TW201100409A - Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products - Google Patents

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201100409 六、發明說明： 【發明所屬之技彳奸領域】 本發明係有關於芳基-{4- _代_4·[胺曱基]_派啶小基}· 曱酮之新穎衍生物、其製備方法及其作為醫藥產品之用途。 L先前技術3 5-HTia受體係在結構上、藥理上及功能上的特性記述 最佳之血清素能受體。眾所周知其涉及多種疾患與精神科 疾病之病恶生理學（期刊“Curr Drug Targets CNS Neurol

Dis· 2004 年弟 3 期第 1 頁乙文；期刊 “Neur〇sci Bi〇behav

Rev.” 1990年第14期第35頁乙文）。例如，對於5_HTia亞型 的血清素能受體具有同效劑活性的化合物之臨床試驗已顯 示’ 5-HT1A同效劑有效治療焦慮（期刊“】CHn psychiatry” 1987年第48期第3S頁乙文）與憂鬱症（期刊“Int. j.

Neuropsychopharmacology” 1998年第 1期第 18)。此外，在動 物中，5-HT1A同效劑已顯示神經保護性質（期刊“Arch Int Pharmacodyn.” 1995年第329期第347頁乙文)與止痛性質（期 刊’’Behav. Bmin Res.” 1995年第73期第1/2冊第69頁乙文）。 #於對於5-ΗΤ1Αφ型的血清素能受體具有同效劑活性 之化合物的重大冶療潛力，具有該活性的新穎化合物之發 現係非常適合需要的。 雖然已有非常多的化合物被述為5_ht1a同效劑，僅有 二種係臨床上可取得者（亦即歐洲與美國的布匹隆 (buspirone)及日本的坦度匹隆（tand〇spir〇ne))。然而該二化 合物屬於同-個化學家族（亦即芳基㈣），及具有相對而言 201100409 類似的藥理廓型：對於5-HT1A受體的親和力有限及在憂f 症與疼痛模式中之活性水平不足。 結構不同的5-HT1A同效劑似乎具有不同的藥理廓型 (期刊 “Eur. J. Pharmacol.” 2001 年第 420期第 103-112 頁乙 文）。 【發明内容3 0 本發明的標的係衍生自芳基-{4-鹵代-4-[胺曱基]-哌唆 -1-基卜曱酮之一個新穎的化合物家族，其具有下列通式化 學式（1):

其中 R1為： -一個氫原子，或一個鹵素如一個氟原子、一個氯原子、 一個漠原子或一個峨原子， -一個直鏈或分支CrC6烷基如一個直鏈或分支CrC3烧 基，或一個(：1-(：3氟烷基如一個氟曱基或二氟曱基或三氟甲基， -一個直鏈或分支CrC6烷氧基如一個直鏈或分支 氧基， -經一或二個直鏈或分支CrC3烷基N-取代或未經取代之一 個胺曱醯基，或 -一個氰基(CN) 5 201100409 R2為一個氫原子或一個直鏈或分支Q-Q烷基如一個直鏈 或分支Q-C3烷基，

Hal,、Hal2及Hal3為： -一個鹵素，例如一個氟原子、一個氣原子、一個漠原子 或一個破原子， 其等與藥學上可接受的無機酸或有機酸之加成鹽類及加成 鹽類的水合物，及其等的鏡像異構物形式。 如本發明，具通式化學式（1)的該等化合物係其中： Hal#Hal3 為： -一個氟原子 及Hal2為： -一個氯原子 在本發明的一個特定實施例中，具化學式（1)的該等化 合物係其中： R1為： -一個氫原子，或一個氣原子或一個IL原子， -一個直鏈或分支crc3烷基，或一個氟甲基或二氟曱基或 二氣曱基’ -一個直鍵或分支Cl-C3院氣基， 經一或二個直鏈或分支CrC3烷基N-取代或未經取代之一 個胺甲醯基(CONH2)，或 -一個氰基(CN) R2為一個氫原子，或一個直鏈或分支CVQ烷基， Hal#Hal3 為： 201100409 -一個氣原子 /S_Hal2 為· -一個氯原子 其等與藥學上可接受的無機酸或有機酸之加成鹽類及加成 鹽類的水合物，及其等的鏡像異構物形式。 在本發明的另一實施例中，具化學式（1)的該等化合物 係其中： R1為： -一個氫原子，或一個氯原子，或一個氟原子 -一個曱基(CH3) -一個甲氧基(0-CH3) -一個未經取代的胺曱醯基(CONH2)或 -一個氰基(CN) R2為： -一個氫原子或一個曱基 Hal#Hal3 為： -一個氣原子 Hal2 為： -一個氣原子 其等與藥學上可接受的無機酸或有機酸之加成鹽類及加成 鹽類的水合物，及其等的鏡像異構物形式。 如本發明，具通式化學式（1)的該等化合物係其中： -R1係選自由一個氫原子與一個經一或二個直鍵或分支 CrC3烷基N-取代或未經取代之胺甲醯基所組成之群組。 7 201100409 如本發明，具通式化學 R2為一個氫原子。 式（1)的該等化合物係其中： 如本發明，具通式化學式⑴的該等化合物係其中： -R1與R2為一個氫原子。 本發明亦有關於化學式⑴化合物與 機酸或有機酸之鉦機或右地瞄^ 侵又的热 U次有機鹽類及該等加成鹽類的水人 物，及其等的鏡像異構物形式。 【實施方式3 本發明的化合物在其等的結構中含有一個不對稱碳原 子。有鑑於此’其等以鏡像異構物形式存在。本發明係有 關於各種純的鏡㈣構物，亦即相伴的其他麟異構物少 於5%者；以及外消旋或非外消旋混合物。然而，在具化學 式⑴的化合物中’係以二氫苯并智胺片段的碳原子具有 絕對組態（S)之鏡像異構物為較佳。 用於說明具化學式⑴之分子所含有的立體碳原子絕對 組態之描述符R與S之界定，係諸如坎殷高普利洛(Cahn_ Ingold-Prelog)優先法則（約翰威利父子出版公司（J〇hn

