TW201102395A - Compositions and methods for treating ophthalmic, otic, or nasal infections - Google Patents
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201102395 六、發明說明: 參考相關申請案 本申請案請求在2_年7月2日提φ之美國臨時專利申 請案第61/222,625號之優練,其全部内容在此併入本案以 為參考。 【考务明戶斤屬軒々貝】 發明領域 本發明大體而言有關用於治療眼部、耳部或鼻部病症 之方法。本發明明確而言有關用包含非那沙星(finafl〇xacin) 或非那沙星衍生物之組成物’治療眼部、耳部或鼻部之感 染。 C先前技術3 發明背景 對常規抗微生物治療之微生物抗性係醫學專家持續關 注的問題。在抗性問題解決之前,為了減弱微生物突變使 得常規療法效力減低(或在某些情況下無效力)之影響,需要 持續的提供用於治療微生物感染之新的治療劑與療法。特 別是,對喹啉酮(Quinolone)抗生素之抗性逐漸成為一個關 注的問題。 已知喹啉酮抗生素具有理想的抗微生物特性。例如, 在美國專利案第6,716,830號中揭示用於治療眼部、耳部以 及鼻部病況之喹啉酮,其全部内容在此併入本案以為參考。 非那沙星曾被描述為可用於治療幽門桿菌感染。 Buissonniere et al., ^Antimicrobicil activity of a new 201102395 fluoroquinolone, finafloxacin, against H. Pylori in comparison to levofloxaciYC Helicobacter, Vol. 13(5):465,
Oct. 2008 ;頒給Matzke等人之美國專利案第6,133,260號。 非那沙星之眼部、耳部以及鼻部應用沒有被述及。 引用許多應用中之一個為例,具抗微生物特性之組成 物之使用’對於眼部感染(諸如結膜炎)之治療很重要。結膜 炎可由各種類型之微生物引起,大部分情況係因細菌和/或 病毒引起。不幸地,結膜炎症狀與感染源的病原並不具專 一性,可能需要顯著性試驗以測出致病源或微生物。因為 受感染的是敏感組織,所以必須小心的選擇適當的試劑來 治療結膜炎。鑑於以上所述在治療上之困難,需要可用於 /α療結膜炎,且具有廣效抗微生物特性、良性的毒理學特 性和/或預防接觸傳染性感染源傳播之特徵之組成物。 耳部感染’諸如急性外耳炎(ΑΟΕ)以及帶鼓膜置管之急 性中耳炎(ΑΟΜΤ)最好是用局部抗微生物組成物治療,因為 使用口服抗微生物帶有全身性副作用之風險,且可能偶爾 因無法根絕此感染,而可能發展出抗藥株。近年來葡萄球 菌與假單胞菌之抗喹啉酮菌株持續的增加,且此為耳部感 染最常見的致病源。於一些區域中,超過半數從耳部咸染 分離出之假單胞菌株具喹啉酮抗性。見Ballenger,s Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery, Snow, J. et al page 194,(2009)。此外,由於耳垢的存在,外耳通常是呈 酸性環境。據此需要有一個能在低pH值下有效,可用於户 療耳部感染之額外的局部組成物。 201102395 【号务明内】 發明概要 〜冶療眼部 物,其包含非那沙星或其藥學上可接受之鹽類=:成 =:物=物。於較佳具體例中’此組成物係· ' 及鼻部感染’特別是由各種細菌種類μ 起之感染。k佳的非那沙星組成物具有 高的抗微生物效力。此外太絡明/、楗供較 耳部或鼻雜…1 眼部、 療該受感染的組織。 、,成物治 ,發明之Μ絲以及方法可用於治療急性耳部 ]別=該等外耳道絲者,諸如急性外耳炎(Α〇Ε)以及帶 膜^之急性中耳炎(Α〇ΜΤ)。由於耳垢的存在,外耳環境 =為酸性pH。本發明意外發現到,在酸性ρΗτ試驗時& 匕3非那沙星之組成物在對抗常於耳部感染中發現的微生 方面,通《比其它喹琳酮組成物更有效。本發明之非那 V星組成物當用於外耳感染之局部治療時 ,亦具有低潛在 的内耳毒性。據此’本發明之組成物以及方法非常適合用 於耳部感染之局部治療。 某些非那沙星組成物提供增強的抗微生物活性 ,且可 用於治療因喹啉酮抗性微生物導致之感染。