CN102573492A - 用于防治节肢动物害虫的组合物和方法 - Google Patents

用于防治节肢动物害虫的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供节肢动物害虫防治组合物，其包含稠合杂环化合物和吡丙醚作为活性成分；用于防治节肢动物害虫的方法，其包括将有效量的稠合杂环化合物和吡丙醚施用于节肢动物害虫或节肢动物害虫栖息的场所；等等。

Description

用于防治节肢动物害虫的组合物和方法
技术领域
本发明涉及节肢动物害虫防治组合物和节肢动物害虫防治方法。
背景技术
为了防治有害生物，迄今已经研究了各种化合物，并且已经实际使用了这样的化合物。
GB 895,431 A的说明书公开了苯并
Figure BDA0000155493480000011
唑化合物可用作遮光剂和/或消毒剂。化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.)，30(8)，2996(1982)公开了一种确定类型的苯并
Figure BDA0000155493480000012
唑化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对于节肢动物害虫具有优异防治效果的节肢动物害虫防治组合物和节肢动物害虫防治方法。
本发明提供节肢动物害虫防治组合物和节肢动物害虫防治方法，它们通过组合使用由式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚而对节肢动物害虫具有优异防治效果。
具体地，本发明包括以下[1]至[5]：
[1]一种节肢动物害虫防治组合物，所述节肢动物害虫防治组合物包含作为活性成分的下述(A)和(B)：
(A)由式(1)表示的稠合杂环化合物：
Figure BDA0000155493480000013
其中
A1和A2中的每一个独立地表示氮原子或＝C(R7)-；
R1和R4中的每一个独立地表示卤素原子或氢原子；
R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-NR10C(O)NR9R14；-NR10CO2R15；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-C(O)R10；-C(NOR8)R10；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；
R5和R6中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；-OR13；-S(O)mR13；卤素原子；或氢原子；除了R5和R6同时表示氢原子以外；或者，R5和R6与它们结合的6-元环组成原子一起可以形成任选被一个或多个选自组Z的成员取代的5-或6-元环；
R7表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷氧基；氰基；卤素原子；或氢原子；
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C4-C7环烷基甲基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8不表示氢原子；
R10和R14中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或氢原子；
R11和R12中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；C2-C4烷氧羰基；或氢原子；
R13表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；
R15表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
m表示0，1或2；
n表示0或1；
组X：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；氰基；和卤素原子组成的组；
组Y：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；氰基；硝基；和卤素原子组成的组；和
组Z：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基；和卤素原子组成的组；和
(B)吡丙醚。
[2]根据[1]的节肢动物害虫防治组合物，其中所述由式(1)表示的稠合杂环化合物与吡丙醚的重量比在0.1∶99.9至99.9∶0.1的范围内；
[3]一种用于防治节肢动物害虫的方法，所述方法包括将有效量的由[1]中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚施用于节肢动物害虫或施用于节肢动物害虫栖息的场所；
[4]一种用于防治节肢动物害虫的方法，所述方法包括将有效量的由[1]中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚施用于植物或种植植物的土壤；和
[5]由[1]中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚用于防治节肢动物害虫的组合应用。
本发明的节肢动物害虫防治组合物对于节肢动物害虫具有优异的防治效果。
实施本发明的方式
本发明的节肢动物害虫防治组合物(下文有时称为“本发明的组合物”)包括由式(1)表示的稠合杂环化合物(下文有时称为“本发明的活性化合物”)和吡丙醚作为活性成分。
下面将描述本发明的活性化合物。
在本发明的活性化合物中使用的取代基的实例包括下述成员。
在本发明的说明书中，例如，在表述“C4-C7环烷基甲基”中使用的术语“C4-C7”是指构成环烷基甲基的碳原子的总数在4至7的范围内。
“卤素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基”的实例包括：
C1-C6烷基例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，和三氟甲基；
C2-C6烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，和1-己烯基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C2-C6烯基；
C2-C6炔基，例如乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，和1-己炔基；和
被一个或多个选自组X的成员取代的C2-C6炔基。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基”的实例包括苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-硝基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，和4-氰基苯基。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基”的实例包括苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，和4-甲氧基苄基。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-元杂环基”的实例包括：
5-元饱和杂环基，例如吡咯烷-1-基和四氢呋喃-2-基；和
5-元芳族杂环基，例如吡唑-1-基，3-氯-吡唑-1-基，3-溴吡唑-1-基，3-硝基吡唑-1-基，3-甲基吡唑-1-基，3-(三氟甲基)吡唑-1-基，4-甲基吡唑-1-基，4-氯吡唑-1-基，4-溴吡唑-1-基，4-氰基吡唑-1-基，咪唑-1-基，4-(三氟甲基)咪唑-1-基，吡咯-1-基，1，2，4-三唑-1-基，3-氯-1，2，4-三唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，5-四唑-1-基，2-噻吩基，和3-噻吩基。
由R2或R3表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的6-元杂环基”的实例包括：
6-元饱和杂环基，例如哌啶基，吗啉基(morpholyl)，硫代吗啉基(thiomorpholyl)，和4-甲基哌嗪-1-基；和
6-环芳族杂环基，例如2-吡啶基，3-吡啶基，和4-吡啶基。
由R5或R6表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基”的实例包括：
C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，和1-乙基丙基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6烷基，例如甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1，1-二氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，和七氟异丙基；
C2-C6烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C2-C6烯基；
C2-C6炔基，例如乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基；和
被一个或多个选自组X的成员取代的C2-C6炔基。优选实例是被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，并且更优选实例为三氟甲基。
由R5或R6表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基”的实例包括环丙基，1-甲基环丙基，环丁基，环戊基，1-甲基环戊基，1-环戊烯基，和环己基。
由R5和R6以及它们结合的6-元环组成原子一起形成的5-或6-元环的实例包括由如下所示的式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，和(i)表示的环，其中A5表示R5结合的6-元环碳原子，而A6表示R6结合的6-元环碳原子。
Figure BDA0000155493480000061
由R7表示的“任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，和三氟甲基。
由R7表示的“任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷氧基”的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基。
由R8或R9表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基”的实例包括：
C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，戊基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，和己基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6烷基，例如氰基甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，和1-甲基-2，2，2-三氟乙基；
C3-C6烯基，例如2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，和1-甲基-3-丁烯基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6烯基，例如3，3-二氯-2-丙烯基和3，3-二氟-2-丙烯基；
C3-C6炔基，例如丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基和1-甲基-3-丁炔基；和
被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6炔基。
由R8或R9表示的C4-C7环烷基甲基的实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，和环己基甲基。
由R8或R9表示的C3-C6脂环族烃基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和2-环己烯基。
由R8或R9表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基”的实例包括2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，2-硝基苯基，3-硝基苯基，和4-硝基苯基。
由R8或R9表示的“任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基”的实例包括苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，和4-甲氧基苄基。
由R8或R9表示的“5-元杂环基”的实例包括5-元芳族杂环基，例如2-噻吩基和3-噻吩基。
由R8或R9表示的“6-环杂环基”的实例包括6-环芳族杂环基，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基和4-嘧啶基。
由R10或R14表示的“C1-C4烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。
由R11或R12表示的“任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基”的实例包括甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。
由R11或R12表示的“C2-C4烷氧羰基”的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，和异丙氧基羰基。
由R13表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基”的实例包括：
C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，1-甲基丁基，和2-甲基丁基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6烷基，例如二氟甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氟乙基；
C3-C6烯基，例如2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基；
被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6烯基，例如2-氯-2-丙烯基，3，3-二氟-2-丙烯基，和3，3-二氯-2-丙烯基；
C3-C6炔基，例如丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基；和
被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6炔基。优选实例为被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，更优选实例为三氟甲基。
由R13表示的“任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和2-环己烯基。
由R15表示的“C1-C4烷基”的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。
例如，本发明的活性化合物的一个实施方案是由式(2)表示的化合物：
Figure BDA0000155493480000081
其中A1，A2，R1，R2，R3，R4，和n具有与以上所定义相同的含义，
R5a和R6a中的每一个独立地表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；被一个或多个卤素原子取代的C3-C6脂环族烃基；-OR13a；-S(O)mR13a；卤素原子；或氢原子；除了R5a和R6a同时表示选自由卤素原子和氢原子组成的组的成员以外；或R5a和R6a与它们结合的6-元环组成原子一起可以形成被一个或多个卤素原子取代的5-或6-元环；并且
R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；或被一个或多个卤素原子取代的C3-C6脂环族烃基。
由R5a或R6a表示的“被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基”的实例包括1，1-二氟乙基，三氟甲基，五氟乙基，和七氟异丙基。在这些中，优选三氟甲基。
由R5a或R6a表示的C3-C6脂环族烃基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
由R5a和R6a以及它们结合的6-元环组成原子形成的“被一个或多个卤素原子取代的5-或6-元环”的实例包括由以下所示的式(j)，(k)，(l)，(m)，(n)，(o)，(p)，(q)，(r)，和(s)表示的环，其中A5表示R5a结合的6-元环碳原子，而A6表示R6a结合的6-元环碳原子。
Figure BDA0000155493480000091
由R13a表示的“被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基”的实例包括三氟甲基，二氟甲基，和2，2，2-三氟乙基。在这些中，优选三氟甲基。
由R13a表示的“被一个或多个卤素原子取代的C3-C6脂环族烃基”中的C3-C6脂环族烃基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
本发明的实施方案包括这样的一种组合物，所述组合物包含下列稠合杂环化合物中的至少一种作为本发明的活性化合物，即，所述组合物的活性成分之一：
化合物，其中在式(1)中，
R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；并且
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基，或氢原子，条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8不表示氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，R1和R4表示氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，R2表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基，任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；或任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；
化合物，其中，在式(1)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-NR10C(O)NR9R14；-NR10CO2R15；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-C(O)R10；-C(NOR8)R10；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；并且
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；-OR8；-NR8R9；-S(O)mR8；卤素原子；或氢原子；并且
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，
R5和R6中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；-OR13；-S(O)mR13；卤素原子；或氢原子；除了R5和R6同时表示氢原子；并且
R13表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13，并且R13表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13，并且R13表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13，并且R13表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13，并且R13表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示叔丁基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示叔丁基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示-OR13，并且R13表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示-OR13，并且R13表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示-OR13，并且R13表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R6表示-OR13，并且R13表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示-OR13，R13表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，并且R6表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，R6表示-OR13，并且R13表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示-OR13，R13表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，并且R6表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，R6表示-OR13，并且R13表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示三氟甲基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示叔丁基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示-OR13，R13表示三氟甲基或二氟甲基，并且R6表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，并且R6表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，并且R6表示叔丁基；
化合物，其中，在式(1)中，R5表示氢原子或卤素原子，R6表示-OR13，并且R13表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(1)中，A1表示氮原子，A2表示＝C(R7)-，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，A1表示＝C(R7)-，A2表示氮原子，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，A1和A2各自表示＝C(R7)-，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；C2-C4烷氧基烷基；C2-C4烯基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；咪唑基；吡唑基；三唑基；(C1-C3烷基)-取代的吡唑基；(C1-C3卤代烷基)-取代的吡唑基；苯基；吡啶基；-OR8a，其中R8a表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个卤素原子取代的C3-C4烯基，C3-C4炔基，苄基，C2-C4烷氧基烷基，C4-C7环烷基甲基，或氢原子；-NR8bR9a，其中R8b和R9a中的每一个表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；-NHC(O)R9b，其中R9b表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-NHCO2R15a，其中R15a表示C1-C4烷基；-S(O)m1R8c，其中R8c表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，并且m1表示1或2；-SR8d，其中R8d表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；氰基；卤素原子；或氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-OR8a，其中R8a表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-NR8bR9a，其中R8b和R9a中的每一个表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；-S(O)m1R8c，其中R8c表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，并且m1表示1或2；-SR8d，其中R8d表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；卤素原子；或氢原子；
化合物，其中，在式(1)中，R5和R6中的至少一个表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基，C1-C4烷基，或-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基；
化合物，其中，在式(2)中，R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；并且
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8不表示氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，R1和R4表示氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，R2表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(2)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；或任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；
化合物，其中，在式(2)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-NR10C(O)NR9R14；-NR10CO2R15；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-C(O)R10；-C(NOR8)R10；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；并且R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R3表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；-OR8；-NR8R9；-S(O)mR8；卤素原子；或氢原子；并且
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R6a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，或-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，R6a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R6a表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示-OR13a，并且R13a表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，R6a表示-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R6a表示-OR13a，并且R13a表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，并且R6a表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示-OR13a，R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基，并且R6a表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示氢原子或卤素原子，并且R6a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示氢原子或卤素原子，R6a表示-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6无环烃基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示三氟甲基，并且R6a表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示-OR13a，R13a表示三氟甲基或二氟甲基，并且R6a表示氢原子或卤素原子；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示氢原子或卤素原子，并且R6a表示三氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，R5a表示氢原子或卤素原子，R6a表示-OR13a，并且R13a表示三氟甲基或二氟甲基；
化合物，其中，在式(2)中，A1表示氮原子，A2表示＝C(R7)-，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，A1表示＝C(R7)-，A2表示氮原子，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，A1和A2各自表示＝C(R7)-，并且R7表示氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；C2-C4烷氧基烷基；C2-C4烯基；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；咪唑基；吡唑基；三唑基；(C1-C3烷基)-取代的吡唑基；(C1-C3卤代烷基)-取代的吡唑基；苯基；吡啶基；-OR8a，其中R8a表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，任选被一个或多个卤素原子取代的C3-C4烯基，C3-C4炔基，苄基，C2-C4烷氧基烷基，C4-C7环烷基甲基，或氢原子；-NR8bR9a，其中R8b和R9a中的每一个表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；-NHC(O)R9b，其中R9b表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-NHCO2R15a，其中R15a表示C1-C4烷基；-S(O)m1R8c，其中R8c表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，并且m1表示1或2；-SR8d，其中R8d表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；氰基；卤素原子；或氢原子；
化合物，其中，在式(2)中，R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-OR8a，其中R8a表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；-NR8bR9a，其中R8b和R9a中的每一个表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；-S(O)m1R8c，其中R8c表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，并且m1表示1或2；-SR8d，其中R8d表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，或氢原子；卤素原子；或氢原子；并且
化合物，其中，在式(2)中，R5a和R6a中的至少一个表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基，或-OR13a，并且R13a表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基。
下面将描述用于制备本发明的活性化合物的方法。
本发明的活性化合物可以例如通过下列“制备方法1”至“制备方法14”制备。
在每一种制备方法中，由具体式表示的化合物可以以跟随有在括号中的式的编号的化合物的形式指示。例如，由式(3)表示的化合物可以称为“化合物(3)”。
制备方法1
化合物(5)，即，其中n为0的式(1)的化合物，可以通过在酸的存在下将化合物(3)与化合物(4)反应制备，
Figure BDA0000155493480000171
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
酸的实例包括多磷酸和三甲代甲硅烷多磷酸酯。
当将多磷酸用作酸时，反应通常在没有溶剂的情况下进行。然而，反应还可以在溶剂中进行。
溶剂的实例包括：醚，例如四氢呋喃(以下有时称为THF)，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；卤代烃，例如氯苯或二氯苯；和它们的混合物。
化合物(4)通常以相对于1摩尔的化合物(3)为1至3摩尔的比率使用。
对反应施加的反应温度通常在50℃和200℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，向反应混合物中加入水，然后将该混合物用有机溶剂萃取。对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5)进一步纯化。
制备方法2
以上化合物(5)可以通过将化合物(6)在氧化剂的存在下反应制备，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；脂族烃，例如己烷或庚烷；芳族烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，或氯苯；酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇，例如甲醇或乙醇；腈，例如乙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(以下有时称为DMF)；亚砜，例如二甲亚砜(以下有时称为DMSO)；乙酸；和它们的混合物。
氧化剂的实例包括：金属氧化剂，例如乙酸铅(IV)或氧化铅(IV)；和有机高碘化物；例如二乙酸碘代苯。
这样的氧化剂通常以相对于1摩尔化合物(6)为1至3摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5)进一步纯化。
制备方法3
以上化合物(5)可以通过将化合物(7)在脱水-缩合剂的存在下反应制备，
Figure BDA0000155493480000182
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二烷；芳族烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，或氯苯；酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，例如乙腈；和它们的混合物。在这些中，还可以将四氯化碳用作脱水-缩合剂。
脱水-缩合剂的实例包括：三苯膦，碱，和四氯化碳或四溴化碳的混合物；和三苯膦和偶氮二酯如偶氮二羧酸二乙酯的混合物。
碱的实例包括叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺。
脱水-缩合剂通常以相对于1摩尔化合物(7)为1至3摩尔的比率使用。碱通常以相对于1摩尔化合物(7)为1至5摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在-30℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.5至24小时之间。
在反应完成以后，将该反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5)进一步纯化。
制备方法4
以上化合物(5)可以通过将化合物(7)在酸的存在下反应制备，
Figure BDA0000155493480000191
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃例如甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，或氯苯；和它们的混合物。
酸的实例包括：磺酸例如对甲苯磺酸；和多磷酸。
这种酸通常以相对于1摩尔化合物(7)为0.1至3摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在50℃和200℃之间，并且反应时间通常在1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5)进一步纯化。
制备方法5
化合物(5-a)，即，其中n为0而R3为-OR8的式(1)的化合物，可以通过在碱的存在下将化合物(8)与化合物(9)反应制备，
Figure BDA0000155493480000201
其中R1，R2，R4，R5，R6，R8，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。还可以以溶剂量使用化合物(9)。溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二
Figure BDA0000155493480000202
烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；和碳酸盐，例如碳酸钾。
化合物(9)通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至100摩尔的比率使用，而碱通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，可以进一步进行已知反应，例如氢化反应，氧化反应和还原反应以任意转化R8。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-a)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-a)进一步纯化。
制备方法6
化合物(5-b)，即，其中n为0而R3为-SR8的式(1)的化合物，可以通过在碱的存在下将化合物(8)与化合物(10)反应制备，
Figure BDA0000155493480000211
其中R1，R2，R4，R5，R6，R8，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；和碳酸盐，例如碳酸钾。
化合物(10)通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至10摩尔的比率使用，而碱通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和100℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-b)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-b)进一步纯化。
在此反应完成以后，可以进一步进行本领域技术人员已知的氧化反应，从而可以将-SR8转化成其中m1为1或2的-S(O)m1R8。
制备方法7
化合物(5-c)，即，其中n为0而R3为-NR8R9的式(1)的化合物，可以通过在碱的存在下将化合物(8)与化合物(11)反应制备，
Figure BDA0000155493480000212
其中R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二
Figure BDA0000155493480000221
烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；和碳酸盐，例如碳酸钾。
化合物(11)通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至10摩尔的比率使用，而碱通常以相对于1摩尔化合物(8)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-c)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-c)进一步纯化。
制备方法8
化合物(5-d)，即，其中n为0而R3为-NR8COR9的式(1)的化合物，可以通过将化合物(12)与由式(13)表示的酸酐或由式(14)表示的酰基氯反应制备，
其中R1，R2，R4，R5，R6，R8，R9，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二
Figure BDA0000155493480000223
烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；含氮芳族化合物，例如，吡啶或喹啉；和它们的混合物。当该反应是化合物(12)与化合物(13)的反应时，可以以溶剂量使用化合物(13)，代替以上举例说明的溶剂。
必要时，该反应还可以在碱的存在下进行。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；碳酸盐，例如碳酸钾；叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺；和含氮芳族化合物，例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
化合物(13)或化合物(14)通常以相对于1摩尔化合物(12)为1至10摩尔的比率使用。当反应在碱的存在下进行时，碱通常以相对于1摩尔化合物(12)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-d)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-d)进一步纯化。
制备方法9
化合物(5-e)，即，如下所示的其中n为0而R3为-R3x的式(1)的化合物，可以通过在钯化合物的存在下将化合物(15)与由式(16)表示的硼酸化合物或由式(17)表示的锡化合物反应制备，
其中R1，R2，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义，L表示溴原子或碘原子，和
R3x表示任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基，或任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-元芳族杂环基或6-元芳族杂环基，其中所述芳族杂环基限于与吡啶环在碳原子上结合的芳族杂环基。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；醇，例如，甲醇或乙醇；脂族烃，例如，己烷，庚烷，或辛烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；酰胺，例如DMF；水；和它们的混合物。
钯化合物的实例包括乙酸钯，四(三苯膦)钯，{1，1′-双(二苯膦基)二茂铁}二氯化钯二氯甲烷配合物({1，1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene}dichloropalladium dichloromethanecomplex)，和二氯双(三苯膦)钯(II)。
化合物(16)或化合物(17)通常以相对于1摩尔化合物(15)为0.5至5摩尔的比率使用，而钯化合物通常以相对于1摩尔化合物(15)为0.001至0.1摩尔的比率使用。
必要时，该反应还可以在碱和/或相转移催化剂的存在下进行。
碱的实例包括无机盐，例如乙酸钠，乙酸钾，碳酸钾，磷酸三钾，或碳酸氢钠。
相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如溴化四丁铵或溴化苄基三乙铵。
碱或相转移催化剂的量可以取决于所使用的化合物的类型等而适当选择。
对反应施加的反应温度通常在50℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-e)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-e)进一步纯化。
制备方法10
化合物(5-f)，即如下所示的其中n为0并且R3为R3y的式(1)的化合物，可以通过在碱的存在下将化合物(8)与化合物(18)反应制备，
Figure BDA0000155493480000241
其中R1，R2，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义，并且
R3y表示任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基，其中所述杂环基限于与吡啶环在氮原子上结合的杂环基。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；和碳酸盐，例如碳酸钾。
化合物(18)通常以相对于1摩尔的化合物(8)为1至10摩尔的比率使用，并且碱通常以相对于1摩尔的化合物(8)为1至10摩尔的比率使用。
对反应施加的反应温度通常在0℃和150℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，可以进一步进行已知的反应，例如氢化反应，氧化反应，还原反应和水解反应，以任意转化R3y。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-f)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-f)进一步纯化。
制备方法11
化合物(19)，即其中n为1的式(1)的化合物，可以通过在氧化剂的存在下将化合物(5)反应制备，
Figure BDA0000155493480000251
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：脂族卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；乙酸，水；和它们的混合物。
氧化剂的实例包括：过氧羧酸，例如3-氯过苯甲酸；和过氧化氢溶液。
这种氧化剂通常以相对于1摩尔的化合物(5)为1至3摩尔的比率使用。
对反应施加的反应温度通常在-20℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后，根据需要将有机层用还原剂的水溶液和碱的水溶液洗涤，然后对其进行后处理例如干燥或浓缩，从而分离化合物(19)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(19)进一步纯化。
还原剂的实例包括亚硫酸钠和硫代硫酸钠。碱的实例为碳酸氢钠。
制备方法12
化合物(5-a)，即其中n为0而R3为-OR8的式(1)的化合物，可以通过在碱的存在下将化合物(20)与化合物(21)反应制备，
Figure BDA0000155493480000261
其中R1，R2，R4，R5，R6，R8，A1，和A2具有与以上定义相同的含义，并且X表示离去基团例如氯原子，溴原子，碘原子，-OS(O)2CF3和-OS(O)2CH3。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺例如DMF，亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物，例如氢化钠；和碳酸盐，例如碳酸钾。