Wiley & Sons，Inc.)於 1994年出版之E丄.Eliel與S.H. Wilen 所著有機化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds)”乙書第5章第104-12頁）中所界定者。 在本發明的意涵中，《鹵素原子》係指一個氯原子、一 個氟原子、一個溴原子或一個破原子。 在本發明的意涵中，《烷基》係指一個包含所示碳數之 直鏈或分支、飽和或不飽和烴鏈。 201100409 ^本發明的意涵中，《烧氧基》係指一個與氧原子鍵結 -斤示反數之直鏈或分支、飽和或不飽和煙鏈(0-烧 基）。 在本發明的意涵中，《氟烧基》係指其中-或多個氫原 子已被a原子置換及其包含所*魏之—個直鏈或分支、 飽和或不飽和煙鍵。 在本發明的意涵中，《經一或二個直鏈或分支烧 基N取代或未經取代之胺曱酿基(c〇NH2)》係&其中氮原 子可經—或二個直鏈或分支crc3烷基取代之conh2基。 本發明之另一標的係有關於藥學組成物，其含有作為 活性成分之至少一種具通式化學式（1)的化合物或其與藥學 上可接受的無機酸或有機酸之藥學上可接受的一鹽類或藥 學上可接受的鹽類之一水合物或其一種鏡像異構物，及與 藥學上可接受的一或多種賦形劑、佐劑或載劑組合。可提 及之一實例為包容錯合物，尤其是該等藉由本發明的化合 物與環糊精所形成者。 本發明的藥學組成物可為經由口、鼻、舌下、直腸咬 非經腸途徑投藥之組成物。一般而言，將該藥學組成物配 製成單位劑型係有利的。各劑量然後含有經計算獲得一既 疋治療效應之一預定量的活性成分，及組合適宜的载劑、 賦形劑及/或佐劑。就可經由口服途徑投藥的單位劑型之— 實例而言，可提及錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑及口服溶 液或懸液劑。 已知適用於所選擇的投藥形式之配方，及例如述於麥 9 201100409 克(Mack)出版公司於1995年出版之“雷明頓製藥科學與應 用（Remington，The Science and Practice of Pharmacy)” 乙書 第19版，及因此可由嫻熟技藝者輕易地製備。 已知劑量係依疾患類型與嚴重性、所選擇的投藥途 徑、病患的體重、年齡與性別，而因人而異。因此，有效 劑量應由專業人士參照該等參數而決定。就指示而言，有 效劑量可介於0.001毫克/公斤至100毫克/公斤/天之範圍。 具通式化學式（1)之化合物可以數種互變異構物形式存 在。雖然為簡化化學式之說明而未於本申請案中明確地報 導°亥4互變異構物形式，但其等仍包括在本發明的申請案 領域中。 本發明之另一標的係作為醫藥產品之具化學式（1)的一 化合物，或其與藥學上可接受的無機酸或有機酸之一種藥 學上可接受的鹽類，或其一種藥學上可接受的鹽類水合 物’或其一種鏡像異構物。 。本發明之另’標的係作為預定用於治療憂鬱症的醫藥 、化學式⑴的-化合物，或其與藥學±可接受的無 乂或有機酸之-種藥學上可接受的鹽類，或其一種藥學 上可接受的鹽類水合物，或其-種鏡像異構物。 一錄f發明的標的係作為預定用於治療疼痛的醫藥產品之 機酸之予式⑴化口4勿或其與藥學上可接受的無機酸或有 藥學上可接w義，或其—㈣學上可接受 、水合物，或其1鏡像異構物。 發月的^的亦包括作為預定用於治療㈣性疼痛及 10 201100409 /或生理性疼痛的醫藥產品之一種化學式（1)化合物，或其與 藥學上可接受的無機酸或有機酸之一種藥學上可接受的鹽 類，或其一種藥學上可接受的鹽類水合物，或其一種鏡像 異構物。 本發明亦擴及具化學式(2)的合成中間產物

R1

其中： R1為： -一個氫原子， -一個氯或氟原子，或一個直鏈或分支crc6烷基，或一個 氟甲基或二氟曱基或三氟甲基， -一個直鏈或分支crc6烷氧基，或 -經一或二個直鏈或分支(^-(：3烷基N-取代或未經取代之一 個胺甲醯基， R2為一個氫原子，或一個直鏈或分支CVC6烷基， 用於製備具通式化學式（1)之化合物。 本發明擴及製備具通式化學式（1)的化合物之方法：

其特徵在於在一還原劑與選擇性地一鹼之存在下，使用具 11 201100409 L #冰，井-2-甲胺類型的一種中 化學式（2)之3,4-二氫-2H-1，4-♦开 間產物與具化學式(3)的氰醇縮合作用·

，製備化學式⑴化合物。 依照流程圖A所示的反應順序 流程 0

如刪麵料僧Μ述’製備㈣⑶。具化學式 (2a)的 3,4-二 -甲胺片段[102908-68-9] 係依照文獻中所報導的方法製横（期刊J· Med· Chem 1998年第41期第3142頁乙文广有關該等具化學式(2)的新穎 中間產物，則依照流程圖B中所示的反應順序製備。

