TW201100798A - Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure - Google Patents

Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure Download PDF

Info

Publication number
TW201100798A
TW201100798A TW099116342A TW99116342A TW201100798A TW 201100798 A TW201100798 A TW 201100798A TW 099116342 A TW099116342 A TW 099116342A TW 99116342 A TW99116342 A TW 99116342A TW 201100798 A TW201100798 A TW 201100798A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
chemotherapy
seq
cisplatin
therapeutic effect
tegafur
Prior art date
Application number
TW099116342A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshinori Oka
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201100798A publication Critical patent/TW201100798A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

201100798 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 技術領域 本發明係有關於：一種預測對替加氟-吉美嘧啶-奧替拉 西卸複合劑（combination preparation of tegafur，gimeracil and oteracil potassium)及順銘（cisplatin)之併用化學療法之 治療效果的方法；一種用來對患者投藥之抗腫瘤劑，其中 該患者係被預測為對該併用化學療法顯示高延命效果者； 引子對及套組。 背景技術 作為針對進行性胃癌之化學療法，在國内外已有下述 抗腫瘤劑以單劑或併用之形式作臨床應用：5-氟尿嘧咬 (5-fluorouracil ;以下稱為5_FU)、順鉑、愛萊諾迪肯 (irinotecan)、多西紫杉醇(d〇cetaxel)、替加氟-尿α密嚏複合劑 (商品名：UFT®)、替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑（商 品名：TS-1®，以下，將替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西鉀以 莫耳比1 : 0_4 : 1所調配出之製劑稱為TS_i。）等。在歐美雖 是以5-FU與順鉑之併用化學療法為標準療法，然而其延命 效果尚非可令人滿意者，而TS-1與順鉑之併用化學療法正 被視為可顯示更高延命效果之併用化學療法而備受期待 (非專利文獻1與非專利文獻2)。 習知技術文獻 非專利文獻 201100798 [非專利文獻 1] Cancer 2007; 109 : 33-40.
[非專利文獻2] J. Clin. Oncol 2006; 24 : 663-667. 【發明内容3 發明概要 發明欲解決之課題 本發明係以提供一種併用化學療法為目的，該併用化 學療法對騎性胃癌患者”，絲包含二脫氫酶 抑制劑但包含5_FU之歐美_療法她下，可產生更高之 治療效果（尤其是延命效果)者。 用以解決課題之手段 經本案發明人就針對$ π 研究的結果，發現在^了-叙化學躲反覆進行 f兄在—氣％'啶脫氫酶（以下， 「DPD」。)之表現量高的 ，㈣马 ^者中，替加氟-吉美嘧啶_奥替拉 西鉀複合劑與順鉑之併甩彳、 、 匕予療法與未包含二氫喷咬脫奇 酶抑制劑但包含5-FU之歐装4 虱击疋脫虱 為標準療法相較下顯示出高延命 效果，而終至完成本發明。 门、ρ ,FTT^ M 再者，雖然二氫嘧啶脫氫酶為 5-FU之分解酶，迄今已知 ,θΤς 、為5_FU之治療效果限制因子， 仁TS-1中換a有—氣°密吩 μ Μ 疋脫氧酶抑制劑之吉美嘧啶，因此 二氫《錢麵料化 < 因此 亦屬已知(例如，int j Ca ⑺療效果限制因子’此事 完全不知可將二氫_；^119，1927]933 (夠）。又， 作指標來預測下述患者層=之=物(―八’酶)量用 氫酶抑制劑但包含5_FU:卩〃歐美未包含—氫°密咬脫 氟-吉美射·奥替拉：標準療法相較下，採用替加 合劑與順鉑之併用化學療法會 201100798 顯示出更高延命效果之患者層。 即，本發明提供如下所述之預測替加氟-吉美嘧啶-奥替 拉西鉀複合劑與順鉑之併用化學療法之治療效果的方法、 抗腫瘤劑、引子對及套組。 第1項 一種預測替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑與順鉑 之併用化學療法對於胃癌患者之治療效果的方法，包含下 述步驟（1)〜(2): ^ (1)測定步驟：測定從患者採取之可能含有癌細胞的活 體試料中所含二氫嘧啶脫氳酶基因之表現量者； (2)預測步驟：當以上述步驟（1)所得到之表現量較已預 先設定之對應截點更高時，即預測患者選擇該併用化學療 法會顯示充分治療效果的可能性高。 第2項 如第1項之方法，其中替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複 合劑之各有效成分的莫耳比為替吉奥：吉美嘧啶：奥替拉 〇 西钟=1 : 0.4 : 1 〇 第3項 一種由替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑與順鉑所 構成之抗腫瘤劑，其特徵在於：對癌症患者實施併用化學 療法，且該癌症患者係依據第1或2項之方法而被預測為選 擇該併用化學療法會顯示充分治療效果之可能性高者。 