TW201100073A - Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy 735 - Google Patents

Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy 735 Download PDF

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TW201100073A TW099115337A TW99115337A TW201100073A TW 201100073 A TW201100073 A TW 201100073A TW 099115337 A TW099115337 A TW 099115337A TW 99115337 A TW99115337 A TW 99115337A TW 201100073 A TW201100073 A TW 201100073A
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Maria E Ek
Annika Kers
Liselotte Oehberg
Joerg Holenz
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Astrazeneca Ab
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Description

201100073 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙-(磺醯胺基）衍生物，其製備方法，含有 其之醫藥組合物，及其治療用途。 【先前技術】 前列腺素代謝之調節為當前消炎療法之中心。NSAID及 COX-2抑制劑阻斷環加氧酶之活性及其將花生四烯酸轉化 為前列腺素H2(PGH2)之能力。PGH2隨後可由末端前列腺 素合成酶代謝為相應生物學活性PG，亦即PGI2、血栓素 (Tx)A2、PGD2、PGF2a及PGE2。藥理學、遺傳學及中和 抗體方法之組合證明PGE2在發炎中之重要性。因此由前 列腺素E合成酶（PGES)將PGH2轉化為PGE2可代表發炎性 刺激之傳播中之關鍵步驟。 微粒體前列腺素E合成酶-l(mPGES-l)為可在暴露於促炎 性刺激後誘導之PGES。mPGES-1在周邊及CNS由發炎誘導 且因此代表急性及慢性發炎性病症之目標。 PGE2為主要類前列腺素驅動發炎性過程。類前列腺素 由磷脂酶（PLA)釋放之花生四烯酸產生。花生四烯酸藉由 前列腺素Η合成酶（PGH合成酶，環加氧酶）之作用轉化為 PGH2，PGH2 為mPGES-1 之受質，而mPGES-1 為將 PGH2 轉 化為促炎性PGE2之末端酶。 NSAID藉由抑制環加氧酶來減少PGE2，但同時減少其 他類前列腺素，從而產生諸如胃腸道潰瘍之副作用。 mPGES-1抑制對PGE2產生提供類似作用但不影響其他類 147980.doc 201100073 前列腺素之形成，且因此具有更有利概況。 藉由在發炎性疼痛之動物模型中阻斷PGE2之形成，已 顯示緩解之發炎、疼痛及發燒反應，Kojima等人，77^ Journal of Immunology 2008, 180, 8361-6 ; Xu等人，The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 326, 754-63 ° 在腹部主動脈瘤情況下，發炎引起結缔組織退化及平滑 肌細胞凋亡，最終引發主動脈擴張及破裂。在缺乏 〇 mPGES-Ι之動物中顯示較慢疾病進程及疾病嚴重度， Wang等人，Cz>cw/a"6m, 2008，11 7，1302-1309。 若干條證據表明PGE2與惡性生長相關。PGE2藉由刺激 細胞增殖及血管生成以及調節免疫抑制來促進腫瘤進程。 作為PGE2在癌形成中所起作用之證據，小鼠中mPGES-1 之基因缺失抑制腸道腫瘤形成，Nakanishi等人 Cancer 扣c/z 2008, 68(9), 3 251-9。在人類中，在諸如結腸直腸 ^ 癌之癌症中mPGES-1亦獲得上調，Schr5der Jowrwa/ <?/ 2006，47, 1071-80。 肌炎為以肌肉無力及疲勞為特徵之慢性肌肉病症。促炎 性細胞激素及類前列腺素與肌炎之發生有關。在來自罹患 • 肌炎之患者之骨骼肌組織中，顯示環加氧酶及mPGES-1增 加，暗示mPGES-Ι為治療此病狀之目標，Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 200名，67, ° 在動脈粥樣硬化中，血管結構之發炎引發動脈粥樣化變 形成，其可最終發展為梗塞。在患有頸動脈粥樣硬化之患 147980.doc 201100073 者中’發現硬化斑區域中mPGES]增加，G0mez_ Herndndez Ji/ze⑽c/⑽仏 2〇〇6, 187, 139 49。在動脈粥樣 硬化之動物模型中，發現缺乏mPGESq受體之小鼠顯示動 脈粥樣化形成延緩且伴隨巨噬細胞衍生之泡沫細胞減少以 及血管平滑肌細胞增加，Wang 〇/
Academy 2006, 103(3 9)，145 07-12。 本發明係關於新穎化合物，其為微粒體前列腺素E合成 酶-1酶之選擇性抑制劑且因此適用於治療多種疾病或病狀 中之疼痛及發炎。 【發明内容】 在一態樣中，揭示一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受
其中： A係選自單環芳基及雙環芳基、單環雜芳基及雙環雜芳 基、環烯基、及單環雜環基及雙環雜環基； R1係獨立地選自鹵素、硝基、SF5、CHO、C〇_6烷基 CN、OC"烧基 CN、C“ 烷基 OR5、〇C2_6 烧基 0R5、c0-6 烷 基 NR5R6、〇C2-6 烷基 NR5R6、oc2_6 烷基 〇c2_6 烷基 NR5R6、 C〇-6 炫基 C02R5 ' 〇C】.6 烧基 CO2R5、CG_6 烧基 CON(R5)2、 〇C]_6 烧基 CON(R5)2、OC2-6 烧基 NR5(CO)r6、c0_6 烧基 NR5(CO)R6 、 0(C0)NR5R6 、 NR5(CO)OR6 、 147980.doc - 6 - 201100073 NR5(CO)NR5R6、0(C0)0R5、〇(CO)R5、C〇-6 烷基 COR5、 OCj-6烷基 COR5、NR5(CO)(CO)R5、NR5(CO)(CO)NR5R6、 C〇-6 烷基 SR5、C〇-6 烷基（S〇2)NR5R6、OCu 烷基 NR5(S02)R6 、 oc〇.6 烷基（so2)nr5r6 、 c〇.6 烷基 (SO)NR5R6、OCw烷基（SO)NR5R6、c〇.6烷基 oso2r5、c0.6 烷基 nr5(so2)nr5r6、C〇.6 烷基 NR5(SO)R6、0C2.6 烷基 NR5(SO)R6、oc】.6烷基 so2R5、cG.6烷基 so2R5、Cq.6烷基 SOR5、C!.6烧基、C2.6烯基、C2-6炔基、C〇.6烧基〇3·8環烧 基、C〇_6烧基芳基、C〇·6烧基雜芳基及Cg_6烧基雜環基，其 中該Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、c0.6烷基c3_8環烷基、 C〇_6烧基芳基、C〇_6烧基雜芳基或Cq_6烧基雜環基視情況經 一或多個B取代，且其中個別芳基或雜芳基中之任一者可 視情況與4、5、6或7員環烷基、環烯基或雜環基稠合形成 雙環系統，其中該雙環系統視情況經一或多個B取代； R2為-ιΛο、ιΛο2 ; R3為氫； G1係選自C3-1()環烧基、C^2環烯基、c·；」2環块基、芳 基、雜芳基、雜環基，其中該C3-1()環烷基、（：4-12環烯基、 C7-u環炔基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個 R1()取代； G2係選自氫、CM環烷基、ον丨2環烯基、（^七環炔基、 芳基、雜芳基、雜環基，其中該c：3·8環烷基、C4_i2環烯 基、C7-n環炔基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多 個R1()取代； 147980.doc 201100073 在母-人出現時’ r5係獨立地選自氫、稀 1雜=块基、C°.6烧基k環烧基、基芳基、C〇-6院 土”方土及c0_6院基雜環基，其中該Ci6烧基、心稀基、 ^快基、cG禮基c3 8觀基、c"録芳基、c“院基雜 方基或C°·6燒基雜環基視情況經-或多個B取代； 、在每次出現時’ R6係選自氣、。烧*、〜稀基'。.6 炔基、C0.6燒基or5、c“貌基C3 8環炫基、c㈠烧基芳基、 c°—6烧基雜芳基及‘烧基雜環基，其中該Cl4基、C2.6 烯基、C2·6炔基、Co·6烷基Cs_8環烷基、（:Q_6烷基芳基、c〇6 烷基雜芳基或CG_6烷基雜環基視情況經一或多個3取代；或 R5及R6可與其所鍵結之鍵聯原子共同形成視情況經B取 代之含有一或多個選自1^、〇或8之雜原子的4至6員雜環； 若結構中存在2個R5基團，則其可視情況與其所鍵結之鍵 聯原子共同形成視情況經一或多個B取代之含有一或多個 選自N、〇或S之雜原子的5或6員雜環； 1 2 L及L獨立地表示一鍵或含有〇至2個選自〇、s之雜 原子的1至7員非環狀鍵聯基團’該鍵聯基團視情況含有 CO、S(0)n、C = C或炔屬基團且視情況經一或多個R8取 代； R8係選自鹵素、硝基、CHO、CN、OH、OCu烷基、 〇((^·6烷基）0((^-6烷基）、C〗-6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基 Nfw 烷基）((：,.6 烷基）、NH2、Ni^Cw 烷基）、SCOWCw 烷 基）、S〇2N(Ci.6 烧基）(Ci.6 烧基）、SO2NH2、S〇2NH(Ci_6j^ 基）、CF3、CHF2、CFH2、（：(0)((：!.6烷基）、CCCONfu燒 147980.doc 201100073 基）(<^.6烷基）、烷基）、C(0)NH2、烷 基）((:0^((^.6 烷基 KCu 烷基）、烷基）(Cl_6 烷 基）、Νβυ 烷基 KCCONI^Cu 烷基）、NH(CO)NH2、Ν((^·6 烷基）(co)nh2 ; 當兩個R8基團連接至鍵聯基團L1之同一原子時，其可視 情況共同形成視情況經一或多個R9取代之3至6員非芳族石炭 環或雜環（含有一或多個選自N、Ο或S之雜原子）； R9係選自鹵素、硝基、CHO、CN、OH、OCu烷基、 〇((^-6烷基）CKCw烷基）、Cw烷基、C2.6烯基、C2_6炔基 NCCw 烷基）（(^.6 烷基）、NH2、烷基）、SCOWCw 烷 基）、SOzNCCu 烷基）((^.6 烷基）、S02NH2、SC^NHCCu 烷 基）、CF3、CHF2、CFH2、¢:(0)((:,.6烷基）、（:(0)1^((^-6烷 基KCu烷基）、¢:(0)1^((^.6烷基）、C(0)NH2、NCCu烷 基 KCC^lSKCu 烷基）(cN6 烷基）、ΝΗποππκ 烷基）(c,_6 烷 基）、Νβκ烷基XCCONHCCw烷基）、NH(CO)NH2、N(CK6 烷基）(co)nh2 ; B係選自鹵素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR15、OC2_6燒 基 nr15r16、nr,5r16、CONR15R16、NR15(CO)R16、 CKCCOCu烷基、（ccOOCw烷基、COR15、（so2)nr15r16、 NR15S02R15、s〇2R15、SOR15、（CCOCk 烷基 NR15R16、 (SOQCu 烷基 NR15R16、〇S02R15、Cu 烷基、c2.6烯基、 C2-6炔基、Co-6烷基(：3_8環烷基、C〇_6烷基芳基、C〇_6烷基雜 芳基及C〇_6烷基雜環基； R15係選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C〇-6烷基 147980.doc -9 - 201100073 C：3—8環烷基、c〇·6烷基芳基' cG·6烷基雜芳基及cG6烷基雜 環基； R16係選自氫、Cw烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、6烷基 OR5、C〇_6烷基CM環烷基、Cw烷基芳基、c〇_6烷基雜芳基 及C〇.6烧基雜環基；或 R及R可與其所鍵結之鍵聯原子共同形成含有一或多 個選自Ν、Ο或S之雜原子的4至ό員雜環；若結構中存在2 個R基團，則其可視情況與其所鍵結之鍵聯原子共同形 成含有一或多個選自Ν、〇或S之雜原子的5或6員雜環； D係選自鹵素、硝基、SF5、〇SF5、CN、OR13、〇c2.6烧 基 nr13r14、nr13r14、C〇NR13R14、NR,3(CO)R14、 CKCCOCu烷基、（CCOOCu烷基、COR13、（S〇2)NR13R14、 nr13so2r14、so2r13、SOR13、（CO)CN6 烷基 NR13R14、 (so2)c,_6烷基nr13r14、oso2R13、Cl_6烷基、c2.6烯基、 C 2 -6快基、C q ·6烧基C 3 - 8壞炫i基及C 〇 _ 6院基雜環基； R10係獨立地選自鹵素、硝基、SF5、OSF5、CN、 OR11、OCR11、OC2-6 烷基 NRnR12、NRUR12、 CONRnR12、NRACCOR〗2、CHCCOCu烷基、（CO)〇Cl — 6烷 基、COR11、（S02)NRnR12、NRnS02Rn、S02Rn、 SOR11、（CCOCu 烷基 NRnR12、（SOJCu 烷基 NRur12、 0S02Ru、Cu 烷基、c2_6 烯基、C2_6 炔基、C〇-6 烷基(：3-8環 烷基、CQ_6烷基芳基、C〇_6烷基雜芳基、C〇_6烷基雜環基及 oc2.6烧基雜環基，其中該CU6規基、c2.6稀基、c2_6块基、 (：〇.6烷基(：3_8環烷基、（：〇.6烷基芳基、<：().6烷基雜芳基、（：()_6 147980.doc -10- 201100073 烧基雜環基或〇C2_6烷基雜環基視情況經一或多個Ε取代， 且其中個別芳基或雜芳基中之任一者可視情況與4、5、6 或7員環院基、環烯基或雜環基稠合形成雙環系統，其中 該雙環系統視情況經一或多個Ε取代； 在每次出現時，R"係獨立地選自氫、Cl·6烷基、c2.6稀 基、c2.6炔基、c〇_6烧基C3 8環烷基、c"烧基芳基、c〇_6燒 基雜芳基及c〇_6烷基雜環基，其中個別Cl.6烷基、c2_6歸 Ο Ο 基、C2·6块基、C〇-6烧基C3_8環烷基、C〇-6烧基芳基、Cq ‘ 基雜芳基及C0·6烧基雜環基中之任一者可視情況經—或多 個E取代； R係選自氫、c,_6烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、Cq_6烷基 烷基、c〇·6烷基芳基、cQ_6烷基雜芳基及C()-6烷基雜 %基，其中個別Ci 0烷基、C2 6烯基、Cw炔基、c〇-6烷基 m S基C〇·6院基芳基、c〇-6烧基雜芳基及C〇_6燒基雜 衣基中之任一者可視情況經一或多個E取代；或
R及R可與其所鍵結之鍵聯原子共同形成視情況經B _ ^有或多個選自N、〇或S之雜原子的4至6員雜 環；若結構中存在2個R11基團，則其可視情況與其所鍵結 之鍵聯：子共同形成含有-或多個選自N、〇或S之雜原子 的5或6_雜1菩 , 13 ’、中5玄％系統視情況經一或多個E取代； R :獨立地選自氫、。_6烷基、c2 6烯基U基、 ^基芳基' 燒基雜芳基及 R係選自鱼、p ^
Cw虎基、C2-6烯基、c2_6炔基、cG.6烷基 147980.doc -11 - 201100073 OR5、C〇-6烷基(：3_8環烷基、 „ n ^ w G·6烷基方基、CG.6烷基雜芳基 及CG·6烧基雜壞基；或 R13及R14可與其所鍵結 鍵如原子共同形成含有一或多 個選自Ν、Ο或S之雜©早 乂】^ 雜原子的4至6員雜環；若結構中存在2 個R基團’則其可視愔、、兄咖# 祝It况與其所鍵結之鍵聯原子共同形 成含有一或多個選自N、〇式 之雜原子的5或6員雜環； E係選自鹵素、硝基、 月巷 sf5、OSF5、CN、〇r5、〇 烧 基nr5r6、NR5R6、CONR5p6 . CONRR、nr5(c〇)r6、〇(c〇)Ci 6 烧 基、（CC^OCu烷基、COR5 s K (S〇2)NR5R6、NR5S02R5、 so2r5、sor5、（ccnc p )1-6 烷基 NR R6、（s〇2)Ci 6 烷基 NR5R6、0S02R5、c, 烷其 π ^ 卜6凡基、C2.6烯基、c2 6炔基、c〇_^ 基匸3-8環烧基、C〇-6烧基芳其、r A u 悉方基烷基雜芳基及CQ.6烷基 雜環基； m=0、1、2、3、4 ; n=0、1、2 ; 其中該化合物係選自由以下組成之群： 4-(节氧基）-3-(環丙基甲氧基）_N_(2_胺續醯基苯基項酿基） 苯甲醯胺； 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基對甲苯氧基甲基） 苯甲醯胺； 3-(2,2-二氟乙氧基）-4-(苯基乙炔基）_义(2_胺磺醯基苯基磺 醯基）苯甲醯胺； 3-(2,2-二氟乙氧基）-Ν-(2·胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲苯 基乙炔基）苯甲醯胺； 147980.doc -12- 201100073 4-(環戊基乙炔基）-3-(2,2-二氟乙氡基）-N-(2-胺績醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-4-(3,3-二曱基丁-1_炔基）_n_(2_胺續醯 基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 4_(苯并°夫喃-2-基）-3-(2,2-二氟乙氧基）-]^-(2-胺續醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(鄰曱苯基乙炔基）苯甲醯 胺； 〇 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對曱苯基乙炔基）苯曱醯 胺； ‘((4-氯笨基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4- ((4-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((3-氯苯基）乙炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 〇 m; 4-((3-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 3- 曱氧基-N-(2-胺磺醢基苯基磺醯基）_4_(鄰甲苯基乙炔基） 苯甲醯胺； 4- ((4-氯苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基甲氧基_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 147980.doc -13- 201100073 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對甲苯基乙炔基） 苯曱醯胺； 3- 甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(間曱苯基乙炔基） 苯曱醯胺； 4- ((3-氯苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 4-((3-敗苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺續酿基苯基續醯 基）苯曱醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-(環丙基曱氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯曱醯胺； 3-(環丙基曱氧基）-4-(3,3-二曱基丁-1-炔基）_]^-(2-胺石黃醯基 苯基磺醯基）-苯曱醯胺； 3-(環丙基曱氧基）-4-(3 -甲基丁 -1-炔基）_N-(2-胺確醯基苯 基磺醯基）-苯曱醯胺； N-(2-胺石黃g篮基苯基確醯基）_4_((3，3,4,4-四敗β比<7各咬基） 甲基）苯甲醯胺； 3-(3-羥基-3-甲基丁氧基）_4_(3_甲基丁 炔基）·Ν_(2·胺磺 醯基苯基績Sf基）-苯甲醢胺； 3- 異丙氧基-4-(3-曱基丁 _1_炔基）_N_(2_胺磺醢基笨基磺醯 基）苯甲醯胺； 4- (環丙基乙炔基）-3-(3-甲氧基-3-曱基丁氧基）_N_(2_胺磺 醯基苯基確酿基）-苯甲醢胺； 3-異丁氧基-4-(3-曱基丁 _1_炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯 基）笨甲醯胺； 147980.doc -14. 201100073 3- 甲氧基-4-(4-甲基苄氧基）_n_(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺； 4- (苄氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧 基）苯曱醯胺； 4-(3,3-二環丙基-3-經基丙-1-快基）-N-(2 -胺績酿基苯基石夤 醯基）-苯甲醯胺； 3-(經甲基）-4-(3-甲基己-1-快基）-N-(2-胺磺醯基苯基項醯 基）苯曱醯胺； 3- 異丙氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）乙炔基）-苯曱醯胺； 4- (3-曱基己-1-炔基）_n-(2-胺續醯基苯基確酿基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）_乙氧基）苯曱醢胺； 4-(3 -曱基己-1-炔基）_n-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲醯胺； 4-(3,3-二環丙基丙-丨_炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯曱醯胺； 3 -甲氧基- 4-(3-甲基己-1-快基）-N-(2-胺續酿基苯基績酿基） 苯甲醯胺； 3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯 基）乙炔基）-笨甲醯胺； 3- (羥甲基）-N-(2-胺磺醢基苯基磺酿基）-4-((4-(三氟甲基）苯 基）-乙炔基）笨曱醯胺； 4- (3-曱基己炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）笨甲醯 胺； 147980.doc • 15- 201100073 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基）苯基）乙炔基） 苯曱醯胺； 4- (6-氣己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟曱基）苯基）乙炔基） 菸鹼醯胺； 5- 氯-6-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼 醯胺； 4- (3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）-苯曱醯胺； 5- 氟-6-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼 醯胺； 5- 氟-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟甲基）苯基）乙 炔基）-菸鹼醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔 基）-5-(3,3,3-三氟-丙氧基）菸鹼醯胺； 6- (3 -曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-5-(3,3,3-三氣丙氧基）_於驗酸胺， 3- 曱基-4-(3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 曱醯胺； 4- (3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）-苯甲醯胺； 4- (3 -曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2,2,2- 147980.doc -16- 201100073 三氟乙氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺酿基苯基磺酿基）-3-(三氟 甲氧基）苯甲醯胺； 4-(3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((3,3,3-' 三氟丙氧基）-甲基）苯甲醯胺； - 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((2,2,2- 三氟乙氧基）甲基）-苯甲醯胺； 4-(苯并a夫喃-2-基）-3 -氟-N-(2-胺績醯基苯基績醯基）苯甲醯 〇 胺. /35t ， 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(苯并呋喃_2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三 氟丙氧基）苯曱醯胺； 4_(3,3 - 一甲基丁 -1-快基）-Ν-(2-胺續酿基苯基確酿基）-3· (3,3,3-三氟丙氧基）_苯曱酿胺； Q 4_(3,3_二甲基丁-1-炔基）-Ν-(2-胺磺醢基苯基磺醯基）-3-(2- (2,2,2-三氟乙氧基）_乙氧基）苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3-(2-(2,2,2-二氧乙氧基）乙氧基）_笨曱醯胺； ' 4_(苯基乙炔基）_Ν·(2-胺磺醯基笨基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三 氟乙氧基）乙氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）_Ν·(2_胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(4,4,4_ 二氟丁氧基）-苯甲酿胺； 4_(苯基乙炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_三氟 147980.doc -17· 201100073 丙氧基）苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3，；3 氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2^2 2 2 三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-3-(3,3-二氟丙氧基）->1-(2-胺續醯基笨笑 石黃醯基）-苯曱酿胺； 4-(%戊基乙快基）-N-(2-胺石黃醢基苯基確酿基）_3-(4^4 -氟丁氧基）-苯甲醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲苯 基乙炔基）苯曱醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）_4_(3_甲基丁_卜块基）_N_(2_胺石黃酿基苯 基項醯基）-苯曱醯胺； •胺磺醯基笨基磺 3-(3-氟丙氧基）-4-(3-曱基丁-1-炔基）_ν·(2 醯基）苯曱醯胺； 基本基續酿基）苯甲 3-甲氧基-4-(苯基乙快基）_Ν-(2-胺石黃醯 醯胺； @基笨基磺醯基） 3-曱氧基-4-(3-曱基丁 炔基）_Ν-(2-胺續 苯曱醯胺； -2-基-苯甲醯基 4-經基-苯-1,2-二續酸2-醯胺1 -(4-苯并π夫。南 醯胺）； -2-基-苯曱醯 4-甲氧基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺1_(4·苯并呋喃 基醯胺）； 4-經基-苯 _1，2_ 二石黃酸 2-醯胺 i-[4-(；3 3-- ® ’ 一 Τ基-丁 _丨-炔基）_ 147980.doc -18- 201100073 苯曱醯基醢胺]; 4-甲氧基-苯-1，2-二磺酸2_醯胺甲基丁 炔 基）-苯甲醯基醯胺];及 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲苯基乙炔基） 苯甲醯胺’或其醫藥學上可接受之鹽。 如本文所用之「烷基」，單獨或作為字尾或字首使用 時’表示具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族煙 基。舉例而s，「CG_6烷基」表示直接鍵（c〇)或具有i、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基。因此諸如c〇6烧基CN之 基團可表示僅CN基團（C〇)或諸如-CH2CN或-CH2CH2CN之 Cw烷基CN基團。 因此諸如C〇_6烧基雜芳基之基團可表示僅雜芳基（c〇)或 諸如-CH2-雜芳基或-CH2CH2-雜芳基之(^.6烷基雜芳基。 藉此’可形成本文中定義之任何基團之組合，例如c〇 6 烧基共價鍵結至另一本文中定義之基團，例如芳基，形成 C〇.6 烷基芳基。 烷基之實例包括（但不限於）曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己 基。為避免產生疑問’當取代基中存在兩個或兩個以上烷 基部分時，該等烧基部分可相同或不同。 如本文所用之「烯基」，單獨或作為字尾或字首使用 時’表示含有一或多個碳-碳雙鍵之如上文所定義之烷 基。舉例而言，「C2-6烯基」表示具有2、3、4、5或6個碳 原子之烯基。烯基之實例包括（但不限於）乙烯基、烯丙 147980.doc -19- 201100073 二2 μ歸基、1_丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、2_曱基 •-稀基、3-甲基丁小稀基、Μ稀基、3_戍稀基及心己 歸基。 :文所用之「炔基」，單獨或作為字尾或字首使用 Α 3有一或多個碳-碳三鍵之如上文所定義之烷 :ϋ而5，r C2.6快基」表示具有2、3、4、5或6個碳 :子之炔基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、卜丙炔 :2丙炔基、3_ 丁炔基、-戊炔基、己炔基及1曱！ 炔基。 ^文所用之術語「芳基」係指由5至14個碳原子構成 之芳族環結構。含有5、6、7及8個峻原子之環結構將為單 一環（單環）芳族基，例如苯基。含有mm、 3，14個&原子之環結構將為多環芳族基，例如萘基。芳 族^可在-或多個環位置經上述該等取代基取代。除非相 :班$貝丨術浯「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環 之多環系統，該兩個戎Λ〆
