201114451 六、發明說明： 【先前技術】 胃醫藥錠劑係傳遞藥物之最常用的方法。調配及製造低劑 量活性醫藥成份(API)中的主要困難在於產物含量均一 性。此外，在低API劑量時，可觀察到因製造損失之藥物 效力降低，及因賦形劑對API的比例增加而造成之鍵劑不 穩定性。 在低劑量時，良好的含量均一性、或在摻合製程期間 賦形劑之#合均—性具有挑戰性，尤其當賦形劑與 API之間的粒度及形狀存在明顯的差異日卜當剔占總混合 物約5 /〇以下時，鬲效的混合法即變成重要的問題，及當 API含量低於約1%時，變得更重要。粉末換和物及完成劑 量單位（諸如錠劑）之藥物均一性測試，以及溶解測試係用 於測定活性成份是否均勻分佈於摻和物及各所得錠劑中之 工具。FDA 規定（FDA : Guidance f0r Industry : p〇wder
Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process
Dosage Unit Sampling and Assessment，October 2003)說明 所遞交的支持藥物的申請案之資訊必須包括過程中測試， 諸如#合均一性分析，以用於確保API與該藥品之其他組 分適當混合。對於此等藥品建議進行分批均一性分析，其 中USP要求含量均一性分析。當藥品每劑型單位包含少於 50毫克的API時，或當該API少於該劑型單位的5〇重量％ 時，USP即要求此測試。分批均一性分析建議9〇 〇%至 110.0%的期望數量的API之接受標準為其相對標準偏差不 149693.doc 201114451 * 超過5.0%。 用於提供充分均一性之習知方法包括利用乾式或濕式製 粒技術。此額外步驟會增加生產的成本及時間。Wan、
Heng、及 Muhurri(International Journal 〇f pharmaceutics 88 (1992) 159-163)嘗試改善之方法係將低劑量Api併入固 體劑型中。該等作者嘗試藉由在喷灑製粒步驟期間，將該 藥物喷激至該混合物中，來改善併入低劑量Αρι之喷麗製 粒製程。據信’使API與黏合劑在喷灑製粒製程期間混 合，可得到改良的摻合均一性。然而，此方法仍然需要額 外的製粒步驟。因此需要一種可產生具有相當低劑量 API(小於約5%)之錠劑且方便使用直接壓縮，而不需要額 外乾式或濕式製粒步驟之材料及方法。 【發明内容】 本發明之闡釋性態樣係一種組合物，其包括a)載體賦形 劑，其包括：約75%至約98%微晶纖維素（MCC);約1%至 約10%至少一種黏合劑；及約1%至約2〇%至少—種崩解 劑’其中該微晶纖維素、黏合劑及崩解劑無法用掃描電子 顯微鏡（SEM)觀察區別，藉此形成實質上均質、實質上球 形顆粒的載體賦形劑；及b)噴塗至該載體賦形劑上之 API ’其中該API占該載體賦形劑約〇.01重量％至約5重量 %。 本發明之另一闡釋性態樣係一種製造低劑量API錠劑之 方法’该方法包括‘ a)藉由使MCC毁液與崩解劑浆液混人 形成裁體賦形劑’從而形成漿液MCC/崩解劑聚液；將黏 149693.doc 201114451 合劑混入水中’形成黏性黏合劑漿液；用該MCC/崩解劑 漿液使該黏合劑漿液均質化，形成一均質化漿液；及將該 均質化漿液喷霧乾燥粒化，形成實質上均一、實質上球形 顆粒的載體賦形劑；b)用少於約5%的API喷塗該載體賦形 劑’及c)乾燥該經嘴塗之載體賦形劑，以形成塗佈Apj之 載體賦形劑之顆粒。