第4項 一種胃癌的治療方法，其特徵在於：對癌症患者實施 201100798 併用化學療法，且該癌症患者係依據第丨或2項之方法而被 預測為選擇該併用化學療法會顯示充分治療效果之可能性 高者。 種由替加氟-吉美。密。定_奥替拉西鉀複合劑與順鉑所 構成之抗腫瘤劑的用途，係用以對癌症患者實施併用化學 療法者’其巾癌症患者魏據第丨或2項之方法而被預測為 认擇。亥併用化學療法會顯示充分治療效果之可能性高者。 第6項 一種引子對，係用以測定二氫嘧啶脫氫酶之表現量 者，且包含：序列編號！之順向引子及序列編號2之反向引 子’或序列編號7之順向引子及序列編號8之反向引子。 第7項 如第6項之引子對，其係用於預測化學療法的治療效果 者’且該化學療法包含替加氟_吉美•.舆替拉西钟複合 劑。 如第7項之引子對，其係用於預測替加氟-吉美t定-奥 替拉西鉀複合劑與軸的併用化學療法對於胃癌患者之治 療效果者。 ㈣包含替加^美㈣.奥錄續複合 Μ之化學躲·仪療絲的，包⑼㈣定二氮嘴 咬脫氣酶表現量之引子對；且，㈣子對係由序列編如之 201100798 順向引子與序列編號2之反向引子所構成，或是由序列編號 7之順向引子與序列編號8之反向引子所構成。 第10項 如第9項之套組，其係用以預測替加氟-吉美嘧啶_奥替 拉西鉀複合劑與順舶的併用化學療法對於胃癌患者之治療 效果者。 第11項
如第10項之套組，其進-步含有序列編號3或序列編號 9之探針。 本發明之預測方法可選出有效的化學療法，該化學療 法與未包含二氫啊脫氫酶抑制㈣包含別之歐美標準 療法相下具有較H較果(尤料延命絲）。即可確 實地提供-種對胃癌患者顯示出高治療 效果)之併用化學料 ’、（/、疋“ 4不必要的化學療法，因此 在醫療經濟上甚有利的。 【實施冷式】 用以實施發明之形陣、 本發明之預測方法係基於患者之 之表現量，預踯出還摆杜 虱ώ疋脫虱_基因 與順銘之併用化氟，吉美批奥替拉西卸複合劑 效果)之可能性^患者會顯示充分治療絲（尤其是延命 於本發明中，「替加& 、， 順鈾之併用化t α 4定·奥替拉西鉀複合劑與 '、」W味著.併用替加氟-吉美嘧啶-奥替 201100798 拉西鉀複合劑與順鉑兩種抗腫瘤劑進行投藥之化學療法。 又，將前述複合劑與順鉑併用投藥時，可將複合劑與順鉑 同時投藥，亦可以一定間隔投藥。 於本發明中，「選擇併用化學療法會具有充分治療效 果」意味著：顯示出較歐美等地所使用之標準療法(例如， 5-FU與順鉑之併用化學療法）更優異之治療效果。至於是否 顯示出此種高治療效果，可由二氫嘧啶脫氫酶基因之表現 量是否在截點以上來判斷，若二氫嘧啶脫氫酶基因之表現 量在截點以上，則判斷選擇併用化學療法會具有充分的治 療效果。 本發明之治療效果可就延命效果或腫瘤縮小效果予以 判斷，但宜就延命效果作判斷。延命效果可以生存期間之 中位數(期間愈長延命效果愈高）、1年生存率與2年生存率 (比例愈大延命效果愈高）及危害（Hazard，在某瞬間之死亡 率）作評價。 本發明之有效成分替加氟（一般名，化學名：5-氟-1-(2-四氫呋喃）-2,4-(1Η,3Η)-嘧啶二酮）為習知化合物，且為一種 會在活體内受到活化而釋出5 - F U (具抗腫瘤活性之主要成 分）之藥劑。替加氟係可以習知方法（例如日本特開昭 49-10510號之方法）來製造。 本發明之有效成分吉美嘧啶（一般名，化學名：2,4-二 經。-氯吼'1定）亦為習知化合物，雖然其本身完全不具抗腫瘤 活性，但由於可抑制5-FU在生物體内被代謝而失去活性， 因此可使抗腫瘤效果增強。 201100798 本發明之有效成分奥替拉西鉀（一般名，化學名： 1，2,3,4-四赵-2,4-二雜氧_1，3,5_三„秦_6_叛酸鉀）亦為習知化 合物，雖然其本身不具抗腫瘤活性，然其主要分布於消化 管並抑制5-FU在忒部位之活性化，藉此可抑制消化管障礙。 本發明之有效成分順鉑（一般名，化學名：（sp_4_幻二 胺二氯鉑）為習知白金錯合物，已知其係藉由〇1^八合成抑制 作用來達成抗腫瘤效果。又，順鉑可藉由習知方法來製造， 0 更可使用Briplatin (Bnstol-Myers社製）等的市售醫藥品。 在本發明中所投藥之替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西鉀 的比例若在可達成個別之配合目的的範圍内則無特別限 制，例如，可與日本專利第2614164號公報所載習知複合劑 在相同範圍内，即：相對於以耳替加氟，可令吉美射為 〇·卜5莫耳左右，且以0.24.5莫耳左右為佳；可令奥替拉西 冑為G.1〜5莫耳左右，且以〇.2〜2莫耳左右為佳。莫耳比特別 以替吉奥：吉美嘧啶··奥替拉西鉀=1 : 〇4 ·· i為宜。 〇 纟本發明巾所投藥之職的比例若在可達成抗腫瘤效 果之範圍内則無特別限制，例如，以i日量計，相對於以 耳替加氟’可令順！自為0 Q1〜5 G莫耳左右，且則1〜2 〇莫耳 左右為佳，特別以0.2〜1.5莫耳左右為佳。 本發明之各有效成分的投藥量可依用法、患者年齡、 性別、病期、有無轉移、治療史以及有無其他抗腫瘤劑等 的條件作適宜選擇，但宜以下述範圍的量為基準：替加氣 的量為0.1〜lOOmg/kg/日左右，而以〇2〜4〇mg/kg/日左右為 佳，以0.5〜20mg/kg/日左右為更佳；吉美嘧啶的量為 201100798 0.02〜30mg/kg/日左右，而以0.05〜12mg/kg/日左右為佳，以 0.1~6mg/kg/日左右為更佳；奥替拉西鉀的量為 0.1〜100mg/kg/日左右，而以0.2~40mg/kg/日左右為佳，以 0.5〜20mg/kg/日左右為更佳；順銘的量為0.08〜200mg/kg/日 左右，而以0.15〜8〇111呂/1^/日左右為佳，以0.4〜4〇111邑/1<^/日 左右為更佳。