猜想此增強的 活性可能是因為,相對於其它抗生素,結合了非那沙星之 k加的強度以及較佳的穿透特性所產生。眼部非那沙星組 成物特別適合用於眼部感染之局部治療。此組成物可在中 5 201102395 性PH下配製,且能保留其等對抗常見眼部病原菌(諸如金黃 色葡萄球菌)之效力。 前文中簡短的摘要廣泛地說明了本發明之某些具體例 之特徵以及技術優點。額外的特徵以及技術優點將於本發 明之詳細說明中作說明。從本發明之詳細的說明中,結合 任—個隨附的圖式,將更能了解被認為是本發明之特性之 新穎的特徵。然而’在此所提供之圖式是用於幫助例示說 明本發明或協助建立對本發明之了解,而不是用於定義本 發明之範疇。 圖式簡單說明 參照下列說明,加上伴隨的圖式中之圖表(其中相同的 元件編號代表相同的特徵),可更完整的了解本發明以及其 優點,其中: 第la-ld圖係呈現天筑鼠耳部感染模型結果的柱狀圖; 第2圖係顯示幾個喹啉酮抗微生物劑之角膜灌注數據 比較圖; 第3圖呈現於角膜組織中局部投與非那沙星 (finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後,眼睛藥動學研 究之結果; 第4圖呈現於水漆液中局部投與非那沙星(finafloxacin) 與環丙沙星(ciprofloxacin)後,眼睛藥動學研究之結果;以 及 第5圖係呈現非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星 (ciprofloxacin)組成物,於使用金黃色葡萄球菌之兔子角膜 201102395 炎模型研究中之結果的圖表。 I:實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明之組成物包含非那沙星(finafloxacin)或其藥學 上可接受之鹽類、衍生物、鏡像異構物或水合物。非那沙 星(8-氰基-1-環丙基-6-氟基-7-[(4aS,7aS)-六氫。比咯並 [3,4-b]-l,4-噁嗪-6(2H)-基]-1,4-二氫-4-側氧-3-喹啉羧酸)具 有下列結構:
用於本發明之具體例之較佳的鹽係非那沙星單鹽酸 鹽。非鏡像異構以及鏡像異構純非那沙星較佳的亦可用於 本發明之具體例中。在此所使用之術語“非那沙星 (finafloxacin)”欲包含非那沙星以及其藥學上可接受之鹽 類、衍生物、鏡像異構物或水合物。“藥學上可接受的”一 詞係此技藝所公認的,意指適合用於與人類以及動物之組 織接觸,但無過量毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或 併發症,相當於由熟悉此技藝之人士判定具合理的利益/風 險比率之組成物、聚合物以及其它材料和/或劑型。 非那沙星以及其衍生物可依照於頒給M at z ke等人之美 7 201102395 國專利案第6,133,260號中所述之方法合成,其全部内文在 此併入本案以為參考。 本發明之組成物特別針對於治療具有微生物組織感染 或有感染風險之哺乳動物以及人類對象。J· P. Sanford et al., “The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007” 37th Edition (Antimicrobial Therapy,Inc.) t 有提到可用本發明 之方法治療或預防之微生物組織感染。可用本發明之具體 例治療之特別的微生物組織感染,包括該等由細菌、原生 動物、真® m抱子以及寄生蟲引起之錢。本發 明亦特別針對於用於治純部、耳部以及鼻/竇錢之抗微 生物組成物以及方法。 月之某些具體例特別可用於治療眼部組織感染。 ° 本發月之纟且成物以及方法治療之眼部病況之例子包 括結膜炎、角胺* .^ 、久、瞼緣炎、淚囊炎、瞼腺炎以及角膜潰 瘍。本發明之方 + 音以及組成物亦可預防性地用於各種會引 起“風險之目艮部外科程序。 耳部以及鼻, 療 可用本I 賈組織感染亦可用本發明之具體例治 .lL 之纽成物以及方法治療之耳部病況之例子 包括急性外耳炎、 祐罢汾、 ' 以及中耳炎(此時’鼓膜已破裂或已植入鼓 膜置官)〇可用本 货明之組成物以及方法治療之鼻/竇病況之 例子包括鼻炎、鸾 影響之情:兄 @x、鼻攜帶以及鼻或寶組織因手術而受 本發明之夏 ”體例亦可預防性地用於預防組織被感染源 级尔。