TCN-031 ( 23K12) 、 3241_G23 、 3244_I10 、 3243_J07 、 3259_J21 、 3245_0 1 9、3244_H04、313 6_G05、3252_C 1 3、3 2 5 5_J06 、3420_I23、3139_P23、3248_P18、3 2 5 3_P10、3 260_D 1 9 、3 3 62_B 1 1 及 3 242_P05之特徵

FACS 全長 M2 cDNA(A/Hong Kong/483/97)係經合成（布盧赫倫科技（Blue Heron Technology))及選殖至質體載體pcDNA3.1，該載體接著利用Lipofectamine (英維特基公司）被轉染至CHO細胞以產生穩定之CHO-HK M2·表現細胞。以抗-M2單株抗體群而言，使用20微升來自各種lgG 重鏈及輕鏈之組合的過渡性轉染之上清液樣本以染色該 -256- 201117825 CHO-HK M2穩定細胞系。利用經Alexafluor 647-共轭之山羊抗-人IgG H&L抗體（英維特基公司）使在活細胞上經結合之抗-M2單株抗體被看見。以FACSCanto儀進行流式細胞試驗，並以隨附之FACSDiva軟體（貝克頓迪更生（ Becton-Dickenson )公司）分析。

ELISA

以β-丙內醋（先進生物科技（Advanced Biotechnologies, Inc.))不活化之經純化之A型流感病毒 (A/Puerto Rico/8/34)係經生物素基化（EZ-Link 磺基-NHS-LC-生物素，皮爾斯（Pierce)公司），並於4。(：吸附 16小時至預先包覆中性抗生物素蛋白（皮爾斯公司）之含 25微升PBS之3 8 4-孔盤。以於PBS中之BSA封閉孔盤，來自各種IgG重鏈及輕鏈之組合的過渡性轉染物之上清液樣本被添加至最終1:5稀釋，接著添加經HRP-共軛之山羊抗-人 φ Fc抗體（皮爾斯），並以TMB受質（賽默飛世爾（ ThermoFisher))顯色。此分析之結果係顯示於下表2。 -257- 201117825 表2 FACS Virus ELISA OD A4so Sequence ID M2-HK Transfection no. BCC well ID Gamma Light MFI 322 3241_G23 G4_005 Kl—004 1697 3.02 352 3244J10 G4_007 K2_006 434 3.01 339 3243J07 G4_007 Kl_007 131 2.94 336 3259J21 G4_005 K2_005 1673 2.40 348 3245_019 G3_004 Kl_001 919 3.51 345 3244_H04 G3—003 Kl_006 963 3.31 346 Pos Cont (HC) Pos Cont (LC) 754 2.69 347 Neg Cont (HC) Neg Cont (LC) 11 0.15 374 3136一GOS G4—007 Kl_007 109 ND 386 3252_C13 G4_013 Kl_002 449 ND 390 3255_J06 G4_013 K2_007 442 ND 400 3420J23 G4_004 Kl_003 112 ND 432 3139_P23 G4—016 Kl_007a 110 1.02 412 3248_P18 G4_009 K1J)06 967 0.56 413 3253_P10 G4_007 K1一004 43 0.50 434 3260J)19 G3_004a K2_001 846 2.46 439 3362_B11 G4_010a Kl—007 218 1.83 408 3242_P05 G3_005 K2一004 596 0.50 451 Pos Cont (HC) Pos Cont (LC) 1083 1.87 452 Neg Cont (HC) Neg Cont {LC) 6 0.05 陽性對照：含單株抗體8110之IgG重鏈及輕鏈組合之過渡性轉染之上清液陰性對照：含單株抗體2N9之IgG重鏈及輕鏈組合之過渡性轉染之上清液 MFI=平均螢光強度實施例12:人抗體顯示在人及非人A型流感病毒之間具高度保守性之保護性表位流感仍然是世界各地嚴重的公衛威脅。可用的疫苗及抗病毒劑提供防止感染之保護。然而，由於流感基因組之可塑性造成持續出現新的病毒株，使得每年必須重新調製疫苗抗原，而病毒對抗病毒劑之抗藥性快速地出現並在傳播之病毒族群中變得根深蒂固。此外，新的大流行毒株之傳播難以被控制，因爲設計及製造有效疫苗需要時間。以高度保守性病毒表位爲目標之單株抗體可能提供選擇性保護模式。我們在此處描述源自健康人個體之IgG +記憶B細胞之單株抗體群的分離，該等單株抗體辨識在流感基質2 蛋白之胞外域 M2e中先前未知之構型表位。此抗體結合 -258- 201117825 區在A型流感病毒具高度保守性，幾乎存在於到目前爲止檢測之所有毒株，包括主要感染鳥類及豬之高度致病性病毒及20〇9年之豬來源之H1N1大流行毒株（S-OIV)。另外，這些人抗-M2e單株抗體保護小鼠免受H5N1或H1N1流感病毒之致死性攻毒。這些結果顯示，病毒M2e可在人誘發廣泛交叉反應性及保護性抗體。因此，這些人抗體之重組形式可能提供有效之治療劑以預防廣譜 A型流感毒株 ^ 之感染。介紹季節性流感流行每年在美國造成超過200,000人住院，據估在全世界造成500,000人死亡（1)。大部分人的免疫系統僅對季節性毒株提供部分之保護，因爲病毒基因組不斷出現點突變導致稱爲抗原漂移之結構變異性。大流行毒株遭遇之免疫抵抗甚至更少，因爲不同病毒之間的基因 % 組重組事件導致病毒抗原決定簇更劇烈的轉換。因此，大流行流感具有造成廣泛疾病、死亡及經濟崩潰之可能。疫苗及抗病毒劑可用於對付流感流行及大流行之威脅。然而，流感疫苗之毒株組成物必須在每年的流感季節發生之前決定，事先預測哪一種毒株將是主要毒株是困難的。另外，逃避疫苗誘導之保護性免疫反應的毒株出現地相當快，通常導致無效之保護（2)。抗病毒劑包括抑制病毒蛋白神經胺酸苷酶（NA)之功能的奧斯他偉（oseltamivir)及札那米韋（zanamivir)，及抑制病毒M2蛋白之離子通道 -259- 201117825 功能之金剛院類（adamantanes) (3，4)。抗病毒劑對敏感性病毒株有效，但是病毒抗藥性可快速地發生，可能會使這些藥物無效。在2008至2009年美國流感季節中，幾乎 100%經檢測之季節性H1N1或H3N2流感分離株分別對奧斯他偉或金剛烷抗病毒劑具抗藥性（CDC流感調查： www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly23.htm )° 利用抗-流感抗體之被動性免疫治療代表預防或治療病毒感染之另類模式。利用此種方式之證據可回溯至約 1 〇〇年前，1 9 1 8年流感大流行期間所使用之被動血清轉移獲得若干成功（5 )。雖然抗-流感單株抗體（niAbs )因爲流感病毒之抗原異質性而提供通常很窄之保護範圍，有些硏究小組最近報告與病毒血球凝集素（HA )之柄區域內之保守性表位結合之保護性單株抗體（6，7，8，44)。但是這些表位似乎侷限在流感病毒之一個亞型，因此無法預期這些抗-Η A單株抗體可提供對抗H3及H7亞型病毒之保護作用。這些病毒中，前者包含在人傳播之毒株的重要成份 (9)，而後者包括造成人死亡之高度致病性禽毒株（1〇, 34 )= 在流感病毒表面存在的三種抗體目標之中，病毒M2蛋白之胞外域（M2e)遠較HA或NA更高度保守，這使其成爲具廣泛保護性單株抗體之適合目標。拮抗M2e之單株抗體已被顯示在活體內具保護性（11-13，40, 43) ’有些硏究小組已經證實基於之疫苗策略提供對抗感染之保護 -260- 201117825 (1 4- 1 9 )。在這些情況中，經純化之M2蛋白或衍生自 M2 e序列之肽被用來作爲在動物中產製抗-M2e抗體之免疫原或作爲疫苗候選物。在本試驗中，我們從人B細胞直接分離與病毒顆粒及經病毒感染之細胞上所展示之M2蛋白結合之單株抗體。另外，我們證實這些抗體保護小鼠免於致死之A型流感病毒攻毒，且這些抗體可辨識源自廣泛之人及動物 A型流感病毒分離株之M2變異體。這些特性之組合可能增進該等抗體於預防及治療A型流感病毒感染之用途。結果及討論自人B細胞分離抗-M2e單株抗體家族。繁天然流感感染之體液免疫反應，我們自M2e-血清陽性個體之IgG +記憶B細胞分離抗體。來自140名健康美國成年捐贈者之血清樣本係經測試與經病毒M2基因（源自A/Fort φ Worth/50 H1N1 )轉染之HEK293細胞表面所表現之M2e的反應性。源自23名M2e血清陽性個體中之5位的IgG +記憶B 細胞係經使彼等增生及分化成IgG分泌型漿細胞之條件下培養。以IgG與細胞表面M2e之反應性篩選 B細胞培養孔槽，從17個陽性孔槽利用RT-PCR救援免疫球蛋白重鏈及輕鏈之可變區（VH及VL )基因，將之納入人IgGl恆定區背景以供重組表現及純化。該17個抗M2e單株抗體中之15 個的VH及VL序列群集成二個相關之群（表3 ) ( IMGT® ’ 國際 ImMunoGeneTics資訊系統 ®，得自 www.imgt.org)。 -261 - 201117825 A群分配之種系VH基因區段係IGHV4- 59*01，然而在B群中，該種系基因區段係IGHV3-66*01。該二個關係較遠之單株抗體62B11及41G23(C群）利用種系V基因區段 IGHV4-31*03，其與A群之種系V基因區段IG Η V 4 - 5 9 * 0 1只有5個胺基酸殘基差異。所有這些單株抗體利用相同之輕鏈V基因 IGKV1-39*01或彼之等位基因 IGKV1D-39*01，並顯示該種系重鏈或輕鏈序列之體細胞超突變（圖12)。競爭性結合試驗顯示所有這些人單株抗體似乎與中國倉鼠卵巢細胞（CHO )表面所表現之天然M2e上的類似位置結合（圖13)。我們從A及B群中各選出一個單株抗體加以進 —步特徵化，分別稱爲TCN-031及TCN-032。 -262- 201117825 表3.人抗-M2e抗體之免疫球蛋白基因區段使用。重鏈種系基因區段

mAb 可變區多變區連接區 TCN-032 )GHV4*59*01 i6HD2-15*01 tGHI4*02 43J7 IGHV4 初*07 I6H01-26*01 I6HJ4*02 53P1Q K5HV4-59*07 I6HD1*26*01 I6HJ4*02 44110 l6HV4-59*07 I6HD1-26*01 I6HI4*Q2 55)6 Ι6Ην4-59·01 I6HD^18*01 IGHI4*02 < 52C13 I6HV4-59*01 IGHD5-1S*01 IGHI4*0Z 39P23 )GHV4-S9*0X I6HD 备 23,01 IGHI4*01 36G5 K3HV4*59*01 16HD2-8*01 I6HJ6*04 48P18 IGHV4-59*01 IGH02-1S*01 I6HJ6*02 S3121 IGHV4-59*01 IGHD2-15*01 tGH)6*D2 2023 I6HV4-59^01 IGHD6-6*01 I6HJ6*02 雔 62BU IGHV4-3a*03 IGHD4-2B*01 f6H16*02(a) U 41G23 IGHV4-31*03 I6HD3>16*01 IGHI6*02 TCN-031 I6HV3秘01 I6HD3*10*01 I6HJ3*01 雔 44H4 IGHV3-66*01 Cannot assign IGHJ6*02 PQ 45019 IGHV3-66*01 Cannot assign IGHi&*02 60D19 IGHV3-66^01 Cannot assien I6HJ6*02 輕鏈種系基因區段可變區連接區 161^-39*01, orl6KVlD-39*01 I 坪04*01

IGKVl-39*^ orfGKVip-39*01 IGKJ2*0X IGKV1-39*% or fGKtf 10-39*01 16102*01 ISCV1 ^9*01. orlGKVlD-39*01 \mi*0i IGKV1-39*01, οτΙ6ΚνΜ)-39·01 丨 6KJ5*01 (Gm-39*01, or IGKV1D-39*01 (GKiS*01 13^-39*01, or I6KV1D-39*01 IGKJ1*01 fGKVl-39*01,0TIGICV1D-39*Q1 IGf03*01 16X^-39*01, 〇TIGKV1D-39*01 16)04*01 IGKVl^OI* 6rlGKVlD-39*01 1004*01 (QCV1-39*Q1, 〇TlGieV10-39*01 IGKJ5*01 IGKV1-39*01« 〇rlGKVlD-39*01 !GK)5*01 IGKVl-39*Qlv or 1610^10-39*01 IGKJ5*01 IGKV1-39*01, or I6KV1D-39*01 1002*01 IGKV1 39*01, or IGKV1D-39*01 I6KJ5*01 IGICVl *39*01, or IGKV10-39*01 I6KJS*01 I6KV1-39*01, or 丨 GKV1D-39*01 lGKi2*01 各mAb重鏈及輕鏈之參考序列係利用IMGT/V-QUEST分析以測定基因使用。與流感病毒表面之高親和性結合。Ί(ΖΝ-03 2二者以高親合力與Η1Ν1病毒（A/Puerto Rico/8/34)直接結合，一半最大結合約爲100奈克/毫升（圖14a )。自 TCN-031及TCN-032製備之Fab片段分別以14及3 nM之親和性（KD )與病毒結合，由表面電漿共振測定（表4 )。該等人單株抗體不與對應H1N1病毒（A/Fort Worth/1/50)之 M2e結構域之23個胺基酸合成肽明顯地結合（圖14b )。鼠 s -263- 201117825 抗-M2e單株抗體14<：2之嵌合性衍生物（chl4C2)原本係以經純化之M2免疫接種產製（20)，其展現與在人單株抗體所觀察到相反的行爲，也就是不與病毒結合但與經分離之23聚體M2e肽高度結合，與肽之一半最大結合爲10奈克/ 毫升（圖14a及14b)。有趣的是，人單株抗體及chl4C2皆以類似之親合力與經H1N1病毒（A/Puerto Rico/8/34)感染之馬達氏（Madin-Darby )犬腎細胞（MDCK )的表面結合（圖14c)。因此看來，由人抗-M2e單株抗體所辨識之病毒表位係可接近地存在病毒及經感染之細胞二者表面，然而由chi 4C2所結合之表位僅存在於經感染之細胞表面。我們觀察到人抗-M2 e單株抗體不與源自M2e之固定合成肽明顯地結合，另外該等肽不與在哺乳動物細胞表面所表現之M2e競爭與該等抗體之結合（圖14d)，此支持在M2e表位內之二級結構對於人抗體之結合是重要的之想法。 chl4C2與固定在塑膠上之肽結合顯示較高級之結構對於此單株抗體之結合是較不重要的。表4.抗-M2e Fab片段對流感病毒之親和性。

Fab ka (Μ.1、-1) I kd (s'1) | KD

ltN-032 7.4 eS 2.3 e-3 3；2nM 對H5N1及H1N1病毒致死性攻毒之保護。散奶檢測人抗-M2e單株抗體TCN-031及TCN-032於小鼠流感感染之致死性攻毒模型中之保護效力。動物經5 X LD5Q單位之高致病性H5N1病毒（A/Vietnam/1203/04 )之鼻內攻毒，在病毒攻毒後一天開始治療時，二種人單株抗體皆具保護 -264- 201117825 性。相反地，接受亞型相符之不相關對照單株抗體2N9 ( 其以人細胞巨大病毒gB之gpl 16部分之AD2表位爲目標）或載具對照之類似治療配方治療之小鼠受保護之程度較低或甚至完全不受保護，以人單株抗體治療之小鼠導致70-8 0%之存活率，對照單株抗體導致20%之存活率及載具存活率0% (圖15a)。抗-M2e單株抗體chl4C2在此模型不授予實質保護作用（存活率20% ;圖15a)，雖然此單株抗 φ 體已經顯示可減少經其他流感病毒毒株感染之小鼠的肺中之病毒力價（40)。所有動物（包括在TCN-031及TCN-〇32治療組中之動物）在感染後4至8天出現體重減輕，接著存活動物之體重逐漸增加至第1 4天試驗結束（圖1 5b ) ，這顯示人抗-M2 e單株抗體所提供之保護係藉由減少感染之嚴重性或程度而非完全預防感染。事實上，在各治療世代中，來自額外動物之肺、腦及肝組織的免疫組織學及病毒載量分析之結果，與經人抗-M2 e單株抗體治療之動物中 φ 減少病毒從肺傳播至腦及可能地肝之結果一致，但與 chi 4C2或該亞型相符對照單株抗體2N9之結果不同。然而，人抗-M2 e單株抗體相較於對照單株抗體對肺中病毒載量之影響較爲輕微（分別爲表5及圖16)。爲了檢測人抗-M2 e單株抗體所提供之保護是否反映彼等之廣泛的結合行爲，我們利用相當不同之Η 1 N 1病毒 A/Puerto Rico/8/3 4之小鼠適應分離株進行類似之活體內攻毒試驗。1 00%經PB S治療或亞型相符對照抗體治療之小鼠被此病毒殺死，然而大部分經人抗- M2e單株抗體TCN-031 -265- 201117825 及TCN-032治療之動物存活（60% ;圖15c )。經chl4C2治療之小鼠對此病毒提供與人抗-M2 e單株抗體類似之存活好處（圖1 5 c )。在感染期間各治療組之體重變化以及隨後之體重回復遵循類似經H5N 1病毒感染之小鼠的模式（圖 1 5d )。人抗-M2 e單株抗體及chi 4C2與細胞表面表現之源自 A/Vietnam/1203/04 及 A/Puerto Rico/8/34 病毒之 M2e 結合（圖19b，表6)，並與經A/Puerto Rico/8/34感染之細胞結合 (圖14c.)。抗體媒介性保護之機制可包括藉由抗體依賴性細胞媒介性細胞毒性或補體依賴性細胞毒性殺死經感染之宿主細胞（1 1, 21 )。我們發現人抗-M2e單株抗體及 ch 14 C2具有該二種機制之活體外證據（圖17及6 )。經高致病性禽病毒 A/Vietnam/1203/04相較於 A/Puerto Rico/8/34之攻毒後，在人抗-M2e單株抗體所觀察到之相較於chi 4C2增強之活體內保護的原因，可能是因爲該人單株抗體與病毒直接結合之獨特能力，而chi 4C2似乎不與流感病毒粒子結合（圖14a)。與病毒結合之抗體的保護作用可預期地包括諸如抗體依賴性病毒溶解（2 2 )及經由宿主細胞調理吞噬之廓清機制（23) »這些機制當中有些需要抗體與宿主 Fc受體之間有效地交互作用。在我們的小鼠攻毒試驗中，所有被檢測之單株抗體皆具有人恆定區 ;但是其他試驗已顯示人抗體可與鼠 Fc受體高度交互作用（24)。 -266- 201117825 表5.在H5N1 A/Vietnam/1203/04 攻毒後，經抗-M2e單株抗體TCN-031 及TCN-032治療之小鼠的肺、肝及腦之病理評估。

Organs Mouse TCN-031 TCN-032 2N9 CH14C2 PBS

2 ♦+/♦+

3 -l· 士 +/♦+/♦+♦/♦♦+ ♦♦/♦♦♦

2 + -A +/♦ +/U

在所有經病毒攻毒之小鼠的肺檢測病理變化及病毒抗原。所有組別的小鼠具有類似之肺病灶，不過TCN-031及TCN-032組之小鼠的肺有較少病毒抗原表現之傾向。在腦及肝中，TCN-31組之小鼠未偵測到病灶，而TCN-032組的三隻小鼠中只有一隻顯示腦中有病毒抗原的一些證據。病理變化/病毒抗原：+++嚴重/大量，++中度/中等，+輕度/少量，土罕見少，-未觀察到膽性。

267- 201117825 表6 u_ 1»

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上方之M2e序列源自A/Brevig Mission/1/18 (H1N1)，係作爲排比43個野生型變異體;tM2胞外域胺基酸1-23之參照序列。灰色框表示與該參照序列一致之胺基酸，白色框係胺基酸取代突變。此非一致性序列之表（除HK、VN及D20以外）係源自參考文獻11及27所使用之M2序列。序列資料來自美國國家生物技術資料中心 (National Center for Biotechnology Information)乏無感病毒*源 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/FLU.html)- 與M2 e之高度保守性N-端區段結合。mum敖χ 抗-M2e單株抗體獨特的病毒結合特性，我們在該厘2^結構域內定位彼等之結合部位。人單株抗體不與M2 e-衍生之線性肽明顯地結合’因此無法以合成肽之方法對彼等之表位進行精細結構定位。取而代之的，單株抗體與經cDN A轉染之哺乳動物細胞表面上所表現之M2e丙胺酸取代突變物及天然發生之M2變異體之結合係由流式細胞分析定量。該 -268- 201117825 23個胺基酸之M2胞外域的各個位置皆經丙胺酸取代之M2 突變蛋白之結合試驗顯示’該成熟（甲硫胺酸剪切）之M2 多狀的第一個（S)、第四個（T)及第五個（E)位置係與TCN-031及TCN-032二者結合所必要（圖19a)。相反地，當成熟M2之位置14經丙胺酸取代，其與chl4C2之結合被選擇性地降低（圖19a)。這些觀察在使用多變、天然發生之M2變異體之試驗中得到證實·，以脯胺酸取代位置 4 (表 6 : A/Panama/1/1966 H2N2、A/Hong Kong/1 144/1 999 Η 3 N2、A/Hong Kong/ 1 18 0/1999 H3N2 及 A/chicken/Hong Kong/YU427/2003 H9N2 )及以甘胺酸取代位置5 (表6 : A/chicken/Hong Ko ng/S F 1 / 2 0 0 3 H 9 N 2 )與人抗-M 2 e 單株抗體之結合降低有關，但chi 4C2則否（圖19b，表6)。這些結果顯示TCN-031及TCN-032二者辨識成熟M2e N-端位置 1-5之核心序列SLLTE。此由顯示該等單株抗體彼此有效地競爭與CHO細胞表面所表現之M2e結合之資料得到支持（ φ 圖20 )。相反地，我們的結果顯示chl4C2與該人抗-M2e單株抗體所辨識之SLLTE核心具有不同位置且在彼之下游的部位結合。事實上，先前試驗顯示MC2與經處理之M2e的位置5-14上具有序列EVERTPIRNEW之相對廣泛、線性之表位結合（1 1 )。雖然由TCN-031及TCN-03 2所辨識之表位可能非常類似，這些人單株抗體在與一些M2e突變物的結合之間有一些差異。舉例來說，TCN-031相較於TCN-03 2似乎較爲依賴成熟M2e序列之殘基2 ( L )及3 ( L )(圖19a )。該二 -269- 201117825 種人單株抗體之VH區利用不同的可變區、多變區及連接區基因區段，這可以解釋在這些單株抗體之間觀察到之細微結合差異。有趣的是，雖然彼等之VH組成不同，這些人單株抗體使用相同之種系kappa鏈V基因區段，儘管具有不同的kappa鏈連接區段。該人抗-M2 e單株抗體之結合區位於M2 e之N-端區域特別重要，因爲A型流感病毒之間這個部分的多肽具有相當高之序列保守性。編碼M2之病毒Μ基因區段亦經由差異剪切編碼內部病毒蛋白Ml。然而，該剪切位點位於M2與Ml 共享之N-端下游，導致8個胺基酸N-端序列相同之二個不同的成熟多肽（25)。病毒躲避與此區結合之宿主抗- M2e 抗體之選擇可能有限，因爲在N-端區之逃避突變將導致不僅M2還有Ml蛋白之改變。事實上’ M2e之此N-端8胺基酸區段在收錄於 NCBI流感病毒資料庫（ www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/Database/multiple.cgi )中之1364個獨特之全長M2變異體顯示幾乎完全一致性，然而在此區下游之M2e序列的保守性低得許多（圖19c)。事實上，該核心人抗-M2e抗體表位 SLLTE係存在於約 98 %之收錄於NCBI流感病毒資料庫之1364個獨特之全長 M2e序列，分別包括97%、98%及98%之人、豬及禽病毒。此不同於由M2 e肽或蛋白免疫接種所誘發之抗-Mk單株抗體之線性結合部位內低得許多之保守性。舉例來說，MC2 及Z3G1 ( 11)與在不到40%之A型流感病毒中具保守性之序列結合，禽及豬病毒之此區內之保守性甚至更低（表7 -270- 201117825 由肽誘發之抗體所辨識之線性M2e表位可能對存在某些病毒分離株中之逃避突變及天然取代更爲敏感。舉例來說，對單株抗體14C2之P10L及P10H逃避突變已被定位於 M2e之中間部分（27 )，該些相同取代亦出現於源自某些高度致病性H5N1毒株之M2e變異體。我們發現人單株抗體 TCN-031及TCN-032但非chl4C2與包含P10L取代之源自 φ H5N1 病毒 A/Hong Kong/483/97 ( HK )之 M2變異體結合（圖19b，表6 )。因此，與14C2類似專一性之單株抗體可能具有受限之作爲廣譜治療劑之應用。 _ 在5名人個體之檢驗中，我們發現17個與M2e之保守性 N-端區域結合之獨特抗-M2 e抗體，但未觀察到與包含線性表位之M2e-衍生性肽之IgG反應性，該線性表位係由14C2 及其他肽誘發性抗體辨識。與經天然感染或經免疫接種之人對M2e明顯一致之抗體反應相比之下，經M2e-衍生性肽 Φ 免疫之小鼠產生對M2e內之不同範圍具專一性之抗體，包括保守性N-端及下游區（1 3 )。推測人免疫系統已經演化出專門針對M2e之高度保守性N-端區段而非較爲多變、因此較無持續保護性之下游部位的體液反應是誘人的。雖然沒有辨識此M2e內部區域之人抗體的證據，該Μ基因之演化分析顯示在人流感病毒中M2e之此區係經強烈之正選擇 (37)。此發現的一種解釋爲，選擇性壓力係藉由抗體以外之免疫機制加諸於此內部區域。舉例來說，人T細胞表位被映射至該些內部M2e位置（38)。 -271 - 201117825 表7.在A型流感中，相較於源自經免疫接種之小鼠的單株抗體，供人抗-M2e單株抗體結合之病毒結合部位的保守性。 mAb 人豬禽所有 (n*506) (n«193) (na«65) (η*13βή TOMBl^TCN^ 97 98 98 明 (l-SUTE-$) 2X1 (Z-aTEVETRIR-ll] (Ref.U) 79 39 7 38 14C2 (5^vrmRNev»-i4) (Ref.U) 75 19 2 31 游識。具廣泛保護性之抗流感單株抗體可被用於被動免疫治療，以在高度致病性、大流行病毒株爆發之事件中用於保護或治療人。決定該等單株抗體作爲免疫治療劑之潛力的一項重要檢測是彼等是否能辨識可能在未來的病毒重組事件中演化之病毒株。作爲典型的例子，人抗-NOe單株抗體TCN-03 1及TCN-032係經檢測彼等辨識目前之H1N1豬來源大流行株（S-OIV)之能力❶ 這些單株抗體係源自2 0 0 7年或更早採集之人血液樣本，在此毒株被認爲出現在人之前（41)。二種人單株抗體皆與經 A/California/4/2009 ( S-OIV H1N1 ，大流行）及 A/Memphis/14/1 996 ( H1N1，季節性）感染之 MDCK 細胞結合，然而chi 4C2僅與經季節性病毒感染之細胞結合（圖 21 )。若此廣泛結合行爲證實與保護作用有關，如同 A/Vietnam/1 203/2004 及 A/Puerto Rico/8/34之情形，那麼這些人單株抗體可能可用於預防或治療s-οιν大流行毒株 -272- 201117825 或將來可能出現之其他可能的大流行毒株° 雖然人具有製造可能對流感感染賦予幾乎完全保護之抗體的能力是値得注意的，但發現此一迄今未被描述之類型的抗體提出究竟爲什麼此病毒能在具免疫活性之個體體內造成生產性感染之問題。此明顯之悖論可能可由保護性 M2e表位之特性及彼之相對免疫原性加以解釋。他人已經注意到，M2e似乎在人展現低免疫原性（29，39 )，特別 φ 是相較於免疫優勢病毒糖蛋白HA及NA。因此，保護性抗-M2e抗體可能存在於許多個體體內但是未達理想之力價。支持此一主張的是，我們觀察到大部分個體並不顯示對 Μ 2 e可偵測之體液反應。我們發現在我們採樣之健康個體世代中，不到2 0 % ( 2 3 / 1 4 0 )之個體具有可偵測之血清量之抗-M2 e抗體。造成此現象之原因並不清楚，但是類似的情形存在於HCMV，其中只有少數之HCMV血清陽性個體具有可測量之對抗HCMV之gB複合物內之高度保守性、 φ 中和AD2表位之抗體（3 0-32 )。對於欲解決流感威脅之免疫治療方案的一項重要要求是鑑別在預先存在及新出現的病毒中爲保守性之保護性表位。利用大規模採樣人對天然流感 M2之免疫反應，我們已經在M2e之高度保守性N-端區域之中鑑別出具天然免疫原性及保護性之表位。以此表位爲目標之人抗體.（包括該些於本試驗中描述者）可被用於預防及治療大流行及季節性流感。 -273- 201117825 方法釕億使5溆屙替賽。在經IRB核准之受試者同意下’自正常捐贈者收集全血樣本，利用標準技術純化週邊血液單核細胞（PBMC) 。8細胞培養係利用PBMC建立’藉由 M2-表現細胞之篩選富集B細胞，或自PBMC富集IgG +記憶性B細胞，如前所述以在磁珠上之對抗CD3、CD 14、CD 16 、IgM ' IgA及IgD之抗體負枯竭非IgG+細胞（Miltenyi， Auburn, CA ) ( 35 )。簡言之，爲了促進B細胞之活化、增生、終末分化及抗體分泌，細胞被接種於384-孔微滴定盤，當中含有飼養細胞及經致裂物質刺激之來自健康捐贈者之人T細胞所產製之條件培養基。該培養上清液係於8天後收集，並以高通量格式篩選與M2蛋白之結合反應性，該 M2蛋白係表現於經流感病毒M2(A/Fort Worth/50 H1N1) 穩定轉染之HEK 293細胞上，利用螢光劑造影（FMAT系統，應用生物系統（Applied Biosystems)公司）。自b細胞培養重構重組單株抗體。mmi哀诛包經瑢稱之B-細胞培養分離 mRNA (安比（Ambion )公司）。以基因專一性引子進行反轉錄（RT)後，可變區結構域基因係利用VH、V及νλ家族專一性引子及側翼限制酶位點經 PCR擴增（35)。產生預期大小之增殖子之PCR反應係利用96 -孔Ε-膠體（英維特基（Invitrogen)公司）鑑別，該可變結構域增殖子係經選殖至包含人IgGl、IgK或Ig?l恆定區之pTT5表現載體（加拿大渥太華加拿大國家硏究中心）。各VH池係與來自個體BCC孔槽之對應Vk或Υλ池組合， -274- 201117825 並過渡性地轉染於293 -6E細胞以產生重組抗體。在轉染3-5天後收集條件培養基，檢測與HEK 2 93細胞上所表現之 M2蛋白結合之抗體。自陽性池分離個別選殖株，獨特之 VH及VL基因藉由定序加以鑑別。由此，單株抗體接著被表現及再度檢測結合活性。以。爲了偵測病毒抗原，10.2微克/毫升經UV-不活化之H1N1 A/Puerto Rico/8/34(PR8)病毒（先進生物科技（Advanced Biotechnologies，Inc.))於4°C 被動地吸附至每孔含25微升PBS之3 84-孔盤16小時，或以β-丙內酯 (先進生物科技）不活化之PR8係經生物素基化（EZ-Link 磺基-NHS-LC-生物素，皮爾斯公司）並類似地吸附至包覆中性抗生物素蛋白（皮爾斯公司）之孔盤。經病毒包覆及經生物素基化病毒包覆之孔盤分別以包含1 %乳或B S A之 PBS封閉。與所示濃度之單株抗體結合係利用與HRP-共軛之山羊抗-人Fc抗體（皮爾斯公司）偵測，以TMB受質（ ^ 賽默飛世爾（ThermoFisher)) 可視化。M2e肽 SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD ( SEQ ID NO: 6 8 0 )(金斯瑞（Genscript )公司）被以1微克/毫升被動地吸附，與該肽結合之抗體利用相同之方法偵測。以facs分析經病毒感染之細胞。mi {氨m活蹩叭m染後之M2e，MDCK細胞係經感染複數（MOI ) 60: 1之PR8於 3 7°C處理1小時，之後替換該培養基。該經感染之MDCK細胞繼續培養1 6小時，然後收集細胞以供該所示之單株抗體進行細胞染色。利用經Alexafluor 647 -共軛之山羊抗-人 -275- 201117825