又，各有效成分於1曰中可作1次或分成多次 投藥。再者，各有效成分可同時或間隔投藥，其投藥順序 並無特別限制。 在本發明中，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西鉀係經製 劑化成單一劑型而以複合劑的型態來提供。又，在本發明 中，順銘可為僅將其製劑化而成之單劑，亦可為與替加氟、 吉美嘧啶、奥替拉西鉀合併而製劑化成單一劑型之複合 劑。以各自製劑化成單一劑型之單劑為佳。 只要各有效成分會被併用投藥，本發明之製劑可區分 為上述各製劑來個別地製造、包裝及流通者，亦可將上述 製劑之全部或一部份採適合併用投藥之單一包裝（套組製 劑）的形式予以製造、包裝、流通。 本發明之製劑的投藥形態並無特別限制，具體而言可 例示如：口服劑（錠劑、膜衣錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊及 液劑等）、注射劑、栓劑、貼附劑及軟膏等。在將本發明之 各有效成分製劑化為多數劑型時，該等製劑可各為不同的 投藥形態，亦可為相同的投藥形態。例如，替加氟-吉美嘧 啶-奥替拉西鉀複合劑宜為口服劑，而含有順鉑之製劑宜為 注射劑。 10 201100798 本發明之製劑係使用藥理學上容許之載劑，且在各別 之投藥形態中以一般習知的製劑化方法來製造。此種載劑 為廣泛使用於一般藥劑之各種載劑，可例示如賦形劑、結 合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、助解輔劑、懸浮劑、等 張劑' pH調整劑、緩衝劑、安定劑、著色劑、調味劑 (corrigent)、氣味改善劑(odor improving agent)等。 就賦形劑而言’可舉例如：乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡 萄糖、麥芽糖、甘露糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、 肌醇、糊精、山梨糖醇、白蛋白、尿素、澱粉、碳酸鈣、 高嶺土、結晶纖維素、矽酸、曱基纖維素、甘油、海藻酸 鈉、阿拉伯膠及該等之混合物等。 就潤滑劑而言，可舉例如：純化滑石、硬脂酸鹽、硼 砂、聚乙二醇及該等之混合物等。 就結合劑而言，可舉例如：單糖漿、葡萄糖液、澱粉 液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙 醇、磷酸鉀及該等之混合物等。 就崩解劑而言，可舉例如：乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋 菜粉、褐藻澱粉(Laminaran)末、碳酸氫納、碳酸約、聚氧 乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、 澱粉、乳糖及該等之混合物等。 就稀釋劑而言，可舉例如：水、乙基醇、聚乙二醇 (macrogol)、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類及該等之混合物等。 201100798 就安定劑而言，可舉例如：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙 酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸及該等之混合物等。 就等張劑而言，可舉例如：氣化鈉、硼酸、葡萄糖、 甘油及該等之混合物等。 就pH調整劑及緩衝劑而言，可舉例如：擰檬酸鈉、擰 檬酸、乙酸鈉、磷酸鈉及該等之混合物等。 就無痛化劑而言，可舉例如：鹽酸普羅卡因（procaine)、 鹽酸利多卡因（Lidocain)及該等之混合物等。 就著色劑而言，可列舉如：氧化鈦、氧化鐵等。 就調味劑、氣味改善劑而言，可舉例如：白糖、橙皮、 檸檬酸、酒石酸等。 就溶解輔劑而言，可舉例如：聚乙二醇、D-甘露糖醇 等。 就懸浮劑而言，可舉例如：硬脂酸三乙醇胺、月桂硫 酸鈉、氯化苯二甲烴銨（Benzalkonium Chloride)等。 本發明之投藥排程(dosing schedule)可依患者的年齡、 性別、病期、有無轉移、治療史等條件作適當選擇，例如， 本發明之併用化學療法宜在4個星期内將替加氟、吉美嘧啶 及奥替拉西鉀連續投藥21曰，並在其最初投藥曰（第1天)投 藥順鉑，將此作為一循環，進行1次或多數次。 本發明預測方法之對象患者係患有胃癌之患者，但亦 可為患有原病灶為胃癌且已轉移到胃以外之臟器或組織之 胃癌患者。 在本發明中，對象胃癌患者的組織型可為未分化型 12 201100798 (diffuse型）亦可為分化型（n〇n_diffuse型），惟，以已有報土 ㈣· J. Ca而 2004; 112: 967_973 )指出二氣^定脫氣= 因之表現量較高的未分化型（diffu_)更為適宜。 土
作為可用於本發明之二氫錢脫氣酶基因表現量 定過程中的活體試料，只要是可能含有癌細胞之試料則無 特別限定，可例不如體液(血液、尿等）、組織、其抽出物及 所採取之組織的培養物等H體試料的採取方法可因 應活體試料的種類或癌種之方法作適當選擇。來自活體士式 料之DNA、RNA及蛋白質之調t可藉由―般習知方法來進 行。就組織而言，雖可特別舉胃為例，惟當已從胃轉移到 其他臟器或腹膜等時，所轉移之部位將成為對象組織。 二氫嘧啶脫氫酶係在尿嘧啶與胸嘧啶之分解途徨的初 期P自·^又發生作用之速率限制酶(rate enzyme)，亦已 知為5-FU之分解酶。此外，人類的二氫嘧啶脫氫酶基因之 驗基序列及胺基酸序列已是習知(j Bi〇丨Chem. 269 (37): 23192-6 (1994)) ° 本發明之預測方法係以二氫嘧啶脫氫酶基因的表現量 為指標，但其表現量可為mRNA的表現量，亦可為蛋白質 的表現量。