TW201102379A - 4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of CCR2 - Google Patents

4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of CCR2 Download PDF

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TW201102379A
TW201102379A TW099111900A TW99111900A TW201102379A TW 201102379 A TW201102379 A TW 201102379A TW 099111900 A TW099111900 A TW 099111900A TW 99111900 A TW99111900 A TW 99111900A TW 201102379 A TW201102379 A TW 201102379A
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xu-qing Zhang
Heather Rae Hufnagel
Zhihua Sui
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201102379 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代的二娘咬化合物，其為趨化 (chemoattractant)細胞介素受體2(CCR2)之拮抗劑本發 明亦關於此類化合物之藥學組合物，以及其使用方法。 更明確地說此CCR2结抗劑係經取代的派咬基丙稀酿 胺類化合物，可用於預防、治療或緩解C(〕R2媒介之症 狀、異常或疾病。 【先前技術】 CCR2係GPCR受體家族之成貞，眾所知的為趨化 激素(chemokine)受體，且由單核白血球與記憶心淋巴球 表現。CCR2的訊號傳遞涉及了鱗脂酶(pLCp2)、蛋白質 激酶(PKC)以及脂質激酶（PI_3激酶）的活化作用。 趨化細胞介素（即趨化激素）為相對小之蛋白質 (8-10 kD)，其刺激細胞的移行。趨化激素家族係劃分為 四個次家族，此劃分係基於第一個與第二個高度保留的 半胱胺酸間之胺基酸殘基的數目。 單核白血球趨化蛋白質_1(厘(：1>_1)是cc趨化激素次 豕族之成員（其中CC代表具有相鄰之第一個與第二個 半胱胺酸的次家族），且結合至細胞_表面之趨化激素受 體2(CCR2PMCP-1為強力之趨化因子，其在結合至 CCR2後，媒介單核白血球與淋巴球向發炎部位移行（即 趨化性）。MCP-1也表現於心肌細胞、血管内皮細胞、纖 維母細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、間質細胞(mesangial cells)、肺泡細胞、T-淋巴球、巨嗟細胞及類似物。 4 201102379 在單核白血球進入發炎組織並分化為巨嗤細胞後， 單核白血球的分化作用提供許多前炎性調節物的第二來 源，包括腫瘤壞死因子_a(TNF_a)、介白素IL-8 (cxc趨化激素次家族之成員，其中cxc代表第一個 與第二個半胱胺酸間有一個胺基酸殘基）、IL_n、花生 四烯酸代謝物（例如，？(^2與LTb4)、氧衍生的自由基、 基質金屬蛋白酶以及補體成分。 慢性發炎疾病之動物模式研究已顯示，藉由拮抗劑 抑制MCP-1與CCR2間的結合，可壓制發炎反應。這表 不MCP-1與CCR2間的交互作用係牽連（參見R〇llins b J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol Med. Today, 1996, 2:198; and Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease，Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48))於發炎疾病病理學例如牛皮癣、眼色素層 炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、多發性硬化症、 克隆氏症、腎炎、器官同種異體移植排斥、纖維化肺、 月功月b不足、第二型糖尿病與糖尿病併發症、糖尿病腎 病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病視網膜炎、糖尿病微 血管病變、結核病、結節病、侵襲性葡萄球菌症、白内 障手術後之炎症、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蓴 麻疹、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、過敏性氣喘、牙周 病、牙周炎、齒齦炎、牙齦疾病、舒張性心肌病變、心 肌梗塞、心肌炎、慢性心衰竭、血管狹窄、再狹窄、再 灌流異常、腎小球性腎炎、實體腫瘤與癌症、慢性淋巴 201102379 、惡性骨髓 結腸、肺、 球白企病、慢性骨髓性白血病、多發骨髓瘤 瘤、霍奇金氏病以及膀胱、乳房、子宮頸、 攝護腺以及胃部的癌症。 藉由MCP-1拮抗劑（MCP-1之抗體或可溶性之不活 段）抑制單核白血球移行，已顯示可抑制關節炎\ 氣喘與眼色素炎的發展。在MCP-1與CCR.2兩者基因均 剔除(KO)的小鼠顯示，單核白血球浸潤至發 的 現象明顯降低。此外，這類κο小鼠對於實驗性之ς敏 性腦脊髓炎（ΕΑΕ’ -種人類MS賴式）、蟑螂過敏原 誘發的氣喘、動脈粥狀硬化及眼色素層炎的發展具有抗 性。類風濕性關節炎與克隆氏症的病患者在以TNF_a拮 抗劑（例如，單株抗體與可溶的受體類）治療期間可獲^ 改善，該拮抗劑的劑量程度係相關於M c p ··丨表現及浸潤 巨嗤細胞數目之下降。 MCP-1係與季節性及慢性過敏性鼻炎之致病機轉有 關，且出現在大部分塵蟎過敏患者之鼻黏膜中QMcp_i 亦發現於體外誘發嗜鹼性白血球釋放組織胺。在過敏狀 態期間，過敏原與組織胺均顯示可觸發（即，往上調節） 帶有過敏性鼻炎者之鼻_中的Mcp_Ux及其他趨化激 素表現，ϋ建議著在此類病患中存在有正向&饋迴路。 人們對於小分子CCR2拮抗劑仍有需求，以供預 防、治療或緩解CCR2媒介之發炎症狀、異f或疾病， 其係導㈣MOM·單如料及淋㈣移行至發炎 部位。 全部此處所！丨用之文件均以參照方式併人本文中。 6 201102379 【發明内容】 本發明包含式(I)之化合物。
其中： X係Η、F、OH或簡2 ; R1係
-0-苯并異噻唑畊_3_基、_〇_苯并異吟唑基、_〇_苯并噻唑 基、-0_苯并啐唑基、_〇_苯并呋喃基、_〇_吲哚基、 苯并咪唑基、-0-吲唑基、-〇-呋喃基、-〇_咪唑基、喝 唑基、-0-異啐唑基、-〇-噻吩基、_〇_苯并噻吩基、_〇_ 〇塞0坐基、-〇-異。塞唾基、-〇_η荅D井基、比唾基、_〇_η比口各 基、-0-苯并[1，3]二氧代基(dioxolyl)、-〇-π密咬基、α弓卜坐 201102379 -1-基、-0-11比11定基、°米。坐-1-基、。比11定酮-1-基、'3密'1定酮-1-基、°比嗤-1-基、α弓卜朵_1-基、塔σ井-1-基或《I比洛-1-基； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
其中任何R1基群可以至多兩個曱基團或一個選自以下 組成之群組的取代基所取代：OC(1_4)烷基、OC(3_6；)環烷 基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、I、CN、α、OCF3、CF3、 CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4)烷基)2、C(丨-4)烷基 OH、Si(CH3)3、^卜、（CH3)3Si-^"卜、SCH3、S(0)CH3、 S02CH3、吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、C02H、CONH2、 NHC02C(1.4)烷基、N(S02CH3)2、NHS02CH3、 nhc(o)cf3、nhc(1.4)烷基、NHC02H、NHC02C(1.4)烷基、 NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基以及 Br ； R2 係 C(1-4)烷基、nh2、no2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4) 烷基)2、N(S02CH3)2、CN、F、a、Br、CF3、環烷基、 雜環基、OCF3、0CF2H、CF2H 或 oc(1.4)烷基； 8 201102379 R3係Η、F、a、CF3或OC(1-4)烷基；或者，R2及R3可 與其連接之苯基一起形成一苯并[1，3]二氧代基、2,3-二氫 -苯并呋喃基或2,3-二氫-苯并[1，4]二啐辛基群； R4 為 Η、OC(1.4)烷基或 F ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明包含式(I)化合物：
式⑴ 其中X、R1、R2、R3與R4係如上述所定義； 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明另一實施例包含式(la)化合物：
其中X、R1、R2、R3及R4如上式(I)所定義。 本發明之另一實施例包含式（1)及/或式（la)之化合 物，其中： 201102379 X 係 Η、F 或 〇H ; R1係
-Ο-苯并異噻唑畊_3_基、_〇_苯并異呤唑基、_〇_苯并噻唑 基、-0-苯并嘮唑基、_〇_苯并呋喃基、_〇_吲哚基、_〇_ 苯并咪唑基、-〇-吲唑基、呋喃基、-〇_咪唑基、_〇_喝 唑基、_0-異呤唑基、噻吩基、_〇_苯并噻吩基、_〇_ 噻唑基、-〇-異噻唑基、_〇_嗒畊基、吡唑基、_〇_吡咯 基、-0-本并[1，3]二氧代基、_〇_τ^β定基、，嗤基、·〇· 吡啶基、咪唑-1-基、吡啶酮— μ基、嘧啶酮基、吡唑―卜 基、十木-1-基、。荅π井-1-基1或η比p各小基；其^該—〇_〇比 烷基或C0_4)烷基取代；其中該咪唑基係任選地由至多 兩個CH3基取代；其中該定酮_ι_基或該—〇_^σ定可任 選地由 Cl、OH、CN、0CF3、CF3、C(M)烷基、F ]或 〇C〇_4)燒基取代；其中該嘧„定酮_1_基係任選地由Br、F、 Ci、OH、CN、OCF3、CF3、〇C(M)烷基或 C(1_4)烷基取代； 且其中該吡唑-1-基係任選地由jF、I、&丨-、（CH3)3si^^~|-或C(〗_4)炫基取代，· 10 201102379 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
R2 為 C(卜4)烷基、nh2、no2、NHCH2CH2OH、N(C(1-4) 烧基)2、N(S〇2CH3)2、CN、F、Cl、Βγ、CF3、e比略咬基、 OCF3、〇CF2H、CF2H 或 oc(1_4)烷基； R係Η、F、Cl、CF3或OC(i_4)烧基；或者，r2及與 其連接之笨一起形成一笨并[1，3]二氧代基團； R4 為 Η、〇CH3 或 F ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式（1)及/或式（la)之化合 物，其中： X係Η或F ; R1係
201102379 h -O-苯并異售嗤畊-3-基、_〇_苯并異噚唑基、_〇_苯并13] 二氧代基、-〇-嘧啶基、吲唑_丨_基、_◦_吡啶基、咪唑— μ 基、吼咬酮-1-基、嘧啶基或吡唑基，其中該_〇_ 吼啶基係任選地由Br、F、a、OH、CN、OCT3、CF3、 〇C0_4)烧基或C0_4)烷基取代；其中該咪唑_i_基係任選地 由至多兩個CH3基取代；其中該吡啶酮_丨_基係任選地由 a、OH、CN、〇CF3、CF3、C(1-4)烧基、F 或 oc(1_4)烧基 取代；其中該嘧啶酮-1_基或該-〇_嘧啶基係任選地由 Br、F、C卜 OH、CN、〇CF3、CF3、OC(1.4)烧基或 C(1.4) 烷基取代；且其中該吡唑-1-基係隨選由F、&卜、 (CH3)3Si^^_或 C(M)烷基取代； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
R2 係 NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、N(S02CH3)2、 CN、F、a、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或OCH3 ; 201102379 R3係Η、F、Cl、CF3或OCH3 ;或者，R2及R3可從其附 加苯基處結合以形成一苯并[1，3]二氧代基團； R4係Η或F ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式（1)及/或式（la)之化合 物，其中： X係Η ; R1係 0
-0-苯并異噻唑畊-3-基、-〇_苯并異喝唑基、苯并[丨，3] 二氧代基、-Ο-嘧啶基、吲唑-1-基、吡啶基、咪唾_卜 基、D比。定酮_1_基、ρ密咬_小基或。比嗤小基、其中該一〇_ 。比°疋基係任選地由〇C0-4)燒基或c〇_4)烧基取代；其中該 咪唑_1_基係任選地由至多兩個CH3基取代；其中該吡啶 酉同-1·基係任選地由Cl、OH、CN、CF3、C(1.4)烷基、F 或〇C⑴句烷基取代；其中該嘧啶酮_丨_基或該—〇_嘧啶基 $任選地由Br取代；且其中該吡唑_；μ基係任選地由F、 、（Cit丨-或c(丨十烷基取代； 201102379 或者’ R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
R2 係 F、Br、CF3、N〇2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、 N(S〇2CH3)2、吡咯烷基、吡啶基、〇ch3 ; R3 係 Η ; R4 係 Η ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明之另一實施例包含式（I)及/或式（la)之化合 物，其中： X係Η ; R1係
-〇-苯并異噻唑畊-3-基、苯并異啐唑基、-0-苯并[1，3] 二氧代基、-0-。密咬基、。引。坐-1-基、-Ο-α比咬基、。米嗤-1- 201102379 基、吡啶酮-1-基、嘧啶酮-1-基或吡唑-1-基，其中該-〇-吡啶基係任選地由OCH3或CH3取代；其中該咪唑-1-基 係任選地由至多兩個CH3基取代；其中該吡啶酮-1-基係 任選地由 α、OH、CN、CF3、CH3、F 或 OCH3 取代； 其中該嘧啶酮-1-基或該-Ο-嘧啶基係任選地由Br取代； 且其中該吡唑-1-基係隨選由F、&丨_、（CH3)3Si_^卜或CH3 取代； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
R2 係 CF3 ; R3 係 Η ; R4 係 Η ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接 受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物，其係選自由下列 化合物所組成之群組：
201102379
〇
16 201102379
NH
N
N
〇
17 201102379
18 201102379
19 201102379 Ο
Ο
〇
20 201102379
21 201102379
〇
22 201102379 〇
〇 f3c
NH
NH
0N
nO"
23 201102379
HN -〇-NC>-上
F3〇 Ο HN
〇
NH o 24 201102379
25 201102379
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 本發明另一實施例係一化合物’此化合物係選自以 下組成之群組：
Me. _
N ^
Ο
26 201102379
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物，其係 0
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 27 201102379 本發明之另一實施例為一化合物，其係選自由下列 化合物所組成之群組：
〇
28 201102379 〇
29 201102379
30 201102379
31 201102379
32 201102379
33 201102379
34 201102379 Ο
Ο
〇
〇
35 201102379 Ο
36 201102379
37 201102379
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 本發明另一實施例係一化合物，此化合物係選自以 下組成之群組：
38 201102379 〇
TMS
〇
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥 學上可接受之鹽類。 本發明之另一實施例為一化合物，其係 39 201102379 ο
及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及广 學上可接受之鹽類。 樂 本發明另一實施例係一藥學組合物，包含式（I)及/ 或式(la)之化合物及一藥學上可接受之載體。 本發明之另一實施例為藥學組合物，其包含列於本 說明書中實例部分之化合物以及藥學上可接受之載體。 本發明亦提供一種方法，用以預防、治療或緩角早 CCR2媒介之症狀、異常或疾病，包含投予有需要之對 象治療有效劑量之式(I)及/或式(la)化合物或其化合物型 式、組合物或藥劑。在本發明之一實施例中，該CCR2 媒介之症狀、異常或疾病係為發炎症狀、異常或疾病。 本發明亦提供一種方法，用以預防、治療或緩解 CCR2媒介的炎症性症狀、異常或疾病，其中該症狀、 異常或疾病係關於MCP-1升高表現或MCP-1過度表 現，或為一種伴隨上述症狀、異常或疾病而來之發炎狀 態，其與MCP-1升高表現或MCP-1過度表現或MCP-1 過度表現有關，此方法包含投予有需要之對象治療有效 劑量之式⑴及/或式(la)化合物或其化合物型式、組合物 或藥劑。 40 201102379 本發明亦提供一種方法，用以預防、治療或緩解症 狀、異常或疾病，其中該症狀、異常或疾病係選自以下 組成之群組：慢性阻塞性肺部疾病（C0PD)、眼部疾患、 葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、乾癖、乾 癬性關節炎、異位性皮膚炎、多發性硬化症、克隆氏症、 潰瘍性結腸炎、腎炎、器官同種異體移植排斥、肺纖維 化、腎功能不全、第二型糖尿病及糖尿病併發症、糖尿 病腎病變、肥胖症、體重異常、糖尿病視網膜病變、糖 尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、結核病、慢性阻 塞性肺部疾病、類肉瘤病、侵入性葡萄球菌、白内障手 術後發炎、過敏性鼻炎、敏感性結獏炎、慢性蓴麻疹、 氣喘病、過敏性氣喘病、牙周疾病、牙周炎、齒齦炎、 牙齦疾病、擴張型心肌症、心肌梗塞、心肌炎、慢性心 臟衰竭、血管狹窄、血管再狹隘、再灌流疾患、腎小球 腎炎、固態瘤及癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓 性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓瘤、霍奇金氏病、 膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌及 胃癌，此方法包含投予有需要之對象治療有效劑量之式 (I)及/或式⑽化合物或其化合物型4、組合物或藥劑。 在-實施例中，本發明提供—種方法1以預防、 治療或缓解一症狀、異常或疾病，其中該症狀、里常或 疾病係選自以下組成之群組：眼部絲、類風濕性關節 炎、乾癖、乾癬性關節炎、異純㈣炎、慢性阻塞性 肺部疾病、過敏性鼻炎、氣喘病、過敏性氣喘病及^周 疾病’此方法包含投予有需要之對象—治療有效劑量之 式⑴及/或式⑽化合物或其化合物型式、組合物或藥劑。 201102379 本發明亦關於抑制哺乳動物身上CCR2活性之方 法，其係藉由服用一有效劑量之至少一式(1)及/或式(Ia) 化合物。 於另-實施射’本發明關於_種製品，其係經由 任何實例1至實例41之方法所製造者。 於另-實施射，本發日相於—種化合物，其為實 例1-41中任一者之較低極性異構物。 於另一實施射’本發明關於—種化合物其為實 例29之較低極性異構物。 在另-實施例中，本發明亦關於—種製備式⑴化合 物的方法，其係包含於還原劑存在下，將式（v)化合物