U 叼似次兩個以上裱中兩個或兩個以上碳為 兩個鄰接環所共有(該等環為「祠合環」），其中該等環中 至少一者Μ族環’例如’其它環可為環錄、環烯基、 環块基、芳基及/或雜環基。術語鄰、間及對分別用於仏 1，3及1，4又取代苯。舉例而言，名稱二甲基苯與 鄰-二基甲苯同義。 如本文所用之術語「掙岭甘 * 长貌基」忍欲包括具有指定數目碳 原子之飽和環基團。卜笪|A , 匕等基團可包括稠合或橋聯多環系 統。較佳環烧基在其環結構中具有3至10個碳原子，且更 H7980.doc -20- 201100073 結構中具有3、4、5及6個複。舉例而言，「C3·6環 圍土 T諸如J衣丙基、環丁基、環戊基或環己基之基 團。 Ο 〇 呈如本文所用之「環烯基」係指含有環之烴基 有至V —個碳-碳雙鍵且具有4至12個碳原子， 且本文所用之「環炔基」係指含有環之烴基 八有至^ —個碳·碳三鍵且具有7至12個碳原子， 如本文所用’「4基」或「鹵素」係指氣 〇 如本文所用，術語「雜 係指冬古·5 S 衣土」属雜％的」或「雜環」 '、 2〇個原子之飽和、不飽和或部分# ί» 雙環或三環（除非另有說明），盆中卜23f和早壞、 係選自氮、硫或氧，除非另作1明 或5個％原子 接，其中心I 否則其可經碳或氮連 、 2基團視情況經-C(〇；)-置換· H f 說明，否則π每+ ~ 谀，且其中除非相反 、衣氮或硫原子視情況經氧化& 氧化物，弋ν成Ν-乳化物或s_ 氣化物，杨純情況經四級化； 醯基、甲醯基、甲基或甲續醯基料展；^視情況經乙 夕個南基取代。應理解，當雜環基中 义 1時，則此等雜原子彼此不相鄰。若該雜〇=其子之總數超過 環，則至少-個環可視情況為雜族環或若=為雙環或三 為至少：個環為非雜芳族環。若該雜環基為二限制條件 須不為芳族環。雜環基 t 6 / 展則其必 展i之貫例包括（但不限於 基、吡唑啶基、哌啶基、 ）虱雜％ 丁烷 其在環中 其在環中 氯、溴及 I47980.doc -21- 201100073 :刚：s-側氧基硫嗎琳基、s，s_二側氧基硫嗎琳基、 二，環基、…噪烧基“…定基”米唾咬基、 基、。比…，基、四氫咬喃基、四氫π塞吩 二其：S:二側氧基四氫嗟吩基(四亞甲基續醯基）、二硫戊 :土噻唑啶基、噁唑啶基、四氫哌喃基及吡唑啉基部 "。在—實施例中，5至8員雜環基部分為嗎琳基、四氫吱 喃基或S，s-二側氧基四氳噻吩基。 如本文所用之「雜芳基」4「雜芳族」係指具有至少_ 氧或氮之雜原子環成員的芳族雜環，限制條件 為早個％不可含有超過三個氮原子。除非另有說明否列 雜方基包括單環及多環（例如具有2、3或4個稠合之環）系 統j雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基 (pynciyi/pyridinyl)、嘲。定基…比唤基、噠噪基、三噪基: 咳口南基（furyl/f_yl)、㈣基、異㈣基…塞吩基、㈣ 基塞坐基"引嗓基、。比0各基、σ惡哇基、苯并咬喃基、苯 并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、吲 坐基、1，2,4“塞二唾基、η坐基、嗟唾基、苯并α塞吩 基…票呤基、味嗤基、第酮基、苯并㈣基、心朵琳基及 類似基團。在一些實施例中’雜芳基具有1至約20個碳原 子，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一此 實施例令，雜芳基含有3至約14個、4至約14個' 3至約7 個，或5至6個成環原子。在一些實施例中，㈣基或雜芳 族基具有1至約4個、丨至約3個，或丨至2個雜原子，限制條 件為單個環不可含有超過三個氮原子。在—些實施例中， 147980.doc •22- 201100073 雜芳基或雜芳族基具有1個雜原子。在一實施例中，5或6 員雜芳基部分為°比D各基、嗟吩基、吱喃基、°比咬基、嘴唆 基、噁唑基、噻唑基或吡唑基部分。為避免產生疑問，儘 管雜芳基及雜環基之上述定義提及可存在於環中之「N」 部分，但熟習化學工作者將顯而易知若N原子經由單鍵連 接至各相鄰環原子，則其將帶有一氫原子（或將帶有如上 文所定義之取代基）。 如本文所用’ 「L1及L2」獨立地指一鍵或含有0至2個選 自Ο、N及S之雜原子的1至7員非芳族鍵聯基團，該鍵聯基 團視情況含有CO、s(o)n、C=C或炔屬基團，且視情況經一 或多個R8取代。實例包括但不限於-0-、-^[11-、-8-、-8(0)-、-S(0)2-、-CH2-、-C(0)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CeC- 、-och2-、-ch2o-、-sch2-、-ch2s-、-s(o)ch2-、-ch2s(o)- 、-S(0)2CH2_、-CH2S(0)2-、-NHCH】-、-CH2NH-、-C(0)CH2_ 、-ch2c(o)-、-c(o)o-、-och2ch2-、-ch2och2、-ch2ch2o- 、-CH=CHCH2-、CH2CH=CH-、-CH2S(0)2CH2-、-CH2CeC-、-CeCCH2-、-NHCHMeCH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-ch2ch=chch2-、-o(ch2)3o-及-ch2nhc(o)_ 〇 如本文所用，C】-6烷氧基部分為連接至氧原子之該Ci.6 烷基部分。實例包括甲氧基及乙氧基。 兩個環稠合在一起之雙環系統之實例包括萘基、二氫茚 基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚 基、二氫°引D朵基、笨并吱喃基、苯并β塞吩基、,β坐基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并嗎啉基、異喹啉基、咣烷 147980.doc •23- 201100073 基、節基、哇唾琳基、㈣琳基、異咬炫基、四氫萘基、 °比咬幷^基1料料基、二氫苯并㈣基、U3-苯 并間二氧雜環戊浠基^二氫心苯并二氧雜環己稀 基、以-笨并二氧_己烯基及3,4_二氫_異咬烯基。在一 實施例中’雙環稠合環系統為萘基、二氫節基、f朵基、 苯并㈣基、苯并㈣基、苯并㈣基、苯并嗎琳基…比 σ定幷。惡π坐基、0比咬幷<»寒0全其充-$ — 疋什泰坐基或一虱苯并呋喃基部分。 三個環稠合在一起之三環系統之實例包括咕基、味唾 基、十线、啡料基、啡対基、二笨并吱喃基、二苯 并°塞吩基' s，s•二側氧基二苯并嚷吩基、ϋ基、菲基及葱 基。在—實施例巾’三環稠合《統為：苯并吱喃基或 S，S - 一側氧基一苯并°塞吩基部分。 如本文所用’醫樂學上可接受之鹽為與醫藥學上可接受 之酸或驗形成之鹽。醫藥學上可接受之酸包括諸如鹽酸、 硫酸、磷酸、二磷酸、氫滨酸或石肖酸之無機酸及諸如檸檬 酸、反丁烯二酸”頃丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二 酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、曱烧確酸、乙烧續酸、苯績 酸或對甲苯項酸之有機酸。醫藥學上可接受之驗包括驗金 屬（例如鈉或鉀）及鹼土金屬（例如鈣或鎂）之氫氧化物以及 諸如烷基胺、芳烷基胺及雜環胺之有機鹼。 式（I)化合物能呈立體異構形式存在。應理解，本發明涵 蓋使用式（I)化合物之所有幾何及光學異構體（包括滯轉異 構體）及其混合物（包括外消旋體）。使用互變異構體及其混 合物亦形成本發明之—態樣。尤其需要純對映異構性形 147980.doc •24- 201100073 式。 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有醫藥活性，特 疋S之用作微粒體前列腺素E合成酶_丨酶之選擇性抑制 劑，且因此有利於治療或預防疼痛及發炎性疾病及病狀。 此外，藉由選擇性抑制促炎性PGE2，咸信本發明化合物 能使與利用習知非類固醇消炎藥抑制其他前列腺素相關之 副作用（諸如胃腸道及腎毒性）的可能性降低。 ❹ 更特定言之，式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用 於治療骨關節炎、類風濕性關節炎、急性或慢性疼痛、神 經痛、呼吸暫停、嬰兒猝死症（SID)、創傷癒合、癌症、 良性或惡性腫瘤形成、中風、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏 症（Alzheimer's disease)。 甚至更特定言之’式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽 可用於治療骨關節炎、類風濕性關節炎、良性或惡性腫瘤 形成、或急性或慢性疼痛。 ❹ 因此，本發明提供可用於醫療之如上文中所定義之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造可用於 醫療之藥劑。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治 療調i卩微粒體前列腺素E合成酶-1活性有益之人類疾病或 病狀的藥劑。 147980.doc •25· 201100073 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之料，其係用於製造可用於 治療發炎性疾病或病狀之藥劑。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之料，其係用於製造可用於 治療骨關節炎、類風濕性關節炎、急性或慢性疼痛、神經 痛、呼吸暫停、SID、創傷癒合、録、良性或惡.性腫瘤 形成、中風、動脈粥樣硬化或阿兹海默氏症之藥劑。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之料，其係用於製造可用於 治療急性或慢性疼痛]备害感受性疼痛、神經痛、呼吸暫 停、嬰兒猝死症（SID)'動脈粥樣硬化、癌症、動脈瘤、 體溫過高、肌炎、阿兹海默氏症或關節炎之藥劑。 在另一態樣中’本發明提供如上文中狀義之式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之料，其係用於製造可用於 治療骨關節炎、類風濕性關節炎、良性或惡性腫瘤形成、 或急性或慢性疼痛之藥劑。 在另·％樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化^ 物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。 在另一態樣中，本發明提供如上文令所定義之式⑴化^ 物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療調節微議 列腺素E合成活性有益之疾病或病狀。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化名 物或其醫藥學上可接受之鹽’其係用於治療發炎性疾病或 147980.doc •26· 201100073 病狀。 在另一態樣中，本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 物或其w藥學上可接受之鹽，其係用於治療骨關節炎'類 風濕性關節炎、急性或慢性疼痛、神經痛、呼吸暫停、 SID、創傷癒合、癌症、良性或惡性腫瘤形成、中風、動 脈粥樣硬化或阿茲海默氏症。 在另-態樣中’本發明提供如上文中所定義之式⑴化合 Ο
物或其醫樂學上可接受之鹽，其係用於治療骨關節炎、類 風濕性關節炎、良性或惡性腫瘤形成、或急性或慢性疼 痛。 ς 則在本說明書之上下文中，術語 。術語「治療」及「治療上」應 除非特別相反指示，否 「治療」亦包括「預防」 相應地解釋。 特2而言’預防預期係關於治療已經歷所討論疾病或病 症之則期階段或以其它方式視為患所討論疾病或病狀之風 險〜加的人員。有發生特定疾病或病狀之風險的人員通常 包括具有該疾病或病症之家族史的人員，或藉由遺傳測試 或筛檢被鑑定為特別易發生該疾病或病狀的人員。 本發明亦提供治療調節微粒體前列腺素Ε合成酶心活性 有益之疾病或病狀或降低其風險之方法，其包含向有需要 之患者投與治療有效量的如上文中所定義之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。 本毛明進—步提供治療發炎性疾病或病狀或降低其風險 、、'、匕3向有㈤要之患者投與治療有效量的如上文 147980.doc •27- 201100073 中所定義之式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本么明進一步提供治療骨關節炎、類風濕性關節炎、急 性或慢性疼痛、神經痛、呼吸暫停、_、創傷癒合、癌 症、良性或惡性腫瘤形成、中風、動脈粥樣硬化或阿茲海 默氏症或降低其風險之方法，其包含向有需要之患者投與 治療有效量的如上文中所定義之式⑴化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。 本發明進-步提供治療骨關節炎、類風濕性關節炎、良 性或惡性腫瘤形成、或急性或慢性疼痛或降低其風險之方 法，其包含向有需要之患者投與治療有效量的如上文中所 定義之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 對於上述治療用途，所投劑量當然可隨所用化合物、投 藥模式、所需治療及指定病症而變。本發明化合物之每曰 劑量可在0_05 mg/kg至100 mg/kg範圍内。 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽可單獨使用，但通 常以醫藥組合物形式投與，在該醫藥組合物中式⑴化合物/ 鹽（活性成分）與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結 合。選擇及製備適當醫藥調配物之習知程序描述於例如
Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs」 Μ. E. Aulton，Churchill Livingstone，1988 中。 視投藥模式而定，醫藥組合物較佳包含〇 〇5至99重量 /〇(重篁百分比）' 更佳〇.〇5至80重量％、更佳〇.1〇至7〇重量 %且甚至更佳〇.1〇至50重量。/❶之活性成分，所有重量百分 比係以全部組合物計。 147980.doc -28- 201100073 本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文中 (I)化合物或其醫寧與 / ^ 卉醫樂子上可接受之鹽與醫藥學上可接受與佐 Μ、稀釋劑或載劑結合。 本發明進—步提供製備本發明之醫藥組合物之方法，其 包含將如上文中所定義之式⑴化合物或其醫藥學上受 ' <鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或载劑混合。 醫藥組合物可以例如乳膏、溶液或懸浮液形式i部投與 ❹“如技與皮膚)’或全身投與，例如藉由以錠劑、膠囊、 糖聚、散劑或顆粒劑形式經口投與；或藉由以溶液或懸竿 液形式非經腸投與；或藉由皮下投與；或藉由以检劑形式 直腸投與；或經皮投與。 對於經口投與，可將本發明化合物與佐劑或載劑混合， 例如乳糖、簾糖、山梨糖醇、甘露醇；殿粉，例如馬龄著 澱粉、玉米殿粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；點合劑，例 如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或潤滑劑，例如：脂酸 〇 鎂、硬鈿酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及類似物，且接著壓 縮成旋劑。若需要包覆包衣之錠劑，則可用濃縮糖溶液塗 佈如上述製備之核心，該溶液可含有例如阿拉伯膠、明 勝、滑石粉及二氧化鈇。或者，可用溶解於易揮發有機溶 -劑中之適當聚合物塗佈錠劑。 對於製備軟明膠膠囊，可將本發明化合物與例如植物油 或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有使用任一種上述用於 錠劑之賦形劑之化合物顆粒。亦可將本發明化合物之液體 或半固體調配物填入硬明膠膠囊中。 147980.doc -29- 201100073 用於經口施用之液體製劑可呈糖漿或懸浮液之形式，例 如含有本發明化合物，其餘為糖及乙醇”卜甘油與丙二 醇之混合物的溶液。料液體製劑視情況含有著色劑、調 味劑、糖精及/或作為增稠劑之羧f基纖維素或熟習此項 技術者已知的其他賦形劑。 本發明化合物亦可與用於治療上述病症之其他化合物聯 合投與。 因此，本發明進一步係關於組合療法，其中式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽4包含式⑴化合物之醫藥組合物 或調配物與選自以下之另一種醫藥活性化合物或其他多種 醫藥活性化合物並行、同時、依序或分開投與： ⑴神經痛療法，包括利多卡因（Hd〇cain)、辣椒驗 (capsaicin)及抗驚厥劑（諸如加巴汀（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin))及抗抑鬱劑（諸如千憂解（dul〇xetine)、文拉法 辛（venlafaxine)、阿米替林（amitriptyHne)、克洛帕明 (klomipramine))及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (ii)傷告感受性疼痛療法，包括撲熱息痛（paracetarn〇i)、 NSAIDS及考昔類（coxibs)(諸如塞内考昔（celecoxib)、依託 考昔（etoricoxib)、羅美考昔（lumiracoxib)、瓦德考昔 (valdecoxib)、帕瑞考昔（parecoxib))、雙氯芬酸（diclofenac) 、洛索洛务（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、酮洛芬 (ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、萘 丁美酮（nabumeton)、 美洛昔康（meloxicam)、°比羅昔康（piroxicam)及類鴆片類 (諸如嗎(morphine)、經考酮（oxycodone)、布瑞諾非 147980.doc •30· 201100073 (buprenorfin)、曲馬多（tramadol))及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物。 (iii) 偏頭痛療法，包括（例如）阿莫曲普坦（almotriptan)、 三環癸胺（amantadine)、溴麥角環肽（bromocriptine)、布他 比妥（butalbital)、卡麥角林（cabergoline)、氯酸·比林 (dichloralphenazone)、二氫麥角胺（dihydroergotemine)、 依來曲普坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角 乙脲（lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide) 、比β坐替芬（pizotiphen)、普拉克索（pramipexole)、利紮曲 普坦（rizatriptan)、羅匹尼洛（r0pinir〇ie)、舒馬普坦 (sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan)、佐米曲普坦 (zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (iv) 阿兹海默氏症療法，包括例如多奈旅齊（donepezil) 、雷斯替明（rivastigmine)、加蘭他敏（galantainine)、美金 胺（memantine)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。 (v) 中風療法，包括例如利用例如活化酶（activase)及去 胺普酶（desmoteplase)進行之溶jk栓療法、阿昔單抗 (abciximab)、尼古林（citicoline)、氣 η比格雷（clopidogrel)、 埃替非巴（eptifibatide)、米结環素（minocycline)及其等效 物及醫藥活性異構體及代謝物。 該等組合產品使用本文中所描述之劑量範圍内的本發明 化合物及批准劑量範圍内及/或各別公開參考文獻中所描 述之劑量的其他醫藥活性化合物。 製備方法 147980.doc •31- 201100073 本發明進一步提供製備如上文所定義之式（i)化合物或其 醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含： 一 中間物之製備 方法（其中除非另作說明，否則A、尺1及m係如上文所定 義）包含： (a) 將式II化合物轉化為式m化合物，其中6為視情況 I取代之芳基或雜芳基且院基如上文所定義。 — βγΘ 0 s
11 III 可藉由以諸如氫氧化鋰單水合物或氫氧化鈉之適當鹼處 理4如式II化合物之適當酯來執行反應。反應可在諸如四 氫呋喃、水或曱醇之適當溶劑或溶劑混合物中在ot:與溶 劑回流溫度之間的溫度下進行。 (b) 將式IV化合物轉化為式¥1化合物，其中c為視情況 經取代之芳基且R】5為視情況經取代之烷基或芳基。
0Γ H + R-0H
IV v VI 可藉由在二笨基膦及偶氮二曱酸二異丙酯或偶氮二甲酸 二乙酯存在下以諸如式V化合物之適當醇處理諸如式1¥化 合物之適當酚來執行反應。反應可在諸如四氫呋喃、二氣 甲院、乙謎或甲苯之適當溶劑中在〇°c與溶劑回流溫度之 間的溫度下進行。 147980.doc -32- 201100073 (C)脫除式VII化合物之保護基得到式VIII化合物，其中 A、R1及m係如上文所定義。
VIII
可藉由在諸如二氯甲烷之適當溶劑中以三溴化硼處理諸 如式vii化合物之適當磺醯胺來執行反應。反應可在o°c與 室溫之間的溫度下進行。 (d)使式IX化合物與式X化合物反應得到式XI化合物， 其中C為視情況經取代之芳基且R16及R17為視情況經取代 之烷基或氫。
°^° /^TVs^ci 1 c J + HNR16R17 — 〇'、々〇 -GT、| IX X XI 可藉由以諸如式X化合物之適當胺處理諸如式IX化合物 之磺醯氯來執行反應。反應可在諸如二氯曱烷或四氫呋喃 之適當溶劑中在諸如三乙胺之三級胺存在下在o°c與室溫 之間的溫度下進行。 (e)使式XII化合物與式XIII化合物反應得到式XIV化合 物，其中R18及R19為視情況經取代之芳基或烷基。
R18 八 ΒΓ + .π19/〇Η R / R1G〆 XII XIII XIV 147980.doc •33 201100073 可藉由在諸如碳酸鉀或氫化鈉之適當鹼存在下處理諸如 式χπι化合物之適當醇及諸如式χπ化合物之適當溴化物來 執行反應。反應可在諸如丙酮、乙腈、四氫呋喃或Ν，Ν_二 甲基甲醯胺之適當溶劑中在0°c與溶劑回流溫度之間的溫 度下進行。 (0使式XV化合物與式xVI化合物反應得到式又¥11化合 物，其中B為視情況經取代之芳基或雜芳基且c為視情況 經取代之芳基。
XV XVI XVII 可藉由使諸如式XV化合物之適當磺醯胺與諸如式xVI化 合物之適當羧酸反應來執行反應。必要或需要時，可添加 鹼及/或偶合試劑，諸如4-(二甲胺基）吡啶、卜乙基_3_(3_二 甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、】，！，_羰基二咪唑、六氟 磷酸0-(7-氮雜苯并三唑_ι_基）_N，N，N,，N，_四甲錁、〇_(1H_ 苯并三哇-1-基）_N，N，N’,N，_四甲錁、丨_羥基-7_氮雜苯并三 唑、1-羥基苯并三唑水合物、三乙胺或N，N_二異丙基乙胺 及上述各物之任何組合。反應可在諸如乙腈、二氣甲烷、 N’N-—甲基甲酸胺或N-甲基0比洛咬_之適當溶劑中在〇°c 與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 (g)使式XVIII化合物反應形成式ΧΙΧ化合物，其中c為 視情況經取代之芳基且R 2 〇及R 21為視情況經取代之烷基， 該等烷基可連接在一起形成環胺。 147980.doc •34· 201100073
.20P 21
XVIII XIX 可藉由在諸如碳酸鉀、氫化鈉或碳酸鈉之適當鹼存在下 用諸如式XVIII化合物之適當溴化物處理諸如3,3,4,4-四氟 吡咯啶鹽酸鹽之適當胺來執行反應。反應可在諸如丙酮、 乙腈、四氫呋喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺之適當溶劑中在0°C 與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。
(h)使式XX化合物與式XXI化合物之間發生反應得到式 XXII化合物，其中C為視情況經取代之芳基，R22為視情況 經取代之烷基且R23為曱基或4-甲苯。
、R22
XX XXI XXII
可藉由在諸如碳酸絶、碳酸卸、氫化鈉、氫氧化鈉或第 三丁醇鉀之適當鹼存在下用諸如式XXI化合物之曱磺酸化 或甲苯磺酸化醇處理諸如式XX化合物之適當芳基溴化物 來執行反應。反應可在諸如Ν,Ν-二曱基曱醯胺、甲苯、乙 腈、四氫呋喃或二氣曱烷之適當溶劑中在o°c與溶劑回流 溫度之間的溫度下進行。 (i)使式XXIII化合物與式XXIV化合物之間發生格任亞 反應（Grignard reaction)得到式XXV化合物，其中R24及R25 為視情況經取代之烷基且X為溴或氯。
24 OH 25 R
XXV 〇
r24J^r25 + ^^MgX
XXIII XXIV 147980.doc -35- 201100073 可藉由用諸如式XXIV化合物之適當格任亞試劑 (Grignard reagent)處理諸如式XXIII化合物之適當幾基化合 物來執行反應。反應可在諸如四氫呋喃或乙醚之適當溶劑 中在-78°C與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 (j) 使式XVIII化合物反應得到式XXVI化合物，其中C 為視情況經取代之芳基。 0Γ& — 0Γ。义
XVIII XXVI 可藉由以諸如乙酸鉀乙酸溶液之適當鹼處理諸如式 XVIII化合物之適當溴化物來執行反應。反應可在o°c與溶 劑回流溫度之間的溫度下進行。 (k) 溴化式XXVII化合物得到式XVIII化合物，其中C為 視情況經取代之芳基。
XXVII XVIII 可藉由以諸如N-溴代丁二醯亞胺之適當溴化劑及諸如 2,2’-偶氮雙異丁腈或過氧化苯甲醯之自由基引發劑處理諸 如式XXVII化合物之適當苄基化合物來執行反應。反應可 在諸如四氣化碳、環己烷、苯或二氯曱烷之適當溶劑中在 室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 (1)將式XXVIII化合物還原為式XXIX化合物，其中C為 視情況經取代之芳基且R26及R27為視情況經取代之烷基。 147980.doc -36- 26 201100073
27
R
XXVIII XXIX 可藉由以三氟乙酸及三乙基矽烷處理諸如式XXVIII化合 物之適當醇來執行反應。反應可在諸如二氯甲烷之適當溶 劑中在o°c與室溫之間的溫度下進行。 (m)將式XXX化合物氧化為式XXXI化合物，其中B為視 情況經取代之雜芳基或芳基。
OH
XXX XXXI 可藉由以諸如高錳酸鉀之適當氧化劑處理諸如式XXX化 合物之化合物來執行反應。反應可在諸如水及°比咬之適當 溶劑或溶劑混合物中在室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下 進行。
(η)將式XX化合物氧化為式XXXII化合物，其中C為視 情況經取代之芳基。
ΟΗ
XX XXXII 可藉由以諸如正丁基鋰、第二丁基鋰、氣化異丙基鎂處 理諸如式XX之化合物之適當芳基溴化物或以鎂處理芳基 溴化物接著添加乾冰來執行反應。反應可在諸如四氫呋 喃、乙醚、己烷或曱苯之適當溶劑中在-78t與室溫之間 的溫度下進行。 147980.doc -37· 201100073 (〇)使式XXXIII化合物反應得到式XXXIV化合物，其中 R28為視情況經取代之烷基。
XXXIII XXXIV 可藉由以諸如三氟化雙（2-甲氧基乙基）胺基-硫之適當氟 化劑處理諸如式XXXIII化合物之適當醛來執行反應。反應 可在諸如二氣曱烷、曱苯或乙醇之適當溶劑中在o°c與室 溫之間的溫度下進行。 (p)將式XXXV化合物氧化為式XXXIII化合物，其中R28 為視情況經取代之烷基。
XXXV XXXIII 可藉由以諸如戴斯-馬丁高峨烧（Dess-Martin periodinane) (1,1,1-三（乙酸氧基）-1,1-二氮-1，2-苯弁破氧雜環戊-3-(111)-酮）之適當氧化劑處理諸如式XXXV化合物之適當醇來執行 反應。必要或需要時，可向反應物中添加第三丁醇。反應 可在諸如二氯甲烷之適當溶劑中在-20°C與室溫之間的溫 度下進行。 (q)脫除式XXXVI化合物之保護基得到式XXXV化合 物，其中R28為視情況經保護之烷基。
XXXVI XXXV 147980.doc -38- 201100073 可藉由以氟化四-正丁基銨處理諸如式XXXVI化合物之 適當經矽烷基保護之醇來執行反應。反應可在諸如四氫呋 喃之適當溶劑中在〇°c與室溫之間的溫度下進行。 (r)將式XXXVII化合物氧化為式IX化合物，其中C為視 ' 情況經取代之芳基。
XXXVII IX 〇 可藉由在甲酸或乙酸中以氣氣處理諸如式XXXVII化合 物之適當苄基硫醇來執行反應。反應可在諸如二氯甲烷及 水之適當溶劑或溶劑混合物中在〇°c與室溫之間的溫度下 進行。 (s)將式XXXVIII化合物苄化為式XXXVII化合物，其中 C為視情況經取代之芳基且_基為溴或碘。
XXXVIII XXXVII 可藉由以苄基硫醇處理諸如式XXXVIII化合物之適當芳 基鹵化物來執行反應。反應可在諸如4,5-雙-(二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃或雙（二苯膦基）二茂鐵之適當配位 基存在下使用諸如參（二苯亞曱基丙酮）二鈀之適當鈀催化 劑進行。反應中可使用諸如N，N-二異丙胺或三乙胺之適當 鹼，該反應可在諸如二噁烷或Ν,Ν-二甲基甲醯胺之適當溶 劑中在室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 147980.doc -39- 201100073 ⑴溴化式XXXIX化合物得到式xx化合物，其中C為視 情況經取代之芳基。
GT — GT
XXXIX XX 可藉由以諸如溴之乙酸溶液之適當溴化劑或以N_溴代丁 广醯亞胺處理諸如式xxxwt合物之適當芳基化合物來執 行反應。反應可在諸如乙酸' N，N_二甲基甲醯胺或乙猜之 適當溶劑中在室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下進行。 本發明之另一標的為製備通式I化合物及其鹽之方法a、 b、C或d ’其中除非另作說明，否則A、Rl、r2、係 如上文所定義。當需要獲得酸鹽時’可在諸如四氫咬// 乙謎，、乙醇、氯仿或二氣甲烷或其混合物之適當溶 劑中以諸如i化氫（諸如氣化氫）、硫酸、績酸（諸如甲^黃 酸）或羧酸（諸如乙酸或檸檬酸）之酸處理游離鹼，反應可 在-30C至50C之間的溫度下進行。 此專方法包含： 反應產生式I化合物， L2及G2係如上文所定 (a)使式XL化合物與式xu化合物 其中 A、R 、R_ 、、g1、 義。 (R1)
+
HO L-G-L-G2 T
XL 在方法（a)中
XLI J 可藉由使諸如式XL化合物之適當磺醯胺 147980.doc 201100073 與諸如式XLI化合物之適當羧酸反應來執行反應。必要或 需要時’可添加鹼及/或偶合試劑，諸如4_(二甲胺基）吡啶 (DMAP)、1-乙基_3-(3·二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)、1，1’-艘基二咪唑（CDI)、六氟磷酸〇·(7氮雜苯并三 唾-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν’-四曱錁（HATU)、0-(1Η-苯并三唑小 基）->^，^'-四甲錁（冊1'11)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (ΗΟΑΤ)、1-經基苯并三唾水合物（hobt)、三乙胺或ν,Ν-一異丙基乙胺（DIEA)及上述各物之任何組合。反應可在諸 如乙腈、二氯曱烷、Ν，Ν_二甲基甲醯胺或…甲基吡咯啶酮 之適當溶劑中在0 °C與溶劑沸點之間的溫度下進行。 (b)使式XLII化合物與式XLI化合物反應產生式I化合 物，其中A、R1、R2、r3、l1及m係如上文所定義，G1及 G2為視情況經取代之芳基，鹵基為鹵素且μ表示有機錫或 有機_酸基團。
〇
XLII XLIII I 在方法（b)中，可藉由與諸如式xliii化合物之適當芳基 酉朋酸或芳基蝴酸酯反應來方便地執行反應。反應可使用諸 如肆（三苯基膦）把（0)(Pd(PPh3)4)、二氯込广雙⑺苯膦基） 二茂鐵纪（II)(Pd(dppf)Cl2)、反式-二氣雙（三苯基膦）纪（Π) (Pd(PPh3)2Cl2)或乙酸鈀（n)(Pd(OAc)2)或參（二苯亞曱基丙 酿I )二把（0)(Pd2(dba)3)之適當鈀催化劑連同諸如p(第三丁 147980.doc •41 · 201100073 基）3、2-(二環己基膦）聯苯或2-(2’，6’-二曱氧基聯苯）_二環 己基膦’或諸如鎳/木炭或Ni(dppe)Cl2之鎳催化劑連同三 苯基膦三偏績酸鋅及三苯基膦三偏績酸鈉來進行。反應中 可使用諸如烧基胺（例如三乙胺）或碳酸钾、碳酸鈉、碳酸 铯、氫氧化鈉或氟化铯之適當鹼’該反應可使用油浴或微 波爐在室溫與溶劑回流溫度之溫度範圍内於諸如曱苯、四 氫呋喃、二曱氧基乙烷/水' N，N-二曱基甲醯胺或二噁烷 之適當溶劑或溶劑混合物中進行。可藉由使相應芳基鹵化 物（例如芳基溴化物）與諸如丁基鋰之烷基鋰試劑反應以形 成中間物芳基鋰物質，接著使中間物芳基鋰物質與適當硼 化合物（例如硼酸三曱酯、硼酸三丁酯或硼酸三異丙酯）反 應來現場形成_酸或麵酸酯。 (c)使式XLII化合物反應產生式I化合物，其中A、Ri、 R2、R3、L1及m係如上文所定義，Gi為視情況經取代之芳 基且_基為齒素。
0 XLII i 在方法（C)中’可藉由與適當視情況經取代之炔烴反應來 執行反應。反應可使用諸如肆（三苯基膦）把（〇)(pd(pph3)4)、 反式-一氣雙（二苯基膦）把（II)(PdCl2(PPh3)2)或雙（乙腈）二 氣l£(II)([PdCl2(CH3CN)2]))之適當纪催化劑來進行。反應 可在諸如2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯（Xph〇s)之 147980.doc •42- 201100073 適當配位基存在下進行。反應可在諸如峨化銅（i)之適當銅 催化劑存在下進行。反應中可使用諸如三乙胺、丁胺、二 異丙胺或碳酸鉋之適當鹼’該反應可使用油浴或微波爐在 室溫與溶劑回流溫度之溫度範圍内於諸如Ν,Ν-二甲基甲酿 胺、二甲亞砜、乙腈、甲苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷/ 水或二噁烷之適當溶劑或溶劑混合物中進行。 (d)使式XLIV化合物反應產生式I化合物，其中a、R2、 R3、L1及m係如上文所定義且R1為羥基。
可藉由在諸如二氣甲烷之適當溶劑中利用三溴化硼脫除 諸如式XLIV化合物之適當甲基醚之保護基來執行反應。 反應可在-78°C與室溫之間的溫度下進行。 〇 且視情況在⑷、⑻、⑷或⑷後執行一或多種以下處 •將所得化合物轉化為本發明之另一化合物； •形成化合物之醫藥學上可接受之鹽。 裏備式（I)化合物之特^：方法揭示於本說明書之實例部分 中。遠專方法开> 成本發明之一態樣。
之實例部分令且該等方法形成本發明之一態樣 147980.doc -43- 201100073 某些中間物為新穎的。該等新穎中間物形成本發明之另 一態樣。 可使用標準程序將式⑴化合物轉化為式⑴之其他化合 物。 熟習此項技術者應瞭解，在本發明之方法中，諸如羥基 或胺基之某些官能基可能需要經保護基保護。因此，製備 式（I)化合物可包含在適當階段添加及/或移除一或多個保 護基。 官能基之保護及脫除官能基之保護基描述於 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.W.F.