在此，可使用會與二氫嘧啶脫氫酶基因作專一 性雜父之探針或引子，並按北方點墨法(northern blotting)、 定量或半定量PCR法（例如RT-PCR法、即時(real-time)PCR 法）及原位雜交（in situ hybridization)法等習知基因表現量 測定法來測定mRNA的表現量。前述表現量係以經常表現 一定範圍之量的蛋白質/基因（例如·_ β肌動蛋白等的家務基 13 201100798 因（housekeeping gene)或其表現蛋白質）作為基準，依據比 例可估算其值。 又，使用可專一性辨識二氫嘧啶脫氫酶之抗體，並依 據酵素免疫測定法、放射性免疫測定法、螢光免疫測定法、 ELISA法、西方點墨法及免疫組織化學染色法等習知免疫 學測定法，藉此即可測定蛋白質之表現量。 可用於北方點墨法、原位雜交法等基因表現量測定法 之探針係依一般習知之探針設計法而設計成下述聚核苷酸 (polynucleotide):可與二氫嘧啶脫氫酶基因之鹼基序列内的 至少15個鹼基長至全部鹼基長（宜2〇個鹼基長至全部鹼基 長’更宜30個鹼基長至全部鹼基長）之連續鹼基序列進行專 一性雜交，且具有上述之各鹼基長度。
可用於RT-PCR法及即時PCR法等的定量或半定量pcR 法之引子及探針的設計可進行如下。 本發明之引子及探針係依一般習知之引子及探針的机 計方法，設計成下述聚核苷酸：可與二氫嘧啶脫氫酶基因 的鹼基序列内之至少10個鹼基長至全部鹼基長（宜1〇至1〇〇 個鹼基長，較宜10至50個鹼基長，更宜10至35個鹼基吾）的 連續鹼基序列進行專一性雜交，並具有上述之各驗義長 度。例如，用以檢測二氫嘴σ定脫氫酶基因之表現產物的弓丨 子（即PCR之順向引子及反向引子）可由二氫嘧啶脫氣酶義 因中的外顯子（exon)區來設計及合成出。在二氫，咬脫氣㊣ 基因之各外顯子區中，順向引子及反向引子中之_者係式 於上游側之外顯子區的驗基序列來设叶（順向引子），另〜 者 14 201100798 則基於其下游側之外顯子區的鹼基序列來設計（反向引 子）。例如，當二氫嘧啶脫氫酶基因之引子係基於外顯子1〜3 來設計時，在基於外顯子1區的序列來設計順向引子的情況 下，反向引子便是基於其下游側之外顯子2或外顯子3區的 序列來設計。反向引子係設計成與二氫嘧啶脫氫酶之 mRNA序列互補。又，作為該引子，雖可使用包含各外顯 子區之二氫n密咬脫氫酶之mRNA的驗基序列之全部及其一
部分序列，但仍宜慮及PCR之擴增效率，從各外顯子區來 設計引子。更具體來說，用以檢測二氫β密TJ定脫氫酶基因之 表現產物的順向引子以序列編號1或7所示引子為佳，反向 引子則以序列編號2或8所示引子為佳。從不測定基因體上 之DNA而僅測定mRNA的觀點來看，順向引子尤以序列編 號7所示引子為宜，反向引子則以序列編號8所示引子尤佳。 作為用以檢測二氫㈣脫氫酶基因之表現產物的探 針’只要S可使用上述好並·PCR反應且可與欲擴增 之二氫做脫氫酶基®的各單職^錄交者即可，無特別 限制。只要是具有會與二氫射脫氫酶基因之全部外顯子 的鹼基序贼者是其1份之序财，或是能在嚴苛 條件下雜交者即可。更具體而言，用以檢測二氫做脫氮 酶基因之表現錄之探針轉列職如所轉針為佳； 則 從不測疋基因It上之DNA而僅測定湖八的觀點來看， 以序列編號9所示弓丨子尤佳。 此外’該探針只要能與 雜交即可’無完全互補的必 二氫嘧啶脫氫酶基因作專一性 要。就该聚核苷醆而言，宜為 15 201100798 二氫嘧啶脫氫酶基因之鹼基序列中連續至少15個鹼某r 的驗基序觸構成者；或者是，與其互補之聚料 下，鹼基序列中有70%以上同一性（宜8〇%以上，較宜9〇= 以上，更宜95%以上，而尤宜98%以上）的聚核苷酸。〇 另外’在本發明中「專-性雜交」係指：在嚴苛雜交 條件下，會形成具專一性之雜交體，而不會形成非專〜人 之雜交體。嚴苛雜交條件可依一般習知方法， 基於形成雜 交體之核酸的融解溫度(Tm)等來決定。就可維持雜交狀皞 之具體洗淨條件而言，一般可舉例如r〗x§Sc，〇 37°C」左右的條件，嚴格來說則可列舉如「〇 5xssc 0，1%SDS，42 °C」左右的條件，更嚴格則可列舉如 「0.1XSSC，0.1%SDS ’ 65t:」左右的條件。 又，由於人類的二氫嘧啶脫氫酶基因之鹼基序列已是 習知，因此該探針或引子係可基於其鹼基序列，依一般習 知合成方法（例如市售之核苷酸合成機）來製作。又，亦可將 其鹼基序列作為模板並利用PCR法來調製。 又’為使二氫嘧啶脫氫酶基因可易於檢測出，該探針 或引子亦可以一般慣用的放射性物質、螢光物質、化學發 光物質或酵素予以標記。 本發明之抗體只要是可專一性辨識二氫嘧啶脫氫酶即 可’無特別限制，可為單株抗體及多株抗體中之任一者， 亦可為Fab片段或F(ab，)2片段等的抗體片段。又，該抗體可 依一般習知方法製造（例如：Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987), Publish. John Wiley and 16 201100798
Sons. Section 11.12-11.13)。 在預測是否應M加氟美射_奥替拉 與賴之㈣化學療法實絲療的步驟巾，在與預=定 的各戴點峰下，二氫純量料時，= 測對患者選擇該併用化學 則預 化予療柄顯# m療效果之可 月t*性面。 Ο ❹ 二=Γ會因測定對象及測定方法的種類等諸 夕本’因此有必判應條件作縣 點會因測㈣象(患者人數、年齡、性別、體重、健絲ΐ 及疾病狀態）、測定方法(是否以基因或蛋白f之任 ： 物作為測定對象)、測定條件(例如，測定基因表： (mRNA)過程中之料、探針序列、標記_，表 Π:抗體種類及感度等)以及統計手法等而有所ί 動，因此本發明廣泛包含使用到可依上述條件變動之= 截點的發明’而不限定於特定值。在此，可從已預先敎 之-致錢脫氫酶基因表現量，依各㈣計料手法求得 截點值。