與式(VI)化合物
反應，以提供式⑴化合物。 法所製造 在另一實施例中’本發明關於藉由上述 的製品。 42 201102379 在另一實施例中，本發明關於製備式⑴化合物之方 法’其係包含於HOBt/EDCI或EhN存在下，將式(χιιΐ) 化合物
(XIII) 其中Ra係OH或C卜與式(XII)化合物 〇x nh2
反應，以提供該式(I)化合物。 在另一實施例中，本發明關於藉由上述方法所製造 的製品。 1 於另一實施例中，本發明關於利用hcCR2基因替換 鼠（knock-in mice)取得用於氣喘病治療之小分子ccr2 拮抗劑。 於另一實施例中，本發明關於利用hCCR2基因替換 鼠（knock-in mice)取得用於肥胖症治療之小分子CCR2 拮抗劑。 於另一實施例中，本發明關於利用hCCR2基因替換 鼠（knock-in mice)取得實例46所述之小分子CCR2拮抗 劑0 43 201102379 於另一貫施例中，本發明關於利用hCCR2基因替換 鼠（knock-in mice)取得實例47所述之小分子CCR2拮抗 劑。 於另一貫施例中，本發明關於利用hcCR2基因替換 鼠（knock-in mice)取得實例48所述之小分子CCR2拮抗 劑0 定義 術語「烷基」係指線性和支鏈且至多有12個碳原子 之基，較佳為至多有6個碳原子，除非另有指明，盆包 括但不限於曱基、乙基、丙基、異两基、丁基、異丁基、 二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、 庚基、辛基、2,2,4_三甲基戊基、壬基、癸基、十一烧基 和十二烷基。 —術°° C(e-W」（其中<3與6為整數，係為碳原子之指 疋數目）係指烧基、稀基、炔基、院氧基、環烧基之基 2指基的絲料，其巾隸係作騎財根，1兼容 含有由《到“固碳原子。例如，C〇4)表示含有二、2、3 或4個碳原子之基。 四一術5吾「環烧基」係指飽和或部分不飽和之單 雔 衣基，其衍生自由單環碳原子上移除一氫原子二典 ^•裒燒基基元包括環丙基、環丁基、環戊基 環己基、環己、環庚基以及環辛基。額^的戊^包 ^^環絲、。(5.8)環縣、c(3_12)魏基、c(3 2。)環烧 ^十氣萘基與2,3,4,5,6,7-六氫-出-茚基。 44 201102379 術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和之單環環烧 基環之基，其中由1至3個環碳原子係經雜原子所替換， 該雜原子係選自由N、Ο或S。該雜原子可存在於任何 谷奸之氧化態。該自由基可衍生自由碳或氮原子上移除 氣原子。典型之雜環基自由基包括但不限於27/-吡咯 基、2_吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1，3-二氧雜環 戊烷基(1，3-二氧戊烷基）、2_咪唑啉基（亦稱為4,5_二氫 β米上基）、Π比哇琳基、π比唾嘛基、。比0坐0定基、四唾 基、哌啶基、1，4-二氧雜環己烷基（1，4_二氧基）、嗎啉基、 1，4-二硫雜環己烷基（1，4 dithianyl)、硫嗎啉基派畊基 (piperazinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、六氫-〗，4_二氮雜 環庚烯基(hexahydro-1，4-diazepinyl)及類似物。 摘^語「雜芳族」或「雜芳基」係指5至7員單或8 至1〇員雙環芳族環系，其包含一至四個選自N、0或S f雜f子，其中氮和硫原子可存在於任何容許之氧化 ，、。,實例包括，但不僅限於苯并咪唑基、笨并噻唑基、 苯=塞％基、苯并十坐基、咬喃基、咪唾基、異嘆唾基' 異号全基Π号嗤基、〇比〇井基、η比唾基、n比咬基、嘴咬基、 °比咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。 術語「雜原子」是指氮原子、氧原子或硫原子，其 中該氮和硫原子可存在於任何容許之氧化態。 術語「〇十。 °比咬酮-1·基」是指官能基
且 45 201102379 N=a _ 0=1^ _》 術語「嘧啶酮·ι·基」是指官能基。 術語「_基」係指官能基卜0。 本餐明化合物的鹽類當使用於藥品中時，係指無毒 性之「藥學上可接受的鹽類」。FDA已認可之藥學上可 接受的鹽形式（參考如《如麵/ «/.尸/zarw. 1986，33, 201-217 ; J.户虻隱 *SW.，1977, Jan，66(1)，pi)包括藥學上 可接受的酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性鹽。 於本說明書中，雖然化合物描述為通常藉由矽膠管 柱分離，但亦可使用製備型薄層層析法或者高或低壓液 相層析法。當透過矽膠型分離介質沖提化合物時，普遍 認為最低極性化合物會較高極性化合物先沖提出來。 此，術語「較低極性異構物」係指首先由矽膠型分離介 質沖提出來之異構物。 縮寫 下列縮寫會使用於本文與整個申請案令。
BOC 或 B Bu DAST DCC DCM 三級丁氧基羰基 丁基 三氟化二乙胺硫 二環己基碳二亞胺
46 201102379 DMF EDCI Et EtOAc DIEA DPPA HOBt IPA Me Ms M.S. OAc PdCl2(dppf) PPh3 iPr PyBrop RT 或 rt TBAF TEA TFA THF Ts 二曱基甲醯胺 1 -乙基-3-(3 二曱基胺丙基)碳二亞胺 乙基 乙酸乙酯 二異丙基乙胺 疊氮填酸二苯酉旨 羥基苯并三唑 異丙醇 曱基1 曱磺酸酯 分子篩 乙酸酯 [ι，ι’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氣鈀(π) 三苯基膦 異丙基 六氟磷酸溴-參比咯啶鱗 室溫 四丁基氟化銨 三乙胺 三氟乙酸 四氫呋喃 曱苯磺酸酯 47 201102379 藥學上可接受之酸鹽/陰離子鹽包括但不限於醋酸 鹽、笨磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、重酒石酸鹽、溴 化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、 檸檬酸鹽、二氫氣化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托 酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 穀氨酸鹽、對羥乙醯氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、 海巴明鹽、氫溴化物、氫氣化物、羥基萘曱酸苯酯、碘 化物、乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳醣酸鹽、蘋果酸鹽、馬來 酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、 曱基硫酸鹽、黏酸鹽、萘續酸鹽、确酸鹽、雙經萘酸鹽、 泛酸鹽、磷酸鹽/二填酸鹽、聚半乳糖酿酸鹽、水楊酸鹽、 硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、 酒石酸鹽、茶氣酸鹽、曱苯磺酸鹽以及三碘化物。有機 或無機酸亦包括但不限於氫埃酸、高氣酸、硫酸、磷酸、 丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、草酸、2_奈磺酸、 對-曱苯磺酸、環己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。 藥學上可接受之鹼鹽/陽離子鹽包括但不限於鋁、2_ 胺基-2-羥基曱基-丙烷_1，3_二醇（又稱為三（羥曱基）胺基 甲烧三經曱基曱胺或「TRIS」）、氨、苯乍生、叔丁胺、 鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氣普魯卡因、膽鹼、碳酸 氫膽鹼、氯化膽鹼、環己基胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、 LiOMe、L_離胺酸、鎂、葡曱胺、ΝΗ3、Νίν)Η、义甲 基葡萄糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氡化鉀(水性）、 普魯卡因、奎寧、#ϊ、碳酸納、納4乙基己酸(SEH)、 氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。 48 201102379 使用方法 本發明係一種預防、治療或緩解CCR2媒介之症 狀、異常或疾病之方法，此方法包含投予有需要之對象 一有效劑量之式⑴及/或式(Ia)化合物或其化合物型式、 組合物或藥劑。 式(I)及/或式(la)化合物適用症狀、異常或疾病之實 例包括眼部疾患、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性 關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、異位性皮膚炎、多發性 硬化症、克隆氏症、潰癌性結腸炎、腎炎、器官同種異 體移植排斥、肺纖維化、腎功能不全、第一型糖尿病、 弟一型糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病腎病變、糖尿病 視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病、 過重、肥胖症、肥胖症相關騰島素抗性、結核病、慢性 阻塞性肺部疾病、類肉瘤病、侵入性葡萄球菌、白内障 手術後發炎、躲性鼻炎、敏感性結料、慢性蓴麻療、 氣喘病、過敏性氣喘病、牙周疾病、牙周炎、齒酿炎、 牙齦疾病、擴張型心肌症、心肌梗塞、心肌炎、慢性心 臟衰竭、血管狹窄、血管再祕、再灌流疾患、腎小球 腎炎、固態瘤及癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓 性白血病、多發性骨_、惡性骨髓癌、霍奇金氏病、 癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌及 術語 及、广」在本發明之方法中係指—種使用式⑴ 療其:化合物型式 '組合物或藥劑以治 ’… 預防、轉紐H錄、異常或疾病 49 201102379 的方法。這類方法包括在療程的不同時期或於紐^八 下同時，投予有效量的所述化合物、其化合物^&梨態 合物或藥劑。本發明方法應理解為包括所有已知=、、組 處理方案。 〇、治療 術語「對象」係指患者’其可為動物，典型地 乳類動物，典型地為人類，其為治療、觀察或實檢為喷 的。於本發明中之一面向，該對象為具有風險於'^榡 易）發展症狀、異常或疾病’該症狀、異常或疾病或谷 高之MCP-1表現或MCP-1過度表現有關，或該^與昇 發炎狀態之患者，該發炎狀態伴隨著與昇高之象為 現或MCP-1過度表現有關的症狀、異常或疾病。、丨表 術s吾「治療有效置」意指在組織系統、動物戈 中，引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量人類 為研究者、獸醫師、醫師或其他的臨床師所尋求，而f 括能預防、治療或緩解欲治療之症狀、異常或疾病的^ 狀。 術語「眼色素層炎」通常係指任何牵涉到眼睛之炎 性疾病。葡萄膜炎依據發炎部位不同，可分為臨床不同 子類（該類病患百分比）：前眼(51%)、中眼（13%)、後眼 (20%)或泛葡萄膜炎（16%)且根據病因，可分為急|生 (16%)、復發(26%)或慢性(5 8%)。那些屬於前段眼色素層 炎（·19°/〇)者，不管是否有積極的治療，終究會發展成不 可彌補之視覺損傷’例如單側失明（9%)、雙側失明（2〇/〇) 或單側或雙側視覺障礙(8%) ’大部分的眼色素層炎係先 天性的’但己知的肇因包括感染（例如，弓形蟲病、細 胞巨大性病毒及類似者）或全身性炎症及/或自體免疫疾 50 201102379 病（例如，幼年型Ra、HLA_B27_相關的脊椎前移病變、 類肉瘤病及類似者）之成分導致的罹病。（HLA_B27 :人 類白血球抗原B*27-係I類表面抗原，其係藉由在染色體 .6上之主要組織相容性複合體(MHC)之B位點而編碼， 並表現對T細胞的微生物抗原。HLA-B27與一些特定自 體免疫疾病如血清陰性脊椎關節病變（seronegative spcmdyloarthfopathies)有強烈相關性。） 做為CCR2抑制劑時，本發明化合物投予之有效劑 ，介於約〇.511^至約1〇2，較佳者為約0.511^至約5邑， 每曰單劑或多劑。投予之劑量會受到下列因素影響：投 予途徑、受藥者的健康、體重及年齡、治療的頻率以及 同時及無關之處理的存在。 下列情況對於熟悉該項技術者亦為顯而易見，即本 务明化合物或其藥學組合物的治療有效劑量會根據所欲 政果而變化。因此，最佳投予劑量可由熟悉該項技術者 迅速決定，並可依特定化合物之使用、投予模式、製劑 強度以及病情進程而變化。此外，與受治療之特定對象 相關的因素，包括對象年齡、體重、飲食及投予時間， 會導致需要將劑量調整至適當的治療水準。因此，上述 齊J里為平均情況下的示範性說明。當然，在個別情況下 會需要較高或較低劑量，此亦包含於本發明之範疇中。 式⑴及/或式(la)之化合物可製成包含任何已知醫藥 上可接受載體之藥學組合物。示範性载體包括但不限於 任何適當的溶劑、分散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑以 及等張劑。亦可為調配物成分的示範性賦型劑包括填 料、黏合劑、崩散劑以及潤滑劑。 201102379 式⑴及/或式(ia)化合物之藥學上可接受鹽類包括習 知無毒鹽類或以無機或有機酸或鹼形成之四級銨鹽。這 些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、氫 氯酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱確酸鹽、 硝酸鹽、草酸鹽、三曱基乙酸鹽、丙酸鹽、破珀酸鹽、 硫酸鹽以及酒石酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽 和鉀鹽、鹼土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽、與有機驗之鹽如 雙環己胺鹽以及與胺基酸之鹽如精胺酸。比外，驗性含 氮之基團可用如鹵化烷基加以四級化。 本發明之藥學組合物可藉由任何可達到其預期之目 的手段而投予。實例包括透過非經腸的（parenteral)、皮 下、靜脈、肌肉内、腹膜内、經皮、經口（buccal)或經眼 (ocular)之途徑而投予嗜予可透過口服途徑為交替地或 同時地進行。適宜的非經腸投予之調配物包括水溶性型 式之活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽、酸性溶液、 驗溶液、a萄糖水溶液、等張碳水化合物溶液以及環糊 精包含錯合物。 本發明亦包含-種製造藥學組合物的方法，立 將藥學上可接受之龍與本發明之任何化合物混合。此 外，本發明包括透過混合本發明化合物與藥學上可 之載體而製成之藥學組合物。在此所述，術語「組成： 涵蓋包含特定含量之特定成分的產品，以及由特定含量 之特定成分的混合物所直接或間接形成之產品。 多形體(Polymorph)及溶劑合物 52 201102379 再者，本發明化合物可具有一種或多種的多形體或 非曰a型結晶形式，其意欲包含於本發明之範鳴中。此外， 這些化合物可形成溶劑合物，例如與水（即水合物）或與 常見的有機溶劑。在此所述，術語「溶劑合物」意指本 發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性結合。此物理 性結合涉及不同程度的離子或共價鍵結，包括氫鍵。在 一些特別的狀況下，可分離該溶劑合物，例如，當一個 或多個溶劑分子係結合於該結晶固體之晶格中時。術語 「 溶劑合物」意欲涵括溶液相和可單離之溶劑合物兩 者。非限定之合適溶劑合物實例包括，乙醇合物 (ethanolates)、曱醇合物（methanolates)及類似物。 本發明之範疇意欲包含本發明化合物的多形體以及 洛劑合物。因此，於本發明中的治療方法，術語「投予 應包含使用本發明化合物或其多形體或溶劑合物來^ 療、缓解或預防此處所述之症狀、異常或疾病，僅管未 特別揭露，然本發明的範疇中顯然包含其多形體或二 合物。 '合別 於另一實施例中，本發明關於一種實例或式⑴及/ 或式(la)所述且用為藥物之化合物。 於另一實施例中，本發明關於一種化合物之使用， 此化合物為實例或式⑴及/或式(la)所述者，且用於製備 —種治療與升高或過當CCR活性相關之疾病的藥物。 本發明的範疇包含本發明化合物的前驅藥物。通常 而5，此前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可、 速於體内轉換為所需之化合物。因此，在本發明中的= 療方法中，術語「投予」應包含使用特定揭露之化合= 53 201102379 ft特定減之化合物來治療不同的㈣，㈣未特定 揭疼之化合物可於投^病患後，於體 合物。選擇及製備適宜之前驅藥物衍生物的傳統程序已 =述於如 “Design 〇f Pr〇drugs”，別 h Bundgaard，
Elsevier，1985。 若根據本發·合物具衫少—財財心，則它 1’=存在為鏡像異構物。若化合物具有兩個或以上 ’則它們可額外存在為非鏡mm 解的是所有㈣⑽物从其齡_包含於本發明的 範疇中。 若根據本發明化合物的製備方法提供立體異構物的 展σ物’則這些異構物可透過傳統技術如製備型層析法 來分離。該化合物可製備為錢形式，或是個別之鏡像 異構物可透過鏡像選擇合成(enanti()Specifie synthesis)或 解析法(re溶液）來製備。舉例來說，化合物可藉由標準 技術，例如以光學活性酸（例如㈠_二_對甲苯甲醯基_D_ 酒石酸及/或(+)-二-對甲笨曱醯基_L_酒石酸)藉由鹽形成 而形成非鏡像異構物對，接著分段結晶與游離鹼再生， 而解析為其成分的鏡像異構物。該化合物亦可藉由形成 非鏡像異構物的醋或醯胺，接著使用層析法分離並移除 該掌性助劑(chiral auxiliary)而解析。或者，該化合物可 使用掌性HPLC管柱解析。 在任何製備本發明化合物的方法中，可能必須及/或 理想為保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。此 可以透過傳統的保護基團的方式而達成，如描述於下列 文級者.Protective Groups in Organic Chemistry, ed. LY.W. 54 201102379
McOmie, Plenum Press, 1973 ； and T.W. Greene & ； P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991。保護基群可視便利性在一隨後階段中利用 本技藝已知方法加以去除。 •股反應方案 發明的代表性化合物可依照下述之—般合成方式來 j °式⑴化合物可透過熟悉該項技術者所知的方法來 製備。以下的反應方㈣意在代表本發 意欲為本糾之關。 ㈣例，並不 式⑴化合物可根據方案！所概述之製程來製備
EDCI, HOBt
BocN^>^NH2 (II) BocN
TEA
Ο
M.S.
