TW201117723A

TW201117723A - Composition and method for controlling arthropod pests

Info

Publication number: TW201117723A
Application number: TW099135399A
Authority: TW
Inventors: Junko Otsuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 2009-10-20
Filing date: 2010-10-18
Publication date: 2011-06-01
Also published as: EP2490538A1; CN102573492A; EP2490538A4; WO2011049220A1; JP2011105711A; BR112012009259A2; AR079011A1; US20120252804A1

Description

201117723 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關節肢類害蟲防治組成物及節肢類害蟲防治方法。 L无刚技術】為達防治有害生物之目的，迄今已有多種化合物被研九，且該等化合物事實上已被使用。 GB 895, 431 A之說明書揭示苯并曙唾化合物作為遮光消毒劑用 eChem· pharm BuU.，3〇⑻，· (1982)揭不某種類型之苯并噚唑化合物。【發明内容】果之在於提供對節肢類害蟲具有優異防治效 Ρ肢類σ蟲防治組成物及節肢類害蟲防治方法。本發明藉由組合使用式（1)所示縮合严 (C:，nsed heter〇cycnC compound)及百利普：S 物於郎肢類害蟲具有優異防治效果之節肢對及節肢類害蟲㈣方法。组成物具體而言，本發明包括下述[丨]至[5]項： (二蟲防治組成物，一物包含下述 (A)下式（1)所示之縮合雜環化合物 3 [s] 322468 201117723

N R6 R3 R4

n ⑴ R2

式中 A1與A2各自獨立地代表氮原子或=c(r7)_ ; R1與R4各自獨立地代表鹵原子或氫原子； R2與R3各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個 ® 成員（member)取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基」視需要被選自γ 群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之 5-或 6-員雜環基；-〇R8 ; —nr8r9 ; _nr8c(〇)r9 ; -NR10C(O)NR9R14 ； -NR'°C02R,5 ; -S(0),nR8 ； -c〇2r,0 ； -conr8r9 ; -C(0)R1() ; -C(N0R8)R10 ; -C0NR1°NR"R12 ;氰基；硝基；鹵原 ^ 子；或氫原子； R5與R6各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之H-C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；-〇R13;-SCO)#3;鹵原子；或虱原子’ R與R均代表氫原子者除外；或r5與r6，.可和與其結合之6員環組成原子一起，形成視需要被選自Z群之一或多個成員取代之5或6員環； R7代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷基；視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷氧基；氰基；齒 4 322468 201117723 原子；或氫原子； R8與R9各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X群之一或多個成員取代之C4-C7環烷基曱基；視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；或氫原子；惟當-S(0)nR8中之m為1 ^ 或2時，R8不代表氫原子； R1q與R14各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基；或氫原子； R11與R12各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基；C2-C4烷氧羰基；或氫原子； R13代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1-C6非環烴基；或視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基； R15代表視需要被一或多個鹵原子取代之H-C4烷基； m代表0、1、或2; η代表0或1 ; X群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷氧基、氰基、與鹵原子所成之組群； Υ群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基、視需要被一或多個鹵原子取代之Q-C4烷氧基、氰基、硝基、與鹵原子所成之組群；及 [ 5 322468 201117723 Z群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷基、與鹵原子所成之組群；及 (B)百利普芬； [2] 根據[1]之節肢類害蟲防治組成物，其中式（1)所示縮合雜環化合物對百利普芬之重量比在0. 1 : 99. 9至 99. 9 : 0. 1之範圍内； [3] —種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有效量之[1 ]之式（1)所示縮合雜環化合物與百利普芬於節肢 # 類害蟲或節肢類害蟲棲息處； [4 ] 一種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有效量之[1 ]之式（1)所示縮合雜環化合物與百利普芬於植物或植物生長用土壤；及 [5] —種[1]之式（1)所示縮合雜環化合物及百利普芬組合之用途，係用於防治節肢類害蟲。本發明之節肢類害蟲防治組成物對節肢類害蟲具有優 φ 異防治效果。【實施方式】本發明之節肢類害蟲防治組成物（於下文有時稱“本發明組成物”）包含式（1)所示縮合雜環化合物（於下文有時稱“本發明活性化合物”）及百利普芬作為活性成分。茲於下文敘述本發明活性化合物。本發明活性化合物中所用取代基之實例包括下述成員。於本說明書中，舉例而言，“C4-C7環烷基甲基”中 [s] 6 322468 201117723 所用之C4C7 -巧意指構成該環烧基尹基之總碳數在 4至7之範圍内。鹵原子思“氟原子、氣原子、漠肩子、與蛾原子。 R2或R3所示“視需要被選自 <群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基”之實例包括： C1-C6烧基例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、與己基；被選自X群之一或多個成員取代之n_C6烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、與三氟曱基； C2-C6烯基例如乙烯基、丨_丙烯基、2_丙烯基、卜甲基乙稀基、2-甲基+丙婦基、卜丁烯基、2_ 丁缔基、3一丁烯基、1-戊烯基、與丨_己烯基；被選自X群之一或多個成員取代之C2_C6烯基； C2-C6炔基例如乙炔基、炔丙基、2_丁炔基、3_丁炔基、1-戊炔基、與1-己炔基；及被選自X群之一或多個成員取代之C2-C6炔基。 R2或R3所示“視需要被選自义群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基’，之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。 R或R所示視需要被選自γ群之一或多個成員取代之笨基”之實例包括笨基、2_氯苯基、3_氣苯基、4_氯苯基、2-曱基苯基、3_甲基苯基、基苯基、2_曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4__甲氧基笨基、2_(三氟甲基）笨基、 3-(二氟曱基）苯基、4_(三氟甲基）苯基、2硝苯基、3硝 7 322468 201117723 苯基:4-蹲苯基、2-氰苯基、3—氛苯基、與[氛苯基。 R2或R3所示“視需要被選自¥群之—或多個成員取代之节基之實例包括节基、2一氣爷基、3_氯节基、4氯节基、2-甲基节基、3 一尹基节基、4_f基节基、卜甲氧基节基、3-甲氧基苄基、與4-甲氧基苄基。或多個成員取代 R2或f所示“視需要被選自Y群之一之5員雜環基”之實例包括··

5員飽和雜環基例如料$_卜基與四射喃_2_基；及、5員方族雜環基例如㈣+基、3-氣-対+基、3-演吼嗤-卜基、3,基吼唾+基、3甲基㈣—卜基、3_(三氟甲基)吡唑-1-基、4一甲基吡唑+基、4氣吡唑卜基、 4溴比坐1-基、4_氰基吡唑—卜基、咪唑一卜基、4一(三氟甲基)咪唑1-基、吡咯4基、12, 4—三唑+基、3—氯 1’2’4一全卜基、12,3,4—四唑-卜基'1，2,3,5_四唑_卜基、2-噻吩基、與3_噻吩基。或R所不視需要被選自y群之一或多個成員取代之6員雜環基"之實例包括： 6員飽和雜環基例如哌啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、與4~甲基°辰啡-1-基；及員芳族雜環基例如2-°比咬基、3-n比咬基、與4_吼咬基 R或R6所示“視之C1-C6非環烴基” 需要被選自X群之一或多個成員取代之實例包括： m 8 322468 201117723 C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1，1-二甲基丙基、2, 2-二曱基丙基、與卜乙基丙基；被選自X群之一或多個成員取代之n-C6烷基，例如曱氧甲基、1-曱氧乙基、1，1-二氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、與七氟異丙基； C2-C6烯基例如乙烯基、卜丙烯基、2-丙烯基、卜甲基乙烯基、1-曱基-1-丙烯基、丨一曱基_2_丙烯基、卜丁烯 •基、2-丁烯基、與3-丁烯基；被選自X群之一或多個成員取代之C2-C6烯基； C2-C6炔基例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、與3__丁炔基；及被選自X群之一或多個成員取代之C2-C6炔基。較佳實例為被一或多個鹵原子取代之q_C4炫基；更佳實例為三氟曱基。 • R5或R6所示“視需要被選自x群之一或多個成員取代之C3-C6脂環fe基之實例包括環丙基、1 -甲基環丙基、環丁基、環戊基、1-曱基環戊基、丨_環戊烯基、與環己基。 R5與R6，和與其結合之6員環組成原子一起形成之5 或6員環之實例包括下述s(a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、 (g) ' (h)、及（i)所示之環，其中a5代表與R5結合之6員環碳原子，A6代表與R6結合之6員環碳原子。 ί S3 322468 9 201117723

⑻

α: G Ct: (f) (8) ⑻ (i) R7所示“視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷基”之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、與三氟曱基。 R7所示“視需要被一或多個鹵原子取代之n-C3烷氧基”之實例包括曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、與二氟甲氧基。 R8或R9所示"視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基"之實例包括：

C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、卜甲基丁基、2_甲基丁基、 3-甲基丁基、1-乙基丙基、12_二甲基丙基、2, 2-二曱基丙基、戊基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二曱基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4_甲基戊基、與己基； ^被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6烷基，例如氰甲基、二氟甲基、三氟甲基、2, 2-二氟乙基、2,2, 2~三氟乙基、與1-甲基-2, 2,2-三氟乙基； C3-C6烯基例如2-丙烯基、卜▼基_2_丙烯基基_2-丙烯基、2-丁烯基與卜甲基-3-丁烯基；丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、 [S] 322468 10 201117723 被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6烯基，例如 3, 3-二氯-2-丙烯基與3, 3_二氟_2_丙烯基； C3-C6炔基例如炔丙基、卜甲基_2_丙炔基、2 丁炔基3 丁炔基、1 一甲基_2_丁炔基、與i甲基_3_丁炔基；及 ;^選自X群之一或多個成員取代之C3_C6炔基。 R或R所示C4-C7環烷基甲基之實例包括環丙基甲基U基甲基、環戊基甲基、與環己基甲基。 R或R所示C3-C6脂環烴基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、與2-環己烯基。 R8或R9所示“視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苯基”之實例包括2-氯苯基、3-氣苯基、4_氯苯基、2_ 甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基笨基、2_甲氧基苯基、3_ 甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基）苯基、3_(三氟 I基）苯基、4-(三氟甲基）苯基、2_氰苯基、3_氰苯基、扣 φ 氰苯基、2-硝苯基、3-硝苯基、與4-硝苯基。 R8或R9所示“視需要被選自γ群之一或多個成員取代之午基之實例包括苄基、2-乳苄基、3-氯节基、4-氣苄基、2-曱基苄基、3一甲基苄基、4_甲基苄基、2_甲氧基苄基、3-曱氧基苄基、與4-曱氧基苄基。 R8或R9所示“5員雜環基”之實例包括5員芳族雜環基例如2-售吩基與3-11 塞吩基。 R8或R9所示“6員雜環基”之實例包括6員芳族雜環基例如2-nt咬基、3-咐·唆基、4-n比唆基、2—喊咬基、與4_ [si 322468 11 201117723 嘴咬基。 R"或R14所示“C1-C4烷基，，之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。 R11或R12所示“視需要被一或多個鹵原子取代之 C1-C4烷基”之實例包括曱基、乙基、2, 2, 2-三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。 R11或R12所示“C2-C4烷氧羰基，，之實例包括曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、與異丙氧羰基。 R13所示“視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1-C6非環烴基”之實例包括： C1-C6烧基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、卜曱基丁基、與2_甲基丁基；被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6烷基，例如與2,2,2-三氟乙基；二氟甲基、三氟甲基、 C3-C6烯基例如2-丙烯基、卜曱基_2_丙烯基、2-甲基 • _2_丙烯基、2_丁烯基、與3~丁烯基；被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6烯基，例如

烯基； 3，3-二氣-2-丙 C3-C6炔基例如炔丙基、卜曱基_2丙炔基、2—丁炔基、與3-丁炔基；及、實例為被一三氟甲基。或多個鹵原子取代之C1-C4烷基；更佳實例為被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6炔基。較佳 t 12 201117723 R13所示“視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C3-C6脂環烴基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、與2-環己烯基。 R所示“C1-C4院基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、與第三丁基。本發明活性化合物之一具體實例為下式（2 )所示化合物，例如， R丨 R3 R4 r2^r1 (2) 式中A1、A2、R1、R2、R3、R4、與n具有如上文界定之相同意義， R與R各自獨立地代表被一或多個鹵原子取代之 C1-C6非環烴基；被一或多個函原子取代之C3_C6脂環烴基，0R ，-S(0)raR a ;鹵原子；或氫原子；但R5a與尺63 均代表選自包括鹵原子與氫原子所成之組群者除外；或R5a 與R6a，可和與其結合之6員環組成原子一起，形成被一或多個鹵原子取代之5或6員環；及反133代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基；或被一或多個鹵原子取代之C3-C6脂環烴基。 R5a. R6a所示"被一或多個鹵原子取代之C1—C6非環烴基:之實例包括1，1-二氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、與七敗異丙基。其中’以三氟曱基較佳。 [S] 322468 13 201117723 俨或R6a所示C3-C6脂環烴基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。 “ R與R ，和與其結合之6員環組成原子一起形成之 “被一或多個鹵原子取代之5或6員環”之實例包括下文式（j)、（k)、（1)、（ra)、（n)、（0)、（p)、（q)、（r)、及（s) 所示之環’其中A5代表與R5a結合之6員環碳原子，八6代表與R6a結合之6員環碳原子。

F

(P)

所示“被一或多個鹵原子取代之C1_C6非環烴 »13a 基”之實例包括三氟甲基、二氟甲基、與2, 2, 2_三氟乙基。其中，以三氟甲基較佳 K所示“被一或多個鹵原子取代之C3-C6脂環烴基”中之C3-C6脂環烴基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。本發明之具體實例包括一種組成物，該組成物含有至少一種下述稠合雜環化合物作為本發明活性化合物，該組 t S3 322468 14 201117723 成物之一活性成分係下述化合物：式（1)中， R2與R3各自獨立地代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之—或多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個成員

取代之节基；或視需要被選自γ群之—或多個成員取代之 5 或 6 員雜環基；—of ; —NRV ; —nr8c(〇)r9 ; _s(〇)mR8 ; -C〇2R1Q ; -CONRV ; -C0«R12 ;氰基；确基；錢子；或氫原子；及 /與R9各自獨立地代表視需要被選自χ群之—或多個成員^代之C1-C6非環烴基；視需要被選自χ群之一或多個成貝取代之G3-G6脂環烴基；視需要被選自¥群之一或多個成員取代之笨基；視需要被選"群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；或氫原子之化合物；惟當_s⑼# 中之m為1或2時’ R、代表氣原子；式⑴中，R1與R4代表氫原子之化合物；式⑴中’ R代表氫原子或鹵原子之化合物；式⑴t代表視需要被選自χ群之—或多個成員 ::C3:C6脂環_;視需要被選自γ群之一或多個成美I本ί ;視需要被選自¥群之-或多個成 i取代之視需要被選自Y群之—或多個成員取代之5或6 雜裱基之化合物；式（1)申，R3代表視需要被選自X群之一或多個成員取 322468 15 201117723 代之C卜C6非環烴基卜〇R8; NR9R14 ； -NR10C〇2R15; -S(〇)mR8 -C(N0R8)R10 ; -CONR,0MP'iDi2 .

:'NR8R9； -NR8C(0)R9； -NRI0C(〇) ;'C〇2R10; -C0NR8R9 ； -C(0)R10 ; ;氰基；硝基；鹵原子；或氫

X群之一或多個成員取代之C1-C6非環煙基； -S(0)nR8中之m為1或2時，r8 ^ ;或氫原子之化合物；惟當 ’ R8代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1〜C6非環烴基；式⑴中，R3代表視需要被選自χ群之—❹個成員取

或氫原子；及 R與R9各自獨立地代表视需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；或氫原子之化合物；惟當 -S(0)nR中之m為丨或2時，R8代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；式（1)中， R5與R6各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；-〇R13 ; -s(〇)„r13 ;鹵原子；或氫原子；惟R5與R6均代表氫原子者除外；及 R13代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 C1 -C6非環烴基之化合物；式（1)中，R5代表視需要被一或多個鹵原子取代之 C1 -C6非環烴基，·或—or13，p代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C6非環烴基之化合物； 16 322468 201117723 弋（）中R代表視需要被一或多個鹵原子取代之 C卜C6非環絲mRl3代表視需要被—或多個齒原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；一式（1)中’R代表被一或多個鹵原子取代之非環土或⑽，R代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（1)中’R代表被一或多個鹵原子取代之C1_C6非環

、工土或R代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；非環式（1)中’R代表被一或多個鹵原子取代之Ο — 烴基之化合物；式（1)申，R5代表三氟甲基之化合物；式（1)中’ R5代表第三丁基之化合物；式（1)中’R代表被一或多個鹵原子取代之U_C6严煙基之化合物；衣式（1)中，R6代表三氟甲基之化合物；式（1)中，R6代表第三丁基之化合物；、式（1)中，R5代表-OR13 , R13代表被一或多個鹵原子代之C1-C6非環烴基之化合物；式（1)中，R5代表-0F，RU代表三氟甲基或二之化合物；甲基式（1)中，R6代表-0R13, γ代表被一或多個_原代之C1-C6非環烴基之化合物；式（〇中，R6代表-0Ri3, γ代表三氟曱基或二氟甲基 322468 17 201117723 之化合物； C1-C6HWR代表視需要被—或多㈣原子取代之 f基，及R6代表氫原子_原子之化合物，· 2=’R5代表，,3，R'代表視需要 ⑶非環烴基，及以_子或㈣子之被一=二’ R代表氨原子或齒原子，及R6代表視需要個㈣、子取代之CK6非環烴基之化合物； υ中’ R5代表氣原子或卣原子，R6代表-OR13，及視需要被—或多個㈣子取代之…㈣環煙基之挪A式^)令，R5代表被一或多個齒原子取代之㈣6非環、里土，/代表氫原子或齒原子之化合物；说夕^⑴中’ R代表―⑽3 ’ R13代表被一或多個論原子取 C6非環;^基，及r6代錢原子或*原子之化合物； ’⑴中’ R代表氫原子或齒原子，及r6代表被一或多個齒原子取代之C1-C6非環烴基之化合物； ’ "式（1)中’ R5代表氫原子或齒原子，R6代表_〇Rl3，及 R代表被一或多個齒原子取代之C1-C6非環烴基之化合物; 式⑴中’R5代表三氟甲基，及“表氫原子之化合物；式⑴中’ R5代表第三丁基’及R6代表氫原子或齒原子之化合物； ί S3 322468 18 201117723 式（〇t，R5代表-〇r〗3，r13 〆及^表氫原子或幽原子之化合物二M基或二M基，基之：:，5代表氣原子物、子，…表三氟，基之化1Γ，·R代表虱原子或㈣me代表第三丁二，:5代表氫原子或齒原子，R6代表.13，及 R代表二齓甲基或二氟甲基之化合物； f (l)t，A1代表氮原子，a2代表=C(R7)_，及r7代表虱原子之化合物，· =(1)中’ A代表=C(R )_，a2代表氮原子，及r7代表氣原子之化合物；化合Γ卜⑻各代表=叫，及R7代表氮原子之鹵月ίϋΐ中’R，R3各自獨立地代表視需要被-或多個 C4mc4燒氧燒基；仏㈣基；比嘻疋基；㈣基；嗎福琳基；麵基卜比 :二院私取代…基:經—㈣戈多二内本基°比咬基，~〇R ’其中R8a代表視需要被二=_原子取代之C1-C4燒基、視需要被一或多_ =子取=侧基、C3-C4块基1基、咖基、C4-C7環院基甲基、或氫原子；，豆中广盘厂各代表視需要被-或多㈣原子取代之㈣院基、或氣原子卜NHC献，其中W代表视需要被一或多個 322468 19 201117723 子取代之C1-C4烷基；-NHC〇2R15a，其中R15a代表C1-C4烷基；-S(0)mlR8e，其中R8e代表視需要被一或多個鹵原子取代之H-C4烷基，及ml代表1或2 ; -SR8d，其中R8d代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基、或氫原子；氰基；鹵原子；或氫原子之化合物；式（1)中，R2與R3各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基；-0R8a，其中R8a代表視需要被一或多個鹵原子取代之Π-C4烷基；-NR8bR9a，其中1^與 • R9aR表視需要被一或多個鹵原子取代之H-C4烷基、或氫原子；-S(0)ffilR8<:，其中R8e代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基，及ml代表1或2 ; -SR8d，其中R8d代表視需要被一或多個鹵原子取代之n-C4烷基、或氫原子；鹵原子；或氫原子之化合物；式（1)中，R5與R6至少一者代表被一或多個鹵原子取代之H-C3烷基；C卜C4烷基；或-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷基之化合物；式（2)中，R2與R3各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X 群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自 Y群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；-OR8 ; -NR8R9 ; -NR8C(0)R9 ; -S(0)nR8 ; -COzR1。； -C0NR8R9 ; -CONRlRUR12 ;氰基；硝基；鹵原子；或氫原子；及 20 322468 201117723 口 R與R各自獨立地代表視需要被選自X群之—或多個成員，代之C1-C6非環煙基；視需要被選自χ群之一或多個成員，代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自¥群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；或氫原子之化合物；惟當_s⑼mR8 中之m為1或2時，R8不代表氫原子；式（2)中，R1與R4代表氫原子之化合物；式（2)中，R2代表氫原子或齒原子之化合物； • 式⑵中，R3代表視需要被選自X群之-或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苯基，視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苄基，或視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5或6員雜環基之化合物；式（2)中，R3代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之 C卜C6 非環烴基；-OR8; -NR8R9; -NR8C(0)R9; -NRi°C(〇) ^ NR9R14 ； -NR10C〇2R15 ； -S(0)mR8; -C〇2R10; -C0NR8R9 ； -C(0)R10 ; -C⑽R8)R1Q ; -C0NR、"R12 ;氰基；靖基；齒原子；或氫原子；及R8與R9各自獨立地代表視需要被選自乂群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；或氫原子之化合物；惟當-S(0)mR8中之m為1或2時，R8代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；式（2)中，R3代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之Q-C6非環烴基；-0R8 ; -NR8R9 ; -S(0)mR8 ;鹵原子；或氳原子；及 [s] 322468 21 201117723 R8與R9各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；或氫原子之化合物；惟當 -SCO^R8中之m為1或2時，R8代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；式（2)中，浐代表被一或多個鹵原子取代之H-C6非環烴基；或-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原子取代之 C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，俨代表被一或多個鹵原子取代之C卜C6非 # 環烴基；或-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原子取代之 C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，1^代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，R5a代表三氟甲基之化合物；式（2)中，R6a代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物； $ 式（2)中，心代表三氟曱基之化合物；式（2)中，R5a代表-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，R5a代表-0R13a，及R13a代表三氟曱基或二氟甲基之化合物；式（2)中，R6a代表-0R13a，及R13a代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，R6a代表-0R13a，及R13a代表三氟曱基或二氟甲基之化合物； [S3 22 322468 201117723 式（2)中，浐代表被一或多個鹵原子取代之a-c6非環烴基，及R6a代表氬原子或鹵原子之化合物；式（2)中，R5a代表-OR133，R13a代表被一或多個鹵原子取代之H-C6非環烴基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合物；式（2)中，R5a代表氫原子或鹵原子，及R6a代表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，R5aR表氫原子或鹵原子，1^63代表-0R13a，及 • R13aR表被一或多個鹵原子取代之C1-C6非環烴基之化合物；式（2)中，R5a代表三氟曱基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合物；式（2)中，R5a代表-0R13a，R13a代表三氟甲基或二氟甲基，及R6a代表氫原子或鹵原子之化合物；式（2)中，R5a代表氳原子或鹵原子，及R6a代表三氟曱 I 基之化合物；式（2)中，广代表氫原子或鹵原子，R6a代表-0R13a，及 R13aR表三氟甲基或二氟曱基之化合物；式（2)中，A1代表氮原子，A2代表=C(R7)-，及R7代表氫原子之化合物；式（2)中，A1代表=C(R7)-，A2代表氮原子，及R7代表氫原子之化合物；式（2)中，A1與A2各代表=C(R7)-，及R7代表氫原子之化合物； [S] 23 322468 201117723 式（2)中，R2與R3各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷基；C2-C4烷氧烷基；C2-C4烯基；吡咯啶基；哌啶基；嗎福啉基；咪唑基；吡唑基；三唑基；經（C卜C3烷基）-取代之吡唑基；經（C卜C3函化烷基）-取代之11比嗤基，苯基；"比咬基；-〇R8a，其中代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基、視需要被一或多個_

原子取代之C3-C4烯基、C3-C4炔基、苄基、C2-C4烧氧烧基、C4-C7環烷基甲基、或氫原子；-NiTc，其中R8b與 R9a各代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烧美、或氫原子；-NHC(〇)R9b，其中眇代表視需要被一或多"^函^ 子取代之C1-C4烷基；-NHCOzR153，其中rw代表C1〜C4产基；-S(0)nlR8e，#巾R8。代表視需要被〜或多個_原子取代之Cl-C4烷基，及ml代表！或2 ; -SRSd，其中㊇代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4埝基、戋氫原子氰基；函原子；或氫原子之化合物；、式⑵中H R3各自獨立地代錢需要被 _原子取代之C1-C4烷基；-〇俨，其中…你主、B夕1u 衣現 ^ φ -54» 一或多個鹵原子取代之n-C4烷基；_NR8bR9a，其争:被 R各代表視需要被一或多個鹵原子取代之Cl ef产 ' 氫原子；-S(0)mlR8c’其令广代表視需要 .基或子取Γ1 p # n 佃鹵原于取代之C1-C4烷基，及mi代表i或2 b ύΚ ’其中 R8d 代表視需要被一或多個鹵原子取代之燒夷、子；卣原子；或氫原子之化合物；及 i或氫原式（2)中 ’ R5a與R6a至少一者代表被〜或多個鹵原子取 [s] 322468 24 201117723 代之C卜C3烷基；或-0R13a，及R13aR表被一或多個鹵原子取代之C1-C3烷基之化合物。茲於下文敘述本發明活性化合物之製法。本發明活性化合物，舉例而言，可利用下述“製法Γ至“製法14” 而製造。於各製法中，特定化學式所示化合物係以化合物後面括弧内化學式編號之形式表明；舉例而言，式（3)所示化合物可稱為“化合物（3)” 。參製法1 化合物（5)，亦即，式（1)中η為0之化合物，可於酸存在下，使化合物（3)與化合物（4)反應而製造，

式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Α1、與Α2具有如上文界定之相同意義。酸之實例包括多磷酸及多磷酸三甲基矽烷酯。使用多磷酸作為酸時，反應通常於無溶劑下進行。然而，亦可於溶劑中進行反應。溶劑之實例包括：醚類例如四氫呋喃（於下文有時稱 THF)、乙二醇二曱醚、或1,4-二噚烷；芳族烴類例如曱苯或二曱苯；鹵化烴類例如氣苯或二氯苯；及其等之混合物。相對於1莫耳化合物（3)，化合物（4)之使用比率通常 [s] 25 322468 201117723 為1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於5(TC與20(TC之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後’於反應混合物中添加水，然後以有機溶劑萃取該混合物；其有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5 )。單離之化合物（5 )可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法2 上述化合物（5)可於氧化劑存在下，使化合物（6)反應而製造，

(5) 、與A具有如上文界定之 ip) 式中 R1、R2、R3、R4、R5、r6、A】 n相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。乙二醇二甲醚、或，芳族烴類例如甲虱甲烷、氣仿、或氯苯；酯醇類制‘田醇或乙醇；

溶劑之實例包括：醚類例如THF、ζ 1，4-一嗜炫；脂族烴類例如己燒或庚燒；笨或一甲苯；鹵化煙類例如二氣甲燒、裹類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇類例‘田例如乙腈；醯胺類1 DMF),亞碉^類例如類；及其等之混合物。 322468 26 201117723 氧化劑之實例包括：金屬氧化劑例如乙酸鉛（IV)或氧化鉛（IV);及有機過碘化物例如二乙酸碘苯。相對於1莫耳化合物（6)’此等氧化劑之使用比率通常為1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與100°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單 ® 離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法3 上述化合物（5)可於脫水縮合劑存在下，使化合物（7) 反應而製造，

⑺ 式中 R1、R2、R3、R4、R (5) 'V'A1、與A2具有如上文界定之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括··趟類例如THF、乙二醇二甲驗、或 1，4-二曙烧，芳族煙類例如甲笨或二曱苯；鹵化烴類例如二氣甲烷、氣仿、四氯化碳、或氣苯；酯類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈類例如乙腈·，及其等之混合物。其中，四 322468 27 201117723 氯化碳亦可作為脫水縮合劑用。脫水縮合劑之實例包括：三苯膦、驗、與四氯化礙或四溴化碳之混合物；及三苯膦與偶氮二酯例如偶氮二羧酸二乙酯之混合物。鹼之實例包括三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺。相對於1莫耳化合物（7)，脫水縮合劑之使用比率通常為1至3莫耳。相對於1莫耳化合物（7)，鹼之使用比率通常為1至5莫耳。 Φ 該反應所用之反應溫度通常介於-30°C與+100°C之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法4 φ 上述化合物（5)可於酸存在下，使化合物（7)反應而製造，

R3 R4

式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。 [S3 28 322468 201117723 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-一噚烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、或氯苯；及其等之混合物。酸之實例包括··續酸類例如對甲苯確酸；及多磷酸。相對於1莫耳化合物（7)，此等酸之使用比率通常為 0. 1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於5〇。(：與2〇〇乞之間，反應時間通常介於1與24小時之間。 ^ 反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5)。單離之化合物（5)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法5 化合物（5-a) ’亦即，式（1)中n為〇及R3為_〇R8之化合物，可於鹼存在下，使化合物（8)與化合物（9)反應而製魯造，

相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行；亦可使用溶劑量之化合物（9)。 322468 29 201117723 溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲越、或 1，4-二嗜烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯，·腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞颯類例如DMS0 ;及其等之混合物。鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽例如碳酸鉀。相對於1莫耳化合物（8)，化合物（9)之使用比率通常為1至100莫耳，鹼之使用比率通常為丨至莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於〇。匚與12〇°c之間；反春應時間通常介於0· 5與24小時之間。此反應完錢，可進-步崎勤氫化反應、氧化反應、及還原反應等已知反應，以任意轉化R8。反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾m料後處理，俾單離化合物（5_a)。單離之化合物（5-a)可彻層析法、再結晶法等進—步予以純化。 _ 製法6 化合細’亦即’式⑴中η為〇及“-邮之化合物，可於驗存在下，利用化合物⑻與化合物（1〇)反應而製造，

(8)

、與Α2具有如上文界定之式中 R1、R2、R4、R5、R6、y^ [s] 322468 30 201117723 相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1’ 4-二噚烷，芳族烴類例如曱笨或二曱笨；腈類例如乙腈；感胺類例如DMF，亞硬類例如j)MS〇 ;及其等之混合物。鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽例如碳酸鉀。相對於1莫耳化合物（8)，化合物（1〇)之使用比率通常 Φ 為1至莫耳’鹼之使用比率通常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於〇。〇與1〇〇。(：之間；反應時間通常介於〇. 5與24小時之間。反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-b)。單離之化合物（5-b)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。此反應完成後’可進一步進行熟習此項技藝者已知之氧化反應’可使-SR8轉化為一§(〇)„^8，其中ml為1或2。製法7 化合物（5-c) ’亦即，式⑴中η為0及R3為-NR8R9之化合物’可於驗存在下，利用化合物（8)與化合物（11)反應而製造， 322468 31 201117723

疋之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞硪類例如dms〇 ;及其等之混合物。鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；及碳酸鹽例如碳酸鉀。相對於1莫耳化合物⑻，化合物⑴）之使用比為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為丨至1G莫耳u

該反應所用之反應溫度通常介於rc與刚。c之間；反應時間通常介於0.1與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合機層進行例如乾燥錢縮等後處理，俾單 j使有單離之化合物(5-c)可利用層 v c 純化。叮无冉、，、口日日法等進一步予以製法8 化合物（5-d)，亦即，式（之化合物，可利用化合物（12)與為0及R3為-NR8C0R9 所示之醯基氯反應而製造，"（丨3)所示之酸酐或式（14) i s] 322468 32 201117723

(r0co)2o

(13) 或 ReC(0>CI (14) 式中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、A1、與A2具有如上文界定之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二曱苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;含氮芳族化合物例如吡啶或喹啉；及其等之混合物。當該反應為化合物（12)與化合物（13)之反應時，可使用溶劑量之化合物（13 )代替上述例示之溶劑。反應亦可依需要，於鹼存在下進行。鹼之實例包括：鹼金屬氫化物例如氫化鈉；碳酸鹽例如碳酸鉀；三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺；及含氮芳族化合物例如吡啶或4-二曱胺基吡咬。相對於1莫耳化合物（12)，化合物（13)或化合物（14) 之使用比率通常為1至10莫耳。當反應於鹼存在下進行時，相對於1莫耳化合物（12)，鹼之使用比率通常為1至 10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。 [s] 33 322468 201117723 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-d)。單離之化合物（5 - d)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法9 化合物（5-e)，亦即，式（1)中η為0及R3為-R3X之化合物（如下示），可於纪化合物存在下，利用化合物（15)與式（16)所示之硼酸化合物或式（17)所示之錫化合物反應而 # 製造，

或 R^-SnBua (17) R3x-B(OH)2 (16)

式中R1、R2、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義，L代表漠原子或埃原子，及 R3x代表視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苯基、或視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5員芳族雜環基或6員芳族雜環基（其中芳族雜環基係侷限於與吼咬環之碳原子結合之芳族雜環基）。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1，4-二噚烷；醇類例如曱醇或乙醇；脂族烴類例如己烷、庚烷、或辛烷；芳族烴類例如甲苯或二曱苯；醯胺類例如 DMF ;水；及其等之混合物。 [s] 34 322468 201117723 鈀化合物之實例包括乙酸鈀、肆三苯膦鈀、{1，1’-雙 (二苯膦基）二茂鐵丨二氯鈀二氯曱烷複合物、與二氯雙（三苯膦）鈀（II)。相對於1莫耳化合物（15)，化合物（16)或化合物（17) 之使用比率通常為0.5至5莫耳，鈀化合物之使用比率通常為0. 001至0. 1莫耳。反應亦可依需要於鹼及/或相轉移觸媒存在下進行。驗之實例包括無機鹽例如乙酸鈉、乙酸钟、碳_酸钾、 • 磷酸三鉀、或碳酸氫鈉。相轉移觸媒之實例包括四級銨鹽例如溴化四丁銨或溴化苄基三乙鏔。鹼或相轉移觸媒之量可視所用化合物類型等適當選定。反應所用之反應溫度通常介於50°C與120°C之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-e)。單離之化合物（5-e)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法10 化合物（5-f)，亦即，式（1)中η為0及R3為…之化合物（如下示），可於驗存在下，使化合物（8)與化合物（18) 反應而製造， 35 322468 201117723

R^-H (18)

式中R1、R2、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義，及 R3y代表視需要被選自Y群之一或多個成員取代之5或 6員雜環基（其中雜環基係侷限於與吼啶環之氮原子結合 • 之雜環基）。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；芳族烴類例如曱苯或二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。驗之實例包括：驗金屬氩化物例如氬化納；及碳酸鹽例如碳酸奸。 $ 相對於1莫耳化合物（8)，化合物（18)之使用比率通常為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與150°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反應、還原反應、及水解反應等已知反應，以任意轉化R3y。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-f)。單離之化合物（5-f)可利用層析法、再結晶法等進一步予以 ί S3 36 322468 201117723 純化。製法11 化合物（19)，亦即，式（1)中η為1之化合物，可於氧化劑存在下’使化合物（5)反應而製造，

相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。 /谷劑之實例包括：脂族鹵化烴類例如二氯甲烷或氯仿’·乙酸類；水；及其等之混合物。氧化劑之實例包括：過氧羧酸，例如氯過氧苯甲酸，·及過氧化氫溶液。 • 相對於1莫耳化合物（5)，此等氧化劑之使用比率通常為1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於_2〇。(：及+ 1〇〇。(：：；反應時間通常介於〇. 1與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，依需要以還原劑水溶液及鹼之水溶液洗滌有機層，接著使其進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（丨9)。單離之化合物（19)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。還原劑之實例包括亞硫酸鈉與硫代硫酸鈉。鹼之實例 322468 37 201117723 為碳酸氫鈉。製法12 化合物(5-a) ’亦即’式⑴中n為〇及〇r8之化合物，可於鹼存在下，使化合物（20)與化合物（2〇反應而製造，〜

式"mm、訂具有如上文界定之相同意義，X代表脫離基例如氯原子、淳用、眾于、硬原子、 -0S(0)2CF3 與-0S(0)2CH3。此反應通常於溶劑存在下進行。

溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙-P ^ —醇二甲醚、戋

14-二〇§烧；芳族煙類例如甲苯或二τ苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF、亞颯類例如DMS0 ;及其等之混人物。驗之實例包括.驗金屬氫化物例如氫化納；及碳酸鹽例如碳酸鉀。相對於1莫耳化合物（20) ’化合物（21)之使用比率通常為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0。(：與120°C之間；反應時間通常介於〇. 5與24小時之間。此反應完成後’可進一步進行例如氫化反應、氧化反應、及還原反應等已知反應’以任意轉化R8。 38 322468 201117723 反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 (5-a)。單離之化合物（5-a)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製法13 式（5-g)所示化合物可於鈀化合物、驗、與銅鹽存在下，使化合物（15)與化合物（22)反應而製造，

同意義’及R代表視需要被選自χ群之一或多個成員取代之C卜C4非環烴基。

此反應通常使用鹼作為溶劑而進行；亦可使用輔助溶劑。驗之實例包括胺例如三乙胺、二乙胺、或二異丙基乙胺。辅助溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或1,4-二噚烷；醯胺類例如DMF ;及其等之混合物。把化合物之實例包括肆三苯膦把、{11，_雙（二苯鱗基）二茂鐵氯纪二氯曱烧複合物、與二氣雙（三苯鱗）把 m 322468 39 (II)。 201117723 銅鹽之實例為埃化銅（i)。相對於1莫耳化合物（15)，化合物（22)之使用比率通常為0.5至5莫耳，鈀化合物之使用比率通常為0. 001至 0. 1莫耳及銅鹽之使用比率0. 001至0. 1莫耳。除了鈀化合物、鹼、與銅鹽之外，可進一步使用能與把化合物配位之配位化合物進行反應。配位化合物之實例包括膦類例如三苯膦或三（第三丁基）膦。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與100°C之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 (5-g)。單離之化合物（5-g)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。此反應完成後，可進一步進行例如氫化反應、氧化反應、還原反應、及水解反應等已知反應，以任意轉化R3z，及結合R3z與吡啶環之三鍵。於Ιε化合物、驗、與銅鹽存在下，使式（22)中尺32為三曱基矽烷基之化合物（23)與化合物（15)反應。該反應獲得之化合物進一步進行已知去矽烷基反應，俾使獲得式（5-g) 中R3z為氫原子之化合物（5-gl)。使化合物（5g-1)進行已知反應，例如氫化反應，俾使任意轉化該三鍵。製法14 化合物（5-h)，亦即，式（1)中η為0及R3為氰基之化 [s] 40 322468 201117723 合物，可利用化合物（15)與金屬氰化物反應而製造，

式中R1、R2、R4、R5、R6、A1、A2與L具有如上文界定之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1,4-二噚烷；醯胺類例如DMF或1-曱基-2-吡咯啶酮；亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。金屬氰化物之實例為氰化銅（I)。相對於1莫耳化合物（15)，此等金屬氰化物之使用比率通常為1至5莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於50°C與200°C之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（5-h)。單離之化合物（5-h)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。製造本發明活性化合物所用之中間物係市售可得、或揭示於已知公告案中、或可根據熟習此項技藝者已知之方法製造。舉例而言，本發明中間物可利用下述方法製造。 41 322468 201117723 中間物製法1

(Ml) (M2) (3) 式中R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M2)可於硝化劑存在下，使化合物（Ml)反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：脂族鹵化烴類例如氯仿；乙酸；濃硫酸；濃硝酸；水；及其等之混合物。硝化劑之實例為濃硝酸。相對於1莫耳化合物（Ml)，此等硝化劑之使用比率通常為1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於-10°C與+80°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，將反應混合物加至水中，接著以有機溶劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（M2)。單離之化合物（M2)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 (步驟2) 化合物（3)可於氫化用觸媒存在下，使化合物（M2)與氫反應而製造。此反應通常於氫氣氛圍中，1至100大氣壓力下，於 42 322468 201117723 溶劑存在下進行。反應所用溶劑之實例包括：醚類例如THF或1，4-二喂烷；酯類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇類例如甲醇或乙醇，· 水，及其等之混合物。氫化用觸媒之實例包括過渡金屬化合物例如鈀碳、氣氧化飽、雷氏錄（Raney nickel)、或氧化翻。相對於1莫耳化合物（M2)，氫之使用比率通常為3莫耳，氫化用觸媒之使用比率通常為0.001至〇· 5莫耳。 ® 可依需要添加酸、鹼等，以進行反應。該反應所用之反應溫度通常介於_2〇。匚與之間；反應時間通常介於0· 1與24小時之間。反應完成後，過滤反應混合物，接著依需要以有機溶劑萃取。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理心俾單離化合物（3)。單離之化合物（3)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 φ 中間物製法2 化合物⑻可利用化合物⑶與化合物（M3)反應而製

(3)

式中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、相同意義。 43 t S3 322468 201117723 此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醇類例如曱醇或乙醇；醚類例如 THF、乙二醇二甲醚、或1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯；及其等之混合物。相對於1莫化合物（3 )，化合物（m3 )之使用比率通常為 0. 5至3莫耳。可依需要添加酸 '驗等，以進行反應。該反應所用之反應溫度通常介於〇艺與15 〇之間；反翁應時間通常介於0· 1與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（6)。單離之化合物（6 )可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化0 中間物製法3

