TW201109313A - Derivatives of 2H pyridazin-3-ones, their preparation and their application in human therapy - Google Patents

Derivatives of 2H pyridazin-3-ones, their preparation and their application in human therapy Download PDF

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Elisabeth Dupont-Passelaigue
Samuel Mialhe
Jean-Pierre Rieu
Didier Junquero
Karine Valeille
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Pf Medicament
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Description

201109313 六、發明說明： 【考务明所屬^^技4椅領3^ 3 本發明之標的涉及抑制SCD-1酵素的活性之2H塔啡-3 酮（2H pyridazin-3-one)的衍生物，以及它們在人類治療上的 應用。 I[先前技術3 代謝症候群（metabolic syndrome)起因於對胰島素 (insulin)增高的的周邊抗性(peripheral resistance)，並且特徵 在於可能與高血壓以及與血管發炎（vascular inflammation) 相關聯的肥胖（obesity)、對葡萄糖的失耐（int〇lerance to glucose)、特定的異常血脂症(dyslipidaemias)。這些多重風 險因子的結合會促進動脈粥樣化病理學（atheromatous pathology)的發展、血栓性發作（thrombotic attacks)的病因以 及冠狀、腦血管與周邊'動脈疾病（coronary, cerebiOvascular and peripheral arterial diseases)的發展（Grundy, S.M. Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 5, 295-309 (2006))。 硬脂醢-輔酶A去飽和酶-1 (Stearoyl-CoA Desaturase-1, SCD-1)[亦被稱為Δ9-去飽和酶(Δ9-(1ε5α1;ιΐΓ&5ε)]是一種受轉 錄因子SREBP1C控制而限制單-不飽和脂肪酸 (mono-unsaturated fatty acids)的合成的酵素（Miyazaki, M·， Kim, Y.C., Ntambi, J.M. A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene reveals a 201109313 stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J Lipid Res 42, 1018-1024 (2001))。在小鼠體内SCD-1基因的失能(disablement)賦予對 遺傳或飲食-誘發的肥胖之抗性；痩素(leptin)在能量消耗的 增加、體重減少以及胰島素敏感性上的周邊效用（peripheral effects)與SCD-1基因的表現以及與酵素活性是反向相關的 (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N.D. et al. Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science 297, 240-243 (2002), Ntambi, J.M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Natl Acad Sci 99, 11482-11486 (2002), Biddinger, S.B., Miyazaki, M., Boucher, J. et al. Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-lc. Diabetes 55, 2032-2041 (2006))° 在肥胖的致病機制（pathogenesis)中SCD-1的涉入是藉 由在孩童期間棕櫚油酸(palmitoleic acid)的血聚濃度以及 腹部脂肪過多（abdominal adiposity)之間的相關性而被增強 (Okada, T., Furuhashi, N·，Kuromori, Y. et al. Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J Clin NMiA* 82, 747-750 (2005))，在肥胖的成人的骨骼肌中SCD-1 過度表現(overexpression)與不足的脂肪酸(fatty acid)分配 的關聯性會導致肝β-氧化作用（hepatic β-oxidation)的抑制 (Hulver, M.W., Berggren, J.R., Carper, M.J. et al. Elevated 201109313 stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. O/ZMeiM 2, 251-261 (2005))。血漿比 18 : 1/18 : 0 [亦被稱為“不飽和指數(desaturation index)’’]在人類中似乎 是SCD-1活性的生物標記(biomarker)，並且與血藥三酸甘油 醋位準（triglyceride level)相關而與HDL位準成反向比例的 方式（Attie, A.D.，Krauss, R.M.，Gray-Keller，Μ·Ρ· βί β/· Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. 43，1899-1907 (2002))。 在皮膚學（dermatology)中脂質失調（lipid disorder)[諸 如座瘡（acne)、紅斑（rosacea)或皮脂溢出過多症 (hyperseborrhea)]的治療最近亦被主張為SCD-1抑制劑 (SCD-1 inhibitors)(US2008280916)以及抑制皮脂（sebum)生 成(W02009019566)。 因此，SCD-1抑制似乎是一種用於治療肥胖、第2型糖 尿病（Type-2 diabetes)以及與代謝症候群相關聯的脂質失 調，以及在皮膚學中用於皮膚的脂質失調的上選治療標的。 【發明内容】 本發明涉及抑制SCD-1酵素活性之2H嗒畊-3酮的衍生 物、它們的製備以及它們在人類治療上的應用。 這些化合物符合通式I : 201109313
其中 -Ri表示一或多個基團，諸如：三亂曱基、諸如F、Cl、 Br的鹵素、CrC4直的或分支的烷基、硝基、三氟甲氧基、 乙醯基。 -當 n=m= 1B寺， • W表示CH，而且Y是氧或-CH2N(CH3)-或-NHCH2-。 •或W表示氮，而且Y是C=0。 -當n=m=0時，W表示CH，而且Y為Ο或-OCH2-。 -當n=l而且m=0時，W表示CH，而且Y為-OCH2-。 -U表示： • -(C=0)CH20-並且在嗒畊酮的位置(4)或（5)處可以是 分支的，而R2是氫， •或-(C=0)CHR4NR5-，其中R4=R5=H，或各自獨立地 可以等同於Η或Me，以及若U在嗒畊酮的位置(4)處 是分支的，而R2在位置（5)處是分支的並且表示Η或 OMe，以及若U在嗒畊酮的位置（5)處是分支的，而 R>2表示Η。 •或-(C=0)NH-以及在嗒畊酮的位置（4)或（5)或（6)處 可以是分支的，而且R2表示Η。 •或-(C=0)(C=0)NH- 、 -(C=0)CH=CH- 、 -(C=0) CH2CH2.以及在嗒畊酮的位置（4)處可以是分支的， 201109313 而且R2表示Η， -R〗表不· •一氫，或 •一crc6直的或分支的烷基基團，或一被諸如三氟曱 基、苯基或C3炔基的基團所取代的CrC3烷基基團。 根據本發明的另一個具體例，具有通式（I)的化合物是 那些者，其中：
I
-R,表示一或多個基團，諸如：三氟曱基、諸如F、C卜 Br的鹵素、CVC3直的或分支的烷基、三氟甲氧基， -當n=m=l曰寺， • W表示CH，而且Y是氧或-CH2N(CH3)-， •或W表示氮，而且Y表示C=0。 -當n=m=〇時，W表示CH，而且Y為-OCH2-。 -U表示： 。-(C=0)CH2NH-或若U在嗒畊酮的位置（4)處是分支 的時而R2在位置（5)處是分支的並且表示Η或OMe， 以及若U在嗒畊酮的位置（5)處是分支的，而且R2在 位置4處並且表示Η， •或-(C=0)NH-以及U在嗒畊酮的位置(4)、（5)或（6)處 可以是分支的，而且Κ·2表示H， 201109313 •或-(C=0)(C=0)NH-、-(C=0)CH=CH-、-(C=0) CH2CH2-以及U在嗒畊酮的位置（4)處可以是分支 的，而且R2表示Η， -R3表示： • 一個氫，或 •一 Q-C4直的或分支的烷基基團，以及更特別地曱 基， 根據本發明的另一個具體例，具有通式(I)的化合物是 那些者，其中：
-Ri表示一或多個基團，諸如：三氟甲基、諸如F、C1、 的鹵素， -當n=m=l時，W表示CH，而且Y是氧， -U表示： • -(C=0)CH2NH-並且在嗒啡酮的位置4處是分支，而 R2表示Η， •或-(C=0)NH-以及U在嗒畊酮的位置(4)、（5)或（6)處 可以是分支的，而且R2表示Η， -R3表示表示一個氫或曱基。 根據本發明的另一個具體例，具有通式⑴的化合物是 那些者，其中： 201109313
u cfi^N N R3 Λ
O R2 -R,表示一或多個基團，諸如：三氟甲基、諸如F、C卜 的鹵素， -當n=m=l時，W表示CH，而且Y是氧， -U表示-(C=0)CH2NH-並且在嗒畊酮的位置4處是分 支，而R2表示Η， -R3表示表示一個氫或甲基， 以及與藥學上可接受的鹼以及酸的加成鹽，和不同異 構物，以及它們呈任何比例的混合物。 本發明是有關於具有通式I的化合物，其特徵在於它們 是選自於下列： 1 : 2-甲基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)- 哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒喷-3-酮 {2-methyl-4- {2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-pheno xy)-piperidin-l-yl]-ethylamino-2H-pyridazin-3-on e} 2 ： 4-{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側乳基-乙胺基}_2_甲基-2H- α备α井-3-綱 {4-{2-[4-(5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyrid azin-3-one} 3 ： 4-{2-[4-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 201109313 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyrid azin-3-one} 4 ： 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyrid azin-3-one} 5 : 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側 氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidi n-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin -3-one} 6 ： 4-{2-[4-(5-溴-2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基 -乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-bromo-2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-o ne} 7 : 4-{2-[4-(2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺 基 }_2_ 甲 基 -2H-。荅哨1 -3- 酮 {4-{2-[4-(2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo -ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 8 : 4-{2-[4-(2-氣-5-敗-苯氧基)-«»底。定-1-基]-2-側氧基 10 201109313 -乙胺基 }-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-o ne} 9 · 4-{2-[4-(2-氣-5-石肖基-苯氧基)-。底°定-1 -基]-2-側氧 基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-nitro-phenoxy)-piperidin-l-y l]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-on e) 10 : 4-{2-[4-(3,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基 }-2-曱基 -2H-嗒畊 -3-酮 {4-{2-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 11 : 4-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基 }-2-曱基 -2H- 嗒畊 -3- 酮 {4-{2-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethylamino} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 12 _ 4-{2-[4-(2,5-二鼠-本乳基）-α底°定-1-基]-2-側乳基_ 乙胺基 }-2-甲基-2H-嗒喷-3-酮 {4-{2-[4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 13 : 4-{2-[4-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒啡-3-酮 {4-{2-[4-(5-fluoro-2-methyl-phenoxy)-piperidin-l 11 201109313 -yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3- one} 14 : 4_{2-[4-(5-異丙基-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-isopropyl-2-methyl-phenoxy)-piperidi n-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin -3-one} 15 : 4-({2-[4-(2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙 基卜曱基-胺基）-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-({2-[4-(2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-ox o-ethyl}-methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 16 : 5-{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基 -乙胺基}-2-曱基-2H-嗒°丼-3-酮 {5-{2-[4-(2-chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-o ne} 17 : 5-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙氧基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin -3-one} 18 : 5-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙氧基卜2-甲基-2H-嗒_ -3-酮 12 201109313 {5-{2-[4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 19 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[3-(2-三氟甲基-苯氧基）- 四氫吖唉-1-基]-乙胺基丨-2H-嗒畊-3-酮 {2-methyl-4- {2-oxo-2-[3-(2-trifluoromethyl-pheno xy)-azetidin-l-yl]-ethylamino }-2H-pyridazin-3-on e} 20 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苯胺基）- 曱基]-哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-methyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluoromethyl-phen ylamino)-methyl]-piperidin-l-yl }-ethylamino)-2H-pyridazin-3-one} 21 : 4-(2-{4-[(2-氣-5-三氟甲基-苯胺基)-甲基]-哌啶 -l-基}-2-側氧基-乙胺基）-2-甲基-2H-嗒啡-3-酮 {4-(2-{4-[(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenylamin o)-methyl]-piperidin-l-yl}-2-oxo-ethy]amino)-2-m ethyl-2H-pyridazin-3-one} 22 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基甲基）-。比咯啶 -1 -基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymeth yl)-pyrrolidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2 H-pyridazin-3-one} 23 : 2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2- 曱基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基}-2-側氧基-乙 13 201109313 醢 胺 {2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperi din-l-yl]-N-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazi n-4-yl)-2-oxo-acetamide} 24 : 4-{(E)-3-[4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-3-側氧基-丙烯基卜2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{ (E)-3-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy) -piperidin-l-yl]-3-oxo-propenyl}-2-methyl-2H-pyr idazin-3-one} 25 : 4-{3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3- 側氧基-丙基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{3-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-3-oxo-propyl}-2-methyl-2H-pyridazin -3-one} 26 : 5-{2-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙氧基 }-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2,4-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethoxy}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} 27 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[3-(2-三氟曱基-苯氧基)- 四氮α丫唉_1_基]-乙胺基}-2Η- σ合α井@同 {2-methyl-4-{2-oxo-2-[3-(2-trifluoromethyl-pheno xy)-azetidin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on e} 28 : 4-(2-{4-[(3,4-二氣-苄基）-甲基-胺基]-哌啶-1- 14 201109313 基}-2-側氧基-乙胺基）-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-(2-{4-[(3,4-dichloro-benzyl)-methyl-amino]-pi peridin-l-yl }-2-oxo-ethylamino)-2-methyl-2H-pyri dazin-3-one} 29 : 4-{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄醯基)-哌畊-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-fluoro-2-trifluoromethyl-benzoyl)-pip erazin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino} -2-methyl-2H-pyri dazin-3-one} 30 ·· 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苄醯基）- 哌畊-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-methyl-4- {2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-benzo yl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-o ne} 31 : 2-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[(2-三氟甲基-苯胺基)- 曱基]-哌啶-1-基}-乙胺基）-2H-嗒畊-3-酮 {2-methyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluoromethyl-phen ylamino)-methyl]-piperidin-1 -yl }-ethylamino)-2H-pyridazin-3-one} 32 : 4-(2-{4-[(2-氣-5-三氟曱基-苯胺基)-甲基]-哌啶 -1 -基}-2-側氧基-乙胺基）-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-(2-{4-[(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenylamin o)-methyl]-piperidin-l-yl}-2-oxo-ethylamino)-2-m ethyl-2H-pyridazin-3-one} 15 201109313 33 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基曱基)-四氫吖唉 -1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 (4-{2-[3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymeth yl)-azetidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H -pyridazin-3-one} 34 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基曱基)-吡咯啶 -1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-。荅°井-3-酉同 {4-{2-[3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymeth yl)-pyrrolidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2 H-pyridazin-3-one} 35 . 2-[4-(2-鼠-5-二鼠甲基-苯氧基)-旅d定-1-基]-N-(2_ 甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-2-側氧基-乙 醯 胺 {2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperi din-1-yl]-N-(2-methyl-3-0X0-2,3-dihydro-pyridazi n-4-yl)-2-oxo-acetamide} 36 : 4-{(E)-3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-3-側氧基-丙烯基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{(E)-3-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy) -piperidin-l-yl]-3-oxo-propenyl}-2-methyl-2H-pyr idazin-3-one} 37 . 4-{3-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-〇底α定-1-基]-3· 側氧基-丙基}-2-甲基-2Η-嗒畊-3-酮 {4-{3-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip 16 201109313 eridin- l-yl]-3-oxo-propyl }-2-methyl-2H-pyridazin -3-one} 38 ·· 4-{(R)-2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-1-曱基-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3- 酮 {4-{ (R)-2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy )-piperidin- l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethylamino}-2-m ethyl-2H-pyridazin-3-one} 39 : 4-{(S)-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶 基]-1-甲基-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{ (S)-2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy) -piperidin-l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethylamino}-2-me thyl-2H-pyridazin-3-one} 40 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基_乙胺基}_2H- 〇备α井-3-嗣 {4- {2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2H-pyridazin-3-on e} 41 : 4-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基 }-2H- 嗒 畊 -3- 酮 {4-{2-[4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2 -oxo-ethylamino }-2H-pyridazin-3-one} 42 : 4-{2-[4-(5-溴-2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基 17 201109313 - 乙胺基 }-2H- 嗒 畊 -3- 酮 {4-{2-[4-(5-bromo-2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one} 43 : 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-侧 氧基-乙胺基 }-2H- 嗒畊 -3- 酮 {4-{2-[4-(2-bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidi η-1 -yl]-2-oxo-ethylamino }-2H-pyridazin-3-one} 44 : 4-{2-[4-(3-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基卜2H- 嗒畊 -3- 酮 {4- {2-[4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one} 45 . 4-{2-[4-(2-氣-5-二氟曱基-苯氧基)-n底咬-1-基]-2· 側氧基-乙胺基}-2-(4,4,4-三氟-丁基)-2Η-嗒啡-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-pyridazin-3-one} 46 . 2-丁-2-快-4-{2-[4-(2-氣-5 -二氟i 甲基-苯氧基)-略 啶-1-基]-2-侧氧基-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-but-2-ynyl-4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl -phenoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} 47 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-笨氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-(4-曱基-戊基）-2H-嗒啡-3-酮 18 201109313 {4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-(4-methyl-penty l)-2H-pyridazin-3-one} 48 : 2-苄基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)- 哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒°丼-3-酮 {2-benzyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-triiluoromethyl-pheno xy)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-o ne} 49 : 2-異丙基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧 基）-哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-isopropyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-phe noxy)-piperidin- l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3 -one} 50 : 2-丁基-4-{2-[4-(2-氣-苯氧基）]-哌啶-1-基}-2-側 氧基-乙胺基 }-2H- 嗒 °井-3- 酮 {2-butyl-4- {2-[4-(2-chloro-phenoxy)-piperidin-1 -y l]-2-oxo-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one} 51 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-5-甲氧基-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-pip eridin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-5-methoxy-2-meth yl-2H-pyridazin-3-one} 52 : 4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側乳基-2,3-二氮-°荅嘴-4-基）酿胺 19 201109313 [4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 53 : 4-〇氣-5-氣-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-β荅。