NaBH(〇Ac)3
55 (I) (VI) 201102379 方案1說明式(i)化合物的合成途徑。將市售可得之 氮雜環丁烷(環丁胺e(II))與酸(III)反應，其中(III)是根據 下列文獻所述方法來製備：Ingersoll，A. W.此al.， Organic Syntheses 1932, X//，40-2替代可經商業管道購得 之
CI
苯并基氣化物，在如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC之耦 合試劑的存在下，在如THF、二氯曱烷或1，2-二氯乙烷 之有機溶劑中，溫度介於約〇°C至約25〇C，以產生對應 醯胺(IV)。 將醯胺(IV)用酸如1NHC卜1NH2S04或三氟乙酸處 理，並於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氣甲烷或二噚 烧(二氧ne)中，在溫度範圍約〇°c至約25°C下進行，以 產生胺(V)。 將胺(V)與經適當取代之酮(VI)反應，並於還原劑如 NaBH4、NaBH(CN)3 或 NaBH(OAc)3 存在下，於有機鹼 如三乙胺、二乙丙基胺或N_甲基嗎啉中，含有或不含分 子篩且於有機溶劑如二氣曱烷、1，2-二氣乙烷或THf 中’於溫度範圍約0°C至約25。(：下進行，以產生相應之 氮雜環丁烷⑴。 或者’式(I)化合物可根據方案2所概述之方法製備。 56 201102379 方案2 ο
Ο) 其中RaA0H或Cl 财甲售可得的氮雜環丁燒(νπ)與經適當取代之酮 =反應，並於還原劑如ν_4、腳h(cn)3或 N=H(0Ac)3、存在下，於有機驗如三乙胺、二乙基丙基 月女或N-曱基嗎啉中’含有或不含八 二氯甲燒、U-二氣乙燒或THF ;子：且於有機溶劑如 至約坑下進行，以產生相於溫度範圍約吖 ^ 應之鼠雜環丁烷（VIII)。
將亂雜裱丁烷(νηι)用1NHC1、1N 酸處理，並於有機溶劑如二 5H2S〇4或二氟乙 二鲁在溫度範圍約。。。至= 相應之胺(IX)。 c下進仃，以產生 57 201102379 將胺(IX)與酸(χ)反應，並於偶合劑如EDCI/H0Bt、 PyBrop或DCC存在下，於有機溶劑如THF、二氣曱烷 或1，2二氣乙烷中，於溫度範圍約〇艺至約25〇c下進行， 以產生相應之氮雜環丁烷(XI)。 將氮雜環丁烷(XI)用1NHC14H2S04或三氟乙酸處 理，並於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氯曱烷或二今 烷中，於溫度範圍約〇。〇至約25。(：下進行，以產生相應 之胺(XII)。 心 將胺(XII)與酸(XIII)反應。當Ra為0H時，該反應 係於偶合劑如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC存在下，並 在有機溶劑如THF、二氯曱烷或1;2_二氯乙烷中，於溫 度範圍約〇。(：至約25T：下進行。當Ra為氣時，該反應係 於有機鹼如三乙胺、二乙基丙基胺或N_曱基嗎啉存在 下’於有機溶劑如THF，二氣甲烷或1，2-二氯乙燒中， 於溫度範圍約〇。〇：至約25〇C下進行，以產生相應之 環丁烷(I)。 式⑴化合物可衍生自酮(VI)。（VI)的製備係概述於 案3中。 、々 方案3
58 (VI) 201102379 將市售可得之芳基鹵化物或芳基烷R】Z (其中R1係 如式⑴中所定義）與市售可得之酮(XIV)反應，並在有機 金屬劑如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl存在下，於有機 洛劑如醚、THF或二嘮烷中，於溫度範圍約_78°c至約〇 c下進行，以產生相應之縮酮(ketal)(xv)。 將縮酮(XV)用酸如1NHC1或1ΝΗΑ〇4處理，並於 有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範圍約❻它至 約25°C下進行，以產相應之酮（VI)。 式(I)化合物可衍生自酮(XIX)。（XIX)之製備係概， 於方案4。 、逃
(XVI) Hg/Pd 方案4 柏傑士試劑
(XVII)
1NHCI
Ο (XIX) 將縮酮（XVI)用脫水劑如柏傑士試劑m 、Urges’ reagent)處理，並在有機溶劑如醚、THF或二啐燒中， 溫度範圍約0°C至約25°C下進行，以產生相應 ^ (XVII) 。 〜之烯 將稀(XVII)用氮氣處理’並在壓力由約5至ςΛ 50 psi 下且以5至10% Pd/C催化下’在有機溶劑如曱醇中 温度範圍約25°C至約5(TC下進行，以產生相鹿在 (XVIII) 。 ％ 之烷 59 201102379 將烷(XVIII)用1NHC1或1NH2S04處理，並於有機 溶劑如丙酮、乙腈或THF中，於温度範圍約〇°C至約25 °C下進行，以產生相應之酮(XIX)。 此外，化合物(XVII)可根據方案5所概述的方法製 備0 R1Z +
方案5 Pd<Ph3P>' (XX) (XX? 2N Na2C〇3
(XXII) 2N Na2C03
Pd(Ph3P)4
(XVII) 可經商業管道購得之芳基硼酸(XX)，（其中R1如式 (I)所定義）與經由 Pearson, W. ei. al.，《/. C/zem· 2004, 69, 9109-9122方法製成之乙烯基三氟曱磺酸(XXI)在催 化劑如 Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2 或 PdCl2((丨ppf)以及驗如 2N Na2C03或K2C03的存在下，於有機溶劑如曱苯、二 啐烷或THF中進行反應，反應溫度範圍約80°C至約120 °C，以產生相應之烯(XVII)。 或者，將市售可得之芳基_化物或雜芳基_化物 R^Z與乙烯基棚酸酯（boroniceaster)(XXII)反應，該乙婦 基棚酸酯係根據下列文獻製備：Birch, A.M.此al., PCT Int. Appl. 2006，WO 2006064189，並於催化劑如 Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2 或 PdCl2(dppf)以及鹼如 2N Na2C03或K2C03存在下，於有機溶劑如曱苯、二4烷或 201102379 THF中’於溫度範圍約80°C至約120°C下進行，以產生 相應之烯(XVII)。 式(I)化合物可衍生自酮(XXIII)。酮(XXIII)可根據方 案6所概述的方法來製備。 方案6
(XXIII) 將縮酮(XVI)用氟化劑如DAST或三氟磺醯敦化物 處理’並在有機溶劑如二氯曱烷、THF或二喝烷中，於 溫度範圍約-78。(：至約〇°C下進行，以產生相應之氟化物 (χχιν)〇 將氟化物(XXIV)用酸如IN HC1或IN H2S〇4處理， 並於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範圍約〇 C至約25°c下進行，以產生相應之酮(XXIII)。 式(I)化合物可衍生自酮(XXV)。酮(XXV)可根據 7所概述的方法來製備。 一 201102379 方案7
(XXVI) (XXV) 將市售可得之2-曱基-丙烷-2-亞磺酸醯胺與市售可 得之1，4-二氧雜-螺[4.5]癸_8_酮（1，4-二氧-螺環[4.5]癸烷 -8-酮）反應’並於偶合劑如Ti(〇Et)4或cuS04存在下，於 有機溶劑如二氣甲烷、THF或二噚烷中，於溫度範圍約 25°C至約80°C下進行，以產生2_曱基_丙烷·,2_亞磺酸（1，4_ 二氧雜-螺[4.5]癸-8-亞基）_醯胺(2-甲基-丙烷-2-亞磺酸 (1，4-一氧-螺環[4.5]癸-8_亞基)_醯胺）。 將2-曱基·丙烷-2-亞磺酸（1，4-二氧雜-螺[4.5]癸_8·亞 基)-醯胺用有機金屬劑如R!MgBr或RiLi處理，並於有 機溶劑如趟、THF或二咩烷中，於溫度範圍約一78。〇至約 25°C下進行，以產生相應之磺醯胺(χχνί)。 將磺醯胺(XXVI)用酸如inHCI或IN H2S04處理， 並於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度範圍約0 °C至約25°C下進行’以產生相應之酮(XXV)。 式⑴化合物（其中R1係透過N或Ο連結於該環己 基環）可根據方案8所概述的方法製備。 62 201102379 方案8
CS2CO3
(XVIII) 將市售可得之經OH或NH取代的與烷基甲苯磺 酸酯或烷基曱磺酸酯（XXVII)反應，並於無機鹼如 K2C03、Cs2C〇3或NaH存在下，於有機溶劑如DMF或 THF中，於於溫度範圍約25°C至約80°C下進行，以產生 相應之縮酮(XVIII)。 式(I)之化合物中R1與X形成一個五或六元環，此化 合物可從化合物（XXVIII)、（XXIX)或（XXX)製備。式 (XXVIII)、（XXIX)及(XXX)之化合物中R1與X形成—個 五或六元環，此化合物可從方案9之程序製得。 方案9
/~~\ P-, TFA ηο_/Ό0〕一 (XXXII)
(XXIX)
其中： A係直接鍵或N ; Z為Br或I ; DPPA為疊氮磷酸二苯酯 63 201102379 旋酮環(XX VIII)可透過將式（XXXI)之化合物（其中 R1為苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基)與疊氮璘酸 二苯酯一鹼如三乙基胺，在一如曱苯之溶劑中，以高温 反應後經酸如HC1處理。 在另一做法中’將式(XXXII)之羧酮（其中Ri為以 CH2〇H取代之芳基或雜芳基）以濃縮tfa、HC1、6N H；2S〇4或曱基酸性硫酸等強酸或曱基酸性硫酸於一如二 氣甲烷或氣仿之有機溶劑中處理，溫度介於約至約 25°C，以產生相應之酮(XXXIX)。 最後’為取得式XXX之化合物，將具有原酸取代酯 或胺基曱酸酯芳之基與雜芳基函化物及可經商業管道購 付之1，心一氧-螺環[4_5]癸烧-8-_及一金屬化劑（如正丁 基經或異丙基溴化鎂）反應，溫度介於-78t:至約〇。(：，而 後以如叔丁氧鉀等鹼處理。精於此技藝者應瞭解，芳基 與雜芳基溴化物一般與正丁基鋰配對，且於接近 溫度加入，而芳基與雜芳基破化物則在靠近〇°C時，與 異丙基溴化鎂更全面反應。 【實施方式】 實例 本發明代表性化合物可依據在此所述一般合成方法 加以合成。式(I)化合物可透過熟悉該項技術者所知的方 法來製備。以下的實例僅意欲作為本發明的代表性例 子’並不意欲為本發明之限制。 64 201102379 實例1 : Ν-({1-[4·(2-氧代-2H-吡啶小基)-環己基]-環丁胺_3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A :甲苯-4-酸性硫酸1，4-二氧-螺環[4.5]癸各基酯
將1，4-二氧-螺環[4.5]癸烧-8-醇（依據Kayser， Margaret Μ.之方法製備；Clouthier，Christopher Μ. Journal of Organic Chemistry (2006), 71(22), 8424-8430, 11 g, 70 mmol)的 DCM (100 mL)溶液以 TEA (11 mL, 77 mmol)處理，之後在 0°C 緩慢加入 TsCl (Aldrich, 13.3 g, 70 mmol)。將該反應物在2小時内溫熱至室溫。將該溶液分 配在DCM和水間。有機層以鹽水清洗以無水Na2S04乾 燥、過濾、濃縮後產生白色固體，以矽膠管柱在 CombiFlash® (Teledyne Isco, Inc, Lincoln, NE)系統上利 用己烷及乙酸乙酯（從10%乙酸乙酯到100%乙酸乙酯）純 化，而產生白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 1.85 (m，6H)，1.55 (m，2H)。 步驟B : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η-吡啶-2-酮以及 2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-吼咬 65 201102379
將甲苯-4-酸性硫酸1，4-二氧-螺環[4.51癸-8-基酯（如 上一步驟所製備者，3.25 g，10.3 mmol)與1Η-α比咬-2-酮 (Aldrich，975 mg，10.3 mmol)之 DMF (10 mL)溶液在 Cs2C03 (Aldrich，3.36 g, 10.3 mmol)存在下以 8〇〇C 加熱 3 小時後冷卻。將固形物濾出且在真空下去除溶劑。將該 殘留物分配在乙酸乙S旨和水間。有機層以鹽水清洗，以 無水Na2S〇4乾燥、過滤、濃縮後以梦膠管柱於 CombiFlash®系統上利用己烷及乙酸乙酯進行純化（從 10%乙酸乙醋至100%乙酸乙酯）’取得標題化合物為白 色固體的較低極性官能2-(1,4-二氧-螺環[4习癸氧 基)·°比。定及一較高極性官能1-(1，4-二氧_螺環[4 5]^_8_ ：^)-111-口比口定-2-@同。 1- (1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-11^比唆_2_酉同 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.48 (t, J = 5 5 Hz 7.29 (t, J - 5.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6 20 (t j =5.8 Hz，1H)，4.99 (m，1H)，4.01 (s，4H)，1.90 (m，8H)。’ 2- (1，4-二氧-螺;哀[4.5]癸-8-基氧基)_1}比11定 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.11 (d，j = 3 1 & 7.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, iH), 6 ^ -6.5 Hz，1H)，5.20 (m，1H)，3.95 (s，4H)，2.01 (m 1.75 (m，2H)。 ’ ， 步驟C : l-(4·側氧基-環己基)_ιΗ_σ比咳_2嗣 66 201102379
將 1 - (1，4 --—乳-螺 ί哀[4.5]癸-8-基）-1 Η-σ比 π定-2-S同（如 前一步驟所製備者，~ 300 mg，1.28 mmol)的丙酿1(10 mL) 溶液以IN HC1 (2 mL)在室溫下處理4小時。反應過程利 用飽和碳酸氫納調整至酸鹼中性。在真空下去除溶劑， 並將殘留物分配在乙酸乙酯和水進行分離間。有機層以 鹽水清洗，以無水Na2S〇4乾無、過遽、濃縮以取得白色 固體態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (m, 2Η), 6.60 (d, J =6.5 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H)，2.55 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.01 (m, 2H)。 步驟D : N-({l-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基甲醢基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將1 -(4-氧代-環己基)-1H-吡啶-2_酮（如前一步驟所 製備者，150 mg，0.79 mmol)及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯 基曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺HC1鹽（如實例2步驟C所 67 201102379
製備者，400 mg，1.18 mmol)的 DCM (10 mL)溶液以 TEA (340 gL，2.40 mmol)處理 i〇 分鐘後，再以 NaBH(OAc)3 (Aldrich，510 mg，2.40 mmol)處理4小時，反應溫度為 室溫。以飽和碳酸氫納中止該反應。將該有機層分離且 該水層用氣仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3:1，v/v)萃取三 次。將結合的有機層以無水NaJCU乾燥、過濾、濃縮以 取得粗產品’並將之以CombiFlash®系統利用 把 及7NNH3之MeOH溶液為洗提液進行純 乙酉文乙酯 酯到7N NH3之MeOH中5%乙酸乙鴨、~(從純乙酸乙 態之標題化合物：一較低極性異構物及〜以取得兩種固 物。 較高極性異構 la :得自石夕膠管柱之較低極性異構物 NMR (400 MHz，A-MeOH) δ 8.25 J = 6.3 Ηζ，1Η)，7·88 (d，J = 6.5 Ηζ，1Η)，8.20 (d， 7.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.2 tr % (m，1H)， 7.2 Hz，1H)，6.42 (t，J = 6.0 Hz, 1H)，4 %
1H)> 6.52 (d, J (m，1H)，4.45 (m，1H)，4.15 (s，br，2H)，4.08 (s，2H)，3 恥 ， - (m，1H)，2_10 (m，4H)，1.90 (m，2H)，1 7),(如，2H)，3.02 之(m, lb :得自石夕膠管柱之較低高極性異構物）。 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.27 r, J = 6·5 Ηζ，1Η)，7.90 (d，J = 6.5 Ηζ，1Η)，7 j 1印，8.18 (d， 1H)，7.70 (d，J = 6.5 Hz，1H)，7.62 (t，J > 6 ^ (t，J = 6‘2 Hz， (d, J = 7.5 Hz，1H)，6.42 (t，J = 5.6 Hz，旧)、办，1H)，6.55 4·70 (m，1H)，4.40 (t，J = 6.0 Hz，2H)，4 28> 4.85 (m，1H)， 2H)，4.10 (s，2H)，3.35 (m，1H)，2.25 (m，旧（t’ J " 6 0 Hz, 1.90 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 ’ ），2.10 (m，2H)， 68 201102379 實例2 : Ν-({1-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基 曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A . 4- (°比σ定-2-基氧基)-极己嗣
將2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-吼啶（實例1 步驟B所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基而 取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J =6.5 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.30 (m，2H), 2.20 (m, 2H)。 步驟B : 3-[2-(3-三氟曱基-苯并基胺基)-乙醯基胺基]-環丁胺 --叛酸叔-丁基酉旨
69 201102379 將3-胺基-氮雜環丁院-1-羧酸三級丁醋（AstaTech， 1.2 g，6.97 mmol)以及(3-三氟曱基-苯甲醯基胺基)_乙酸 (Bionet Building Blocks，1.57 g，6.36 mmol)在室溫下 EDCI(Aldrich，1.57 g，6.36 mmol)及 HOBT(Aldrich，1.22 g，6.36 mmol)的DCM溶液處理四小時。將該反應溶液 分配在DCM及水間。將有機層以鹽水洗滌、以無水 NajO4乾燥，過遽並濃縮後得到黃色油，之後藉由使用 己烷及乙酸乙酯（由10%乙酸乙酯至iOO%乙酸乙酯）之 CombiFlash® 系統上的矽膠管柱（Teledyne Isc〇，Inc， Lincoln, NE)純化’而製得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.02 (d, J =6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz，2H)，3.82 (t，J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s，9H)。 步驟C : ~N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基曱基)_3_三氟曱基_苯曱醯 胺游離鹼、HCI以及TFA鹽
將如上述步驟所製備之3_[2-(3_三氟甲基-苯曱醯基 胺基)-乙醯基胺基]-氮雜環丁烷_1_綾酸三級丁酯（7 5 g， 18.7 mmol)於室溫下溶於在二哼烷(5 mL)& Me〇ii (2〇 70 201102379 mL)中的4N HC1。將該反應攪拌額外4小時。移除溶劑 後，將該殘留物烘乾而製得鹽酸鹽（黃色泡沬）之標題 化合物。 將3-[2-(3-三氟甲基-苯曱醯基胺基)_乙醯基胺基]-氮 雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯（2.10 g，5.24 mmol)在室溫下 溶於1:1之TFA與DCM之混合溶液（1〇 mL)中。將該反 應攪拌額外2小時。移除溶劑後，將該殘留物烘乾而製 得含額外TFA之TFA鹽（無色油）的標題化合物。 將於MeOH中的鹽用固體之Na2C03處理整夜而得 到游離鹼。濾出固體並將該殘餘物烘乾而製得用於示性 刀析之標題化合物。該HC1及TFA鹽一般用於進一步的 反應。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.05 (d, J ^ 6-〇 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.78 ^ 1H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52(t，J = 7.0Hz，2H)。 '嗨乜· N-({l-[4-(吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺_3_基胺基 ψ醢基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
71 201102379 將4_(吡啶-2-基氧基)-環己酮（步驟A所製備者）以及 N-(環丁胺基胺基曱醯基甲基)_3_三氟甲基_苯曱醯胺 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟D之程序還原胺 化製得白色固態之標題化合物。 2a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， NMR (400 MHz, ί/,-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (t, j = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J - 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, br, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m，2H)，1_62 (m，2H)，1.50 (m, 2H)。 2b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 *H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J - 6.5 Hz, 1H), 8.10 9d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H0, 5.18 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.68 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H)。 實例3:Ν-({1·[4-(5·漠-2-氧代·2Η·吨咬_i_基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基甲酿基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲酿胺 步驟A : 5-溴小(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η-嘧啶-2-酮及 72 201102379 5-溴-2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-嘧咬
從5-漠-1H-鳴啶-2-酮(Aldrich)利用實例1步驟B萝 成白色固態之標題化合物。 又 5-漠小(1，4-二氧-螺環[4.5]癸冬基)_m_嘧啶_2•綱 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.65 (s，1H)，7.33 (s 旧)，1·9〇 (m，6Η)，1.67 (m，2Η)。 ’ 5-溴-2-(l，4-二氧-螺環[4·5]癸-8-基氧基)-嘧啶 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.55 (s, 2Η), 5.3〇 (m? 叫，2.05 (m, 4Η)，1.90 (m，2Η), 1.72 (m，2Η)。 ’ 步驟B ·· 5-溴-1-(4-氧代-環己基酮
從5-演-1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η-嘧啶-2-酮 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 °蔓基’而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z): Calcd.對於 CnjHnBrNsC^，計算值： 271 ;實測值：272 (M+H)。 73 201102379 步驟C:N-({l-[4-(5-溴-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基甲醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將5-溴-1-(4-氧代-環己基)-1Η-嘧啶-2-酮（如上一步 驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三 氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步 驟D之程序還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 ]Η NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (m，2H), 1.40 (m，2H), 1.10 (m，2H)。 實例4 : N-({l-[4-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 74 201102379