本發明之另一闡釋性態樣係一種低劑 量API醫藥錠劑，其包括約〇〇1%至約5%的至少一種活性 醫藥成份，及實質上均一、實質上球形顆粒之載體賦形 劑，該載體賦形劑包括：微晶纖維素；至少一種黏合劑； 及至少一種崩解劑。 【實施方式】 本發明係關於一種可提供塗佈低劑量Αρι的載體賦形劑 之組合物及方法。該經塗佈之載體賦形劑係適用於在不使 用額外製粒步驟的情況下之直接壓縮錠劑生產，並提供優 異的含量均一性。 在個較佳闡釋性實施例中，該載體賦形劑係在流化床 中使用噴塗方法（例如沃斯特塗佈法（Wuster coating))與該 低劑量API結合 内，同時Μ拄t 該低劑量API可以約0.01 %至約5%之範圍
劑型中的API之百分比。 該載體賦形劑包含基於高 冋度可麼Ifg粒狀微晶纖維素的載 I49693.doc 201114451 體賦形劑之實質上均一、實質上球形顆粒，其係美國臨時 專利申請案第60/978,866號之主體’該案以引用的方式併 入本文中。如文中所定義，術語「實質上均一顆粒」係定 義為一種組合物在SEM下觀察時沒有可個別區分之個別組 分。 該載體賦形劑在組分之間具有強顆粒内結合橋，生成獨 特的結構形態’包括明顯的敞形結構或凹孔。此等孔之存 在提供表面粗糙度’為用於喷灑API之理想環境。此外， 此載體賦形劑含有黏合劑及崩解劑，其在塗佈製程中吸收 X並將藥物黏結至顆粒上。此外，此載體賦形劑包括必 需的賦形劑（除視需要之潤滑劑外），其為產生醫藥上可接 受錠劑所需。 該載體賦形劑設計之粒度造成該載體賦形劑為用於製造 醫藥錠劑之可直接壓縮、完整、及通用的賦形劑。該載體 賦形劑被認為完整的，因為其包括稀釋劑、黏合劑及崩解 劑，及被認為具通用性，因為其令人驚訝地與多種Αρι相 务忒載體賦形劑之組分及物理特徵係經仔細挑選及最優 化，以確保其可用於調配廣範圍的Αρι。 在本發明中’ MCC係與聚合物黏合劑及交聯吸濕聚合物 朋解^組合處理’以產生具有高多孔性及強顆粒内黏結性 之球形顆粒。忒聚合物黏合劑係選自在約8〇艽至約 八有…穩疋性，在約〇 5〇/〇至約的水溶液中具 有約2 mPa至約50 mpa範圍内的動態黏度，約〇 5%至約5% wt/vol範圍内之水溶解度，及在約〇 至約wt/v〇1水溶 149693.doc 201114451 液中可提供約40 dynes/cm至約65 dynes/cm範圍内的表面 張力之纖維素聚合物或有機合成聚合物類。此類中較佳的 黏合劑包括羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素、羧曱基纖維素鈉、及聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚 物、乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯曄共聚物及其混合物。目前 較佳的係羥丙基甲基纖維素（HPMC)。交聯吸濕性聚合物 崩解劑較佳為交聚維酮（CPVD)。如圖i及2中所示，經處 理的顆粒係球狀物之實質上均質組合物，該球狀物之有孔 部份導致該球狀物之至少部份凹孔。該等顆粒係藉由激液 混合物之實際物理黏結產生，其在射出喷嘴時變成獨立顆 粒。多孔性及凹狀部份可以改良Αρι承載量及混合能力。 文中所揭示之方法係一種喷霧乾燥製粒方法之新穎形 式。該新穎方法包括在水的存在下，使該載體賦形劑之所 有三種組分均質化’產生該等組分之激液。在非限制性閣 釋性實施例中，MCC漿液係與交聯聚乙烯吡咯啶酮之漿液 混合，以形成MCC/交聯聚乙烯吡咯啶酮漿液。隨後將羥 丙基甲基纖維素與水混合，形成黏性經丙基甲基纖維素漿 液。