McOmie編，Plenum Press (1973)及「pr〇tective Groups in
Organic Synthesis」，第 3版，T.w. Greene and P.G.M.
Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。 【實施方式】 現將參考以下說明性實例進一步說明本發明。 一般方法 所有所用溶劑均可購得且不經進一步純化即使用。反應 通常在氮氣或氬氣之惰性氛圍下使用無水溶劑進行。 所用起始物質可自商業來源獲得或可根據文獻程序來製 備’且具有與彼等文獻所報導之資料一致之實驗資料。 化學位移以磁場自TMS(0.00 ppm)下移及上移之ppm& 出。使用以下參考信號：TMS δ 0.00，或DMSOj6 δ 2.49、CD3OD δ 3_30、丙酮-d6 2.04或 CDC13 δ 7.25之殘餘 溶劑信號（除非另有指示）。單峰、雙重峰、三重峰、四重 147980.doc -44 - 201100073 峰、多重峰、寬峰及明顯峰之共振多重性分別表示為s、 d、t、quint、m、br及 app ° 4及13C NMR譜利用 Varian Unity+ 400 NMR分光計記 錄，該分光計用於1H時在400 MHz下操作且用於13C時在 100 MHz下操作，並配備有具有Z梯度之5 mm BBO探頭。 或者，利用Bruker av400 NMR分光計記錄，該分光計用 於1Η時在400 MHz下操作且用於13C時在100 MHz下操作， 並配備有具有Z梯度之3 mm流動注射SEI 探頭， 使用BEST 215液體處理器用於樣品注射。 或者，利用Bruker DPX400 NMR分光計記錄，該分光計 用於1Η時在400 MHz下操作、用於19F時在376 MHz下操作 且用於13C時在100 MHz下操作，並配備有具有Z梯度之4核 探頭。 或者，利用Bruker DRX600 NMR分光計記錄，該分光計 用於1Η時在600 MHz下操作、用於13C時在150 MHz下操作 且用於15N時在60 MHz下操作，並配備有具有Z梯度之5 mm TXI探頭或配備有具有Z梯度之5 mm BBO探頭或配備 有具有Z梯度之2.5 mm BBI探頭。 或者，利用 Bruker 500MHz Avance III NMR分光計記 錄，該分光計用於1Η時在500 MHz下操作、用於13C時在 125 MHz下操作且用於15N時在50 MHz下操作，並配備有 具有Z梯度之5 mm TXI探頭。 或者，4及13C NMR譜用配備有Varian 400 ATB PFG探 針之Varian Mercury Plus 400 NMR分光計記錄，其中關於 147980.doc -45- 201100073 質子在400 MHz記錄且關於碳-13在100 MHz記錄。 LC-MS 分析在由 Waters Alliance 2795 HPLC ' Waters PDA 2996二極體陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單 四極質譜儀組成之LC-MS系統上執行。質譜儀配備有以陽 離子及陰離子模式操作之電噴霧離子源（ES)。分別將毛細 管電壓設定為3.3 kV且錐電壓設定為28 V。質譜儀在m/z 100-800之間以0.3秒之掃描時間掃描。二極體陣列偵測器 自200 nm掃描至4〇〇 nm。ELS偵測器之溫度調整至4〇°C且 壓力設為1.9巴（bar)。利用以1 mL/min之流動速率操作之 Gemini C18，3.0 mm><50 mm，3 pm(Phenomenex)執行分 離。應用以100% A(A :含10 mM乙酸銨之5%乙腈）起始且 結束於100% B(B :乙腈）之線性梯度，接著為100% B。管 柱烘箱溫度設定為40°C。 或者，利用由 Alliance 2795(LC)及 Waters Micromass ZQ 偵測器組成之Waters MS在120°C下記錄LC-MS分析。質譜 儀配備有以陽離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源 (ES)。質譜儀在m/z 100-1000之間以0.3秒之掃描時間掃 描。 純度分析係利用由G1322A微型真空除氣器、G1312A二 元泵、G1367A孔-盤自動取樣器、G1316A恆溫管柱隔 室、G1315C二極體陣列偵測器及6120, G1978B質譜儀組成 之Agilent HP 1100系統執行。質譜儀配置有以陽離子及陰 離子模式操作之大氣壓化學電離（APCI)離子源。APCI電:f 没疋為5.0 μΑ。毛細管電壓設定為2.0 kV。去溶劑化溫度 147980.doc 46 - 201100073 為350°C且去溶劑化氣體為5 L/min。質譜儀在w/z 100-1000之間掃描。所用管柱為以1.0 mL/min之流動速率操作 之 Gemini C18 3 ·〇χ50，3 pm(Phenomenex)。管柱烘箱溫度 設定為40°C。二極體陣列偵測器自200 nm掃描至400 nm。 純度分析法由兩個或三個部分組成：首先應用3分鐘管柱 洗滌（此部分為視情況選用），接著進行空白操作且最終分 析樣品。線性梯度用於空白及樣品兩者，以100% A(A : 含10 mM乙酸銨之5%乙腈）起始且3.0分鐘後結束於95% B(B :乙腈），接著95% B維持1分鐘且在第4.0分鐘終止。 取0至4.9分鐘之積分值。由在波長220 nm、254 nm、290 nm下操作之樣品數值及於正模式及負模式下質譜儀之層析 圖減去空白操作數值。 GC-MS分析利用由 Agilent Technologies供應之 GC/DIP-MS系統執行。該系統由GC 6890N、G1530N、G2614A自 動採樣器、G2613A注射器及G2589N質譜儀組成。質譜儀 配備有由SIM GmbH製造之直接進樣器（Direct Inlet Probe，DIP)界面。質譜儀配備有電子碰撞（EI)離子源且電 子電壓設定為70 eV。質譜儀在m/z 50-550之間掃描且掃描 速度設定為2·9 1次掃描/秒。溶劑延遲時間設定為0分鐘至 0.8分鐘。所用管柱為DB-5 MS，ID 0.18 mmxlO m，0.18 Scientific)。當由GC引入時，採用自40-90°C起始 (視方法而定），梯度為40°C /分鐘且結束於300°C之線性溫 度梯度。 HPLC分析利用由G1379A微型真空除氣器、G1312A二元 147980.doc -47- 201100073 泵、G1367A孔-盤自動取樣器、G1316A恆溫管柱隔室及 G1315B二極體陣列偵測器組成之Agilent HP 1100系統執 行。二極體陣列偵測器自200 nm掃描至400 nm，步進及峰 值寬度分別設定為2 nm及0.01分鐘。所用管柱為以1.0 mL/min之流動速率操作之Gemini C18 3.0X50 mm，3.0 μιη，110 A。管柱烘箱溫度設定為40°C。採用以100% A(A :含10 mM乙酸銨之5%乙腈）起始且結束於100% B(B :乙腈）之線性梯度，接著為95% B。 或者，使用G1322A微型真空除氣器、G1312A二元泵、 G13 67A孔-盤自動取樣器、G1316A恆溫管柱隔室及 G1315B二極體，利用由陣列偵測器組成之Agilent HP 11 〇〇 系統執行HPLC分析。二極體陣列偵測器自200 nm掃描至 400 nm，步進及峰值寬度分別設定為2 nm及0.01分鐘。所 用管柱為以1.0 mL/min之流動速率操作之Gemini C1 8 3 ·0 X 50 mm，3 ·0 μιη，11 0 A。管柱烘箱溫度設定為40°C。 應用以100% A(A :含10 mM乙酸銨之5%乙腈）起始且結束 於100% B(B :乙腈）之線性梯度，接著為95% B。 或者，HPLC分析利用Water 600控制器系統執行，使用 Waters 717維持6分鐘，90% C保持4分鐘且接著恢復為95% A結束。管柱處於環境溫度且流動速率為1 .〇 mL/min。二 極體陣列偵測器自200 nm掃描至400 nm。 微波加熱在推薦微波管中在指定溫度下於2450 MHz產 生連續照射之 CEM Discover LabMate 或 Creator™、 Initiator™或Smith Synthesizer™單模式微波腔中執行。 147980.doc -48· 201100073 薄層層析（TLC)在Merck TLC-板（矽膠60 F254)上執行且 用UV觀測斑點。 或者，利用來自Mancherey-Nagel之Alugram®(石夕膠60 F254)執行薄層層析且通常使用UV觀測斑點。在一些情況 下亦使用其他觀測方法。在此等情況下，以碘（藉由向10 g 矽膠中添加約1 g 12且充分混合產生）、香草精（藉由將約1 g香草精溶於100 mL 10% H2S〇4中產生）、茚滿三酮 (ninhydrin)(可自 Aldrich 購得）或 Magic Stain(藉由將 25 g (ΝΗ4)6Μ〇7024 4H20、5 g (NH4)2Ce(IV)(N03)6、450 mL H20及50 mL濃H2S04充分混合產生）使TLC板顯色來觀測化 合物。 根據與 Still, W.C.; Kahn, M·;及Mitra，M. Jowrwa/ 〇/ C/zewkir少，1978，43，2923-2925 中所揭示類似之技 術使用來自Silicycle之40-63 μιη(230-400目）石夕膠執行管柱 層析。 或者’利用 Combi Flash® Companion™使用RediSepTMi 相管柱或使用Merck矽膠60(0.040-0.063 mm)來執行管柱層 析。用於管柱層析之典型溶劑為氯仿/甲醇混合物、二氯 甲烷/曱醇混合物、庚烷/乙酸乙酯混合物、氯仿/甲醇/氨 (水溶液）混合物及二氣甲烷/甲醇/氨（水溶液）混合物。 製備型層析利用Waters Prep LC 4000系統使用Waters 2487二極體陣列或利用Waters LC模組1 plus執行。所用管 柱為 Waters XTerra Prep C18，5 μιη，30x100 mm(流動速率 40 mL/min)或 Phenomenex Luna Cjs » 5 μιη，21.6x250 147980.doc -49- 201100073 mm(流動速率20 mL/min)。在20-30分鐘之間的總操作時間 内使用乙腈/水（其中水含有0.1 %三氟乙酸或10 mM乙酸銨） 之窄梯度來溶離化合物。 或者，利用具有組合有自動溶離份收集器（Waters 2767)、 梯度泵（Waters 2425)、補充泵（Waters 515)、Waters被動分 流器、管柱轉換器（Waters SFO)、PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ質谱儀之自動取樣器的Waters FractionLynx系統 執行製備型層析。管柱；XBridgeTM Prep C8 5 μηι OBDtm 19x250 mm ’ 具有前導管柱；XTerra ® prep MS C8 10 μιη 19x10 mm濾筒。應用loo% a以内（含95% 0·1 M乙酸銨之 MilliQ水及5%乙腈）至1〇〇% b(100%乙腈）之梯度供以20 mL/min之流動速率進行LC-分離。PDA自210 nm掃描至350 nm。在正模式或負模式下利用ESI操作ZQ質譜儀。毛細管 電壓為3 kV且錐電壓為30 V。混合觸發（UV及MS信號）決 定溶離份收集。 用 CambridgeSoft MedChem ELN ν2·1 或 ChemDraw Ultra 7.0進行命名。 實例1 4-(苄氧基）-3-(環丙基曱氧基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基) 苯曱醯胺
在室溫下向苯-1，2-二>6黃醯胺（0.030 g，0.13 mmol)於 147980.doc •50- 201100073 N，N-二曱基曱醯胺（6 mL)中之溶液中添加4_(节氣基）_3_(環 丙基曱氧基）苯甲酸（0.038 g，0.13 mm〇1)、N_(3二甲胺基 丙基）-Ni-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.037 g，〇 19 mm〇1)&4_ (一甲胺基）0比咬（0.023 g ’ 0.19 mmol)。攪拌隔夜後，將反 應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水相用2. 〇 Μ鹽酸水 溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑。藉由製備型HPLC純化得到0.029 g(產率44%)標題化 合物。iH NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.31 (d, i H)， 8.13 (d, 1 H), 7.80-7.94 (m, 2 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.42-7.47 (m, 2 H) 7.36-7.42 (m, 4 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.10 (d，1 H)，5.20 (s，2 H) 3.86 (d，2 H)，1·14_131 (m，【H)， 0.50-0.63 (m, 2 H), 0.25-0.38 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 515 [M-l]·。 a) 4-(苄氧基）-3-(環丙基曱氧基）苯曱酸
在室溫下向4-(苄氧基）-3-(環丙基曱氧基）苯曱酸曱酯 (0.055 g，0.18 mmol)於四氫呋喃（6 mL)中之溶液中添加氫 氧化鐘（0.022 g ’ 0.53 mmol)於水（1 mL)中之溶液。授摔3 天後’將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水相用2 Μ鹽酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂乾 燥且蒸發溶劑得到0.039 g(產率75%)標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-ii6) 6 ppm 7.58 (dd, 1 Η), 7.49-7.55 (m 3 147980.doc 51 201100073 Η), 7.43-7.49 (m, 2 Η), 7.36-7.43 (m, 1 Η), 7.18 (d, 1 Η), 5.26 (s, 2 Η), 3.93 (d, 2 Η), 1.20-1.36 (m, 1 Η), 0.57-0.67 (m，2 Η), 0.34-0.45 (m，2 Η)，MS (ESI) w/z 297 [Μ-1]-。 b) 4-(苄氧基）-3-(環丙基甲氧基）苯甲酸甲酯
向4-(苄氧基）-3-羥基苯甲酸甲酯（〇. 145 g，0.56 mmol， Chunlin He等人，《/· 〇发· C/zem·，2008，入 5872-5880) 於四氫呋喃（8 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯 (0.186 mL，0.94 mmol)、三苯基膦（0.248 g，0.94 mmol)及 環丙烧甲醇（0.061 mL，0.76 mmol)。攪拌反應混合物隔夜 且濃縮。藉由管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯（丨0:〗）作為溶離 劑純化得到0.057 g(產率32%)標題化合物。GC MS (EI) m/z 3 12 [Μ] + ·。 c)苯-1，2-二確醯胺
在室溫下於氮氣氛圍下向Ν1，Ν2_:_第三丁基苯-丨^ —二 石頁醯胺（57.5 g，165.00 mmol)於二氯甲烷（3〇〇 mL)中之溶 液中添加二溴化硼（7 8〇 mL，82 5〇 mm〇1)。攪拌所得混合 物隔夜。添加二氣甲烷（2〇〇 mL)及額外三溴化硼（3.9 ， 41·25 mmol)且繼續攪拌i小時。冷卻反應漿料至1〇它且用 147980.doc 201100073 水淬滅（150 mL)。用4職氧化納（42叫調節水相之阳值 至驗性。過遽混合物，用水及二氯甲烧洗務產物且在50t： 下在真空相中乾燥隔夜得到37 g(產率95%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ ppm 8.14 (dd, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.27 (s, 4H) ； MS (ESI) m/z 235.1 [M-l]' ° d) N1，N2-二-第三丁基苯磺醯胺
在至'皿下向第二丁胺（43.5 mL，4 14 mmol)及三乙胺 (57.7 mL，414 mmol)於二氯甲烷（1 L)中之攪拌混合物中 添加1,2-本一石頁醯氣（56·9 g，207 mmol)於二氣曱烧（1 L)中 之溶液。在室溫下攪拌所得混合物丨小時且添加鹽酸（3%水 溶液，500 mL)。分離有機相’用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎂乾燥且在減壓下濃縮得到5〇_〇 g(產率87%)標題化合物。
H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.26 (dd，2H)，7.70 (dd， 2H)，6.37 (s，2H)，1.19 (s，18H)。 實例2 3 -甲氧基-N-(2-胺續醯基苯基續醢基）_4_(對甲苯氧基甲基） 苯甲醯胺
以3-甲氧基-4-(對曱苯氡基甲基）苯曱酸為起始物如實例 147980.doc •53· 201100073 1中所述合成標題化合物，產率30%。藉由管柱層析相繼 使用乙酸乙酯及乙酸乙酯/甲醇（100:1及10:1)作為溶離劑純 化殘餘物，接著藉由製備型HPLC純化。4 NMR (400 MHz, DMSO-^ό) δ ppm 8.29-8.40 (m, 1 Η), 8.12-8.20 (m, 1 Η), 7.81-7.97 (m, 2 Η), 7.56 (d, 1 Η), 7.47-7.53 (m, 1 Η), 7.38-7.47 (m, 3 Η), 7.04-7.12 (m, 2 Η), 6.81-6.91 (m, 2 Η), 5.05 (s, 2 Η), 3.88 (s, 3 Η), 2.22 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 489 [M-l]_。 a) 3-甲氧基-4-(對甲苯氧基甲基）苯甲酸
以3 -甲氧基-4-(對曱苯氧基曱基）笨甲酸甲酯為起始物如 實例la)中所述合成標題化合物，產率18%。MS (ESI) w/z 271 [M-l]_。 b) 3-甲氧基-4-(對甲苯氧基甲基）苯曱酸曱酯
在室溫下向4-(溴曱基）-3-甲氧基苯曱酸甲酯〇 〇 g，3 86 mmol)及對曱酚（0.417 g，3.86 於無水丙酮中之搜摔
溶液中添加碳酸鉀（0.693 g，5.02 mm〇i)。攪拌反應混合物 隔夜，過濾且盔發濾液。藉由管柱層析使用庚烷/乙酸乙 酯（10:1及7:1)作為溶離劑純化得到粗標題化合物。GC MS 147980.doc -54· 201100073 (EI) m/z 286 [M]+, ° 實例3 3-(2,2-二氟乙氧基）-4-(苯基乙炔基）_n_(2_胺續酿基苯基績 醯基）苯曱醯胺
在氬氣氛圍下向4-漠-3-(2,2-二氟乙氧基）_]^-(2-胺續醯基 苯基續醒基）苯曱醢胺（0.214 g，0.43 mmol)於N，N-二甲基 曱醯胺（8 mL)中之溶液中添加乙炔苯（0.053 g，〇 51 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇〇5〇 g，〇 〇4 mm〇1)&三乙胺 (1·792 mL，12.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分 鐘，添加硪化銅（I)(〇.〇12 g，〇.〇6 mmol)且在65°C下加熱反 應混合物。攪拌隔夜後，將反應混合物分配於水與乙酸乙 〇 醋之間。水相用2.0 Μ鹽酸水溶液酸化且用乙酸乙酯萃 取。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC 純化得到67.0 g(產率30%)標題化合物。iH NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46-8.53 (m, 1 H), 8.23-8.31 (m, 1 H)，7.80-7.90 (m，2 H), 7.59 (s，1 H)，7.53-7.57 (m，2 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 7.35-7.44 (m, 3 H), 6.11-6.43 (m, 1 H), 4.39 (td，2 H) ; MS (ES ) m/z 519 [M-l]·。 實例4 3-(2,2-二氟乙氧基胺磺醯基笨基磺醯基）-4-(對曱苯 147980.doc -55- 201100073 基乙炔基）苯甲酿胺
以1-乙炔基-4-曱笨為起始物如實例3中所述合成標題化 合物’產率33%。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.30-8.41 (m, 1 Η), 8.09-8.22 (m, 1 Η), 7.81-7.97 (m, 2 Η), 7.65 (d，1 H)，7.50-7.62 (m, 2 Η), 7.45 (s, 2 Η), 7.37-7.44 (m，2 H)，7.25 (dd, 2 H)，6.26-6.69 (m，1 H), 4.47 (td，2 H), 2.27-2.42 (m，3 H) ; MS (ESI) m/z 533 [Μ-1Γ。 實例5 4-(環戊基乙炔基）_3_(2,2_二氟乙氧基）_N_(2_胺磺醯基笨基 磺醯基）苯甲醯胺
以乙快基環戍烧為起始物如實例3中所述合成標題化合 物，產率19%。1只>^]\411(40〇]^沿，131^〇-36)5??1118.30-8.39 (m, 1 Η), 8.10-8.19 (m, 1 Η), 7.82-7.99 (m, 2 Η), 7.58 (d, 1 Η), 7.42-7.50 (m, 3 Η), 7.36-7.42 (m, 1 Η), 6.24-6.59 (m, 1 Η), 4.40 (td, 2 Η), 2.90 (t, 1 Η), 1.87-1.99 (m, 2 Η), 1.67-1.78 (m, 2 Η), 1.51-1.67 (m, 4 Η) ； MS (ESI) m/z 511 147980.doc -56· 201100073
-炔基胺磺蟪
〇 以3,3-二曱基丁-1-炔基_酸二異丙酯為起始物如實例3 中所述合成標題化合物’產率27%。4 NMR (500 ΜΗΖ， DMSO-^ό) δ ppm 8.30-8.39 (m5 1 H), 8.13-8.19 (m, l H), 7.80-7.96 (m，2 H)，7.58 (d，1 H)，7.47 (dd，1 H), 7.42 (s，2 H), 7.38 (d, 1 H), 6.25-6.55 (m, 1 H), 4.39 (td, 2 Η) 1 28 (s，9 H) ; MS (ESI) m/z 499 [M-Ι].。 實例7 4-(苯并呋喃-2-基）-3-(2,2-二氟乙氧基）·Ν-(2-胺磺酿基苯基 磺醯基）苯甲醯胺
在氬氣氛圍下向4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基）-Ν-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）苯甲醯胺（0.208 g，0.42 mmol)、苯并呋喃-2-基酬酸（0.135 g，0.83 mmol)、Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氯化鈀（0.034 g，0.04 mmol)於Ν,Ν-二甲基曱醯胺（3 mL) 147980.doc -57- 201100073 中之混合物中添加2.0 Μ碳酸鈉水溶液（0.625 mL，1.25 mmol)。在氬氣氛圍下在微波中於120°C下加熱反應混合物 20分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水相用 2.0 Μ鹽酸水溶液酸化且用二氯甲烷萃取。有機相經硫酸 鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化得到0.104 g(產 率 46%)標題化合物。NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8-37 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85-7.95 (m, 2 H)，7.77 (s，1 H)，7.67-7.75 (m，2 H)，7.65 (d，1 H)，7.52 (s， 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.35-7.41 (m, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.53-6.81 (m，i h), 4.63 (td, 2 H) ; MS (ESI) m/z 535 [M-Ι]·。 實例8 N-(2-胺續酿基苯基續酿基）_4_(鄰曱苯基乙炔基）苯曱醯胺
2-甲基笨為起始物如實例3中所述合成標題化合物，產率 33% ° NMR (500 MHz，DMSO‘）δ ppm 8.35 (d，1 H), 8·15 (d, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.84-7.91 (m, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.42 (br. s.5 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.25 (dd, 1 H)，2.47 (s，3 H) ; MS (ESI) 453 [M-l]-。 a) 4_填-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）苯甲醯胺 147980.doc •58- 201100073
苯-1，2-二磺醯胺（118 mg，0.5 mmol)、4-溴苯甲酸（131 mg，0.65 mmol)、N-(3-二甲胺基丙基）-N' -乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（124 mg，0.65 mmol)及4-(二曱胺基）吡啶（183 mg，1.5 mmol)混合於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 mL)中且攪拌 反應混合物3小時。用水（〇·5 mL)稀釋反應混合物且過遽。 Q 藉由HPLC純化濾液得到91 mg(產率43%)標題化合物^ 4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.14 (d, 1 Η), 7.98 (d, 1 Η), 7.80 (d, 2 Η), 7.54 -7.67 (m, 2 Η), 7.51 (d, 2 Η), 7.42 (s, 2 Η) ； MS (ESI) m/z 419, 421 [M+l]+, MS (ESI) m/z 417, 419 [M-Ι]-。 實例9 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲苯基乙炔基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）苯曱醯胺及^乙炔基_ 4-曱基笨為起始物如實例3中所述合成標題化合物，產率 38。/。。〖H NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 8_35 (d，1 H), 8.15 (d，1 H)，7.82-7.98 (m，4 η), 7·62 (d，2 Η)，7·47 (d，2 H)，7.42 (br. s·, 2 H)，7.26 (d，2 H), 2.34 (s，3 H) ; MS (ES ) 453 [M-l]·。 147980.doc -59- 201100073 實例ίο 4-((4-氣苯基）乙炔基）_N_(2-胺磺醯基苯基磺醯基）笨甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺及1-氣_4-乙 快基本為起始物如實例3中所述合成標題化合物，產率 21%。4 NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.34 (d，1 H) 8.15 (d，1 H)，7.93 (d，2 H)，7.82-7.91 (m，2 H)，7.65 (d，2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.42 (br. s.5 2 H) ； MS (ESI) 473, 475, 477 [Μ-1Γ 0 實例11 4-((4-氟苯基）乙炔基胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-N_(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺及1-乙炔基_ 4-氟苯為起始物如實例3中所述合成標題化合物，產率 390/〇。NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.35 (d，1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.83-7.99 (m, 4 H), 7.59-7.71 (m, 4 H), 7.42 (br. s.，2 H)，7.30 (t, 2 H) ; MS (ESI) m/2 457 [M-Ι].。 實例12 4-((3-氯苯基）乙炔基）-N-(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺 147980.doc -60 - 201100073
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及1_氣乙 炔基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合物’產率 36%。^ NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.34 (d，1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 7.83-7.91 (m, 2 H), 7.63-7.72 (m, 3 H), 7.51-7.58 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.42 (br. s., 2 H) ; MS (ESI) m/z 473, 475, 477 [M-l]·。 實例13 4-((3-氟苯基）乙炔基）_n_(2-胺續醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及丨-乙炔基_ 〇 3-氟苯為起始物如實例3中所述合成標題化合物，產率 40%。NMR (500 MHz, DMSO-A) δ PPm 8.29_8·41 (m，1 H)，8.11-8.23 (m，1 H)，7.93 (d，2 H)，7.83-7.91 (m，2 H)， 7.67 (d, 2 H), 7.38-7.53 (m, 5 H), 7.26-7.36 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 457 [M-l]·。 實例14 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4_(鄰甲苯基乙炔基） 苯甲醯胺 147980.doc -61 - 201100073
以4-溴-3-曱氧基_N_(2_胺磺醯基笨基磺醯基）苯甲醢胺及 1 -乙炔基-2-甲基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物，產率 19%。4 NMR (500 MHz，Dms〇j6) δ ppm 8 35 (d, 1 Η), 8.16 (d, 1 Η), 7.83-7.95 (m, 2 Η), 7.54-7.62 (m, 2 Η), 7.46-7.53 (m, 2 Η), 7.43 (br. s., 2 Η), 7.33 (d5 2 Η), 7.20-7.28 (m, 1 Η), 3.92 (s, 3 Η), 2.47 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 483 [Μ-1]·。 實例15 4-((4-氣苯基）乙炔基）_3_曱氧基_N_(2胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺
以4-溴-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及 1-氣-4-乙快基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物’產率 19%。4 NMR (500 MHz，C〇3〇d) δ ppm 8.31 (dd, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.64-7.68 (m, 2 H), 7.58 (dd，1 H)，7.47-7.51 (m，2 H)，7.41 (d, 1 H)，7.36-7.40 (m，2 H)，3.94 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 503, 505, 507 [M-Ι]· 〇 實例16 147980.doc -62- 201100073 4-((4-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺
0 以4->臭-3 -曱氧基-Ν-(2-胺續酿基苯基確酿基）本曱酿胺及 1 -乙炔基-4-氟笨為起始物如實例15中所述合成標題化合 〇 物’產率48%。1HNMR(500 MHz，D^ίSO-ώί6)δppm8.31-8.41 (m, 1 Η), 8.16 (dd, 1 Η), 7.82-7.98 (m, 2 Η), 7.53-7.65 (m, 4 Η), 7.49 (dd, 1 Η), 7.43 (s, 2 Η), 7.24-7.33 (m, 2 Η), 3.91 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 487[Μ-1]·。 實例17 3-甲氧基-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲苯基乙炔基） 苯甲醢胺
以4-溴-3-甲氧基_Ν_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及 1乙炔基4甲基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物’產率42%。1hnmr(5〇〇mHz，應〇^)§ppm83i_ 8.40 (m, 1 Η), 8.10.8.20 (m, i H), 7.84-7.95 (m, 2 H), 7.58 (d’ 1 H)’ 7.52_7.56 (m，1 H)，7.47-7.52 (m, 1 H), 7.40-7.46 (in，4 H)，7.25 (d 2 T~T、q /
v ^ 2 H)? 3.91 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H) ； MS 147980.doc -63· 201100073 (ESI) m/z 483 [M-Ι]·。 實例18 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基(間甲笨基乙炔基） 苯曱酿胺
以4-溴-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）苯曱醯胺及 1-乙炔基-3 -曱基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物’產率45%。1HNMR(500]V[Hz,D]VISOΆ)δppm8·32-8.41 (m, 1 H), 8.12-8.21 (m，1 H), 7.83-7.98 (m，2 H)，7.59 (d, 1 H)，7.53-7.57 (m，1 H)，7.47-7.52 (m，1 H)，7.43 (s, 2 H)，7.37 (s, 1 H)，7.29-7.35 (m，2 H)，7.25 (d, 1 H)，3.91 (s, 3 H)，2-32 (s, 3 H) ; MS (ESI) w/z 483 [Μ-1Γ 0 實例19 4-((3 -氣苯基）乙快基）-3 -甲氧基_n_(2-胺績酿基苯基續酿 基）苯甲醯胺
以4-溴-3-甲氧基_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺及 1-氯-3-乙炔基苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物，產率 30〇/〇。4 NMR (500 MHz，DNiSO-A) δ ppin 8·36 147980.doc •64- 201100073 (d, 1 Η), 8.13-8.21 (m, 1 Η), 7.84-7.96 (m, 2 Η), 7.58-7.63 (m, 3 Η), 7.46-7.54 (m, 4 Η), 7.45 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) ; MS (ESI) 503, 505, 507 [M-l]·。 a) 4-溴-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺 nh9