化合物（7)可於脫水縮合劑存在下，使化合物（3)與化合物（4)反應而製造，

式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括··醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 322468 201117723 1，4-二噚烷；脂族烴類例如己烷、庚烷、或辛烷；芳族烴類例如曱苯或二曱苯；鹵化烴類例如氯苯；酯類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞颯類例如DMS0 ;含氮芳族化合物例如吡啶或喹啉；及其等之混合物。

脫水縮合劑之實例包括：碳二亞胺類例如1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（於下文稱為WSC)或 1，3-二環己基碳二亞胺；與六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）參（二曱胺基）鱗（於下文稱為Β0Ρ試劑）。相對於1莫耳化合物（3)，化合物（4)之使用比率通常為1至3莫耳，脫水縮合劑之使用比率通常為1至5莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與140°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，於反應混合物中添加水，接著以有機溶劑萃取。然後，有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（7)。單離之化合物（7)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。中間物製法4 化合物（7)可於鹼存在下，使化合物（3)與化合物（M4) 反應而製造，

45 322468 201117723 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、與A2具有如上文界定之相同意義β 此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、或 1，4-二噚烷；脂族烴類例如己烷、庚烷、或辛烷；芳族烴類例如曱苯或二曱苯；齒化烴類例如氯苯；酯類例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。 • 鹼之實例包括：鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀；三級胺例如三乙胺或二異丙基乙胺；及含氮芳族化合物例如吡啶或4-二曱胺基吡啶。相對於1莫耳化合物（3 )，化合物（Μ4)之使用比率通常為1至3莫耳，驗之使用比率通常為1至1〇莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於—2〇。(：與+100。(：之間；反應時間通常介於〇. 1與24小時之間。 φ 反應完成後’於反應混合物中添加水，接著以有機溶劑萃取。然後，有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（7)。單離之化合物（7)可利用層析法、再結晶法荨進一步予以純化。中間物製法5 式（4)中，R1、R2、與R4代表氫原子及R3代表下述—r3p之化合物（4-a)，可利用如下述反應圖式所示方法製造， 46 322468 201117723 (M5)

CN

(4-a) 式中R3p代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之 a-c6非環烴基、及視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基，X群具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M6)可於氧化劑存在下，使化合物（M5)反應而 # 製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：脂族鹵化烴類例如二氯甲烷或氯仿；乙酸；水；及其等之混合物。氧化劑之實例包括過氧羧酸，例如3-氯過氧苯曱酸；及過氧化氳溶液。相對於1莫耳化合物（M5)，此等氧化劑之使用比率通 I 常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於-20°C與+120°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，依需要添加鹼於反應混合物中予以中和。然後，以有機溶劑萃取反應混合物，接著依需要以還原劑之水溶液及驗之水溶液洗條有機層，隨後使其進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（M6)。單離之化合物（M6)可利用層析法、蒸顧法等進一步予以純化。 .驗之實例包括驗金屬碳酸鹽例如碳_酸納、碳酸氫鈉、 ' [ 47 322468 201117723 或碳酸鉀。還原劑之實例包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、與硫代硫酸鈉。 (步驟2) 化合物（M7)可於烷化劑及氰化劑存在下，使化合物（M6) 反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如1，4-二噚烷；水；及其等之混合物。 • 烷化劑之實例包括碘曱烷、碘乙烷、與硫酸二曱酯。氰化劑之實例包括氰化鈉與氰化鉀。相對於1莫耳化合物（M6)，烷化劑之使用比率通常為 1至10莫耳，氰化劑之使用比率通常為1至3莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與100°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使 ^ 有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物 (M7)。單離之化合物（M7)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 (步驟3) 化合物（4-a)可於鹼存在下，使化合物（M7)進行水解反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二曱醚、第三丁基曱基醚、或1，4-二噚烷；醇類例如曱醇或乙醇；水； [s] 48 322468 201117723 及其等之混合物。驗之實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化納或氫氧化卸。相對於1莫耳化合物（M7)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有 © 機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（4-a)。單離之化合物（4-a) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。中間物製法6 式（4)中，R3代表下述-OR8之化合物（4-b)，可利用如下述反應圖式所示方法製造，

CN

R8OH (9)

式中R1、R2、R4、與R8具有如上文界定之相同意義。 (步驟1) 化合物（M9)可於驗存在下，使化合物（M8)與化合物（9) 反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 49 322468 201117723 1，4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二甲苯；腈類例如己猜. 醯胺類例如MF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。驗之實例包括驗金屬氫化物例如氫化納。相對於1莫耳化合物（M8)’化合物（9)之使用比率通& 為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於-20°C與+1〇〇γ>、 L之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。此反應完成後’可進一步進行例如氫化反應、氣化反 φ 應、及還原反應等已知反應以任意轉化R8。反應完成後’以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（Μ9)。單離之化合物（Μ9)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 (步驟2) 化合物（4-b)可於鹼存在下，使化合物（Μ9)進行水解反 ^ 應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、第三丁基曱基醚、或1，4-二噚烷；醇類例如曱醇或乙醇；水；及其等之混合物。鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。相對於1莫耳化合物（M9)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫耳。 50 322468 201117723 該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（4-b)。單離之化合物（4-b) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。中間物製法7 式（4)中，R3代表下述-SR8之化合物（4-c)，可利用如 • 下述反應圖式所示方法製造，

r8sh (10) R4、與R8具有如上文界定之相同意義。 (步驟1)

化合物（Mil)可於鹼存在下，使化合物（M10)與化合物 (10)反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、或 1,4-二噚烷；芳族烴類例如甲苯或二曱苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如DMF ;亞砜類例如DMS0 ;及其等之混合物。驗之實例包括：驗金屬氫化物例如氫化納；及碳酸鹽例如碳酸钟。相對於1莫耳化合物（M10)，化合物（10)之使用比率通 [s 51 322468 201117723 常為1至10莫耳，鹼之使用比率通常為1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於-20°c與+l〇〇°C之間；反應時間通常介於0. 5與24小時之間。反應完成後，以有機溶劑萃取反應混合物，然後使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（Mil)。單離之化合物（Ml 1)可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。 (步驟2) 化合物（4-c)可於驗存在下，使化合物（Mil)進行水解反應而製造。此反應通常於溶劑存在下進行。溶劑之實例包括：醚類例如THF、乙二醇二甲醚、第三丁基曱基醚、或1，4-二噚烷；醇類例如曱醇或乙醇；水；及其等之混合物。驗之實例包括驗金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。相對於1莫耳化合物（Mil)，此等鹼之使用比率通常為 1至10莫耳。該反應所用之反應溫度通常介於0°C與120°C 之間；反應時間通常介於0. 1與24小時之間。反應完成後，使反應溶液轉化成酸性溶液，接著以有機溶劑萃取反應混合物。然後，使有機層進行例如乾燥或濃縮等後處理，俾單離化合物（4-c)。單離之化合物（4-c) 可利用層析法、再結晶法等進一步予以純化。茲於下文敘述本發明活性化合物之詳細實例。 [s] 52 322468 201117723 於下文諸表中，Me代表曱基，Et代表乙基，pr代表丙基、iPr代表異丙基，tBu代表第三丁基,代表苯基， 2-Py代表2“比咬基，3—Py代表3_比变基，4七代表— 吼°定基’卜了2代表1，2,4-三4-卜基，及1七代心比嗤_1_ 基0 下述式（1-A)所示化合物

(1-A) η 於上述式（1-A)中，R3、R5、R6、R?、A2所用之取代基及均可用於下文表1至表35中所示組合。

[s] 322468 53 201117723 表1

R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =C(H)- 〇 F tBu H H =C(H> 〇 Cl tBu H H =C(H)- 〇 Br tBu H H =C(H)- 〇 I tBu H H =C(H)- 〇 Me tBu H H =C(H)- 〇 Et tBu H H =C(H)- 〇 Pr tBu H H =C(H)- 〇 MeO tBu H H =C(H)- 〇 EtO tBu H H =C(H)- 〇 PrO tBu H H =C(H> 〇 CF3CH2O tBu H H =C(H)- 〇 iPrO tBu H H =C(H)- 〇 MeS tBu H H =C(H)- 〇 EtS tBu H H =C(H)- 〇 PrS tBu H H =C(H)- 〇 CF3CH2S tBu H H =C(H)- 〇 iPrS tBu H H =C(H)- 〇 Ph tBu H H =C(H> 〇 2-Py tBu H H =C(H)- 〇 3-Py tBu H H =C(H)，〇 4-Py tBu H H =C(H)- 〇 1-Tz tBu H H =C(H)- 〇 1-Pz tBu H H =C(H)- 〇 [s] 54 322468 201117723 表2

R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =C(H)- 1 Cl tBu H H =C(H)- 1 Br tBu H H =C(H)- 1 I tBu H H =C(H)- 1 Me tBu H H =C(H)- 1 Et tBu H H =C(H)- 1 Pr tBu H H =C(H)- 1 MeO tBu H H =C(H>- 1 EtO tBu H H =C(H)- 1 PrO tBu H H =C(H)- 1 CF3CH2O tBu H H =C(H)- 1 iPrO tBu H H =C(H)- 1 Ph tBu H H =C(H>- 1 H cf3 H H =C(H)- 〇 F cf3 H H =C(H)- 〇 Cl cf3 H H =C(H)- 〇 Br cf3 H H =C(H)- 〇 I cf3 H H =C(H>- 〇 Me cf3 H H =C(H>- 〇 Et cf3 H H =C(H)- 〇 Pr cf3 H H =C(H)- 〇 MeO cf3 H H =C(H)- 〇 EtO cf3 H H =C(H). 〇 PrO cf3 H H =C(H)- 〇 [si 55 322468 201117723 表3

R3 R5 R6 R7 A2 n CF3CH2O cf3 H H =C(H)- 〇 iPrO cf3 H H =C(H)- 〇 MeS cf3 H H =C(H)- 〇 EtS cf3 H H =C(H)- 〇 PrS cf3 H H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 H H =C(H)- 〇 iPrS cf3 H H =C(H)- 〇 Ph cf3 H H =C(H)- 〇 2-Py cf3 H H =C(H)- 〇 3-Py cf3 H H =C(H)- 〇 4-Py cf3 H H =C(H)- 〇 1-Tz cf3 H H =C(H)- 〇 1-Pz cf3 H H =C(H)- 〇 H cf3 H H =C(H)- 1 Cl cf3 H H =C(H)- 1 Br cf3 H H =C(H)- 1 I cf3 H H =C(H)- 1 Me cf3 H H =C(H> 1 Et cf3 H H =C(H)- 1 Pr cf3 H H =C(H)- 1 MeO cf3 H H =C(H)- 1 EtO cf3 H H =C(H)- 1 PrO cf3 H H =C(H)- 1 CF3CH2O cf3 H H =C(H)- 1 [s] 56 322468 201117723表4

R3 R5 R6 R7 A2 n iPrO cf3 H H =C(H)- 1 Ph cf3 H H =C(H)- 1 H cf3 Cl H =C(H)- 〇 F cf3 Cl H =C(H)- 〇 Cl cf3 Cl H =C(H)- 〇 Br cf3 Cl H =C(H)- 〇 I cf3 Ci H =C(H)- 〇 Me cf3 Cl H =C(H)- 〇 Et cf3 Cl H =C(H)- 〇 Pr cf3 Cl H =C(H)- 〇 MeO cf3 Cl H =C(H)- 〇 EtO cf3 Cl H =C(H)- 〇 PrO cf3 Cl H =C(H> 〇 CF3CH2O cf3 Cl H =C(H)- 〇 iPrO cf3 Cl H =C(H> 〇 MeS cf3 Cl H =C(H)- 〇 EtS cf3 Cl H =C(H)- 〇 PrS cf3 Cl H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 Cl H =C(H)- 〇 iPrS cf3 Cl H =C(H)- 〇 Ph cf3 Cl H =C(H)· 〇 2-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 3-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 4-Py cf3 Cl H =C(H)- 〇 [s] 57 322468 201117723 表5

R3 R5 R6 R7 A2 n 1-Tz cf3 Cl H =C(H)- 〇 1-Pz cf3 Cl H =C(H)- 〇 Η cf3 Cl H =C(H)- 1 Cl cf3 Cl H =C(H)- 1 Br cf3 Cl H =C(H)- 1 I cf3 Cl H =C(H)- 1 Me cf3 Cl H =C(H)- 1 Et cf3 Cl H =C(H)- 1 Pr cf3 Cl H =C(H)- 1 MeO cf3 Cl H =C(H)- 1 EtO cf3 Cl H =C(H> 1 PrO cf3 Cl H =C(H)- 1 CF3CH2O cf3 Cl H =C(H)- 1 iPrO cf3 Cl H =C(H)- 1 Ph cf3 Cl H =C(H)- 1 H cf3 H Cl =C(H)- 〇 F cf3 H Cl =C(H)- 〇 Cl cf3 H Cl =C(H)- 〇 Br cf3 H Cl =C(H)- 〇 I cf3 H Cl =C(H)- 〇 Me cf3 H Cl =C(H> 〇 Et cf3 H Cl =C(H)- 〇 Pr cf3 H Cl =C(H)- 〇 MeO cf3 H Cl =C(H)- 〇 [s] 58 322468 201117723 表6

R3 R5 R6 R7 A2 n EtO cf3 H Cl =C(H)- 〇 PrO cf3 H Cl =C(H)- 〇 CF3CH2O cf3 H Cl =C(H)- 〇 iPrO cf3 H Cl =C(H)- 〇 MeS cf3 H Cl =C(H)- 〇 EtS cf3 H Cl =C(H)- 〇 PrS cf3 H Cl =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3 H Cl =C(H)- 〇 iPrS cf3 H Cl =C(H)- 〇 Ph cf3 H Cl =C(H)- 〇 2-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 3-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 4-Py cf3 H Cl =C(H)- 〇 1-Tz cf3 H Cl =C(H)- 〇 1-Pz cf3 H Cl =C(H)- 〇 H cf3 H Cl =C(H)- 1 Cl cf3 H Cl =C(H> 1 Br cf3 H Cl =C(H)- 1 I cf3 H Cl =C(H)- 1 Me cf3 H Cl =C(H)- 1 Et cf3 H Cl =C(H)- 1 Pr cf3 H Cl =C(H)- 1 MeO cf3 H Cl =C(H)- 1 EtO cf3 H Cl =C(H)- 1 [s] 59 322468 201117723表7

R3 R5 R6 R7 A2 n PrO cf3 H Cl =C(H)- 1 CF3CH2O cf3 H Cl =C(H)- 1 iPrO cf3 H Cl =C(H)- 1 Ph cf3 H Cl =C(H)- 1 H cf3 H H =N- 〇 F cf3 H H =N- 〇 Cl cf3 H H =N- 〇 Br cf3 H H =N- 〇 I cf3 H H =N- 〇 Me cf3 H H =N- 〇 Et cf3 H H =N- 〇 Pr cf3 H H =N- 〇 MeO cf3 H H =N- 〇 EtO cf3 H H =N- 〇 PrO cf3 H H =N- 〇 CF3CH2O cf3 H H =N- 〇 iPrO cf3 H H =N- 〇 MeS cf3 H H =N- 〇 EtS cf3 H H =N- 〇 PrS cf3 H H =N- 〇 CF3CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS cf3 H H =N- 〇 Ph cf3 H H =N- 〇 2-Py cf3 H H =N- 〇 [s] 60 322468 201117723表8

R3 R5 R6 R7 A2 n 3-Py cf3 H H =N- 〇 4-Py cf3 H H =N- 〇 1-Tz cf3 H H =N- 〇 1-Pz cf3 H H =N- 〇 H cf3o H H =C(H)- 〇 F CF3o H H =C(H)- 〇 Cl CF3o H H =C(H)- 〇 Br CF3o H H =C(H> 〇 I CF3o H H =C(H> 〇 Me CF3o H H =C(H)- 〇 Et GF3o H H =C(H)- 〇 Pr CF3o H H =C(H)- 〇 MeO CF3o H H =C(H)- 〇 EtO CF3o H H =C(H)- 〇 PrO CF3o H H =C(H)- 〇 CF3CH2O CF3o H H =C(H)- 〇 iPrO CF3o H H =C(H)- 〇 MeS CF3o H H =C(H> 〇 EtS CF3o H H =C(H)- 〇 PrS CF3o H H =C(H)- 〇 CF3CH2S CF3o H H =C(H> 〇 iPrS CF3o H H =C(H)- 〇 Ph CF3o H H =C(H)- 〇 2-Py CF3o H H =C(H)- 〇 [S] 61 322468 201117723 表9

R3 R5 R6 R7 A2 n 3-Py CF30 H H =C(H)- 〇 4-Py CF30 H H =C(H)- 〇 l-Tz CF3O H H =C(H)- 〇 1-Pz CF30 H H =C(H)- 〇 H CF30 H H =C(H)- 1 Cl CF30 H H =C(H)- 1 Br CF30 H H =C(H)- 1 I CF30 H H =C(H)- 1 Me CF30 H H =C(H)- 1 Et CF3O H H =C(H)- 1 Pr CF30 H H =C(H> 1 MeO CF30 H H =C(H)- 1 EtO CF30 H H =C(H> 1 PrO CF30 H H =C(H)- 1 CF3CH2O CF30 H H =C(H)- 1 iPrO CF30 H H =C(H)- 1 Ph CF30 H H =C(H)- 1 H CF3S H H =C(H)- 〇 F cf3s H H =C(H)- 〇 Cl cf3s H H =C(H)- 〇 Br cf3s H H =C(H>- 〇 I cf3s H H =C(H)- 〇 Me cf3s H H =C(H)- 〇 Et cf3s H H =C(H)- 〇 [S3 62 322468 201117723 表ίο

R3 R5 R6 R7 A2 n Pr CF3S H H =C(H)- 〇 MeO cf3s H H =C(H)- 〇 EtO cf3s H H =C(H)- 〇 PrO cf3s H H =C(H)- 〇 cf3ch2o cf3s H H =C(H)- 〇 iPrO cf3s H H =C(H)- 〇 MeS cf3s H H =C(H)- 〇 EtS cf3s H H =C(H)- 〇 PrS cf3s H H =C(H)- 〇 CF3CH2S cf3s H H =C(H)· 〇 iPrS cf3s H H =C(H)- 〇 Ph cf3s H H =C(H)- 〇 2-Py cf3s H H =C(H)- 〇 3-Py cf3s H H =C(H)- 〇 4-Py cf3s H H =C(H)- 〇 1-Tz cf3s H H =C(H)- 〇 1-Pz cf3s H H =C(H)- 〇 H H tBu H =C(H)- 〇 F H tBu H =C(H)- 〇 Cl H tBu H =C(H)- 〇 Br H tBu H =C(H)- 〇 I H tBu H =C(H)- 〇 Me H tBu H =C(H)- 〇 Et H tBu H =C(H)- 〇 [s] 63 322468 201117723 表11

R3 R5 R6 R7 A2 n Pr H tBu H =C(H)- 〇 MeO H tBu H =C(H)- 〇 EtO H tBu H =C(H)- 〇 PrO H tBu H =C(H)· 〇 CF3CH2O H tBu H =C(H)- 〇 iPrO H tBu H =C(H)- 〇 MeS H tBu H =C(H)- 〇 EtS H tBu H =C(H)- 〇 PrS H tBu H =C(H)- 〇 CF3CH2S H tBu H =C(H)- 〇 iPrS H tBu H =C(H)- 〇 Ph H tBu H =C(H)- 〇 2-Py H tBu H =C(H)- 〇 3-Py H tBu H =C(H)- 〇 4-Py H tBu H =C(H)- 〇 l-Tz H tBu H =C(H)- 〇 1-Pz H tBu H =C(H)- 〇 H H tBu H =C(H)- 1 Cl H tBu H =C(H)- 1 Br H tBu H =C(H)- 1 I H tBu H =C(H)- 1 Me H tBu H =C(H)- 1 Et H tBu H =C(H)- 1 Pr H tBu H =C(H)- 1 [s] 64 322468 201117723表12

R3 R5 R6 R7 A2 n MeO H tBu H =C(H)- 1 EtO H tBu H =C(H)- 1 PrO H tBu H =C(H)- 1 CF3CH2O H tBu H =C(H)- 1 iPrO H tBu H =C(H)- 1 Ph H tBu H =C(H)- 1 H H cf3 H =C(H)- 〇 F H cf3 H =C(H)- 〇 Cl H cf3 H =C(H)- 〇 Br H cf3 H =C(H)- 〇 I H cf3 H =C(H)- 〇 Me H cf3 H =C(H)- 〇 Et H cf3 H =C(H)- 〇 Pr H cf3 H =C(H)- 〇 MeO H cf3 H =C(H)- 〇 EtO H cf3 H =C(H)- 〇 PrO H cf3 H =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3 H =C(H)- 〇 iPrO H cf3 H =C(H)- 〇 MeS H cf3 H =C(H)- 〇 EtS H cf3 H =C(H)- 〇 PrS H cf3 H =C(H)- 〇 CF3CH2S H cf3 H =C(H)- 〇 iPrS H cf3 H =C(H)· 〇 [s] 65 322468 201117723表13

R3 R5 R6 R7 A2 n Ph H cf3 H =C(H)- 0 2-Py H cf3 H =C(H)- 0 3-Py H cf3 H 哪)- 0 4-Py H cf3 H =C(H)- 0 1-Tz H cf3 H =C(H)- 0 1-Pz H cf3 H =C(H)- 0 H H cf3 H =C(H> 1 Cl H cf3 H =C(H)- 1 Br H cf3 H =C(H)- 1 I H cf3 H =C(H> 1 Me H cf3 H =C(H)- 1 Et H cf3 H =C(H)- 1 Pr H cf3 H =C(H> 1 MeO H cf3 H =C(H)- 1 EtO H cf3 H =C(H> 1 PrO H cf3 H =C(H)- 1 cf3ch2o H cf3 H =C(H)- 1 iPrO H cf3 H =C(H)- 1 Ph H cf3 H =C(H)- 1 H Cl cf3 H =C(H)- 0 F Cl cf3 H =C(H)- 0 Cl Cl cf3 H =C(H)- 0 Br Cl cf3 H =C(H)- 0 I Cl cf3 H =C(H)- 0 m 66 322468 201117723表14

R3 R5 R6 R7 A2 n Me Cl cf3 H =C(H)- 〇 Et Cl cf3 H =C(H)- 〇 Pr Cl cf3 H =C(H)- 〇 MeO Cl cf3 H =C(H)- 〇 EtO Cl cf3 H =C(H)- 〇 PrO Cl cf3 H =C(H)- 〇 CF3CH20 Cl cf3 H =C(H)- 〇 iPrO Cl cf3 H =C(H)_ 〇 MeS Cl cf3 Ή =C(H)- 〇 EtS Cl cf3 H =C(H)- 〇 PrS Cl cf3 H =C(H)· 〇 CF3CH2S Cl cf3 H =C(H)- 〇 iPrS Cl cf3 H =C(H)- 〇 Ph Cl cf3 H =C(H)- 〇 2-Py Cl cf3 H =C(H)- 〇 3-Py Cl cf3 H =C(H)- 〇 4-Py Cl cf3 H =C(H)- 〇 1-Tz Cl cf3 H =C(H)- 〇 1-Pz Cl cf3 H =C(H)- 〇 H Cl cf3 H =C(H)- 1 Cl Cl cf3 H =C(H)- 1 Br Cl cf3 H =C(H)- 1 I Cl cf3 H =C(H)- 1 Me Cl cf3 H =C(H)- 1 [s} 67 322468 201117723表15

R3 R5 R6 R7 A2 n Et Cl cf3 H =C(H)- 1 Pr Cl cf3 H =C(H> 1 MeO Cl cf3 H =C(H)- 1 EtO Cl cf3 H =C(H)- 1 PrO Cl cf3 H =C(H)- 1 CF3CH2O Cl cf3 H =C(H)· 1 iPrO Cl cf3 H =C(H)- 1 Ph Cl cf3 H =C(H)- 1 H H cf3 Cl =C(H)- 〇 F H cf3 Cl =C(H)- 〇 Cl H cf3 Cl =C(H)- 〇 Br H cf3 Cl =C(H)- 〇 I H cf3 Cl =C(H)- 〇 Me H cf3 Cl =C(H)- 〇 Et H cf3 Cl =C(H)- 〇 Pr H cf3 Cl =C(H)- 〇 MeO H cf3 Cl =C(H)- 〇 EtO H cf3 Cl =C(H)- 〇 PrO H cf3 Cl =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3 Cl =C(H)_ 〇 iPrO H cf3 Cl =C(H)- 〇 MeS H cf3 Cl =C(H)- 〇 EtS H cf3 Cl =C(H)- 〇 PrS H cf3 Cl =C(H> 〇

[SJ 68 322468 201117723表16

R3 R5 R6 R7 A2 n CF3CH2S H cf3 Cl =C(H)- 〇 iPrS H cf3 Cl =C(H)- 〇 Ph H cf3 Cl =C(H)- 〇 2-Py H cf3 Cl =C(H)- 〇 3-Py H cf3 Cl =C(H)- 〇 4-Py H cf3 Cl =C(H)- 〇 1-Tz H cf3 Cl =C(H)- 〇 1-Pz H cf3 Cl =C(H)- 〇 H H cf3 Cl =C(H)- 1 Cl H cf3 Cl =C(H)- 1 Br H cf3 Cl =C(H)- 1 I H cf3 Cl =C(H)- 1 Me H cf3 Cl =C(H)- 1 Et H cf3 Cl =C(H)- 1 Pr H cf3 Cl =C(H)- 1 MeO H cf3 Cl =C(H)- 1 EtO H cf3 Cl =C(H)- 1 PrO H cf3 Cl =C(H)- 1 CF3CH2O H cf3o H =C(H)- 1 iPrO H CF3o H =C(H)- 1 Ph H CF3o H =C(H)- 1 H H CF3o H =C(H)- 〇 F H CF3o H =C(H)- 〇 Cl H CF3o H =C(H)- 〇 [s] 69 322468 201117723 表17

R3 R5 R6 R7 A2 n Br H CF3O H =C(H)- 〇 I H CF3O H =C(H)- 〇 Me H cf3o H =C(H)- 〇 Et H CF30 H =C(H)- 〇 Pr H CF30 H =C(H> 〇 MeO H CF30 H =C(H)- 〇 EtO H CF30 H =C(H)- 〇 PrO H CF30 H =C(H)- 〇 CF3CH2O H CF30 H =C(H)- 〇 iPrO H CF30 H =C(H> 〇 MeS H CF30 H =C(H)- 〇 EtS H CF30 H =C(H> 〇 PrS H CF3O H =C(H)- 〇 CF3CH2S H CF3O H =C(H)- 〇 iPrS H CF30 H =C(H> 〇 Ph H CF30 H =C(H)- 〇 2-Py H CF30 H =C(H)- 〇 3-Py H CF30 H =C(H)- 〇 4-Py H CF30 H =C(H)- 〇 1-Tz H CF30 H =C(H)- 〇 1-Pz H CF30 H =C(H)- 〇 H H CF30 H =C(H)- 1 Cl H cf3o H =C(H)- 1 Br H CF30 H =C(H)- 1 [s] 70 322468 201117723 表18

R3 R5 R6 R7 A2 n I H CF30 H =C(H)- 1 Me H CF30 H =C(H)- 1 Et H CF30 H =C(H)_ 1 Pr H CF30 H =C(H)- 1 MeO H CF30 H =C(H)- 1 EtO H CF30 H =C(H)- 1 PrO H CF30 H =C(H)- 1 CF3CH2O H CF30 H =C(H)- 1 iPrO H CF3O H =C(H)- 1 Ph H CF30 H =C(H)- 1 H H cf3s H =C(H)- 〇 F H cf3s H =C(H> 〇 Cl H cf3s H =C(H)- 〇 Br H cf3s H =C(H)- 〇 I H cf3s H =C(H)- 〇 Me H cf3s H =C(H)- 〇 Et H cf3s H =C(H)- 〇 Pr H cf3s H =C(H)- 〇 MeO H cf3s H =C(H)- 〇 EtO H cf3s H =C(H)_ 〇 PrO H cf3s H =C(H)- 〇 CF3CH2O H cf3s H =C(H)- 〇 iPrO H cf3s H =C(H)- 〇 MeS H cf3s H =C(H)- 〇 [s] 71 322468 201117723表19

R3 R5 R6 R7 A2 n EtS H CF3S H =C(H)- 〇 PrS H cf3s H =C(H)- 〇 CF3CH2S H cf3s H =C(H)- 〇 iPrS H cf3s H =C(H)- 〇 Ph H cf3s H =C(H> 〇 2-Py H cf3s H =C(H)- 〇 3-Py H cf3s H =C(H)- 〇 4-Py H cf3s H =C(H)- 〇 1-Tz H cf3s H =C(H)- 〇 1-Pz H cf3s H =C(H)- 〇 H -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 F •CF2OCF2- H =C(H)- 〇 Cl -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 Br -CF2OCF2" H =C(H)- 〇 I -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 Me -CF20CF2- H =C(H>- 〇 Et -CF20CF2* H =C(H>- 〇 Pr -CF20CF2- H =C(H)- 〇 MeO -CF20CF2- H =C(H>- 〇 EtO -CF20CF2- H =C(H)- 〇 PrO -CF20CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF20CF2- H =C(H)- 〇 iPrO -CF20CF2- H =C(H)- 〇 MeS -CF20CF2- H =C(H)- 〇 72 322468 201117723表20

R3 R5 R6 R7 A2 n EtS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 PrS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 iPrS -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 Ph -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 4-Py -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 1-Tz -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 H -CF2OCF2- H =C(H)， 1 Cl .CF2OCF2- H =C(H)- 1 Br -CF2OCF2*" H =C(H> 1 I -CF2OCF2- H =C(H> 1 Me -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Et -CF2OCF2- H =C(H)- 1 Pr -CF2OCF2- H =C(H)- 1 MeO -CF2OCF2- H =C(H)- 1 EtO -CF2OCF2- H =C(H)- 1 PrO -CF2OCF2- H =C(H> 1 CF3CH2O -CF2OCF2- H =C(H)· 1 iPrO CF2OCF2， H =C(H)- 1 Ph -CF2OCF2- H =C(H)- 1 H -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 [s] 73 322468 201117723表21

R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2- H =C(H> 〇 Cl -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Br .CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2CH2- H =C(H> 〇 Et -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 MeO •cf2ch2ch2_ H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH2- H =C(H> 〇 PrO -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH2- H =C(H> 〇 iPrO -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 MeS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 PrS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 4-Py -cf2ch2ch2- H =C(H)- 〇 1-Tz -CF2CH2CH2- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2CH2CH2- H =C(H)· 〇 H -CF2CH20- H =C(H)- 〇 [si 74 322468 201117723表22

R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 MeO -CF2CH2O- H =C(H)- 〇 EtO •cf2ch2o- H =C(H)- 〇 PrO -cf2ch2o- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH20- H =C(H)- 〇 iPrO -cf2ch2o- H =C(H)- 〇 MeS -cf2ch2o- H =C(H)- 〇 EtS -CF2CH20- H =C(H> 〇 PrS -CF2CH20- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2CH20- H =C⑻- 〇 iPrS -CF2CH20- H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH20- H =C(H> 〇 2-Py -CF2CH20- H =C(H)- 〇 3-Py -cf2ch2o- H =C(H> 〇 4-Py -CF2CH20- H =C(H)- 〇 1-Tz -cf2ch2o- H =C(H> 〇 1-Pz -CF2CH20- H =C(H)- 〇 H -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 [s] 75 322468 201117723表23

R3 R5 R6 R7 A2 n F _CH2CH2CF2· H =C(H)- 〇 Cl -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 Br -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 I -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Me -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 Et -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Pr -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 MeO -CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 EtO -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrO -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrO -ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 MeS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrS -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 2-Py -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 3-Py -CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 4-Py -CH2CH2CF2- H =C(H>- 〇 1-Tz -CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 1-Pz -CH2CH2CF2- H =C(H>- 〇 H -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 IS] 76 322468 201117723 表24

R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2CH2CH2. H =C(H)- 〇 Pr -CF2CH2CH2CH2 H =C(H)- 〇 MeO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 PrO -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 iPrO -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 MeS -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 EtS -cf2ch2ch2ch2· H =C(H)- 〇 PrS -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS -CF2CH2CH2CH2· H =C(H)- 〇 Ph -CF2CH2CH2CH2 H =C(H)- 〇 2-Py -CF2CH2CH2CH2 H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 4-Py -cf2ch2ch2ch2- H =C(H)- 〇 1-Tz -cf2ch2ch2ch2- H =C(H)- 〇 1-Pz -CF2CH2CH2CH2- H =C(H)- 〇 H -CF2CH2CH20- H =G(H)- 〇 [s] 77 322468 201117723表25

R3 R5 R6 R7 A2 n F -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Cl -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Br -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 I -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Me -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Et -CF2CH2CH2O- H =C(H)- 〇 Pr -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 MeO -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 EtO -CF2CH2CH20- H =C(H)- 〇 PrO -CF2CH2CH20- H =C(H>- 〇 CF3CH2O -CF2CH2CH20- H =C(H)- 〇 iPrO -CF2CH2CH20- H =C(H)- 〇 MeS -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 EtS -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 PrS -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 iPrS -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 Ph -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 2-Py -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 3-Py -CF2CH2CH20- H =C(H)- 〇 4-Py -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 1-Tz -cf2ch2ch2o- H =C(H)- 〇 1-Pz -cf2ch2ch2o- H =C(H)_ 〇 H -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 i si 78 322468 201117723表26

R3 R5 R6 R7 A2 n F -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Cl -ch2ch2ch2cf2 H =C(H)- 〇 Br -CH2CH2CH2CF2 H =C(H). 〇 I -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 Me -CH2CH2CH2CF2- H =C(H> 〇 Et -ch2ch2ch2cf2 H =C(H)- 〇 Pr -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 MeO -ch2ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 EtO -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrO -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CH2CH2CH2CF2 H =C(H>- 〇 iPrO -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeS -ch2ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 EtS -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -CH2CH2CH2CF2 H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrS -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph •ch2ch2ch2cf2 — H =C(H)- 〇 2-Py -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 3-Py -ch2ch2ch2cf2 — H =C(H)- 〇 4-Py -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Tz -CH2CH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Pz -ch2ch2ch2cf2- H =C(H)- 〇 H -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 [s] 79 322468 201117723表27

R3 R5 R6 R7 A2 n F -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Cl -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Br -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 I -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Me -OCH2CH2CF2- H =C(H> 〇 Et -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Pr -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrO -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 MeS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 EtS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 PrS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 iPrS -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 Ph -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 2-Py -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 3-Py -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 4-Py -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Tz -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 1-Pz -OCH2CH2CF2- H =C(H)- 〇 [Sj 80 322468 201117723 表28

R3 R5 R6 R7 A2 Ω CH3OCH2 tBu H H =C(H)- 0 CHF2CH2O tBu H H =C(H)- 0 MeS(O) tBu H H =C(H)- 0 MeS(0)2 tBu H H =C(H)- 0 EtS(O) tBu H H =C(H> 0 EtS(0)2 tBu H H =C(H)- 0 PrS(O) tBu H H =C(H)· 0 PrS(0)2 tBu H H =C(H)- 0 CHF2CH2S tBu H H =C(H)- 0 iPrS(O) tBu H H =C(H)- 0 iPrS(0)2 tBu H H =C(H)- 0 cf3 tBu H H =C(H)- 0 CH3OCH2 cf3 H H =C(H)- 0 CHF2CH2O cf3 H H =C(H)- 0 MeS(O) cf3 H H =C(H)- 0 MeS(0)2 cf3 H H =C(H)- 0 EtS(O) cf3 H H =C(H)- 0 EtS(0)2 cf3 H H =C(H)- 0 PrS(O) cf3 H H =C(H)- 0 PrS(0)2 cf3 H H =C(H)- 0 CHF2CH2S cf3 H H =C(H)- 0 iPrS(O) cf3 H H =C(H)- 0 iPrS(0)2 cf3 H H =C(H)- 0 cf3 cf3 H H =C(H)· 0 m 81 322468 201117723表29

R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 CF30 H H =C(H)- 〇 CHF2CH20 CF30 H H =C(H> 〇 MeS(O) CF30 H H =C(H)- 〇 MeS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 EtS(O) CF30 H H =C(H)- 〇 EtS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 PrS(O) CF30 H H =C(H)- 〇 PrS(0)2 CF30 H H =C(H)- 〇 CHF2CH2S CF3O H H =C(H)- 〇 iPrS(O) CF30 H H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 CF30 H H =C(H)· 〇 cf3 CF30 H H =C(H)- 〇 CH3OCH2 cf3 H H =N- 〇 chf2ch2o cf3 H H =N- 〇 MeS(O) cf3 H H =N_ 〇 MeS(0)2 cf3 H H =N- 〇 EtS(O) cf3 H H =N- 〇 EtS(0)2 cf3 H H =N_ 〇 PrS(O) cf3 H H =N- 〇 PrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 CHF2CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS(O) cf3 H H =N- 〇 iPrS(0>2 cf3 H H =N- 〇 cf3 cf3 H H =N- 〇 [S3 82 322468 201117723表30

R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 H tBu H =C(H)- 〇 CHF2CH2O H tBu H =C(H)- 〇 MeS(O) H tBu H =C(H)- 〇 MeS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 EtS(O) H tBu H =C(H)- 〇 EtS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 PrS(O) H tBu H =C(H)- 〇 PrS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H tBu H =C(H)- 〇 iPrS(O) H tBu H =C(H> 〇 iPrS(0)2 H tBu H =C(H)- 〇 cf3 H tBu H =C(H)- 〇 CH3OCH2 H cf3 H =C(H)- 〇 CHF2CH2O H cf3 H =C(H)- 〇 MeS(O) H cf3 H =C(H)- 〇 MeS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 EtS(O) H cf3 H =C(H)- 〇 EtS(0>2 H cf3 H =C(H)- 〇 PrS(O) H cf3 H =C(H)- 〇 PrS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H cf3 H =C(H)- 〇 iPrS(O) H cf3 H =C(H> 〇 iPrS(0)2 H cf3 H =C(H)- 〇 cf3 H cf3 H =C(H)- 〇 [s] 83 322468 201117723表31

R3 R5 R6 R7 A2 n CH3OCH2 H CF30 H =C(H)- 〇 CHF2CH2O H CF3O H =C(H)- 〇 MeS(O) H CF30 H =C(H> 〇 MeS(0)2 H CF30 H =C(H)- 〇 EtS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 EtS(0)2 H CF30 H =C(H)- 〇 PrS(0) H CF30 H =C(H>- 〇 PrS(0)2 H CF30 H =C(H)- 〇 CHF2CH2S H CF30 H =C(H)- 〇 iPrS(O) H CF30 H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 H CF3O H =C(H)- 〇 cf3 H CF30 H =C(H)- 〇 CH3OCH2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2O tBu H H =N- 〇 MeS(O) tBu H H =N_ 〇 MeS(0)2 tBu H H =N- 〇 EtS(O) tBu H H =N- 〇 EtS(0)2 tBu H H =N_ 〇 PrS(O) tBu H H =N- 〇 PrS(0)2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS(O) tBu H H =N- 〇 iPrS(0)2 tBu H H =N- 〇 cf3 tBu H H =N- 〇 [s] 84 322468 201117723表32

R3 R5 R6 R7 A2 n Η tBu H H =N- 〇 F tBu H H =N- 〇 Cl tBu H H =N- 〇 Br tBu H H =N- 〇 I tBu H H =N- 〇 Me tBu H H =N- 〇 Et tBu H H =N- 〇 Pr tBu H H =N_ 〇 MeO tBu H H =N- 〇 EtO tBu H H =N- 〇 PrO tBu H H =N- 〇 CF3CH2O tButBu H H =N- 〇 iPrO tBu H H =N- 〇 MeS tBu H H =N- 〇 EtS tBu H H =N- 〇 PrS tBu H H =N- 〇 CF3CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS tBu H H =N- 〇 CH3OCH2 -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 CHF2CH2O -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 MeS(O) •CF2OCF2· H =C(H)- 〇 MeS(0)2 -CF2OCF2· H =C(H)- 〇 EtS(O) -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 EtS(0)2 -CF2〇CF2_ H =C(H)- 〇 [s] 85 322468 201117723表33

R3 R5 R6 R7 A2 n PrS(O) -CF2OCF2- H =C(H). 〇 PrS(0)2 -CF2OCF2- H =C(H>- 〇 CHF2CH2S -cf2ocf2- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 -CF2OCF2- H =C(H)- 〇 cf3 -CF20CF2- H =C(H)- 〇 H -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 F -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 Cl -oc(ch3)2ch2 - H =C(H)- 〇 Br -OC(CH3)2CH2 - H =C(H)- 〇 I -oc(ch3)2ch2- H =C(H)- 〇 Me -OC(CH3)2CH2 H =C(H)- 〇 Et -OC(CH3)2CH2 • H =C(H)_ 〇 Pr -oc(ch3)2ch2 - H =C(H)- 〇 CH3OCH2 -OC(CH3)2CH2 H =C(H)- 〇 MeO -oc(ch3)2ch2 - H =C(H)- 〇 EtO -OC(CH3)2CH2 - H =C(H)- 〇 PrO -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 chf2ch2o -OC(CH3)2CH2 - H =C(H)- 〇 CF3CH2O -OC(CH3)2CH2 - H =C(H> 〇 iPrO -OC(CH3)2CH2 H =C(H)- 〇 MeS -oc(ch3)2ch2 - H =C(H)- 〇 MeS(O) -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 MeS(0)2 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 86 322468 201117723表34