繼而將該羥丙基甲基纖維素漿液與MCC/交聯聚乙烯 吡咯σ疋酮漿液混合形成均質化漿液。隨後將該均質化漿液 噴霧乾燥粒化，形成實質上均―、實質上球形顆粒的載體 賦形劑。應注意’此製粒製程並不包括Αρι。 進仃均質化製程’以使兩種不溶性組分（MCC^崩解劑） 彼此接觸，並與黏性黏合劑溶液（例如羥丙基甲基纖維 緊密結合。在12〇t或更高的溫度下高速蒸發水，及HpMc I49693.doc 201114451 之局部作用使所有組分合併在一起，從而產生具有獨特形 狀及形態之顆粒。 ，載體賦形劑之組分係藉由改良的濕式均質化/喷霧乾燥 製本方法處理。在此方法中，聚液係由兩種不溶於水的組 分（通常在兩種不溶於水的組分之間存在較大的組成差異） 及第三種水溶性組分形成。將所得聚液粒化成所需粒度， 一般大於約50 μΐΏ，較佳大於約5〇 μπι至約25〇 ，及更 佳大於約90 μηι至約丨5 〇 μηι。 該載體賦形劑係藉由用聚合物黏合劑及交聯吸濕聚合物 崩解劑處理或均質化Mcc而形成。在闡釋性實施例中該 載體賦形劑係自約75%至約98% MCC與約1%至約1〇%黏合 劑及約1%至約20%崩解劑組合而形成。在較佳實施例中， 該載體賦形劑係自約8〇%至約9〇% Mcc、約2%至約8%黏 合劑及約3%至約12%崩解劑形成。在更佳實施例中，該載 體賦形劑係自約85%至約93% Mcc、約2%至約5%黏合劑 及約10%崩解劑形成。載體賦形劑之闡釋性調配物示於實 例1至3中。除非另外指出，否則文中所有的百分比係 wt/wt。 文中稱為API之「活性成份」或「活性試劑」係指一或 夕種具有邊藥/舌性之化合物，其包括治療、診斷或預防效 用。醫藥試劑可呈非晶形態、結晶態或其混合物存在。除 非API與該微晶纖維素不相容，否則本發明可使用之活性 醫藥成份（API)無限制。 本發明可使用之闡釋性適宜的活性成份包括（但不限 149693.doc 201114451 於）：類鴆片止痛劑，其包括（但不限於）鹽酸氫嗎啡酮 (hydromorphone) ; ACE抑制劑，其包括（但不限於）群多普利 (trandolapdl)、賴諾普利（lisin〇pril)、雷米普利（ramipril); 免疫抑制劑，其包括（但不限於）他克莫司（tacr〇Hnius);簟 毒驗受體拮抗劑，其包括（但不限於）琥珀酸鹽素立芬辛 (solifenacin succinate);血管收縮素π受體拮抗劑，其包括 (但不限於）坎地沙坦西來替昔醋（candesartan cnexetii);約 通道拮抗劑，其包括（但不限於）費樂地平（fel〇dipine);非 類固醇芳香環轉化酶抑制劑，其包括（但不限於）阿那曲唑 (anastrozole) ; α-激動劑降血壓劑，其包括（但不限於）鹽酸 可樂定（clonidine hydrochloride);多巴胺激動劑，其包括 (但不限於）二鹽酸普拉克索（pramipex〇le);合成維他命D類 似物其包括（但不限於）度骨化醇（doxercalciferol);抗凝 血劑，其包括（但不限於）華法令（warfarin)鈉；抗癲癇劑， 其包括（但不限於）鹽酸噻加賓⑴agabin广乙醯膽鹼酯酶抑 制劑，其包括（但不限於）多奈哌齊（d〇nepezil);激素類， 其包括（但不限於）曱狀腺劑（thyroid)、複方甲狀腺素 (liotrix)、左甲狀腺素（lev〇thyr〇xine);抗糖尿病劑其包括 (但不限於）馬來酸羅格列酮（rosiglitaz〇ne maleate);強心 糖苷，其包括（但不限於）地高辛；人類贅生性疾病試劑， 