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸為起始物如實例3 1 b)中所述合成 標題化合物，產率80%。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.36 (dd, 1.64 Hz, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.86-7.97 (m, 4 H), 7.70 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H)，3_90 (s，3 H) ; MS (ESI) w/z 449, 451 [M+H]+。 實例20 4-((3-氟苯基）乙炔基）_3_曱氧基_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺
以4-漠-3 -曱氧基-N-(2-胺石黃酿基苯基績醯基）苯曱醯胺及 1-乙炔基-3 -氣苯為起始物如實例3中所述合成標題化合 物’產率 39%。4 NMR (5〇〇 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.36 (d，1 H)，8.11-8.22 (m，1 H)，7.84-7.98 (m, 2 H)，7.56-7.65 (m, 2 H), 7.46-7.54 (m, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 7.37-7.42 (m, 2 H)，7.26-7.34 (m，1 H)，3.92 (s，3 H) ; MS (ESI) w/z 487 147980.doc -65· 201100073 實例21 Μ苯并吱喃-2-基）-3-(環丙基甲氧基）_Ν_(2·胺確醯基苯基 績酿基）苯甲酿胺
以4-溴-3-(環丙基甲氧基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲酸胺及苯并吱喃-2-基_酸為起始物如實例7中所述合成 標題化合物，產率54%。咕NMR (500 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.36 (dd，1 Η)，8.16 (dd, 1 Η)，8.03 (d，1 Η)，7.84-7.96 (m，2 H)，7.72 (d，1 H)，7.68 (d，1 H)，7.59-7.66 (m，3 H)， 7.43 (s, 2 H), 7.36 (td, 1 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 4.12 (d, 2 H)，1.45 (d，1 H)，0.65-0.75 (m，2 Η), 〇·40-〇·5〇 (m 2 H); MS (ESI) m/z 525 [M-l]—。 4-漠-3-(環丙基曱氧基）-N-(2-胺續酿基苯基續醯基）苯甲醯胺
在室溫下向苯-1，2-二磺醯胺（0.499 g，2.11 mm〇i)於 N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)中之溶液中添加4_溴_3_(環丙基 甲氧基）苯甲酸（0.573 g ’ 2.11 mmol)、N-(3-二甲胺基丙 基）-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.608 g，3·π mm〇1)及心 (二曱胺基）吡啶（0.387 g，3.17 mmol)，且攪拌所得混合物 147980.doc -66- 201100073 隔伏。濃縮混合物且藉由管柱層析相繼使用乙酸乙酯及乙 酸乙酯/甲醇（1〇〇:1及10:1)作為溶離劑純化得到690 mg標題 化合物。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.42-8.52 (m， 1 Η) 8.22-8.32 (m, 1 Η) 7.78-7.92 (m, 3 Η) 7.62 (d, 1 Η) 7.49 (d, 1 Η) 7.33 (dd, 1 Η) 3.97 (d, 3 Η) 1.27-1.40 (m, 2 Η) 0.56-0.68 (m, 2 Η) 0.34-0.46 (m, 2 Η) ° a) 4_溴-3_(環丙基甲氧基）苯甲酸
以4-溴-3-(環丙基甲氧基）苯曱酸甲酯為起始物如實例i 中所述合成標題化合物，產率89%。在攪拌歷經週末後進 行處理。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7_64 (d，1 H) 7.58 (d, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 3.97 (d, 2 Η), 1.26-1.37 (m, 1 Η), 0.60-0.68 (m, 2 Η), 0.40-0.46 (m, 2 Η) ； MS (ESI) m/z 269, 271 [M-Ι]·。 b) 4-溴-3-(環丙基甲氧基）苯甲酸曱酯
以4-溴-3-羥基苯甲酸曱酯及環丙烷甲醇為起始物如實例 lb)中所述合成標題化合物。藉由管柱層析使用庚烷/乙酸 乙酯（10:1)作為溶離劑純化得到粗標題化合物。GC MS (El) 284, 286 [Μ]+·。 147980.doc -67- 201100073 實例22 3-(環丙基甲氧基）-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-3-(環丙基甲氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 曱醯胺及3,3-二甲基丁-1-炔基酬酸二異丙酯為起始物如實 例7中所述合成標題化合物’產率27%。NMR (500 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.44-8.50 (m, 1 H), 8.24-8.29 (m, 1 H)，7.82-7.89 (m, 2 H)，7.41 (d, 1 H)，7.35-7.39 (m，1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.24-1.31 (m, 1 H), 0.56-0.63 (m, 2 H), 0.41-0.46 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 489 [Μ-1 ]-。 實例23 3-(環丙基曱氧基）-4-(3-甲基丁-1-炔基胺磺醯基苯 基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-3-(環丙基曱氧基）_n-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 曱醯胺及3-甲基丁-1-炔為起始物如實例3中所述合成標題 化合物，產率27。/。。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 147980.doc -68· 201100073 g 43-8.53 (m, 1 H), 8.22-8.33 (m, 1 H), 7.78-7.92 (m, 2 H), 7 41 (d 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 3.94 (d，2 H)，2.74-2.91 (m，1 H)，1.20-1.34 (m，7 H)，0.54-0.66 (m，2 H)，0.36-0.48 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 475 [M-l]、 實例24 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4_((3,3,4,4-四氟°比嘻啶-1·基） 甲基）苯甲醯胺
以4-((3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基）甲基）苯曱酸為起始物如 實例1中所述合成標題化合物’產率13 %。藉由管柱層析 相繼使用乙酸乙酯/庚烷（10:1)及乙酸乙酯以及乙酸乙酯/甲 醇（100:1至10:1)之梯度作為溶離劑純化，接著藉由製備型 HPLC純化。咕 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.35 (dd， 1 Η), 8.09-8.20 (m, 1 Η), 7.89 (d, 4 Η), 7.33-7.47 (m, 4 Η), 3.77 (s，2 H)，3.16 (t，4 Η) ; MS (ESI) m/z 494 [M-Ι]·。 a) 4-((3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基）甲基）苯甲酸
在室溫下向3,3，4,4-四氟η比咯咬鹽酸鹽（0.274 g，1.53 mmol)於n，N-二曱基甲醯胺（4 mL)中之溶液中添力口氫化鈉 (礦物油中之60%分散液，0.122 g，3_06 mmol)。撥掉20分 147980.doc •69- 201100073 釦後，向反應混合物中添加4_(溴曱基）苯甲酸甲酯（〇 35〇 g，1_53 mmol)於N，N_二甲基甲醯胺（4 mL)中之溶液。攪拌
Prq夜後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，有機相 經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃（15 mL)中 且在至溫下用氫氧化鋰（〇.193§，4.59„1111〇1)於水（4111]^)中 之浴液處理。攪拌隔夜後，反應混合物用2 〇肘鹽酸水溶 液酸化且分配於水與乙酸乙醋之間。有機相經硫酸鎂乾燥
且蒸叙溶劑得到0.243 g(產率90%)標題化合物。iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89-8.15 (m, 2 Η), 7.45 (d, 2 Η), 3.78 (s, 2 Η), 2.99-3.21 (m, 4 Η) ； MS (ESI) m/z 276 [M_l]·。 實例25 3-(3-羥基-3_甲基丁氧基）_4_(3_甲基丁 炔基）_N_(2胺磺 酿基苯基續酿基）苯甲酿胺
以4-溴-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基）七_(2_胺磺醯基苯基磺 醯基）苯曱醯胺及3-甲基丁-1-炔為起始物如實例3中所述合 成標題化合物，產率 13%。iH NMR (500 MUz，CD3〇D) δ ppm 8.39-8.49 (m, 1 Η), 8.21-8.31 (m, 1 Η), 7.76-7.90 (m, 2 Η), 7.51 (s, 1 Η), 7.38-7.44 (m, 1 Η), 7.33 (d, 1 H) 4.22 (t, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 1.97-2.06 (m, 2 H), 1.28-1.37 (m, 7 H), 1.24-1.28 (m, 3 H), 1.24 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 507 [Μ-1Γ。 147980.doc -70· 201100073
基）苯甲酿胺
甲基丁氧基）苯甲酸為起始物如實例 物，產率88%。藉由管柱層析使用 以4_溴-3-(3-羥基-3-甲基丁氧基）苯ϊ 1中所述合成標題化合物，產率88%。
乙酸乙酯/甲醇（100:1及10:1)作為溶離劑純化。NMR (500 MHz，CD3OD) δ ppm 8.30 (dd，1 H)，8.19 (dd 1 Η) 7.61-7.74 (m，3 H)，7.44-7.53 (m，2 H)，4.25 (t，2 H) 2 03 (t，2 H)，1.31 (s，6 H) ; MS (ESI) w/z 519, 521。 b) 4-溴-3-(3-羥基-3-曱基丁氧基）苯甲酸
以4-溴-3-(3_羥基_3·甲基丁氧基）苯曱酸甲酯為起始物如 實例la)中所述合成標題化合物，產率93%。在攪拌隔夜後 進行處理 。iH NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 7.65 (d， H)，7.63 (山 1 H)，7.51 (dd，1 H)，4·26 〇，2 H)，2.05 (t，2 H)丄 32 (s，6 H) ; MS (ESI) m/z 301，303。 c) 4_溴羥基曱基丁氧基）笨曱酸甲酯 147980.doc 71 201100073 Ο
向4-漠-3-經基苯曱酸曱酯（0.2 g，〇_87 mm〇1)&4_曱基苯 續酸 3-經基·3_甲基丁酯（〇 268 g，1 〇4 mm〇1，Shimizu， Masato 等人，5io〇rg 匸〜所，2〇〇6，74"2入 4277_ 4294)於N，N-二曱基曱醯胺（i〇 mL)中之溶液中添加碳酸鉋 (〇·423 g，1.3〇 mm〇i)。攪拌反應混合物歷經週末，用乙酸 乙酯稀釋且過濾。將據液分配於水與乙酸乙酯之間。有機 相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑得到標題化合物。iH NMR (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7.62 (d, 1 Η), 7.58 (d, 1 Η), 7.52-7.56 (m, 1 Η), 4.32 (t, 2 Η), 2.10 (t, 2 Η), 1.35 (s, 6 Η)； GC MS (El) w/z 316, 318 [M]+。 實例26 3-異丙氧基-4-(3-甲基丁 _1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲酿胺
實例1中所述合成標題化合物，產率62%。藉由製備型 HPLC純化。4 NMR (500 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.46 (d, 1 H), 8.21-8.32 (m, 1 H), 7.79-7.91 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 147980.doc -72- 201100073 7.36-7.42 (m, 1 Η), 7.28-7.36 (m, 1 U) . 4-68 (dt, 1 H), 2.70-2.86 (m, 1 H), 1.34 (s, 3 Η), I.33 (s λ 、s，3 H)，1.26 (s，3 H)，1.25 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 463 [M-l]- 0 a) 3-異丙氧基-4-(3-甲基丁-1-炔基）笨甲酸 0
以甲基3-異丙氧基_4_(3_甲基丁 +块基）為起始物如實例 U)中所述合成標題化合物，.產率99%。在樓拌隔夜後進行 處理。屯 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 7 y 7。/ r ,.)W.57 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 4.56-4.72 (m, 1 H), 2.73.2 9〇 (m χ H), 1.33-1.40 (m, 6 H), 1.22-1.32 (m, 6 H) ; MS (ESI) ,/, 245 [M-Ι]·。 b) 3-異丙氧基-4-(3-甲基丁 炔基）苯甲酸甲酯
以4_溴_3_異丙氧基苯T酸甲自旨（G.226 g，〇·83 mmol)及3_ 甲基丁-1-炔為起始物如實例3甲所述合成標題化合物，產 率21 /〇藉由&柱層析使用庚烷/乙酸乙酯（1〇:1至8:1)之梯 度作為a離劑純化’接著藉由製備型HpLc純化。gc魔 (El) w/z 260 [Μ] + ·。 實例27 147980.doc •73- 201100073 4-(環丙基乙炔基）-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基）-N-(2-胺磺 醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-3-(3-曱氧基-3-甲基丁氧基）_N-(2-胺磺醯基苯基 確醯基）苯甲酿胺及乙炔基環丙烧為起始物如實例3中所述 合成標題化合物，產率29%。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.44-8.51 (m, 1 H), 8.22-8.32 (m, 1 H), 7.80-7.91 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.04 (t, 2 H), 1.45-1.54 (m, 1 H), 1.29 (s, 6 H), 0.86-0.95 (m, 2 H), 0.69-0.77 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 519 [M-Ι]·。 a) 4-漠-3-(3-甲氧基-3-曱基丁氧基）-N-(2-胺續醯基苯基確 醯基）-苯曱醯胺
以4-溴-3-(3-曱氧基-3-曱基丁氧基）苯曱酸為起始物如實 例1中所述合成標題化合物’產率75%。藉由管柱層析相 繼使用乙酸乙酯/庚烧（10:1)及乙酸乙酯作為溶離劑純化。 !H NMR (50° MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (d, 1 Η), 8.21 (dd 1 Η), 7.64-7.77 (m, 3 Η), 7.52 (d, 1 H),7.44 (dd, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.06 (t, 2 H), 1.22-1.35 (m, 6 H); 147980.doc -74- 201100073 MS (ESI) m/z 533, 535 [M-Ι].。 b) 4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基）苯甲酸
以4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基）苯甲酸甲酯為起始物 如實例la)中所述合成標題化合物，產率99%。在攪拌隔夜 〇 後進行處理。NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 7_69 (d, 1 H)，7.64 (d，1 H)，7.57 (dd，1 Η)，4·25 (t，2 Η), 3.27 〇, 3 H) > 2-13 (t, 2 H), 1.31 (s, 6 H) ； MS (ESI) m/z 315, 317 [M- I] ·。 c) 4-溴-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基）苯甲酸甲酯
以4_溴-3-羥基苯甲酸甲酯及3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇為 起始物如實例lb)中所述合成標題化合物，產率98%。4 NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ PPm 7·61 (d, 1 Η), 7.56 (d, 1 Η), 7·5〇 (dd, 1 Η), 4.19 (t, 2 Η), 3.93 (s, 3 Η), 3.25 (s, 3 Η), 210 (t, 2 Η), 1.29 (s, 6 Η) ； GC MS (El) m/z 330, 332 [M] + ·。 實例28 3-異丁氧基_4_(3_甲基丁_1·炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 147980.doc -75· 201100073 基）苯甲醯胺
以4-溴-3-異丁氧基_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺 及3 -曱基丁 -1 -炔為起始物如實例3中所述合成標題化合 物’產率15%。在65。(：下加熱反應物4天。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.51 (m, 1 H), 8.20-8.32 (m, 1 H), 7.79-7.91 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H)，7.35-7.41 (m，1 H)， 7.30-7.35 (m，1 H)，3.84 (d，2 H), 2.81 (dt，1 H)，2.10 (dt，1 H)，1.25 (d，，6 H)，1.08 (d, 6 H) ; MS (ESI) w/z 477 [M-l]。 a) 4-溴_3-異丁氧*_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
以4-溴-3 -異丁氧基苯甲酸為起始物如實例1中所述合成 標題化合物，產率73%。藉由管柱層析相繼使用乙酸乙酯/ 庚院（10:1)及乙酸乙酯作為溶離劑純化。NMR (5〇〇 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29-8.37 (m, 1 H), 8.20-8.29 (m, 1 H), 7.68-7.77 (m, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51-7.57 (m, 1 H), 7.44-7.51 (m，1 H)，3,87 (d，2 H)，2·05·2·21 (m，1 H)，1.10 (s，3 H)，1.08 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 489, 491 [Μ-1Γ。 b) 4-溴-3-異丁氡基苯甲酸 147980.doc -76- 201100073
以4-溴-3-異丁氧基苯甲酸曱酯為起始 切如實例1 a)中所 述合成標題化合物，產率98%。在攪拌隔夜後進彳處 ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.65 fd ι ττ、 1 H), 7.55-7.60 (m，2 H)，3.87 (d，2 H), 2.13-2.27 (m, ! m ,… h 1-11 (s, 3 H), 1.09 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 271，273 [M-Ι].。 Ο c) 4-溴-3·異丁氧基苯甲酸曱酯
ο 以4-溴-3-羥基苯曱酸曱酯及2-甲基-1_丙醇為起始物如實 例lb)中所述合成標題化合物，產率94%。NMR (500 MHz, CDCh) δ ppm 7.61 (d，1 Η), 7.51 (d，1 H)，7.47-7.51 (m，1 H)，3.92 (s，3 H)，3·85 (d，2 H)，2.14-2.23 (m, 1 Η), 1.10 (s, 3 H), 1-08 (s, 3 H) ； GC MS (El) m/z 286, 288 [M]+·。 實例29 3-甲氧基曱基节氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺
147980.doc •77- 201100073 以3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基）苯曱酸為起始物如實例1中 所述合成標題化合物，產率5〇%。NMR (400 MHz， OUSO-de) δ ppm 8.30-8.38 (m, 1 Η), 8.10-8.20 (m, 1 Η), 7.83-7.97 (m, 2 Η), 7.53 (dd, 1 Η), 7.49 (d, 1 Η), 7.40 (s, 2 Η), 7.29-7.35 (m, 2 Η), 7.16-7.23 (m, 2 Η), 7.11 (d, 1 Η), 5.11 (s, 2 Η), 3.78 (s, 3 Η), 2.30 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 489 [M-l]-。 a) 3-曱氧基-4-(4-曱基苄氧基）苯甲酸
以3-甲氧基-4·(4-曱基苄氧基）苯曱酸甲酯為起始物如實 例la)中所述合成標題化合物，產率85%。在攪拌隔夜後進 行處理。丨H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 5.11 (s，2 H)，3.79 (s，3 H)，2.31 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 271 [Μ-1 ] o b) 3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基）苯曱酸甲酯
向4 -輕基-3-甲氧基苯曱酸甲醋（〇_3 g，us mmol)於丙 酮（20 mL)中之溶液中添加心溴-對二曱苯（〇 335 g，181 mmol)及碳酸鉀（0.455 g，3.29 mmol)。反應混合物在室溫 147980.doc -78- 201100073 下攪拌隔夜，經由矽藻土塞過濾且蒸發濾液。殘餘物溶解 於乙酸乙酯中且用鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑得到粗標題化合物。GC MS (EI) w/z 286 [Μ]+· 〇 實例30 4-(苄氧基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3-(3,3,3-三氟丙氧 基）苯甲醯胺
以4-(苄氧基）-3-(3,3，3-三氟丙氧基）苯曱酸為起始物如實 例1中所述合成標題化合物，產率14%。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.30-8.39 (m, 1 H), 8.10-8.20 (m, 1 H), 7.83-7.99 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.29-7.47 (m, 7 H), 7.14 (d, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H)，2.72-2.91 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 557 [M-l]-。 a) 4-(苄氧基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲酸
以4-(苄氧基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯曱酸甲酯為起始物 如實例1 a)中所述合成標題化合物，產率90%。攪拌隔夜 後，再添加一當量氫氧化鋰且攪拌反應混合物5天，隨後 進行處理。MS (ESI) w/z 339 [M-1]·。 147980.doc -79- 201100073 b) 4-(节氧基）-3-(3,3,3-二氟i丙氧基）苯曱酸甲酷
向4_(节氧基）_3_羥基苯甲酸曱酯（〇 355 g，i 37 mm〇i)於 四氫吱喃（20 mL)中之溶液中添加偶氮二曱酸二異丙醋 (0.372 mL，1.89 mmol)及三苯基膦（0·489 g，186 mm〇1)且 在室溫下攪拌所得反應混合物55分鐘。添加3,3,3_三氣 丙醇（0.121 mL，1.37 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。蒸發 溶劑。藉由管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯（6:1)作為溶離劑 純化得到〇.162 g(產率33%)標題化合物。GC MS (El) m/z 354 [Μ] + ·。 實例31 4-(3,3_一環丙基_3·羥基丙-1-炔基胺磺醯基苯基磺 醯基）苯甲醯胺
iL 圍"ττ '刀_下向4-碘-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺（0.1036g，n。 > υ·22 mmol)、1,1-二環丙基丙-2-炔-卜醇 Γ0 034 s » 〇 v ) mm〇i)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇.013 g，o.oi _〇1)及三乙胺（〇·25 mL，1.79 mmol)於無水Ν,Ν-二曱基甲 147980.doc 201100073 胺（3 mL)中之攪拌溶液中添加碘化鋼⑴（〇 753 ，〇 〇2 mmol)。在65°C下加熱所得混合物隔夜。添加水及乙酸乙 酯且分離各相。水相用鹽酸（2 M)酸化值約為丨）且用乙 酸乙酯萃取。合併之有機相用水、水/鹽水（1:1)及鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由製備型HpL(：純化得 到 0.042 g(產率 40%)標題化合物。iH nn1r (5〇〇 mHz， DMSO-i/6) δ ppm 8.26-8.34 (m, 1H) 8.08-8.16 (m, 1H) 7.80-7.86 (m, 2 H) 7.86 (d, 2 H) 7.37-7.47 (m, 3 H) 1.13-1.24 (m, 2 H) 0.51-0.60 (m, 2 H) 0.35-0.44 (m, 4 H) ； MS (APCI) m/z 473.1 [M-l]-。 a) 1,1-二環丙基丙-2-炔-1-醇
經5分鐘向冷卻（0°C)之溴化乙炔基鎂（0.5 μ於四氫呋喃 中，10 mL，5_00 mmol)中逐滴添加二環丙基甲酮（〇 5 〇 mL，4.39 mmol)且混合物在〇。(：下攪拌2小時且在室溫下攪 拌隔夜。相繼添加飽和氯化錄及乙喊且混合物用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為1)。用乙醚萃取水相，合併之有機相用 水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑得到〇·572以產 率 96%)標題化合物。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 2.31 (s, 1 H) 2.02 (s, 1 H) 1.21-1.30 (m, 2 H) 0.60-0.68 (m, 2 H) 0.51-0.58 (m, 4 H) 0.44-0.50 (m, 2 H) ； GC MS (El) m/z 13 5 [M]+·。 147980.doc •81 · 201100073 b) 4-碘-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
向苯-1，2-二石黃酿胺（1.0045 g，4.25 _〇1)、4琪苯甲酸 (1·0665 g，4.30 mm〇1)及 4·二甲胺基吡啶（〇 7765 §，636 mmol)於無水N，N-二甲基甲醯胺（25虹）中之授拌溶液中添 加1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（12〇24 g，6.27 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物5小時。添加水 及乙酸乙酯且分離各相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為 1)且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水、水/鹽水（ι:ι)及 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑得到丨·833以產率 92%)標題化合物。丨η NMR (5〇〇 MHz，DMS〇 〇 §卯爪 8.28-8.37 (m，1 η) 8.12-8.19 (m, i Η) 7.86-7.93 (m，2 Η) 7.87 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.41 (br. s.? 2 H) ； MS (ESI) m/z 465.0 [Μ」]· 〇 實例32 3-(羥甲基）-4-(3-甲基己炔基卜N_(2_胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺
以4-/臭_3-(沒甲基胺續醢基笨基石黃醯基）本曱醢胺 及3-曱基己_ 1 _炔為起始物如實例3 1中所述合成標題化合 147980.doc •82- 201100073 物’產率ll%。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)δppm8.25-8-37 (m, 1 Η) 8.09-8.19 (m, 1 Η) 7.95-8.03 (tn, 1 Η) 7.86 (br. s.，2 Η) 7.72-7.78 (m，1 Η) 7.33-7.44 (m，3 Η) 4.60 (s, 2 Η) 2.70-2.79 (m, 1 Η) 1.37-1.55 (m，5 Η) 1.22 (d，3 Η) 0.92 (t，3 Η) ; MS (APCI) m/z 463.1 [M-1]-。 a) 4-溴-3-(羥甲基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺酿基）苯甲醯胺
向本-1,2-二績醯胺（3.17 g，13.42 mmol)、4-漠-3-(經甲 基）苯甲酸（3.1 g’ 13.42 mmol)及4-二甲胺基吡咬（2.459 g ’ 20.13 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（30 mL)中之攪拌溶液 中添加1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3 86 g，20.13 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水 及乙酸乙酯且分離各相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為 1 )且用乙酸乙醋萃取。合併之有機相用水、水/鹽水（1 : 1 )及 Ο 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑《藉由管柱層析使用 含0-20%甲醇之二氣甲烷之梯度作為溶離劑純化。添加飽 和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯且用乙酸乙酯洗滌水相，使 用鹽酸（5 M)酸化且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相， 經硫酸鎮乾燥且蒸發溶劑得到2.472 g(產率41 %)標題化合 物。1H NMR (500 MHz，DMSO〇 δ ppm 9 67 (br s , i H) 8.08-8.13 (m, 2 H) 7.96-8.01 (m, 1 H) 7.64-7.68 (m, 1 H) 7.60-7.64 (m, 1 H) 7.55-7.60 (m, i H) 7.51 (s, 1 H) 7.44 147980.doc -83· 201100073 (br. s., 2 H) 5.40-5.50 (m, 1 H) 4.49 (d, 2 H) ； MS (ESI) m/z 447, 449 [M-l]-。 b) 4-溴-3-(羥曱基）苯曱酸
向3-(乙醯氧基曱基）·4_溴苯甲酸曱酯（389 ι355 mmol)於四氫呋喃（40 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合 物（2.278 g，54.3 mmol)於水（12 mL)中之溶液且在室溫下 攪拌混合物隔夜。用鹽酸（2 M)調節PH值至約為丨。添加水 及乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用水及 鹽水洗蘇’經硫酸鎮乾燥且濃縮得到3. 〇 6 g (產率9 8 % )標題 化合*°1HNMR(500 MHz，DMSO-i/6)Sppml3.15(br· s.5 1 Η) 8.11 (d, 1 Η) 7.65-7.76 (m, 2 Η) 5.55-5.69 (m, 1 Η) 4.54 (d，2 Η) ; MS (ESI) m/z 229, 231[Μ-1]·。 c) 3-(乙醯氧基甲基）-4-溴苯曱酸曱酯
向4-溴-3-(溴曱基）苯曱酸曱酯（6.63 g，21.53 mmol)於乙 酸（26 mL)中之混合物中添加乙酸鉀（4.3253 g，44.07 mmol)且混合物在1 〇〇°C下加熱5小時且在室溫下加熱隔 夜。添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相且合併之有 機相相繼用水、飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥且蒸發溶劑。藉由管柱層析使用含0-30%乙酸乙酯之 147980.doc -84 - 201100073 正庚烷之梯度作為溶離劑純化殘餘物得到3.的g(以4溴-3_ 甲基苯甲酸甲酯計產率為63%)標題化合物。lH NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 8.07 (d, 1 H) 7.86 (dd, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 5.22 (s，2 H) 3.94 (s，3 H) 2.18 (s，3 H)。 d) 4-演-3-(演甲基）苯甲酸甲醋