R3 R5 R6 R7 A2 n EtS -OC(CH3)2CH2. H =C(H)- 〇 EtS(O) -OC(CH3>2CH2- H =C(H)- 〇 EtS(0)2 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 PrS •oc(ch3)2ch2· H =C(H)- 〇 PrS(O) -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 PrS(0)2 -oc(ch3)2ch2- H =C(H)- 〇 CHF2CH2S -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 cf3ch2s -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPr -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 iPrS(0>2 -oc(ch3)2ch2- H =C(H)- 〇 cf3 -OC(CH3)2CH2- H =C(H)- 〇 H -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 F -CH2C(CH3>2〇- H =C(H)- 〇 Cl -ch2c(ch3)2o- H =C(H)- 〇 Br -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 I -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Me -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Et -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 Pr -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 CH3OCH2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 MeO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 EtO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 PrO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 [si 87 322468 201117723 表35

R3 R5 R6 R7 A2 n chf2ch2o •ch2c(ch3)2o- H =C(H)- 〇 CF3CH2O -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPrO -CH2C(CH3)2〇- H =C(H>- 〇 MeS -ch2c(ch3)2o- H =C(H>- 〇 MeS(O) •CH2C(CH3>2〇- H =C(H> 〇 MeS(0)2 •CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 EtS -ch2c(ch3)2o- H =C(H)- 〇 EtS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H> 〇 EtS(0)2 -ch2c(ch3)2o- H =C(H> 〇 PrS -CH2C(CH3)2〇- H =C(H>- 〇 PrS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H> 〇 PrS(0)2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 CHF2CH2S -ch2c(ch3)2o- H =C(H)- 〇 CF3CH2S -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPr -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPrS(O) -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 iPrS(0)2 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H)- 〇 cf3 -CH2C(CH3)2〇- H =C(H> 〇於上述式（卜B)中，R3、R5、R6、R7、A1所用之取代基及n均可用於下文表36至表42中所示組合。 88 322468 201117723表36

R3 R5 R6 R7 A1 n Η ch3 H H =N- 〇 F ch3 H H =N- 〇 Cl ch3 H H =N- 〇 Br ch3 H H =N· 〇 I ch3 H H =N- 〇 Me ch3 H H =N- 〇 Et ch3 H H =N- 〇 Pr ch3 H H =N- 〇 CH3OCH2 ch3 H H =N- 〇 MeO ch3 H H =N- 〇 EtO ch3 H H =N- 〇 PrO ch3 H H =N- 〇 chf2ch2o ch3 H H =N- 〇 CF3CH2O ch3 H H =N- 〇 iPrO ch3 H H =N- 〇 MeS ch3 H H =N- 〇 MeS(O) ch3 H H =N- 〇 MeS(0)2 ch3 H H =N· 〇 EtS ch3 H H =N- 〇 EtS(O) ch3 H H =N- 〇 EtS(0)2 ch3 H H =N- 〇 PrS ch3 H H =N- 〇 PrS(O) ch3 H H =N- 〇 PrS(0>2 ch3 H H =N_ 〇 [s] 89 322468 201117723 表37

R3 R5 R6 R， A1 n CHF2CH2S ch3 H H =N- 〇 CF3CH2S CH3 H H =N- 〇 iPrS ch3 H H =N- 〇 iPrS(O) ch3 H H =N- 〇 iPrS(0)2 ch3 H H =N- 〇 cf3 ch3 H H =N- 〇 H tBu H H =N- 〇 F tBu H H =N_ 〇 Cl tBu H H =N- 〇 Br tBu H H =N- 〇 I tBu H H =N- 〇 Me tBu H H =N- 〇 Et tBu H H =N- 〇 Pr tBu H H =N- 〇 CH3OCH2 tBu H H =N- 〇 MeO tBu H H =N- 〇 EtO tBu H H =N- 〇 PrO tBu H H =N- 〇 chf2ch2o tBu H H =N- 〇 CF3CH2O tBu H H =N- 〇 iPrO tBu H H =N- 〇 MeS tBu H H =N- 〇 MeS(O) tBu H H =N- 〇 MeS(0)2 tBu H H =N- 〇 t si 90 322468 201117723表38

R3 R5 R6 R7 A1 n EtS tBu H H =N- 〇 EtS(O) tBu H H =N- 〇 EtS(0)2 tBu H H =N- 〇 PrS tBu H H =N- 〇 PrS(O) tBu H H =N- 〇 PrS(0)2 tBu H H =N- 〇 CHF2CH2S tBu H H =N- 〇 CF3CH2S tBu H H =N- 〇 iPrS tBu H H =N- 〇 iPrS(O) tBu H H =N- 〇 iPrS(0)2 tBu H H =N- 〇 cf3 tBu H H =N- 〇 H cf3 H H =N- 〇 F cf3 H H =N- 〇 Cl cf3 H H =N- 〇 Br cf3 H H =N- 〇 I cf3 H H =N- 〇 Me cf3 H H =N- 〇 Et cf3 H H =N- 〇 Pr cf3 H H =N- 〇 CH3OCH2 cf3 H H =N- 〇 MeO cf3 H H =N- 〇 EtO cf3 H H =N- 〇 PrO cf3 H H =N- 〇 ί S] 91 322468 201117723表39

R3 R5 R6 R7 A1 n chf2ch2o cf3 H H =N- 〇 CF3CH2O cf3 H H =N· 〇 iPrO cf3 H H =N- 〇 MeS cf3 H H =N- 〇 MeS(0) cf3 H H =N- 〇 MeS(0)2 cf3 H H =N- 〇 EtS cf3 H H =N- 〇 EtS(O) cf3 H H =N- 〇 EtS(0)2 cf3 H H =N- 〇 PrS cf3 H H =N- 〇 PrS(O) cf3 H H =N- 〇 PrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 CHF2CH2S cf3 H H =N- 〇 CF3CH2S cf3 H H =N- 〇 iPrS cf3 H H =N- 〇 iPrS(O) cf3 H H =N- 〇 iPrS(0)2 cf3 H H =N- 〇 cf3 cf3 H H =N- 〇 H H tBu H =N- 〇 F H tBu H =N- 〇 Cl H tBu H =N- 〇 Br H tBu H =N- 〇 I H tBu H =N- 〇 Me H tBu H =N- 〇 [s] 92 322468 201117723表40

R3 R5 R6 R7 A1 n Et H tBu H =N- 〇 Pr H tBu H =N- 〇 CH3OCH2 H tBu H =N- 〇 MeO H tBu H =N- 〇 EtO H tBu H =N- 〇 PrO H tBu H =N- 〇 CHF2CH2O H tBu H =N- 〇 CF3CH2O H tBu H =N- 〇 iPrO H tBu H =N- 〇 MeS H tBu H =N- 〇 MeS(O) H tBu H =N- 〇 MeS(0)2 H tBu H =N- 〇 EtS H tBu H =N- 〇 EtS(O) H tBu H =N- 〇 EtS(0)2 H tBu H 〇 PrS H tBu H =N- 〇 PrS(O) H tBu H =N- 〇 PrS(0)2 H tBu H =N- 〇 CHF2CH2S H tBu H =N- 〇 CF3CH2S H tBu H =N- 〇 iPrS H tBu H =N- 〇 iPrS(O) H tBu H =N- 〇 iPrS(0)2 H tBu H =N- 〇 cf3 H tBu H =N- 〇 [s] 93 322468 201117723表41

R3 R5 R6 R7 n Η H cf3 H =N- 〇 F H cf3 H =N- 〇 Cl H cf3 H =N- 〇 Br H cf3 H =N- 〇 I H cf3 H =N- 〇 Me H cf3 H =N· 〇 Et H cf3 H =N_ 〇 Pr H cf3 H =N- 〇 CH3OCH2 H cf3 H =N- 〇 MeO H cf3 H =N- 〇 EtO H cf3 H =N- 〇 PrO H cf3 H =N- 〇 CHF2CH2O H cf3 H =N- 〇 CF3CH2O H cf3 H =N· 〇 iPrO H cf3 H =N- 〇 MeS H cf3 H =N- 〇 MeS(O) H cf3 H =N- 〇 MeS(0>2 H cf3 H =N- 〇 EtS H cf3 H =N- 〇 EtS(O) H cf3 H =N- 〇 EtS(0)2 H cf3 H =N- 〇 PrS H cf3 H =N- 〇 PrS(O) H cf3 H =N- 〇 PrS(0)2 H cf3 H =N- 〇 [s] 94 322468 201117723 表42

R3 ~~- R5~ 1T~ --- η H cf3 H =N·〜〇— cf3ch2s H cf3 H =Ν· 〇 iPrS H cf3 H =N- 〇 iPrS(0) H cf3 H =Ν· 〇 iPrS(0)2 H cf3 H =Ν· 0 cf3 H cf3 H 0 本發明組成物可含有單-種類之本發明活性化合物，或兩種或兩種以上之本發明活性化合物。本發明組成物較佳為含有-種或-種以上及三種或三種以下之本發明活性本發明活性化合物’可存在其立體異構物，本發明包含彼等異構物及彼等異構物之混合物。

本發明活性化合物可形成農業化學上可接受之鹽。彼等鹽之實例包括與無機驗（舉例而言，驗金屬例如納、钟與鋰、鹼土金屬例如鈣與鎂、與氨）、有機鹼（舉例而言，: 啶、柯林鹼、三乙胺與三乙醇胺）、無機酸（舉例而言，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸與過氯酸）、有機酸例而言’甲酸、乙酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、草酸= 琥珀酸、苯曱酸、苦味酸、甲磺酸與對甲苯磺酸）所成之晓。用於本發明之本發明活性化合物包括彼等鹽。下文將描述用於本發明組成物中與本發明活性化合物組合之百利普芬。 15 於“殺蟲劑手冊，第4版”（由Clive Tomlin編輯， 322468 95 201117723

Britisho Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry出版）中描述之百利普芬可由市售取得。百利普芬可存在其立體異構物，且本發明包含彼等異構物及彼等異構物之混合物。百利普芬可形成農業化學上可接受之鹽。彼等鹽之實例包括與無機驗（舉例而言，鹼金屬例如納、鉀與鋰、驗土金屬例如鈣與鎂、與氨）、有機鹼（舉例而言，吡啶、柯林鹼一乙胺與二乙醇胺）、無機酸（舉例而言，鹽酸、氳溴酸、氫蛾酸、鱗酸、硫酸與過氯酸）、有機酸（舉例而言，二酉文、乙、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲I、古味酸、甲續酸與對甲笨續酸）所成之鹽。用於本發明之百利普芬包括彼等鹽。於本發明組成物中，本發明活性化合物對百利普芬之重量比通常在0.1:99.9至99 9:〇」之範圍内較佳為 20 . 80 至 80 : 2〇。該垣成物酱本& ^ &成物包含後文敘述之載劑等， =用化學品或動物藥物形式之製劑。人物及百利^本發明組成物可根據例如使本發明活性化合物及百利普芬溶解或分散災个知性化合物及百利普芬與適當固^液體使本發明活附於其上；或使本發明活性化人物劑4軟膏基底混合或吸載劑混合或分_等已知;===:氣體調配物之實例包括乳劑備為下述調配物生液體製劑、微乳劑、可[ 322468 96 201117723 μ動劑、油劑、可濕性粉劑、粒狀可濕性粉劑、粉劑、粒㈣微粒劑’種衣劑㈤“⑺州叫时的小浸種劑^⑽ immersing agent)、煙燻劑、錠劑、微膠囊、喷霧劑、氣 ;谷膠一氧化碳襄劑、加熱汽化劑例如蚊香、電蚊香或電蚊液EW製劑、軟貧、毒錦、膠囊、丸劑、膜劑、注射劑、擦劑、樹脂製劑、及洗髮精。於製備本發明組成物期間，可依需要添加用於調配物之輔助Μ例如乳化劑、懸浮劑、展佈劑、滲透劑、潤濕劑、增稠劑*疋劑、固定劑、黏合劑、分散劑、或著色劑。液體載劑之實例包括：ΕΡΑ列表（Ust N〇s. 4Α與4β) 中列舉之物質；水；醇類（例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、己醇、节醇、乙二醇、丙二醇、苯氧乙醇等）； _(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基嗣、環己嗣等）；醚類（例如二異丙醚、丨，4_二噚烷、四氫呋喃、乙二醇單甲謎、乙二醇二甲輕、二乙二醇單甲輕、丙二醇單甲趟、二 #丙二醇單甲.3-甲氧基I甲基+丁醇等）；脂族煙類（例如己烧、環己院、煤油、煤餾油、燃油、機油等）·芳族炉類（例如曱苯、二甲苯、乙苯、十二基苯、笨基二曱苯基^ 烷、溶劑石腦油、曱基萘等）；齒化烴（例如二氣曱烷、三氣乙烷、氣仿、四氯化碳等）；醯胺類（例如Ν，Ν_:甲基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、Ν-甲基α比η各咬_、Ν_辛基η比咯啶酮等）’·酯類（例如乳酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、肉丑蔻酸異丙酯、油酸乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、丙二醇單曱醚乙酸酯、脂肪酸甘油酯、丁内酯 [S3 322468 97 201117723 腈類（例如乙猜、異丁猜、丙腈等）；碳酸酯（例如碳 -自日等）；及植物油（例如大豆油、撖視油、亞麻仁油、 1子油、椰乾油、花生油、小麥胚芽油、杏㈣、芝麻油、 ”由逑迭香油、天竺葵油、油菜軒油、棉軒油、玉米油、紅化油、撥油等）。於上述製劑中，可只使用單—類型之液體載劑，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之液體載劑。較佳為，使用一種或一種以上類型至三種或三種以下類型之液體載劑。於使用兩種或兩種以上類型之液體載劑時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等液體載劑，然後使用。固體载劑（稀釋劑/增稠劑）之實例包括· EpA列表 (· Nos. 4A與4B)中列舉之物質；及微粉劑與穀粒例如植物粉（例如大豆粉、菸草粉、小麥粉、木粉等）；礦物粉（例如黏土如高嶺土、Fubasami黏土、膨潤土或日本酸黏土；滑石例如滑石粉或Roseki粉；石夕石例如石夕藻土或雲母粉，等）’=成之水合二氧化H土；滑石H·其他無機鑛物（、’’胃ir母、石英、硫、活性碳、碳酸辦、水合石夕石等）；及化學肥料（硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素、氯化銨）。於上述製劑中，可只使用單一類型之固體載劑，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之固體載劑。較佳為，使用一種或種以上類型至三種或三種以下類型之固體載劑。於使用兩種或兩種以上類型之固體載劑時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等固體载劑，然後使用。氣體載劑之實例包括EPA列表（List N〇s. 4A與4B) [s] 322468 98 201117723 中列舉之物質；氟碳化物、丁烷氣體、LPG (液化石油氣）、二曱醚、及二氧化碳。於上述製劑中，可只使用單一類型之氣體載劑，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之氣體載劑。較佳為，使用一種或一種以上類型至三種或三種以下類型之氣體載劑。於使用兩種或兩種以上類型之氣體載劑時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等氣體載劑，然後使用。亦可與液體載劑組合使用。軟膏基底之實例包括：EPA列表（List Nos. 4A與4B) # 中列舉之物質；聚乙二醇；果膠；高級脂肪酸之多元醇酯，例如單硬脂酸甘油酯；纖維素衍生物例如甲基纖維素；海藻酸鈉；高級醇；多元醇例如甘油；凡士林；白石蠟脂；液態石蠟；豬油；各種類型之植物油；羊毛脂；無水羊毛脂；氫化油；及樹脂類。於上述製劑中，可只使用單一類型之軟膏基底，或者亦可使用兩種或兩種以上類型之軟膏基底。較佳為，使用一種或一種以上類型至三種或三種以 φ 下類型之軟膏基底。於使用兩種或兩種以上類型之軟膏基底時，依所欲用途等而定，可以適當比率混合該等軟膏基底，然後使用。此外，可於藥劑中添加如下述之界面活性劑，然後使用。於藥劑中，可使用界面活性劑作為乳化劑、展佈劑、滲透劑、分散劑等。此等界面活性劑之實例包括非離子性及陰離子性界面活性劑例如：肥皁；聚氧乙浠烧芳基謎類[例如Da i -1 ch Kogyo Seiyaku Co·，Ltd.製造之 Noigen(產品名）、EA142 ί S3 99 322468 201117723 (產品名），Toho Chimical Industry Co.，Ltd.製造之 Nonal(產品名）]，炫》基硫酸鹽類[例如Kao Corporation 製造之Emal 10(產品名）、Emal 40(產品名）];烷基苯磺酸鹽類[例如 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co·, Ltd.製造之 Neogen(產品名）、Neogen T(產品名）；Kao Corporation 製造之Neoperex];聚乙二醇醚類[例如sany〇 chemical Industries Ltd.製造之 Nonipol 85(產品名）、Nonipol 100 (產品名）、Nonipol 160(產品名）];聚氧乙烯烷基醚類[例鲁如 Dai-Ich Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.製造之 Noigen ET 135 (產品名）];聚氧乙烯-聚氧丙稀塊狀聚合物[例如Newpol PE-64(產品名），Sanyo Chemical Industries Ltd.];多元醇酯類[例如Kao Corporation製造之Tween 20(產品名）、Tween 80(產品名）];烷基磺琥珀酸鹽類[例如

Sanmorin OT20(產品名），Sanyo Chemical Industries Ltd. ; Newkalgen EX70 (產品名），Takemoto Yushi K. K.]; ^ 烧基萘續酸鹽類[例如Newkalgen WG-1 (產品名），Takemoto Yushi Κ. Κ·];及烯基磺酸鹽類[例如Sorpol 5115(產品名）’ Toho Chemical Co.，Ltd.]。一種或一種以上類型（較佳為一種或一種以上類型至三種或三種以下類型）之此等界面活性劑可以適當比率混合，然後使用。藥劑用輔助劑之其他詳細實例包括酪蛋白、明膠、糖類（澱粉、阿拉伯膠、纖維素衍生物、海藻酸等）、木質素衍生物、膨潤土、合成之水溶性聚合物（聚乙烯醇、聚乙烯 «比咯啶酮、聚丙烯酸等）、PAP(酸性磷酸異丙酯）、BHT(2, 6- [s] 100 322468 201117723 二-第三丁基-4-曱基苯酚（methylphenol))、及 BHA(2-第三丁基-4-甲氧基苯酚與3-第三丁基-4-甲氧基苯酚之混合物）。除了本發明活性化合物及百利普芬之外，本發明組成物亦可包含殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺微生物劑、植物激素劑、植物生長-調控劑、除草劑、增效劑或解毒劑。以本發明組成物總量計，本發明活性化合物及百利普芬於本發明組成物中之含量通常為0.01至95重量％，較 • 佳為大約0. 1至90重量％，更佳為大約5至70重量％。具體而言，當本發明組成物呈乳劑、液態劑、可濕性粉劑、或粒狀可濕性粉劑形式時，本發明活性化合物之含量，以本發明組成物總量計，通常為大約1至90重量％，較佳為大約5至50重量％。當本發明組成物呈油劑或粉劑形式時，本發明活性化合物之含量，以本發明組成物總量計，通常為大約0. 1至50重量％，較佳為大約0. 1至20 φ 重量％。當本發明組成物呈粒劑形式時，本發明活性化合物之含量，以本發明組成物總量計，通常為大約0. 1至50 重量％，較佳為大約0. 5至20重量％。混合入本發明組成物中的其他農業用活性成分（例如殺昆蟲劑、除草劑、殺蟎劑及/或殺微生物劑）之含量，以本發明組成物總量計，較佳為大約1至80重量％，更佳為大約1至20重量％。活性成分以外的添加劑之含量係視農業用活性成分之類型或含量、藥劑配方等而不同。以本發明組成物總量計， [s] 101 322468 201117723 通常為大約0. 001至99. 9重量％，較佳為大約1至99重量％。舉例而言，以本發明組成物總量計，界面活性劑之添加比率通常可為大約1至20重量％，較佳為大約1至 15重量％ ;可流動劑之添加比率可為大約1至20重量％ ; 載劑之添加比率可為大約1至90重量％，較佳為大約1 至70重量％。當本發明組成物呈液體製劑時，以本發明組成物總量計’界面活性劑之添加比率通常可為1至20重量 % ’較佳為大約1至10重量％ ;水之添加比率可為大約 • 20至90重量％。再者，乳劑、可濕性粉劑、粒狀可濕性粉劑等，於使用之前可適當地以水等展開（舉例而言，大約 100至5, 000倍），然後可予以擴散。本發明組成物對其具效力之節肢類害蟲^之實例包括下述有害昆蟲及有害蟎類。屬於半翅目（Hemiptera)之昆蟲害蟲，包括：飛虱科 (Delphacidae)例如稻灰飛風义 • striate 11 us)、稻渴敗laparvata lugens)反白货觀虱/i/rc//era);葉蟬類例如黑尾葉蟬 {Nephotettix cincticeps')良版線案缉{Nephotettix virescens)、或大貫微綠葉缉（β即oasca οπι/ΙπΊ) ·，所A類例如棉财（dpA/s 、桃财persicae)、甘蓋蚜（Brevi’coiyne brassicae)、捲葉蚜（Aphis spiraecola)、k 敦 I 弩场{Macrosiphum euphorbiae)、馬鈴薯長鬚财)、禾穀纟益管财 {Rhopalosiphum padP)、織蜗{Toxoptera citricidus)、 102 322468 201117723 或桃粉财（/ σρ ίe/7/s· ρ/τ/72 / );墙象例如綠臭蟲（Yezara antennata)、點蜂緣锋象(Riptortus clavetus)、ή1 華福 ^^{Leptocorisa chinensis) ' ^ Eysarcoris

parn/sO、或茶翅培（Z^//o/z/arp/?a见以以）；粉IL類例如溫隻白紛UTrialeurodes vaporariorum)、恭尊粉良 (Bemisia tabaci)、树稿粉良（Dialeurodes citri)、或茶樹黑刺粉乱（J /ewrocaz? Mm ^//7 / /eri/s);介殼蟲例如紅凰吩CAonidieila aurantii)、梨MMKComstockaspis perniciosa)、橋Μ喻（Unaspis citri)、 {Ceroplastes rubens) ' ^^HtUcerya purchasi) ' 紛喻{Planococcus kraunhiae)、長 1 檢撕QPseudococcus longispini s')、氣秦吩{Pseudaulacasp is pentagons) ·，辑蝽蠅類（tingis flies);臭蟲類例如溫帶臭蟲（C7/z/ez /eciiz/aWiys);木虱類（psyllas);及其他；屬於鱗翅目（Lepidoptera)之昆蟲害蟲，包括：模蛾類例如二化鎮（Chi】〇 suppressalis)、三化疼（Trypoiyza incertulas)、稻默捲镇（Cnaphalocrocismedinalis)、棉卷葉野塔iNotarcha derogate)、印良谷鎮（Plodia luterpunctel la)、生m 朱填{Ostrinia furnacal is)、 l 心螟 Uiellula undalis)、尺萆良捲螟氟（Pediasia ;夜蛾類例如斜紋夜蛾、甜菜夜蛾、東方黏蟲 {Pseudaletia separata、、兮亀良綠XMamestra △rawycae)、球菜夜蛾（如、黑點銀紋夜蛾 m 103 322468 201117723 iPlusia nigrisigna)、粉良蛾XTrichoplusia)Mi、鈐备 (价屬、或夜蛾（及ey/corerpa)屬；甘藍粉蝶類例如菜粉蝶（戶/er/s rapae);捲葉蛾類例如小捲蛾 (Adoxophyes)Mi、梨小食心蟲XGrapholita molesta)、大立食心 A(Legu/ninivora giycinivoreJ Ja)、捲葉峨屬之松村捲葉蛾（Jfatsumuraeses azukivora)、茶姬捲葉峨 (Adoxophyes orana fasciata)、茶小捲葉蛾XAdoxophyes hownai)、茶長穩葉蛾（ffomona magnaninia)、杳专樣蛾鲁 Urchips fuscocupreanus') ' 氙殮茱毚蛾XCydia /?o/z/〇7?e//a);細蛾科（Gracillariidae)例如茶細蛾 (Caloptilia thei vora)良金故細嫌XPhyllonorycter ;果蛀蛾科（Carposinidae)例如桃小食心蟲 ;潛蛾科（Lyonetiidae)例如潛蛾屬；毒蛾科（Liparidae)例如櫟毒蛾（Zy/z/a/^r/a) 屬或黃毒蛾（及屬；巢蛾科（Yp〇n〇mentidae)例如 φ 小菜蛾（"WWk;麥蛾科（Gelechiidae)例如紅鈐A(Pectinophora gossypiella)氙馬铃薯螽織 CPhthorimaea opercu〗e〗la) ·，燈蛾料(Jircti]Aae)例如美國白蛾;谷蛾科（Tineidae)例如衣峨屬之氣繞XTinea translucens)良袋_衣味{Tineola bisselIiella);反其他·，屬於纓翅目（Thysanoptera)之昆蟲害蟲，包括：薊馬類例如苜蓿薊馬（fran/cJjHeJJa occj_de/itaJj.s)、南黃莉馬〔Thrips 、’\、素馬 QSc 1 rtothrips dorsalis')、 f S] 322468 104 201117723 H 馬 iThrips tabacO、氙臺灣反琦馬{Frankliniella ;及其他；屬於雙翅目（Diptera)之昆蟲害蟲，包括：庫蚊例如尖音蓴故iCulex pipiens pallens)、三ψ亀故{Culex tritaeniorhynchus)、気丘，淡色隼欢{Culex quinquefasciatus')·，伊故MiH 如缑良伊故{Aedes aegypti) 或白紋伊蚊Uei/es ;按蚊屬例如按蚊 (Anopheles sinensis) ·，羽搖蚊（Chironomus)慝.，家鐵科春（Muscidae)例如普通家蠅i/cvz/esOca)或廄腐蠅 (你/sei’/LS ;麗蠅科（Call iphoridae);麻蠅科 (Sarcophagidae);小家蠅科（Fanniidae);花蠅科 (八111；11011^^(136)例如種蠅（/^//3/^2(£//^)或蔥蠅（/^"3 3/2ί/<7£Λ3);潛葉题科（Agromyzidae)例如稻潛蠅（如ro/z7/za o/yzae)、水稻潛葉蠅（办、蔬菜斑潛蠅 (h厂? i/ Fae)、非洲菊斑潛繩（Z//"/oiz/yza 鲁 tri fol 1P)、表紙潛藏{Chromatcmyia horticola) ' % 繩總科（Carnoidea)例如稻稈潛繩（cyz/aro/js oryzae);果實繩總科（Tephr i t〇 i dea)例如瓜實蠅（i^c£/5· c7/ci//"Z?y be) 或地中海果實蠅（Cerai/i/s ;果蠅；蚤蠅科 (Phoridae)例如東亞異蚤繩（J/e^^seJ/a spj’raci/J^r/s); 毛蠓科（Psychodidae)例如毛蠓（ ;蚋繩科（Simuliidae);虹:科（Tabanidae) 例如ie (;螫罐（屬；及其他；屬於鞘翅目（Coleoptera)之昆蟲害蟲，包括：玉米根 [s] 105 322468 201117723 备例如玉米根葉曱（Djabrotica virgifera. virgifera) 或 Η— 葉〒 iDiabrotica undecimpunctata /?〇财7*{//);金龜曱科（Scarabaeidae))例如大綠麗金龜 (Anomala cuprea)、江鋼 1 金說（AnomaJa rufocuprea)、

或曰本金龜/apo/7/ca);象鼻蟲科 (Curcul ionidae)例如玉米象zea媚i\s)、稻象 f {Lissorhoptrus oryzophi lus)、綠瓦 If {Callosobruchuys chienensis')' 稻 H為乂Echinocnems squameus)、签西哥錦势篆{Anthonomus grandis)、或黑、模象曱（Sp/ze/jop/zon/s rey?a ii/s);擬步行蟲科 (Tenebrionoidea)例如黃粉甲（T^ne办Wo历o//ior)或赤擬各盜XTribolium castaneunf).，葉曱科（□1130111611(1&6)例如稻負泥愚（伙//己廳 oryzae)、董守瓜（AuJacophora femoraJis)、黃條跳& iPhyllotreta striolata)、表馬资集气 ^XLeptinotarsa i/ece/z?///7e5ia);皮蠢科（Dermestidae)例如姬圓皮蠹 (Anthrenus verbasci)氣白蠢 U)ermestes ;竊蠹科（Anobiidae)例如於草甲蟲 (Lasioder/na sern·corne);瓢蟲i屬例如二十八星瓢蟲 {Epilachna vigintioctopunctata) ； 4^-(Scolytidae) 例如褐粉蠹（Lyctus brunneus)或松枝 ψ &(To/nicus phiperi/a);長蠹科（Bostrichidae);蛛甲科（Ptinidae); 天牛科（Cerambycidae)例如星天牛 maJasjaca) •，叩 ψ (Agriotes)屬·，長抱曱蟲XPaederus [s] 106 322468 201117723 屬於直翅目（Orthoptera)之昆蟲害蟲，包括：東亞飛湾XLocusta migratoria)、非洲壤蛄（Gryllotalpa d/Wca/7a)、小翅稻蝗（toya yezoew/s)、日本稻蝗（Oxya japonica)、總蟀科（Grylloidea);及其他；

屬於蚤目（Siphonaptera)之昆蟲害蟲，包括：貓蚤 iCtenocephalides felis)、狗§：(iCtenocephalides canis)、k蚤iPulex irritans)、良方 l^QXenopsylla ;及其他；屬於虱目（Anoplura)之昆蟲害蟲，包括：頭虱 iPediculus humanus corporis')、德 UXPhthirus pubis')、 ^LiHaematopinus eurystermis')、+ ^XDalmalinia ovis)、魏h~§iXHaematopinus suis)、A 实他·，屬於膜翅目（Hymenoptera)之昆蟲害蟲，包括：蟻科 (Form i c i dae)例如小黃家蟻（价卯肌?/·“/» 、曰冬竭缚XFormica fusca japonica)、先滑ψ散蹲織 iOchetellus glaber) ' 聲硬雙势♦{Pristomyrmex pungens)、％結:K頭缚XPheidole noda)、蜗場XAcromyrmex) 屬、火蟻屬；胡蜂科（Vespidae);腫腿蜂科 (Bethylidae);葉蜂科（Tenthredinidae)例如黄翅菜葉蜂 (Athal ia rosae)氣 B 冬菜葉蜂（Athalia japonica) 反其他；屬於蜚蠊目（Blattariae)之昆蟲害:&，包括：德國小鴻：iBlattella germanica)、後色大綠{Periplaneta [s] 107 322468 201117723 fuliginosa)、美讲大療（Periplaneta americana)、鳴色欠竭：iPeriplaneta brunnea')、彖方螌竭XBlatta ar/e/^a/ys)、及其他；屬於蜱蟎目（Acarina)之昆蟲害蟲，包括：葉蟎科 (Tetranych i dae )例如棉葉蜗（fe ί/ri/eae)、神澤氏葉瞒（7b iraAFc/zws 々a/7za / )、柑橘全爪蜗 iPanonychus citri)、辕果全)K 織 iPanonychus ulmi)、良小爪蟎（仍屬；癭蟎科（Eriophyidae)例如桔刺

反藤織{Aculops pelekassi)、祜穩鐫織{Phyl locoptruta ci trj)、番祐剌皮癭·蜗（AcuJops Jycopersici·)、紫鎮蝶 (iWaca/T/s caW77ai£AS)、茶尖葉節蜱 theavagrans)、午 Μ 林果藤織（Eriophyes chibaensis)、或蘋果刺癌蜗scAyecMe/K/a/y);樹線蜗科 (Tar sonem i dae )例如側雜食線蜗（必<9沉> 耶卯s hiws);細鬚蜗科（Tenuipalpidae)例如紫紅偽葉蜗 {Brevipalpus phoenicis).，故先葉蟎科 (Tuckerellidae);硬蜱科（lx〇didae)例如長角血蜱 {Haemaphysalis longicornis)、場棄紅碑{Haemaphysalis /73κ<9)、臺灣革碑（/)erfl?ace/?ior /Ci/s)、卵形硬蜱 {Ixodes ovatus) ' 全清硬缉{ix〇des persulcatus)、贺硬辑（Ixodes scapular!·s)、，後 + 牛蜱（Boophilus microplus)、氟虹紅梟頭蜱(^i]jpjcephaJus ;粉蟎科（Acaridae)例如腐食酪蟎 (Tyrophagus putrescentiae)氣腐食絡滿（Tyrophagus [s] 108 322468 201117723 S//Z7///S);表皮蟎科（Epidermoptidae)例如粉塵蟎 {Dennatophagoides farinae)良 I 鲁瑞 (Derma tophagoides pteronyssinus).，芮食織科 (Chey letidae)例如普通肉食蜗（C/zey/eii/s 、麻

六Ψ肉食瞒CCheyJetus /naJaccensi's)、或莫雷肉食瞒 (677eWeii/s/z7<mrei·);皮刺蟎科（Dermanyssidae)例如柏氏禽剌瞒（Ornit/ionyssus bacoti)、林禽刺蛾 (Ornithonyssus sylviarum)、氟雞复斛蟎 QDennanyssus ^9///；2ae);恙蜗科（Trombiculidae)例如紅纖恙瞒 (Leptotro/nbidiim akamuslu·) ·，蛛形綱（UrchniAa)例如日本紅螯蛛（C/?iraca/?仏/⑽/ /ap<9/7/c：i//i7)或球腹蛛屬之赤背物％{Latrodectus hasseltii、.，反矣也 \ 唇足亞綱（Chi 1 opoda)包括希氏姑挺（ hi lgendorf 1、、镇殊戴給 QScolopendra subspinipes)、其他；倍足綱（Diρ 1 〇p〇da)包括酸帶馬陸（ graci 1 is)、Mj 疮爆馬後^Nedyopus tambanus)、Sl 矣他；等足綱（I sopoda)包括鼠婦（Jra/ai/y7/i rWgare)、及其他；及腹足綱（Gastropoda)包括始蝓屬之綠蛞蝓（以则尤 marginatus)、专;蜂績QLimax flavus)、反矣私。本發明組成物對其具高效力之節肢類害蟲係屬於半翅目之昆蟲害蟲。 [s] 109 322468 201117723 節肢類害蟲中，針對木材產品的昆蟲害蟲之實例為等翅目（Isoptera);於下文敘述其詳細實例。澳白蟻科（Mastotermitidae)'原白蟻科（Termopsidae) [、展木台缚XZootermopsis)M、古台缚XArchotermopsis) 爆 '增、台嗓XHodotermopsis)Mt、节台蜂XPorotermes)Μι、與犀白蟻屬]、木白蠛科（Kalotermitidae) [木白蟻（尤a屬、新白蟻（ier/z/es)屬、堆沙白缚XCryptotermesIM、楹白場XIncisitermes)M、與樹台鲁蟻肥5)屬]、草白蠛科（Hodotermitidae)[草白場Xffodotermes)屬、4、草自壤（Microhodotennes)、與力]草白蟻屬]、鼻白蟻科（Rhinotermitidae) [散白蟻（We ί?· / iera/es)屬、異白蟻（价 iero屬、家白缚XCoptotermes')爆、與長秦台缚XSchedol inotermes) 屬]、齒白蟻科（Serritermitidae)、及白蟻科（Termitidae) {黑、琢白場XAmitermes)屬、切熱白缚XDrepanotermes)慝、

兔白缚XHospital itermes)M、良台缚XTrinervi termes) % ' K 台％iMacrotermes)爆、台缚XOdontotermes)Μι、小白蟻 d/croiervz/es)屬、象白蟻（swi/ie/Tz/es)屬、扭白 ^XPericapritermes)^、H^^^XAnoplotermes)M}。其中，為防治目標之等翅目之具體實例包括犀白蟻 {Reticulitermes speratus)、台灣家白織QCoptotermes formosanus)、，\、敏白蜂X Incisi tenues minor) ' k 禀、白織 {Cryptotermes domesticus)、黑、楚i 台缚XOdontotermes formosanus)、痕春白缚XNeoternws koshunensis)、赤樹 [s] 110 322468 201117723 台嗓XGlyptotermes satsumensis')、~ 良樹白嗓 iGlyptotermes nakajimai)、笳冬白缚XGlyptotermes fuscus)、回音樹白場XGJyptotennes kodamai)、樹白壤 {Glyptotermes kushimensis) ' 曰本濕木蟻 iHodotermopsis japonica)、家白氣％之家白％ {Coptotermes guangzhoensis) '

{Reticulitermes miyatakef)、令麟饭白氣 {Reticulitermes flaviceps amamianus)、氣台氣 {ReticulitermesIMi、高 Λα l 白缚XNasutitermes takasagoensis) ' i^^a： ^ ^(Pericapri termes ni tobei) ' 中華歪白壤（Sinocapri termes mus/iae)、黃敗散白壤 iReticulitermes flavipes)、金 H 臼缚^ {Reticulitermes hesperus) ^ 南方散白蟻 {Reticuli termes 、脛節散白蟻 iReticulitermes tibialis)、金素色 l 臼氣 (ffeterotermes aureus)、與內華違浪表白織 iZootermopsis nevadensis)。除了等翅目外’對木材產品有害之昆蟲包括鞘翅目 (coleoptera)昆蟲例如粉橐科（Lyctidae)、長蠢科 (Bostrichidae)、竊蠹科（Anobiidae)、及天牛科 (Cerambycidae) ° 本發明組成物於治療動物疾病領域及於家畜工業上可用以防治寄生於脊椎動物例如人類、牛、綿羊、山羊、豬、家禽、狗、貓、及魚體内外之節肢類，俾使維護公眾健康。 [s] 111 322468 201117723 此等有害生物之實例包括：硬蜱屬例如胛硬蜱；牛碑（βοορ/ηΊus)屬例如微+牛缉（βοορ/]ΐΊus microplus) ·，花蜱（Amblyomm).，埯版蜱（ffyaJonma)屬·，烏 ^^(Rlujncepiialus)屬例如缸红烏頭蜂(^hipicephalus sanguj’neus) ·’ 血缉（ffaeomphysaJis)屬例如長角血碑 iHaemaphysalis longicornis)，，萆缉 iDermacento)M> .，紙