其包括（但不限於）苯丁酸氮芥（chlorambucj〗）；血清素5HT3 受體拮抗劑’其包括（但不限於）鹽酸阿洛司瓊 (alosteron);非麥角類多巴胺激動劑，其包括（但不限於） 鹽酸羅匹尼祿（ropinirole);精神作用劑’其包括（但不限 149693.doc 201114451 於）理思必妥（risperidone)、金菩薩（〇ianzapine);合成腎上 腺皮質類固醇，其包括（但不限於）地塞米松 (dexamethasone);中樞神經系統興奮劑，其包括（但不限於） 右哌曱酯（dexmethylphenidate)、阿普唑侖（alprazolam); 降糖藥其包括（但不限於）瑞格列奈原藥（rapaglimide)、 格列美脲（glimepiride);鈣離子拮抗劑，其包括（但不限於） 笨磺酸氨氣地平（amlodipine besylate);抗癲癇及抗驚厥 劑’其包括（但不限於）氯硝西；止吐藥， 其L括（但不限於）鹽酸格拉司壤（granisetr〇n);催眠劑，其 包括（但不限於）右佐匹克隆（eSZ0pliC0ne)。 可藉由任何習知喷塗程序將低劑量Αρι併入調配物中^ 一種適宜的闡釋性方法係沃斯特（Wurster)塗佈法。在此） $中，產物係經流體化向上送至膨脹室中。該產物通過1 霧區域_’在此施加霧化之噴塗溶液。沃斯特塗佈機使用一 個心，於《裝置底部喷料嘴上方之通風管。該等顆粒名 通風B邊緣下方，自該通風管外的環狀區域流人。該等fj 粒在該通風管中被更高的氣流及來自流體喷嘴之空氣推il 向上移動時進行部份塗佈。在向上移動之後，在空氣中與 無’该等顆粒“並返回至噴嘴處，接受更多塗佈。此摩 可付到更均—的塗佈°沃斯特方法可得到顆粒之較少侵勒 及相當好的塗佈均一性。 上 用 、° 7 :由戎種方法噴塗至載體賦形劑(MCC/HPMC/CPVD) 、—成塗佈API之栽體賦形劑顆粒。適宜的方法包括 之冷液噴塗该載體職形劑；用微粉化剔之聚液喷塗 149693.doc •10- 201114451 该载體賦形劑；或用含有API溶解助劑之低溶解性API溶液 喷塗該載體賦形劑。 該載體賦形劑包括黏合劑及崩解劑二者，因此被認為 「面功能性」賦形劑，僅需要在直接壓縮之前添加視需要 之潤滑劑。然而’應注意，若需要，可添加其他相關技藝 周知之賦形劑’例如助滑劑。 本發明方法及組合物之非限制性實例闡述於實例中。實 例1、2及3揭示生產適宜的載體賦形劑之非限制性實例。 乂沃斯特法塗佈1 %及〇. 1 %馬來酸氣苯拉敏（Ch丨〇rpheniramine Maleate)之載體賦形劑之組成分別示於實例4及8中。1 %承載 1提供6.06的含量均一性，及〇1%承載量提供5 89的含量 均一性。 貫例5、6及7描述如所揭示經調配之載體賦形劑之組 合’且必需喷塗API ’達到實例4及8中所達到之含量均— I1 生在貫例5中’ 1 %馬來酸氣苯拉敏係與載體賦形劑物理 性混合，並未如實例4中經噴塗。所得產物均一性係 18.83。實例6利用載體賦形劑之組分，但該等組分僅經物 里I"生/見5 並未如文中所揭示經調配。經物理性混合的賦 形劑再經API喷塗，得到17.95的產物均一性。在實例7 中，賦形劑組分與API係經物理性混合，得到42 97的產物 均一性。因此已顯示，根據文中所揭示而製備之载體賦形 劑與經噴塗至其上之API二者均應達到充分的含量均一 性。 貝例9揭不一種根據本發明之組合物，其中該載體賦形 149693.doc 11 201114451 劑係用布洛芬（1—0叫在1%載藥率下喷塗。