化合物(21)通常以相对于1摩尔的化合物(20)为1至10摩尔的比率使用，并且碱通常以相对于1摩尔的化合物(20)为1至10的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，可以进一步进行已知反应，例如氢化反应，氧化反应和还原反应以任意转化R8。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-a)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-a)进一步纯化。
制备方法13
由式(5-g)表示的化合物可以通过在钯化合物，碱和铜盐的存在下将化合物(15)与化合物(22)反应制备，
Figure BDA0000155493480000271
其中R1，R2，R4，R5，R6，A1，A2，和L具有与以上定义相同的含义，并且R3z表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C4无环烃基。
此反应通常使用碱作为溶剂进行。还可以使用辅助溶剂。
碱的实例包括胺例如三乙胺，二乙胺或二异丙基乙胺。
辅助溶剂的实例包括：醚例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；酰胺，例如DMF；和它们的混合物。
钯化合物的实例包括四(三苯膦)钯，{1，1′-双(二苯膦)二茂铁}二氯化钯二氯甲烷配合物，和二氯双(三苯膦)钯(II)。
铜盐的实例包括碘化亚铜(I)。
化合物(22)通常以相对于1摩尔的化合物(15)为0.5至5摩尔的比率使用，钯化合物通常以相对于1摩尔的化合物(15)为0.001至0.1摩尔的比率使用，并且铜盐以相对于1摩尔的化合物(15)为0.001至0.1的比率使用。
除钯化合物，碱和铜盐以外，可以进一步使用能够与钯化合物配位的配位化合物进行反应。
配位化合物的实例包括膦例如三苯膦或三(叔丁基)膦。
对反应施加的反应温度通常在0℃和100℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-g)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-g)进一步纯化。
在反应完成以后，可以进一步进行已知的反应，例如氢化反应，氧化反应，还原反应和水解反应，以任意转化R3z和将R3z与吡啶环结合的三键。
在钯化合物，碱和铜盐的存在下将其中在式(22)中R3z为三甲基甲硅烷基的化合物(23)与化合物(15)反应。对从该反应得到的化合物进一步进行已知的脱甲硅烷基化反应，从而得到其中在式(5-g)中R3z为氢原子的化合物(5-g1)。对化合物(5g-1)进行已知的反应例如氢化反应，从而任意转化三键。
制备方法14
化合物(5-h)，即其中n为0而R3为氰基的式(1)的化合物，可以通过将化合物(15)与金属氰化物反应制备，
Figure BDA0000155493480000281
其中R1，R2，R4，R5，R6，A1，A2，和L具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；酰胺例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
金属氰化物的实例为氰化亚铜(I)。
这种金属氰化物通常以相对于1摩尔的化合物(15)为1至5摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在50℃和200℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(5-h)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(5-h)进一步纯化。
在本发明的活性化合物的制备中使用的中间体是可商购的或在已知出版物中公开，或可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
本发明的中间体可以例如通过下列方法制备。
中间体制备方法1
Figure BDA0000155493480000291
其中R5，R6，A1，和A2具有与以上所定义的相同含义。
(步骤1)
化合物(M2)可以通过将化合物(M1)在硝化剂的存在下反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：脂族卤代烃，例如氯仿；乙酸；浓硫酸；浓硝酸；水；和它们的混合物。
硝化剂的实例为浓硝酸。
这种硝化剂通常以相对于1摩尔化合物(M1)为1至3摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在-10℃和+80℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物加入到水中，然后将其用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(M2)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(M2)进一步纯化。
(步骤2)
化合物(3)可以通过将化合物(M2)与氢在氢化用催化剂的存在下反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下，在处于1至100个大气压的氢气氛中进行。
在此反应中使用的溶剂的实例包括：醚，例如THF或1，4-二
Figure BDA0000155493480000292
烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醇例如甲醇或乙醇；水；和它们的混合物。
氢化用催化剂的实例包括过渡金属化合物例如披钯的碳，氢氧化钯，拉尼镍或氧化铂。
氢通常以相对于1摩尔的化合物(M2)为3摩尔的比率使用，并且氢化用催化剂通常以相对于1摩尔的化合物(M2)为0.001至0.5摩尔的比率使用。
根据需要可以加入酸，碱等以进行该反应。
对反应施加的反应温度通常在-20℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，根据需要，将反应混合物过滤，然后将其用有机溶剂萃取。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(3)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(3)进一步纯化。
中间体制备方法2
化合物(6)可以通过将化合物(3)与化合物(M3)反应制备，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醇例如甲醇或乙醇；醚例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃例如甲苯；和它们的混合物。
化合物(M3)通常以相对于1摩尔的化合物(3)为0.5至3摩尔的比率使用)。
可以根据需要加入酸，碱等以进行该反应。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和150℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(6)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(6)进一步纯化。
中间体制备方法3
化合物(7)可以通过在脱水-缩合剂的存在下将化合物(3)与化合物(4)反应制备，
Figure BDA0000155493480000311
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；脂族烃例如己烷，庚烷，或辛烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如氯苯；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；含氮芳族化合物例如吡啶或喹啉；和它们的混合物。
脱水-缩合剂的实例包括：碳二亚胺，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下有时称为WSC)或1，3-二环己基碳二亚胺；和(苯并三唑-1-基-氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(以下有时称为BOP试剂)。
化合物(4)通常以相对于1摩尔的化合物(3)为1至3摩尔的比率使用，并且脱水-缩合剂通常以相对于1摩尔的化合物(3)为1至5摩尔的比率使用。
对反应施加的反应温度通常在0℃和140℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，向反应混合物中加入水，然后将其用有机溶剂萃取。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(7)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(7)进一步纯化。
中间体制备方法4
化合物(7)可以通过在碱的存在下将化合物(3)与化合物(M4)反应制备，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1，和A2具有与以上定义相同的含义。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二
Figure BDA0000155493480000314
烷；脂族烃例如己烷，庚烷，或辛烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；卤代烃例如氯苯；酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾；叔胺例如三乙胺或二异丙基乙胺；和含氮芳族化合物例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
化合物(M4)通常以相对于1摩尔的化合物(3)为1至3摩尔的比率使用，并且碱通常以相对于1摩尔的化合物(3)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在-20℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，向反应混合物中加入水，然后将其用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(7)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(7)进一步纯化。
中间体制备方法5
其中在式(4)中R1，R2，和R4表示氢原子且R3表示下列-R3p的化合物(4-a)可以通过如在下列方案中所示的方法制备，
Figure BDA0000155493480000321
其中R3p表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基，和任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基，并且组X具有与以上定义的相同的含义。
步骤1
化合物(M6)可以通过将化合物(M5)在氧化剂的存在下反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：脂族卤代烃例如二氯甲烷或氯仿；乙酸；水；和它们的混合物。
氧化剂的实例包括过氧羧酸，例如3-氯过苯甲酸；和过氧化氢溶液。
这种氧化剂通常以相对于1摩尔的化合物(M5)为1至10摩尔的比率使用。
对反应施加的反应温度通常在-20℃和+120℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，根据需要，向反应混合物中加入碱以将其中和。其后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后根据需要将有机层用还原剂的水溶液和碱的水溶液洗涤，随后进行后处理例如干燥或浓缩，从而分离化合物(M6)。可以通过色谱法，蒸馏等将分离的化合物(M6)进一步纯化。
碱的实例包括碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸氢钠，或碳酸钾。还原剂的实例包括亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，和硫代硫酸钠。
(步骤2)
化合物(M7)可以通过将化合物(M6)在烷化剂和氰化剂的存在下反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括醚例如1，4-二噁烷；水；和它们的混合物。
烷化剂的实例包括碘代甲烷，碘代乙烷和硫酸二甲酯。
氰化剂的实例包括氰化钠和氰化钾。
烷化剂通常以相对于1摩尔的化合物(M6)为1至10摩尔的比率使用，并且氰化剂通常以相对于1摩尔的化合物(M6)为1至3摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和100℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取。其后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(M7)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(M7)进一步纯化。
(步骤3)
化合物(4-a)可以通过将化合物(M7)在碱的存在下进行水解反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，叔丁基甲基醚，或1，4-二噁烷；醇例如甲醇或乙醇；水；和它们的混合物。
碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。
这种碱通常以相对于1摩尔的化合物(M7)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应溶液转化成酸性溶液，然后用有机溶剂萃取反应混合物。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(4-a)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(4-a)进一步纯化。
中间体制备方法6
其中在式(4)中R3表示下列-OR8的化合物(4-b)可以通过如在下列方案中所示的方法制备，
Figure BDA0000155493480000341
其中R1，R2，R4，并且R8具有与以上定义相同的含义。
(步骤1)
化合物(M9)可以通过在碱的存在下将化合物(M8)与化合物(9)反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括碱金属氢化物例如氢化钠。
化合物(9)通常以相对于1摩尔的化合物(M8)为1至10摩尔的比率使用，并且碱通常以相对于1摩尔的化合物(M8)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在-20℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，可以进一步进行已知反应，例如氢化反应，氧化反应和还原反应以任意转化R8。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(M9)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(M9)进一步纯化。
(步骤2)
化合物(4-b)可以通过在碱的存在下对化合物(M9)进行水解反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，叔丁基甲基醚，或1，4-二
Figure BDA0000155493480000351
烷；醇例如甲醇或乙醇；水；和它们的混合物。
碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。
这种碱通常以相对于1摩尔的化合物(M9)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应溶液转化成酸性溶液，然后用有机溶剂萃取反应混合物。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(4-b)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(4-b)进一步纯化。中间体制备方法7
其中在式(4)中R3表示下列-SR8的化合物(4-c)可以通过如在下列方案中所示的方法制备，
Figure BDA0000155493480000352
其中R1，R2，R4，并且R8具有与以上定义相同的含义。
(步骤1)
化合物(M11)可以通过在碱的存在下将化合物(M10)与化合物(10)反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，或1，4-二噁烷；芳族烃，例如甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；酰胺，例如DMF；亚砜，例如DMSO；和它们的混合物。
碱的实例包括：碱金属氢化物例如氢化钠；和碳酸盐例如碳酸钾。
化合物(10)通常以相对于1摩尔的化合物(M10)为1至10摩尔的比率使用，并且碱通常以相对于1摩尔的化合物(M10)为1至10摩尔的比率使用。
对该反应施加的反应温度通常在-20℃和+100℃之间，并且反应时间通常在0.5和24小时之间。
在反应完成以后，将反应混合物用有机溶剂萃取，然后对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(M11)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(M11)进一步纯化。
(步骤2)
化合物(4-c)可以通过将化合物(M11)在碱的存在下进行水解反应制备。
此反应通常在溶剂的存在下进行。
溶剂的实例包括：醚，例如THF，乙二醇二甲醚，叔丁基甲基醚，或1，4-二噁烷；醇例如甲醇或乙醇；水；和它们的混合物。
碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾。
这种碱通常以相对于1摩尔的化合物(M11)为1至10摩尔的比率使用。对该反应施加的反应温度通常在0℃和120℃之间，并且反应时间通常在0.1和24小时之间。
在反应完成以后，将反应溶液转化成酸性溶液，然后用有机溶剂萃取反应混合物。其后，对有机层进行后处理如干燥或浓缩，从而分离化合物(4-c)。可以通过色谱法，重结晶等将分离的化合物(4-c)进一步纯化。
以下将给出本发明的活性化合物的具体实例。
在下表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示异丙基，tBu表示叔丁基，Ph表示苯基，2-Py表示2-吡啶基，3-Py表示3-吡啶基，4-Py表示4-吡啶基，1-Tz表示1，2，4-三唑-1-基，并且1-Pz表示吡唑-1-基。
由下列式(1-A)表示的化合物：
Figure BDA0000155493480000371
在以上式(1-A)中，用于R3，R5，R6，R7，A2的取代基和n可从下面的表1至表35中所示的组合得到。
表1
Figure BDA0000155493480000372
Figure BDA0000155493480000381
表2
表3
Figure BDA0000155493480000401
表4
Figure BDA0000155493480000411
表5
Figure BDA0000155493480000421
表6
Figure BDA0000155493480000431
表7
Figure BDA0000155493480000441
表8
Figure BDA0000155493480000451
表9
Figure BDA0000155493480000461
表10
Figure BDA0000155493480000471
表11
Figure BDA0000155493480000481
表12
Figure BDA0000155493480000491
表13
Figure BDA0000155493480000501
表14
Figure BDA0000155493480000511
表15
Figure BDA0000155493480000521
表16
表17
Figure BDA0000155493480000541
表18
Figure BDA0000155493480000551
表19
Figure BDA0000155493480000561
表20
表21
Figure BDA0000155493480000581
表22
Figure BDA0000155493480000591
表23
Figure BDA0000155493480000601
表24
Figure BDA0000155493480000611
表25
Figure BDA0000155493480000621
表26
Figure BDA0000155493480000631
表27
Figure BDA0000155493480000641
表28
Figure BDA0000155493480000651
表29
Figure BDA0000155493480000661
表30
表31
Figure BDA0000155493480000681
表32
Figure BDA0000155493480000691
表33
Figure BDA0000155493480000701
表34
Figure BDA0000155493480000711
表35
Figure BDA0000155493480000721
由下述式(1-B)表示的化合物：
Figure BDA0000155493480000722
在以上式(1-B)中，用于R3，R5，R6，R7，A1的取代基和n可从下面的表36至表42中所示的组合得到。
表36
Figure BDA0000155493480000731
表37
Figure BDA0000155493480000741
表38
Figure BDA0000155493480000751
表39
Figure BDA0000155493480000761
表40
Figure BDA0000155493480000771
表41
Figure BDA0000155493480000781
表42
Figure BDA0000155493480000791
本发明的组合物可以包含本发明的活性化合物的单一种类或本发明的活性化合物的两种以上的种类。本发明的组合物优选包含一种以上并且三种以下的本发明的活性化合物的种类。
对于本发明的活性化合物，可以存在其立体异构体，并且本发明包括这些异构体和这些异构体的混合物。
本发明的活性化合物可以形成农业化学用盐。这些盐的实例包括无机碱(例如，碱金属如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁，以及氨)的盐、有机碱(例如、吡啶、可力丁、三乙胺和三乙醇胺)的盐、无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸)的盐、有机酸(例如，甲酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。用于本发明的本发明的活性化合物包括这些盐。
以下将描述结合本发明的活性化合物用于本发明的组合物的吡丙醚。
吡丙醚在“The Pesticide Manual，Fourteenth Edition(杀虫剂手册，第十四版)”(由Clive Tomlin编辑，由The British Crop Protection Council和The Royal Society of Chemistry(皇家化学学会)出版，2006)，No.728中得到描述，并且可以在市场上买到。
对于吡丙醚，存在其立体异构体，并且本发明包括这些异构体和这些异构体的混合物。
吡丙醚可以形成农业化学用盐。这些盐的实例包括无机碱(例如，碱金属如钠、钾和锂，碱土金属如钙和镁，以及氨)的盐、有机碱(例如、吡啶、可力丁、三乙胺和三乙醇胺)的盐、无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和高氯酸)的盐、有机酸(例如，甲酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、苦味酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。用于本发明的吡丙醚包括这些盐。
在本发明的组合物中，本发明的活性化合物与吡丙醚的重量比典型地在0.1∶99.9至99.9∶0.1的范围内，优选在20∶80至80∶20的范围内。
通常，本发明的组合物包含如下所述的载体等，并且它们可以是农用化学品或动物药物形式的制剂。
例如，本发明的组合物可以作为下列剂型根据已知方法制备，所述已知方法如本发明的活性化合物和吡丙醚在合适的液体载体中的溶解或分散，本发明的活性化合物和吡丙醚与合适的固体载体或软膏基料的混合或在合适的固体载体或软膏基料上的吸附，或本发明的活性化合物和吡丙醚与适宜的气体载体的混合或在合适的气体载体中的分散。
剂型的实例包括乳剂，水性液体剂，微乳剂，可流动剂，油剂，可湿性粉剂，粒状可湿性粉剂，粉剂，粒剂，微粒剂，种子涂敷剂，种子浸渍剂，熏剂，片剂，微胶囊，喷射剂，气雾剂，二氧化碳制剂，受热的蒸发剂如蚊香，电蚊香垫或电蚊香液，EW剂，软膏，毒饵，胶囊，丸剂，膜，注射剂，擦剂，树脂制剂和香波。
在本发明组合物的制备过程中，根据需要可以加入用于剂型的辅剂，例如乳化剂，悬浮剂，铺展剂，渗透剂，润湿剂，增稠剂，稳定剂，固定剂，粘合剂，分散剂，或着色剂。
液体载体的实例包括：在EPA目录(目录号：4A和4B)中列出的物质；水；醇(例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，己醇，苄醇，乙二醇，丙二醇，苯氧基乙醇，等)；酮(例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，环己酮，等)；醚(例如二异丙基醚，1，4-二噁烷，四氢呋喃，乙二醇一甲醚，乙二醇二甲醚，二甘醇一甲醚，丙二醇一甲醚，二丙二醇一甲醚，3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇，等)；脂族烃(例如己烷，环己烷，煤油，煤馏油，燃烧油，机油，等)；芳族烃(例如甲苯，二甲苯，乙基苯，十二烷基苯，苯基二甲苯基乙烷，溶剂石脑油，甲基萘，等)；卤代烃(例如二氯甲烷，三氯乙烷，氯仿，四氯化碳，等)；酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-辛基吡咯烷酮，等)；酯(例如乳酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸乙酯，己二酸二异丙酯，己二酸二异丁酯，丙二醇一甲醚乙酸酯，脂肪酸甘油酯，γ-丁内酯，等)；腈(例如乙腈，异丁腈，丙腈，等)；碳酸酯(例如碳酸丙烯酯，等)；和植物油(例如大豆油，橄榄油，亚麻子油，椰子油(coconut oil)，干椰子仁油(copraoil)，花生油，麦芽油，杏仁油，芝麻油，矿物油，迷迭香油，天竺葵油，油菜籽油，棉籽油，玉米油，向日葵油，橙油，等)。在上述制备中，可以仅适用单一种类的液体载体，或者还可以使用两种以上的液体载体。优选地，使用一种以上至三种以下的液体载体。当使用两种以上的液体载体时，取决于意欲的用途等，可以将液体载体以适当的比率混合，然后可以使用。
固体载体(稀释剂/增稠剂)的实例包括：在EPA目录(目录号：4A和4B)中列出的物质；和微粉末和颗粒，例如植物粉(例如大豆粉，烟草粉，小麦粉，木粉，等)；矿物粉末(例如粘土，例如高岭土粘土，Fubasami粘土，膨润土或日本酸性粘土(Japanese acid clay)；滑石例如滑石粉或Roseki粉；二氧化硅例如硅藻土(diatomaceous earth)或云母粉；等)；合成水合二氧化硅；氧化铝；滑石；陶瓷；其它无机矿物(绢云母，石英，硫磺，活性炭，碳酸钙，水合二氧化硅，等)；和化学肥料(硫酸铵，磷酸铵，硝酸铵，尿素，氯化铵)。在上述制备中，可以仅使用单一种类的固体载体，或者还可以使用两种以上的固体载体。优选地，使用一种以上至三种以下的固体载体。当使用两种以上的固体载体时，取决于意欲的用途等，可以将固体载体以适当的比率混合，然后可以使用。
气体载体的实例包括在EPA目录(目录号：4A和4B)中列出的物质，氟烃，丁烷气体，LPG(液化石油气)，二甲基醚，和二氧化碳。在上述制备中，可以仅使用单一种类的气体载体，或者还可以使用两种以上的气体载体。优选地，使用一种以上至三种以下的气体载体。当使用两种以上的气体载体时，取决于意欲的用途等，可以将气体载体以适当的比率混合，然后可以使用。它还可以与液体载体组合使用。
软膏基料的实例包括：在EPA目录(目录号：4A和4B)中列出的物质；聚乙二醇；果胶；高级脂肪酸的多元醇酯，例如甘油单硬脂酸酯；纤维素衍生物，例如甲基纤维素；藻酸钠；高级醇；多元醇例如甘油；凡士林；白蜡膏；液体石蜡；猪油；各种类型的植物油；羊毛脂；无水羊毛脂；氢化油；和树脂。在上述制备中，可以仅使用单一种类的软膏基料，或者还可以使用两种以上的软膏基料。优选地，使用一种以上至三种以下的软膏基料。当使用两种以上的软膏基料时，取决于意欲的用途等，可以将软膏基料以适当的比率混合，然后可以使用。另外，可以将如以下所述的表面活性剂加入到药物中，然后可以使用。
在药物中，可以将表面活性剂用作乳化剂，铺展剂，渗透剂，分散剂等。
这种表面活性剂的实例包括非离子和阴离子表面活性剂例如：皂；聚氧乙烯烷基芳基醚[例如Noigen(产品名)，EA142(产品名)，由Dai-Ich KogyoSeiyaku Co.，Ltd生产；Nonal(产品名)，由Toho Chemical Industry Co.Ltd.生产]；烷基硫酸盐[例如Emal 10(产品名)，Emal 40(产品名)，由KaoCorporation生产]；烷基苯磺酸盐[例如Neogen(产品名)，Neogen T(产品名)，由Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.生产；Neoperex，由Kao Corporation生产]；聚乙二醇醚[例如Nonipol 85(产品名)，Nonipol 100(产品名)，Nonipol160(产品名)，由Sanyo Chemical Industries Ltd.生产]；聚氧乙烯烷基醚[例如Noigen ET-135(产品名)，由Dai-Ich Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.生产]；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物[例如Newpol PE-64(产品名)，Sanyo ChemicalIndustries Ltd.]；多元醇酯[例如Tween 20(产品名)，Tween 80(产品名)，由Kao Corporation生产]；烷基磺基琥珀酸盐[例如Sanmorin OT20(产品名)，Sanyo Chemical Industries Ltd.；Newkalgen EX70(产品名)，Takemoto YushiK.K.]；烷基萘磺酸盐[例如Newkalgen WG-1(产品名)，Takemoto YushiK.K.]；和烯基磺酸盐[例如Sorpol 5115(产品名)，Toho Chemical Co.，Ltd.]。可以将一种以上(优选一种以上至三种以下)的这种表面活性剂以适当比率混合，然后可以使用。
用于药物的辅剂的其它具体实例包括酪蛋白，明胶，糖(淀粉，阿拉伯胶，纤维素衍生物，藻酸等)，木质素衍生物，膨润土，合成水溶性聚合物(聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸等)，PAP(酸性异丙基磷酸盐)，BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)，和BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物)。
除本发明的活性化合物和吡丙醚以外，本发明的组合物还可以包含杀虫剂，杀螨剂，杀线虫剂，杀微生物剂，植物激素剂，植物生长控制剂，除草剂，增效剂或解毒剂。
基于本发明的组合物的总量，本发明的活性化合物和吡丙醚在本发明的组合物中的含量通常为0.01重量％至95重量％，优选为约0.1重量％至90重量％，并且更优选为约5重量％至70重量％。
具体地，当本发明的组合物以乳剂，液体剂，可湿性粉剂或粒状可湿性粉剂的形式时，基于本发明的组合物的总量，本发明的活性化合物的含量通常为约1重量％至90重量％，并且优选为约5重量％至50重量％。当本发明的组合物以油剂或粉末剂的形式时，基于本发明的组合物的总量，本发明的活性化合物的含量通常为约0.1重量％至50重量％，并且优选为约0.1重量％至20重量％。当本发明的组合物以颗粒剂的形式时，基于本发明的组合物的总量，本发明的活性化合物的含量通常为约0.1重量％至50重量％，并且优选为约0.5重量％至20重量％。
基于本发明的组合物的总量，混合到本发明的组合物中的其它农业活性成分(例如杀虫剂，除草剂，杀螨剂和/或杀微生物剂)的含量优选为约1重量％至80重量％，并且更优选为1重量％至20重量％。
除活性成分以外的添加剂的含量取决于农业活性成分的类型或含量，药物的剂型等而不同。基于本发明的组合物的总量，它通常为约0.001重量％至99.9重量％，并且优选为约1重量％至99重量％。例如，基于本发明的组合物的总量，表面活性剂可以以通常约1重量％至20重量％，并且优选约1重量％至15重量％的百分比加入；可流动剂可以以约1重量％至20重量％的百分比加入；并且载体可以以约1重量％至90重量％，并且优选约1重量％至70重量％的百分比加入。当本发明的组合物以液体剂的形式时，基于本发明的组合物的总量，表面活性剂可以以通常1重量％至20重量％，并且优选约1重量％至10重量％的百分比加入，而水可以以约20重量％至90重量％的百分比加入。而且，乳剂，可湿性粉剂，粒状可湿性粉剂等在使用前可以用水等适当地增量(例如，约100至5,000倍)，然后可以将其扩散。
本发明的组合物对其起作用的节肢动物害虫的实例包括下述有害昆虫和有害螨类。
属于半翅目(Hemiptera)的昆虫害虫包括：飞虱科(Delphacidae)，例如灰飞虱(Laodelphax striatellus)，褐飞虱(Nilaparvata lugens)或白背稻飞虱(Sogatella furcifera)；叶蝉科(leafhoppers)，例如黑尾叶蝉(Nephotettixcincticeps)，二点黑尾叶蝉(Nephotettix virescens)，或绿茶叶蝉(Empoascaonukii)；蚜科(aphids)，例如棉蚜虫(Aphis gossypii)，桃蚜(Myzus persicae)，甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)，绣线菊蚜(Aphis spiraecola)，马铃薯长管蚜(Macrosiphum euphorbiae)，土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)，禾谷缢管蚜(Rhopalosiphum padi)，褐橘声蚜(Toxoptera citricidus)，或梅大尾蚜(Hyalopterus pruni)；蝽科(Pentatomorpha)，例如，花角绿蝽(Nezaraantennata)，豆蜂缘蝽(Riptortus clavetus)，中稻缘蝽(Leptocorisa chinensis)，尖角二星蝽(Eysarcoris parvus)，或茶翅蝽(Halyomorpha mista)；粉虱科(white flies)，例如室温粉虱(Trialeurodes vaporariorum)，甘薯粉虱(Bemisiatabaci)，柑橘粉虱(Dialeurodes citri)，或黄刺粉虱(Aleurocanthus spiniferus)；蚧科昆虫(scale insects)，例如红肾圆盾蚧(Aonidiella aurantii)，圣琼斯康盾蚧(Comstockaspis perniciosa)，柑橘尖盾蚧(Unaspis citri)，红龟蜡蚧(Ceroplastes rubens)，澳洲吹棉蚧(Icerya purchasi)，紫藤臀纹粉蚧(Planococcus kraunhiae)，长尾粉蚧(Pseudococcus longispinis)，或桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)；网蝽科(tingis flies)；臭虫科(bedbugs)，例如温带臭虫(Cimex lectularius)；木虱科(psyllas)；及其它；
属于鳞翅目(Lepidoptera)的昆虫害虫包括：螟蛾科(pyralids)，例如二化螟(Chilo suppressalis)，三化螟(Tryporyza incertulas)，稻纵卷叶野螟(Cnaphalocrosis medinalis)，棉卷叶野螟(Notarcha derogata)，印度谷斑螟(Plodia interpunctella)，亚洲玉米螟(Ostrinia furnacalis)，菜心野螟(Hellulaundalis)，或蓝草螟蛾(Pediasia teterrellus)；夜蛾科(owlet moths)，例如棉贪夜蛾(Spodoptera litura)，贪夜蛾(Spodoptera exigua)，粘虫(Pseudaletiaseparata)，甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)，小地老虎(Agrotis ipsilon)，黑点弧翅夜蛾(Plusia nigrisigna)，粉夜蛾属(genus Trichoplusia)，实夜蛾属(genusHeliothis)，或夜蛾属(genus Helicoverpa)；粉蝶科(cabbage butterflies)，例如菜粉蝶(Pieris rapae)；卷蛾科(tortrixes)，例如褐带卷蛾属(genusAdoxopheys)，梨小食心虫(Grapholita molesta)，大豆食心虫(Leguminivoraglycinivorella)，日豆小卷蛾(Matsumuraeses azukivora)，棉褐带卷蛾(Adoxophyes orana fasciata)，褐带卷饿属(Adoxophyes honmai.)，茶长卷蛾(Homona magnanima)，苹果黄卷蛾(Archips fuscocupreanus)，或苹果皮小卷蛾(Cydia pomonella)；细蛾科(Gracillariidae)，例如茶细蛾(Caloptilia theivora)或金纹小潜细蛾(Phyllonorycter ringoneella)；蛀果蛾科(Carposinidae)，例如桃蛀果蛾(Carposina niponensis)；潜蛾科(Lyonetiidae)，例如潜蛾属(genusLyonetia)；毒蛾科(Liparidae)，例如毒蛾属(genus Lymantria)或黄毒蛾属(genus Euproctis)；巢蛾科(Yponomeutidae)，例如小菜蛾(Plutellaxylostella)；麦蛾科(Gelechiidae)，例如红铃麦蛾(Pectinophora gossypiella)或马铃薯麦蛾(Phthorimaea operculella)；灯蛾科(Arctiidae)，例如美国白蛾(Hyphantria cunea)；谷蛾科(Tineidae)，例如袋谷蛾(Tinea translucens)或幕谷蛾(Tineola bisselliella)；及其它；
属于缨翅目(Thysanoptera)的昆虫害虫包括：蓟马科(thysanopterans)，例如西方花蓟马(Flankliniella occidentalis)，棕黄蓟马(Thrips parmi)，茶黄硬蓟马(Scirtothrips dorsalis)，烟蓟马(Thrips tabaci)，或丽花蓟马(Frankliniella intonsa)；及其它；
属于双翅目(Diptera)的昆虫害虫包括：库蚊(Culex)，例如淡色库蚊(Culex pipiens pallens)，三带喙库蚊(Culex tritaeniorhynchus)，或致乏库蚊(Culex quinquefasciatus)；伊蚊属(genus Aedes)，例如埃及伊蚊(Aedesaegypti)或白纹伊蚊(Aedes albopictus)；按蚊属(genus Anopheles)，例如中华按蚊(Anopheles sinensis)；摇蚊科(Chironomus)；蝇科(Muscidae)，例如家蝇(Musca domestica)或厩腐蝇(Muscina stabulans)；丽蝇科(Calliphoridae)；麻蝇科(Sarcophagidae)；厕蝇科(Fanniidae)；(Anthomyiidae)，例如灰地种蝇(Delia platura)或葱地种蝇(Delia antiqua)；潜蝇科(Agromyzidae)，例如日本稻潜蝇(Agromyza oryzae)，小米斑潜蝇(Hydrelliagriseola)，蔬菜斑潜蝇(Liriomyza sativae)，三叶草斑潜蝇(Liriomyza trifolii)，或豌豆彩潜蝇(Chromatomyia horticola)；杆蝇科(Carnoidea)，例如稻杆蝇(Chlorops oryzae)；实蝇科(Tephritoidea)，例如瓜寡鬃实蝇(Dacus cucurbitae)或地中海实蝇(Ceratitis capitata)；果蝇科(Drosophila)；蚤蝇科(Phoridae)，例如东亚异蚤蝇(Megaselia spiracularis)；毛蠓科(Psychodidae)，例如毛蠓(Clogmia albipunctata)；蚋科(Simuliidae)；虻科(Tabanidae)，例如三角虻(Tabanus trigonus)；厩螯蝇(Stomoxys)；及其它；
属于翘翅目(Coleoptera)的昆虫害虫包括：谷物食虫(Corn Rootworms)，例如玉米根萤叶甲(Diabrotica virgifera virgifera)或黄瓜十-星叶甲(Diabrotica undecimpunctata howardi)；金龟科(Scarabaeidae)，例如古铜异丽金龟(Anomala cuprea)，多色异丽金龟(Anomala rufocuprea)，或日本金龟子(Popillia japonica)；象虫科(Curculionidae)，例如玉米象(Sitophiluszeamais)，稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)，绿豆象(Callosobruchuyschienensis)，稻象(Echinocnemus squameus)，棉铃象(Anthonomus grandis)，或猎长喙象(Sphenophorus venatus)；拟步甲科(Tenebrionoidea)，例如黄粉甲(Tenebrio molitor)或赤拟谷盗(Tribolium castaneum)；
叶甲科(Chrysomelidae)，例如水稻负泥虫(Oulema oryzae)，黄守瓜(Aulacophora femoralis)，黄曲条菜跳甲(Phyllotreta striolata)，或马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)；皮蠹科(Dermestidae)，例如多角毛皮蠹(Anthrenus verbasci)或白腹皮蠹(Dermestes maculates)；窃蠹科(Anobiidae)，例如烟草窃蠹(Lasioderma serricorne)；瓢虫(Epilachna)，例如马铃薯瓢虫(Epilachna vigintioctopunctata)；小蠹科(Scolytidae)，例如褐粉蠹(Lyctusbrunneus)或纵坑切梢蠹(Tomicus piniperda)；长蠹科(Bostrichidae)；蛛甲科(Ptinidae)；天牛科(Cerambycidae)，例如白斑星天牛(Anoplophoramalasiaca)；叩甲亚种(Agriotes spp.)；毒隐翅虫(Paederus fuscipes)，及其它；
属于直翅目(Orthoptera)的昆虫害虫包括：亚洲飞蝗(Locustamigratoria)，东方蝼蛄(Gryllotalpa Afficana)，短翅稻蝗(Oxya yezoensis)，日本稻蝗(Oxya japonica)，蟋蟀(Grylloidea)；及其它；
属于蚤目(Siphonaptera)的昆虫害虫包括：猫蚤(Ctenocephalides felis)，狗蚤(Ctenocephalides canis)，人蚤(Pulex irritans)，印鼠客蚤(Xenopsyllacheopis)，及其它；
属于虱目(Anoplura)的昆虫害虫包括：人体虱(Pediculus humanuscorporis)，阴虱(Phthirus pubis)，牛血虱(Haematopinus eurysternus)，羊虱(Dalmalinia ovis)，猪血虱(Haematopinus suis)，及其它；
属于膜翅目(Hymenoptera)的昆虫害虫包括：蚁科(Formicidae)，例如小家蚁(Monomorium pharaosis)，日本丝光蚁(Formica fusca japonica)，无毛凹臭蚁(Ochetellus glaber)，双针蚁(Pristomyrmex pungens)，宽结大头蚁(Pheidole noda)，切叶蚁亚种(Acromyrmex spp.)，火蚁亚种(Solenopsisspp.)；胡蜂科(Vespidae)；肿腿蜂科(Bethylidae)；叶蜂科(Tenthredinidae)，例如菜叶蜂(Athalia rosae)或日本菜叶蜂(Athalia japonica)；及其它；
属于蜚蠊目(Blattariae)的昆虫害虫包括：德国小蠊(Blattellagermanica)，黑胸大蠊(Periplaneta fuliginosa)，美洲大蠊(Periplanetaamericana)，褐斑大蠊(Periplaneta brunnea)，东方蜚蠊(Blatta orientalis)，及其它；
属于蜱螨目(Acarina)的昆虫害虫包括：叶螨科(Tetranychidae)，例如二斑叶螨(Tetranychus urticae)，神泽氏叶螨(Tetranychus kanzawai)，柑橘全爪螨(Panonychus citri)，苹果全爪螨(Panonychus ulmi)，或小爪螨属(genusOligonicus)；瘿螨科(Eriophyidae)，例如橘刺皮瘿螨(Aculops pelekassi)，Phyllocoptruta citri，番茄刺皮瘿螨(Aculops lycopersici)，龙首丽瘿螨(Calacarus carinatus)，茶尖叶瘿螨(Acaphylla theavagrans)，中国瘿螨(Eriophyes chibaensis)，或斯氏刺瘿螨(Aculus schlechtendali)；跗线螨科(Tarsonemidae)，例如侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)；细须螨科(Tenuipalpidae)，例如紫红短须螨(Brevipalpus phoenicis)；杜克螨科(Tuckerellidae)；硬蜱科(Ixodidae)，例如长角血蜱(Haemaphysalislongicornis)，褐黄血蜱(Haemaphysalis flava)，台湾革蜱(Dermacentortaiwanicus)，卵形硬蜱(Ixodes ovatus)，全沟硬蜱(Ixodes persulcatus)，黑腿蜱(Ixodes scapularis)，微小牛蜱(Boophilus microplus)，或血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)；粉螨科(Acaridae)，例如腐食酪螨(Tyrophagusputrescentiae)或似食酪螨(Tyrophagus similis)；表皮螨科(Epidermoptidae)，例如粉尘螨(Dermatophagoides farinae)或屋尘螨(Dermatophagoidesptrenyssnus)；肉食螨科(Cheyletidae)，例如普通肉食螨(Cheyletus eruditus)，马六甲肉食螨(Cheyletus malaccensis)，或马六甲肉食螨(Cheyletusmoorei)；皮刺螨科(Dermanyssidae)，例如柏氏禽刺螨(Ornithonyssusbacoti)，林禽刺螨(Ornithonyssus sylvairum)，或鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)；恙螨科(Trombiculidae)，例如红纤恙螨(Leptotrombidiumakamushi)；蛛形纲(Arachnida)，例如日本红螯蛛(Chiracanthium japonicum)或赤背蜘蛛(Latrodectus hasseltii)；及其它；