緣蜱屬例如非洲純緣轉（θ/τ?7 i/zoi/oros1 //7〇i/Z?a ia);雞皮刺錄（Dermahyssus gallinae) ·，先方賦脂蟎(iOmithonyssus sy/r/a/TM);疥蟲屬例如犬穿孔疥蟲 scabieO ·，疼織 iPsoroptes'Mt ·，良条織{Chorioptes、亀·，織形織 CDemodex、％ ·，象織{Eutrombicula)Μ .，伊故iAedes) 屬例如白紋伊蚊；按蚊屬；庫蚊（6We;〇屬；降讀XCulicodes)慝’，家^%{Musca)M ·，年罐XUypodenna) 愚·，Μ 觸XGasterophilus)餍’，肖規〇Iaeinatobia)M ·，故 (Tabanus)M ·，納（Simuliuni)M ·，雉棒（Triatoma)M .，毛見目（Phthiraptera)例如毛風屬、顎乱 {Linognathus)風、氣言 HHaematopinus)爆·，％： iCtenocepha 1 ides)亀 iH如絲％:iCtenocepha 1 ides felis) ·，氣KJienopsyna)M ·，反'1、黃家壤（Monomorium pharaonis)。於本發明防治節肢類害蟲之方法（於下文有時稱為 “本發明防治方法”）中，係施加有效量之本發明活性化合物與百利普芬於節肢類害蟲或節肢類害蟲棲息處。於本發明防治方法中，係施加有效量之本發明活性化 ί S3 112 322468 201117723 合物與百利普芬於植物或植物生長用土壤。利用本發明防治方法，得以防治節肢類害蟲。根據本發明防治方法，本發明活性化合物與百利普芬可不含任何其他成分而直接施加，或者本發明活性化合物與百利普芬可組合例如殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、或殺微生物劑等上述其他製劑而施加。替代地，本發明活性化合物亦可組合生物天敵或微生物天敵而施加。本發明活 #性化合物與百利普芬可於相同期間分別施加，惟就簡便施加而言，彼等典型地係以本發明組成物之形式進行施加。卽肢類害蟲棲息處之實例包括植物、稻田、乾燥原野、辰地、茶園、果園、非農業用地、住宅、育苗盤、育苗箱、月田土壤、育苗墊、及水耕農場之水培養基。為施加對象之植物，可包括植物之莖與葉、植物種子、植物種塊、植物之球莖及植物幼苗。此處，球莖意指鱗贫球里、根狀莖（rhizoma)、塊莖、塊根與根牦。 _ β於本發明防治方法巾，本發赌性化合物與百利普芬可根捸與習用節肢類害蟲防治劑情況下之相同方法施二於即肢類害蟲或節肢類害蟲棲息處，令化合物與節肢類宝蟲接觸或使節肢類害蟲攝取化合物。 ° 此等施加方法之實例包括喷施處理、土壞處理、處理、及水培養基處理。人噴施處理之處理方法包括將活性成分（本發明活性化合物與百利普芬）喷施於植物體表面，例如，藉由苹面喷於或卡車喷施，或噴施於節肢類害蟲本身，俾展現斜節肢2 201117723 害蟲之防治效果。土壤處理之處理方法，舉例至欲保護作物之根部以直接防治t s，包括供給活性成分性成分滲入植物體以防治該等：即歧類害蟲，或使該等活土壤處理之具體實例包括=類害蟲。裁植洞-經處理之土壤混人） '同處理（栽植洞喷施及壤混合、幼苗灌溉、及ΐ二幼!處理(幼苗喷施、幼苗土理（裁植溝喷施及裁植溝土壤之功苗處理）、植物溝處施、栽植行土壤混合、及生長期『裁植行處理（栽植行噴間之栽植行處理（播種期 ^之裁植行喷施）、播種期植行土壤混合）、全部處施及播種期間之裁合處理加）、其他土壤噴施處理（生長期 /又沒後之水面施製劑於樹冠下方或主幹周圍、纽製::=、、嘴施表面混合、栽植洞喷施、擎溝表 > 面土壤間)、其他灌溉處理(土壌灌概、育苗2、喷：製劑於樹幹射處理、灌溉於植物接觸土壞 a之，溉、製劑注施化細、育苗箱處理(育苗箱、及製劑液體浸沒育苗箱)、育苗盤處理(育苗；;施概心灌派、及以製劑液體浸沒育苗盤）、苗床處理（苗床=盤苗床賴、浸沒之苗时施、及苗圃浸潰）、苗“、處理（苗床土壤混合、播種前之苗床土壤混合、^合蓋土壌前之喷施、播種期中覆蓋土壤後之喷施、及=覆壤混合)、及其他處理(播種土壤混合、辈挖、表面 201117723 合、混合土壤滴雨部分、栽植部位處理、喷施粒劑於花序及糊狀肥料混合）。種子處理之處理方法包括以活性成分直接處理欲保護作物之種子、種薯（seed potatoes)、球莖等，或以該等、舌性成分處理其鄰近處’俾使展現對節肢類害蟲之防治效果。種子處理之具體實例包括喷施處理、塗抹處理、、萬、、責處理、浸滲處理、施加處理、薄膜被覆處理、丸劑被覆處理。水培養基處理之處理方法’舉例而言，包括以活性成分處理水培養基等’使活性成分從欲保護作物之根部渗入至其内部，俾使該作物免受由節肢類害蟲引起之傷害。水培養基處理之具體實例包括水培養基混合物及水培養基1 合。本發明防治方法可於農業或非農業用地（例如農地、稻田、草地、及果園）進行。當本發明活性化合物與百利普芬用於防治農業領域之節肢類害蟲時’施加量可視欲防治害蟲種類與發生頻率、調配物形式、施加期、施加場所、施加方法、及氣候條件等而大有不同；通常每10,00〇1„2為1至1〇,〇〇〇^乳劑、可濕性粉劑、T流動劑等係以水稀釋，俾使本發明活性化合物與百利普芬濃度為0.01至1〇,〇〇〇 ppm。粉劑、粒劑等通常就其原樣施加。本發明活性化合物與百利普芬或其水稀釋液玎直接喷施於節肢類害蟲或植物，亦可進行土壤處理。 [ 115 322468 201117723 或者’本發明活性化合物與百利普芬亦可使用經加工呈片狀或繩狀之樹脂製劑進行施加。含有本發明活性化合物之樹脂製劑可盤繞作物周圍、於鄰近作物處連成一串、或散佈於栽植土壤。本發明可於農業用地等處防治昆蟲害蟲，而於對植物無不利影響下，栽植如下文敘述之“植物，，等。作物：玉米、稻、小麥、大麥、黑麥、燕麥、高粱、棉花、大豆、花生、蕎麥、甜菜、油菜籽、向曰葵、甘蔗、 •菸草等；蔬菜：茄科蔬菜（茄子、番茄、多香果、辣椒、馬鈴箸等）、瓜形蔬菜（胡瓜、南瓜、櫛瓜、西瓜、甜瓜等）；芸艺屬蔬菜（白蘿蔔、蒸菁、辣根、球莖甘藍、大白菜、甘藍菜、大芥菜、青花菜、花椰菜等）、菊科蔬菜（牛蒡、茼蒿 (Chrysanthemum coronariwn、、熱鮮鐵、萬 t 專玉 *許蔬菜（青葱、洋葱、大蒜、蘆筍）、繳形科蔬菜（胡蘿蔔、香 • 芹、芹菜、歐洲蘿蔔等）；藜科蔬菜（菠菜、蓁菜等）、薄荷科蔬菜（曰本紫蘇、薄荷、九層塔等）、草莓、甘薯、曰本山藥（Dioscorea japonica)、黔芊（Colocasia anti quorum)、反实他。果樹：梨果類（蘋果、梨、日本梨、花梨、榲樟等）、核果類（桃子、李子、油桃、梅子（P/t/tjzas 、櫻桃 (户aWi//»)、杏、蜜棗等）、柑橘類（柑橘、柳橙、檸檬、萊姆、葡萄柚等）、堅果類（西洋栗、核桃、榛果、杏仁、開心果、腰果、夏威夷豆等）' 莓果類 116 322468 201117723 (藍莓、蔓越莓、黑莓、覆盆子等）、葡萄、柿子、橄欖、枇杷/apo/n.ca)、香蕉、咖_、椰棗（户如⑼/义 dactyl 1 fera)、鄉 + (Cocos nucifera)、法椅（Elaeis guineensis) - A it ° 果樹以外之樹類：茶樹、桑樹（舱肌5 a/如）、開花植物、 Ί亍道樹（棒樹、樺樹、泣水木（Bent/ia/iucfia /〗〇nc/a)、按樹、銀杏、紫丁香、楓樹、橡樹、白楊、紫刑、楓香、懸铃木、櫸、日本香柏、冷杉、日本鐵杉、 • 杜松、松樹、日本雲杉、與日本紫杉）、麻瘋樹、及其他。草坪：草坪草類（結縷草（及、韓國草等）、百慕達草類（狗牙根（〇77〇i/〇y? i/aciy/cw)等）、班德草類（bent grasses)(紅頂草、匍匐翦股穎（如TOShs 对(9/〇/7/·/^/^ )、糠穗草翦股穎（y^TOSi/s Z.)等）、藍草類（肯塔基藍草、粗莖早熟禾 trivial is L.)等）、羊茅萆〔高孤萆 Qrestuca arundinacea 鲁 Sc/ireb.)、紫羊茅（pestuca 、匍匐性紫羊茅等）、黑麥草類（澳洲黑麥草、多年生黑麥草等）、果園草、貓尾草、及其他。其他；花、觀葉植物、及其他。前述“植物”包括利用傳統育種方法或基因工程技術賦予對HPPD抑制劑例如異曙嗤草綱、als抑制劑例如咪α坐乙煙酸（imazethapyr)或0塞吩續隆（thifensulfuron)-甲基、EPSP合成酶抑制劑例如嘉峨塞（giyph〇sate)、越胺醯胺合成轉抑制劑例如固殺草（giuf〇sinate)、乙酶基_c〇a [s] 117 322468 201117723 敌化，抑制劑例如西殺Wsethoxydim)、pp〇抑制劑例如丙炔氟草胺（flUmi〇xazin)、與例如演苯腈（br_xyn⑴、汰克草（dicamba)、2,4-D等除草劑具有抗性之植物。利用傳統育種方法賦予對咪唑啉_ A L s抑制性除草劑 (例如咪唾乙煙酸）具抗性之“植物”之實例包括已以產品名flearfield (註冊商標）於市面出售之油菜、小麥、向日葵與稻。同樣地’利用傳統育種方法賦予對續醯腺似抑制性除草劑（例如噻吩磺隆-曱基）具抗性之大豆已以產擊品名STS大豆於市面出售。同樣地，利用傳統育種方法賦予對乙酿基-CoA缓化酶抑制劑（例如三酮將或芳氧基苯氧丙酸除草劑）具抗性之實例包括SR玉米。被賦予對乙醯基 -CoA羧化酶抑制劑具抗性之植物敘述於美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA)，v〇l. 87’ 卯. 7175-7179 (1990)。對乙醯基-C〇A敌化酶抑制劑具抗性之乙醯基-CoA羧化酶變異記述於WeedScience，v〇1. 53, pp. φ 728-746 (2005);乙醯基〜c〇A羧化酶抑制劑抗性植物可利用基因工程技術於植物中引入此等乙醯基_c〇A羧化酶變異之基因，或引入賦予植物對乙醯基_c〇A羧化酶具抗性冬變異而產生。再者，對乙酿基-C〇A竣化酶抑制劑或ALS抑制劑等具抗性之植物通常可利用於植物細胞中引入 Chimeraplasty Technique (Gura T. 1999. Repairing the

Genome’s Spelling Mistakes. Science 285 : 316-318) 所示之已引入鹼基取代變異之核酸，於植物之乙醯基—c〇A 缓化酶基因或ALS基因中引入定點（site-directed)胺基 i S] 118 322468 201117723 酸取代變異而產生。已利用基因工程技術赋予嘉磷塞抗性之植物之實例包括已以產品名RoundupReady(註冊商標）、AgrisureGT等於市面出售之玉米、大豆、棉花、油菜、甜菜。同樣地，利用一種基因工程技術使其對固殺草具抗性者為已以產品名 LibertyLink(註冊商標）於市面出售之玉米、大豆、棉花及油菜。利用基因工程技術使其對溴苯腈具抗性之棉花同樣已以產品名BXN於市面出售。前述“植物”包括使用，例如，已知用於芽孢桿菌屬中能合成選擇性毒素之基因工程技術，所產生之基因工程作物。於該等基因工程作物中表現之毒素實例包括：得自仙人掌释蛰（Bacillus cereus)或ψ &芽抱得菌（Bacillus 之殺蟲蛋白；得自蘇力菌（也c/y/似以>/7s/s)之例如 Cry 1 Ab、Cry 1 Ac、Cry 1F、Cry 1 Fa2、

Crr2Ab、Cry3A、Cry3Bbl 或 Cry9C 等（5_内毒素；殺蟲蛋白例如VIP1、VIP2、VIP3、或VIP3A等；得自線蟲之殺蟲蛋白；動物產生之毒素，例如蝎毒素、蜘蛛毒素、蜜蜂毒素、或昆蟲專-性神經毒素；黴菌真菌毒素；植物凝集素 (lectin);凝集素（agglutinin);蛋白酶抑制劑例如騰蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、馬龄薯塊莖儲藏蛋白、半胱胺酸蛋㈣抑糊、或木瓜蛋白__ ;核㈣失 S3 活蛋白⑻P)例如甜菜mRIP、相思豆毒素、絲瓜軒核聽體失活蛋白、肥皂草素、㈣根|(briQdin);類固醇 322468 119 201117723 代謝酵素例如3-羥基類固醇氧化酶、蛻皮激素-U])p_葡萄糖基轉移酶、或膽固醇氧化酶；蜕皮激素抑制劑；hmg_c〇a 還原酶；離子通道抑制劑例如鈉通道抑制劑或鈣通道抑制劑；保幼激素酯酶；利尿激素受體；二苯乙烯合成酶；聯甲苯（bibenzyl)合成酶；幾丁質酶；與葡聚糖酶。於該等基因工程作物中表現之毒素亦包括：内毒素蛋白之雜合毒素例如 Cry 1 Ab、Cry 1 Ac、Cry 1F、Cry 1 、

Cry2Ab、Cry3A、Cry3Bb卜 Cry9C、Cry34Ab 或 Cry35Ab 與 • 殺蟲蛋白例如VIP1、VIP2、VIP3或VIP3A;部分缺失毒素；與修飾毒素。雜合毒素係使用基因工程技術，以該等蛋白質不同功能部位之新組合製得。至於部分缺失毒素，已知者為含部分胺基酸序列缺失之CrylAb。修飾毒素係利用天然毒素之一或多個胺基酸取代製得。此等毒素及能合成此等毒素之基因工程植物之實例揭示於 ΕΡ-Α-0 374 753、W0 93/07278、W0 95/34656、ΕΡ-Α-0 • 427 529 、 EP-A-451 878 、 W0 03/052073 等。該等基因工程植物中所含毒素能賦予彼等植物特別是對屬於鞘翅目、半翅目、雙翅目、鱗翅目、及線蟲之害蟲之抗性。含一或多個抗害蟲基因及表現一或多種毒素之基因工程植物已被熟知，若干此等基因工程植物已上市。此等基因工程植物之實例包括YieldGard(註冊商標）（表現 Cry 1 Ab毒素之玉米品種）、Y i e 1 dGard Rootworm(註冊商標） (表現Cry3Bbl毒素之玉米品種）、YieldGardPlus(註冊商 201117723 標）（表現CrylAb與Cry3Bbl毒素之玉米品種）、Herculex I (註冊商標）[表現草銨膦N-乙醯轉移酶（PAT)俾使賦予 CrylFa2毒素及固殺草抗性之玉米品種]、NuCOTN33B(註冊商標）（表現Cry 1 Ac毒素之棉花品種）、Bo 11 gard I (註冊商標）（表現Cry 1 Ac毒素之棉花品種）、Bo 11 gard 11 (註冊商標）（表現CrylAc及Cry2Ab毒素之棉花品種）、VIPC0T(註冊商標）（表現VIP毒素之棉花品種）、NewLeaf(註冊商標） (表現Cry3A毒素之馬龄薯品種）、NatureGard(註冊商標） • Agrisure(註冊商標）GT Advantage(GA21嘉填塞抗性特徵）、Agrisure (註冊商標）CB Advantage(Btll 玉米填蟲 (CB)特徵）、與Protecta(註冊商標）。前述“植物”亦包括使用能產生具選擇性作用之抗病原物質之基因工程技術，所產生之作物。 PR蛋白等為已知之此等抗病原物質（PRPs，EP-A-0 392 225)。此等抗病原物質及產生彼等之基因工程作物揭示於 φ ΕΡ-Α-0 392 225 、 W0 95/33818 、 ΕΡ-Α-0 353 191 等。於基因工程作物中表現之此等抗病原物質之實例包括：離子通道抑制劑例如鈉通道抑制劑或鈣通道抑制劑（已知者為由病毒產生之KP1、KP4及KP6毒素等）；二苯乙烯合成酶；聯甲苯合成酶；幾丁質酶；葡聚糖酶；PR蛋白；及由微生物產生之抗病原物質，例如胜肽抗生素、具雜環之抗生素、與植物疾病抗性有關之蛋白因子（稱為植物疾病抗性基因’揭示於W0 03/000906)。彼等抗病原物質及產生此等抗物質之基因工程作物揭示於EP-A-0392225、W0 ί S3 322468 121 201117723 95/33818 、 EP-A-0353191 等。上述“植物”包括利用基因工程技術賦予例如改善油料成分或增強胺基酸含量等有利特徵之植物；其實例包括 VISTIVE (註冊商標）（亞麻油酸較少之低亞麻油大豆）或高離胺酸（高油）玉米（離胺酸或油含量增加之玉米）。亦包括結合多種有利特徵（例如上述典型除草劑特徵或除草劑耐性基因、害蟲抗性基因、產生抗病原物質基因、改善油料成分特徵或增強胺基酸含量特徵）之堆疊品種 ® (Stack varieties) ° 當本發明活性化合物與百利普芬用於防治存在住宅中之節肢類害蟲（例如蒼蠅、蚊子及蟑螂）時，於施加於地板之情形下，所施加本發明活性化合物與百利普芬之量，對每平方米欲處理之面積通常為0. 01至1，000 mg ;於施加本發明活性化合物與百利普芬於空間之情形下，其施加量對每立方米欲處理之空間通常為0. 01至500 mg。乳劑、 φ 可濕性粉劑、可流動劑等通常以水稀釋，#使本發明活性化合物與百利普芬濃度可為0. 1至1, 000 ppm ;油劑、氣溶膠、煙燻劑、毒飼等通常以原樣施加。實施例下文將參照本發明活性化合物之製造例、本發明活性化合物之參考製造例、調配例及測試例，更詳細敘述本發明。然而，本發明不受限於該等實施例。茲於下文敘述本發明活性化合物之製造例。 [s] 製造例1 122 322468 201117723 於190°C，加熱攪拌1.2 g 2-胺基-4-丙基苯酚、0.98 g異菸鹼酸與32. 8 g多磷酸之混合物5小時。冷卻混合物至室溫’接著倒入冰冷之氫氧化鈉水溶液中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。於其内添加活性碳，通過Ceiite 予以過濾。減壓濃縮濾液；殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.72 g 5-丙基-2-(°比咬-4-基）苯并曙唾（於下文稱為

H-NMR (CDCh) δ ：8.81(dd, J=4. β, 1.7 Hz, 2H), 8.08 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 2H), 7. 62-7. 60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.74 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 1.76-1.66 On, 2H)，h31 (t，J=7 5 Hz，3H)

製造例2 根據製w例1之相同方法進行製造例2，使用2U +甲基苯紛代替2_胺基+内基笨酴，得到5—甲基钟丨咬-4-基）-苯开㈣（於下文料‘‘活性化合物2”）。活性化合物2 J=4. 5, 1. 6 Hz, 2H), 8. 07 '7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 ]H-NMR (CDCh) δ ： 8. 81 (dd, (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, 2H), 7.62 322468 123 201117723 (m，1H)’ 7.25-7.22 (m，1H)，2 51 (s，3H) 製造例3 根據製造例1之相同方法進行製造例3，使用2_胺基 -4-乙基苯酚代替2-胺基_4—丙基苯酚，得到5_乙基—2_(0比啶-4-基）-苯并哼唑（於下文稱為“活性化合物3”）。

活性化合物3 春1H-匯（CDC13) 5 :8. 81 (dd, J=4. 6，1.7 Hz，2H)，8.07 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8. 5, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H) 製造例4 根據製造例1之相同方法進行製造例4，使用2_胺基 -4-丁基苯酚代替2-胺基-4-丙基笨酚，得到5-丁基-2-(吡 φ 啶基）~苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物4”）。

活性化合物4 'H-NMR (CDCh) δ ：8.81 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.08 (dd, J=4. 6, 1.7 Hz, 2H), 7.62-7.61 (in, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.76 (t, J=7. 6 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.44-1.33 (ra, 2H), 0.95 (t, J=7. 3 Hz, 3H) 322468 124 201117723 製造例5 根據製造例1之相同方法進行製造例5,使用2-胺基 ^異丙基韓代替2，胺基Ή基雜，得到5-異丙基 =Μ +基）-笨并嗜〜於下文稱為‘‘活性化合物

活性化合物5 'H-NMR (CDCh) 5 : 8 8? rnn τ (dd J-4 5 1 J=4.5, “Η2, 2Η)，8.08 、αα，j-4.5，1.6 Hz，2H) 7 c〇 / (d, J=8.5Hz, 1H), 7 31；hh (d> J=L7HZ* 1Ηλ 7·53 • 31 (dd, j=g ^ 1 8 h-7 ]τ\λ q 11 3*04 (" 1H" (d, ^.Sh/ η 製造例6 5 bH； -4-第三τ基科代替/ ^進行製造例6 ’使用2-胺基基-2十比啶+基)二~广丙基苯酚’得到5-第三丁 6”）。亏坐（於下文稱為“活性化合物

活性化合物6 Ή-NMR (CDCh) ^ , 2H), 7. 86-7. 83 (m * 8,80 (m> 2H), 8.09-8.06 (m, ，H)’ 7.56-7.48 (m，2H), 1.41 (s， [S] 322468 125 201117723 9H) 製造例7 根據製造例i之相同方法進行製造例7，使用2_胺基曱基笨紛代替2一胺基+两基笨盼，_ 6-曱基-2十比咬-4一基）-笨并嗜。坐（於下文稱為“活性化合物7”）。 XX^*Qn 活性化合物7 H NMR (CDCh) 5 ： 8. 81 (dd, J=4. 5, 1. 6 Hz, 2H), 8. 07 (dd, J=4. 5., 1.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H)，7. 23 (d, J=8.3 Hz，1H)，2.53 (s，3H) 製造例8 回流加熱1.22 g N-(4-第三丁基-2-羥苯基）異菸鹼醯胺、15 mi四氣化碳、3.55 g三苯膦與丨· 37 g三乙胺之混合物3小時。冷卻混合物至室溫，接著將水倒入混合物中， # 隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗務，以硫酸鎮乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到0.30 g 6-第三丁基-2-(吼啶-4-基）-苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物8”）。

活性化合物8 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 81 (dd, J=4. 6, 1.7 Hz, 2H), 8.07 126 322468 201117723 (dd, J=4.4，1.7 Hz，2H)，7.74(d，J=8.3 Hz, 1H)，7. 65 (d，J=1.7Hz，1H), 7.48(dd，J=8. 5，1.7 Hz，1H), 1.41 (s, 9H) 製造例9 根據製造例1之相同方法進行製造例9，使用2-胺基 -4-氣苯酚代替2_胺基_4_丙基笨酚，得到5_氣_2_(吡啶 _4-基）-笨并噚唑（於下文稱為“活性化合物9”）。 Γ^\

活性化合物9

製造例10 ,1. 7 Hz, 2H), 8. 07 J=2. 0 Hz, 1H), 7. 56 .8, 2.0 Hz, 1H)

-4-基）-苯并噚唾（於下文稱為“

行製造例10,使用2-胺基良紛，得到5-溴-2-0比咬活性化合物10”）。活性化合物10 :8·83 (dd， ad’ J=4. 4，1. 7 Hz, 2H)，8. 07 7* 96 (d, J-l. 9 Hz, 1H), 7. 55 7*51 (dd, J=8.5 Hz, 1H) !H-NMR (CDCh) δ ： (dd, J=4. 4, 1.6 Hz, 2H) 7 (d, J=8.6，1.8 Hz, 1H)，Ί 製造例11 322468 127 201117723 於1· 17 g N-(2-羥基-5-甲氧基苯基）異菸鹼醯胺、 1. 26 g二本膦與25 ml四氫吱喃之混合物中，逐滴添加〇. 85 g偶氮二羧酸二乙酯與5 ml四氫呋喃之混合物。加溫混合物至至溫，擾拌4小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。於其内添加活性碳，通過Cel 予以過慮。減壓濃縮渡液；殘留物進行石夕膠管柱層析，得到0.11 g 5-甲氧基-2-(π比咬-4-基）-苯并曙唾（於下文稱為“活性化合物11”）。

活性化合物11 H-NMR (CDCh) δ ：8.81(dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H), 8.07- 8.05 (m, 2H), 7.51 (d, J=9. 0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2. 7

Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 2. 7 Hz, 1H), 3.89 Cs, 3H) φ 製造例12 至溫下，於1. 96 g N-[5-(三氟甲氧基）_2-羥苯基]異菸鹼醯胺、35 ml四氫呋喃與丨.73 g三苯膦之混合物中，逐滴添加1. 26 g偶氮二綾酸二乙酯與5 ml THJ?。所得混合物於室溫攪拌2小時。於混合物中，添加173g三笨膦 /、3. 15 g偶氮一竣酸二乙酯之4〇%甲苯溶液，授拌1小時。此外，於混合物中，添加〇· 58 g三苯膦與〗· 〇5忌偶氮二幾酸二乙醋之娜甲苯溶液’授拌1小時。將此混合物溶液倒入水中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以 322468 128 201117723 水及飽和氣⑽溶m以姐祕燥。濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到2_(吼啶—4_基）_5_(三氟甲氧基）苯并曙嗤（於下文稱為“活性化合物12”）。

'H-NMR (CDCh) ^ : 8.86-8.84 (m, 2H), 8.10-8.07 (in, 2H)，7.73-7.70 (m，lH)，7.64(d，J=8.8Hz，lH)，7.35- 7. 30 (in, 1H) ’ 製造例13 至孤下，於1·69 g N-(2-羥基-5—三氟甲基苯基）異菸驗醯胺、25 ml四氫吱喃與2 36 g三苯膦之混合物中，逐滴添加3. 91g偶氮二幾酸二乙酿之纖曱笨溶液。i 3小時後丄添加G.6g三苯膦與ug偶氮二_二乙醋之4〇 %甲苯溶液’進-步授拌4〇分鐘。將水倒人該混合物中，隨，以乙酸乙g旨萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉〉谷液洗滌，以硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物以乙醚洗滌，添加l〇ml曱醇與10ml丨M氫氧化鈉水溶液，於室溫搜拌2小時。於冰冷卻下，添加濃舰至反應混合物中使其成為酸性後’以乙酸乙酯洗滌反應混合物。於水層’添加1 Μ氫氧化鈉水溶液使溶液成為鹼性，隨後以乙酸乙酿萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗蘇’以硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到0.44 g 2-(吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）笨并噚$ 129 322468 201117723 (於下文稱為“活性化合物13”）

活性化合物13 'H-NMR (CDCh) δ ： 8.86 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.13-8.09 (m, 3H), 7.75 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8. 7, 1. 6 Hz, 1H) 製造例14

於冰冷卻下，於〇· 47 g 2-(吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑與5 ml氯仿之混合物中’添加〇. 64 g 65%間氯過氧苯甲酸。於冰冷卻下，攪拌反應混合物30分鐘，接著於室溫攪拌1. 5小時。以氯仿稀釋反應混合物，以氣氧化鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水碎酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到0. 39 g 4-[5-(二氣甲美）# 并曙唾-2-基]α比咬N-氧化物（於下文稱為“活性化^^ 14” ）。 ° 物 F3Cxxyo-° 活性化合物14 丽R (CDCW (5 :8.34-8.31 On，2H)，813_8 ι〇 2H), 8.08 (s，1H)，7.73-7.68 (m，2H) m 製造例15 凹'"u刀〇恐 ^ 1 φ不丞j呉j [胺、15 ml四氯化碳、2, 23 g三苯膦與〇. 8 〇 322468 130 201117723 混合物5何。冷卻混合物至室溫，接著，將水倒入混合物^隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以水及飽和乳化納溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減摩濃縮。殘留，進行矽膠管柱層析，得到〇 25 g 2_(吡啶_4基）_6 (三氟甲基）苯并nf唾（打文稱為“活性化合物15”）。活性化合物15 # 心臟⑽㈤ ά :8.87(dd，J=4 5, 16Hz，2h)，8 u (dd, J-4. 4，1·5Ηζ, 2H)，7. 95-7. 91 (m，2H)，7.72-7. 68 (m, 1H) 製造例16 至溫下，於1. 34 g N-(l，1，3, 3_四氟_6_羥基_丨，3_二虱異本并α夫喃-5-基）異於驗酿胺、i〇 mi四氫吱喃與1 〇7宮三苯膦之混合物中，逐滴添加2.67g偶氮二羧酸二乙酯之 • 40%曱苯溶液。30分鐘後，添加1·〇7 g三苯膦，於其内逐滴添加2.67 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液進一步攪拌2小時。於其内加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，將所得固體再結晶化，得到0. 14 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-吡啶-4-基-5, 7-二虱°夫喃并[3,4.4,5]苯并[1，2-(1]嘿'»坐（於下文稱為“活性化合物16”）。 ί S3 322468 131 201117723

活性化合物16 Ή-NMR (CDCls) 5 ：8.91 (dd, J=4. 4, 1. 7 HZ, 2H), 8.12 (dd，J=4.5, 1.6 Hz, 2H)，8.08 (s, 1H)，7.91 u 1H) 製造例17 ’ 回流加熱0.35 g 3,5-二氯~N-(2-經基-5-二

物中加水’·隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗蘇’以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析’得到〇.l8g 2_(3,5_二氣 -5-(三氣甲基)苯并嗜於下文稱乂 =4合基物)

ϋΙ 活性化合物17 !H-NMR (CDCh) (5 : 8.72 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H) ? 製造例18 室溫下’於〇. 71 g 2_(3-氯吡啶-4-基）亞甲基胺基_4_ (二氟曱基）苯酚與丨〇 ml曱醇之混合物中，添加0.80 132 322468 201117723 二乙酸碘苯，攪拌2. 5小時。減壓濃縮反應混合物，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇· 14g 2_(3_氣(1比啶_4_ 基）-5-(二氟甲基）苯并哼唑（於下文稱為“活性化合物 18”）。

^-NMR (CDCh) δ ：8.86 (s, 1Η), 8.70 (d, J=5. 1 Hz, 1H)，8. 20-8.18 (m，1H)’ 8. 10 (d，J=5. 1 Hz，1H)，7. 78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H) 製造例19 室溫下，於1. 74 g 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺、15 ml四氫呋喃與1. 73 g三苯膦之混合 φ 物中，逐滴添加2. 87 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%〒苯溶液。於50°C攪拌反應混合物30分鐘。30分鐘後，添加〇. 26 g三苯膦與〇· 43 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液，於 50 C搜拌反應混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 44 g活性化合物18。製造例20 於冰冷卻下，於0· 45 g 2-(3-氣吡咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙嗤與5 ml氣仿之混合物中’添加0.53 g防 322468 133 201117723 %間氯過氧苯曱酸。此反應混合物於室溫擾拌5. 5小時，然後以氯仿稀釋，相繼以5 %氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.25g 3-氯-4~[5-(三氟甲基）苯并噚唑-2-基]吡啶N-氧化物（於下文稱為“活性化合物 19”）。

活性化合物19 !H-NMR (CDCh) δ ： 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=T. 1, 1.5 Hz, 1H), 8. 17-8. 14 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H) 製造例21 室溫下，於〇. 49g 2-(3-氯吡啶一基）亞甲基胺基-4-φ 第三丁基苯酚與10 ml曱醇之混合物中，添加〇. 57 g二乙酸碘笨，攪拌2小時。濃縮反應混合物’接著於其内加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸錢乾燥’減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇.21g 2~(3-氣吡啶-4-基）-5-第三丁基苯并曙唑（於下文稱為“活性化合物 20”）。 134 322468 201117723

活性化合物20 'H-NMR (CDC13) 6 : 8.81 (s，1H), 8·65 (d，J=5. 1 Hz， 1H), 8.07 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.92-7.91 (m 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8. 8, 1.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) 胃製造例22 室溫下，於0. 77 g 2-氯-N-[2-經基-5-(三氟甲基）笨基]異菸鹼醯胺、20 ml四氫呋喃與〇. 80 g三苯膦之混合物中，逐滴添加1.32 g偶氮二鲮酸二乙酯之40%甲苯溶液，此混合物溶液於室溫攪拌1· 5小時，接著於6〇。(：攪拌 1. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到0 60g 2_(2_氯吡啶_4_基）鲁 5-(二乳甲基）苯并曙峻（於下文稱為“活性化合物 21”）。

活性化合物21 ^-NMR (CDCh) ^ ：8>63 Cd? J=5>3> 1H), 8. 17-8. 12 (in, 2H), 8.05-8.03 (m, iH), 7.77-7.72 (m, 2H) 製造例23 { S3 135 322468 201117723 於冰冷卻下，於0.40 g 2-(2-氣吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）本并％°坐與4 ml氯仿之混合物中，添加0.53 g 65 %間氯過氧笨曱酸。於冰冷卻下，攪拌反應混合物3〇分鉍，接著於室溫攪拌3小時，然後於5〇。〇加熱攪拌1. 5小時。於此混合物中，添加0 53g65%間氯過氧苯甲酸與2 ml氯仿，然後於60°C加熱攪拌5小時。冷卻反應混合物至至溫，接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮’得到G.38 g 2-氣-4-[5-(三氟甲基）苯并曙唑-2-基]吡啶氧化物（於下文稱為“活性化合物22”）。

活性化合物22 iNMHCDCh) 5:8.45(d，J=7 lHz，1H), 8 36 (d， φ J=2. 2 Hz, 1H), 8. 10-8. 08 (m, iH), 8. 04 (dd, J=7. 1, 2. 4 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H) 製造例24 室溫下，於0. 38 gPH2,基_5_(三氣甲基）苯基]_3_ 曱基異於驗醯胺、5 ml四氫咬味與〇.42 g三苯鱗之混合物中’逐滴添加〇· 69 g偶氮二緩酸二乙醋之鄕曱苯溶液’並於6GC加熱麟。3小時後，添加5 ml㈣氫氧化納水溶液，然後於60。〇加熱授摔2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯 i S] 322468 136 201117723 萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.29 g 2-(3-曱基。比啶-4-基）-5-(三氟甲基）笨并曙唑（於下文稱為“活性化合物23”）。

活性化合物23 Ή-NMR (CDCh) δ ：8.69 (s, 1H), 8.66 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 16-8. 14 (m, 1H), 8.04 (d, J=5. 3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 8, 1.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H) 製造例25 於冰冷卻下，於〇. 2〇 g 2-(3-曱基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑與4ml氯仿之混合物中，添加〇.3〇g65 %間氯過氧笨甲酸。於室溫攪拌反應混合物3小時，接著鲁以乙酸乙醋稀釋’並相繼以5%氫氧化納水溶液及飽和氯化鈉/容液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到〇·Π g 3-甲基-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑_2_基]吡啶 N-氧化物（於下文稱為“活性化合物24”）。

活性化合物24 'H-NMR (CDCh) (5 : 1H), 8. 12-8. 09 (m, :8. 22-8. 21 (m, 1H), 8. 19-8. 16 Cm, > 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 2.81 (s, 137 322468 201117723 3H) 製造例26 至溫下，於0.51 g 3-氟-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）笨基]異菸鹼醯胺、5 ml四氫呋喃與〇_ 53 g三苯膦之混合物中，逐滴添加0. 89 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液。此反應混合物⑨5GT：加熱㈣h 5小時。冷卻反應混合物至至溫，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇·46 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5_(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物25”）。

H-NMR (CDC13) 5 : 8.76 (d，J=2.4 Hz，1H)，8. 66 (d， J=〇. 6 Hz, 1H), 8. 17(m, 1H), 8. 15-8. 12 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H) φ 製造例27 、於室溫，在0.34 g 2-(3-氟吡啶一4_基）_5_(三氟曱基）苯并％唑與6 ml氣仿之混合物中，添加〇·48 g 65%間氣過氧苯甲酸。此溶液於5(TC加熱攪拌丨.5小時。冷卻反應混合物至室溫，以乙酸乙酯稀釋，接著相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，以飽和氣化鈉溶液洗滌一次。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，知到0. 23 g 3-氟-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑_2_基]吡啶 N-氧化物（於下文稱為“活性化合物26”）。 322468 138 201117723

R

F3C

Ο 活性化合物26 'H-NMR (CDCh) δ ^8.32-8.29 (in, 1H), 8.17-8.12 (m, 3H), 7.76-7.71 (in, 2H) 製造例28 室溫下’於〇_ 29 g 3-溴-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異於驗醯胺、4 ml四氫呋喃與〇. 25 g三苯膦之混合物中’逐滴添加0. 42 g偶氮二綾酸二乙酯之4〇%甲苯溶液。此反應混合物於50°C加熱攪拌1. 5小時。冷卻反應混合物至至/JDL ’然後減壓濃縮。殘留物進行碎膠管柱層析，得到 0.24 g 2-(3-溴吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物27”）。

活性化合物27 •H-NMR (CDC13) n〇G (s，1H)，8 73 (d，J=4 9 Hz， 1H)，8.20 (s，1H)，8.06 (d，j=4 9 Hz，1H)，7 78 (d， J=8,B Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) ’ 製造例29 於0.50 g 2-(3令比咬、4〜基）_5_(三氣甲基）笨并嗜嗤與5 ml氣仿之混合物中，添加〇· 58 g賴氣過氧笨甲酸。此反應混合物於5Gt加h 5 +時。冷卻反應 322468 139 201117723 混合物至室溫’接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次）及飽和氯化納溶液洗務。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 0.37 g 3-演-4-[5-(三氟甲基）苯并曙〇坐-2-基]比唆N-氧化物（於下文稱為“活性化合物28”）。

活性化合物28 ® 'H-NMR (CDCh) δ ： 8.56 (d, J=l. 7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=V. 1, 1.7 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8. 13 (d, J=7. 1 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H) 製造例30 室溫下’於1. 81 gN-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]-3-埃異菸鹼醯胺、20 ml四氫呋喃與1. 34 g三苯膦之混合物中’逐滴添加2.22 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液。 • 此反應混合物於50¾加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫’接著減壓濃縮反應混合物。殘留物進行矽膠管柱層析’得到1.40 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚吐（於下文稱為“活性化合物29”）。

活性化合物29 麵R (CDC13) (5 : 9. 26 (s, 1H), 8.73 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.78 (d, [ 140 322468 201117723 J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例31 於冰冷卻下，於0.30 g 2-(3-碘吡啶-4-基）_5_(三氟甲基）苯并Of-坐與3 ml氣仿之混合物中，添加〇 26忌仍 %間氣過氧苯曱酸。此反應混合物於室溫授拌分鐘。此反應混合物於50 C加熱撥拌1小時。接著，於其内添加〇 g 65%間氯過乳本甲酸’於50C進一步加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著以乙酸乙酯稀釋，並相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌；有機層以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行^夕膠管柱層析，得到0.09 g 3-碘-4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑_2_基]吡啶 N-氧化物（於下文稱為“活性化合物3〇”）。

活性化合物30 • Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=7. 1, 1.7 Hz, 1H), 8. 18-8. 15 (m, 1H), 8. 04 (d, J=7. 1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H) 製造例32 S] 於80°C，加熱攪拌0. 39 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并Of唑、〇· 18 g氰化銅（1)與2 卜甲基_2_ 吡咯啶酮之混合物2小時。將水與乙酸乙酯倒入反應混合物中，通過Celite(TM)予以過濾。所得濾液以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽 141 322468 201117723 g 2-(3-氰基°比咬-4-基）-5-(三氟 ^為“活性化合物31”）。膠管柱層析，得到〇. u g 2 ( 甲基）苯并嗜唾（於下文稱為“

活性化合物31 丨H-NMR (CDC13) 6 1H), 8.29 (d, Τ=ί 14 (s, 1H), 9. 02 (d, J=5.4 Hz, ),8.29 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, iH), 7> 83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8, 1.3 Hz, 1H) 製造例33 ’ 於0.78 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑、0· 27 g苯基硼酸、5 mi四氫呋喃與〇. 14 g二氯雙（三苯膦）纪（II)之混合物中，添加3 ml 1Q%氫氧化納水溶液，回流加熱3小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗 φ 滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’付到0.18 g 2-(3-苯基0比咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物32”）。

活性化合物32 'H-NMR (CDCh) 5 ：8.81 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8. 05-8. 02 (m, 2H), 7. 62-7. 59 (m, 1H), 7.45-7.38 322468 142 201117723 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H) 製造例35 於50°c ’加熱攪拌1. 17 g 2-(3-碘吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唾、〇. 40 g (三甲基矽烷基）乙炔、〇· 〇3 g碘化銅（I)、0. 11 g二氯雙（三苯膦）鈀（11)、2.5 ml三乙胺與10 ml四氫呋喃之混合物2小時。冷卻反應溶液至室溫，於其内添加第二丁基甲基醚。此反應混合物相繼以飽和碳酸氬鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 5〇g 5-(三氟曱基）2-[3-(三甲基矽烷基）乙炔-4-基]-苯并噚口坐°

-V

φ 'H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 93 (d, J=0. 7 Hz, 1H), 8. 71 (d, J-5. 3 Hz, 1H), 8. 13-8. 11 (m, 1H), 8. 10 (dd, J=5. 3, 〇. 7 Hz, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 0.35 (s, 9H) 於〇·74 g 5-(三氟甲基）2-[3-(三曱基矽烷基）乙炔 -4-基]苯并噚唑與6 mi甲醇之混合物中，添加〇. 20 g碳酸鉀。此反應混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加水’將其以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗務’接著以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管桂層析，得到0. 46 g 2-(3-乙炔基吡咬-4-基）-5-(三 322468 143 201117723 氟甲基）苯并曙唾（於下文稱$

活性化合物34 !H-NMR (CDCls) δ ： 8. 97 (s, 1H), 8. 19-8. 17 (m, 1H), 8.] (d，J=8. 6 Hz, 1H)，7. 73 (dd 8·76 (d, ® (s, 1H) 製造例36 1H)，8· 10 (d，J=5. 1 Hz， 7. 73 (dd，J=8. 5，1. 2 hz，

於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌〇·34 g 2_(3_乙炔基

ml乙酸乙醋之混合物2小時。通過Ce 1 ite(TM)過遽反應混合物。減壓濃縮濾液；殘留物進行夕膠管柱層析，得到〇 33 g 2-(3-乙基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文 • 稱為“活性化合物35”）。

活性化合物35 'H-NMR (CDCh) <5 ： 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 144 322468 201117723 製造例37 室溫下，於1· 78 g 3-第三丁氧羰胺基-n-[2-羥基-5-(二氟曱基）苯基]異於驗醯胺、2〇 mi四氫D夫喃與1.29 g 二苯膦之混合物中’逐滴添加2. 15 g偶氮二羧酸二乙酯之 40%曱笨溶液。此反應混合物於室溫攪拌1小時，接著於 50 C加熱攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 69 g 2_(3_第三丁氧羰胺基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物36”）。

活性化合物36 'H-NMR (CDCh) δ ： 10.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.45 • (d，J=5. 1 Hz，1H)，8. 17 (s，1H)，7.99 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 1.62 (s, 9H) 製造例38 於60°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑、0. 27 g碳酸鉀與3 ml曱醇之混合物2 小時。減壓濃縮反應混合物。於其内加水，隨後以乙酸乙 s旨萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.21 g 2-(3-甲氧基吼啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并 145 322468 201117723 噚唾（於下文稱為“活性化合物37”）。

活性化合物37 H-NMR (CDCl〇 6 :8.60 (s, 1H)，8.46 (d，J=4. 9 Hz， 1H), 8. 16-8. 14 (m, 1H), 8.02 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.74

(d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8. 5, 1. 1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H) 製造例39 於室溫，攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）_5_(三氟甲基）苯并噚唑、0. 15 g苯酚、〇· 55 g碳酸鉀與2 ml DMF 之混合物1小時，然後於5(TC加熱攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫’接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到0.24 g 2-(3-苯氧基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚嗤（於下文稱為“活性化合物38”）。