IgG H&L抗體（英維特基公司）使在活細胞上經結合之抗_ M2單株抗體被看見。在裝有FACSDiva軟體（貝克頓迪更生（Becton Dickenson)公司）之FACSCanto儀進行流式細胞分析。在抗-M2單株抗體群中，2〇微升來自各IgG重鏈及輕鏈之組合之過渡性轉染之上清液係用於染色該表現 A/Hong Kong/483/97之M2的293穩定細胞系。FACS分析如上述進行。 M2變異鐙分#。個別全長M2 cDNA突變物係利用代表 A/Fort Worth/1/1 950 (D20)之胞外域各位置的單一丙胺酸突變合成，以及43個天然發生之M2變異體（布盧赫倫科技）。彼等被選殖至質體載體PCDNA3.1。在利用 Lipofectamine (英維特基公司）過渡性轉染之後， HEK293細胞係經1微克/毫升之所示單株抗體於PBS添加1% 胎牛血清及0.2% NaN3 ( FACS緩衝液）之處理。利用經 Alexafluor 647-共軛之山羊抗-人IgG H&L抗體（英維特基公司）使在活細胞上經結合之抗-M2單株抗體被看見。在裝有FACSDiva軟體（貝克頓迪更生公司）之FACSCanto儀進行流式細胞分析。與該天然發生之變異體之相對結合係由經D20過渡性轉染細胞之個別單株抗體染色百分比表示，使用正常化MFI之公式計算（％) : 100 x(MFI實驗· MFImock轉染）/ ( MFID2(TMFImock轉染）。 A廣之治蘑蘑袭試瀲。動物試驗係根據機構動物管理及使用委員會之程序方法進行。我們接種6組各10隻小鼠 (6-8 周齡 BALB/C母鼠），經鼻內 5 X LD5〇之 A/Vietnam/ -276- 201117825 1 203/04 (圖15a及b )，或6組各5隻小鼠經鼻內5 x LD50 A/Puerto Rico/8/34 (圖 15c 及 d)。在感染後 24、72 及 120 小時’該等小鼠接受腹腔內注射400微克/200微升劑量之抗-M2e單株抗體TCN-031、TCN-032、對照人單株抗體2N9 、對照嵌合性單株抗體chl4C2、PBS或不治療。每天秤量小鼠體重達二週，體重減輕超過感染前體重之2 0%者加以安樂死（圖15 a及15b顯示之H5N1試驗及圖15c及15 d顯示之 φ H1N1試驗）。對經A/California/4/2009感染之細胞的抗體反應性。 MDCK細胞係經單獨培養基感染或經含MOI約1之 A/California/4/2009 ( H1N1 )或 A/M emp h i s / 1 4/1 9 9 6 ( H1N1 )之培養基感染，於37°C培養24小時。該等細胞以胰蛋白酶自組織培養盤脫離，徹底清洗，接著固定於2%多聚甲醛15分鐘。該等細胞係與1微克/毫升之所示抗體培養，一級抗體之結合係利用經Alexafluor 647-共鞭之山羊抗-φ 人IgG H&L抗體（英維特基公司）偵測。該等細胞係以貝克頓迪更生（Becton-Dickenson)之 FACSCalibur分析，資料利用FlowJo軟體處理。贫鐙菘泠之競笋分柝。包含抗體之過渡性轉染上清液係於 5微克 /毫升之 M2e肽 SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD (金斯瑞公司）存在或不存在時，篩選與經H1N1 ( A/Fort Worth/50 H1N1)之M2穩定轉染之293細胞或mock轉染細胞之結合。經結合之抗-M2單株抗體係以700奈克/毫升抗-huIgG Fc FMAT藍於含10% FCS之DMEM中偵測，藉由螢光 -277- 201117825 劑造影加以可視化（fmat系統，應用生物系統公司）。參考文獻 1. Thompson, W.W. et al. (2004) Influenza-Associated Hospitalizations in the United States. 乂4M4 292:1333-1340. 2. Carrat F, Flahault A. (2007) Influenza vaccine: the challenge of antigenic drift. Vaccine 25:6852-6862 3. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. (2000) Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 355:827-835.

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J Clin Invest doi: 10.1172/JCI41902. 其他實施態樣雖然本發明之特定實施態樣已在此描述以達例證之目的，仍可進行不同修飾而不背離本發明之精神及範圍。因此，本發明除了該隨附之請求項之外並不受限制。雖然本發明已與彼之詳細說明會同闡述，前述說明係意圖舉例說明而非限制由該隨附請求項之範圍所界定之本發明之範圍。其它態樣、優點及修飾包含在以下請求項之範圍內。此處提及之專利及科學性文獻建構該領域之技藝人士可獲得之知識。所有此處所引述之美國專利及已公開或未公開之美國專利申請案係以參照方式納入。所有此處所引述之公開外國專利及專利申請案係以參照方式納入此處。此處所引述之以登記號顯示之Genbank及NCBI登記係以參照方式納入此處。所有其他此處所引述之公開文獻、文件、手稿及科學性文獻係以參照方式納入此處。雖然本發明已藉由彼之較佳實施態樣具體顯示及說明，該領域之技藝人士將了解的是，可在其中進行各種形式及細節之改變而不背離該隨附之請求項所包含之本發明之範圍。【圖式簡單說明】圖1顯示本發明之三種抗體及對照hul4C2抗體在有或無游離M2肽的存在下與經M2表現建構物或對照載體轉染 -281 - 201117825 之293-HEK細胞的結合》圖2Α及Β顯示人單株抗體與流感A/Puerto Rico/8/32之結合。圖3A的表格顯示M2變異體之胞外結構域的胺基酸序列（按出現順序分別爲SEQ ID NO: 1至3、679及5至40) 〇圖3B及C之柱形圖顯示與圖3A所示之M2變異體結合之人抗流感單株抗體的結合。圖4A及B之柱形圖顯示與經丙胺酸篩選突變形成之M2 肽結合之人抗流感單株抗體的結合。圖5之柱形圖系列顯示單株抗體8U0及23K12與代表流感毒株A/HK/483/1 997序列之M2蛋白的結合，該序列在 CHO細胞系DG44中穩定表現。圖6A之表格顯示抗-M2抗體與變異體M2肽（按出現順序分別爲SEQ ID NO: 680至7 04 )之交叉反應結合。圖6B之表格顯示M2抗體與經截短之M2肽（按出現順序分別爲SEQ ID NO: 680、705至72 4及19)的結合活性。圖7顯示經流感感染之小鼠以人抗流感單株抗體治療後之存活。圖8說明抗-M2抗體與M2e(SEQ ID NO: 19)之N端的高度保留區結合。圖9顯示源自粗上清液之抗-M2 rHMAb在ELISA中與流感病毒結合，但是對照抗-M2e單株抗體14C2難以與病毒結合。 -282- 201117825 圖10的照片系列顯示抗-M2 rHMAb與經流感感染之細胞結合。使MDCK細胞經流感病毒A/PR/8/32感染或不經感染，並在24小時後測試源自粗上清液之抗體結合。資料係由FMAT盤掃描器收集。圖11顯示源自粗上清液之抗-M2 rHMAb與經流感亞型 H3N2、HK48 3及VN 1 203之M2蛋白轉染之細胞結合。編碼對應流感毒株H3N2、HK4 83及VN 1203之全長M2 cDNA之 φ 質體以及mock質體對照被過渡性轉染至293細胞。測試 14C2、8Π0、23K12及21B15單株抗體與該經轉染細胞之結合，使用經AF647共軛之抗人IgG二級抗體偵測。顯示該特定單株抗體結合經FACS分析後之平均螢光強度。圖12A至B係抗- M2e單株抗體之可變區的胺基酸序列。顯示VH及Vk之骨架區1至4(FR 1至4)及互補決定區1 至3 (CDR 1至3) 。FR、CDR及基因名稱係利用IMGT資料庫（IMGT® ，國際 ImMunoGeneTics 資訊系統 ® ^ http://www.imgt.org )中之命名法加以定義。灰色框表示與淡藍色框顯示之種系序列相同，連字符號表示缺口及白色框表示源自種系之胺基酸取代突變。圖13說明抗- M2e單株抗體群與TCN-032 Fab之競爭結合分析之結果。該所示之抗-M2e單株抗體係用於與表現 A/Hong Kong/4 8 3/97之M2的穩定CHO轉染細胞結合，該細胞先前已經或不經1 0微克/毫升之TCN-03 2 Fab片段處理。結合在細胞表面上之抗-M2e單株抗體係利用羊抗-huIgG FcAleXaflu〇r48 8 FACS偵測並以流式細胞儀分析。該些結 -283- 201117825 果係源自一個實驗之結果。圖14A說明抗-M2e單株抗體TCN-032及TCN-031與病毒顆粒及經病毒感染之細胞結合之能力，但不與M2e-衍生性合成肽結合。使經純化之流感病毒（A/Puerto Rico/8/34) 以10微克/毫升包覆於ELISA孔槽上，與抗-M2e單株抗體 TCN-031、TCN-032、chl4C2 及 HCMV 單株抗體 2N9之結合係利用經HRP-標記之羊抗-人Fc評估。顯示之結果爲代表性的3個實驗。圖14B說明抗- M2e單株抗體TCN-032及TCN-031與病毒顆粒及經病毒感染之細胞結合之能力，但不與M2 e-衍生性合成肽結合。使衍生自A/Fort Worth/1/50之M2的23聚體合成肽以1微克/毫升包覆於ELISA孔槽上，與單株抗體TCN-031、 TCN-032、 chl4C2及 2N9之結合係如 a圖中所述評估。顯示之結果爲代表性的3個實驗。圖14C說明抗-M2e單株抗體TCN-032及TCN-031與病毒顆粒及經病毒感染之細胞結合之能力，但不與M2 e-衍生性合成肽結合。MDCK細胞係經A/Puerto Rico/8/34 ( PR8 ) 感染，接著以單株抗體TCN-031、TCN-032、chl4C2及 HCMV單株抗體5J12染色。抗體之結合係利用經Alexafluor 647-共軛之羊抗-人IgG H&L抗體偵測，並由流式細胞儀定量。顯示之結果爲代表性的3個實驗》圖14D之照片系列說明經A/F〇rt Worth/1/50之M2胞外域（D20)穩定轉染之HEK 293細胞係由包含單株抗體 TCN-031、TCN-032或對照chl4C2之過渡轉染上清液染色 -284- 201117825 ’並藉由FMAT分析於5微克/毫升之M2e肽存在或不存在時與M2結合。Mock轉染細胞係僅經載體穩定轉染之293細胞。顯不之結果爲代表性的1個貫驗。圖15A至D說明抗- M2單株抗體TCN-031及TCN-03 2於小鼠之治療療效。小鼠（n=10 )係經鼻內接種5 X LD50 A/Vietnam/1 203/04 ( H5N1)(圖』至5)之感染，或（n = 5 )經 5 X LD5〇 A/Puerto Rico 8/34(Η1Ν1)(圖 C至Z))之 φ 感染，接著於感染後24、72及120小時接受3次單株抗體腹腔內（ip )注射（每隻小鼠共注射3次單株抗體），每天秤重共1 4天。存活百分比係顯示於α及c，而小鼠之體重變化係顯示於5及D。經A/Vietnam/1203/04 (H5N1)感染之小鼠的治療試驗顯示之結果爲代表性的2個實驗。圖1 6之系列圖片說明在以H5N 1 A/Vietnam/1 203/04 攻毒後經抗-M2e單株抗體TCN-031及TCN-032治療之小鼠的肺、肝及腦中之病毒力價》BALB/C小鼠（n=19 )係經 φ 400微克/2 00微升劑量之7^心031、1^1^-032、對照人單株抗體2N9、對照嵌合性單株抗體chl4C2及PBS之腹腔注射治療或未經治療。組織病毒力價係自每組3隻小鼠於感染後第3及6天於肺（爲局部複製之指標）及肝及腦中（爲 H5N 1感染之特徵性系統性擴散之指標）加以測定。圖17說明TCN-031及TCN-032可促進NK細胞之細胞溶解之能力。使 MDCK細胞感染 A/Solomon Island/3/2006 ( H1N1)病毒，以單株抗體TCN-031、TCN-032或亞型相符之陰性對照單株抗體2N9治療。接著該等細胞以經純化之 -285- 201117825 人NK細胞挑戰，由於細胞溶解所釋放之乳酸去氫酶係經光吸收値測量。該等結果爲代表性的2個正常人捐贈者之2 個分開實驗。圖18說明與抗-M2單株抗體結合之M2表現細胞的補體依賴性細胞溶解（CDC)。該表現A/Hong Kong/4 8 3/9 7之 M2的穩定轉染細胞及mock對照係經該所示之單株抗體治療，接著經人補體挑戰。經溶解之細胞由碘化丙啶染色可視化後經FACS分析。該資料係爲代表性的2個實驗。圖19A至C說明抗-M2e單株抗體TCN-031及TCN-032與 M2突變物之結合，顯示該表位係位於M2e之高度保留性N-端。以丙胺酸取代A/Fort Worth/1/50 ( D20 )之M2胞外域的各個位置之突變物（A)或40個野生型M2突變物包括 A/Vietnam/ 1 203/04 ( VN )及 A/Hong Kong/483/97 ( HK ) (5 )係經過渡性轉染至293細胞。各種野生型M2突變物之特性係列於表6。經轉染之細胞係以單株抗體TCN_ 03 1、 TCN-032或對照抗體chl4C2染色，並在轉染後24小時以 FACS分析與M2之結合《單株抗體TCN-031及TCN-032不與具有Mk之位置1、4或5處之胺基酸取代的變異物結合。（ C) TCN-031及TCN-032經推論之表位出現在M2e之高度保留區，並與chMC2中所發現者不同。圖（d)及（5)中顯示之結果爲代表性的3個實驗。圖20說明單株抗體TCN-031及TCN-032辨識M2e上之相同區域。穩定表現A/Hong Kong/483/97之M2的CHO轉染細胞係以10微克/毫升之TCN-031、TCN-032或2N9染色，接 -286- 201117825 著以經 Alexafluor647-標示之 TCN-031 (TCN-031AF647 ) 或TCN-03 2 ( TCN-03 2AF647 )偵測及流式細胞儀分析。該結果係代表性的3個實驗。圖21說明抗-M2e單株抗體TCN-031及TCN-032與經 H1N1 A/California/4/09感染之細胞結合。MDCK細胞係經 A 型流感毒株 H1N1 A/Memphis/14/96、H1N1 A/California/4/09 或mock感染。在感染後24小時，細胞係經單株抗體TCN_ _ 〇31、TCN-032或對照chl4C2染色，並以FACS分析與Μ2$ 結合。顯示之結果爲代表性的1個實驗。

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<210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> 通流感病毒（Influenza A virus) <400> 1

Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Glu Trp Gly 15 10 15

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<210> 2 <211> 24 <212> PRT <213> ASi流感病毒（Influenza A virus) <400> 2

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PRT 虛[流感病毒（Influenza A virus) 201117825 <400> 4

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<210> 10 <211> 24 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 10

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Met Ser Leu Leu Pro Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly 15 10 15

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<210> 12 <211> 24 <212> PRT <213> _流感病毒（Influenza A virus) <400> 12

Met Ser Leu Leu Pro Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Gly Trp Gly 15 10 15

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<210> 13 <211> 24 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 13

Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 15 10 15

Cys Arg Cys Ser Gly Ser Ser Asp 20

<210> 14 <211> 24 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) 201117825 <400> 14

Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Glu 15 10 15

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<210> 15 <211> 24 <212> PRT <213> AS!流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 15

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Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu 15 10 15

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<210> 17 <211> 24 <212> PRT <il3> AM流感病毒（Influenza A virus> <400> 17

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<210> 19 <211> 24 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) 201117825 <400> 19

Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly 15 10 15

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<210〉 41 <211> 8 <212> PRT <213> [流感病毒（Influenza A virus) <400> 41

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<210> 44 <211> 119 <212> PRT <213> (Homo sapiens) <400> 44

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu -9 - 201117825 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser lie Ser Asn Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

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Arg Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115

<210> 45 <211> 322 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 45 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca gaacatttac aagtatttaa attggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctaagggcct gatctctgct gcatccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtc cccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaggg tggagatcaa ac 322 »>>>> 012 3 1X 1X li lx <2<2<2<2 46 107

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 46

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn lie Tyr Lys Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu lie 35 40 45

Ser Ala Ala Ser Gly Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 -10 - 201117825

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu lie Lys 100 105 <210> 47 <211> 357 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 47

caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat 180 ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg 240 acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt 300 agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcg 357 <210> 48 <211> 322 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 48 gacatccagg tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gcgcgagtca gaacatttac aagtatttaa attggtatca gcagagacca 120 gggaaagccc ctaagggcct gatctctgct gcatccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaccag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtc cccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaggg tggatatcaa ac 322 <210> 49 <211> 357 •<212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 49 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagaatc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt ctccttctcc agagacaact ccaagaacac agtgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atgtctgagc 300 aggatgcggg gttacggttt agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcg 357 >>>·>> 0123 1* *1 1X <2<2<2<2 50 119 PRT ^A(Homo sapiens) <400> 50 Glu Val Gin Leu Val GIu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly -11 -

S 201117825 15 10 15

Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115

<210> 51 <211> 318 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 51 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc ggacaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcgg tctgcaacct 240 gaagattttg caacctacta ctgtcaacag agttacagta tgcctgcctt tggccagggg 300 accaagctgg agatcaaa 318 > > > Q 1 2 3 1A 1A <2<2<2<2 52 106

PRT 智人（Homo sapiens) <400> 52

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Thr Ser Gin Ser He Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Gin Pro 65 70 75 80 -12 - 201117825

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Met Pro Ala 85 90 95

Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 53 <211> 291 <212> DNA <213> AS流感病毒（Influenza A virus) <400> 53

atgagtcttc taaccgaggt cgaaacgcct atcagaaacg aatgggggtg cagatgcaac 60 gattcaagtg atcctcttgt tgttgccgca agtatcattg ggatcctgca cttgatattg 120 tggattcttg atcgtctttt tttcaaatgc atttatcgtc tctttaaaca cggtctgaaa 180 agagggcctt ctacggaagg agtaccagag tctatgaggg aagaatatcg aaaggaacag 240 cagagtgctg tggatgctga cgatagtcat tttgtcaaca tagagctgga g 291 <210> 54 <211> 404 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 54 aagcttccac catggacatg agggtcctcg ctcagctcct ggggctcctg ctactctggc 60 tccgaggtgc cagatgtgac atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg 120 taggagacag agtcaccatc acttgccggg cgagtcagaa catttacaag tatttaaatt 180 ggtatcagca gagaccaggg aaagccccta agggcctgat ctctgctgca tccgggttgc 240 aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcaccagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagagt tacagtcccc 360 ctctcacttt cggcggaggg accagggtgg agatcaaacg tacg 404

<210> 55 <211> 404 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) 60 120 180 240 300 360 404 <400> 55 cgtacgtttg atctccaccc ttgacagtag taagttgcaa tgtcccagat ccactgccac agagatcagg cccttagggg aatgttctga ctcgcccggc ggatggagac tgggtcatct ccccaggagc tgagcgagga tggtccctcc gccgaaagtg aatcttcagg ttgcagactg tgaaccttga tgggacccca ctttccctgg tctctfictga aagtgatggt gactctgtct ggatgtcaca tctggcacct ccctcatgtc catggtggaa agagggggac tgtaactct£ gtgatggtga gagtgaaatc ctttgcaacc cggatgcagc taccaattta aatacttgta cctacagatg cagacaggga cggagccaga gtagcaggag gctt

<210> 56 <211> 236 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 56 .13 - 201117825

Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Asn He Tyr Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Gly Leu lie Ser Ala Ala Ser Gly Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Thr Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin 100 105 110

Ser Tyr Ser Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210> 57 <211> 22 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 57

Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys 20 -14 - 201117825

<210> 58 <211> 23 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 58

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys 20

<210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 59

Arg Ala Ser Gin Asn lie Tyr Lys Tyr Leu Asn

<210> 60 <211> 15 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 60

Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu He Ser 10 15

<210> 61 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 61

Ala Ala Ser Gly Leu Gin Ser <210> 62

•<211> 32 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 62

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 10 15

Leu Thr lie Thr Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30

<210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 63

Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu Thr s -15 - 201117825

<210> 64 <211> 10 <2I2> PRT <213> 智人（Homo sapiens> <400> 64

Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu lie Lys 1 5 10 <210> 65 <211> 800 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>重組人序列 <400> 65 tcgaaattaa tacgactcac tatagggaga cccaagctgg ctagcgttta aacttaagct 60 tccaccatgg acatgagggt cctcgctcag ctcctggggc tcctgctact ctggctccga 120

ggtgccagat gtgacatcca gatgacccag tctccatcct ccctgtctgc atctgtagga 180 gacagagtca ccatcacttg ccgggcgagt cagaacattt acaagtattt aaattggtat 240 cagcagagac cagggaaagc ccctaagggc ctgatctctg ctgcatccgg gttgcaaagt 300 ggggtcccat caaggttcag tggcagtgga tctgggacag atttcactct caccatcacc 360 agtctgcaac ctgaagattt tgcaacttac tactgtcaac agagttacag tccccctctc 420 actttcggcg gagggaccag ggtggagatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 480 atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 540 aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 600 ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 660 agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 720 acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagagg 780 gtctagaggg cccgtttaaa 800