將Ν-({1-[4-(5-溴-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-環己基]•環 丁胺-3-基胺基曱醯基）·曱基)_3_三氟甲基·笨曱醯胺（實 例3步驟C所製備者，〜〗5〇 mg，0.27 mmol)之MeOH (20 mL)液以H-Cube®高壓催化加氫反應系統（ThalesNano, Budapest, Hungary)之全氫模式在室溫下利用1〇% pd/C 處理。將結果的溶液濃縮後利用乙酸乙酯及NH3之 MeOH液為洗提液(從純乙酸乙||到5% 7N NH3之MeOH 液中乙酸乙酯）以CombiFlash®系統之石夕膠管柱純化以取 得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 23H26F3N5〇3，計算值： 477 ;實測值：478 (M+H)。 實例5 : Ν-({1-[4-(5-溴·嘧啶-2-基氧基)-環己基】-環丁胺_3_基 胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 4-(5-漠-痛唆-2-基氧基)-環己酮
75 201102379 將5_漠_2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸各基氧基)-°密啶(實 例3步驟A所製備者)利用實例1梦驟C之程序脫去保 護基以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.52 (s, 2H), 5.38 (m 1H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)。 步驟B : N-({l-[4_(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺基 胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基苯甲醯胺
將4-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)_環己綱(如上一步驟所製 備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基甲基)-3-三氟甲基-笨甲醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例丨步驟！）之 程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 5a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-Me〇H) δ 8.45 (s, 2H), 8.15 (s, 1H)，8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H)，7.72 (d，j = 6.5 Hz, 1H)，7·55 (t，J = 6.5 Hz，1H)，5.05 (m，1H)，4 % (m，1H), 3 92 (s， 201102379 2H), 3.54 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (m，2H)，1.10 (m，2H)。 5b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H)，2.10 (m，2H), 1.70 (m，4H)，1·55 (m，2H)。 實例6 : Ν-({1-[4-(6氧代-6H-嘧啶-1-基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟 A:3-(l，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3H-嘧啶-4-酮及4-(l,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-嘧咬
從3Η-°密咬-4-酮(Aldrich)利用實例1步驟B之程序 製得白色固態之標題化合物。 3- (1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3H_ 嘧啶-4-酮 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C12H丨6N2〇3，計算值： 236 ;實測值：237 (M+H)。 4- (1，4_二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-嘧啶 77 201102379 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C12H16N2〇3，計算值： 236 ;實測值：237 (M+H)。 步驟B : 3-(4-氧代-環己基)-3H-嘧啶-4-酮 Ο 將3-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3H-嘧啶-4-酮（如 上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基 而取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, ΙΗ), 7.90 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 2.60 (m，4H)，2.31 (m，2H)，2.11 (m，2H)。 步驟C . N-({l-[4-(6-氧代-6Η-^σ定-1-基)-孩己基]-壤丁胺-3_ 基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將3-(4-氧代-環己基)-3H-吻α定-4-嗣（如上·一步驟所 製備者）以及Ν-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱 78 201102379 基·苯甲醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 6a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 lU NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.45 (s, 1Η), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (s, br, 1H), 2.10 (m, 2H)，1.90 (m，4H), 1.30 (m, 2H)。 6b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.2
Hz，1H)，4.60 (m，1H)，4.45 (m，1H)，4.09 (s，2H)，4.68 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (m, lH), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)，1.20(m，2H)。 實例7 : N-({l-[4-(嘧啶_4_基氧基)_環己基】_環丁胺_3基胺基 甲酿基}_甲基)_3_三氟曱基_苯甲醯胺 步驟A : 4-(嘧啶-4-基氧基)-環己酮
79 201102379 從4-(l，4-二氧_螺環[4·5]癸_8-基氧基)-嘧啶(實例6 步驟A所製備者)利用實例1步驟c之程序脫去保護基， 而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : calcd.對於 C]()H12N202，計算值： 192 ;實測值：193 (M+H)。 步驟β : Ν-({1-[4-(嘧啶_4_基氧基環己基]-環丁胺基胺基 曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4-(嘧啶-4-基氧基)-環己酮(如上一步驟所製備者) 以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟甲基_笨甲 醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之裎序 還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 7a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 NMR (400 MHz，々MeOH) δ 8.55 (s，1H)，8.38 (t J = 5.1 Ηζ，1Η), 8·11 (s，1Η)，8.04 (d，J = 6.() Ηζ，1Η)，7 75 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.58 (t，J = 6.5 Hz，1H)，6.72 (d，j 二 6 5
Hz，1H)，5.25 (m，1H)，4.62 (m，1H)，4.30 (m，J = 6.0 Hz， 201102379 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.20 (m, 2H)，2.02 (m, 2H), 1.85 (m，2H)，1.60 (m, 2H)。 p7b .南極性區分 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C23H26F3N503，計算值： 477 ;實測值：478 (M+H)。 實例8 . Ν-({1-[4·(5-蛾-2_氧代-2H-D比咬-1-基)-環己基卜環丁胺 -3-基胺基甲醯基卜甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-5-碘-1H-吡啶-2-酮
從5-峨-1Η-Π比σ定-2-酮(Aldrich)利用實例1步驟B之 程序製得標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1Η), 7.78 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.51 (m，1H), 3.98 (m, 4H)，1.98 (m，4H)，1.80 (m，4H)。 步驟B . 5-1 -(4-氧代-己基)-ίH- °比咬-2-嗣 201102379 將1-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-5-碘-111-吡啶-2-酮 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基而取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, iH), 7.82 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.51 (m，1H), 2.56 (m, 2H)，2.30 (m，2H)，2.10 (m，2H)，1.94 (m， 2H)。 步驟C : N-({l-[4-(5-碘-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己 基]-壞丁胺-3-基胺基甲酿基}-甲基)-3-二氣ψ基-苯甲酿 胺
將5-蛾-1 - (4 -氧代·壤己基)-1 °定-2-S同（如上一步 驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三 氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步 驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 8a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]U NMR (400 MHz, J4-MeOH) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.5 Hz, 82 201102379 1H), 4.82 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (m，4H)。 8b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) 5 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m，2H)，1.35 (m, 2H)。 實例9 : N-({l-[4-(5-乙炔基-2-氧代-2H-吼啶-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基甲醯基}_曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
N-({1 - [4-(5-蛾-2 -氧代-2H -π比0定-1 -基）-壤己基]-¾ 丁 胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺（如實 例8步驟C所製備者，450 mg, 0.75 mmol)、乙炔基-三 曱基-石夕烧（Fluka, 100 mg，1.02 mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2 (Aldrich，0.02 mmol)、Cul (Aldrich, 0.02 mmol)與 TEA (1 mL)在室溫氬氛下於THF (6 mL)中混合。反應作用攪拌 83 201102379 過夜。將固形物濾出並將殘留物分配在水及氯仿/1 PA「雞 尾酒」（〜3:1，v/v)間。有機層以無水Na2S〇4乾燥、過遽、 濃縮以取得粗產品，將之以TBAF (Aldrich，1.0 N in THF，2 mL)在室溫下處理30分鐘。去除溶劑，並將殘 留物以CombiFlash®系統利用乙酸乙自旨和7N NH3之 MeOH溶液為洗提液(從純乙酸乙酯到7N NH3之MeOH 溶液中5%乙酸乙酯）進行純化，以取得黃色固態之標題 化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, ：ΙΗ), 8.04 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (d, J - 4.2 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.60 (m，4H)。 實例10 : N_({l-[4-(5-氰基-2_氧代-2H-°比啶-1-基)-環己基】-環 丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基•苯甲醯胺
84 201102379 N-({l-[4-d2_氧代如_吼啶小基)環己基]環丁 胺-3_基胺基曱S!基溶液}_f基)_3_三氟曱基_苯曱醯胺 (實例8步驟C所製備者，3〇〇 mg，〇 5匪〇1)、CuCN (Aldrich ’ 1 mmol)、DMF (4 mL)在密封管中以 18(rc 接 受微波輕照3G分鐘。將固形㈣出，並將殘留物分配在 水與氣仿/IPA「雞尾酒」（〜3:1, v/v)之間。將有機層以無 水NaJO4乾燥、過濾及濃縮而取得粗產品，之後利用乙 酸乙醋及7N NH3之MeOH液為洗提液(從純乙酸乙酯到 7N NH3之MeOH液中5%乙酸乙酯）以CombiFlash®系統 純化，取得黃色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.22 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 J - 6.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J ~ 6.5, 4.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.10 (t, j = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2·2〇 (m，1H)，1.96 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H), 1.20 (m，2H)。 實例11 · N-({l-[4-(5-甲基-2-氧代_2H-吡啶-1-基)-環己基]-環 丁胺-3·基胺基甲醯基}•曱基)-3三氟曱基_苯曱醯胺 步驟A : 1-(1+二氧-螺環[4习癸各基)_5_甲基_1Η_σ比啶_2_酮 及2-( 1 J-二氧-螺環[4·5]癸_8·基氧基)_5_甲基_吡σ定 85 201102379
從5-曱基-1H-吡啶-2-酮(Aldrich)利用實例1步驟B 之程序製得白色固態之標題化合物。 1- (1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-5-甲基-111-吡啶_2-酮 ESI-MS (m/z): Calcd.對於 C14H19N03 計算值：249 ; 實測值：250 (M+H)。 2- (1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-5-曱基-吼啶 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C14H丨9N03 : 249 ;實測 值：250 (M+H)。 步驟B : 5_甲基侧氧基-環己基啶冬酮
Me 0仆 將1-(1，4-二氧-螺環[4 5]癸基)_5甲基_1H吡啶_2· 酮(如上步驟所製備者)利用實例1步驟c之程序脫去 保護基而取白色固態之標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, I = 6.2 Hz, 1H), 6.40 (s’ 1H)’ 6.35 (d，J = 6.2 Hz，1H)，5.25 (m，1H)，3.33 86 201102379 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 4H)。 步驟C:N-({l-[4-(5-曱基-2-氧代-2H-吼啶-1-基)-環己基]-環丁 胺-3-基胺基曱醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將5 -曱基-1 - (4 -氧代-壤己基)-1 H-n比咬-2 -酉同（如上一 步驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1 步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, J4-MeOH) δ 8.25 (s, 1Η), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.52 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.05 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.50 (m, 2H)。 實例12 : N-({l-[4-(5-甲基-地啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 87 201102379 步驟A : 4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己酮
從2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-5-曱基-吼啶 (實例11步驟A所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去 保護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C12H15N02 : 205.11 ;實 測值：206.6 (M+H)。 步驟B ·· Ν-({1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
從4-(5-曱基-吼啶-2-基氧基)-環己酮(如上一步驟所 製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基甲基)-3-三氟曱 88 201102379 基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者）用實例1步驟D之 程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 12a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物， NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 -7.49 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 - 5.22 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (br s., 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.41 -1.64 (m，6H)。 12b :得自矽膠管柱之較低極性異構物 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 6.97 (br.s., 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.98 (m, 1H), 4.41 - 4.66 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 - 3.10 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 14.7 Hz, 2H)，1.57 (br.s·, 2H)，1.36 - 1.49 (m, 2H)。 實例13 : Ν-({1-[4·(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮及2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-3-甲氧基-吼。定 89 201102379
從3-曱氧基-1Η-°比咬-2-酮(Aldrich)利用實例1步驟 B之程序製得白色固態之標題化合物。 一氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-曱氧基-1^。比〇定-2- 酮： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H)，3.98 (s，4H)，3.82 (s，3H)，1.90 (m, 8H)。 2-(l，4-二氧-螺環[4·5]癸-8-基氧基)-3·甲氧基比啶： *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.05 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m，2H)。 步驟B : 3-曱氧基小氧代-環己基y1H_吡啶_2-酮
將Η1，4·二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-曱氧基-1H-吡啶 -2-酮(如上一步驟所製備者)利用實例1步驟c之程序脫 去保護基而取得白色固態之標題化合物。 90 201102379 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.02 (m，2H)。 步驟C ·· N-({l-[4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基曱醯}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將3-曱氧基-1-(4-氧代-環己基>1H-吡啶-2-酮（如上 一步驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱 基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用 實例1步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化 合物。 13a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1Η), 8.08 (d, J =5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，7.48 (m, 1H)，7.20 (d, J = 6.0 Hz，1H), 6.60 (d，J = 6.1 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.5 201102379
Hz, 2H), 3.15 (S, br, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)，1.60 (m，4H)。 13b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J =6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (m, 2H) 〇 實例14: N-({l-[4-(3-曱氧基-吼啶-2-基氧基)_環己基卜環丁胺 -3-基胺基甲醢基}-甲基)·3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 4-(3-曱氧基-吡啶-2-基氧基)-環己酮
OMe