唇足纲(Chilopoda)，包括蚰蜒(Thereuonema hilgendorfi)，越南巨人蜈蚣(Scolopendra subspinipes)，及其它；
倍足目(Diplopoda)，包括雅丽酸带马陆(Oxidus gracilis)，胖枝带马陆(Nedyopus tambanus)，及其它；
等足目(Isopoda)，包括平甲虫(Armadillidium vulgare)，及其它；和
腹足目(Gastropoda)，包括Limax marginatus，Limax flavus，及其它。
本发明的组合物对其具有高的效果的节肢动物害虫是属于半翅目(Hemiptera)的昆虫害虫。
在节肢动物害虫中，对于木材产品的昆虫害虫的实例为等翅目(Isoptera)。以下将给出这样的等翅目(Isoptera)的具体实例。
澳白蚁科(Mastotermitidae)，原白蚁科(Termopsidae)[白蚁属(genusZootermopsis)，白蚁属(genus Archotermopsis)，原白蚁属(genusHodotermopsis)，genus Porotermes，和草白蚁属(genus Stolotermes)]，木白蚁科(Kalotermitidae)[木白蚁属(genus Kalotermes)，新白蚁属(genusNeotermes)，堆砂白蚁属(genus Cryptotermes)，楹白蚁属(genus Incistermes)，和树白蚁属(genus Glyptotermes)]，草白蚁科(Hodotermitidae)[草白蚁属(genus Hodotermes)，微草白蚁属(genus Microhodotermes)，和草白蚁属(genus Anacanthotermes)]，鼻白蚁属(Rhinotermitidae)[散白蚁属(genusReticulitermes)，异白蚁属(genu Heterotermes)，乳白蚁属(genusCoptotermes)，和长鼻白蚁属(genus Schedolinotermes)]，齿白蚁科(Serritermitidae)，和白蚁科(Termitidae){genus Amitermes，genusDrepanotermes，genus Hopitalitermes，鼻白蚁属(genus Trinervitermes)，蛮白蚁属(genus Macrotermes)，土白蚁属(genus Odontotermes)，蛮白蚁属(genus Microtermes)，象白蚁属(genus Nasutitermes)，近歪白蚁属(genusPericapritermes)，和genus Anoplotermes}。
在这些中，作为要防治的目标的等翅目(Isoptera)的具体实例包括：黄胸散白蚁(Reticulitermes speratus)，台湾乳白蚁(Coptotermes formosanus)，小楹白蚁(Incisitermes minor)，截头堆砂白蚁(Cryptotermes domesticus)，黑翅土白蚁(Odontotermes formosanus)，恒春新白蚁(Neotermes koshunensis)，赤树白蚁(Glyptotermes satsumensis)，Glyptotermes nakajimai，黑树白蚁(Glyptotermes fuscus)，Glyptotermes kodamai，Glyptotermes kushimensis，尖叉原白蚁(Hodotermopsis japonica)，广州乳白蚁(Coptotermesguangzhoensis)，奄美散白蚁(Reticulitermes miyatakei)，欧美散白蚁(Reticulitermes flaviceps amamianus)，散白蚁种(Reticulitermes sp.)，高山象白蚁(Nasutitermes takasagoensis)，近扭白蚁(Pericapritermes nitobei)，台华歪白蚁(Sinocapritermes mushae)，Reticulitermes flavipes，鼻白蚁(Reticulitermes hesperus)，散白蚁(Reticulitermes virginicus)，Reticulitermestibialis，Heterotermes aureus，和内华达古白蚁(Zootermopsis nevadensis)。
对木材产品有害的除等翅目(Isoptera)以外的昆虫包括鞘翅目(coleopteran)昆虫，例如粉蠹科(Lyctidae)，长蠹科(Bostrichidae)，窃蠹科(Anobiidae)和天牛科(Cerambycidae)。
本发明的组合物在动物疾病治疗领域以及在畜牧业中可以用于防治在脊椎动物如人，牛，绵羊，山羊，猪，家禽，狗，猫和鱼内部或外部寄生的节肢动物，从而维持公众健康。这种有害生物的实例包括：硬蜱亚种(Ixodes spp.)，例如Ixodes scapularis；牛蜱亚种(Boophilus spp.)，例如微小牛蜱(Boophilus microplus)；花蜱亚种(Amblyomma spp.)；玻眼蜱亚种(Hyalomma spp.)；扇头蜱亚种(Rhipicephalus spp.)，例如血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)；血蜱亚种(Haemaphysalis spp.)，例如长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)；革蜱亚种(Dermacentor spp.)；纯缘蜱亚种(Ornithodoros spp.)，例如非洲纯缘蜱(Ornithodoros moubata)；Dermahyssusgallinae；林禽刺螨(Ornithonyssus sylviarum)；疥螨亚种(Sarcoptes spp.)例如人疥螨(Sarcoptes scabiei)；瘙螨亚种(Psoroptes spp.)；痒螨亚种(Chorioptesspp.)；蠕形螨亚种(Demodex spp.)；真恙螨亚种(Eutrombicula spp.)；伊蚊亚种(Aedes spp.)，例如白纹伊蚊(Aedes albopictus)；按蚊亚种(Anophelesspp.)；库蚊亚种(Culex spp.)；库蠓亚种(Culicodes spp.)；家蝇亚种(Muscaspp.)；皮蝇亚种(Hypoderma spp.)；胃蝇亚种(Gasterophilus spp.)；角蝇亚种(Haematobia spp.)；虻亚种(Tabanus spp.)；蚋亚种(Simulium spp.)；椎猎蝽亚种(Triatoma spp.)；虱目(Phthiraptera)例如畜虱亚种(Damalinia spp.)，颚虱亚种(Linognathus spp.)，或血虱亚种(Haematopinus spp.)；栉首蚤亚种(Ctenocephalides spp.)，例如猫蚤(Ctenocephalides felis)；Xenosylla spp.；和小家蚁(Monomorium pharaonis)。
在本发明的用于防治节肢动物害虫的方法中(下文有时称为“本发明的防治方法”)，将有效量的本发明的活性化合物和吡丙醚施用于节肢动物害虫或节肢动物害虫栖息的场所。
在本发明的防治方法中，将有效量的本发明的活性化合物和吡丙醚施用于植物或用于种植植物的土壤。
通过本发明的防治方法，可以防治节肢动物害虫。
根据本发明的防治方法，本发明的活性化合物和吡丙醚可以在没有任何其它成分的情况下直接施用，或者本发明的活性化合物和吡丙醚可以与上述其它试剂如杀虫剂，杀螨剂，杀线虫剂，或杀微生物剂组合施用。备选地，本发明的活性化合物和吡丙醚还可以与天然敌害生物或天然敌害微生物组合施用。本发明的活性化合物和吡丙醚可以在同一阶段分别施用，但是从施用的简易性方面，典型地将它们作为本发明的组合物施用。
节肢动物害虫栖息的区域的实例包括：植物，稻田，旱地，耕地，茶园，果园，非农业地，房子，秧苗培育(seedling-raising)盘，秧苗培育箱，秧苗培育土壤，秧苗培育垫，和水耕农场中的水培养基。
作为施用标的的植物，可以包括植物的茎和叶，植物的种子，植物的种块，植物的鳞茎和植物的秧苗。在本文中，鳞茎意为球茎、球根、根茎、块茎、块根和根托。
在本发明的防治方法中，根据与常规节肢动物害虫防治剂的情况相同的方法，可以将本发明的活性化合物与吡丙醚通过下列方法施用到节肢动物害虫或施用到节肢动物害虫栖息的区域：使所述化合物接触到节肢动物害虫，或使节肢动物害虫摄取该化合物。
这种施用方法的实例包括喷射处理，土壤处理，种子处理和水培养基处理。
喷射处理是这样的处理方法，其包括将活性成分(本发明的活性化合物和吡丙醚)喷射到植物体的表面上，例如，根据叶面喷射或树干(truck)喷射，或喷射到节肢动物害虫本身上，从而对节肢动物害虫表现出防治效果。
土壤处理例如是这样的处理方法，其包括对要保护的作物的根部提供活性成分以直接防治节肢动物害虫，或将这种活性成分渗透到植物体中以防治这种节肢动物害虫。
土壤处理的具体实例包括：种植孔处理(种植孔喷射和种植孔处理的土壤混合(mixture))，秧苗处理(秧苗喷射，秧苗土壤混合，秧苗灌溉，和在秧苗培育时期后期的秧苗处理)，种植沟处理(种植沟喷射和种植沟土壤混合)，种植行处理(种植行喷射，种植行土壤混合，和在生长时期的种植行喷射)，在播种时的种植行处理(在播种时的种植行喷射和在播种时的种植行土壤混合)，总的处理(总的土壤喷射和总的土壤混合)，侧行处理，水表面处理(水表面施用和在冲灌(flooding)以后的水表面施用)，其它土壤喷射处理(在生长期间颗粒剂对叶(leave)的喷射，该药剂在树冠下或主茎周围喷射，该药剂对土壤表面的喷射，土壤表面混合，种植孔喷射，犁沟表面喷射，和该药剂在茎干(stocks)之间的喷射)，其它灌溉处理(土壤灌溉，在秧苗培育时期的灌溉，药剂注射处理，对植物的土壤接触部的灌溉，药剂滴落灌溉，和化学灌溉(chemigation))，秧苗培育箱处理(秧苗培育箱喷射，秧苗培育箱灌溉，和用药剂液体冲灌秧苗培育箱)，秧苗培育盘处理(秧苗培育盘喷射，秧苗培育盘灌溉，和用药剂液体冲灌秧苗培育盘)，苗床处理(苗床喷射，苗床灌溉，冲灌苗圃苗床喷射，和苗圃浸渍)，苗床土壤混合处理(苗床土壤混合，在播种之前的苗床土壤混合，在播种时覆盖土壤之前喷射，在播种时覆盖土壤之后喷射，和覆盖土壤混合)，和其它处理(播种土壤混合，耕作，表面土壤混合，土壤的滴雨部分的混合，种植位置处理，颗粒剂对开花的喷射，和膏剂肥料混合)。
种子处理是这样的处理方法，其包括用活性成分直接处理要保护的作物的种子，种子马铃薯，鳞茎等，或用这种活性成分处理其附近，从而对节肢动物害虫表现出防治效果。种子处理的具体实例包括喷射处理，涂抹处理，浸渍处理，浸入处理，施涂处理，涂膜处理，和粒料涂布处理。
水培养基处理例如是这样的处理方法，其包括用活性成分处理水培养基等，以将活性成分从要保护的作物的根部渗透到其内部，从而保护作物免受由节肢动物害虫所致的伤害。水培养基处理的具体实例包括水培养基混合和水培养基结合。
本发明的防治方法可以在农业或非农业场地如农场，稻田，草地和果园进行。
当将本发明的活性化合物和吡丙醚在农业场地用于防治节肢动物害虫时，取决于要防治的害虫的种类和发生频率，制剂的形式，施用周期，施用场所，施用方法和气候条件等，施用的量可以宽泛地改变。它通常为1至10,000g/10,000m2。将乳剂，可湿性粉剂，可流动剂等用水稀释从而使本发明的活性化合物和吡丙醚的浓度可以是0.01至10,000ppm。粉剂，颗粒剂等通常原样施用。
本发明的活性化合物和吡丙醚或其水稀释物可以直接喷射到节肢动物害虫或植物上，或者还可以将其进行土壤处理。
另外，本发明的活性化合物和吡丙醚还可以使用以片材或线材形式加工的树脂制剂施用。可以将包含本发明的活性化合物的树脂制剂围绕作物盘绕，在作物附近周围排列，或铺展到种植土壤上。
本发明可以在耕种如下所述的“作物”等的农业土地等中防治昆虫害虫，而不对植物等带来有害效果。
作物：玉米，稻米，小麦，大麦，黑麦，燕麦，高粱，棉花，大豆，花生，荞麦，甜菜，油菜籽，向日葵，甘蔗，烟草等。
蔬菜：茄属蔬菜(茄子，西红柿，甘椒，辣椒，马铃薯等)，葫芦科蔬菜(黄瓜，南瓜，绿皮西葫芦，西瓜，甜瓜等)，十字花科蔬菜(日本萝卜，芜箐，辣根，大头菜，大白菜，卷心菜，包心大芥菜，椰菜，花椰菜等)，紫菀科蔬菜(牛蒡，苘蒿，朝鲜蓟，莴苣等)，百合科蔬菜(大葱，洋葱，大蒜，芦笋)，伞形科蔬菜(胡萝卜，欧芹，旱芹，欧防风等)，藜科蔬菜(菠菜，银甜菜等)，薄荷科蔬菜(日本罗勒，薄荷，罗勒等)，草莓，甘薯，日本薯蓣，野芋等。
果树：梨果肉质果(苹果，梨，日本梨，青龙木，温柏等)，核肉质果(桃，李，油桃，杏梅，樱桃，杏，梅等)，柑橘类水果(柑橘(Citrus unshiu)，橙，柠檬，酸橙，柚等)，坚果(栗子，胡桃，榛子，杏仁，开心果，腰果，澳洲坚果(macadamia nut)等)，浆果(蓝莓，蔓越桔，黑莓，覆盆子等)，葡萄树，日本柿子，橄榄，枇杷(Eriobotrya japonica)，香蕉，咖啡，海枣，椰树，油棕等。
除果树以外的树：茶树，桑树，花卉植物，行道树(岑树，白桦树，山茱萸，桉树，银杏，丁香，枫树，橡树，杨树，紫荆，Formosa sweet gum，悬铃树，榉树，日本侧柏，枞树，日本铁杉，针状杜松树，松树，日本云杉，和日本紫杉)，麻风树，及其它。
草坪：草坪草(结缕草，细叶结缕草等)，百慕达草(Bermuda grasses)(狗牙根等)，常绿草(小糠草(redtop grass)，匍匐翦股颖(Agrostis stolonifera L.)，Agrostis capillaris L.等)，蓝草(草地早熟禾(Kentucky bluegrass)，PoatrivialisL.等)，羊茅属植物(高羊茅(Festuca arundinacea Schreb.)，紫羊茅(Festucarubra.)，匍匐紫羊茅(creeping red fescue)等)，黑麦草(澳大利亚黑麦草，多年生黑麦草等)，rchard grass，梯牧草等。
其它：花，叶面植物，及其它。
前述“植物”包括根据经典育种方法或基因工程技术获得对下列各项的抗性的植物：HPPD抑制剂如异
Figure BDA0000155493480000931
唑草酮(isoxaflutole)，ALS抑制剂如咪草烟(imazethapyr)或噻吩磺隆(thifensulfuron methyl)，EPSP合成酶抑制剂如草甘膦(glyphosate)，谷酰胺合成酶抑制剂如草丁磷(glufosinate)，乙酰辅酶A羧化酶抑制剂如烯禾定(sethoxydim)，PPO抑制剂如丙炔氟草胺(flumioxazin)，和除草剂如溴苯腈(bromoxynil)，麦草畏(dicamba)，2，4-D等。
通过经典育种方法被赋予抗性的植物的“实例”包括对咪唑啉酮ALS抑制性除草剂如咪草烟(imazethapyr)具有抗性的油菜、小麦、向日葵和稻，其已经以Clearfield(注册商标)的产品名进行销售。类似地，存在已经通过经典育种方法被赋予对磺酰脲类ALS抑制性除草剂如噻吩磺隆(thifensulfuron-methyl)的抗性的大豆，其已经以STS soy bean的产品名进行销售。类似地，通过经典育种方法被赋予对于乙酰辅酶A羧化酶抑制剂例如三酮肟(trione oxime)或芳氧基苯氧基丙酸除草剂的抗性的植物的实例包括SR玉米。已被赋予对乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的抗性的植物描述于美国科学院进展(Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedState of America)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，第87卷，第7175-7179页(1990)。在Weed Science，卷53，第728-746页(2005)中报道了对乙酰辅酶A羧化酶抑制剂具有抗性的乙酰辅酶A羧化酶的变体，并且可以通过基因工程技术将这样的乙酰辅酶A羧化酶变体的基因引入植物中，或通过将赋予抗性的变异引入植物乙酰辅酶A羧化酶来产生对乙酰辅酶A羧化酶抑制剂具有抗性的植物。此外，通过将位点定向氨基酸取代变异引入植物的乙酰辅酶A羧化酶基因或ALS基因，或通过将已经引入了嵌合修复技术(Gura T.1999.Repairing the Genome′s Spelling Mistakes(修复基因组的拼读错误)。Science(科学)285：316-318)表示的碱基取代变异的核酸引入植物细胞，可以产生对乙酰辅酶A羧化酶抑制剂或ALS抑制剂等具有抗性的植物。
已经通过基因工程技术被赋予抗性的植物的实例包括对草甘膦具有抗性的玉米、大豆、棉花、油菜、甜菜，其已经以RoundupReady(注册商标)，AgrisureGT等的产品名下进行销售。类似地，存在通过基因工程技术被赋予对草丁磷的抗性的玉米、大豆、棉花和油菜，所述种类已经以LibertyLink(注册商标)的产品名进行销售。同样地，通过基因工程技术被赋予对溴苯腈的抗性的棉花已经以BXN的产品名进行销售。
前述“植物”包括使用这些基因工程技术产生的基因改造的作物，所述作物例如能够合成在芽孢杆菌(Bacillus)属中已知的选择性毒素。
在这些基因改造的作物中表达的毒素的实例包括：衍生自蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)或日本甲虫芽孢杆菌(Bacillus popilliae)的杀虫蛋白；衍生自苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的δ-内毒素如Cry1Ab，Cry1Ac，Cry1F，Cry1Fa2，Cry2Ab，Cry3A，Cry3Bb1或Cry9C；杀虫蛋白如VIP1，VIP2，VIP3，或VIP3A；衍生自线虫(nematode)的杀虫蛋白；由动物产生的毒素，如蝎子毒素，蜘蛛毒素，蜜蜂毒素或昆虫特异性神经毒素；霉菌真菌的毒素；植物凝集素(plant lectin)；凝集素(agglutinin)；蛋白酶抑制剂，如胰蛋白酶抑制剂，丝氨酸蛋白酶抑制剂，patatin，半胱氨酸蛋白酶蛋白(cystatin)或木瓜蛋白酶抑制剂；核糖体灭活蛋白(RIP)，如甜菜碱(lycine)，玉米-RIP，相思豆毒蛋白，软瓜蛋白，鞘脂激活蛋白或异株泻根毒蛋白(briodin)；类固醇代谢酶，如3-羟基类固醇氧化酶，蜕皮甾类-UDP-糖基转移酶或胆固醇氧化酶；蜕皮激素抑制剂；HMG-CoA还原酶；离子通道抑制剂，如钠通道抑制剂或钙通道抑制剂；保幼激素酯酶(juvenile hormoneestelase)；利尿激素受体；1，2二苯乙烯合成酶；联苄合成酶；几丁质酶；和葡聚糖酶。
在所述基因改造的作物中表达的毒素还包括：δ-内毒素蛋白如Cry1Ab，Cry1Ac，Cry1F，Cry1Fa2，Cry2Ab，Cry3A，Cry3Bb1，Cry9CCry34Ab或Cry35Ab与杀虫蛋白如VIP1，VIP2，VIP3或VIP3A的杂合毒素；部分缺陷的毒素；和修饰的毒素。使用基因工程技术，所述杂合毒素产生自这些蛋白的不同结构域的新组合。作为部分缺陷的毒素，已知的是包含缺失部分氨基酸序列的Cry1Ab。通过取代天然毒素的一个或多个氨基酸而产生修饰的毒素。
这些毒素和能够合成这些毒素的基因改造的植物的实例描述于EP-A-0374753、WO 93/07278、WO 95/34656、EP-A-0427529、EP-A-451878、WO 03/052073等中。
在这些基因改造植物中含有的毒素能够赋予植物尤其是对属于鞘翅类(Coleoptera)的昆虫害虫，属于半翅目(hemiptera)的昆虫害虫，属于双翅目(Diptera)的昆虫害虫，属于鳞翅类(Lepidoptera)的昆虫害虫和属于线虫的昆虫害虫的抗性。
含有一种或多种杀虫的害虫抵抗基因并且表达一种或多种毒素的基因改造植物已经是知道的，并且这些基因改造植物中的一些已经投放到市场上。这些基因改造植物的实例包括：YieldGard(注册商标)(表达Cry1Ab毒素的玉米变种)，YieldGard Rootworm(注册商标)(表达Cry3Bb1毒素的玉米变种)，YieldGard Plus(注册商标)(表达Cry1Ab和Cry3Bb1毒素的玉米变种)，Herculex I(注册商标)(表达赋予对Cry1Fa2毒素和草丁磷(glufosinate)抗性的膦丝菌素(phosphinotricine)N-乙酰基转移酶(PAT)的玉米变种)，NuCOTN33B(注册商标)(表达Cry1Ac毒素的棉花变种)，BollgardI(注册商标)(表达Cry1Ac毒素的棉花变种)，Bollgard II(注册商标)(表达Cry1Ac和Cry2Ab毒素的棉花变种)，VIPCOT(注册商标)(表达VIP毒素的棉花变种)，NewLeaf(注册商标)(表达Cry3A毒素的马铃薯变种)，NatureGard(注册商标)，Agrisure(注册商标)，GT Advantage(GA21草甘膦(glyphosate)抗性特征)，Agrisure(注册商标)，CB Advantage(Bt11 CornBorer(CB)特征)和Protecta(注册商标)。
前述“植物”还包括使用基因工程技术产生的作物，其存在产生具有选择性作用的抗致病性物质的能力。
已知PR蛋白等作为这样的抗致病性物质(PRPs，EP-A-0 392 225)。这样的抗致病性物质和产生它们的基因改造作物描述于EP-A-0 392 225、WO95/33818、EP-A-0 353 191等中。
在基因改造的作物中表达的这些抗致病性物质的实例包括：离子通道抑制剂如钠通道抑制剂或钙通道抑制剂(已知由病毒产生的KP1、KP4和KP6毒素等)；1，2-二苯乙烯合成酶；联苄合成酶；壳多糖酶；葡聚糖酶；PR蛋白；和由微生物产生的抗致病性物质，如肽抗生素，具有杂环的抗生素，与对植物疾病的抗性相关的蛋白因子(其被称为植物疾病-相关基因并且描述于WO 03/000906中)。这些抗致病性物质和产生这样的物质的基因改造的植物描述于EP-A-0392225、WO95/33818、EP-A-0353191等中。
上述提及的“植物”包括通过基因工程技术被赋予有用性质如油料成分改善性质或氨基酸含量增加性质的植物。其实例包括：VISTIVE(注册商标)(含有减量的亚麻酸的低亚麻酸大豆)；或高-赖氨酸(高-油)玉米(含有增量的赖氨酸或油的玉米)。
还包括其中组合了多种有利性质的堆叠变种(stack varieties)，这些有利特性如以上提及的经典除草剂性质或除草剂耐受基因，有害的昆虫抗性基因，抗致病性物质产生基因，油料成分改善的性质或氨基酸含量增加的性质。
当将本发明的活性化合物和吡丙醚用于防治在房子中存在的节肢动物害虫(例如，苍蝇，蚊子和蟑螂)时，在将其对地板施用的情况下，本发明的活性化合物和吡丙醚的施用量通常为0.01至1,000mg/m2要处理的面积。在将活性化合物和吡丙醚施用于空间的情况下，其施用量通常为0.01至500mg/m3要处理的空间。通常将乳剂，可湿性粉剂，可流动试剂等用水稀释以使本发明的活性化合物和吡丙醚的浓度可以为0.1至1,000ppm。通常将油剂，气雾剂，熏剂，毒饵等原样施用。
实施例
下文，将参考本发明的活性化合物的制备实施例，本发明的活性化合物的参考制备实施例，制剂实施例和测试实施例对本发明进行更为详细地描述。然而，本发明并不是必需限于这些实施例。
下面将给出本发明的活性化合物的制备实施例。
制备实施例1
将1.2g 2-氨基-4-丙基苯酚，0.98g异烟酸和32.8g多磷酸的混合物搅拌，同时在190℃加热5小时。将混合物冷却至室温，然后倾倒到氢氧化钠的冰冷却的水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。向其中加入活性炭，将其通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以得到0.72g 5-丙基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000971
唑(以下，称为“活性化合物1”)。
Figure BDA0000155493480000972
活性化合物1
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，8.08(dd，J＝4.5，1.7Hz，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例2
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例2，使用2-氨基-4-甲基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-甲基-2-(吡啶-4-基)-苯并唑(以下，称为“活性化合物2”)。
Figure BDA0000155493480000974
活性化合物2
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，2.51(s，3H)
制备实施例3
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例3，使用2-氨基-4-乙基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-乙基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000975
唑(以下，称为“活性化合物3”)。
活性化合物3
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)
制备实施例4
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例4，使用2-氨基-4-丁基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-丁基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000982
唑(以下，称为“活性化合物4”)。
Figure BDA0000155493480000983
活性化合物4
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.08(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，7.62-7.61(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)
制备实施例5
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例5，使用2-氨基-4-异丙基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-异丙基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000984
唑(以下，称为“活性化合物5”)。
Figure BDA0000155493480000985
活性化合物5
1H-NMR(CDCl3)δ：8.82(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.08(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，3.11-3.04(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)
制备实施例6
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例6，使用2-氨基-4-叔丁基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-叔丁基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000991
唑(以下，称为“活性化合物6”)。
Figure BDA0000155493480000992
活性化合物6
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83-8.80(m，2H)，8.09-8.06(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，1.41(s，9H)
制备实施例7
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例7，使用2-氨基-5-甲基苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供6-甲基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480000993
唑(以下，称为“活性化合物7”)。
Figure BDA0000155493480000994
活性化合物7
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，2.53(s，3H)
制备实施例8
将1.22g N-(4-叔丁基-2-羟基苯基)异烟酰胺，15ml四氯化碳，3.55g三苯膦和1.37g三乙胺的混合物加热至回流，历时3小时。将混合物冷却至室温，然后将水倾倒到混合物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.30g 6-叔丁基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480001001
唑(以下，称为“活性化合物8”)。
Figure BDA0000155493480001002
活性化合物8
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，1.41(s，9H)
制备实施例9
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例9，使用2-氨基-4-氯苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-氯-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480001003
唑(以下，称为“活性化合物9”)。
Figure BDA0000155493480001004
活性化合物9
1H-NMR(CDCl3)δ：8.84(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)
制备实施例10
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例10，使用2-氨基-4-溴苯酚代替2-氨基-4-丙基苯酚，以提供5-溴-2-(吡啶-4-基)-苯并唑(以下，称为“活性化合物10”)。
Figure BDA0000155493480001012
活性化合物10
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.07(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5Hz，1H)
制备实施例11
向1.17g N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)异烟酰胺，1.26g三苯膦和25ml四氢呋喃的混合物中，逐滴加入0.85g偶氮二羧酸二乙酯和5ml四氢呋喃的混合物。将混合物温热至室温并且搅拌4小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。向其中加入活性炭，将其通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以得到0.11g 5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-苯并
Figure BDA0000155493480001013
唑(以下，称为“活性化合物11”)。
Figure BDA0000155493480001014
活性化合物11
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.07-8.05(m，2H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，3.89(s，3H)
制备实施例12
在室温，向1.96g N-[5-(三氟甲氧基)-2-羟基苯基]异烟酰胺，35ml四氢呋喃和1.73g三苯膦的混合物中，逐滴加入1.26g偶氮二羧酸二乙酯和5ml THF的混合物。将产生的混合物在室温搅拌2小时。向混合物中，加入1.73g三苯膦和3.15g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌1小时。此外，向该混合物中，加入0.58g三苯膦和1.05g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌1小时。将混合物溶液倾倒到水中，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将反应混合物浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯并唑(以下，称为“活性化合物12”)。
Figure BDA0000155493480001022
活性化合物12
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86-8.84(m，2H)，8.10-8.07(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)
制备实施例13
在室温，向1.69g N-(2-羟基-5-三氟甲基苯基)异烟酰胺，25ml四氢呋喃和2.36g三苯膦的混合物中，逐滴加入3.91g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。在1.3小时以后，加入0.6g三苯膦和1.0g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌另外的40分钟。将水倾倒到混合物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用二乙醚洗涤，并且加入10ml甲醇和10ml的1M氢氧化钠水溶液，并且在室温搅拌2小时。在冰冷却的同时将浓盐酸加入到反应混合物中以使其成为酸性以后，将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。向水层中，加入1M氢氧化钠的水溶液以使该溶液变为碱性，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.44g2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物13”)。
Figure BDA0000155493480001024
活性化合物13
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.13-8.09(m，3H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)
制备实施例14
在冰冷却的同时，向0.47g的2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001031
唑和5ml氯仿的混合物中，加入0.64g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在冰冷却的同时搅拌30分钟，然后在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用氯仿稀释，并且用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，以提供0.39g 4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001032
唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物14”)。
Figure BDA0000155493480001033
活性化合物14
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34-8.31(m，2H)，8.13-8.10(m，2H)，8.08(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)
制备实施例15
将0.8g N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)异烟酰胺，15ml四氯化碳，2.23g三苯膦和0.86g三乙胺的混合物加热至回流，历时5小时。将混合物冷却至室温。然后，将水倾倒到混合物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 2-(吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001034
唑(以下，称为“活性化合物15”)。
Figure BDA0000155493480001035
活性化合物15
1H-NMR(CDCl3)δ：8.87(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.11(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.95-7.91(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)
制备实施例16
在室温，向1.34g N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺，10ml四氢呋喃和1.07g三苯膦的混合物中，逐滴加入2.67g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。在30分钟以后，加入1.07g三苯膦，向其中逐滴加入2.67g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌另外的2小时。向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱并且将产生的固体重结晶以提供0.14g 5，5，7，7-四氟-2-吡啶-4-基-5，7-二氢-呋喃并(furo)[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001041
唑(以下，称为“活性化合物16”)。
Figure BDA0000155493480001042
活性化合物16
1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.12(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)
制备实施例17
将0.35g 3，5-二氯-N-(2-羟基-5-三氟甲基苯基)异烟酰胺，5ml四氯化碳，0.78g三苯膦和0.30g三乙胺的混合物加热至回流，历时3小时。将混合物冷却至室温，然后向混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.18g 2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001043
唑(以下，称为“活性化合物17”)。
Figure BDA0000155493480001051
活性化合物17
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，2H)，8.21(s，1H)，7.79-7.77(m，2H)
制备实施例18
在室温，向0.71g 2-(3-氯吡啶-4-基)亚甲基(methylidene)氨基-4-(三氟甲基)苯酚和10ml甲醇的混合物中，加入0.80g二乙酸碘代苯，并且搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.14g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物18”)。
Figure BDA0000155493480001053
活性化合物18
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)
制备实施例19
在室温，向1.74g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，15ml四氢呋喃和1.73g三苯膦的混合物中，逐滴加入2.87g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在50℃搅拌30分钟。在30分钟以后，加入0.26g三苯膦和0.43g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且将反应混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.44g活性化合物18。
制备实施例20
在冰冷却的同时，向0.45g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑和5ml氯仿的混合物中，加入0.53g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在室温搅拌5.5小时，然后用氯仿稀释，并且顺次用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 3-氯-4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001062
唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物19”)。
Figure BDA0000155493480001063
活性化合物19
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)
制备实施例21
在室温，向0.49g 2-(3-氯吡啶-4-基)亚甲基氨基-4-叔丁基苯酚和10ml甲醇的混合物中，加入0.57g二乙酸碘代苯，并且搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.21g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-叔丁基苯并
Figure BDA0000155493480001064
唑(以下，称为“活性化合物20”)。
Figure BDA0000155493480001065
活性化合物20
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(s，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92-7.91(m 1H)，7.57(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，1.41(s，9H)
制备实施例22
在室温，向0.77g 2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，20ml四氢呋喃和0.80g三苯膦的混合物中，逐滴加入1.32g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且将混合物溶液在室温搅拌1.5小时，然后在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.60g 2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001071
唑(以下，称为“活性化合物21”)。
Figure BDA0000155493480001072
活性化合物21
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(d，J＝5.3，1H)，8.17-8.12(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)
制备实施例23
在冰冷却的同时，向0.40g 2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001073
唑和4ml氯仿的混合物中，加入0.53g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在冰冷却的同时搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时，然后在于50℃加热的同时搅拌1.5小时。向该混合物中加入0.53g 65％间-氯过苯甲酸和2ml氯仿，并且在于60℃加热的同时搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并且顺次用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，以提供0.38g 2-氯-4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001074
唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物22”)。
Figure BDA0000155493480001075
活性化合物22
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(d，J＝7.1Hz，1H)，8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10-8.08(m，1H)，8.04(dd，J＝7.1，2.4Hz，1H)，7.73-7.72(m，2H)
制备实施例24
在室温，向0.38g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基异烟酰胺，5ml四氢呋喃和0.42g三苯膦的混合物中，逐滴加入0.69g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且在60℃加热的同时搅拌。在3小时以后，加入5ml氢氧化钠的10％水溶液，并且在于60℃加热的同时搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.29g 2-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物23”)。
Figure BDA0000155493480001082
活性化合物23
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，2.83(s，3H)
制备实施例25
在冰冷却的同时，向0.20g 2-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001083
唑和4ml氯仿的混合物中，加入0.30g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，并且顺次用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.17g 3-甲基-4-[5-(三氟甲基)苯并唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物24”)。
Figure BDA0000155493480001085
活性化合物24
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22-8.21(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.72-7.69(m，2H)，2.81(s，3H)
制备实施例26
在室温，向0.51g 3-氟-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，5ml四氢呋喃和0.53g三苯膦的混合物中，逐滴加入0.89g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在50℃加热的同时搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.46g2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001091
唑(以下，称为“活性化合物25”)。
活性化合物25
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66(d，J＝0.6Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)
制备实施例27