<210> 66 <211> 800 <212> DNA <213> ΛΧ序列 <220> <223>重組人序列 <400> 66 tttaaacggg ccctctagac cctctaacac tctcccctgt tgaagctctt tgtgacgggc 60 gagctcaggc cctgatgggt gacttcgcag gcgtagactt tgtgtttctc gtagtctgct 120 ttgctcagcg tcagggtgct gctgaggctg taggtgctgt ccttgctgtc ctgctctgtg 180 acactctcct gggagttacc cgattggagg gcgttatcca ccttccactg tactttggcc 240 tctctgggat agaagttatt cagcaggcac acaacagagg cagttccaga tttcaactgc 300 tcatcagatg gcgggaagat gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatctccacc 360 ctggtccctc cgccgaaagt gagaggggga ctgtaactct gttgacagta gtaagttgca 420 aaatcttcag gttgcagact ggtgatggtg agagtgaaat ctgtcccaga tccactgcca 480 ctgaaccttg atgggacccc actttgcaac ccggatgcag cagagatcag gcccttaggg 540 -16 -

201117825 gctttccctg gtctctgctg ataccaattt aaatacttgt aaatgttctg actcgcccgg caagtgatgg tgactctgtc tcctacagat gcagacaggg aggatggaga ctgggtcatc tggatgtcac atctggcacc tcggagccag agtagcagga gccccaggag ctgagcgagg accctcatgt ccatggtgga agcttaagtt taaacgctag ccagcttggg tctccctata gtgagtcgta ttaatttcga

<210> 67 <211> 427 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 67 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct ggtggcagct cccagctggg tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcgag

<210> 68 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 68 ctcgagacgg tgaccagggt tccctggccc cagtagtcaa ggatacagta accaccacta caagacgctc tcgcacagaa atagacggcc gattccgcag cggtcacaga gctcatcgtc agggagacct gactcttgga agtgtcttgt gatatggtga cgcggctctt gagggaggga ttgtacttgg tgtttccacc gtaatagata aacccaatcc actccagtcc cttccctggg gactgccgga tccagctcca gtagtaatta ctgatggacg aaccagagac agtgcaggtg agggacaggg tctccgaagg cttcaccagt cctgggcccg actcctgcaa ttgcacctgg gacaggaccc agctgggagc tgccaccagg agaaggaaga accacaggtg tttcatggtg gaagctt

<210> 69 <211> 469 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 69

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Ser Trp 15 10 15

Val Leu Ser Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 20 25 30

Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser lie 35 40 45 600 660 720 780 800 60 120 180 240 300 360 420 427 60 120 180 240 300 360 420 427 -17 - 201117825

Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp lie Gly Phe lie Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro 65 70 75 80

Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser Lys Ser Gin 85 90 95

Val Ser Leu Thr Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser Ala Val Tyr 100 105 110

Phe Cys Ala Arg Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie Leu Asp Tyr 115 120 125

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 165 170 175

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 180 185 190

Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 195 200 205

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val 210 215 220

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 225 230 235 240

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 245 250 255

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270

Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 305 310 315 320

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 325 330 335

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala • 18 * 201117825 340 345 350

Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 355 360 365

Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin 370 375 380

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 385 390 395 400

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 420 425 430

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 450 455 460

Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210> 70 <211> 19 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 70

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Ser Trp 15 10 15

Val Leu Ser

<210> 71 <211> 30 <212> PRT <213> ^A(Homo sapiens) <400> 71

Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 15

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser lie Ser 20 25 30

<210> 72 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 72

Asn Tyr Tyr Trp Ser -19 - 201117825

<210> 73 <211> 14 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 73

Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly 1 5 10

<210> 74 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 74

Phe lie Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15

<210> 75 <211> 32 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 75

Arg Val Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val Ser Leu Thr 15 10 15

Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30

<210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 76

Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie Leu Asp 10

<210> 77 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 77

Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 1 5 10 <210> 78 <211> 1557 <212> DNA <213> ΛΧ序列 <220> <223>重組人序列 <400> 78 60 120 180 tggcttatcg aaattaatac gactcactat agggagaccc aagctggcta gcgtttaaac ttaagcttcc accatgaaac acctgtggtt cttccttctc ctggtggcag ctcccagctg ggtcctgtcc caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac • 20 ·

201117825 cctgtccctc acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgaga gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tgagttctag agggcccgtt taaacccgct gatcagcctc gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgc <210> 79 <211> 1557 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223〉重組人序列 <400> 79 gcaaacaaca gatggctggc aactagaagg cacagtcgag gctgatcagc gggtttaaac gggccctcta gaactcattt acccggagac agggagaggc tcttctgcgt gtagtggttg tgcagagcct catgcatcac ggagcatgag aagacgttcc cctgctgcca cctgctcttg tccacggtga gcttgctata gaggaagaag gagccgtcgg agtccagcac gggaggcgtg gtcttgtagt tgttctccgg ctgcccattg ctctcccact ccacggcgat gtcgctggga tagaagcctt tgaccaggca ggtcaggctg acctggttct tggtcatctc ctcccgggat gggggcaggg tgtacacctg tggttctcgg ggctgccctt tggctttgga gatggttttc tcgatggggg ctgggagggc tttgttggag accttgcact tgtactcctt gccattcagc cagtcctggt gcaggacggt gaggacgctg accacacggt acgtgctgtt gtactgctcc tcccgcg£ct ttgtcttggc attatgcacc tccacgccgt ccacgtacca gttgaacttg -21 - 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1557 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 s 201117825 acctcagggt cttcgtggct cacgtccacc accacgcatg tgacctcagg ggtccgggag 660 atcatgaggg tgtccttggg ttttgggggg aagaggaaga ctgacggtcc ccccaggagt 720 tcaggtgctg ggcacggtgg gcatgtgtga gttttgtcac aagatttggg ctcaactctc 780 ttgtccacct tggtgttgct gggcttgtga ttcacgttgc agatgtaggt ctgggtgccc 840 aagctgctgg agggcacggt caccacgctg ctgagggagt agagtcctga ggactgtagg 900 acagccggga aggtgtgcac gccgctggtc agggcgcctg agttccacga caccgtcacc 960 ggttcgggga agtagtcctt gaccaggcag cccagggccg ctgtgccccc agaggtgctc 1020 ttggaggagg gtgccagggg gaagaccgat gggcccttgg tggaggctct cgagacggtg 1080 accagggttc cctggcccca gtagtcaagg atacagtaac caccactaca agacgctctc 1140 gcacagaaat agacggccga ttccgcagcg gtcacagagc tcatcgtcag ggagacctga 1200 ctcttggaag tgtcttgtga tatggtgacg cggctcttga gggagggatt gtacttggtg 1260 tttccaccgt aatagataaa cccaatccac tccagtccct tccctgggga ctgccggatc 1320 cagctccagt agtaattact gatggacgaa ccagagacag tgcaggtgag ggacagggtc 1380 tccgaaggct tcaccagtcc tgggcccgac tcctgcaatt gcacctggga caggacccag 1440 ctgggagctg ccaccaggag aaggaagaac cacaggtgtt tcatggtgga agcttaagtt 1500 taaacgctag ccagcttggg tctccctata gtgagtcgta ttaatttcga taagcca 1557

<210> 80 <211> 11 <212〉 PRT <2i3> 智人(Homo sapiens) <400> 80

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <21〇> 81 <211> 6 <212> DNA <213> ΛΧ序列 <220> <223>限制酶切部位 <400> 81 ctcgag 〇

<210> 82 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 82

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg 1 5 10 Λ > & 123 *1 <2<2<2<2 83 404

DNA 智人(Homo sapiens) <400> 83 aagcttccac catggacatg agggtcctcg ctcagctcct ggggctcctg ctactctggc • 22 - 201117825 tccgaggtgc cagatgtgac atccaggtga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg 120 taggagacag agtcaccatc acttgccgcg cgagtcagaa catttacaag tatttaaatt 180 ggtatcagca gagaccaggg aaagccccta agggcctgat ctctgctgca tccgggttgc 240 aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcaccagtct gcaacctgaa gattttgcaa cttactactg tcaacagagt tacagtcccc 360 ctctcacttt cggcggaggg accagggtgg atatcaaacg tacg 404 <210> 84 <211> 404 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 84

cgtacgtttg atatccaccc tggtccctcc gccgaaagtg agagggggac tgtaactctg 60 ttgacagtag taagttgcaa aatcttcagg ttgcagactg gtgatggtga gagtgaaatc 120 tgtcccagat ccactgccac tgaaccttga tgggacccca ctttgcaacc cggatgcagc 180 agagatcagg cccttagggg ctttccctgg tctctgctga taccaattta aatacttgta 240 aatgttctga ctcgcgcggc aagtgatggt gactctgtct cctacagatg cagacaggga 300 ggatggagac tgggtcacct ggatgtcaca tctggcacct cggagccaga gtagcaggag 360 ccccaggagc tgagcgagga ccctcatgtc catggtggaa gctt 404 <210> 85 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i ens > <400> 85 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct £gtggcagct cccagctggg 60 tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc 120 tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc 180 ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca 240 agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg 300 tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag 360 cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 86 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 86 ctcgagacgg tgaccagggt tccctggccc cagtagtcaa ggatacagta accaccacta 60 caagacgctc tcgcacagaa atagacggcc gattccgcag cggtcacaga gctcatcgtc 120 agggagacct gactcttgga agtgtcttgt gatatggtga cgcggctctt gagggaggga 180 ttgtacttgg tgtttccacc gtaatagata aacccaatcc actccagtcc cttccctggg 240 gactgccgga tccagctcca gtagtaatta ctgatggacg aaccagagac agtgcaggtg 300 agggacaggg tctccgaagg cttcaccagt cctgggcccg actcctgcaa ttgcacctgg 360 -23 - 201117825 gacaggaccc agctgggagc tgccaccagg agaaggaaga accacaggtg tttcatggtg 420 gaagctt 427 <210> 87 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 87 aagcttccac catgaaacac ctgtggttct tccttctcct ggtggcagct cccagctggg 60 tcctgtccca ggtgcaattg caggagtcgg gcccaggact ggtgaagcct tcggagaccc 120 tgtccctcac ctgcactgtc tctggttcgt ccatcagtaa ttactactgg agctggatcc 180 ggcagtcccc agggaaggga ctggagtgga ttgggtttat ctattacggt ggaaacacca 240 agtacaatcc ctccctcaag agccgcgtca ccatatcaca agacacttcc aagagtcagg 300 tctccctgac gatgagctct gtgaccgctg cggaatcggc cgtctatttc tgtgcgagag 360 cgtcttgtag tggtggttac tgtatccttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg 420 tctcgag 427 <210> 88 <211> 401 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 88 aagcttccac catggacatg agggtcctcg ctcagctcct ggggctcctg ctactctggc 60 tccgaggtgc cagatgtgac atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg 120 taggagacag agtcaccatc acttgccgga caagtcagag cattagcagc tatttaaatt 180 ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta aactcctgat ctatgctgca tccagtttgc 240 aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca 300 tcagcggtct gcaacctgaa gattttgcaa cctactactg tcaacagagt tacagtatgc 360 ctgcctttgg ccaggggacc aagctggaga tcaaacgtac g 401 <210> 89 <211> 401 <212> DNA <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 89 cgtacgtttg atctccagct tggtcccctg gccaaaggca ggcatactgt aactctgttg 60 acagtagtag gttgcaaaat cttcaggttg cagaccgctg atggtgagag tgaaatctgt 120 cccagatcca ctgccactga accttgatgg gaccccactt tgcaaactgg atgcagcata 180 gatcaggagt ttaggggctt tccctggttt ctgctgatac caatttaaat agctgctaat 240 gctctgactt gtccggcaag tgatggtgac tctgtctcct acagatgcag acagggagga 300 tggagactgg gtcatctgga tgtcacatct ggcacctcgg agccagagta gcaggagccc 360 caggagctga gcgaggaccc tcatgtccat ggtggaagct t 401

<210> 90 <211> 401 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) -24 - 201117825 <400> 90 aagcttccac catggacatg agggtcctcg ctcagctcct ggggctcctg ctactctggc tccgaggtgc cagatgtgac atccagatga cccagtctcc atcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc acttgccgga caagtcagag cattagcagc tatttaaatt ggtatcagca gaaaccaggg aaagccccta aactcctgat ctatgctgca tccagtttgc aaagtggggt cccatcaagg ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc actctcacca tcagcggtct gcaacctgaa gattttgcaa cctactactg tcaacagagt tacagtatgc ctgcctttgg ccaggggacc aagctggaga tcaaacgtac g

<210> 91 <211> 130 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 91

Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Scr Scr 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Thr Scr 35 40 45

Gin Ser He Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95

He Ser Gly Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin 100 105 110

Ser Tyr Ser Met Pro Ala Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 115 120 125

Arg Thr 130

<210> 92 <211> 11 <212> PRT <213> WA(Homo sapiens) <400> 92

Arg Thr Ser Gin Ser lie Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10

<210> 93 <211> 15 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) -25 - 201117825 <400> 93

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr 15 10 15

<210> 94 <211> 13 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 94

Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 1 5 10

<210> 95 <211> 26 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 95

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu 15 10 15

Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25

<210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> 眷人(Homo s ap i en s) <400> 96

Gin Gin Ser Tyr Ser Met Pro Ala <210> 97 <211> 427 <212> jm <213> 智人(Homo sapiens) <400> 97 aagcttccac catggagttg gggctgtgct gggttttcct tgttgctatt ttaaaaggtg 60 tccagtgtga ggtgcagctg gtggagtctg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc 120 tgagaatctc ctgtgcagcc tctggattca ccgtcagtag caactacatg agttgggtcc 180 gccaggctcc agggaagggg ctggagtggg tctcagttat ttatagtggt ggtagcacat 240 actacgcaga ctccgtgaag ggcagattct ccttctccag agacaactcc aagaacacag 300 tgtttcttca aatgaacagc ctgagagccg aggacacggc tgtgtattac tgtgcgagat 360 gtctgagcag gatgcggggt tacggtttag acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg 420 tctcgag 427

<210> 98 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 98 ctcgagacgg tgaccgtggt cccttggccc cagacgtcta aaccgtaacc ccgcatcctg 60 -26 -

201117825 ctcagacatc tcgcacagta atacacagcc gtgtcctcgg ctctcaggct gttcatttga agaaacactg tgttcttgga gttgtctctg gagaaggaga atctgccctt cacggagtct gcgtagtatg tgctaccacc actataaata actgagaccc actccagccc cttccctgga gcctggcgga cccaactcat gtagttgcta ctgacggtga atccagaggc tgcacaggag attctcaggg accccccagg ctggaccaag cctcccccag actccaccag ctgcacctca cactggacac cttttaaaat agcaacaagg aaaacccagc acagccccaa ctccatggtg gaagctt

<210> 99 <211> 427 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 99 aagcttccac catggagttg gggctgtgct gggttttcct tgttgctatt ttaaaaggtg tccagtgtga ggtgcagctg gtggagtctg ggggaggctt ggtccagcct ggggggtccc tgagaatctc ctgtgcagcc tctggattca ccgtcagtag caactacatg agttgggtcc gccaggctcc agggaagggg ctggagtggg tctcagttat ttatagtggt ggtagcacat actacgcaga ctccgtgaag ggcagattct ccttctccag agacaactcc aagaacacag tgtttcttca aatgaacagc ctgagagccg aggacacggc tgtgtattac tgtgcgagat gtctgagcag gatgcggggt tacggtttag acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcgag

<210> 100 <2U> 138 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 100

Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val 35 40 45

Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ser Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 85 90 95

Val Phe Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly Leu Asp Val 115 120 125 120 180 240 300 360 420 427 60 120 180 240 300 360 420 427 -27 - 201117825

Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 130 135

<210> 101 <211> 19 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 101

Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys

<210> 102 <211> 30 <212> PRT <2Ϊ3> 智人(Homo sapiens) <400> 102

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser 20 25 30

<210> 103 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 103

Ser Asn Tyr Met Ser

<210> 104 <211> 14 <212> PRT <2 i 3> 智人(Homo s ap i en s) <400> 104

Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 1 5 10 b> Λ > Q 1 2 3 1X 1A 1A 11 <〆< N? <400> 105 15

PRT 智人(Homo sapiens) 105

Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

<21〇> 106 <211> 33 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 106 -28 - 201117825

Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe Leu 15 10 15

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 20 25 30

Arg

<210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 107

Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly Leu Asp Val 1 5 10

•<210> 108 <211> 10 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 108

Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 10

<210> 109 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 109

Gly Ser Ser lie Ser Asn <210> 110 <211> 9 <212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens) <400> 110

Phe lie Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 111

Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 10

<210> 112 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 112 -29 - 201117825

Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn

<210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 113

Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

<210> 114 <211> 10 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 114

Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 10

<210> 115 <211> 366 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 115 60 120 180 240 300 360 366 caggtgcagc tgcagcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc acttgcactg tctctggtgg ccccgtcagc ggtggtggtt actcctggaa ctggatccgc caacgcccag gacagggcct ggagtgggtt gggttcatgt ttcacagtgg gagtccccgc tacaatccga ccctcaagag tcgaattacc atctcagtcg acacgtctaa gaacctggtc tccctgaagc tgagctctgt gacggccgcg gacacggccg tgtatttttg tgcgcgagtg gggcagatgg acaagtacta tgccatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc tcgagc

<210> 116 <211> 122 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 116

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gin 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Pro Val Ser Gly Gly 20 25 30

Gly Tyr Ser Trp Asn Trp lie Arg Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu 35 40 45

Trp Val Gly Phe Met Phe His Ser Gly Ser Pro Arg Tyr Asn Pro Thr 50 55 60

Leu Lys Ser Arg lie Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Leu Val 65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe -30 - 201117825 85 90 95

Cys Ala Arg Val Gly Gin Met Asp Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Val Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 117 <211> 323 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 117

60 120 180 240 300 323 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtcttcct ctgtcggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagcattggc gcctatgtaa attggtatca acagaaagca gggaaagccc cccaggtcct gatctttggt gcttccaatt tacaaagcgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagactttg caacttactt ctgtcaacag acttacagta ccccgatcac cttcggccaa gggacacgac tggagattaa acg

<210> 118 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 118

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ser Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Ala Tyr 20 25 30

Val Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Ala Gly Lys Ala Pro Gin Val Leu lie 35 40 45

Phe Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gin Gin Thr Tyr Ser Thr Pro lie 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 119 <211> 363 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 119 60 caggtccagc tgcaggagtc gggcccagga ctgctgaagc cttcggacac cctggccctc acttgcactg tctctggtgg ctccatcacc agtgactact ggagctggat ccggcaaccc s -31 · 120 201117825 ccagggaggg gactggactg gatcggattc ttctataacg gcggaagcac caagtacaat ccctccctca agagtcgagt caccatttca gcggacacgt ccaagaacca gttgtccctg aaattgacct ctgtgaccgc cgcagacacg ggcgtgtatt attgtgcgag acatgatgcc aaatttagtg ggagctacta cgttgcctcc tggggccagg gaacccgagt caccgtctcg age

<210> 120 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 120

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Asp 15 10 15

Thr Leu Ala Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Thr Ser Asp 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Arg Gly Leu Asp Trp lie 35 40 45

Gly Phc Phe Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80

Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg His Asp Ala Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 121 <211> 323 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 121 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atctcttgcc gggcaagtca gageattage acctatttaa attggtatca gcagcaacct gggaaagccc ctaaggtcct catttttggt gcaaccaact tgcaaagtgg ggtcccatct cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacaata cccccctcat ttttggccag gggaccaagc tggagatcaa aeg ^ > > >^ 0123 & 11 lx 1A 11 <2<2<2<2<4 122 107

PRT 智人(Homo sapiens) 122 -32 · 201117825

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Scr Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Gin Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu lie 35 40 45

Phe Gly Ala Thr Asn Leu Gin Ser Gly Val Pro Scr Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95

lie Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 123 <211> 363 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 123 caggtccagc tgcaggagtc gggcccagga ctgctgaagc cttcggacac cctggccctc 60 acttgcactg tctctggtgg ctccatcacc agtgactact ggagctggat ccggcaaccc 120 ccagggaggg gactggactg gatcggattc ttctataacg gcgggagcac caagtacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gcggacacgt ccaagaacca gttgtccctg 240 aaattgacct ctgtgaccgc cgcagacacg ggcgtgtatt attgtgcgag acatgatgtc 300 aaatttagtg ggagctacta cgttgcctcc tggggccagg gaacccgagt caccgtctcg 360 age 363

•<210> 124 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 124

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Asp 15 10 15

Thr Leu Ala Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Thr Ser Asp 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Arg Gly Leu Asp Trp lie 35 40 45

Gly Phe Phe Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr He Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80 -33 - 201117825

Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg His Asp Val Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 125 <211> 323 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 125 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atctcttgcc gggcaagtca gageattage acctatttaa attggtatca gcagcaacct gggaaagccc ctaaggtcct gatctctggt gcaaccaact tgcaaagtgg ggtcccatct cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacaata cccccctcat ttttggccag gggaccaagc tggagatcaa aeg

<210> 126 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 126

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Gin Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu lie 35 40 45

Ser Gly Ala Thr Asn Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95 lie Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 127 <211> 360 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 127 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccacga gtggtgaggc etteggagae cctgtccctc -34 - 201117825 acctgcactg tctcgggggg ctccatcagt tcttacaact ggatttggat ccggcagccc 120 cctgggaagg gactggagtg gattgggcac atatatgact atgggaggac cttctacaac 180 tcctccctcc agagtcgacc taccatatct gtagacgcgt ccaagaatca gctctccctg 240 cgattgacct ctgtgaccgc ctcagacacg gccgtctatt actgtgcgag acctctcggt 300 atactccact actacgcgat ggacctctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 360

<210> 128 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 128

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Arg Val Val Arg Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Tyr 20 25 30

Asn Trp lie Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly His lie Tyr Asp Tyr Gly Arg Thr Phe Tyr Asn Ser Ser Leu Gin 50 55 60

Ser Arg Pro Thr lie Ser Val Asp Ala Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80

Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Pro Leu Gly lie Leu His Tyr Tyr Ala Met Asp Leu Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 129 <211> 320 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 129 gacatccaga tgacccagtc tccattatcc gtgtctgtat ctgtcgggga cagggtcacc 60 atcgcttgcc gggcaagtca gagtattgac aagtttttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcctccaatt tgcacagtgg ggccccatca 180 aggttcagtg ccagtgggtc tgggacagac ttcactctaa caatcaccaa tatacagact 240 gaagatttcg caacttacct ctgtcaacag agtttcagtg tccccgcttt cggcggaggg 300 accaaggttg agatcaaacg 320

<210> 130 <211> 106 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) -35 - 201117825 <400> 130

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Val Ser Val Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Ala Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Asp Lys Phe 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr Asn lie Gin Thr 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Leu Cys Gin Gin Ser Phe Ser Val Pro Ala 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 131 <211> 354 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 131 60 120 180 240 300 354 gaggtgcaac tggtggagtc tggagggggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtacgg cctctgggtt aagtgtcagt tccacctaca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggaatg ggtctcagtt ttttatagtg agaccaggac gtactacgca gactccgtga agggccgatt caccgtctcc agacacaatt ccaacaacac gctctatctt cagatgaaca gcctgagagt tgaagacacg gccgtgtatt attgtgcgag agtccagaga ttgtcgtacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc gage

<210> 132 <211> 118 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 132

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Leu Ser Val Scr Scr Thr 20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Val Phe Tyr Ser Glu Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Scr Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg His Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 .36 - 201117825

Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Val Gin Arg Leu Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 133 <211> 320 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 133 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 120 180 240 300 320

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttaa attggtatca gaagagacca gggaaagccc ctaaactcct ggtctatggt gcatccactt tgcagagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcgccag tctgcaacct gaagattctg caacttacta ctgtcaacag acttacagta tccccctctt cggccagggg acacggctgg agattaaacg

<210> 134 <211> 106 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400〉 134

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Lys Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ala Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Tyr Ser lie Pro Leu 85 90 95

Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 135 <211> 354 <212> DNA <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 135 gaggtgcagc tggtggaatc tggagggggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc

S 60 .37 - 201117825 tcctgtacag cctctgggtt aagcgtcagt tccacctaca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggaatg ggtctcagtt ttttatagtg aaaccaggac gtattacgca gactccgtga agggccgatt caccgtctcc agacacaatt ccaacaacac gctgtatctt caaatgaaca gcctgagagc tgaagacacg gccgtgtatt attgtgcgag agtccagaga ctgtcatacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc gage

<210> 136 <211> 118 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 136

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Scr Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Leu Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Val Phe Tyr Ser Glu Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg His Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Val Gin Arg Leu Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 137 <211> 320 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 137 gacatccaga tgacccagtc tccatcgtcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gageattage acctatttaa attggtatca gaagagacca gggaaagccc ctaaactcct ggtctatggt gcatccagtt tgcagagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcgccag tctgcaacct gaagattctg cagtttatta ctgtcaacag acttacagta tccccctctt cggccagggg acacgactgg agattaaacg

<210> 138 <211> 106 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 138 • 38 - 201117825

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Lys Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ala Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Tyr Ser lie Pro Leu 85 90 95

Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys ▼ 100 105

<210> 139 <211> 360 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 139 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cctcggagac cctgtccctc 60 acctgcagtg tctctggtgg ctccattagt agtgatttct ggagttggat ccgacagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat gtctataaca gagggageae taagtacagt 180 ccctccctca agagtegagt caccatatca gcagacatgt ccaagaacca gttttccctg 240 aatatgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgaa aaatggtcga 300 agtagcacca gttggggcat cgacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 360

<210> 140 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 140

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Asp 20 25 30

Phe Trp Ser Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Tyr Val Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr lie Ser Ala Asp Met Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 s： -39 - 201117825

Asn Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Lys Asn Gly Arg Ser Ser Thr Ser Trp Gly lie Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 141 <211> 323 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 141 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga. cagactcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gageattage acctatttac attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatetatget gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc aggaacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgactttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtc cccccctcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatgaa aeg 323

<210> 142 <211> 107 <212> PRT <213> 曾入(Homo sapiens) <400> 142

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Leu Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Met Lys 100 105

<210> 143 <211> 357 <212> IM <213> 智入(Homo sapiens) <400> 143 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc etteggagae cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgc ctccatcagt agtgactact ggagctggat ccggctgccc 120 .40 - 201117825 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctataata gagggagtac caagtacacc 180 ccctccctga agagtcgagt caccatatca ctagacacgg ccgagaacca gttctccctg 240 aggctgaggt cggtgaccgc cgcagacacg gccatctatt actgtgcgag acatgtaggt 300 ggccacacct atggaattga ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210> 144 <211> 119 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 144