將2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-3·曱氧基-吼 啶(實例13步驟Α所製備者)利用實例1步驟c之程序脫 去保護基而取得白色固態之標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.51 (m, 92 201102379 1H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.23 (m, 4H)。 步驟B ·· N-({l-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基甲醢基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將4-(3-甲乳基-ntbn定-2-基氧基)-¾己嗣（如上·—步驟 所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟 曱基-苯甲醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟 D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 8.02 (d, J =5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 4H)。 實例15 : N-({l-[4-(4-羥基-2_氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基】-環 丁胺-3-基胺基曱醯基}-甲基)-3-三氟〒基··苯甲醯胺 93 201102379 步驟A : 1-(1，4-二氧-螺環[(η癸各基)_4_羥基_1H-吡咤、2
從4-經基-1Η-°比咬-2-_(Aldrich)利用實例1步驟b 之程序犁得白色固態之標題化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 5.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 4H)，1.90 (m, 6H), 1.67 (m, 2H)。 步驟B ·· 4-羥基-1-(4-氧代-環己基)_1H_吡啶-2-酮
將1-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸_8-基)-4-經基-111-°比啶-2· 酮（如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去 保護基’而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 CiiHi3N〇3，計算值： 207 ;實測值：208 (M+H)。 步驟C :Ν-({1-[4-(4-經基-2-氧代-2H-口比咬-1-基)-環己基]-環丁 胺-3-基胺基曱醯基}-甲基)_3_三氟甲基-苯甲醯胺 201102379
將4-經基-1-(4-氧代-環己基)-1Η-°比咬-2-酮（如上一 步驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1 步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 15a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.21 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.65 (s, br, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.42 (m, 2H). 15b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 9.12 (s, br, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 hz, 1H), 7.18 (d, J =6.5 hz, 1H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 95 201102379 實例l6 : Ν-({1-[4-(4_氧代_4η·吡啶-1·基)-環己基卜環丁胺_3 基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A ·· 1-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-4-基)-111-吡啶、2、_
從吼啶_4_醇(Aldrich)以t-BuOK (Aldrich)為鹼利用 實例1步驟B之程序製得白色固態之標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.78 (d, J = 5.0 h2) 2H) 5.50 (d，J = 5.0 Hz，2H), 4.51 (m, 1H)，3.98 (s，4H)，i.95’ (m，6H)，1.65 (m，2H)。 步驟B : 1-(4-氧代-環己基)-1Η-吡啶-4-酮
將1_(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η~吡啶-4,(如 上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護 基’而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 CnHnNC^，計算值： 191 ;實測值：192(m+H)。 步驟C : Ν-({1-[4-(4-氧代基)_環己基]-環丁胺_3_ 基胺基甲醯基}-甲基y3_三氟甲基-笨甲醯胺 96 201102379
將1-(4-氧代-環己基)-1Η-吡啶-4-酮（如上一步驟所 製備者)及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(如實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 】H NMR (400 MHz，A-MeOH) δ 8.21 (s，1H), 8.05 (d， J = 6.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.05 9d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m，2H)，1.80 (m，4H)，1.65 (m, 2H)。 實例17: Ν-({1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-曱基-1H-吡啶-2-酮 及2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-3-曱基-吡淀 97 201102379
Co 從2-羥基-3-曱基吡啶(Aldrich)利用實例1步驟B之 程序製得白色固態之標題化合物。 1_(1，4_二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-曱基-1H-吡啶-2-酮 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C14H19N03 : 249.14 ;實 測值：250.1 (M+H)。 2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-3-曱基比啶 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C14H19N03 : 249.14 ;實 測值：250.1 (M+H)。 步驟B ·· 4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己酮
將2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸基氧基)-3-甲基-0比啶 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 Cl2H〗5N〇2 : 205.11 ;實 測值：206.6 (M+H)。 98 201102379
2-基氧基)-環己基]-環丁胺 -三氟甲基-苯曱醢胺
將4_(3-甲基-吡啶-2-基氧基)_環己酮（如上一步驟所 ^備者）以及N_(環丁胺_3_基胺基甲醯基曱基)_3_三氟甲 土 =甲酿胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D 之权序還原胺化而取得自色固態之魏化合物。 |7a .得自矽膠管柱之較低極性異構物， HNMR (氣仿-d) δ : 8.12 (s，1H)，8.02 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 1H), 7.40 -7.49 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.06 - 6.21 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 15.8, 8.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 1H), 4.14 -4.23 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (br.s., 1H), 2.14 (s, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.64 (m, 4H) ° 17b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.23 (br. s., 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 99 201102379 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.34 (t, J =6.8 Hz, 1H), 4.91 (br s., 2H), 4.47 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.00 - 4.17 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.95 (s，3H)，1.71 - 1.89 (m，2H)，1.61 (br.s” 2H), 1.48 - 1.58 (m， 4H)。 實例18 : N-({l-[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吼啶-1-基)-環己基】-環 丁胺-3-基胺基甲醯基卜曱基)_3_三氟甲基-苯甲醢胺 步驟A : 3-甲基-1-(4-氧代-環己基定-2-酮
將1-(1，4-二氧-螺環[45]癸各基)_3_曱基_1H_吡啶-2-酮(實例17步驟A所製備者)利用實例1步驟c之程序脫 去保護基而取得白色固態之標題化合物。 4 NMR (氣仿-d) δ : 2.66 (td，J = 10.0, 5.3 Hz，2H)， 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 2H) 〇 步驟B:N-({l-[4_(3·甲基氧代_2Η·σ比咬-i•基)—環己基]環丁 胺-3-基胺基曱醢基}-甲基)_3_三氟曱基_苯f醯胺 201102379 Ο
將曱基-1_(4-氧代-j展己基)-ΐΗ-π比π定_2_嗣（如上一步 驟所製備者)及Ν_(環丁胺基胺基甲醯基曱基)·3_三氟 曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟 D之程序還原胺化製得白色固態之標題化合物。 18a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 8.02 (m, 1H), 7.63 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.56 (m，1H)，6.81 (dd，J = 7.2, 5.2 Hz，1H), 5.24 (br.s.，1H), 4.50 (s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 2H)，1.63 (d，J = 10.6 Hz，4H)，1.49 (br.s·，2H)。 18b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 NMR (MeOH) δ ： 8.24 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.89 (m, 1H), 4.96 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.70 (t, J =7.7 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 -2.27 (m, 2H), 1.91 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.54 (m, 2H), 1.12 - 1.30 (m，2H)。 201102379 實例19: Ν-({1-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A ·· 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮 及2-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-4-f基-吡咬
從2-羥基-4-曱基吡啶(Aldrich)利用實例1步驟B之 程序製得白色固態之標題化合物。 1- (1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-4-曱基-111-吡啶-2-酮 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C14H21N03 : 251.15 ;實 測值：252.1 (M+H)。 2- (1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-4-甲基-吼啶 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C14H19N03 : 249.14 ;實 測值：250.1 (M+H)。 步驟B · 4-(5-甲基_σ比咬-2-基氧基)-壞己嗣 201102379
將2-(l，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-4-曱基-。比咬 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 0^2Η]5ΝΟ2 ·· 205.11 ;實 測值：206.6 (Μ+Η)。 步驟C : Ν-({1-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氧基)-環己基]-環丁胺·3_ 基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將4-(4-曱基-吡啶_2_基氧基環己酮(如上一步驟所 製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基曱基)-3-三氟甲 基-苯曱醯胺(實例2步驟c所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 201102379 4 NMR (氯仿-d) δ : 8.13 (s，1H), 8.03 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), Ί.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 6.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (br s., 1H), 4.47 - 4.66 (m, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 - 3.04 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 2H)，1.42 - 1.63 (m，4H) 〇 實例20 : N-({l-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基】-環 丁胺-3-基胺基曱酿基卜甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步，驟A : 4-甲基-1-(4-氧代-環己基)-1Η-Β比咬-2-酮
1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-4-曱基-1H-吡啶-2-酮 (實例19步驟A所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去 保護基’而取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (br.s., 2H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (d, J = 15.2 Hz, 2H)。 201102379 步驟Β:Ν-({1-[4-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-環己基]-環丁 胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醢胺
從4-曱基-1-(4-氧代-環己基）-1Η-吡啶-2-酮（如上一 步驟所製備者)及N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基曱基)-3-三 氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步 驟D之程序製得白色固態之標題化合物。 lH NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.74 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.17 (br.s., 2H), 2.53 (br. s., 1H), 2.16 (s, 3H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.53 -1.68 (m，4H)。 實例21 : N-({l-[4-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-環己 基】-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 201102379 步驟A ·· 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-3-三氟甲基-1H-吡。定 -2-酮
從2-經基-5-三氟曱基°比咬(八1(1士11)利用實例1步驟 B之程序製得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd·對於 C14H16F3N03 : 303.11 ; 實測值：304 (M+H)。 步驟B : 1-(4-氧代-環己基)-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
將1-(4-氧代-環己基)-5-三氟曱基-1H-吡啶-2-酮（如 上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基 而取得白色固態之標題化合物。 201102379 !HNMR (MeOH)6：7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.95 (m, 1H), 2.10 (d, J = 14.1 Hz，2H)，1.59 (t，J = 9.5 Hz, 0H)。 步驟C :Ν-({1-[4-(2-氧代_5_三氟ψ基-2H-吡啶-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)三氟甲基-苯甲醯胺
將1 (4氧代-%·己基)-5-二氣甲基-1H-0比0定_2_明（如 上一步驟所製備者）及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱 ，)-3-二氟甲基_笨甲醯胺(實例2步驟c所製備者)利用 貫例1步驟D之程序還原胺化以取得白色固態之標題化 合物。 fla :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (MeOH) δ ： 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9>6j 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 - 5.01 (m，1H)，4 57 (t，】=7 2 Hz，m), 4 〇7 (s，邱，’ 3.70 3.86 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52 (br.s., 1H)，1,83 -丨.98 (m, 4H)，1.67 (br. s”2H)，1.60 (br. s·，2H)。 201102379 21b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]HNMR (MeOH) δ： 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (br s., 1H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 - 5.01 (m, 1H), 4.45 - 4.56 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (in, 2H), 2.96 -3.15 (m, 2H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.06 (d, J == 15.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.61 - 1.73 (m, 2H)，1.42 (d, J = 10.9 Hz, 2H)。 實例22 : Ν-({1-[4·(2-氧代_5·三氟甲基_2H_0比啶]•基)·環己 基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)_3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 5-氣-1-(1,4-二氧-螺環[4·5]癸-8-基)-1Η-吡啶-2-酮
從2-羥基-5-氯吡啶(Aldrich)利用實例1步驟B之程 序取得白色固態之標題化合物。 NMR (CHLOROFORM-d) δ : 7.39 (d，J = 2.8 Hz， 1H), 7.24 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 - 5.04 (m，4H)，1.75 - 1.94 (m，8H)。 201102379 步驟B : 1-(4-氧代-環己基)-5-氣I-IH-吡啶-2-酮
〇 ( 將5-氯-1-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-111-吡啶-2-酮 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z): Calcd.對於 CnH12F3ClN03: 225.11 ; 實測值：226.1 (M+H)。 步驟C:N-({l-[4-(2-氧代-5-氯-2H-吡啶-1-基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將1 -(4 -氧代-壞己基)_5_氣-lH_atb°定_2-S同（如上一步 驟所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三 201102379 氟甲基·苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步 驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化合物。 22a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.93 (m, 1H), 4.50 - 4.63 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t，J = 7.1 Hz，2H), 2.33 (br.s” 1H)，1.70 - 1.80 (m, 4H), 1.46 - 1.63 (m，4H)。 22b :得自石夕膠管柱之較高極性異構物 lH NMR (氣仿-d) δ : 8.13 (s，1H)，8.02 (d，J = 7.8 Hz， 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 1H), 4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.88 (m, 2H), 2.32 (br.s., 1H), 1.69 - 1.93 (m, 4H), 1.47 - 1.63 (m, 4H)。 實例23 : N-({l-[4-(嗒畊-3-基氧基)_環己基】_環丁胺_3_基胺基 甲醯基卜甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 3-(1,4-二氧-螺環[4 5]癸_8_基氧基卜嗒。井嗒0井 201102379
從嗒畊-3-醇(Aldrich)利用實例1步驟B之程序取得 白色固態之標題化合物。 'H NMR (MeOH) δ ： 7.90 - 8.04 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.88 - 5.04 (m, 1H), 3.97 (br s, 4H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 6H)。 步驟B : 4-(嗒畊-3-基氧基)-環己酮 Ο