如相對標準 偏差百分比（％RSD)所測定的優異藥物均一性為Μ。對照 實例财，該載體賦形㈣與1%布洛芬物理性混合，得 到1 5.99的含量均一性。 實例U揭示-種1%氫Μ嗪及載體賦形劑之組合物， 其係藉由用於施加低劑量API^f知方法（稱為幾何精度稀 釋方法）而製備。此實例再次閣述載體賦形劑與低劑量藥 物之直接混合導致粉末混合物中藥物較差的含量均一性。 此較差的含量均一性係受載體賦形劑與Αρι的粒度之間較 大差異影響，及/或受在混合製程期間該混合機之壁上的 API損失影響。 因此揭示根據文中所揭示結合喷塗方法而製備之即溶載 體賦形劑之獨特的性質可用於成功地將低劑量Api併入載 體賦形劑中’從而用於在無額外濕式製粒步驟下製造錠 劑，例如藉由直接壓縮。在實例中藉由直接壓縮製備之錠 劑具有如實例12中所述之優異的硬度及崩解時間。藉由直 接壓縮經喷塗至載體賦形劑上之低劑量Api之製錠通常僅 需要添加潤滑劑。 貫例1 -3 :製造載體賦形劑之方法： 實例1 ··根據本發明之微晶纖維素_2%羥丙基甲基纖維 素-交聚維酮載體賦形劑之製備： 載體賦形劑係由85%的微晶纖維素、2%的羥丙基甲基纖 維素、及13。/。的交聚維酮组成。該載體賦形劑係藉由濕式 均質化/喷霧乾燥製粒方法產生。用於生產載體賦形劑之 149693.doc •12· 201114451 裝置係順流式盤型噴霧器（C0_current at〇mizer disc咖）， 其轉盤RPM係在丨2000與25〇〇〇之間及入口溫度為18〇_ 250 C。在奶合室中’用去離子水將粉末化mcc轉化成漿 液，得到23.3%的濃度。在另一個混合室中，於机下， 亦用去離子水將其他組分、HPMC及交聚維_轉化成聚 液’得到5.9%的濃度。隨後將Mcc漿液轉移至包含該 HPMC/交聚維„液之室中，並使用循環剪㈣及授掉 器，在40-60t下均質化！小時，形成均勻混合物，以使固 體保持懸浮在溶液中’藉此形成均勻的漿液。隨後將該漿 液混合物在33 Hz的馬達頻率下，在熱空氣的存在下且於 106-109 C的出口溫度下，經由旋轉噴嘴進行噴霧乾燥。 此構成顆粒形成步驟。在氣旋中移除碎屑，並收集終產 物，得到新穎載體賦形劑。實例丨之載體賦形劑之SEM顯 微鏡照片見於圖1中。除非另外指出，否則文中所有的 SEM顯微鏡照片皆使用FEI XL3〇 ESEM(環境掃描式電子顯 微鏡），電壓5 kV，光點尺寸3，SE探測器記錄。在8£]^分 析之前用’銥濺鍍樣品（濺鍍時間4〇秒）。 載體賦形劑之可壓縮性、通氣容積密度及敲實容積密度 係使用粉末測定儀（H〇s〇kawa Micron Corporati〇n)Model PT-S測量。在測量操作期間，以利用Hosokawa粉末測定儀 軟體之電腦來控制該Hosokawa粉末測定儀，以簡化用法及 處理數據。對於測量通氣容積密度及敲實容積密度，使用 5〇 cc杯。用於測量敲實容積密度之標準敲實次數為18〇及 敲實衝程係18 mm。D50值係基於在「粒度分佈」測量中 I49693.doc •13· 201114451 所收集之數據計算。喷氣流筛分儀（Hosokawa Micron System)係用於測定載體賦形劑之粒度分佈。使用一組四 個篩（270篩孔、200篩孔、1 00篩孔及60篩孔）。各筛分時間 為60秒，同時真空壓力保持在12-14英吋水柱。樣品大小 為5 g。 「乾燥失重」（LOD)值係使用Mettler Toledo Infrared Dryer LP16測定。溫度設定為120°C及當達到恒重時停止 分析。 表1 粉末特徵 值 1.