於此具體 1叫中’讓有感染風險之組織與本發明之組 201102395 成物接觸。 於特別的具體例中,本發明之組成物每天投與一次。 然而,本發明之組成物亦可配方成可以任何一種投藥頻率 投與,包括一週一次、每五天一次、每三天一次、每二天 一次'一天二次、一天三次、一天四次'一天五次、一天 六次、一天八次、每小時、或任何更高的頻率。視治療計 劃而定,此投藥頻率亦可維持一變動的時間期間。特別治 療計劃之期間,可從一次投藥變成延長至月或年。一熟悉 此技藝之人士應熟悉如何決定結合藥學有效量之非那沙星 或其組成物之特定適應症之治療計劃。“藥學上有效數量” 一詞係此技藝公認之詞,意指一試劑之數量,當併入本發 明之藥學組成物時,會在適用於任何醫學治療之合理的利 益/風險比率下,產生一些所欲的作用。該有效數量可隨著 諸如欲進行治療之疾病或感染源、欲投與之特別組成物或 該疾病或感染源之嚴重性之因子而改變。 除了非那沙星外,本發明之組成物任擇地包含一或多 種賦形劑。一般用於藥學組成物之賦形劑包括,但不限於, 張度劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑以及抗氧 化劑。其它賦形劑包含增溶劑、安定劑、提高舒適劑、聚 合物、軟化劑、pH調節劑和/或潤滑劑。於本發明之組成物 中可使用各種賦形劑,包括水、水與水可溶混溶劑之混合 物,諸如C1-C7-燒醇;包含0.5至5%無毒性水溶性聚合物之 植物油或礦物油;天然產物,諸如藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、 刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂以及金合歡膠;澱 S· 9 201102395 粉竹生物’諸如醋酸澱粉以及羥丙基澱粉;以及其它合成 產物,諸如聚乙烯醇、聚乙烯°比咯烷酮、聚乙烯基f基醚、 聚壞氧乙淀’較佳地交聯聚丙烯酸以及此等產物之混合 物。於較佳具體例中,賦形劑之濃度典型地為非那沙星之 濃度的1至100倍’該賦形劑之選擇係以其等對非那沙星不 會產生反應為基礎。 適合的張力調整劑包括,但不限於,甘露醇、氯化鈉、 甘油、山梨糖醇等等。適合的緩衝劑包括,但不限於,石粦 酸鹽、蝴酸鹽、醋酸鹽等等。適合的界面活性劑包括,但 不限於’離子與非離子性界面活性劑,而非離子性界面活 性劑較佳,RLM 100、p〇E20十六醇十八醇醚,諸如Procol® CS20以及泊洛沙姆(p〇i〇xarners),諸如piuronic®F68。適合 的抗氧化劑包括’但不限於,亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁 基化羥基苯曱醚(BHA)以及丁基化羥基甲苯(BHT)。 在此所述之組成物可包含一或多種防腐劑。此防腐劑 之例子包括對-羥基苯曱酸酯、硫代水揚酸之烷基汞鹽,諸 如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞 '硼酸苯汞;過硼酸鈉; 亞氣酸納’對沒基苯f酸g旨(parabens),諸如對經基苯甲酸 甲醋(methylparaben)或對經基苯甲酸丙酿(pr〇py如地如); 酒精,諸如氣丁醇、笨甲醇或苯乙醇;胍衍生物,諸如聚 六亞甲基雙胍;高硼酸鈉或山梨酸。於某些具體例中,該 組成物可自我防腐’不需要防腐劑。 在竇應用方面,可使用包含適合於使用喷霧器或其它 熟悉此技藝之人士熟知之裝置之氣霧配方之組成物。 ⑧ 10 201102395 的眼成物適合以眼藥方式應用於治療對象 膠或^ 樂方面’組成物可為溶液、懸浮液、凝 水性^^在較佳態樣方面,包括非那沙星之組成物可於 “水性 =二,劑之形式,供局部施予至眼睛。術語 %,争养、⑧指—種水性組成物,其中賦形劑>5〇重量 從較佳’特物G重量%為水。此等滴劑可 〜_早_劑量安職巾傳送,使得該組成物 抑菌劑。選擇性地’滴劑可從多劑量瓶中傳送,該 2讀可難地包含—齡㈣己傳敎組錢中提取 出任-防腐劑之裝置,此裝置為此技藝中已知之裝置。 、在其匕祕方面,本發明之組份可呈濃縮凝朦或相似 的载體之方式’或呈置於眼驗下之可溶解的嵌人物之方式 傳送至眼睛。於又其它態樣方面’本發明之組份可呈軟膏、 油包水以及水泡油乳狀液之形式傳送。 