流程圖B

因此’依照期刊“J. Med. Chem.” 2003年第16期第i335頁乙 文中所述之方法，在一鹼性介質中縮合具化學式(6)的2-胺笨酚 二2’3-〜濞-丙酸乙酯，而得具化學式(5)的酯。然後依據該等嫻 ’’、藝者所熟知之操作程序，藉由氨之處理，將化合物(5)轉化 12 201100409 為醯胺(4)。然後藉由與期刊“Archiv der pharmazie” 1982年第 315期第538頁乙文中所述者類似之方法，使用氫化鋰，在非 質子性介質中將所形成之具化學式(4)的醯胺還原成為所預期 的胺(2)。 下列實例係說明本發明，但絕非限制本發明。 在下列實例中： ⑴藉由薄層層析法TLC監控反應之進行，及因此僅藉 由指示方式提及反應時間。 (11)不同的晶形可能產生不同的熔點，本申請案中所示 的熔點係依照所述方法製備之該等產物的溶點及未加以校正。 (Hi)如本發明所製得產物之結構係藉由核磁共振(NMR) 光譜、百分制分析證實，終產物的純度係藉由TLC驗證。 (iv)在所示的溶劑中記錄NMR光譜。化學位移（δ)係以 相對於四甲基矽烷之百萬分率(ppm)表示。藉由下列顯示訊 號的多重性：s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四♦ ; m， 多重峰。 (V)不同的單位符號具有其等常見的意涵：(毫克）； g(克）；mL(毫升）；cm(公分）；〇c (攝氏度數）；_〇le(毫莫 耳）；min(分鐘）。 (vi) 縮寫所具有的意義如下：mp(熔點）；Bp(彿點）；Tr(滞 留時間）。 (vii) “室溫”係指介於20°C與25°C之間之—溫度。 中間產物1 (+)與(-)-3,4-二氫-2H-1，4-苯并畊-2-甲胺(2a) 13 201100409 藉由使用己烷-乙醇-二乙胺(90 : 10 : 0.05)的一混合物 作為洗提溶劑之手性相層析法ChiralpackAD，分離(±)-3,4-二氫-2H-M-苯并畊-2-甲胺(8.1克）的鏡像異構物。 (+)-3,4-二氫-2H-1，4-苯并讲-2-甲胺(2al)，4_0克；滯留 時間為 16.6分鐘；[oc]D=+0.57°(cO.93，甲醇）。 ㈠-3,4-二氫-2H-1,4-苯并畊-2-甲胺(2a2)，4.0克；滞留 中間產物2 3.4- 二氫-8-氟-2H-1,4-苯并畊-2-羧酸乙酯（5b) 2-胺基-6-氟苯酚(2克，8.3毫莫耳）、乙基2,3-二溴丙酸 酯（1.46毫升，9.96毫莫耳）與碳酸鉀（3_44克，24.9毫莫耳） 於丙酮（80毫升）中之一混合物在回流下加熱9小時15分鐘。 將該混合物冷卻與過濾。濾液在真空中濃縮，將殘餘物溶 於用冰冷卻過的氳氧化鈉水溶液（1N，10毫升）及以乙醚萃 取。乙醚相依序在水與鹽水中清洗，以硫酸鎂乾燥及在減 壓下濃縮。藉由過濾通過使用二氣甲烷作為洗提溶劑之矽 凝膠，而純化殘餘物。製得油形式的標題化合物（1.1克， 59%)。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (t, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.88 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.67 (t, 1H). 中間產物3 3.4- 二氫-8-氟-2H-M-苯并畊-2-甲醯胺(4b) 在5b (1.1克，4.89毫莫耳）於乙醇（20毫升）中之一溶液 14 .201100409 * 巾’添加一種氨溶液⑽，5毫升）。所得的溶液在環境溫 度搜拌Μ小時，然後添加10毫升的氨，及授掉該混合物48 小時。在減壓下濃縮該溶液及將殘餘物溶於石㈣中。將 所形成的沈澱物過濾，在石油醚中清洗及真空乾燥（〇.75 克，78%)。 ' lH NMR (CDC1" 400 ΜΗΖ> δ M2 (s, 2Η), 3.50 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.60 (s, lH), 6.41 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.71 (m, 1H). Π 中間產物4 二氫-8-氟-2H-1，4-苯并啡-2-甲胺(2b) 在一惰性氣體環境中，在4b (〇·75克，3 83毫莫耳)於無 ' 7細氫。夫喃(2G毫升）中之維持在環境溫度的-溶液中，逐滴 添加氫化鋁鋰於四氫呋喃中之一溶液（134毫升，134毫莫 耳）。當添加完成時，將混合物加熱至仞它達丨丨小時。將所 知的混&物冷卻至〇C，然後緩慢地添加鹽酸水溶液（in)直 Q 值達到3為止。在減壓下濃縮該混合物，然後經由添加 氳氧化鈉水溶液（1N)而使殘餘物成為鹼性。以乙酸乙酯萃 取該混合物，依序以水與鹽水清洗有機相，以硫酸鎖乾燥 及在減壓下濃縮。藉由使用二氯甲烧_甲醇混合物(Μ : 5) 作為洗提溶劑之矽凝膠層析法，純化殘餘物。製得油形式 的標題化合物（1.1克，59%)。 ^ NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.42 (s, 2H), 2.98 (m, 2H) 3·26 (dd, 1H), 3.42 (dd, (1H), 3.80 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 6-35, (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.64 (t, 1H). 15 201100409 中間產物5 二氫-8-甲基-2H-1，4-苯并讲-2-甲醯胺(4c) 使用該等用於中間產物(4b)的合成作用之相同實驗條 件，但以3,4-二氫-8-甲基-2H-1,4-苯并畊-2-羧酸乙酯 (5c)[220120-58-l]置換 3,4-二氫-8-氟-2H-1，4-苯并畊-2-羧酸 乙酯(5b)，而製得該化合物。製得具化學式(4c)的標題化合物。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.55 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (t, 1H). 中間產物6 二氫-8-甲基-2H-1,4-苯并畊-2-曱胺(2c) 使用該等用於中間產物2b的合成作用之相同實驗條 件，但藉由以3,4-二氫-8-甲基-2H-1,4-苯并畊-2-甲醯胺(4c) 置換3,4-二氫-8-氟-2H-M-苯并畊-2-曱醯胺(4b)，而製得該 化合物。製得具化學式(2c)的標題化合物。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.6 (s, 2Η), 2.19 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.67 (t, 1H). 中間產物7 二氫-8-氯-2H-1，4-苯并啡-2-曱醯胺(4d) 使用該等用於中間產物4b的合成作用之相同實驗條 件，但以3,4-二氫-8-氯-2士1，4-苯并畊-2-羧酸乙酯（5£!) [73268-47-0]置換3,4-二氫-8-氟-2H-1,4-苯并讲-2-羧酸乙酯 (5b)，而製得該化合物。製得具化學式(4d)的標題化合物。 16 201100409 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.60 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.20 (s, 2H). 中間產物8 二氫-8-氣-2H-1，4-苯并畊-2-甲胺(2d) 依照該等用於中間產物2b的合成作用之相同實驗條 件，但以3,4-二氫-8-氯-211-1，4-苯并畊-2-曱醯胺（4(1)置換 3,4-二氫-8-氟-2H-1,4-苯并畊-2-甲醯胺(4b)，而製得該化合 〇 物。製得具化學式(2d)的標題化合物。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3.10 (m, 2Η), 3.31 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), . 6.70-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, 1H). 中間產物9 二氫-8-甲氧基-2H-1，4-苯并畊-2-甲胺(2e) 依照該等用於中間產物2b的合成作用之相同反應順序 與相同實驗條件，但以2-胺基-6-甲氧苯酚置換2-胺基-6-氟 〇 苯酚，而製得該化合物。其產生具化學式(2e)的標題化合物。 NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2.98 (m, 2Η), 3.23 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.70 (t, 3H). 中間產物10 二氫-8-氰基-2H-1,4-苯并讲-2-曱胺(2f) 使用該等用於中間產物2b的合成作用之相同反應順序 與相同實驗條件，但以2-胺基-6-氰基苯酚置換2-胺基-6-氟 17 201100409 苯酚，而製得該化合物。製得具化學式（2f)的標題化合物。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.48 (s, 2Η), 2.99 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90 (d, 1H). 中間產物11 二氫-4-曱基-2H-1,4-苯并畊-2-甲胺(2g) 依照該等用於中間產物2b的合成作用之相同實驗條 件，但以3,4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并。丼-2-甲醯胺（4g) [84831-37-8]置換3,4-二氫-8-氟-2H-M-苯并畊-2-曱醯胺 (4b)，而製得該化合物。製得具化學式(2g)的標題化合物。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.67-3.16 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.38 (d, 1H), 4.3 (s, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 8.48 (s, 2H). 中間產物12 二氫-8-胺曱醯基-2H-M-苯并畊-2-曱胺(2h) 依照該等用於中間產物（2b)的合成作用之相同實驗條 件，但以3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并畊-2-甲醯胺(4h)置換 3,4-二氫-8-氟-2H-1,4-苯并畊-2-甲醯胺(4b)，而製得該化合 物。製得具化學式(2h)的標題化合物。 !H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.62 (s, 2H), 2.69-2.83 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H). 第 1例：（-)-(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-M-苯并 畊-2-甲胺基)-甲基]-哌啶-l-基}-曱酮（lal) 18 201100409 Η (-)