可壓縮性 16.1% 2. D50 113 um 3.通氣容積密度 0.29 g/cc 4.敲實容積密度 0.35 g/cc 5. LOD 3.0% 貫例2 .根據本發明之微晶纖維素_ $. 5 %經丙基曱基纖維 素-交聚維酮載體賦形劑之製備： 載體賦形劑係由85.5。/。的微晶纖維素、5.5°/。的羥丙基甲 基纖維素、及9%的交聚維_組成。該載體賦形劑係藉由 濕式均處化/喷霧乾燥製粒方法產生◦用於生產載體賦形 %iJ之裝置係順流式盤型贺霧器（C〇_current atomizer dise type)，其轉盤RPM係在12000與25000之間及入口溫度為 180_250°C。在製粒之後，採用氣旋分離裝置移除碎屑。 在混合室中，用去離子水將粉末化MCC轉化成漿液，得到 I49693.doc 14 201114451 25·1%的濃度。首先將其他組分HPMC及交聚維酮乾燥混 =，隨後在另-個混合室中，㈣去離子水轉化成衆液， Πη·4%的濃度。隨後將MCC聚液轉移至包含該HPMC/ 。 中並使用循環剪切泵及攪拌器在4〇- ☆」質化1小犄’形成均勻混合物，以使固體保持懸 汗在冷液中’猎此形成均勻的漿液。隨後將該漿液混合物 在4。0」沿的馬達頻率下，在熱空氣的存在下，且於106_ l〇9C的出口溫度下’經由旋轉喷嘴進行喷霧乾燥。此構 2 成顆粒形成步驟。以氣旋移除碎屬並收集終產物，參見圖 9 〇 如實例1中所述測定粉末特徵。 表2 粉末特徵 值 1. 可壓縮性 19.7% 2. D50 104 um 3. 通氣容積密度 0.20 g/cc 4. 敲實容積密度 0-25 g/cc 5. LOD 2.0% 實例3 :載體賦形劑係由89%的 .....〜入+、平邸口j組成： 該形劑係藉由濕式均質化，嗔霧乾燥製粒方法產 。用於生產载體賦形劑之裝置係順流式盤 ，里 轉盤RPM係在120〇〇與25 、。'、 25η〇Γ +心 义間及入口溫度為180- I粒之後，採用氣旋分離裝置移除碎屬。載體 I49693.doc 201114451 賦形劑之生產係開始於在混合室中使用去離子水將粉末化 MCC(其係由棒狀顆粒組成）轉化成漿液，以得到23 ·3%的 濃度。在另一個分開容器中’將去離子水添加至交聚維酮 中，形成12.4%漿液。在另一槽中，添加HPMC中至去離子 水中，形成7.3%漿液。將三分之一的MCCc漿液轉移至混 合槽中’並在連續攪拌下將2/5的交聚維酮添加至其中。 重複此步驟’直至所有的MCC及CPVD混合在一起。將 MCC/CPVD漿液均質化75分鐘。添加HpMC漿液至 MCC/CPVD漿液中，並將最終混合物均質化75分鐘。在整 個混合製程期間，使用循環剪切泵及攪拌器進行均質化。 隨後將所得漿液混合物在32.5 Hz的馬達頻率下，在熱空氣 的存在下，且於1〇6_1〇9。〇的出口溫度下，經由旋轉喷嘴 進订噴霧乾燥^此構成顆粒形成步驟。以氣旋移除碎屑並 收集終產物。 如實例1中所述測定粉末特徵。 表3 值 16.5% 117 um 0.27 g/cc 0.34 g/cc 5.7% 粉末特徵 1 ·可壓縮性 2· D50 3. 通氣容積密度 4. 敲實容積密度