在室温，向0.34g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑和6ml氯仿的混合物中，加入0.48g 65％间-氯过苯甲酸。将溶液在50℃加热的同时搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯稀释，然后顺次用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.23g 3-氟-4-[5-(三氟甲基)苯并唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物26”)。
Figure BDA0000155493480001101
活性化合物26
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32-8.29(m，1H)，8.17-8.12(m，3H)，7.76-7.71(m，2H)
制备实施例28
在室温，向0.29g 3-溴-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，4ml四氢呋喃和0.25g三苯膦的混合物中，逐滴加入0.42g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在50℃加热的同时搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.24g2-(3-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物27”)。
Figure BDA0000155493480001103
活性化合物27
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00(s，1H)，8.73(d，J＝4.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.06(d，J＝4.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8，8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例29
向0.50g 2-(3-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并噁唑和5ml氯仿的混合物中，加入0.58g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在50℃加热的同时搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并且顺次用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤(2次)，以及用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.37g 3-溴-4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001104
唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物28”)。
Figure BDA0000155493480001111
活性化合物28
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(d，J＝1.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J＝7.1Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)
制备实施例30
在室温，向1.81g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-碘异烟酰胺，20ml四氢呋喃和1.34g三苯膦的混合物中，逐滴加入2.22g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在50℃加热的同时搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.40g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001112
唑(以下，称为“活性化合物29”)。
Figure BDA0000155493480001113
活性化合物29
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(s，1H)，8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例31
在冰冷却的同时，向0.30g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001114
唑和3ml氯仿的混合物中，加入0.26g 65％间-氯过苯甲酸。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在50℃加热的同时搅拌1小时。然后，向其中加入0.20g 65％间-氯过苯甲酸，并且在50℃加热的同时搅拌另外的2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并且顺次用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.09g 3-碘-4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001121
唑-2-基]吡啶N-氧化物(以下，称为“活性化合物30”)。
Figure BDA0000155493480001122
活性化合物30
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.75-7.72(m，2H)
制备实施例32
将0.39g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001123
唑，0.18g氰化亚铜(I)和2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在80℃加热的同时搅拌2小时。向反应混合物中倾倒入水和乙酸乙酯，将其通过Celite(TM)过滤。将产生的滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.11g 2-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物31”)。
Figure BDA0000155493480001125
活性化合物31
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(s，1H)，9.02(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8，1.3Hz，1H)
制备实施例33
向0.78g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001126
唑，0.27g苯基硼酸，5ml四氢呋喃和0.14g二氯双(三苯膦)钯(II)的混合物中，加入3ml氢氧化钠的10％水溶液并且加热至回流，历时3小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.18g2-(3-苯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001131
唑(以下，称为“活性化合物32”)。
活性化合物32
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81(d，J＝5.1Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.45-7.38(m，4H)，7.35-7.30(m，2H)
制备实施例35
将1.17g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001133
唑，0.40g (三甲基甲硅烷基)乙炔，0.03g碘化亚铜(I)，0.11g二氯双(三苯膦)钯(II)，2.5ml三乙胺和10ml四氢呋喃的混合物在50℃加热的同时搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入叔丁基甲基醚。将反应混合物顺次用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.50g 5-(三氟甲基)2-[3-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-4-基]-苯并唑。
Figure BDA0000155493480001135
1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(d，J＝0.7Hz，1H)，8.71(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.10(dd，J＝5.3，0.7Hz，1H)，7.73-7.72(m，2H)，0.35(s，9H)
向0.74g 5-(三氟甲基)2-[3-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-4-基]-苯并唑和6ml甲醇的混合物中，加入0.20g碳酸钾。将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.46g 2-(3-乙炔基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001141
唑(以下，称为“活性化合物34”)。
Figure BDA0000155493480001142
活性化合物34
1H-NMR(CDCl3)δ：8.97(s，1H)，8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19-8.17(m，1H)，8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，3.63(s，1H)
制备实施例36
在约1个大气压的氢气下，在室温将0.34g 2-(3-乙炔基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001143
唑，0.10g披5％钯的碳和8ml乙酸乙酯的混合物搅拌2小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.33g 2-(3-乙基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001144
唑(以下，称为“活性化合物35”)。
Figure BDA0000155493480001145
活性化合物35
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，3.29(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)
制备实施例37
在室温，向1.78g 3-叔丁氧基羰基氨基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，20ml四氢呋喃和1.29g三苯膦的混合物中，逐滴加入2.15g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在于50℃加热的同时搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.69g 2-(3-叔丁氧基羰基氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001151
唑(以下，称为“活性化合物36”)。
Figure BDA0000155493480001152
活性化合物36
1H-NMR(CDCl3)δ：10.57(s，1H)，9.88(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78-7.73(m，2H)，1.62(s，9H)
制备实施例38
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001153
唑，0.27g碳酸钾和3ml甲醇的混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。向其中加入水，随后将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.21g 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001154
唑(以下，称为“活性化合物37”)。
Figure BDA0000155493480001155
活性化合物37
1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.02(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，4.16(s，3H)
制备实施例39
将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.15g苯酚，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃加热的同时搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.24g 2-(3-苯氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001161
唑(以下，称为“活性化合物38”)。
Figure BDA0000155493480001162
活性化合物38
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)
制备实施例40
在室温搅拌0.06g 55％氢化钠(在油中)和2ml DMF的混合物。向混合物中，加入0.13g 2，2，2-三氟乙醇和0.5ml DMF的混合物溶液。将混合物溶液在相同的温度搅拌15分钟，然后将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001163
唑在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，随后将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.27g 2-[3-(2，2，2-三氟乙基)氧基吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001164
唑(以下，称为“活性化合物39”)。
Figure BDA0000155493480001165
活性化合物39
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，4.67(q，J＝8.0Hz，2H)
制备实施例41
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001171
唑，0.14g甲基硫醇钠盐和2ml DMF的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对得到的残余物进行硅胶柱色谱，以提供0.21g 2-[3-(甲硫基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001172
唑(以下，称为“活性化合物40”)。
Figure BDA0000155493480001173
活性化合物40
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(s，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，2.68(s，3H)
制备实施例42
在室温将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001174
唑，0.20g乙硫醇钠盐和2ml DMF的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.28g 2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001175
唑(以下，称为“活性化合物41”)。
Figure BDA0000155493480001176
活性化合物41
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，3.20(q，J＝7.5Hz，2H)，1.48(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例43
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001181
唑，0.15g 1-丙硫醇，0.40g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.30g 2-(3-丙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001182
唑(以下，称为“活性化合物42”)。
Figure BDA0000155493480001183
活性化合物42
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)
制备实施例44
向0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001184
唑，0.50g碳酸钾和2ml DMF的混合物中，加入0.15g 2-丙硫醇和0.5ml DMF的混合物。将反应混合物在60℃加热的同时搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用碳酸钾的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.26g 2-(3-异丙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001185
唑(以下，称为“活性化合物43”)。
Figure BDA0000155493480001191
活性化合物43
1H-NMR(CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，3.78(sep，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)
制备实施例45
以与制备实施例43中相同的方式进行制备实施例45，使用叔丁硫醇代替2-丙硫醇。从而，得到2-(3-叔丁硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001192
唑(以下，称为“活性化合物44”)。
Figure BDA0000155493480001193
活性化合物44
1H-NMR(CDCl3)δ：8.99(d，J＝0.7Hz，1H)，8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.93(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，1.24(s，9H)
制备实施例46
以与制备实施例43中相同的方式进行制备实施例46，使用1-戊硫醇代替2-丙硫醇。从而，得到2-(3-戊硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001194
唑(以下，称为“活性化合物45”)。
活性化合物45
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.00(d，J＝5.1，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.50(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例47
向0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001202
唑，0.50g碳酸钾和2ml DMF的混合物中，加入0.15g 2，2，2-三氟乙硫醇。将反应混合物在室温搅拌1.2小时。向反应混合物中加入水，随后将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.32g 2-[3-(2，2，2-三氟乙硫基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001203
唑(以下，称为“活性化合物46”)。
Figure BDA0000155493480001204
活性化合物46
1H-NMR(CDCl3)δ：8.94(s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78-7.73(m，2H)，3.76(q，J＝9.5Hz，2H)
制备实施例48
以与制备实施例43中相同的方式进行制备实施例48，不同之处在于使用苄硫醇代替2-丙硫醇。从而，得到2-(3-苄硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001205
唑(以下，称为“活性化合物47”)。
Figure BDA0000155493480001211
活性化合物47
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19-8.18(m，1H)，8.00(dd，J＝5.2，0.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，4.36(s，2H)
制备实施例49
以与制备实施例43中相同的方式进行制备实施例49，不同之处在于使用4-氯苄硫醇代替2-丙硫醇。从而，得到2-[3-(4-氯苄硫基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001212
唑(以下，称为“活性化合物48”)。
Figure BDA0000155493480001213
活性化合物48
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，4.32(s，2H)
制备实施例50
向0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.40g碳酸钾和2ml DMF的混合物中，加入0.17g苯硫酚和0.5ml DMF的混合物。将反应混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.30g 2-[3-(苯硫基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001215
唑(以下，称为“活性化合物49”)。
Figure BDA0000155493480001221
活性化合物49
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.48-7.45(m，3H)
制备实施例51
以与制备实施例50中相同的方式进行制备实施例51，不同之处在于使用4-氯苯硫酚代替苯硫酚。从而，得到2-[3-(4-氯-苯硫基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001222
唑(以下，称为“活性化合物50”)。
Figure BDA0000155493480001223
活性化合物50
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23-8.22(m，1H)，8.20(s，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)
制备实施例53
在于120℃加热的同时，搅拌1.41g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001224
唑，1.85g邻苯二甲酰亚胺钾(phthalimide potassium)和8ml DMF的混合物。在6小时以后，加入0.92g邻苯二甲酰亚胺钾并且在于140℃加热的同时搅拌另外的1小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后将其用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层顺次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.26g N-{4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001231
唑-2-基]吡啶-3-基}邻苯二甲酰亚胺。
Figure BDA0000155493480001232
1H-NMR(CDCl3)δ：8.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.64(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)
向0.41g N-{4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001233
唑-2-基]吡啶-3-基}邻苯二甲酰亚胺和5ml乙醇的混合物中，加入0.3ml一水合肼，并且在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙醇并且过滤，并且将滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.19g2-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001234
唑(以下，称为“活性化合物52”)。
Figure BDA0000155493480001235
活性化合物52
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(d，J＝0.5Hz，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，6.14(br s，2H)
制备实施例54
在于60℃加热的同时，将0.31g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.21g吡咯烷，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.37g 2-[3-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001241
唑(以下，称为“活性化合物53”)。
活性化合物53
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(s，1H)，8.10(d，J＝4.9Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，3.28-3.24(m，4H)，1.97-1.93(m，4H)
制备实施例55
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.17g哌啶，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌2小时，然后在80℃加热的同时搅拌1.3小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.34g 2-[3-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001244
唑(以下，称为“活性化合物54”)。
Figure BDA0000155493480001245
活性化合物54
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.89(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.11-3.09(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)，1.66-1.59(m，2H)
制备实施例56
根据与制备实施例55中相同的方式进行制备实施例56，使用吗啉代替哌啶。从而，得到2-[3-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物55”)。
Figure BDA0000155493480001252
活性化合物55
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.97(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.96-3.93(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)
制备实施例57
在室温加热的同时，将0.31g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001253
唑，0.14g咪唑，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1.5小时，然后在60℃加热的同时搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.31g 2-[3-(咪唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001254
唑(以下，称为“活性化合物56”)。
Figure BDA0000155493480001255
活性化合物56
1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)
制备实施例58
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001261
唑，0.18g 4-(三氟甲基)-1H-咪唑，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.40g2-{3-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001262
唑(以下，称为“活性化合物57”)。
Figure BDA0000155493480001263
活性化合物57
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00(d，J＝5.2Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)
制备实施例59
在50℃加热的同时，将0.24g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001264
唑，0.14g吡唑，0.69g碳酸钾和4ml DMF的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.22g 2-[3-(吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001265
唑(以下，称为“活性化合物58”)。
Figure BDA0000155493480001266
活性化合物58
1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.87(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55-6.53(m，1H)
制备实施例60
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.19g 3-溴吡唑，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.31g 2-[3-(3-溴吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物59”)。
活性化合物59
1H-NMR(CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.89(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.69(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)
制备实施例61
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001274
唑，0.18g 3-三氟甲基吡唑，0.55g碳酸钾和3ml DMF的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.34g 2-[3-(3-三氟甲基吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001275
唑(以下，称为“活性化合物60”)。
Figure BDA0000155493480001281
活性化合物60
1H-NMR(CDCl3)δ：8.95(d，J＝5.2Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.22(dd，J＝5.2，0.7Hz，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.68(dd，J＝8.8，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)
制备实施例62
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001282
唑，0.11g 4-甲基吡唑，0.55g碳酸钾和3ml DMF的混合物搅拌1.5小时。向混合物中加入0.05g 4-甲基吡唑，并且在60℃加热的同时另外搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 2-[3-(4-甲基吡唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001283
唑(以下，称为“活性化合物61”)。
活性化合物61
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(d，J＝0.5Hz，1H)，8.81(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.07(m，1H)，8.04(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.51(s，1H)，2.19(s，3H)
制备实施例63
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001291
唑，0.18g 4-(三氟甲基)吡唑，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.36g 2-{3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]吡啶-4-基}-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001292
唑(以下，称为“活性化合物62”)。
Figure BDA0000155493480001293
活性化合物62
1H-NMR(CDCl3)δ：8.96(d，J＝5.1Hz，1H)，8.93(d，J＝0.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例64
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001294
唑，0.10g 1H-1，2，4-三唑，0.55g碳酸钾和2ml DMF的混合物搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.26g 2-[3-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001295
唑(以下，称为“活性化合物63”)。
Figure BDA0000155493480001296
活性化合物63
1H-NMR(CDCl3)δ：8.99(d，J＝5.3Hz，1H)，8.92(d，J＝0.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.25(dd，J＝5.3，0.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)
制备实施例65
在室温，向0.42g N-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-羟基苯基]异烟酰胺，5ml四氢呋喃和0.38g三苯膦的混合物中，逐滴加入0.64g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物在于室温加热的同时搅拌1小时，然后在50℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2-(吡啶-4-基)-7-氯-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001301
唑(以下，称为“活性化合物64”)。
Figure BDA0000155493480001302
活性化合物64
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89-8.88(m，2H)，8.16-8.13(m，2H)，8.02-8.01(m 1H)，7.72-7.71(m，1H)
制备实施例66
在室温，向0.49g N-[2-羟基-5-(五氟乙基)苯基]异烟酰胺，5ml四氢呋喃和0.46g三苯膦的混合物中逐滴加入0.77g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1.8小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.41g 5-(五氟乙基)-2-(吡啶-4-基)-苯并唑(以下，称为“活性化合物65”)。
Figure BDA0000155493480001304
活性化合物65
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88-8.86(m，2H)，8.12-8.10(m，3H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)
制备实施例67
在室温，向0.24g 3-氯-N-[2-羟基-5-(五氟乙基)苯基]异烟酰胺，4ml四氢呋喃和0.21g三苯膦的混合物中逐滴加入0.34g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1.8小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.19g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(五氟乙基)苯并
Figure BDA0000155493480001311
唑(以下，称为“活性化合物66”)。
Figure BDA0000155493480001312
活性化合物66
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例68
在室温，向0.79g N-[2-羟基-5-(七氟异丙基)苯基]异烟酰胺，8ml四氢呋喃和0.60g三苯膦的混合物中逐滴加入0.99g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌2.3小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2-(吡啶-4-基)-5-(七氟异丙基)苯并
Figure BDA0000155493480001313
唑(以下，称为“活性化合物67”)。
活性化合物67
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88-8.86(m，2H)，8.14(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例69
在室温，向0.90g 3-氯-N-[2-羟基-5-(七氟异丙基)苯基]异烟酰胺，10ml四氢呋喃和0.68g三苯膦的混合物中逐滴加入1.13g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1.2小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.58g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(七氟异丙基)苯并
Figure BDA0000155493480001321
唑(以下，称为“活性化合物68”)。
Figure BDA0000155493480001322
活性化合物68
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)
制备实施例70
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001323
唑，0.27g碳酸钾和3ml乙醇的混合物搅拌2小时，然后在90℃加热的同时搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.18g 2-(3-乙氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001324
唑(以下，称为“活性化合物69”)。
活性化合物69
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.58(t，J＝7.0Hz，3H)
制备实施例71
在冰冷却的同时，向0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001331
唑和3ml 2-丙醇的混合物中，加入52mg 60％氢化钠(在油中)。将混合物搅拌1.5小时，然后加热到室温并且搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.12g2-(3-异丙氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001332
唑(以下，称为“活性化合物70”)。
Figure BDA0000155493480001333
活性化合物70
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13-8.12(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，4.87-4.78(m，1H)，1.49(d，J＝6.0Hz，6H)
制备实施例72
在搅拌的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001334
唑，0.27g碳酸钾和3ml丙醇的混合物加热至回流，历时6小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 2-(3-丙氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物71”)。
Figure BDA0000155493480001336
活性化合物71
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，4.27(t，J＝6.5，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例73
在100℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001341
唑，0.27g碳酸钾和3ml丁醇的混合物搅拌6小时。向混合物中加入0.14g碳酸钾，并且将反应混合物在于100℃加热的同时搅拌另外的4小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.24g 2-(3-丁氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001342
唑(以下，称为“活性化合物72”)。
活性化合物72
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.31(t，J＝6.5Hz，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例74
在于100℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001344
唑，0.27g碳酸钾和3ml 2-丙炔-1-醇的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.20g 2-(3-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001351
唑(以下，称为“活性化合物73”)。
活性化合物73
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，5.05-5.03(m，2H)，2.64-2.62(m，1H)
制备实施例75
在于100℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，0.27g碳酸钾和3ml烯丙醇的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.24g 2-(3-烯丙氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001354
唑(以下，称为“活性化合物74”)。
活性化合物74
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，8.15-8.13(m，1H)，8.03(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，6.19-6.09(m，1H)，5.70-5.62(m，1H)，5.44-5.38(m，1H)，4.92-4.86(m，2H)
制备实施例76
在搅拌的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001361
唑，0.27g碳酸钾和3ml 2，2，3，3，3-五氟丙醇的混合物加热至回流，历时5.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.33g2-[3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001362
唑(以下，称为“活性化合物75”)。
Figure BDA0000155493480001363
活性化合物75
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61-8.58(m，2H)，8.14-8.11(m，2H)，7.73-7.72(m，2H)，4.77-4.70(m，2H)
制备实施例77
在室温，向0.69g N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，9ml四氢呋喃，和0.63g三苯膦的混合物中逐滴加入1.05g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌3小时。向混合物中加入0.21g三苯膦和0.35g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌另外的2小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱并且用甲醇洗涤产生的晶体，以提供0.17g 2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲硫基)苯并