在（-)-3,4-二氫-2化1，4-苯并畊-2-甲胺似2,4.1克，25

毫莫耳)於甲醇(500毫升）中之一溶液中，順序添加具化學式 3的化合物（8.28克’ 26毫莫耳）、硫酸鐵(8.3克，30毫莫耳) 及氰基硼氫化鈉（2_0克，32毫莫耳）。該混合物在5〇。(：加熱6 小時’然後冷卻至環境溫度，加以過濾及在減壓下濃縮。 將殘餘物溶於乙酸乙酯 W ——A穿况，以硫酸 叙乾燥及加以過渡。藉由真空祕作用而除去溶劑，及藉 由使用二氣伐_曱醇混合物(95:5)作為洗提溶劑之氧切 層析法，純化該產物。製得i.6克的標題化合物(lal)。以反 丁埽二酸進行該化合物的成鹽作用，而製得白色晶體形式 之乙二酸鹽（6.0克）。

C22H24C1F2N302, c4h4o4 熔點為185°C lHNMR(〇MS〇d6) ^-^^93^4^ 2.76-2 84 (. 4H), 3.00 (dd,m), 332 (dd,lH),2.74.3i56(m ^4〇7^ 叫，4.26 (s，1H)，6.47 (t，1H)，6 55 (( ih)，6 62 6 π ⑽ 4H)，7.43-7.51 (m, 2H), 7·66 (d，1H). 理論％為碳56.58，氫5.11，氮7 61 實測％為碳56.37，氫5.16，氮7 45。 第2例：⑴·(3|4-氟-笨基)nM(3 4二氫删，4笨 19 201100409 并畊-2-甲胺基)-甲基]-哌啶-l-基}-曱酮（la2)

使用（+)-3,4-二氫-2H-M-苯并畊-2-曱胺（2al)而非 (-)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并畊_2_曱胺（2a2)而製得標題化合 物’其以反丁烯二酸進行成鹽作用而得具化學式（la2)的化 合物。 C22H24ClF2N3〇2, C4H4O4 熔點為185°c [cx]D = +37.0 (0.41 甲醇）。 lH NMR (DMSO d6) δ 1.65-1.93 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.74-3.56 (m, 7H), 4.07 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 4H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). 理論％為碳56.58，氫5.11，氮7.61 實測％為碳56.78，氫5.25，氮7.56。 第3例：（3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-1，4-苯并畊 -2-甲胺基)-甲基]-派唆_1_基卜甲酮（la3)

使用以商品取得之3，4-二氫-2H-1，4-苯并畊_2_甲胺而 非（-)-3’4-二氫-2H-1，4-苯并讲-2-曱胺（2a2)而製得標題化合 20 201100409

物，其以鹽酸進行成鹽作用而得具化學式（la3)的化合物。 C22H24CIF2N3O2, H2CI2 熔點為175°C !H NMR (DMSO d6) δ 1.68-2.14 (m, 4H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.37-3.50 (3, 7H), 4.32 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 9.48 (s, 2H). 理論％為碳51.93，氫5.15，氮8.26 實測％為碳5.81，氫5.30，氮8.22。 第 4例：（3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-8-氟-1，4-苯并β井-2-甲胺基)-甲基]-0底°定-1-基卜甲酮（lb)

使用用於製備(-)-(3-氯-4-氟-苯基)_{4-氟-4-[(3,4-二氫 -211-1，4-苯并》井-2-甲胺基)-甲基]-〇底11定_1_基}_甲酮（1&1)之 相同操作模式，但以（±)-二氫-8-氟-2H-1，4-苯并畊-2-甲胺 (2b)置換(-)-3,4-二氫-2H-1，4-苯并〇井_2_甲胺(2a2)。所製得的 化合物然後進行成鹽作用，而成為反丁烯二酸鹽形式。 C22H23CIF3N3O2, C4H4O4 熔點為100°C 4 NMR (DMSO d6) δ 1.61-2.00 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.03-3.45 (m, 9H),4.06 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.34-6.38 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 21 201100409 2H), 7.67 (d, 1H). 氣7.13 。 理論％為碳54.79，氫4·77，氮7·37 實測％為碳54.57，氫4.88，氮7 13 _[(3,4-二氫-2Η-8-甲基 _ι，4_ 第5例：（3|4-氟-苯基)_{4_氟_4_ 苯并味-2-甲胺基)_甲基]_旅咬、i基卜甲明⑽

置換(-)-3’4-二氫-2H-1,4-笨并啡_2_曱胺(2a2)。所製得的化 合物然後進行成鹽作用，而成為二鹽酸鹽形式。 C23H26C1F2N302, H2C12 炼點為18 0 'η NMR (DMSO d6) δ 1.85-2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.09-3.46 (m, l〇H), 4.31 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 2H), 6.63-6.67 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.52 (s, 2H). 理為碳52.84 ’ 風5·40，氛8.04 實測％為碳53.55，氫5.67，氮7.65。 第 6例.（3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2Η-8-氣-1,4-苯并畊曱胺基)-甲基]-哌啶-1-基}-曱_(ld) 22 201100409

使用用於製備㈠-(3-氣+氣_苯基)♦氟叫(34_二氮 -职，4-苯并啡_2_甲胺基)_曱基]錢小基卜甲綱㈣之 相同操作模式’但以二氫、8氣抓U苯并啡曱胺⑽ 置換(-)-3’4-二氫_2H_ i，4_苯并畊_2_甲胺(2〇。所製得的化 。物‘、、通進行成鹽作用，而成為二鹽酸鹽形式。

C22H23Cl2F2N3〇2, h2ci2 炼點為136°C lH NMR (DMS0 d^) δ ^82-1.94 (m, 4H), 3.11-3.75 (m, l〇H), 4.06 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 6.73 (m, iH), 7.45-7.68 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 9.59 (d, 2H). ’ 理論％為碳48.63，氫4.64，氮7.73 實測％為碳48.57，氫4.54，氮7.42。 第7例：（3-氣-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-8-甲氧基 -1，4-苯并畊冬曱胺基)-曱基]-哌啶小基卜曱鲷（le)