〇 向4-漠·3_曱基苯甲酸曱醋（5.0519 g，22〇5匪⑷於四 氯化碳（70 mL)中之攪拌溶液中添加N_溴代丁二醯亞胺 (1.947 mL，22.95 mmol)及 2,2，-偶氮雙異丁腈（〇〇225 g， 0.14 mmol)，且在7(TC下攪拌所得混合物2天且在8〇χ：下攪 拌6小時。添加水及氯仿。用氣仿萃取水相且合併之有機 相用水及碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑得到6.63 g標題化合物，其未經進一步純化即用於下 一步驟。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 8.13 (d，1 H) Q 7.83 (dd, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H); GC，ms偵測：GC MS (El) m/z 308 [M]+·。 實例33 3-異丙氧基-N-(2-胺確醢基苯基續醢基）-4_((4_(三氟曱基） 苯基）乙炔基）苯甲醯胺
147980.doc -85- 201100073 以4-溴-3-異丙氧基_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺 及1-乙炔基-4-(三氟甲基）苯為起始物如實例31中所述合成 標題化合物，產率13%。在藉由製備型HplC純化後，相繼 添加二氣甲烷及正庚烷直至獲得乳狀溶液。藉由過濾移除 固體且在真空中乾燥。1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.28-8.40 (m，1 Η) 8.08-8.19 (m，1 Η) 7.83-7.92 (m, 2 H) 7.78-7.83 (m, 2 H) 7.70-7.76 (m, 2 H) 7.60-7.63 (m5 i H) 7.54-7.60 (m, 1 H) 7.42-7.50 (m, 3 H) 4.71-4.84 (m, { H) 1.35 (d，6 H) ; MS (APCI) w/z 565.1 [M-Ι]·。 a) 4-溴-3-異丙氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
向苯-1,2-二磺醯胺（0.726 g ’ 3.07 mmol)、4-溴-3-異丙 氧基笨甲酸（0.500 g ’ 1.93 mmol)及4-二甲胺基吼啶（0.3479 g，2·85 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（30 mL)中之攪拌溶液 中添加1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ❹ (〇·571 g ’ 2.98 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添 加水及乙酸乙酯且分離各相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值 約為1)且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水、水/鹽水 (1:1)及鹽水洗務，經硫酸錯乾燥且蒸發溶劑得到1 〇 8 9 g(產率 11 8%)標題化合物。MS (ESI) 476.9 [M-1]-。 b) 4-溴-3-異丙氧基苯甲酸 147980.doc 86· 201100073 HO Br
向偶氮二曱酸二異丙酯（0.67 mL，3.40 mmol)、三苯基 膦（0.743 mL，3.40 mmol)及4-溴-3-羥基笨甲酸甲醋 (0.5239 g，2.27 mmol)於四氫呋喃（30 mL)中之攪拌溶液中 添加異丙醇（0.26 mL，3_40 mmol)且在室溫下授拌混合物 隔夜。添加氫氧化鋰單水合物（0.2883 g，6.87 mm〇i)於水 (2 mL)中之溶液且攪拌所得混合物隔夜。再添加氳氧化鐘 單水合物（0.3123 g，7.44 mmol)於水（2 mL)中之溶液且在 至溫下授拌混合物6天。添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙醋 洗務水相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為1)且用乙酸乙 醋萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且 蒸發溶劑得到0·5〇5 g(產率86%)標題化合物。MS (ESI) w/z 257, 259 [M-Ι]·。 實例34 4-(3-甲基己-i_炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基 (2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺續醯基苯基續醯基）_3_ (2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙氧基）苯甲醯胺及3-甲基己-i-炔為起始物如實例31中 147980.doc -87- 201100073 所述合成標題化合物，產率34%。在65°C下加熱反應混合 物 1.5週。1H NMR (600 MHz，DMSO-A) δ pm 8.34 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.84-7.93 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.40-7.45 (m, 3 H) 7.36-7.39 (m, 1 H) 4.21-4.26 (m, 2 H) 4.20 (q, 2 H) 3.96-4.02 (m, 2 H) 2.66-2.75 (m, 1 H) 1.48-1.56 (m, 1 H) 1.40-1.47 (m, 3 H) 1.19 (d, 3 H) 0.90 (t, 3 H), MS (APCI) w/z 575.2 [M-Ι]·，MS (APCI) m/z 577.2 [M+l]+。 a) 4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙氧基）苯甲醯胺
向苯-1,2-二磺醯胺（0.4273 g，1·81 mmol)、4-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯曱酸（〇·618 g，1.80 mmol)及 4-二曱胺基吡啶（0.33 13 g，2.71 mmol)於無水N，N-二曱基 曱醯胺（12 mL)中之攪拌溶液中添加1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.5 098 g，2.66 mmol)且在室溫下 攪拌所得混合物隔夜。添加水及乙酸乙酯且水相用鹽酸（2 M)酸化（PH值約為1)且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用 水、水/鹽水（1:1)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑 得到0.987 g(產率98%)標題化合物。4 NMR (600 MHz, DMS〇-c/6) δ ppm 8.35 (d, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.86-7.93 (m, 2 H) 7.70 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 4.27-4.32 (m, 2 H) 4.20 (q, 2 H) 3.98-4.02 (m, 2 H) ; MS 147980.doc -88- 201100073 (ESI) m/z 559，561 [Μ-l]-。 b) 4_溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯甲酸
向4-漠-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯曱酸甲酯 (0.720 g ’ 2.02 mmol)於四氫呋喃（1〇 mL)中之溶液中添加 氫氧化鋰單水合物（〇 2448 g，5 83 mmol)於水（3 mL)中之 〇 溶液且在室溫下攪拌所得混合物歷經週末。添加水及乙酸 乙醋且水相用鹽酸（2M)酸化（pH值約為1)且用乙酸乙酯萃 取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑得到0_627 g(產率91%)標題化合物。iH NMR (600 MHz, DMSO-^6) δ ppm 13-24 (br. s., 1 Η) 7.72 (d, 1 Η) 7.56 (d, 1 Η) 7.47 (dd, 1 Η) 4.27-4.32 (m, 2 Η) 4.21 (q, 2 Η) 3.96-4.01 (m5 2 Η) ； MS (ESI) m/z 341, 343 [M-l]' 〇 c) 4-漠-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯甲酸甲酯 ❹ 〇
向4_溴_3_羥基苯曱酸曱酯（0.5058 g，2.19 mmol)、三苯 基膦（0.861 g，3·28 111111〇1)及2_(2,2,2_三氟乙氧基）乙醇 (0.367 mL’ 3.28 mmol)於四氫呋喃（10 mL)中之攪拌溶液 147980.doc -89- 201100073 中添加偶氮二曱酸二異丙酯（0·647 mL，3.28 mm〇1)且在室 溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙 酯萃取水相。合併之有機相用水、水/鹽水（1:1)及鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由管柱層析使用含甲醇 (0-10 /〇)之一氮曱炫之梯度作為溶離劑純化得到g(產 率 94%)標題化合物。iH NMR (6〇〇 MHz，DMS〇〇 δ ppm 7-76 (d, 1 Η) 7.57 (d, 1 Η) 7.48 (dd, 1 Η) 4.28-4.33 (m, 2 Η) 4.20 (q, 2 Η) 3.97-4.02 (m, 2 Η) 3.86 (s, 3 Η) ； GC MS (El) m/z 356, 358 [M]+。 實例35 4-(3-曱基己炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）3(3,3,3_ 三氟丙氧基）苯甲醯胺
以4-漠-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_三氟丙氧 基）苯甲酿胺及3-f基己-1-炔為起始物如實例31中所述合 成標題化合物’產率20%。在6{rc下加熱反應混合物歷經 週末。4 NMR (6〇〇 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.27-8.36 (m， 1 Η) 8.09-8.16 (m, 1 Η) 7.76-7.93 (m, 2 Η) 7.55 (s, 1 Η) 7-39-7.47 (m, 3 Η) 7.33-7.38 (m, 1 Η) 4.28 (t, 2 Η) 2.75-2.87 (m, 2 Η) 2.66-2.73 (m, 1 Η) 1.49-1.59 (m, 1 Η) 1-37-1-49 (m, 3 Η) 1.18 (d, 3 Η) 0.90 (t, 3 Η) ； MS (APCI) m/z 147980.doc -90- 201100073 545.2 [M-Ι]· 〇 a) 4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基） 苯甲酿胺
向本-1,2 -二續酿胺（〇.1297 g，0.55 mmol)、4-溴-3-◎ (3,3,3-三氟丙氧基）苯曱酸（0.170 g，0.54 mmol)及4-二曱 胺基°比°定（0.1005 g，0.82 mmol)於無水N，N-二甲基甲醢胺 (4 mL)中之攪拌溶液中添加丨_(3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（0.1564 g，0.82 mmol)且在室溫下攪拌所 付混合物隔夜。添加水及乙酸乙醋。水相用鹽酸（2 μ)酸 化（pH值約為1)且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水、 水/鹽水（1:1)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉 由製備型HPLC純化得到0.191 g(產率66%)標題化合物。ιΗ 〇 NMR (600 MHz, DMSO-^6) δ ppm 8.35 (d, 1 H) 8.15 (dd, 1 H) 7.84-7.94 (m, 2 H) 7.70 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7 43 (s 2 H) 7.39 (dd, 1 H) 4.36 (t, 2 H) 2.87 (ddd5 2 H) ； MS (ESI) m/z 529, 531 [M-l]_。 b) 4-漠_3·(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲酸
147980.doc • 91 201100073 向4-溴-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯曱酸甲酯（〇_215§，〇.66 mmol)於四氫呋喃（3.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水 合物（0.0840 g，2.00 mmol)於水（1 mL)中之溶液且在室溫 下攪拌所得混合物3小時。添加水及乙酸乙酯且水相用鹽 酸（2 M)酸化（pH值約為1)。用乙酸乙酯萃取水相，合併之 有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑得到〇 · 17 9 g(產率8 7 % )標 題化合物。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 (br s·, 1 H) 7.73 (d，1 H) 7.57 (d，1 H) 7.48 (dd，1 H) 4.36 (t，2 H) 2.83 (dt, 2 H) ; MS (ESI) w/z 311，313 [M-l]·。 c) 4-溴-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲酸曱酯
向偶氮·一甲酸一異丙醋（1.21 mL，6.15 mmol)、三苯其_ 膦（1 _346 mL ’ 6.16 mmol)及4-溴-3 -羥基苯曱酸曱醋 (0.9489 g ’ 4.11 mmol)於四氫呋喃（40 mL)中之撥拌溶液中 添加3,3,3-三氟-1-丙醇（0.294 mL，3.33 mmol)且在室溫下 授掉混合物2天。添加水及乙酸乙g旨且用乙酸乙醋洗將水 相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為1)且用乙酸乙醋萃 取。合併之有機相用水及鹽水洗務，經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑得到0.894 g(產率67%)標題化合物。1只NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.64 (d, 1 Η) 7.53-7.58 (m, 2 Η) 4.32 (t, 2 Η) 3.94 (s, 3 Η) 2.74 (dt, 2 Η) ； GC MS (El) m/z 326, 328 [M] + ·。 147980.doc -92· 201100073 實例36 4-(3,3-二環丙基丙炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）3_ (3,3,3_三氟丙氧基）笨甲醯胺
向本-1，2-二磺醯胺（0.0310 g，〇 13 mm〇i)、4(3,3 二環 〇 丙基丙+炔基）-3_(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲酸（0.035 g， 〇·1〇 mm〇1)及 4_ 二甲胺基吡啶（〇〇181 g，〇 15 mm〇l)於無 水N，N_二甲基甲醯胺（3 mL)中之攪拌溶液中添加1-(3-二甲 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 〇326 g，〇17 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水及乙酸乙 酯且分離各相。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為丨）且用乙 酸乙酯萃取。合併之有機相用水、水/鹽水（1:1)及鹽水洗 ◎ 滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由製備型HpLC：純化得 到 0.024 g(產率 43%)標題化合物。lH nmr (5〇〇 MHz， 画犯乂）S PPm 8.25-8.37 (m, 1 Η) 8.07-8.17 (m, 1 Η) 7.76-7.93 (m, 2 Η) 7.55 (s, 1 Η) 7.39-7.47 (m, 3 Η) 7.33-7-38 (m, 1 Η) 4.23-4.38 (m, 2 Η) 2.71-2.91 (m, 2 Η) 2.29- 2.34 (m, 1 Η) 0.96-1.09 (m, 2 Η) 0.41-0.49 (m, 4 Η) 0.37 (d, 4 Η) ; MS (APCI) m/z 569.2 [M-l]' 〇 a) 4-(3,3-二環丙基丙小炔基）3 (3,3,3_三氟丙氧基）酸 147980.doc -93· 201100073
向4_(3,3-二環丙基丙小炔基）_3_(3 3,3_三氟丙氧基）苯甲 酸甲3曰(0.240 g ’ 0 66 於四氫呋喃(3紅)中之溶液令 添加氫氧化鐘單水合物（〇 1224 g，2 92丽〇1)於水（ι 5 mL)中之洛液且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水及 乙酸乙酯。水相用鹽酸（2 M)酸化（pH值約為丨）且用乙酸乙 酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由製 備型HPLC純化得到0.039 g(產率17%)標題化合物。】h NMR (500 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 13.14 (br. s., 1 H) 7.53-7.58 (m, 1 H) 7.50-7.53 (m, 1 H) 7.38-7.44 (m, 1 H) 4.31 (t, 2 H) 2.69-2.89 (m, 2 H) 2.32 (s, 1 H) 0.99-1.09 (m, 2 H) 0.45 (dd，4 H) 〇.38 (d，4 H) ; MS (ESI) m/z 351.2 [M-l].。 b) 4-(3,3-二環丙基丙-1-炔基）_3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲 酸曱酯
向4-(3,3-二環丙基-3-羥基丙-丨_炔基）-3-(3,3,3-三氟丙氧 基）笨甲酸曱酯（0.320 g ’ 0·84 mmo1)及三乙基矽烷（0.27 147980.doc •94- 201100073 mL，1.69 mmol)於二氣甲烷（4 mL)中之攪拌溶液中添加三 氟乙酸（0.26 mL，3.39 mmol)且在室溫下攪拌混合物1〇分 鐘。添加碳酸納（0.4827 g，4.55 mmol)且授拌混合物5分 鐘。添加水及二氯甲烷且用二氯甲烷萃取水相。合併之有 機相用水及鹽水洗務，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑得到標題 化合物，產率 27%。GC MS (El) m/z 366 [Μ] + ·。 c) 4_(3,3_二環丙基-3-羥基丙-1-炔基）_3_(3,3,3_三氟丙氧 基）苯甲酸曱酯
在氮氣氣圍下向4-溴-3-(3，3，3-三氟丙氧基）苯甲酸甲酯 (0.6628 g ’ 2.03 mmol)、1,1-二環丙基丙 _2_炔醇（〇 59〇 §’4.33111111〇1)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.2154§，〇191][1111〇1) 及二乙胺（2.0 mL’ 14_35 mmol)於無水N，N-二甲基曱醢胺 (13 mL)中之攪拌溶液中添加碘化銅⑴(〇 〇12 mL，〇.32 mmol)。在60°C下加熱所得混合物歷經週末。添加水及乙 酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機相用水、水/ 鹽水（1:1)及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。藉由管 柱層析使用含乙酸乙酯之正庚烷（〇_2〇%)之梯度作為溶離 劑純化得到0.777 g(產率1〇〇%)標題化合物。iH Nmr (5〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 7.61 (dd, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 4.29 (t, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 2.73 (dt, 2 H) 2.14 (s, 1 H) 147980.doc -95· 201100073
1.30-1.39 (m，2 Η) 〇·72 (dt, 2 Η) 0.45-0.65 (m, 8 Η) ; GC MS (El) m/z 382 [Μ]+ 〇 實例37 3-曱氧基-4-(3-曱基己炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基） 苯甲醯胺
以4-溴-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及 3 -甲基己-1 -炔為起始物如實例3 1中所述合成標題化合物， 產率30%。 在藉由製備型HPLC純化後，相繼添加二氣曱烷及正庚 烷直至獲得乳狀溶液。藉由過濾移除固體且在真空中乾 燥。1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.27-8.37 (m 1 Η) 8.10-8.17 (m, 1 Η) 7.79-7.93 (m, 2 Η) 7.48-7.53 (m, 1 Η) 7.44 (s，2 Η) 7.39-7.42 (m，1 Η) 7.32-7.38 (m，1 Η) 3.83 (s，3 Η) 2.66-2.78 (m，1 Η) 1.37-1.56 (m, 4 Η) 1.19 (d，3 η) 0.91 (s，3 Η) ; MS (APCI) w/z 463.1 [M-Ι]·。 實例38 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯 基）乙炔基）苯甲醯胺
147980.doc -96- 201100073 以4-溴-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺及 1-乙炔基-4-(三氟甲基）苯為起始物如實例31中所述合成標 題化合物，產率44%。藉由製備型HPLC純化後，相繼添加 二氯甲烷及正庚烷，藉由過濾移除所形成之固體且在真空 中乾燥。1H NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.29-8.40 (m, 1 H) 8.10-8.19 (m, 1 H) 7.84-7.94 (m, 2 H) 7.78-7.83 (m, 2 H) 7.73-7.78 (m, 2 H) 7.58-7.65 (m5 2 H) 7.49-7.54 (m, 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) ； MS (APCI) m/z 537.1 [M-l]· 〇 實例39 3-(經曱基）-Ν·(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_((4_(三氟曱基）苯 基）乙炔基）苯甲醯胺
〇 以4_漠'3_(經甲基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺 及1-乙快基-4-(三氟甲基）苯為起始物如實例31中所述合成 ^題化合物’產率9%。藉由製備型hplc純化。彙集含有 產物之溶離份且蒸發乙腈。水相用二氯甲烷洗滌，用鹽酸 (2 M)酸化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用水及鹽水 洗滌’經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.23-8.34 (m, 1 Η) 8.10-8.14 (m, 1 Η) 8.05-8.10 (m，1 η) 7.78-7.87 (m，7 Η) 7.59-7.65 (m，2 Η) 7.44 (br. s., 2 H) 4.74 (s, 2 H) ； MS (APCI) m/z 537.1 [M-l]' ° 147980.doc -97- 201100073 實例40 4-(3-甲基己-1-炔基）養(2-胺_離基苯基續酿基）苯甲醯胺
+ 感基）苯甲醯胺及3 -甲基己-以4-碘-N-(2-胺磺醯基苯基砀螂 Τ ^ i-炔為起始物如實例31中所述合成標題化合物’產率 機。藉由製備型肌C純化後，添加二氯甲院且用庚烧濕 磨產物，過渡且在真空中乾燥。lH NMR (则MHZ， DMSO-i/6) δ ppm 8.29-8.38 (讲，1 H) 8.09_8.19 (m，1 H) 7.86-7.94 (m，2 Η) 7.82-7.86 (瓜 2 H) 7·39-7.49 (m，4 Η) 2.66-2.79 (m，1 H) 1.36-1.56 (m，4 H) L20 (d，3 H) 〇.91 (1， 3 H) ; MS (ESI) m/z 433.2 [M-l]· 0 實例41 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔基） 苯甲醯胺
以1-乙炔基-4-(三氟甲基）苯及4-碘-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺為起始物如實例3 1中所述合成標題化合 物，產率43%。用二氣曱烷洗滌產物且在真空中乾燥。1Η NMR (500 MHz, DMS0-J6) δ ppm 8.26-8.35 (m, 1 Η) 8.08-8.15 (m, 1 Η) 7.92-7.97 (m, 2 Η) 7.78-7.86 (m, 6 Η) 7.64- 147980.doc -98- 201100073 7.70 (m，2 Η) 7.45 (br· s.，2 Η) ; MS (APCI) w厶 507 [Μ-l]·。 實例42 4-(6-氣己炔基）-N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
以6-氯-1-己块及心块_n-(2-胺知醯基本基續酿基）苯曱醯 胺為起始物如實例3丨中所述合成標題化合物，產率53%。 〇 NMR (500 MHz? CDC13) 5 PPm 9·44 (br· s., 1 Η) 8.49- 8.62(m，lH) 8.24-8.34 (m，lH) 7.78-7.90 (m，2H)7.69- 7.77 (m, 2 H) 7.41-7.47 (m, 2 H) 5.68-5.72 (m, 2 H) 3.62 (t, 2 H) 2.49 (t, 2 H) 1.89-1.99 (m, 2 H) 1.73-1.83 (m, 2 H)； MS (ESI) m/z 453.2 [M-l]' ° 實例43 N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟甲基）笨基）乙炔基) 菸鹼醯胺
向6 -廣· -N-(2-胺磺醯基笨基磺醯某、放n
147980.doc -99- 201100073 0.060 mmol)且在65t下加熱反應物隔夜。將反應混合物分 配於乙酸乙酯與稀鹽酸之間’有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發 溶劑。藉由製備型HPLC純化，彙集含有產物之溶離份， 添加稀鹽k且用二氯甲燒萃取混合物。有機相經硫酸鎂乾 燥且蒸發得到0·109 g(產率53%)標題化合物。1H nmr (DMSO-^6) δ ppm 9.03 (d, 1 Η) 8.21-8.35 (m, 2 Η) 8.07-
8.15 (m，1 Η) 7.74-7.91 (m，7 Η) 7.47 (br. s·，2 Η) ; MS (ESI) m/z 508 [M-l]_。 a) 6-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼醯胺
在室溫下向6-溴終鹼酸（〇_357 g，1.77 mmol)、苯_ι，2-二 石買醯胺（0.418 g，1.77 mmol)及4-二甲胺基吡啶（〇318 g， 2.60 mmol)於N，N_二甲基曱醯胺（2〇 mL)中之溶液中添加^ (3_—甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.508 g, 2.65 mmol)且挽拌混合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯洗務水 相。水相用2 Μ鹽酸酸化（pH值約為1)且用乙酸乙酯萃取。 有機相用水及水/鹽水（1:1)洗滌，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶 劑得到0.677 g(產率91%)標題化合物。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.80 (d, 1 Η) 8.29-8.37 (m, 1 Η) 8.08-8.16 (m, 2 Η) 7.81-7.92 (m, 2 Η) 7.78 (d, 1 Η) 7.46 (m, 1 Η)； MS (ESI) m/z 420.0 [M+H] +，421.8 [M-Η]·。 實例44 147980.doc -100- 201100073 5-氣-6-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼 醯胺
在氬氣氛圍下於微波中l〇〇°C下加熱5,6-二氯-N-(2-胺磺 醯基苯基續醯基）於驗醯胺（0.16 g，0.40 mmol)、3 -曱基-1-_ 丁炔（〇. 12 mL，1.20 mmol)、破化銅（1)(7.6 mg，0.040 Ο mmol)、雙（三苯基膦）氣化 I巴（^)(0 028 g，0,040 mmol)及 二異丙胺（0.17 mL，1.20 mmol)於N，N-二曱基甲酿胺（3 mL)中之混合物2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與稀 鹽fee之間，有機相經硫酸鎮乾燥且蒸發。藉由製備型 HPLC純化殘餘物，彙集含有產物之溶離份，添加稀鹽酸 且用二氣甲烧萃取混合物。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發得 到 0.063 g(產率 36%)標題化合物。iH NMR (DMSO-c/6) δ ❹ PPm 8.82 (d，1 Η) 8.24-8.32 (m，2 Η) 8.06-8.11 (m，1 Η) 7.74-7.82 (m，2 Η) 7.46 (br. s.，2 Η) 2.87-2.98 (m，1 Η) 1.25 (d，6 Η) ; MS (ESI) m/z 440 [M-Ι].。 a) 5,6-二氯-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼醯胺
以5，6-二氯菸鹼酸為起始物如實例43a)中所述合成榡題 化合物，產率88%。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 8·71-8·77 147980.doc -101 - 201100073 (m, 1 Η) 8.36-8.43 (m, 1 Η) 8.23-8.31 (m, 1 Η) 8.05-8.11 (m, 1 Η) 7.72-7.81 (m，2 Η) 7.43-7.50 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 408 [M-Ι]·。 實例45 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3- 三氟丙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_三氟丙氧 基）苯曱醯胺為起始物如實例44中所述合成標題化合物， 產率16%。藉由製備型HPLC純化。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 8.27 (d, 1 Η) 8.07 (d, 1 Η) 7.73-7.88 (m, 2 Η) 7.49 (s, 1 Η) 7.27-7.42 (m, 4 Η) 4.21 (t, 2 Η) 2.68-2.84 (m, 3 Η) 1.12 (d，6 Η) ; MS (ESI) w/z 517 [Μ-1]-。 實例46 5-氟-6-(3-甲基丁 炔基胺續醯基苯基績酿基）於驗 醯胺
以6-氣-5-氣胺磺醯基苯基磺醯基）菸鹼醯胺為起始 物如實例44中所述合成標題化合物’產率1〇%。藉由製備 147980.doc -102- 201100073 型 HPLC純化。4 NMR (DMSO-t/6) δ ppm 8.68-8.74 (m，1 H) 8.18-8.24 (m, 1 H) 7.92-8.05 (m, 2 H) 7.65-7.76 (m, 2 H) 7.39 (br. s., 2 H) 2.80-2.92 (m, 1 H) 1.18 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/“24 [M-l]·。 a) 6-氯-5-氟-N_(2-胺續醢基苯基續酿基）於驗酿胺
向苯-1,2-二磺醯胺（0.81 g，3.43 mmol)及6-氯-5-氟菸鹼 酸（0.60 g，3.43 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（25 mL)中之溶 液中添加N-(3-二曱胺基丙基）_n'_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.99 g，5.15 mmol)及 4-(二甲胺基;)吡啶（0_63 g，5 15 mmol)，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用乙酸 乙酯萃取混合物’水相用稀鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取。 有機相經硫酸鎮乾燥且蒸發得到0.33 g(產率24%)標題化合 物。MS (ESI) w/z 392 [Μ-1]_。 b) 6-氣-5-氟菸鹼酸
HO
向 2-氯-3 -氟-5 -甲基》比咬（0.5 g，3.43 mmol)、水（2 mL) 及吡啶（2 mL)之混合物中添加高錳酸鉀（l〇9 g，6.87 mmol)且在100°C下加熱混合物1小時。用吡啶沖洗掉黏著 於回流冷凝器中之固體物質。逐份添加更多高錳酸鉀（2.17 g，13.7 mmol)且繼續在l〇〇°C下加熱總共3小時。過濾反應 147980.doc •103· 201100073 混合物以移除固體且濃縮濾 (fiSI) w/z 174 〇
》夜得到粗標題化合物。MS 實例47 5-氟-N-(2-胺磺醯基笨基磺 驅基）-6_((4-(三氟甲基）苯基）乙 炔基）菸驗醯胺
以6-氯-5-氟-N-(2-胺續醯其— __ ' 土本基石黃醯基）路驗醯胺及4 -乙 快基- α，α，α-二氣甲本為起私札丨 °物如實例44中所述合成標題化 合物’產率20%。藉由穿
氣備型HPLC純化。4 NMR (DMSO-6?6) δ ppm 8.89 (t 1 tr\ 〇 、’ 1 H) 8.25 (dd，1 H) 8.03-8.12 (m 2 H) 7.84-7.92 (m，4 H) 7 68 7， ；77 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H)； MS (ESI) m/z 526 [M-l]- 〇 實例48 N-(2_胺續酿基苯基續酿基）j((4-(三氣甲基）苯基）乙块 基）_5-(3,3,3_三鼠内氧基）終驗醯胺