〃在應用於眼睛之局部組成物方面,該組成物較佳地為 等張的’或為了對抗因蒸發和/或疾病引起之高張的眼淚, 為猶微低張的。此可能需要張度劑使該組成物之滲透壓調 整至接近每公斤210-320毫滲透壓莫耳(m〇sm/kg)2位準。 溶液之pH可在眼部可接受之範圍3.〇至8 〇内。本發明之組成 物通常具有渗透壓在220-320 mOsm/kg範圍内,較佳地具有 滲壓在23 5-300 mOsm/kg範圍内。眼部組成物通常被配方成 無菌水溶液。 於某些具體例中,非那沙星配製於包含一或多種人工 淚液之組成物中。各種人工淚液係此技藝已知的,包括, £f 11 201102395 但不限於:單體多元醇,諸如甘油、丙二醇以及乙二醇; 聚夕兀醇’諸如聚乙二醇;纖維素醋諸如經丙甲基纖維 素、叛甲基纖維素鈉以絲丙基纖維素 ;葡萄聚糖,諸如 葡萄水糖70,乙烯聚合物,諸如聚乙烯醇;以及卡波姆類 (carbomers),諸如卡波姆934p、卡波姆941、卡波姆94〇以 及卡波姆974P。本發明之某些組成物可與隱形眼鏡或其它 眼部產品一起使用。 於一些具體例中,在此所述之組成物具有黏度 0.5-100cps,較佳地〇 5_5〇cps,更佳地12〇cps。此相對低的 黏度確保產品舒適性,不會導致模糊,且在製造' 傳運以 及充填操作過程中易於處理。 為有效地治療各種微生物感染以及使副作用減少最 小,組成物之抗微生物活性應提至最高,以便可使用最小 數里的活性成份。本發明之抗微生物組成物之活性通常是 抗微生物劑本身的效果;非那沙星以外之組成物組份通常 引起些微的作用。 亦可預見的是,包含本發明之組成物之成份的濃度可 月b不同。於較佳具體例中,在眼部組成物中非那沙星存在 之濃度為约G.lML〇%w/ve特佳的具體例具有非那沙星濃 度為0.1%至0.5%w/v,最佳的為具有非那沙星濃度為約〇 3% 至〇.4Wv之具體例。熟悉此技藝之人士應了解,濃度可能 隨著添加、取代和/或減少特定之組成物中之成份而不同。 較佳的組成物係使用維持該組成物在?11約3至 8·〇 ’較佳地從5.0至7·5之.緩衝系統製成。特佳的耳部組成 ⑧ 12 201102395 物具有PH為5.0至6·〇,最佳料•成物具有pH為約5 9。 特佳的眼部組成物具有pH為6_〇至8(),最㈣眼部組成物具 有PH為7.5至8‘〇。於某些具體例中,較佳的是具有與組成物 將施用或騎之組織—致之生理阳之局部組成物(特別是 如上所提到之局部眼部組成物)。 在此所述之方法中,可以任何熟悉此技藝之人士所知 之方法,投與治療對象一藥學上有效量t包括非那沙星之 組成物。 例如°玄°,且成物可經由局部(locally,topically)、皮内、 病變内、#内、皮下、口服、吸人、注射、直接局部灌洗 標靶細胞、透過導管或透過灌洗給予。 在特別的具體例中,該組成物係經局部投與至眼睛表 面。有關眼部投與,可以預見的是,可使用所有施用於眼 睛之局部途徑,包括局部、結膜下、眼周、眼球後、Tenon 囊下、眼内、視網膜下、鞏膜旁後部以及脈絡膜上腔投與。 本發明之組成物亦可包含抗發炎劑。本發明之組成物 亦含有一或多種抗發炎劑。在本發明中所使用之抗發炎劑 廣泛的分成類固醇或非類固醇。較佳的類固醇抗發炎劑為 糖化皮質類固醇。供眼部、耳部或鼻部使用之糖化皮質類 固醇包括地塞米松(dexamethasone)、氯替潑諸 (loteprednol)、瑞美松龍(rjmex〇i〇ne)、氫化潑尼松 (prednisolone)、氟米龍(flu〇r〇meth〇i〇ne)、氢化可體松 (hydrocortisone)、莫美他松(m〇metas〇ne)、氟替卡松 (fluticasone)、倍氣米松(beci〇methasone)、氟尼缩松 £ 13 201102395 (flunisolide)、去炎松(triamcinolone)以及布地縮松 (budesonide) ° 非類固醇抗發炎劑有:前列腺素Η合成酶抑制劑(CoxI 或Cox II),亦稱作環氧合酶第I型以及第II型抑制劑,諸如 待克菲那(diclofenac)、夫比普洛芬(flurbiprofen)、克多炎 (ketorolac)、舒洛芬(suprofen)、奈帕芬胺(nepafenac)、氨芬 酸(amfenac)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、 