依照用於製備（-)-(3-氣-4-氟-苯基二氮 -2H-1，4-苯并畊-2-甲胺基)-甲基]-哌啶小基}_曱酮（lal)之 相同操作模式，但以二氫-8-曱氧基-2H-M-苯并啡_2_甲胺 23 201100409 (26)置換(-)-3,4-二氫-211-1，4-笨并啡_2_甲胺(2〇。所製得的 化合物進行成鹽作用，而成為二鹽酸鹽形式。 c23h26cif2n3o3, H2C12 熔點為187°c !H NMR (DMSO d6) δ 1.75-2.10 (m, 4H), 3.09-3.70 (m, 匪)，3_71 (s，3H), 4.27 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.86 (s, 2H). 理論％為碳51.26 ,氫5.24，氮7_79 實測％為碳51.15，氫5.37，氮7.53。 第 8例：（3-氣-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-8-氰基-1,4- 苯并°井-2-曱胺基)-甲基]-V»底σ定小基}_曱酮（if)

依照用於製備（-)-(3-氯-4-氟-苯基)_{4-氟-4-[(3,4-二氫 -2H-1，4-苯并讲-2-甲胺基）-甲基]-哌啶_ι_基卜甲酮（lal)之 相同操作模式，但以二氫-8-氰基_2H-1，4-苯并畊-2-甲胺(2f) 置換(-)-3,4-二氫-211-1，4-苯并<1丼_2_甲胺(232)。所製得的化 合物然後進行成鹽作用，而成為二鹽酸鹽形式。 C23H23C1F2N402, H2C12 熔點為149°C 4 NMR (DMSO d6) δ 1.72-2.13 (m, 4H)，3.14-3.63 (m， 10H), 4.26 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 3H), 7.45-7.64 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 9.60 (s, 2H). 24 201100409 理論％為碳51.75，氫4.72，氮10.50 實測％為碳51.36，氫4.71，氮10.28。 第 9例：（3-氣-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-4-甲基-1,4-苯并畊-2-甲胺基)-甲基]-哌啶-l-基}-曱酮（lg)

Η I N

〇

Cl F

依照用於製備（-)-(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫 -2H-1,4-苯并讲-2-甲胺基）-曱基]-哌啶-l-基}-甲酮（lal)之 相同操作模式，但以二氫-4-曱基-2H-1，4-苯并。井-2-甲胺(2g) 置換㈠-3,4-二氫-2H-M-苯并畊-2-甲胺(2a2)。所製得的化 合物然後進行成鹽作用，而成為反丁烯二酸鹽形式。 C23H26ClF2N3〇2, C4H4O4 熔點為125°c NMR (DMSO d6) δ 1.60-2.08 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.76-3.51 (m, 10H), 4.22 (m, 2H), 6.56-6.76 (m, 4H), 7.46-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, 1H). 理論％為碳48.80，氫5.34，氮7.42 實測％為碳48.72，氫5.42，氮7.33。 第10例：（3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-8-胺甲醯 基-1,4-苯并畊-2-甲胺基)-曱基]-哌啶-l-基}-甲酮（lh)

25 201100409 依照用於製備（-)-(3-氯-4-氟_笨基)_{4_氟_4_[(3,4_二氫 -2H-1，4-苯并讲-2-甲胺基)-甲基]_哌啶基}甲酮（lal)之 相同操作模式，但以二氫-8-胺甲醯基_2|^-1，4_苯并讲-2-甲 胺(2h)置換(-)-3,4-二氫-2H-1，4-笨并畊_2_曱胺(2a2)。所製得 的化合物然後進行成鹽作用’而成為二鹽酸鹽形式。 C23H25C1F2N403, H2C12

熔點為170°C 4 1MMR (DMSO d6) δ 1.80-2.12 (m，4H), 3.12-3.73 (m， 10H)，4.45 (s，1H), 4.64 (m，1H)，6.87-6.93 (m, 3H), 7.45-7.66 (m，2H)，7.68 (d，1H)，9.40 (d，2H) 理論％為碳50.06 ’氮4.93，氮i〇 i5 實測％為碳49了3，氫4·68，氮1〇 〇〇。 本發明的產物之藥理研究 比較本發明的化合物與布取隆(bUSpir〇ne)(4_丁基_心甲 基-l-[4-(4-pydi urid -2-基-哌畊，^基）—丁基]_哌啶_26_二 酮）’布匹隆(buspirone)係臨床上所用的一種受體同 效劑。自使用一種放射性標幟的5_HTia同效劑之競爭型實 驗，以習用方式測量本發明的化合物對於大鼠5 HTia受體 之親和力。在大鼠的口服投藥作用後，以強迫游泳試驗(期 刊‘Eur. J，Pharmac〇1 ”1978年第4γ期第379頁乙文），評估本 發明的化合物與布匹隆(buspirone)之抗憂鬱活性。該試驗因 預測在人類中之抗憂鬱劑作用，而被廣泛地使用。在大鼠 的腹膜内投藥作用後，以一種生理性疼痛模式與一種病理 性疼痛楔式測定止痛活性。就生理性疼痛而言，本案發明 26 201100409 者係指源自1灶及/或組織功能不良之«，諸如過度的 傷害性刺賴造成之疼痛。減地，就病理性疼痛而言， 本案發明者係指無明顯的病理性病因及因此並未扮演一生 理性角色(如警報信號)之疼痛；該後者類型例如包括神經病 性來源之一些疼痛。 本案發明者所選擇用於測定本發明化合物的止痛活性 之生理性疼痛模式，係使用過度傷害性刺激(注射曱酸）以在 動物中造成疼痛感覺(期刊“Eur j Pharmacol，,2〇〇丨年第42 i 期第109頁乙文）。就動物中所謂的病理性疼痛模式而言， 本案發明者選擇使用藉由注射一種細胞毒性劑諸如奥沙利 翻（〇XaliPlatine)所引發之疼痛（期刊，，Eur」Cancer，，2〇〇_ 第2658頁乙文）。 1-測量本發明的化合物對於5_HTia受體之親和力 操作程序 藉由測量(3H)8-OH-DPAT(以氣標幟的犯丁1八受體同效 劑，TRK 850 ; 160至240居里/毫莫耳)之位移，而測定本發 明的化合物對於5-117'1八受體之試管内親和力。 如 Naunyn-Schmiedeberg於期刊”Arch. Pharmaco.” 1991 年第343期第l〇6頁乙文中所述，進行與5-HT1A受體的結合 作用之研究。就該等實驗而言，使用大鼠大腦皮質。該腦 在25 °C與pH值為7.40的50毫莫耳Tris-HCI緩衝液中解凍之 後’自大腦皮質取樣，及在維持於4°C之20倍體積的緩衝液 中均質化。均質物於39000 g離心10分鐘，將離心殘餘物懸 浮於相同體積的緩衝液中及再度離心。在相同條件下再度 27 201100409 懸浮之後’均質物於37°C培養10分鐘，然後再度離心。將 最終殘餘物懸浮於含有10毫莫耳的巴吉林(pargyline)、4毫 莫耳的氯化鈣與〇·1〇%抗壞血酸之25t與pH值為7.40之冷 的50毫莫耳Tris-HCl反應缓衝液中。培養基質中的組織最级 濃度為10毫克/管。 該反應管含有0.10毫升的（3H)8-OH-DPAT(最終為〇.2〇 毫莫耳）、0.10毫升的待以6至7個濃度測試之產物及〇.8〇毫 升的組織。使用10毫莫耳的5-HT，界定非專一性結合作用。 反應管於23°c培養30分鐘，然後將其等的内容物快速地真 空過濾通過惠特曼（Whatman) GF/B過濾器，以5毫升<25 °(：與？只值為7.4的50毫莫耳Tris-HCl緩衝液沖洗該管2次。在 過濾器上收集放射性活性，及藉由添加4毫升的閃爍液體 (派克(Packard)公司的Emulsifier Safe)之液體閃爍作用進行 分析。所有實驗均以三重複進行。 使用EBDA的非線性迴歸程式RADLIG第4版（英國劍橋 之平衡結合數據分析生物軟體（EqUi丨ibriuin Binding Data