以6-氯-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）_5_(3,3 3_三氟丙氧 基）菸鹼醯胺及4-乙炔基-α，α，α_三氟曱苯為起始物且加熱反 147980.doc -104. 201100073 應物3小時，如實例44中所述合成標題化合物，產率 39%。藉由製備型 HPLC純化。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 8.56 (d, 1 Η) 8.24-8.31 (m, 1 Η) 8.03-8.10 (m, 1 Η) 7.93 (s, 1 Η) 7.75-7.83 (m，4 Η) 7.71 (d，2 Η) 7.42 (s，2 Η) 4.34 (t， 2 Η) 2.81-2.94 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 620 [Μ-1Γ 0 a) 6-氯-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-5-(3,3,3-三氟丙氧基） 於驗酿胺
以6-氯-5-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼酸為起始物如實例46a) 中所述合成標題化合物，產率61%。咕NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, 1 Η) 8.36 (d, 1 Η) 8.13-8.18 (m, 1 Η) 8.01 (d, 1 Η) 7.85-7.93 (m，2 Η) 7.50 (s，2 Η) 4.41 (t，2 Η), 2.9 (m, 〇 2Η) ; MS (ESI) m/z 486 [Μ-1]-。 b) 6-氣-5-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼酸 ο
F F 向6-氯-5-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼酸甲酯（0.46 g，l 62 mmol)於四氫咬喃（6 mL)及甲醇（2 mL)中之溶液中添加氯 氧化經（0.12 g，4.85 mmol)於水（2 mL)中之溶液，在室溫 147980.doc -105- 201100073 下攪拌所得混合物隔夜，添加水及鹽酸（2 且用乙酸乙 酿萃取混合物。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發得到0.42 g(產 率 96°/。）標題化合物。1]^]^11(〇]^8〇-£/6)3?卩11113.70(1?1·· s-5 1 Η) 8.51 (d, 1 Η) 7.95 (d, 1 Η) 4.46 (t, 2 Η) 2.80-2.94 (m, 2 Η) ; MS (ESI) m/z 268 [M-Ι]·。 c) 6-氣·5-(3,3,3_二敗丙氧基）於驗酸甲醋
向6-氯-5-羥基菸驗酸曱酯（〇·56 g，3.0 mmol)於四氫呋 喃（20 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟-1-丙醇（0.39 mL， 4.50 mm〇l)、三苯基膦（118 g，4.5 0 mmol)及偶氮二甲酸 二異丙酯（0.89 mL ’ 4.50 mmol)。攪拌反應物隔夜，濃縮 且藉由管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯（5:1)作為溶離劑純化 得到0.46 g(產率54%)標題化合物。4 NMR (DMSO-i/6) δ Ppm 8.52 (d, 1 Η) 7.97 (d, 1 Η) 4.46 (t, 2 Η) 3.90 (s, 3 Η) 2.78-2.95 (m, 2 Η) ; MS (ESI) m/z 284 [M+l]+ 〇 實例49 6_(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-5-(3,3,3- 三氟丙氧基）於驗酿胺 147980.doc -106- 201100073
以6-氯-N-(2-胺續醯基苯基續醯基）_5_(3,3,3-三氟丙氧 基）於驗醯胺為起始物且加熱反應物3小時，如實例44中所 述合成標題化合物，產率23%。藉由製備型HPLC純化。 !Η NMR (DMSO-J6) δ ppm 8.45 (d, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 〇 8.02-8.09 (m, 1 H) 7.73-7.85 (m, 3 H) 7.40 (s, 2 H) 4.24 (t, 2 H) 2.71-2.86 (m, 3 H) 1.14 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 518 [M-l]·。 實例50 3-曱基-4-(3-甲基丁-1-炔基）_n_(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺
以4-溴-3-甲基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺為起 始物且加熱反應物3小時，如實例44中所述合成標題化合 物’產率25。/。。藉由製傷型hplc純化。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, 1 Η) 8.14 (d, 1 Η) 7.82-7.94 (m, 2 Η) 7.80 (s，1 Η) 7·66 (dd, 1 H) 7 35_7 48 (m，3 η) 2.81-2.94 (m， 1 H) 2.37 (s, 3 H) 1.24 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 419 [M-l]' 〇 a) 4-溴-3_曱基-N_(2·胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺 147980.doc •107· 201100073
以4-溴-3-甲基苯曱酸為起始物，如實例8a)中所述合成
標題化合物，產率 59%。NMR (400 MHz，DMSO-办）δ ppm 8.18 (d，1 Η), 8·03 (d，1 Η)，7.84 (s, 1 Η)，7.62-7.74 (m，2 Η)，7.51-7.62 (m, 2 Η)，7.42 (s，2 Η)，2.35 (s，3 Η) ; MS (ESI) w/z 433, 435 [M+l]+ ; MS (ESI) w/z 431，433 [Μ-1Γ。 實例51 4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-二氣乙氧基）乙氧基）苯甲酿胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3-(2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙氧基）笨甲醯胺及3 -曱基丁-1-炔為起始物如實例43中 所述合成標題化合物’產率3 6%。藉由製備型HPLC純化。 ]H NMR (DMSO-c?6) δ ppm 8.27 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 7.75-7.88 (m, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.29-7.41 (m, 4 H) 4.12-4.22 (m, 4 H) 3.90-3.97 (m, 2 H) 2.68-2.80 (m, 1 H) 1.13 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 547 [M-l]'. 實例52 H7980.doc 108- 201100073 3_(2,2_一氟乙氧基M-(3-曱基丁-1-块基）_N-(2-胺續醯基苯 基續酿基）苯甲酿胺
以4-溴-3-(2,2-一氟乙氧基）-N-(2_胺續酿基苯基確醢基） 本甲酿胺及3 -甲基丁-1-快為起始物如實例μ中所述合成標 題化合物，產率49%。藉由製備型hPLC純化。lH NMR (DMSO-^6) δ ppm 8.34 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.81-7.95 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.37-7.52 (m, 4 H) 6.26-6.56 (m, 1 H) 4.40 (td, 2 H) 2.77-2.90 (m, 1 H) 1.21 (d, 6 H) ； MS (APCI) m/z 485 [M-l]-。 a) 4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺
以4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基）苯甲酸為起始物如實例46a) 中所述合成標題化合物，產率62%。4 NMR (DMSO-i/6) δ ppm 8.29 (dd, 1 H) 8.09 (dd, 1 H) 7.79-7.87 (m, 2 H) 7.67 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.34-7.44 (m, 3 H) 6.24-6.54 (m, 1 H) 4.41 (td, 2 H) ; MS (ESI) w/z 497, 499 [Μ-1Γ。 147980.doc -109- 201100073 b) 4_溴-3-(2,2-二氟乙氧基）笨甲酸
以4-溴_3-(2,2-二氟乙氧基）苯曱酸曱酯為起始物如實例 48b)中所述合成標題化合物，產率95%。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm 13.29 (br. s., i fj) 7.76 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 7.52 (dd，1 H) 6.29-6-60 (m，i H) 4 52 (td，2 H) ; MS (ESI) m/z 279, 281 [M-l]· 〇 c) 4_漠—氣乙氧基）笨曱酸曱酯
以2,2-一氟乙醇為起始物如實例48c)中所述合成標題化 合物，產率94%。藉由管柱層析使用含乙酸乙酯（0-30%)之 庚烷之梯度作為溶離劑純化。Nmr (dMSO-A) δ ppm 7.80 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 6.30-6.59 (m, 1 H) 4.54 (td, 2 H) 3.88 (s, 3 H) ； GC MS (El) m/z 294, 296 [M]+·。 實例53 4-(3-甲基丁 4 -炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2,2,2-二氟乙氧基）苯甲醯胺 147980.doc -110. 201100073
以—4-漠善(2_胺心基苯基績酿基）_3…，Μ.三氟乙氧 基)苯曱醯胺及夂曱基丁-1-炔為起始物如實例43中所述合 成標題化合物，產遙^7〇/λ。丄也丨ω , 座早37/。。藉由製備型Ηριχ純化。iH NMR (DMSO-J6) § Dnm 〇 (A Λ ττΛ 6} pPm 8·32 (d> 1 H) 8.13 (d, 1 H) 7.80- 7.92 (m, 2 H) 7.61 (s 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.39-7.49 (m, 3
H) 4.84 (q，2 H) 2.77-2.90 (m，1 h) 1.21 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 503 [M-l]_。 a) 4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2,2,2三氟乙氧基） 苯甲醯胺
以4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸為起始物如實例46a) 中所述合成標題化合物，產率24%。4 NMR (DMS0-A) δ ppm 8.31-B.40 (m, 1 Η) 8.11-8.19 (m, 1 Η) 7.84-7.94 (m? 2 H) 7.76 (d, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.41-7.54 (m, 3 H) 4.92 (q, 2 H) ; MS (ESI) m/z 515，517 [M-l]-。 b) 4_溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸 14798〇d〇c -111- 201100073
以4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸曱酯為起始物如實 例48b)中所述合成標題化合物，產率99%。NMR (DMS0乂）δ ppm 13.26 (br. s.，1 Η) 7.80 (d，1 Η) 7.71 (d， 1 Η) 7.62 (d，1 Η) 4.92 (q，2 Η) ; MS (ESI) m/z 297, 299 [M-Ι]·。 c) 4_溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸甲酯
向4_漠-3-羥基苯甲酸甲酯（0.46 g，2.00 mmol)&碳酸鉀 (〇·83 g，6.00 mmol)KN，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中之漿料 中添加對曱苯磺酸2,2,2-三氟乙酯（0.76 g，3·00 mm〇1)。反 應物在1 00°C下加熱隔夜，分配於水與二氣甲烷之間。有 機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。藉由管柱層析使用含乙酸乙酯 (0-30°/。）之庚烷之梯度作為溶離劑純化得到含有一些雜質 之標題化合物。咕 NMR (DMSO-A) δ ppm 7 87 (d，i H) 7·81 (d，1 Η) 7,70 (d，1 Η) 5.01 (q, 2 Η) 3.87 (s, 3 Η)。 實例54 4-(3-甲基丁-1·炔基）_Ν_(2_胺磺醯基苯基磺醯基(三氟 甲氧基）苯甲醯胺 147980.doc -112- 201100073
以4-(3-甲基丁-i_炔基）_3-(三氟甲氧基）苯甲酸為起始物 如實例46a)中所述合成標題化合物。產率13%〇 lH NMr (DMS〇j6) δ ppm 8.36-8.42 (m，1 η) 8.16-8.23 (m，1 η) 7.85-8.02 (m, 4 H) 7.69 (d, 1 H) 7.52 (br. s., 2 H) 2.88-3.02 (m，1 H) 1.29 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 489 [M-Ι]. 〇 O a) 4_(3·甲基丁-1-炔基）-3-(三氟甲氧基）苯甲酸
向4-溴-1-(3-甲基丁-1-炔基）-2-(三氟甲氧基）苯（〇34 g， 1.12 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之冷卻（_78。〇溶液中逐滴 添加正丁基鋰（2·5 Μ於己烷中，0.54 mL，1.34 mmol)， 〇 在_78°c下攪拌反應混合物1小時且接著傾至新近碾碎之乾 冰上。達到室溫後，添加水及鹽酸（2厘）且用乙酸乙酯萃 取混合物。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發得到〇19 g(產率 63%)標題化合物。4 NMR (DMSO〇 δ ppm 7.86 (dd，i Η) 7.77 (s，1 Η) 7.62 (d, 1 Η) 2.79-2.89 (m，1 Η) 1.17 (d 6 Η) ; MS (ESI) m/z 271 [Μ-1]·。 b) 4-溴-1-(3-甲基丁 -1-块基）-2-(三氟曱氧基）苯 147980.doc -113- 201100073
以4-溴-1-蛾-2-(三氟曱氧基）苯及3_曱基丁-1-炔為起始物 如實例43中所述合成標題化合物，產率82%。藉由管柱層 析使用含乙酸乙酯（0_30%)之庚烧之梯度作為溶離劑純 化。1H NMR (DMSO-A) δ ppm 7.67 (s，1 H) 7.56 (dd，1 H) 7.43 (d, 1 H) 2.72-2.83 (m, 1 H) 1.14 (d, 6 H) ； GC MS (El) m/z 306, 308 [M]+·。 實例55 4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_((3,3,3_ 三氟丙氧基）曱基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_((3,3,3_三氟丙氧 基）曱基）苯甲醯胺及3-甲基丁-1-炔為起始物如實例43中所 述合成標題化合物。藉由製備型HPLC純化。4 NMR (DMSO-^6) δ ppm 8.34 (dd, 1 Η) 8.11-8.18 (m, 1 Η) 7.84-7.96 (m, 3 Η) 7.81 (dd, 1 Η) 7.36-7.51 (m, 3 Η) 4.59 (s, 2 Η) 3.71 (t, 2 Η) 2.86 (m, 1 Η) 2.53-2.70 (m, 2 Η) 1.23 (d, 6 Η) ; MS (APCI) w/z 531 [M-l]·。 a) 4-溴-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）_3_((3,3,3_三氟丙氧基） 147980.doc Π4 201100073 曱基）苯甲醯胺
以4-溴-3-((3,3二氟丙氧基）甲基）苯甲酸為起始物如實 例46a)中所述合成標題化合物，產率29%。Ms (ESI)所々 543, 545 [Μ-1Γ。 〇 b) 4-溴-3-((3,3,3-三氟丙氧基）甲基）苯甲酸
以4 -邊-3-((3，3,3 -二氣丙氧基）甲基）本曱酸曱醋為起始物 如實例48b)中所述合成標題化合物’產率85°/。。4 NMR (DMS〇-c/6) δ ppm 7.97 (d, 1 H) 7.68-7.76 (m，2 H) 4.52 (s 2 H) 3.71 (t，2 H) 2.53-2.64 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 327, 325 [M-Ι]·。 c) 4-溴-3-((3,3,3-三氟丙氧基）甲基）苯曱酸甲酯
向氫化鈉（60%於礦物油中，0.18 g ’ 4.40 mmol)於四氫 呋喃（10 mL)中之漿料中逐滴添加3,3,3-三氟-卜丙醇（0.35 mL，4_00 mmol)且攪拌混合物10分鐘。添加4-溴-3-(溴甲 基）苯曱酸甲酯（0.62 g，2.00 mmol)於四氫呋喃（5 mL)中之 147980.doc • 115- 201100073 溶液。攪拌反應物隔夜且分配於飽和氣化銨與氣仿之間。 有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。GC Ms (Ει)34〇, 342 [M]+.。 實例56 4-(3-甲基丁 -1-炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）3_((2,2,2_ 二氣*乙氧基）曱基）苯甲酿胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_((2,2,2_三氟乙氧 基）甲基）本甲醯胺及3 -甲基丁-1-快為起始物如實例μ中所 述合成標題化合物，產率13%。藉由製備型hplc純化。 H NMR (DMSO_6?6) δ ppm 8.11-8.20 (ηι, 1 H) 7 92-8 00 (m, 1 H) 7.62-7.78 (m, 4 H) 7.20-7.33 (m, 3 H) 4.57 (s, 2
H) 4.00 (q，2 H) 2.62-2.75 (m，1 H) 1.05 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 517 [M-l]—。 a) 4 -漠-N-(2-胺續酿基苯基續酿基）-3-((2,2,2-三氟乙氧基） 甲基）苯甲醯胺
F Ύ
以4-漠-3-((2，2,2-二乱乙氧基）甲基）苯曱酸為起始物如實 例46a)中所述合成標題化合物得到粗標題化合物。MS 147980.doc -116- 201100073 (ESI) m/z 529, 531 [M-l]_。 b) 4-溴-3-((2,2,2-三氟乙氧基）甲基）苯甲酸
向氫化納（60%於礦物油中，〇 j 8 g，4.40 mmol)於四氫 吱喃（10 mL)中之漿料中逐滴添加2,2,2-三氟乙醇（〇·29 mL，4.00 mmol)且攪拌混合物1〇分鐘。添加4_溴_3 (溴甲 0 基）笨甲酸甲醋（0.62 g，2.00 mmol)於四氫吱喃（5 mL)中之 溶液。攪拌反應物3天，添加甲醇（5 mL)及氫氧化鋰（〇14 g，6.00 mm〇l)於水（3 mL)中之溶液且攪拌所得混合物隔 夜。添加水及稀鹽酸。用乙酸乙酯萃取混合物，有機相經 硫酸鎂乾燥且蒸發得到標題化合物，產率97%。MS (ESI) w/z 311，313 [M-Ι]·。 實例57 4-(苯并呋喃-2-基）-3-氟-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱 〇 酿胺
在氬氣氛圍下於微波中12(TC下加熱4-溴-3-氟-N-(2-胺 石κ酿基本基續8¾基）本甲酿胺（0.18 g，〇·40 mmol)、2 -苯并 。夫0南綳酸（0.084 g，0.52 mmol)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵-二氯化把（0.033 mg，0.040 mmol)、Ν，Ν-二甲基甲醯胺 147980.doc •117· 201100073
(3 mL)及碳酸鈉（2 Μ，0.60 mL， 小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與稀鹽酸之間且有機 相經硫酸鎂乾燥且蒸發。藉由製備型HpLC純化殘餘物， 彙集含有產物之溶離份，添加稀鹽酸且用二氯甲烷萃取混 合物。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發得到〇〇59 g(產率31%) 才示通化合物。H NMR (DMSO-c/6) δ ppm 8.30 (d，1 H) 8 09 (dd，1 H) 8.03 (t，1 H) 7.79-7.92 (m, 4 H) 7.69 (d，1 H) 7.62 (dd, 1 H) 7.30-7.51 (m, 4 H) 7.20-7.30 (m, 1 H) ； MS (APCI) /w/z 473 [M-l]_。 a) 4-溴-3-氟-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯胺
向本-1,2-一續醯胺（0.47 g，2_0〇 mm〇i)及4_溴_3-氟苯甲 酸（0.44 g，2.00 mm〇l)於N，N-二曱基曱醯胺（2〇 mL)中之溶 液中添加N-(3-二甲胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.58 g，3.00 mm〇l)及 4_(二甲胺基）吡啶（〇 37 g，3 〇〇 mmol)，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且用乙酸 乙酯洗滌混合物。藉由添加1 M鹽酸酸化水相且用乙酸乙 酯萃取。有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發得到〇·77 g(產率88%) 標題化合物。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 8.30-8.37 (m，1 Η) 8.14 (d, 1 Η) 7.78-7.94 (m, 4 Η) 7.66 (dd, 1 Η) 7.45 (br. s.，2 Η)，MS (ESI)济/z 435，437 [M-l]_ 〇 實例58 147980.doc -118· 201100073 4_(3-甲基丁-1-炔基）_n-(2-胺磺醯基笨基磺醯基）_3-(2,2,3,3-四氣丙氧基）笨甲酿胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2,2,33_四氟呙氧 基）苯曱醯胺及3-甲基丁-1-炔為起始物如實例43中所述合 〇 成標題化合物，產率39%。藉由製備型HPLC純化。β NMR (DMSO-i/6) δ ppm 8.27 (dd，1 Η) 8.04-8.13 (m，1 田 7.75-7.90 (m，2H)7_57(d，lH)7.3l-7.51(m,4H)6.35-6.68 (m，1 H) 4.63 (t，2 H) 2.71-2.84 (m, 1 H) 1.14 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 535 [M-Ι]·。 a) 4-、;臭-N-(2-胺碟醯基苯基場醯基）-3-(2,2,3,3_四氟两氧 基）苯甲醯胺
以4-漠-3_(2,2,3,3-四氟丙氧基）本甲酸為起始物如實例 46a)中戶斤述合成標題化合物’產率62%° lfI NMR (DMS0_ Α) δ 8.35 (d，1 H) 8·12-8.20 (m，1 Η) 7.83-7.94 (m， 2H)7.76(d，1H)7.71(d，1H)7.42_7.52(m，3H)6.51- 6.79 (成，1 H) 4.77 (t，2 H) ; MS (ESI) W/Z 547, 549 [Μ-1Γ。 b) 4•溴-3-(2,2,3,3-四H丙氧基）苯甲酸 • 119- 147980.doc 201100073
以4->臭-3-(2,2,3，3-四氟丙氧基）苯曱酸曱酯為起始物如實 例48b)中所述合成標題化合物。1H NMR (DMSO〇 δ ppm 13.34 (br. s., l H) 7.78 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.55 (dd, l H) 6.50-6.76 (m，i h) 4.83 (t，2 H) ; MS (ESI) wA 329，331 [Μ-1Γ。 c) 4-溴-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基）苯甲酸甲酯
使用對曱苯磺酸2,2,3,3-四氟丙酯如實例53c)中戶斤& 標題化合物。^ NMR (DMSO-<i6) δ ppm 7.86 (d， Η) 7.80 Η) 3.87 (d, 1 Η) 7.70 (d, 1 Η) 6.50-6.75 (m, 1 Η) 4.84 (t, (s，3 Η) ; GC MS (El) m/z 344, 346 [Μ]+·。 實例59 4-(苯并呋喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）·3-(3,3’3 氟丙氧基）苯甲醢胺 147980.doc 120- 201100073
基）苯甲醯胺為起始物且在140°C下加熱反應物，如實例57 中所述合成標題化合物，產率26%。藉由製備型純 化。1H NMR (DMSO-6?6) δ ppm 8.34 (br. s.，1 H) 8.14 (br 〇 S·，1 H) 8.04 (d，1 H) 7.86 (br· s.，2 H) 7.76 (s，1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.65 (t, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 7.45 (s, 2 H) 7.37 (tj 1 H) 7.28 (t, 1 H) 4.50 (t, 2 H) 3.04-3.14 (m, 2 H) ； MS (APCI) m/z 567 [M-l]·。 實例60 4-(3,3-二曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺續酿基苯基確醢基）_3_ (3,3,3-三氟丙氧基）苯曱醯胺
〇 以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧 基）苯曱醯胺及3,3-二·甲基丁 炔為起始物且加熱反應物3 小時’如實例44中戶斤述合成標題化合物，產率3 5%。藉由 製備型HPLC純化。旧 NMR (DMSO〇 δ ppm 8.33 (d，1 H) 8.14 (d, 1 H) 7.81-7.91 (m, 2 H) 7.55 (s, l H) 7.31-7.46 I47980.doc -121 - 201100073 (m, 4 Η) 4.28 (t, 2 Η) 2.77-2.90 (m, 2 Η) 1.28 (s, 9 Η) ； MS (ESI) m/z 531 [M-l]_。 實例61 4-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙氧基）苯甲醯胺及3,3-二甲基丁-1-炔為起始物且加熱 反應物3小時，如實例44中所述合成標題化合物，產率 30%。藉由製備型HPLC純化。4 NMR (DMSO-i/6) δ ppm 8.35 (d, 1 Η) 8.13-8.17 (m, 1 Η) 7.84-7.95 (m, 2 Η) 7.53 (d, 1 Η) 7.33-7.46 (m, 4 Η) 4.17-4.28 (m, 4 Η) 3.96-4.04 (m, 2 Η) 1.28 (s，9 Η) ; MS (APCI) m/z 561 [M-l]·。 實例62 4-(苯并呋喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯曱醯胺
F 147980.doc -122 201100073 以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氣 基）乙氧基）苯甲醯胺為起始物且在140°C下加熱反應物，如 實例57中所述合成標題化合物，產率32%。藉由製備型 HPLC純化。4 NMR (DMSO-A) δ ppm 8_37 (br_ s., 1 H) 8.13-8.19 (m, 1 Η) 8.04 (d, 1 Η) 7.85-7.94 (m, 2 Η) 7.73 (Sj 1 Η) 7.61-7.69 (m, 4 Η) 7.45 (s, 2 Η) 7.33-7.41 (m, 1 H) 7.29 (t，1 H) 4.40-4.47 (m, 2 H) 4.28 (q，2 H) 4.09-4.19 (m, 2 H) ; MS (APCI) m/z 597 。 實例63 4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2-(2,2,2-三 氟乙氧基）乙氧基）苯甲醯胺
以4-漠-N-(2-胺石黃醢基苯基續醯基）·3-(2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙乳基）本甲酿胺及苯基乙快為起始物如實例4 3中所述 合成標題化合物，產率27%。藉由製備型HPLC純化^ β NMR (DMSO-i/6) δ ppm 8.31-8.37 (m，1 Η) 8.12-8.17 (讲，1 Η) 7.82-7.92 (m, 2 Η) 7.61 (s, 1 Η) 7.48-7.59 (m, 4 ^ 7.40-7.47 (m, 5 Η) 4.19-4.33 (m, 4 Η) 3.99-4.09 (m, 2 Η)； MS (APCI) m/z 581 [Μ-1]_。 實例64 147980.doc -123- 201100073 4-(3-甲基丁 q•炔基）_N_(2•胺伽基苯基續酿基…4,4,4_ 二I丁氧基）苯甲酿胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(4,4,4-三氟丁氧 基)苯曱醯胺及3-曱基丁小炔為起始物如實例43中所述合 成標題化合物，產率26%。藉由製備型HpLC純化。4 NMR (CDC13) δ ppm 9.36 (s, 1 Η) 8.43-8.54 (m, 1 Η) 8.16- 8.27 (m，1 Η) 7.70-7.81 (m，2 Η) 7.33 (d, 1 Η) 7.23 (dd，1 Η) 7.17 (d, 1 Η) 5.61 (s，2 Η) 3.99 (t，2 Η) 2.69-2.80 (m, 1 Η) 2.25-2.37 (m，2 Η) 1.97-2.05 (m, 2 Η) 1.19 (d，6 Η); MS (APCI) w/z 531 [M-l]-。 a) 4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基續醯基）_3_(4,4,4三氟丁氧基） 苯甲醯胺
以4-、;臭-3-(4,4,4 -三氟丁氧基）苯曱酸為起始物如實例46a) 中所述合成標題化合物。1H NMR (DMSO-A) δ ppm 8.35 (dd, 1 Η) 8.16 (dd, 1 Η) 7.85-7.95 (m, 2 Η) 7.71 (d, 1 Η) 147980.doc -124- 201100073 7.60 (d，1 Η) 7.39-7.49 (m，3 Η) 4.20 (t, 2 Η) 2.41-2.49 (m 2 Η) 1.96-2.06 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 543, 545 [M-l]-。 b) 4-溴-3-(4,4,4-三氟丁氧基）苯甲酸
〇 以4_溴-3_(4,4,4-三氟丁氧基）苯曱酸甲酯為起始物如實 例48b)中所述合成標題化合物。1H NMR (DMSO-rf〇 δ ppm 13.22 (s, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.47 (dd, l H)
4.20 (t，2 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 1.96-2.04 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 325，327 [M-l]-。 c) 4-溴-3-(4,4,4·三氟丁氧基）苯甲酸甲酯
以4，4,4 -二氣丁酵為起始物如實例48e)中所述合成標題 化合物，產率91%。藉由管柱層析使用含乙酸乙酯（0_3〇%) 之庚烷之梯度作為溶離劑純化。iH NMR (DMSO-A) δ ppm 7.76 (d, 1 Η) 7.54 (d，1 Η) 7.49 (dd, 1 Η) 4.21 (t，2 Η) 3.86 (s，3 Η) 2.41-2.48 (m，2 Η) 1.94-2.06 (m，2 Η) ; GC MS (El) m/z 340, 342 [Μ]+·。 147980.doc -125- 201100073
實例6S 4-(苯基乙炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_三氣 丙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺項醯基苯基績醢基）_3_(3,3,3-三氟丙氧 基）苯曱酿胺及苯基乙快為起始物如實例43中所述合成才示 題化合物，產率19。/。。藉由製備型HpLC純化。β NMR (DMSO-c?6) δ ppm 8.35 (d，1 Η) 8.15 (d, 1 H) 7.82-7.94 (m， 2 Η) 7.63 (s，1 Η) 7.48-7.60 (m, 4 Η) 7.40-7.49 (m, 5 Η) 4·37 (t，2 Η) 2.84-2.98 (m, 2 Η) ; MS (APCI) w/z 552 [Μ-1]。 實例66 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）·3-(3,3,3-二 氟丙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醢基）_3_(3,3 3_彡氟丙氧 基）苯甲醯胺及環戊基乙炔為起始物如實例43中所述合成 標題化合物，產率26%。藉由製備型Ηριχ純化。NMR 147980.doc -126· 201100073
(DMSO-Α) δ ppm 8.33 (d，1 Η) 8.14 (d，1 Η) 7.81-7.95 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.33-7.47 (m, 4 H) 4.29 (t, 2 H) 2.75-2.94 (m，3 H) 1.88-2.00 (m，2 h) 1.51-1.75 (m, 6 H) ; MS (APCI) m/z 543 [M-Ι]· 〇 實例67 4_(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）苯甲醯胺
以4-溴-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧 基）乙氧基）苯甲醯胺及環戊基乙炔為起始物如實例43中所 述合成標題化合物’產率15 %。藉由製備型HPLC純化。 *H NMR (CDC13) δ ppm 9.44 (s, 1 Η) 8.51-8.60 (m, 1 Η) 8.26-8.34 (m, 1 Η) 7.80-7.89 (m, 2 Η) 7.30-7.45 (m, 2 Η) 5.69 (s, 2 Η) 4.16-4.23 (m, 2 Η) 4.01-4.13 (m, 4 Η) 2.86 (quin, 1 Η) 1.95-2.07 (m, 2 Η) 1.59-1.83 (m, 6 Η) ； MS (APCI) m/z 573 [M-Ι]·。 實例68 4-(環戊基乙块基）-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺項酿基苯基 磺醯基）苯甲醯胺 147980.doc -127- 201100073