布洛芬(ibuprofen)、溴芬酸(bromfenac)、酮洛芬 (ketoprofen)、美克芬那梅(meclofenamate)、β比洛昔康 (piroxicam)、舒林酸(sulindac)、甲芬那酸(mefanamic acid)、 二氟尼柳(diflusinal)、D惡丙嗓(oxaprozin)、托美汀 (tolmetin)、非諾洛芬(fenoprofen)、苯 °惡洛芬 (benoxaprofen)、萘丁美 _ (nabumetome)、依托度酸 (etodolac)、保泰松(phenylbutazone)、阿斯匹靈、經基保泰 松(oxyphenbutazone)、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、 NCX-456、替諾昔康(tenoxicam)以及卡洛芬(carprofen);環 氧合酶第II選擇性抑制劑,諸如NS-398、偉克適(vioxx)、 塞來昔布(celecoxib)、P54、依托度酸(etodolac)、L-804600 以及 S-33516 ; PAF 拮抗劑,諸如 SR-27417、A-137491、 ABT-299、阿帕泛(apafant)、具帕泛(bepafant)、米诺帕泛 (minopafant)、E-6123、BN-50727、纽帕泛(nupafant)以及莫 地帕泛(modipafant) ; PDE IV抑制劑,諸如Ariflo、托巴茶 驗(torbafylline)、略利普蘭(rolipram)、非明司特 (filaminast) ' 0比拉米司特(piclamilast)、西潘茶驗 ⑧ 14 201102395 (cipamfylline)、CG-1088、V-l 1294A、CT-2820、PD-168787、 CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、 BAY-19-8004以及羅氟司特(roflumilast);細胞激素產生之 抑制劑,諸如NF.k.B轉錄因子之抑制劑;或其它熟悉此技 藝之人士已知之抗發炎劑。 於本發明之組成物中所含之抗發炎劑之濃度會隨著所 選擇之劑以及欲治療之發炎類型而不同。該濃度在局部施 予此等組織該組成物後,足以降低標的眼部、耳部或鼻部 組織之發炎。此一數量在此稱作“抗發炎有效量”。本發明 之組成物典型地含有一或多種抗發炎劑,數量從約〇.〇 1至 1.0重量%。 亦考慮各種耳部投與技術。在特別的具體例中,該組 成物可直接傳送到耳道(例如,局部耳部滴劑或軟膏;耳内 或植入至耳朵附近之緩釋裝置)。局部投與途徑包括耳部肌 肉内、鼓室内以及耳蜗内注射途徑。進一步考慮,本發明 之某些組成物可配方成耳内插入或植入裝置。例如,該組 成物之傳送可如,例如,Tsue et al.,Amer. J. Otolaryngology, Vol. 16(3):158-164, 1995 ; Silverstein et al., Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678,1997 ; Silverstein et al.,Otolaryngol Head
Neck Surg,Vol. 120 : 649-655, 1999中所述,經由内視鏡(包 括雷射輔助内視鏡製造切口進入鼓膜)幫忙注射進入鼓 膜。局部投與亦可藉由使用細(EMG recording)針穿過鼓膜 注射,使用留置導管穿過鼓膜切開之切口注射’使用小型 管狀導管通過歐式管注射或輸注。此外’組成物可在此技 15 201102395 藝之臨床醫師的判斷以及告誡下,藉由置放凝膠泡或相似 的吸附劑以及吸飽組成物之附著產物,抵住中/内耳之窗膜 或鄰近的結構投與至内耳。可使用各種其它的裝置來傳送 組成物至感染的耳朵隔間;例如,透過導管或如美國專利 案第5,476,446號中所示,其提供一種特別設計用於治療和/ 或診斷人類治療對象之内耳之多功能設備。亦可見美國專 利案第6,653,279號,有關其它供此目的之裝置。 在此所述之組成物用於治療鼻部感染之投與方式,可 透過許多熟悉此技藝之人士已知之方法。例如,此等組成 物可呈滴劑形式或噴霧配方之形式給予。 範例 以下範例1-7係依照本發明之具體例製成。 