Figure BDA0000155493480001364
唑(以下，称为“活性化合物76”)。
Figure BDA0000155493480001365
活性化合物76
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.17-8.16(m，1H)，8.10(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)
制备实施例78
在室温，向0.64g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，6ml四氢呋喃和0.53g三苯膦的混合物中逐滴加入0.87g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.57g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲硫基)苯并
Figure BDA0000155493480001371
唑(以下，称为“活性化合物77”)。
Figure BDA0000155493480001372
活性化合物77
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)
制备实施例79
在室温，向0.55g N-[5-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，6ml四氢呋喃和0.50g三苯膦的混合物中逐滴加入0.83g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，并且用甲醇洗涤产生的晶体，以提供0.11g 5-氯-2-(吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001373
唑(以下，称为“活性化合物78”)。
Figure BDA0000155493480001374
活性化合物78
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.10(dd，J＝4.5，1.7Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)
制备实施例80
在室温，向0.67g 3-氯-N-[5-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，7ml四氢呋喃和0.55g三苯膦的混合物中逐滴加入0.91g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1.5小时。向混合物中加入0.14g三苯膦和0.23g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且搅拌另外的1小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，并且将产生的晶体用异丙醇和己烷洗涤以提供0.37g 5-氯-2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物79”)。
Figure BDA0000155493480001382
活性化合物79
1H-NMR(CDCl3)δ：8.87(s，1H)，8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)
制备实施例81
在室温，向1.01g N-[4-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，10ml四氢呋喃和0.92g三苯膦的混合物中逐滴加入1.53g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，并且将产生的晶体用甲醇洗涤以提供0.66g6-氯-2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001383
唑(以下，称为“活性化合物80”)。
Figure BDA0000155493480001384
活性化合物80
1H-NMR(CDCl3)δ：8.87(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.08(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，7.81(s，1H)
制备实施例82
在室温，向0.46g 3-氯-N-[4-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，5ml四氢呋喃和0.38g三苯膦的混合物中，加入0.63g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.39g 6-氯-2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物81”)。
Figure BDA0000155493480001392
活性化合物81
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(s，1H)
制备实施例83
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑和3ml乙酸酐的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯洗涤以提供0.17g N-[4-(5-三氟甲基苯并
Figure BDA0000155493480001394
唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺(以下，称为“活性化合物82”)。
活性化合物82
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.92(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，2.26(s，3H)
制备实施例84
在60℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001401
唑、0.55g碳酸钾、0.14g盐酸甲胺和3ml DMF的混合物搅拌3小时。向混合物中加入0.55g碳酸钾和0.14g盐酸甲胺，并且将反应混合物在加热的同时搅拌另外的2小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，并且将产生的晶体用二乙醚洗涤以提供0.13g甲基-[4-(5-三氟甲基苯并
Figure BDA0000155493480001402
唑-2-基)吡啶-3-基]胺(以下，称为“活性化合物83”)。
Figure BDA0000155493480001403
活性化合物83
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.94-7.87(br m，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，3.16(d，J＝5.1Hz，3H)
制备实施例85
在80℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001404
唑，0.55g碳酸钾，0.16g盐酸乙胺和3ml DMF的混合物搅拌4.5小时。向混合物中加入0.55g碳酸钾，0.16g盐酸乙胺和2ml DMF，并且将反应混合物在加热的同时搅拌另外的3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.19g乙基-[4-(5-三氟甲基苯并唑-2-基)吡啶-3-基]胺(以下，称为“活性化合物84”)。
Figure BDA0000155493480001411
活性化合物84
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.92-7.87(br m，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，3.54-3.45(m，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)
制备实施例86
在50℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001412
唑，0.69g碳酸钾，0.30g异丙胺和3ml DMF的混合物搅拌1.5小时，然后在80℃搅拌4小时。向混合物中加入0.30g异丙胺，并且在加热的同时搅拌另外的3小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.21g异丙基-[4-(5-三氟甲基苯并
Figure BDA0000155493480001413
唑-2-基)吡啶-3-基]胺(以下，称为“活性化合物85”)。
Figure BDA0000155493480001414
活性化合物85
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(s，1H)，8.09-8.07(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95-7.89(br m，1H)，7.85(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，1.42(d，J＝6.3Hz，6H)
制备实施例87
在室温，向0.68g 3-氯-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺，8ml四氢呋喃和0.55g三苯膦的混合物中逐滴加入0.90g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液，并且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.55g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5，5，7，7-四氟-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001421
唑(以下，称为“活性化合物86”)。
Figure BDA0000155493480001422
活性化合物86
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)
制备实施例88
在室温，向1.46g 3-氟-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺，10ml四氢呋喃和2.02g三苯膦的混合物中逐滴加入0.90g的偶氮二羧酸二乙酯40％甲苯溶液，并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.09g 5，5，7，7-四氟-2-(3-氟吡啶-4-基)-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001423
唑(以下，称为“活性化合物87”)。
Figure BDA0000155493480001424
活性化合物87
1H-NMR(CDCl3)δ：8.80-8.78(m，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.17-8.12(m，2H)，7.96-7.94(m，1H)
制备实施例89
在于60℃加热的同时，将0.28g 5，5，7，7-四氟-2-(3-氟吡啶-4-基)-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001425
唑，0.24g碳酸钾和3ml甲醇的混合物搅拌3.5小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.13g 5，5，7，7-四氟-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001431
唑(以下，称为“活性化合物88”)。
Figure BDA0000155493480001432
活性化合物88
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.03(d，J＝4.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，4.17(s，3H)
制备实施例90
在室温搅拌44mg 60％氢化钠(在油中)和2ml DMF的混合物。向混合物中加入0.11g 2，2，2-三氟乙醇和0.5ml DMF的混合物溶液。将混合物溶液搅拌15分钟，然后加入0.28g 5，5，7，7-四氟-2-(3-氟吡啶-4-基)-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001433
唑并且在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 5，5，7，7-四氟-2-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]唑(以下，称为“活性化合物89”)。
活性化合物89
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63-8.61(m，2H)，8.12(d，J＝4.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，4.69(q，J＝7.8Hz，2H)
制备实施例91
在室温，向2.08g 3-氟-N-[4-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，13ml四氢呋喃和1.79g三苯膦的混合物中逐滴加入2.98g的偶氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.74g 6-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001441
唑(以下，称为“活性化合物90”)。
Figure BDA0000155493480001442
活性化合物90
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77-8.75(m，1H)，8.68-8.65(m，1H)，8.24(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.85(s，1H)
制备实施例92
在60℃加热的同时，将0.28g 6-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001443
唑，0.24g碳酸钾和3ml甲醇的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.13g 6-氯-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物91”)。
Figure BDA0000155493480001445
活性化合物91
1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.47(d，J＝4.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.99(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，4.16(s，3H)
制备实施例93
将46mg 60％氢化钠(在油中)和2ml DMF的混合物在室温搅拌，向其中加入0.12g 2，2，2-三氟乙醇和0.5ml DMF的混合物溶液。在15分钟以后，加入0.28g 6-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001451
唑并且在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.26g 6-氯-2-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001452
唑(以下，称为“活性化合物92”)。
活性化合物92
1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，4.66(q，J＝8.0Hz，2H)
制备实施例94
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例94，使用N-[4-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-乙基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.17g 6-氯-2-(3-乙基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001454
唑(以下，称为“活性化合物93”)。
Figure BDA0000155493480001455
活性化合物93
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，3.27(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)
制备实施例95
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例95，使用3-氯-N-[4-氟-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.63g 2-(3-氯吡啶-4-基)-6-氟-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001461
唑(以下，称为“活性化合物94”)。
活性化合物94
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(d，J＝6.3Hz，1H)，8.06(d，J＝5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)
制备实施例96
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例96，使用3-氯-N-[2-氟-6-羟基-3-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到56mg 2-(3-氯吡啶-4-基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物95”)。
Figure BDA0000155493480001464
活性化合物95
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)
制备实施例97
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例97，使用N-[2-氯-6-羟基-3-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到91mg 4-氯-2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001465
唑(以下，称为“活性化合物96”)。
Figure BDA0000155493480001471
活性化合物96
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.15(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)
制备实施例98
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例98，使用3-异丙氧基-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.12g 5，5，7，7-四氟-2-(3-异丙氧基吡啶-4-基)-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001472
唑(以下，称为“活性化合物97”)。
Figure BDA0000155493480001473
活性化合物97
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，4.92-4.82(m，1H)，1.50(d，J＝6.1Hz，6H)
制备实施例99
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例99，使用3-乙基-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.40g 2-(3-乙基吡啶-4-基)-5，5，7，7-四氟-5，7-二氢-呋喃并[3’，4’：4，5]苯并[1，2-d]
Figure BDA0000155493480001474
唑(以下，称为“活性化合物98”)。
Figure BDA0000155493480001481
活性化合物98
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75(s，1H)，8.70(d，J＝5.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，3.29(q，J＝7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例100
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例100，使用N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-3-氟异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到3.1g 5-叔丁基-2-(3-氟吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001482
唑(以下，称为“活性化合物99”)。
Figure BDA0000155493480001483
活性化合物99
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72-8.70(m，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，1.41(s，9H)
制备实施例101
根据与制备实施例38中相同的方式进行制备实施例101，使用5-叔丁基-2-(3-氟吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001484
唑代替2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001485
唑，从而得到0.27g 5-叔丁基-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001486
唑(以下，称为“活性化合物100”)。
Figure BDA0000155493480001491
活性化合物100
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.43(d，J＝4.9Hz，1H)，8.00(d，J＝4.9Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.15(s，3H)，1.40(s，9H)
制备实施例102
根据与制备实施例40中相同的方式进行制备实施例102，使用5-叔丁基-2-(3-氟吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001492
唑代替2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001493
唑以提供得到0.33g 5-叔丁基-2-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]苯并
Figure BDA0000155493480001494
唑(以下，称为“活性化合物101”)。
Figure BDA0000155493480001495
活性化合物101
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.08(d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，4.65(q，J＝8.0Hz，2H)，1.41(s，9H)
制备实施例103
在于100℃加热的同时，将2.07g 5-叔丁基-2-(3-氟吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001496
唑，4.23g碳酸钾和8ml苄醇的混合物搅拌8.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.2g 2-(3-苄基氧基吡啶-4-基)-5-叔丁基苯并
Figure BDA0000155493480001497
唑(以下，称为“活性化合物102”)。
Figure BDA0000155493480001501
活性化合物102
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.41(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(d，J＝4.9Hz，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，5.42(s，2H)，1.41(s，9H)
制备实施例104
在约1个大气压的氢气下，在室温将2.1g 2-(3-苄基氧基吡啶-4-基)-5-叔丁基苯并
Figure BDA0000155493480001502
唑，0.58g披5％钯的碳和50ml乙酸的混合物搅拌6小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.3g 4-(5-叔丁基苯并
Figure BDA0000155493480001503
唑-2-基)吡啶-3-醇(以下，称为“活性化合物103”)。
Figure BDA0000155493480001504
活性化合物103
1H-NMR(CDCl3)δ：11.21(br s，1H)，8.60(s，1H)，8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，1.42(s，9H)
制备实施例105
在室温，向0.30g 4-(5-叔丁基苯并
Figure BDA0000155493480001505
唑-2-基)吡啶-3-醇，0.17g碳酸钾和3ml DMF的混合物中，加入0.21g异丙基碘。将反应混合物在于60℃加热的同时搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.21g5-叔丁基-2-(3-异丙氧基吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001511
唑(以下，称为“活性化合物104”)。
Figure BDA0000155493480001512
活性化合物104
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.55-7.46(m，2H)，4.81-4.70(m，1H)，1.47(d，J＝6.1Hz，6H)，1.41(s，9H)
制备实施例106
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例106，使用N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-3-乙基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.19g 5-叔丁基-2-(3-乙基吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001513
唑(以下，称为“活性化合物105”)。
活性化合物105
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(s，1H)，8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.56-7.47(m，2H)，3.29(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例107
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例106，使用N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-氯-5-三氟甲基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.59g 5-叔丁基-2-[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]苯并
Figure BDA0000155493480001521
唑(以下，称为“活性化合物106”)。
Figure BDA0000155493480001522
活性化合物106
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.58-7.57(m，2H)，1.41(s，9H)
制备实施例108
在约1个大气压的氢气下，在室温将0.40g 5-叔丁基-2-(2-氯-5-三氟甲基吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001523
唑，0.59g披5％钯的碳和25ml乙酸的混合物搅拌15小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.19g 5-叔丁基-2-(3-三氟甲基吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001524
唑(以下，称为“活性化合物107”)。
Figure BDA0000155493480001525
活性化合物107
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(s，1H)，8.98(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6，0.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，1.41(s，9H)
制备实施例109
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例109，使用3-氯-N-(2-羟基-5-三氟甲氧基苯基)异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.32g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯并
Figure BDA0000155493480001526
唑(以下，称为“活性化合物108”)。
Figure BDA0000155493480001531
活性化合物108
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85-8.84(m，1H)，8.69(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)
制备实施例110
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例110，使用3-乙基-N-[2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.32g 2-(3-乙基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)苯并
Figure BDA0000155493480001532
唑(以下，称为“活性化合物109”)。
Figure BDA0000155493480001533
活性化合物109
1H-NMR(CDCl3)δ：8.70(s，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，3.28(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例111
根据与制备实施例40中相同的方式进行制备实施例111，使用2，2-二氟乙醇代替2，2，2-三氟乙醇，从而得到0.24g 2-[3-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001534
唑(以下，称为“活性化合物110”)。
Figure BDA0000155493480001535
活性化合物110
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，6.28(tt，J＝54.9，4.0Hz，1H)，4.51(td，J＝12.8，4.0Hz，2H)
制备实施例112
根据与制备实施例40中相同的方式进行制备实施例112，使用1，1，1-三氟-2-丙醇代替2，2，2-三氟乙醇，从而得到0.31g 2-[3-(1-甲基-2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001541
唑(以下，称为“活性化合物111”)。
Figure BDA0000155493480001542
活性化合物111
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.09(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，4.97-4.87(m，1H)，1.69(d，J＝6.6Hz，3H)
制备实施例113
根据与制备实施例40中相同的方式进行制备实施例113，使用2，2，3，3-四氟丙醇代替2，2，2-三氟乙醇，从而得到0.34g 2-[3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001543
唑(以下，称为“活性化合物112”)。
Figure BDA0000155493480001544
活性化合物112
1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.13-8.12(m，1H)，8.10(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74-7.73(m，2H)，6.75-6.44(m，1H)，4.71-4.63(m，2H)
制备实施例114
根据与制备实施例103中相同的方式进行制备实施例114，使用2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001551
唑代替5-叔丁基-2-(3-氟吡啶-4-基)苯并
Figure BDA0000155493480001552
唑，从而得到4.6g 2-(3-苄基氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物113”)。
Figure BDA0000155493480001554
活性化合物113
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(s，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，8.15-8.13(m，1H)，8.05(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，5.44(s，2H)
制备实施例115
在约1个大气压的氢气下，在室温将4.69g 2-(3-苄基氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，1.0g的5％钯碳和70ml乙酸的混合物搅拌9小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供3.44g 4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001556
唑-2-基]吡啶-3-醇(以下，称为“活性化合物114”)。
Figure BDA0000155493480001557
活性化合物114
1H-NMR(CDCl3)δ：10.84(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)
制备实施例116
在室温，向0.28g 4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001561
唑-2-基]吡啶-3-醇，0.28g碳酸钾和2ml DMF的混合物中，加入0.29g环戊基溴和2ml DMF的混合物。将反应混合物在于60℃加热的同时搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.29g 2-(3-环戊基氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物115”)。
Figure BDA0000155493480001563
活性化合物115
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.39(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.00(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，5.13-5.06(m，1H)，2.08-1.99(m，4H)，1.96-1.84(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)
制备实施例117
根据与制备实施例72中相同的方式进行制备实施例117，使用异丁醇代替丙醇，从而得到0.24g 2-(3-异丁氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物116”)。
Figure BDA0000155493480001565
活性化合物116
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12-8.11(m，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.06(d，J＝6.3Hz，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)
制备实施例118
根据与制备实施例72中相同的方式进行制备实施例118，使用2，2-二甲基-1-丙醇代替丙醇，从而得到0.23g 2-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001571
唑(以下，称为“活性化合物117”)。
活性化合物117
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.04(d，J＝4.9Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，3.93(s，2H)，1.15(s，9H)
制备实施例119
根据与制备实施例72中相同的方式进行制备实施例119，使用环丙烷甲醇代替丙醇，从而得到0.23g 2-[3-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001573
唑(以下，称为“活性化合物118”)。
Figure BDA0000155493480001574
活性化合物118
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.01(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，1.45-1.34(m，1H)，0.73-0.65(m，2H)，0.51-0.45(m，2H)
制备实施例120
根据与制备实施例116中相同的方式进行制备实施例120，使用2-溴丁烷代替环戊基溴，从而得到0.14g 2-(3-仲-丁氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001581
唑(以下，称为“活性化合物119”)。
Figure BDA0000155493480001582
活性化合物119
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，4.68-4.58(m，1H)，1.96-1.73(m，2H)，1.45(d，J＝6.1Hz，3H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)
制备实施例121
在于80℃加热的同时，将0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001583
唑，0.27g碳酸钾和3ml 2-甲氧基乙醇的混合物搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.23g 2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001584
唑(以下，称为“活性化合物120”)。
Figure BDA0000155493480001585
活性化合物120
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.02(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.48-4.42(m，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.50(s，3H)
制备实施例122
根据与制备实施例121中相同的方式进行制备实施例122，使用3-甲氧基-1-丙醇代替2-甲氧基乙醇，从而得到0.23g 2-[3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物121”)。
活性化合物121
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，4.40(t，J＝6.2Hz，2H)，3.69(t，J＝6.1Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.23-2.17(m，2H)
制备实施例123
根据与制备实施例116中相同的方式进行制备实施例123，使用2-溴乙基乙基醚代替环戊基溴，从而得到0.10g 2-[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001593
唑(以下，称为“活性化合物122”)。
Figure BDA0000155493480001594
活性化合物122
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(s，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.48-4.43(m，2H)，3.96-3.91(m，2H)，3.66(q，J＝7.1Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)
制备实施例124
根据与制备实施例72中相同的方式进行制备实施例124，使用戊醇代替丙醇，从而得到0.29g 2-(3-戊基氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001601
唑(以下，称为“活性化合物123”)。
Figure BDA0000155493480001602
活性化合物123
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.29(t，J＝6.5Hz，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.49-1.37(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)
制备实施例125
根据与制备实施例72中相同的方式进行制备实施例125，使用己醇代替丙醇，从而得到0.23g 2-(3-己基氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001603
唑(以下，称为“活性化合物124”)。
活性化合物124
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(s，1H)，8.42(d，J＝5.0Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，4.32-4.27(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.42-1.31(m，4H)，0.95-0.88(m，3H)
制备实施例126
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例126，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.55g 5-三氟甲基-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-苯并
Figure BDA0000155493480001611
唑(以下，称为“活性化合物125”)。
Figure BDA0000155493480001612
活性化合物125
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(s，1H)，9.04(d，J＝4.9Hz，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)
制备实施例127
在注射氯二氟甲烷气体的情况下，在于70℃加热的同时，将0.50g4-[5-(三氟甲基)苯并唑-2-基]吡啶-3-醇，1.23g碳酸钾和14ml DMF的混合物搅拌3小时。通过停止气体注射，将混合物冷却至室温并且使其静置过夜。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.11g 2-(3-二氟甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001614
唑(以下，称为“活性化合物126”)。
Figure BDA0000155493480001615
活性化合物126
1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18-8.16(m，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79-7.72(m，2H)，6.82(t，J＝73.0Hz，1H)
制备实施例128
根据与制备实施例39中相同的方式进行制备实施例128，使用3-羟基吡啶代替苯酚，从而得到0.30g 2-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物127”)。
Figure BDA0000155493480001622
活性化合物127
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，
制备实施例129
向0.40g 2-(3-碘吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001623
唑，0.21g 3-吡啶硼酸，8ml 1，4-二
Figure BDA0000155493480001624
烷和0.07g二氯双(三苯膦)钯(II)的混合物中，加入0.40g碳酸钠和3ml水的混合物，并且加热至回流，历时2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.36g 4-(5-三氟甲基-苯并
Figure BDA0000155493480001625
唑-2-基)-[3，3’]联吡啶(以下，称为“活性化合物128”)。
Figure BDA0000155493480001626
活性化合物128
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(d，J＝5.1Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.74-8.69(m，1H)，8.68-8.62(m，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)