井-4-基）-醯胺 [4-(2-chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidine-1 -carbo xylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 54 : 4-(2-氟-5-三氟甲基-笨氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 55 : 4-(2,5-二曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-嗒啡-4-基）-醯胺 [4-(2,5-dimethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxyli c acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 56 : 4-(2-氣-5-甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側 氧基-2,3-二氫-荅啡-4-基）-酿胺 20 201109313 [4-(2-chloro-5-methyl-phenoxy)-piperidine- l-carb oxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 57 : 4-(2-甲基-5-異丙基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氮-。荅°井-4-基）-酸胺 [4-(2-methyl-5-isopropyl-phenoxy)-piperidine- l-c arboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 58 : 4-(5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carbo xylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 59 : 4-(2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧基 -2,3- 二鼠-°井-4- 基）-酿胺 [4-(2-methyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 6〇 : 4-(4-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-.一鼠-令D井-4-基）-酿胺 21 201109313 [4-(4-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-1-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 61 : 4-(5-氟-2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-1-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 62 : 4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-侧氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 63 : 4-(2-氣-5-溴-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒啡-4-基）-醯胺 [4-(2-chloro-5-bromo-phenoxy)-piperidine-l-carbo xylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 64 : 4-(2-氣-苯氧基)-哌啶_i_羧酸(2-甲基-3-側氧基 -2,3- 二氫-嗒畊 -4- 基）-醯胺 22 201109313 [4-(2-chloro-phenoxy)-piperidine-1-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 65 : 4-(3,4-二氟-苯氧基）-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二鼠-。荅α井-4-基）-酿胺 [4-(3,4-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 66 : 4-(2,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側氧 基-2,3-.一 鼠_ α合n井-4-基）-酿胺 [4-(2,4-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 67 : 4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基 -3-側氧基-2,3-二氮-。荅喷-4-基）-酿胺 [4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 68 : 4-(5-氟-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氮-°%· °井-4-基）-酿胺 23 201109313 [4-(5-fluoro-2-methyl-phenoxy)-piperidine-l-carb oxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 69 : 4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-侧氧 基-2,3-二氫-。荅讲-4-基）-酿胺 [4-(2,5-difluoro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 70 : 4-(2,4,5-三氣-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側 氧基-2,3-二氫-〇荅喷-4-基）-SE胺 [4-(2,4,5-trichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxyl ic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 71 : 4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-l-羧酸(2-曱基-3- 側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(2-bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidine-l-c arboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 72 : 4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)·哌啶-l-羧酸(3_側氧 基-2,3-二氫-塔》井-4-基）-酿胺 24 201109313 [4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-1-carboxylic acid (3-oxo-2,3-dihydro-pyridaz.in-4-yl)-amide] 73 : 4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸（1-曱基 -6-側氧基-1,6-二氫-嗒畊-4-基）-醯胺 [4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-l-carboxylic acid (l-methyl-6-oxo-l，6-dihydro-pyridazin-4-yl)-amid e] 74 : 4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸（1-曱基 -6-側氧基-1,6-二氫-嗒讲-3-基）-醯胺 [4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin e-1-carboxylic acid (l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-amid e]。 本發明亦擴大至具有通式(I)的化合物與藥學上可接受 的鹼以及酸的加成鹽，和具有通式⑴的化合物的不同異構 物（isomers)，以及它們呈任何比例的混合物。 關於《異構物》，依據本發明，意指鏡象異構物 (enantiomers)以及具有順式（cis)或反式（trans)構形的異構 物。 該等異構物呈任何比例的混合物亦包括有關該等鏡象 異構物的消旋混合物(racemic mixtures)。 本發明亦擴大至化學方法以製備具有通式⑴的化合 25 201109313 物。 本發明亦涉及具有通式(i)的化合物以及與# 受之驗以及酸的加成鹽’和不同異構物 ' 接 ，以及它們呈任付 比例的混合物就它們作為SCEM酵素的抑制劑的用途 本發明亦涉及具有通式⑴的化合^及與藥學上可接 受之鹼以及酸的加成鹽，和不同異構板 嗎物’以及它們呈任何 比例的混合物就它們作為醫藥品的用途。 本發明亦涉及具有通式⑴的化合物以及與藥學上可接 受之鹼以及酸的加成鹽，和不同異構物，以及它們呈任何 比例的混合物就它們作為意欲用於治療和/或預防需Z S C D -1酵素活性的抑制劑之疾病的藥用產品的用途。 本發明亦涉及具有通式(I)的化合物以及與藥學上可接 受的驗以及酸的加成鹽，和不同異構物，以及它們呈任何 比例的混合物就它們作為意欲用於治療和/或預防諸如下 列疾病的藥用產品的用途：肥胖、糖尿病異常血脂症 (diabetic dyslipidaemia)、高三酸甘油酯血症 (hypertriglyceridaemia) 、 高膽固 醇血症 (hypercholesterolaemia)、代謝症候群、動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)及其併發症（complications)、肝脂肪變性 (hepatic steatosis)、心血管風險(cardiovascular risks) 〇 本發明亦涉及具有通式(I)的化合物以及與藥學上可接 受之鹼以及酸的加成鹽，和不同異構物，以及它們呈任何 比例的混合物就它們作為意欲用於治療和/或預防與皮膚 的脂質失調有關的皮膚學疾病，以及與被擾亂的屏障功能 26 201109313 (barrier function)有關的發炎和微生物併發症的藥用產品的 用途。 與皮膚的脂質失調有關的皮膚學疾病為，例如’痤瘡、 牛皮癖（psoriasis)、多毛症（hirsutism)、紅斑。 本發明亦擴大至組成物，其特徵在於它們含有一具有 通式(I)的化合物作為活性成分。 本發明亦涉及一藥學組成物，其特徵在於它含有一具 有通式⑴的化合物組合以任何適合的賦形劑。 C實施方式3 合成 本發明的化合物可使用下面所描述的合成途徑或使用 為熟習此技藝者所知曉的合成方法而被合成。 方法1 當U=-(C=〇)CHR4NR5-在塔吨酮的位置⑷或(5)處是分 支的而且當R2=H時’具有通式I的化合物的合成（途徑1)之 特徵在於： 於諸如布赫瓦爾得(Buchwald)偶合的操作條件下，在一 諸如醋酸把之催化劑、一諸如BINAP的膦以及一諸如碳酸 铯的驗的存在、於一諸如曱苯的溶劑中，一具有通式Η的衍 生物
27
II 201109313 其中R,表示一或多個基團：三氟甲基、C卜F、直的或 分支的烷基、三氟曱氧基、乙醯基，以及R4與R5、 m、η、Y、W是諸如在通式I中所定義的， 被縮合以一具有通式III的衍生物
N
其中R3是一Q-Q直的或分支的烷基基團或一被取代 以基團（諸如：三氟甲基、苯基彡的心-^烷基基團； 先前所獲得的具有通式IV的衍生物在操作條件[諸如 於碳上把的存在下、在有氫氣的狀態下、在一溶劑（諸如曱 醇）中]中被去鹵化。 28 201109313
Pd(OAc)2. BINAP-Cs2COj 曱苯
方法2 當 U=-(C=0)CHr4NR5_、_(c=〇)CH2〇、（c=〇) (c=〇) NH-、-(C=〇)CH=CH·、_(c=〇)(CH2)2 時（關於u的各個定義 塔相的取代位置是諸如在通式I中所定義的），具有通幻 化合物的這個合成方法(途徑2)之特徵在於： 在諸如那些肽與諸如經基苯并三。坐的試劑偶合所 的操作條件下、EDCI、有一諸如一 7 π " 啕渚如二乙胺之鹼[諸如三乙胺 ⑽eth_ine)]的存在下、於—諸如二氯甲炫之溶射，— 具有通式VI的衍生物 29 201109313
VI R1
υ—ΙΛη
其中Ri、m、η、Y、W是諸如在通式I中所定義的， 被縮合以具有通式VII、IX、XIII、XV的化合物[其中R2、 R4以及R5是諸如在通式I中所定義的，以及R3表示一氫或 CrC6直的或分支的烷基基團，或被取代以基團（諸如：三氟 甲基、苯基）的CrC3烷基基團]，或具有通式XI的化合物（其 中R3是諸如在通式I中所定義的）。這各自地導致具有化學式 VIII、X、XIV、XVI 以及 XII。 30 201109313
途徑2 方法3 當 u=-(c=o)chr4nr5-或-(C=0)CH20-[在嗒讲酮的位 置(4)或(5)處分支]而且R2=H時，通式I化合物的這個合成方 法（途徑3)之特徵在於： 31 201109313
XVII 在諸如那些光延反應（Mitsunobu)偶合所具者的操作條件 下、在三苯基膦(triphenylphosphine)、二異丙基偶氮二叛酸 (diisopropylazodicarboxylate)的存在下、於THF中，具有通 式的衍生物
或
其中R3表示一 CrC6直的或分支的烷基基團，或被取代 以基團（諸如：三氟甲基或苯基）的CrC3烷基基團，並 且尺4與115是諸如在通式I中所定義的， 被縮合以具有通式XIX的酚：
XIX R1
OH 其中心是諸如在通式I中所定義的： 32 201109313
XVIII XXI 途徑3 俾以分別地產生化合物XX以及XXI。 方法4 當U=-(O0)CHR4NR5-在嗒讲酮的位置(4)處是分支的 而且R_2=H時，通式I化合物的這個合成方法（途徑4)之特徵 在於：在諸如乙腈（acetonitrile)的操作條件下、於三乙胺的 存在下，具有通式II的衍生物（其中K、R4、R5、η、m、Y、 W是諸如在通式I中所定義的）被縮合以具有通式XXII的化 合物（其中R3是諸如在通式I中所定義的），俾以產生化合物 XXIII。
途徑4 方法5 當U=-(C=0)CHR4NR5-在嗒。井酮的位置(4)處是分支的 而且R2=H時，通式I化合物的這個合成方法（途徑5)之特徵 33 201109313 在於：在諸如乙腈的操作條件下、於三乙胺的存在下，具 有通式II的衍生物（其中R,、r4、r5、η、m、γ、W是諸如 在通式I中所定義的）被縮合以具有通式父邪的化合物[其中 R3是一保護基團（protector group)，諸如3,4-二甲氧基芊基 (3,4-dimethoxybenzyl)或卞氧基甲基(benZyi〇Xymethyl)]，俾 以產生化合物XXIII。這些化合物接著在諸如三氟乙酸 (trifluroacetic acid)的條件下於二氣曱烷中（當r3=3，4_二曱 氧基苄基），或在碳上鈀的存在下、於THF中、在有氫氣的 狀癌下（當R：3=卞氧基甲基)]被去保護(deprotected)，俾以產 生化合物XXIV。
途徑5 方法6 當U=-(C=0)CHR4NR5-在嗒畊酮的位置(4)處是分支的 而且R2=H時，通式I化合物的這個合成方法（途徑6)之特徵 34 201109313 在於：在諸如DMF的操作條件下、於K2C〇3的存在下，具 有通式XXIV的衍生物（其中心、R4、R5、η、m、Y、W是諸 如在通式I中所定義的）被處理以一烧基化試劑（alkylating agent) R3X [其中X表示一鹵素（諸如氣、溴或峨），而R3表示 —(^-(^直的或分支的烷基基團，或被取代以基團（諸如：三 氟甲基、苯基）的CrC3烷基基團，或者一 C3炔基]，俾以產 生化合物XXV。
XXIV ΛΛν 途徑6 方法， 當U=-(C=0)NH-(在嗒畊酮的位置4或5或6處分支的）而 且R2表示Η時，通式I化合物的這個合成方法(途徑7)之特徵 在於：在諸如4-硝基苯基氣甲酸酯 (4-nitrophenylchloroformiate)、三乙胺的存在的操作條件 下、於THF中，具有通式VI的衍生物（其中R,、m、η、Y、 W是諸如在通式I中所定義的）被縮合以具有通式XXVI的化 合物（其中R3是諸如在通式I中所定義的），俾以產生化合物 XXII。 35 201109313 R1
c,N>rR3
ο XXVII 途徑7 中間物（intermediate)以及最終化合物（end compounds)，若所欲的話，可遵循一或多個選自於下列的 純化方法而被純化：萃取(extraction)、過慮(filtration)、石夕 膠層析法（silica gel chromatography)、正或逆相製備級 HPLC (normal or reverse phase preparative HPLC)、結晶 (crystallisation)。 被使用在上面所描述的方法中的原料(.raw materials)是 商業上可獲得的或對於那些熟習此技藝者而言遵循在文獻 中所描述的方法可輕易地取得的。 下列的實施例例示說明本發明而未限制它的範疇。 元素分析（elementary analysis)、質譜(mass spectra)以及 NMR證實該等化合物的結構。 中間物1 a) 4-(2-三氟甲基-苯氧基）-哌啶鹽酸鹽 [4-(2-trifluromethyl-phenoxy)-piperidine hydrochloride ](la)
36 201109313 (2-tdfluoromethylphenol)、33.8g (128毫莫耳）的三苯基膦的 存在下’ 21.6g (107毫莫耳）的B〇C_4_羥基哌咬
(BOC-4-hydroxy-piperidine)被置入 300mL THF 中。在(TC 下’ 24.3mL(128毫莫耳）的DEAD被逐滴地加入。反應介質 在環境溫度下被攪拌歷時1小時，接著在7(rc下被加熱歷時 24小時。在濃縮之後，所獲得的殘餘物被溶解於醚中以 一氫氧化鈉溶液（1N)接著以一飽和NaCl溶液予以洗滌。在 NaJO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥，接著被溶解於 一石油醚-EGO混合物70 : 30以移除三苯基膦氧化物。在過 慮之後慮液被濃縮，所獲得的殘餘物藉由石夕膠閃蒸層析 法（silica gel flash chromatography)(石油醚-AcOEt，在 50分 4里内梯度100 . 0至80 : 20)而被純化。17.8 g的澄清的油被 獲得(產率48%)。7XC夕靡0 F⑸Merd，石涵終 如，.川，/?/=0_2<5。此油在23 mL(309毫莫耳）的TFA的存在 下被置入300 mL的一氯甲烧中，接著此溶液在環境溫度下 被攪拌歷時24小時。該介質被濃縮並且所獲得的殘餘物被 溶解於AcOEt中，以一水性氫氧化鈉溶液（1 N)接著以犯口 飽和的水予以洗滌。在NaJO4上乾燥之後，有機相被濃縮 至乾燥。11.9g的澄清的油被獲得（產率94%)。此油被溶解於 最低量的EtOH中’接著被處理以9 mL的HC1溶液(5N，配於 iPrOH中）。在環境溫度下攪拌歷時3小時之後，沉澱物 (precipitate)被過濾、以乙醚予以洗滌，接著予以乾燥。9知 的中間物la是以一白色固體的形式被獲得(產率7〇%)。τιχ 矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 : 9 : 1， 37 201109313
Rf=0.26 ° b)中間物lb-lm
Ph .OH +
Ph"
O
X^NH .HCI 中間物lb-lm的合成是遵循關於la的合成所描述的操 作模式使用各種不同的酚Ph-OH而被進行。 表1 :中間物lb-lm
PhOH 總產率 TLC 狀態 中間物lb-lm FvXf F 88% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.43 固體 lb : 4-(5-氟-2-三氟曱 基-苯氧基)-吡哌啶鹽 酸 鹽 [4-(5-fluoro-2-trifluor omethyl-phenoxy)-pip eridine hydrochloride] 0r〇H Ο 79% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 95 ： 4.5 ： 0.5 Rf=0.37 固體 1c : 4-(2-氯-5-三氟曱 基-苯氧基)-吡哌啶鹽 酸 鹽 [4-(2-chloro-5-trifluo romethyl-phenoxy)-pi peridine hydrochloride] F 70% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 : 9 : 1 Rf=0.24 固體 ld:4-(2-氣-5-氟-苯氧 基）-。比σ底咬鹽酸鹽 [4-(2-chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidine hydrochloride] 々Η F 70% CH2Cl2-MeOH :90 : 10 Rf=0.29 固體 le: 4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基）-吡哌啶鹽酸 鹽 [4-(2-bromo-4,5-diflu oro-phenoxy)-piperidi ne hydrochloride] 令。Η Br 69% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.20 固體 If: 4-(5-溴-2-氯-苯氧 基）-吡哌啶鹽酸鹽 [4-(5-bromo-2-chloro -phenoxy)-piperidine hydrochloride] 38 201109313
Cl 0r〇H 44% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.26 固體 lg : 4-(2-氯-苯氧基)-11比派咬鹽酸鹽 [4-(2-chloro-phenoxy )-piperidine hydrochloride] C1J70H Cl 79% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.29 固體 lh - 4-(3,4-.一氣-本乳 基）-北派淀鹽酸鹽 [4-(3,4-dichloro-phen oxy)-piperidine hydrochloride] Cl 力。H 73% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.25 固體 li · 4-(2,4-.氣-本乳 基）-D比派咬鹽酸鹽 [4-(2,4-dichloro-phen oxy)-piperidine hydrochloride] Cl 令。H Cl 11% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ·· 9 ·· 1 Rf=0.24 固體 lj . 4-(2,5-二乳-苯乳 基）_。比略咬鹽酸鹽 [4-(2,5-dichloro-phen oxy)-piperidine hydrochloride] (>0H F 40% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.26 固體 lk : 4-(2,5-二氟-苯氧 基）-11比派唆鹽酸鹽 [4-(2,5-difluoro-phen oxy)-piperidine hydrochloride] pr0H FpT〇 58% CH2Cl2-MeOH-NH4OH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.56 固體 11 : 4-(3-三氟甲氧基-苯氧基）-吡哌啶鹽酸 鹽 [4-(3-trifluoromethox y-phenoxy)-piperidin e hydrochloride] 〇r〇H , 45% CH2Cl2-MeOH-AcOH ： 90 ： 9 ： 1 Rf=0.10 固體 lm : 4-(3-特-丁基）- 吡哌啶鹽酸鹽 [4-(3-tert-butyl)-piper idine hydrochloride TLC :石夕膠 60 F 254 Merck。 c) 3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基曱基）-吡咯啶鹽酸鹽 [3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidine hydrochloride] (1 η) 39 201109313
中間物In的合成是遵循關於13的合成所描述的操作模 式以3-羥基曱基-1-BOC-哌啶起始而被執行（白色固體，總產 率 72%)。TLC石夕膠 60F 254 Merck，CH2Cl2_Me〇H Ac〇H : 90 : 9 : 1，Rf=0_10。 d) 3-(2-二氣曱基-本氣基）_四氫σ丫唉鹽酸鹽 [3-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-azetidine hydrochloride](lo) (J 〇X^H .HC, 5g (21毫莫耳）的二芊基四氫^丫唉_3_醇 (benzyhydrylazetan-3-ol)在-20。(：下被置入 50mL 吡啶 (pyridine) ’ 2.5mL (31 毫莫耳）曱確醯氣(mesyl chloride)被逐 滴地加入。反應介質在-20°C下被攪拌歷時1小時，被置於6 °C下歷時48小時’接著被倒入冰中。所形成的沉澱物被過 渡、以水接著以石油趟予以洗務，並且最終在4〇°c下予以 乾燥48小時。6.59g的一淺黃色固體被獲得(產率99%)。7XC 石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt ·· 80 ·· 20，Rf=〇.48。在 有氮氣的狀態下’ 1.12g (6.94毫莫耳）的2-三氟曱基酚被置 入 16mL DMF 中。在 〇°C 下，〇.38g (9.46 毫莫耳）的 NaH (60%，配於石蠟中）被逐份地加入。反應介質在〇。〇下被攪 40 201109313 掉歷時10分鐘，接著2g (6.31毫莫耳）的先前所獲得的固體 被逐份地加入。該反應介質在〇°C下被攪拌歷時5分鐘，在 環境溫度下歷時1小時，接著在_下過夜。在加入5恤水 以及濃縮至乾燥之後，所獲得的殘餘物被溶解於水中並以 CH2Cl2予以萃取。在NaJO4上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物藉由矽膠閃蒸層析法(石油醚-A c Ο E t，在 40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至55 : 45)被純化。2.05g的無色 的油被獲得（產率84%)。7XC矽鏐邠F 25< Merj , CH2Cl2-MeOH : 90 : W，Rf =0.63。在 1J3 mL (16 毫莫耳) 的1-氯乙基氯甲酸酯（l_chl〇r〇ethylchl〇r〇f〇rmate)的存在 下’此油被置入35 mL 1，2-二氣乙烷（l，2-dichloroethane) 中’並且此溶液接著在7〇°C下被攪拌歷時8小時。35 mL的 MeOH接著被加入，並且反應介質在7〇艺下被揽拌過夜。在 浪縮至乾燥之後，所獲得的殘餘物在石油蜮中被磨碎、過 濾，接著在石油醚中予以洗滌。1.1〇 g的中間物1〇因而是以 一淺黃色固體的形式被獲得(產率72%)。TLC矽膠60 F 254
Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，95 : 4.5 : 0.5，Rf= 0.38。 e) 3-(2-氣-5-三氣甲基-苯氧基曱基)_四氫吖唉鹽酸鹽 [3-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-azetidine hydrochloride](lp)
41 s. 201109313 在2.55g (13.02毫莫耳）的2-氣-5-(三氟甲基）酚 [2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenol]以及 3.72g (14.20 毫莫 耳）的三苯基膦的存在下，3g(ll_84毫莫耳）的二苯基甲基 -3-(經基曱基）四氫0丫唉[diphenylmethyl-3- (hydroxymethyl)azetidine]被置入70mL的THF中。在〇°C 下，
2.23mL (14.20毫莫耳）的DEAD被逐滴地加入。反應介質在 環境溫度下被攪拌歷時1小時，接著在70。(：下被加熱歷時24 小時。在濃縮之後，所獲得的殘餘物被溶解於CH2C12申， 並且以氫氧化鈉溶液（1N)予以洗滌。在MgS04上乾燥之 後，有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由石夕膠 閃蒸層析法(石油_i-AcOEt，在50分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇 至85 : 15)被純化。5g的黃色的油被獲得（產率97%p rLC 石夕膠60F 254 Merck，石油醚-AcOEt 80 : 20，Rf=〇J9。屯 3.71mL (34.44¾莫耳）的1-氣乙基氣甲酸g旨的存在下，此油 被置入75 mL的1,2-二氣乙烧中，並且此溶液接著在7〇。匚下 被攪拌歷時20小時。75 mL的MeOH接著被加入，並且反應 介質在70°C下被攪拌歷時24小時。在濃縮至乾燥之後，所 獲4于的殘餘物在石油喊中被磨碎、過濾，接著在石油醚中 予以洗滌。所獲得的固體被溶解於水中，並且被處理以 NaHC〇3 ’接著以CHfl2予以萃取。在MgS04上乾燥之後， 有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸 層析法（a^CVMeOH-NHWH，在50分鐘的期間内梯度 100 : 0 : 0至90 : 9 : 1)被純化。〇.69g的米黃色固體被獲得。 此固體被溶解於最低量的Et0H中，接著被處理#〇52mL的 42 201109313 HC1溶液(5N，配於iPrOH中）。在環境溫度下被攪拌歷時3 小時之後，沉澱物被過濾，以乙醚予以洗滌並乾燥。〇.691g 的中間物lp因而是以一白色固體的形式被獲得（產率 20%)。TLC石夕膠60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，90 : 9 :卜 Rf=0.15。 f) (3,4-二氣-苄基）-曱基-n底咬-4-基-胺 [(3,4-dichloro-benzyl)-methyl-piperidin-4-yl-amine](lq)
广NH 在10g (57毫莫耳）的3,4-二氣苄胺（3,4- dichlorobenzylamine)存在下，9.72g(57 毫莫耳）的 N-乙氧曱 酸基-4-。底。定酮（N-carbethoxy-4-piperidone)被置入 170mL 的 3,4-二氣乙烷中。16_9g (79毫莫耳）的三乙醯氧基硼氫化鈉 (sodium triacetoxyborohydride)被逐份地加入，而 3 2mL的
AcOH接著被逐滴地加入。反應介質在環境溫度下被攪拌歷 時6小時，接著6g (28毫莫耳）的三乙醯氧基硼氫化鈉被加 入。在環境溫度下授拌過夜後，反應介質被處理以6〇mL的 水性氫氧化鈉（2N)，並且以予以萃取。在Na2S〇4上 乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠 閃蒸層析法(CHaClrAcOEt ,在50分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇 至〇 ·· 100)被純化。19.7g的淺黃色的油被獲得（定量的產 隼）。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 90 : 10，Rf =0.59。〇.4g (9.96毫莫耳）的Natl (60%，配於石躐中）在有 43 201109313
氮氣的狀態下被置入33mL的DMF中。在0°C下，3g (9.06毫 莫耳）的先前所獲得的油（配於15mL DMF中）被逐滴地加 入。在環境溫度下攪拌歷時15分鐘之後，0.62mL (9.96毫 莫耳)蛾甲烧(iodomethane)被加入。在環境溫度下授拌過夜 之後’反應介質被處理以300mL的水，並且以AcOEt予以萃 取。在NaAO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥。3.46 g 的黃色的油被獲得（定量的產率）。7XC1梦摩<50 F
Merck ’ CH2Cl2-MeOH : 90 :10，Rf=0.78。表名 I 莫耳）的氫氧化鉀（先前被溶解於6 mL水中）的存在下，此油 被置入14mL EtOH中。反應介質在回流下被攪拌歷時46小 時’接著以水性HC1溶液(6N)而來到pH 8。在濃縮至乾燥之 後’所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH，在40分鐘的期間内梯度 1〇〇 : 〇 : 〇 至82 : 17 : 1)而被純化。1.59g的中間物lq因而是以一黃色 的油的形式被獲得（產率64%)。TLC矽膠60F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，90 : 9 : 1，Rf=0.24 〇 g) (2-氣-5-三氣曱基-苯基)-哌啶-4-基曱基-胺鹽酸鹽 [(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-piperidin-4-ylmethyl-a mine hydrochloride](lr)
在8.65mL (41.61毫莫耳）的1-B0C-4-胺基曱基-哌咬、 44 201109313 3’〇5g (31.67毫莫耳）的特_丁酸鈉（s〇dium tertio-butylate)、 l.〇6g (2.24毫莫耳wx_ph〇s以及1〇6g (2 24毫莫耳）的 PdXclba)3的存在下，6g (23 12毫莫耳）的2溴氣4三氟甲 基本-(2-biOm〇-l-chloro-4-trifluoromethyl-benzene)被置入 的75 mL的甲苯中。反應介質在8(rc下被攪拌過夜’接著經 由矽藻土（celite)予以過濾’並且被濃縮至乾燥。所獲得的 殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(石油醚_Ac〇Et，在45分鐘的 期間内梯度100 : 0至80 : 20)而被純化。5.96g的黃色的油被 獲得（產率65%)。7XC穸#60 F 254 Merc/:，石鉑終 .· SU ’ 。在4mL (52.98毫莫耳）TFA的存在下， 3‘47g (8.83毫莫耳）的此油被置入4 mL的二氯甲烷中，接著 此溶液在環境溫度下被攪拌過夜。該介質被濃縮，所獲得 的殘餘物被溶解於CH2C12中，並且以氫氧化納溶液(2N)予 以洗條。在MgSCU上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥。丨99 g的米黃色固體被獲得。此固體被溶解於最低量的Et〇H 中，接著被處理以1.35 mL的HC1溶液(5N，配於iPrOH中）。 在環境溫度下攪拌歷時3小時之後，沉澱物被過濾， 以乙 予以洗滌並且接著被乾燥。2g的中間物lr因而是以一白色 固體的形式被獲得(產率68%)。TLC矽膠60F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 : 9 :卜 Rf=〇.l8。 h) (2-三氟曱基-苯基）-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽 [(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperidin-4-ylmethyl-amine hydrochloride](ls) 45 201109313