範例1 成份 % w/v 非那沙星 0.1 至 1_0 醋酸鈉 0.03 醋酸 0.04 甘露醇 4.60 EDTA 0.05 純水 適量100% 範例2 成份 % w/v 非那沙星 0.10 至 1.0 檸檬酸 0.2 檸檬酸鈉 0.1 氣化納 0.7* 氫氧化鈉/HCL 調整pH 純水 適量100% 16 201102395 範例3 成份 % w/v 非那沙星 0.10 至 1_0 硼酸 1.0 甘露醇 3.0* 氨基丁三醇/HCL 調整pH 純水 適量100% 範例4 成份 % w/v 非那沙星 0.10 至 1.0 硼酸 1.0 甘露醇 3.0* 羥乙基纖維素 0.5 氨基丁三醇/HCL 調整pH 純水 適量100% 範例5 成份 % w/v 非那沙星 0.10 至 1.0 硼酸 1.0 甘露醇 3.0* Carbopol 0.3 氨基丁三醇/HCL 調整pH 純水 適量100% 範例6 成份 % w/v 非那沙星 0.33 氣化鎮(六水合物) 0.3 醋酸鈉(三水合物) 0.68 甘露醇 2.5 氯化苯二曱羥銨 0.01 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH 純水 適量100% 17 201102395 範例7
範例8-試管中抗微生物效力研究 使用標準試管中抗微生物敏感性試驗(M07-08需氧菌 抗菌藥物稀釋法敏感性試驗方法(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically);經認可標準第 8版(Jan 2009,Clinical and Laboratory Standards Institute),在此併入本案以為參考), 比較在pH 5.8下之非那沙星組成物與環丙沙星(pH 5 8)以及 跋弗沙星(ofloxacin) (pH 5.8與pH 7)組成物。使用在耳部以 及眼部感染中常見之格蘭氏陰性試驗有機體,測定最小抑 制濃度(MICW。MIC%是抗生素阻止該試驗有機體生長之 最低的濃度,以目視無混濁時測定。 實驗之結果示於下列表!(格蘭氏陽性有機體)以及表2 (格蘭氏陰性有機體)中。與環丙沙星以及㈣沙星纟且成物相 比’非那沙星組成物在所有的試驗格蘭氏陽財機體方面 均顯示出較低的Mic50濃度。 18 201102395 表1 -革蘭氏陽性細菌 有機體 非那沙星 ρΗ5·8 MICso (pg/mL) 環丙沙星 pH 5.8 MICso (pg/mL) 甌弗沙星 pH 5.8 mic5〇 (pg/mL) 甌弗沙星 pH 7 MICso (pg/mL) 金黃色葡萄球菌-環丙沙星抗性 (N=12) 4 128 64 32 金黃色葡萄球菌-環丙沙星敏感性 (N=8) 0.016 1 1 0.25 上皮葡萄球菌-環 丙沙星抗性N=12_ 2 128 32 16 上皮葡萄球菌-環 丙沙星敏感性 (N=8) 0.016 0.5 1 0.25 肺炎鏈球菌(N=10) 0.25 1 2 1 糞腸球菌(N=10) 8 128 16 128 表2-格蘭氏陰性細菌 有機體 非那沙星 ρΗ5·8 MICso (Hg/mL) 環丙沙星 pH 5.8 MICso (pg/mL) 甌弗沙星 pH 5.8 MICso hg/mL) 甌弗沙星 pH 7 MICso (Hg/mL) 綠膿桿菌-環丙沙星 抗性(N=ll) 16 64 256 64 綠膿桿菌-環丙沙星 敏感性(N=14) 1 1 4 2 Pseudomonas otitidis (N=10) 0.125 0.25 1 0.25 流行性感冒嗜血桿 菌(N=10) 0.008 0.016 0.031 0.031 大腸桿菌(N=10) 4 256 512 16 奇異變型桿菌 (N=10) 0.25 0.125 0.5 0.125