活性化合物38 4-丽R (CDCla) (5 :8.57 (d，J=4.9 Hz，1H)，8.47 (s， 1H), 8. 14(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69-7.65 i si 146 322468 201117723 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H) 製造例40 於室溫’授拌〇· 06 g 55%氫化納（於油中）與2 mi DMF 之混合物。於此混合物中，添加〇. 13g 2, 2, 2_三氟乙醇與 0. 5 ml DMF之混合物溶液。此混合物溶液於相同溫度授拌 15分鐘’接著於室溫攪拌〇28g 2_(3_氟吡啶_4基） -5-(二氟甲基）苯并曙唑1小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎖乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.27g 2_[3_(2,2,2_三氟乙基）氧基吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）苯并曙唑（於下文稱為“活性化合物39”）。

H-NMR (CDCh) δ ： 8. 61 (s, 1H), 8.59 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8. 15-8. 14 (m, 1H), 8. ll(d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.76- 7· 71 (m, 2H), 4.67 (q，J=8.0 Hz，2H) 製造例41 於50°C，加熱攪拌〇· 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、〇. 14 g曱硫醇鈉鹽與2 ml DMF之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中 [S] 322468 147 201117723 添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇.21g 2-[3-(甲硫基）吡啶-4-基； (二乱甲基）苯并曙唾（於下文稱為“活性化合物4〇”）。

活性化合物40 # !H-NMR (CDCh) δ ：8.68 (s, 1H), 8.56 (d, J=5. 1 Hz, 1H)，8. 22-8.20 (m，1H)，8.02 (d, J=5.1 Hz, 1H)，7·74 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 8, 1.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H) 製造例42 於室溫，攪拌0· 28 g 2-(3-氟比咬一4_基）_5_(三氟曱基）苯并噚唑、0.20 g乙硫醇鈉鹽與2 ml DMF之混合物j φ 小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇·28 g 2_(3_乙硫基吡啶 -4-基）-5-(三氟甲基）苯并㈣（於下文稱為“活性化合物 41”）。

活性化合物41 322468 148 201117723 ^-NMR (CDCh) 5 ：8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.76-7.70 Cm, 2H), 3. 20 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.5 Hz, 3H) 製造例43 於50°C，加熱攪拌0· 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三

氟甲基）苯并噚唑、0· 15 g 1-丙硫醇、〇. 4〇 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，將其以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和氣化納溶統滌，#水雜鎂乾燥，減歸縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 3〇 Μ - g Z (3 丙基硫基吡啶-4- 本开㈣(於下文稱為“活性化合物

8· 55 (d, J=5. 1 Hz, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 75 8，1. 5 Hz, 1H), 3. 12 2H), 1. 13 (t, J=7. 6 !H-NMR (CDCh) (5 : 8.72 (s, ιΗ) 1H)，8.23-8.21 (m，1H)，8 〇1 (d， (d, >8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd> J=8 (t, >7. 6 Hz, 2H), l.8?^ 8〇 (m> Hz, 3H) ’ 製造例44 322468 149 201117723 唑、0. 50 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加〇. 15 g 2- 丙硫醇與0. 5 ml DMF之混合物。此反應混合物於6〇t：加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，將其以乙酸乙醋萃取。有機層相繼以5 %碳酸鉀水溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.26g 2_(3_ 異丙硫基吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物43”）。 ' …

π'Γ王甘物43 W-NMR (CDC13) 5 : 8.79 (s，1Η) 8 ” “ lH)，8.22-8.20 (m，1H) 7 ’ 卜(，=·1ΗΖ， J=8-8HZ，1H), ,7l (dd, ；=8；' · - ^ 7.75 (sep, J=6.6 Hz, ih) i r, ' Hz，H)，3· 78 製造例 45 HX h45 ^.6HZ, 6H) 根據製造例43之相同方丁基硫醇代替2-㈣醇^進仃製造例45,使用第三唆-4-基）|(三氟甲基）苯并『=、(3-第三丁硫基呢物44”）。（於下文稱為“活性化合

Ν 150 ί S] 322468 201117723 活性化合物44 ^-NMR (CDCh) d ： 8.99 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 18-8. 16 (m, Hz, 1H), 7. 77 (d, j=8 8 Hz> Hz, 1H), 1. 24 (s> gH) 製造例46 J=0·^ Hz, 1H), 8.77 (d, 1H)，7. 93 (dd, J=5· 1，〇. 7 1H乂 7. 73 (dd，j=8. 8，1. 5 根據製造例43之相同方

硫醇代替2-丙访醇如…仃製造例46，使用卜戊 5卜藎Λ 製得2〜(3~戊硫㈣.基) ^二氟甲基）笨并㈣（於下文稱為“活性化合物 4〇 ) °

活性化合物45 Ή-NMR (CDCh) 1H)，8. 23—8. 21 J=8. 6 Hz, 1H), J=7. 6 Hz, 2H), 2H), 0.92 (t, 製造例47

δ ： 8. 72 (s, 1H), 8. 55 (d, J=5. 2 Hz, (m, 1H), 8.00 (d, J=5. 1, 1H), 7.75 (d, 7.71 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.13 (t, 1.81 (m, 2H), 1. 50 (ra, 2H), 1.38 (m, J=7. 5 Hz, 3H) 於0.28 g 2-(3-氟0比唆-4-基）-5-(三氟曱基）笨并曙唾、0. 50 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加〇. 15 g 2, 2，2-二氟乙硫醇。此反應混合物於室溫授摔1. 2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併 151 322468 201117723 之有機層㈣和氣化鈉溶液絲，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行料管柱層析，得# G 32g 2_[3_ (2, 2, 2-三氟乙硫基）吡啶_4-基]_5_(三氟曱基）苯并噚唑 (於下文稱為“活性化合物46”）。

N Ή-NMR (CDCh) ά ： 8 94 (s 〇 1H) 8 22 〇 9W 5 1HX 8·74 W, >5.1 Hz, 1H), 8.22-8.21 (m, ih), 8. 〇6 (d> J=5 7.73 0η, 2H)，3· 76(q，J=9 5Hz ，1H)，7.78- 製造例48 ；根據製造例43之相同方法進基硫醇代替2-丙硫醇。如此 ^例48，惟使用节基)—5—(三氣曱基)苯并噚唑(：Π3;节硫基吡啶μα?，，）。、文稱為“活性化合物

活性化合物47 •H-NMR (CDCh) δ ： 8. 75 (s, 0 1H)，8.19-8.18 00, 1H)，8.〇〇 ’ . 56 (d，J=5. 2 Hz， ^ J=,6HZ, 1H)s ,7〇 (d 5 °-8H- I»), T-43-, 40 (m, 2H), , 35-, 27 ；m ； *" L5H" 1H" 3H)，4. 36 (s，2H) m 322468 152 201117723 製造例49 氣造例43之相同方法進行製造例49，惟使用4- k 土代替2_丙硫醇。如此，製得2一[3-(4-氣节巧某）吡啶-4-基]·_5〜r二备田甘、奸、分風卞硫合物48”）。— 开.（於下文稱為“活性化

•活性化合物48 !MMR (CDCl3) 5 :8.71 (s，1H)，8.58 (d; J=5.l Hz， 1H), 8. 20-8. 18 (m, 1H), 8. 00 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 7 75- 7.70 On, 2H), 7.35-7.32 〇n, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) ’ 製造例50 於〇·28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）笨并口萼 • 唑、0·40 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加〇.17 g 苯硫紛與0.5 ml DMF之混合物。此反應混合物於室溫授摔 1小時。於反應混合物中添加水，將其以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 30 g 2-[3-(笨硫基）β比咬-4-基]-5-(三氟曱基）苯并曙唾（於下文稱為 “活性化合物49”）。 322468 153 201117723

活性化合物49 ^ : 8.51 (d, j,, 1H), 8.02 (d, 7.74 (dd, J=8.8, 7. 45 (m, 3H) !H-NMR (CDCh) 1H), 8.20 (s, J-8.8 Hz, 1H), (m, 2H), 7.48 籲製造例51 1 Hz> 1H), 8.23 (s, .1 Hz，1H)，7.76 (d， *4Hz> 1H), 7.65-7.61 根據製造例50之相同方法進行製生氯苯硫酴代替苯硫紛。如此，製彳β 】51，惟使用啶-4-基]—5-(三氟甲基)苯并噚：(3:(4'氣-苯硫基)咐物50，，）。州於下文稱為“活性化合

活性化合物50 'H-NMR (CDCla) δ ： 8.54 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.23-8.22 (m，1H)，8.20 (s，1H)，8.03 (d，J=5.i Hz, 1H)，7.77 (d，J=8.8Hz，lH)，7.74(dd，J=8.8，1.2Hz，lH)，7.57- 7.54 (m，2H)，7.46-7.43 (m，2H) 製造例53 於120°C，加熱授拌i. 41 g 2-(3-氟他咬-4-基）-5-(三 r 154 322468 201117723 氟甲基）本并·％σ坐、1.85 g献酿亞胺鉀與8 dmf之混合物。6小時後，添加0.92 g酞醯亞胺鉀，於14(rc進一步加熱授拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層相繼以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓》辰縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到1.26 g n-{4-[5-(二氟曱基）笨并Pf唑-2-基]α比咬-3-基}賦醯亞胺。

Η-丽R (CDC13) 6 : 8. 95 (d，J=5. 1 Hz, 1Η)，8· 82 (s， 1H), 8.27 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8. 8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H) 於0.41 g N-{4-[5-(三氟曱基）苯并哼唾_2-基]吼咬 ~3-基}酞醯亞胺與5 ml乙醇之混合物中，添加〇. 3 ml聯胺單水合物’於室溫攪拌1.5小時《於反應混合物中，添加乙醇，過濾，濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水、接著以飽和氯化納溶液洗務。有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.丨9g 2-(3-胺基°比啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物52”）。 322468 155 201117723

f3c 活性化合物52 1H-臓（CDCl3)L8 34(d，J=〇 5Hz，iH)，8 〇8 8 〇6 (m’ 2H)，7·83 (d，J=5 4 Hz，1H)，7 72 (山 J=8.8 Hz， 1H)’ 7.68 (dd，J=8 8，1 5 Hz，1H)，6 14 加 s 製造例54 ’ 於60 C加熱搜拌0. 31 g 2-(3-氟《比咬-4-基）u三氟曱基）苯并曙。坐、〇.21 gn比洛咬、〇55 g碳酸卸與2 W DMF之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物十添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇,37g2(吼咯啶-1-基）吡啶-4-基]-5-(三氟甲基）笨并噚唑（於下文稱為“活性化合物53”）。

• Q F3Cxx>^ 活性化合物53 •H-NMR (CDCh) (5 ： 8.40 (s, 1H), 8. l〇 (d> J=4> 9 Hz, 1H), 8. 09-8. 07 (m，1H), 7. 71 (d，J=8· 5 hz，ih), 7. 69 (dd, J-8. 6, 1. 7 Hz, 1H), 7. 56 (d, J=5 \ u7 ιυΛ 〇〇〇_ 3.24 0ο, 4H)，UH. 93 (m，4H) Z’1H)’ 3_ % 製造例55 [s] 322468 156 201117723 於50°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶〜4-基(二氟甲基）苯并噚唑、0. 17 g哌啶、〇. 55 g碳酸鉀與2 之混合物2小時，接著於80°C加熱授拌丨· 3小時。混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。人 " σ彳开之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到吼唆-4-基]-5-(三氣曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性" 合物54”）。 4

活性化合物54 8.36 (d, j=5< ! Hz> J=5. 1 Hz, ih), 7.73 =8.8, 1.6 Hz, 1H), 4H), 1. 66~1. 59 (m, 丽R (CDC10 (5 : 8. 54 (s，1H) 1H)，8. 12-8. 11 (m，1H)，7. 89 (d

(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, j 3.11-3. 09 (m，4H), 1.81-1.75 (m 2H) 製造例56 根據製造例55之相同方法進行製造例冗，使用通林代替°滅。如此，製彳m(嗎福林+基）吨咬_4__ _5:(三氟甲基)笨㈣唑(於下文稱《“活性化合 55”）。 322468 157 201117723

活性化合物55 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 57 (s, 1H), 8.46 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.97 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8. 7, 1. 7 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H) •製造例57 於室溫，加熱攪拌0.31 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑、〇. 14 g咪唑、0.55 g碳酸鉀與2 ml DMF 之混合物1. 5小時，然後於60ΐ加熱攪拌1· 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取^次。合狀有機層以飽和氯化納溶液洗

丄一丞比啶-4-基]-5-(三活性化合物56”）。層析’得到0· 31 g 2-[3-(咪唾_ 氟甲基）苯并曙唾（於下文稱為‘‘

活性化合物56 'H-NMR (CDCh) 6

•丄 flz，1Η)，8.82 (s， 8^8· (m, 1Η), 7. 72- L3 Hz> 1H), 7.59 (d, 322468 158 201117723 J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H) 製造例58

於50°C，加熱攪拌〇· 28g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并Of唑、〇. 18g4_(三氟甲基）_1H—咪唑、〇 55忌碳酸鉀與2 ml DMF之混合物ι·5小時。接著，冷卻反應混合物至室溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩-人。合併之有機層以徵和氯化鈉溶液洗務，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 4〇 g 2-{3-[4-(三氟甲基）咪唑一 1_基]吡啶_4_基}_5_(三氟曱基）苯并噚唾（於下文稱為“活性化合物57”）。

活性化合物57 Ή-NMR (CDCh) δ ： 9.00 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 8.84 (s, φ 1H), 8.31 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.77- 7.75 (m，1H)’ 7. 74-7.70 (m，1H)，7.62 (d，J=8. 6 Hz， 1H), 7. 52-7. 50 (m, 1H) 製造例59 於50°C，加熱攪拌〇. 24 g 2-(3-氟咬啶-4-基）-5-(三氣甲基）苯并曙°坐、〇. 14舀°比〇坐、0.69g碳酸鉀與4ml DMF 之混合物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得 322468 159 201117723 到〇·22 g 2~[3、（吡唑-1-基）吡啶-4-基]_5-(三氟曱基）苯并％唑（於下文稱為“活性化合物58”）。

N ^-NMR (CDCh) ^ ： 8 93 (s> 1H), 8.87 (d, J=5. 1 Hz,

1H)，8. 10 (d, J=5.i Hz, 1H)，8. 08-8. 06 (m, 1H)，7. 77 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8. 6, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.55-6. 53 (m, 1H) 製造例60 於50°C，加熱攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑、0. 19 g 3-溴吼唑、〇. 55 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物1· 5小時。接著，冷卻反應混合物至室溫。 φ 於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 31 g2—[3% 漠吼唾+基）喊+基]+(三氣甲基）苯并噚唑（於稱為“活性化合物59”）。、文

322468 160 201117723 活性化合物59 ^-NMR (CDCh) 5 ：8.92 (s, 1H), 8.89 (d, { Rz 1H), 8.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08-8.07 (m, ih)，7 的 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7 5g (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H) 製造例61 於 60 C ’ 加熱授掉 0. 28 g 2_(3_^°tbn定-4·'基(二氟甲基）苯并曙唑、0. 18 g 3-三氟曱基吡唑、〇· 55 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 34 g 2-[3-(3-三氟曱基吡唑-1-基）吡啶—4一基]_5_(三氟曱基）笨并噚哇（於下文稱為“活性化合物6〇”）。

活性化合物60 H-NMR (CDCh) δ ： 8.95 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1IJ), 8.22 (dd, J=5.2, 0. 7 Hz, 1H), 8.05-8.03 (in, 1H), 7· 84-7. 82 (m, 1H), 7.68 (dd, J=8. 8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz，1H)，6.83 (d，J=2.2 Hz, 1H) 製造例62 [si 322468 161 201117723 於60°C，加熱攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）本并坐、〇·11 g 4-曱基吼1»坐、0.55 g碳酸钟與 3 ml DMF之混合物1. 5小時。於混合物中，添加〇. 〇5 g 4-甲基°比唑，進一步於60°C加熱攪拌1. 5小時。接著，冷卻反應混合物至室溫。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到0.25g 2-[3-(4-曱基吼。坐-1-基）吼咬-4-基]-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物61”）。

活性化合物61 H-NMR (CDCh) δ -8.89 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J=5. 1Hz, 1H), 8. 08-8. 07 (m, 1H), 8. 04 (dd, J=5. 1, 0.6 _ Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 2. 19 (s, 3H) 製造例63 於50°C，加熱攪拌〇. 28 g 2-(3-氟吡咬-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙唑、0. 18 g 4-(三氟甲基）°比唑、〇, 55 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物1.5小時。冷卻反應混合物至室溫。於反應混合物t添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。曰併之有機層以飽和氯化納溶液洗條，以無水硫酸鎮乾燥’然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇 '[S] 322468 162 201117723 g 2 {3 [4-(二氟甲基）0比唑一ι_基]〇比咬_4_基卜5-(三氟甲

基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物62”）。 f3c 活性化合物62 麵（CDC13) 5 : 8.96 (d，J=5. 1 Hz，1H)，8.93 (d, J=0. 5 Hz, 1H), 8. 21 (dd, J=5. 1, 0. 5 Hz, 1H), 8. 13-8. 11 (m, 1H), 8.05-8.04 (ra, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) 製造例64 於50 C，加熱攪拌〇· 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、〇. 10 g 1H_12 4_三唑、〇 55 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物1· 5小時。接著，冷卻反應混合物至至溫。於反應混合物令添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩 • 次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 26 g 2-[3-(1，2’ 4-二唑-1-基）吡啶—4-基]—(三氟甲基）苯并曙嗤（於下文稱為“活性化合物63”）。

f3c 活性化合物63 H-NMR (CDCls) δ ： 8. 99 (d, J=5. 3 Hz, 1H), 8.92 (d 322468 163 201117723 J=0. 8 Hz, 1H), 8. 52 (s, 1H), 8. 25 (dd, J=5. 3, 0.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H) 製造例65 室溫下，於0.42 gN-[3-氯-5-(三氟曱基）-2-羥苯基] 異菸鹼醯胺、5 ml四氫呋喃與0.38 g三苯膦之混合物中，逐滴添加0. 64 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液。此反應混合物於室溫加熱攪拌1小時，接著於5(TC加熱授拌 ® 2· 5小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。殘留

Cl 活性化合物64 物進行矽膠管柱層析，得到2-〇比啶-4-基）-7-氯-5-(三氟甲基）苯并噚唾（於下文稱為“活性化合物64”）。 f3c ^-NMR (CDCh) 5 : 8.89-8.88 (m, 2H), 8.16-8.13 (n 2H)，8.02—8. 01 (m 1H), 7.72-7. 71 (m, 1H) 製造例66 “室溫下，於0·49 g N-[2-經基-5-（五氟乙基）苯基]】於驗酿胺5 ml四氫°夫喃與G. 46 g三苯膦之混合物中 , g堝虱一羧酸二乙酯之40%甲苯溶液。老合物h 8小時。減壓濃縮反應混合物；殘㈣基）本揭唾（於下文稱為“活性化合物65”）。 322468 201117723

c2f5 活性化合物65 Ή-NMR (CDCh) δ ：8.88-8.86 (m, 2Η), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H) 製造例67 室溫下，於0. 24 g 3-氯-N-[2-羥基-5-(五氟乙基）苯基]異菸鹼醯胺、4 ml四氫呋喃與〇. 21 g三苯膦之混合物中，逐滴添加〇. 34 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液。攪拌此反應混合物1. 8小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 19g 2_(3_氯吡啶_4基） ~5-(五氟乙基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 66”）。

活性化合物66

Hz, (d, H-NMR (CDCh) ：8. 86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5. 1 1H^ 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.80 J-8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, 1=8.8 Hz, 1H) 製造例68 室溫下，於〇· 79 g N-[2-羥基-5-(七氟異丙基）苯基] 異終驗酿胺、8 ml四氫呋喃與0. 6〇 g三苯膦之混合物中，逐滴添加0.99 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液。擾 [s] 165 322468 201117723 拌此反應w合物2. 3小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行石夕膠管柱層析，得到2_(㈣+基）_5令氟異丙基) 苯并㈣（於下文稱為“活性化合物67”）。

活性化合物67 (in, 2H), 8. 14 (s, 1H), J=8. 8 Hz, 1H), 7. 71 (d,

H-NMR (CDCh) δ ： 8.88-8.86 8. 12-8. 10 (m, 2H), 7. 78 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 製造例69 室溫下’於0.90 g 3-氣_N_[2一羥基_5_(七氟異丙基) 苯基]異於鹼酿胺、10 ml四氫^南與_ 合物中’逐滴添加1.13 g偶氮二㈣二乙醋之鄕甲苯溶液。搜拌此反應混合物1.2小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析’得到〇 58g 2—(3—氯吼啶_4_ 基）-5-(七氟異丙基）苯并·（於下文稱為“活性化合物 68”）。

[S] 'H-NMR (CDC10 . ： 8.86 (s, 1H), 8. 71 (d J=51Rz ΠΟ, 8.21(S，⑻，8.〇9(d9Hz，ih)，7·8ΐ (山 J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8. 7 Hz, 1H) 322468 166 201117723 製造例70 於60°C ’加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三敦甲基）苯并曙唾、〇. 27 g碳酸鉀與3 ml乙醇之混合物2 小時’接著於90 C加熱攪拌2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫’然後減壓濃縮。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.18 g 2-(3-乙氧基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并畢㈣（於下文稱為‘‘活性化合物69”）。

活性化合物69 ]H-NMR (CDCla) d ： 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, 1=4.8 Hz, 1H)， 8. 14-8. 12 (m， 1H)， 8.00 (d， J=4.8 Hz， 1H)， 7.75-7.67 (m, 2H), 4.39 (q, J=7. 0 Hz, 2H), 1.58 (t, 0 Hz, 3H) 製造例71 於冰冷卻下，於〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）笨并噚唑與3 ml 2-丙醇之混合物中，添加52 mg 6〇 %氫化鈉（於油中）。攪拌此混合物丨5小時，然後加熱至至溫，攪拌1. 5小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析， t 322468 167 201117723 得到0.12 g 2-(3-異丙氧基吼啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙唾（於下文稱為“活性化合物70”）。

活性化合物70 'H-NMR (CDCh) ^ :8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1=5.1 Hz, 1H), 8. 13-8. 12 (m, 1H), 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74- 籲 7.67 (m, 2H), 4. 87-4.78 (m, 1H)，1.49 (d，J=6.0 Hz, 6H) 5 製造例72 攪拌下，回流加熱〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、0· 27 g碳酸鉀、與3 ml丙醇之混合物 6小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於反應混合物中添加水’隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機 φ 層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇· 25 g 2-(3-丙氧基吼啶 -4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 71，，）。

活性化合物71 322468 168 201117723 !H-NMR (CDCI3) (5 : 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J=5. 〇 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.74-7.67 (ra, 2H), 4.27 (t, J=6. 5, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1. 15 (t, J=7. 5 Hz, 3H) 製造例73 於100°C，加熱攪拌0.28 g 2-(3-氟比啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙唾、0.27 g碳酸奸與3 ml 丁醇之混合物6 小時。於此混合物中，添加〇. 14 g碳酸鉀，此反應混合物進一步於100°C加熱攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 24 2-(3-丁氧基》比啶-4-基）-5-(三氟曱基）笨并鸣唾（於下稱為“活性化合物72”）。

活性化合物72 ^-NMR (CDCh) 5 ： 8.57 (s, 1H), 8.42 (d τ . 〇 » J~4. 8 Hz 1H)，8.13-8. 11 (m，1H)，8.01 (d，J=4. 8 Hz，iH) 7 ’ 67 (m, 2H), 4.31 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.97^1 • A·〇〇 (m 2H)，1.67-1.55 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H) ’ 製造例74 322468 169 201117723 於100°C ’加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）_5_(三氟甲基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 ml 2—丙炔_丨_醇之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化納溶液洗務’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 2〇 g 2-(3-(2-丙炔-1-基氧基）°比啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物73”）。

活性化合物73 !H-NMR (CDCh) δ ： 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J=4. 8 Hz, lH)，8.16-8.14(m，lH)，8.05(d，J=5.1Hz，lH)，7.77-φ 7.69 (m, 2H), 5.05-5.03 (m, 2H), 2.64-2.62 (ra, 1H) 製造例75 於l〇〇°C，加熱攪拌〇· 28 g 2-(3-氟吼啶-4-基）+ (三氟曱基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 mi烯丙醇之混合物 2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.24g 2-(3-烯丙氧基吡啶基） -5-(二氟甲基）苯并曙唾（於下文稱為“活性化合物[ 322468 170 201117723 74”）。

f3c 活性化合物74 'H-NMR (CDCls) δ ： 8. 57 (s, 1H), 8.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8. 15-8. 13 (m, 1H), 8. 03 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.75-春 7.68 (m, 2H), 6.19-6.09 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5. 44-5. 38 (m, 1H), 4. 92-4. 86 (m, 2H) 製造例76 攪拌下’回流加熱〇. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、0.27 g碳酸鉀與3 ml 2, 2, 3, 3, 3-五氟丙醇之混合物5. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水’隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之 φ 有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.33§2-[3-(2, 2, 3, 3, 3-五氟丙氧基）π比啶_4-基]_5_(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物75”）。

[ 322468 201117723 8. 14-8. 11 2H) (m, Ή-NMR (CDCls) ^ : 8.61-8.58 (in 2H) 2H), 7.73-7.72 (l„, 2H), 4.77^70 (m 製造例77 里& M9 g 基—5_(三氟甲硫基）苯基] 胺、9 ml四氫料、與G 63 g三苯膦之混合物 >添加1.05g偶氮二缓酸二乙醋之鄕甲苯溶液，攪拌3小時。於錢合物中，添加〇. 2i g三苯麟與〇·奶g

偶亂-鏡二乙S旨之鄕甲苯溶液；進—步獅此反應混口物2小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行石夕膠管柱層析，所得結晶以曱醇洗滌，得到丨7g 2_(吡啶_4一基）-5-(二氟曱硫基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 76”）。活性化合物76 _ H-NMR (CDCh) δ ： 8.86 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8. 17-8. 16 (m, 1H), 8. 10 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 7.74 (dd，J=8.7, 1.4 Hz，1H)，7.69 (d，J=8 5 jjz，1H) 製造例78 室溫下’於0.64 g 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）笨基]異终鹼醯胺、6 ml四氫呋喃與0. 53 g三苯膦之混合物中’逐滴添加0.87 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液’授拌1，5小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析’得到0.57 g 2-(3-氯吡啶-4-基）-5-(三氟' 172 322468 201117723 活性化合物77” 下文稱為硫基）苯并曙嗤（於

活性化合物77 !H-NMR (CDCh) (5 ： 8.85

(s, 1H), 8. 70 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 1H), 7. 72 (d, J=8. 5 Hz, 1H) 1H)，8. 24 (d，J=i. 7 Hz, 7· 78 (dd，J=8. 5，1. 7 Hz，製造例79 室溫下，於0.55 g N-[5-氯-2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺、6 ml四氫呋喃與〇 5〇 g三苯膦之混合物中，逐滴添加0. 83 g偶氮二羧酸二乙酯之4〇%甲苯溶液。攪拌此反應混合物1. 5小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，所得結晶以曱醇洗滌，得到〇. U g 5-氯-2-0比啶-4-基）-6-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為 “活性化合物78”）。

•H-NMR (CDCh) 5 ：8.88 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8.10 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H) 製造例80 室溫下’於0· 67 g 3-氣-N-[5-氣-2-經基-4-(三氟甲基）苯基]異於驗醯胺、7 ml四氫咬喃與〇. 55 g三苯膦之 322468 173 201117723 混合物中，逐滴添加0. 91 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液。攪拌此反應混合物1. 5小時。於混合物中，添加 0.14 g三苯膦與0.23 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液，進一步攪拌1小時。減壓濃縮此反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，所得結晶以異丙醇及己烷洗滌，得到 0.37 g 5-氯-2-(3-氯吼啶-4-基）-6-(三氟曱基）笨并噚唑 (於下文稱為“活性化合物79”）。

活性化合物79 j-NMR (CDC13) 6 : 8.87 (s，1H)，8. 72 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H) 製造例81 室溫下’於1.01 g N-[4-氯-2-經基- 5-(三氣曱基）苯基]異菸鹼醯胺、10 ml四氫呋喃與0. 92 g三苯膦之混合物中，逐滴添加1. 53 g偶氮二羧酸二乙酯之40%曱苯溶液，攪拌此反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，所得結晶以甲醇洗滌，得到0.66 g 6-氯-2-(吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物80”）。

活性化合物80 174 322468 201117723 MMR (CDC13) 5 : 8·87 (dd, J=4. 3，1.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H) 製造例82 室溫下，於0.46 g 3-氯-n〜[4_氣一2一經基_5_(三氣甲基）笨基]異於鹼醯胺、5 ml四氫咬喃與οι §三苯膦之混合物中，逐滴添加0.63 g偶氮二羧酸二乙醋之4〇%甲苯溶液，擾摔此反應混合⑯2小時。減壓滚縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.39 g 6—氯-2-(3_氯吡啶-4-基）-5-(二氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物 81” ）。

NMR (CDC13) 6 : 8.86 (s，1H)，8. 71 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H) 製造例83 於60°C，加熱攪拌0· 28 g 2-(3-胺基吡啶-4-基）-5-(三I甲基）苯并曙β坐與3 m 1乙酸酐之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯洗滌，得到0. 17 g N-[4-(5-三氟曱基苯并噚唑-2-基）吡啶-3-基]乙醯胺（於下文稱為“活性化 i si 175 322468 201117723 合物82”）。

f3c 活性化合物82 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 10.92 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H),

8.57 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.12 (d, J=8. 7 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 2.26 (s, 3H) 製造例84 於60°C，加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑、0.55 g碳酸鉀、0. 14 g曱胺鹽酸鹽、與3 ml DMF之混合物3小時。於此混合物中，添加0.55 g 碳酸鉀與0· 14 g甲胺鹽酸鹽，進一步加熱攪拌此反應混合物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙g旨萃取 φ 兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，所得結晶以乙趟絲，得到G.13g甲基甲基笨并心 -2-基）吡啶-3-基]胺（於下文稱為“活性化合物83”）。 HN/ f3c

活性化合物83 &醜⑽Cl3) 5:8.35(s，1H)，8.〇8-8.〇4(m，2H)， 322468 176 201117723 7. 94-7. 87 (br m，1H)，7. 84 (d，J=5. 1 Hz, 1H)，7 71 (d J=8.7Hz，1H)，7. 69-7. 65 (m，1H)，3. 16 (d，j=5 丨 Hz’ 3H) ’ 製造例85 於80°C ’加熱擾拌0· 28 g 2-(3-氟π比咬基二氟曱基）苯并噚唑、0.55 g碳酸舒、0.16 g乙胺鹽酸鹽與 3 ml DMF之混合物4. 5小時。於混合物中，添加〇 55 g 碳酸鉀、0. 16 g乙胺鹽酸鹽與2 ml DMF，進一步加熱擾摔 ® 此反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 19g乙基—[4_(5_ 二氟曱基本并卩亏唾-2-基）《»比受-3-基]胺（於下文稱為“活性化合物84”）。

HN

H-NMR (CDC13) 5 :8.35 (s，1H)，8. 08-8.06 (m，iH)， 8. 04(d, J-5. 1Hz, 1H), 7. 92-7. 87 (br m, 1H), 7.85 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8. 7 Hz, 1H), 7.69-7.65 (ra, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 1.46 (t, J=7. 1 Hz, 3H) 製造例86 於5〇C ’加熱攪拌〇.28g2-(3_氟吡啶-4-基)~5_(三 322468 177 201117723 iL曱基）苯并卩萼《»坐、0.69 g碳酸钟、0.30 g異丙胺盘3 DMF之混合物1. 5小時，並於80°C加熱授拌4小時。於混合物中’添加0. 30 g異丙胺，進一步加熱擾拌3小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以餘和氯化納溶液洗務，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.2ig異丙基_[4一 (5-三氟甲基笨并噚唑-2-基）吡啶-3-基]胺（於下文稱為 “活性化合物85”）。

活性化合物85 W-NMR (CDC13) 5 :8.36 (s，1H)，8.09-8.07 (m，1H)， 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.95-7.89 (br in, 1H), 7.85 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, φ 1H), 4.03-3.94 (in, 1H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6H) 製造例87 室溫下，於0.68g 3-氯-N-(l，l，3,3-四氟-6-羥基 -1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）異菸鹼醯胺、8 ml四氫呋喃與0.55 g三苯膦之混合物中，逐滴添加〇 9〇 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液，攪拌此反應混合物丨.5小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 55g 2-(3-氯吼啶-4-基）-5, 5, 7, 7-四氟-5, 7-二氫-呋喃并[3’，4’ ：4,5]苯并[l，2-d]Pf唑（於下文稱為“活性化合 322468 178 201117723 物 86” ）。

活性化合物86 !H-NMR (CDC13) 6 :8.89 (s，1H)，8.74 (d, J=5.1 Hz， 1H)’ 8.16 (s，1H)，8.11 (d，J = 5.i Hz，1H)，7 96 (s， 1H)

製造例88 室溫下，於1. 46 g 3-氟-N-(l，1，3, 3-四氟-6-羥基 -1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）異菸鹼醯胺、1〇ml四氫呋喃與2. 02 g三苯膦之混合物中，逐滴添加〇. 9〇 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液，攪拌此反應混合物丨小時。減壓濃縮反應混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到i 〇竑 5, 5, 7, 7-四 |L -2-(3-氟 π比咬-4-基）-5,7-_ [3，4 · 4，5]苯并[1，2-(1]曙°坐（於下文稱為 87”）。氫-呋喃并活性化合物

活性化合物87 1H), j-NMR (CDC13) 8.80-8.78 (m，1Η)，8. ?1、8 68 8.17-8.12 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H) % 製造例89 322468 179 201117723

唑、0.24 g碳酸鉀與3 ml甲醇之混合物& 5小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇13 g 5,5,7,7_四氟-2-(3-甲氧基吼啶-4-基）-5, 7-二氫呋喃并[3,，4, ：4, 5] 苯并[l，2-d]噚唑（於下文稱為“活性化合物88”）。活性化合物88 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8.63 (s, 1H), 8.49 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.91 (Sj 1H), 4. 17 (s, 3H) ’ 製造例90

於室溫’揽拌44 mg 60%氫化鈉（於油中）與2 mi j)MF 之混合物。於混合物中，添加0.11 g 2, 2, 2-三氟乙醇與 0. 5 ml DMF之混合物溶液。攪拌此混合物溶液15分鐘，接者，添加0.28 g 5，5，7，7 -四氣- 2-(3 -敗°比咬-4-基） -5, 7-二氫-呋喃并[3’，4’ ： 4, 5]苯并[1，2-d]噚唑，於室溫擾拌1小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 25 322468 180 201117723 g 5, 5, 7, 7-四氟-2-[3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）n比咬-4-基·] -5,7-二氫-吱喃并[3’，4’：4,5]苯并[1，2-(1]曙嗤（於下文稱為“活性化合物89”）。

活性化合物89 •H-NMR (CDCh) δ ： 8.63-8.61 (m, 2H), 8.12 (d, J=4. 9 _ Hz, 1H), 8. 11 (s，1H), 7.91 (s, 1H)’ 4. 69 (q，>7.8

Hz, 2H) 製造例91 室溫下，於2. 08 g 3-氟-N-[4-氯-2-經基-5-(三氟甲基）苯基]異終驗醯胺、13 ml四氫°夫嗔與1.79 g三苯膦之混合物中，逐滴添加2. 98 g偶氮二羧酸二乙酯之40%甲苯溶液。攪拌此反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物； # 殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 74 g 6-氯-2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(二氟甲基）笨并噚唑（於下文稱為“活性化合物 90” ）。

f3c cr 活性化合物90 H-NMR (CDCh) δ ： 8.77-8.75 (m, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.85 (s, 1H) 製造例92 [S] 181 322468 201117723 於6〇ΐ，加熱攪拌〇. 28 g 6-氣-2-(3-氟吡啶-4-基） -5-(二氟甲基）笨并曙。坐、〇. 24 g碳酸鉀與3 ml甲醇之混合物2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎖乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇, g 6-氯-2-(3-曱氧基η比啶_4_基）-5-(三氟曱基）笨并噚唑 (於下文稱為“活性化合物9Γ )。

活性化合物91 H-NMR (CDCh) δ ： 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.16 (s, 3H) 製造例93 於室溫，攪拌46 mg 60%氫化鈉（於油中）與2 ml DMF 之混合物，於其内添加0.12 g 2, 2, 2-三氟乙醇與0.5 ml DMF之混合物溶液。15分鐘後，添加〇·28 g 6-氣-2-(3-氟吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并曙唑，於室溫攪拌1小時。加水於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.2686-氯~2-[3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）》比啶-4-基]-5-(三氟曱基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物92”）。 182 322468 201117723

活性化合物92 8. 59 (d, J=4. 9 Hz, 1 Hz, 1H), 7.81 (s, •H-NMR (CDCla) s ： 8. 60 (s, IH) 1H), 8.21 (s, in), 8.08 (d, j.5 1H), 4.66 (q, J=8 〇 Hz> 2H) 製造例94

〆根據製w例78之相同方法進行製造例9心使用[卜 ”T基i(三氟甲基）笨基卜3 乂基異祕醯胺代替二[2,基+(三氟甲硫基)笨基]異_胺，而製乙基基）士（三氟甲基）苯并亏坐（於下文稱為活性化合物gg，，）

Ή-NMR (CDCh) 1H), 8.21 (s, 1H), 3.27 (q, 製造例95 5 ： 8. 72 (s, 1H), 7.98 (d, J=7. 5 Hz, 2H), 1HX 8.67 (d, J=5. 1 Hz, 1 Hz, 1H), 7.81 (s, !-34 (t, J=7.4 Hz, 3H) 根據製造例22之相同方法進行製造例95,使用3-氣 -ΓΚ4-氟-2,基—5-(三氟甲基）笨基]祕驗醯胺代替2— 乳_N-[2i基_5_(三氟？基）笨基]異祕醯胺，而製得 322468 183 201117723 0.63 g 2-(3-氯吡啶-4-基盖c / 本土）三氟曱基）笨并噂唑 (於下文稱為“活性化合物9々，，）。

活性化合物94 (Sj !H), 8. 70 (d, J=5. 1 Hz, 1H)> 8. 〇6 (d, J=5. 1 Hz, 1H),

Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8.86 1H), 8. 17 (d, J=6.3 Hz, 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H) 製造例96 根據製造例78之相时法進行製造例96，使用3-氯 -N-[2-氟|經基-3-(三氟曱基）笨基]異於驗酿胺代替3_ 氯-N-[2-經基-5-(三氟甲硫基）笨基]異於祕胺，而製得 2-(3-氣《 +基）+氟κ三氟曱基）苯并· (於下文稱為“活性化合物95”）。

活性化合物95 f3c JH-NMR (CDCh) ^ ：8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 12(d, J=5. 1Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8. 5, 6. 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H) 製造例97 根據製造例78之相同方法進行製造例97,使用n-[2-氣-6-羥基-3-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺代替3-氣-N-[2-經基-5-(三氟甲硫基）苯基]異终驗酿胺，而製得91 mgt 184 322468 201117723 文稱為 4-氯-2-(吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下

活性化合物96’ CI

活性化合物96 'H-NMR (CDCh) δ ： 8. 88 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H), 8 15 (dd, J-4. 5, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7 63 (d, J=8.8 Hz, 1H)

製造例98 根據製造例22之相同方法進行製造例98，使用3_異丙氧基-N-(l，1，3, 3-四氟-6-羥基_1，3-二氫異苯并呋喃 -5-基）異菸鹼醯胺代替2_氯_N_[2_羥基〜5_(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺’而製得〇·12 g 5, 5, 7, 7一四氟-2-(3-異丙氧基吼啶-4-基）-5,7_二氫〜咬喃并[3，，4, ： 4,5]苯并 [u-d]料（於下文稱為“活性化合物97”）。

活性化合物97 Ή-NMR (CDCh) 5 ： 1H), 8.08 (s, 1H), 1H), 4.92-4.82 (ra, 製造例99 8* 59 (s, 1H), 8.42 (d, J=5. 1 Hz, 8·01 (d，J=5. 1 Hz，1H)，7. 89 (s， 1H)，1.50 (d，>6. 1 Hz，6H) 185 322468 201117723 其-二？參、例78之相同方法進行製造例99，使用3_乙 :二广 3’3~四氟羼=醯广代替3_氯1[2，基三氟甲硫基)苯基] 異^,酿胺’而製得G.4G g 2令乙基吼咬_4_基） -5, 5, 7, 7-四氟 _5 7--务 . Π ，一風〜呋锋并[3，，4, ·· 4,5]苯并

活性化合物98 ^), 8. 70 (d, J=5. 0 Hz, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 91 (s, 1. 35 (t, J=7. 5 Hz, 3H) JH-NMR (CDCh) ^ : 8. 75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 3.29 (q, J=7.5 Hz, 2H), 製造例100

根據製造例78之相同方法進行製造例100,使用N_(5_ 第三丁基-2-M苯基）-3-氟祕_胺代替3氣N_[2_經基_5—(三氟曱硫基）苯基]異於驗酿胺’而製得3 lg 5_第三丁基-2-(3-氟吼咬+基）苯并·（於下文稱為化合物99”）。 q |