中間物Is的合成是遵循關於lr的合成的操作模式以ι_ 溴-2-三氟甲基-苯起始而被進行（白色固體，總產率47%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-Me〇H-NH4OH，90 : 9 : 卜 Rf=0.23。 i) (2-三氟曱基-苯基）-。底喷-1-基-甲酮鹽酸鹽 [(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-l-yl-methanone hydrochloride]( 11)
16.2(^(86.90毫莫耳）的800哌啩在有氮氣的狀態下 被置入120mL的CH2C12以及23mL (165毫莫耳）的Et3N中。在 〇°C下，17.27g (82.80毫莫耳）的（2-三氟甲基）_苄醯氣 [(2-trifluoromethyl)-benzoyl chloride]被逐滴地加入，並且反 應介質在0°C下被授拌歷時30分鐘，接著在環境溫度下歷時 2小時。在濃縮至乾餘之後，所獲得的殘餘物被溶解於水 中，並以AcOEt予以萃取。在NaJO4上乾燥之後，有機相 被濃縮至乾無，而所獲付的殘餘物在石油鱗中被磨碎，接 著被過濾，洗滌並且被真空乾燥。28.5g的米黃色固體被獲 付{良等 96%~)。TLC♦膠60F 254 Merck，己燒-Ac〇Et : 50 . 50在 lOOmL的 HC1 溶液(5N，配於ipr〇H 中）的存 46 201109313 在下，此固體被置入60mL EtOH中，並且反應介質在65°C 下被攪拌歷時2小時。在濃縮至乾燥之後，所獲得的殘餘物 在200mL二乙醚中被磨碎，接著被過濾、洗滌並且被真空 乾燥。22.6的中間物It因而是以一白色固體的形式被獲得 (產率 96%) 。 TLC 矽膠 60F 254 Merck ， CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 : 9 : 1，Rf=0.34。 j) (5-氟-2-三氟甲基-苯基）-哌畊-1-基-曱酮鹽酸鹽 [(5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl-methanone hydrochloride](lu)
中間物lu的合成是遵循關於It的合成所描述的操作模 式以（5-氟-2-三氟曱基)-苄醯氯起始而被進行（白色固體，總 產率 96%) 。 TLC 石夕膠 60 F 254 Merck ， CH2C12-MeOH-NH4OH，90 : 9 :卜 Rf二 0·28。 中間物2 : a) 2-胺基-1-[4-(2-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮 {2-amino-1-[4-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin- l-yl]-e thanone}(2a)
47 201109313 方法A:在4.56g(14.21毫莫耳）TBTU的存在下，2 26 g
(12.92宅莫耳）的B〇C-甘胺酸（B〇c-glyCine)被置入i7mL DMF中。反應介質在環境溫度下被攪拌歷時15分鐘，接著 5.4 mL三乙胺（38.76毫莫耳)被加入。在環境溫度下45分鐘 的攪拌之後，3.17 g (12.92毫莫耳）呈鹼形式的中間物la(先 前被溶解於17 mLDMF中）被逐滴地加入。反應介質在環境 溫度下被攪拌歷時48小時，接著被縮至乾燥。所獲得的殘 餘物被溶解於AcOEt，以水接著以一飽和NaC1溶液予以洗 條。在NaaSCU上乾燥之後’有機相被蒸發，而所獲得的殘 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH，在35 分鐘的期間内梯度100 : 0 : 〇至98 : 1·8 : 0.2)被純化。3.9 g 的無色的油被獲得（產率75%)。7XC矽鏐(50F 254你咐，
CH2Cl2-MeOH-NH4OH，95 : 4.5 : 0.5，Rf=0.72。屯4.26mL (57.36毫莫耳）TFA的存下，此油被置入4mL二氣甲烧中， 接著此溶液在環境溫度下被攪拌過夜。該介質被濃縮，所 獲得的殘餘物被溶解於CH2C12中，以一水性氫氧化鈉溶液 (2 N)接著以經NaCl-飽和的水予以洗滌。在Na2S04上乾燥之 後，有機相被濃縮至乾燥。2.41 g的中間物2a因而是以一黃 色的油的形式被獲得（產率83%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 : 4_5 : 0.5，Rf= 〇.1〇 〇 b) (S)-2-胺基-l-[4-(2-氣-5-二氟曱基-苯氧基)-u底〇定-ΐ· 基]-丙-1-酮{(5)-2-3111111〇-1-[4-(2-(：111〇]：〇-5-1^^11〇1'〇11^1;1^1-phenoxy)-piperidin-l-yl]-propan-l-one}(2b) 48 201109313
方法B :在6mL(42.88毫莫耳）EhN、1.73g (12.86毫莫 耳）HOBt、3g (10.72毫莫耳）的呈鹼形式的中間物lc、2 4知 (12.86毫莫耳^0(：1的存在下，2.43层（12.86毫莫耳）的 BOC-L-丙胺酸(BOC-L-alanine)被置人 150mLCH2Cl2中。反 應介質在環境溫度下被攪拌歷時24小時，接著以水予以稀 釋並且以C^Cl2予以萃取。在Na2S〇4上乾燥之後，有機相 被蒸發，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CHaClj-MeOH，在40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至94 : 6)被 純化。4.12g的無色的油被獲得(產率85%vrL(：矽摩的F254 Med ’ C//2a2-MeOH，97 .. 3，[在3.9mL (52.56 毫莫耳）TFA的存下，此油被置入5 mL二氣甲烷中，接著此 溶液在環境溫度下被攪拌過夜。該介質被濃縮，所獲得的 殘餘物被溶解於CHAl2中，以一水性氫氧化鈉溶液(2N)接 著以經NaCl-飽和的水予以洗滌。在Na2S〇4上乾燥之後，有 機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，在45分鐘的期間内梯度 1〇〇 : 〇 : 0 至85 · 13.5 : 1.5)被純化。2.68 g的中間物2b因而是以一無 色的油的形式被獲得（產率87%)。TLc «ε夕膠60 F 254
Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，95 : 4 5 : 0.5 ’ Rf=〇.39。 c)中間物2c、2d 49 201109313
中間物2c以及2d的合成是遵循關於2a或2b的合成所描 述的操作模式使用各種不同的R-COOH酸而被進行。 R-COOH 方法 總產率 TLC 狀態 中間物2c-2d H〇Y-/〇^< 0 Η A 91% CH2C12-Me OH-NH4OH :90 : 9 : 1 Rf=0.32 油 2c : 2-胺基 -l-[4-(2-氣-5-三 氟甲基-苯氧基)-娘咬-l -基]-乙銅 {2-amino-l-[4-(2 -chloro-5-trifluor omethyl-phenoxy )-piperidin-l-yl]-ethanone} B 65% CH2C12-Me OH-NH4OH :90 : 9 : 1 Rf=0.06 油 2d : (R)-2-胺基 -l-[4-(2-氣-5·三 氟甲基-苯氧基 -1 - 基]-丙 -1 -酮 {(R)-2-amino-l-[ 4-(2-chloro-5-trif luoromethyl-phen oxy)-piperidin-l- yl]-propan-l-one TLC :矽膠60F 254 Merck。 中間物3 : a) 4,5-二氣-2-曱基-2H-嗒哜-3-酮 (4,5-dichloro-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(3a)
在25.13g (181毫莫耳）k2C03、lg (3.03毫莫耳）的溴化 50 201109313 四 丁基錄（tetrabutylammonium bromide)以及 14.2mL (227 毫 莫耳）的碘甲烷存在下，於一不鏽鋼反應器中25g (151毫莫 耳）的4,5-二氯嗒畊酮被置入i5〇mL乙腈中。反應介質在115 °C下被攪拌歷時4小時接著被過濾。濾液被濃縮至乾燥，接 著被溶解於AcOEt中，並且在酸水(PH 1)中接著以經NaC1_ 飽和的水予以洗滌。在NajO4上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法（CH2Cl2)被純 化。19.lg的中間物3a因而是以一黃色固體的形式被獲得(產 率 70%)。TLC石夕膠 60F 254 Merck，石油崎-Ac.OEt: 70 : 30，
Rf = 0.48 〇 b) 4,5-二溴-2-曱基-2H-嗒畊_3_酮 (4,5-dibromo-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(3b)
中間物3b的合成是遵循關於3a的合成所描述的操作模 式以4,5-二溴嗒畊酮起始而被執行（固體，產率67%)。TLC 石夕膠60 F 254 Merck，石油醚-AcOEt : 90 : 10，Rf = 〇 5〇。 中間物4 : a) (2-甲基-3-側氧基-2,3-二鼠荅°井-4-基胺基)_乙西曼 [(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid]的特-丁基酯（tertio-butylic ester)(4a) 51 201109313
在1.06g (8.08毫莫耳）甘胺酸的特丁基酯、〇〇9g (〇4 毫莫耳）醋酸鈀、0.367g (0.58毫莫耳wBINAP以及2·63 g (8.08毫莫耳）的匸82(1：〇3的存在下，1.44§(8〇8毫莫耳）的中間 物3a被置入20mL甲苯中。反應介質在環境溫度下被攪拌過 夜，接著在70 C下歷時5小時。在濃縮至乾燥之後，殘餘物 被溶解於AcOEt中並且以水予以洗滌。在Na2S〇4上乾燥之 後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層 析法(CHfl2)被純化。〇.69g的黃色固體被獲得（產率3〇%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-Me〇H-NH4OH，97.5 : 2.25 /0.25 ’/?/=0.56。在〇.〇7g纪（10%，在碳上）以及〇.35mL (2.52毫莫耳）的EhN的存在下’此固體被置入7〇 mL THF 中。反應介質在一氫氣氛圍[6巴(bar)]下於環境溫度下被攪 拌歷時48小時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至 乾知’而殘餘物被〉谷解於CH2CI2中並且以水予以洗務。在 MgS〇4上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是 藉由石夕膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，99 : 0.9 : 0.1) 被純化。〇.35g的中間物4a因而是以一黃色固體的形式被獲 付（產率 58%)。TLC 碎膠 60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4OH，97.5 : 2.25 : 0.25，Rf=〇_24。 b) 4-氣-5-曱氧基-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 (4-chloro-5-methoxy-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(4b) 52 201109313
在115g (837毫莫耳）K2C03的存在下，l〇g (55.8毫莫耳) 的中間物3a被置入725mL MeOH中。反應介質在回流下被揽 拌歷時1小時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至乾 燥，而殘餘物被溶解於CH2C12中並且以水予以洗滌。在 Na2S〇4上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是 藉由矽膠閃蒸層析法(CH2C12-AcOEt，在45分鐘的期間内梯 度100 : 0至60 : 40)被純化。9.14 g的中間物4b因而是以一 白色固體的形式被獲得（產率94%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2C12-AcOEt，50 : 50，Rf= 0.36。 c) 4-胺基-2-甲基-2H-嗒讲-3-酮 (4-amino-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(4c)
9.14g (52毫莫耳）的中間物4b被置入73mL肼皁水合物 (hydrazine monohydrate)中。反應介質在80°C下被攪拌歷時 3小時，接著被稀釋於100mL水中，並且以CH2C12接著以 AcOEt予以萃取。在Na2S04上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CH2Cl2-AcOEt，在50分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至〇 : 100) 被純化。4.17g的中間物4c因而是以一似橘色固體的形式被 53 201109313 獲得（產率 63%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt， 50 : 50，Rf= 〇 16。 d) 2-曱基_3_側氧基-2,3-二氣-α荅啡-4-基胺基）-乙酸 -[(2-methyl-3-〇x〇-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid]的乙酯（4d)
在10mL (50毫莫耳）乙搭酸乙醋（ethyl glyoxalate) (50% ’配於曱苯中）以及！ 〇6 g (25%以重量計）的纪（1〇%， 在碳上）的存在下，4.17g (33.3毫莫耳）的中間物4c被置入 200mL乙醇以及8.3mL濃HC1*。反應介質在一氫氣氛圍（6 巴）下於環境溫度下被攪拌歷時2〇小時，接著經由矽藻土予 以過濾。濾液被濃縮至乾燥，而殘餘物被溶解於水中並且 以CHaCl2予以萃取。在Na2S〇4上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物在石油醚中被磨碎（操作被重複3次）。 7.3g的中間物4d因而是以一黃色固體的形式被獲得（定量的 產率）。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 50 : 50， ^ 0.35 ° e) (2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒啡-4-基胺基)-乙酸 [(2 methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid](4e) 54 201109313
方法A :在〇.84mL(11.28毫莫耳）TFA的存在下，〇.34g (1.41毫莫耳）的中間物4d被置入6mL的二氣甲烷中，接著此 溶液在環境溫度下被攪拌過夜。該介質被濃縮至乾燥，而 所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2_Me〇H， 90 : 10)被純化。〇.i5g的中間物4e因而是以一固體的形式被 獲得（產率 58%)。TLC 矽膠 60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 : 1，Rf=〇.ll 〇 方法B : 7.3g (34_5毫莫耳）的中間物4d被置入160mL的 甲醇中。在0°C下，41.5mL(41.5毫莫耳）的水性氫氧化鈉溶 液（1N)被逐滴地加入，並且反應介質在下被攪拌歷時i 小時，接著在環境溫度下歷時2小時30分鐘。在濃縮至乾燥 之後，殘餘物被溶解於50 mL水中，而所形成的溶液以水性 HC1溶液(6N)予以酸化(PH3)。所形成的沉澱物被過濾，接 著在呈pH3的水中被洗滌，並且在磷酸的存在下被真空乾 燥。第一批的中間物4e (4_95g)被獲得。濾液被濃縮至乾燥， 接著在60mL水（呈pH3)中被磨碎、過濾並以呈PH3的水予以 洗務。在磷酸的存在下真空乾燥之後，第二批的中間物4e (〇.3g)被獲得。該二批被合併，而且5.25g的中間物4e因而是 以一灰色固體的形式被獲得(產率83%)。7XC矽F 254 Μ·/:，CH2C12- MeOH-AcOH : 70 : 29 : 1，Rf=0.33 〇 f) (5-曱氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒啡-4-基胺 55 201109313 基）-乙酸[(5-methoxy-2-methyl-3-ox〇-2,3- dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid](4f)
在lmL (7.47毫莫耳）的甘胺酸的特-丁基酯、〇.〇64g (0.29毫莫耳）醋酸鈀、〇.270g (0.43毫莫耳）BINAP以及3.73g (11.5毫莫耳）Cs2C03的存在下，lg (5.75毫莫耳)的中間物4b 被置入58 mL曱苯中。反應介質在80°C下被攪拌歷時24小 時，接著0.064g (0.29毫莫耳）的醋酸鈀以及0.270 g的BINAP 被加入。在80°C下攪拌歷時24小時後，〇.〇64g (0.29毫莫耳) 的醋酸鈀以及0.270g BINAP被加入’而且該介質在8CTC下 被撥拌歷時24小時。該反應介質被稀釋於AcOEt中並且以水 予以洗滌。在Na2S04上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲 得的殘餘物是使用矽膠閃蒸層析法(CH2C12-AcOEt，在40分 鐘的期間内梯度100 : 〇至50 : 50)被純化兩次。〇.289g的橘 色的油被獲得（產率19%)。7XC矽鏐仞F 2M MercA:， C/f2C72-AcO£：i，50 .. 50，/?/二0.32。在〇.48mL (6.44毫莫耳) TFA的存在下’此油被置入5mL的二氣甲烧中，接著此溶液 在環境溫度下被攪拌歷時48小時。該介質被濃縮至乾燥， 而且所獲得的殘餘物與EtOH (2x20mL)被共-蒸發。0.278g 的中間物4f因而是以一橘色固體的形式被獲得（定量的產 率）。TLC矽膠60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 : 1，Rf= 0.04。 56 201109313 g)[甲基-(-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-胺基-乙酸{[methyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) -amino]-acetic acid}(4g)
在6.33g (34.84毫莫耳）的肌胺酸(sarcosine)的特-丁基 酯的鹽酸鹽、0.325g (1·45毫莫耳）醋酸鈀、1.31g (2.11毫莫 耳）BINAP以及20.80g (63.86毫莫耳）的〇82(：03的存在下， 5.19g (29.03毫莫耳）的中間物4b被置入50mL甲苯中。反應 介質在80°C下被攪拌過夜，接著0.325g (1.45毫莫耳）的醋 酸鈀以及40mL曱苯被加入。在80°C下攪拌歷時24小時之 後’該反應介質被濃縮至乾燥，而殘餘物被溶解於AcOEt 中，並且在水中接著以經NaCl-飽和的溶液予以洗滌。在 Na2S04上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物是 藉由矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH，在40分鐘的期間内梯 度100 : 0至99 : 1)被純化。1.88 g的黃色固體被獲得（產率 \芑％、。TLC矽膠60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH， 97.5 .. 2.25 ·’ 0.25，。在0.188 g鈀（10%，在碳上) 以及0.915mL (6_53毫莫耳）的Et3N的存在下，此油被置入 40mL的THF中。該反應介質在氫氣氛圍（6巴）中於環境溫度 下被攪拌歷時24小時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被 濃縮至乾燥，而殘餘物被溶解於CH2C12中並且以水予以洗 滌。在MgSCU上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘 57 201109313 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH，在40 分鐘的期間内梯度100 : 0 : 0至97 : 2.7 : 0.3)被純化。1.14g 的黃色固體被獲得(產率68%)。7XC矽#60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 ··9 :1，Rf=0.80。在(353Ί
毫莫耳）TFA的存在下，此油被置入u mL的二氣曱烷中， 並且接著此溶液在環境溫度下被攪拌歷時24小時。該介質 被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物與乙醇被共_蒸發，在 CHsCh中被磨碎、被過濾接著被乾燥。〇.419 g的中間物％ 是以一米黃色固體的形式被獲得(產率48%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 80 : 18 : 2 , Rf=〇.〇9。 h) (1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-塔畊-4-基胺基）-乙酸 [(1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid](4h)
在3.2 (23.44耄莫耳）甘胺酸的特_丁基酯的存在下，於 一不鏽鋼反應器内3.14g (11.72毫莫耳）的中間物3b被置入 30mLEtOH中。反應介質在ll〇°c下被攪拌歷時15小時接著 被濃縮至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由石夕膠閃蒸層析法 (CHflrMeOH ’在40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至99 :丨)被 純化。0.825g的黃色的油被獲得(產率22%)。几缪仍尸 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，97.5 ·· 2.25 ·· 0.25，Rf 58 201109313 =0.23。在〇.〇8g鈀（10%，在碳上）以及〇 36mL (2.58毫莫耳） EtgN的存在下，此油被置入2〇mLTHF中。反應介質在一氫 氣氛圍（6巴）中於環境溫度下被攪拌過夜，接著經由矽藻土 予以過濾。濾液被濃縮至乾燥，而所得到的殘餘物是藉由 矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH，96 : 3.6 : 0.4)被 純化。0.55 g的無色油被獲得（產率89%)。7XC矿摩<50 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，90 :9 :1，Rf=0.68。社 33 mL (17.97¾莫耳）的TFA的存在下，此油被置入5mL的 chaI2中’並且此溶液接著在環境溫度下被攪拌歷時26小 時。該介質被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物在CH2C12中 被磨碎、過濾接著被乾燥。〇.37g的中間物4h因而是以一米 黃色固體的形式被獲得（產率89%)。TLC矽膠60F 254
Merck，CH2Cl2-MeOH : 80 : 20，Rf= 0.14。 1) (2_甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基氧基）-乙酸 [(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yloxy)-acetic acid] (4i)
5g (123毫莫耳）的NaH (60%，配於石躐中）在有氮氣的 狀態下被置入250mL THF中。在〇°C下，配於20mL THF中 的 10.26g (113¾莫耳）經乙酸甲 ^(methyi giyC〇iate)的一溶 液被逐滴地加入，並且反應介質在環境溫度下被攪拌歷時2 小時30分鐘。在CTc下，配於22〇mL THF中的17g (94.9毫 59 201109313 莫耳）的中間物3a的一溶液被逐滴地加入。在環境溫度下檀 拌歷時20小時之後，該介質被濃縮至乾燥，而所獲得的殘 餘物被溶解於水中，接著以CH2C12予以萃取。接著，有機 相以水接著以經NaCl-飽和的水予以洗滌，在Na2S04上乾燥 之後，有機相被蒸發，而所獲得的殘餘物在l〇〇mL二異丙 醚(diisopropylicether)中被磨碎。所獲得的沉澱物被過濾、 以二異丙喊予以洗蘇’並且在4〇°C下被乾燥。i4.2g的白色 固體被獲得（產率65%)。7XC矿F 254 Med， C7f2C/2-AcO£Y . 70.’ /?/=0·4_/。在 l.ig把（1〇%，在石炭上） 的存在下，此固體被置入200mLMeOH以及25mL的CH2C12 中。反應介質在一氫氣氛圍（6巴）中於環境溫度下被攪拌歷 時21小時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至乾燥， 而所獲得的殘餘物在150mL二異丙峻中被磨碎。所獲得的 沉澱物被過濾、在二異丙醚中被洗滌並且在4〇〇c下被乾 燥。12g的白色固體被獲得（定量的產率）。rc夕廣60 F 254 Med，CH2C72-Me0// ..95 ..5，/?/=〇·M。此固體被置人25〇mL 的MeOH中。在(TC下’ 75mL (72·6毫莫耳）的水性氫氧化 鈉溶液)被逐滴地加入，並且反應媒介在〇°c下被攪拌歷時 30分鐘。在濃縮至乾燥之後，殘餘物被溶解於1〇〇mL水中， 而且所升> 成的溶液是以水性HC1溶液(6N)予以酸化(pH2)。 所形成的沉澱物被過濾，接著使用呈pH 2的水予以洗滌， 並且在磷酸的存在下被真空乾燥。第一批的中間物41(5 44幻 被獲得。濾液被濃縮至乾燥接著在15 mL水（呈pH2)中被磨 碎，被過濾並且使用呈pH2的水予以洗滌。在磷酸的存在下 60 201109313 真空乾燥之後，第二批的中間物4i (2.3g)被獲得。濾液被濃 縮至乾燥，接著在20mL的MeOH中被磨碎。所獲得的固體 是藉由過遽被移除，並且在將濾液濃縮至乾燥之後，第三 批的中間物4i (3.9g)被獲得。該三批被合併在一起，並且 11.64g的中間物4i因而是以一橘色固體的形式被獲得（定量 的產率）。TLC矽膠60F 254 Merck，CH2C12- MeOH: 60: 40，
Rf= 0.16。 j) (1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-嗒畊-4-基氧基）_乙酸 [(l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridazin-4-yloxy)-acetic acid] (4j)
ο 在32mL的ΚΟΗ溶液(8 Ν)的存在下，8g (44.6毫莫耳）的 中間物3a被置入110mL六甲基磷酸醯胺 (hexamethylphosphoramide)中。反應介質在 125。(：下被攪拌 歷時4小時’接著被稀釋於l〇〇mL的水中。在以CH2C12洗滌 之後，水相是以水性HC1溶液(6 N)予以酸化接著以ch2C12 予以洗滌。水相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物在MeOH 中被磨碎接著被過濾。濾液被濃縮至乾燥，而所獲得的殘 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(Ct^Ch-MeOH，95 : 5)被純化。 4 g的白色固體被獲得（產率56%)。7XC矽摩6⑽254 , CH2a2-Me〇m 20 ,你=〇 。在 2 6mL (27 4 毫莫耳 61 201109313 的漠乙酸曱醋（methyl bromoacetate)以及8.6g (62.2毫莫耳）
的K2C〇3的存在下，此固體被置入i〇〇mL的j)MF中。反應介 質在環境溫度下被攪拌歷時24小時，接著被濃縮至乾燥。 所獲得的殘餘物被溶解於C^Cl2中，並且以水接著以經 NaCl-飽和的溶液予以洗滌。在呢：^〇4上乾燥之後，有機相 被蒸發而且5.7g的黃色油被獲得（產率98%)。rLC夕廣(50 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH ··95 ··5，Rf=0.57。在]， 在碳上）的存在下，此油被置入12〇mL MeOH以及10mL CHfl2中。反應介質在氫氣氛圍（7巴）中於環境溫度下被攪 拌歷時20小時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至 乾燥’而所獲得的殘餘物是藉由石夕膠閃蒸層析法 (CH2Cl2_MeOH ’在40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至95 : 5)被 純化。3.9 g的米黃色固體被獲得(產率73%)。rLC矽摩仞尸 254 Merc/: ’ C//2C/2-MeO/f，95 .. 5，。此固體被置 入90mL MeOH中。在(TC下，25mL (23.6毫莫耳）的水性氫 氧化鈉溶液（1 N)被逐滴地加入，並且反應介質在環境溫度 下被攪拌歷時45分鐘。在濃縮至乾燥之後，殘餘物被溶解 於50mL水中，而所形成的溶液是使用水性HC1溶液(6N)予 以酸化(pH2)。所形成的沉澱物被過濾接著以水予以洗蘇至 pH2’並且在磷酸的存在下被真空乾燥。第一批的中間物4j (3.16g)被獲得。濾液被濃縮至乾燥接著在15niL水（呈pH2) 中被磨碎、被過濾並且以呈pH2的水予以洗滌。在碟酸的存 在下真空乾燥之後，第二批的中間物4j(〇.2g)被獲得。該二 批被合併，並且3.31g的中間物4j因而是以一橘色固體的形 62 201109313 式被獲得（產率 91%)。TLC 矽膠60卩 254 1^^1^，（^2(：12-MeOH : 70 : 30，Rf=〇.17。 k) N-(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊4-基)-草醯胺酸 [N-(2-methyl-3-ox〇-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-oxalamic acid] (4k)
〇.69g (5.52毫莫耳）的中間物4c被置入7.2mL吡啶以及 5mL的CH2Cld。在(TC下，1.23mL(ll毫莫耳）的乙基草醯 氣(ethyloxalyl chloride)被逐滴地加入，而且反應介質在環 境溫度下被攪拌歷時2小時30分鐘，接著被濃縮至乾燥。所 獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CH2ci2-MeOH，在20 分鐘的期間内梯度100 : 〇至95: 5)被純化。丨n g的黃色固 體被獲得（產率89%)。7XC夕摩仰F 254 Merd:， CH2C/2-Me〇//，95..5，/?/=0.70。此油被置入22.5 mLMeOH 中。在〇C下，5.8mL· (5.8毫莫耳）的水性氫氧化鈉溶液（in) 被逐滴地加入，並且反應介質在環境溫度下被攪拌歷時18 小時接著被濃縮至乾燥。殘餘物被溶解於水中並且以Ac〇Et 予以洗滌。水相被濃縮至乾燥並且被溶解於15mL水中，接 著以水性HCh容液(6N)予以酸化成pH4。所形成的沉澱物被 過濾接著以呈pH4的水予以洗滌，並且在鱗酸的存在下被真 空乾燥。第-批的中間物4k(〇.57g)被獲得。滤液被濃縮至 乾燥接著在MeQH巾被料。賴得_妓藉由過遽被移 63 201109313 除，並且在將濾液濃縮至乾燥之後，第二批的中間物4k (0.40g)被獲得。該二批被合併，而且〇.97g的中間物4k因而 是以一橘色固體的形式被獲得（產率64%)。TLC矽膠60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 80 : 20 : 1，Rf=0.09。 1)三敗-曱烧石黃酸（trifluoro-methanesulfonic acid)的 2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基酯 (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylic ester) (41)