S 19 201102395 範例9 -活體内急性外耳炎(A〇E)模型 在使用綠膿桿菌之天筑鼠急性外耳炎(A〇E)模型中,比 較非那沙星試驗組成物(〇·3%、〇·〇3%以及〇 0〇3%)與甌弗沙 生(0.3%以及0.03%)以及環丙沙星組成物(CIL〇XAN® , Alcon Laboratories,lnc (0.3%環丙沙星鹽酸鹽)、〇 〇3%以及 0.003%)。將天筑鼠之耳朵稍微擦傷,徐徐滴入2〇〇 y之綠 膿桿菌的細菌培養液(1〇8cfu)至每一耳内。用食鹽水灌洗 耳朵,然後置於假單胞菌分離培養基中。第1&1(1圖總結此 等研究之結果。 如第la圖所示’使用二個不同劑量之試驗組成物,〇 3% 非那沙生組成物之結果幾乎完全剷除假單胞菌。較低濃度 的非那沙星組成物(0.03%與0.003%),仍可達到使模型中之 假單胞菌呈極大量5-6極數的減少。在第la圖總結之試驗 中,非那沙星之效力與環丙沙星一樣。亦於單一劑量研究 中’比較非那沙星與飯*弗沙星以及環丙沙星組成物。第1 b 圖顯示出,在該單一劑量研究中,0.3%非那沙星組成物之 結果幾乎元全剷除假單胞菌。使用較低濃度的組成物 (0.03%,示於第lc圖中),非那沙星在該單一劑量研究中, 達到4個log CFU的減少。於此研究中,非那沙星組成物之 效力與環丙沙星組成物一樣’而比甌弗沙星組成物好。第 Id圖證實’與自我防腐組成物相比’在〇 以及0.3%非那 沙星組成物中使用防腐劑(BAC)不會影響非那沙星對抗假 單胞菌之效力。 範例10-眼睛藥動學研究 201102395 第2圖呈現使用離體模型之許多喹啉酮抗微生物劑(包 括非那沙星)之相對的角膜灌注數據。在此模型中,比較四 種喹啉酮抗微生物劑在pH7.3,O.lmM下之試驗溶液。如第 2圖所示,非那沙星試驗組成物具有比環丙沙星組成物好的 角膜灌注特性,且證實相對於甌弗沙星試驗組成物較少的 灌注。 第3圖以及第4圖呈現局部投與非那沙星以及環丙沙星 組成物後之眼睛藥動學研究結果。此研究使用紐西蘭白 兔,雙側徐徐滴入45μ1 0.3%之試驗組成物。分別如第3圖以 及第4圖所示,非那沙星與環丙沙星二者之角膜基質以及水 樣液組織濃度在後面的時間點上係相當的,環丙沙星組成 物在徐徐滴入後立即產生較高的濃度。 範例11 -活體内角膜炎研究 在兔子角膜炎模型中,比較二個具不同緩衝液以及pH 特徵之0.33%非那沙星眼部組成物與CILOXAN®。在紐西蘭 白兔之角膜上注射100 CFU之金黃色葡萄球菌。感染後4小 時開始每小時用45 μΐ試驗組成物局部處理該等兔子一次 (總共處理6次)。最後一次試驗處理後,取下角膜,然後培 養活下來的細胞1個小時。如第5圖所示,二個非那沙星組 成物在角膜炎模型中’使金黃色葡萄球菌級數減少的結果 與CILOXAN®組成物之相似。在使用綠膿桿菌之相似的試 驗方面,與CILOXAN®相比’非那沙星組成物使假單胞菌 CFU減少的結果較差。 範例12-活體内耳毒性研究 Ε 21 201102395 以下表3呈現在二種動物模型(栗鼠與兔子)中進行之毒 性試驗結果。在所使用之動物模型中,試驗非那沙星組成 物沒有顯示出内或外耳刺激。 表3 物種 藥量 治療組 結果 栗鼠 0.5mL單一劑 量,72小時延 長觀察 •載體pH 5.5 (無Mg或Zn) •載體與0.13% ZnCl2 • 0.3%非那沙星以及0.13%ZnCl2 •載體與0.13% MgCl2 • 0.3%非那沙星與0.13%MgCl2 在任何載劑 非那沙星組 中,無内耳 毒性之徵兆 兔子 0.2mL—天二 次,進行7 天,接著觀察 7天 •食鹽水 •載體pH 5.7 (總共0.3% Mg與 BAC) •載體pH 7.5 • 0.3%非那沙星pH 5.7 • 0.3%非那沙星pH 7.5 • 0.6%非那沙星pH 7.5 • 1.0%非那沙星pH 7.5 用非那沙星 無嚴重外耳 刺激之徵兆 本發明以及其具體例已經詳細的說明。然而,本發明 之範疇並不受限於說明書中所述任何製程、製品、物質組 成物、手段、方法和/或步驟之特定具體例。在不逸離本發 明之思想和/或基本特徵之情況下,可根據所揭示之材料製 成各種改質物、取代物以及變形物。據此,從該揭示内容 中,一熟悉此技藝之人士將能輕易地領會,可根據本發明 相關之具體例,利用後者能執行實質上與在此所述之具體 例相同的功能或達到實質上相同的結果之改質物、取代物 和/或變形物。因此,下列的申請專利範圍意圖涵括在此揭 露之製程、製品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或 步驟之改質物、取代物以及變形物在其等之範疇内。 