制备实施例130
根据与制备实施例129中相同的方式进行制备实施例130，使用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸，从而得到0.20g 4-(5-三氟甲基-苯并唑-2-基)-[3，4’]联吡啶(以下，称为“活性化合物129”)。
Figure BDA0000155493480001632
活性化合物129
1H-NMR(CDCl3)δ：8.90(d，J＝5.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.70(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.14-8.12(m，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.4，1.7，2H)
制备实施例131
在于60℃加热的同时，将0.30g 2-(3-氨基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001633
唑和3ml三氟乙酸酐的混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后将水和碳酸氢钠的饱和水溶液加入到反应混合物中。将沉淀的晶体过滤。将得到的晶体溶解在乙酸乙酯中。将得到的溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.32g 2，2，2-三氟-N-[4-(5-三氟甲基苯并唑-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺(以下，称为“活性化合物130”)。
活性化合物130
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.66(br s，1H)，10.11(s，1H)，8.71(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85-7.79(m，2H)
制备实施例132
向0.28g 2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001641
唑，0.14g碳酸钾和3ml DMF的混合物中，加入3ml二甲胺的THF溶液，并且在于60℃加热的同时搅拌3.3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱，并且将产生的晶体用二乙醚洗涤以提供0.27g二甲基-{4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001642
唑-2-基]吡啶-3-基}胺(以下，称为“活性化合物131”)。
Figure BDA0000155493480001643
活性化合物131
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，2.93(s，6H)
制备实施例133
根据与制备实施例86中相同的方式进行制备实施例133，使用N-异丙基甲胺代替异丙胺，从而得到0.17g异丙基-甲基-{4-[5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001644
唑-2-基]吡啶-3-基}胺(以下，称为“活性化合物132”)。
Figure BDA0000155493480001645
活性化合物132
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(s，1H)，8.29(d，J＝4.9Hz，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.79(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，3.57-3.45(m，1H)，2.82(s，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，6H)
制备实施例134
在冰冷却的同时，向0.60g 2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑和8ml氯仿的混合物中，加入0.64g 70％间-氯过苯甲酸，并且在0℃搅拌1小时。将反应混合物用氯仿稀释，用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.21g 2-[3-(乙磺酰基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001652
唑(以下，称为“活性化合物133”)和0.30g 2-[3-(乙亚磺酰基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物134”)。
Figure BDA0000155493480001654
活性化合物133
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44-9.43(m，1H)，9.09(d，J＝4.9Hz，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.78-7.75(m，2H)，3.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.6Hz，3H)
Figure BDA0000155493480001655
活性化合物134
1H-NMR(CDCl3)δ：9.45-9.44(m，1H)，8.99(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18-8.17(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.81-7.76(m，2H)，3.53-3.41(m，1H)，3.15-3.04(m，1H)，1.45(t，J＝7.4Hz，3H)
制备实施例135
根据与制备实施例134中相同的方式进行制备实施例135，使用2-(3-甲硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001661
唑代替2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并唑，从而得到0.26g 2-[3-(甲磺酰基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001663
唑(以下，称为“活性化合物135”)和0.37g 2-[3-(甲亚磺酰基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并唑(以下，称为“活性化合物136”)。
Figure BDA0000155493480001665
活性化合物135
1H-NMR(CDCl3)δ：9.51(s，1H)，9.11(d，J＝4.9Hz，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，3.72(s，3H)
Figure BDA0000155493480001666
活性化合物136
1H-NMR(CDCl3)δ：9.55(s，1H)，9.01(d，J＝5.1Hz，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.82-7.76(m，2H)，3.13(s，3H)
制备实施例136
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例136，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(甲氧基甲基)异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.26g 2-[3-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001667
唑(以下，称为“活性化合物137”)。
Figure BDA0000155493480001668
活性化合物137
1H-NMR(CDCl3)δ：9.02-9.01(m，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，5.12(s，2H)，3.57(s，3H)
制备实施例137
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例137，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.32g 2-吡啶-4-基-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001671
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物138”)。
Figure BDA0000155493480001672
活性化合物138
1H-NMR(CDCl3)δ：8.90(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.76-8.74(m，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.14(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)
制备实施例138
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例138，使用3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.72g 2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001673
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物139”)。
活性化合物139
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.80-8.77(m，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.13(d，J＝5.1Hz，1H)
制备实施例139
在冰冷却中，向0.45g 2-(3-氯吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001681
唑并[5，4-b]吡啶和5ml氯仿的混合物中，加入0.48g 70％间-氯过苯甲酸，并且在于室温加热的同时搅拌4小时，并且在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氯仿稀释，并且顺次用氢氧化钠的5％水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.36g 2-(3-氯-1-氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001682
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物140”)。
活性化合物140
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77-8.74(m，1H)，8.43-8.42(m，1H)，8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝6.9Hz，1H)
制备实施例140
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例140，使用3-氟-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到1.72g 2-(3-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001684
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物141”)。
Figure BDA0000155493480001685
活性化合物141
1H-NMR(CDCl3)δ：8.81-8.76(m，2H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)
制备实施例141
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例141，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.23g 2-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001691
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物142”)。
Figure BDA0000155493480001692
活性化合物142
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76-8.74(m，1H)，8.72(s，1H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，2.84(s，3H)
制备实施例142
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例142，使用3-乙基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.16g 2-(3-乙基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物143”)。
Figure BDA0000155493480001694
活性化合物143
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76-8.73(m，2H)，8.70(d，J＝5.1Hz，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，3.30(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)
制备实施例143
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例143，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.22g 6-三氟甲基-2-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-
Figure BDA0000155493480001701
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物144”)。
Figure BDA0000155493480001702
活性化合物144
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(s，1H)，9.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)
制备实施例144
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例144，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲氧基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.27g 2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001703
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物145”)。
Figure BDA0000155493480001704
活性化合物145
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75-8.72(m，1H)，8.63(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，4.18(s，3H)
制备实施例145
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例145，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲硫基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到1.07g 2-(3-甲硫基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001705
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物146”)。
Figure BDA0000155493480001706
活性化合物146
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76-8.74(m，1H)，8.71(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，2.70(s，3H)
制备实施例146
根据与制备实施例134中相同的方式进行制备实施例146，使用2-(3-甲硫基吡啶-4-基)-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001711
唑并[5，4-b]吡啶代替2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001712
唑，从而得到0.20g 2-[3-(甲磺酰基)吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001713
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物147”)和0.29g2-[3-(甲亚磺酰基)吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物148”)。
Figure BDA0000155493480001715
活性化合物147
1H-NMR(CDCl3)δ：9.52(d，J＝0.5Hz，1H)，9.14(t，J＝5.1Hz，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.47-8.46(m，1H)，8.00(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，3.69(s，3H)
Figure BDA0000155493480001716
活性化合物148
1H-NMR(CDCl3)δ：9.59(s，1H)，9.07-9.05(m，1H)，8.82-8.80(m，1H)，8.51-8.19(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，3.12(s，3H)
制备实施例147
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例147，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-乙硫基异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到1.06g 2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001721
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物149”)。
Figure BDA0000155493480001722
活性化合物149
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77-8.73(m，2H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48-8.47(m，1H)，8.08-8.06(m，1H)，3.21(q，J＝7.4Hz，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)
制备实施例148
根据与制备实施例134中相同的方式进行制备实施例148，使用2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001723
唑并[5，4-b]吡啶代替2-(3-乙硫基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯并
Figure BDA0000155493480001724
唑，从而得到0.29g 2-[3-(乙磺酰基)吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物150”)和0.20g2-[3-(乙亚磺酰基)吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001726
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物151”)。
Figure BDA0000155493480001727
活性化合物150
1H-NMR(CDCl3)δ：9.46-9.45(m，1H)，9.14(d，J＝4.9Hz，1H)，8.80-8.79(m，1H)，8.46-8.44(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，3.88(q，J＝7.5Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)
Figure BDA0000155493480001731
活性化合物151
1H-NMR(CDCl3)δ：9.48(s，1H)，9.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.82-8.80(m，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.19-8.17(m，1H)，3.51-3.39(m，1H)，3.14-3.04(m，1H)，1.44(t，J＝7.4Hz，3H)
制备实施例149
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例149，使用N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.29g 2-[3-(甲氧基甲基)吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001732
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物152”)。
活性化合物152
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(s，1H)，8.82(d，J＝5.1Hz，1H)，8.77-8.75(m，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.56(s，3H)
制备实施例150
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例150，使用N-[2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.27g 2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物153”)。
Figure BDA0000155493480001741
活性化合物153
1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)
制备实施例151
根据与制备实施例78中相同的方式进行制备实施例151，使用3-氯-N-[2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-异烟酰胺代替3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺，从而得到0.42g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001742
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物154”)。
Figure BDA0000155493480001743
活性化合物154
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14-8.12(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)
制备实施例152
根据与制备实施例139中相同的方式进行制备实施例152，使用2-(3-氯吡啶-4-基)-5-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001744
唑并[5，4-b]吡啶代替2-(3-氯吡啶-4-基)-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001745
唑并[5，4-b]吡啶，从而得到0.14g 2-(3-氯-1-氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)
Figure BDA0000155493480001746
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物155”)。
Figure BDA0000155493480001747
活性化合物155
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.1，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)制备实施例153
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例153，使用2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇代替2-氨基-4-丙基苯酚，从而得到0.62g 5-甲基-2-吡啶-4-基-
Figure BDA0000155493480001751
唑并[4，5-b]吡啶(以下，称为“活性化合物156”)。
Figure BDA0000155493480001752
活性化合物156
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.13(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，2.72(s，3H)
制备实施例154
根据与制备实施例1中相同的方式进行制备实施例154，使用2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇和3-氯异烟酸代替2-氨基-4-丙基苯酚和异烟酸，从而得到0.44g 2-(3-氯吡啶-4-基)-5-甲基-
Figure BDA0000155493480001753
唑并[4，5-b]吡啶(以下，称为“活性化合物157”)。
活性化合物157
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(s，1H)，8.69(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，2.74(s，3H)
制备实施例155
根据与制备实施例22中相同的方式进行制备实施例154，使用3-苄氧基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-异烟酰胺代替2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺，从而得到2.23g 2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001755
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物158”)。
Figure BDA0000155493480001761
活性化合物158
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75-8.73(m，1H)，8.63(s，1H)，8.47(d，J＝4.9Hz，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.06(d，J＝4.9Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，5.47(s，2H)
制备实施例156
在40巴和40℃的条件下，将1.7g 2-[3-(苄氧基)吡啶-4-基]-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001762
唑并[5，4-b]吡啶，40ml乙酸乙酯和披10％钯的碳的混合物反应2小时。将反应溶液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.0g 4-(6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001763
唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇(以下，称为“活性化合物159”)。
Figure BDA0000155493480001764
活性化合物159
1H-NMR(CDCl3)δ：10.57(s，1H)，8.79-8.78(m，1H)，8.67(s，1H)，8.41-8.39(m，2H)，7.91(d，J＝5.1Hz，1H)
制备实施例157
在室温，向0.26g 4-(6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001765
唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇，0.14g碳酸钾和3ml DMF的混合物中，加入0.17g异丙基碘，并且在于60℃加热的同时搅拌1.5小时。向反应溶液中加入38mg碳酸钾和47mg异丙基碘，并且将反应溶液在于60℃加热的同时搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.16g 2-(3-异丙氧基吡啶-4-基)-6-三氟甲基-唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物160”)。
Figure BDA0000155493480001772
活性化合物160
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73-8.71(m，1H)，8.60(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.39-8.38(m，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，4.94-4.83(m，1H)，1.52(d，J＝6.1Hz，6H)
制备实施例158
在室温，向0.25g 4-(6-三氟甲基-唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇，0.14g碳酸钾和3ml DMF的混合物中，加入0.15g乙基碘和1ml DMF的混合物，并且在于60℃加热的同时搅拌1.5小时。向反应混合物中加入70mg碳酸钾和53mg碘乙烷，并且将反应溶液在于60℃加热的同时搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供60mg 2-(3-乙氧基吡啶-4-基)-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001774
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物161”)。
Figure BDA0000155493480001775
活性化合物161
1H-NMR(CDCl3)δ：8.74-8.72(m，1H)，8.60(s，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，4.41(q，J＝6.9Hz，2H)，1.60(t，J＝7.0Hz，3H)
制备实施例159
在室温，向0.31g 4-(6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001781
唑并[5，4-b]吡啶-2-基)吡啶-3-醇，0.23g碳酸钾和3ml DMF的混合物中，加入0.50g三氟甲磺酸酯(2，2-二氟乙基)酯和7ml DMF的混合物，然后在于60℃加热的同时搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.10g 2-[3-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-4-基]-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001782
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为“活性化合物162”)。
Figure BDA0000155493480001783
活性化合物162
1H-NMR(CDCl3)δ：8.76-8.74(m，1H)，8.62(s，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，6.30(tt，J＝54.8，4.0Hz，1H)，4.53(td，J＝12.7，4.1Hz，2H)
制备实施例160
将0.69g N-(2-羟基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟酰胺和6.33g磷酰氯的混合物加热到120℃，在加热下搅拌4小时，冷却到室温，接着在减压下浓缩。在冰冷却下将水加入粗制产物之后，加入饱和的碳酸氢钠溶液直到pH为约7。将沉淀的晶体用水洗涤，通过过滤收集，接着在减压下干燥。此外，用甲基叔丁醚洗涤沉淀的晶体，用已烷洗涤，接着在减压下干燥，获得0.38g 2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-6-三氟甲基-
Figure BDA0000155493480001784
唑并[5，4-b]吡啶(以下，称为″活性化合物163″)。
Figure BDA0000155493480001791
活性化合物163
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77-8.75(m，1H)，8.65-8.61(m，2H)，8.43-8.41(m，1H)，8.13(d，J＝4.9Hz，1H)，4.70(q，J＝8.0Hz，2H)
下面将描述用于制备上述活性化合物的制备中间体的参考制备实施例。
参考制备实施例1
在保持在10-15℃的温度的情况下，向5.0g 4-丙基苯酚和35ml乙酸的混合物中逐滴加入3.80g的61％硝酸和10ml乙酸的混合物，将其搅拌4小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以提供6.65g 4-丙基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001792
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)
在约1个大气压的氢气下，在室温将6.65g 4-丙基-2-硝基苯酚，55ml乙酸乙酯和1.0g披5％钯的碳的混合物搅拌2小时。将混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供5.17g 2-氨基-4-丙基苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.74(br s，2H)，2.44(t，J＝7.8Hz，2H)，1.63-1.52(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)
参考制备实施例2
使用4-丁基苯酚代替4-丙基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到4-丁基-2-硝基苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.41-1.30(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)
使用4-丁基-2-硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-4-丁基苯酚。
Figure BDA0000155493480001802
1H-NMR(CDCl3)δ：6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.60(br s，2H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)
参考制备实施例3
在约1个大气压的氢气下，在室温将7g 4-甲氧基-2-硝基苯酚，50ml乙酸乙酯和1.3g披5％钯的碳的混合物搅拌3.3小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供2-氨基-4-甲氧基苯酚。其在随后的反应中不经提纯而使用。
将2-氨基-4-甲氧基苯酚的2.5g粗产物，3.2g异烟酰氯盐酸盐(isonicotinic chloride hydrochloride)和20ml吡啶的混合物加热至回流，历时12小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且通过过滤收集沉淀的沉积物。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。向其中加入活性炭，随后通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供N-(2-羟基-5-甲氧基苯基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001811
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.50(br s，1H)，8.79-8.75(m，2H)，7.89-7.83(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，3.69(s，3H)
参考制备实施例4
使用4-乙基苯酚代替4-丙基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到4-乙基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001812
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(s，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(q，J＝7.8Hz，2H)，1.25(t，J＝7.8Hz，3H)
使用4-乙基-2-硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-4-乙基苯酚。
Figure BDA0000155493480001813
1H-NMR(CDCl3)δ：6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，3.84(br s，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例5
使用4-异丙基苯酚代替4-丙基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到4-异丙基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001821
1H-NMR(CDCl3)δ：10.46(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，6H)
使用4-异丙基-2-硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-4-异丙基苯酚。
Figure BDA0000155493480001822
1H-NMR(CDCl3)δ：6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.1Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，4.60(br s，1H)，3.58(br s，2H)，2.84-2.70(m，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)
参考制备实施例6
使用4-叔丁基苯酚代替4-丙基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到4-叔丁基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001823
1H-NMR(CDCl3)δ：10.47(s，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，1.33(s，9H)
使用4-叔丁基-2-硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-4-叔丁基苯酚。
Figure BDA0000155493480001831
1H-NMR(CDCl3)δ：6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝8，2，2.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2，1H)，3.59(br s，2H)，1.26(s，9H)
参考制备实施例7
使用2-硝基-4-三氟甲基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-4-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480001832
1H-NMR(CDCl3)δ：6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.76(d，J＝8.3，1H)，5.33(br s，1H)，3.80(br s，2H)
在80℃加热的同时，将2.84g 2-氨基-4-三氟甲基苯酚，1.97g异烟酸，3.69g WSC[1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐]和20ml吡啶的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷混合物洗涤以提供1.69g N-(2-羟基-5-三氟甲基苯基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001833
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.82(br s，1H)，9.94(br s，1H)，8.80-8.78(m，2H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.43(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)
参考制备实施例8
在保持在10-15℃的温度的情况下，向5g 3-叔丁基苯酚和30ml乙酸的混合物中逐滴加入3.0g 70％硝酸和10ml乙酸的混合物，并且搅拌2小时。将反应混合物倾倒到冰水中并且用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.82g 5-叔丁基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001841
1H-NMR(CDCl3)δ：10.60(s，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.2，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，1.33(s，9H)
使用5-叔丁基-2-硝基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-5-叔丁基苯酚。
Figure BDA0000155493480001842
在80℃加热的同时，将1.44g 2-氨基-5-叔丁基苯酚，1.07g异烟酸，2.17g WSC和15ml吡啶的混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒水。将沉淀的固体过滤并且用水和二乙醚洗涤以提供1.22g N-(4-叔丁基-2-羟基苯基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001843
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：9.32(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.81-8.77(m，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.03(d，J＝1.9，1H)，6.93(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，1.31(s，9H)
参考制备实施例9
在室温，向7.5g 3-三氟甲基苯酚中逐滴加入9ml 70％硝酸，并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒到碳酸氢钠的冰冷却的饱和水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.56g 2-硝基-5-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480001851
1H-NMR(CDCl3)δ：10.59(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)
使用2-硝基-5-三氟甲基苯酚代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-5-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480001852
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：9.03(br s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.13(br s，2H)
在80℃加热的同时，将1.30g 2-氨基-5-三氟甲基苯酚，0.9g异烟酸，1.83g WSC和15ml吡啶的混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后倾倒水。将沉淀的固体过滤并用水洗涤，然后在减压下干燥以提供1.5gN-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001853
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.82-8.76(m，2H)，7.98-7.93(m，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)
参考制备实施例10