3.13g (27.9 毫莫耳）的特-丁酸钟（potassium tertio-butylate)在有氮氣的狀態下被置入75mL的THF中。在0°C 下’ 1.16mL(27.9毫莫耳）的MeOH被逐滴地加入，而反應介 質在0°C下被攪拌歷時10分鐘。此懸浮液在有氮氣的狀態下 被逐滴地加入至先前被溶解於40mL THF中的5g (27.9毫莫 耳）中間物3a中。反應介質在〇°C下被攪拌歷時1小時接著在 環境溫度下歷時3小時。60mL的水被加入接著該介質是使 用CHfl2予以萃取。在Na2S04上乾燥之後，有機相被濃縮 至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CHzdAcOEt ’ 95 : 5)被純化。4.45g的白色固體被獲得（產 率 9\%)。TLC矽膠60F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt，90 :10， 。在〇.67g鈀（10% ’在碳上）以及5.4mLEt3N的存在 下，6.75g (38_6毫莫耳）的此固體被置入3〇〇mL THF中。反 應介質在氫氣氛圍（7巴）中於環境溫度下被攪拌歷時48小 64 201109313 時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至乾燥，而所 獲得的殘餘物是藉由石夕膠閃蒸層析法(CH2C12-AcOEt，在40 分鐘的期間内梯度9〇 : 1〇至1〇 : 90)被純化。4.7g的白色固 體被獲 •(產率 86%)。7XC 參廣 60 F 254 MercA:， C7/2C72-AcO£i ’ .· 50，。在 19.2 g (335 毫莫耳） 的KOH的存在下，此固體被置入的5〇〇rnL水中。反應介質 在100 C下被攪拌歷時24小時’接著以水性hci溶液(35%) 而來到pH 1。在濃縮至乾燥後，殘餘物在一具有 CHfl^MeOH (90:1 〇)的混合物中被磨碎接著被過濾。濾液 被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (Ci^Ch-MeOH，95 : 5)被純化。3.9g的粉紅色固體被獲得 (良年 92%)。TLC 矽膠 6〇 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-m4OH，80 ·· 18 : 2，Rf =0.20。Y g(J .92 毫 莫耳）的此固體在有氮氣的狀態下被置入15rnL的ch2C12 中。在9C 下，l_4 5raL(10.3 毫莫耳）的 Et3N 接著 1.8πιί(10·7 毫莫耳）的三氟甲磺酸酐被逐滴地加入（最高溫度_rc)。反 應介負在-7 C下被撥拌歷時20分鐘，接著被處理以5 mL的 水性HC1溶液（1 N)。在傾析後，有機相是以水、接著以水 性NaHC〇3 谷液（1 %)以及以經NaCl飽和的水予以洗蘇。在 NajO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥。丨9g的中間物 41因而是呈一米黃色固體的形式被獲得(產率93%)。TLC矽 膠60F 254 Merck ’ CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf=〇.78。 m) (E)-3-(-2甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒啡-4-基)-丙烯 酸[(E)-3- (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) - 65 201109313 acrylic acid]的特-丁基酯（4m)
在1.18g (14毫莫耳）的NaHC03、3.42g (11.7毫莫耳）的 氣化四 丁基録（tetrabutylammonium chloride)、1.71mL (11.7 毫莫耳）的丙稀酸特-丁酿（tertio-butyl acrylate)以及0.026g (0.12毫莫耳）的醋酸鈀的存在下，丨51g (5 85毫莫耳）的中間 物41被置入35mL DMF中。反應介質在8〇°C下被攪拌歷時3 小時接著被濃縮至乾燥。殘餘物被溶解於15〇mL AcOEt以 及50mL的水中，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被傾析， 並且以水接著以經NaCl飽和的水予以洗滌。在1^23〇4上乾 燥之後，有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由 矽膠閃蒸層析法(CHfl2)被純化。〇_9g的中間物4m因而是以 一黃色油的形式被獲得（產率49%)。TLC矽膠6〇 F 254 Merck，CH2C12-AcOEt : 90 : 10，Rf= 0.42。 η) (E)-3-(-2甲基-3-側氧基-2,3-二氫-塔喷-4-基)_丙稀酸 [(E)-3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl).acry2jc acid](4n)
在1.7mL(22.8毫莫耳）的TFA的存在下，0.9g(3.81毫莫 耳）的中間物4m被置入30mL的二氣甲烷中，接著此溶液在 66 201109313 環境溫度下被攪拌歷時3小時。介質被濃縮，所獲得的殘餘 物在15mL的CH2C12中被磨碎、被過濾接著被真空乾燥。 〇.39g的中間物4n因而是以一米黃色固體的形式被獲得（產 率 57%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 90 : 10， Rf = 〇. 14。 〇) 3-(-2甲基-3-側氧基-2,3-二氫-»荅讲-4-基）-丙酸 [3-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-propionic acid](4o)
在O.llg鈀（10%，在碳上）的存在下，〇.7g(2_96毫莫耳） 的中間物4n被置入30 mLMeOH以及5 mL的CH2C12中。反應 介質在一氫氣氛圍（7巴）中於環境溫度下被攪拌歷時π小 時，接著經由矽藻土予以過濾。濾液被濃縮至乾燥，而殘 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CH2Cl2-AcOEt，在40分鐘的期 間内梯度100 : 0至90 : 10)被純化。0.29 g的無色油被獲得(產 隼M%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt，90 ·· 10， 巧^0.27。在1.1 ml (Μ.56毫莫耳）的tfa的存在下，此油 被置入30 mL的二氣甲烷中，而且此溶液接著在環境溫度下 被攪拌歷時8小時。介質被濃縮，而所獲得的殘餘物與Ac〇Et 被共-蒸發。〇.2g的中間物4〇因而是以一米黃色固體的形式 被獲得（產率91%)。TLC矽膠60F 254 Merck， C^2Cl2-MeOH ： 90 : 10 > Rf=〇.21 〇 67 201109313 中間物5 a) 4-(特-丁基-二曱基-矽烷基氧基哌啶 [4-(tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-piperidine](5a)
7.94g (78.57毫莫耳）的4-羥基哌啶在有氮氣的狀態下 被置入175mL的CH2CI2以及35mL Et3N中。在〇°C下，配於 350mL的CHfl2中的25g (165毫莫耳）氣化特_ 丁基二曱基矽 烧（tert-butyldimethylsilane chloride)的一溶液被逐滴地加 入》反應介質在環境溫度下被攪拌過夜，接著2.36g (15.7 毫莫耳）的氣化特-丁基二曱基石夕烧被加入。在環境溫度下攪 拌歷時4小時後’ 0.69g (0.55毫莫耳）4-二曱基胺基哌啶以及 2.36 g (15_7毫莫耳）氣化特-丁基二甲基矽烷被加入。反應介 質在環境溫度下被攪拌過夜，接著被稀釋於水中並且以 CH2CI2予以萃取。在MgS04上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH，在50分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇 : 〇 至90 : 9 : 1)被純化。12.71 g的中間物5a因而是以一黃色油 的形式被獲得（產率75%)。TLC矽膠60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90 : 9 :卜 Rf=0.47。 b) 4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基 -2H- »荅 0 丼-3- _ {4-[2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl) -2-oxo-ethylamino]-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (5b) 68 201109313
在19.3mL (138毫莫耳）的玢办、5 59g (41 4毫莫耳）的 H〇Bt以及7.93g (41·4毫莫耳）的£〇(：1的存在下'63# (34.50毫莫耳）的中間物如被置入63〇ml^CH2ci2中。 (44.85毫莫耳）的中間物5&被加入，並且反應介質在環境溫 度下被攪拌歷時20小時，接著被稀釋於水中並以CH2ci2予 以萃取。在MgS〇4上乾燥之後，有機相被蒸發，而所獲得 的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(CHKVMe0H，在5〇分鐘 的期間内梯度100·· 0至94 ·· 6)被純化。5.75 g的無色油 得iLvy+TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-Me〇H :90 : 川，町=0.料。在11.19g(302毫莫耳）的氟化錢的存在下， 此油被置入220 mL的MeOH中。反應介質在回流下被攪拌 歷時48小時接著被濃縮至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由在 矽石上的閃蒸層析法(CI^Ch-MeOH，在50分鐘的期間内梯 度100 : 0至90 : 10)被純化。2.98 g的中間物5b因而是以— 黃色固體的形式被獲得（產率74%)。TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 90 : 10，Rf= 0.34。 c) 4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙氧基]_2_甲基 -2H- 嗒 畊 -3- _
{4-[2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethoxy]-2-methyl-2H -pyridazin-3-one} (5c) 69 201109313
U.lg (60.2宅莫耳)的中間物41在有氮氣的狀態下被 置入25〇mL的腳中。在(rc下，2l 3g(66 3毫莫耳）的 T削接著16.8mL(12〇毫莫耳_t3N，接著6& (繼毫莫 耳）的4-經麻倾加人。反應介質在環境溫度下被授拌歷 時20小時接著被濃縮至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由石夕膠 閃蒸層析*(CH2Cl2-Me〇H，在4〇分鐘的期間内梯度削：〇 至90M0)被純化。10.14g的中間物5cg]而是以一黃色固體 的形式被獲得（產率63%)。TLC矽膠6〇F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH : 80 : 20，Rf=〇.59。 中間物6 a) 6-胺基-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 (6-amino-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(6a)
NH Ν Λ VN. Ο 22.47g (150毫莫耳）的3,6-二氣嗒啡被置入50mL的乙酸 中並且在回流下被攪拌歷時9小時。反應介質被稀釋於5C mL的水中接著被濃縮至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由矽膠 閃蒸層析法(CH2Cl2-AcOEt，在45分鐘的期間内梯度100: c 至50 : 50)被純化。16.35 g的白色固體被獲得(產率82%)。 70 201109313 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-Ac〇Et :5〇 :5〇，Rf=〇 n。 在U).l5g C73毫莫耳）的KfO3、〇 39g (1 2毫莫耳）的漠化四 丁基銨以及5.8mL(91.9毫莫耳）的碘甲烷的存在下，於一不 鏽鋼的反應器内8g (61.3毫莫耳）的此固體被置入1〇〇爪匕乙 腈中。反應介質在115t下被麟歷時5峨著經㈣藻土予 以過濾。濾液被濃縮至乾燥接著被溶解於水中，並且以 (¾¾予以卒取。在NajC»4上乾燥之後，有機相被蒸發， 而所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法（石油醚 -AcOEt，在40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至55 : 45)被純化。 7.68 g的黃色固體被獲得（產率87%)。摩⑽/τ 254
Merd ’ C//2C72-AcO£7 .. 95 .. 5，/?/= 0.2S。於一不鏽鋼反應 器内3 g (20.7毫莫耳）的此固體被置入6〇 mL的32%氨中。 反應介質在150°C下被攪拌歷時60小時接著被濃縮至乾 燥。所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (CHaCh-MeOH，在40分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至9〇 : 1〇) 被純化兩次。1.35 g的中間物如因而是以一黃色固體的形式 被獲得（產率52%)。TLC矽膠60F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH : 90 : 1〇，Rf=〇.3i 〇 b) 5-胺基-2-曱基-2H-。荅°井-3-酮 (5-amino-2-methyl-2H-pyridazin-3-one)(6a)
Ο 5g (27.9毫莫耳）的4,5-二氣嗒呌酮被置入162mL的氫峨 71 201109313 酸dodhyddc acid)(57%)中並且反應介質在丨371下被攪拌 歷時6小時。該反應介質被倒至配於5〇〇祉水中的硫代硫酸 鈉(64 g)的-溶液中接著以予以萃取。有機相以水接 著以經NaCl飽和的溶液予以洗滌，並且在1^25〇4上乾燥。 蒸發之後，所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 被純化兩次。4.3 g的白色固體被獲得（產率84%)，它是由 53% 5-碘衍生物以及47% 5_氣衍生物所組成。rLc矽摩如γ 254 Merck ’ CH2Cl2-AcOEt : 70 : 30，Rf=〇.45。在 (32%)的存在下，2g (9.68毫莫耳）的此固體被置入一不鏽鋼 反應器中，並且反應介質在11〇。〇下被攪拌歷時17小時接著 被》辰知至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由石夕膠閃蒸層析法 (CHflrMeOH ’在50分鐘的期間内梯度1〇〇 : 〇至9〇 : 1〇) 被純化兩·人。0.45g的中間物6b因而是以一白色固體的形式 被獲得（產率37%)。TLC矽膠60F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH · 90 : 10，Rf=Q 42 〇 中間物7 a) (3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊_4_基胺基）_乙酸 [(3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid](7a)
在2.4g (14.29毫莫耳）的（2,4-二甲氧基笨基）曱醇 (2,4-dimethoxyphenyl)methanol]、4g (15.27毫莫耳）的三苯基 膦的存在下’ 2g (12.20毫莫耳）的4,5-二氯嗒畊-3-酮被置入 72 201109313 100mL 的 THF 中。在(TC 下，2.24mL(14 29 毫莫耳）的 dead 被逐滴地加入，並且反應介質在環境溫度下攪拌歷時7小 時，接著被稀釋於200mL水中並且以Ac〇Et予以萃取。有機 相是以經NaCl飽和的溶液予以洗滌，接著在Na2S〇4上乾燥 並且濃縮至乾燥。所獲得的殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法 (石油醚-AcOEt，在50分鐘的期間内梯度9〇 : 1〇至75 : ι5) 被純化。1.5 g的無色油被獲得（產率37%)。rLC梦谬仍尸25#
Merck，石油醚-AcOEt : 80 ·· 20，Rf= 0.44。Q.54 g (4.ΊΊ 毫 莫耳）的特-丁酸鉀（potassium tertio-butylate)在有氮氣的狀 態下被置入20mL的THF中。在〇。(：下，〇」9mL (4.77毫莫耳） 的MeOH被逐滴地加入，而反應介質在〇〇c下被攪拌歷時1〇 分鐘。此懸浮液在有氮氣的狀態下被逐滴地加入至一先前 被溶解於30mL的THF中之先前所獲得的油的一溶液。反應 介質在0°C下被攪拌歷時1小時接著在環境溫度下歷時3小 時。12mL的水被加入而且該介質是使用ch2C12予以萃取。 在NaJO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的 殘餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(石油醚_Ac〇Et，在4〇分鐘的 期間内梯度100: 〇至80: 20)被純化。l.l8g的米黃色固體被 獲得(產率80%)。7XC矽廣，石姑終AcO五ί， 9〇 .· /0，。在 lg鈀（10%，在碳上）以及2g的Et3N的 存在下，5.5g的此固體被置入200 mLTHF中。反應介質在 氣氣氛圍（1巴）中於環境溫度下被攪拌歷時2小時。在經由矽 藻土過濾之後，濾液被濃縮至乾燥。4.5g的白色固體被獲 得（1 等 ^]%yTLC矽膠6〇F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH :90 ·· 73 201109313 70，/?/=0.22。在39g (696毫莫耳）的KOH的存在下，此固 體被置入600mL水中。反應介質在1〇〇它下被攪拌過夜，接 著被冷卻至0 °C並且使用一水性HC1溶液（1N)而來到 pH4-5。所獲得的沉澱物被過濾接著被真空乾燥。4 g的白 色固體被獲得（產率89%)。7XC夕摩<50 F 254 Merc/t , ，U/=0.ih此固體在有氮氣的狀態 下被置入150mL的CH2C12中。在_5。(：下，2.8 mL (20毫莫耳) 的EtsN接著3.5mL (20毫莫耳）的三氟甲磺酸酐被逐滴地加 入(最高溫度-1°C)。反應介質在-5°C下被攪拌歷時1〇分鐘， 接著被稀釋於200mL冰水中。在傾析之後，有機相以經Naci 飽和的水予以洗務。在NajO4上乾燥之後，有機相被濃縮 至乾燥。6 g的黃色油被獲得(產率90%)。7XC夕摩60 F 254 Merc/:,石访趣f-AcOEi.·20 ,/?/= 0.37。在3.3 g (19.70 毫 莫耳）甘胺酸的特-丁基酯的存在下’此油被置入63 mL Et3N 以及200 mLCH3CN中。反應介質在85°C下被攪拌歷時24小 時接著被濃縮至乾燥。殘餘物被溶解於200 mL的CH2CI2 中，接著以水以及接著經NaHC〇3飽和的溶液予以洗滌，在 NaAO4上乾燥之後’有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(石油醚-AcOEt，在40分鐘的期 間内梯度90: 10至75: 15)被純化。1.5 g的無色油被獲得(產 '辱 2明〇)。TLC石夕膠6QF 254 Merck，dCh-MeOil : 90 :10， /?/=0·33。在50mL的TFA的存在下，此油被置入5〇 mL的 CHsCI2中。反應介質在4(TC下被攪拌歷時4小時接著被濃縮 至乾燥。所獲得的殘餘物在二乙醚中被再結晶接著被過 74 201109313 渡，並且被真空乾燥。0.8g的中間物7a因而是以一白色固體 的形式被獲得（產率67%)。TLC矽膠60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH : 70 : 30，Rf=0.40。 b) 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氡基)-哌啶-1-基]-2-側 氧基-乙胺基 }-2H-嗒畊 -3-酮{4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (7b)
4g (100毫莫耳）的NaH (60%，配於石蝶中）在有氮氣的 狀態下被置入290mL的DMF中。在〇°C下，15g (90.9毫莫 耳）的4,5-二氣嗒畊-3-酮被逐份地加入。在環境溫度下攪拌 歷時45分鐘之後，ng (1〇9毫莫耳）的苄氧基甲醯氯 (benzyloxymethyl chloride)被逐滴地加入並且反應介質在 環境溫度下被搜拌過夜。3mL的水被加入並且反應介質被 濃縮至乾燥。殘餘物被溶解於水中，並以CH2C12予以萃取。 在NaAO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥。22 8 g的白色 固體被獲得（產率88%)。7XC夕#仍F MercA:， C7/2C7r4cO£：i .· 50 .· 50，/?/= 0.70。5.74 g (51.2 毫莫耳) 的特-丁酸鉀在有氮氣的狀態下被置入70mL的THF中。在 0C下’ 2.1 mL (51.2毫莫耳）的MeOH被逐滴地加入，而且 反應媒介在(TC下被攪拌歷時2〇分鐘。此懸浮液在有氮氣的 75 201109313 狀態下被逐滴地加入至預先被溶解於70mL的THF中的 14.6g (51·2毫莫耳）的先前所獲得的白色固體。反應介質在 〇 C下被攪拌歷時1小時接著在環境溫度下歷時2小時3〇分 鐘。100 mL的水被加入接著該介質以Ch2Ci2予以萃取。在 NajO4上乾燥之後，有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘 餘物是藉由矽膠閃蒸層析法(石油醚_Ac〇Et，在5〇分鐘的期 間内梯度95 : 5至90 : 10)被純化。1〇 3 g的白色固體被獲得 iit ’辱 Ί2%、。TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt，95 ·· 5，/?/=0_63。在21g (366毫莫耳）的K0H的存在下，此固體 被置入900mL水中。反應介質在1〇〇〇c下被攪拌歷時3小 時，接著以水性HC1溶液(35%)而來到pH 1。所獲得的沉澱 物被過濾接著以水予以洗滌，並且在通風烘箱中於4〇。匚下 被乾燥歷時24小時。8.5g的淺粉紅色固體被獲得（產率 名Ί%)。TLC矽膠60 F 254 Merck , CH2Cl2-MeOH : 90 : 10， 。8g的此固體在有氮氣的狀態下被置入1〇〇inL的
CH2C12 中。在-10°C 下，5.45mL (39毫莫耳）的 Et3N接著 6.8 mL (40_5毫莫耳）的三氟曱磺酸酐被逐滴地加入（最高溫度_2 °C)。反應介質在-5°C下被攪拌歷時15分鐘，接著被處理以 10mL的水性HC1溶液（1N)。在傾析之後，有機相以水、接 著以水性NaHC〇3溶液（1 以及以經NaC1飽和的水予以洗 滌。在NajO4上乾燥之後’有機相被濃縮至乾燥。a g的 橘色固體被獲得（定量的產率）。穸摩仞/τ 254 Merd， C//2C72-MeO// .·95 .·5，/?/=0.幻。在8.9 g (26.4毫莫耳）的 中間物lc的存在下，9.6g (24毫莫耳）的此固體被置入\33.5 76 201109313 mL (240毫莫耳）的扮办以及6〇〇mL乙腈中。反應介質在85 °C下被攪拌歷時3小時接著被濃縮至乾燥。殘餘物被溶解於 150mL的CHfl2中，以水並且接著以經NaHC〇3飽和的溶 液、接著以經NaCl飽和的溶液予以洗滌。在Na2S〇4上乾燥 之後，有機相被濃縮至乾燥，而所獲得的殘餘物是藉由矽 膠閃蒸層析法（石油醚-AcOEt，梯度60 : 40)被純化。8.9g 的淺黃色油被獲得(產率63%)。7XC矽摩(50 F 254 MercA：,石 诸趟-MeOT /(50 ..扣，/?/=以9。在 1.75 g鈀（1〇%，在碳上） 的存在下’此油體被置入3〇〇mLEtOH中。反應介質在一氮 氣氛圍（3巴）中於環境溫度下被攪拌歷時5小時，接著經由矽 漢土予以過;慮。在蒸發之後，所獲得的殘餘物是藉由石夕膠 閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH，97 : 3)而純化兩次。3 8g的中 間物7b因而是以一白色固體的形式被獲得(產率58%)。TLc 矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf=0 22。
一在分析上純的樣品是藉由使用逆相閃蒸層析法 (C〗8 ’水-乙腈，在50分鐘的期間内梯度70 : 30至〇 : 1〇〇)來 純化0.4 g的中間物7b而被獲得。 mp = 222〇C 'Η NMR (DMSO) ppm ： 1.56-1.79 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 2H), 3.61-3.79 (m, 2H), 4.〇3 (d> 2H, J=4.40Hz), 4.94-5.01 (m, 1H), 6.12 (d, 1H, J=4 8Hz), 6.53-6.59 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.4〇Hz), 7.59 (d ih J=4.40Hz)，7.62 (s, 1H), 7.69 (d, 1H，J=8.〇〇Hz), 10·62 (s， 1H)。 77 201109313 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 實施例 實施例1 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苯氧基)_ 哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-methyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-phenoxy). piperidin-1 -yl]-ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (1)
化合物1是遵循合成方法1被製備：在Pd(OAc)2(32mg， 0.14 mmol)、BINAP (130 mg, 0.21 mmol)以及碳酸鉋(0.94 g， 2.88 mol)的存在下，0.87 g (2·88毫莫耳）的衍生物2a以及 0.51 g (2.88毫莫耳）的3a被置入10 mL的甲苯中。此混合物 在回流下被攪拌歷時5小時30分鐘。在將反應介質濃縮至乾 燥後，所獲得的殘餘物被溶解於AcOEt中並且以水予以洗 滌。在MgS〇4上乾燥之後’有機相被濃縮^所獲得的殘餘 物是藉由在矽石上的閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH-NH4〇H : 97.5 : 2.25 : 0.25)被純化。會結晶之0.46 g的澄清油被分離 纪（A 率 36%)。TLC 梦膠 60 F 254 Merck， CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95 : 4.5 : 0.5，Rf=〇_6卜在46 mg
Pd/C以及25 mL MeOH的存在下，此油接著被置入一不鏽鋼 反應器中。混合物被置於6巴的H2下於環境溫度下歷時17 小時。在過濾並且濃縮至乾燥後’一油被收集並且藉由矽 78 201109313 膠閃蒸層析法(CH2Cl2-MeOH : 97 : 3)被純化。0.29 g的黃 色固體被分離出（產率：71%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95 : 4.5 : 0.5，Rf= 0.37.
mp=50°C 'H NMR (CDC13) ppm： 1.82-1.96 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J=4.55Hz), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.66-6.74 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J=8.59Hz), 7.03 (t, 1H, J=7.58Hz), 7.49 (td, 1H, J=7.83Hz, J=1.26Hz), 7.54 (d, 1H, J=4.08Hz), 7.60 (dd, 1H, J=7.83Hz, J=1.26Hz)。 MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 實施例2 : 4-{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-笨氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl ]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(2)
化合物2是遵循合成方法2被製備：在EDCI (0.625g， 3.26mmol)、HOBt (0.441g，3.26mmol)以及Et3N (1.51mL， 10.88mmol)的存在下，〇.50g (2.72毫莫耳）的中間物4e以及 79 201109313 呈鹼形式的中間物lb (0.857g，3.26mmol)被置入30mL的 CH2C12中。反應介質在環境溫度下被攪拌過夜，接著被溶 解於水中並且以CH2C12予以萃取。在MgS04上乾燥有機相 之後，接著濃縮至乾燥，所獲得的殘餘物是藉由在矽石上 的閃蒸層析法（在40分鐘内梯度CH2Cl2-MeOH : 100 : 〇至 93 : 7)被純化》—白色固體被分離出（〇.807g，產率：69%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 : 1，Rf=0.49。 mp=140°C !H NMR (DMSO-d6) ppm ： 1.57-1.80 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, 6H), 4.04 (d, 2H, J=4.54Hz), 4.88-4.96 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=4.92Hz), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.93 (t, 1H, J=8.08Hz), 7.36 (d, 1H, J=11.37Hz), 7.59 (d, 1H, J=4.67Hz), 7.69 (t, 1H, J=7.45Hz)。 MS (+ESI) m/z 429 (MH+) 實施例3 : 4-{2-[4-(3-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-丨—基]·、 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒啡-3-酮 {4- {2- [4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-1 -yl ]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(3)
化合物3是遵循合成方法3被製備：在1.64g (6.28mmol) PPh3以及0.943g (5.24mmol)的3-氟-5-三氟甲基酚(3_fluoro, 80 201109313 5-trifluoromethylph0nol)的存在下，〇.7g (2·62 毫莫耳）的中間 物 5b 在 0°C 下被置入 30 mL 的 THF 中。1.23g (6.28mmol)的 DIAD接著被加入，反應介質在〇°C下被攪拌歷時5分鐘接著 在環境溫度下過夜。在濃縮至乾燥之後，所獲得的殘餘物 是藉由矽膠閃蒸層析法(梯度CH2Cl2-AcOEt : 100 : 〇至40 : 60歷時45分鐘）接著在C18逆相矽石上（梯度CH3CN-H20 : 30 : 70至70 : 30歷時40分鐘)被純化。0,352 g的白色固體被 分離出（產率：15%)。 TLC石夕膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0·25。
mp = 17 5 °C 'H NMR (DMSO-^6) ppm ： 1.49-1.72 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.67-3.76 (ra,lH), 3.85-3.94 (m,lH), 4.03 (d, 2H, J=4.67Hz), 4.78-4.86 (m, 1H), 6,16 (d, 1H, J=4.92Hz), 6.66 (t, 1H, J=4.42Hz), 7.18-7.24 (m, 2H)，7.31 (d, 1H, J=10.73Hz)，7.60 (d，1H, J=4.92Hz)。 MS (+ESI) m/z 429 (MH+) 貫施例4 · 4-{2-[4-(2-氣-5-二氟甲基-苯氧基)-〇底e定-1-基]-2-側氧基_乙胺基}_2_甲基-2H-塔°井-3-嗣 {4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-y l]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(4)
81 201109313 化合物4是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lew 及中間物4e被製備（產率：62%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 80 : 20，Rf = 0.13。
mp= 158〇C 'H NMR (DMSO-ί/β) ppm ： 1.57-1,80 (m. 2H), 1.85-2.05 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 5H), 4.04 (d, 2H, J=4.9Hz), 4.93-5.02 (m, 1H), 6.15 (cl, 1H, J=5.05Hz), 6.62-6.68 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.33Hz), 7.60 (d, 1H, J=4.92Hz)，7.62 (s，1H), 7.69 (d, 1H, J=8.46Hz)。 MS (+ESI) m/z 445 (MH+) 實施例5 : 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側 氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (5)
化合物5是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lew 及中間物4e被製備（產率：71%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.40。
mp= 137〇C *H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.57-1.77 (m, 2H), 1.81-2.01 82 201109313 (m, 2H), 3.39-3.58 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J=4.40Hz), 4.73-4.80 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.62-6.67 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=12.80Hz and J=7.60Hz), 7.59 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.84 (t, 1H, J=9.6Hz)。 MS (+ESI) m/z 457 (MH+) 實施例6 : 4-{2-[4-(5-溴-2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒°井-3-酮 {4-{2-[4-(5-bromo-2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(6)