5. L〇D 實例4 : 來酸氯苯拉敏之水溶 於栽體 液之沃斯特法： 賦形劑上塗佈1 °/〇馬 149693.doc •16· 201114451 在流體工作台頂部單元中利用2 L缽及膨脹室進行沃斯特 塗佈法。分隔間隙設定為3Λ英忖。將4 9 5 g的載體賦形劑裝 入該銶中。將氣流速度設定為最佳值12 SCFM。將入口溫 度保持在8〇°C。在3.8 mL/min的速度下使用15 psi的霧化 氣壓輸送1〇〇 mL的包含5 g馬來酸氯苯拉敏之水溶液。在 塗佈期間，產品溫度係在40至50。(：之間變化。所有的藥溶 液噴霧之後’產物在45-50°C下乾燥，氣流速度保持在ι〇_ 12 SCFM，直至達到〜1%的LOD值為止。將材料自該系統 排出並分析馬來酸氣苯拉敏含量均一性。 馬來酸氣苯拉敏含量均一性分析： 將粉末傾至平整表面上，並分成八份。各取三個約2〇〇 mg的粉末樣品，並分開置於燒瓶中，分別添加1〇〇 ^^的 0.01 N HC1至各樣品中。定時振盪該等小瓶。在24小時之 後自各小瓶取出樣品，經由45 μιη尼龍過濾器過濾並藉由 UV-Vis分析。利用λ=265 nm處（馬來酸氣苯拉敏之最大吸 收波長）之UV吸光度計算各樣品中馬來酸氯苯拉敏含量。 於0.01 N HC1中製備標準物。在計算各樣品中馬來酸氯苯 拉敏含量時，校正載體賦形劑在265 nm處之吸光度。含量 均一性相當佳，其為6.06% RSD。 實例5 :在V型摻和機中摻和製備含於載體賦形劑中之 1 %馬來酸氯苯拉敏摻和物： 將99.0 g的載體賦形劑與1〇 g的馬來酸氣苯拉敏在v型 摻和機中一起混合兩小時。將摻和物排出，並使用與實例 4中所述之等效方法分析含量均—性。含量均—性分析為 149693.doc •17· 201114451 18.83% RSD。 實例6 :於MCC、HPMC及CPVD之摻和物上塗佈1%馬來 酸氣苯拉敏之水溶液之沃斯特法： 在v型摻和機中摻和兩小時而製備含85.5 §微晶纖維 素、5.5 g羥丙基曱基纖維素及9 g交聚維_之摻和物。隨 後將MCC、HPMC、CPVD摻和物裝入沃斯特塗佈機之缽 中。在流體工作台頂部單元中使用2 L钵進行沃斯特塗佈 法。將氣流速度設定為最佳值12 SCFM。入口溫度保持在 6〇。(：。將100 mLMi g馬來酸氯苯拉敏的水溶液使用5 psi的霧化氣壓，以4 mL/min的速度輸送。在塗佈期間，產 品溫度在40至50t之間變化。在所㈣溶液噴霧之後，產 物在45-贼下乾操，氣流速度保持在ΐ(Μ2 π·直至達 到〜1〇/。的LOD值為止。將材料自該系統排出並使用與實例 4中所述之等效方法分析馬來酸氯苯拉敏含量均一性。含 量均一性分析為17.95% RSD。 實例7 ·在v型接和機中摻和製備含於以^肺廳心vD 中之1%馬來酸氯苯拉敏摻和物： 藉由在v型摻和機中摻和兩小時，製備85 5⑽晶纖維 ' 技丙基曱基纖維素及9 g交聚維酮之掺和物。將1 g馬來酸氯苯拉敏添加至所得摻和物中，並將該混合物在v 型摻和機中摻和 t將摻和物排出並使用與實例4中 所述之等效方法分析含量 — 句—性。含量均一性為42.97% KSD 〇 實例8 於載體賦形劑上塗佈〇1%馬 來酸氯苯拉敏之水 149693.doc 201114451 溶液之沃斯特法： 利用2 L缽及膨脹室，在流體工作台頂部單元中實施沃 斯特塗佈法。分隔間隙設定為最佳值％英吋。將499 5 g載 體賦形劑裝入該砵中。將氣流速度設定為最佳值12 SCFM。將入口溫度保持在8〇c>c。在3.8 的速度下 使用15 psi的霧化氣壓輸送1〇〇 mL的包含〇 5 g馬來酸氯苯 拉敏之水溶液。在塗佈期間，產物溫度係在38至42°C之間 父化在所有藥溶液噴霧之後，將產物在45-50°C下乾 燥氣"IL速度保持在10-12 SCFM直至達到〜2%的LOD值為 止將材料自該系統排出，並分析馬來酸氣苯拉敏含量均 於（參見下文）。此含量均一性相當佳，為5.89% RSD。 實例9 ·於載體賦形劑上塗佈布洛芬之1。