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser lie Ser Ser Asp 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Leu Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Tyr lie Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Thr Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr He Ser Leu Asp Thr Ala Glu Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80

Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg His Val Gly Gly His Thr Tyr Gly lie Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 145 <211> 323 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 145 60 120 180 gacatccaga tgacccagtc tccatcgtcc ctgtctgcct ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca acacaaacct ggggaagccc ccaagctcct gaactatgct gcgtccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg ccagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tcttcaacct 240 gaagattttg ccacttacta ctgtcaacag agttacaata ctccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggaaattaa acg 323

<210> 146 <211> 107 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 146 -41 - 201117825

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Asn Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Asn 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro lie 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 147 <211> 357 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 147 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgc ctccatcagt agtgactact ggagctggat ccggctgccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctataata gagggagtac caagtacacc 180 ccctccctga agagtcgagt caccatatca ctagacacgg ccgagaacca gttctccctg 240 aggctgaggt cggtgaccgc cgcagacacg gccgtctatt actgtgcgag acatgtgggt 300 ggccacacct atggaattga ttactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 ·>>>> 012 3 lx <2<2<2<2 148 119

PRT 智人(Homo sapiens) 148 <400>

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser lie Ser Ser Asp 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Leu Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Tyr lie Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Thr Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr He Ser Leu Asp Thr Ala Glu Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80

Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala -42 - 201117825 85 90 95

Arg His Val Gly Gly His Thr Tyr Gly lie Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 149 <211> 323 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 149 gacatccaga tgacccagtc tccatcgtcc ctgtctgcct ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca acacaaacct ggggaagccc ccaagctcct gaactatgct gcgtccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg ccagtggatc tgggacagat ttcactctca gcatcagcgg tcttcaacct gaagattttg ccacttacta ctgtcaacag agctacaata ctccgatcac cttcggccca gggacacgac tggaaattaa acg

<210> 150 <211> 107 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 150

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Asn Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Asn 35 40 45

60 120 180 240 300 323

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser lie Ser Gly Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro lie 85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105

<210> 151 <211> 363 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 151 60 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccgtc acctgcaaag tctctggtga ctccatcagt agttattcct ggagctggat ccggcagccc -43 - 120 201117825 ccagggaagg gactggagtg ggttggctat ttgtattata gtgggagcac caagtacaac ccctccctca agagtcgaac caccatatca gtagacacgt ccacgaacca gttgtccctg aagttgagtt ttgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt tctgtgcgag aaccggctcg gaatctacta ccggctacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcg age

<210> 152 <211> 121 <212> PRT <213〉智入(Homo sapiens) <400> 152

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Val Thr Cys Lys Val Ser Gly Asp Ser lie Ser Ser Tyr 20 25 30

Ser Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Tyr Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Thr Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Thr Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80

Lys Leu Ser Phe Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95

Arg Thr Gly Ser Glu Scr Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 153 <211> 323 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 153 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gageattage acctatttaa attggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatetatget gcatccagtt tgcacagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcgctctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtc ccccgatcac cttcggccaa gggacacgac tggagattaa aeg

<210> 154 <211> 107 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 154 -44 - 201117825

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro He 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu He Lys 100 105

<210> 155 <211> 357 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 155 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccaaga ctggtgaagc cttcggagag cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccattagt aattccttct ggggctggat ccggcagccc 120 ccaggggagg gactggagtg gattggttat gtctataaca gtggcaacac caagtacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatttcg cgcgacacgt ccaagagtca actctacatg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgctgacacg gccgtgtact actgtgcgag gcatgacgac 300 gcaagtcatg gctacagcat ctcctggggc cacggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210> 156 <211> 119 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 156

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser He Ser Asn Ser 20 25 30

Phe Trp Gly Trp He Arg Gin Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Tyr Val Tyr Asn Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr He Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gin Leu Tyr Met 65 70 75 80 s -45 - 201117825

Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg His Asp Asp Ala Ser His Gly Tyr Ser lie Ser Trp Gly His Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 157 <211> 321 <212> Wk <213> 智人(Homo s ap i ens) 60 120 180 240 300 321 <400> 157 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gaccattagt acttatttaa attggtatca acagaaatca gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccggtt tgcaaagtgg agtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tcttcaacct gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacaata ctcccctgac gttcggccaa gggaccaagg tggaaatcaa a

<210> 158 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo s api ens) <400> 158

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Thr lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Gly Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105

<210> 159 <211> 360 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens > 60 <400> 159 caggtgcaac tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcactg tctcgggtgg ctccatcagt gcttaccact ggagctggat ccgccagccc -46 - 120 201117825 ccagggaagg gactggagtg gattgggcac atctttgaca gtgggagcac ttactacaac ccctccctta agagtcgagt caccatatca ctagacgcgt ccaagaacca gctctccctg agattgacct ctgtgaccgc ctcagacacg gccatatatt actgtgcgag acctctcggg agtcggtact attacggaat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcgagc 180 240 300 360 <210> 160 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 160

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser He Ser Ala Tyr 20 25 30

His Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie ▼ 35 40 45

Gly His lie Phe Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr lie Ser Leu Asp Ala Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80

Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Ser Asp Thr Ala lie Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Pro Leu Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Scr Ser 115 120 _ <210> 161 A <211> 318 W <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 161 gacatccaga tgacccagtc tccgtcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagtattagc aggtatttaa attggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcctccactt tgcaaaatgg ggccccatca aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctacaacct gaagattccg caacttacct ctgtcaacag agttacagtg tccctgcttt cggcggagga accaaggtgg aggtcaaa 60 120 180 240 300 318 <210> 162 <211> 106 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 162 -47 - 201117825

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Arg Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gin Asn Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Val Pro Ala 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 100 105

<210> 163 <211> 363 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 163 caggtccagc tgcaggagtc gggcccagga ctgctgaagc cttcggacac cctggccctc 60 acttgcactg tctctggtgg ctccatcacc agtgactact ggagctggat ccggcaaccc 120 ccagggaggg gactggactg gatcggattc ttctataacg gcgggagcac caagtacaat 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gcggacacgt ccaagaacca gttgtccctg 240 aaattgacct ctgtgaccgc cgcagacacg ggcgtgtatt attgtgcgag acatgatgcc 300 aaatttagtg ggagctacta cgttgcctcc tggggccagg gaacccgagt caccgtctcg 360 age 363

<210> 164 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 164

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Asp 15 10 15

Thr Leu Ala Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Thr Ser Asp 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Arg Gly Leu Asp Trp lie 35 40 45

Gly Phe Phe Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Val Thr lie Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80 -48 - 201117825

Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg His Asp Ala Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Arg Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210〉 165 <211> 321 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 165 60 120 gacatccaga tgacccagtc tccctcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atctcttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttaa attggtatca gcagcaacct

gggaaagccc ctaaggtcct gatctctggt gcaaccgact tgcaaagtgg ggtcccatct cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 180 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacaata cccccctcat ttttggccag 300 321 gggaccaagc tggagatcaa a

<210> 166 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 166

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Gin Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu He 35 40 45

Ser Gly Ala Thr Asp Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu 85 90 95 lie Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 167 <211> 354 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 167 gacatgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtcccgc cgggggggtc cctgagactc 60 S: -49 - 201117825 tcctgcgcag cctctgggtt ttccgtcagt gacaactaca taaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggactg ggtctcagtc ttttatagtg ctgatagaac atcctacgca gactccgtga agggccgatt caccgtctcc agccacgatt ccaagaacac agtgtacctt caaatgaaca gtctgagagc tgaggacacg gccgtttatt actgtgcgag agttcagaag tcctattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc gage

<210> 168 <211> 118 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 168

Asp Met Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Asp Asn 20 25 30

Tyr lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45

Ser Val Phe Tyr Ser Ala Asp Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Ser His Asp Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Val Gin Lys Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 ^val 1¾Val Ser Ser

<210> 169 <211> 318 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 169 ggcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gageattage agatatttaa attggtatct gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcactgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag tttgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag actttcagta tccctctttt tggccagggg accaaggtgg agatcaaa

<210> 170 <211> 106 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 170 -50 - 201117825

Gly lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Scr Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Arg Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Phe Ser lie Pro Leu 85 90 95

Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 171 <211> 369 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 171 caggtgcagc tgcaggcgtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcacc agtggtgctt actactggac ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gaacacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcactag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagg tgaactctgt gactgccgcg gacacggccg tatattactg tgcgcgagct 300 gcttcgactt cagtgctagg atacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcgagc 369

• <210> 172 <211> 123 <212> PRT <2i3> 智人（Homo sapiens) <400> 172

Gin Val Gin Leu Gin Ala Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lie Thr Ser Gly 20 25 30

Ala Tyr Tyr Trp Thr Trp lie Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45

Trp lie Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 s -51 - 201117825

Ser Leu Lys Val Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Ala Ala Ser Thr Ser Val Leu Gly Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110

Trp Gly Gin Gly llir Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 173 <211> 321 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 173 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agatatttaa attggtatca gcaggaacca gggaaggccc ctaagctcct ggtctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccataagcag tcttcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttatagta cccccctcac cttcggccaa gggacacgac tggagattaa a

<210> 174 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 174

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Arg Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 175 <211> 354 <212> m <213> ^A(Homo sapiens) <400> 175 gacatgcagc tggtggagtc tggaggagge ttggtcccgc cgggggggtc cctgagactc -52 - 201117825 120 180 240 300 354 tcctgcgcag cctctgggtt ttccgtcagt gacaactaca taaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggactg ggtctcagtc ttttatagtg ctgatagaac atcctacgca gactccgtga agggccgatt caccgtctcc agccacgatt ccaagaacac agtgtacctt caaatgaaca gtctgagagc tgaggacacg gccgtttatt actgtgcgag agttcagaag tcctattacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc gage

<210> 176 <211> 118 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 176

Asp Met Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Asp Asn

Tyr lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45

Ser Val Phe Tyr Ser Ala Asp Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr Val Ser Ser His Asp Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Val Gin Lys Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser 115

<211> 318 <212> DNA <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 177 ggcatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gageattage agatatttaa attggtatct gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcactgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag tttgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag actttcagta tccctctttt tggccagggg accaaggtgg agatcaaa

<210> 178 <211> 106 <212> PRT <213> ^A(Homo sapiens) 60 120 180 240 300 318 s -53 · 201117825 <400> 178

Gly lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Arg Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Phe Ser lie Pro Leu 85 90 95

Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 179

Gly Gly Gly Tyr Ser Trp Asn <210> 180 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 180

Phe Met Phe His Ser Gly Ser Pro Arg Tyr Asn Pro Thr Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 181

Val Gly Gin Met Asp Lys Tyr Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 <210> 182 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 182

Gly Gly Pro Val Ser Gly Gly Gly <210> 183 -54 - 201117825

<211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 183

Phe Met Phe His Ser Gly Ser Pro Arg

<210> 184 <2U> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 184

Arg Ala Ser Gin Ser lie Gly Ala Tyr Val Asn 1 5 10 <210> 185 <211> 7 <212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens) <400> 185

Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser

<210> 186 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 186

Gin Gin Thr Tyr Ser Thr Pro lie Thr

<210> 187 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 187

Ser Asp Tyr Trp Ser

<210> 188 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 188

Phe Phe Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 189 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 189

His Asp Ala Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser 1 5 10 s -55 - 201117825

<210> 190 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 190

Gly Gly Ser lie Thr Ser

<210> 191 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 191

Phe Phe Tyr Asn Gly Gly Ser Thr Lys

<210> 192 <211> 11 <212> PRT <2 i 3> 智人(Homo s ap i en s) <400> 192

Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 193 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 193

Gly Ala Thr Asn Leu Gin Ser

<210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 194

Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu He

<210> 195 <211> 360 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 195 60 120 180 240 300 360 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagaatc tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagtg gtggtagcac atactacgca gactccgtga agggcagatt ctccttctcc agagacaact ccaagaacac agtgtttctt caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atgtctgagc aggatgcggg gttacggttt agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcgagc -56 - 201117825

<210> 196 <211> 360 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 196 caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc

<210> 197 <211> 13 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens)

<400> 197

His Asp Val Lys Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Ala Ser 10 60 120 180 240 300 360

<210> 198 <211> 12 <212> PRT <213> 迦流感病毒（Influenza A vims) <400> 198

Gly Val Thr Asn Lys Val Asn Ser lie lie Asp Lys 1 5 10 <210> 199 <211> 115 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s > <400> 199

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Arg Ser Leu Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 -57 - 201117825

Val Ser Ser 115

<210> 200 <211> 5 <212> PRT <213> {流感病毒（Influenza A virus) <400> 200

Thr Gly Leu Arg Asn

<210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> ASi流感病毒（Influenza A virus) <400〉 201

Gly Val Thr Asn Lys Val Asn Arg He lie Asp Lys 1 5 10

<210> 202 <211> 12 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 202

Gly Val Thr Asn Lys Glu Asn Ser He lie Asp Lys 1 5 10

<210> 203 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 203

Ser Tyr Asn Trp lie

<210> 204 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 204

His He Tyr Asp Tyr Gly Arg Thr Phe Tyr Asn Ser Ser Leu Gin Ser 15 10 15

<210> 205 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 205

Pro Leu Gly lie Leu His Tyr Tyr Ala Met Asp Leu 1 5 10

<210> 206 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) -58 - 201117825 <400> 206

Gly Gly Ser He Ser Ser

<210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 207

His He Tyr Asp Tyr Gly Arg Thr Phe

<210> 208 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 208

Arg Ala Ser Gin Ser lie Asp Lys Phe Leu Asn 1 5 10

<210> 209 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 209

Gly Ala Ser Asn Leu His Ser

<210> 210 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 210

Gin Gin Ser Phe Ser Val Pro Ala

<210> 211 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400〉 211

Ser Thr Tyr Met Asn

<210> 212 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 212

Val Phe Tyr Ser Glu Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 15 10 15 <210> 213 <211> 10 s: -59 - 201117825

<212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 213

Val Gin Arg Leu Ser Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 214 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 214

Gly Leu Ser Val Ser Ser

<210> 215 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 215

Val Phe Tyr Ser Glu Thr Arg Thr Tyr

<210> 216 <211> 12 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 216

Lys lie Thr Ser Lys Val Asn Asn lie Val Asp Lys 1 5 10

<210> 217 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 217

Gly Ala Ser Thr Leu Gin Ser

<210> 218 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 218

Gin Gin Thr Tyr Ser lie Pro Leu

<210> 219 <211> 14 <212> PRT <213> 曾人(Homo s ap i en s) <400> 219

Thr Gly Ser Ser Ser Asn He Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 -60 - 201117825

<210> 220 <211> 14 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 220 lie Pro His Tyr Asn Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10

<210> 221 <211> 17 <212> PRT <213> 曾人(Homo sapiens) <400> 221

Gly He lie Ala lie Phe Gly Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

^ <210> 222 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 222

Asn Tyr Ala Met Ser

<210> 223 <211> 7 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 223

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser

<210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 224

Gly Gly His Asn lie Gly Ser Asn Ser Val His 1 5 10 <210> 225 <211> 13 <212> PRT <213> 流感病毒（Influenza A virus) <400> 225

Gly lie Thr Asn Lys Val Asn Ser lie lie Asp Lys lie 1 5 10 <210> 226 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) s -61 - 201117825 <400> 226

Gly Ala Ser Ser Leu Gin Ser

<210> 227 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 227

Gin Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His

<210> 228 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 228

Ser Asp Phe Trp Ser

<210> 229 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 229

Tyr Val Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15

<210> 230 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 230

Asn Gly Arg Ser Ser Thr Ser Trp Gly lie Asp Val 1 5 10

<210> 231 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 231

Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser

<210> 232 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 232

Tyr Val Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys

<210> 233 <2U> 11 <212> PRT -62 - 201117825 <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 233

Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr Tyr Leu His 1 5 10 <210> 234 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 234

Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser

<210> 235 <211〉 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s)

<400> 235

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 236 <211> 119 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 236

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 s. -63 - 201117825

Ser Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115

<210> 237 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 237

Tyr lie Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 238 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 238

His Val Gly Gly His Thr Tyr Gly lie Asp Tyr 10

<210> 239 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 239

Gly Ala Ser lie Ser Ser <210> 240 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 240

Tyr He Tyr Asn Arg Gly Ser Thr Lys <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 241

Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 -64 - 201117825

<210> 242 <211> 5 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 242

Tyr Tyr Ala Met Ser

<210> 243 <211〉 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 243

Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro lie Thr

<210> 244 <211> 353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 244 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagaatc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaactaca tgagttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagtg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggcagatt ctccttctcc agagacaact ccaagaacac agtgtttctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag atgtctgagc 300 aggatgcggg gttacggttt agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgt 353

<210> 245 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 245

Lys Ser Ser Gin Ser lie Leu Asn Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 15 10 15

Ala

<210> 246 <211> 19 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 246

Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 15 10 15

Phe Asp Pro <210> 247 s -65 - 201117825 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 ⑻0

<210> 249 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 249

Gly Val lie Pro lie Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Asn Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 250 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 250

Gin Gin Tyr Tyr Ser Ser Pro Pro Thr <210> 251 <400> 251 000

<210> 252 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 252

Ser Tyr Ser Trp Ser

<210> 253 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 253

Tyr Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15

<210> 254 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 254

Thr Gly Ser Glu Ser Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val

<210> 255 <211> 6 <212> PRT -66 - 10 201117825 <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 255

Gly Asp Ser lie Ser Ser

<210> 256 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 256

Tyr Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Lys

<210> 257 <211> 12 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) ^ <400> 257

Gly He Thr Asn Lys Glu Asn Ser Val lie Glu Lys 1 5 10

<210> 258 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 258

Ala Ala Ser Ser Leu His Ser

<210> 259 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 259

Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro lie Thr

<210> 260 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 260

Asn Ser Phe Trp Gly

<210> 261 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 261

Tyr Val Tyr Asn Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 262 -67 - 201117825

<211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 262

His Asp Asp Ala Ser His Gly Tyr Ser lie Ser 1 5 10

<210> 263 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 263

Gly Gly Ser lie Ser Asn

<210> 264 <2U> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 264

Tyr Val Tyr Asn Ser Gly Asn Thr Lys

<210> 265 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 265

Arg Ala Ser Gin Thr lie Ser Thr Tyr Leu Asn 1 5 10

<210> 266 <211> 12 <212> PRT <213> _入（Homo s ap i en s) <400> 266

Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10

<210> 267 <211〉 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 267

Gin Gin Ser Tyr Asn Thr Pro Leu Thr I 5

<210> 268 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 268

Ala Tyr His Trp Ser •68 201117825

<210> 269 <211> 16 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 269

His lie Phe Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15

<210> 270 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 270

Pro Leu Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 10

<210> 271 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 271

Gly Gly Ser lie Ser Ala

<210> 272 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens〉 <400> 272

His lie Phe Asp Ser Gly Ser Thr Tyr

<210> 273 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 273

Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Arg Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 274 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 274

Gly Ala Ser Thr Leu Gin Asn

<210> 275 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 275

Gin Gin Ser Tyr Ser Val Pro Ala .69 - 201117825 /% /V nj-2712冊智 ^ > > > 0123 1X IX lx —1 <2<2<2<2 (Homo sapiens) <400> 276 Gin Val Gin

Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 5 10 15

Thr Leu Ser

Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser lie Ser Asn Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser 35

Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 40 45

Gly Phe lie 50

Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 55 60

Ser Arg Val 65

Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val Ser Leu 70 75 80

Thr Met Ser

Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95

Arg Ala Ser

Cys Ser Gly Gly Tyr Cys He Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu 115

Val Thr Val Ser Ser 120 <210> 277 <211> 117 <212> PRT <213>智人 <400> 277 Gin Val Gin (Homo sapiens)

Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 5 10 15

Thr Leu Ser

Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser He Ser Asn Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser 35

Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie 40 45

Gly Phe lie 50

Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 55 60

Ser Arg Val 65

Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser Lys Ser Gin Val Ser Leu 70 75 80

Thr Met Ser

Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95

Arg Ala Ser

Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 -70 -

201117825

Gly Thr Leu Val Thr 115 <210> 278 <211> 353 <212> Wk <213> 智人（Homo sapiens) <400> 278 caggtgcaat tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcactg tctctggttc gtccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagtcc ccagggaagg gactggagtg gattgggttt atctattacg gtggaaacac caagtacaat ccctccctca agagccgcgt caccatatca caagacactt ccaagagtca ggtctccctg acgatgagct ctgtgaccgc tgcggaatcg gccgtctatt tctgtgcgag agcgtcttgt agtggtggtt actgtatcct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgt

<210> 279 <211> 1335 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 279 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc ggctactatg tgtactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagaagtaga tccctggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cgagtgctag caccaagggc cccagcgtgt tccccctggc ccccagcagc aagagcacca gcggcggcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag cccgtgaccg tgagctggaa cagcggcgcc ttgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aaccacaagc ccagcaacac caaggtggac aaacgcgtgg agcccaagag ctgcgacaag acccacacct gccccccctg ccctgccccc gagctgctgg gcggaccctc cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctcatg atcagccgga cccccgaggt gacctgcgtg gtggtggacg tgagccacga ggaccccgag gtgaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcaca acgccaagac caagccccgg gaggagcagt acaacagcac ctaccgggtg gtgagcgtgc tcaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgagcaaca aggccctgcc tgcccccatc gagaagacca tcagcaaggc caagggccag ccccgggagc cccaggtgta caccctgccc cccagccggg aggagatgac caagaaccag gtgtccctca cctgtctggt gaagggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaacggcc agcccgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga cagcgacggc agcttcttcc tgtacagcaa gctcaccgtg gacaagagcc ggtggcagca gggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgagc 60 120 180 240 300 353 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 s -71 · 1335 1335201117825 ctgagccccg gcaag

<210> 280 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 280

Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val 1 5 10 <210> 281 <211> 12 <212> PRT <213> ASi流感病毒(Influenza A virus) <400> 281

Gly lie Thr Asn Lys Val Asn Ser Val lie Glu Lys 1 5 10 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 282

Gly Ala Thr Asp Leu Gin Ser <210> 283 <211> 12 <212> PRT <213> 迦流感病毒（Influenza A virus) <400> 283

Gly Val Thr Asn Lys Val Asn Ser lie He Asn Lys 1 5 10 <210> 284 <211> 5 <212> PRT <213> AS[流感病毒(Influenza A vi rus > <400> 284

Asp Asn Tyr lie Asn <210> 285 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 285

Val Phe Tyr Ser Ala Asp Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 15 10 15

<210> 286 <211> 10 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 286 -72 - 201117825

Val Gin Lys Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val 10

<210〉 287 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 287

Gly Phe Ser Val Ser Asp

<210> 288 <211> 9 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 288

<210> 289 <400> 289 000

<210> 290 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 290

Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 291 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400〉 291

Gin Gin Thr Phe Ser lie Pro Leu

<210> 292 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 292

Asp lie Gin Val Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn lie Tyr Lys Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu lie 35 40 45

Ser Ala Ala Ser Gly Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 -73 - 201117825

Ser Gly Sei Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Thr Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Asp lie Lys 100 105

<210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 293

Ser Gly Ala Tyr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 294 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 294

Tyr lie Tyi Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 15 <210> 295 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sap i ens) <400> 295

Ala Ala Sei Thr Ser Val Leu Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 296 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 296

Gly Asp Sex lie Thr Ser Gly Ala <210> 297 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 < Homo s ap i en s) <400> 297

Tyr lie Tyr Tyi Ser Gly Asn Thr Tyr 1 5 <210> 298 <400> 298 000 <210> 299 -74 - 201117825

<211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 299

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

<210> 300 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 300

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr

<210> 301 <211> 7 <212> PRT

<213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 301

Val Ser Asp Asn Tyr lie Asn <210> 302 <400> 302 000 <210> 303 <400> 303 000

<210> 304 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 304

Ser Gly Phe Ser Val <210> 305 <400> 305 000

<210> 306 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 306

Gly lie lie Ala He Phe His Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly <210> 307 <211> 17 -75 - 201117825

<212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 307

Gly lie Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 308 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 308

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Ser Leu Thr

<210> 309 <211> 115 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 309

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Arg Ser Leu Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110

Val Ser Ser 115 012 3 lx lx <2<2<2<2 <400> 310 114

PRT 智人(Homo sapiens) 310

Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Ser -76 - 201117825 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp lie 100 105 110

Lys Arg

<210> 311 <211> 735 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 311 gaggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc ggctactatg tgtactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaagac acggctgtgt attactgtgc gagaagtaga 300 tccctggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct cgagcggtac gggcggttca 360 ggcggaaccg gcagcggcac tggcgggtcg acggatgttg tgatgactca gtctccagac 420 tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt 480

ttatacagct ccaacaataa gaactactta gcttggtacc agcagaaacc aggacagcct 540 cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt 600 ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg 660 gcagtttatt actgtcagca atattatagt actcctctca ctttcggcgg agggaccaaa 720 gtggatatca aacgt 735

<210> 312 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 312

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 -77 - 201117825

Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Arg Ser Leu Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110

Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 115 120 125

Gly Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val 130 135 140

Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val 145 150 155 160

Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175

Pro Gly Gin Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu 180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Asp lie Lys Arg 245

<210> 313 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 313

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45 -78 - 201117825

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> <211> <212> <213>

<400> 314 111

PRT 智人(Homo sapiens) 314

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Thr Phe Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Ala Val Asp Trp Tyr Arg Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

He Tyr Ser Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp He Leu 85 90 95

Asn Val Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 315 <211> 744 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 315 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 -79 - 201117825 480 540 600 660 720 744 ctgactcagc caccctcagc gtctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgttct ggaagcacgt tcaacatcgg aagtaatgct gtagactggt accggcagct cccaggaacg gcccccaaac tcctcatcta tagtaataat cagcggccct caggggtccc tgaccgattc tctggctcca ggtctggcac ctcagcctcc ctggccatca gtgggctcca gtctgaggat gaggctgatt attactgtgc agcatgggat gacatcctga atgttccggt attcggcgga gggaccaagc tgaccgtcct aggt

<210> 316 <211> 248 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 316

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lie Ser Cys Ser 145 150 155 160

Gly Ser Thr Phe Asn lie Gly Ser Asn Ala Val Asp Trp Tyr Arg Gin 165 170 175

Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Asn Asn Gin Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser 195 200 205

Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 -80 - 201117825

Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp He Leu Asn Val Pro Val Phe Gly Gly 225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 317 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 317

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met ^ 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 318 <211> 111

•<212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 318

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ala Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80 -81 - 201117825