Analysis Biosoft)公司之Me Pherson於 1985年出版），自位移 實驗估算本發明產物的抑制常數(Ki)。用於計算之(3h)8_ 0H-DPAT的放射性配位基之解離常數為〇 31毫莫耳。pKi (-logKi)值係以至少3個實驗的平均±SEM形式顯示。 2-強迫游泳試驗：本發明的化合物之抗憂鬱活性 操作程序 將大氛（法國伊法克列多（Iffa Cred〇)公司之雄性史普瑞 格-道利（Sprague Dawley)大鼠(IC〇: 〇FASD [I〇ps])置入一 28 201100409 個圓筒（高度為45公分及直徑為2〇公分）中，其中裝有高度至 多17公分之25 C ±0.5的水。該高度容許大鼠游泳或漂浮， 而其等的尾部無法觸及圓筒底部。 在試驗曰之24小時之前，將大鼠置入圓筒中15分鐘， 在該段時間之後其等不再試圖逃脫而維持不動。在試驗曰 當天，將動物再放回圓筒中，藉由直接觀察及藉由5分鐘的 視聽記錄確認，而測量動物不動的時間長度。本發明的產 物係在試驗之60分鐘前經由口服途徑投藥。當大鼠容許其 本身漂浮及僅小幅活動以維持在水面上時，則視為不動。 同時觀察二隻大鼠。 3-甲醛試驗：對抗所謂生理性疼痛之止痛活性 操作程序 將大鼠（法國伊法克列多（Iffa Cred〇)公司之雄性史普瑞 格道利（Sprague Dawley)大鼠（IC〇: 〇FA SD 口〇ps])置入位 於一斜向鏡上的樹脂玻璃（Plexiglass)觀察箱中，以助於觀 察其等的後爪。在習慣化3〇分鐘後，在動物之右後爪的疏 面注射稀釋至2.5%的甲路。注射甲酸所產生之行為反應， 係以二個階段發生： -在注射甲_至5分鐘後之紐P績，其係對應於專職將疼 痛訊息傳導至脊髓之受體的刺激作用。 -發生纽射狀20至黯鐘K後期賴。雜段係對 應於炎性媒介物質刺激受體之作用，及/或對應於第一階段 期間所引發之背角的過度興奮。該後期階段因此涉及中柩 神經敏感化作用。 29 201100409 為研究本發明的化合物，吾等選擇二種疼痛行為的表 現及選擇對應於二個疼痛階段之期間作為觀察期間（亦即〇 至5分鐘與22.5至27.5分鐘）。在該二個5分鐘期間，每3〇秒 觀察動物及就下列行為評分：碌或未添經注射的爪及舉起 或未舉起經注射的爪。對於該二階段中之各者而言各參 數在10次觀察後可得的最商計分為1〇。在注射〒媒之15分 鐘前，經由腹膜内途徑投予本發明的產物。 4-奥沙利銘（oxaliplatine)試驗：對抗所謂病理性疼痛之止痛 活性 操作程序 在星期五首次試驗大鼠（法國伊法克列多（Iffa Credo)公 司）之雄性史普瑞格-道利（Sprague Dawley)大鼠（ICO: ofa SD [IOPS])，以測定其等的機械靈敏度閾值（馮佛雷（v〇n Frey)試驗）。其等然後以8毫克/公斤之劑量在腹膜内注射 (i.p.)奥沙利鉑（〇xaliPlatine)(抗癌治療在病患中引起神經病 性疼痛）。該劑量在大鼠中引發神經病變及轉化為機械性過 度敏感（觸摸痛），其在注射後之第3天發生及在第5天達到高 峰。為研究本發明的化合物’在第5天經由腹膜内途徑投藥 該化合物15分鐘之後’再度測試該等動物。 結果之統計分析 在強迫游泳試驗與在甲醛試驗上，依序藉由組別之間 的單因子變異數分析(A Ν Ο VA分析）與相對於對照組動物之 一個多重比較檢定(唐奈特氏(Dunnett)檢定），進行本發明化 合物的效應之量化。使用利奇菲爾德(Litchfield)與威爾克森 30 201100409 (Wilcoxon)分析’自對應動物的百分比計算值 圖式 第1圖提供在口服(Ρ·〇·)投予具化學式〇ai)的化合物或 布匹隆(buspirone)之在強迫游泳試驗期間觀察所得之社 果，即相較於化合物投藥劑量（以毫克/公斤為單位)對數: 觀察所得之動物不動的時間（以秒為單位）。 ❸