8· 62-8. 59 (m, 1H)，7. 59-7. 51[s] ^-NMR (CDCh) δ ： 8.72-8.70 (m, 1Η) 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 322468 186 201117723 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例101 根據製造例38之相同方法進行製造例剛，使用第三丁基_2=-氟㈣+基）笨并㈣代替2普氣㈣ -4-基）+(二氟甲基）苯并㈣，而製得Q. 27 g 三丁基-2廿曱氧基㈣+基）苯并『匈於下文稱為性化合物100 )。

1H)，8.43 (d，J=4.9 Hz， 7*89 (d, J=1.8 Hz, 1H), (dd’ J=U，2.G Hz，1H)， Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 56 (s, 1H), 8. 00 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 54 (d，J=8. 5 Hz，1H)，7. 48 4. 15 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 製造例102 5- 丁基下文根據製造例40之相同方法進行製造例⑽，使第三丁基-2=-氟喊^基）笨并㈣代替2分氣_ -4-基）-5-(二氣甲基）苯并噚唾，得到ο】运三 -2-[3-(2’2,2-三氣乙氧基）_ +基]苯㈣稱為“活性化合物10Γ )。

322468 187 201117723 H-臓（CDC13) 6 :8.59 (s，1H)，8.56 (d，J=4.9 Hz， 1H), 8.08 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8. 7, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例103 於1〇〇°C ’加熱攪拌2.07g5-第三丁基-2-(3-氟《比啶 -4-基）苯并Of吃、4. 23 g碳酸鉀與8 ml苄醇之混合物8. 5 φ 小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，Ik後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.2 g 2-(3-苄基氧基咐啶-4-基）-5-第三丁基苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物1〇2”）。

φ 活性化合物102 Ή-NMR (CDCh) δ ：8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.03((1, J=4.9Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), T. 36-7.30 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例104 於室溫’約一大氫氣壓下，攪拌2. 1 g 2-(3-苄氧基 °比啶-4-基）-5-第三丁基苯并噚唑、〇. 58 g 5%鈀碳與50 ml 乙酸之混合物6小時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。t 188 322468 201117723 文稱為減壓濃縮濾液；殘留物進行矽膠管柱層析，彳旱SiJ 4-(5-第三丁基苯并噚唑-2-基）吡啶-3-醇（於下活性化合物103”）。

活性化合物103 !H-NMR (CDCL·) δ ： 11. 21 (br s, 1H), 8. 60 (s, 1H) g 31 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.58 (d, j=：8 5

Hz, 1H)，7. 53 (dd，J=8.7, 1.8 Hz, 1H), 1.42 (s 9H) 製造例105 室溫下，於0.30 g 4-(5-第三丁基苯并噚唑-2-基）吼嘴-3-醇、0· 17 g碳酸卸與3 ml DMF之混合物中，添加〇 21 g異丙基碘。於6〇°C，加熱攪拌反應混合物2小時。冷卻混合物至室溫’接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以 % 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.21 g 5-第三丁基-2-(3-異丙氧基吡啶-4-基）苯并口等唑（於下文稱為“活性化合物104”）。

活性化合物104 'H-NMR (CDCh) δ ： 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J=4. 9 Hz, 1H)，7. 98(d，J=5. 0 Hz，1H)，7. 86-7. 84 (m, 1H)，7. 55-[ 189 322468 201117723 7.46 (in, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 1.47 (d, J=6. 1 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H) 製造例106 根據製造例78之相同方法進行製造例106,使用n-(5-第三丁基-2-經苯基）-3-乙基異於驗酿胺代替3-氣-N-[2-經基-5-(三氟甲硫基）苯基]異終驗醯胺，而製得〇. i9g5_ 第三丁基-2-(3-乙基咬-4-基）苯并曙嗤（於下文稱為 “活性化合物105”）。

活性化合物105 !H-NMR (CDCh) (5 ：8. 67 (s, 1H), 8.61 (d, J=5. j H2 1H), 7.99(d’ J=5.lHz，1H)，7.87-7.85 (m，1H)，7.56 7.47 (m，2H)，3.29 (q，j=7 5 Hz，2H)，141 (s， _ 1. 34 (t, J=7. 5 Hz, 3H) 製造例107 一根據製造例78之相同方法進行製造例H)7,使用N、( ，：丁基2姓苯基)〜2__氯.三氟甲基異菸鹼醯 3-乳-N-[2-羥基-5-0彘w找#〇 Ί 弋 I一虱甲硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而仔〇. 59 g 5-第三丁基友r w乳'5~(三氟甲基）°比咬ϋ 下文稱為_匕合物106，’）。 322468 190 201117723

活性化合物106 !H-NMR (CDCh) δ ： 8. 89 (s, 1Η), 8.23 (s, 1H), 7.90-7.88 Cm, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) 製造例108 於室溫’約一大氫氣壓下，攪拌0.4〇 g 5_第三丁基 -2-(2-氣-5-三氟甲基吡啶-4-基）笨并噚唑、0.59 g 5%鈀碳與25 ml乙酸之混合物15小時。通過Cel ite (TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾液；殘留物進行石夕膠管枉層析，得到0.19 g 5-第三丁基-2-(3-三氟曱基吡啶-4-基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物1〇7”）。

• 活性化合物107 !H-NMR (CDCh) δ 1 9· !3 (s, 1Η), 8. 98 (d, J=5. 1 Hz,

Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) 製造例109

而製得0· 32 g[s] 322468 191 201117723 2-(3-氣吼啶-4-基）-5-(三氟曱氧基）苯并喝唑為“活性化合物108”）。 ' "

活性化合物108 W-MR (CDCh) 6 : 8· 85-8. 84 (m，1H) 8 69 (d 1H), 7.69-

Hz, 1H)，8. 09-8. 07 (m，1H)，7. 79~7 77 (m

7.66 (in, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H) 製造例110 根據製造例22之相同方法進行製造例UG，使用3_ 乙基-N-[2-經基-5-(三氟甲氧基）笨基]祕驗醯胺代替 2-氣-N-[2-經基+ (三氣曱基）苯基]異於驗醯胺，而製得 U2 g 2-(3—乙基岭基三氣甲氧基)苯并曙唾 (於下文稱為“活性化合物1〇9”、。

活性化合物109 ^-NMR (CDC10 5 : 8.70 (s，1H)’ 7.99 (d, >5.1 Hz，1H)， 7· 62 (m，1H)，7.34-7.30 (m，2H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H) 製造例111 1H)，8.65 (d，J=5. 1 Hz， 7· 74-7. 72 (m, 1H), 7.65-^), 3.28 (q, J-7. 5 Hz, 根據製造例40之相同方半氣乙醇代f 口付紗j111，使用2, 氣乙知’而製得0.24g2-[3-(2, 322468 192 201117723 二氟乙氧基V比咬-4-基]-5-(三氟甲基）苯并嗜唾（於下文稱為“活性化合物110”）。

F

J=4. 9 Hz, 7-76-7.70 4.51 (td, Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8.59 (s, 1H), 8.55 (d

1H)，8.14 (s，1H)，8.07 (d，J=4.9 Hz, ιΗ)’， 0〇，2H)，6.28 (tt，J=54.9 ,· 4.0 Hz，1H)，’ J=12. 8, 4. 0 Hz, 2H) ’ 製造例112 根據製造例40之相同方法進行製造例112 ’使 1，1，1-三氟-2-丙醇代替2 2 1 9_rq-n-^ A-9 〇 ο —齓乙蛘，而製得 0.31 土，，-二氟乙氧基）吡啶

N 1-臓（c^3) n.61 (s，1H)，8 55 (d j—4 9 1H)，8.14-8.12(m，1H)，U9(d，风9 ’ . 7.70 On, 2H)，4.97〜4.87 (m Z，1H)，7· 3H) 5 1Ηλ L69 (d, 1=6.6 製造例113 i S] 322468 193 201117723 根據製造例40之相同方法進行製造例113，使用 2’2, 3, 3-四氟丙醇代替2, 2,2-三氟乙醇，而製得0.34 g 2-[3-(2’ 2, 3, 3-四氟丙氧基）B比啶-4-基]_5_(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物112”）。

活性化合物112 •H-NMR (CDCla) d ：8.58 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)，8. 13—8. 12 (m，1H)，8. 10 (d，J=4. 9 j|z ijj) 7 μ— 7.73 (m, 2H), 6.75-6.44 (ra, lH), 4.71-4.63 (m, 2H) 製造例114 根據製造例103之相同方法進行製造例ll4，使用2_ (3-氟η比啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑代替第三丁基-2-(3-氟吼咬-4-基）苯并嗜唾’而製得4 6 g 2 氧基錢-4-基）-5-(三氟甲基）笨并.（性化合物113，’）。又柄為〉舌

活性化合物113 J=4. 9 Hz, 1H), 7. 73-r iH-NMR (CDCh) 6 : 8.62 (s，1H)，8 45 q 1H)，8. 15-8· 13 (m，1H)，8. 05 (d，j=5 〇 Hz 322468 194 201117723 7.67 (m，2H)，7.60-7.54 (m，2H)，7.45-7.39 (m 2ίΠ 7.38-7.33 (m，1H)，5.44 (s，2H) ，，製造例115 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌4.69 g 2〜（3_苄氧某吡咬-4-基)+(三氟甲基）苯并·、i 〇 g 5%絶碳與& ml乙酸之混合物9小時。通過Celite (TM)過據反應混合物。減壓濃縮濾液；殘留物進行矽膠管柱層析，得到3 44 g 4_[5_(三氟甲基）苯并噚唑-2-基]吡啶-3-醇（於下文稱琴為“活性化合物114”）。

f3c 活性化合物114 H-NMR (CDCL·) δ ： 10.84(brs, 1H), 8. 63 (s, 1H), 8.35 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.86 (d, J=5. l

Hz, 1H), 7.79 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8. 5, 1.7 φ Hz, 1H) 製造例116 室溫下，於0. 28 g 4-[5-(三氟甲基）苯并噚唑-2-基] 吡啶-3-醇、0. 28 g碳酸鉀與2 ml DMF之混合物中，添加 0.29 g環戊基溴與2 ml DMF之混合物。於6〇°C，加熱擾摔此反應混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸錢乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 29 g 2- (3-m 195 322468 201117723 環戊基氧基吼啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合物115”）。

H-NMR (CDC13) (5 : 8.56 (s，1H)，8.39 (d，J=4. 9 Hz， 1H), 8. 13-8. 10 (m, 1H), 8. 〇〇 (d> j=4> 9 Hz, 1H), 7.73- 7.66 (m, 2H), 5.13-5.06 (m, 1H)j 2. 08-1. 99 (m, 4H) 1.96-1.84 (m’ 2H)，1.77-L65 (m，2H) ’ 製造例117 根據製造例72之相同方法進行製造例117，使用異丁醇代替丙醇，而製得〇.24g2|異丁氧基錢_4_基 (三氟曱基）苯并·（於下文稱為‘‘活性化合物n

8.42 (d, J=5. 1 Hz, =5. 1 Hz, 1H), 7.73-2H), 2.32-2.20 (m, 】H-NMR (CDCI3) 6 : 8. 55 (s，1H) 1H)，8. 12—8. 11 (m，1H)，8. 〇2 (d ’ 7. 67 (m，2H), 4. 06 (d，J=6· 3 Hz 1H), 1. 14 (d, J=6. 6 Hz, 6H) 製造例118 根據製造例72之相同 ^進行製造例 118,使用 2,2-t 322468 196 201117723 而製得 0.23 g 2-[3-(2,2-二甲 (三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱二甲基-1-丙醇代替丙醇，基丙氧基）吡啶-4-基]〜5〜為活性化合物I〗？，，、

Cs, 1H), 8.42 (d, J=4. 9 Hz, 8. 〇4 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 72-2H>> 1-15 (s, 9H) 活性化合物117 Ή-NMR (CDCh) ^ ： 8> 53 1H)，8. 12-8. 10 (m，ijj)， 7. 66 (m, 2H), 3. 93 (s, 製造例119 根據製造例72之相同方法進行製造例119,使用環丙燒甲醇代替丙醇，而製得〇·23 g 2—[3_(環丙基曱氧基）吼啶-4-基]-5-(二氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化人物 118” ）。〇

活性化合物118 •Η-隱（CDC13) 5 : 8.57 (s，1Η)，8.44 (d，J=5.l Ηζ， 1Η), 8. 14-8. 12 (m, 1H), 8.01 (d, J=5. 〇 Hz, 1H) 7 75-7.68 (m, 2H), 4.19 (d, J=6. 5 Hz, 2H), 1.45-1. 34 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H) ’ 製造例120 i S] 322468 197 201117723

活性化合行製造例120，使用2-1 g 2-(3~第二丁氧基0比

活性化合物119 8· 39 (d, J=5. 1 Hz, j-NMR (CDCls) 6 : 8. 56 (s，1H)， 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.00 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 1.96-1. 73 (m, 2H), 1.45 (d, J=6. 1 Hz, 3H), 1.07 (t, j=7 4 Hz 3H) 製造例121 於80°C ’加熱攪拌0. 28 g 2-(3-氟吡啶-4_基）_5_(三氟甲基）苯并曙唾、0. 27 g碳酸卸與3 ml 2-甲氧乙醇之混 φ 合物2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化納溶液洗滌，以無水硫酸鎖乾燥，減屋濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到0.23 g 2-[3-(2-甲氧基乙氧基）β比咬-4-基]-5-(三氟甲基）苯并曙°坐（於下文稱為 “活性化合物120”）。

198 322468 201117723 活性化合物120 ]H-NMR (CDCh) ά : 8.61 ( 1Η)，8.13-8.11 (m，1Η)，8Sn1H)，8· 46 (d，J=4. 9 Ηζ， 7.67 (m，2H)，4.48-4 42 I d> J=4. 9 Hz, 1H), 7.73-3.50 (s, 3H) . ^ 2HX 3.94-3.87 (m, 2H), 製造例122 根據製造例121之相同方赢甲氧基+丙醇代替2—甲氧^去進订製造例⑵’使用3-•曱氧基丙氧基）㈣而製得0.23以一[3一（3一文稱為“活性化合物121t )'(三氣甲基）苯并曙嗤（於下

1H)> 8.43 (d, J=5.0 Hz, (d，J=4.9Hz，lH)，7.74-Hz，2H)，3.69 (t，J=6.1 〜2. U (m，2H) 活性化合物121 ^-NMR (CDCh) (5 : 8.59 (s, 1H), 8. 13-8. 10 (m, 1H), 8. 〇i 7. 67 (m, 2H), 4. 40 (t, J=6. 2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.23 製造例123 根據製造例116之相同方法進行製造例i23，使用：演乙基乙細代替環祕溴1製得Q i() g 2_[3—(2 氧基乙氧基 >岭4-基]-5-(三氟曱基）苯并㈣（於下; 稱為“活性化合物122”）。 _ 322468 199 201117723

Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8.62 (s 1UN iun 〇 19 〇 1Λ , ，1H)，8.45 (d，J=4.9 Hz,

1H)，8. 12-8. 10 (m，ih)，8 。T n R7 . Qin , 1 (d» J=4.9 Hz, 1H), 7.73- 7.67 (in, 2H), 4.48-4.43 (m 〇 nR r T 7 t ’ 2H), 3. 96-3.91 (m，2H)

3.66 (q, J=7. 1 Hz, 2H), i 〇4 . Λ 製造例 124 4 (ti ^7·1 Hz> 3H) 代替=製=72之相同方法進行製造例m，使用朗氣甲基）本开％唾（於下文稱為“活性化合物123”）。

活性化合物123 H NMR (CDCh) β ： 8. 56 (s, 1H), 8.42 (d, J=4. 9 Hz, iH), 8. 13-8. l〇 (m, 1H), 8.01 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.73-7』7 (m，2H)，4. 29 (t，J=6.5 Hz，2H)，1.99-1.90 (m， 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J=7-2 Hz, 3H) ’ 製造例125 根據製造例72之相同方法進行製造例125,使用己醇代替丙醇’而製得0.23 g 2-(3-己氧基吡啶-4-基）-5~(三^ 200 322468 201117723 氣曱基）苯并Df唾（於下文稱為“活性化合物丨24”）。

活性化合物124 'H-NMR (CDCh) ： 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J-5. 1 Hz, 1H), 7.74-φ 7·68 (m. 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 4H), 0.95-0.88 (m, 3H) 製造例126

根據製造例78之相同方法進行製造例126,使用2-經基-5-(三氟甲基）苯基]-3-(三氟曱基）異菸鹼醯胺代替 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟曱硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得0.55 g 5-三氟甲基-2-[3-(三氟曱基）吡啶-4-基]-苯并春嗜唾（於下文稱為“活性化合物125”）。 f3c 活性化合物125 'H-NMR (CDCla) δ ： 9. 18 (s, 1H), 9.04 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.16 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H) 製造例127 於70°C，注入氣二氟曱烷氣體下，加熱攪拌〇. 5〇 g 4-[ 322468 201 201117723 [5-(二氟甲基）苯并噚唑_2_基]吡啶_3_醇、123g碳酸鉀與14 ml DMF之混合物3小時。藉由停止注入氣體，使混合物冷卻至室溫，並靜置隔夜。於反應混合物中添加水，隨後以乙git乙i旨萃取兩次。合併之有機相水及飽和氣化納溶液洗務，以無水硫酸鎂乾燥，減㈣縮^殘留物進行石夕谬管柱層析，得敎11 g 2-(3-二氟甲氧基啦咬+基） -5-(三氟甲基）苯并噚唑（於下文稱為“活性化合 126” ）。

腫（CDCl3) LUO (s，1H)，8 74 (山 j=5 1H), 8.18-8.16(m, 1H), 8. 15 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 79I 7. 72 (m，2H)，6.82 (t，J=73.〇 Hz，1H)

製造例128 根據製造例39之相同方法進行製造例i28，使羥基吡啶代替苯酚，而製得〇 3〇基）-吡啶-4-基]-5-(三氟曱基）笨并噚唑（於定3基氧性化合物127”）。 '稱為“活

活性化合物127 [s] 322468 202 201117723 Ή-NMR (CDCls) 5 ： 8.67 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8. 53-8. 52 Cm, 1H), 8. 45-8. 42 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.4〇-7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H) 製造例129 於0.40 g 2-(3-碘n比啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并曙 0坐、0. 21 g 3-°比唆棚酸、8 ml 1，4-二曙烧與〇· 〇7 g二氣雙（三苯膦）鈀（II)之混合物中，添加〇·4〇 g碳酸鈉與3 ml 水之混合物，回流加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇.36g ΙΟ-三氟甲基-苯并卩署峻-2-基）-[ 3, 3’ ]聯 °tb咬（於下文稱為 “活性化合物128”）。

活性化合物128 •H-NMR (CDCh) ^ ：8.89 (d, J-5. 1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8. 68-8. 62 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H) 製造例130 根據製造例129之相同方法進行製造例130，使用4-f 203 322468 201117723 吡啶硼酸代替3〜吡啶硼酸，而製得〇. 20 g 4-(5-三氟甲基 -苯并嗜唑-2-基）-[3, 4’ ]聯吡啶（於下文稱為“活性化合物 129” ）。

活性化合物129 ^-NMR (CDCla) δ ： 8.90 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8. 70 (dd, J=4. 4, 1. 7 Hz, 2H), 8. 14- 8. 12 (ra, 1H), 8. 03-8. 02 (m, 1H), 7. 67-7. 63 (m, 1H), 7. 50 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=4.4, 1 7 2H) 製造例131

於60 C，加熱攪拌0. 30 g 2-(3-胺基吡啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并Df唾與3 ml三襄乙酸針之混合物i5分鐘。冷卻反應混合物m，接著於反應混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾錢之結晶；使所得結晶溶於乙1乙8日中’所彳f溶液以飽和氣化納溶液洗滌，以益水硫酸鎮乾燥’減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，； 0.32 =’2,2-三三氟甲基苯并㈣+基）吼咬—3_基]乙醯胺（於下文稱為“活性化合物130”）。

HN

活性化合物130 322468 204 201117723 'H-NMR (DMSO-de) 6 : 12.66 (br s，1H)，i〇 u 1H) 8.71 (d，J=5. 1 Hz, 1H)，8. 15-8. 14 (m，in)，8 12 (d J=5. 1 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H) 製造例132 在0.28 g 2-(3-氟。比唆-4-基(三氟曱基）苯并嗜唑、0. 14 g碳酸鉀與3 ml DMF之混合物中，添加3 ml 一甲胺之THF溶液，然後於6(TC ’加熱攪拌3. 3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物令添加水，隨後以乙酸乙S旨萃取兩次。合併之㈣層⑽和氣化鈉溶液洗務’以無水硫酸㈣燥’減壓濃縮。殘留物進行發膠管柱層析，所得結晶以乙醚洗滌，得到〇 27 g二曱基_丨4_ [5-(三氟甲基）苯并·_2_基]㈣j基丨胺（於下文稱 “活性化合物131”）。 ·

!H-NMR (CDCh) δ ： % ^ r 1H) 8 π 〇 n r u 1H)^ 8-28 (d, J=5.1 HZ, 1H), 8. 13-8. 11 (m, iH) n 7.71 (, 1H), 7.70^67 /9(d> J=5*1H" 1HX 7·74' 製造例 133 m’ 1H)，2. 93 (s，6H) 根據製造例86之相同

異丙基甲胺代替異丙胺，^法進行製造例133’使用恥 [5_(三氟f基）苯并嗜製得G.17 g異丙基-甲基I 、基:l·比咬-3-基}胺（於下文稱為⑸ 2〇5 322468 201117723 活性化合物132”）。

V

一 N

活性化合物132 ^-NMR (CDCh) δ ： 8. 53 (s, 1H), 8.29 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8. 11-8. 09 (m, 1H), 7. 79 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.15 (d, J=6. 6 Hz, 6H) 製造例134 於冰冷卻下，於0.60 g 2-(3-乙硫基吡0定-4-基）-5-(二氟甲基）笨并曙嗤與8 ml氣仿之混合物中，添加〇. 64 g 70%間氣過氧苯曱酸，於〇°C攪拌1小時。以氯仿稀釋反應混合物，以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱 • 層析’得到〇. 21 g 2-[3-(乙磺醯基）吡啶-4-基]-5-(三氟曱基）苯并曙唑（於下文稱為“活性化合物133”）與0.30 g 2-[3-(乙亞磺醯基）α比啶—4-基]-5-(三氟曱基）苯并噚唑 (於下文稱為“活性化合物134”）。

活性化合物133 •H-NMR (CDCh) δ ： 9.44-9.43 (m, 1H), 9.09 (d, J=4. 9 C1 i S -i 206 322468 201117723 7. 78-J=7. 6

Hz, 1H), 8. 17-8. 14 (m, 1H), 7 〇R 7 , ** yb~7. 94 (m, 1H), 7.75 (in, 2H), 3.93 (q, J=7. 5 Hz i ZH), 1.46 (t

Hz, 3H) ’

活性化合物134 1H). 8.99 (d, '8· H (m, 1H), 3. 15-3. 04 (m， J=5. 1 7. 81-1H),

丽R (CDCh) (5 : 9.45-9.44 (m， Hz, 1H)，8. 18—8· 17 (m，1H)，8. 13 7. 76 (m，2H)，3, 53-3. 41 (m，ijj) 1.45 (t, J=7.4 Hz, 3H) 製造例135 根據製造例134之相同方法進行製造例135，使用2一 (3-甲硫基吼啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑代替乙硫基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并噚唑，而製得〇 26g 眷2-[3-(甲續酿基）吼咬-4-基]三襄甲基）苯并嗜嗤（於下文稱為“活性化合物135”）與〇·37 g 2-[3-(甲亞續酿基）吡啶-4-基]-5-(三氟曱基）笨并噚唑（於下文稱為“活性化合物136”）。

N 活性化合物135 ^-NMR (CDCh) δ 51 (s, 1H), 9.11 (d> J=4. 9 Hz, [ 322468 207 201117723 J=5.0 Hz, 1H), 7.80- 1H)，8. 19—8.16 (m, 1H), 7.97 (d 7.76 (m，2H)，3.72 (s, 3H)

活性化合物136 !H-NMR (CDCh) 5 ： 9.55 (s 1Ux … 、S’ 1H)，9.01 (d，J=5. 1 Hz，

1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8 l?_〇 ln , • A^'8· 10 (ra, 1H), 7. 82-7. 76 (m, 2H), 3. 13 (s, 3H) 製造例136 根據製造例78之相同方法推〜 ^ r^ 去進仃製造例136,使用N-[2- 羥基-5-(二氟曱基）笨基] ,,Μ Γ9 R d (甲氣甲基）異菸鹼醯胺代替 3-虱-N-[2-羥基-5-(三氟曱硫美 ..η 9R σ 9 r, ^基）本基]異菸鹼醯胺，而製传0. 26 g 2-[3-(甲氧甲基）彳嚷>4~基1-5-Γ二|[甲其L、笼： iL n§S TAk，认-C A · 土」J、一弗L T 丞 J 本

Hz, 1H), 8.17-8.15 (m，iH) 7. 71 (m，2H)，5· 12 (s，2[j) 製造例137 ’ •H-NMR (CDCh) (5 ： 9. 02-9. 〇1 (m，1H)，8. 78 (d，J=5. 1 8·〇8、8·〇5(ιπ，1Η)，7·77-3.57 (s，3H) 根據製造例22之相同方進订製造例137,使用N-[2-f

L 322468 208 201117723 經基-5-(三氟曱基）°比啶-3-基]異菸鹼醯胺代替2-氯-N-[2-經基5 (二氣甲基）本基]異於驗酿胺，而製得0.32 g 2-吡啶-4-基-6-(三氟甲基）嗜唑并[5, 4_b]吡啶（於下文稱為“活性化合物138”）。

活性化合物138 MR (CDCls) 5 ：8.90 (dd, 1=4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8. 14 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H) 製造例138 根據製造例22之相同方法進行製造例138，使用3一氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3_基]異菸鹼醯胺代替 2-氯-N-[2-羥基-5-(二氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得 0_72 g 2-(3-氯吡啶-4-基）-6-(三氟甲基）噚唑并[5,4_b] 吡啶（於下文稱為“活性化合物139”）。

活性化合物139 ^-NMR (CDCh) δ · 8. 89 (s, 1H), 8. 80-8. 77 (m 1H), 8.74 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H) 8 13 (d J=5. 1 Hz, 1H) 製造例139

322468 209 201117723 甲基）1½唾并[5, 4-b]吡啶與5 ml氯仿之混合物中，添加 0. 48 g 70%間氯過氧苯甲酸，於室溫加熱攪拌4小時並於 50 C加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著以氯仿稀釋，相繼以5%氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.36 g 2-(3-氯-1-氧基吡啶-4- 基）-6-(三氟甲基）噚唑并[5, 4_b]吡啶（於下文稱為“活性化合物140”）。

活性化合物140 匿（CDC13) n.77_8 74 (m，1{〇, 8·43—8 42 (m， 1H), 8.41 (d, J=1.7Hz, lH), 8.23 (dd, J=7. 0, l.6Hz, 1H), 8. 19 (d, J=6. 9 Hz, 1H) 製造例140 根據製造例22之相同方法進行製造例14〇，使用3_ 氟斗[2_㈣_5~(三氟甲基）基]祕驗醯胺代替 2_氣-N-[2-M基+ (三氟甲基）笨基]異祕醯胺，而製得 1·72 g 基）_6_(三氣甲基）嘴峻并〇比淀（於下文稱為活性化合物141，，）。

活性化合物141 (CDC13) (5 : 8.81-8.76 (m，2Η)，8·7〇 (d， 322468 210 201117723

Hz, 1H), 8.46-8.43 (m 製造例141 1H)，8. 17-8. 13 (m, 1H) 〜根據製造例22之相同方法進行製造例141，使用N-[2-搜基-5-(二I甲基）呢。定_3__基卜3_甲基異祕酿胺代替 2-氯-N-[2-經基+ (三氟甲基）笨基]異於驗酿胺，而製得

吡啶（於下文稱為“活性化合物142”

活性化合物142 士-腫（CDC13) 5 :8.76-8.74 (m，1H)，8.72 (s，1H)， 8.70 (d, 1=5.1 Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H) 製造例142 根據製造例22之相同方法進行製造例142，使用3_ • 乙基_N_[2_羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]異菸鹼醯胺代替2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得0.16 g 2-(3-乙基吡啶-4-基）_6_(三氟甲基）噚唑并 [5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物丨43”）。

活性化合物143 !H-NMR (CDCh) δ ' 8.76-8.73 (m, 2H), 8.70 (d, J=5 322468 211 201117723

Hz, 1H)，8.43-8.41 (m, 3.30 (q, J=7.5 Hz, 2H), i 製造例143 U’ 1H)，8. 〇7 (山 2H)，1.36 (t，J= ,d, J=5. 1 Hz, 1H), J=7. 5 Hz, 3H) 根據製造例22之相同經基-5-(三氟甲基）σ比咬~3~：g 代替2-氯-N-[2-輕基-S'-(三痛製得0. 22 g 6-三氟曱基-2-[3 方法進行製造例143,使用N-[2-卜基]-3-(三氟甲基）異菸鹼醯胺二氟甲基）笨基]異菸鹼醯胺，而 ~(三氟曱基：Kfc*啶-4-基]-噚唑并[5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物144

活性化合物144 j-NMR (CDCh) (5 : 9.21 (s，1H)，9 〇8 (d，J=51 Hz, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.49-8.47 (m, 1 H), 8.17 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 製造例144 根據製造例78之相同方法進行製造例144,使用n_[2一羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]-3-甲氧基異於驗醯胺代替 3-氣-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得0.27 g 2_(3_甲氧基〇比咬-4-基）-6-(三氟甲基）曙υ坐并 [5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物145”）。

活性化合物145 212 322468 201117723 *H-NMR (CDCh) (5 : 8.49 (d, J=4. 9 Hz, (m, 1H), 4. 18 (s, 製造例145 8·75'8. 72 (m, iH), 8.63 (s, 1H), 1H), 8.41-8.40 (ni, 1H), 8.06-8.04 3H) ,根據製仏例78之相同方法進行製造例145，使用N_[2_ &基5 氟甲基 >比咬__3〜基]冬甲碗基異於驗醯胺代替 3-氯-N-[2-經基-5—(三氟甲硫基）苯基]祕驗醯胺，而製知1.07 g 2 (3-甲硫心比唆_4_基）_6一（三氟甲基屑嗤并 [5,4-b>比咬（於下文稱為“活性化合物146”）。

活性化合物146 H-腿（CDCh) 5 :8.76-8.74 (m，1H)，8.71 (s，1H)， 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.09 (d! • J=5. 1 Hz，1H)，2.70 (s，3H) 製造例146 根據製造例134之相同方法進行製造例146，使用2_ (3-曱硫基吡啶-4-基）-6-三氟曱基一噚唑并[5, 4_b]吡啶代替2-(3-乙硫基°比啶-4-基）-5-(三氟曱基）苯并噚唑，而製得0.20 g 2-[3-(曱磺酿基）吡啶_4一基]一6_(三敗曱基）曙唑并[5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物147”）與 0. 29 g 2-[3-(曱亞磺醯基）吡啶-4-基]-6-(三氟曱基）噚唑并[5, 4-b]吡咬（於下文稱為“活性化合物148”）。 322468 213 201117723

活性化合物147 !H-NMR (CDCh) δ ： 9. 52 (d, J=0.5 Hz, 1H), 9.14 (t, J=5. 1 Hz, 1H), 8. 81-8. 79 (m, 1H), 8. 47-8. 46 (m, 1H), 8.00 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)

活性化合物148 'H-NMR (CDCh) δ ： 9.59 (s, 1H), 9.07-9.05 (m, 1H), 8.82-8.80 (ra, 1H), 8.51-8.19 (in, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H) 製造例147 根據製造例78之相同方法進行製造例147,使用N-[2-經基-5-(三氟甲基）0比唆_3_基]-3 -乙硫基異於驗酿胺代替 3-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲硫基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得1.06 g 2-(3-乙硫基吡啶-4-基）-6-(三氟甲基）卩萼唑并 [5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物149”）。

活性化合物149 214 322468 201117723 (m> 2H), 8.59 (d, J=5. 1 8* 08-8. 06 (m, 1H), 3.21 J^.3 Hz，3H) Ή-NMR (CDCh) 5 ： 8. 77-8. 73 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), (q，J=7.4 Hz, 2H)，1.49 (t, 製造例148

根據製造例134之相同方法進行製造例148，使用2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-6-三氟甲基，唑并[5,4_b]吡啶代替2-(3-乙硫基吡啶-4-基）-5-(三氟甲基）苯并卩琴唑，而製得0.29 g 2-[3-(乙磺醯基）吡啶-4-基]-6-(三氟曱基）吗唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物150”）與 0. 20 g2-[3-(乙亞磺醢基）吡啶-4-基]-6-(三氟曱基）噚唑并[5, 4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物151”）。

•H-NMR (CDCh) δ ： 9.46-9.45 (m, 1H), 9.14 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 3.88 (q, J=7. 5 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7. 3 Hz, 3H)

活性化合物151 Ή-NMR (CDCh) δ ： 9.48 (s, 1H), 9.04 (d, J=5. 1 Ηζ}[ 215 322468 201117723 1H)，8.82-8· 80 (m，iH) 8. 49-8. 47 (m, 1H), 8. 19-8. 17

(t, J=7.4 Hz, 3H) 製造例14 9

b唑并[5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物i52”）。

活性化合物152 H-NMR (CDCh) δ ： 9.04 (s, 1H), 8.82 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.12 (d, φ J=5.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (s, 3H) 製造例150 根據製造例22之相同方法進行製造例150,使用n-[2-羥基-6-(三氟曱基）吡啶-3-基]-異菸鹼醯胺代替2-氣 -N-[ 2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺，而製得〇. 27 g 2-〇比淀-4-基）-5-(三氟曱基）嗜嗤并[5, 4-1)]°比咬（於下文稱為“活性化合物153”）。

216 322468 201117723 活性化合物153 !™ (CDC1° 5 ：8·91 (dd, 1=4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.30 (山 J=8.〇Z，1H)，8，l4(dd,风4, 1.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) 製造例151 根據製造例78之相同方法進行製造例15卜使用3-氯-N-[2-減-6-(三氟？基）㈣基卜跡祕胺代替 3-氯-N-[2-經基-5-(三氟甲硫基）笨基]異於驗醯胺，而製得0.42 g 2-(3-氯。比啶—4_基）—5_^三氟甲基）曙唑并 [5,4-b]吡啶（於下文稱為“活性化合物154”）。

f3c 活性化合物154 H-NMR (CDC13) 5 . 8. 89 (s, 1H)，8. 74 (d，J=5· 1 Hz 1H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 8. 14-8. 12 (m, 1H), 7.88 鲁(d, J'8. 〇 Hz, 1H) 製造例152 根據製造例139之相同方法進行製造例〖π，使用2-(3-氯β比咬-4*"基）_5_二氟曱基-嗜n坐并[5, 4_b] °比咬代替 2-(3-氯吡啶-4-基）-6-三氟曱基-嗜唑并[5, 4-b]吡啶，而製得〇. 14 g 2-(3-氯-1-氧基吡啶-4~基）—5-(三氟甲基）噚〇坐并[5,4-b]D比咬（於下文稱為‘活性化合物155”）。 f3c’ n 322468 217 201117723 活性化合物155 H-NMR (CDCh) δ ： 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 8. 23(dd, J=7. 1, 1.7 Hz, 1H), 8. 19 (d, J=7. 1 Hz, 1H), 7.86 (d) j=8. 1 Hz, iH) 製造例153

根據製造例1之相同方法進行製造例153，使用2-胺基-6-曱基吡啶-3-醇代替2_胺基—4〜丙基苯酚，而製得 0.62 g 5-曱基-2-吡啶—4_基_噚唑并[4,5b]吡啶（於下文稱為“活性化合物156”）。

活性化合物156 ^-NMR (CDCh) δ ： 8 (dd, J=4. 5, 1.6 Hz, (d, J=8. 5 Hz, 1H), 製造例154 * 85 (dd, J=4. 5, 1. 6 Hz, 2H), 8. 13 2H)> ^.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 2. 72 (s，3H)

根據製造例1之相同大基-6-曱基㈣-3-料3 /進行製造例154，使用2—胺苯龄與異祕酸，而製得^錢酸代替2_胺基+丙基甲基-曙。坐并[4,5,处~ 4 g 2—(3_Αα比咬基）—5一 157”）。疋於下文稱為“活性化合物

活性化合物157 [s] 322468 218 201117723 !H-NMR (CDCh) ά : 8.83 1H), 8.16 (d, 1=5 1 Hz, 7. 28 (d, J=8. 4 Hz, 1H)，製造例155 根據製造例 22 之相斤苄氧基-N-[2-羥基、 5七 lH)，8. 69 (d，J=5. 1 Hz， )’ 7. 86 (d，J=8. 5 Hz，1H)， 74 (s，3H) 代替2-氣-N-[2〜羥基~5 _ T丞）吡啶-3-基]異菸鹼醯胺製得2.23 g 2-[3〜(土节三氟甲基）笨基]異菸鹼醯胺，而并[M-bH咬（於下文+基]+三氟曱基-料

广又％為活性化合物158”）。活性化合物158 ^臓（cdci3) t 8.75—8 73 (m，1H)，8 63 (s，1H)， 8.47 (d, J-4.9 Hz, 1H), 8.40-8.38 (ra, 1H), 8.06 (d,

J-4. 9 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7. 38-7. 32 (m, 1H), 5. 47 (s, 2H) 製造例156 於40 bar及40°C之條件下，使i. 7 g 2—[3_(苄氧基）吡啶-4-基]-6-三氟甲基-Pf唑并[5, 4-b]吡啶、4〇 mi乙酸乙酯與10%鈀碳之混合物反應2小時。減壓濃縮此反應溶液；殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 〇 g 4-(6-三氟甲基-卩f唑并[5, 4-b]吡啶-2-基）吡啶-3-醇（於下文稱為“活性化合物159”）。 322468 219 201117723

活性化合物159 Ή-NMR (CDCh) (5 ： 10.57 (s, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8. 41-8. 39 (m, 2H), 7. 91 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 製造例157

室溫下，於0.26 g 4-(6-三氟曱基-噚唑并[5, 4—b]吡唆-2-基:Kt咬—3-醇、〇· 14 g碳酸鉀與3 mi DMF之混合物中，添加0. 17 g異丙基碘，然後於6〇〇c加熱攪拌丨.5小時。於反應溶液中，添加38 mg碳酸鉀與47 mg異丙基碘，此反應溶液於6(TC加熱攪拌2小時。冷卻反應溶液至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸镁乾燥，減壓濃縮。殘留物進行>5夕膠管柱層析，得到〇 1 6 g 2-(3-異丙氧基吡啶-4-基）-6-三氟甲基-噚唑并[5, 4_b] 吡啶（於下文稱為“活性化合物160”）。

活性化合物 !H-NMR (CDCh) 5 :8.73-8.71 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, ih), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.02 (d, J=5.] Hz, 1H), 4. 94-4.83 (m, 1H), 1.52 (d, J=6. 1 Hz, 6H) 製造例158 322468 220 201117723 至溫下’於0.25 g 4-(6-三氟曱基-曙唾并[5, 4_b]0比咬-2-基）η比咬-3-醇、〇. 14 g碳酸舒與3 ml DMF之混合物

中，添加0. 15 g乙基碘與1 mi DMF之混合物，然後於60°C 加熱攪拌1. 5小時。於反應混合物中，添加7〇 mg碳酸鉀與53 mg碘乙烷，此反應溶液於即力加熱攪拌3. 5小時。冷卻反應溶液至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠官柱層析，得到60 mg 2-(3-乙氧基吡啶-4-基）_6_三氟甲基-嘿哇并[5, 4-b]吼啶（於下文稱為“活性化合物 161” ）。

活性化合物161 # « (CDCh) ,5 :8.74-8.72 (m, 1H), 8. 6〇 (s, 1H), 8.45 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.40-8. 38 (m, lH), 8.04-8.02 (m, 1H), 4.41 (q, J=6. 9 Hz, 2H), 1. 6〇 (t, J=7.0 Hz, 3H) 製造例159 室溫下，於0.31 g 4-(6-三氟甲基哥坐并[54_b]Btt 咬-2-基>比咬-3-醇、0. 23 g碳駿卸與3射腳之混合物中’添加0.50§三1甲確酸（2,2〜二氟乙基）醋與7mlMF 之混合物，錢於6(TC加_拌6小時。冷卻反應混合物[ 322468 221 201117723 至室溫’接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙自旨萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕勝管柱層析，得到0.10 g 2-[3-(2,2-二氟乙氧基）吡啶一4-基]-6-三氟曱基-嘿唾并[5, 4-b] °比咬（於下文稱為“活性化合物 162” ）。

活性化合物162 H-NMR (CDCh) δ ' 8.76-8.74 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 6.30(tt, J=54. 8, 4.0 Hz, 1H), 4. 53 (td, J=12.7, 4.1 Hz, 2H) 製造例160 • 加熱0.69 g N-(2-羥基-5-三氟曱基吡啶一3_基）_3- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-異菸鹼醯胺與6· 33 g氧氣化填之混合物至120°C，加熱授拌4小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。於冰冷卻下’於該粗產物中加水後，添加飽和碳酸氫鈉溶液至pH成為約7。沉澱之結晶以水洗滌並過濾收集，然後減壓乾燥。再者，沉澱之結晶以曱基第三丁基醚洗務，以己烧洗條，減壓乾燥，得到〇. 38 g 2_[ 2_(2, 2, 2- —亂乙氣基）-苯基]-6-三氟曱基-曙α坐并[5, 4-b]η比咬（於下文稱為“活性化合物163”）。 222 322468 201117723