舉例來說’可列舉如下述數值：祕_始併用 群或已接文5-FU_自併用化學療法的患者體内，二氯射 脫氫酶基因表現量之平均值或是中位數；則順轉用群 對於5-FU/軸個群的危害咐瞬間之狀率的比）成為 最小時之值，TS-1/順鉑併用群與5_FU/順鉑併用群的2年生 存率之差编最大時之值’ TS_1/輸併麟對於5_FU/順鈕 併用群的危害比在某數值)_:<下（例如，危害比在07以下 (TS-!/順翻併用群與5-FU/順麵併用群相較下死亡率減低 17 201100798 30%以上)）；在5_FU/順鉑併用群與TS-1/順鉑併用群的生存 期間之對數等級檢定(log-rank test)中，P值成為最小時之值 及P值成為一定標準以下之值(例如，p值成為未滿〇1之值或 P值成為未滿〇.〇5之值）。 結果，就本併用化學療法中之二氫嘧啶脫氫酶基因表 現量的截點（相對於β肌動蛋白的比）而言，舉例來說，在即 時PCR法中，以〇 35χ1〇-3〜4.33χ1〇-3為佳，且以 0.83><103〜2.23\1〇-3較佳。又’在進行使用序列編號1至6所 示引子及探針的即時PCR法時，以〇.83xl〇·3〜2_33><10_3為 佳，且0.96Χ10·3〜ι·49χ10_3較佳，以1.49χ1(Τ3尤佳。在進行 使用序列編號7至12所示引子及探針的即時PCR法時，以 〇·35χ10-3〜4.33Χ10·3為佳，〇.35xl(T3〜1·86χ10_3較佳，而以 1.06χ1(Γ3〜1.8以1〇_3尤佳。對應該等截點之二氫嘧啶脫氫酶 基因表現量為低值的例數比率在使用序列編號丨至6所示弓丨 子及探針時為8.1%至39.4% ’在使用序列編號7至12所示弓丨 子及探針時則為25.0%至92.9%，亦可基於該等比率來求得 截點。 本發明之用以測定二氫嘧啶脫氫酶表現量的引子對含 有序列編號1的順向引子與序列編號2的反向引子，或是序 列編號7的順向引子與序列編號8的反向引子。從不剛定基 因體上之DNA而僅測定mRNA的觀點來看，以包含序列編 號7的順向引子與序列編號8的反向引子者為佳。又，本發 明的用以測定二氫嘧啶脫氫酶表現量之套組含有上述引子 對且宜進一步含有序列編號3或9之探針者，從不測定基因 18 201100798 體上之DNA而僅測定mRNA的觀點來看，以包含序列編號9 之探針者尤佳。 本發明之用以測定二氫嘧啶脫氫酶表現量的引子對及 套組可正確測定二氫嘧啶脫氫酶之表現量，且可用於預測 含有5-FU系抗腫瘤劑之化學療法的治療效果。含有5-FU系 抗腫瘤劑之化學療法僅需為含有5-FU或其衍生物者即可而 無特別限制，但舉例來說，可例示如含有5-FU、替加氟-尿°密咬複合劑、替加氟-吉美α密α定-奥替拉西钟複合劑之化學 療法，且，其中以含有替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑 之化學療法為佳，而以替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑 與順鉑之併用化學療法尤佳。會成為進行治療效果預測之 對象癌症腫瘤雖無特別限定，但以胃癌、結腸/直腸癌、頭 頸部癌、肺癌、乳癌、胰臟癌及膽道癌為宜，且以胃癌尤 佳。 [實施例] 以下，基於實施例更詳細地說明本發明，然而本發明 非受該等實施例所限定者。 [實施例1 ]二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量測定 在以高加索人之未治療進行性胃癌患者為對象的 TS-1 /順始併用療法與5 -FU/順鉑併用療法之臨床試驗中，實 施生物標記(biomarker)研究（二氫°密咬脫氫酶之基因表現量 測定）。 TS-1/順鉑併用療法係將替加氟換算量為25mg/m2(每 體表面積）的TS-1在連續21日絕食期間作1日2次經口投藥 19 201100798 並在其後7日停藥。順鉑則在TS-1投藥開始日（Day丨）之TS_ i 首次投藥後’耗費1〜3小時以75mg/m2作靜脈内投藥。將斗 週(28曰）為一期的此種投藥排程視為1個循環，重複作最多6 個循環之投藥。 5-FU/順鉑併用療法係將5-FU以1000mg/m2/24小時作 連續5日靜脈内投藥並於其後的23日停藥。順鉑係在5-FU投 藥開始曰（Day 1)且5-FU投藥前，耗費1〜3小時以l〇〇mg/m2 作靜脈内投藥。將4週(28日）為一期的此種投藥排程視為i 循環，重複作最多6個循環之投藥。 生存期間係以隨機化之日為起算日，至死亡曰為止的 期間。關於在解析時間點無法取得死亡確認或是仍生存之 患者，則以最新的觀察日為限。 自藥劑投藥以前所取得之手術檢體或生物檢體的腫瘤 組織之經甲醛固定的石蠟包埋切片中抽提出總mRNA(total mRNA)，利用Taqman®即時PCR法，以相對於β肌動蛋白之 比來定量出二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量。又，將下述序 列編號1至3所示引子及探針用作測定二氫嘧啶脫氳酶之基 因表現量的引子及探針。此外，β肌動蛋白基因表現量的測 定則使用以下序列編號4至6所示引子及探針。 [表1] 基因名 順向引子 反向引子 Taqman MGB 探針 二氫嘧啶脫氫 酶 TCTGGCTACCA GGCTATACAGT ΤΤ(序列編號1) CAGCCTGTACAA GTGTCGGTTAT(序 列編號2) AAACCCACCTG CCC AC(序列編號 3) β肌動蛋白 AAGGCCAACCG CGAGAAG(序歹 ij 編號4) ATAGCAACGTACA TGGCTGGG(序列編 號5) ACCCAGATCAT GTTT(序列編號6) 20 201100798 除上述表1所記載之引子及探針以外，亦可以習知二氫 σ密咬脫氫酶之基因序列的開放式閱讀架構（open reading frame)為基礎，來設計各種順向引子、反向引子及探針。雖 然一旦變更引子、探針序列及標記種類等，截點可能多少 有所變化，但對於本發明之效果(可預測選擇替加氟-吉美嘧 啶-奥替拉西鉀複合劑與順鉑併用化學療法是否會顯示充 分治療效果)並無實質上的影響。 [實施例2]截點的算出 利用下述統計解析手法，從實施例1中所測定之各患者 二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量求出截點。 (1) 算出TS-1 /順鉑併用群對於5-FU/順鉑併用群之的危 害比為最小時之截點，結果為1.49χ10·3。 (2) 算出TS-1/順鉑併用群與5-FU/順鉑併用群的2年生 存率之差最大時之截點，結果為0·96χ10_3。 (3) 算出TS-1 /順鉑併用群對於5-FU/順鉑併用群之的危 害比為0.7以下之截點，結果為0·83χ1(Τ3〜2.23χ1(Γ3。 另，截點表示二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量相對於泠 肌動蛋白之比。 [實施例3]以二氫嘧啶脫氫酶作為指標而選出之患者的併用 療法治療效果 使用實施例2所算出之截點值，算出二氫嘧啶脫氫酶之 高表現群的危害比與2年生存率。將結果表示在表2至表5。 21 201100798 [表2] 截點值· 〇·96^^年生存差為最大) 對象 [表4] 截點值· 1.49x10 3(危險因素比為最小） --—_____ / TS-1/順鉑彳 5-FU/順鉑彳 病例數 危害比 2年生存率 (%) 例數比例 51 0.66 13.7 89.9 38 - 0.0 對象 [表5]載點值 TS-1/順鉑 5-FU/順鉑併用群
2·23χΐ〇_3(危險因素比為〇 7以下之上限) 對象 病例數 TS-1/順鉑併用群 33 5-FU/順鉑併用群~~ 27 危害比 _2年生存率 ----1 . (%) (%) 0.69 11.8 -^^~~~ - 0.0 — 60.6 截點值：0.83=0^危害比為〇7以下之下限) 對象 病例數 危害比 2年生存革1 (%) TS-1/順鉑併用群 52 0.68 13.4 5-FU/順鉑併用群 ----1 39 - 0.0 91.9 就腫瘤組織中二氫嘴唆脫氣酶之基因表現量高的患者 而言’TS-1/職併用療法對於5挪順崎用療法之危害比 為0_65至G.69，明顯甚低*顯示出高延命效果。 [實施例4 ]二氫♦定脫氫酶之基因表現量測定 身代實把例1中所使用之引子及探針’使用下述序列編 號7至12之引子及探針，以與實施例丨同樣的手法測定大致 為同-檢體的二氫㈣脫氫酶之基因表現量’。此外，在 22 201100798 序列編號7至12所示引子及探針係藉由將序列設定在剪接 (splicing)部位，而設計成不測定基因體上之DNA而僅測定 mRNA。 [表6] 基因名 順向引子 反而引子 Taqman MGB 探針 二氫嘧啶脫氫 酶 TTCAGTTTCTCC ATAGTGGTGCT T(序列編號7) CACAGTGAAATC CTGATTCTGAATG f序列編號8) TCCTCCAGGTAT GCAGTG(序列編 號9) F肌動蛋白 CCTCGCCTTTG CCGATC(序列編 號10) CGAGCGCGGCGA TAJCA(序列編號11) CGCCAGCTCAC CATG(序列編號 12) [實施例5]截點之算出 依下述統計解析手法，從實施例4中所測定之各患者的 一虱鳴咬脫氮酶之基因表現量求出截點。 (1) 算出TS-1/順鉑併用群對於5_FU/順鉑併用群之危害 比為0_7以下之截點，結果為〇 35χ1〇-3〜4 33χ1〇·3。 (2) 算出5-FU/順鉑併用群與Ts_"順鉑併用群的生存期 〇 間之對數等級檢定的P值未滿0·05之截點，結果為 1·〇6χΐ〇-3〜1.86x10-3。 此外，截點表示二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量相對於 万肌動蛋白之比。 、以—氫嘧咬脫氫酶為指標而選出之患者的併用療 法治療效果 *使用只知例5所算出之截點值，算出二氫哺d定脫氯酶之 门表現群的危害比與2年生存率。將結果表示於表7至表9。 23 201100798 [表7] 截點值：0·35χ1(Τ3(危害比為0·7以下之下限) 對象 病例數 危害比 2年生存率 (%) 例數比例 (%) TS-1/順鉑併用群 43 0.70 12.1 90.5 5-FU/順鉑併用群 33 - 0.0 [表8] 截點值：1.06xl(T3(對數等級檢定中Ρ值未滿0.05之下限) 對象 病例數 危害比 2年生存率 (%) 例數比例 (%) TS-1/順鉑併用群 24 0.45 17.6 47.6 5-FU/順鉑併用群 16 - 0.0 [表9] 截點值：1.86xl0_3(對數等級檢定中Ρ值未滿0.05之上限) 對象 病例數 危害比 2年生存率 (%) 例數比例 (%) TS-1/順鉑併用群 13 0.39 17.9 25.0 5-FU/順鉑併用群 8 - 0.0 就腫瘤組織中二氫嘧啶脫氫酶之基因表現量高的患者 而言，TS-1/順鉑併用療法對於5-FU/順鉑併用療法之的危害 比為0.39至0.70，明顯甚低而顯示出高延命效果。 諸如上述，藉由以二氫°密°定脫氫酶基因之表現量為指 標來選擇胃癌患者，已判明TS-1/順鉑併用療法與不包含二 氫嘧啶脫氳酶抑制劑之5 -FU/順鉑併用療法相較下可期待 較高之延命效果。 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 24 201100798 序列表 <110>大鵬藥品工業股份有限公司 <120>以二氫嘧咬脫氫酶基因之表現量為指標之化學療法的治療效 果預測方法
<130> 201030/TW ❹ <150〉JP 2009-124241 <151> 2009-5-22 <160〉 12 <170〉Patentln 版本 3.4 〇 <210〉 1 <211> 24 <212> DNA <213> 人工的 <220> <223> 順向引子 201100798 <400〉1 tctggctacc aggctataca gttt <210> 2 <211> 23 <212〉DNA <213>人工的 <220〉 <223>反向引子 <400〉2