将6.8g 1，1，3，3-四氟-5-羟基-6-硝基-1，3-二氢异苯并呋喃和20ml乙酸的混合物逐滴加入到被加热到80℃的，7.8g电解铁，20ml乙酸和20ml水的混合物中，然后将反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。加入活性炭，随后通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供4.43g 6-氨基-1，1，3，3-四氟-5-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃。
Figure BDA0000155493480001861
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.65(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.84(s，1H)，5.70(br s，2H)
在80℃加热的同时，将2.0g 6-氨基-1，1，3，3-四氟-5-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃，1.1g异烟酸，2.23g WSC和15ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水倾倒到反应混合物中。将沉淀的固体过滤并用水洗涤，并且在减压下干燥以提供1.34g N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001862
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.07(br s，1H)，8.80(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.87(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，7.28(s，1H)
参考制备实施例11
将1g 3，5-二氯异烟酸和5ml亚硫酰二氯的混合物加热至回流，历时7小时。然后，将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在3ml DMF中，将其逐滴加入到在0℃的2-氨基-4-三氟甲基苯酚，5ml DMF和1.05g三乙胺的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用二乙醚洗涤以提供0.75g 3，5-二氯-N-(2-羟基-5-三氟甲基苯基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001871
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：9.03(br s，1H)，8.59(s，2H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)
参考制备实施例12
将0.89g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，0.71g 3-氯-4-吡啶甲醛和5ml乙醇的混合物加热至回流，历时3小时。将反应混合物浓缩并且将残余物用乙酸乙酯-己烷混合物溶剂洗涤，以提供0.71g 2-(3-氯吡啶-4-基)亚甲基氨基-4-(三氟甲基)苯酚。
Figure BDA0000155493480001872
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(s，1H)，8.76(s，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)
参考制备实施例13
在60℃加热的同时，向1.77g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，1.58g 3-氯异烟酸和15ml吡啶的混合物中，加入2.70g WSC并且搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚和己烷的混合物溶剂洗涤以提供1.80g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001881
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.89(br s，1H)，10.19(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)
参考制备实施例14
向0.71g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，0.63g 2-氯异烟酸和7ml吡啶的混合物中，加入1.05g WSC，并且在于60℃加热的同时搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.77g 2-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001882
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.12(br s，1H)，8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.87(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)
参考制备实施例15
在于60℃加热的同时，将0.62g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，0.48g 3-甲基异烟酸，0.86g WSC和5ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物浓缩。将水倾倒到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层顺次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚和己烷的混合物溶剂洗涤以提供0.38g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001891
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.83(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，2.39(s，3H)
参考制备实施例16
在3.54g二异丙胺和50ml四氢呋喃的混合物在干冰-丙酮浴中冷却的同时，在搅拌的同时加入20ml的正丁基锂1.6M己烷溶液，使得反应混合物的温度不超过-40℃。其后，将反应混合物搅拌30分钟。然后，加入2.91g 3-氟吡啶和3ml四氢呋喃的混合物，使得反应混合物的温度不超过-60℃。将混合物另外搅拌30分钟。在将粉碎干冰加入到反应混合物中以后，停止冷却。然后，搅拌反应混合物直至温度返回到室温。将水加入到反应混合物中，并且在减压下移除大部分的己烷和四氢呋喃。将残余物用叔丁基甲基醚洗涤，并且收集水层。在冰冷却的同时向收集的水层中加入浓盐酸，并且使得混合物的pH为3，并且搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集并在减压下干燥，以提供3.59g 3-氟异烟酸。
Figure BDA0000155493480001892
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)
参考制备实施例17
在80℃加热的同时，将0.49g 3-氟异烟酸，0.62g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，1.00g WSC和6ml吡啶的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将水倾倒到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚-己烷混合物溶剂洗涤以提供0.51g 3-氟-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001901
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.09(s，1H)，9.98(br s，1H)，8.76(m，1H)，8.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78-7.75(m 1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)
参考制备实施例18
在干冰-丙酮浴中冷却的同时，搅拌3.54g二异丙胺和50ml四氢呋喃的混合物。向反应混合物中，加入20ml的正丁基锂1.6M己烷溶液，使得反应混合物的温度不超过-40℃。将反应混合物搅拌30分钟。然后，加入4.74g 3-溴吡啶和5ml四氢呋喃的混合物，使得反应混合物的温度不超过-60℃。将反应混合物搅拌另外的30分钟。将粉碎干冰加入到反应混合物中，然后停止冷却。搅拌反应混合物直至温度返回到室温。将水加入其中，在减压下移除大部分的己烷和四氢呋喃。将残余物用叔丁基甲基醚洗涤，并且收集水层。在冰冷却的同时向收集的水层中加入浓盐酸，使得混合物的pH为3，并且搅拌1小时，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供0.69g3-溴异烟酸。
Figure BDA0000155493480001902
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.74(s，1H)，8.67(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)
参考制备实施例19
在80℃加热的同时，将0.69g 3-溴异烟酸，0.60g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，1.00g WSC和6ml吡啶的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和己烷的混合物溶剂洗涤以提供0.29g 3-溴-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001911
参考制备实施例20
将水加入到3.20g氢氧化钠中以制成总计30ml水溶液。向该溶液中，加入5.83g 3-碘-异烟酸甲酯(US6277871B1，O′Conner等)。将混合物溶液在于60℃加热的同时搅拌3小时。将反应混合物在冰中冷却，向其加入浓盐酸以将pH调节到2-3。将沉淀物通过过滤收集并且在减压下干燥以提供5.21g 3-碘-异烟酸。
Figure BDA0000155493480001912
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.04(s，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)
参考制备实施例21
在50℃加热的同时，将1.78g 3-碘-异烟酸，1.38g WSC和12ml吡啶的混合物搅拌15分钟。然后，将1.15g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚加入到反应混合物中。将反应混合物在于80℃加热的同时搅拌2小时。使反应混合物返回到室温，并且在减压下浓缩。将水加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以提供1.81g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-碘异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001921
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.85(br s，1H)，10.09(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.64-8.62(m，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.54-7.51(m 1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)
参考制备实施例22
向3.69g烟酸和30ml甲苯的混合物中，加入3.64g二异丙基乙胺，然后加入8.67g叠氮化磷酸二苯酯。将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入4ml叔丁醇。将反应混合物在于80℃加热的同时搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和己烷的混合物溶剂洗涤以提供4.07g 3-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶。
Figure BDA0000155493480001922
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.03-7.96(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.04(br s，1H)，1.53(s，9H)
在1.16g 3-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶和25ml四氢呋喃的混合物在干冰-丙酮浴中冷却的同时，加入8.5ml的正丁基锂1.65M己烷溶液，使得反应混合物的温度不超过-60℃。将反应混合物搅拌15分钟。停止冷却。然后，搅拌反应混合物直至温度变为0℃。将反应混合物再次在干冰-丙酮浴中冷却。在注射二氧化碳以后，停止冷却，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。在加入水以后，通过在减压下浓缩移除大部分的四氢呋喃和己烷。将残余物冰冷却，并且加入3N盐酸，从而将pH调节至约3。使用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物溶剂(4∶1)进行若干次萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以提供0.53g 3-(叔丁氧基羰基氨基)异烟酸。
Figure BDA0000155493480001931
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.07(s，1H)，9.37(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76(d，J＝5.1Hz，1H)，1.49(s，9H)
向1.15g WSC和8ml吡啶的混合物中，加入1.43g 3-叔丁氧基羰基氨基异烟酸，并且在室温搅拌15分钟。向反应混合物中加入1.06g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，并且在于60℃加热的同时搅拌2小时。其后，将混合物反应冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以提供1.79g 3-叔丁氧基羰基氨基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001932
参考制备实施例23
在冰冷却的同时，向5.0g 60％氢化钠(在油中)和70ml DMF的混合物中逐滴加入4-碘苯酚和25ml DMF的混合物，并且搅拌1小时。将温度升高至室温，逐滴加入12.9g氯甲基乙基醚和10ml DMF的混合物，并且搅拌另外的1小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以提供32g 1-乙氧基甲氧基-4-碘代苯的粗产物。该粗产物在没有提纯的情况下用于接着的反应。
在于140至150℃加热的同时，将7.5g 1-乙氧基甲氧基-4-碘代苯的粗产物，10.0g五氟丙酸钠盐，10.27g碘化亚铜(I)，120ml DMF和45ml甲苯的混合物搅拌1小时，以移除约40ml甲苯。将反应混合物在160至170℃加热至回流，历时另外的5小时，然后冷却至室温并且倾倒到冰水中。向反应混合物中加入200ml二乙醚。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液用二乙醚萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以提供5.45g 1-乙氧基甲氧基-4-五氟乙基苯。
Figure BDA0000155493480001941
1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.73(q，J＝7.0Hz，2H)，1.23(t，J＝7.0，3H)
在50℃加热的同时，将7.39g 1-乙氧基甲氧基-4-五氟乙基苯，30ml丙酮和30ml 6M盐酸搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒到水中，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供4-(五氟乙基)苯酚。
Figure BDA0000155493480001942
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(d，8.5Hz，2H)，6.93(d，8.5Hz，2H)，5.74(brs，1H)
在冰冷却的同时，向1.70g 4-(五氟乙基)苯酚，6ml乙酸和2.0ml浓硫酸的混合物中逐滴加入0.80g 69％硝酸和1ml乙酸的混合物，并且在室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒到冰水中，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.40g 4-(五氟乙基)-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001943
1H-NMR(CDCl3)δ：10.02(s，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)
在约1个大气压的氢气下，在室温将1.38g 4-(五氟乙基)-2-硝基苯酚，15ml乙酸乙酯和0.15g披5％钯的碳的混合物搅拌4小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用己烷洗涤以提供1.02g 2-氨基-4-(五氟乙基)苯酚。
Figure BDA0000155493480001951
1H-NMR(CDCl3)δ：6.94(s，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，5.34(br s，1H)，3.82(br s，2H)
向0.44g WSC和4ml吡啶的混合物中，加入0.28g异烟酸，并且将反应混合物在室温搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.45g已经在上述反应中得到的2-氨基-4-(五氟乙基)苯酚，同时在60℃加热的同时搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.50g N-[2-羟基-5-(五氟乙基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001952
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.89(br s，1H)，9.93(br s，1H)，8.79(d，J＝5.4Hz，2H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)
参考制备实施例24
向0.44g WSC和4ml吡啶的混合物中，加入0.36g 3-氯异烟酸。将反应混合物在室温搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.45g 2-氨基-4-(五氟乙基)苯酚，并且在于60℃加热的同时搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.25g 3-氯-N-[2-羟基-5-(五氟乙基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001961
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(br s，1H)，10.20(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)
参考制备实施例25
在冰冷却的同时，向3.92g 4-(七氟异丙基)苯胺，20ml乙酸，3.0g浓硫酸和3ml水的混合物中逐渐逐滴加入1.14g亚硝酸钠的水溶液，并且在冰冷却的同时搅拌30分钟，并且在于80加热的同时搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物倾倒到水中，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供3.60g含有4-(七氟异丙基)苯酚的混合物。
Figure BDA0000155493480001962
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，6.96-6.92(m，2H)，5.64(brs，1H)
在冰冷却的同时，向3.60g含有4-(七氟异丙基)苯酚的混合物，8ml乙酸和2.5g浓硫酸的混合物中，逐滴加入1.05g 69％硝酸和1ml乙酸的混合物，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒到水中，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.96g 4-(七氟异丙基)-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480001971
1H-NMR(CDCl3)δ：10.76(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)
在氢气气氛中，在室温将2.95g 4-(七氟异丙基)-2-硝基苯酚，20ml乙酸乙酯和0.30g披5％钯的碳的混合物搅拌4小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.08g 2-氨基-4-(七氟异丙基)苯酚。
Figure BDA0000155493480001972
1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.38(br s，1H)，3.84(br s，2H)
向0.58g WSC和5ml吡啶的混合物中，加入0.37g异烟酸。将反应混合物在室温搅拌25分钟。向反应混合物中加入0.75g 2-氨基-4-(七氟异丙基)苯酚并且在于60℃加热的同时搅拌3小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。然后，将水加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.79g N-[2-羟基-5-(七氟异丙基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001973
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.83(br s，1H)，9.92(br s，1H)，8.80-8.78(m，2H)，8.06(br s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.36(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)
参考制备实施例26
向0.58g WSC和5ml吡啶5ml的混合物中，加入0.48g 3-氯异烟酸。将反应混合物在室温搅拌25分钟。向反应混合物中，加入0.75g 2-氨基-4-(七氟异丙基)苯酚，并且在于60℃加热的同时搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加入0.24g 3-氯异烟酸和0.29g WSC，并且在于60℃加热的同时搅拌1.5小时，然后在80℃加热的同时搅拌1.3小时。将混合物反应冷却至室温，然后在减压下浓缩。然后，将水加入到残余物中，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.90g 3-氯-N-[2-羟基-5-(七氟异丙基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480001981
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.19(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.63(d，J＝4.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝4.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)
参考制备实施例27
在冰冷却的同时，向3.78g 2-氯-4-(三氟甲基)苯酚，12ml乙酸和3ml浓硫酸的混合物中，加入21.5g 69％硝酸和2ml乙酸的混合物。将反应混合物在室温加热的同时搅拌30分钟，然后在60℃加热2小时。在将反应混合物冷却至室温以后，将反应混合物倾倒到水中，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供5.01g含有2-氯-6-硝基-4-(三氟甲基)苯酚的混合物。
Figure BDA0000155493480001982
1H-NMR(CDCl3)δ：11.26(br s，1H)，8.36(m，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)
在约1个大气压的氢气下，在室温将5.01g含有2-氯-4-(三氟甲基)-6-硝基苯酚的混合物，15ml乙酸乙酯和1.0g披5％钯的碳的混合物搅拌15小时。将混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.78g 2-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)苯酚。
Figure BDA0000155493480001991
1H-NMR(CDCl3)δ：7.00(m，1H)，6.84(d，J＝2.2Hz，1H)，5.80(brs，1H)，4.05(br s，2H)
向0.58g WSC和5ml吡啶的混合物中，加入0.37g异烟酸。将反应混合物在室温搅拌15分钟。向反应混合物中加入0.63g已经在上述反应中得到的2-氨基-6-氯-4-(三氟甲基)苯酚。将反应混合物在于60℃加热的同时搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残余物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚和己烷的混合物溶剂洗涤以提供0.42g N-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-羟基苯基]异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.27(br s，1H)，8.81-8.79(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68-7.67(m，1H)
参考制备实施例28
在将温度保持在10-15℃的情况下，向4.0g 4-三氟甲氧基苯酚和25ml乙酸的混合物中，逐滴加入2.02g 70％硝酸和10ml乙酸的混合物。将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以提供4.53g 4-三氟甲氧基-2-硝基苯酚。
Figure BDA0000155493480002001
1H-NMR(CDCl3)δ：10.50(s，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)
在约1个大气压的氢气下，在室温将4.53g 4-三氟甲氧基-2-硝基苯酚，35ml乙酸乙酯和1.0g披5％钯的碳的混合物搅拌1.7小时。将混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供3.92g 2-氨基-4-三氟甲氧基苯酚。
Figure BDA0000155493480002002
在冰冷却的同时，向2.5g 2-氨基-4-三氟甲氧基苯酚，2.62g三乙胺和15ml DMF的混合物中，加入2.31g 4-异烟酰氯盐酸盐。将反应混合物搅拌3.3小时。将反应混合物倾倒到水中，并且将沉淀的晶体过滤并在减压下干燥，以提供2.19g N-[5-(三氟甲氧基)-2-羟基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002003
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.86(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)
参考制备实施例29
将0.41g 2-氨基-4-叔丁基苯酚，0.35g 3-氯-4-吡啶甲醛和2.5ml乙醇的混合物加热至回流，历时3小时。将反应混合物浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.50g 2-(3-氯吡啶-4-基)亚甲基氨基-4-叔丁基苯酚。
Figure BDA0000155493480002011
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(s，1H)，8.71(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.02(s，1H)，7.00-6.97(m，1H)，1.35(s，9H)
参考制备实施例30
在将内部温度保持在10-15℃的情况下，向4.8g 4-(三氟甲硫基)苯酚和20ml乙酸的混合物中，逐滴加入2.5g 70％硝酸和1ml乙酸的混合物，然后逐滴加入1.5ml浓硫酸。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以提供5.94g 2-硝基-4-(三氟甲硫基)苯酚。
Figure BDA0000155493480002012
1H-NMR(CDCl3)δ：10.78(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.83(d，J＝8.8，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)
将5.49g 2-硝基-4-(三氟甲硫基)苯酚和10ml乙酸乙酯的混合物逐滴加入到被加热到80℃的，6.4g电解铁，10ml乙酸和20ml水的混合物中。将反应混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.0g 2-氨基-4-(三氟甲硫基)苯酚。
Figure BDA0000155493480002013
1H-NMR(CDCl3)δ：7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16(br s，1H)，3.74(br s，2H)
在80℃加热的同时，将0.70g 2-氨基-4-(三氟甲硫基)苯酚，0.83g WSC，0.41g异烟酸和7ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水倾倒到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.42g N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002021
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.89(br s，1H)，8.78(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)
参考制备实施例31
在80℃加热的同时，将0.60g 2-氨基-4-(三氟甲硫基)苯酚，0.45g 3-氯异烟酸，0.71g WSC和6ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.63g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲硫基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002022
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.89(br s，1H)，10.14(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)
参考制备实施例32
在冰冷却的同时，向5.0g 4-氯-3-三氟甲基苯酚和20ml乙酸的混合物中，逐滴加入1.5ml浓硫酸，然后逐滴加入2.6g 69％硝酸。在室温，向反应混合物中逐滴加入3ml浓硫酸，并且搅拌3小时。将反应混合物倾倒到冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.3g 4-氯-2-硝基-5-三氟甲基苯酚，1.57g 4-氯-2-硝基-3-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480002031
1H-NMR(CDCl3)δ：10.43(s，1H)，8.27(s，1H)，7.57(s，1H)
Figure BDA0000155493480002032
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)
将2.3g 4-氯-2-硝基5-三氟甲基苯酚和10ml乙酸乙酯的混合物逐滴加入到被加热到80℃的，2.6g电解铁，10ml乙酸和20ml水的混合物中，然后将反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.7g 2-氨基-4-氯-5-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480002041
1H-NMR(CDCl3)δ：6.99(s，1H)，6.77(s，1H)，5.01(br s，1H)，4.09(brs，2H)
在80℃加热的同时，将0.70g 2-氨基-4-氯-5-三氟甲基苯酚，0.79gWSC，0.39g异烟酸和6ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.54g N-[5-氯-2-羟基-4-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002042
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(br s，1H)，8.80(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.86(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，7.32(s，1H)
参考制备实施例33
在80℃加热的同时，将0.60g 2-氨基-4-氯-5-三氟甲基苯酚，0.43g 3-氯异烟酸，0.67g WSC和5ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.67g 3-氯-N-[5-氯-2-羟基-4-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002043
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28(s，1H)
参考制备实施例34
将1.57g 4-氯-2-硝基-3-三氟甲基苯酚和5ml乙酸乙酯的混合物逐滴加入到加热到80℃的，1.8g电解铁，7ml乙酸和7ml水的混合物中，将其搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.1g 2-氨基-4-氯-3-三氟甲基苯酚。
Figure BDA0000155493480002051
1H-NMR(CDCl3)δ：6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.48(br s，1H)，4.67(br s，2H)
在80℃加热的同时，将0.75g 2-氨基-4-氯-3-三氟甲基苯酚，0.84gWSC，0.42g异烟酸和5ml吡啶的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入0.1g异烟酸，并且将反应混合物在加热的同时搅拌另外的3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.54g N-[3-氯-6-羟基-2-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002052
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.47(br s，1H)，10.20(br s，1H)，8.80(dd，J＝4.6，1.4Hz，2H)，7.85(dd，J＝4.6，1.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)
参考制备实施例35
在于60℃加热的同时，将10g 2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯，4.15g乙酸钾和60ml DMF的混合物搅拌1小时，并且在80℃加热的同时搅拌3小时。向反应混合物中加入4.15g乙酸钾。将反应混合物在于80℃加热的同时搅拌另外的1小时。将反应混合物冷却至室温，并且向其加入1M盐酸，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供7.55g 5-氯-2-硝基-4-三氟甲基苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.81(s，1H)，8.49(s，1H)，7.37(s，1H)
将7.55g 5-氯-2-硝基-4-三氟甲基苯酚和10ml乙酸乙酯的混合物逐滴加入到被加热到80℃的，8.7g电解铁，30ml乙酸和50ml水的混合物中，然后将反应混合物在相同的温度搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，碳酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供5.4g 2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(s，1H)，6.84(s，1H)，5.93(br s，1H)，3.81(brs，2H)
在80℃加热的同时，将1.2g 2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，1.35g WSC，0.67g异烟酸和10ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.01gN-[4-氯-2-羟基-5-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002071
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(br s，1H)，8.79(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.86(dd，J＝4.3，1.7Hz，2H)，7.16(s，1H)
参考制备实施例36
在80℃加热的同时，将0.50g 2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，0.36g 3-氯异烟酸，0.56g WSC和5ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.46g 3-氯-N-[4-氯-2-羟基-5-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002072
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.32(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.13(s，1H)
参考制备实施例37
在80℃加热的同时，将0.68g 6-氨基-1，1，3，3-四氟-5-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃，0.48g 3-氯异烟酸，0.76g WSC和7ml吡啶的混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.68g 3-氯-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002081
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.47(br s，1H)，8.76(s，1H)，8.65(d，J＝4.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27(s，1H)
参考制备实施例38
在80℃加热的同时，将1.5g 6-氨基-1，1，3，3-四氟-5-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃，0.95g 3-氟异烟酸，1.68g WSC和13ml吡啶的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.46g 3-氟-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002082
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.21(br s，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.63-8.58(m，2H)，7.81-7.76(m，1H)，7.30(s，1H)
参考制备实施例39
在80℃加热的同时，将2.0g 2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，1.33g 3-氟异烟酸，2.36g WSC和15ml吡啶的混合物搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.08g 3-氟-N-[4-氯-2-羟基-5-三氟甲基苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002091
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(br s，1H)，10.08(br s，1H)，8.77-8.75(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.48(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.15(s，1H)
参考制备实施例40
将0.62g 3-乙基异烟酸和4ml亚硫酰二氯的混合物加热至回流，历时2.5小时。将反应混合物冷却至室温，将反应混合物在减压下浓缩以提供3-乙基异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的3-乙基异烟酰氯和3ml DMF的混合物逐滴加入到0.87g 2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，0.83g三乙胺和3mlDMF的混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.23g N-[4-氯-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-乙基异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(br s，1H)，8.58-8.56(m，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例41
将0.69g 3-氯异烟酸，5ml亚硫酰二氯和30mg DMF的混合物加热至回流，历时3.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物在减压下浓缩以提供3-氯异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的3-氯异烟酰氯和4ml DMF的混合物逐滴加入到0.85g 2-氨基-5-氟-4-三氟甲基苯酚，0.88g三乙胺和4ml DMF的混合物中。其后，将反应混合物在室温搅拌1小时，并且在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将得到的固体用二乙醚洗涤以提供0.77g 3-氯-N-[4-氟-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002101
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，6.91-6.85(m，1H)
参考制备实施例42
使用2-氨基-3-氟-4-三氟甲基苯酚代替2-氨基-5-氟-4-三氟甲基苯酚，根据与参考制备实施例41的方式相同的方式得到3-氯-N-[2-氟-6-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.15(br s，1H)，10.22(br s，1H)，8.79(s，1H)，8.67(d，J＝4.6Hz，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)
参考制备实施例43
在80℃加热的同时，将0.17g 2-氨基-3-氯-4-三氟甲基苯酚，0.99g异烟酸，0.19g WSC和3ml吡啶的混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后倾倒水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.15g N-[2-氯-6-羟基-3-(三氟甲基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002111
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.98(br s，1H)，10.24(br s，1H)，8.82-8.79(m，2H)，7.94-7.85(m，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.9Hz，1H)
参考制备实施例44
使用6-氨基-1，1，3，3-四氟-5-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃代替2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，根据与参考制备实施例40的方式相同的方式得到3-乙基-N-(1，1，3，3-四氟-6-羟基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002112
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.10(br s，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例45