ο t5 將3-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-嗒畊(如上一 步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基以取 得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.88 -5.04 (m, 1H)，2.49 - 2.69 (m，4H), 2.11 - 2.35 (m，4H)。 201102379 步驟C : Ν-({1-[4-(嗒畊-3-基氧基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基 甲醯基}-曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
將4 -(嗒畊-3 -基氧基)-環己酮(如上一步驟所製備者) 及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯 胺（實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序還 原胺化，而取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 5.04 (m, 1H), 4.43 - 4.56 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.35 (br.s., 1H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 1.72 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.67 (m, 4H)。 實例24 : N-({1_[4_(1，3-二氧代-1，3_二氫-異吲哚-2-基)-環己 基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-異吲哚-1，3-二酮 201102379
從異吲哚-1,3-二酮(Aldrich)以NaH為鹼利用實例1 步驟Β之程序製得白色固態之標題化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 57.88 (d, J - 6.0 Hz, 2H) 7.65 (d，J = 6.5 Hz，2H), 3.98 (s，4H)，3.80 (m，1H)，l 9(j (m，4H)，1.66 (m，4H)。 步驟B : 2-(4-氧代-環己基)-異吲哚-1，3-二_
將2-(l，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)異吲哚」，3_二_ (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z):Calcd.對於 C14H13N03 計算值：243 ; 實測值：243(M+H)。 步驟C:N-({l-[4-(l，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚冬基)-環己基]_ 環丁胺基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 201102379 ο
將2-(4-氧代-環己基)-異吲哚-1，3-二酮（如上一步驟 所製備者）及Ν-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱 基-苯甲醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 24a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, LH), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (m，4H)。 24b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.62 (s, br, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2Π), 2.90 (t, J = 6.5 Hz，2H)，2.00 (m，1H)，1.90 (m，1H)，1.40 (m，6H)。 實例25 : Ν-({1·[4-(2,3-二氫苯并[d】異噚唑-3-基氧基)-環己 基】-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 201102379 步驟A · 2，（ι 4 一汽挪应 3 (1 4… 衣[4·5]癸基)_苯并[d]異十坐冬鲷及 ，、一氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)_苯并[d]異α?σ坐
從笨并異唑_3_.(Aldrich)利用實例ι步驟Β之程序 表侍白色固態之標題化合物。 2-(1，‘二氧·螺環[45]癸_8_基)_苯并[d]異噚唑_3_ NMR (氣仿（d，J = 7 8Hz，1H),7 5i
Wdd, J - 8.3, 7.1, 1.3 Hz, lH), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87 - 4‘h (m，4H)，2.12 (q, J = 6.1 Hz，4H)，1.94 (dt，J = 13.5 6·5 Hz，2H)，1.70 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz，2H)。 ’ 3·(1，4-二氧-螺環[4.5]癸_8-基氧基)_苯并[(1]異0号唑 4 NMR (氣仿_d) δ : 7.63 (d，J = 7.8 Ηζ，1Η)，7 51 (_，J = 8.3, 7.1，1.3 Ηζ，1Η)，7.42 (d，J = 8,3 Ηζ，1Η) 7.25 (t，J = 7.5 Hz, 1Η)，5.04 (t，J = 5.2 ΗΖ，1Η)，3,87 : 4·15 (m> 4H), 2.12 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 1.94 (dt, J = 13 5 6 5 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H) 〇 ’ 步驟B : 4-(苯并[d]異嘮唑-3-基氧基)-環已_ 201102379
將3-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-苯并[d]異今 唑(如上一步驟所製備者)利用實例丨步驟C之程序脫去 保護基而取得白色固態之標題化合物。 4 NMR (氣仿_(1)3:7.67(山卜7.8取111)，7.51- 7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8>6 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 1H), 5.14 - 5.40 (m, 1H), 2.59 - 2.77 (m, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 4H)，2.27 - 2.35 (m, 2H)。 步驟C : N-({1 -[4-(苯并[d]異σ等唑_3_基氧基環己基]_環丁胺 -3-基胺基甲醯基}_甲基)_3_三氟甲基-苯甲醯胺
將4-(苯并[d]異啐唑_3_基氧基)_環己酮(如上一步驟 所製備者)及N-(環丁胺_3_基胺基曱醯基甲基)_3_三氟甲 基-苯曱醯胺(實例2步驟c所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 25a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， 201102379 ^ NMR (氯仿_d) δ : 8.i4 (s，1H)，8.02 (d，J = 7.8 Hz， 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.69 (m, 1H), 7.35 -7.47 (m，2H)，7.19 - 7.30 (m，1H)，4.98 - 5.11 (m，1H)，4.44 -4.65 (m, 1H), 4.21 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 2H), 2.09 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.62 (m，4H)。 25b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 】H NMR (氣仿-d) δ : 8.18 (s，1H)，8.08 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.87 (m, 1H), 4.48 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s，1H), 3.64 (t, J = 7.8 Hz，2H)，3.01 - 3.10 (m，2H)，2.36 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.17 (t, J = l〇.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.9 Hz，2H), 1.47 - 1.65 (m，4H)，1.13 _ 1.24 (m，2H)。 實例26 : 氧代-3H-苯并[d】異嘮唾冬基)環己基】_ 環丁胺-3-基胺基甲醯基卜甲基)_3-三ι甲基苯甲醯胺 步驟A : 2-(4-氧代-環己基)_苯并[d]異十坐_3_嗣
201102379 將2-(l，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-苯并[d]異吟唑-3-酮（實例25步驟A所製備者利用實例1步驟C之程序脫 去保護基以取得白色固態之標題化合物。 W NMR (氯仿-d) δ : 7.85 (d，J = 9.9 Hz，1H), 7.64 (d， J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 - 5.01 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 2.21 - 2.37 (m, 4H)。 步驟B ·· N-({l-[4-(3-氧代-3H-笨并[d]異畤唑-2-基)-環己基]-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟曱基~苯甲醯胺
將4-(苯并[d]異畤唑-3-基氧基)-環己酮(如上一步驟 所製備者）以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟 曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟 D之程序還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 26a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， NMR (氣仿-d) δ : 8.14 (s，1H)，8.03 (d，J = 7·8 Hz， 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 -7.69 (m, 3H), 7.14 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.70 (m, 201102379 1H)，4.4卜 4.53 (m，1H)，4.21 (d, J = 4.8 Hz，2H)，3.65 (t，J =7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.4 Hz，2H)，1.47 - 1.58 (m，2H)。 26b :得自梦膠管柱之較高極性異構物 NMR (氯仿-d) δ : 8.08 - 8.21 (m, 1H)，8.02 (d，J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.90 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 4.53 - 4.70 (m, 1H), 4.41 - 4.53 (m, 2H), 4.13 - 4.22 (m, 2H), 3.53 - 3.75 (m, 2H), 2.98 - 3.12 (m, 1H), 1.95 - 2.12 (m, 2H), 1.76 -1.93 (m，2H)，1.16 - 1.32 (m，2H)，0.87 - 1.09 (m, 2H)。 實例27: N-({l-[4-(4-甲基-吼唑小基)-環己基】-環丁胺-3-基胺 基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A ·· 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-4-甲基-1H-吡唾
Me 從3-曱基-吡唑(Aldrich)利用實例1步驟B之程序製 得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (s, 1Η), 7.21 9S, 1H)，4.18 (m，1H)，3.98 (s, 4H)，2.10 (m, 2H)，2.05 (m，2H)， 190 (m，2H)，1.75 (m，2H)。 201102379 步驟B : 4-(4-甲基-吡唑-1-基)-環己酮
〇
Me 將1-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基）-4-曱基-1H-吡唑 (如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保 護基以取得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (s, 1Η), 7.25 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 2H)，2.25 (m，2H)。 步驟C · N-({l-[4-(4-甲基-°比°坐-1 -基)-极己基]-壞丁胺-3-基月安 基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將4-(4-曱基-吼唑-1-基)-環己酮（如上一步驟所製備 者)及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱 醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序 還原胺化，而取得白色固態之標題化合物。 27a :得自矽膠管柱之較低極性異構物 201102379 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m，2H), 1.56 (m，2H)。 27b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10 (s，1H)，8.05 (d，J =6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H)，1.95 (m, 2H)，1.70 (m，2H)，1.25 (m，2H)。 實例28 : N-({l-[4-(4-碘-n比唑小基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基 曱醯基}-甲基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 步驟A : 4-碘-1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η-吡嗤
從4-碘-吡唑(Aldrich)利用實例1步驟B之程序製得 白色固態之標題化合物。 121 201102379 iH NMR (氯仿-d) δ : 7·49 (d，卜 2.5 Hz，2H)，4 22 (s， 1H), 3.90 - 4.00 (m, 4H), 1.98 - 2.20 (m, 4H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 2H) ° 步驟β : 4-(4-碘-。比唾-1-基)_環己酮
將4鲁H1，4-二氧螺環[4.5]癸各基HH“比唾（如 上-步驟所製備者)實例i步驟c之程序脫去保護基 以取得白色固態之標題化合物。 H NMR (氣仿-d) δ : 7.53 (d，J = 6.3 Hz，2H), 4.61 (tt， J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.65 (m, 4H), 2.37 - 2.46 (m, 2H)，2.20 - 2.35 (m, 2H)。 ’ 步驟C : Ν-({1-[4·(4_姨-吡哇小基)_環己基]環丁胺_3基胺基 甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
NH
122 201102379 將4-(4-碘-°比唑-1 -基)-環己酮(如上一步驟所製備者） 以及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟甲基-苯曱 醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序 還原胺化以取得白色固態之標題化合物。 NMR (MeOH) δ ： 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.86 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.79 (s，1H)，7.66 - 7.75 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.45 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.29 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 1H), 2.02 - 2.28 (m, 2H)，1.75 - 1.88 (m，2H)，1.45 - 1.74 (m，4H)。 實例29 : 3-三氟曱基-N-({l-[4-(4-三甲基矽烷基乙炔基-吡唑 -1-基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-苯甲醯胺
nCT
將Ν-({1-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-環己基]-環丁胺-3-基 胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例28所製 備者，120 mg, 0.20 mmol)、TMS-乙炔(Fluka，20 mg，0.40 mmol) ' Pd(Cl2)dppf (Aldrich, 16 mg, 0.02 mmol) ' Cul (Aldrich，3.8 mg，0.02 mmol)與 Et3N (56 uL，0.40 mmol) 123 201102379 之DMF (5 mL)溶液加熱至80〇c過夜。將反應物以柱層 析純化法純化（己烷中0-100%乙酸乙酯及NH3之 MeOH) ’取得白色固態之標題化合物。 29a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， !H NMR (MeOH) δ ： 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.73 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 -7.44 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.58 - 1.69 (m，2H)，1_33 - 1.53 (m，4H)，-0.()1 (s，9H)。 29b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.13 (br.s., 1H), 3.75 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.75 (br.s., 2H), 1.54 - 1.66 (m, 2H), 1.51 (br. s” 2H), 1.42 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 0·00 (s, 9H)。 實例30 : N-({l-[4-(4-乙炔基比唑小基)-環己基卜環丁胺·3_ 基胺基甲醯基卜甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 〇 Η
124 201102379 在3-三氟甲基-Ν-({1-[4-(4-三曱基矽烷基乙炔基-吼 唑-1-基)-環己基]•環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-苯曱 醯胺（實例29所製備者，52.5 mg，0.09 mmol)之THF (4 mL)溶液中加入 TBAF (Aldrich, 47 mg, 0.18 mmol)，反應 物於室溫下攪拌過夜，之後以柱層析純化法純化(0-100% 乙酸乙酯於含有7NNH3性MeOH液之己烷中），取得白 色固態之標題化合物。 30a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.95 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 -7.64 (m，2H)，4.47 (t，J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (t，J = 8.3 Hz， 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.38 (br.s., 1H), 2.20 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.53 - 1.75 (m，4H)。 30b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 lR NMR (MeOH) δ ： 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.19 - 4.29 (m, 1H), 3.54 - 3.67 (m, 2H), 3.43 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.31 (br s, 1H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 2.55 (br s., 1H), 2.34 - 2.46 (m, 2H), 1.84 - 1.96 (m，2H)，1.66 - 1.78 (m，2H)，1.40 - 1.64 (m, 2H)。 實例31: {[1-(4-羥基-4-咪唑-1-基-環己基)-環丁胺-3-基胺基甲 醯基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 125 201102379 步驟A : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1Η-咪嗤
在 0°C 11米唾(Aldrich，10.0 g，14.6 mmol)之 DMF (20 mL)溶液中加入NaH (Aldrich，60°/〇於礦油300 mg)，將 反應物加熱至室溫，之後在適用於回流式冷凝器的燒瓶 中加熱至100°C過夜。將反應物冷卻倒於冰上，以EtOAc 萃取並以水清洗。將有機層乾燥(Na2S04)後在真空下濃 縮，接著以柱層析純化法純化（含NH3之MeOH液己烧 中0-50%乙酸乙酯），取得黃色油狀之標題化合物。 ]H NMR (MeOH) δ： 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.98 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.00 - 2.14 (m, 4H), 1.87 (d, J = 14·1 Hz，2H)，1.69 - 1.82 (m，2H)。 步驟B : 4-咪唑-1-基-環己酮
126 201102379 將1-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基)-1沁咪唑(如上一步 驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基，而取 得白色固態之標題化合物。 ]Η NMR (MeOH) δ： 8.87 (s, 1H), Ί.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 2.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 2H), 1.95 (br. s., 2H)，1.76 - 1.94 (m，2H)，1.53 - 1.74 (m，2H)。 步驟C . Ν-{[1-(4-^ °坐-1-基-壞己基)-壤丁胺-3-基胺基甲酿 基]-曱基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺
Ncr