Cagcctgtac aagtgtcggt tat <210〉3 <211> 16 <212> DNA <213>人工的 <220 <223> 鐵克曼 MGB 探針(Taqman MGB Probe) 201100798 <400> 3 aaacccacct gcccac <210〉4 <211> 18 <212> DNA <213〉人工的 o <220> <223>順向引子 <400> 4 aaggccaacc gcgagaag 〇 <210 5 <211> 21 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223>反向引子 201100798 <400> 5 atagcaacgt acatggctgg g 21 <210> 6 <211> 15 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223> 鐵克曼 MGB 探針(Taqman MGB Probe) <400〉 6 acccagatca tgttt 15 <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213>人工的 <220> <223>順向引子 4 201100798 <400〉7 ttcagtttct ccatagtggt gctt 24 <210> 8 <211> 25 <212> DNA <213>反向引子 ❹ <400〉8 cacagtgaaa tcctgattct gaatg 25 <210> 9 <211> 18 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223〉鐵克曼 MGB 探針(TaqmanMGB Probe) <400〉 9 18 tcctccaggt atgcagtg 5 201100798 <210〉 10 <211> 17 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223>順向引子 <400〉 10 cctcgccttt gccgatc 17 <210> 11 <211> 17 <212〉DNA <213〉人工的 <220〉 <223>反向引子 <400〉 11 cgagcgcggcgatatca 6 201100798
<210> 12 <211〉 15 <212> DNA <213〉鐵克曼 MGB 探針(Taqman MGB Probe) <400> 12 cgccagctca ccatg

Claims (1)

  1. 201100798 七、申請專利範圍： 1. 一種預測替加氟-吉美嘧啶-奥替拉西钾複合劑 (combination preparation of tegafur, gimeracil and oteracil potassium)與順鉑（Cisplatin)之併用化學療法對 於胃癌患者之治療效果的方法，包含下述步驟（1)〜(2): (1) 測定步驟.測定從患者採取之可能含有癌細胞的活 體试料中所含^ —氫哺α定脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase)基因的表現量； (2) 預測步驟：當以上述步驟（1)所得之表現量較已預先 設定之對應截點更高時，即預測患者選擇該併用化學 療法會顯示充分治療效果的可能性高。 2. 如申請專利範圍第1項之方法’其中替加氟_吉美α密咬_ 奥替拉西钟衩合劑之各有效成分的莫耳比為替吉奧·士 美嘧啶：奥替拉西鉀=1 ·· 0.4 ·· 1。 3. 一種由替加IL-吉美♦定-奥替拉西！曱複合劑與順翻所構 成之抗腫瘤劑，其特徵在於：對癌症患者實施併用化學 療法，且該癌症患者係依據如申請專利範圍第丨或2項之 方法而被預測為選擇該併用化學療法會顯示充分治療 效果之可能性高者。 4 · -種胃癌的治療方法，其特徵在於：對癌症患者實_ 用化學療法’且該癌症患者係依據如申請專利範圍第i 或2項之方法而被預測為對選擇該併用化學療法會顯示 充分治療效果之可能性高者。 5. -種由替加氟-吉美痛嘴-奥替拉西鉀複合劑與順翻所構 201100798 成之抗Μ瘤劍的用途，係用以對癌症患者實施併用化學 療法者，其中癌症患者係依據如申請專利範圍第1或2 項之方法而被預測為選擇該併用化學療法會顯示充分 治療效果之玎能性高者。 6_ —種引子對，徭用以測定二氫嘧啶脫氳酶之表現量者’ 包含：序列編號1之順向引子與序列編號2之反向引子； 或序列編號7之順向引子與序列編號8之反向引子。 Ο 7_如申請專利範園第6項之引子對，其係用於預測對於化 學療法的治療效果者’且該化學療法包含替加氟-吉美 哺唆-奥替拉西鉀複合劑。 8·如申請專利範園第7項之引子對，其係用於預測替加氟_ , 吉美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑與順鉑的併用化學療法對 , 於胃癌患者之治療效果者。 9· ~~種用以對於包含替加氟-吉美σ密咬-奥替拉西鋅複合劑 之化學療法預測治療效果的套組，包含用以測定二氫喷 Ο 咬脫氫酶表現量之引子對，且該引子對係由序列編號1 之順向引子與序列編號2之反向引子所構成，或是由序 列編號7之順向引子與序列編號8之反向引子所構成。 1〇·如申請專利範圍第9項之套組，其係用以預測替加氟_吉 美嘧啶-奥替拉西鉀複合劑與順鉑之併用化學療法對於 胃癌患者之治療效果者。 1L如申请專利範圍第10項之套組，其係進一步含有序列編 號3或序列編號9之探針。 201100798 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 2