活性化合物163 !H-NMR (CDCh) (5 :8.77-8.75 (m, 1H), 8.65-8.61 (mj 2H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.13 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 4> 7〇 (q, J=8. 0 Hz, 2H) 於下文敘述用於製造上述活性化合物中間物之參考製鲁造例。參考製造例1 維持溫度於10至15°C下，在5. 0 g 4-丙基笨酚與35 ml乙酸之混合物中，逐滴添加3.80 g 61%硝酸與1〇 mi 乙酸之混合物，攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙S旨萃取。合併之有機層以水、飽和破酸氫鋼水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到6. 65 g 4-丙基-2-頌基苯紛。

!H-NMR (CDCh) δ ： 10.46 (s, 1H), 7.89 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 2. 2 Hz, 1H), 7.08 ((1, J=8. 5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=7. 8 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H) 於室溫，約一大氫氣壓下，擾拌6. 65 g 4-丙基-2-硝基苯酚、55ml乙酸乙醋與1.0 g 5%把碳之混合物2小時。t 223 322468 201117723 通過CeUte⑽雜此混合物；·濃職液，得到 g 2-胺基-4-丙基苯紛。

J=7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8-〇, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (br 2H)，1. 63-1. 52 (m，2H)，〇. ^-NMR (CDCh) (5 ： 6. 64 J=2. 0 Hz, 1H)，6. 49 (dd， s, 2H), 2. 44 (t, J=7. 8 Hz, Ct, J=7. 3 Hz, 3H)

參考製造例2 很像參考製造例-----1乃沄，使用 4-丙基苯齡，製得4-丁基-2-硝基苯酚。

^-NMR (CDCh) 5 ： 10.46 (s, iH), 7. 89 (d, >2. 2 Hz, !Η), 7.41 (dd, J=8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8. 5 Hz, !Η), 2.60 (t, J=7. 6 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.4i_ U0 (ra，2H), 0. 93 (t，J=7.3 Hz, 3H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4—丁基_2一硝基笨酚代替4-丙基-2-硝基笨酚，製得2-胺基-4-丁基苯酚。

H'NMR (CDCh) δ *6.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2. 〇Hz，1H)，6.49 (dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，3.60 (br s，2H)，2.47 (t，J=7.6 Hz，2H)，1.59-1.49 (m，2H)， 322468 224 201117723 1.38-1.27 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H) 參考製造例3 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌7 g 4-曱氧基-2-硝基苯酚、50 ml乙酸乙酯與1. 3 g 5%鈀碳之混合物3. 3 小時。通過Celite (TM)過濾反應混合物。減壓濃縮滤液，得到2-胺基-4-曱氧基苯酴；不經純化直接用於下述反應。

回流加熱2. 5 g 2-胺基-4-曱氧基苯盼之粗產物、3 2 g異菸鹼醯基氣鹽酸鹽與20 ml吡啶之混合物12小時。將反應混合物倒入冰水中，過濾收集沉澱。使所得固體溶於乙酸乙酯中，以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。於其内添加活性破，隨後通過Celite(TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得到N-(2-羥基-5-甲氧基苯基）異菸鹼醯胺。 "^Xj° . lMMR ⑽S〇—d6) 6:9.5〇 (brs，1H)，8.79_8.75(ra 2H)，7.89-7.83 (ra，2H)，7.36_7 3〇(m，1H)，6.87、6 8’

On，1H)，6.70-6.64 (m，1H)，3·69 (s，3H) ’ 參考製造例4 根據參考製造例1之4目同方法，使用4_乙基苯丙基絲’製得4-乙基基苯紛。 \替

^-NMR (CDCh) 5 ： 10.46 (s> ⑻，7.43 (dd，J=8.5, 2·2 HZ’ 1H), 7.91 (d, J=2. 1 1H), 7. 08 (d, J=8. 7

Hz， 225 322468 201117723 1H), 2.64 (q, J=7.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7. 8 Hz, 3H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4_乙基_2硝基

苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，製得2_胺基_4_乙基苯酚。 .nh2 !H-NMR (CDCh) δ ：6.65 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2. 1Hz, 1H), 6. 53-6.49 (m, 1H), 3. 84 (br s, 2H), 2.51 (q，J=7. 6 Hz, 2H)，l.i8 (t，J=7 6 Hz，3H) 參考製造例5 根據參考製造例1之相同方法，使用4_異丙基笨紛代替4-丙基笨盼’製得4-異丙基_2_硝基苯盼。

'H-NMR (CDCh) ,：1〇.46 (§? 1H)> ? g3 ^ J=2^ ^ 1H), 7.47 (dd, J=8.5, 2. 2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8. 6 Hz, 1H)，2.97-2.86 (m，1H)，125 (d，J=7 〇 Hz，6H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4_異丙基—2碎基苯盼代替4-丙基-2,基㈣，製得2_胺基—4_異丙基笨酴。 1MMR (CDCh) 5：6·^ (d, J=8.2Hz, 1H), 6.64 (d, J 2. 1 Hz’ 1H)，6. 54 (dd，j=8 〇，2 2 Hz，1H)，4 6〇 (bi s, 1H), 3.58 (br s, 2H), 2.84-2.70 (m, 1H), 1.19 (d, 322468 226 201117723 J=7. 0 Hz, 6H) 參考製造例6 根據參考製造例1之相同方法，使用4_第三丁基苯酚代替4-丙基本紛，製得4-第三丁基_2_硝基苯盼。 H-NMR (CDCh) δ : 10.47 (s, 1H), 8.07 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7. 64 (dd, J=8. 8, 2. 4 Hz, 1H), 7. l〇 (d, J=8. 8 Hz, • 1H)，1.33 (s，9H) 根據參考製造例1之相同方法，使用4_第三丁基-2- 硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基笨酚，製得2_胺基第三丁基苯紛。 H-NMR (CDCh) 5 : 6.80 (d, j=2. 2 Hz, 1H), 6.70 (dd, φ J=8, 2, 2. 2 Hz, 1H), 6. 66 (d, j=8. 2, 1H), 3. 59 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H) 參考製造例7 根據參考製造例1之相同方法，使用2_硝基_4_三氟曱基苯酚代替4-丙基-2~硝基苯酚，製得2_胺基_4_三氟曱基苯紛。

F3COC H-NMR (CDC13)占：6.98 (d，J=2. 2 Hz，1H)，6.95-6. 92[ 322468 227 201117723 (m，1H)，6. 76 (d，J=8. 3，1H)，5.33 (brs，1Η)，3· 80 (br s, 2H) 於8〇C ’加熱擾摔2. 84 g 2-胺基-4-三氟甲基苯紛、 1.97 g異菸鹼酸、3.69 g WSC [1-乙基-3-(3-二f胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽]與20 ml吡啶之混合物4小時。冷卻此反應混合物至室溫，接著於其中傾加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥’然後減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯_己烷溶鲁劑混合物洗滌，得到1. 69 g N-(2-羥基-5-三氟甲基苯基）異於驗酸胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.82(brs, 1H), 9. 94 (br s, 1H), 8. 80-8. 78 (m, 2H), 8. 05 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8. 5, 2.0 Hz, 1H), 7. 10 (d, J=8. 6 Hz, 1H) 參考製造例8 維持溫度於10至15°C下，在 30 ml乙酸之混合物中，逐滴汰‘ ml乙酸之混合物中，逐滴汰‘ Q ^ ~ ________ 5 g 3-第三丁基苯酚與

322468 228 201117723

W-NMR (CDCla) 5 : 10.60 (s，1H)，8 〇1 (d，J=9 〇 Hz， 1H)，7_ 13 (d，>2. 2，1H)，7. ο! (dd，J=9 〇, 2 〇 Hz，⑻， 1.33 (s，9H) ’ 根據參考製k例l之相同方法，使用.卜第三丁基硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基笨酚’製得2—胺基_5_第三丁基苯酚。

於80°C，加熱攪拌1.44 g 2-胺基-5_第三丁基笨酚、 1.07 g異菸鹼酸、2. Π g WSC與15 mi吡啶之混合物5 小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於其中傾加水。漁出沉澱之固體’以水及乙驗洗滌’得到1. 22 g N-(4-第二丁基-2_經苯基）異私驗酿胺。

】H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) 5 : 9.32 (br s，1H)，9. 12 (br s，1H)，8.81-8.77(m，2H)，7.85-7.78 (m，3H)，7.03(d， J=1.9, 1H), 6.93(dd, J=8. 5, 1.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H) 參考製造例9 室溫下’於7. 5 g 3-三氟曱基笨紛中，逐滴添加9 ml 70%硝酸’攪拌此反應混合物1小時。將反應混合物倒入i 229 322468 201117723 冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液中，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到156g 2-硝基-5-三氟甲基苯酚。

H-NMR (CDCla) 5 ： 10.59 (s, 1H), 8.25 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H) 根據參考製造例1之相同方法，使用2-硝基-5-三氟甲基苯紛代替4-丙基-2-硝基苯酚，製得2-胺基-5-三氟曱基苯酌

H-NMR (CDCh+DMSO-de) 6 ·· 9.03 (br s，1Η)，7.01 (d， J=1.8Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), • 4. 13 (br s, 2H) 於80°C ’加熱攪拌l 3〇 g 2_胺基-5-三氟曱基苯酚、〇· 9 g異菸鹼酸、ι· 83 g wsc與i5 ml吡啶之混合物3小時。冷卻混合物至室溫，接著於其中傾加水。濾出沉澱之固體，以水洗滌，然後減壓乾燥，得到1.5 g N-(2-羥基 4-二氟曱基本基）異於驗隨胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ : 8.82-8.76 (in, 2H), 7.98-7.93 (m^ 230 322468 201117723 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H) 參考製造例10 逐滴添加6.8 g 1，1，3,3_四氟_5_羥基_6~硝基〜13_ 二氫異苯并呋喃與20 ml乙酸之混合物到加熱至別它之 7. 8 g電解鐵、20 ml乙酸與2〇 ml水之混合物中，接著攪拌此反應混合物1小時。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。添加活性碳，隨後通過Celite (TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得到4. 43 g 6-胺基-1，1，3, 3-四氟-5-羥基-1，3-二氫異笨并π夫喃。 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 10.65 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), φ 6.84 (s, 1H), 5.70 (br s, 2H) 於80°C，加熱攪拌2.0 g 6-胺基-1,1，3, 3-四氟-5-羥基-1，3-二氫異苯并呋喃、1. 1 g異菸鹼酸、2. 23 g WSC 與15 ml吡啶之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著將水倒入反應混合物中。濾出沉澱之固體，以水洗滌，減壓乾燥，得到1. 34 g N-(l, 1, 3, 3-四氟-6-羥基-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）異菸鹼醯胺。 [s] 231 322468 201117723

!H-NMR (DMSO-de) <5 ： 10.07(brs, 1H), 8. 80 (dd, J=4. 4, 1.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (dd, J=4. 4, 1.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H) 參考製造例11 回流加熱1 g 3, 5-二氯異於鹼酸與5 亞琉酿氯之 ® 混合物7小時。接著’冷卻混合物至室溫，然後減壓濃縮。使殘留物溶於3 ml DMF中，0°C下’將其逐滴添加至2-胺基-4-三氟甲基苯酚、5 ml DMF與1. 05 g三乙胺之混合物中。此反應混合物於室溫擾摔2小時’接著於其内加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙醚洗滌’得到0.75 g 3, 5-二氯-n_(2-羥基-5-三氟曱基苯基） φ 異菸鹼醯胺。

'H-NMR (CDCh+DMSO-de) ^ ： g. 03 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.45 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8. 5, 2. 2 Hz, 1H), 7. 04 (d, J=8. 5 Hz, 1H) 參考製造例12 回流加熱0.89 g 2-胺基-4-(三氟甲基）苯酚、0.71 gt 232 322468 201117723 3-氯-4-β比σ定曱酸與5 in 1乙醇之混合物3小時。濃縮反應混合物，殘留物以乙酸乙酯-己烷溶劑混合物洗滌，得到 0.71 g 2-(3-氯0比咬_4-基）亞甲基胺基-4-(三氟曱基）笨盼。

^-NMR (CDCh) δ ： 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.62 (m, ® 1H), 7. 56(d, J=8. 6 Hz, 1H), 7. 35 (br s, 1H), 7. 14 (d, J=8. 6 Hz, 1H) 參考製造例13 於1_ 77 g 2-胺基-4-(三氟曱基）苯酚、ι· 58 g 3一氣異於鹼酸與15 ml °比咬之混合物中，添加2. 7〇 g fSC，接著於60°C加熱攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。 • 合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物以第三丁基曱基醚及己烷之溶劑混合物洗滌，得到1.80 g 3-氯-N-[2-羥基-5_(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺。

H-NMR (DMSO-de) 3 · 10. 89 (br s，1H)，1〇. 19 (br s 1H), 8.75 (s, 1H), 8. 64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8 32 (d, 322468 233 201117723 J=2. OHz, 1H), 7. 63(d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8. 5, 2. 1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H) 參考製造例14 於0.71 g 2-胺基-4-(三氟甲基）笨酚、0.63 g 2_氯異菸鹼酸與7 ml吡啶之混合物中，添加丨.05 g wsc，接著於60°C加熱攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇. 77 g 2-氯-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺。

H-NMR (DMS0-d6) δ ： 10.12 (br s, 1H), 8.62 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.03-7.97 (ra, 2H), 7.87 (dd, J=5. 2, 1. 3 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=8. 2 Hz, 1H) φ 參考製造例15 0.62 g 2-胺基-4-(三氟甲基）苯酚、〇 48 g 3_曱基異菸鹼酸、0. 86 g WSC與5 ml吡啶之混合物於加熱攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著濃縮反應混合物；將水倒入殘留物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層相繼以水及飽和氣化鈉溶液洗滌；以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物以第三丁基甲基醚及己烷之溶劑混合物洗滌，得到0.38 g N-[2-羥基-5-(三氟甲基;)苯基]-3-曱基異終鹼酿胺。 i S] 234 322468 201117723

'H-IMR (DMS0-d6) 6 : 9.83 (br s，1H)，8.55 (s，1H)， 8.52 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.18 (s, 1H)，7.47 (d，J=5.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8. 8, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H) 參考製造例16 在乾冰-丙酮浴中冷卻3. 54 g二異丙胺與50 ml四氫 # 呋喃之混合物之同時，於攪拌使反應混合物溫度不超過 -40°C下，添加20 ml 1. 6 Μ正丁基鋰之己烷溶液。然後，攪拌反應混合物30分鐘。接著，添加2. 91 g 3-氟吡啶與 3 ml四氳呋喃之混合物，使反應混合物溫度不超過-60°C。進一步攪拌混合物30分鐘。於反應混合物中添加碎乾冰後，停止冷卻。接著，攪拌反應混合物至溫度回到室溫。於反應混合物中添加水，減壓去除大部分之己烷與四氫呋 $ 喃。殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，收集水層。於冰冷卻下，於收集之水層中，添加濃鹽酸，使混合物之pH成為3，攪拌1小時。過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到3.59 g 3-氟異菸鹼酸。

!H-NMR (DMSO-de) 5 ： 8. 74 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 80-7. 77 (m, 1H) 參考製造例17 235 322468 201117723 於80〇C，加熱攪拌〇·49 g 3-氟異菸鹼酸、〇. 62 g 2_ 胺基-4-(三氟曱基）苯紛、1. 〇〇 g WSC與6 ml π比咬之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後濃縮。將水倒入殘留物中，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥’然後減壓濃縮。殘留物以第三丁基曱基醚-己烷溶劑混合物洗滌，得到0.51 g 3-氣-N-[2-經基-5_(三氣曱基）本基]異終驗酿胺。

]H-NMR (DMSO-de) δ ： 11.09 (s, 1H), 9g (br s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.60 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m 1H), 7.41 (dd, J=8. 6, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H) 參考製造例18 於乾冰-丙酮浴中冷卻下，攪拌3.54 g二異丙胺與50 ml四氫α夫喃之混合物。使反應混合物溫度不超過-4(TC 下，於反應混合物中，添加20 ml 1·6 Μ正丁基鋰之己炫溶液。攪拌此反應混合物30分鐘。接著，添加4. 74 g 3-溴吡啶與5 ml四氫呋喃之混合物，使反應混合物溫度不超過-60°C。進一步攪拌此反應混合物30分鐘。於反應混合物中添加碎乾冰，然後停止冷卻。授拌反應混合物至溫度回到室溫。於反應混合物中添加水，減壓去除大部分之己烷與四氫呋喃。殘留物以第三丁基甲基醚洗滌，收集水層。於冰冷卻下，於收集之水層中，添加濃鹽酸，使混合物之[s] 236 322468 201117723 pH成為3，攪拌1小時，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮，得到0. 69 g 3-溴異菸鹼酸。

'H-NMR (DMS0-d6) δ ： 8. 74 (s, 1H), 8.67 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=4.9 Hz, 1H) 參考製造例19 於80°C，加熱攪拌0. 69 g 3-溴異菸鹼酸、0· 60 S 2— 胺基-4-(三氟甲基）苯酚、1· 00 g WSC與6 ml吡啶之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後濃縮°於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機詹以飽和氣化納溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥’減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯與己烷之溶劑混合物洗滌’得到29 g 臭一羥基-5-(三氟甲基）苯基]異菸鹼醯胺°

參考製造例20 加水至3. 20 g氫氧化鈉，使成為總共30 ml之水溶液。於此溶液中，添加5. 83 g 3_块-異於驗酸甲醋 (US6277871B1，0, Conner et ai.)。此混合物溶液於 6〇。匚加熱攪拌3小時。於冰中冷卻反應混合物，添加濃鹽酸將 pH調為2至3。過濾收集沉澱，減壓乾择，作r 冗械，侍到5.21 g 3- 322468 237 201117723 麟-異於驗酸。

•H-NMR (DMSO-de) δ ： 9. 04 (s, 1H), 8.64 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 65 (d, J=5. 1 Hz, 1H) 參考製造例21

於5〇C ’加熱授掉l.78g 3~-蛾-異於驗酸、1.38g WSC 與12 ml吼啶之混合物15分鐘。接著，於反應混合物中添加1. 15 g 2-胺基-4-(三氟甲基）笨酚。此反應混合物於 80°C加熱攪拌2小時。使反應混合物回到室溫，減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化納溶液洗蘇’以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到1·81 g N-[2-經基-5_(三氟曱基）苯基]_3碘異菸鹼醯胺。

f3c

臟（DMS〇-d6) t 10.85 (br s，1H)，10.09 (br s， 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64-8.62 (in, 1H), 8.29-8.27 (ra, 1H), 7.54-7.51 (m 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H) ’ 參考製造例22 於3· 69 g於驗酸與3〇 ml甲苯之混合物中，添加& 64 g 一異丙基乙胺’接著添加8.67 g二苯基磷醯基疊氮化 [S ] 322468 238 201117723 物。此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中，添加4 m 1第三丁醇。此反應混合物於8 0 °C加熱擾拌6小時。冷卻反應混合物至室溫，然後以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水，接著以飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯與己烷之溶劑混合物洗滌，得到4. 07 g 3-(第三丁氧羰胺基）吡啶。

!H-NMR (CDCh) 5 ： 8.46 (d, ]=2.Ί Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4. 9, 1.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7. 04 (br s, 1H), 1. 53 (s, 9H) 在乾冰-丙酮浴中冷卻1. 16 g 3-(第三丁氧羰胺基）吡〇定與25 ml四氫咬°南之混合物之同時，添加8. 5 ml 1. 65 Μ 正丁基鋰之己烷溶液，使反應混合物溫度不超過-60°C。攪拌反應混合物15分鐘，停止冷卻。接著，攪拌反應混合物至溫度成為0°C。再於乾冰-丙酮浴中冷卻反應混合物，注入二氧化碳後，停止冷卻，於室溫攪拌反應混合物2小時。加水後，減壓濃縮去除大部分之四氫呋喃與己烷。以冰冷卻殘留物，添加3N鹽酸，俾調整pH至約3。以乙酸乙酯與四氫呋喃（4 : 1)之溶劑混合物進行數次萃取。合併之有機層以飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮，得到0. 53 g 3-(第三丁氧羰胺基）異菸鹼酸。

[s] 239 322468 201117723 !H-NMR (DMSO-de) 5 ： 10.07 (s, 1H), 9.37 r • 1H), ft Qc (d，J=5. 1 Hz，1H)，7. 76 (d，J=5. 1 Hz，1H)】 5 9H) ’ ，.49(s，於1. 15 g WSC與8 ml吡啶之混合物中，添力 3-第三丁氧羰胺基異菸鹼酸，於室溫授摔丨扭〇見仟分鐘。於反應混合物中，添加1.06 g 2-胺基-4-(三氟甲基）苯酚，接著於60 C加熱撥拌2小時。隨後’冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到1. 79 g 3-第三丁氧羰胺基 -N-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]異於驗醯胺。

參考製造例23 於冰冷卻下，於5. 〇 g 60%氫化鈉（於油中）與70 ml DMF之混合物中，逐滴添加4-碘苯酚與25 ml DMF之混合物，攪拌1小時。使溫度回升至室溫，逐滴添加12. 9 g 氣甲基乙基醚與10 ml DMF之混合物，進一步攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到32 g卜乙氧甲氧基-4-碘苯粗產物；不需純化直接用於接續反應。於140至150°C，加熱攪拌7.5 g卜乙氧甲氧基-4^s：1 240 322468 201117723 碘苯粗產物、ίο. 〇 g五氟丙酸鈉鹽、10. 27 g碘化銅（I)、 120 ml DMF與45 ml甲苯之混合物1小時，以去除約40 ml 甲苯。進一步於160至1701：回流加熱反應混合物5小時，接著冷卻至室溫，將其倒入冰水中。於反應混合物中，添加200 ml乙醚。通過Celite(TM)過濾反應混合物；濾液以乙醚萃取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到5.45 g 1-乙氧甲氧基-4-五氟乙基苯。

]H-NMR (CDCls) δ ： 7. 51 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8. 9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3. 73 (q, J=7. 0 Hz, 2H), 1-23 (t, J=7. Ο, 3H) 於50C ’加熱ffi拌7.39gl-乙氧甲氧基-4-五氟乙基笨、30 ml丙酮與30 ml 6 Μ鹽酸2. 5小時。冷卻反應混 % 合物至室溫，接著倒入水中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到4_(五氟乙基）苯盼。

^-NMR (CDCh) ,5 ：7.47 (d, 8. 5 Hz, 2H), 6.93 (d, 8.5 Hz, 2H), 5.74 (br s, 1H) 於冰冷卻下，於1. 70 g 4-(五氟乙基）笨酚、6 ml乙& 322468 241 201117723 酸與2·0 ml濃硫酸之混合物中’逐滴添加〇 8〇 g 69%确酸與1 ml乙酸之混合物，於室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到1. 40 g 4-(五氟乙基）-2-硝基笨酚。

H-NMR (CDCh) δ · 10.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9. 0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9. 0 Hz, 1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌(五氟乙基） -2-硝基苯酚、15 ml乙酸乙酯與〇· 15 g 5%鈀碳之混合物 4小時。通過Celite(TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾液；殘留物以己烷洗滌，得到1. 〇2 g 2-胺基-4-(五氟乙基）苯

'H-NMR (CDCh) δ ： 6. 94 (s, 1H), 6.91 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 6. 78 (d, J=8. 3 Hz, 1H), 5. 34 (br s, 1H), 3. 82 (br s, 2H) 於0. 44 g WSC與4 ml吡啶之混合物中，添加〇 28 g 異菸鹼酸，於室溫攪拌反應混合物丨5分鐘。於反應混合物中，添加已於上述反應製得之0.45 g 2-胺基-4-(五氟乙卜3 242 322468 201117723 基）苯酚，然後於60°C加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化納溶液洗務，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0. 50 g N-[2-羥基-5-(五氟乙基）苯基]異菸鹼醯胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10. 89 (br s, 1H), 9. 93 (br s, 1H), 8.79 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.39 (dd, J=8. 5, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d，J:8.6 Hz，1H) 參考製造例24 於0. 44 g WSC與4 ml 定之混合物中，添加0. 36 g φ 3-氯異菸鹼酸。此反應混合物於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中，添加0.45 g 2-胺基-4-(五氟乙基）苯酚，於60°C 加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.25 g 3-氯 -N-[2-羥基-5-(五氟乙基）苯基]異菸鹼醯胺。 243 322468 201117723

H-NMR (DMSO-de) (5 : 10.99 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.2Hz, 1H), 7. 64(d, J=4. 6 Hz, 1H), 7. 36 (dd, J=8. 6, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, j=8.6 Hz, 1H) 參考製造例25 於冰冷卻下，於3. 92 g 4-(七氟異丙基）苯胺、20 mi 乙酸、3· 0 g濃硫酸與3 ml水之混合物中，緩緩逐滴添加 !· 14 g亞硝酸納之水溶液；於冰冷卻下，攪拌加分鐘，然後於8(TC加熱攪拌1小時。冷卻此反應混合物至室溫，接著將反應混合物倒入水中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到3. 6〇 φ g含有(七氟異丙基）笨紛之混合物。 H-NMR (CDC13) 5 : 7.48 (d，>8.9 Hz，2H)，6.96-6.92 (ffl，2H)，5.64 (br s，ih) 於冰冷卻下，於3.60 g含有4_(七氟異丙基）苯驗之此合物、8 ml乙酸、* 2. 5 g濃硫酸之混合物中，逐滴添加1.05 g 69/6石肖酉夂與1 乙酸之混合物，接著於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒人水中，以乙酸乙醋萃取三次。 t S ] 322468 244 201117723 合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.96 g 4一（七氟異丙基）-2-硝基苯酚。

!H-NMR (CDCh) (5 ： 10.76 (s, 1H), 8.42 (d, 1=2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9. 0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9. 0 Hz, 1H) 於室溫，氫氣氛圍中，攪拌2.95 g 4-(七氟異丙基）-2-硝基笨酚、20 ml乙酸乙酯與〇. 30 g 5%鈀碳之混合物4 小時。通過Celite (TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾液；殘留物進行矽膠管柱層析，得到108 g 2-胺基-4-(七氟異丙基）苯紛。

!H-NMR (CDCh) (5 ： 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 5. 38 (br s, 1H), 3. 84 (br s, 2H) 於0. 58 g WSC與5 ml吡啶之混合物中，添加〇. 37 g 異终鹼酸。於室溫攪拌反應混合物25分鐘。於反應混合物中’添加0. 75 g 2-胺基-4-(七氟異丙基）苯紛，於6〇°c加熱攪拌3小時。冷卻混合物至室溫，然後減壓濃縮。接著^ 245 322468 201117723 於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鋼溶液洗滌，以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管权層析，得到〇 ?9gN七—經基-5 一（七氣異内基）笨基]異終驗醯胺。

& 腿 a)MS〇-d6)(5:10 83 (brs，1H)，9 92 (brs，iH)， • 8· 8G_8. 78 (m’ 2H)，8. (br s，1H)，7. 88-7. 86 (m，2H)， 7.36 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7. 15 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 參考製造例26 於0. 58 g WSC與5 mi吡啶之混合物中，添加〇· 48 g 3-氯異菸鹼酸。於室溫攪拌反應混合物25分鐘。在反應混合物中，添加0.75 g 2-胺基-4-(七氟異丙基）笨酚，於6〇〇c 加熱攪袢3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加〇 24g3_ φ 氯異菸鹼酸與0.29gWSC，於60〇C加熱攪拌1.5小時，接著於80°C加熱攪拌丨.3小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。接著，於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管杈層析，得到 0.90 g 3-氯-H2、經基_5_(七氟異丙基）笨^異於驗酿胺。 [s] 322468 246 201117723

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.19 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.65 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.32(dd, 3=8. S, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H) 參考製造例27 鲁於冰冷卻下，於3.78 g 2-氯-4-(三氟甲基〕苯酚、12 ml乙酸與3 ml濃硫酸之混合物中，添加21. 5 g 69%硝酸與2 mi乙酸之混合物。此反應混合物於室溫加熱攪拌30 分鐘，接著於60°C加熱攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫後，將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到5.01 g含有 φ 2-氯-6-石肖基-4-(三氟甲基）苯酚之混合物。

•H-NMR (CDCla) (5 ： 11.26(brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌5 〇1 g含有2_氣_4一 (三氟曱基）-6-硝基苯酚之混合物、15ml乙酸乙酯與1()g 5%把碳之混合物15小時。通過Ceme(TM)過渡此混合物。減壓濃縮濾液；殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.78r L 322468 247 201117723 g 2-胺基氯-4-(三氟曱基）笨酶。

]H-NMR (CDCh) 5 ： 7.00 (m, 1H), 6.84 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.05 (br s, 2H) 於0. 58 g WSC與5 ml吡啶之混合物中，添加〇 37 g 異於驗酸。於室溫擾拌反應混合物15分鐘。在反應混合物中’添加已於上述反應中製得之0.63 g 2-胺基-6-氣一4~ (三氟曱基）苯酚。此反應混合物於6〇°c加熱攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮。於殘留物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，接著以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以第三丁基甲基醚及己烷之溶劑混合物洗滌，得到〇 42运 N [3-氯-5-(二氟甲基）-2-羥苯基]異於驗醯胺。

!H'NMR (DMSO-de) 2H), 7. 90-7. 88 ( 7. 67 (m- 1 m -de) (5 ： l〇. 27 (br s, 2H)，7. 90-7. 88 (m, 2H), 7. 86 (d, 7·67 (m, 1H) 參考製造例28 1H), 8. 81-8. 79 (m, J=2· 〇 Hz, 1H), 7. 68- 維持溫度於10至15°C下，於4 紛與25 m 1乙酸之混合物中，逐滴会於4. 0 g 4-三氟甲氧基苯逐滴添加2. 02

δ 70%硝酸r I 322468 248 201117723 與10 ml乙酸之混合物。攪拌此反應混合物5小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫納水溶液及餘和氯化納溶液洗條，以硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到4. 53 g 4_三氟曱氧基_2_硝基苯紛。

H-NMR (CDCls) 5 ： 10.50 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.22 (d, 1=9.1 Hz, 1H) 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌4.53 g 4—三氟甲氧基-2-硝基苯酚、35 ml乙酸乙酯與i. 〇 g 5%鈀碳之混合物1.7小時。通過Celite (TM)過濾此混合物。減壓濃縮濾液，得到3. 92 g 2-胺基-4-三氟甲氧基笨酚。

一 —.......“一〜此甘柳丁，添加2. 31 g 4- 異菸鹼醯基氯鹽酸鹽。攪拌此反應混合物3· 3小時。將反應混合物倒入水中’過濾沉澱之結晶，減壓乾燥，得到2.19 g N-[5-(三氟曱氧基）-2-羥笨基]異菸鹼醯胺。

^-NMR (DMSO-de) δ 8. 78 (dd, J=4. 4, 1.7 Hz, 2H) 7 86 322468 249 201117723 (dd，J=4,4，1·6Ηζ，2H)，7. 8(M. 77(m，1H)，7 1〇—7 (m, 1H), 6.99 (d, J=8. 7 Hz, 1H) 參考製造例29 回流加熱0. 41 g 2-胺基-4-第三丁基苯酚、〇.奶g 氯-4-峨啶甲醛與2· 5 ml乙醇之混合物3小時。濃縮反混合物；殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 2 吡啶-4-基）亞甲基胺基-4-第三丁基笨紛。氯

1H), 8.60 7· 36-7. 33 .35 (s，9H) !H-NMR (CDCh) 5 ： 9.07 (s, 1H), 8.71 (s (d，J=5.1 Hz，1H)，8.01 (d，J=5.1 Hz’ in) (in, 2H), 7. 02 (s，1H)，7. 00-6. 97 (m，ih) 參考製造例30 ’

維持内部溫度於10至肌下，在4.8g4_(三氣^ 基）苯酚與20 ml乙酸之混合物中，逐滴添加2 5 g = 靖酸與lml乙酸之混合物，接著逐滴添加l 5mi濃硫酸: 擾拌此反應混合物3小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到5. 94 g 2-硝基-4-(三氟甲硫基）苯盼。 F3C"XX： ^-NMR (CDCh) (5 ： 10.78(brs, 1H), 8. 44 (s, 1H), 7. 83[S] 250 322468 201117723 (d, J=8.8, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 逐滴添加5. 49 g 2-硝基-4-(三氟曱硫基）苯酚與i〇 ml 乙酸乙酯之混合物到加熱至8(TC之6. 4 g電解鐵、10 ml 乙酸與20 ml水之混合物中。攪拌此反應混合物3〇分鐘。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2. 0 g 2-胺基-4-(三氟甲硫基）苯酚。

'H-NMR (CDCh) δ ： 7. 04 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8. 0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3. 74 (br s, 2H) 於80°C ’加熱攪拌0.70 g 2-胺基-4-(三氟甲硫基）苯盼、0. 83 g WSC、0. 41 g異菸鹼酸與7 ml吡啶之混合 φ 物3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著將水倒入反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇. 42 g n-[2-羥基_5-(三氣曱硫基）苯基]異终驗醯胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 9. 89 (br s, 1H), 8.78 (dd, J=4. 3,[S1 251 322468 201117723 1.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7. 87 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8. 5, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8. 5 Hz, 1H) 參考製造例31 於80°C，加熱攪拌0.60 g 2-胺基-4—(三氟甲硫基）苯酚、0. 45 g 3-氯異菸鹼酸、〇. 71 g WSC與6 ml吡啶之混合物3小時。冷卻反應混合物至室温，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以 ® 水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇· 63 g 3_氯_N_[2-經基-5-(三氟甲硫基）苯基]異終驗醯胺。

^-NMR (DMSO-de) (5 ： 10.89 (br s, 1H), 10.14 (br s, φ 1H), 8. 74 (s, 1H), 8. 63 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8. 31 (d, J=2. 2 Hz, 1H), 7. 63 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7. 39 (dd, J=8. 5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8. 5 Hz, 1H) ’ 參考製造例32

於冰冷卻下，於5.0 g 4-氣-3-三氟曱基苯酚與20 ml 乙酸之混合物中，逐滴添加丨· 5 ml濃硫酸，接著逐滴添加 2. 6 g 69%硝酸。室溫下，於反應混合物中，逐滴添加3 ml 濃硫酸，攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽I 322468 252 201117723 和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.3 g 4-氣-2-硝基-5-三氟甲基苯酚、1· 57 g 4-氯-2-硝基-3-三氟曱基苯酚。

H-NMR (CDCla) δ ： 10.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)

!H-NMR (CDCh) δ ： 7. 53 (d, J=9. 0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=9. 0 Hz, 1H) * 逐滴添加2. 3 g 4-氣-2-硝基-5-三氟曱基苯酚與10 mi 乙酸乙酯之混合物到加熱至8〇。〇之2. 6 g電解鐵、1〇 ml 乙酸與20 ml水之混合物中，接著攪拌此反應混合物i小時。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。 φ 合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 7 g 2-胺基-4-氣-5-三氟曱基笨紛。

Ή-NMR (CDCh) β (br s, 1H), 4.09 5 : 6. 99 (s, 1H), 6. 77 (s, 1H), 5. 01 )9 (br s, 2H) 於8〇°C，加熱攪拌0.70 g 2-胺基-4-氣-5-三氟曱基苯酚、0. 79 g WSC、〇. 39 g異菸鹼酸與6 ml吡啶之混合t 253 322468 201117723 物3小時。冷卻反應處合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酉曰萃取二次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠官柱層析，得到〇.54gN-[5-氣-2-羥基-4-三氟曱基苯基] 異於驗醯胺。

H-NMR (DMSO-de) δ ： l〇. 〇8 (br s, 1H), 8. 80 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H>, 7.86 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H) 參考製造例33 於80 C ’加熱攪拌〇. 6〇 g 2-胺基-4-氣-5—三氟曱基苯酚、0.43 g 3-氣異菸鹼酸、〇·67 g wsc與5 ml吡啶之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.67 g 3-氣-N-[5-氯-2-羥基-4-三氟甲基苯基]異於驗酿胺。

'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.62 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7.28 (s, r 1 254 322468 201117723 1H) 參考製造例34 逐滴添加1.57 g4-氯-2-硝基-3-三氣曱基苯盼與5ml 乙酸乙酯之混合物到加熱至80°C之1. 8 g電解鐵、7 ml 乙酸與7 ml水之混合物中，攪拌30分鐘。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和氯化納溶液洗務，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1. 1 g ® 2-胺基-4-氯-3-三氟曱基苯酚。

'H-NMR (CDCh) (5 ： 6.72 (d, J-8. 3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.67 (br s, 2H)) 於8(TC，加熱攪拌0. 75 g 2-胺基-4-氯-3-三氟曱基苯紛、0. 84 g WSC、0. 42 g異於驗酸與5 ml °比咬之混合物3小時。於反應混合物中，添加0. 1 g異於驗酸，進一步加熱攪拌此反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0. 54 gN-[3-氯-6-羥基-2-三氟曱基苯基]異菸鹼醯胺。 [s] 255 322468 201117723

^-NMR (DMSO-de) δ ： 10.47 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.80 (dd, J=4. 6, 1.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8. 9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8. 9 Hz, 1H) 參考製造例35 於60°C ’加熱攪拌10 g 2,4-二氣-5-硝基三氟甲基苯、4· 15 g乙酸卸與6〇 ml DMF之混合物1小時，接著於 80 C加熱攪拌3小時。於反應混合物中，添加4. 15 g乙酸卸。此反應混合物於8(Tc進一步加熱擾拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，於其内添加1 Μ鹽酸’隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到 7. 55 g 5~氯-2-硝基-4-三氟甲基苯酚。

^ : 10.81 Cs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.37 !H-NMR (CDCh) (s, 1H) 逐滴添加7. 55 g 5-氣-2-硝基-4-三氟曱基苯酚與10 ml乙馱乙酯之混合物到加熱至80〇C之8. 7 g電解鐵、30 ml 乙鲅與50 mi水之混合物中，接著於相同溫度攪拌反應混合物30分鐘。冷卻混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙[ς] 256 322468 201117723 醋萃取。合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到5.4 g 2-胺基-5-氯-4-三氟甲基苯盼。

丨H-NMR (CDC10 (5 : 7.03 (s，1H)，6.84 (s，1H)，5.93 (br s, 1H), 3.81 (br s, 2H) 於80°C，加熱攪拌1. 2 g 2-胺基-5-氯-4-三氟甲基苯酚、1. 35 g WSC、0. 67 g異菸鹼酸與10 ml吡啶之混合物 3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到1.01 g N-[4-氯-2-羥基-5-三氟甲基苯基]異終驗酿胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.03(brs, 1H), 8. 79 (dd, J=4. 3, 1.7 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, 1=4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H) 參考製造例36 於80°C，加熱攪拌0_50 g 2-胺基-5~氯-4-三氟曱基苯酚、0. 36 g 3-氯異菸鹼酸、0. 56 g WSC與5 ml吡啶之t 257 322468 201117723 混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化納溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.46 g 3-氯-N-[4-氯-2-羥基-5-三氟甲基苯基]異於驗醯胺。

• Ή-NMR (DMSO-d6) 5 ： 10.32 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H) 參考製造例37

於80°C，加熱攪拌〇 68 g 6_胺基—丨，丨，3, 3_四氟_5_ 羥基-1，3-二氫異苯并呋喃、〇.48g3_氣異菸鹼酸、〇 76g WSC與7 ml吡啶之混合物3小時。冷卻反應混合物至室温，添加，，隨後以乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，接著以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇68 g 3_氣菸鹼醯胺。

^-NMR (DMSO-de) 1〇·47 0^，1H)，8.76(S，〜 322468 258 201117723 8.65 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 7. 27 (s, 1H) 參考製造例38 於80°C ’加熱攪拌1.5 g 6-胺基-1,1，3, 3-四氟-5-羥基-1’ 3-二氫異苯并呋喃、〇· 95 g 3_氟異菸鹼酸、丨.68 g WSC與13 ml吡啶之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓參濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到1.46 g 3-氟 -N-(l’ 1，3’ 3-四氟-6-羥基-1，3_二氫異苯并呋喃—5_基）異於驗醯胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.21 (br s, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 7.81-7.76 (in, 1H), 7.30 (s, 1H) 參考製造例39 於80°C，加熱攪拌2.0g2_胺基_5_氯_4_三氟甲基苯酚、1. 33 g 3-氟異菸鹼酸、2. 36 g WSC與15 ml吡啶之混合物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，添加水，隨後以乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗蘇’接著以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析’得到U8 g 3-氟|[4-氯_2_經基-5: ί S 3

2SQ π 322468 201117723 三氟曱基苯基]異菸鹼醯胺。

W-NMR (DMSO-cU) 6 : 11-57 (br s，1H)，10.08 (br s， 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.61-8.58 (m> 1H), 8.48 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7. 15 (s, 1H) 參考製造例40 ® 回流加熱〇. 62 g 3-乙基異菸鹼酸與4 mi亞硫醯氯之混合物2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮反應混合物，得到3-乙基異於驗酸基氣。於冰冷卻下，逐滴添加所得3-乙基異於驗醢基氯與3 ml DMF之混合物至〇 §7 g

2-胺基-5-氯-4-三氟甲基苯紛、0. 83 g三乙胺與3 mi DMF 之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌2小時，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有 ^ 機層以水及飽和氣化納溶液洗條，以無水硫酸鎮乾燥，然後減壓濃縮。殘留物進行石夕膠管柱層析，得到〇. 23 g N-[4_ 氣-2-經基-5-(二氣曱基）苯基]-3-乙基異於驗酿胺。