22 201102395 【圖式簡單說明】 第la-ld圖係呈現天筑鼠耳部感染模型結果的柱狀圖; 第2圖係顯示幾個喹啉酮抗微生物劑之角膜灌注數據 比較圖; 第3圖呈現於角膜組織中局部投與非那沙星 (finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後,眼睛藥動學研 究之結果; 第4圖呈現於水漆液中局部投與非那沙星(finafloxacin) 與環丙沙星(ciprofloxacin)後,眼睛藥動學研究之結果;以 及 第5圖係呈現非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星 (ciprofloxacin)組成物,於使用金黃色葡萄球菌之兔子角膜 炎模型研究中之結果的圖表。 【主要元件符號說明】 (無) 23
Claims (1)
- 201102395 七、申請專利範圍: 1. 一種藥學上可接受之局部組成物,其包含非那沙星 (finafloxacin),該組成物適合用於治療眼部、耳部或鼻 部感染。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物,其包含濃度為0.1至1.0 W/V%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物,其包含濃度為0.1至0.5 w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物,其包含濃度為0.3至0.4 w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物,該組成物具有pH為5.0 至7.5。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物,該組成物具有pH為5.0 至6.0。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物,其進一步包含抗發炎 劑。 8. —種治療眼部、耳部或鼻部感染之方法,其包含: 用一藥學上有效量之包含非那沙星(finafloxacin)之 組成物治療該感染。 9. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該感染係鼻部感染。 10. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該感染係急性外耳 炎或帶鼓膜置管之急性中耳炎。 11. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該組成物包含濃度 為0.1至1.0w/v %之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 ⑧ 24 201102395 12. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該組成物包含濃度 為0.1至0.5w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 13. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該組成物包含濃度 為0_3至0.4w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。 14. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該組成物具有pH為 5.0至7.5。 15. 如申請專利範圍第8項之方法,其中該組成物具有pH為 5.0至6.0。 16. 如申請專利範圍第8項之方法,該組成物進一步包含抗 發炎劑。 17. —種用於治療急性外耳炎或帶鼓膜置管之急性中耳炎 之方法,該方法包含: 徐徐滴入包含非那沙星(finafloxacin)之局部耳部組 成物於一治療對象之外耳道。 18. 如申請專利範圍第17項之方法,該組成物具有非那沙星 濃度為0.3至0.4w/v°/〇,pH為 5.0至6.0。 19. 如申請專利範圍第18項之方法,該組成物進一步包含濃 度為0.3至1.0w/v°/〇之氯化鎂。 25
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