化合物6是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物If以 及中間物4e被製備（產率：63%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 :卜 Rf 二 0.50。
mp= 160°C 'H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.55-1.77 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 3.28-3.52 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 5H), 4.04 (d, 2H, J=4,67Hz), 4.82-4.89 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.63-6.68 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H, J=8.58Hz, and J=1.89Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.58Hz), 7.53 (d, 1H, J=1.89Hz), 7.59 (d, 1H, J=4.92Hz)。 MS (+ESI) m/z 457 (MH+) 83 201109313 實施例7 : 4-{2-[4-(2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺 基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(7)
化合物7是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lg以 及從中間物4e被製備(產率：22%)。
TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90 : 9 : 卜 Rf=0.59。 mp= 142〇C 'H NMR (CDC13) ppm： 1.83-2.06 (m, 4H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.59-3.81 (m, 5H), 3.90 (d, 2H, J=4.04Hz), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.64-4.71 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J=7.83Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.83Hz), 7.53 (d, 1H, J=4.80Hz)。 MS (+ESI) m/z 377 (MH+) 實施例8 : 4-{2-[4-(2-氣-5-氟-苯氧基)-哌啶基]_2—側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(8) 84 201109313
化合物8是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物Id以 及中間物4e被製備（產率：33%)。
TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90 : 9 :卜 Rf=0.69。 mp= 159°C XH NMR (CDC13) ppm： 1.85-2.05 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J=4.8Hz), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 5.89 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.64-6.72 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H, J=8.8Hz and J=6.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=5.2Hz)。 MS (+ESI) m/z 395 (MH+) 實施例9 : 4-{2-[4-(2-氣-5-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-chloro-5-nitro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(9)
NIN
化合物9是遵循合成方法3而從中間物5b以及從2-氣-5-硝基-酚被製備(產率：7%)。 85 201109313 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5， Rf=0.19。
mp= 162〇C 'H NMR (CDC13) ppm： 1.60-1.82 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.60-3.78 (m,5H), 4.05 (d, 2H, J=4.80Hz), 5.01-5.08 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.65 (t, 1H, J=4.80Hz), 7.60 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.71Hz), 7.85 (dd, 1H, J=8.58Hz and J=2.14Hz), 8.04 (d, 1H, J=1.89Hz)。 MS (+ESI) m/z 422 (MH+) 實施例10 : 4-{2-[4-(3,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基 }-2- 曱 基 -2H- 嗒"井 -3- 酮 {4-{2-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethyl amino }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (10)
化合物10是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lh 以及中間物4e被製備（產率：56%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
1 :卜 Rf=0.58。 mp= 169°C ]H NMR(DMSO-i/6) ppm ： 1.46-1.69 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 86 201109313 3.83-3.92 (m, 1H), 4.02 (d, 2H, J=4.42Hz), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=4.92Hz)，6.65 (t, 1H，J=4.42Hz), 7.03 (dd, 1H，J=8.84Hz以及d J=2.52Hz)，7.33 (d，1H, J=2.40Hz), 7_52 (d, 1H, J=8.84Hz), 7.59 d, 1H，J=4.80Hz)。 MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 實施例11 : 4-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2,4-Dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (11)
化合物11是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物li 以及從中間物4e被製備（產率：82%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 : 1，Rf=0.55。 mp= 152〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.55-1.78 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 2H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.59-3.78 (m, 5H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 6.14-6.18 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H)，7.57-7.63 (m, 2H)。 MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 實施例12 : 4-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 87 201109313 (4-{2-[4-(2,5-Dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(12)
化合物12是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lj 以及從中間物4e被製備（產率：61%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 : 1，Rf = 0.66 〇 mp= 162〇C 'H NMR (DMSO-J6) ppm ： 1.55-1.77 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 5H), 4.04 (d, 2H, J=4.54Hz), 4.81-4.89 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J=5.〇5Hz), 6.62-6.68 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H，J=8.46Hz以及j=i.76Hz)， 7.43 (d，1H，J=1.76Hz)，7_47 (d，1H，J=8.46Hz)，7.59 (d，1H， J=5.05Hz)。 MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 實施例13 . ·4-{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基ρ底咬-1-基]-2-側氧基_ 乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2,5-Difluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-〇x〇-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(13)
88 201109313 化合物13是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物Ik 以及中間物4e被製備（產率：84%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 : 1，Rf=0.58。 mp= 160°C 'H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.50-1.62 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.89-2.06 (m, 2H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J=4.67Hz), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.65 (t, 1H, J=4.29Hz), 6.74-6.82 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=4.92Hz)。 MS (+ESI) m/z 379 (MH+) 實施例H: 4-{2-[4-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-Fluoro-2-methyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo -ethylamino} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (14)
化合物14是遵循合成方法3而從中間物5b以及從5-氟 -2-曱基-酚被製備（產率：15%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 50 : 50，Rf =0.16。
mp= 176〇C 89 201109313 !H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.53-1.75 (m, 2H), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.71-3.81 (m,lH), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J=4.67Hz), 6.62-6.70 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=11.49Hz), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=4.80Hz)。 MS (+ESI) m/z 375 (MH+) 實施例15 : 2-甲基-4-{2-[4-(2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2H-嗒啡-3-酮 {2-Methyl-4-{2-[4-(2-nitro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino }-2H-pyridazin-3-one} (15)
化合物15是遵循合成方法3而從中間物5b以及從中間 物2-硝基-酚被製備(產率：24%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 80 : 20，Rf = 0.22。
mp= 160°C 'H NMR (DMSO-J6) ppm ： 1.59-1.80 (m, 2H), 1.83-2.03 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 6H), 4.04 (d, 2H, J=4.4Hz), 4.90-4.98 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.65 (t, 1H, J=4.8Hz), 7.12 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.64 (t, 1H, J=8.0Hz), 7.86 (d, 1H, 90 201109313 J=8.0Hz)。 MS (+ESI) m/z 388 (MH+) 實施例16:4-{2-[4-(5-異丙基-2-甲基-笨氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基丨-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(5-Isopropyl-2-methyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(16)
化合物16是遵循合成方法2而從4-(5-異丙基-2-甲基-苯 氧基）-哌啶（遵循針對la所述的方法而被獲得）以及從中間 物4e被製備(產率：18%)。
TLC矽膠60 F 254 Merck，AcOEt : 100，Rf= 0.52。 mp= 159〇C *H NMR (DMS0-i/6) ppm ： 1.18 (d, 6H, J=6.8Hz), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.82 (spt, 1H, J=7.2Hz), 3.39-3.54 (m, 2H), 3.60-3.76 (m, 5H), 4.03 (d, 2H, J=5.2Hz), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.66 (t, 1H, J=4.4Hz), 6.71 (dd, 1H, J=7.6Hz and J=l,2Hz), 6.85 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=4.80Hz)。 MS (+APCI) m/z 399 (MH+) 實施例17 : 4-({2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙基卜甲基-胺基)-2-曱基-2H-嗒啡-3-酮 91 201109313 {4-( {2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l- yl]-2-oxo-ethyl}-methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3- one}(17)
化合物17是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lc 以及中間物4g被製備（產率：63%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97 : 3，Rf =0.16 0 'Η NMR (DMSO-J6) ppm ： 1.50-1.63 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.51-3.71 (m, 5H), 4.86-5.05 (m, 3H), 6.20 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=5.2Hz)，7.59-7.61 (m，lH)，7.69 (d, 1H，J=8.4Hz)。 MS (+ESI) m/z 459 (MH+) 實施例18 : 4-({2-[4-(2-氣-苯氧基)-略咬-1-基]-2-側氧基-乙 基卜甲基-胺基)-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-({2-[4-(2-Chloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethyl}- methyl-amino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(18)
92 201109313 化合物18是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lg 以及中間物4g被製備（產率：47%)。 TLC石夕膠 6〇 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97 : 3，Rf = 0.15。 H NMR (DMSO-^6) ppm · 1.50-1.62 (m, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.52-3.69 (m, 5H), 4.71-4.77 (m, 1H), 4.90 (d, 1H, J=16.80Hz), 5.02 (d, 1H, J=16.80Hz), 6.21 (d, 1H, J=5.30Hz), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, J=8.08Hz and J=1.14Hz), 7.57 (d, 1H, J=5.17Hz)。 MS (+ESI) m/z 391 (MH+) 實施例19 : 2-曱基-5-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 (2-Methyl-5-{2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(19)
化合物19是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物la 以及中間物4h被製備(產率：4〇%)。
TLC矽膠60 F 254 Merck ’ CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90 : 9 :卜 Rf=〇.55。 mp = 245-260 C 93 201109313 'H NMR (DMSO-fi?6) ppm ： 1.58-1.79 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 5H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J=4.8Hz), 4.86-4.93 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.91 (t, 1H, J=4.8Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.59-7.65 (m，2H)，7.73 (d，1H，J=2.8Hz)。 MS (+ESI) m/z 411 (MH+) 實施例20 : 5-{2-[4-(2-氣-5-敦-苯氧基)-n底u定-i-基]-2-側氧基 -乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2-Chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(20)
化合物20是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物Id 以及中間物4h被製備（產率：27%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 90 : 9 :
1，Rf= 0.70。 mp = 224〇C RMN NMR (DMSO-A) ppm : 1.54-1.77 (m，2H)， 1.84-2.03 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 5H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J=4.80Hz), 4.76-4.84 (m, 1H), 5.60 (d, 1H, J=2.40Hz), 6.83 (td, 1H, J=8.46Hz and J=2.77Hz), 6.91 (t, 1H, J=4.67Hz), 7.27 (dd, 1H, J=10.99Hz and J=2.77Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.71Hz and J=6.18Hz), 7.73 (d, 1H, J=2.52Hz)。 94 201109313 MS (+APCI) m/z 395 (MH+) 實施例21 : 2-甲基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲氧基-苯氡 基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-Methyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethoxy-phenoxy)-piperidin-l-yl]-ethoxy }-2H-pyridazin-3-one}(21)
化合物21是遵循合成方法3而從中間物5c以及2-三氟 曱氧基-酚被製備(產率：20%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf =0.35 〇
mp= 126〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.52-1.63 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 5H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J=4_80Hz)。 MS (+ESI) m/z 428 (MH+) 實施例22:4-{2-[4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基 -乙氧基卜2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-Chloro-4-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-ox〇-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(22) 95 201109313
化合物22是遵循合成方法3而從中間物5c以及從2-氣 -4-氟-酚被製備(產率：18%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf =0.35。
mp = 13 5 °C 'H NMR (DMSO-^6) ppm ： 1.54-1.66 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.55-3.74 (m, 5H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J=5.20Hz), 7.17 (td, 1H, J=8.40Hz and J=2.80Hz), 7.30 (dd, 1H, J=9.20Hz and J=5,20Hz), 7.45 (dd, 1H, J=8.40Hz and J=3.20Hz)，7.74 (d, 1H, J=5.20Hz)。 MS (+APCI) m/z 396 (MH+) 實施例23 : 4-{2-[4-(2-乙醯基-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙氧基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-Acetyl-5-fluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(23)
化合物23是遵循合成方法3而從中間物5c以及從1-(4- 96 201109313 氟-2_羥基-苯基）乙酮被製備（產率：17%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.25。
mp- 192〇C 'H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.58-1.70 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.93-2.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.85 (td, 1H, J=8.00Hz and J=2.00Hz), 7.22 (dd, 1H, J=11.60Hz and J=1.60Hz), 7.66-7.72 (m, 1H)，7.74 (d, 1H, J=4.80Hz)。 MS (+ESI) m/z 404 (MH+) 實施例24 ·· 5-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙氧基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(24)
化合物24是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lc 以及從中間物4j被製備（產率：53%)。 TLC矽膠 60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf =0.40。
mp= 176〇C 97 201109313 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.55-1.68 (m, 1H), 1.70-1.82 (s, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 3.32-3.51 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 3.64-3.75 (m, 1H) 4.92-5.05 (m, 3H), 6.32 (d, 1H, J=2.90Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.21Hz), 7.61 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.33Hz), 7_80 (d, 1H，J=2.78Hz)。 MS (+APCI) m/z 446 (MH+) 實施例25 : 5-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙氧基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2,5-Dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (25)
化合物25是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lj 以及中間物4j被製備（產率：86%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.30。
mp= 163〇C 'H NMR (OMS0-d6) ppm ： 1.54-1.65 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.31 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.8Hz and J=2.4Hz), 7.42 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.47 (d, 1H, J二8.4Hz), 7.80 (d, 1H, J=2.8Hz)。 98 201109313 MS (+APCI) m/z 412 (MH+) 實施例26 : 5-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙氧基甲基-2H-嗒畊-3-酮 {5-{2-[4-(2,4-Dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy }-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(26)
化合物26是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物li 以及中間物4j被製備（產率：83%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.30。
mp= 140°C 'H NMR (DMS0-i/6) ppm ： 1.52-1.66 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.82-2.04 (m, 2H), 3.31-3.47 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.31 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.37 (dd, 1H, J=9.2Hz and J=2.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.79 (d, 1H, J=2.8Hz)。 MS (+APCI) m/z 412 (MH+) 實施例27 : 2-甲基-4-{2-側氧基-2-[3-(2-三氟甲基-苯氧基)-四iLσ丫唉_ 1_基]-乙胺基}-2H-合α丼-3-酉同 {2-Methyl-4-{ 2-oxo-2-[3-(2-trifluoromethyl-phenoxy)-azetidin-1 -yl]-ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (27) 99 201109313
F F 化合物27是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物i〇 以及中間物4e被製備(產率：35%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 90 : 10， Rf0.52。
mp= 122〇C 'H NMR (DMSO-J6) ppm ： 1.72-1.85 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 5H), 4.97-5.04 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.21Hz), 7.60-7.63 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8.33Hz), 7.89 (d, 1H, J=4.67Hz), 8.02 (d, 1H, J=4.80Hz). MS (+ESI) m/z 383 (MH+) 實施例28 . 4-(2- {4-[(3,4-二氣-卡基)-曱基-胺基]-〇底。定-l_ 基卜2-側氧基-乙胺基)-2-曱基-2H-嗒啡-3-酮 {4-(2-{4-[(3,4-Dichloro-benzyl)-methyl-amino]-piperidin-l-yl}-2-oxo-ethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(28)
化合物28是遵循合成方法2而從中間物lq以及中間物 4e被製備（產率：49%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf 100 201109313 = 0.24。