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser TTir Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 319 <211> 744 <212> mk <213> 智人(Homo sapiens) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 744 <400> 319 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgcc ctgactcagc ctgccgccgt gtctgggtct cctggacagt cgatcaccat ctcctgcact ggaaccagca gtgacgttgg tggttataac tatgtctcct ggtaccaaca gcacccaggc aaagccccca aactcatgat ttatgaggtc agtaatcggc cctcaggggt ttctaatcgc ttctctggct ccaagtctgg caacacggcc tccctgacca tctctgggct ccaggctgag gacgaggctg attattactg cagctcatat acaagcagca gcacttatgt cttcggaact gggaccaagg tcaccgtcct aggt

<210> 320 <211> 248 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 320

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Ήιγ lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 -82 - 201117825

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Ala Ala Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin Ser He Thr lie Ser Cys Thr 145 150 155 160

Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin 165 170 175

Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met lie Tyr Glu Val Ser Asn 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn 195 200 205 • Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220

Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr 225 230 235 240

Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 245

<210> 321 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 321

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 s -83 - 201117825

<210> 322 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 322

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Scr Val Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn 20 25 30

Ser Val Tyr Trp Tyr Gin His Val Pro Glu Met Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

Val Tyr Lys Asn Thr Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie lie Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ala Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95

Asp Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 323 <211> 744 <212> DNA <213> 智人<Homo s ap i ens) <400> 323 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcgacactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcagt ctctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgctct 480 ggaagccgct ccaacgtcgg agataattct gtatattggt atcaacacgt cccagaaatg 540 gcccccaaac tcctcgtcta taagaatact caacggccct caggagtccc tgcccggttt 600 tccggctcca agtctggcac ttcagcctcc ctggccatca ttggcctcca gtccggcgat 660 gaggctgatt attattgtgt ggcatgggat gacagcgtag atggctatgt cttcggatct 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744 ^> Λ > &1^3 ΙΑ ΙΑ <2<2<2<2 324 248

PRT 眢人(Homo sapiens) <400> 324 -84 - 201117825

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 • Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lie Ser Cys Ser 145 150 155 160

Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn Ser Val Tyr Trp Tyr Gin His 165 170 175

Val Pro Glu Met Ala Pro Lys Leu Leu Val Tyr Lys Asn Thr Gin Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205

Ala Ser Leu Ala lie lie Gly Leu Gin Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Val Ala Trp Asp Asp Ser Val Asp Gly Tyr Val Phe Gly Ser 225 230 235 240

Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 245

<210> 325 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 325

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15 s -85 - 201117825

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 326 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s〉 <400> 326

Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gin Lys 15 10 15

Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Asn Asp Tyr 20 25 30

Val Ser Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin Thr 65 70 75 80

Gly Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Arg Arg Pro Thr 85 90 95

Ala Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 327 <211> 747 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 327 60 120 180 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac -86 - 201117825 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgtg 420 ttgacgcagc cgccctcagt gtctgcggcc ccaggacaga aggtcaccat ctcctgctct 480 ggaagcagct ccaacattgg gaatgattat gtatcctggt accagcagct cccaggaaca 540 gcccccaaac tcctcattta tgacaataat aagcgaccct cagggattcc tgaccgattc 600 tctggctcca agtctggcac gtcagccacc ctgggcatca ccggactcca gactggggac 660 gaggccaact attactgcgc aacatgggat cgccgcccga ctgcttatgt tgtcttcggc 720 ggagggacca agctgaccgt cctaggt 747 <210> 328 <211> 249

•<212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 328

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys ^ 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Val Leu Tbr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gin Lys Val Thr lie Ser Cys Ser 145 150 155 160

Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Asn Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Asp Asn Asn Lys Arg 180 185 190 s -87 - 201117825

Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205

Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin Thr Gly Asp Glu Ala Asn Tyr 210 215 220

Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Arg Arg Pro Thr Ala Tyr Val Val Phe Gly 225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 329 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 329

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val lie Phe Ser Gly Ser 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg G1d Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly He Ser Pro Leu Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Gin Ser Thr Asn Thr Thr Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Asn Ser Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 330 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 330

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Thr Leu Leu lie 35 40 45 -88 - 201117825

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Pro 85 90 95 lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 331 <211> 735 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 331

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 735 caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg tttccggagt cattttcagc ggcagtgcga tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag gccttgagtg gatgggaggg atcagccctc tctttggcac aacaaattac gcacaaaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgaa cacaacctac atggaggtga acagcctgag atatgaggac acggccgtgt atttctgtgc gcgaggtcca aaatattaca gtgagtacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga catccagatg acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg gcgagtcagg gcattagcag ttatttagcc tggtatcagc agaagccagg gaaagttcct acactcctga tctatgatgc atccactttg cgatcagggg tcccatctcg cttcagtggc agtggatctg cgacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcagcctga agatgttgca act tat tact gtcaaaggta taacagtgcc cccccgatca ccttcggcca agggacacga ctggagatta aacgt

• <210> 332 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 332

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val lie Phe Ser Gly Ser 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Ser Pro Leu Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Asn Thr Thr Tyr 65 70 75 80 5*5· -89 · 201117825

Met Glu Val Asn Ser Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys loo 105 no

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg 145 150 155 160

Ala Ser Gin Gly He Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Lys Val Pro Thr Leu Leu lie Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Arg Ser 180 185 190

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr 195 200 205

Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Pro lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg 225 230 235 240

Leu Glu lie Lys Arg 245

<210> 333 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 333

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Met Gly Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 -90 - 201117825

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Glu Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 334 <211> 107 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 334

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Ser Val Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Gin Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe lie Gly Ser

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Gly Thr Gin Ala Leu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 335 <211> 729 <212> IWA <213> ^A(Homo sapiens) •<400> 335 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatgggta tgtttggcac aactaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcagcctac 240 atggagctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtct actactgtgc gaggtctagt 300 ggttattacc ccgaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtgctg 420 actcagccac cctcagagtc cgtgtcccca ggacagacag ccagcgtcac ctgctctgga 4S0 cataaattgg gggataaata tgtttcgtgg tatcagcaga agccaggcca gtcccctgta 540 ttactcatct atcaagataa caggcggccc tcagggatcc ctgagcgatt cataggctcc 600 aactctggga acacagccac tctgaccatc agcgggaccc aggctctgga tgaggctgac 660 tattactgtc aggcgtggga cagcagcact gcggttttcg gcggagggac caagctgacc 720 -91 - 201117825 gtcctaggt

<210> 336 <211> 243 <212> PRT <213> _人(Homo s ap i en s) <400> 336

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Met Gly Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Glu Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro 130 135 140

Ser Glu Ser Val Ser Pro Gly Gin Thr Ala Ser Val Thr Cys Ser Gly 145 150 155 160

His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 165 170 175

Gin Ser Pro Val Leu Leu lie Tyr Gin Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly 180 185 190 lie Pro Glu Arg Phe lie Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205

Thr lie Ser Gly Thr Gin Ala Leu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin 210 215 220

Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 225 230 235 240

Val Leu Gly <210> 337 ^ 92 - 201117825

<211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 337

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu His His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 338 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 338

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 339 <211> 741 s -93 - 201117825

<212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 339 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 741 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttctcc agttatgcta tcacctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgtttggttc aacaaactac gcacagaact tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac atggagctga gcagcctcag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtact ggttattacc ctgcatacct ccaccactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgccctg actcagcctc gctcagtgtc cgggtctcct ggacagtcag tcaccatctc ctgcactgga accagcagtg atgttggtgg ttataactat gtctcctggt accaacagca cccaggcaaa gcccccaaac tcatgattta tgatgtcagt aagcggccct caggggtccc tgatcgcttc tctggctcca agtctggcaa cacggcctcc ctgaccatct ctgggctcca ggctgaggat gaggctgatt attactgcag ctcatataca agcagcagca ctcatgtctt cggaactggg accaaggtca ccgtcctagg t

<210> 340 <211> 246 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 340

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala He Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Tyr Ala Gin Asn Phe Gin 50 55 60

Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 65 70 75 80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu His His Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly 115 120 125

Ser Gly Thr Gly Gly Ser Hir Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser 130 135 140

Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin Ser Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr -94 - 201117825 145 150 155 160

Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His 165 170 175

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met lie Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro 180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205

Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220

Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr 225 230 235 240

Lys Val Thr Val Leu Gly

<210> 341 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 341

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 •Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Lys Trp Gly Pro Gin Ala Ala Phe Asp He Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 342 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 342

Glu He Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15 -95 - 201117825

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Asp He Pro Asp Arg Pbe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 343 <211> 738 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 343 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagggg aaatggggac ctcaagcggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agtggcagtg gcgggtcgac ggaaattgtg atgacgcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc agggccagtc agagtgttag cagcagctac ttagcctggt accagcagaa acctggccag gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc agcagggcca ctgacatccc agacaggttc agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcacttt ggacgttcgg ccaagggacc aaggtggaga tcaaacgt

<210> 344 <211> 246 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 344

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met * 96 -

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 738

201117825 35 40 45

Gly Trp He Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Lys Trp Gly Pro Gin Ala Ala Phe Asp lie Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu He Val Met Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He Tyr Asp Ala Ser Ser Arg 180 185 190

Ala Thr Asp lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240

Lys Val Glu lie Lys Arg 245

<210> 345 <211> 117 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 345

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser lie Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala lie Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val -97 - 201117825 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115 > > > 0123 IX _ ▲ _ * <2<2<2<2 0> o <4 346 113

PRT 智人(Homo sapiens) 346

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95

Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 347 <211> 738 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 347 gaggtgcagc tggtagagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc atctatgcca tgagctgggt ccgocaggca 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtagta gtggtgatag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaggaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcgtat 300 ggctacacgt tcgacccctg gggccaggga accctggtca ccgtctcgag cggtacgggc 360 -98 - 201117825 ggttcaggcg gaaccggcag cggcactggc gggtcgacgg aaattgtgct gactcagtct ccactctccc tgcccgtcac ccctggagag ccggcctcca tctcctgcag gtctagtcag agcctcctgc atagtaatgg atacaactat ttggattggt acctgcagaa gccagggcag tctccacagc tcctgatcta tttgggttct aatcgggcct ccggggtccc tgacaggttc agtggcagtg gatcaggcac agattttaca ctgaaaatca gcagagtgga ggctgaggat gttggggttt attactgcat gcaagctcta caaactcccc tcactttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaacgt

<210> 348 <211> 246 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 348

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly • 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser lie Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala lie Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

420 480 540 600 660 720 738

Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly 115 120 125

Thr Gly Gly Ser Thr Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu 130 135 140

Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin 145 150 155 160

Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg 180 185 190

Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 s -99 - 201117825

Phe Thr Leu Lys lie Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr 210 215 220

Tyr Cys Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Val Glu lie Lys Arg 245

<210> 349 <211> 122 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 349

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Gly Ser Tyr Gly Ala Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 350 <211> 108 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 350

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Arg Val Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro -100 - 201117825 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Arg Thr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 351 <211> 738 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 351 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 738 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggtggt gggagctacg gggcctacga aggctttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc tcgagcggta cgggcggttc aggcggaacc ggcagcggca ctggcgggtc gacggaaatt gtgctgactc agtctccagg caccctgtct ttgtctccag gggaaagagc caccctctcc tgcagggcca gtcagcgtgt tagcagctac ttagcctggt accaacagaa acctggccag gctcccaggc tcctcatcta tggtgcatcc accagggccg ctggcatccc agacaggttc agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat tctgcagtgt attactgtca gcagtatggt aggacaccgc tcactttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaacgt

<210> 352 <211〉 246 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 352 W Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ser He Ser Ser Ser Ser Ser Tyr He Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 -101 - 201117825

Ala Arg Gly Gly Gly Ser Tyr Gly Ala Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu lie Val Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Arg Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu He Tyr Gly Ala Ser Thr Arg 180 185 190

Ala Ala Gly He Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Arg Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Val Glu lie Lys Arg 245

<210> 353 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 353

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 -102 - 201117825

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 354 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 354

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Gin Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 355 <211> 738 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 355 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagagcag agtcacgatt accacggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg 480 ggaaacaaca ttggaagtaa aagtgtgcac tggtaccagc agaagccagg ccaggcccct 540 gtgctggtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc 600 tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc 660 gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg ctgtgttcgg aggaggcacc 720 cagctgaccg tcctcggt 738

<210> 356 <211> 246 <212> PRT 103 - 201117825 <213> 智人(Homo sapiens) <400> 356

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg He Thr Cys Gly 145 150 155 160

Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190

Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205

Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Gin Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 357 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 357 • 104 - 201117825

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 •Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 358 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 358

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

lie Tyr Arg Asp Gly Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala He Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80

Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95

Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 359 <211> 744 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 359 gaggtgcagc tggtggagtc tg£ggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc -105 - 201117825 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg 420 ctgactcagc caccctcagc gtctgggacc cccgggcaga gggtcaccat ctcttgttct 480 ggaagcagct ccaacatcgg aagtaattat gtatactggt accagcagct cccaggcacg 540 gcccccaaac tcctcatcta tagggatggt cagcggccct caggggtccc tgaccgattc 600 tctggctcca agtctggcac ctcagcctcc ctggccatca gtggactccg gtccgatgat 660 gaggctgatt attactgtgc aacatgggat gacaacctga gtggtccagt attcggcgga 720 gggaccaagc tgaccgtcct aggt 744

<210> 360 <211> 248 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s〉 <400> 360

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lie Ser Cys Ser 145 150 155 160

Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Asn Tyr Val Tyr Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 • 106 · 201117825

Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Arg Asp Gly Gin Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205

Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly 225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 361 <211> 120 <212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens) <400> 361

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Asp lie He Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu Pro His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 362 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 362

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 -107 - 201117825

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 363 <21i> 735 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 363 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cagggtcctc ggtgaaggtc tcctgtaagg cctctggagg caccttctcc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggagac atcatcggta tgtttggttc aacaaactac gcacagaact tccagggcag actcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagt ggttattacc ctgcatacct cccccactgg ggccagggca ccttggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcsictggcg ggtcgacgga aattgtgttg acccagtctc caggcaccct gtctttgtct ccaggggaaa gagccaccct ctcctgcagg gccagtcaga gtgttagcag cagctactta gcctggtacc agcagaaacc tggccaggct cccaggctcc tcatctatgg tgcatccagc agggccactg gcatcccaga caggttcagt ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gactggagcc tgaagatttt gcagtgtatt actgtcagca gtatggtagc tcacccagaa ctttcggcgg agggaccaag gtggagatca aacgt

<210> 364 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 364

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Asp lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60 -108 - 201117825

Gin Gly Arg Leu Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu Pro His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160 flV Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 胃 165 170 175

Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 180 185 190

Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Glu lie Lys Arg 245

<210> 365 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 365

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Phe Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Val Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 -109 - 201117825

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asp Lys Gly lie Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 366 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 366

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 367 <211> 744 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 367 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cggggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc ttctattcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcatcccta tgtttggtac aacaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggtcg aatccacgag cacagcctac 240 atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggtgat 300 aagggtatct actactacta catggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcagtctgcc 420 ctgactcagc ctgcctccgt gtctgggtct cctggacagt cgatcaccat ctcctgcact 480 ggaaccagca gtgacgttgg tggttataac tatgtctcct ggtaccaaca gcacccaggc 540 aaagccccca aactcatgat ttatgaggtc agtaatcggc cctcaggggt ttctaatcgc 600 ttctctggct ccaagtctgg caacacggcc tccctgacca tctctgggct ccaggctgag 660 -110 - 201117825 gacgaggctg attattactg cagctcatat acaagcagca gcactcttgt cttcggaact 720 gggaccaagg tcaccgtcct aggt 744

<210> 368 <211> 248 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400〉 368

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala GIu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Phe Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie He Pro Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Val Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asp Lys Giy lie Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly loo 105 no

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin Ser lie Thr He Ser Cys Thr 145 150 155 160

Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin 165 170 175

Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met lie Tyr Glu Val Ser Asn 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn 195 200 205

Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220

Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr 225 230 235 240

Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 245 -Ill - 201117825

<210> 369 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 369

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr His 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg He Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr His lie Ser Thr Pro Phe Asp Asn Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 370 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 370

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Gly Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 -112 - 201117825 <210> 371 <211> 738 <212> Wk <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 371

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 738 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cctctggagg caccttcagg acccatgcta tcagttgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tcttcggaac agcaaactac gcacagaagt tccagggcag aatcacgatt accgcggacg aatccacgag tacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt atttctgtgc gagaggcagt ggttatcata tatcgacacc ctttgacaac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gtcctatgtg ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg ggaaacaaca ttggaagtaa aggtgtgcac tggtaccagc agaagcctgg ccaggcccct gtgctggtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg tggtattcgg cggagggacc aagctgaccg tcctaggt <210> 372

<211> 246 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i ens) <400> 372

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr His 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly He lie Ala lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg lie Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr His He Ser Thr Pro Phe Asp Asn Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro 130 135 140 g- -113 - 201117825

Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly 145 150 155 160

Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Gly Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190

Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205

Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 373 <211> 128 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 373

Glu Val Ala Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His lie Phe Ser Gly Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Val Lys Asp Gly Tyr Cys Thr Leu Thr Ser Cys Pro Val Gly 100 105 110

Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 ^> > > &1Ϊ3 11 1A 11 1A <2<2<2<2 374 108

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 374 • 114 - 201117825

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Hr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg w 100 105

<210> 375 <211> 756 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 375 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 756 tcctgcaagg cttctggaca catcttcagc ggctatgcaa tcagttgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaactac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgag cacagcctac atggacctga gcaacttgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc gagagtgaaa gatggatatt gtactcttac cagcggcact gtcggctggt acttcgatct ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtctc gagcggtacg ggcggttcag gcggaaccgg cagcggcact ggcgggtcga cggaaattgt gatgacgcag tctccaggca ccctgtcttt gtctccaggg gaaagagcca ccctctcgtg cagggccagt cagagtgtta gcagcagcta cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg ctcctcatct ttggtgcctc cagcagggcc actggcatcc cagacaggtt cagtggcagt gggtctggga cagacttcac tctcaccatc agcagactgg agcctgaaga ttttgcagtg tattactgtc agcagtatgg tagctcactc actttcggcg gagggaccaa gctggagatc aaacgt

<210> 376 <211> 252 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 376

Glu Val Ala Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His lie Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 -115 - 201117825

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Val Lys Asp Gly Tyr Cys Thr Leu Thr Ser Cys Pro Val Gly 100 105 110

Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr 130 135 140

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 145 150 155 160

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 180 185 190

He Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 210 215 220

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 225 230 235 240

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys Arg 245 250

<210> 377 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 377

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ser lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 -116 - 201117825

Gly Gly lie Phe Ala Leu Phe Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Ser Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Thr Thr Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 378 <211> 109

•<212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 378

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Leu Gly Trp Thr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 379 <211> 738 <212〉 DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 379 60 120 180 240 300 360 gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gttaagaage ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg catcttcaga agcaattcta tcagttgggt gcgacaggcc cctgggcaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcgctc ttttcggaac aacagactac gcgcagaagt tccagggcag agteaegatt accgcggacg aatettegae cacagtctac ctggagctga gtagcctgac atetgaggae acggccgttt attactgtgc gagaggeagt ggctacacca cacgcaacta ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg -117 - 420 201117825 480 540 600 660 720 738 agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac ggaaattgtg ctgactcagt ctccaggcac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac actctcctgc agggccagtc agagtgttag cagcaactac ttaggctggt accagcagaa acctggccag gctcccaggc tcctgatcta tggtgcatcc agcagggcca gtggcatccc agacaggttc agtggcggtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagactgga gcctgaagat tttgcagtgt attactgtca gcagtatggt agctcacccc tcactttcgg cggagggacc aaggtggaga tcaaacgt

<210> 380 <211> 246 <212> PRT <213> ^A(Homo sapiens) <400> 380

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ser He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Ala Leu Phe Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Ser Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Thr Thr Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu lie Val Leu Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Gly Trp Thr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg 180 185 190

Ala Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr 118 - 201117825 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Val Glu lie Lys Arg 245

<210> 381 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 381

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

•<210> 382 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 382

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 s -119 201117825

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 383 <211> 735 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 383 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgttcggtac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatttacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggaaat 300 tattactatg agagtagtct cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtcgtg 420 acgcagccgc cctcggtgtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga 480 aacaacattg gaagtaaaag tgtgcactgg taccagcaga agccaggcca ggcccctgtg 540 ctggtcgtct atgatgatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccgggga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtggga tagtagtagt gatcattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735

<210> 384 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 384

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gin • 120 - 201117825 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro 130 135 140

Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly 145 150 155 160

Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 165 170 175

Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly 180 185 190

lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205

Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin 210 215 220

Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Thr Val Leu Gly 245

<210> 385 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 385

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Asn Phe 20 25 30

Ala He Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Gly Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro His Tyr Tyr Ser Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Glu 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 為' -121 - 201117825 115 120

<210> 386 <211> 107 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 386

Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ser 85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys Arg 100 105

<210> 387 <211> 729 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 387 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtaaaggtc tcctgcaagg cttctggagg ccccttccgc aattttgcta tcaactgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgctg tctttgggac gacaaagtac gcacataagt tccagggcag agtcaccatc accgcggacg actccacaaa tacagcttac atggagctgg gcagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggtccc cactactact cctcctacat ggacgtctgg ggcgaaggga ccacggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga catccagttg acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg gcgagtcagg gcattagcac ttatttagcc tggtatcagc agaaacccgg gaaagttcct aaactcctga tctatgctgc atccactttg caatcagggg tcccatctcg gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcagcctga agatgttgca acttattact gtcaaaagta taacagtgcc ccttctttcg gccctgggac caaagtggat atcaaacgt ^> Λ > & 1 2 3 lx tl 1* iA <2<2<2<2 388 243

PRT 智人(Homo sapiens) _ 122 - 201117825 <400> 388

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Asn Phe 20 25 30

Ala lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Gly Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro His Tyr Tyr Ser Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Glu 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Asp Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg 145 150 155 160

Ala Ser Gin Gly He Ser Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser 180 185 190

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205

Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ser Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp 225 230 235 240 lie Lys Arg

<210> 389 <211> 120 <212> PRT <213> 智人（Homo sapi ens > <400> 389

Glu Val Ala Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser -123 - 201117825 15 10 15

Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ser Ser Gly Ser Pro Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Gly He Leu Gly Val Phe Gly Ser Pro Ser Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val His 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 390 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 390

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Arg Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu lie He Ser Arg Val Glu Val Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp His Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 391 <211> 735 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 391 60 gaggtgcagc tggtggagac tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc ccctgcaaat cttctggaag ccccttcagg agtaatgctg tcagctgggt gcgacaggcc -124 - 120 201117825 cccggacaag ggcttgagtg ggtgggagga atcctcggtg tctttggttc accaagctac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccaccaa cacagtccac atggagctga gaggtttgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagaggtcct acctactact actcctacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgtc ctatgtgctg actcagccac cctcggagtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga aataacattg gaagaaatag tgtgcactgg tatcagcaga agccaggcca ggcccctgtg ctggtcgtgt atgatgatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ttctggctcc aagtctggga acacggccac cctgattatc agcagggtcg aagtcgggga tgaggccgac tactactgtc aggtgtggca tagtagtagt gatcattatg tcttcggaac tgggaccaag gtcaccgtcc taggt

180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 735

<210> 392 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s > <400> 392

Glu Val Ala Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ser Ser Gly Ser Pro Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Gly lie Leu Gly Val Phe Gly Ser Pro Ser Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val His 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro 130 135 140

Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly 145 150 155 160

Asn Asn He Gly Arg Asn Ser Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 165 170 175 .125 - 201117825

Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly 180 185 190 lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205 lie lie Ser Arg Val Glu Val Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin 210 215 220

Val Trp His Ser Ser Ser Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Thr Val Leu Gly 245

<210> 393 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 393

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Gin Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 394 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 394

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Gin Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu -126 - 201117825 35 40 45

Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Ser 85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 395 <211> 735 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s)

<400> 395 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 735 cagatgcagc tggtacaatc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcggta tgtttgggac agcaaactac gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcggcctac atggagctga gcagcctggg atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggtctagt ggttattacc cccaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgga aattgtgatg acacagtctc caggcaccct gtctttgtct ccagggcaaa gagccaccct ctcctgcagg gccagtcaga gtgttagcag cagctactta gcctggtacc agcagaarcc tggccaggct cccagactcc tcatgtatgg tgcatccagc agggccactg gcatcccaga caggttcagt ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gactggagcc tgaagatttt gcagtgtatt actgtcagca gtatggtagc tcatcgctca ctttcggcgg agggaccaag ctggagatca aacgt

<210> 396 <211> 245 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 396

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 -127 - 201117825

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Gin Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gin Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160

Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175

Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 180 185 190

Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Leu Glu lie Lys Arg 245

<210> 397 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 397

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Asn Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe His Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 • 128 - 201117825

Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 398 <211> 109 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 398

Gin Ala Gly Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Scr Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 399 <211> 738 <212> mk <213> 智人(Homo sapiens) <400> 399 gaggtgcagc tggtggagtc cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg catcttcaac agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggc atcatcgcta tctttcatac accaaagtac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagcctac atggaactga gaagcctgaa atctgaggac acggccctgt attactgtgc gagagggtcc acttacgatt tttcgagtgg ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg agcggtacgg gcggttcagg cggaaccggc agcggcactg gcgggtcgac gcaggcaggg ctgactcagc caccctcggt gtcagtggcc ccaggacaga cggccaggat tacctgtggg ggaaacaaca ttggaagtaa aagtgtgcac tggtaccagc agaagccagg ccaggcccct gtcctagtcg tctatgatga tagcgaccgg ccctcaggga tccctgagcg attctctggc tccaactctg ggaacacggc caccctgacc atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 s' -129 - 720 201117825 738 gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt agtgatcatg tggtattcgg cggagggacc aagctgaccg tcctaggt

<210> 400 <211> 246 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 400

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Asn Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe His Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ala Gly Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg He Thr Cys Gly 145 150 155 160

Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190

Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205

Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Leu Thr Val Leu Gly 245 -130 - 201117825

<210> 401 <211> 126 <212> PRT <213> 智入（Homo s ap i en s) <400> 401

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Phe Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Val He Pro He Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Tyr Met Glu 65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95

Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 100 105 110

Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 402 <211> 114 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 402

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15

Glu Lys Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser He Leu Asn Ser 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80

He Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95

Tyr Tyr Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110 -131 - 201117825

Lys Arg

<210> 403 <211> 768 <212> DNA <213〉智人(Homo sapiens) <400> 403 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg cttcttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgccaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatggggggg gtcatcccta tctttcgtac agcaaactac 180 gcacagaact tccagggcag agtcaccatt accgcggacg aattcacatc gtatatggag 240 ctgagcagcc tgagatctga cgacacggcc gtgtattact gtgcgaggtt gaattaccat 300 gattcgggga cttattataa cgccccccgg ggctggttcg acccctgggg ccagggaacc 360 ctggtcaccg tctcgagcgg tacgggcggt tcaggcggaa ccggcagcgg cactggcggg 420 tcgacggaca tccagatgac ccagtctcca gactccctgg ctgtgtctct gggcgagaag 480 gccaccatca actgcaagtc cagccagagt attttaaaca gctccaacaa taagaactac 540 ttagcttggt accagcagaa accaggacag cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct 600 acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc agtggcagcg ggtctgggac agatttcact 660 ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat gtggcagttt attactgtca gcaatattat 720 agtagtccgc cgacgttcgg ccaagggacc aaggtggaaa tcaaacgt 768