以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基） 苯曱醯胺及環戊基乙炔為起始物如實例43中所述合成標題 化合物，產率26%。藉由製備型HPLC純化。lH NMR (CDC13) δ ppm 9.45 (s, 1 H) 8.58 (dd, 1 H) 8.31 (dd, 1 H) 7.82-7.89 (m, 2 H) 7.32-7.44 (m, 2 H) 6.05-6.28 (m, 1 H) 5.70 (s, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 2.90 (quin, 1 H) 2.32-2.42 (m, 2 H) 1.61-2.07 (m, 8 H) ; MS (APCI) m/z 525 [Μ-1Γ。 a) 4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醢基苯基磺酿基）苯 甲醯胺
以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯曱酸為起始物如實例46a) 中所述合成標題化合物。MS (ESI) m/z 511，513 [M-Ι]· 〇 b) 4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯甲酸
以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯曱酸甲酯為起始物如實 147980.doc •128- 201100073 48b)中所述合成標題化合物，產率91%。1HNMR(DMSO-⑹ δ pP111 13.23 (br· s·，1 H) 7.74 (d，1 H) 7.57 (s，1 H) 7.49 (d，1 Η) 6.13-6.40 (m, 1 Η) 4.29 (t, 2 Η) 2.29-2.45 (m， 2 H) ; MS (ESI)所/z 293, 295 [M-Ι]·。 c) 4_溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯甲酸甲酯
Ο ❹ 向4-溴-3-(3-側氧基丙氧基）苯甲酸甲酯（〇 u g，〇 45 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻（(TC )溶液中逐滴添加雙 (2-甲氧基乙基）胺基-三氟化硫（0.25 mL，1.35 mm〇1)。攪 拌反應物1小時且分配於飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷之間。 有機相經硫酸鎂乾燥且蒸發。藉由管柱層析使用庚烷/乙 酸乙酯（4:1)作為溶離劑純化得到標題化合物，產率32%。 H NMR (DMSO-^6) δ ppm 7.77 (d, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.50 1 H) 6.15-6.38 (m, 1 H) 4.29 (t, 2 H) 3.86 (S) 3 H) 2-33-2.44 (m, 2 H) ； GC MS (El) m/z 308, 310 [M] + · 〇 d) 4-溴-3-(3-側氧基丙氧基）苯曱酸曱酯
147980.doc •129· 201100073 在〇 C下向4-溴-3-(3-羥基丙氧基）苯甲酸甲酯（〇13 g， 0.45 mm〇1)及第三丁醇（〇〇64虹，〇68醜〇1)於二氯甲烷 (5 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（0.29 g，0.68 mmol) 且攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物分配於飽和硫 代硫酸鈉及飽和碳酸氫鈉之混合物與二氯曱烷之間，有機 相經石瓜酸鎮乾燥且蒸發。GC MS (El) m/z 286, 288 [Μ]+·。 e) 4-溴-3-(3-羥基丙氧基）苯甲酸甲酯
用氟化四-正丁基銨（1 Μ於四氫°夫喃中，9.22 mLl，9.22 mmol)處理4-溴-3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙氧基）苯 曱酸甲酯（1.86 g，4.61 mmol)3天。藉由管柱層析使用含乙 酸乙酯（0-1 00%)之庚烷之梯度作為溶離劑純化得到標題化 合物，產率 54%。4 NMR (DMSO-<i6) δ ppm 7.74 (d，1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 4.57 (t, 1 H) 4.18 (t, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.60 (q, 2 H) 1.90 (quin, 2 H) ； MS (ESI) m/z 289, 291 [M+l]+。 f) 4-溴-3-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）丙氧基）苯曱酸曱酯
147980.doc -130- 201100073 在〇°c下向氫化鈉（60%於礦物油中，〇 於⑽二甲基甲醯華叫中之_ ^添加4_w 羥基苯甲酸甲酯(2.31 g’ 10.0 _1}於邮_二甲基甲醯胺 (10 mL)中之溶液。攪拌反應物丨小時且接著逐滴添加（3_溴 丙氧基）-第三丁基二甲基梦烧（2.55mL，u 〇mm〇i)。反應 物在室溫下攪拌3小時’用甲苯稀釋且用稀鹽酸洗滌。有 機相經硫酸鎖乾燥且蒸發。藉由管柱層析使用二氯甲烧作 為溶離劑純化得到標題化合物，產率46%。1hnmr(dms〇_ ^6) δ ppm 7.74 (d, 1 Η) 7.53 (d, 1 Η) 7.46 (dd, 1 Η) 4.18 (t, 2 Η) 3.85 (s, 3 Η) 3.80 (t, 2 Η) 1.90-2.00 (m, 2 Η) 0.84 (s, 9 Η) 0.01 (s, 6 Η) ; MS (ESI) w/z 403，405 [Μ+1]+。 實例69 4-(環戊基乙炔基）_Ν_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）·3 (4,4,4三 氟丁氧基）苯甲醯胺
以4-溴-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(4,4,4_三氟丁氧 基）苯甲醯胺及環戊基乙炔為起始物如實例43中所述合成 標題化合物’產率28°/。。藉由製備型hplc純化。4 NMR (CDC13) δ ppm 9.45 (s, 1 Η) 8.57 (dd, 1 Η) 8.28-8.34 (m, 1 Η) 7.80-7.92 (m, 2 Η) 7.30-7.44 (m, 2 Η) 7.26 (d, 1 Η) 5.71 147980.doc -131 - 201100073 1 H) 2.34-2.45 (m, 2 H) H) ； MS (APCI) m/z 557 (s, 2 Η) 4.08 (t, 2 Η) 2.90 (quin, 1.98-2.15 (m, 4 H) 1.60-1.85 (m, 6 [M-Ι]·。 實例70 3-(3,3-二氟丙氧基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺酿基對甲苯 基乙炔基）苯甲醯胺
以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基） 本曱酿胺及1-乙快基-4-甲基本為起始物如實例a中所述合 成標題化合物，產率16%。藉由製備型hplc純化。 NMR (DMSO-cf6) δ ppm 8.34 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 Η) 7·80" 7.94 (m，2 H) 7.38-7.65 (m，7 H) 7.25 (d, 2 H) 6.14-6.43 (m, 1 H) 4_28 (t，2 H) 2.37-2.47 (m，2 H) 2.34 (s, 3 H) ; MS (APCI)肌547 [M-l]·。 a) 3-(3,3 -二氟丙氧基）-4-(3-甲基丁 -i_快基）_n_ (2 -胺續醯 基苯基磺醯基）苯曱醯胺及3-(3-氟丙氧基）_4_(3_甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺
147980.doc - 132- 201100073 以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基） 苯甲醯胺與4-溴-3-(3-氟丙氧基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）笨甲醯胺之混合物及3-甲基丁 -1 -炔為起始物如實例43 中所述合成標題化合物。藉由萃取處理得到呈7:3混合物 形式之標題化合物。MS (APCI) w/2 499 [M-1]·及MS (APCI) m/z 481 [M-1]-。 b) 4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺及4-溴-3-(3-氟丙氧基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醢基） 苯甲醯胺
以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯甲酸與4-溴-3-(3-氟丙氧基） 苯曱酸之混合物為起始物如實例46a)中所述合成標題化合 物。藉由萃取處理得到呈7:3混合物形式之粗標題化合 物。MS (ESI) m/z 511，513 [M-l]_及 MS (ESI) m/z 493, 495 [M-l]·。 c) 4-溴-3-(3,3-二氟^丙氧基）笨甲酸及4_溴_3_(3_氟丙氧基） 苯甲酸
147980.doc -133- 201100073 以4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯曱酸甲酯與4_溴_3_(3_氟丙 氡基）苯曱酸曱酯之混合物為起始物如實例48b)中所述合成 標題化合物。藉由萃取處理得到呈粗混合物形式之標題化 合物。MS (ESI) m/z 293，295 [M-Ι]·及 MS (ESI) m/z 277, 275 [M-Ι]·。 d) 4-溴-3-(3,3-二氟丙氧基）苯曱酸甲酯及4_溴_3_(3氣丙 氧基）苯甲酸甲酯
以4-溴-3-(3-羥基丙氧基）苯曱酸曱酯為起始物如實例 68c)及d)中所述合成標題化合物。藉由管柱層析純化得到 呈混合物形式之標題化合物。GC MS (El) m/z 308，310 [Μ] + ·及 GC MS (El) m/z 290, 292 [Μ]+·。 實例71 3_(3,3_二氟丙氧基）-4-(3_曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基笨 基磺醯基）苯甲醯胺
在藉由製備型HPLC分離實例70a)中所獲得之產物混合 物後獲得標題化合物。iH NMR (CDC丨3) δ ppm 9 45 (s，j 147980.doc -134- 201100073 Η) 8.56-8.60 (m, 1 Η) 8.31 (dd, 1 Η) 7.82-7.89 (m, 2 Η) 7.31-7.73 (m, 3 Η) 6.05-6.28 (m, 1 Η) 5.71 (s, 2 Η) 4.19 (t, 2 Η) 2.79-2.88 (m, 1 Η) 2.31-2.43 (m, 2 Η) 1.29 (d, 6 Η)； MS (APCI) m/z 499 [Μ-1]—。 實例72 3-(3 -狀丙乳基）-4-(3 -甲基丁-1-快基）-Ν-(2-胺確酿基苯基績 醯基）苯甲酿胺
在藉由製備型HPLC分離實例70a)中所獲得之產物混合 物後獲得標題化合物。1H NMR (CDC13) δ ppm 9.34 (s, 1 Η) 8.45-8.50 (m, 1 Η) 8.20 (dd, 1 Η) 7.71-7.79 (m, 2 Η) 7.19-7.33 (m, 3 Η) 5.60 (s, 2 Η) 4.54-4.67 (m, 2 Η) 4.06 (t, 2 Η) 2.70-2.78 (m, 1 Η) 2.07-2.17 (m, 2 Η) 1.18 (d, 6 Η)； MS (APCI) w/z 481 [M-Ι]—。 實例73 3-甲氧基-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱 醯胺
在鼠氣氛圍下向4 ->臭-3 -甲氣基-N-(2 -胺續酸基苯基石黃酸 147980.doc -135- 201100073 基）本甲醯胺（300 mg，0.67 mmol)於N，N-二甲基甲酿胺（i3 mL)中之溶液中添加乙炔基苯（〇 11〇 mL，1 〇〇 mm〇1)、肆 (二笨基膦）纪（0)(77 mg，0.07 mmol)及三乙胺（2.78 mL， 20.03 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，添加碘化 銅（1)(19.07 mg，〇.1〇 mmo丨）且在75t:下加熱反應混合物3 天。經由石夕藻土塞過濾粗產物且在真空中濃縮。藉由製備 型HPLC純化得到no mg(產率38%)標題化合物。nmr (500 MHz, DMSO-〇f6) δ ppm 8.14 (dd，1 Η) 8.00 (dd，1 Η) 7.62-7.67 (m, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.49-7.55 (m, 4 H)
7.40-7.47 (m，6 H) 7.08 (br. s·，1 H) 3.85 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/ z 469 [M-l]-。 實例74 3-甲氧基-4-(3-甲基丁 u —炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基） 苯曱醯胺
在氮氣氛圍下向4-溴-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺（300 mg，0.67 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（13 mL)中之溶液中添加3_曱基丁 ^炔（68 2 mg，ι·〇〇 mmol)、 肆（二苯基膦）鈀（〇)(77 mg，〇 〇7 mm〇l)及三乙胺（2.78 mL· ’ 20·03 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，添加 碘化銅（1)(19.07 mg, 〇.1〇 mm〇1)且在75°c下加熱反應混合 物3天。經由♦藻土塞過濾粗產物且在真空中濃縮。藉由 147980.doc -136- 201100073 製備型HPLC純化得到79 mg(產率27%)標題化合物。 NMR (500 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.13 (d, 1 Η) 7.99 (d, 1 Η) 7.64 (t, 1 Η) 7.58 (t, 1 Η) 7.35-7.53 (m, 3 Η) 7.24 (d, 1
Η) 3.78 (s, 3 Η) 2.70-2.93 (m, 1 Η) 1.20 (d, 6 Η) ; MS (ESI) m/z 435 [M-l]_。 實例75及76
4-經基•苯-1,2-二確酸2-酿胺1-(4-苯并吱喝-2-基-苯甲醯基 醯胺）(75)及4-甲氧基-苯-1,2 -二續酸2-醯胺1-(4-苯并吱鳴_ 2-基-苯甲醯基醯胺）（76)
在-20°C下向4-曱氧基-苯-1,2-二磺酸1_(4_苯并吱喃_2_ 基-苯曱醯基醯胺）2-第三丁基醯胺（0.23 g，0.43 mm〇1)M 二氯甲烧（15 mL)中之懸浮液中逐滴添加三溴化蝴（1河於 二氯甲烧中，8_6 mL，8.59 mmol)。使反應混合物溫至室 溫且攪拌隔夜。接著冷卻反應混合物至_2(rc，緩丨s添力 甲醇（10 mL)且在減壓下移除揮發性物質。殘餘物溶解於 甲醇（10 mL)中，在真空中濃縮混合物且將該過程重複— 次。藉由製備型HPLC純化得到40 mg 4_羥基_笨 * 酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃-2-基-苯甲醯基醯胺）及4l3 4' 甲氧基-苯_1，2-二磺酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃_2_基_笨曱酿美 醯胺）。 ^ 4·經基苯{2-二續紗醯胺叫笨并吱喊_2_基_苯甲酿 147980.doc -137- 201100073 基醯胺）（75) : 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) ppm δ 8.23 (d，1 H) 8.03 (d, 2 H) 7.93 (d, 2 H) 7.59-7.66 (m, 2 H) 7.54 (d, 1 H) 7.28-7.36 (m, 2 H) 7.19-7.28 (m, 1 H) 7.04 (dd, 1 H)； MS (ESI) m/z 470.7 [M-l]·。 4-甲氧基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃-2-基-苯甲 醯基醯胺）（76): 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) ppm δ 8.27 (d, 1 Η) 8.08 (d, 2 Η) 7.89 (d, 2 Η) 7.68 (d, 1 Η) 7.61 (d, 1 Η) 7.53 (d, 1 Η) 7.22-7.34 (m, 3Η) 7.19 (dd, 1 Η) 3.89 (s, 3 Η) ; MS (ESI) m/Z 484.8 [M-Ι]·。 a) 4-甲氧基-苯-1，2-二磺酸1-(4-苯并呋喃-2-基-苯曱醯基 醯胺）2-第三丁基醯胺
向4-曱氧基-苯-1,2-二磺酸1-(4-溴-苯曱醯基醯胺）2-第三 丁基醯胺（0.80 g，1.5 8 mmol)於二曱氧基乙烧（32 mL)中之 脫氣溶液中相繼添加苯并[b]呋喃-2-蝴酸（0.36 g，2.22 mmol)於二甲氧基乙烷（7.2 mL)與乙醇（2.4 mL)之混合物中 之溶液以及碳酸氫鈉（2 Μ水溶液，4.8 mL，9.50 mmol)及 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（二氯曱烷錯合物） (〇·13 g ’ 0·16 mmol)。使反應混合物脫氣15分鐘且在密封 管中於1 00°C下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經由 石夕藻土塾過渡且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用含3〇_ 700/。乙酸乙醋之己烷之梯度作為溶離劑純化得到397 mg(產 147980.doc -138- 201100073 率 46%)標題化合物。iH NMR (4〇〇 mHz，dmSO〇 δ ppm 8-26 (d, 1 H) 7.99 (s, 4 H) 7.54-7.71 (m, 4 H) 7.32-7.40 (m, 2 H) 7.24-7.31 (m，i h) 7.16 (br. s·, 1 H) 3.90 (s，3 H) 1·η-1.19 (m，9 H) ; MS (ESI) m/z 541 [M-l]-。 b) 4-曱氧基-苯^，、二磺酸^㈠-溴―苯甲酿基醯胺）2_第三 丁基酿胺
❹ 一 ° 在室溫下攪拌2-第三丁基胺磺醯基-4-甲氧基-苯磺醯胺 (1·18 g，3.66 mmol)、4-溴苯甲酸（〇·74 g，3.66 mmol)、 N-(3-二甲胺基丙基）_Ni_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.70呂， 3.66 mmol)及 4-(二曱胺基）吡啶（0.45 g，3.66 mmol)於無水 二氣甲烷（300 mL)中之混合物2_5天。在減壓下濃縮反應混 合物且藉由管柱層析使用二氯曱烷作為溶離劑純化殘餘物 得到1.68 g(產率91%)標題化合物。4 NMR (400 MHz, 〇 DMSO-J6) δ ppm 8.26 (d, 1 H) 7.79 (d, 2 H) 7.69 (d, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.13 (s, 9 H) ； MS (ESI) m/z 503, 505 [M-l]-。 c) 2-第三丁基胺磺醯基_4_甲氧基-苯磺醯胺
MeO^-v^SO^HtBu ^^S〇2NH2 在室溫下向2-第三丁基胺磺醯基-4-甲氧基-苯磺醢氯 (1.29 g，3.77 mmol)於四氫呋喃（60 mL)中之溶液中添加氫 氧化銨（28%水溶液，1.1 mL，7.55 mmol)。攪拌反應混合 147980.doc •139· 201100073 物1小時且接著過濾以移除沈澱之氣化銨。在減壓下濃縮 滤液得到1.22 g(定量產率）標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-J6) δ ppm 8.08 (d, 1 Η) 7.57 (d, 1 Η) 7.35 (dd, 1 H) 7，18 (s，2 Η) 6.81 (s, 1 Η) 3.89 (s，3 H) 1.13 (s，9 H)。 d) 2-第三丁基胺磺酿基_4_甲氧基_苯磺醯氣 XXso2c, 向2-苄基硫基-N-第三丁基-5-甲氧基·苯磺醯胺（5 57 g ’ 15.24 mm〇i)於二氯曱烷（500 mL)中之溶液中添加水（25〇 mL)及甲酸（250 mL)。冷卻反應混合物至且在劇烈攪拌 下使氯氣鼓泡穿過異質混合物持續15分鐘。接著使反應混 合物/JDL至至溫且在氮氣流下授拌3 〇分鐘以移除過量氣氣。 添加二氯曱烷（5〇〇 mL)且分離各相。有機相用鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用含15% 乙酸乙酯之己烷作為溶離劑純化’接著自己烷與二氣甲烧 之混合物中再結晶得到1.29 g(產率35%)標題化合物。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.27 (d, 1 Η) 7.85 (d, 1 Η) 7.15 (dd，1 Η) 5.79 (s, 1 Η) 3.99 (s，3 Η) 1.26 (s，9 η)。 e) 2基硫基-_/V-第三丁基-5-甲氧基-苯確醢胺
MeOv^v/SOjNHtBu 向2-溴-N-第三丁基-5_曱氧基苯磺醯胺（5 14 g，i5 95 mmol)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（5·6 mL，31 9〇 mm〇l)於無水 1，4-二噁烷（80 mL)中之脫氣溶液中添加參（二笨亞曱基丙 147980.doc -140· 201100073 酮）二 I巴（0.37 g ’ 0.40 mmol)、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二 曱基二笨并旅喃（0.46 g’ 0.80 mmol)及苄基硫醇（1.9 mL， 15.95 mmol)。用氮氣使所得混合物脫氣15分鐘且在密封管 中於100°C下加熱隔夜。在減壓下移除揮發性物質且藉由 管柱層析使用含0-15%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑純化殘 餘物得到5.67 g(產率97%)標題化合物。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.66 (d, 1 H) 7.16-7.29 (m5 6 H) 6.85 (dd, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.17 (s，6 H)。 f) 2-溴-ΛΓ-第三丁基-5-曱氧基-苯磺醯胺 在室溫下向第三丁胺（3.6 mL，34.60 mmol)及三乙胺（4.8 mL ’ 3 4.60 mmol)於無水二氯曱烷（100 mL)中之擾拌混合 物中添加2-溴-5-甲氧基-苯磺醯氯（4.94 g，17.30 mmol)於 無水二氣甲烷（100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合 物隔夜且用鹽酸（2 Μ，200 mL)淬滅。分離有機相，用鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮得到5.16 g(產率 93%)標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.71 (d, 1 Η) 7.57 (d, 1 Η) 6.92 (dd, 1 Η) 5.15 (s, 1 Η) 3.85 (s, 3 Η) 1.23 (s, 9 H)。 g) 2-漠-5-甲氧基-苯續酿氣
MeO、^^^S〇2CI 147980.doc -141 - 201100073 向2-节基硫基+漠_4_甲氧基_苯（13〇9 g，们〕顏叫 於二氯甲烧（500 mL)中之溶液中添加水（25〇叫及甲酸 (250 mL)。冷卻反應混合物至〇t且在劇烈攪拌下使氯氣 鼓泡穿過異質混合物持續30分#。使反應混合物溫至室溫 且在氮氣流下攪拌30分鐘以移除過量氯氣。添加二氯曱烷 且刀離各相有機相用鹽水洗滌，經硫酸錤乾燥且在減壓 下濃縮。藉由管柱層析使用含2·4%乙社己烧作為溶離劑 純化，且接著自乙醚及戊烷中再結晶得到8 62以產率71%) 標題化合物。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.72 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.09 (dd，1 H) 3_89 (s，3 H)。 h) 基硫基-1-漠-4-甲氧基-苯
用氮氣使1-溴·2-碘-4-甲氧基-苯（12.43 g，39.72 mmol)、 雙（一本亞甲基丙酮）把（1-14 g，1.99 mmol)、1,1'_雙（二苯 基膦基）二茂鐵（1.11 g’ 1.99 mmol)及三乙胺（11 ·2 mL， 79.44 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（100 mL)中之混合物脫氣 15分鐘。接著添加苄基硫醇（4_7 mL，39.72 mmol)且在 70°C下加熱反應混合物2.5小時。反應混合物用乙酸乙酯 稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由 管柱層析使用含4%乙醚之己烷作為溶離劑純化得到13 〇9 g(定量產率）標題化合物。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.27-7.44 (m, 6 Η) 6.75 (d, 1 Η) 6.58 (dd, 1 Η) 4.14 (s, 2 Η) 3.70 (s，3 H)。 147980.doc -142- 201100073 i) 1-溴-2-碘-4-甲氧基-苯
MeO
經5分鐘向3-碘苯甲醚（1〇 〇1 g，42 77 mm〇1)於冰乙酸 (65 mL)中之溶液中逐滴添加溴（2.8 mL ，54.49 mmol)。在 至下攪拌所得燈色溶液24小時。反應混合物用水稀釋且 用己院萃取。合併之萃取物用硫代硫酸鈉水溶液（5%)及鹽 水洗務，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮得到13.51 g(定量
產率）標題化合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.47 (d，1 Η) 7.39 (d，1 Η) 6.77 (dd，1 Η) 3.77 (s, 3 H)。 實例77及78 4-羥基-笨-1,2-二磺酸2-醯胺1_丨4-(3,3-二甲基-丁 炔基 苯甲酿基酿胺】（77)及4_甲氧基-苯-I,2-二磺酸2-醯胺1-[4-(3,3-二曱基-丁-1-块基）-苯甲酿基醯胺](78)
Ο 在室溫下向4-經基-苯-1，2-二確酸2-酿胺1 -(4-溴-苯甲酿 基醯胺）及4-甲氧基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺1-(4-溴··苯曱醯基 醯胺）（0.34 g，0.71 mmol)及三乙胺（5.0 mL，35.66 mmol) 於無水四氫呋喃（16 mL)中之脫氣混合物中相繼添加肆（三 苯基膦）把（0.17 g ’ 0.14 mmol) ' 碘化銅（1)(14 mg，〇.〇7 mmol)及 3,3-二甲基-1-丁炔（0.35 mL，2·85 mmol)。在密封 管中於70°C下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至 147980.doc • 143· 201100073 室溫且用乙酸乙酯及甲醇稀釋。有機相用鹽酸。Μ，15 mL)及鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由製備型hplC純化得 到16 mg 4-經基-苯-1，2-二確酸2-醯胺l-[4-(3,3-二甲基_丁_ 1-炔基）-苯甲醯基醯胺]及25 mg 4-甲氧基-苯_ι，2-二續酸2_ 醯胺卜[4·(3,3-二甲基-丁-1-炔基）_苯曱醯基醯胺]。 4-經基-本-1,2 -二續酸2 -醯胺1-[4-(3,3-二甲基-丁 _ι_炉 基）-苯甲酿基醯胺】（77) : 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) ppm δ 8.13 (d, 1 Η) 7.89 (d, 2 Η) 7.57 (d, 1 Η) 7.30 (d, 2 Η) 6.98 (dd, 1 Η) 1.31 (s, 9 Η) ； MS (ESI) m/z 434.9 [M-l]' 〇 4_曱氧基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺l-[4-(3,3-二甲基-丁-i_炔 基）-苯甲酿基醢胺](78) : NMR (400 MHz，CD3OD) ppm δ 8.41 (d，1 H) 7.79 (d，2 H) 7.72 (d，1 H) 7.40 (d，2 H) 7.31 (dd, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 1.31 (s5 9 H) ； MS (ESI) m/z 448.9 [M-l]·。 a) 4-羥基-苯-1，2-二磺酸2-酿胺1(4—溴-苯曱醯基醯胺）及 4-曱氧基-笨-1,2-二績酸2-醯胺1_(4·溴-苯曱酿基酿胺）
在-20C下向4-甲氧基·苯4,2 —二磺酸^(‘溴-苯甲醯基醯 胺）2-第二丁基醯胺（〇·4〇 g，0 79 mm〇1)於二氯甲烷（24 mL)中之懸浮液中逐滴添加三溴化硼（i mm二氯曱烧中， 5,6 mL，5_54 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌隔 夜。冷卻反應混合物至_2〇°c，緩慢添加曱酵（丨〇 mL)且在 減壓下移除揮發性物質。殘餘物溶解於曱醇（丨〇 mL)中， 147980.doc -144- 201100073 在真空中濃縮混合物且將該過程重複一次。添加三溴化侧 (1 Μ於一氣曱烧中，5.6 mL，5.54 mmol)且在室溫下授拌 混合物18小時。再添加三溴化硼（丨M於二氣甲烷中，16 mL，15.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時得到354 mg 4-羥基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺溴-苯甲醯基醯胺）與4·甲 氧基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺ι_(4-溴-苯曱醯基醯胺）之混合物 (比率1.24:1，基於H NMR)，其未經進一步純化即直接用 於下一步驟。MS (ESI) m/z 433_2，435.1 [M-Ι]·及MS (ESI) m/z 447.2, 449.2 [M-Ι]· 〇 實例79 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對曱苯基乙炔基） 苯甲酿胺
〇 在室溫下於氬氣氛圍下向3-甲氧基-4-(對甲苯基乙炔基） 苯曱酸（47.7 g ’ 170.17 mmol)於N，N-二曱基甲醢胺（4〇〇 mL)中之溶液中添加N，N，-羰基二咪唑（33.1 g，204.20 mmol)。在75°C下攪拌混合物1.5小時且使其達到室溫，接 著添加苯-1，2-二磺醯胺（40.7 g，165.07 mmol)及4-(二甲胺 基）吼啶（4.16 g ’ 34.03 mmol)。在70°C下攪拌反應混合物 隔夜。24小時後停止加熱，但使反應物保持在室溫下隔 夜。濃縮混合物且添加乙酸乙酯及水，接著經40分鐘逐滴 添加鹽酸（2 Μ ’ 1 50 mL)。形成膠狀固體。傾析溶劑且添 147980.doc •145- 201100073 加曱醇。藉由過濾移除所形成之固體，添加甲苯（3 L)且在 110°C下攪拌所形成之漿料40小時。冷卻混合物至50。(：， 過濾且在真空箱中於45。(：下乾燥6小時得到34.8 g(產率 42%)標題化合物。NMR (6〇〇 MHz，DMSO-A) δ ppm 8-37 (dd, 1 H) 8.17 (dd, 1 H), 7.87-7.98 (m, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.40-7.47 (m, 4 H), 7.25 (d, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H) ； MS (APCI) m/z 483 [M-Ι]· ; MS (APCI) m/z 485 [M+l]+。 甲氧基-N-(2-胺石黃醢基苯基續醢基）-4-(對甲苯基乙块 基）苯曱醯胺形成結晶鈉鹽及鉀鹽且自以下胺形成結晶 鹽：哌嗪、第三丁胺、二乙胺及二乙醇胺。 a) 3-甲氧基_4-(對曱苯基乙炔基）苯甲酸
向2 L反應器中含3 -曱氧基- 4- (對曱苯基乙块基）笨甲酸曱 酯（81 g ’ 288.96 mmol)之四氫呋喃（500 mL)中添加氫氧化 鈉水溶液（2 Μ ’ 400 mL ’ 800 mmol)。在5〇。〇下加熱混合 物隔夜且濃縮混合物直至幾乎所有四氫呋喃皆被蒸發。添 加乙酸乙酯及水。濃縮有機相且添加乙腈。藉由過渡移除 所形成之固體且分配於乙酸乙g旨與水之間，且用鹽酸（6 M)酸化至pH值約為2。濃有機相，添加曱苯及乙酸乙醋 且藉由過濾移除固體得到49 g(產率64〇/。）標題化合物。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 13.19 (br. s., 1 Η) 7 57- 147980.doc •146- 201100073 7.61 (m, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.25 (m 2 H), 3.92 (s，3 H)，2.34 (s，3 H)。 b) 3-甲氧基-4-(對甲苯基乙炔基）苯曱酸曱醋
G