mp= 155〇C 'H NMR (OUSO-d6) ppm ： 1.27-1.42 (m, 1H), 1.43-1.58 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.86-4.08 (m, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.13-6.19 (m, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 7.28-7.34 (m，1H)，7.53-7.63 (m, 3H)。 MS (+ESI) m/z 438 (MH+) 實施例29 : 4-{2-[4-(5-氟-2-三氟曱基-苄醯基)-哌畊-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4- {2-[4-(5-Fluoro-2-trifluoromethyl-benzoyl)-piperazin-1 -yl ]-2-oxo-ethylamino} -2-methyl-2H-pyridazin-3-one} (29)
化合物29是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lu 以及中間物4e被製備（產率：68%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 :卜 Rf=0.65。 mp = 210°C 'H NMR (DMSO-^) ppm · 3.03-3.26 (m, 2H), 3.34-3.80 (m, 9H), 3.98-4.03 and 4.05-4.10 (two peaks, 2H), 6.06 and 6.15 (two doublets, 1H, J=4.2Hz), 6.62-6.67 (m, 1H), 101 201109313 7.49-7.62 (m，3H)，7.90-7.96 (m，1H)。 MS (+ESI) m/z 442 (MH+) 實施例30 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苄醯基)-旅α丼-1 -基]-乙胺基}- 2H-。荅°并-3-固同 {2-Methyl-4- {2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-benzoyl)-piperazin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(30)
化合物30是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物It 以及從中間物4e被製備（產率：69%)。
TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 :卜 Rf=0.57。 mp= 170°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 3.01-3.22 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.51-3.81 (m, 6H), 3.96-4.01 and 4.05-4.10 (two peaks, 2H), 6.05 and 6.16 (two doublets, 1H, J=4.2Hz), 6.62-6.67 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.73-7.80 (m，1H), 7.81-7.86 (m, 1H)。 MS (+ESI) m/z 424 (MH+) 實施例31 : 2-曱基-4-(2-側氧基-2-{4-[(2-三氟曱基-苯胺基)-曱基]-哌啶-1-基}-乙胺基)-2H-嗒啡-3-酮 {2-Methyl-4-(2-oxo-2-{4-[(2-trifluoromethyl-phenylamino)- 102 201109313 methyl]-piperidin-l-yl}-ethylamino)-2H-pyridazin-3-one}(31
化合物31是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物Is 以及中間物4e被製備（產率：63%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 :
9 :卜 Rf=0.7卜 mp= 182〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 0.95-1.21 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.83-1.97 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82-4.06 (m, 3H), 4.31-4.41 (m, 1H), 5.45-5.53 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=4.2Hz)。 MS (+ESI) m/z 424 (MH+) 實施例32 : 4-(2-{4-[(2-氯-5-三氟曱基-苯胺基)-甲基]-哌咬 -l-基}-2-側氧基-乙胺基)-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-(2-{4-[(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenylamino)-methyl] -piperidin-l-yl}-2-oxo-ethylamino)-2-methyl-2H-pyridazin-3 -one}(32) 103 201109313
化合物32是遵循合成方法2而從中間物lr以及從中間 物4e被製備（產率：46%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 : 1，Rf=0.50。
mp = 64〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 0.98-1.26 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82-4.06 (m, 3H), 4.32-4.42 (m, 1H), 5.87 (t, 1H, J=5.6Hz), 6.15 (d, 1H, J=4.2Hz), 6.65 (t, 1H, J=4.4Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.92 (s, 1H)，7.46 (d，1H, J=8.0Hz)，7.59 (d, 1H, J=5.2Hz)。 MS (+ESI) m/z 458 (MH+) 實施例33 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基曱基)-四氫吖 唉-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-azetidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(33) 104 201109313
化合物33是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物1]? 以及從中間物4e被製備（產率：47%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-lVIeOH-Ac〇H : 90 :
9 :卜 Rf 二 0.70。 ιηρ= 174〇C 'H NMR (DMSO-d6)ppm ： 3.05-3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 3H), 6.04 (d, 1H, J=5.2Hz), 6.68 (t, 1H, J=4.8Hz), 7.34 (dd, 1H, J=8.0Hz and J=1.2Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.57 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.68 (dd，1H, J=8.4Hz以及J=〇.8Hz)。 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 實施例34 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟甲基-笨氧基甲基)-吡咯咬 -1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4- {2-[3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxymethyl)-pyrrolidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3 -one}(34)
105 201109313 化合物34是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物In 以及從中間物4e被製備（產率：16%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-AcOH : 90 : 9 : 1，Rf=0.71。
mp= 183〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.72-2.19 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.47-3.75 (m, 5H), 3.87-3.99 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 2H), 6.10 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.62 (t, 1H, J=5.2Hz), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H，J=4.8Hz and J=3.6Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.0Hz)。 MS (+ESI) m/z 445 (MH+) 實施例35 : 2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2-曱基-3-側氧基-2,3-二鼠-塔11并-4-基)-2-側氧基-乙酿胺 {2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-N-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-2-oxo-acetamide}(35)
化合物35是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lc 以及從中間物4k被製備(產率：27%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 80 : 20，Rf = 0.51。 106 201109313
mp = 205〇C 'H NMR (DMSO-<i6) ppm ： 1.72-1.85 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 5H), 4.97-5.04 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.21Hz), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.33Hz), 7.89 (d, 1H, J=4.67Hz), 8.02 (d, 1H, J=4.80Hz), 10.78 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 459 (MH+) 實施例36 : 4-{(E)-3-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-側氧基-丙烯基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{(E)-3-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin -l-yl]-3-oxo-propenyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(36)
化合物36是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lc 以及從中間物4n被製備（產率：82%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.45。
mp= 154〇C 'H NMR (DMSO-^6) ppm ： 1.59-1.78 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 2H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.88 (m, 2H), 4.94-5.03 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.45 (d, 1H, J=15.20Hz), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.78 (d, 107 201109313 1H,. J=4.40Hz), 7.89 (d, 1H, J=15.20Hz), 7.97 (d, 1H, J=4.40Hz)。 MS (+ESI) m/z 442 (MH+) 實施例37 : 4-{3-[4-(2-氣_5_三氟曱基-苯氧基)-哌啶基]_3_ 側氧基-丙基}-2-甲基- 2Η-σ·^η井-3-嗣 {4-{ 3-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin_i_ yl]-3-oxo-propyl}-2-methyl-2H-pyridazin-3-one}(37)
化合物37是遵循合成方法2而從呈驗形式的中間物ic 以及從中間物4〇被製備（產率：88%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.45。 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.51-1.71 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 4H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.61-3.75 (m, 5H), 4.90-4.98 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J=4.40Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.00Hz and J=0.80Hz), 7.60 (d, 1H, J=1.20Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.40Hz)，7.80 (d, 1H, J=4.00Hz)。 MS (+ESI) m/z 444 (MH+) 實施例38 : 4-{(R)-2-[4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-1-曱基-2-側氧基-乙胺基卜2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{(R)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin 108 201109313 -l-yl]-l-methyl-2-ox〇-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3 -one}(38)
化合物38是遵循合成方法4被製備：在存在有厶的⑹
Et3N (19.3 mmol)之 〇.742g (2.12mmol)中間物 2d 的存在下， 0.5g(193nmK)l)的中間物 41被置入 30mL 乙腈（acetonitrile) 中。反應介質（reacti〇n medium)被加熱至85它歷時3小時。 在濃縮至乾燥之後，殘餘物被溶解於二氣曱烷中，以水接 著以碳酸氫鈉飽和溶液並且繼而以鹽水予以洗滌。有機相 在MgS〇4上被乾燥，接著被濃縮至乾燥。所得到的殘餘物 是藉由矽膠閃蒸層析法(石油-醚_Ac〇Et，1〇〇 : 〇至1〇 : 9〇 歷時45分鐘）而被純化。〇 2〇1 g的白色固體被分離出（產率： 23%)。 TLC石夕膠 6〇F 254 Merck，CH2Cl2-]vje〇H : 95 : 5，Rf 二 0.43。
mp = 70°C Ή NMR (DMSO-^) ppm ： 1.26 (d> 3H) J=6.4Hz), 1.54 1.77 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.56-3.89 (m, 5H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.9l.5.〇3 6.23 (t’ 1H，J=4.4Hz)，6.66 (d，1H，J=7.6Hz)，7 34 (d，m， J=8.4HZ)，7.58-7.63 (m, 2H)，7.69 (d，1H，j=8.〇Hz)。 109 201109313 MS (+ESI) m/z 459 (MH+) 實施例39 : 4-{(S)-2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-i_ 基]-1-甲基-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2Η-α·^·°井-3-嗣 {4-{(S)-2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin -l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethylamino}-2-methyl-2H-pyridazin-3 -one}(39)
化合物39是遵循合成方法4而從中間物41以及中間物 2b被製備(產率：22%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.43。
mp = 70°C 'Η NMR (DMSO-rfg) ppm ： 1.26 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.54-1.77 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.56-3.89 (m, 5H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.91-5.03 (m,lH), 6.23 (t, 1H, J=4.4Hz), 6.66 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J=8.4Hz)。 MS (+ESI) m/z 459 (MH+) 實施例40 : 4-{2-[4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2H-嗒。井-3-酮 {4- {2- [4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-1 - 110 201109313 yl]-2-oxo-ethylamino }-2H-pyridazin-3-one}(40)
化合物40是遵循針對中間物7b所述之合成方法5被製 備(產率：59%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf =0.40 〇
mp = 222〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.58-1.68 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 4.03 (d, 2H, J=4.40Hz), 4.94-5.01 (m, 1H), 6.12 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.56 (t, 1H, J=3.60Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.59 (d, 1H, J=4.40Hz), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.00Hz), 12.62 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 實施例41 : 4-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2H- °合°井-3-嗣 {4-{2-[4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethyl amino }-2H-pyridazin-3-one} (41)
111 201109313 化合物41是遵循合成方法2而從中間物7a以及中間物lj 被製備(產率：50%)。 'H NMR(DMSO-i/6) ppm ： 1.55-1.77 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.10-6.15 (m, LH), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.80Hz), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.56-7.62 (m，1H)，12.62 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 398 (MH+) 實施例42:4-{2-[4-(5-溴-2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基 -乙胺基} -2H-•哨1 - 3 -酉同 {4- {2-[4-(5-Bromo-2-Chloro-phenoxy)-piperidin- l-yl]-2-oxo -ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (42)
化合物42是遵循合成方法2而從中間物7a以及中間物 If被製備(產率：41%)。 'H NMR (DMSO-^6) ppm ： 1.54-1.77 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 4.81-4.90 (m, 1H), 6.10-6.15 (m 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.80Hz), 7.53 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 12.63 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 441 (MH+) 實施例43 : 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側 112 201109313 氧基-乙胺基丨-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2- oxo-ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (43)
化合物43是遵循合成方法2而從中間物7a以及從中間 物le被製備（產率：36%)。 'H NMR (DMSO-d6) ppm ： 1.56-1.76 (m, 2H), 1.81-2.01 (m, 2H), 3.45-3.74 (m, 4H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.09-6.15 (m 1H), 6.51-6.58 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 12.62 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 444 (MH+) 實施例44 : 4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo- ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(44)
化合物44是應用合成方法2而從中間物7a以及從4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶（遵循針對la所述的方法而被獲得) 被製備（產率：36%)。 RMN 'H (DMSO-i/6) ppm ： 1.50-1.73 (m, 2H), 1.88-2.05 113 201109313 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.74-4.84 (m, 1H), 6.13 (d 1H, J=4.4Hz), 6.63-6.60 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.52 (t, 1H, J=7.20Hz)，7.59 (d，1H，J=4.4Hz)，12.63 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 396 (MH+) 實施例45 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-(4,4,4-三氟-丁基:)-2Η-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-2H-pyridazin -3-one}(45)
化合物45是遵循合成方法6被製備：在0.13g (0.94mmol) K2C03的存在下’ 〇.3g (〇.7mmol)的中間物7b接而為〇.222g (0.90mmol)的l,l，l-三氟_4_碘-丁烷被置入i〇mL DMF中並 且在80°C下被攪拌歷時32小時。在濃縮至乾燥之後，殘餘 物被溶解於水中並且以AcOEt予以萃取。有機相在鹽水中被 洗滌’在Na2S04上被乾燥，接著被濃縮至乾燥。殘餘物是 藉由矽膠閃蒸層析法(梯度CH2Cl2-MeOH : 1〇〇 : 〇至99 : 1 歷時30分鐘）而被純化。〇 25〇 g的化合物45被收集（產率： 67%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-Me〇H : 97.5 : 2.5， 114 201109313
Rf=0.70。 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.56-1.80 (m, 2H), 1.87-2.06 (m, 4H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, J=7.07Hz), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.16 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.65-6.71 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.34Hz), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.33Hz)。 MS (+ESI) m/z 541 (MH+) 實施例46 : 2-丁-2-炔-4-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌 。定-1 -基]-2-側氧基-乙胺基}- 2Η-σ·^π井-3-嗣 {2-But-2-ynyl-4-{2-[4-(2-chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(46)
化合物46是遵循合成方法6而從中間物7b以及從l-溴-丁-2-炔被製備（產率：9%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf =0.65。 ]H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.57-1.69 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.85-2.05 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.62-3.79 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J=4.40Hz), 4.77 (s, 2H), 4.94-5.02 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.67-6.72 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, 115 201109313 J=8.40Hz)，7.60-7.66 (m，2H)，7.70 (d，1H，J=8.40Hz)。 MS (+ESI) m/z 483 (MH+) 實施例47 : 4-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶_i_基]_2_ 側氧基-乙胺基}_2-(4-甲基-戊基)-2H-°荅喷-3-酉同 {4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-2-(4-methyl-pentyl)-2H-pyridazin-3-one}(47)
化合物47是遵循合成方法6而從中間物7b以及從1-溴 -4-曱基-戊烷被製備（產率：33%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.70。 'H NMR (DMSO-J6) ppm ： 0.84 (d, 6H, J=6.80Hz), 1.11-1.19 (m, 2H), 1.47-1.79 (m, 5H), 1.86-2.04 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.62-3.79 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 4H), 4.93-5.02 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.65 (t, 1H, J=4.40Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.69 (d, 1H，J=8.40Hz)。 MS (+ESI) m/z 515 (MH+) 實施例48 : 2-苄基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-笨氧基)_ 哌啶-1-基]-乙胺基}-2H-嗒哜-3-酮 116 201109313 {2-Benzyl-4-{2-oxo-2-[4-(2-trifluoromethyl-phenoxy)- piperidin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(48)
化合物48是遵循合成方法2而從〇节基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊 -4- 基胺基）-乙酸 [(2-benzyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-ylamino)-acetic acid](遵循針對4e的操作模式使用溴化苄基來烷基化嗒畊 酮的氮2而被獲得）以及從呈鹼形式的中間物ia被製備（產 率：30%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 50 : 50，Rf 二 0.41。
mp= 80°C RMN 'H (DMS0-i/6) ppm ： 1.58-1.80 (m, 2H), 1.83-2.05 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 3H), 4.05 (d, 2H, J=4.55Hz), 4.87-4.94 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.17 (d, 1H, J=5.05Hz), 6.66-6.72 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J=7.70Hz), 7.23-7.39 (m, 6H)，7.58-7.67 (m, 3H)。 MS (+ESI) m/z 487 (MH+) 實施例49 : 2-異丙基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧 基)-旅α定-1-基]-乙胺基}-2Η-°·^·^-3-蝴 {2-Isopropyl-4-{ 2-oxo-2-[4-(2-trifluoiOmethyl-phenoxy)- 117 201109313 piperidin-l-yl]-ethylamino}-2H-pyridazin-3-one}(49)
化合物49是遵循合成方法2而從（2-異丙基-3_側氧基 -2,3-二氫β荅°井-4-基胺基)-乙酸(遵循針對4e的操作模式使用 2-填-丙院來烧基化嗒畊酮的氮2而被獲得）以及從呈驗來 的中間物la被製備(產率：69%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH-NH4OH : 95.4 5 ·
0.5，Rf= 0.40。 mp = 180°C 'H NMR (CDC13) ppm ： 1.30 (d, 6H, J=6.57hz) 1.81-1.96 (m，2H), 1.97-2.12 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H) 3.56-3.67 (m，lH)，3.77-3.82 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H) 4 82 (s br., 1H), 5.24 (spt, 1H, J=6.56Hz), 5.54-5.63 (m, 2H), 6 99 (d, 1H, J=8.33Hz), 7.04 (t, 1H, J=7.57Hz), 7.45-7.53 (m 2H) 7.61 (d, 1H, J=7.57Hz)。 MS (+ESI) m/z 439 (MH+) 實施例50 : 2-丁基-4-{2-[4-(2-氣-苯氧基)]-哌啶_1_基}_2側 氧基-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 {2-Butyl-4- {2-[4-(2-chloro-phenoxy)-piperidin- l-yl]_2_〇x〇 ethylamino} -2H-pyridazin-3-one} (50) 118 201109313