<210> 404 <211> 256 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens〉 <400> 404

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Phe Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Val lie Pro lie Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Tyr Met Glu 65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95

Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 100 105 110

Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 115 120 125 -132 - 201117825

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp He 130 135 140

Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Lys 145 150 155 160

Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser lie Leu Asn Ser Ser Asn 165 170 175

Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Pro Pro 180 185 190

Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 195 200 205

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser 210 215 220 •Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr 225 230 235 240

Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg 245 250 255

<210> 405 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 405

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 406 <211> 109 <212> PRT • 133 - 201117825 <213> ®Λ (Homo sapiens) <400> 406

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly His Asn lie Gly Ser Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 407 <211> 735 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 407 caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagt caccttcagt tactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcagcccta tgtttgggac aacaacctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt actgcggacg actccacgag tacagcctac 240 atggaggtga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagatcttcg 300 aattactatg atagtgtata tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

ggtacgggcg gttcaggcgg aaccggcagc ggcactggcg ggtcgacgca gtctgtcgtg 420 acgcagccgc cctcggagtc agtggcccca ggacagacgg ccaggattac ctgtggggga 480 cataacattg gaagtaatag tgtgcactgg taccagcaga agccaggcca ggcccctgtg 540 ctggtcgtgt atgataatag cgaccggccc tcagggatcc ctgagcgatt ctctggctcc 600 aactctggga acacggccac cctgaccatc agcagggtcg aagccyyyga tgaggccgac 660 tattactgtc aggtgtgggg tagtagtagt gaccattatg tcttcggaac tgggaccaag 720 gtcaccgtcc taggt 735

<210> 408 <211> 245 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 408

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15 -134 - 201117825

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr 115 120 125

Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro 130 135 140

Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly 145 150 155 160

His Asn lie Gly Ser Asn Ser Val His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 165 170 175

Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly 180 185 190

He Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205

Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin 210 215 220

Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Thr Val Leu Gly 245 <2<2<2<2 0> 12 3 1A T* 1i 409 123 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 409

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser lie Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 -135 - 201117825

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg He Pro His Tyr Asn Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 410 <211> 111 <212> PRT <2 i 3> 智人(Homo s ap i en s) <400> 410

Thr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gin Arg 15 10 15

Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ala Gly Tyr 20 25 30

Asp Val His Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Tlir Gly Leu Gin 65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95

Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 411 <211> 750 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 411 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaage ctgggtcctc ggtgagagtc tcctgcaagg cttctggaag catcttcaga aactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tttttgggac accaaagtac gcacagaagt tccagggcag agteaegatt accgcggacg aategaegag cactgtctac atggaactga gcggactgag atetgaggae acggccatgt attactgtgc gaggattccc -136 - 201117825 cactataatt ttggttcggg gagttatttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg gtacgggcgg ttcaggcgga accggcagcg gcactggcgg gtcgacgact 420 gtgttgacac agccgccctc agtgtctggg gccccagggc agagggtcac catctcctgc 480 actgggagca gctccaacat cggggcaggt tatgatgtac actggtacca gcagcttcca 540 ggaacagccc ccaaactcct catctatggt aacagcaatc ggccctcagg ggtccctgac 600 cgattctctg gctccaagtc tggcacgtca gccaccctgg gcatcaccgg actccagact 660 ggggacgagg ccgattatta ctgcggaaca tgggatagca gcctgagtgc ttatgtcttc 720 ggaactggga ccaaggtcac cgtcctaggt 750

<210> 412 <211> 250 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 412

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser lie Phe Arg Asn Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly'Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg He Pro His Tyr Asn Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Thr Val Leu Thr Gin 130 135 140

Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gin Arg Val Thr He Ser Cys 145 150 155 160

Thr Gly Ser Ser Ser Asn He Gly Ala Gly Tyr Asp Val His Trp Tyr 165 170 175

Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Gly Asn Ser 180 185 190

Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 195 200 205 137 - 201117825

Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin Thr Gly Asp Glu Ala 210 215 220

Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe 225 230 235 240

Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 245 250

<210> 413 <211> 445 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 413

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Arg Ser Leu Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly 165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 180 185 190

Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205

Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 210 215 220 -138 - 201117825

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300

Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu Lys Thr He Ser Lys 325 330 335

Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin 370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin 405 410 415

Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430

His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 414 <2U> 114 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 414

Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 15

Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 -139 - 4^1- 201117825

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp lie 100 105 110

Lys Arg

<210> 415 <211> 657 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens〉 <400> 415 gatgttgtga tgactcagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 cctctcactt tcggcggagg gaccaaagtg gatatcaaac gtgcggccgc acccagcgtg 360 ttcatcttcc ccccctccga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540 agcagcaccc tcaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggcctgag cagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657

<210> 416 <211> 219 <212> PRT <213> 智人< Homo sapi ens) <400> 416

Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr -140 - 201117825 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp lie 100 105 110

Lys Arg Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125

Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

<210> 417 <211> 121 <212〉 PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400〉 417

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser -141 - 201117825 115 120

<210> 418 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 418 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 419 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Hosio sapiens) <400> 419

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met • 142 - 201117825

Gly Gly He lie Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350 £ -143 - 201117825

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

<210> 420 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 420

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Thr Phe Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Ala Val Asp Trp Tyr Arg Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Ser Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp lie Leu 85 90 95

Asn Val Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 421 <211> 660 <212> DNA <213> WA(Homo sapiens) 60 120 180 <400> 421 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc tcttgttctg gaagcacgtt caacatcgga agtaatgctg tagactggta ccggcagctc ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc agcggccctc aggggtccct • 144 - 201117825 gaccgattct ctggctccag gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acatcctgaa tgttccggta 300 ttcg£cggag ggaccaagct gaccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660

<210> 422 <211> 220 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400〉 422

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Thr Phe Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp lie Leu 85 90 95

Asn Val Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 115 120 125

Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie 130 135 140

Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 145 150 155 160

Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser 165 170 175

Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin 180 185 190

Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser 195 200 205 -145 - 201117825

Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 423 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 423

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 424 <211> 1352 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens)

<400> 424 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagCtga gCagCCtgCg atCtgaggaC aCggCCatgt aCtaCt£tgC gaaaCfitatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgcccg cagcagcctg ggcacccaga 600 cctacatctg caacgtgaac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaaa cgcgtggagc 660 ccaagagctg cgacaagacc cacacctgcc ccccctgccc tgcccccgag ctgctgggcg 720 -146 - 201117825 gaccctccgt gttcctgttc ccccccaagc ccaaggacac cctcatgatc agccggaccc 780 ccgaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtga gccacgagga ccccgaggtg aagttcaact 840 ggtacgtgga cggcgtggag gtgcacaacg ccaagaccaa gccccgggag gagcagtaca 900 acagcaccta ccgggtggtg agcgtgctca ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca 960 aggagtacaa gtgcaaggtg agcaacaagg ccctgcctgc ccccatcgag aagaccatca 1020 gcaaggccaa gggccagccc cgggagcccc aggtgtacac cctgcccccc agccgggagg 1080 agatgaccaa gaaccaggtg tccctcacct gtctggtgaa gggcttctac cccagcgaca 1140 tcgccgtgga gtgggagagc aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc accccccctg 1200 tgctggacag cgacggcagc ttcttcctgt acagcaagct caccgtggac aagagccggt 1260 ggcagcaggg caacgtgttc agctgcagcg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca 1320 cccagaagag cctgagcctg agccccggca ag 1352

<210> 425 <211> 451 <212> PKT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 425

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val • 147 - 201117825 180 185 190

Thr Gin Thr Tyr 200

Pro Ser Ser Ser Leu Gly 195 lie Cys Asn Val Asn His 205

Val Asp Lys Arg 215

Lys Pro Ser Asn Thr Lys 210

Val Glu Pro Lys Ser Cys 220

Pro Pro Cys Pro

Asp Lys Thr His Thr Cys 225 230

Ala Pro Glu Leu Leu Gly 235 240

Phe Pro Pro Lys 250

Gly Pro Ser Val Phe Leu 245

Pro Lys Asp Thr Leu Met 255

Val Thr Cys Val 265 lie Ser Arg Thr Pro Glu 260

Val Val Asp Val Ser His 270

Phe Asn Trp Tyr 280

Glu Asp Pro Glu Val Lys 275

Val Asp Gly Val Glu Val 285

Pro Arg Glu Glu 295

His Asn Ala Lys Thr Lys 290

Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 300

Thr Val Leu His

Arg Val Val Ser Val Leu 305 310

Gin Asp Trp Leu Asn Gly 315 320

Val Ser Asn Lys 330

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 325

Ala Leu Pro Ala Pro lie 335

Ala Lys Gly Gin 345

Glu Lys Thr lie Ser Lys 340

Pro Arg Glu Pro Gin Val 350

Arg Glu Glu Met 360

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 355

Thr Lys Asn Gin Val Ser 365

Gly Phe Tyr Pro 375

Leu Thr Cys Leu Val Lys 370

Ser Asp lie Ala Val Glu 380

Pro Glu Asn Asn

Trp Glu Ser Asn Gly Gin 385 390

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 395 400

Ser Phe Phe Leu 410

Val Leu Asp Ser Asp Gly 405

Tyr Ser Lys Leu Thr Val 415

Gin Gly Asn Val 425

Acn T yc .^pr Ατσ Trp frln * 420 "

Phe Ser Cys Ser Val Met 430

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His Glu Ala Leu His Asn 435

Lys Ser Leu Ser Leu Ser 445

Pro Gly Lys 450 61^人42ng^ ϋ > Λ > ¢12 3 IX 1A 1x 1* <2<2<2<2

-148 - 201117825 <400> 426

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ala Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 427 <211> 660 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 427 cagtctgccc tgactcagcc tgccgccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 300 360 420 480 540 600 660

caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cacttatgtc ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc

<210> 428 <211> 220 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 428

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ala Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 -149 - 201117825

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 115 120 125

Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu He 130 135 140

Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 145 150 155 160

Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser 165 170 175

Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin 180 185 190

Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser 195 200 205

Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 429 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 429

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80 -150 -

201117825

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 430 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 430 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag

<210> 431 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 431

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353 -151 - 201117825

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly He He Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255

He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu ITir Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 • 152 - 201117825

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

<210> 432 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 432

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn 20 25 30

Ser Val Tyr Trp Tyr Gin His Val Pro Glu Met Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

Val Tyr Lys Asn Thr Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie lie Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ala Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95

Asp Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 433 <211> 660 s -153 - 201117825 <212> mk <213> 智人（Homo sapiens) <400> 433 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagtc tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgctctg gaagccgctc caacgtcgga gataattctg tatattggta tcaacacgtc 120 ccagaaatgg cccccaaact cctcgtctat aagaatactc aacggccctc aggagtccct 180 gcccggtttt ccggctccaa gtctggcact tcagcctccc tggccatcat tggcctccag 240 tccggcgatg aggctgatta ttattgtgtg gcatgggatg acagcgtaga tggctatgtc 300 ttcggatctg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660

<210> 434 <211> 220 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 434

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn 20 25 30

Ser Val Tyr Trp Tyr Gin His Val Pro Glu Met Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

Val Tyr Lys Asn Thr Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie lie Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Ala Trp Asp Asp Ser Val 85 90 95

Asp Gly Tyr Val Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 115 120 125

Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie 130 135 140

Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 145 150 155 160

Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser 201117825 165 170 175

Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin 180 185 190

Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser 195 200 205

Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 435 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 435

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly He lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 436 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 436 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg -155 - 60 120 180 240 300 360 420 480 s 201117825 agctggaaca agcggcctgt acctacatct cccaagagct ggaccctccg cccgaggtga tggtacgtgg aacagcacct aaggagtaca agcaaggcca gagatgacca atcgccgtgg gtgctggaca tggcagcagg acccagaaga gcggcgcctt acagcctgag gcaacgtgaa gcgacaagac tgttcctgtt cctgcgtggt acggcgtgga accgggtggt agtgcaaggt agggccagcc agaaccaggt agtgggagag gcgacggcag gcaacgtgtt gcctgagcct gaccagcggc cagcgtggtg ccacaagccc ccacacctgc cccccccaag ggtggacgtg ggtgcacaac gagcgtgctc gagcaacaag ccgggagccc gtccctcacc caacggccag cttcttcctg cagctgcagc gagccccggc gtgcacacct accgtgccca agcaacacca cccccctgcc cccaaggaca agccacgagg gccaagacca accgtgctgc gccctgcctg caggtgtaca tgtctggtga cccaaggaca tacagcaagc gtgatgcacg aag tccccgccgt gcagcagcct aggtggacaa ctgcccccga ccctcatgat accccgaggt agccccggga accaggactg cccccatcga ccctgccccc agggcttcta actacaagac tcaccgtgga aggccctgca gctgcagagc gggcacccag acgcgtggag gctgctgggc cagccggacc gaagttcaac ggagcagtac gctgaacggc gaagaccatc cagccgggag ccccagcgac caccccccct caagagccgg caaccactac 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353

<210> 437 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 437

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Scr 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 -156 - 201117825

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 5 -157 - 201117825

Pro Gly Lys 450

<210> 438 <211> 112 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s〉 <400> 438

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Lys Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Asn Asp 20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin 65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Arg Arg Pro 85 90 95

Thr Ala Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 439 <211> 660 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 439 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aatgattatg tatcctggta ccagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccaacta ttactgcgca acatgggatc gccgcccgac tgcttatgtt 300 gtcttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtgcgg ccgcaggcca gcccaaggcc 360 gctcccagcg tgaccctgtt ccccccctcc tccgaggagc tgcaggccaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tcatcagcga cttctaccct ggcgccgtga ccgtggcctg gaaggccgac 480 agcagccccg tgaaggccgg cgtggagacc accaccccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcca gcagctacct gagcctcacc cccgagcagt ggaagagcca ccggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcacc gtggagaaga ccgtggcccc caccgagtgc 660 ^ > > > 0123 1X 1x 1A 1A <2<2<2<2 440 221

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 440 • 158 - 201117825

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Scr Val Ser Ala Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Lys Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Asn Asp 20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin 65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Arg Arg Pro 85 90 95

Thr Ala Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110

Ala Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro 115 120 125

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 130 135 140

He Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp 145 150 155 160

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin 165 170 175

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu 180 185 190

Gin Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly 195 200 205

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 441 <211> 120 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 441

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val lie Phe Ser Gly Ser 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 • 159 - 201117825

Gly Gly lie Ser Pro Leu Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Val Thr lie Tlir Ala Asp Gin Ser Thr Asn Thr Thr Tyr 65 70 75 80 Met Glu Val Asn Ser Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 442 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 442

caggtacagc tgcagcagtc aggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttccggagt cattttcagc ggcagtgcga tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gccttgagtg gatgggaggg atcagccctc tctttggcac aacaaattac 180 gcacaaaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgaa cacaacctac 240 atggaggtga acagcctgag atatgaggac acggccgtgt atttctgtgc gcgaggtcca 300 aaatattaca gtgagtacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350 <210> 443 -160 - 201117825

<211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 443

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Val lie Phe Ser Gly Ser 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met

Gly Gly lie Ser Pro Leu Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Asn Thr Thr Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Asn Ser Leu Arg Tyr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Scr Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His -161 - s 201117825 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 444 <211> 109 <212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens) <400> 444

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Thr Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Pro -162 - 201117825 85 90 95 lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu He Lys Arg 100 105

<210> 445 <211> 642 <212> DNA <2 i 3> 智人(Homo s ap i en s) <4〇〇> 445

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 642 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaagcca gggaaagttc ctacactcct gatctatgat gcatccactt tgcgatcagg ggtcccatct cgcttcagtg gcagtggatc tgcgacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataacagtg cccccccgat caccttcggc caagggacac gactggagat taaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt

<210> 446 <211〉 214 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <4〇〇> 446

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Thr Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Pro 85 90 95 lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu He Lys Arg Ala Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125 -163 - 201117825

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 447 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <4〇〇> 447

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Met Gly Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Glu Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 448 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 448 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagt agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctg£acaag ggcttgagtg gatgggagga atcatgggta tgtttggcac aactaactac

60 120 180 -164 -

201117825 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcagcctac atggagctga ggagcctgag atctgaggac acggccgtct actactgtgc gaggtctagt ggttattacc ccgaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 449 <211> 450 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 449

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phc Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Met Gly Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Glu Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350 <*«· -165 - 201117825

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 -166 - 201117825

Lys Scr Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phc Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 450 <211> 107 <212> PRT <213> ®A(Homo sapi ens) <400> 450

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Ser Val Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Gin Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe He Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Gly Thr Gin Ala Leu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 451

•<211> 648 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 451 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagag tccgtgtccc caggacagac agccagcgtc acctgctctg gacataaatt gggggataaa tatgtttcgt ggtatcagca gaagccaggc cagtcccctg tattactcat ctatcaagat aacaggcggc cctcagggat ccctgagcga ttcataggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctctg gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca ctgcggtttt cggcggaggg accaagctga ccgtcctagg tgcggccgca ggccagccca aggccgctcc cagcgtgacc ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctcatc agcgacttct accctggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgacagcag ccccgtgaag gccggcgtgg agaccaccac ccccagcaag cagagcaaca acaagtacgc cgccagcagc tacctgagcc tcacccccga gcagtggaag agccaccgga gctacagctg ccaggtgacc -167 - 201117825 648 cacgagggca gcaccgtgga gaagaccgtg gcccccaccg agtgcagc

<210> 452 <211> 216 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 452

Gin Ser Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Ser Val Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Leu lie Tyr 35 40 45

Gin Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe lie Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Gly Thr Gin Ala Leu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val 85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala Gly Gin 100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125

Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp Phe Tyr 130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys Ser His 180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

<210> 453 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 453

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15 -168 -

201117825

Scr Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu His His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 454 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 454 cagatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttctcc agttatgcta tcacctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgtttggttc aacaaactac gcacagaact tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac atggagctga gcagcctcag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtact ggttattacc ctgcatacct ccaccactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg -169 - 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140

S 1200 1260 201117825 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 455 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 455

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 10 15 1320 1350

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Thr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu His His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 • 170 - 201117825

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro He Glu 325 330 335

Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 456 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 456

Gly Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 171 - 201117825

Met He Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Tlir Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 457 <211> 660 <212> DNA <2Ϊ3> 智人（Homo sapiens) <400> 457 cagtctgccc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60

tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg atgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactcatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660

<210> 458 <211> 220 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens)

<400> 458

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Val Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 -172 - 201117825

Ser Thr His Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 115 120 125

Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie 130 135 140

Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 145 150 155 160

Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser 165 170 175

Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin 180 185 190

Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser 195 200 205

Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 459 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 459

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Lys Trp Gly Pro Gin Ala Ala Phe Asp lie Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 460 <211> 1353 <212> DNA • 173 - 201117825 <213> 智人(Homo sapiens) <400> 460 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagggg 300 aaatggggac ctcaagcggc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660

cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt sagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 461 <211> 451 <212> PRT <213〉智人（Homo sapiens) <400> 461

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Trp lie Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp TTir Ser He Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 -174 - 201117825

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Gly Lys Trp Gly Pro Gin Ala Ala Phe Asp lie Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu -175 - 201117825 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Tlir Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

<210> 462 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 462

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Asp lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ttr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 463 <211> 642 <212> m <213> 智人（Homo sapiens) <400> 463 gaaattgtga tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca gcagggccac tgacatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 • 176 - 201117825 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 464 <211> 214 <212> PRT <213> 眷入(Homo s ap i en s) <400> 464

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Asp He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 • 177 201117825

<210> 465 <211> 117 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 465

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser lie Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala He Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115

<210> 466 <211> 1341 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 466 gaggtgcagc tggtagagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc atctatgcca tgagctgggt ccgccaggca 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtagta gtggtgatag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaggaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcgtat 300 ggctacacgt tcgacccctg gggccaggga accctggtca ccgtctcgag tgctagcacc 360 aagggcccca gcgtgttccc cctggccccc agcagcaaga gcaccagcgg cggcacagcc 420 gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgag ctggaacagc 480 ggcgccttga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540 agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaac gcgtggagcc caagagctgc 660 gacaagaccc acacctgccc cccctgccct gcccccgagc tgctgggcgg accctccgtg 720 ttcctgttcc cccccaagcc caagaacacc ctcatgatca gccggacccc cgaggtgacc 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag ccccgggagg agcagtacaa cagcacctac 900 -178 - 201117825 cgggtggtga gcgtgctcac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtga gcaacaaggc cctgcctgcc cccatcgaga agaccatcag caaggccaag ggccagcccc gggagcccca ggtgtacacc ctgcccccca gccgggagga gatgaccaag aaccaggtgt ccctcacctg tctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc gacggcagct tcttcctgta cagcaagctc accgtggaca agagccggtg gcagcagggc aacgtgttca gctgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagagc ctgagcctga gccccggcaa g

<210> 467 <211> 447 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 467 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1341

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser lie Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala lie Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser 165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190

Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 • 179 - 201117825

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He Ser Arg Thr 245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie 325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380

Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415

Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445

<210> 468 <211> 113 <212> PRT <213> 智人(Homo s api ens) <400> 468

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 -180 - 201117825

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu lie Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95

Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110

Arg

<210> 469 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens〉 <400> 469 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 654 gaaattgtgc tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccc ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgtg cggccgcacc cagcgtgttc atcttccccc cctccgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc agcaccctca ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg acccaccagg gcctgagcag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt

<210> 470 <211> 218 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 470

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu He Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 s -181 - 201117825

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95

Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110

Arg Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin 115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser 145 150 155 160

Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

<210> 471 <211> 122 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 471

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Gly Ser Tyr Gly Ala Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 -182 - 201117825

Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 472 <211> 1356 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400〉 472 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta catatactac gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggtggt gggagctacg gggcctacga aggctttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc tcgagtgcta gcaccaaggg ccccagcgtg ttccccctgg cccccagcag caagagcacc agcggcggca cagccgccct gggctgcctg gtgaaggact acttccccga gcccgtgacc gtgagctgga acagcggcgc cttgaccagc ggcgtgcaca ccttccccgc cgtgctgcag agcagcggcc tgtacagcct gagcagcgtg gtgaccgtgc ccagcagcag cctgggcacc cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caaacgcgtg gagcccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgccccccct gccctgcccc cgagctgctg ggcggaccct ccgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctcat gatcagccgg acccccgagg tgacctgcgt ggtggtggac gtgagccacg aggaccccga ggtgaagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagccccg ggaggagcag tacaacagca cctaccgggt ggtgagcgtg ctcaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtgagcaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaagacc atcagcaagg ccaagggcca gccccgggag ccccaggtgt acaccctgcc ccccagccgg gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctc acctgtctgg tgaagggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc cctgtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca agctcaccgt ggacaagagc cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc agcgtgatec acgaggccct gcacaaccac tacacccaga agagcctgag cctgagcccc ggcaag 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1356 <210> 473 <211> 452 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 473 Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val • 183 -

B 201117825 35 40 45

Ser Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr He Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Gly Ser Tyr Gly Ala Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175

Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn 195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255

Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 -184 - 201117825 lie Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val 355 360 365

Ser Uu ΤΙ,γ Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445

Ser Pro Gly Lys 450

<210> 474 <211> 108 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <4〇〇> 474

Glu lie Val Leu Tyr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Arg Val Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Arg Thr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg 100 105

<210> 475 <211> 639 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) <400> 475 gaaattgtgc tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc -185 - 201117825 ctctcctgca gggccagtca gcgtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccgctgg catcccagac 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240 gaagattctg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtagga caccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgtgcggcc gcacccagcg tgttcatctt ccccccctcc 360 gacgagcagc tgaagagcgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctcaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 agcagccccg tgaccaagag cttcaaccgg ggcgagtgt 639

<210> 476 <211> 213 <212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens) <400> 476

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Arg Val Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Arg Thr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe He Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 -186 - 201117825

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 477 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 477

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 478 <211> 1353 <212> m <213> 智人(Homo sapiens) <400> 478 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctg£aaca gcggcgcctt gacca£cggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag -187 - 201117825 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 13S3

<210> 479 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 479

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phc Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Scr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phc Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 • 188 - 201117825

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Vai Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450 <210> 480 -189 - 201117825

<211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 480

Ser Tyr Val Leu Tlir Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Gin Leu Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 481 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 481 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgc tgtgttcgga ggaggcaccc agctgaccgt cctcggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage

<210> 482 <211> 218 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 482

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val -190 - 201117825 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Gin Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

<210〉 483 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 483

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr -191 - s 201117825 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Ύήτ Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 484 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 484 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc 60 tcttgcaagg cttctggagg ccccttccgc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcctgagtg gatgggaggg atcatcccta tttttggtac aacaaaatac 180 gcaccgaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg atttcgcggg cacagtttac 240 atggagctga gcagcctgcg atctgaggac acggccatgt actactgtgc gaaacatatg 300 gggtaccagg tgcgcgaaac tatggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 485 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400〉 485 • 192 - 201117825

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie He Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Phe Ala Gly Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val Trp Gly loo 105 no

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255

He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 -193 - 201117825

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

<210> 486 <211> 111 <212> PRT <213> ®A(Homo sapi eas) <400> 486

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr He Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Arg Asp Gly Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80

Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95

Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 -194 - 201117825

<210> 487 <211> 660 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 487

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tatactggta ccagcagctc ccaggcacgg cccccaaact cctcatctat agggatggtc agcggccctc aggggtccct gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tggactccgg tccgatgatg aggctgatta ttactgtgca acatgggatg acaacctgag tggtccagta ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc

<210〉 488 <211> 220 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 488

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Val Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Asn 20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Arg Asp Gly Gin Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80

Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95

Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser 115 120 125

Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser 130 135 140

Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser 145 150 155 160 -195 - 201117825

Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn 165 170 175

Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Gly Gin Trp 180 185 190

Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr 195 200 205

Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser Gly 210 215 220

<210> 489 <211> 120 <212> PRT <213> 眷入(Homo s ap i ens) <400> 489

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Asp lie He Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

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Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu Pro His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 490 <211> 1350 <212> DNA <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 490 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cagggtcctc ggtgaaggtc tcctgtaagg cctctggagg caccttctcc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggagac atcatcggta tgtttggttc aacaaactac gcacagaact tccagggcag actcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagtagt ggttattacc ctgcatacct cccccactgg ggccagggca ccttggtcac cgtctcgagt -196 - 420 420

201117825 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt ggacgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 491 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 491

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Asp lie He Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu Pro His Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala -197 - 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350 λ 201117825 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

• 198 - 201117825

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 492 <211> 109 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 492

Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 493 <211> 642 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 493 60 120 gaaattgtgt tgacccagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca · 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacccag aactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 494 <211> 214 <212> PRT -199 - 201117825 <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 494

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg Ala Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140

Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 495 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 495

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Phe Tyr 20 25 30 -200 -

201117825

Ser Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Val Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asp Lys Gly lie Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 496 <2U> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 496 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc cggggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc ttctattcta tgagctgggt gcgacaggcc cctggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcatcccta tgtttggtac aacaaactac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggtcg aatccacgag cacagcctac atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggtgat aagggtatct actactacta catggacgtc tggggcaaag ggaccacggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353 • 201 - 201117825