On 將4-咪唑-1-基-環己酮（如上一步驟所製備者）及 N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序還原 胺化，以取得白色固態之標題化合物。 31a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， 'H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H)，7.88 (d, J = 7.8 Hz，1H)，7.66 - 7.78 (m, 2H), 7.23 (s， 1H), 6.97 (s, 1H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 127 201102379 2.43 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.05 - 2.22 (m, 2H), 1.70 - 1.84 (m, 4H)，1.51 - 1.67 (m，2H)。 31b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 lU NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.97 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.88 (br s.,12H), 4.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 1H), 2.75 (br.s., 1H)，2.05 - 2.24 (m，2H)，1.81 - 1.91 (m, 4H)，1.78 (br. s·， 2H)，1.54 - 1.74 (m，2H)。
I 實例32 : N-{[l-(4-吲唑-1-基-環己基)_環丁胺_3_基胺基曱酿 基】-甲基}_3_三氟甲基-苯甲醯胺 步驟A : 1-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸各基坐
步驟A之程序製得白色固 從茚滿(Aldrich)利實例31 態之標題化合物。 NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.99 (s 1Η) η η J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (ddd J I 8 1.1 Hz，1H)，7.13 (t，J = Hz，1H)，4 53 (s，’ 1H), 3 % 9 12$ 201102379 4.05 (m, 4H)j 2 32 _ 2 , L91 -2.01 (m, 2H), 1.70 2.53 (m, 2H), 2.01 - 2.17 2H) 1.70 - 1·89 (m，2H)。 步驟β : 4-吲唑-i-基-環己酮
將1_(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基HH-吲唑(如上—步 驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去保護基而取得 白色固態之標題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J ^ 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7-18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.66 -2.78 (m，2H), 2.50 - 2·64 (m，4H), 2.31 - 2.44 (m, 2H)。 步驟C : N-{[l-(4·吲唑-1-基-環己基)_環丁胺-3-基胺基r醯 基]-甲基}-3-三氟甲基-苯甲醢胺
129 201102379 將4-吲唑-1-基-環己酮（如上一步驟所製備者）及 N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序還原 胺化以取得白色固態之標題化合物。 32a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.13 (s, 1H), 7.96 - 8.07 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 1H)，7.06 - 7.16 (m，1H)，6.66 (d，J = 8.1 Hz，1H)， 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.49 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 3.07 (m, 2H), 2.32 - 2.52 (m，1H), 1.82 (br.s.，4H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 2H)，1.55 (t，J = 13.4 Hz，2H)。 32b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 2H), 7.56 · 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 1H), 6.57 - 6.72 (m, 1H), 4.51 - 4.61 (m, 1H), 4.38 -4.49 (m, 1H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 2.32 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.76 (br.s., 2H), 1.57 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.20 - 1.43 (m，2H)。 實例33 : N-({l-[4-(苯并[1，3】二氧雜環戊烯-5-基氧基)_環己 基1-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-甲基)-3-三氟曱基苯曱醯胺 201102379 步驟A : 5-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-苯并[1,3]二氧雜 環戍稀
從芝麻酚(Aldrich)利用實例31步驟A之程序取得白 色固態之標題化合物。 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 6.53 - 6.68 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.16 - 6.31 (m, 1H), 5.57 -5.69 (m, 2H), 5.52 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.10 -2.26 (m, 4H), 1.81 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。 步驟B : 4-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-環己酮
131 201102379 將5-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸I基氧基)_苯并[u]間二 氧雜環戊稀(如上-步驟所製備者)利用實例i步驟c之 程序脫去保護基，而取得白色固態之標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 Ci3Hi4〇4 : 234 〇9 ;實 測值：235.01 (M+H)。 步驟C:N-({1-[H苯并叫工氧雜環戊稀5基氧基)環己基]_ 環丁胺各基胺基曱醯基}-曱基三氣甲基—苯甲酿胺
將4-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯_5_基氧基環己酮（如 上一步驟所製備者）以及N-(環丁胺_3_基胺基甲醯基甲 基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟c所製備者)利用 貫例1步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化 合物。 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (br s., 2H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90 - 3.11 (m, 2H), 2.51 (br s., 1H), 2.19 (d, J = 10.6 Hz, 132 201102379 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.87 (d，J = 10.9 Hz，2H)。 實例34 : N-({l-[4-(苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基曱醯基}_曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 步驟A : 3-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8-基氧基)-苯并[d]異噻嗤
從1，2-苯并異噻唑-3-酮(Aldrich)利用實例1步驟B 之程序製得白色固態之標題化合物。 ]H NMR (氯仿-d) δ : 7.88 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.73 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 - 4.04 (m, 4H), 2.04 -2.15 (m，4H)，1.91 - 2.02 (m, 2H)，1.66 - 1.77 (m，2H)。 步驟B : 4-(苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-環己剩
133 201102379 將3-(1,4-二氧-螺環[4.5]癸-8_基氧基)-苯并[d]異噻 唑(如上一步驟所製備者)利用實例1步驟C之程序脫去 保護基而取得白色固態之標題化合物。 !H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.62 (m, J = 5.6, 3.1, 3.1, 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.77 (m, 2H), 2.34 - 2.51 (m, 4H), 2.21 - 2.34 (m，2H)。 步驟C : N-({l-[4-(苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-環己基]-環丁胺 -3-基胺基甲醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將4-(苯并[d]異噻唑-3-基氧基)-環己酮(如上一步驟 所製備者)及N-(環丁胺-3-基胺基曱醯基甲基)-3-三氟甲 基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1步驟D 之程序還原胺化，以取得白色固態之標題化合物。 134 201102379 34a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物， !H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 -7.58 (m, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 1H), 4.66 (br s., 1H), 4.42 - 4.57 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.64 - 3.81 (m, 2H), 3.08 - 3.24 (m, 1H), 2.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.64 (br.s., 2H), 1.45 - 1.58 (m, 2H)。 34b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (MeOH) δ ： 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.60 (m, 1H), 4.08 (br s., 1H), 3.68 - 3.81 (m, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 2.27 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.45 - 1.59 (m, 2H)，1.13 - 1.26 (m，2H)。 實例35 :苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(4-{3-[2-(3-三氟甲基 -苯并基胺基)-乙醯基胺基]-環丁胺-l-基}-環己基)-醯胺 步驟A : (4-{3-[2-(3-三氟甲基-苯并基胺基)-乙醯基胺基]-環丁 胺-1-基}-壞己基)-尿酸叔-丁基酉旨 135 201102379
將(4-氧代-環己基)-尿酸叔-丁基酯(Asta)以及N-(環 丁胺-3-基胺基曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例2 步驟C所製備者)利用實例1步驟D之程序還原胺化而 取得白色固態之標題化合物。 得自矽膠管柱之較低極性異構物 !H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, ΙΗ), 8.02 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (s, br, 1H), 7.62 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.72 (s, br, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.92 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m，2H)。 步驟B : N-{[l-(4-胺基-環己基)-環丁胺-3-基胺基甲醯基]-甲 基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺TFA鹽
136 201102379 a ^{4 {3·[2_(3-二氟曱基.苯并基胺基)_乙酸基胺基]· %丁月女_1-基}-壤己基)_尿酸叔_丁基醋（低極性異構物，如 刖一步驟所製備5.6 g, 11.2 mm〇1)之DCM 1〇 mL和取 (10 mL)减在室溫下獅4小時。去除溶劑並將殘餘物 在真空中乾燥’以取得無色油狀之標題化合物。 ESI_MS (m/z): Calcd.對於 Ci9H25f3N4〇2，計算值： 398 ;實測值：399 (M+H)。 步驟c.苯并[I,3]二氧雜環戊烯_5幾酸(4_{3_[2_(3-三氟甲基， 笨并基胺基)-乙醯基胺基]_環丁胺環己基醯胺
將本弁[1，3]一氧雜環戍稀e-5-幾基氯化物(Aldrich， 74 mg，0.404 mmol)加入 〇。〇 Ν{[1-(4-胺基-環己基)-環丁 胺-3-基胺基甲醯基]•曱基卜3-三氟曱基-苯曱醯胺TFA鹽 (如前一步驟所製備 200 mg，0.404 mmol)及 TEA (170 pL， 1.21 mmol)之DCM (5 mL)溶液。將反應物再攪拌2小 時，並以飽和碳酸氫鈉淬火。將反應務分配於DCM與 水之間。將該有機層分離且該水層用氣仿/IPA「雞尾酒 混合物」（〜3 : 1，v/v)萃取三次。將結合有機層以無水 137 201102379
NaJO4乾燥、過濾及濃縮而取得粗產品，利用乙酸乙酯 及7N NH3之MeOH液為洗提液(從純乙酸乙酯到7N NH3 之MeOH液中5%乙酸乙酯）以CombiFlash®系統進行純 化以取得白色固態之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.11 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H)，1.70 (m，2H)，1.55 (m，6H)。 實例36 : N-({l-[4-(3-苯并[1，3】二氧雜環戊烯-5-基-脲基)-環己 基】-環丁胺-3-基胺基甲醯基}-甲基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺
將5-異氰酸-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯(Aldrich，5〇 mg，0.302 mmol)加入室溫下Ν·{[1-(4-胺基-環己基)_環丁 胺-3-基胺基曱醯基]••甲基}-3·三氟甲基_苯曱醯胺tfa鹽 (150 mg，0.302 mmol)及 TEA (127 hl，0.900 mmol)之 201102379 DMF (3 mL)溶液。將反應物擾拌過夜，並以飽和碳酸氫 鈉淬火。之後將反應物分配在DCM和水間。將該有機 層分離且該水層用氯仿/IPA「雞尾酒混合物」（〜3:1, v/v) 萃取三次。將結合有機層以無水Na2S04乾燥、過濾及濃 縮而取得粗產品，利用乙酸乙酯及7N NH3之MeOH液 為洗提液(從純乙酸乙酯到7N NH3之MeOH液中5%乙 酸乙酯）以CombiFlash®系統進行純化而取得白色固態之 標題化合物。 ^NMR (400 MHz, J4-MeOH) δ 8.11 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.60(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (m，1H)，1.60 (m，2H)，1.45 (m，4H)，1.22 (m，2H)。 實例37 : N-({l-[4-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-環己基】-環丁胺-3-基胺基曱醯基}-曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將N-{[1-(4-胺基-ί哀己基)-ί哀丁胺-3-基胺基曱酸基]-曱基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺酸鹽(實例35步驟Β所製備 者，0.24 g，0.4 mmol)之曱醇（2 mL)溶液加入DIEA 139 201102379
J a UAianch Ό.06 溫下攪拌過夜，並 / 1.2 mmol)及丙酮基丙酮(Aldrich， 將結果之混合物在室溫下攪拌過夜 。將殘餘物溶解於水，以 進行過濾及蒸發以取得粗 產品，再以柱層析法純化（洗提液：Et〇Ac)以取得白图 態之順式異構物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.13 (1Η, s), 8.〇〇.8>〇2 (1H, d), 7.79-7.81 (1H, d), 7.58-7.62 (1H, t), 2.23-7.27 (ifj m)，6.72-6.74 (1H，d)，5.73 (2H，s)，4.53-4.58 (1H，m) 4.17-4.18 (2H，d)，3.84_3.90 (1H，m)，3.61..3.65 (2H，m) 2.81-2.85 (2H，m)，2.25-2.35 (8H，m)，1.37-1.77 (6H，m)’ LC/MS : 477.2 [M+H]。 實例38 : 步驟A :
將異丙基溴化鎂(Aldrich，2 0 M in THF，mL, 20 mmol)缓慢滴加入〇°C 2-蛾-苯曱酸曱基酯(Aldrich，5.00 g，19.2 mmol)之THF (20 mL)溶液。添加後，將反應物再 授拌30分鐘。於〇°C ’將1，4-二氧-螺環[4.5]癸H酉同 (Aldrich, 3.00 g，19.2 mmol)之 THF (10 mL)溶液加入反 201102379 應混合物。將反應物再授拌2小時，以飽和NH4C溶丨 液淬火並加熱至室溫。在真空中移除_，並將該殘留 物分配在乙酸乙自旨和水^有機層以鹽水清洗，以無水 NaJO4乾燥、過濾及濃縮而取得粗產品黃色固體，之 利用己烷以及乙酸乙醋(從10%乙酸乙g旨到臟乙酸乙 醋）以CombiFlash®系統上之石夕膠管柱進行純化而取得白 色固態之標題化合物。 lH NMR (400 MHz^ CDC13) δ 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H) 7.66 (t，J = 6.0 Hz，1H)，7.48 (t，J = 6.2 Hz，1H)，7.42 (d j =6.0 Hz，1H)，4.05 (s，4H)，2.50 (m，4H)，2 〇1 (m，4H)。 步驟B :
將實例38步驟A製得之產品利用實例1步驟c之 程序脫去保護基而取得白色固態之標題化合物。 jH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H) 7.70 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (d j =6.5 Hz，1H)，2.98 (m，2H)，2.46 (m，2H)，2.40 (m，2H) 2.15 (m,2H)。 ’ 步驟C : 201102379
將實例38步驟B製得之產品及N-(環丁胺-3-基胺基 曱醯基曱基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備 者)利用實例1步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之 標題化合物。 38a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物， ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.21 (s, 1Η), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 38b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.28 (m，1H0, 2.08 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H)。 實例39 : 步驟A : 142 201102379
將4-氧代-1·苯基-環已烷羧酸(Aldrich，2.00 g，9.17 mmol)以 DPPA (Aldrich, 18.3 mmol)及 TEA (2.56 mL， l8·3 mmol)之曱苯(l〇 mL)溶液於迴流中處理4小時。當 反應物冷卻至室溫，將i NHC1水溶液(〜5 mL)及thf & mL)加入，並將反應物攪拌過夜。將反應物在飽和碳酸 氫納與DCM f曰1分離。有機層以鹽水清洗，以無水犯2犯4 乾燥、過濾、、濃縮以製得黃色固體，而後在c〇mbiFlash(g) 系統上以矽膠管柱利用己烷及乙酸乙酯（從1〇%乙酸乙 酯到100〇/〇乙酸乙酯）純化以取得白色固態之產品化合 物。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 (m，4H)，6.56 (s， br，1H), 2.98 (m，2H)，2.80 (m，2H)，2.64 (m，2H)，2.45 (m， 2H) 〇 ， ， 步驟B :
F,C
143 201102379 將實例39步驟A之產品以及N-(環丁胺_3•基胺基甲 酿基曱基)-3-三氟曱基-苯曱酿胺(貫例2步驟c所製備者) 利用實例1步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標 題化合物。 39a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (t，J = 6.4 Hz, 1H)，6.47 (s，1H)，4.45 (m，1H)，4.20 (d，J = 4.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, br, 1H), 2.30 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz，2H)，1.95 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 39b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 !H NMR (400 MHz, ^-MeOH) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) 0 實例40 : 步驟A : 201102379
在-78°C 下將 n-BuLi(2.5 N 於己烷中，19 mL，46 mmol)缓慢滴加入(2-溴-苯基)_尿酸t叔-丁基酯(Aldrich, 5.00 g，18.5 mmol)的 THF (25 mL)溶液。添加後，在-78 °(：下，將反應物再攪拌30分鐘。將1，4-二氧-螺環[4.5] 癸烷-8-酮(Aldrich，2.89 g，18.5 mmol)之 THF(l〇 mL)溶液 加入反應混合物。將反應物再攪拌2小時並加熱至室 溫。加入固態t-BuOK (Aldrich，〜4 g，37 mmol)，並將反 應物攪拌過夜。將反應物以飽和ΝΗβΙ溶液淬火。在真 空中移除溶劑’並將該殘留物分配在乙酸乙酯和水間。 有機層以鹽水清洗，以無水NaaSO4乾燥、過濾、及濃縮而 取得黃色固體，之後利用己烷及乙酸乙酯（從1〇%乙酸乙 醋到100%乙酸乙酯）在CombiFlash®系統之石夕膠管柱上 進行純化而取得白色固態之產品化合物。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.45 (s, br, 1H), 7.25 (dt, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (m 4H), 2.20 (m，6H), 1.67 (d，J = 6.5 Hz, 2H)。 步驟B : 201102379
將上一步驟製得之乙縮醛利用實例1步驟C之程序 脫去保護基，以取得白色固態之產品化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, br, 1H), 7.25 (dt，J = 7.0, 3.2 Hz, 1H)，7.20 (d，J = 0.5 Hz，1H)，7.05 (dt, J == 7.0, 3.0 Hz，1H)，6.90 (d，J = 6.6 Hz，1H)，3.05 (m，2H)， 2.55 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.21 (m，2H)。 步驟C :