Cl
化合物50是遵循合成方法2而從(2_ 丁基_3側氧基_23_ 二氫嗒畊-4-基胺基)-乙酸（遵循針對4e的操作模式使用丨碘 -丁烧來烧基化嗒畊酮的氮2而被獲得）以及從呈驗形式的中 間物lg被製備(產率：34%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-Me〇H-NH4OH : 90 :
9 :卜 Rf=0.75。 mp= 82〇C 'H NMR (CDC13) ppm: 0.95 (t, 3H, J=7.32Hz), 1.38 (m, 2H), 1.79 (qt, 2H, J=7.58Hz), 1.83-2.05 (m, 4H), 3.39-3.49 (m,lH), 3.59-3.78 (m, 2H), 3.89 (d, 2H, J=4.54Hz), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J=7.32Hz), 4.64-4.70 (m, 1H), 5.87 (d, 1H, J=4.80Hz), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=7.83Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.58Hz), 7.55 (d, 1H, J=4.80Hz)。 MS (+ESI) m/z 419 (MH+) 實施例51 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基}-5-甲氧基-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 {4-{2-[4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethylamino}-5-methoxy-2-methyl-2H-pyridazin-3-〇ne}(51) 119 201109313
〇r°
化合物51是遵循合成方法2而從呈鹼形式的中間物lc 以及從中間物4f被製備（產率：21%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，AcOEt : 100，Rf= 0.26 °
mp = 60°C 'H NMR (OMS0-d6) ppm: 1.56-1.77 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 4H), 3.68-3.79 (m, 4H), 4.33 (d, 2H, J=5.68Hz), 4.94-5.01 (m，1H), 6.04 (t，1H，J=5.68Hz)，7.33 (dd，1H，J=8_00Hz以及 J=0.8Hz), 7.61 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.00Hz), 7.85 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 475 (MH+) 實施例52:4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氮-σ荅哨·_4-基)酿胺 {4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) -amide} (52)
120 201109313 化合物52是遵循合成方法7被製備：在有氮氣的狀態 下，中間物4c (0.5 g，4mmol)被置入84 ml THF中，1 g (4.8 mmol)的4-硝基苯基氣甲酸(4-nitrophenylchloroformiate)被 逐滴地倒入’接著反應介質在環境溫度下被攪拌歷時2小 時。1.7呂（6111111〇1)的中間物1(：以及2.23 1111(16111111〇1)的三乙 胺被加入，接著反應介質被加熱至50°C歷時24小時。在濃 縮至乾燥之後，所得到的殘餘物被溶解於水中並以二氣曱 烷予以萃取。在將有機相乾燥並且濃縮至乾燥之後，殘餘 物是藉由矽膠閃蒸層析法（在30分鐘内梯度 CH2Cl2-AcOEt : 100 : 0至85 : 15)而被純化。〇.695g的白色 固體被分離出（產率：40%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-AcOEt : 50 : 50，Rf = 0.47。
mp=148〇C lH NMR (DMSO-£/6) ppm ： 1.65-1.77 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, 5H), 4.92-5.00 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.33Hz), 7.61 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.81 (d，1H, J=4.80Hz)，8.49 (s，lH)。 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 實施例53 : 4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側 氧基-2,3-二鼠荅喷-4-基)-酿胺 {4-(2-Chloro-5-fluoro-phenoxy)-piperidine- 1-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(53) 121 201109313
N I N
化合物53是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈鹼 形式的中間物Id被製備(產率：25%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5-2.5， Rf=0.35。
mp= 116°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.63-1.75 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.83 (td, 1H, J=8.40Hz and J=2.80Hz), 7.26 (dd, 1H, J=10.80Hz and J=2.80Hz), 7.47 (dd，1H, J=8.80Hz 以及 J=6.00Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.20Hz), 7.80 (d,lH, J=4.80Hz), 8.49 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 381 (MH+) 貫施例54.4-(2-1-5-三氟甲基-苯氧基)-°底》定-1-叛酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) -amide}(54) 122 201109313
化合物54是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(2-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶（遵循針對中間物la所述的方 法而被獲得)被製備（產率：41%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.35。
mp = 102°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.60-1.72 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 5H), 4.79-4.88 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=7.60Hz以及J=1.60Hz), 7.70 (d, 1H，J=4.80Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz), 8.49 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 415 (MH+) 實施例55 : 4-(2,5-二曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側氧基_2,3_二氮-令°井-4-基)-酿胺 {4-(2,5-dimethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(55)
A
O 123 201109313 化合物55是應用合成方法7而從中間物4c以及從 4 - (2,5 -二曱基-苯氧基)-哌啶(遵循針對中間物1 a所述的方法 而被獲得)被製備（產率：43%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.35。
mp= 108°C 'H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.61-1.72 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 5H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=7.20), 6.83 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=7.60Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz)，8.47 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 357 (MH+) 實施例56 : 4-(2-氣-5-曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側乳基-2,3-二風荅喷-4-基)-酿胺 {4-(2-chloro-5-methyl-phenoxy)-piperidine-1 -carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(56)
化合物56是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(2-氣-5 -甲基-苯氧基)-哌啶（遵循針對中間物1 a所述的方法而 被獲得)被製備(產率：28%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， 124 201109313
Rf=0.35。
mp= 133〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.63-1.74 (m, 2H), i 91.2 〇〇 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.62-3.72 (m 5H) 4.67-4.74 (m, 1H)，6.78 (dd, 1H, J=8.00Hz以及j=12〇Hz) 7.09 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=8.00Hz), 7.7〇 (d, 1H, J=4.8〇Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz), 8.48 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 377 (MH+) 實施例57 : 4-(2-甲基-5-異丙基-苯氧基)-<^σ定小叛酸(2_曱基 -3-側乳基-2,3- —乳-α合B井-4-基)-酿胺 {4-(2-methyl-5-isopropyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methy 1-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide} (57)
化合物57是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基)-哌啶（遵循針對中間物la所述的方 法而被獲得)被製備（產率：51%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.25。
mp=104〇C 'Η NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.17 (d, 6H, J=6.80Hz), 125 201109313 1.63-1.73 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H, J=7.60Hz以及J=〇.80Hz)，6.85 (s，1H)， 7.03 (d, 1H, J=7.60Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d,lH, J=4.80Hz)，8.46 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 385 (MH+) 實施例58 : 4-(5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶_i_羧酸(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(58)
化合物58是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(3-三氟曱基-苯氧基)-派°定（遵循針對中間物la所述的方法而 被獲得)被製備(產率：36%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf= 0.45。
mp= 101°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.58-1.70 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 5H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=5.20Hz)，7.如（d，lH, J=4.80Hz)，8.48 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 397 (MH+) 126 201109313 貫施例59: 4-(2-曱基-笨氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧基 -2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2-methyl-phenoxy)-piperidine-1 -carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide} (59)
化合物59是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-0-甲 苯氧基-哌啶（遵循針對中間物1 a所述的方法而被獲得)被製 備(產率：50%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.25。
mp= 124〇C 'H NMR (DMS0-J6) ppm ： 1.62-1.73 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 5H), 4.58-4.67 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=7.60Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.00Hz), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH，J=4.80Hz), 8.47 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 343 (MH+) 實施例60:4-(4-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(4-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) 127 201109313 -amide} (60)
化合物60是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(4-氟-3-三敗曱基-苯氧基)-旅。定（遵循針對中間物1 a所述的方 法而被獲得)被製備（產率：51%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.25。
mp= 127〇C 'H NMR (DMSO-c?6) ppm ： 1.56-1.69 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 5H), 4.67-4.74 (m, 1H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d,lH, J=4.80Hz), 8.48 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 415 (MH+) 實施例61:4-(5-氟-2-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(5-fluoro-2-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-1 -carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) -amide}(61)
F F F 128 201109313 化合物61是遵循合成方法7而從中間物4 c以及從呈驗 形式的中間物lb被製備(產率：43%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5，
Rf=〇.45。
mp= 145〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.65-1.76 (m, 2H), 1 92-2 02 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.7〇 (s 3H) 4.86-4.93 (m, 1H), 6.93 (td, 1H, J=8.40Hz以及jyoOHz) 7.35 (dd，1H, J=11.20Hz以及J=1.60Hz), 7.66-7.72 (m 2H) 7.80 (d，1H，J=5.20Hz)，8.50 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 415 (MH+) 實施例62 : 4-(2,5-二氣-苯氧基)-°底咬-1-敌酸(2-甲基_3_側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2,5-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(62)
化合物62是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈驗 形式的中間物lj被製備（產率：34%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5-2.5，
Rf=0.45 〇
mp= 125〇C 129 201109313 Ή NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.62-1.74 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 4.78-4.86 (m, 1H)，7_04 (dd，1H, J=8.40Hz以及J=2.40Hz), 7.42 (d，1H, J=2.00Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.40Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz)，8.50 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 397 (MH+) 實施例63 : 4-(2-氣-5-溴-苯氧基)-哌啶-卜羧酸(2-曱基-3-側 氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2-chloro-5-bromo-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide} (63)
化合物63是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈鹼 形式的中間物If被製備(產率：44%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.45。
mp= 124〇C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.62-1.73 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 5H), 4.79-4.87 (m, 1H)，7.16 (dd，1H, J=8.40Hz以及J=2.00Hz), 7.40 (d, 1H， J=8.40Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.00Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH，J=4.80Hz)，8.50 (s, 1H)。 130 201109313 MS (+ESI) m/z 441 (MH+) 實施例64 : 4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側氧基 -2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2-chloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(64)
化合物6 4是遵循合成方法7而從中間物4 c以及從呈鹼 形式的中間物lg被製備(產率：45%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.40。
mp= 124〇C 'H NMR (OMS0-d6) ppm ： 1.64-1.74 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 6.97 (td, 1H, J=8.00Hz以及J=1.60Hz)，7.24-7.33 (m, 2H)，7.44 (dd，1H，J=8.00Hz以及J=1.60Hz)，7.70 (d，1H， J=4.80Hz)，7.80 (d，lH，J=4.80Hz)，8.49 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 363 (MH+) 實施例65 : 4-(3,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2，3 -二鼠-α井-4-基)-酿胺 {4-(3,4-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(65) 131 201109313
化合物65是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈鹼 形式的中間物lh被製備（產率：41%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.40。
mp= 154〇C 'H NMR (OMSO-d6) ppm ： 1.55-1.67 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 5H), 4.64-4.72 (m, 1H)，7.02 (dd，1H，J=8.80Hz以及J=2.80Hz), 7.33 (d, 1H, J=2.80Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.80Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz), 8.48 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 397(MH+) 實施例66 : 4-(2,4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2,4-dichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(66)
Cl 化合物66是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈鹼 形式的4中間物li被製備(產率：43%)。 132 201109313 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH ·· 97.5 : 2.5， Rf 二 0.35。
mp= 140°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm: 1.63-1.75 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 5H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.80Hz)，7.37 (dd, 1H, J二8.80Hz以及 J=2.40Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.40Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz), 8.49 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 397 (MH+) 實施例67: 4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-卜羧酸(2-曱基 -3-側氧基- 2,3-二氮-塔哨1 -4-基)-酿胺 {4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl) -amide}(67)
化合物67是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶（遵循針對中間物la所述的方 法而被獲得)被製備（產率：42%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2ClrMeOH : 97.5 : 2.5， Rf 二 0.35。
mp= 115°C 'H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.58-1.69 (m, 2H), 1.94-2.05 133 201109313 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 5H), 4.76-4.84 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=11.20Hz), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz)，7.80 (d，lH, J=4.80Hz), 8.49 (s，1H)。 MS (+ESI) m/z 415 (MH+) 實施例68 : 4-(5-氟-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側乳基-2,3-二鼠-α荅11井-4-基)-酿胺 {4-(5-fluoro-2-methyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(68)
化&物68是應用合成方法7而從中間物4c以及從4-(5-氟-2-曱基-苯氧基)-哌啶(遵循針對中間物丨a所述的方法而 被獲得)被製備(產率：46%)。 TLC石夕膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5，
Rf=0.35。
mp= 142〇C NMR (DMSO-似 ppm : l.6l_4 72 (m，2H)，i 9〇 2 〇〇 (m，2H)，2.11 (s，3H)，3.38-3.47 (m，2H)，3.61-3.72 (m，5H)， 4.63-4.71 (m, 1H)，6.65 (td，1H，j=8.4〇Hz以及J=2 4〇Hz)， 6.95 (dd，1H，J=11.60Hz 以及 j=2 4〇Hz), 7 15 (t m， J=7.60Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.2〇Hz), 7.80 (d,lH, J=4.80Hz), 8.48 (s, 1H)。 134 201109313 MS (+ESI) m/z 361 (MH+) 實施例69 : 4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2,5-difluoro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide}(69)
化合物69是遵循合成方法7而從中間物4c以及從呈鹼 形式的lk被製備(產率：51%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.30。 mp= 138。。 'H NMR (DMSO-i/6)ppm ： 1.59-1.70 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 5H), 4.64-4.72 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=5.20Hz), 7.80 (d，lH, J=4.80Hz)，8.49 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 365 (MH+) 實施例70 : 4-(2,4,5-三氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基_3-側 氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2,4,5-trichloro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydr0-pyridazin-4-yl)-amide}(7〇) 135 201109313
化合物70是遵循合成方法7而從中間物4c以及從 4-(2,4,5-三氣-苯氧基)-哌啶(遵循針對中間物la所述的方法 而被獲得)被製備（產率：46%)。 TLC矽膠60F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5:2.5，Rf =0.40。
mp= 154〇C 'H NMR (DMSO-d6) ppm ： 1.62-1.73 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 5H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.80 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.83 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 實施例71:4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 {4-(2-bromo-4,5-difluoro-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide} (71)
136 201109313 化合物71是遵循合成方法7而從中間物4 c以及從呈鹼 形式的中間物le被製備（產率：47%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 97.5 : 2.5， Rf=0.40。
mp= 143〇C 'H NMR (DMSO-d6) ppm ： 1.62-1.75 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=11.60Hz以及J=7.20Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.20Hz), 7.80 (d, 1H, J=4.80Hz), 7.84 (dd, 1H, J=9.60Hz以及J=8.8Hz), 8.50 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 445 (MH+) 實施例72: 4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(3-側氧 基-2,3-二鼠-α荅喷-4-基)-酿胺 {4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (3-oxo-2,3-dihydro-pyridazin-4-yl)-amide} (72)
化合物72是遵循合成方法7而從4-胺基-2-苄氧基曱基 -2 Η -嗒畊-3 -酮（遵循針對中間物4 c所述的方法而被製備）以 及從中間物lc被製備（產率：49%)。所得到的該化合物繼而 在Pd/C的存在下於有3巴的H2的狀態下被置入EtOH中。在 137 201109313 過濾以及濃縮至乾燥之後，化合物72被獲得（產率：61%)。 TLC矽膠 60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.38。