<210> 497 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 497

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Phe Tyr 20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Val Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asp Lys Gly lie Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr He Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 -202 - 201117825

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr He Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

•<210> 498 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 498

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser lie Thr He Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80 -203 - 201117825

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 499 <211> 660 <212> DNA <213> ^A(Homo sapi ens) <400> 499 cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120 cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactcttgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta ggtgcggccg caggccagcc caaggccgct 360 cccagcgtga ccctgttccc cccctcctcc gaggagctgc aggccaacaa ggccaccctg 420 gtgtgcctca tcagcgactt ctaccctggc gccgtgaccg tggcctggaa ggccgacagc 480 agccccgtga aggccggcgt ggagaccacc acccccagca agcagagcaa caacaagtac 540 gccgccagca gctacctgag cctcaccccc gagcagtgga agagccaccg gagctacagc 600 tgccaggtga cccacgaggg cagcaccgtg gagaagaccg tggcccccac cgagtgcagc 660

<210> 500 <211> 220 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 500

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15

Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met lie Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95

Ser Thr Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala 100 105 110

Ala Ala Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 201117825 115 120 125

Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie 130 135 140

Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 145 150 155 160

Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser 165 170 175

Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin 180 185 190

Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser 195 200 205

Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 220

<210> 501 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 501

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr His 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 •Gin Gly Arg lie Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr His lie Ser Thr Pro Phe Asp Asn Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 502 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 502 gaggtgcagc tggtggagac cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cctctggagg caccttcagg acccatgcta tcagttgggt gcgacaggcc • 205 - 201117825 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tcttcggaac agcaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag aatcacgatt accgcggacg aatccacgag tacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt atttctgtgc gagaggcagt 300 ggttatcata tatcgacacc ctttgacaac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 503 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 503

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Thr His 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg He Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 -206 - 201117825

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr His lie Ser Thr Pro Phe Asp Asn Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255

He Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 -207 - 201117825

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

<210> 504 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 504

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Gly Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 505 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 505 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa ggtgtgcact ggtaccagca gaagcctggc caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc ggagggacca agctgaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc -208 - 201117825 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654

<210> 506 <211> 218 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i ens) <400> 506

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Gly Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu He Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195〆 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 ^ > > > ^ fflz3 & 11 1A <2<2<2<2<4 507 128

PRT 智人（Homo sapiens) 507 • 209 - 201117825

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His lie Phe Ser Gly Tyr 20 25 30

Ala He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro He Phe Gly Thr Ήιγ Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Val Lys Asp Gly Tyr Cys Thr Leu Thr Ser Cys Pro Val Gly 100 105 110

Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 508 <211> 1374 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 508 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggaca catcttcagc ggctatgcaa tcagttgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac aacaaactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacc aatccacgag cacagcctac 240 atggacctga gcaacttgag atctgaggac acggccgtct attactgtgc gagagtgaaa 300 gatggatatt gtactcttac cagctgccct gtcggctggt acttcgatct ctggggccgt 360 ggcaccctgg tcactgtctc gagtgctagc accaagggcc ccagcgtgtt ccccctggcc 420 cccagcagca agagcaccag cggcggcaca gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac 480 ttccccgagc ccgtgaccgt gagctggaac agcggcgcct tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg tacagcctga gcagcgtggt gaccgtgccc 600 agcagcagcc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca aacgcgtgga gcccaagagc tgcgacaaga cccacacctg ccccccctgc 720 cctgcccccg agctgctggg cggaccctcc gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac 780 accctcatga tcagccggac ccccgaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccacgag 840 gaccccgagg tgaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 900 aagccccggg aggagcagta caacagcacc taccgggtgg tgagcgtgct caccgtgctg 960 caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1020 gcccccatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc cccgggagcc ccaggtgtac 1080 • 210 · 201117825 accctgcccc ccagccggga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctcac ctgtctggtg aagggcttct accccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag ctcaccgtgg acaagagccg gtggcagcag ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag agcctgagcc tgagccccgg caag

<210> 509 <211> 458 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 509

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His lie Phe Ser Gly Tyr 20 25 30

1140 1200 1260 1320 1374

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Gin Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Asp Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Val Lys Asp Gly Tyr Cys Thr Leu Ήιγ Ser Cys Pro Val Gly 100 105 110

Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 130 135 140

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 145 150 155 160

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 165 170 175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 180 185 190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 195 200 205

Tyr He Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 210 215 220

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys -211 - 201117825 225 230 235 240

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 245 250 255

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 260 265 270

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 275 280 285

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 290 295 300

Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 305 310 315 320

His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 325 330 335

Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly 340 345 350

Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 355 360 365

Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 370 375 380

Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 385 390 395 400

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 405 410 415

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 420 425 430

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 435 440 445

Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455

<210> 510 <211> 108 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 510

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu -212 - 201117825 35 40 45 lie Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 511 <211> 639 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s)

<400> 511 60 120 gaaattgtga tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc ctctcgtgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt ggtgcctcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactcac tttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa acgtgcggcc gcacccagcg tgttcatctt ccccccctcc 360 gacgagcagc tgaagagcgg caccgccagc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420 cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agagcggcaa cagccaggag 480 agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc acctacagcc tgagcagcac cctcaccctg 540 agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aggtgaccca ccagggcctg 600 639 agcagccccg tgaccaagag cttcaaccgg ggcgagtgt

<210> 512 <211> 213 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 512

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 s -213 - 201117825

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 513 <211> 121 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 513

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ser He Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Ala Leu Phe Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Ser Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Thr Thr Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 -214 - 60 60

aaggagtaca agtgcaaggt agcaaggcca agggccagcc gagatgacca agaaccaggt atcgccgtgg agtgggagag gtgctggaca gcgacggcag tggcagcagg gcaacgtgtt acccagaaga gcctgagcct cccccatcga gaagaccatc ccctgccccc cagactggag agggcttcta ccccagcgac actacaagac caccccccct tcaccgtgga caagagccgg aggccctgca caaccactac 201117825

<210> 514 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 514 gaggtccagc tggtacagtc tg£ggctgag gttaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg catcttcaga agcaattcta tcagttgggt gcgacaggcc cctgggcaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcgctc ttttcggaac aacagactac gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatcttcgac cacagtctac ctggagctga gtagcctgac atctgaggac acggccgttt attactgtgc gagaggcagt ggctacacca cacgcaacta ctttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag cccaagagct gcgacaggcc ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc gagcaacaag gccct£cctg ccgggagccc caggtgtaca gtccctcacc tgtctggtga caacggccag cccgagaaca cttcttcctg tacagcaagc cagctgcagc gtgatgcacg gagccccggc aag

<210> 515 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 515

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly He Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ser lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Ala Leu Phe Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1353 215 201117825

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Ser Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80

Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Thr Thr Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365 -216 - 201117825

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450

2222 516 109

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 516

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 517 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 517 60 120 180 gaaattgtgc tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccaca ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact taggctggta ccagcagaaa cctggccagg ctcccaggct cctgatctat ggtgcatcca gcagggccag tggcatccca gacaggttca gtggcggtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 -217 - 201117825 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacccct cactttcggc ggagggacca aggtggagat caaacgtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgca£gcca acaaggccac cctggtgtgc ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga caccaccccc gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage ^ > > > ^ Q 1 2 3 © 1X lx 1x 1A <2<2<2<2<4 300 360 420 480 540 600 654 518 218

PRT 智人(Homo sapiens) 518

Glu He Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30

Tyr Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

He Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Scr Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Tlir Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser -218 - 201117825 210 215

<210> 519 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 519

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 520 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 520 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcggta tgttcggtac agcaaactac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatttacgag cacagcctac atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggaaat tattactatg agagtagtct cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg • 219 - 201117825 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350 tacgtggacg gcgtggtggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 521 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 521

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 -220 - 201117825

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met He 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 522 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 522 -221 - 201117825

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 523 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 523 cagtctgtcg tgacgcagcc gccctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt egaageeggg 240 gatgaggeeg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggeega cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagee accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggeageae cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654

<210> 524 <211> 218 <212> PRT <213〉智人(Homo sapiens) <400> 524

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 -222 - 201117825

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Tbr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140 •Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

<210> 525 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s)

<400> 525

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Asn Phe 20 25 30

Ala lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Gly Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 -223 - 201117825

Ala Arg Gly Pro His Tyr Tyr Ser Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Glu 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 526 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 526 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtaaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg ccccttccgc aattttgcta tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgctg tctttgggac gacaaagtac 180 gcacataagt tccagggcag agtcaccatc accgcggacg actccacaaa tacagcttac 240 atggagctgg gcagcctgaa atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggtccc 300 cactactact cctcctacat ggacgtctgg ggcgaaggga ccacggtcac cgtctcgagt 360 gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc 420 ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480 tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc 540 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc 660 aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga 720 ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 900 agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaa£gtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc 1020 aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200 ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag 1350

<210> 527 <211> 450 <212> PRT <213> 智人（Homo sapiens) <400> 527

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Arg Asn Phe 201117825

Ala He Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Gly Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro His Tyr Tyr Ser Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Glu 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu -Z.ZJ - 201117825 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 528 <211> 107 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 528

Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ser 85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys Arg 100 105 ^ > > > & 1 2 3 1A IX 1A 1i <2<2<2<2 529 636

DNA 智人(Homo sapiens) 226 - 201117825 <400> 529 gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc acttatttag cctggtatca gcagaaaccc gggaaagttc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccttcttt cggccctggg accaaagtgg atatcaaacg tgcggccgca cccagcgtgt tcatcttccc cccctccgac gagcagctga agagcggcac cgccagcgtg gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgg gaggccaagg tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggagagc gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct caccctgagc aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgagg tgacccacca gggcctgagc agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 636

<210> 530 <211> 212 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s > <400> 530

Asp He Gin Leu Thr Gin Scr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ser 85 90 95

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp He Lys Arg Ala Ala Ala Pro Ser 100 105 110

Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125

Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140

Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Scr 145 150 155 160

Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 -227 - 201117825

Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190

Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205

Arg Gly Glu Cys 210

<210> 531 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 531

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ser Ser Gly Ser Pro Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Gly lie Leu Gly Val Phe Gly Ser Pro Ser Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val His 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 532 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人（Homo sapiens) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 <400> 532 gaggtgcagc tggtggagac tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc ccctgcaaat cttctggaag ccccttcagg agtaatgctg tcagctgggt gcgacaggcc cccggacaag ggcttgagtg ggtgggagga atcctcggtg tctttggttc accaagctac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccaccaa cacagtccac atggagctga gaggtttgag atctgaggac acggccgtgt attattgtgc gagaggtcct acctactact actcctacat ggacgtctgg ggcaaaggga ccacggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc -228 -

201117825 ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggtgacc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggaat gagagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 533 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 533

Glu Val Gin Leu Val Glu Thr Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ser Ser Gly Ser Pro Phe Arg Ser Asn 20 25 30

Ala Val Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Gly Gly lie Leu Gly Val Phe Gly Ser Pro Ser Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Val His 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350 • 229 - n. 201117825

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450 • 230 - 201117825 '>>>> 012 3 1A II 1* 11 <2<2<2<2 <400> 534 109

PRT 智人(Homo sapiens) 534

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Arg Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu lie lie Ser Arg Val Glu Val Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp His Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 535 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 535 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggag tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaataacat tggaagaaat agtgtgcact ggtatcagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt gtatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttttctggct ccaagtctgg gaacacggcc accctgatta tcagcagggt cgaagtcggg 240 gatgaggccg actactactg tcaggtgtgg catagtagta gtgatcatta tgtcttcgga 300 actgggacca aggtcaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654

<210> 536 <211> 218 <212> PRT <213> (Homo sapiens) <400> 536

Ser Tyr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15 • 231 - 201117825

Thr Ala Arg He Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Arg Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu lie lie Ser Arg Val Glu Val Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp His Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

<210> 537 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 537

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 • 232 -

201117825

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Gin Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 538 <211> 1350 <212> DNA <213> ^A(Homo sapiens) <400> 538 cagatgcagc tggtacaatc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcttcggta tgtttgggac agcaaactac gcgcagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cgcggcctac atggagctga gcagcctggg atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggtctagt ggttattacc cccaatactt ccaggactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cclggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 539 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350 «Η. -233 - 201117825 <400> 539

Gin Met Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Phe Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Gin Tyr Phe Gin Asp Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 2⑻ 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 -234 - 201117825

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380 • Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<400> 540

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Scr Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Gin Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Tbr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Ser 85 90 95 -235 - 201117825

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg 100 105

<210> 541 <211> 642 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 541 gaaattgtga tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggca aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagact cctcatgtat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcatcgct cactttcggc 300 ggagggacca agctggagat caaacgtgcg gccgcaccca gcgtgttcat cttccccccc 360 tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctcacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgagcagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 542 <211> 214 <212> PRT <213> 眷人(Homo s ap i en s) <400> 542

Glu lie Val Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15

Gin Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45

Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Pbe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Ser 85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg Ala Ala Ala 100 105 110

Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 • 236 - 201117825

Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

<210> 543 <211> 121 <212> PRT

<213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 543

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly lie Phe Asn Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe His Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 544 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 544

Asp lie Lys Arg Thr <210> 545 <211> 1353 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) -237 - 201117825 <400> 545 gaggtgcagc tggtggagtc cggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg catcttcaac agttatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gat£ggaggc atcatcgcta tctttcatac accaaagtac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgaa cacagcctac 240 atggaactga gaagcctgaa atctgaggac acggccctgt attactgtgc gagagggtcc 300 acttacgatt tttcgagtgg ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360 agtgctagca ccaagggccc cagcgtgttc cccctggccc ccagcagcaa gagcaccagc 420 ggcggcacag ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480 agctggaaca gcggcgcctt gaccagcggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc 540 agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg accgtgccca gcagcagcct gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa acgcgtggag 660 cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc ctgcccccga gctgctgggc 720 ggaccctccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctcatgat cagccggacc 780 cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg agccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900 aacagcacct accgggtggt gagcgtgctc accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt gagcaacaag gccctgcctg cccccatcga gaagaccatc 1020 agcaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt gtccctcacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200 gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tcaccgtgga caagagccgg 1260 tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320 acccagaaga gcctgagcct gagccccggc aag 1353

<210> 546 <211> 451 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 546

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly He Phe Asn Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe His Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr • 238 - 201117825

Met Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175

Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His 195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie 325 330 335

Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val 340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser 355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu 370 375 380 -239 - 201117825

Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445

Pro Gly Lys 450 ^ > > > 012 3 ΙΑ ΙΑ IX <2<2<2<2 547 109

PRT ®A(Homo sapiens) <400> 547

Gin Ala Gly Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105

<210> 548 <211> 654 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 548 caggcagggc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctagtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtgcg gccgcaggcc agcccaaggc cgctcccagc 360 • 240 - 201117825 gtgaccctgt tccccccctc ctccgaggag ctgcaggcca acaaggccac cctggtgtgc 420 ctcatcagcg acttctaccc tggcgccgtg accgtggcct ggaaggccga cagcagcccc 480 gtgaaggccg gcgtggagac caccaccccc agcaagcaga gcaacaacaa gtacgccgcc 540 agcagctacc tgagcctcac ccccgagcag tggaagagcc accggagcta cagctgccag 600 gtgacccacg agggcagcac cgtggagaag accgtggccc ccaccgagtg cage 654

<210> 549 <211> 218 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 549

Gin Ala Gly Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gin 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 550 -241 - 201117825

<211> 126 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 550

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Phe Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Val He Pro lie Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr He Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Tyr Met Glu 65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95

Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 100 105 110

Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 551 <211> 1368 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 551 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg cttcttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgccaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatggggggg gtcatcccta tctttcgtac agcaaactac 180 gcacagaact tccagggcag agtcaccatt accgcggacg aattcacatc gtatatggag 240 ctgagcagcc tgagatctga cgacacggcc gtgtattact gtgcgaggtt gaattaccat 300 gattcgggga cttattataa cgccccccgg ggctggttcg acccctgggg ccagggaacc 360 ctggtcaccg tctcgagtgc tagcaccaag ggccccagcg tgttccccct ggcccccagc 420 agcaagagca ccagcggcgg cacagccgcc ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc 480 gagcccgtga ccgtgagctg gaacagcggc gccttgacca gcggcgtgca caccttcccc 540 gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtgaccgt gcccagcagc 600 agcctgggca cccagaccta catctgcaac gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaaacgcg tggagcccaa gagctgcgac aagacccaca cctgcccccc ctgccctgcc 720 cccgagctgc tgggcggacc ctccgtgttc ctgttccccc ccaagcccaa ggacaccctc 780 atgatcagcc ggacccccga ggtgacctgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaggacccc 840 gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc 900 cgggaggagc agtacaacag cacctaccgg gtggtgagcg tgctcaccgt gctgcaccag 960 242 - 201117825 gactggctga acggcaagga gtacaagtgc aaggtgagca acaaggccct gcctgccccc atcgagaaga ccatcagcaa ggccaagggc cagccccggg agccccaggt gtacaccctg ccccccagcc gggaggagat gaccaagaac caggtgtccc tcacctgtct ggtgaagggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccctgtgct ggacagcgac ggcagcttct tcctgtacag caagctcacc gtggacaaga gccggtggca gcagggcaac gtgttcagct gcagcgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagagcctg agcctgagcc ccggcaag

<210> 552 <211> 456 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens〉 <400> 552

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1020 1080 1140 1200 1260 1320 1368

Scr Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Phe Phe Ser Scr Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Val lie Pro lie Phe Arg Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Tyr Met Glu 65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95

Leu Asn Tyr His Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Ala Pro Arg Gly Trp 100 105 110

Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Scr Ser Gly Leu Tyr Scr Leu Ser 180 185 190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie 195 200 205 s • 243 - 201117825

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255

Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin 290 295 300

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin 305 310 315 320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 325 330 335

Leu Pro Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro 340 345 350

Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 355 360 365

Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 370 375 380

Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr 385 390 395 400

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 405 410 415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe 420 425 430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys 435 440 445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455

<210> 553 <211> 114 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 553

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 15 10 15

-244 - 201117825

Glu Lys Ala Thr He Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser lie Leu Asn Ser 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Tyr Tyr Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110

Lys Arg

<210> 554 <211> 657 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens) <400> 554 60 120 ISO 240 300 360 420 480 540 600 657 gacatccaga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gaaggccacc atcaactgca agtccagcca gagtatttta aacagctcca acaataagaa ctacttagct tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtagt ccgccgacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtgcggccgc acccagcgtg ttcatcttcc ccccctccga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag agcggcaaca gccaggagag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg agcagcaccc tcaccctgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgag gtgacccacc agggcctgag cagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt

<210> 555 <211> 219 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 555

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 10 15

Glu Lys Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser He Leu Asn Ser 20 25 30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 5 -245 - 201117825

Pro Pro Lys Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60

Tyr Tyr Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 100 105 110

Lys Arg Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125

Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gin 145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

<210> 556 <211> 120 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 556

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 • 246 -

201117825

Ala Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<210> 557 <211> 1350 <212> DNA <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 557 caggtccagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc tcctgcaagg cttctggagt caccttcagt tactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcagcccta tgtttgggac aacaacctac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt actgcggacg actccacgag tacagcctac atggaggtga ggagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagatcttcg aattactatg atagtgtata tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt gctagcacca agggccccag cgtgttcccc ctggccccca gcagcaagag caccagcggc ggcacagccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccttgac cagcggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc gtgcccagca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaaacg cgtggagccc aagagctgcg acaagaccca cacctgcccc ccctgccctg cccccgagct gctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc ccccaagccc aaggacaccc tcatgatcag ccggaccccc gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggtggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac agcacctacc gggtggtgag cgtgctcacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgag caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgagaa gaccatcagc aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgccccccag ccgggaggag atgaccaaga accaggtgtc cctcacctgt ctggtgaagg gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggcagctt cttcctgtac agcaagctca ccgtggacaa gagccggtgg cagcagggca acgtgttcag ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgagcctgag ccccggcaag

<210> 558 <211> 450 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 558

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys 1 5 10

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr 20 25 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1350

Lys Pro Gly Ser 15

Phe Ser Tyr Tyr 30 3 • 247 - 201117825

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu GIu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie Ser Pro Met Phe Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Val Arg Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Ser Asn Tyr Tyr Asp Ser Val Tyr Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175

Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie 245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu -248 - 201117825 325 330 335

Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr 340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu 355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp 370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445

Gly Lys 450

<210> 559 <211> 109 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 559

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly His Asn lie Gly Ser Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly T.r Gly Lys Val Val Leu Gly <210> 560 <211> 654 <212> mk <213> 智人(Homo sapiens) ☆ -249 - 201117825 <400> 560 cagtctgtcg acctgtgggg caggcccctg ttctctggct gatgaggccg actgggacca gtgaccctgt ctcatcagcg gtgaaggccg agcagctacc gtgacccacg tgacgcagcc gacataacat tgctggtcgt ccaactctgg actattactg aggtcaccgt tccccccctc acttctaccc gcgtggagac tgagcctcac agggcagcac gccctcggag tggaagtaat gtatgataat gaacacggcc tcaggtgtgg cctaggtgcg ctccgaggag tggcgccgtg caccaccccc ccccgagcag cgtggagaag tcagtggccc agtgtgcact agcgaccggc accctgacca ggtagtagta gccgcaggcc ctgcaggcca accgtggcct agcaagcaga tggaagagcc accgtggccc caggacagac ggtaccagca cctcagggat tcagcagggt gtgaccatta agcccaaggc acaaggccac ggaaggccga gcaacaacaa accggagcta ccaccgagtg ggccaggatt gaagccaggc ccctgagcga cgaagccggg tgtcttcgga cgctcccagc cctggtgtgc cagcagcccc gtacgccgcc cagctgccag cage 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 654

<210> 561 <211> 218 <212> PRT <213> §A(Homo sapiens) <400> 561

Gin Ser Val Val Thr Gin Pro Pro Ser Glu Ser Val Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg lie Thr Cys Gly Gly His Asn lie Gly Ser Asn Ser Val 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Val Trp Gly Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu lie Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175 -250 - 201117825

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

<210> 562 <211> 123 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 562

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser lie Phe Arg Asn Tyr

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg He Pro His Tyr Asn Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

<211> 1359 <212> DNA <213> 智人(Homo sapiens〉 <400> 563 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagagtc tcctgcaagg cttctggaag catcttcaga aactatgcta tgagctgggt gcgacaggcc cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcgcta tttttg£gac accaaagtac gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aat.cgacgag cactgtctac atggaactga gcggactgag atctgaggac acggccatgt attactgtgc gaggattccc cactataatt ttggttcggg gagttatttc gactactggg gccagggaac cctggtcacc ggcttgagtg ctagcaccaa gggccccagc gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg accgtgagct ggaacagcgg cgccttgacc agcggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 60 120 180 240 300 360 420 480 .251 - 540 201117825 cagagcagcg acccagacct gtggagccca ctgggcggac cggacccccg ttcaactggt cagtacaaca aacggcaagg accatcagca cgggaggaga agcgacatcg ccccctgtgc agccggtggc cactacaccc gcctgtacag acatctgcaa agagctgcga cctccgtgtt aggtgacctg acgtggacgg gcacctaccg agtacaagtg aggccaaggg tgaccaagaa ccgtggagtg tggacagcga agcagggcaa agaagagcct cctgagcagc cgtgaaccac caagacccac cctgttcccc cgtggtggtg cgtggaggtg ggtggtgagc caaggtgagc ccagccccgg ccaggtgtcc ggagagcaac cggcagcttc cgtgttcagc gagcctgagc gtggtgaccg aagcccagca acctgccccc cccaagccca gacgtgagcc cacaacgcca gtgctcaccg aacaaggccc gagccccagg ctcacctgtc ggccagcccg ttcctgtaca tgcagcgtga cccggcaag tgcccagcag acaccaaggt cctgccctgc aggacaccct acgaggaccc agaccaagcc tgctgcacca tgcctgcccc tgtacaccct tggtgaaggg agaacaacta gcaagctcac tgcacgaggc cagcctgggc ggacaaacgc ccccgagctg catgatcagc cgaggtgaag ccgggaggag ggactggctg catcgagaag gccccccagc cttctacccc caagaccacc cgtggacaag cctgcacaac 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1359

<210> 564 <211> 453 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 564

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser lie Phe Arg Asn Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Pro Lys Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg lie Pro His Tyr Asn Phe Gly Ser Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 -252 - 201117825

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175

Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Scr Leu Gly Thr Gin Thr Tyr lie Cys Asn Val 195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255

Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser 290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp Trp Leu 305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335

Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro 340 345 350

Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin 355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie Ala 370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser 435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys 450 tm- -253 - 201117825

<210> 565 <211> 111 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 565

Thr Val Leu Thr Gin Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gin Arg 15 10 15

Val Thr He Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ala Gly Tyr 20 25 30

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly lie Thr Gly Leu Gin 65 70 75 80

Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95

Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110

<210> 566 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 566

Gly Tyr Tyr Val Tyr <210> 567 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 567

Trp lie Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 10 15

Gly

<210> 568 <211> 6 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s > <400> 568

Ser Arg Ser Leu Asp Val <210> 569 -254 - 201117825

<211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 569

Lys Ser Ser Gin Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 15 10 15

Ala

<210> 570 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 570

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser > > > > 012 3 1A ΙΑ 1x 1A <2<2<2<2 571 5

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 571

Ser Tyr Ala lie Ser

<210> 572 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 572

Gly lie lie Pro He Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 573 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 573

His Met Gly Tyr Gin Val Arg Glu Thr Met Asp Val 1 5 10

<210> 574 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 574

Ser Gly Ser Thr Phe Asn lie Gly Ser Asn Ala Val Asp 1 5 10 <210> 575 <211> 7 .255 - 201117825

<212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 575

Ser Asn Asn Gin Arg Pro Ser

<210> 576 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 576

Ala Ala Trp Asp Asp He Leu Asn Val Pro Val 1 5 10 <210> 577 <211> 14 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 577

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 578 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 578

Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser <210> 579 <211> 9 <212> PRT <213> 眷入(Homo sapiens) <400> 579

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr <210> 580 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 580

Ser Gly Ser Arg Ser Asn Val Gly Asp Asn Ser Val Tyr 1 5 10 <210> 581 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 581

Lys Asn Thr Gin Arg Pro Ser -256 - 201117825

<210> 582 <211> 11 <212> PRT <2l3> 智人(Homo sapiens) <400> 582

Val Ala Trp Asp Asp Ser Val Asp Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 583 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 583

Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Asn Asp Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 584 <211> 7

•<212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 584

Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser

<210> 585 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 585

Ala Thr Trp Asp Arg Arg Pro Thr Ala Tyr Val Val 1 5 10 <210> 586 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s)

<400> 586 Gly Ser Ala lie Ser

<210> 587 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 587

Gly lie Ser Pro Leu Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 588 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) s -257 - 201117825 <400> 588