TW099116342A 2009-05-22 2010-05-21 Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure TW201100798A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009124241 2009-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201100798A true TW201100798A (en) 2011-01-01

Family

ID=43126265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099116342A TW201100798A (en) 2009-05-22 2010-05-21 Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8697681B2 (zh)
EP (1) EP2436762A4 (zh)
JP (1) JPWO2010134588A1 (zh)
TW (1) TW201100798A (zh)
WO (1) WO2010134588A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014001988A2 (en) * 2012-06-25 2014-01-03 Manuel Gidekel USE OF CTBP1 siRNA FOR THE TREATMENT OF GASTRIC CANCER

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4910510B1 (zh) 1968-01-26 1974-03-11

Also Published As

Publication number Publication date
US8697681B2 (en) 2014-04-15
EP2436762A4 (en) 2013-01-23
WO2010134588A1 (ja) 2010-11-25
US20120156310A1 (en) 2012-06-21
JPWO2010134588A1 (ja) 2012-11-12
EP2436762A1 (en) 2012-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI327598B (en) Methods for determining a chemotherapeutic regimen comprising 5-fluorouracil, oxaliplatin, or combination thereof for treating a tumor in a patient
EP3160463A1 (en) Intermittent dosing of mdm2 inhibitor
AU2011337612B2 (en) Marker for determination of sensitivity to triplet combination anti-cancer agent
AU2010222334B2 (en) Method for determining sensitivity to irinotecan and use thereof
CN109069513B (zh) 用于治疗或预防肝癌的组合物
TW201300109A (zh) 對胃癌患者選擇由替加氟－吉美嘧啶－奧替拉西鉀複合劑與ｅｇｆｒ抑制劑所構成之化學療法的方法
US10697020B2 (en) MicroRNA-129 as a biomarker for colorectal cancer
US8598188B2 (en) Method for predicting therapeutic efficacy of chemotherapy on non-small-cell lung cancer
TW201100798A (en) Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure
EP2204177B1 (en) Cancer marker and therapeutic agent for cancer
JPWO2019039390A1 (ja) 若年性骨髄単球性白血病治療薬
WO2023002983A1 (ja) Ｆｇｆｒ阻害薬に対する感受性の判定方法
CN113730571B (zh) 甲状腺乳头状癌检测试剂盒和靶向治疗药物组合
WO2013180274A1 (ja) 胃癌患者に対する化学療法の選択方法
TW201030338A (en) Method for predicting therapeutic effect of combination chemotherapy
TW201030339A (en) Method for predicting therapeutic effect of chemotherapy
JP5566376B2 (ja) 腎細胞癌に対する化学療法の治療効果予測方法
JP5119546B2 (ja) 胃を原発巣とする消化管間質腫瘍の悪性化の診断法
Konagai et al. ASP3026, a Selective ALK Inhibitor, Induces Tumor Regression against Crizotinib Resistant EML4-ALK-Dependent Tumor Models in Mice
JP2011132186A (ja) ホルモン不応性前立腺癌治療法及び治療効果予測方法
JP2016056152A (ja) Ｌｓｄ１の過剰発現またはｌｓｄ１をコードする遺伝子の増幅を伴う悪性腫瘍を予防または治療するための医薬および予後予測用の乳癌組織検査キット