第2圖提供在腹膜内（i.p.)投予具化學式（μ)的化合物 或布匹隆(buspirone)之後，針斜甲醛試驗觀察所得之結果 (舉爪或舔爪）。就該試驗而言，在二個5分鐘的階段，每％ 秒觀察動物。記錄下列行為：舔或未舔經注射的爪及舉起 或未舉起經注射的爪。對於測量舉爪或舔爪的二個階段中 之各者而言，各參數在10次觀察後可得的最高計分為1〇。 亦藉由與僅投予載劑(veh)之投藥作用相比較，而進行該試驗。 第3圖顯示以使用奥沙利鉑（oxaliplatine)的馮佛雷（v〇n Frey)試驗所得之結果。就各實驗而言，在腹膜内投予一食 鹽溶液或化合物（lal)(劑量為〇.〇1、〇·〇4或〇.丨6毫克/公斤） 或布匹隆(buspirone)(劑量為0.63或2.5毫克/公斤）之後，在未 以奥沙利鉑（oxaliplatine)(基礎）處理或以奥沙利鉑 (oxaliplatine)處理的動物之爪上施壓。然後測量觀察到動物 將爪縮回時之壓力（以克為單位）。 1)測量本發明的化合物對於5-HT1A受體之親和力 作為一實例之第1表，提供本發明的一些衍生物相較於 經選擇作為對照產物之布匹隆(buspirone)之pKi數值。 31 201100409 第1表 化合物 5-HTi A 親和力(pKi) —1 lal 8.99 Γ lb 9.20 lc 8.91 Id 8.64 Γ_ί!_ 8.82 If 9.19 ig 1 9.10 lh ... 9·13 布匹隆(buspirone) 1 7.65 1 該試驗結果顯示具化学式（1)的化合物對於5-ΗΤιΑ亞型 的血清素能受體之親和力強。本發明的化合物之5_HTia親 和力係遠高於布匹隆(buspirone)的親和力。 2) 強迫游泳試驗：本發明的化合物之抗憂鬱活性 在口服投藥作狀狀大叫⑻謂 示，代表該系列之具化學式⑽）的化合物發揮重要作用。 例如，具化學式（lal)的化合物能以具劑量相關性之方式^ 少動物Γ的相[F_--43.67;P<_1]。該化合制 非申強力（ED5G=〇.〇8宅克/公斤）與高度有效， 公斤及更高的劑量，並無動物維持不動 a笔 隆(buspirone)即使在4〇毫克/公斤之 乂而§，布0 亦無影響[F(5.61)=〇 ρ» 里子於動物不動七 θ ~ >〇.〇5]。總結而言，仆入礼 屬於該化_，胸之化合物在經 之後，展現十分顯著的抗憂鬱劑”。，投藥作月 3) 甲:=對抗所謂生理性疼痛之止 使用經由腹㈣軸藥增—顯示^ 201100409 予系幻之化學式（lal)化合物，展現對抗生理性來源 的疼痛之顯著的止痛活性。對於該二個階段中之各者所測 =的一個參數(舉爪與舔爪）’化學式（lal)化合物顯示具劑 1才關f生之抑制作用：分別為[F(5 36)=mm〇〇i]、 [(36) 4113 ’ P<0.001] ' [F(5.36)=50.19 ; PcO.OOl]及 [F(5.36)=39.67 ; P<〇.〇〇i] 〇 在舉爪參數方面，清楚可見化學式（lal)化合物及本發 月的正體化合物之效力。不僅證明化合物（lal)在抑制該參 數方面非㊉強力（ED5〇=〇_〇5毫克/公斤），亦證明在〇.63毫克/ 公斤及更高的劑量，非常有效地阻止所有注射甲酸的大鼠 之舉爪仃為。不論所考量的疼痛階段(急性或後期）而獲得完 全的止痛作用，及亦表現在舔爪參數方面。相較而言，布 匹隆(bUSpirone)僅在2.5毫克/公斤及更高的劑量，在急性或 後期階段影響舉爪參數([ρ(3.24)=8·20; Ρ<〇·〇〇1]及[F(3,24)= 4.57 ; Ρ=〇_〇ι])。在急性階段，〇 63毫克/公斤及更高劑量的 布匹隆(buspirone)抑制舔爪行為；而在後期階段，25毫克/ 公斤的布匹隆(buspirone)抑制舔爪行為（[F(3.24)=47.04 ; Ρ<0·001]及[F(3.24)=40.50 ; Ρ<〇.〇〇η)。總結而言，化合物 (lal)及屬於該化學系列整體之化合物在腹膜内的投藥作用 之後’展現十分顯著之對抗生理性疼痛的止痛性質。 4)奥沙利翻（oxaliplatine)試驗：對抗所謂病理性疼痛的止痛 活性 用於奥沙利鉑（oxaliplatine)所引發的疼痛之試驗（第3 圖）顯示，經由腹膜内投藥之代表該化學系列的化學式（lal) 33 201100409 化合物，展現對抗所謂病理性疼痛之強力的止痛活性。例 如，化學式（1 a 1)化合物顯示對於經奥沙利銘（oxaliplatine) 處理的動物所發生之觸摸痛之具劑量相關性的抑制作用。 在0.04毫克/公斤及更高劑量的化合物lal，獲得完全的止痛 作用。相較而言，即使在2.5毫克/公斤之劑量，布匹隆 (buspirone)並未產生任一顯著的止痛作用。 歸納言之，化合物（lal)及屬於該化學系列整體之化合 物在經由腹膜内途徑投藥之後，展現對抗病理性疼痛之十 分顯著的止痛性質。 自該等試驗得知本發明的化合物展現： -高於布匹隆（buspirone)之對於5-HTia亞型的血清素能受 體之親和力， -高於布匹隆(buspirone)之抗憂鬱活性， -廣泛的止痛活性，因其同時因應生理性與病理性來源之 疼痛。該止痛活性經證明高於人類臨床使用之一種5-HT1A 同效劑布匹隆(buspirone)。 在此方面，本發明的化合物因此具有適用於治療涉及 血清素能功能不良的病變之潛力，尤其用於治療醫療需求 相當大之憂鬱症與疼痛。 本發明的化合物之投藥作用可使用口、鼻、舌下、直 腸或非經腸途徑。作為一種非限制性的配方實例，本發明 的化合物之一製劑係如下所示。能以其他比例添加該等成 分及其他治療上可接受的成分，而毋需修改本發明的範 圍。在下列配方實例所用之《活性成分》—詞，係指具化學 34 201100409 式（1)之一化合物，或指化學式（1)化合物與—種藥學上可接 受的無機酸或有機酸之-種加成鹽類，或選擇性地指—種 加成麵的-水合物，或指化學式⑴化合物的鏡像異構物 中之一者。 藥學組成物之實例： 製備各含有10毫克活性成分的1000個錠劑之配方 活性成分 10克 乳糖 100克 小麥澱粉 10克 硬脂酸鎂 3克 滑石 3克 【圖式簡單彭^明】 第1圖提供在口服(P.o.)投予具化學式（lai)的化合物或 布匹隆(buspirone)之後，在強迫游泳試驗期間觀察所得之結 果’即相較於化合物投藥劑量（以毫克/公斤為單位)對數: 觀察所得之動物不動的時間（以秒為單位）。 第2圖提供在腹膜内（i.p.)投予具化學式（ui)的化合物 或布匹隆(buspirone)之後，針對甲醛試驗觀察所得之結果 (舉爪或舔爪）。就該試驗而言，在二個5分鐘的階段每邓 秒觀察動物。記錄下列行為：綠或未雜崎的爪及舉起 或未舉起經注射的爪。對於測量舉爪或舔爪的二個階段中 之各者而言，各參數在10次觀察後可得的最高計分為1〇。 亦藉由與僅投予載劑(veh)之投藥作用相比較，而進行該試驗。 弟3圖顯示以使用奥沙利銘（〇xaiipiatine)的碼佛雷 35 201100409