Gly Pro Lys Tyr Tyr Ser Glu Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 589 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 589

Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 590 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 590

Asp Ala Ser Thr Leu Arg Ser

<210> 591 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 591

Gin Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Pro lie

<210> 592 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 592

Gly lie Met Gly Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 593 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 593

Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Glu Tyr Phe Gin Asp 1 5 10 <210> 594 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 594

Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val Ser 1 5 10 -258 - 201117825 ·>>>> 0 123 11 11 11 11 <2<2<2<2 595 7

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 595

Gin Asp Asn Arg Arg Pro Ser

<210> 596 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 596

Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala 1 5 <210> 597 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 597

Ser Tyr Ala lie Thr

<210> 598 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 598

Gly lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 599 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 599

Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu His His 1 5 10 <210> 600 <400> 600 000

<210> 601 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 601

Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser s 259 - 201117825

<210> 602 <211> 10 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 602

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr His Val 1 5 10 <210> 603 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 603

Ser Tyr Tyr Met His <210> 604 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 604

Trp lie Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 10 15

Gly

<210> 605 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 605

Glu Gly Lys Trp Gly Pro Gin Ala Ala Phe Asp lie 1 5 10 <210> 606 <400> 606 000

<210> 607 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 607

Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr <210> 608 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 608

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu Trp -260 - 201117825

<210> 609 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 609 lie Tyr Ala Met Ser

<210> 610 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400〉 610

Ala lie Ser Ser Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 611 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 611

Ala Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Pro

<210> 612 <211> 16 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 612

Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 15 10 15

<210> 613 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 613

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

<210> 614 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 614

Met Gin Ala Leu Gin Thr Pro Leu

<210> 615 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) • 261 - 201117825 <400> 615

Ser Tyr Ser Met Asn

<210> 616 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 616

Ser lie Ser Ser Ser Ser Ser Tyr lie Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 15 10 15

Gly

<210> 617 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 617

Gly Gly Gly Ser Tyr Gly Ala Tyr Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 10

<210> 618 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 618

Arg Ala Ser Gin Arg Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 619 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 619

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ala

<210> 620 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 620

Gin Gin Tyr Gly Arg Thr Pro Leu Thr

<210> 621 <211> 11 <212> PRT <2 智人(Homo s ap i en s) <400> 621

Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 -262 - 201117825

<210> 622 <211> 7 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 622

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser

<210> 623 <211> 11 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 623

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Ala Val 1 5 10

<210> 624 <211> 13 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 624

Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Ser Asn Tyr Val Tyr 1 5 10

<210> 625 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 625

Arg Asp Gly Gin Arg Pro Ser

<210> 626 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 626

Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly Pro Val 1 5 10 <210> 627 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 627

Ser Tyr Gly lie Ser 1 5 <210> 628 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 628 -263 - 201117825

Asp lie lie Gly Met Phe Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe Gin 15 10 15

Gly <210> <211> <212> <213> 629 11 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 629

Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Ala Tyr Leu Pro His 1 5 10 <210> 630 <400> 000 630 <210> <211> <212> <213> 631 7 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 631

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr <210> 632 <211> <212> <213> 9 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 632

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Thr <210> 633 <211> <212> <213> 5 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 633

Phe Tyr Ser Met Ser <210> 634 <211> <212> <213> 17 PRT 智人(Homo sapiens) <400> 634

Gly lie He Pro Met Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly <210> 635 <211> 12 <212> PRT 264 - 201117825 <213> 智人(Homo sapiens) <400> 635

Gly Asp Lys Gly lie Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10

<210> 636 <211> 10 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 636

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Val 1 5 10 <210> 637 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens)

<400> 637

Thr His Ala lie Ser 1 5 <210> 638 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 638

Gly lie lie Ala lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 639 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 639

Gly Ser Gly Tyr His lie Ser Thr Pro Phe Asp Asn 1 5 10 <210> 640 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 640

Gly Gly Asn Asn lie Gly Ser Lys Gly Val His 1 5 10 <210> 641 <400> 641 000

<210> 642 <211> 11 <212> PRT -265 - 201117825 <213> 智人(Homo sapiens) <400> 642

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 643 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s〉 <400> 643

Gly Tyr Ala lie Ser

<210> 644 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 644

Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 645 <211> 19 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 645

Val Lys Asp Gly Tyr Cys Thr Leu Thr Ser Cys Pro Val Gly Trp Tyr 15 10 15

Phe Asp Leu

<210> 646 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 646

Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 647 <400> 647 000

<210> 648 <211> 8 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 648

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu Thr -266 - 201117825

<210> 649 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 649

Ser Asn Ser lie Ser

<210> 650 <211> 17 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 650

Gly lie Phe Ala Leu Phe Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 651 <211> 12 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 651

Gly Ser Gly Tyr Thr Thr Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr 10

<210> 652 <211> 12 <212> PRT <213> 智入(Homo s ap i en s) <400> 652

Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Gly 1 5 10 _ <210> 653

• <211> 7 W <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 653

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser

<210> 654 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 654

Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr

<210> 655 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) -267 - 201117825 <400> 655

Gly lie lie Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly <210> 656 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 656

Gly Asn Tyr Tyr Tyr Glu Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 657 <211> 9 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 657

Gin Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His <210> 658 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 658

Asn Phe Ala lie Asn <210> 659 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 659

Gly lie lie Ala Val Phe Gly Thr Thr Lys Tyr Ala His Lys Phe Gin 15 10 15

Gly <210> 660 <211> 11 <212> PRT 413> 智人(Homo s ap i en s) <400> 660

Gly Pro His Tyr Tyr Ser Ser Tyr Met Asp Val 10

<210> 661 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) -268 - 201117825 <400> 661

Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Thr Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 662 <211> 7 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 662

Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser <210> 663 <211> 8 <212> PRT <213> _人(11〇1〇〇 sapiens) <400> 663

Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Ser

<210> 664 <211> 5 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 664

Ser Asn Ala Val Ser <210> 665 <211> 17 <212> PRT <213> 智入(Homo sapiens) <400> 665

Gly lie Leu Gly Val Phe Gly Ser Pro Ser Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 10 15

<210> 666 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 666

Gly Pro Thr Tyr Tyr Tyr Ser Tyr Met Asp Val 1 5 10

<210> 667 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i ens) <400> 667

Gly Gly Asn Asn lie Gly Arg Asn Ser Val His 1 5 10 269 - 201117825 <210> 668 <400> 668 000

<210> 669 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 669

Gin Val Trp His Ser Ser Ser Asp His Tyr Val 1 5 10 <210> 670 <400> 670 000

<210> 671 <211> 17 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 671

Gly lie Phe Gly Met Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15

Gly

<210> 672 <211> 11 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 672

Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Gin Tyr Phe Gin Asp 1 5 10 <210> 673 <211> 134 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 673

Ala Ser Thr Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu 15 10 15

Leu Leu Trp Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Val Thr Gin Ser 20 25 30

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys 35 40 45

Arg Ala Ser Gin Asn He Tyr Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg 50 55 60

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu lie Ser Ala Ala Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80 -270 - 201117825

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 85 90 95

Thr Leu Thr lie Thr Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 100 105 110

Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg 115 120 125

Val Asp lie Lys Arg Thr 130

<210> 674 <211> 134 <212> PRT <213> 智人(Homo sapi ens) <400> 674

Ala Ser Thr Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu

Leu Leu Trp Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser 20 25 30

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys 35 40 45

Arg Ala Ser Gin Asn lie Tyr Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg 50 55 60

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu He Ser Ala Ala Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 85 90 95

Thr Leu Thr lie Thr Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 100 105 110

Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg 115 120 125

Val Glu He Lys Arg Thr 130

<210> 675 <211> 133 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 675

Ala Ser Thr Met Asp Met Arg Val Leu Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu 15 10 15

Leu Leu Trp Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met TJr Gin Ser

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys -271 - 201117825 35 40 45

Arg Thr Ser Gin Ser lie Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys 50 55 60

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin 65 70 75 80

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 85 90 95

Thr Leu Thr lie Ser Gly Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 100 105 110

Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Met Pro Ala Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu 115 120 125

Glu He Lys Arg Thr 130

<210> 676 <211> 140 <212> PRT <213> 智人(Homo s ap i en s) <400> 676

Ala Ser Thr Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala 1 5 10 15

Pro Ser Trp Val Leu Ser Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly 20 25 30

Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly 35 40 45

Ser Ser lie Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Phe He Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys 65 70 75 80

Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser 85 90 95

Lys Ser Gin Val Ser Leu Thr Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser loo 105 no

Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie 115 120 125

Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Thr Leu Val Thr Val Ser 130 135 140

<210> 677 <211> 140 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) -272 - 201117825 <400> 677

Ala Ser Thr Met Glu Leu Gly Leu Cys Trp Val Phe Leu Val Ala lie 15 10 15

Leu Lys Gly Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 20 25 30

Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg lie Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45

Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val lie Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr 65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Phe Ser Arg Asp Asn Ser 85 90 95

Lys Asn Thr Val Phe Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Cys Leu Ser Arg Met Arg Gly Tyr Gly 115 120 125

Leu Asp Val Trp Gly Gin Thr Thr Val Thr Val Ser 130 135 140

<210> 678 <211> 140 <212> PRT <213> 智人(Homo sapiens) <400> 678

Ala Ser Thr Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala 15 10 15

Pro Ser Trp Val Leu Ser Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly 20 25 30

Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly 35 40 45

Ser Ser lie Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Ser Pro Gly 50 55 60

Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Phe He Tyr Tyr Gly Gly Asn Thr Lys 65 70 75 80

Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Gin Asp Thr Ser 85 90 95

Lys Ser Gin Val Ser Leu Thr Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Glu Ser 100 105 110

Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Ala Ser Cys Ser Gly Gly Tyr Cys lie 115 120 125 -273 - 201117825

Leu Asp Tyr Trp Gly Gin Thr Leu Val Thr Val Ser 130 135 140

<210> 679 <211> 24 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 679

Met Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Lys Asn Gly Trp Glu 15 10 15

Cys Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 680 <211> 23 <212> PRT

<213> AM流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 680

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 681 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 681

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Ser Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Asp Ser Gly Asp 20

<210> 682 <211> 23 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400> 682

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Glu Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Gly Ser Ser Asp 20

<210> 683 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 683

Ser Leu Pro Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15 -274 - 201117825

Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 684 <211> 23 <212> PRT <213> AS流感病毒(Influenza A virus) <400> 684

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Gly Ser Ser Asp 20

<210> 685 <211> 23 <212> PRT

<213> λ型流感病毒（Inf 1 uenza A v i rus) <400> 685

Ser Leu Leu Thr Glu Val Asp Thr Leu Thr Arg Asn Gly Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 686 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 686

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Lys Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Asn Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 687 <211> 23 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400〉 687

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu lie Arg Asn Gly Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 688 <211> 23 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400> 688

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Leu Thr Lys Asn Gly Trp Gly Cys 15 10 15 -275 - 201117825

Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 689 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 689

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Ser Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Tyr Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 690 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 690

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 691 <211> 23 <212> PRT <213> A愈流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 691

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr His Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 692 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 692

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr His Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 693 <211> 23 <212> PRT <213> 虚流感病毒(Influenza A virus) <400> 693

Ser Leu Leu Thr Glu Val Lys Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15 -276 - 201117825

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 694 <211> 23 <212> PRT <2Ϊ3> A^[流感病毒（Influenza A virus) <400> 694

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asp Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 695 <211> 23 <212> PRT <213> AS流感病毒（Inf luenza A vi rus) <400> 695

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Gly Cys 15 10 15

Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 696 <211> 23 <212> PRT <213> AS流感病毒（Influenza A vi rus) <400〉 696

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 697 <211> 23 <212> PRT <213> 流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 697

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 698 <211> 23 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 698

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15 277 - 201117825

Lys Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 699 <211> 23 <212> PRT <213> [流感病毒(Influenza A virus) <400> 699

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 700 <211> 23 <212> PRT <213> 通[流感病毒（Influenza A virus) <400> 700

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 701 <211> 23 <212> PRT <213> ASi流感病毒（Influenza A virus) <400> 701

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Arg Asn Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 20

<210> 702 <211> 23 <212> PRT <213> A®流感病毒（Influenza A virus) <400> 702

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Lys Gly Trp Glu Cys 15 10 15

Asn Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 703 <211> 23 <212> PRT <2Ϊ3> 處[流感病毒（Influenza A virus) <400> 703

Ser Leu Leu Thr Gly Val Glu Thr His Thr Arg Asn Gly Trp Gly Cys 15 10 15 -278 - 201117825

Lys Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 704 <211> 23 <212> PRT <213> [流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 704

Ser Leu Leu Pro Glu Val Glu Thr His Thr Arg Asn Gly Trp Gly Cys 1 5 10 15

Arg Cys Ser Asp Ser Ser Asp 20

<210> 705 <211> 16 <212> PRT

<213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 705

Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg 15 10 15

<210> 706 <211> 15 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 706

Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg 15 10 15

<210> 707 <211> 12 <212> PRT <213> AS流感病毒(Influenza A virus) <400> 707

Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg 10

<210> 708 <211> 17 <212> PRT <213> ASt流感病毒（Influenza A virus) <400> 708

Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser 15 10 15

Asp

<210> 709 <211> 16 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400> 709 -279 - 201117825

Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 15 10 15

<210> 710 <211> 15 <212> PRT <213> 通[流感病毒（Influenza A virus) <400> 710

Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 15 10 15 <210> 711 <211> 14 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400〉 711

He Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 1 5 10 <210> 712 <211> 13 <212> PRT <213> AS[流感病毒（Influenza A virus) <400> 712

Arg Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 1 5 10 <210> 713 <211> 12 <212> PRT <213> 迦流感病毒（Influenza A virus) <400〉 713

Asn Glu Trp Gly Cys Arg Cys Asn Asp Ser Ser Asp 1 5 10 <210> 714 <211> 17 <212> PRT <213> AS{流感病毒（Influenza A virus) <400> 714

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15

Arg <210> 715 <211> 16 <212> PRT <213> AS流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 715

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly Cys 15 10 15 -280 - 201117825

<210> 716 <211> 15 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 716

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp Gly 15 10 15 <210〉 717 <211> 14 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A vi rus) <400> 717

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu Trp 1 5 10 <210> 718 <211> 14

•<212> PRT <213> A^[流感病毒（Influenza A virus) <400> 718

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro He Arg Asn Glu Trp 1 5 10 <210> 719 <211> 13 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 719

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn Glu 1 5 10 <210> 720 <211> 12 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A vi rus)

<400> 720

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro lie Arg Asn 1 5 10 <210> 721 <211> 10 <212> PRT <213> AM流感病毒（Influenza A virus) <400> 721

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro He 1 5 10 <210> 722 <211> 8 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400> 722

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr s -281 - 201117825

<210> 723 <211> 7 <212> PRT <213> _流感病毒（Influenza A virus) <400> 723

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu

<210> 724 <211> 9 <212> PRT <213> A型流感病毒（Influenza A virus) <400> 724

Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro ^ > > > ¢123 1X 1A 11 1A <2<2<2<2 725 12

PRT 智人(Homo sapiens) <400> 725

Gly Ser Thr Tyr Asp Phe Ser Ser Gly Leu Asp Tyr 1 5 10 •282

Claims

201117825 七、申請專利範圍： 1 一種組成物，其包含： (a) 與流感病毒（infiuenza Virus)之血球凝集素（ HA)糖蛋白的表位專一性結合之人抗體；及 (b) 與流感病毒之基質2胞外域（M2e )多肽的胞外結構域中之表位專一性結合的人單株抗體。 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該與M2e多 φ 肽之表位專一性結合之人單株抗體係TCN-032 ( 8I10)、 2 1 B 1 5 ' TCN-03 1 ( 23 K1 2 ) 、3 2 4 1 _ G 2 3、3 2 4 4 _ 11 0、 3243 J07 、 3259 J21 、 3245 019 、 3244 H04 、 3136 G05 — — _ — _ 、3252 C13 、 3255 J06 、 3420 123 、 3139 P23 、 3248 P18 — — — _ 、3 2 5 3_P 1 0 ' 3 260_D19、3 3 62_B 1 1 或 3 242_P05。 3 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該與H A糖蛋白之表位專一·性結合之人抗體係SC06-141、SC06-255、

SC06-257 ' SC06-260、SC06-26 1、SC06-262、SC06-268、 SC06-272 ' SC06-296、SC06-3 0 1、SC06-3 07、SC06-310、 SC06-314、SC06-323、SC06-3 25、SC06-3 27、SC06-3 28、 SC06-329、SC06-33 1、SC06-3 32、SC06-334、SC06-336、 SC06-339 > SC06-342、SC06-343、SC06-344、CR6141、 CR6255 、 CR6257 、 CR6260 、 CR6261 、 CR6262 、 CR6268 、CR6272 、 CR6296 、 CR6301 、 CR6307 、 CR6310 、 CR6314 、 CR6323 、 CR6325 、 CR6327 、 CR6328 、 CR6329 、CR6331 、 CR6332 、 CR6334 、 CR6336 、 CR6339 、 CR6342 、 CR6343或 CR6344。 201117825 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該Η A糖蛋白之表位係 GVTNKVNSIIDK ( SEQ ID NO:198 )、 GVTNKVNSIINK ( SEQ ID NO:283 ) 、G VTNKEN SIIDK ( SEQ ID NO:202 ) 、GVTNKVNRIIDK ( SEQ ID NO:201 ) 、GITNKVNSVIEK ( SEQ ID NO:281 ) 、GITNKENSVIEK (SEQ ID NO:257 ) ' GITNKVNSIIDK ( SEQ ID NO:22 5 ) 及 KITSKVNNIVDK ( SEQ ID NO:2 1 6 )。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該M2e多肽之表位係不連續表位。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該M2e多肽之表位包括在 MSLLTEVETPTRNEWGCRCNDSSD ( SEQ ID NO: 1)之位置2、5及6處之胺基酸。 7. —種組成物，其包含： (a)經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL)結構域，其中該VH 結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3 (CDR1 至3 )且其中各CDR包含下列胺基酸序列： VH CDR1 : SEQ ID NO: 5 66、5 7 1、5 8 6、5 97、603、 609 、 615 、 627 、 633 、 637 、 643 、 649 、 658 、 664 、 242或 222 ； VH CDR2: SEQ ID NO: 5 67、572、5 8 7、592、5 9 8、 604、 610、 616、 572、 628、 634、 638、 644、 650、 655、 659、 665 ' 671、 306、 249、 307或221 ; 201117825 VH CDR3 : SEQ ID NO: 5 68、5 73、5 8 8、593、599、 605、 611' 617、 573、 629、 635、 639、 645、 651、 656、 660 、 666 、 672 、 725 、 246 、 290或220 ; VL CDR1 : SEQ ID NO: 569、574、577、580、5 83、 589 、 594 ' 612 、 618 、 621 、 624 、 640 、 646 、 652 、 661 、 667、245、224或 219 ; VL CDR2: SEQ ID NO: 5 70、5 7 5、578、581、584、

590 、 595 、 601 、 607 、 613 、 619 、 622 、 625 、 631 、 578 、 65 3、662、22 3 或 23 1 ; VL CDR3 : SEQ ID NO: 2 0 0、5 7 6、5 7 9、5 8 2、5 8 5、 591 、 596 、 602 、 608 、 614 、 620 、 623 、 626 、 632 、 636 、 642、 648、 654、 657、 663、 669、 308、 250、 227或280; 及 (b )經分離之抗基質2胞外域（M2e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2e)抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL )結構域，其中該VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3(CDR1至3)且其中各CDR包含下列胺基酸序列= VH CDR1: SEQ ID NO: 72、103、179、187、203、 211 、 228、 252、 260、 268、 284、 293或301 ; VH CDR2: SEQ ID NO: 74、105、180、188、204、 212、 229、 237、 253、 261、 269、 285或294; VH CDR3 : SEQ ID NO: 76、107、181、189、197、 — 為· -3 - 201117825 205、 213 ' 230、 238、 254、 262、 270、 286或295: VL CDR1 : SEQ ID NO: 59、92、184、192、208、223 、24 1、265或 273 ; VL CDR2: SEQ ID NO: 61、94、185、193、209、217 、226 、 234 、 258 、 274或282 ;及 VL CDR3 : SEQ ID NO: 63、96、186、194、210、218 、243 ' 259、 267、 275、 291或300。 8 . —種組成物，其包含： (a)經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL)結構域，其中該VH 結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3 (CDR1 至3)且其中各CDR包含下列胺基酸序列： VH CDR1 : SEQ ID NO: 566、571、5 86、597、603、 609 、 615 、 627 、 633 、 637 ' 643 、 649 、 658 、 664 、 242或 222 ； VH CDR2: SEQ ID NO: 567、572、5 87、592、598、 604 、 610 、 616 、 572 、 628 、 634 、 638 、 644 、 650 、 655 ' 659 、 665、 671、 306、 249、 307或221 ; VH CDR3: SEQ ID NO: 568、5 73、5 8 8、593、599、 605、 611、 617、 573、 629、 635、 639 ' 645、 651、 656' 660 、 666 、 672 ' 725 、 246 、 290或220 ; VL CDR1 :SEQ ID NO: 569、574、577、5 80、5 8 3、 589 、 594 、 612 、 618 、 621 、 624 、 640 、 646 、 652 、 661 、 -4 - 201117825 667、245、224或 219 ; VL CDR2: SEQ ID NO: 5 70、5 75、5 7 8、581、5 84、 590、 595 ' 601、 607、 613、 619、 622、 625、 631、 578、 65 3、662、223 或 23 1 : VL CDR3 : SEQ ID NO: 200、576、5 79、5 8 2、5 8 5、 591 、 596 、 602 、 608 、 614 、 620 、 623 、 626 、 632 ' 636 、 642 ' 648 、 654 、 657 、 663 、 669 、 308 、 250 、 227或280 ; (b )經分離之抗基質2胞外域（M2e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2e)抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH )結構域及輕鏈可變區（VL )結構域，其中該VH結構域及該VL結構域各包含三個互補決定區1至3(CDR1至3)且其中各CDR包含下列胺基酸序列： VH CDR1 : SEQ ID NO: 1 09、1 12、1 82、190、206、 214、 239、 255' 263' 271、 287、 296或304; VH CDR2: SEQ ID NO: 110、113、183、191、207、 215' 232 ' 240' 256、 264' 272' 288或297; VH CDR3 : SEQ ID NO: 76、107、181、189、197、 205、 213、 230、 238、 254、 262、 270、 286或295: VL CDR 1 : SEQ ID NO: 59、92、184、192、208、223 、241 ' 265或 2 73 ; VL CDR2: SEQ ID NO: 61、94、185、193、209、217 、226、 234 > 258、 274或282;及 -5- 201117825 VL CDR3: SEQ ID NO: 63、96、186、194、210、218 、243、 259、 267、 275、 291或300° 9.—種組成物，其包含： (a )經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之人抗HA抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL)結構域，其中該VH 結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 309、313、317 、321 、 325 ' 329 、 333 、 337 、 341 、 345 、 349 、 353 、 357 、361、 365、 369、 373、 377、 381、 385、 389、 393、 397 、401 、 405 、 409 、 199 、 417 、 423 、 429 、 435 、 441 、 447 、453 、 459 ' 465 、 471 、 477 、 483 、 489 、 495 、 501 、 507 、513、 519、 525、 531 、 537、 543、 550、 556或562 ，且其中該VL結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 310、 314、 318、 322、 326、 330、 334、 338、 342、 346、 350、 354 、 358 、 362 、 366 、 370 、 374 、 378 、 382 、 386 、 390 、 394 、 398 ' 402 、 406 、 410 、 414 、 420 、 426 、 432 、 438 、 444 、 450 ' 456 ' 462 、 468 、 474 、 480 、 486 、 492 、 498 、 504 ' 510、 516、 522、 528' 534、 540、 547、 553、 559或 565 :及 (b )經分離之抗基質2胞外域（M2e )抗體或彼之抗原結合片段，該經分離之抗基質2胞外域（M2e)抗體或彼之抗原結合片段包含重鏈可變區（VH)結構域及輕鏈可變區（VL)結構域，其中該VH結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 44、277、276' 50' 236、235、116' -6- 201117825 120、 124、 128、 132、 136、 140、 144、 148、 152、 156、 160、164、168、172或176，且其中該VL結構域包含下列胺基酸序列：SEQ ID NO: 46、52、118、122、126、130 、134、 138、 142、 146、 150、 154、 158、 162、 166、 170 、175或 1 78 〇 1 0. —種多價疫苗組成物，其包含如申請專利範圍第 7、8及9項中任一項之組成物。 1 1 . 一種多價疫苗組成物，其包含如申請專利範圍第 1項之組成物。 12. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1、7 、8及9項中任一項之組成物及醫藥載劑。 13. —種如申請專利範圍第12項之組成物於製備供剌激個體之免疫反應的藥物之用途。 1 4.—種如申請專利範圍第1 2項之組成物於製備供治療個體之流感病毒感染的藥物之用途。 15·如申請專利範圍第Μ項之用途，其中該個體已暴露於流感病毒。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之用途，其中該個體尙未被診斷爲流感感染。 1 7 .—種如申請專利範圍第1 0或1 1項之疫苗組成物於製備供預防個體之流感病毒感染的藥物之用途。 18. 如申請專利範圍第I4或17項之用途，其中該藥物另包含抗病毒藥物、病毒進入抑制劑或病毒附著抑制劑。 19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該抗病毒藥 201117825 物係神經胺酸苷酶抑制劑、Η A抑制劑、唾液酸抑制劑或 M2離子通道抑制劑。 20.如申請專利範圍第19項之用途，其中該M2離子通道抑制劑係金剛胺或金剛乙胺。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之用途，其中該神經胺酸苷酶抑制劑係札那米韋（zanamivir)或磷酸奧斯他偉（ oseltamivir ) 。 2 2.如申請專利範圍第14或17項之用途，其中該藥物另包含第二抗A型流感抗體。 23.如申請專利範圍第22項之用途，其中該抗體係於暴露於流感病毒之前或之後投予。 2 4.如申請專利範圍第15項之用途，其中該個體具有染患流感感染之風險。 2 5.如申請專利範圍第14或17項之用途，其中該藥物係以足以增進病毒廓清或清除受流感感染細胞之劑量投予〇 26. —種測定個體中存在流感病毒感染之活體外方法，該方法包含下列步驟： (a )使得自個體之生物性樣本與如申請專利範圍第1 及7至9項中任一項之抗體接觸： (b)偵測與該生物性樣本結合之抗體之量：及 (c )比較與該生物性樣本結合之抗體之量與對照値，藉此測定個體中流感病毒之存在。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該對照値係 -8 - 201117825 藉由使得自個體之對照樣本與如申請專利範圍第1及7至9 項中任一項之抗體接觸及偵測與該對照樣本結合之抗體之量加以測定。 2 8. —種診斷套組，其包含如申請專利範圍第1、7、 8及9項中任一項之組成物。 2 9. —種預防性套組，其包含如申請專利範圍第1 0或 1 1項之疫苗組成物。 -9