步驟B之產品及N-(環丁胺_3_基胺基甲醯基曱基)-3-二氟甲基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用實例1 步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之產品化合物。 40a :得自矽膠管柱之較低極性異構物， H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.95 (s, br, 1H), 8.18 (d J 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 K 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 201102379 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J =6.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.30- 2.15 (m, 2H)，2.14 (m，2H)，1.95 (m，2H)，1.65 (m，2H)。 40b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90 (s, br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.30 (m, 2H)，1.85 (m，6H)。 實例41 : N-[(1-3’H-螺環[環己烯-1，1，-異苯并呋喃]_4-基環丁 胺-3-基胺基曱酿基)-甲基】_3_三氟甲基-苯甲醯胺 步驟Λ : [2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯基]-甲醇
從(2-峨_苯基)·曱醇(Aldrich)利用實例38步驟之程 序製得白色固態之標題化合物。 147 201102379 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C15H1803 : 246.13 ;實 測值：247.0 (M+H)。 步驟B : 3Ή-螺環[環已烷-Ι,Γ異苯并呋喃]-4-酮
在[2-(1，4-二氧-螺環[4.5]癸-7-烯-8_基)-苯基]-曱醇（1 g，4.00 mmol，如上一步驟所製備者)之DCM (2mL·)溶液中 加入TFA (8 mL)並在室溫下攪拌2小時，之後在真空下 去除溶劑以取得標題化合物。 ESI-MS (m/z) : Calcd.對於 C13H1402 : 202.02 ;實 測值：202.2 (M+H)。 步驟C : Ν-[(1-3Ή-螺環[環己烯-1，Γ-異苯并呋喃]-4-基-環丁 胺-3-基胺基曱醯基)-甲基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺
將步驟Β之產品及N-(環丁胺-3-基胺基甲醯基甲 基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(實例2步驟C所製備者)利用 201102379 實例1步驟D之程序還原胺化而取得白色固態之標題化 合物。 41a :得自石夕膠管柱之較低極性異構物， lU NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.08 - 8.19 (m, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51 - 4.66 (m, 1H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.59 - 3.73 (m，2H)，2.44 (br s, 2H)，1.90 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (t，J = 10.1 Hz，2H)，1.51 - 1.64 (m，4H)，1.43 (s，2H)。 41b :得自矽膠管柱之較高極性異構物 ]H NMR (CHLOROFORM-d) δ ： 8.14 (br. s., 1H), 7.96 -8.08 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.74 (m, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 -7.22 (m, 2H), 5.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 2.83 - 3.02 (m, 2H), 1.89 - 2.04 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.62 (m, 2H), 1.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 實例42 :體外生物數據 將本發明化合物進行各種代表性的生物試驗。 這些試驗的結果是為了以非限制的方式說明本發 明。 在THP-1細胞中的MCP-1受體結合分析從 American Type Culture Collection(Manassas，Va” USA)取 得人類單核細胞株THP-1細胞。在添加10%胎牛血清的 201102379 RPMI-1640 (RPMI ： Roswell Park Memorial Institute Medium-cell culture growth media)中以加濕之 5%C〇2 氣 氛在37°C下培養THP-1細胞。將細胞密度維持在0.5xl06 cells/mL。 THP-1 (以0.5 nM 1251標記的MCIM培養細胞 (Perkin-Elmer Life Sciences，Inc· Boston，Mass.)在不同濃 度的未標記 MCP-1 (R & Dsystems，Minneapolis，Minn.) 或實驗化合物存在下’在96孔盤中以3(TC培養2小時。 將細胞收取至濾盤上、乾燥並加入2〇 μΐ的Microscint20 至各孔中。以 TopCount NXT，Microplate Scintillation & 螢光計數器（Perkin-Elmer Life Sciences，inc. Boston，
Mass.)進行濾盤計算。所有數值均減去空白值（只含緩衝 液時所測得數值）’並將經藥品處理之值與經載體處理之 值比較。使用1 μΜ的冷MCP-1來作非專一性結合。 又列出本^明之試驗化合物其抑制MCP-1結合至 的ic5Q值。f ic5Q值非針對特定化合物而取得時， -抑制百分比係在試驗濃度為25_的條件下得出。 表1
Mcp-l結合IC50 (μΜ)之抑制作用
150 201102379 6a 380 7a 2,700 8a 430 9 1,600 10 1,000 11 280 12a 820 13a 100 14 280 15a 5,400 16 7,100 17a 2,860 19a 330 19 66 20 110 21a 6,500 22a 1,100 23 410 24a 680 25a 340 26a 95 27a 170 28 110 29a 21 30a 88 31a 340 32a 510 33 410 34a 290 35 430 36 1,500 37 9,000 38a 920 39a 1,500 40a 2,200 41a 80 實例43 :動物。 使用標的之129Sv/Evbrd胚胎幹細胞株注射至 C57BL/6小鼠中，以產生小鼠CCR2易除/人類CCR2基 151 201102379 因替換鼠。；2CCR2轉錄(transcript)的表現係藉由定量反 轉錄聚合酶鏈鎖反應，在來自同型合子hCCR2基因替換 鼠之脾臟和也液的總RNA上進行來確認。回交至 C57BL/6基因背景係持續進行至第八代。將基因轉殖鼠 置於無特定病原體之控溫裝置中，光照週期設定為明暗 各12小時。小鼠可自由取用水和食物。所進行的實驗過 程符合動物照護的研究機構標準，並且已被該機構的動 物保s蔓及使用委員會所認可。 實例44 :小鼠體内細胞移行分析。 動物以載體或CCR2拮抗劑’每天兩次口服投予3、 10及30 mg/kg的劑量。使動物進行麻醉與剖腹術。將小 腸（5cm長）的遠端迴圈（distal loop)輕輕地膨出至濕潤 之無菌炒布上。將合成之人類MCP-1 ( 1 mg/100 ml無菌 PBS)或單獨之PBS滴狀投予至該膨出迴圈之漿膜上。 將縫合結置於腸繫膜中以標示處理區域的邊界。24小時 之後，犧牲動物並移除腸段以及其鄰近區域。將組織沿 著腸繫膜的邊緣打開，用針攤平並將黏膜移除。將 的肌肉層放置於1〇0% Et0H，之後著色並利用 Hanker-Yates試劑偵測含骨髓過氧化酶免疫細胞。於ι〇 mpk每日兩次口服之條件下，若一化合物相較於對照組 動物能將細胞遷移抑制30%，則視為有效。 實例45:酼乙酸鹽(Thiolycollate)在小鼠中誘發的腹膜炎 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予3、 10、30及100 mg/kg的劑量Μ小時後，在動物腹膜内 152 201102379 注射無菌的疏乙酸鹽（25 mL/kg，ip，Sigma)以誘發腹膜 炎。動物以載體或CCR2拮抗劑每天兩次以口服的方式 處理。在第72個小時的時間點，以10 mL的無菌生理食 鹽水灌洗腹腔。用顯微鏡計算腹腔灌洗液中的細胞總 數’並在吉姆沙(Giemsa，HemaTek 200)染色後使用細胞 離心塗片分析進行細胞的區分。藉由比較CCR2拮抗劑 處理小鼠與載體處理小鼠間的白血球數量變化，計算出 巯乙酸鹽誘發腹膜炎的抑制百分比。 實例46 : MCP-1-誘發之小鼠呼吸道單核白血球上升 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予3、 10及30 mg/kg的劑量。1小時後，動物經鼻投劑4 mg 在無菌鹽水中的MCP-卜動物以載體或CCR2拮抗劑每 天兩次以口服的方式處理。48小時後，藉由腹膜内注射 麻醉液(Sleepaway-戊巴比妥鈉)使小鼠安樂死。使用μ ml之含3 mMEDTA的冰冷PBS，進行全支氣管肺泡灌 洗(BAL)。用顯微鏡計算全支氣管肺泡灌洗液中的細胞總 數，亚在吉姆沙(Giemsa, Hema Tek 2000)染色後使用細胞 離心塗片分析進行細胞的區分。藉*比較化合物處理小 鼠與載體處理小鼠間的全部白血球（包含單核球/巨嗤細 胞及淋巴球）數量變化，計算出抑制百分比。若抑制百 /刀比達30%，則認為化合物有效。 實例相飲食在小鼠+誘發的肥胖和膜島素抗性 脾n 齡動物施以高脂肪飲食1G_24週，會引發肥 ;正，八、、勺 6〇%熱量來自脂質(D-12492;ReSearChDiets 153 201102379
Inc.)。在7週齡之前，餵食動物標準的顆粒飼料，其中 5%卡路里是以脂肪提供。以體重和脂肪質量隨機化肥胖 動物。肥胖動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服 (po bid)投予3、10及30 mg/kg的劑量。監測體重及食物 攝入量和空腹血糖水準。以NMR分析器（Burker MiniSpec)決定身體質量。在禁食3小時的動物中進行胰 島素抗性試驗。在腹膜内高劑量注射（intraperitoneal bolus injection)重組之人類胰島素（1.5 U/kg)後，在注射之 前以及注射後15、30、45、60、90及120分鐘，以血糖 測量儀測量血糖濃度。在整夜（17小時）禁食後，進行 葡萄糖耐受試驗。口服投予溶於水中的葡萄糖(1 g/kg) 後，測量之前以及15、30、60、90、120分鐘後的血糖 濃度。藉由完整的實驗動物監測系統監测能量消耗分 析。以載體或CCR2拮抗劑處理40天後，藉由C02窒息 犧牲動物。藉由比較化合物處理小鼠與載體處理小鼠的 體重變化，計算出減重百分比。 實例48 :過敏性氣喘的老鼠模式 在第〇天及第5天，藉由腹膜内注射1〇 mg雞蛋白 蛋白（OVA)使動物過敏，該〇VA係被吸收至在1〇〇 mL 之填酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的1 mg Imject®。對照組動物 則接受PBS的腹膜内注射。在第12、16及20天，藉由 吸入超音波喷霧器喷出的0.5% OVA霧劑1〇分鐘以刺激 OVA免疫動物。對照組動物則以相同方式用PBs刺激。 以3、10、30 mg/kg的劑量，從第9到20天每天兩次以 及在第21天的犧牲前2小時一次，投予〇vA過敏動物 154 201102379 口服載體（0.5%美多秀（Methocel))或CCR2拮抗劑。每 天口服投予一次地塞米松(Dexamethason，5 mg/kg)以及 孟魯司特(Montelukast, 1 mg/kg)。在第 21 天，CCR2 化 合物最後一次投劑的2小時後，使用Buxco全體體積變 化描記器測量支氣管對霧化曱基膽鹼（曱膽鹼）的反應 性。在第21天犧牲動物。收集支氣管肺泡灌洗液(1 mL) 並計算全部細胞數。在吉姆沙染色(Hema Tek 2000)後， 使用細胞離心塗片分析決定嗜酸性白血球 (eosinophils)、淋巴球、單核白血球及嗜中性白血球 (neutrophils)的數量。藉由比較化合物處理小鼠與載體處 理小鼠’計算出全部BAL白血球計數（及嗜酸性白血球 计數）的抑制百分比。若抑制達3〇%，則認為化合物有 效。 ^ ;、Λ本案係以若干用作說明目的之實例，而在上述 °兒月書中教不本發明的理論，但應理解本發明之實際運 =括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於 列申請專利範圍及其均等物之範疇中。 !55

Claims (1)

  1. 201102379 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物
    式（I) X 係 Η、F、OH 或 NH2 ; R1係 0
    -0-苯并異噻唑啡-3-基、-0-苯并異哼唑基、-0-苯并噻唑 基、 -0-苯并呤唑基、-0-苯并呋喃基、-0-吲哚基、-0-苯并咪 α坐基、-0-叫丨。坐基、-0-。夫喃基、-0-味°坐基、-0-呤β坐基、 -〇-異哼唾基、_〇_。塞吩基、-0-苯并嘆吩基、_〇_。塞唾基、 -0-異β塞β坐基、-0-σ荅σ井基、-0-°比π坐基、-0-°比17各基、 -0-苯并[1，3]二氧代基(dioxolyl)、-0-°密°定基、°引。坐-1-基、 156 201102379 〇比α定嗣-1 -基、11 密σ定嗣-1 -基、σ比σ坐_ 1_基、σ引B朵-1 -基、。答。井-1 -基或吼11 各-1-基； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
    其中任一 R1基群可以至多兩個曱基團或一個係選自以下 組成之群組的取代基所取代：OC(1_4)烧基、OC(3_6)環烧基、 〇CH2CF3、OCH2Ph、F、I、CN、C卜 OCF3、CF3、CH2CN、 C(l-4)烧基、CH2CF3.、N(C(i-4)烧基）2、C(i_4)烧基 OH、 Si(CH3)3、㈣-、(CH3)3Si-^' SCH3、s(o)ch3、S02CH3、 吡咯烷基、OH、NH2、NHCN、C02H、CONH2、NHCO2C0.4) 烷基、n(so2ch3)2、nhso2ch3、nhc(o)cf3、nhc0.4) 烷基、nhco2h、nhco2c(1.4)烷基、nhcoc(1_4)烷基、 NHCONH2、NHCONHC(1_4)烷基以及 Br ; R2 係 C(1-4)烷基、NH2、N02、NHCH2CH2OH、N(C(1.4)燒 基)2、N(S02CH3)2、CN、F、a、Br、CF3、環烷基、雜環 基、OCF3、OCF2H、CF2H 或 oc(1.4)烷基； R3係H、F、C卜CF3或OC(1_4)烷基；或者，R2及R3可與 其連接之苯基一起形成一苯并[1，3]二氧代基、2,3-二氫-笨 并呋喃基或2,3-二氫-苯并[1，4]二畤辛(dioxinyl)基； R為Η、0C(i_4)烧基或F ; 157 201102379 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接受 之鹽類。 2.如申凊專利範圍第1項所述之化合物，其中： X 係 Η、F 或 〇H ; R1係
    -0-苯并異噻唑畊_3_基、_0_苯并異唑基、_〇苯并噻唑 基、-0-苯并噚唑基、_〇_苯并呋喃基、吲哚基、_〇苯 并咪唑基、-0-吲唑基、_〇_呋喃基、_〇-咪唑基、_〇 π号唑 基、異咩唑基、噻吩基、_〇_苯并噻吩基、_〇_噻 唑基、-0·異噻唑基、·〇_嗒畊基、-〇_吡唑基、_〇_吡咯基、 -0-苯并[1，3]二氧代基、_〇_嘧咬基、吲唾小基、_〇_^比〇定 基、咪唑-1-基、°比咬酮-1-基、嘧咬酮-1-基、D比唑小 基'。十朵-1-基、嗒畊-1-基或吡咯小基；其中該—ο·。比啶基 係任選地以 Br、F、Q、OH、CN、〇CF3、CF3、〇C(1 4) 烷基或c0_4)烷基取代；其中該咪唑基係任選地以至多 兩個CH3基取代；其中該η比咬酮-1-基或該嘧咬基係任 158 201102379 選地以 α、OH、CN、〇CF3、CF3、C(1_4)烷基、F、I 或 OC(1_4)烷基取代；其中該嘧啶基係任選地以Br、F、
    C(1·4)烧基取代；且其中該吼唑-i_基係任選地以f、I、&卜、 (CH3)3Si_^丨-或C(1-4)烷基取代； 或者’ R及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
    R2 為 c(1.4)烧基、nh2、no2、NHCH2CH2OH、N(C(1.4)烧 基)2、N(S02CH3)2、CN、F、α、Br、CF3、吡咯啶基、 〇cf3、ocf2h、CF2H 或 〇c(1-4)烧基； R3係H、F、Cl、CF3或0C(1_4)烷基；或者，r2及R3可與 其連接之苯基一起形成苯并[U]二氧代基團； R4 為 Η、〇CH3 或 F ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接受 之鹽類。 又 3‘如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中： X係Η或:F ; 159 201102379 R1係 Ο
    -Ο-苯并異噻唑畊_3-基、七_笨并異呤唑基、_〇_苯并 二氧代基、-0-嘧啶基、吲唑_丨_基、_〇吡啶基、咪唑 基K酮小基、喷咬基或外卜坐小基，其中該_〇_ 吡啶基係任選地以Br、F、j、α、〇H、cn、〇CT3、C5、 〇C0.4)烷基或c0.4)烷基取代；其中該咪唑_丨_基係任選地 以至多兩個CH3基取代；其中該吡啶酮-1-基係任選地以 Cl ' OH、CN、〇CF3、〇p3、C(1_4)烧基、F 或 OC(1.4)烧基 取代’其中該哺啶酮基或該—〇_嘧啶基係任選地以Br、 F、α、OH、CN、0CF3、cf3、OC(1_4)烷基或 C(1-4)烷基取 代’且其中該吡唑-1-基係任選地以F、3卜、（CH3)3Si_^~卜或 C(i·4)燒基取代； 或者’ Ri及X可從其附加碳處結合以形成由以下組成群 組之一所選出的環：
    Η
    201102379
    R2 係 NH2、N〇2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、n(so2ch3)2、 CN、F、a、Br、CF3、吡啶基、吡咯烷基或〇CH3 ; R3係Η、F、a、CF3或OCH3 ;或者，R2及R3可從其附 加苯基處結合以形成一苯并[1，3]二氧代基群； R4係Η或F ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接受 之鹽類。 4.如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中： X係Η ; R1係 0
    -CK苯并異噻唑畊_3_基、_〇_苯并異嘮唑基、苯并[1 3] 二氧代基、-0-嘧啶基、吲唑_1_基、_〇_吡啶基、咪唑 基、吡啶酮-1-基、嘧啶酮小基或吡唑小基，其中兮 吡啶基係任選地以〇C0_4)烷基或c〇_4)烷基取代、；其"中該 咪唑-1-基係任選地以至多兩個CH3基取代；其中該吡= 201102379 酮-1-基係任選地以Cl、OH、CN、CF3、C(1_4)烷基、F或 〇Cn_4)烷基取代；其中該嘧啶酮-1-基或該-O-嘧啶基係任 選地以Br取代；且其中該吡唑-1-基係任選地以F、^卜、 (CH3)3Si-^^ 或 c(1_4)烷基取代； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
    R2 係 F、Br、CF3、N〇2、NH2、NHCH2CH2OH、N(CH3)2、 N(S02CH3)2、吡咯烷基、吡啶基、OCH3 ; R3 係 Η ; R4 係 Η ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接受 之鹽類。 5.如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中： R1係
    〇 :〇 162 201102379
    -Ο-苯并異噻唑畊-3-基、-Ο-苯并異4唑基、-〇-苯并[1，3] 二氧代基、-〇-0密。定基、叫丨15坐-1-基、定基、味11坐-1_ 基、。比咬自同-1 -基、σ密淀S同-1 -基或D比°坐-1 -基、其中該-0-n比啶基係任選地以OCH3或CH3取代；其中該咪唑-1-基係 任選地以至多兩個CH3基取代；其中該吡啶酮-1-基係任 選地取代以α、OH、CN、CF3、CH3、F或OCH3取代； 其中該嘧啶酮-1-基或該-Ο-嘧啶基係任選地以Br取代；且 其中該吡唑-1-基係任選地以F、卜、（CH3)3Si_^丨-或CH3 取代； 或者，R1及X可與其連接之碳一起形成由以下組成群組 之一所選出的環：
    〇人〕 Η R2 係 CF3 ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及藥學上可接受 之鹽類。 6. —種化合物，其係選自由下列化合物所組成之群組： 163 201102379
    ΝΗ ο
    164 201102379
    NH Br
    N
    NH
    165 201102379
    NH Me
    NH
    166 201102379
    {^0Me
    167 201102379 〇
    〇
    jiN 〇
    168 201102379
    169 201102379
    170 201102379
    171 201102379 Ο
    〇 172 201102379 、NH
    O
    173 201102379
    及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥學 上可接受之鹽類。 7.如申請專利範圍第6項所述之化合物，其係選自由下列化 合物所組成之群組：
    201102379
    及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥學 上可接受之鹽類。 8.如申請專利範圍第7項所述之化合物，其為 175 201102379 ο
    及其溶劑合物、水合物、互變異構物、前驅藥物以及藥學 上可接受之鹽類。 9. 一種藥學組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物 及一藥學上可接受之載體。 10. —種藥學組合物，其係藉由混合如申請專利範圍第1項 之化合物及一藥學上可接受之載體而製造。 11. 一種用於製造藥學組合物的方法，其係包含混合如申請 專利範圍第1項之化合物及一藥學上可接受之載體。 12.—種用於製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，其係包含於一還原劑存在下，將式(V)化合物
    176 201102379 與式(VI)化合物
    反應，以提供式（I)化合物。 13. —種製品，其係藉由如申請專利範圍第12項之方法而製 備。 14. 一種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方法， 其係包含於HOBt/EDCI或Et3N存在下，將式(XIII)化合 物
    其中仏係oh或α，
    反應 以提供該式(I)化合物。 177 201102379 15 · —種製品，其係藉由如申請專利範圍第14項之方法而製 備 16. —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製備供預防、 治療或緩解CCR2媒介之症狀、異常或疾病的藥品之用 途。 17·種如申凊專利範圍第1項之化合物用於製備供預防、 治療或緩解CCR2媒介的炎症性症狀、異常或疾病的藥 品之用途，其中該症狀、異常或疾病係與MCP4升高表 現或MCP-1過度表現有關，或為一伴隨與Mcpj升高 表現或MOM過度表現有關之症狀、異常或疾病而來的 發炎狀態。 18.^如申請專利範圍第j項之化合物用於製備供預防、 =或=症狀、異常或疾病的藥品之用途，其中該 ^疾病(⑽）、眼部疾患、_ ; ^ ===，炎、異位性二 同種異體移植排斥、肺:維：=:二腎：、器官 播展^ 及糖尿病併發症、糖尿病腎病辦 糖尿病視網膜病轡、 两月届變、 管病H 搪尿病性視網膜炎、糖尿病性微血 =病、過重、肥胖症、肥胖症 W _血 ，性肺部疾病、類肉瘤病、侵二：亥病、 内降手術後發炎、過# to%球鹵、白 敏生鼻炎、敏感性結膜炎、慢性尊 201102379 麻疹、氣喘病、過敏性氣喘病、牙周疾病、牙周炎、齒 齦炎、牙齦疾病、擴張蜇心肌症、心肌梗塞、心肌炎、 慢性心臟衰竭、血管狹窄、血管再狹隘、再灌流疾串、、 腎小球腎炎、固態瘤及癌症、慢性淋巴球性白血病、慢 性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、惡性骨髓癌、霍奇^ 氏病以及膀胱、乳房、子宮頸、結腸、肺、攝護腺以及 胃部的癌症。 19.:種如申請專利範圍第1項所述之化合物用於製備供預 防、治療或緩解一症妝、显受七产表1有供預 中哕洼妝里a十 /、㊉或疾病的樂品之用途，其 狀、異吊或疾病係選自以下組成 =病及糖尿病併發症、糖尿病腎病變、糖尿病= ==::r尿微，、肥胖症: 2°’;==範 氣喘所組成之群組。’〜自第一型糖尿病、肥胖及 21:==:;;r物，其係為任何實例 22. ==第1項所述之化合物， 其係為實例29之 179 201102379 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    R4 式（I)
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