Frey)試驗所得之結果。就各實驗而言，在腹膜内投予一食 鹽溶液或化合物（lal)(劑量為0.01、0.04或0.16毫克/公斤） 或布匹隆(buspirone)(劑量為0.63或2.5毫克/公斤）之後，在未 以奥沙利銘（oxaliplatine)(基礎）處理或以奥沙利翻 (oxaliplatine)處理的動物之爪上施壓。然後測量觀察到動物 將爪縮回時之壓力（以克為單位）。 【主要元件符號說明】 (無）

Claims (1)

1. 201100409 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式化學式（1)之化合物

   〇

   其中 R1為：

   -一個氫原子或一個函素， -一個直鏈或分支CrC6烷基或一個Q-C3氟烷基， -一個直鏈或分支<^-(:6烷氧基， -經一或二個直鏈或分支CrC3烷基N-取代或未經 取代之一個胺甲醯基，或 -一個氰基(CN) R2為： -一個氫原子或一個直鏈或分支crc6烷基， Hali、Hal2及Hal3為： -一個鹵素 其等之具藥學上可接受的無機酸或有機酸之加成 鹽類及加成鹽類的水合物，及其等的鏡像異構物形式。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於 係一個說原子及Hal2係一個氯原子。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其特徵在 於R1係選自於由一個氫原子與一個經一或二個直鍵或 37 201100409 分支CrC3烷基N-取代或未經取代之胺甲醯基所組成之群

   4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其特徵在 於R2係一個氫原子。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其特徵在 於R1與R2係一個氫原子。 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於其係選 自由下列所組成之群組： -(-)-(3-氯-4-氟-苯基）-{4-氣-4-[(3,4_二氣_2Hq 苯并"井-2-曱胺基)-甲基]-u底咬-1-基卜甲綱， -(+)-(3-氯-4-氟-苯基）-{4-氟-4-|Ά 4 卜 *^，4-二氫_2^_14- 本并0井-2-曱胺基)-甲基]底咬-1-基}_甲_， -(3-氣-4-氟-苯基)-{4-敗-4-[(3,4_~ *= 1 〜虱-2H-1，4-笨并 π丼-2-甲胺基)-甲基]-α底。定-l-基}-甲酿j , -(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3 4~- » ’〜氣-2Η-8-氟-l，4-笨并畊-2-甲胺基)-甲基]-哌啶-1-基}_ -(3-氣-4-說-笨基)-{4-氟-4-丨(34 _ ，4、二氫-2H-8-曱基 -1,4-苯并啫-2-甲胺基)-甲基]-哌啶、】 '丞卜甲酮， -(3-氯苯基)-{4-1-4-[(3 4 卜 〜氧-2H-8-氯-1，4- 笨并畊-2-曱胺基)-甲基]-哌啶-l-基}、甲西同 -(3-氯-4-氣-苯基)-{4-氟-4-[(34 Lt3,4、二氣-2H-8-曱氧基 -1,4-苯并讲-2-甲胺基)-甲基]-哌啶# 暴}、曱酮， -(3-氣-4-氟-苯基)-{4-氟 ，4'二氫-2Η-8-氰基 -1，4-苯并讲-2-曱胺基)-曱基]-哌啶# I卜甲酮， 38 201100409 -(3-氯-4-氟-苯基）-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-4-甲基 -1,4-苯并畊-2-曱胺基)-曱基]-哌啶-l-基}-甲酮， -(3-氯-4-氟-苯基)-{4-氟-4-[(3,4-二氫-2H-8-胺甲酷 基-1,4-苯并畊-2-曱胺基)-曱基]-哌啶-1-基卜甲酮。 7. —種諸如申請專利範圍第1至6項中任一項所界定之具 化學式（1)的化合物作為醫藥產品之用途。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於該醫藥產 品係預定用於治療疼痛。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於該醫藥產 品係預定用於治療病理性疼痛及/或生理性疼痛。 10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於該醫藥產 品係預定用於治療憂鬱症。 11. 一種藥學組成物，其特徵在於其包含諸如申請專利範圍 第1至6項中任一項所界定之至少一種具化學式（1)的化 合物與一或多種適宜且藥學上可接受的賦形劑、佐劑或 載劑之組合。 12. —種製備具通式化學式（1)的化合物之方法

   其中&、R2、Hah、Hal2及Hal3基係如申請專利範 圍第1項中所示之說明，其特徵在於在一還原劑與選擇 性地一鹼之存在下，其使用具化學式（2)之3,4-二氳 39 201100409 -2H-1,4-苯并讲-2-甲胺類型的一種中間產物

   其中111與112係如化學式（1)先前所示之說明， 與具化學式(3)的氰醇

   其中Hali、Hal2及Hal3係如化學式（1)先前所示之說 明，之間的縮合作用。 13. —種具化學式(2)的合成中間產物 R2 I

   其中R1為： -一個氫原子， -一個氣或I原子，或一個直鍵或分支Ci-Ce烧基’ 或一個氟甲基或二氟曱基或三氟甲基’ -一個直鏈或分支CrC6烷氧基，或 -經一或二個直鍵或分支C1-C3烧基N-取代或未經 取代之一個胺甲醯基， R2為一個氫原子或一個直鏈或分支CrC6烷基， 用於製備具通式化學式（1)之化合物。 40 201100409 14. 如申請專利範圍第13項之具化學式（2al)的合成中間產 物，其特徵在於其為：用於製備具化學式（la2)的化合物 之(+)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并讲-2-甲胺。 15. 如申請專利範圍第13項之具化學式（2a2)的合成中間產 物，其特徵在於其為：用於製備具化學式（lal)的化合物 之㈠-3,4-二氫-2H-1,4-苯并吨-2-甲胺。 ❹ 41