/。水溶液之沃斯 特法： 使用2 L缽在流體工作台頂部單元中實施沃斯特塗佈法。 將1 〇〇 g載體賦形劑裝入該缽中。將氣流速度設定為最佳 值12 SCFM。入口溫度保持在6〇t。在4 mL/min的速度下 使用3 PS1的霧化氣壓輸送75 mL含1 g布洛芬之〇_i n NaOH K /容液在塗佈期間，產物溫度在4〇至50。(3之間變化。在 所有藥溶液噴霧之後，將產物在45-50。。下乾燥，氣流速 又保持在10-12 SCFM直至達到〜1。/。的l〇D值為止。將材料 自'^系統排出’並分析布洛芬含量均-性。 布洛芬含量均一性分析： 將粕末傾至平整表面上，並分成六份。各取約50 mg的 籾末樣，並分開置於燒瓶中。將25 mL磷酸鹽緩衝液ρΗ 149693.doc •19· 201114451 7.2添加至各樣品中。定期振盪該等小瓶。在24小時之 後’將樣品自各小瓶取出、經由45 μπι尼龍過濾器過濾及 隨後藉由UV-Vis分析。利用在人=221 nm處（布洛芬之最大 吸收波長）之UV吸光度計算各樣品中布洛芬含量。使用磷 酸鹽緩衝液pH 7.2製備標準物。含量均一性相當佳，其為 4.1% RSD。 實例10 :在V型摻和機中掺和製備含於載體賦形劑中的 1 %布洛芬之摻和物： 將99_0 g的載體賦形劑與1〇 g的布洛芬在v型摻和機中 一起混合兩小時。將摻和物排出，並使用實例4中所述之 等效方法分析布洛芬含量均一性。含量均一性為15 99〇/〇 RSD。 貫例11 :藉由幾何稀釋法製備含於載體賦形劑中之1% 氫氣售嗪摻和物： 根據以下幾何稀釋法，製備1 kg由1〇 g jjCTZ、987.5 g 載體賦形劑及2.5硬脂酸鎂組成之摻和物： a·使1〇 g HCTZ與90 g載體賦形劑混合，並通過鈎筛 孔。將該混合物轉移至附接實驗室v型摻和機之玻璃容器 中’並摻和1 〇分鐘。 b·將於步驟「a」中所獲得之摻和物與另外4〇〇 §載體賦 形劑一起轉移至4夸脫V型摻和機中，並摻和15分鐘。 將於步驟「b」中所獲得之摻和物與另外497 5 g載體 賦形劑-起轉移至八夸脫v型摻和機中，並摻和15分鐘。 使硬脂酸鎂通過㈣孔’並添加至¥型摻和機中之Hen, 149693.doc -20· 201114451 載體赋形剤中。繼此步驟之後進行2分鐘摻和。自該摻和 物隨機取樣，用於HCTZ含量均一性分析。 HCTZ含量均一性分析： 用於分析HCTZ含量均-性之程序係依照「氫氯嗟嘻鍵 劑」分析法之USP/NF程序。含量均一性為13 55% rsd。 實例12 :藉由直接壓縮a)喷塗至載體賦形劑上之1%馬來 酸氯苯拉敏、及b)喷塗至載體賦形劑上之〇1%馬來酸氯苯 拉敏製成錠劑 使用手動Carver Press壓縮機，13 mm模頭及3〇〇〇 ibs壓 縮力，藉由直接壓縮製備500 mg錠劑。將所獲得的錠劑使 用Varian，Benchsaver Series，VK 200錠劑硬度檢測儀進行 硬度檢測。崩解測試係利用Distek Disintegrati〇n々…爪 3100，使用900 mL去離子水，在37±〇 5t下進行。錠劑硬 度及崩解時間列於下表中。 錠劑組成 ~~- 硬度(kp) 崩解時間(秒） 用l.O/o馬來a乂氣本拉敏喷塗至 載體賦形劑上 ί 23.5 40 用〇·ι%馬來酸氣笨拉ϋ、塗 載體賦形劑上 203 ~47 【圖式簡單說明】 圖1係根據實例1所產生之載體賦形劑之SEM顯微鏡照片 之圖解；及 圖2係根據實例2所產生之載體賦形劑之SEM顯微鏡照片 之圖解。 149693.doc -21 ·