mp= 158〇C *H NMR (DMSO-i/6) ppm ： 1.64-1.76 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H，J=8.0Hz 以及 J=1.2Hz), 7.60 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.42 (s, 1H)，13.20 (s, 1H)。 MS (+ESI) m/z 417 (MH+) 實施例73 :4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(1-甲基 -6-側氧基-1,6-二氮合哨1 -4-基)-酿胺 {4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridazin-4-yl) -amide}(73)
化合物73是遵循合成方法7而從中間物6b以及從中間 物lc被製備(產率：36%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 90 : 10，Rf = 0.45。
mp= 136〇C 138 201109313 4 NMR (DMSO-似 ppm : 1.62-1.73 (m，2H)，1.91-2 01
(m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 2H) 4.90-4.99 (m, 1H)，6.97 (d，1H，J=2.00Hz)，7.34 (d，1H J=8.40Hz), 7.61 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.4〇Hz), 8.00 (d,lH J=2.00Hz)，9.07 (s, 1H)。 MS (+ESI) m7z 431 (MH+) 實施例74: 4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基)-。辰嘴;小叛酸曱基 -6-側氧基-1,6-二氮荅喷-3-基)-酿胺 {4-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-phenoxy)-piperidine-l-carboxylic acid (l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridazin-3-yl) -amide} (74)
化合物74是遵循合成方法7而從中間物6a以及從中間 物lc被製備(產率：49%)。 TLC矽膠60 F 254 Merck，CH2Cl2-MeOH : 95 : 5，Rf = 0.09。
mp= 155〇C *Η NMR (DMS0-J6) ppm ： 1.58-1.73 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=9.6Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.56-7.74 (m，3H), 9.33 (s，1H)。 139 201109313 MS (+ESI) m/z 431 (MH+) 藥理學評估 活體外：源自於HepG2細胞的微粒體（microsomes)之 SCD-1在以抑制劑化合物處理之後的人類酵素活性（％抑 制）。 人類肝癌的HepG2細胞（ATCC，HB-8065)被培養至匯 聚，接著被胰蛋白酶化。細胞殘餘物被溶解於10mM Tris 緩衝液(pH7.4)蔗糖(250mM) DTT (ImM)，繼而該等細胞藉 由音波處理而被溶解。微粒體在l〇,〇〇〇g下於4°C離心歷時 20分鐘，接著為在10,000g下於4°C離心上清液歷時60分鐘 之後被獲得。殘餘物於4°C下被溶解於10mM Tris緩衝液 (pH7.4)蔗糖（250mM)且微粒體蛋白質被分析以及儲存於 -196t (液態氮)下。 酵素反應測量硬脂酸(C18 : 0脂肪酸)藉由S C D -1轉換成 油酸(C18 : 1脂肪酸）。酵素反應是藉由將125pg的HepG2細 胞的微粒體分離部分加入至含有62μΜ硬脂酸(45μΜ硬脂酸 以及17μΜ[14(：]硬脂酸）{配於l〇〇mM磷酸鹽緩衝液（pH 716)[具有7-2!11^4八丁？、0.54〇1]^(：〇八、6 111^11^(：12、0.8111]^ NADH以及抑制劑化合物或載體(〇_l% DMSO)]t }的試管 (總反應體積為5〇〇μ1)内而被起始。該等試管在37°C下被培 育歷時20分鐘，接著酵素反應藉由加入κ〇Η(12%)以及在80 充下音波處理歷時30分鐘而被停止。在酸化（3Ν HC1)之 後，脂肪酸以乙醚予以萃取2次，在被溶解於甲醇/二氣曱 烷(3 : 1)之前於有氮氣的狀態下被蒸發。反應產物(C18 : υ 140 201109313 是藉由與串聯放射性偵測器（in-line radioactivity detector)(FlowOne)偶合的HPLC (Perkin Elmer ’ C18逆相管 柱）而從反應受質（C18 : 0)中被分開。酵素活性以每分鐘以 及每mg蛋白質被轉換成油酸之呈皮莫耳的硬脂酸而被測 量。針對各個抑制劑化合物，與參考酵素活性（載體0.1% DMSO)相較之下，一IC50數值被決定。蘋婆酸(sterculic acid) 是參考抑制劑化合物（Gomez F.E.，Bauman D.E.，Ntambi J.M., Fox B.G. Effects of sterculic acid on stearoyl-CoA desaturase in differentiating 3T3-L1 adipocytes. Biochem Commtm. 300 316-326 (2003))。 表10 : SCD-1的人類酵素活性 實施例 HSCD-1 (HEPG2) IC5〇 μΜ 蘋婆酸 0.3 1 0.1-1 2 0.03-0.1 3 0.1-1 4 0.01-0.1 5 0.03-0.1 6 0.003 7 0.1-1 8 0.1 9 0.1-1 10 0.3-1 11 0.1-0.3 12 0 03-0.1 14 0.1-1 16 0.03-0.1 18 3-10 20 〜10 24 1-3 25 1-10 27 3-10 141 201109313 31 -0.3 32 0.3-1 34 0.03-0.1 35 0.1-1 36 0.3-1 37 0.3 40 0.01-0.1 41 0.01-0.1 42 0.01-0.1 43 0.01-0.1 44 0.1-1 45 0.1-1 46 1 47 0.3-1 48 1-10 51 0.1-1 52 0.03-0.1 53 0.03-0.1 54 0.03-0.1 55 0.1-1 56 0.1-1 57 0.01-0.1 58 0.01-0.1 59 ~1 60 0.1-1 61 0.01-0.1 62 0.03 63 0.03 64 0.3-1 65 1 66 0.1-1 67 0.3 68 0.1-1 69 0.1-1 70 0.1-1 71 0.01-0.1 72 0.01 73 0.01-0.1 74 0.01-0.1 142 201109313 所得到的結果顯示：具有通式（i)的該等化合物會抑制 SCD-1酵素的酵素活性。 具有通式⑴的該等化合物可用作為SCD-1酵素的抑制 劑。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 143

Claims (1)

  1. 201109313 七、申請專利範圍： l 一種具有通式⑴的化合物，
    其中 Ri表示一或多個基團，諸如：三氟甲基、諸如F、 C1、Br的鹵素、Q-C4直的或分支的烷基、硝基、三氟 甲氧基、乙醯基， 當n = m= 1時， W表示CH，而且Y是氧或_(：Η2Ν(ί：Η3)-或-NHCH2-， 或W表示氮，而且γ表示c=〇， 當n=m=0時，W表示CH，而且Y為〇或-〇CH2-， 當n=l以及m=〇時，w表示CH，而且Y為-〇CH2-， U表示： -(C=〇)CH2〇-並且在嗒哜酮的位置⑷或⑶處可以 疋分支的，而R2表示氮， 或-(C=0)CHR4NR5-，其中r4=r5 = h，或各自獨立 地可以等同於Η或Me ’以及若ϋ在嗒畊酮的位置(4)處是 分支的，而R2在位置（5)處並且表示η或OMe，以及若U 在嗒畊酮的位置(4)處是分支的，而R2表示η， 或-(C=0)NH-以及在嗒畊酮的位置⑷或⑶或（6)處 可以是分支的，而且R2表示Η， 或-(C=0)(C=0)NH- 、-(C=0)CH=CH- ' -(C=〇) 144 201109313 CHsCH2-以及在嗒畊酮的位置⑷處可以是分支的，而且 R2表示Η， R3表示： 一氣，或 一Ci-C6直的或分支的烷基基團，或一被諸如三氟 曱基、苯基或(：3炔基的基團所取代的Q-C6烷基基團， 以及與藥學上可接受的鹼和酸的加成鹽，和不同異 構物’以及它們呈任何比例的混合物。 2·如申請專利範圍第1項之具有通式⑴的化合物，其特徵 在於：
    Ri表示一或多個基團，諸如：三氟曱基、諸如F、 Cl、Br的鹵素、（:rc3直的或分支的烷基、三氟甲氧基， 當n=m= 1時， W表示CH，而且Y是氧或_ch2N(CH3)-， 或W表示氮，而且γ表示c=〇， 當n = m = 〇時，W表示CH，而且γ是〇或-〇CH2- ’ U表示： -(C=0)CH2NH-以及若U在嗒啡酮的位置(4)處是分 支的，而且R2是在位置（5)處並表*H*〇Me，以及若u 在在嗒畊酮的位置(5)處是分支的，而且R2是在位置4處 並表示Η， 145 201109313 或-(C=0)NH-以及U在嗒畊酮的位置（4)、（5)或（6) 處可以是分支的，而且R2表示Η， 或-(C=0)(C=0)NH-、-(C=0)CH=CH-、-(C=0) CH2CH2-以及U在嗒畊酮的位置(4)處可以是分支的，而 且R2表示Η， R3表示： 一氫，或 一crc4直的或分支的烷基基團，以及更特別地是 甲基， 以及與藥學上可接受的驗和酸的加成鹽，和不同異 構物，以及它們呈任何比例的混合物。 3.如申請專利範圍第1至2項中任一項之具有通式（I)的化 合物，其特徵在於：
    Ri表示一或多個基團，諸如：三氟曱基、諸如F、 C1的鹵素， 當η = m = 1時，W表示CH，而且Y表示氧， U表示： -(C=0)CH2NH-並且在嗒畊酮的位置4處是分支 的，而R2表示Η， 或-(C二0)ΝΗ-以及U在嗒畊酮的位置(4)、或（5)或(6) 處可以是分支的，而且R2表示Η， 146 201109313 R3表示一氫或甲基， 以及與藥學上可接受的驗和酸的加成鹽和不同里 構物，以及它們呈任何比例的混合物。 " 如申請專觀圍第1至3項中任-項之具有通幻的衍生 物，其特徵在於它們是選自於下列： 1 · 2-甲基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三I甲基_苯氧基)娘 啶-1-基]-乙胺基卜2H-嗒畊-3-酮 4 {2-[4-(5-氟-2-二氣甲基-苯氧基）_0底咬·基] 側氧基-乙胺基} -2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 4-{2-[4-(3-氟-5-二乱曱基-苯氧基)_0辰。定_ι_基]_2_ 側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-"荅'•井-3-酮 4 · 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)_0底啶q基]_2_ 側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒哜-3-酮 5 . 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基）_0底咬小基]_2側 乳基-乙胺基}-2-甲基-2H-®荅哨^-3-嗣 6 : 4-{2-[4-(5-溴-2-氯-苯氧基)-哌啶_ι_基]_2_側氧基_ 乙胺基}_2-曱基-2H-°荅D捧-3-銅 7， 4-{2-[4-(2-氣-苯氧基)-°底咬-1-基]-2-側氧基-乙胺 基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 8 · 4-{2-[4-(2-氣-5-氟-苯氧基)-σ底〇定_ι_基]_2_側氧基_ 乙胺基}-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 9 · 4-丨2-[4-(2-氣-5-硝基-苯氡基)-。底咬-1-基]_2_側氧 基-乙胺基}-2-甲基-2Η-嗒畊-3-i§! 10 : 4- {2-[4-(3，4-二氣-苯氧基)-哌啶-1 -基]_2-側氧基- 147 201109313 乙胺基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 n : 4-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基-乙胺基卜2-甲基-2Η-嗒畊-3-酮 12 : 4-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基}-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 13 : 4-{2-[4-(5-氟-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧 基-乙胺基}-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 14 : 4-{2-[4-(5-異丙基-2-甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 15 · 4-({2-[4-(2-氣-苯乳基）-〇底α定-1 -基]-2-側乳基-乙 基卜曱基-胺基)-2-甲基-2Η-嗒畊-3- 16 : 5-{2-[4-(2-氣-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基}-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 17 : 5-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙氧基}-2-甲基-2Η-嗒畊-3-酮 18 . 5-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基）-派α定-1-基]-2-側氧基_ 乙氧基}-2-甲基-2Η-嗒畊-3-酮 19 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[3-(2-三氟曱基-苯氧基)-四 氫吖唉-1-基]-乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 20 : 2-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[(2-三氟甲基-苯胺基）- 曱基]-哌啶-l-基}-乙胺基)-2Ή-嗒啡-3-酮 21 : 4-(2-{4-[(2-氣-5-三氟曱基-苯胺基)-甲基]-哌啶-1- 基}-2-側氧基-乙胺基)-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 22 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基甲基)-四氫吖唉 148 201109313 -1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 23 : 2-[4-(2-氯-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2- 甲基-3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基）-2-側氧基-乙 醯胺 24 : 4-{(E)-3-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-3-側氧基-丙烯基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 25 : 4-{3-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3- 側氧基-丙基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 26 : 5-{2-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-哌啶-1 -基]-2-側氧基- 乙氧基}-2-甲基-2H-嗒啡-3-酮 27 ·· 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[3-(2-三氟曱基-苯氧基)-四 氮〇丫唉_ 基]-乙胺基°井-3-嗣 28 : 4-(2-{4-[(3,4-二氣-苄基）-曱基-胺基]-哌啶-1- 基丨-2-側氧基-乙胺基)-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 29 : 4-{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苄醯基)-哌畊-1-基]-2- 側氧基-乙胺基卜2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 30 : 2-曱基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苄醯基)-哌 畊-1-基]-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 31 : 2-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[(2-三氟甲基-苯胺基）- 甲基]-哌啶-1-基卜乙胺基)-2H-嗒畊-3-酮 32 : 4-(2-{4-[(2-氣-5-三氟曱基-苯胺基)-甲基]-哌啶-1- 基}-2-側氧基-乙胺基)-2-甲基- 2Η-α荅π井-3-嗣 33 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基甲基)-四氫吖唉 -1 -基]-2-側氧基-乙胺基}- 2-曱基- 2Η -。谷°井-3-嗣 149 201109313 34 : 4-{2-[3-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基甲基)-吡咯啶-1- 基]-2-側氧基-乙胺基}-2-曱基-2H-嗒哜-3-酮 35 : 2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(2- 曱基-3-側氧基-2,3-二鼠-。荅°井-4-基)-2-側乳基-乙 酿胺 36 : 4-{(E)-3-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-3-側氧基-丙烯基}-2-曱基-2H-嗒畊-3-酮 37 : 4-{3-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3- 側氧基-丙基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 38 : 4-{(R)-2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-1-甲基-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3-酮 39 : 4-{(S)-2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1- 基]-1-甲基-2-側氧基-乙胺基}-2-甲基-2H-嗒畊-3- 酮 40 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}- π井-3-嗣 41 : 4-{2-[4-(2,5-二氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 42 : 4-{2-[4-(5-溴-2-氣-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-側氧基- 乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 43 : 4-{2-[4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基）-哌啶-1-基]-2-側 氧基-乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 44 : 4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2-側氧 150 201109313 基-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 45 : 4-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基卜2-(4,4,4-三氟-丁基）-2H-嗒畊-3- 酮 46 : 2-丁-2-炔-4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶 -1-基]-2-側氧基-乙胺基}-2H-嗒畊-3-酮 47 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-2-(4-甲基-戊基)-2H-嗒畊-3-酮 48 : 2-苄基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苯氧基)-哌 °定_ 1 -基]-乙胺基} - 2H- °荅β井-3-酉同 49 : 2-異丙基-4-{2-側氧基-2-[4-(2-三氟曱基-苯氧基)- 哌啶-1-基]-乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 50 : 2-丁基-4-{2-[4-(2-氣-苯氧基)]-哌啶-1-基卜2-側氧 基-乙胺基}-2Η-嗒畊-3-酮 51 : 4-{2-[4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1-基]-2- 側氧基-乙胺基}-5-曱氧基-2-曱基-2Η-嗒畊-3-酮 52 : 4-(2-氣-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側乳基-2,3-二氮-α荅哨^4-基）酿胺 53 : 4-(2-氣-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氮合D井-4-基)-S篮胺 54 : 4-(2-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基 -3-側乳基-2,3-二鼠基)-1 盘胺 55 : 4-(2,5-二甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氮-σ答喷-4-基)-胺 151 201109313 56 : 57 ： 58 ： 59 ： 60 ： 61 : 62 ： 63 ： 64 ： 65 ： 66 ： 67 ： 4-(2-氣-5-曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(2-曱基-5-異丙基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(5-三氟曱基-苯氧基）-哌啶-1 -羧酸(2-甲基-3-側 氧基-2,3-二鼠-α荅哨·_4-基)-酿胺 4-(2-甲基-苯乳基)-°底σ定-1 -竣酸(2-甲基-3-側氧基 -之二-二氮-塔哨^-心基丨-酿胺 4-(4-氟-5-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(5-氟-2-三氟曱基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-甲基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(2,5-二氣-苯氧基）-哌啶-1-羧酸(2-甲基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(2-氣-5-溴-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(2-氣-苯氧基）-哌啶-1-羧酸（2-曱基-3-側氧基 -2,3 -二鼠-今11井-4-基)-酿胺 4-(3,4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基-3-側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 4-(2,4-二氯-苯氧基)-哌啶-1 -羧酸(2-曱基-3-側氧 基- 2,3 -二氮-σ备α井-4-基)-酿胺 4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸(2-曱基 -3-側氧基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 152 201109313 68: 4-(5-氟-2-甲基-苯氧基，酸(2甲基_3_側 氧基-2,3-二氫_嗒哜_4_基)_醯胺 69 · 4-(2,5-二氟_苯氧基)_0辰啶小羧酸(2甲基—3側氧 基-2,3-二氫-嗒畊_4_基)_醯胺 70 . 4-(2,4’5-二氟_苯氧基)_α瓜0定小竣酸(2_曱基_3_側氧 基-2,3-二氫-嗒畊_4_基)_醯胺 71 : 4-(2-溴-4,5-二氟-苯氧基)_哌啶羧酸(2_甲基_3_ 側氧基-2,3-二氫荅《丼_4_基)_酿胺 72 · 4 (2-乳-5-二氟甲基_苯氧基)_。底。定-叛酸(3_側氧 基-2,3-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 73 : 4-(2-氣-5-三氟甲基-笨氧基)·哌啶·羧酸（卜甲基_6_ 側氧基-1,6-二氫-嗒畊-4-基)-醯胺 74 · 4-(2-氣-5-三氟甲基-苯氧基)底啶】羧酸(〖_曱基 -6-側氧基-i，6-二氫-嗒畊_3_基)_醯胺。 5· —種製備如申請專利範圍第丨至4項中任一項之具有通 式1的化學化合物的方法’當U=-(C=〇)CHR4NR5-在嗒 嘴酮的位置(4)或（5)處是分支的並且當r2 = η時（途徑 1)，其特徵在於： 於諸如布赫瓦爾得（Buchwald)偶合的操作條件 下，在一諸如醋酸鈀之催化劑、一諸如BINAP的膦以及 遠如兔酸絶的驗的存在、於一諸如甲苯的溶劑中，一 具有通式II的衍生物 153 201109313
    其中R,表示一或多個基團：三氟曱基、a、F、C| Q 直的或分支的炫基、三敗甲氧基、乙醯基，以及R4與R5、 m、n、Y、W是諸如在通式j中所定義的， 被縮合以與一具有通式ΠΙ的衍生物 n.R3 αΛ^Λ〇 III Cl 其中R3是-CVC6J：的或分支的燒基基團，或被諸 如三氟曱基、苯基的基團所取代W c戚基基團， ‘以及其巾在諸如於碳上糾存在下、於有氫氣的狀 態下、在-諸如甲醇之溶射的操作條件下，先前所得 到之具有通式IV的衍生物被去鹵化。 6· 一種製備如申請專利範圍第丨至4項中任一項之具有通 式I的化學化合物的方法，當U二_(c=〇)CHR4NR5_、 (〔~〇)(：Η2〇-、_(c=〇)(c=〇)NH-、-(c=〇)CH=CH-、 气C=〇)(CH2)2_ (關於u的各個定義，嗒畊酮的取代位置 疋諸如在通式1中所定義的）(途徑2)，其特徵在於： 在諸如那些肽與諸如羥基苯并三唑的試劑偶合所具者 的操作條件下，EDa、有—諸如三乙胺之_存在下、 於一諸如二氣甲烧之溶劑中，一具有通常VI的衍生物 154 201109313
    其中R,、m、η、Υ、W是諸如在通式[中所定義的， 被縮合以具有通式VII、IX、XIII、XV的化合物， 其中R2、R4以及R5是諸如在通式I中所定義的，以 及R3表示一氫或(^-(：6直的或分支的烷基基團，或被諸 如三氟曱基、苯基的基團所取代的(^-<：6烷基基團，或 具有通式XI的化合物，其中R3是諸如在通式I中所定義 的； 這分別地致使具有式VIII、X、XIV、XVI以及XII 的終化合物。 7. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之具有通 式I的化學化合物的方法（途徑3)，當U = -(C=0)CHR4NR5-或-(C=0)CH20-(在嗒畊酮的位置(4)或 (5)處分支）時以及當R2 = H時，其特徵在於： 在諸如那些光延反應（Mitsunobu)偶合所具者的操作條 件下，在三苯膦、偶氮二羧酸二異丙酯的存在下於THF 中，具有通式XVII或XVIII的衍生物
    155 201109313 或
    XVIII 其中R3表示一 Q-C6直的或分支的烷基基團，或一 被諸如三氟曱基或苯基的基團所取代的CVC3烷基基 團，以及R4和R5是諸如在通式I中所定義的， 被縮合以具有通式XIX的酚，：
    其中R,是諸如在通式I中所定義的， 以分別地產生化合物XX以及XXI。 8. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之具有通 式I的化學化合物的方法（途徑4)，當U = -(C=0)CHR4NR5-在嗒畊酮的位置(4)處是分支的以及當 R2 = H時，其特徵在於： 在諸如乙腈的操作條件下、於三乙胺的存在下，具 有通式II的衍生物， 其中Ri、R4、R5、η、m、Y、W是諸如在通式I中所 定義的， 被縮合以具有通式XXII的化合物， 其中R3是諸如在通式I中所定義的， 以產生化合物XXIII。 9. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之具有通 156 201109313 式I的化學化合物的方法（途徑5)，當U = -(C=0)CHR4NR5-在塔啡酮的位置(4)處是分支的以及當 R2 = H時，在於： 在諸如乙腈的操作條件下、於三乙胺的存在下，具 有通式II的衍生物， 其中Ri、R4、R5、η、m、Y、W是諸如在通式I中所 定義的， 被縮合以具有通式XXII的化合物以獲得化合物 XXIII， 其中R3是一諸如3,4二曱氧基苄基或苄氧基甲基的 保護基團； 該等化合物XXIII繼而在諸如三氟乙酸的條件下於 二氯甲烷中（當R3 = 3,4二曱氧基苄基），或在碳上鈀的存 在下、於THF中、在有氫氣的狀態下（當R3=苄氧基甲基) 被去保護以產生化合物XXIV。 10. —種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之具有通 式I的化學化合物的方法（途徑6)，當U = -(C=0)CHR4NR5-在嗒畊酮的位置(4)處是分支的以及當 R2 = H時，其特徵在於： 在諸如DMF的操作條件下、於K2C03的存在下，具 有通式XXIV的衍生物， 其中R!、R4、R5、η、m、Y、W是諸如在通式I中所 定義的， 被處理以一烷基化試劑R3X， 157 201109313 其中X表示諸如氣、漠或埃的鹵素，而R3表示一 crc6直的或分支的烷基基團，或一被諸如三氟曱基、 苯基或c3炔基的基團所取代的crc3烷基基團，或c3炔 基， 以產生化合物XXV。 11. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之具有通 式I的化學化合物的方法（途徑7)，當U=-(C=0)NH-(在 嗒畊酮的位置（4)或（5)或（6)處分支）時以及當R2表示Η 時，其特徵在於： 在諸如4-硝基苯基氣曱酸、三乙胺的存在的操作條件 下、於THF中，具有通式VI的衍生物， 其中R,、m、η、Υ、W是諸如在通式I中所定義的， 被縮合以具有通式XXVI的化合物以產生化合物 XXVII ,其中R3是諸如在通式I中所定義的。 12. —種具有諸如依據申請專利範圍第1至4項中任一項所 定義之通式（I)的化合物就它們作為醫學產品的用途。 13. —種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I) 的化合物就它們作為酵素SCD1的抑制劑的用途。 14. 一種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防需要 SCD-1酵素的活性之抑制劑的疾病的藥用產品的用途。 15. —種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式（I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防諸如肥 胖、第2型糖尿病、糖尿病異常血脂症、高三酸甘油脂 158 201109313 血症、高膽固醇血症、代謝症候群、動脈粥樣硬化、皮 脂腺病或心企管風險的疾病之藥用產品的用途。 16. —種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防癌症之藥 用產品的用途。 Π. —種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式（I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防，諸如黑 色素瘤、結腸直腸癌、肺癌、前列腺、膀胱、乳房、子 宮、食道、胃、姨臟、肝臟的癌症、卵巢癌、白血病， 特別是淋巴瘤與骨髓瘤、ENT癌以及腦癌之液態腫瘤以 及固態腫瘤的藥用產品的用途。 18. —種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式（I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防與皮膚之 血脂異常相關聯的皮膚病之藥用產品的用途。 19. 一種具有如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式（I) 的化合物就它們作為意欲用於治療和/或預防痤瘡、牛 皮癬、紅斑、脂漏性皮炎、皮脂分泌過多或濕疹之藥用 產品的用途。 20. —種藥學組成物，其特徵在於，它含有一諸如在申請專 利範圍第1至4項任一項中所定義之具有通式I的化合物 作為有效成分。 21. —種藥學組成物，其特徵在於，它含有一諸如在申請專 利範圍第1至4項任一項中所定義之具有通式I的化合物 組合以任一種適當的賦形劑。 159 201109313 22. 如申請專利範圍第19或20項的藥學組成物，其被組合以 一諸如雙胍的抗糖尿病劑、各種不同形式的胰島素、磺 醯基脲、美格利奈、PPAR調節劑、α-葡萄糖苷酶的抑制 劑、DDP-4的抑制劑、澱粉素類似物、似升糖素肽-1的 類似物、SGLT2的抑制劑或ΙΙβ-HSDl的抑制劑。 23. 如申請專利範圍第19或20項的藥學組成物，其被組合以 一諸如奥利司他或西布曲明的抗肥胖劑。 24. 如申請專利範圍第19或20項的藥學組成物，其被組合以 其他不論是細胞毒性的或細胞生長抑制的抗癌治療，諸 如翻的衍生物、紫杉烧、長春花、5-FR，以提高治療效 力供用於治療對一般療法不反應的腫瘤。 25. 如申請專利範圍第19或20項的藥學組成物，其被組合以 一可被使用於治療或預防諸如類視色素、抗生素、抗菌 劑或抗雄性素之與皮膚的血脂異常相關之疾病的化合 物。 160 201109313 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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