'H-NMR (DMSO-de) δ ： 9. 98 (br s； 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H)，7.11 (s，1H)，2.76 (q，J=7. 6 Hz，2H)，[ 322468 260 201117723 1. 19 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 參考製造例41 回流加熱0. 69 g 3-氣異於驗酸、5 ml亞硫酸氯與30 mg DMF之混合物3. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮反應混合物，得到3-氣異菸鹼醯基氯。於冰冷卻下，逐滴添加所得3-氯異菸鹼醯基氯與4 ml DMF之混合物至0.85 g 2-胺基-5-氟-4-三氟甲基苯酚、0.88 g三乙胺與4 ml DMF之混合物中。然後，於室溫攪拌反應混合物 ® 1小時及於50°C加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，接著添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。所得固體以乙謎洗條，得到0.77 g 3-氯-N-[4-氟 - 2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]異菸鹼醯胺。

^-NMR (DMSO-de) (5 ： 10.20 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.62 (d, J-4. 8 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H) 參考製造例42 ' 根據參考製造例41之相同方法，使用2-胺基-3-氟-4-三氟曱基苯酚代替2-胺基-5-氟-4-三氟甲基苯酚，製得3-氣-N-[2-氟-6-羥基-3-(三氟曱基）苯基]-異菸鹼醯胺。 261 322468 201117723

^-NMR (DMSO-de) δ ： 11.15 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.92 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 參考製造例43 於80°C，加熱攪拌〇. 17 g 2-胺基-3-氯-4-三氟曱基苯酚' 0. 99 g異菸鹼酸、〇. 19 g WSC與3 ml吡啶之混合物2小時。冷卻混合物至室溫，接著於其中傾加水，隨後以乙酸乙醋萃取三次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析’得到0. 15 g N-[2-氯-6-羥基-3-(三氟甲基）苯基]異於驗醯胺。

•H-NMR (DMSO-d〇) (5 : 10.98 (br s, 1H), 10:24 (br s 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.67 (d J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Hz> 1H) 參考製造例44 ’ 根據參考製造例40之相同方法’使用6-胺基-l，i 3’3-四氟-5,基二氫異笨并吱喃代替2胺基―5—專 322468 262 201117723 _4—三氟曱基苯酚，製得3-乙基邛-(1，1，3,3-四氟-6_羥基 -1，3-二氫異苯并呋喃_5-基）異菸鹼醯胺。

H-NMR (DMSO-de) δ ' 10. 10 (br s, 1H), 8. 60-8. 58 (m, 1H), 8.54 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.77 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 參 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H) 參考製造例45 回流加熱1. 5 g 3-氟異菸鹼酸、5 ml亞硫醯氯與50 mg DMF之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然後減壓濃縮反應混合物，得到3-氟異菸鹼醯基氣。於冰冷卻下，逐滴添加所得3-氟異菸鹼醯基氣與5 ml DMF之混合物至 1· 76 g 2-胺基-4-第三丁基苯酚、2. 18 g三乙胺與1〇 ml DMF φ 之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌1.5小時，於50°C 攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫’接著添加水。過濾收集沉澱之結晶；使所得結晶溶於乙酸乙g旨中，以水及飽和乳化鈉溶液洗務’以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到 2.41 g N-(5-第三丁基-2-羥苯基）-3-氟異菸鹼醯胺。

322468 263 201117723 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 7.99 (d, J=2. 4 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.06 (dd, J=B. 5, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1. 26 (s, 9H) 參考製造例46 根據參考製造例40之相同方法，使用2—胺基_4_第三丁基苯酚代替2-胺基-5-氯三氟甲基笨酚，製得N-(5-第三丁基-2-羥苯基）-3-乙基異於臉醯胺。

Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 9. 66 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8. 58-8.56 (m，1H)，8.52 (d，>4.9 Hz，1H)，7.65 (d， J=2.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 07 (dd, J=8. 5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7. 6 Hz, 3H) φ 參考製造例47 回流加熱0.66 g 2-氣-5-三氟甲基異菸鹼酸與4 ml 亞硫醯氯之混合物2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮，得到2-氣-5-三氟甲基異菸鹼醯基氯。於冰冷卻下’逐滴添加所得2_氯-5-三氟甲基異菸鹼醯基氯與4 ml DMF之混合物至0.48 g 2-胺基-4-第三丁基苯酚、0.59 g 三乙胺與4 ml DMF混合物中。於室溫攪拌反應混合物i 小時’及於50ΐ加熱攪拌1小時。冷卻混合物至室溫，於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之 322468 264 201117723 有機層以水及飽和氣化納溶液洗務，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.75 g N_(5_ 第三丁基-2-輕苯基）-2-氣-5-三氟曱基異终檢醯胺。

'H-NMR (DMSO-de) <5 ： 8. 92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8. 5, 2. 4 Hz, 1H), 6.83 • (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H) 參考製造例48 於至溫，攪拌〇. 35 g 2-胺基-4-三氟甲氧基苯酚、〇. 29 g 3-氯異於驗酸、1.04 g六氟填酸（苯并三唑_ι_基氧基）參（二曱胺基）鱗（於下文稱為B0P試劑）、〇 24g三乙胺與 5 ml DMF之混合物2小時。於反應混合物申添加水，過濾收集沉澱之固體；使所得固體溶於乙酸乙酯中。接著，有 •機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.43 g 3-氣-N42-經基-5-(三敗曱氧基）苯基]異菸鹼醯胺。

1H), 10. 15 (br ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 10.37 (br s, 1H), 8.75-8.73 (m, iH), 8.64-8.61 (m, iH), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.63-7,60 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98- 322468 265 201117723 6.94 (m, 1H) 參考製造例49 回流加熱0. 72 g 3-三氟曱基異终驗酸與4 ml亞硫酸氯之混合物1. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮反應混合物，得到3-三氟甲基異菸鹼醯基氯。於冰冷卻下，逐滴添加所得3-三氟曱基異菸鹼醯基氯與4 ml DMF 之混合物至0. 66 g 2-胺基-4-三氟曱基苯酚、0. 76 g三乙胺、4 ml DMF之混合物中。此反應混合物於室溫擾拌1小 • 時，及於50°C加熱攪拌2. 5小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氯化納溶液洗務，以無水琉酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙醚洗滌，得到0. 62 g N-[2-經基-5-(三氟曱基）苯基]-3-(三氟曱基）異於驗酸胺。

丽R (DMSO-d6) (5 : 9. 06-9. 04 (m，1H)，8. 98 (d，J=5. 1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.74 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.06 (d, J=8. 8 Hz, 1H) 參考製造例50 室溫下，於10. 0 g 3-羥基甲基吡啶與200 ml THF之混合物中，每次少量添加3. 7 g 60%氫化鈉（於油中），然後攪拌15分鐘。於反應混合物中，逐滴添加13. 0 g曱基碘，此反應混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中，, 266 322468 201117723 添加25 ml水。然後，減壓濃縮反應混合物。於殘留物中，添加25 ml水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗務，以無水硫酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到8. 17 g 3-甲氧甲基吡啶。

!H-NMR (CDCls) (5 ： 8. 59-8. 57 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.41 (s, 3H) 參考製造例51 於80°C，加熱攪拌7. 74 g 3-曱氧曱基吡啶、60 ml 乙酸與7. 5 g 30%過氧化氩溶液之混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，然後添加少量碳酸鈉。過濾此反應混合物，以乙酸乙酯洗滌。所得濾液以飽和亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗)條，以無水碳酸納乾燥。添加活性碳，隨後通過Celite(TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得到2. 66 g 3-甲氧曱基B比唆N-氧化物。

iH-NMR (CDC13) 5 :8.24-8.21 (m，1H)，8. 16-8.13 (m， 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.43 (s, 3H) 參考製造例52 於60°C，加熱攪拌2. 66 g 3-曱氧曱基吡啶N-氧化物與9.0 g碘乙烷之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，[c] 267 322468 201117723 於其内添加乙醚。過濾收集沉澱之結晶。於50°C，在所得固體與2 0 m 1水之混合物中，逐滴添加1. 8 0 g氰化鈉與7 ml水之混合物，此反應混合物於相同溫度加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後以乙醚萃取三次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到0.89 g 3-曱氧甲基異菸鹼甲腈。

'H-NMR (CDCh) (5 ： 8. 86 (d, J = 0. 7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J-4. 9, 0. 7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.51 (s, 3H) 參考製造例53 回流加熱0.89 g 3-曱氧曱基異菸鹼甲腈、0.72 g氳氧化納、6 ml乙醇與6 ml水之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，減壓濃縮。添加3 Μ鹽酸，使所得殘留物之pH成為約3。減壓濃縮反應混合物；於所得固體中，添加40 m 1乙醇。回流加熱此混合物五分鐘，進行熱過遽。過濾收集之固體進行相同操作兩次，每次使用40ml乙醇。濃縮合併之濾液，得到1. 0 g 3-曱氧基異菸鹼酸。

268 322468 201117723 H-NMR (DMSO-de) δ ： 8. 77-8. 75 (m, 1Η), 8. 67 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7. 72-7. 69 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3. 35 (s, 3H) 參考製造例54 室溫下，攪拌0. 40 g 2-胺基-4-(三氟甲基）苯酚、〇. 38 g3-曱氧甲基異於驗酸、i.3〇g B0P試劑、〇. 3 0 g三乙胺、與20 ml DMF之混合物4小時。於反應混合物中添加水，此反應混合物以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層以飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物 β 進行矽膠管柱層析，得到0.64 gN-[2-羥基-5-(三氟甲基）笨基]-3-(曱氧曱基）異終驗酿胺。

H-NMR (DMSO-de) δ ： 10.89 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.69 (d, J-4. 9 Hz, 1H), 8.32-8. 30 (m, 1H), 7.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.33 (s, 3H) 參考製造例55 於室溫，約一大氫氣壓下，攪拌3. 13 g 2-羥基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶、40 ml曱醇與0.85 g 5%鈀碳之混合物2小時。通過Celite (TM)過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到2.66 g 3-胺基-2-羥基-5-三氟甲基吡啶。 F3C、^5^/NH2

269 322468 201117723 Ή-NMR (DMSO-de) (5 : iL83 (br s, 1H), 7. H-7.O8 (m, 1H), 6.49-6.48 (m，in), 5.50 (br s，2H) 參考製造例56 於80C，加熱搜拌i 〇g3_胺基n里基三氟甲基吡啶、0.69 g異菸鹼酸、h40 g胃弘與7 ml吡啶之混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘 ® 留物進行矽膠管柱層析，得到1.22 g N〜[2-羥基-5-(三氟甲基）〇比啶-3-基]異於鹼醯胺。

!H-NMR (DMSO-de) (5 ： 12.76 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.79 (dd, J=4. 5, 1. 6 Hz, 2H), 8.44 (d, J=2. 4 Hz, 1H), φ 7.85-7.81 (m, 3H) 參考製造例57 回流加熱0. 88 g 3-氣異菸鹼酸、5 亞硫醯氯與20 nig DMF之混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫後，將其減壓》辰縮’得到3-氯異於驗醯基氣。於冰冷卻下，逐滴添加所得3-氯異於驗酿基氯與4 ml DMF至1. Q g 3-胺基-2-羥基-5-三氟甲基吡啶、1. 14 g三乙胺與8 ml DMF之混合物中。此反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於5〇°c加熱授拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，接著於反應混合物。 [S ] 322468 270 201117723 中添Μ ’隨㈣乙酸w萃取兩次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到〇 87 g羥基 -5-(三氟甲基）扯咬-3-基]異菸鹼醯胺。

^-NMR (CDCL·) δ · 12. 59 (br s, 1H), 9. 18 (br s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7. 55-7.53 (m, 1H) 參考製造例58 根據參考製造例57之相同方法，使用3-氟異菸鹼酸代替3-氣異菸鹼酸，製得3-氟-N-[2-羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]異菸鹼醯胺。

!H-NMR (DMSO-de) ^ : 12-^8 (br s, 1H), 10. 10 (d, J=5. 6 Hz，1H)，8. 78 (d，2 Hz, 1H)， 8. 61 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2·4 Hz> 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, lH) 參考製造例59 根據參考製造例57之相同方法’使用曱基異於驗酸代替3-氣異菸鹼酸’製得N-[2-幾基-5-(三氟曱基）°比咬-3-[5：1 271 322468 201117723 基]-3-甲基異菸鹼醯胺。

'H-NMR (CDCh) 5 ： 12. 79 (br s, 1H), 8. 81-8. 79 (m, 1H), 8. 73-8. 70 (m, 1H), 8. 63-8. 60 (m, 2H), 7. 56-7. 54 (ra, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) 參考製造例60 根據參考製造例57之相同方法，使用3-乙基異菸鹼酸代替3-氯異菸鹼酸，製得3-乙基-N-[2-羥基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基]異菸鹼醯胺。

、Ν ΌΗ

'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 12. 67 (br s, 1H), 9. 87 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J-4. 8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J=4. 8 Hz, 1H), 2.73 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7. 6 Hz, 3H) 參考製造例61 根據參考製造例57之相同方法，使用3-三氟曱基異菸鹼酸代替3-氯異菸鹼酸，製得N-(2-羥基-5-三氟曱基。tb 啶-3-基）-3-三氟甲基異菸鹼醯胺。 272 322468 201117723

OH !H-NMR (DMSO-de) (5 : i2. 67 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, ih), 7.69 (d, J=5. 1 Hz, 1H) ，參考製造例62 回流加熱1.73 g 3-曱氧基異菸鹼甲腈、1.03 g氫氧化鈉與20 ml乙醇之混合物2〇小時。冷卻混合物至室溫，然後減壓濃縮。添加3 Μ鹽酸，使所得殘留物之pH成為約 3，再減壓濃縮殘留物。於所得固體中，添加4〇mi乙醇。回流加熱此反應混合物5分鐘，進行熱之固體進行相同操作兩次，w收集祖〜母-人使用40 ml乙醇。濃縮合并之滤液’賴1.97 g 3-甲氧基異於驗酸。

'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 8 rr , W，7.53 (d，J=4 7 Hz (S’ 1H)，8.30 (山 J=4.9Hz，參考製造例63 HZ，1H)，3.94(S，如根據參考製造例57 、鹼酸代替3—氣異菸鹼醆目’使用3-甲氧基異菸终3-基]-"氧基異終驗二:[—域一5-(三氣甲基) [s] 322468 273 201117723

^-NMR (DMSO-de) ^ ： 12.74 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.44 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 4. 18 (s, 3H) 參考製造例64 於冰冷卻下’於2.0 g 3-氯異菸鹼曱腈與8 ml DMF 之混合物中，添加1 〇2 g甲硫醇鈉。此反應混合物於〇〇c 授拌1小時。減壓濃縮反應混合物，於其内添加乙酸乙酯以濾除不溶物質。減壓濃縮濾液，使所得殘留物進行矽膠管柱層析，得到2· 11 g 3-曱硫基異菸驗甲腈。

s’ Η)，8.53 (d, J=5. 1 Hz， 2. 66 (s，3H) Ή-NMR (CDCh) (5 ： 8.65 (s, !Η), 7.46-7.44 (m, 1H), 2. 參考製造例65 根據參考製造例62之相同方法，使用3_甲硫基異菸驗甲腈代f 3-甲氧基異祕甲腈，料3_f硫基異於驗 322468 274 201117723

丽R (DMS〇-d6) (5 : 13.73 (br s，1H)，8. 62 (s，1H)， 8.46 (d, J=5. 1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H) 參考製造例66 根據參考製造例57之相同方法，使用3-曱硫基異菸 • 鹼酸代替3-氣異菸鹼酸，製得N-[2-羥基-5-(三氟曱基）〇比咬-3-基]-3-曱硫基異於鹼酸胺。

'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 12.68 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H)，8.65 (s，1H)，8.49 (d，J=4. 9 Hz，1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.82-7.78 (ra, 1H), 7.50-7.48 (in, 1H), 2.55 (s, 3H) 參考製造例67 根據參考製造例64之相同方法，使用乙硫醇鈉代替曱硫醇鈉，製得3-乙硫基異菸鹼甲腈。

^-NMR (CDCh) (5 ： 8. 73 (s, 1H), 8.56 (d, J=4. 8 Hz?[ 275 322468 201117723 1H), 7. 47 (d, J=4. 8 »7 ir

Hz’ 1H), 3· 13 (q，J=7. 2 Hz，2H)， 1.39 (t，J=7. 3 Hz, 3{j) 參考製造例68 根據參考製造例62 > 4 Α 之相同方法’使用3-乙硫基異菸驗曱腈代替3-甲氧基里坟 /、於蛉曱腈，製得3-乙硫基異菸鹼酸。

8. 45 (d，J=5. 1 Hz，in)，7 (q, J=7.3 Hz, 2H), 參考製造例69 (br s, 1H), 8. 65 (s, 1H), 67 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 3. 09 27 Ct, J=7.4 Hz, 3H) 根據參考製造例57 > α _ ο - a -v, <相同方法’使用3-乙硫基異於鹼酸代替3-乳異终鹼酸啉〜q s 7放甘文製得N-[2-羥基-5-(三氟曱基）比％-3-基]-3-乙硫基異菸鹼醯胺。

1H), 8.70(s, 1H), 8 52* * ^ 1〇·Π (br Οπ’ΠΟ’7.82-7.79(m =J=4.9HZ，1H)，8.49-8.

3.〇4(q，W.4Hz，2H) H)，？.5〇(d，J=5.0HZ，1H 參考製造例70 ’ (t Κ3Ηζ，3H) 276 322468 201117723 於室溫，攪拌〇· 51 g 3-胺基-2-羥基-5-三氟曱基吡咬、0.48g3_甲氧甲基異於驗酸、1.65g Β0Ρ試劑、〇. 38 g三乙胺與6ml DMF之混合物1小時，進一步於5 〇加熱擾拌2小時。於反應混合物中添加水，隨後以乙酸乙g旨萃取兩次。合併之有機層以飽和氯化納溶液洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，減壓濃縮。殘留物進行>5夕膠管柱層析，得到〇. 58 g N-[2-羥基-5-(三氟曱基）吡啶-3-基]-3-(甲氧甲基）異於驗酿胺。

^-NMR (DMSO-de) <5 ： 12.67 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.71-8.67 (in, 2H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.33 (s, 3H) 參考製造例71 於冰冷卻下’於0.80 g 3-胺基_2-羥基-6-三氟曱基 D比啶、1. 14 g三乙胺與1〇 mi DMF之混合物中，添加0.88 g異菸鹼醯基氣鹽酸鹽。此反應混合物於室溫攪拌1小時，進一步於50°C加熱攪拌1小時。於反應混合物中，添加〇. 88 g異菸鹼醯基氯鹽酸鹽與丨.丨g三乙胺，此反應混合物於 50°C進一步加熱攪拌丨.5小時。冷卻反應混合物至室溫，於反應混合物中添加水。過濾收集沉澱之結晶；使所得固體溶於乙酸乙酯中，然後以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水t

L 277 322468 201117723 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管杈層析，〜〇· 91 g Ν-[2-Μ^-6^(χ ^ f

lH_瞧（DMS〇'd6) <5 : 9.98 (br s，1H)，8.79 (dd，J4 1.5 Hz, 2H), 8. 39(d, J=7. 8 Hz, 1H), 7. 85 (dd j/^ 1-6 Hz, 2H), 7.40-7.19 (m, 1H) ，〜參考製造例72 根據參考製造例57之相同方法，使用3-胺基I經美 :三氟甲基Μ代替3_胺基_2_祕.三氟甲基_， ^付Ν-[2-域i(三氟甲基）终3_基]_3_氣異於驗酿胺。

^-NMR (DMSO-de") λ · m αί , d6) n〇.47(brs，1Η)，8.74(s，1Η)， 8-63 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7. 60 (d, J=4 ^

Hz，1H)，7.31 (m，1H) _ 參考製造例7 3 根據參考製造例1之相同方法，使用6-甲基-2-确基 °比咬—3~醇代# 4~丙基-2_硝基笨盼，製得2-胺基-6-曱基 0比啶-3-醇。 322468 278 201117723

]H-NMR (DMSO-de) 5 ： 9. 11 (br s, 1H), 6.71 (d, J=7. 5 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7. 5 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H) 參考製造例74 於冰冷卻下，攪拌0.59 g 60%氫化鈉（於油中）與5 ml DMF之混合物。於反應混合物中，添加1. 5 9 g苄醇。此反 Φ 應混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於反應混合物中，添加 2. 〇 g 3-氯異菸鹼甲腈，此反應混合物於相同溫度攪拌30 分鐘，及於室溫攪拌1. 5小時。減壓濃縮反應混合物，接著於反應混合物中添加乙酸乙酯，隨後過濾不溶物質。減壓濃縮濾液，所得殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.64 g 3-苄氧基異菸鹼曱腈。

Ή-NMR (CDCh) δ ： 8. 52 (s, 1H), 8.36 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 6H), 5.33 (s, 2H) 參考製造例75 根據參考製造例62之相同方法，使用3-苄氧基異菸鹼甲腈代替3-甲氧基異菸鹼F腈，製得3-苄氧基異菸鹼酸0 279 322468 201117723

W-NMR (DMSO-cU 5 : 13·41 (br s，1H)，8 59 (s，1H)， 8.29 (d, J=4. 6 Hz, 1H), 7.53 J=4. 6 Hz, 1H), 7 51- 7.46 On，2H)，7.44-7.37 (m，2H)，7 36_7 3〇 (m，1H)， 5. 34 (s, 2H) 參考製造例76

根據參考製造例70之相同方法，使用3_苄氧基異菸驗酸代替3-甲氧甲基異於驗酸，製得3_苄氧基_N_[2_羥基一5-（二氣曱基）α比咬3-基]-異終驗酿胺。

1Η), 8.76 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.38 (d, J=4. 9

Hz, 1H), 7.85 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-^.58 (m, 2H), 7.41-7.29 (in, 3H), 5.61 (s, 2H) 參考製造例77 於80°C，加熱攪拌l〇. 〇 g 3-乙基吡啶、60 ml乙酸與12 ml 30%過氧化氫溶液之混合物2. 5小時。於反應混合物中’添加7 ml 30%過氧化氫溶液，此反應混合物於 80°C進一步加熱攪拌7小時。冷卻反應混合物至室溫，添[s] 322468 280 201117723 加少量碳酸鈉至反應混合物中。過濾反應混合物，以乙酸乙酯洗滌。所得濾液以飽和亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗務，以無水碳酸鈉乾燥。添加活性破，隨後通過 Celite(TM)予以過濾。減壓濃縮濾液，得到6. 0 g 3-乙基〇比咬N-氧化物。

!H-NMR (CDCh) (5 ：8.12 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7. 23-7. 18 (m, 1H), 7. 16-7. 12 (in, 1H), 2.64 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1. 26 (t, J-7. 7 Hz, 3H) 參考製造例78 於60°C，加熱攪拌6. 0 g 3-乙基吡啶N-氧化物與23 g 碘乙烷之混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫，添加乙醚。過濾收集沉澱之結晶；於50°C，在所得固體與55 ml 水之混合物中，逐滴添加4. 46 g氰化鈉與16 ml水之混合物，於相同温度加熱攪拌1小時。冷卻反應混合物至室溫，隨後以乙醚萃取三次。合併之有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析，得到2.7 g 3-乙基異菸鹼曱腈。

CN

Ή-NMR (CDCh) δ ： 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 2.90 (q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.35 (t，J=7.6 Hz, 3H) t 281 322468 201117723 參考製造例79 回流加熱乙基祕鹼甲腈」 20 ml乙醇與20 ml水入舲 .g虱軋化鈉、會也此口物5小時。冷卻反應混合物至至皿，減壓濃縮。添加3 M 初成為約3,再予以赫心酸使所传殘留物之抑 μ 、/Γ 縮。於所得固體中，添加5〇 ml 固俨m… 酼後進仃熱過濾。對過濾收集之固體，^目同㈣，每次使用5Qml乙醇。濃縮合併之

濾液，侍到2. 49 g 3-乙基異菸鹼酸。 co2h NMR(DMS0-d6) d:13.58(brs，1H)’ 8.59(s，1H)， 8-54 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=5. 〇 Hz, 1H), 2. 8〇 (Q，J=7. 5 Hz, 2H)，1.17 (t，J=7.4 Hz, 3H) 參考製造例80

於冰冷卻下，於1·39 g 3-氣-異菸鹼甲腈、11〇 g 2, 2, 2-三氟乙醇與5 ml DMF之混合物中，添加〇. 4〇 g 60 %氫化鈉（油性）’隨後授拌20分鐘，加熱至室溫，進一步攪拌7. 5小時。再以冰冷卻後，添加〇. 2 0 g 6 0 %氫化納（油性），隨後加熱至室溫’進一步攪拌15小時。於冰冷卻下，添加水，以水洗;條沉澱之結晶’過滤收集然後減壓乾燥，付到1.63 g 3-(2，2，2-二氣乙氣基）-異於驗甲猜。

丽R(CDCh) (5 :8.53-8.52(brm，1H)，8. 51(d，J=4.9[ 282 322468 201117723

Hz, 1H), 7. 53(dd, J=4. 9, 0. 6Hz, 1H), 4. 62(q, J=7. 7Hz, 2H) 於室溫，攪拌1.50 g 3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-異菸鹼曱腈、22 ml乙醇與11 ml 2 N氫氧化鈉水溶液之混合物 14小時。然後，回流加熱此混合物2小時。冷卻至室溫後，加水於反應溶液，隨後以甲苯洗滌。水層以冰冷卻，添加濃鹽酸至pH成為1至2。減壓濃縮該水溶液，使所得結晶溶於氯仿與乙醇混合比率1 : 1之溶液中。過濾去除不溶 • 物，減壓濃縮濾液，製得1. 26 g 3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-異於驗酸。

Ή-NMR (DMSO-d6) 5 ： 8. 69(s, 1H), 8. 47(d, J=4. 9Hz, 1H), 7. 71(d, J=4. 9Hz, 1H), 5. 00(q, J=8. 7Hz, 2H) 參考製造例81 於冰冷卻下，於0.60 g 3-(2,2, 2 -三氟乙氧基）-異於驗酸、5 ml氣仿與一滴DMF之混合物中，逐滴添加0. 35 ml 草醯氯，隨後加熱至室溫，進一步攪拌1小時。再以冰冷卻後，逐滴添加0. 13 ml草醯氣，隨後加熱至室溫，進一步攪拌10分鐘。減壓濃縮此反應溶液，得到3-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-異菸鹼醯基氣。使所得醯基氯溶於5 ml THF中，於冰冷卻下，添加所得溶液至0.48 g 3-胺基-5-三氟曱基吡啶-2-醇與3 ml THF[s] 283 322468 201117723 之混合物中，隨後加熱至室溫，進一步攪拌22. 5小時。再者，添加0.46 g碳酸氫鈉，隨後攪拌4. 5小時。於冰冷卻下，添加水，以水洗滌沉澱之結晶，過濾收集然後減壓乾燥，得到0.81 g N-(2-羥基-5-三氟曱基吡啶-3-基） -3_(2，2，2 -三氟乙氧基）-異於驗酿胺。

• 'H-NMR (DMSO-de) ： 12. 70(br s, 1H), 10. 17(br s, 1H), 8.75(s，1H)，8. 55(d，J=2,4Hz，1H)，8.49(d，J=4. 9Hz， 1H), 7.82-7.79(m, 2H), 5. 16(q, J-8.7 Hz, 2H) 下文將陳述調配例；於下述實施例中，份數代表重量份。調配例1 使一（1)份上述活性化合物1至163之任一者與9份百 φ 利普芬溶於35份二甲苯與35份N，N-二甲基甲醯胺之混合物中。於此混合物中，添加14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚與6份十二基苯磺酸鈣。充分攪拌及混合此混合物，得到各活性化合物之10%乳劑。調配例2 添加五（5)份上述活性化合物1至16 3之任一者與15 份百利普芬至4份硫酸月桂酯鈉、2份木質素磺酸酯鈣、 20份含水的合成二氧化矽之細粉與54份矽藻土之混合物中。充分攪拌及混合此混合物，得到各活性化合物之20%^，

I S J 284 322468 201117723 可濕性粉劑。調配例3 於1份上述活性化合物1至163之任一者與1份百利普芬中，添加1份含水的合成二氧化石夕之細粉、2份木質素磺酸酯鈣、30份膨潤土與65份高嶺土，隨後充分攪拌及混合。接著，添加適量水至該混合物中。進一步攪拌混合物，利用造粒機造粒，風乾，得到各活性化合物之2% 粒劑。鲁調配例4 於適量丙酮中，溶解0. 9份上述活性化合物1至16 3 之任一者與0. 1份百利普芬。於此溶液中，添加5份合成水合二氧化矽之細粉、0. 3份PAP(磷酸異丙酯）與93. 7份 Fubasami黏土。充分擾拌及混合此混合物溶液，蒸發去除丙酮，得到各活性化合物之1%塵狀粉劑調配物。調配例5 φ 使三十五（35)份聚氧乙烯烷基醚硫酸铵鹽與白碳（重量比1 : 1)之混合物、8份上述活性化合物1至163之任一者與2份百利普芬、及55份水混合。此混合物利用濕法研磨，得到各活性化合物之10%可流動劑。調配例6 使0. 04份上述活性化合物1至163之任一者與0. 06 份百利普芬溶於5份二曱苯與5份三氯乙烷中，並與89. 9 份脫臭媒油混合，得到各活性化合物之0. 1%油溶液。調配例7 r 285 322468 201117723 使七（7)mg上述活性化合物1至163之任一者與3mg 百利普芬溶於0.5ml丙酮中。於5g動物用固體飼料粉末 (育種固體飼料粉末CE-2，可得自Japan Clea Co.，Ltd.) 中處理該溶液並混合均勻。接著，蒸發去除丙酮，得到各活性化合物之毒铸。調配例8 於裝有氣溶膠閥之氣溶膠罐中，置入0. 03份上述活性化合物1至163之任一者、0. 07份百利普芬與49. 9份 _ Neo-chiozol(Chuo Kasei Co.，Ltd.)。接著，於氣溶膠罐中裝填25份二甲醚與25份LPG，隨後振盪並安裝促動器。如此，製得油系氣溶膠。調配例9 使五（5)份二曱苯、0. 5份上述活性化合物1至163之任一者、0. 1份百利普芬、0. 01份BHT (2, 6-二-第三丁基 -4-曱基苯酚）、3. 39份脫臭煤油與1份乳化劑{Atmos 300 φ (註冊商標名稱屬於ATMOS CHEMICAL LTD)}混合及溶解。於氣溶膠容器中裝填該混合物溶液與50份蒸餾水，將閥固定於容器。加壓下經由該閥裝填40份推進劑（LPG)，得到水性氣溶膠。調配例10 添加兩（2)份上述活性化合物1至163之任一者、8份百利普芬，10份可與活性化合物及百利普芬混合及調配之有害生物防治劑（含有異構物及其鹽）[例如殺昆蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑或抗微生物劑、植物激素、植物生長調節劑

[Δ J 286 322468 201117723 及除草劑、增效劑、或減少藥物引起的痛苦之製劑]至4 份硫酸月桂酯鈉、2份木質素磺酸酯鈣、2〇份合成水合二氧化矽之細粉與54份矽藻土之混合物中。充分攪拌及混合此混合物，得到混合之可濕性粉劑。下文將藉由測試例證實本發明組成物之節肢類害蟲防治效力。測試例1 :利用葉面喷施處理對稻褐飛風（W /apa/Ta ia Jugens)之殺義效力 • 根據調配例5之方法調配本發明活性化合物之化合物 18、70、77、109、128、139、143 與 146 之各者，然後以經 5, 000 倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical Garden Products Inc.製造，產品名稱為Dine(註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.所製造之百利普芬[產品名稱為Lano (註冊商標）]可乳化之濃縮液’以經5, 000倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical φ GardenProducts Inc.製造，產品名稱為Dine(註冊商標）] 水溶液稀釋至指定濃度。將各活性化合物稀釋液與百利普芬稀釋液混合’以製備指定濃度之測試用化學液。喷施20 ml測試用化學液於栽植在塑膠杯中之水稻幼苗（播種兩週後，第二葉出現期）。使水稻幼苗上喷施之化學液乾燥後，釋放30隻稻褐飛虱γ收e/?s) 之第3齡期幼蟲，將塑膠杯貯存於25。〇之溫室中。5天後，檢查存活幼A數。根據下式計算防治值;其綠果示於表43 〇 287 322468 201117723 防治值（％) = {l-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} χ 100 其中諸符號代表下述意義：

Cb:未處理組處理前之蟲數 Cai :未處理組經檢視之蟲數 Tb :處理組處理前之蟲數 Tai :處理組經檢視之蟲數表43利用水稻葉面喷施處理對稻褐飛虱之殺蟲效力

測試化合物處理濃度（ppm) 防治值（％) 百利普芬+化合物18 1 + 100 100 10+100 100 100 + 100 100 百利普芬+化合物70 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 百利普芬+化合物77 1 + 100 100 10 + 100 100 100+100 100 百利普芬+化合物109 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 百利普芬+化合物128 1 + 100 100 10+100 100 100 + 100 100 百利普芬十化合物139 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 百利普芬+化合物143 1 + 100 100 10+100 100 100+100 100 百利普芬+化合物146 1 + 100 100 10+100 100 100 + 100 100 [s] 288 322468 201117723 如表 43 所示’化合物 18、70、77、109、128、139、 143與146各者與百利普芬之組成物顯示對稻褐飛虱 imiaparvata lugens)之高敫氬故fy。測试例2 .利用浸潰處理對於草粉風（加ci·) 之殺蟲效力根據調配例1之方法調配本發明活性化合物之化合物 18、70、77、109、128、139、143 與 146 之各者，然後以經 5, 000 倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical Garden ® Products Inc·製造，產品名稱為Dine (註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將由Sumitomo Chemical Co·，Ltd.所製造之百利普芬[產品名稱為Lano (註冊商標）]可乳化之濃縮液’以經5, 000倍稀釋之展佈劑以⑽丨^卽Chemical Garden Products Inc.製造，產品名稱為D丨ne (註冊商標）] f溶液稀釋至指定濃度。將各活性化合物稀釋液與百利普芬稀釋液混合，以製備指定濃度之測試用化學液。 # 使草粉蝨之成蟲於甘藍菜葉某點上產卵48小時。將黏附有20顆即之甘藍菜葉盤置於直徑2cm容量2〇mL含有培養基之塑膠杯，後浸潰於添加有Μ測試用化學液別私。將經浸潰處理後之甘藍菜葉盤乾燥並貯存於培養箱⑵ C ’濕度60%)。8天後’檢查畔化之幼蟲數。以測試例i 之相同等式計算防治值（％);其結果示於表44。 [s] 322468 289 201117723 表44利用浸潰處理對菸草粉虱之殺蟲效力

測試化合物處理濃度（ppm) 防治值（％) 百利普芬+化合物18 100+1 100 100+10 100 100 + 100 100 百利普芬+化合物70 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物77 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物109 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物128 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物139 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物143 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物146 100+1 100 100+10 100 100+100 100 如表 44 所示，化合物 18、70、77、109、128、139、 143與146各者與百利普芬之組成物顯示對菸草粉虱 (Bemisia tabaci)之高敬A敗力。測試例3 :利用葉面噴施處理對稻褐飛虱（yV/iaparraia /收e/75)之殺蟲效力根據調配例5之方法調配本發明活性化合物之化合物 39、116、117與163之各者，然後以經5, 000倍稀釋之展m 290 322468 201117723 佈劑[Sumitoino Chemical Garden Products Inc.製造，產品名稱為D i ne (註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將由 Sumi tomo Chemi ca 1 Co.，Ltd.所製造之百利普芬[產品名稱為Lano(註冊商標）]可乳化之濃縮液，以經5, 〇〇〇倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical Garden Products Inc.製造，產品名稱為Dine(註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將各活性化合物稀釋液與百利普芬稀釋液混合，以製備指定濃度之測試用化學液。喷施20 ml測試用化學液於栽植在塑膠杯中之水稻幼苗（播種兩週後’第二葉出現期）。使水稻幼苗上噴施之化學液乾燥後’釋放30隻稻褐飛風（W/ajoarFa^ 之第3齡期幼蟲，將塑膠杯貯存於25°c之溫室中。5天後，檢查存活幼蟲數。以測試例1之相同等式計算防治值 (%);其結果示於表45。表45利用水稻葉面喷施處理對稻褐飛虱之殺蟲效力

291 322468 201117723 如表45所示，化合物39、116、117與163各者與百利普芬之組成物顯示對稻褐飛乱（W/aparFaia /叹如^)之 _尚殺蟲效力。測試例4 :利用葉面喷施處理對草粉虱（方e射· 之殺蟲效力根據調配例1之方法調配本發明活性化合物之化合物 39、116、117與163之各者，然後以經5, 000倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical Garden Products Inc.製造，產 • 品名稱為Dine(註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將由 Sumi tomo Chemi ca 1 Co·，Ltd·所製造之百利普芬[產品名稱為Lano(註冊商標）]可乳化之濃縮液，以經5, 〇〇〇倍稀釋之展佈劑[Sumitomo Chemical Garden Products Inc.製造，產品名稱為Dine(註冊商標）]水溶液稀釋至指定濃度。將各活性化合物稀釋液與百利普芬稀釋液混合，以製備指定濃度之測試用化學液。 φ 使草粉蝨之成蟲於甘藍菜葉某點上產卵48小時。將黏附有20顆卵之甘藍菜葉盤置於直徑2cm容量施L含有培養基之塑膠杯’隨後浸潰於添加有4mL測試用化學液3〇秒。將經浸潰處理後之甘藍菜葉盤錢並貯存於培養箱（25 °C，濕度60%)。8天後，檢查畔化之幼蟲數。以測試例丄之相同等式計算防治值（％);其結果示於表46。 [s] 322468 292 201117723 表46利用浸潰處理對菸草粉虱之殺蟲效力測試化合物處理濃度（ppm) 防治值（％) 百利普芬+化合物39 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物116 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物117 100+1 100 100+10 100 100+100 100 百利普芬+化合物163 100+1 100 100+10 100 100+100 100

如表46所示，化合物39、116、117與163各者與百利普芬之組成物顯示對於草粉風（方e/»/s/a h加c/)之高殺蟲效力。工業利用性根據本發明，使提供具高活性之防治節肢類害蟲之組成物及有效防治節肢類害蟲之方法成為可能。【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】無0 293 322468

Claims

201117723 七、申請專利範圍： 1. 一種節肢類害蟲防治組成物，該組成物含有下述（A)及 (B)作為活性成分： (A)下式（1)所示之縮合雜環化合物

A與A各自獨立地代表氮原子或=c(r7)_ ; R與R各自獨立地代表齒原子或氫原子； R與R3各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自γ 群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自γ群之

一或多個成員取代之5-或6-員雜環基；_〇R8; _NR8R9 ; ^NR8C(0)R9 ； -NR10C(0)NR9R- ； -NR1〇C〇2R15. _s(〇)mRs; -CO2R10 ； -CONR8R9 ； -C(0)R10 ； -C(NOR8)R10 ; -C〇NR10NRn R ，乱基，石肖基，鹵原子；或氫原子； R5與R6各自獨立地代表視需要被選自X群之一或多個成員取代之a-G6非環烴基；視需要被選自乂群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；_0R13 ; - S(0)raR13 ;㈣子；或氫原子；但R5與γ均代表氮原 322468 1 201117723 子者除外；或R5與R6，可和與其結合之6員壤組成原子一起，形成視需要被選自z群之一或多個成員取代之5或6員環； R7代表視需要被一或多個鹵原子取代之Ci〜C3烷基，視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C3燒氧義. 氰基；鹵原子；或氫原子； R8與R9各自獨立地代表祝需要被選自X蛘之—或多個成員取代之C1-C6非環烴基；視需要被選自乂群之一或多個成員取代之C4-C7環烷基甲基；視需要被選自X群之一或多個成員取代之C3-C6脂環烴基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之苯基；視需要被選自Y群之一或多個成員取代之苄基；視需要被選自γ群之一或多個成員取代之5或6員雜環基；或氫原子；惟當-SCOW中之m為1或2時，R8不代表氫原子； ' 與R各自獨立地代表視需要被一或多個齒原子取代之C卜C4烷基；或氫原子； R與R各自獨立地代表視需要被一或多個鹵原子取代之C卜C4烷基；C2-C4烷氧羰基；或氫原子； Rl3代表視需要被選自χ群之一或多個成員叫6非環煙基；或視需要被選群之—或多個成員取代之C3-C6脂環烴基； Rl5代表視需要被一或多個鹵原子取代之C1_C4烷 322468 2 201117723 m代表0、1、或2; η代表0或1 ; X群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之H-C4 烷氧基、氰基、與産原子所成之組群； Υ群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之（M-C4 烷基、視需要被一或多個鹵原子取代之C1-C4烷氧基、氰基、硝基、與鹵原子所成之組群；及 Z群：包括視需要被一或多個鹵原子取代之（H-C3 烷基、與鹵原子所成之組群；及 (B)百利普芬（pyriproxyfen)。 2. 如申請專利範圍第1項所述之節肢類害蟲防治組成物，其中，式（1)所示縮合雜環化合物與百利普芬化合物之重量比在0. 1 : 99. 9至99. 9 : 0. 1之範圍。 3. —種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有效量之申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化合物與百利普芬化合物於節肢類害蟲或節肢類害蟲棲息處。 4. 一種防治節肢類害蟲之方法，該方法包含施加有效量之申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化合物與百利普芬化合物於植物或植物生長用土壌。 5. —種申請專利範圍第1項所述之式（1)所示縮合雜環化合物及百利普芬化合物組合之用途，係用於防治節肢類害蟲。 [s] 3 322468 201117723 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：本案無代表之化學式。 2 322468