将1.5g 3-氟异烟酸，5ml亚硫酰二氯和50mg DMF的混合物加热至回流，历时2小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应混合物在减压下浓缩以提供3-氟异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的3-氟异烟酰氯和5mlDMF的混合物逐滴加入到1.76g 2-氨基-4-叔丁基苯酚，2.18g三乙胺和10ml DMF的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，并且在50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入水。通过过滤收集沉淀的晶体。将得到的晶体溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩以提供2.41g N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-3-氟异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002121
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.73(br s，1H)，8.76-8.74(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，1.26(s，9H)
参考制备实施例46
使用2-氨基-4-叔丁基苯酚代替2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯酚，根据与参考制备实施例40的方式相同的方式得到N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-3-乙基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002122
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.66(br s，1H)，9.51(br s，1H)，8.58-8.56(m，1H)，8.52(d，J＝4.9Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝4.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例47
将0.66g 2-氯-5-三氟甲基异烟酸和4ml亚硫酰二氯的混合物加热至回流，历时2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩以提供2-氯-5-三氟甲基异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的2-氯-5-三氟甲基异烟酰氯和4ml DMF的混合物逐滴加入到0.48g 2-氨基-4-叔丁基苯酚，0.59g三乙胺和4ml DMF的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且在于50℃加热的同时搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.75g N-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-氯-5-三氟甲基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002131
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.92(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，1.25(s，9H)
参考制备实施例48
将0.35g 2-氨基-4-三氟甲氧基苯酚，0.29g 3-氯异烟酸，1.04g(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA0000155493480002132
六氟磷酸酯(以下，称为BOP试剂)，0.24g三乙胺和5ml DMF的混合物在室温搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，通过过滤收集沉淀的固体。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中。然后，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.43g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002133
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.37(br s，1H)，10.15(br s，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.64-8.61(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)
参考制备实施例49
将0.72g 3-三氟甲基异烟酸和4ml亚硫酰二氯的混合物加热至回流，历时1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且将反应混合物在减压下浓缩，以提供3-三氟甲基异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的3-三氟甲基异烟酰氯和4ml DMF的混合物逐滴加入到0.66g 2-氨基-4-三氟甲基苯酚，0.76g三乙胺，4ml DMF的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且在于50℃加热的同时搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物用乙醚洗涤以提供0.62g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002141
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.06-9.04(m，1H)，8.98(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28-8.25(m，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)
参考制备实施例50
在室温，向10.0g 3-羟基甲基吡啶和200ml THF的混合物中以小份加入3.7g 60％氢化钠(在油中)，然后搅拌15分钟。向反应混合物中，逐滴加入13.0g甲基碘，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入25ml水。然后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中加入25ml水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供8.17g3-甲氧基甲基吡啶。
Figure BDA0000155493480002142
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59-8.57(m，1H)，8.56-8.54(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，4.47(s，2H)，3.41(s，3H)
参考制备实施例51
在于80℃加热的同时，将7.74g 3-甲氧基甲基吡啶，60ml乙酸和7.5g30％过氧化氢溶液的混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后以小份加入碳酸钠。对反应混合物进行过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液用亚硫酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用无水碳酸钠干燥。加入活性炭，随后通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供2.66g 3-甲氧基甲基吡啶N-氧化物。
Figure BDA0000155493480002151
1H-NMR(CDCl3)δ：8.24-8.21(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.43(s，2H)，3.43(s，3H)
参考制备实施例52
在60℃加热的同时，将2.66g 3-甲氧基甲基吡啶N-氧化物和9.0g碘乙烷的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入二乙醚。通过过滤收集沉淀的晶体。在50℃向得到的固体和20ml水的混合物中逐滴加入1.80g氰化钠和7ml水的混合物，并且将反应混合物在于相同的温度加热的同时搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，随后用二乙醚萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.89g 3-甲氧基甲基异烟腈。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(d，J＝0.7Hz，1H)，8.73(d，J＝4.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.9，0.7Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.51(s，3H)
参考制备实施例53
将0.89g 3-甲氧基甲基异烟腈，0.72g氢氧化钠，6ml乙醇和6ml水的混合物加热至回流，历时3小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。加入3M盐酸，使得得到的残余物的pH变为约3。将反应混合物在减压下浓缩。向得到的固体中加入40ml乙醇。将混合物加热至回流，历时5分钟，并且进行热过滤。通过每次使用40ml乙醇，将通过过滤收集的固体进行相同的两次操作。将合并的滤液浓缩以提供1.0g 3-甲氧基异烟酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77-8.75(m，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，4.75(s，2H)，3.35(s，3H)
参考制备实施例54
在室温将0.40g 2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚，0.38g 3-甲氧基甲基异烟酸，1.30g BOP试剂，0.30g三乙胺和20ml DMF的混合物搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.64g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-3(甲氧基甲基)异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.89(br s，1H)，10.00(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.69(d，J＝4.9Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，7.60(d，J＝4.9Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.33(s，3H)
参考制备实施例55
在约1个大气压的氢气下，在室温将3.13g 2-羟基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶，40ml甲醇和0.85g披5％钯的碳的混合物搅拌2小时。将反应混合物通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供2.66g 3-氨基-2-羟基-5-三氟甲基吡啶。
Figure BDA0000155493480002171
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.83(br s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.49-6.48(m，1H)，5.50(br s，2H)
参考制备实施例56
在80℃加热的同时，将1.0g 3-氨基-2-羟基-5-三氟甲基吡啶，0.69g异烟酸，1.40g WSC和7ml吡啶的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供1.22g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002172
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.76(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.79(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85-7.81(m，3H)
参考制备实施例57
将0.88g 3-氯异烟酸，5ml亚硫酰二氯和20mg DMF的混合物加热至回流，历时3小时。在将反应混合物冷却至室温以后，将其在减压下浓缩以提供3-氯异烟酰氯。在冰冷却的同时，将得到的3-氯异烟酰氯和4mlDMF逐滴加入到1.0g 3-氨基-2-羟基-5-三氟甲基吡啶，1.14g三乙胺和8mlDMF的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在于50℃加热的同时搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.87g 3-氯-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.59(br s，1H)，9.18(br s，1H)，8.85-8.83(m，1H)，8.77(s，1H)，8.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.55-7.53(m，1H)
参考制备实施例58
使用3-氟异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到3-氟-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002182
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.78(br s，1H)，10.10(d，J＝5.6Hz，1H)，8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)
参考制备实施例59
使用甲基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例578的方式相同的方式得到N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002183
1H-NMR(CDCl3)δ：12.79(br s，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.73-8.70(m，1H)，8.63-8.60(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，2.53(s，3H)
参考制备实施例60
使用3-乙基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到3-乙基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002191
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br s，1H)，9.87(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例61
使用3-三氟甲基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到N-(2-羟基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002192
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br s，1H)，10.54(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.69(d，J＝5.1Hz，1H)
参考制备实施例62
将1.73g 3-甲氧基异烟腈，1.03g氢氧化钠和20ml乙醇的混合物加热至回流，历时20小时。将混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。加入3M盐酸，使得得到的残余物的pH变为约3，并且再次在减压下将残余物浓缩。向得到的固体中加入40ml乙醇。将反应混合物加热至回流，历时5分钟，并且进行热过滤。通过每次使用40ml乙醇，将通过过滤收集的固体进行相同的两次操作。将合并的滤液浓缩以提供1.97g 3-甲氧基异烟酸。
Figure BDA0000155493480002201
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，8.30(d，J＝4.9Hz，1H)，7.53(d，J＝4.7Hz，1H)，3.94(s，3H)
参考制备实施例63
使用3-甲氧基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲氧基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002202
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.74(br s，1H)，10.83(br s，1H)，8.73(s，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H)，4.18(s，3H)
参考制备实施例64
在冰冷却的同时，向2.0g 3-氯异烟腈和8ml DMF的混合物中，加入1.02g硫代甲醇钠。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，向其中加入乙酸乙酯以滤出不溶性物质。将滤液在减压下浓缩并且对得到的残余物进行硅胶柱色谱以提供2.11g 3-甲硫基异烟腈。
Figure BDA0000155493480002211
1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，2.66(s，3H)
参考制备实施例65
使用3-甲硫基异烟腈代替3-甲氧基异烟腈，根据与参考制备实施例62的方式相同的方式得到3-甲硫基异烟酸。
Figure BDA0000155493480002212
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.73(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(d，J＝5.0Hz，1H)，2.54(s，3H)
参考制备实施例66
使用3-甲硫基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲硫基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002213
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.68(br s，1H)，10.00(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47-8.45(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，2.55(s，3H)
参考制备实施例67
使用硫代乙醇钠代替硫代甲醇钠，根据与参考制备实施例64的方式相同的方式得到3-乙硫基异烟腈。
Figure BDA0000155493480002221
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)
参考制备实施例68
使用3-乙硫基异烟腈代替3-甲氧基异烟腈，根据与参考制备实施例62的方式相同的方式得到3-乙硫基异烟酸。
Figure BDA0000155493480002222
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.72(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，3.09(q，J＝7.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)
参考制备实施例69
使用3-乙硫基异烟酸代替3-氯异烟酸，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-乙硫基异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002223
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br s，1H)，10.11(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.52(d，J＝4.9Hz，1H)，8.49-8.47(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.50(d，J＝5.0Hz，1H)，3.04(q，J＝7.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)
参考制备实施例70
在室温将0.51g 3-氨基-2-羟基-5-三氟甲基吡啶，0.48g 3-甲氧基甲基异烟酸，1.65g BOP试剂，0.38g三乙胺和6ml DMF的混合物搅拌1小时，并且另外在于50℃加热的同时搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.58g N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(甲氧基甲基)异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.67(br s，1H)，10.18(br s，1H)，8.71-8.67(m，2H)，8.54-8.51(m，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，J＝4.8Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.33(s，3H)
参考制备实施例71
在冰冷却的同时，向0.80g 3-氨基-2-羟基-6-三氟甲基吡啶，1.14g三乙胺和10ml DMF的混合物中，加入0.88g异烟酰氯盐酸盐。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且另外在于50℃加热的同时搅拌1小时。向反应混合物中加入0.88g异烟酰氯盐酸盐和1.1g三乙胺，并且将反应混合物在于50℃加热的同时搅拌另外的1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并且将水加入到反应混合物中。通过过滤收集沉淀的晶体。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供0.91g N-[2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002232
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.98(br s，1H)，8.79(dd，J＝4.4，1.5Hz，2H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.40-7.19(m，1H)
参考制备实施例72
使用3-氨基-2-羟基-6-三氟甲基吡啶代替3-氨基-2-羟基-5-三氟甲基吡啶，根据与参考制备实施例57的方式相同的方式得到N-[2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-氯异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002241
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.47(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.63(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51-7.31(m，1H)
参考制备实施例73
使用6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇代替4-丙基-2-硝基苯酚，根据与参考制备实施例1的方式相同的方式得到2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇。
Figure BDA0000155493480002242
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(br s，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30(br s，2H)，2.14(s，3H)
参考制备实施例74
在冰冷却的同时，将0.59g 60％氢化钠(在油中)和5ml DMF的混合物搅拌。向反应混合物中加入1.59g苄醇。将反应混合物在相同的温度搅拌10分钟。向反应混合物中加入2.0g 3-氯异烟腈，并且将反应混合物在相同的温度搅拌30分钟，并且在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将乙酸乙酯加入到反应混合物中，随后过滤不溶性物质。将滤液在减压下浓缩并且对得到的残余物进行硅胶柱色谱以提供2.64g 3-苄氧基异烟腈。
Figure BDA0000155493480002251
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(s，1H)，8.36(d，J＝4.6Hz，1H)，7.48-7.33(m，6H)，5.33(s，2H)
参考制备实施例75
使用3-苄氧基异烟腈代替3-甲氧基异烟腈，根据与参考制备实施例62的方式相同的方式得到3-苄氧基异烟酸。
Figure BDA0000155493480002252
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.41(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.29(d，J＝4.6Hz，1H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，5.34(s，2H)
参考制备实施例76
使用3-苄氧基异烟酸代替3-甲氧基甲基异烟酸，根据与参考制备实施例70的方式相同的方式得到3-苄氧基-N-[2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-异烟酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.76(br s，1H)，10.80(br s，1H)，8.76(s，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.38(d，J＝4.9Hz，1H)，7.85(d，J＝4.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.41-7.29(m，3H)，5.61(s，2H)
参考制备实施例77
在80℃加热的同时，将10.0g 3-乙基吡啶，60ml乙酸和12ml 30％过氧化氢溶液的混合物搅拌2.5小时。向反应混合物中加入7ml 30％过氧化氢溶液，并且在于80℃加热的同时搅拌另外的7小时。将反应混合物冷却至室温，并且将碳酸钠以小份加入到反应混合物中。将反应混合物过滤，并且用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液用亚硫酸氢钠的饱和水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水碳酸钠干燥。加入活性炭，随后通过Celite(TM)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供6.0g 3-乙基吡啶N-氧化物。
Figure BDA0000155493480002261
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(s，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.7Hz，3H)
参考制备实施例78
在于60℃加热的同时，将6.0g 3-乙基吡啶N-氧化物和23g碘乙烷的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入二乙醚。通过过滤收集沉淀的晶体。在50℃向得到的固体和55ml水的混合物中逐滴加入4.46g氰化钠和16ml水16ml的混合物，并且在相同温度加热的同时搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，随后用二乙醚萃取3次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱以提供2.7g 3-乙基异烟腈。
Figure BDA0000155493480002262
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.61(d，J＝4.9Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)
参考制备实施例79
将2.7g 3-乙基异烟腈，1.63g氢氧化钠，20ml乙醇和20ml水的混合物加热至回流，历时5小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。加入3M盐酸，使得得到的残余物的pH变为约3，将其再次在减压下浓缩。向得到的固体中加入50ml乙醇并且加热至回流，历时5分钟，随后进行热过滤。对于通过过滤收集的固体，使用每次50ml乙醇进行相同的操作。将合并的滤液浓缩以提供2.49g 3-乙基异烟酸。
Figure BDA0000155493480002271
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.58(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.60(d，J＝5.0Hz，1H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)
参考制备实施例80
在冰冷却下，向1.39g 3-氯-异烟腈(isonicotinonitrile)，1.10g 2，2，2-三氟乙醇和5mLDMF的混合物中加入0.40g 60％氢化钠(油性)，随后搅拌20分钟，加热到室温并进一步搅拌7.5小时。在冰冷却后，加入0.20g的60％氢化钠(油性)，随后加热到室温并再搅拌15小时。在冰冷却下，加入水，并且沉淀的晶体用水洗涤，通过过滤收集，接着在减压下干燥，获得1.63g的3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟腈。
Figure BDA0000155493480002272
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53-8.52(br m，1H)，8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.9，0.6Hz，lH)，4.62(q，J＝7.7Hz，2H)
将1.50g的3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟腈、22ml的乙醇和11mL的2N氢氧化钠水溶液的混合物在室温搅拌14小时。随后，将混合物在回流下加热2小时。在冷却到室温后，将水加入反应溶液中，随后用甲苯洗涤。将水层用冰冷却，并加入浓盐酸直到pH为1-2。在减压下浓缩水溶液并将获得的晶体溶解在1∶1混合比率的氯仿和乙醇的溶液中。过滤去除不溶物质，并在减压下浓缩滤液，获得1.26g的3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟酸。
Figure BDA0000155493480002281
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，8.47(d，J＝4.9Hz，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，1H)，5.00(q，J＝8.7Hz，2H)
参考制备实施例81
在冰冷却下，向0.60g的3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟酸，5mL氯仿和一滴DMF的混合物中，逐滴加入0.35mL的草酰氯，随后加热到室温并再搅拌1小时。在再次冰冷却后，逐滴加入0.13mL的草酰氯，随后加热到室温并再搅拌10分钟。在减压下浓缩反应溶液，获得3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟酸氯。
在冰冷却下，将获得的酰基氯溶解在5mL THF中，并将获得的溶液加入到0.48g 3-氨基-5-三氟甲基吡啶-2-醇和3mL THF的混合物中，随后加热到室温，并再搅拌22.5小时。另外，加入0.46g的碳酸氢钠，随后搅拌4.5小时。在冰冷却下，加入水并用水洗涤沉淀的晶体，过滤收集，接着在减压下干燥，获得0.81g的N-(2-羟基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-异烟酰胺。
Figure BDA0000155493480002282
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.70(br s，1H)，10.17(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，7.82-7.79(m，2H)，5.16(q，J＝8.7Hz，2H)
下面显示制剂实施例。在下面的实施例中，份表示重量份。
制剂实施例1
将一(1)份上述活性化合物1至163中的任何一种和9份吡丙醚溶解在35份二甲苯和35份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。向该混合物中加入14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚和6份十二烷基苯磺酸钙。将混合物充分搅拌并混合以对活性化合物中的每一种提供10％乳剂。
制剂实施例2
将五(5)份上述活性化合物1至163中的任何一种和15份吡丙醚加入到4份月桂基硫酸钠，2份木质素磺酸钙，20份含水合成二氧化硅细粉和54份硅藻土的混合物中。将混合物充分搅拌并混合以对活性化合物中的每一种提供20％可湿性粉剂。
制剂实施例3
向1份的上述活性化合物1至163中的任何一种和1份吡丙醚中，加入1份含水合成二氧化硅细粉、2份木质素磺酸钙、30份膨润土和65份高岭土粘土，随后进行充分搅拌和混合。然后，将适量的水加入到混合物中。将混合物进一步搅拌，通过造粒机造粒，并且空气干燥，以对活性化合物中的每一种提供2％的颗粒剂。
制剂实施例4
将0.9份的上述活性化合物1至163中的任何一种和0.1份吡丙醚溶解在适当量的丙酮中。向该溶液中加入5份合成水合二氧化硅细粉，0.3份PAP(磷酸异丙酯)和93.7份Fubasami粘土。将混合物溶液充分搅拌和混合，并且通过蒸发移除丙酮以对活性化合物中的每一种提供1％扑粉剂(dustingpowder formulation)。
制剂实施例5
将三十五(35)份聚氧乙烯烷基醚硫酸铵盐和白炭的混合物(重量比1∶1)，8份的上述活性化合物1至163中的任何一种和2份吡丙醚和55份水混合。将混合物通过湿法粉碎以对活性化合物中的每一种提供10％的可流动剂(flowable)。
制剂实施例6
将0.04份的上述活性化合物1至163中的任何一种和0.06份吡丙醚溶解到5份二甲苯和5份三氯乙烷中，将其与89.9份脱臭煤油混合，以对活性化合物中的每一种提供0.1％油溶液。
制剂实施例7
将七(7)mg上述活性化合物1至163中的任何一种和3mg吡丙醚溶解到0.5ml丙酮中。将此溶液在5g的动物用的固体饲料粉末(饲养用固体饲料粉末CE-2(Breeding Solid Feed Powder CE-2)，获自Japan Clea Co.，Ltd.)中处理，并且均匀混合。然后，通过蒸发移除丙酮以对活性化合物中的每一种提供毒饵。
制剂实施例8
将0.03份上述活性化合物1至163中的任何一种和0.07份吡丙醚和49.9份Neo-chiozol(Chuo Kasei Co.，Ltd.)放入到有气雾剂阀的气雾剂罐中。然后，在气雾剂罐中填充25份二甲醚和25份LPG，随后摇动并附加致动器。从而，得到油-基气雾剂。
制剂实施例9
将五(5)份二甲苯，0.5份上述活性化合物1至163中的任何一种，0.1份吡丙醚，0.01份BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)，3.39份脱臭煤油和1份乳化剂{Atmos 300(ATMOS CHEMICAL LTD的注册商品名)}混合并溶解。将混合物溶液和50份蒸馏水填充到气雾剂容器中，并且将阀门固定到容器上。在压力下通过阀门充入40份推进剂(LPG)以提供水性气雾剂。
制剂实施例10
将二(2)份上述活性化合物1至163中的任何一种，8份吡丙醚和10份可以与活性化合物和吡丙醚混合并配制的有害生物防治剂(包含其异构体和盐)，加入到4份月桂基硫酸钠，2份木质素磺酸钙，20份合成含水二氧化硅细粉和54份硅藻土的混合物中，所述有害生物防治剂如：杀虫剂，杀螨剂，杀线虫剂或杀微生物剂，植物激素，植物生长调节剂和除草剂，增效剂或用于降低药物诱导的损害的药剂。将混合物充分搅拌并混合以提供混合的可湿性粉剂。
下面将通过测试实施例显示本发明组合物的节肢动物害虫防治效果。测试实施例1：叶喷雾处理对褐飞虱(Nilaparvata lugens)的杀虫效果
根据制剂实施例5的方法制备作为本发明活性化合物的化合物18、70、77、109、128、139、143和146中的每个，然后用由Sumitomo Chemical GardenProducts Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将其稀释到指定的浓度。用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将由SumitomoChemical Co.，Ltd.以产品名Lano(注册商标)可乳化浓缩物生产的吡丙醚可乳化浓缩物稀释到指定浓度。将每种本发明活性化合物的稀释液和吡丙醚的稀释液混合以制备指定浓度的测试化学品溶液。
向在塑料杯中种植的稻秧苗(在播种以后2星期，第二叶出现阶段)喷雾二十(20)ml的测试化学品溶液。在喷雾在稻秧苗上的化学品溶液干燥以后，释放30只三龄的褐飞虱(Nilaparvata lugens)的幼虫，将该塑料杯贮存在25℃的温室中。5天后，检查存活的幼虫的数量。通过以下等式计算防治值(％)。结果显示在表43中。
防治值(％)＝{1-(Cb×Tai)/(Cai×Tb))×100
其中符号表示下列含义：
Cb：在处理之前的非-处理组中的昆虫数量
Cai：在观察过程中的非-处理组中的昆虫数量
Tb：在处理之前的处理组中的昆虫数量
Tai：在观察过程中的处理组中的昆虫数量
表43稻的叶喷雾处理对褐飞虱的杀虫效果
Figure BDA0000155493480002331
如在表43中所示，化合物18、70、77、109、128、139、143和146中的每个与吡丙醚的组合物显示对褐飞虱(Nilaparvata lugens)的高杀虫效力。
测试实施例2：叶浸渍处理对甘薯粉虱(Bemisia tabaci)的杀虫效果
根据制剂实施例1的方法制备作为本发明活性化合物的化合物18、70、77、109、128、139、143和146中的每个，然后用由Sumitomo Chemical GardenProducts Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将其稀释到指定的浓度。用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将由SumitomoChemical Co.，Ltd.以产品名Lano(注册商标)可乳化浓缩物生产的吡丙醚可乳化浓缩物稀释到指定浓度。将每种本发明活性化合物的稀释液和吡丙醚的稀释液混合以制备指定浓度的测试化学品溶液。
使甘薯粉虱的成体在种植在盆中的卷心菜的叶上产卵48小时。将其上粘附有20粒卵的卷心菜叶盘放置在直径为约2cm、含有琼脂的20mL容积塑料杯中，然后在被加入其中的4mL测试化学品溶液中浸渍30秒。使经过浸渍处理的卷心菜叶盘干燥，然后储存在培养箱中(25℃，湿度60％)。8天后，核查孵出幼虫的数目。通过与测试实施例1中相同的等式计算防治值(％)。结果显示在表44中。
表44叶浸渍处理对甘薯粉虱的杀虫效果
Figure BDA0000155493480002351
如在表44中所示，化合物18、70、77、109、128、139、143和146中的每个与吡丙醚的组合物显示对甘薯粉虱(Bemisia tabaci)的高杀虫效力。
测试实施例3：叶喷雾处理对褐飞虱(Nilaparvata lugens)的杀虫效果
根据制剂实施例5的方法制备作为本发明活性化合物的化合物39、116、117和163中的每个，然后用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将其稀释到指定的浓度。用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.以产品名Lano(注册商标)可乳化浓缩物生产的吡丙醚可乳化浓缩物稀释到指定浓度。将每种本发明活性化合物的稀释液和吡丙醚的稀释液混合以制备指定浓度的测试化学品溶液。
向在塑料杯中种植的稻秧苗(在播种以后2星期，第二叶出现阶段)喷雾二十(20)ml的测试化学品溶液。在喷雾在稻秧苗上的化学品溶液干燥以后，释放30只三龄的褐飞虱(Nilaparvata lugens)的幼虫，将该塑料杯贮存在25℃的温室中。5天后，检查存活的幼虫的数量。通过与测试实施例1中相同的等式计算防治值(％)。结果显示在表45中。
表45稻的叶喷雾处理对褐飞虱的杀虫效果
如在表45中所示，化合物39、116、117和163中的每个与吡丙醚的组合物显示对褐飞虱(Nilaparvata lugens)的高杀虫效力。
测试实施例4：叶浸渍处理对甘薯粉虱(Bemisia tabaci)的杀虫效果
根据制剂实施例1的方法制备作为本发明活性化合物的化合物39、116、117和163中的每个，然后用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将其稀释到指定的浓度。用由Sumitomo Chemical Garden Products Inc.以产品名Dine(注册商标)生产的铺展剂5,000倍稀释的水溶液将由Sumitomo Chemical Co.，Ltd.以产品名Lano(注册商标)可乳化浓缩物生产的吡丙醚可乳化浓缩物稀释到指定浓度。将每种本发明活性化合物的稀释液和吡丙醚的稀释液混合以制备指定浓度的测试化学品溶液。
使甘薯粉虱的成体在种植在盆中的卷心菜的叶上产卵48小时。将其上粘附有20粒卵的卷心菜叶盘放置在直径为约2em、含有琼脂的20mL容积塑料杯中，然后在被加入其中的4mL测试化学品溶液中浸渍30秒。使经过浸渍处理的卷心菜叶盘干燥，然后储存在培养箱中(25℃，湿度60％)。8天后，核查孵出幼虫的数目。通过与测试实施例1中相同的等式计算防治值(％)。结果显示在表46中。
表46叶浸渍处理对甘薯粉虱的杀虫效果
Figure BDA0000155493480002381
如在表46中所示，化合物39、116、117和163中的每个与吡丙醚的组合物显示对甘薯粉虱(Bemisia tabaci)的高杀虫效力。
工业适用性
根据本发明，可以提供具有高活性的防治节肢动物害虫的组合物和用于有效防治节肢动物害虫的方法。

Claims (5)

1.一种节肢动物害虫防治组合物，所述节肢动物害虫防治组合物包含作为活性成分的下述(A)和(B)：
(A)由式(1)表示的稠合杂环化合物：
Figure FDA0000155493470000011
其中
A1和A2中的每一个独立地表示氮原子或＝C(R7)-；
R1和R4中的每一个独立地表示卤素原子或氢原子；
R2和R3中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；-OR8；-NR8R9；-NR8C(O)R9；-NR10C(O)NR9R14；-NR10CO2R15；-S(O)mR8；-CO2R10；-CONR8R9；-C(O)R10；-C(NOR8)R10；-CONR10NR11R12；氰基；硝基；卤素原子；或氢原子；
R5和R6中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；-OR13；-S(O)mR13；卤素原子；或氢原子；除了R5和R6同时表示氢原子以外；或者，R5和R6与它们结合的6-元环组成原子一起可以形成任选被一个或多个选自组Z的成员取代的5-或6-元环；
R7表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷氧基；氰基；卤素原子；或氢原子；
R8和R9中的每一个独立地表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C4-C7环烷基甲基；任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苯基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的苄基；任选被一个或多个选自组Y的成员取代的5-或6-元杂环基；或氢原子；条件是当-S(O)mR8中的m为1或2时，R8不表示氢原子；
R10和R14中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；或氢原子；
R11和R12中的每一个独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；C2-C4烷氧羰基；或氢原子；
R13表示任选被一个或多个选自组X的成员取代的C1-C6无环烃基；或任选被一个或多个选自组X的成员取代的C3-C6脂环族烃基；
R15表示任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；
m表示0，1或2；
n表示0或1；
组X：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；氰基；和卤素原子组成的组；
组Y：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；氰基；硝基；和卤素原子组成的组；和
组Z：由任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C3烷基；和卤素原子组成的组；和
(B)吡丙醚。
2.根据权利要求1所述的节肢动物害虫防治组合物，其中所述由式(1)表示的稠合杂环化合物与吡丙醚的重量比在0.1∶99.9至99.9∶0.1的范围内。
3.一种用于防治节肢动物害虫的方法，所述方法包括将有效量的由权利要求1中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚施用于节肢动物害虫或施用于节肢动物害虫栖息的场所。
4.一种用于防治节肢动物害虫的方法，所述方法包括将有效量的由权利要求1中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚施用于植物或种植植物的土壤。
5.由权利要求1中的式(1)表示的稠合杂环化合物和吡丙醚用于防治节肢动物害虫的组合应用。
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