向2 L反應器中添加含4-漠-3-甲氧基苯甲酸甲_ (81经， 330.52 mmol)、2-二環己基膦基_21，4，，6，_三異丙基聯苯 (9.45 g，19.83 mmol)、反-雙（乙腈）氯化鈀（II)(1715 g， 6.61 mmol)及碳酸铯（258 g，793,24 mmol)之乙腈（85〇 mL)。使混合物脫氣’置放於氮氣氛圍下，接著添加對甲 苯基乙炔（41.9 mL ’ 330.52 mmol)且在70°C下加熱混合物 隔夜。添加對曱苯基乙炔（5 mL)且再攪拌混合物7小時。 使混合物達到室溫，接著對其進行過濾及濃縮。將殘餘物 分配於乙酸乙酯（1·3 L)與水（600 mL)之間。向有機相中添 加木炭’混合物經由矽藻土過濾且濃縮得到871 g(產率 94%)標題化合物。iH NMR (600 MHz, CDC13) δ ppm 7 63 (dd，1 Η) 7.57 (d，1 H)，7.54 (d，1 Η), 7.47 (d，2 Η), 7.17 (d，2 H)，3.98 (s, 3 H)，3.94 (s，3 H)，2.38 (s，3 H)。 測定生物活性之分析法 對前列腺素Ε合成酶活性之抑制 在微粒體前列腺素Ε合成酶分析法及全細胞分析法中對 作為微粒體前列腺素Ε合成酶活性抑制劑之化合物進行測 試。此等分析法量測前列腺素E2(PGE2)合成，取其作為前 147980.doc • 147· 201100073 列腺素E合成酶活性之量度。微粒體前列腺素E合成酶生化 分析法使用微粒體製劑中之微粒體前列腺素E合成酶-1。 微粒體來源可為例如介白素-1 β刺激之人類A549細胞（其表 現人類mPGES-1)或經編碼人類mPGES-1 cDNA之質體轉染 的S f9細胞。 使用全血分析法[由Patrignani，P等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994，第 271 卷，第1705-1 7 12頁描述]作為用於測試化合物之全細胞分 析法。全血提供用於研究諸如前列腺素合成酶抑制劑之消 炎化合物之生化功效的富含蛋白質及細胞之環境。為研究 此等化合物之抑制活性，通常用脂多醣（LPS)刺激人類血 液16小時以誘導mPGES-1表現，接著藉由競爭免疫分析法 (均勻時差式螢光，HTRF)量測所產生PGE2之濃度，讀取 針對mPGES-1依賴性PGE2產生的有效性。 微粒體前列腺素E合成酶生化分析法 向在具有輔因子麩胱甘肽（GSH)之磷酸鉀緩衝液（pH 6.8) 中含有人類mPGES-1且預培育1 5分鐘之經稀釋微粒體製劑 中添加測試化合物之溶液。使用無測試化合物之相應溶液 作為陽性對照組，且使用無測試化合物且無微粒體之相應 溶液作為陰性對照組。接著藉由添加有機溶液（無水乙腈） 中之受質PGH2起始酶促反應。 酶促反應之典型反應條件如下：測試化合物：在60 μΜ 至0.002 μΜ範圍内，或陽性及陰性對照組中為0 ;磷酸鉀 緩衝液pH 6·8 : 50 mM ; GSH : 2.5 mM ;含有 mPGES-1 之 147980.doc -148- 201100073 微粒體：2 pg/mL(樣品及陽性對照組）或0 pg/mL(陰性對照 組）；PGH2 : 10.8 μΜ ;乙腈：7.7%(v/v) ; DMSO : 0.6% (v/v)。1分鐘後藉由添加氯化鐵及檸檬酸鹽（最終濃度分別 為7 mM及47 mM)之酸性溶液（pH 1.9)，藉以螯合PGH2 (PGH2主要還原為不可由後續PGE2偵測步驟偵測到之12-羥基十七碳三烯酸（12-HHT))，來停止反應。接著藉由添 加磷酸鉀缓衝液來中和所得溶液之pH值，接著在含有0.2% BSA(w/v)之弱磷酸鉀缓衝液（50 mM，pH 6.8)中稀釋所得 溶液之等分試樣[自Jacobsson等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999，第96卷，第7220-7225頁改編]。藉由使用基於 HTRF之商業套組（來自Cisbio International之目錄號 62PG2PEC或目錄號62P2APEC)定量形成之PGE2。100%活 性定義為陽性對照組中之PGE2產量減去陰性對照組中之 PGE2產量。接著使用標準程序測定IC50值。 來自此分析法之代表性化合物之資料展示於下表中。效 能表示為IC50且所指示值為至少n=2之平均值。資料表明 預期本化合物具有適用治療性質。 實例編號 Ι〇5〇(μΜ) 實例編號 ICso(uM) 1 0.28 41 0.0057 2 0.031 42 0.037 3 0.0082 43 0.0065 4 0.005 44 0.059 5 0.014 45 0.018 6 0.025 46 0.2 7 0.0045 47 0.0065 8 0.0064 48 0.01 147980.doc -149- 201100073 9 0.004 49 0.013 10 0.0037 50 0.017 11 0.01 51 0.026 12 0.0044 52 0.05 13 0.0057 53 0.025 14 0.011 54 0.028 15 0.0084 55 0.08 16 0.016 56 0.1 17 0.0063 57 0.0085 18 0.012 58 0.024 19 0.0073 59 0.0085 20 0.012 60 0.03 21 0.005 61 0.027 22 0.013 62 0.0091 23 0.034 63 0.0093 24 2.9 64 0.015 25 0.13 65 0.0062 26 0.085 66 0.0094 27 0.085 67 0.0096 28 0.02 68 0.012 29 0.39 69 0.011 30 0.13 70 0.0078 31 0.22 71 0.031 32 0.06 72 0.043 33 0.054 73 0.024 34 0.012 74 0.19 35 0.014 75 0.026 36 0.018 76 0.53 37 0.035 77 0.061 38 0.0073 78 2.2 39 0.022 79 0.0063 40 0.014 147980.doc -150- 201100073 全jk分析法 肝素化管中自人類自願者收集之人類血液與100 μΜ乙醯 水揚酸一起培育以抑制組成性表現之環加氧酶（COX)-1/COX-2酶，且接著用0.1 gg/ml LPS刺激以誘導表現COX-2路徑中之酶，例如COX-2及mPGES-1。將100 pL此血液添 加至含有1 pL化合物之DMSO溶液（通常最終濃度範圍為 316 μΜ至0.01 μΜ)之384孔板之孔中。使用萘普生 (Naproxen)作為參考化合物。在37°C下培育混合物16小 時。藉由離心分離收集血漿且儲存於-70°C直至進一步分 析PGE2含量。為進行計算，經乙醯水揚酸、LPS及參考化 合物（1 mM萘普生）處理之血液代表0°/。活性值。經阿斯匹 林（aspirin)、LPS及DMSO處理之血液代表1 00%活性值。 [參看：Patrignani, P.等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994，第 271 卷，第 1705-1 712 頁]。在含有0.2% BSA(w/v)之弱磷酸鉀缓衝液（50 mM，pH 6.8)中稀釋後，藉由使用基於HTRF之商業套組（來自Cisbio International之目錄號62PG2PEC或目錄號62P2APEC)定量 所形成之PGE2。接著使用標準程序測定IC50值。 147980.doc -151 -

Claims (1)

  1. 201100073 七、申請專利範圍： 1‘ 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中： A係選自單環芳基及雙環芳基、單環雜芳基及雙環雜 〇 芳基、環烯基、及單環雜環基及雙環雜環基； R1係獨立地選自鹵素、硝基、SF5、CHO、C0_6烷基 CN、OCw烷基 CN、CQ—6烷基 0R5、〇c2 6燒基 〇r5、c〇 6 烧基 NR5R6、〇c2.6 烧基 NR5R6、〇c2 6 燒基 〇c2 6 烷基 NR5R6、CG_6 烷基 co2R5、OCw 烷基 co2R5、c〇.6 烷基 CON(R5)2、〇Cl_6烷基 CON(r5)2、〇c2-6烷基nr5(c〇)r6、 c0.6 烷基 nr5(co)r6、o(co)nr5r6、NR5(CO)OR6、 NR5(CO)NR5R6、〇(CO)OR5、0(C0)R5、c0_6烷基 COR5、 O 0(^.6烧基 COR5、NR5(CO)(CO)R5、nr5(co)(co)nr5r6、 C〇-6 炫基 SR5、C〇-6 烧基（S〇2)NR5R6、OCi-6 炫基 nr5(so2)r6、oc〇_6 烧基（so2)nr5r6、c❶_6 烷基 (SO)NR5R6、OCi.6 烷基（SO)NR5R6、c〇.6 烷基 0S02R5、 C〇-6 烷基 NR5(S〇2)NR5R6、C〇-6 烷基 NR5(SO)R6、0(：2-6烷 基 NR5(SO)R6、OCu 烷基 S02R5、C〇-6 烷基 S02R5、C〇-6 烷 基SOR5、Ci-6炫基、C2-6稀基、C2-6块基、C〇-6烧基〇3_8環 烷基、C〇.6烷基芳基、CQ_6烷基雜芳基及CQ.6烷基雜環 147980.doc 201100073 基’其中該入6烷基、c2_6烯基、c“ 環烷基、C0.6烷基芳Ar 、土 C0-6烷基c38 Λ 土、 O·6烷基雜芳基或C〇-6烷基雜Jf =況經-或多個B取代，且其中該等個別： 2中之任-者可視情況與4、5、6或7員環㈣、環婦 基或雜環基稠合形成雙環系統，其 ^ 經一或多個B取代； m域Jt况 R2為-I^-Gi-I^-G2 ; R3為氫； C4-!2環烯基、c? u環炔基、芳 其中該Cl丨〇環烷基、〇4丨2環烯 雜芳基或雜環基視情況經一或 G1係選自C3_1G環烷基、 基、雜芳基、雜環基， 基、環炔基、芳基、 多個R10取代； G2係選自氫、〜環貌基、〜2環烯基、環块 基、芳基、雜芳基、雜環基，其中該。3-8環烷基、c412 環烯基、CWt炔基、芳基、料基或雜環基視情況經 一或多個R1G取代； 在每次出現時，R5係獨立地選自氫、Ci_々基、^稀 基、C2_6炔基、c〇_6烷基c3 8環烷基、6烷基芳基、c〇 6 烷基雜芳基及cG_6烷基雜環基，其中該Ci 6烷基、c2 6烯 基、C2-6炔基、CV6烧基c38環烷基、c〇6烧基芳基、c〇6 烷基雜芳基或C〇_6烷基雜環基視情況經一或多個B取代； 在每次出現時，R6係選自氫、Ci 6烷基、C2 6烯基、 c2_6块基、cG.6烧基〇R5、Cq 6烷基c3_8環烷基、c〇-6烷基 芳基、C〇_6烧基雜芳基及C() 6烷基雜環基，其中該Cl.6烷 147980.doc 201100073 基 個Β取代；或 R及R可與其所鍵結之鍵聯斥 獲邶原子共同形成視情況經Β 取代之含有一或多個選自N、〇^S之诞店上^ 之雜原子的4至6員雜 Ο
    環；若該結構中存在2做5基團，則其可視情況與其所 鍵結之鍵聯原子共同形成視情況經一或多仙取代之含 有一1或多2個選自N、〇或S之雜原子的5或6員雜環； L1及L2獨立地表示一鍵或含有〇至2個選自〇、n&s之 雜原子的1至7員非環狀鍵聯基團，該鍵聯基團視情況含 有CO、s(o)n、C=C或炔屬基團且視情況經一或多個R8 取代； R8係選自鹵素、硝基、CHO、CN、OH、〇Ci 6烧基、 〇(Ci-6烧基）0((^.6烷基）、c“6烧基、c2_6烯基、C2.6炔基 Νβυ 烧基）((^6 烷基）、Nh2、NH(Ci6 烷基）、s(〇)n(Ci 6 烧基）、SO^Cw 院基）(c〗_6 烷基）、s〇2Nh2、s〇2NH(Ci 6 炫基）、CF3、CHF2、CFH2、qOKCu 烷基）、CHOWCu 烧基）((^.6 烷基）、（^(CONHCCk 烷基）、C(0)NH2、NCCk 烧基KCCONCCu 烷基）((^-6烷基）、NHCCCONCCk烷基） (Ck烷基）、N(c!_6烷基）((:0)1^11((^-6烷基）、NH(CO)NH2、 NCCw 烷基）(co)nh2 ; 當兩個R8基團連接至該鍵聯基團L1之同一原子時，其 可視情況共同形成視情況經一或多個R9取代之3至6員非 芳族竣環或雜環（含有一或多個選自Ν、Ο或S之雜原 147980.doc 201100073 子）； R9係選自鹵素、硝基、CH0、CN、0H、0Ci-6烷基、 CKCw炫基）〇(Ci.6院基）、Cl-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基 NCCu 烷基 KCw 烷基）、NH2、ΝΗβυ 烷基）、SCOWCk 烷基）、SC^NCCu 烷基 XCk 烷基）、S02NH2、SC^NHCCu 烷基）、cf3、chf2、cfh2、（：（〇)((：!.6烷基）、<:(ο)ν((^-6 烷基）((^.6烷基）、烷基）、C(0)NH2、Nfu 烷基KCC^NCCu烷基XCu烷基）、NI^CCONCCu烷基） (C^烷基）、Νβυ烷基XCCONt^Cu烷基）、NH(CO)NH2、 Ν((^.6 烷基）（CO)NH2 ; B係選自鹵素、硝基、SF5、OSF5、CN、OR15、OC2.6 烷基 NR15R16、NR15R16、CONR15R16、NR15(CO)R16、 0(CO)C!.6^& ' (CO)OCi，6^l. > COR15 ' (S02)NR15R16 ' NR15S02R】5、S02R丨5、SOR】5、（CCOCu 烷基 NR15R丨6、 (SOJCw 烷基 NR15R16、〇S02R15、Cw 烷基、c2.6 烯基、 C2-6炔基、C〇.6烷基C3.8環烷基、CG.6烷基芳基、C〇_6烷基 雜芳基及CG.6烧基雜環基； R係選自氫' Ci-6燒基、C2_6稀基、C2.6快基、C〇.6烧 基C3_8環烧基、c〇-6烷基芳基、c〇_6烷基雜芳基及c〇_6烷 基雜環基； R16係選自氫、Cm烷基、C2_6烯基、c2.6炔基' cG_6烷 基0R、c〇-6炫基(：3_8環烧基、c〇-6烧基芳基、c〇.6烧基雜 芳基及C〇_6烷基雜環基；或 R15及R16可與其所鍵結之鍵聯原子共同形成含有一或 147980.doc 201100073 多個選自N、0或S之雜原子的4至6員雜環；若該結構中 存在2個R15基團，則其可視情況與其所鍵結之鍵聯原子 共同形成含有一或多個選自Ν、Ο或S之雜原子的5或6員 雜環； D係選自鹵素、硝基、SF5、〇SF5、CN、OR13、〇「 烷基 NR13R14、NR13R14、CONRi3Rl4、NRl3(c〇)Rl4、 〇(〇0)(：!—6烷基、（CCOOCu烷基、COR13、（so2)nr13r14、 nr13so2r14、S02R13、SOR13、（CO)。,、烷基 nr13r14、 (SC^Cu 烷基 NR13R14、0S02r13、（：丨.6 烷基、c2_6 烯基、 C2-6炔基、（：〇.6烷基(：3.8環烷基及(：()_6烷基雜環基； R10係獨立地選自鹵素、硝基、SF5、〇SF5、CN、 0r11、C=CRn、OC2.6 烷基 NRnR12、NRhR12、 CONR"R12、NR"(CO)Ri2、〇(c〇)Ci 6烧基、（c〇)〇Cu 烷基、COR11、（S〇2)NRuR12、NR^SC^R11、S02Rn、 SOR11、（CCOCw烷基 NRnR12、（S02)CN6烷基 NRnR12、 0S02R"、Cw烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、（：〇.6烷基（：3 β 環炫基、C〇_6烧基芳基、CG·6烧基雜芳基、CQ_6烧基雜環 基及〇C2_6烷基雜環基，其中該Cl-6烷基、c2_6烯基、c2.6 快基、C〇·6烧基(：3_8環烷基、CQ_6烧基芳基、cQ.6烧基雜 芳基、CQ_6烧基雜環基或〇C2_6烧基雜環基視情況經一或 多個E取代，且其中該等個別芳基或雜芳基中之任一者 可視情況與4、5、6或7員環烷基、環烯基或雜環基稠合 形成雙環系統，其中該雙環系統視情況經一或多個E取 代； 147980.doc 201100073 在每次出現時，R"係獨立地選自氫、Ci6烧基、c26 晞基、C2_6块基、烧基〇38環烧基、c"烧基芳基、 ^烧基雜芳基及^燒基雜環基^中該等個別心烧 ，、c2.6烯基、C2.6炔基、c。·说基k環烧基、C"院基 方基、C。·说基雜芳基及Cg成基雜環基中之任—者可視 情況經一或多個E取代； R12係選自氫、 。2-6快基、C〇-6烧 Cl-6烷基、C2.6烯基、 基C3_8環烧基 ' ‘旧基芳基、‘6烧基雜芳基及c"烧 基雜環基，S中該等個別心6烧基、C2.6烯基、c2_6块 基、c〇.6烷基C3 8環烷基、Cw烷基芳基、烷基雜芳 基及C〇_6烷基雜環基中之任—者可視情況經一或多個E取 代；或 及R可與其所鍵結之鍵聯原子共同形成視情況經B 取代之含有—或多個選自N、〇或S之雜原子的4至6員雜 環；若該結構中存在2個汉11基團，則其可視情況與其所 鍵結之鍵聯原子共同形成含有一或多個選自N、〇或s之 雜原子的5或6員雜環，其中該環系統視情況經一或多個 E取代； R13係獨立地選自氫、Ci 6烷基、。2 6烯基、Cw炔基、 c〇·6烷基Cw環烷基、Cw烷基芳基、C〇·6烷基雜芳基及 C〇-6烧基雜環基； R14係選自氫、Ci 6烷基、C2 6烯基、c2.6炔基、〇()_6烷 基〇R5、c0.6烷基C3 8環烷基、c〇6烷基芳基、烷基雜 芳基及C〇·6烧基雜環基；或 147980.doc 201100073 R及R Τ與其所鍵結之鍵聯原子共同形成含有一或 多個選自=、〇或S之雜原子的4綱雜環；若該結構中 存在2個R13基團，則其可視情況與其所鍵結之鍵聯原子 共同形成含有—或多個選自Ν、〇或S之雜原子的5或6員 雜環； Ε係選自_素、确基、％、〇%、CN、〇r5、〇c“烧 基NR5R6、NW、CqNr5r6、nr5(c〇)r6、〇(c〇)c⑻
    Ο 基、（CCOOCw烧基、C〇R5、（s〇2)nr5r6 nr5s〇2R5、 S02R5、SOR5、（CO)Cl.6 烧基 nr5r6、（s〇2)Ci 6 烷基 nr5r6、oso2r5、Cl_6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、CG 6烷 基C3_8環烷基、C〇_6烷基芳基、C〇·6烷基雜芳基及^“烷 基雜環基； 其中該化合物係選自由以下組成之群： 4-(苄氧基）-3-(環丙基甲氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3 -曱氧基-N-(2-胺>6黃醯基苯基石黃醯基）_4_(對曱苯氧基甲 基）苯甲醯胺； 3-(2,2-二氟乙氧基）-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對甲 苯基乙炔基）苯甲醯胺； 4- (環戊基乙炔基）-3-(2,2-二氟乙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯 147980.doc 201100073 基磺醯基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）_4_(3,3_二甲基丁 _丨_炔基）_n_(2_胺磺 醯基苯基磺醯基；苯甲醯胺； 4- (苯并呋喃-2-基）-3-(2,2·二氟乙氧基）_n-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）苯曱醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(鄰甲苯基乙炔基）苯甲醯 胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醢基）_4_(對甲苯基乙炔基）苯甲醯 胺； 4-((4-氣苯基）乙炔基胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4-((3-氯苯基）乙炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((3-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 3 -曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4-(鄰曱苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 心((4-氣苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）笨曱醯胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-N-(2-胺磺醢基苯基磺醯基）-4-(對曱苯基乙炔 147980.doc 201100073 基）苯曱醯胺； 3- 曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(間甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 4- ((3-氯苯基）乙炔基）-3-曱氧基·Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯 ' 基）苯曱醯胺； 4-((3-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-(環丙基甲氧基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基 ® 磺醯基）苯甲醯胺； 3-(環丙基甲氧基）-4-(3,3-二甲基丁 -1-炔基）_Ν-(2-胺磺醯 基苯基磺醯基）-苯曱醯胺； 3-(環丙基曱氧基）-4-(3 -曱基丁 -1-炔基）_Ν-(2-胺橫酿基苯 基磺醯基）-苯曱醯胺； Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_((3,3,4,4-四氟吡咯啶_ι_ 基）曱基）苯曱醯胺； 0 3-(3-羥基-3-曱基丁氧基）-4-(3-甲基丁-ΐ_炔基）_Ν_(2·胺磺 醯基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-異丙氧基-4-(3-甲基丁-1-炔基；)_；^_(2_胺磺醯基苯基磺 * 醯基）苯甲醯胺； ' 4_(環丙基乙炔基）_3_(3·曱氧基-3-甲基丁氧基）-Ν_(2_胺磺 酿基本基橫酿基）-苯甲酿胺； 3-異丁氧基-4-(3-甲基丁 _1_炔基）旧_(2_胺磺醯基苯基磺 醯基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-4-(4-曱基苄氧基）_Ν_(2_胺磺醯基笨基磺醯基） 147980.doc 201100073 苯甲醯胺； 4-(苄氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙 氧基）苯甲醯胺； 4-(3,3-二環丙基-3-羥基丙-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）苯曱醯胺； 3-(羥甲基）-4-(3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3- 異丙氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）乙炔基）-苯甲醯胺； 4- (3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯曱醯胺； 4-(3-曱基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯曱醯胺； 4-(3,3-二環丙基丙-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-4-(3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3 -曱氧基-N-(2-胺石黃酸基苯基績酸基）-4-((4-(二氣曱基）苯 基）乙炔基）-苯甲醯胺； 3- (羥曱基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）-乙炔基）苯甲醯胺； 4- (3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔 147980.doc -10- 201100073 基）苯曱醯胺； 4-(6 -氣己-1-快基）-N-(2-胺續酿基笨基確S盘基）苯曱酿 胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟甲基）苯基）乙炔 ' 基）菸鹼醯胺； - 5-氣-6-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸 驗酿胺， 4-(3-曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-® (3,3,3-三氟丙氧基）-苯甲醯胺； 5 -氣- 6- (3-甲基丁 -1 -快基）-N-(2-胺續酿基苯基續酸基）於 驗醯胺； 5 -氣-N-(2-胺續酸基本基續酷基）-6-((4-(二鼠甲基）苯基） 乙炔基）-菸鹼醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟曱基）苯基）乙炔 基）-5-(3,3，3 -二氣-丙氧基）於驗酿胺； ^ 6-(3-曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-5- 〇 (3,3,3-三氟丙氧基）-菸鹼醯胺； 3 -甲基- 4- (3-甲基丁 -1 -块基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基項酸基） ' 苯甲醯胺； • 4-(3-甲基丁 -1 -快基）-N-(2 -胺績酸基苯基確酿基）-3-(2_ (2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）-苯曱醯胺； 4- (3 -甲基丁 -1 -快基）-N-(2-胺石黃酿基苯基石黃酸基）-3- 147980.doc -11 - 201100073 (2,2,2-三氟乙氧基）-苯曱醯胺； 4-(3 -甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺確酿基苯基確S基基）-3-(三氟 曱氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((3,3,3-三氟丙氧基）-甲基）苯甲醯胺； 4-(3-曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((2,2,2-三氟乙氧基）甲基）-苯曱醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-氟-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲 醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(笨并呋喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_ 三氟丙氧基）苯曱醯胺； 4-(3,3-二甲基丁 -1-炔基胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (3,3,3-三氟丙氧基）-苯甲醯胺； 4-(3,3-二曱基丁-1-炔基）_n_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (2-(2,2,2-二氟乙氧基）_乙氧基）笨甲醯胺； 4-(苯并吱喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2_ (2,2,2-三氣乙氧基）乙氧基）_笨曱醯胺； 4-(苯基乙炔基）-Ν·(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2_(2,2,2_ 三氟乙氧基）乙氧基）-笨曱酿胺. 4-(3-曱基丁小炔基）胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (4,4,4 -二氣丁乳基）_苯甲醮胺. 4-(苯基乙快基）_Ν_(2·胺續酿基苯基續醯基）_3_(3,3,3_三 147980.doc 201100073 氟丙氧基）苯曱醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）-苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-' (2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯曱醯胺； • 4-(環戊基乙炔基）-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）-苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(4,4,4- {% 三氟丁氧基）-苯曱醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對甲 苯基乙炔基）苯甲醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）-4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-(3-氟丙氧基）-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醢胺； q 3-曱氧基-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 曱酿胺； 3- 曱氧基-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 * 基）苯甲醯胺； ' 4-羥基-苯-1,2-二磺酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃-2-基-笨甲醯 基醯胺）； 4- 甲氧基-苯-1,2-二磺酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃-2-基-苯甲 醯基醯胺）； 4-羥基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺1-[4-(3,3-二甲基-丁 -1-炔 147980.doc •13· 201100073 基）-笨曱醯基醯胺]; 4-甲氧基-苯4,2-二磺酸2_醯胺-二甲基-丁 _1炔 基）_笨曱醯基醯胺];及 3_曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對曱苯基乙炔 基）笨曱醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 4 (苄氧基）-3-(環丙基甲氧基胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲酿胺； 3曱氣基-N-(2-胺增醯基苯基石黃醯基）_心（對甲苯氧夷甲 基）苯甲醯胺； 3-(2,2-二氟乙氧基）_4-(苯基乙快基）_n-(2-胺項醯基笨基 磺醯基）苯曱醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_(對曱 苯基乙炔基）苯甲醯胺； 4- (¾戊基乙快基）-3-(2，2-二氟乙氧基）-N-(2 -胺確酿基苯 基磺醯基）苯曱醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基）_Ν·(2_胺磺 醯基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 4- (苯弁0夫喃-2 -基）-3-(2，2-· —氟己氧基）_Ν-(2 -胺石黃酿基笨 基磺醯基）苯甲醯胺； Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(鄰曱苯基乙炔基）苯曱醯 胺； Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_‘（對曱苯基乙炔基）苯甲醯 胺； 147980.doc -14· 201100073 4-((4-鼠苯基）乙块基）-N-(2-胺項酿基苯基石黃酿基）苯曱酸 胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((3-氣苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((3-氣苯基）乙快基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基續酿基）苯甲酿 胺； 3- 甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(鄰甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 4- ((4-氯苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 3- 甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(間甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 4- ((3-氯苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 4-((3-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-(環丙基甲氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯曱醯胺； 147980.doc -15- 201100073 3-(環丙基曱氧基）-4-(3,3-二曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯 基苯基磺醯基）-苯甲龜胺； 3-(環丙基甲氧基）-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）-苯曱醯胺； N-(2-胺續酿基苯基石黃酿基）-4-((3,3,4,4 -四氣°比嘻β定-1-基）甲基）苯甲醯胺； 3-(3-羥基-3-甲基丁氧基）-4-(3-曱基丁-1-炔基）-Ν-(2-胺磺 醯基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3- 異丙氧基-4-(3-甲基丁-1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）苯曱醯胺； 4- (環丙基乙炔基）-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基）-Ν-(2-胺磺 醯基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-異丁氧基-4-(3-甲基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）苯曱醯胺； 3- 曱氧基-4-(4-甲基节氧基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基） 苯甲醯胺； 4- (苄氧基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙 氧基）苯甲醯胺； 4-(3,3-二環丙基-3-羥基丙-1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）-苯甲醯胺； 3-(羥曱基）-4-(3-曱基己-1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3-異丙氧基-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）乙炔基）-苯曱醯胺； 147980.doc -16- 201100073 4-(3-甲基己-丨_炔基）_n_(；2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2- (2,2,2-三氟乙氧基）_乙氧基）苯甲醯胺； 4-(3-甲基己ι炔基）_N_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (3,3,3-三氟丙氡基）苯甲醯胺； 4-(3,3·二環丙基丙-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_ 3_(3,3,3·三氟丙氧基）苯曱醯胺； 3 -甲氧基- 4-(3-甲基己-1-快基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基續酿 基）苯曱醯胺； 3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯 基）乙炔基）-苯甲醯胺； 3- (經甲基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）-乙炔基）苯曱醯胺； 4- (3-曱基己-1-炔基胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基三氟甲基）苯基）乙炔 基）苯曱醯胺； 4- (6-氣己-1-炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_6_((4-(三氟甲基）苯基）乙炔 基）於驗醯胺； 5- 氯-6-(3-甲基丁 -1 _炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸 驗醯胺； 4-(3-甲基丁小炔基）_N_(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (3,3,3-三氟丙氧基）_苯曱醯胺； 147980.doc -17- 201100073 5-氟-6-(3 -甲基丁 _1_块基）-N-(2-胺磺醯基苯基碍醯基）菸 鹼醯胺； 5- 氟-Ν·(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟甲基）苯基） 乙炔基）-菸鹼醯胺； Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-6-((4-(三氟曱基）苯基）乙炔 基）-5-(3,3,3-三氟-丙氧基）菸鹼醯胺； 6- (3-甲基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_5-(3,3,3-三氟丙氧基）-於驗醯胺； 3 -甲基-4-(3 -甲基丁-1-快基）-Ν-(2-胺續酿基苯基績醯基） 苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）_乙氧基）苯曱醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）_4-(3-曱基丁-：1-炔基）->^(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 4- (3-甲基丁 -卜炔基）-Ν-(2-胺石黃醯基苯基續醢基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-曱基丁-1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(三氟 曱氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((3,3,3-三氟丙氧基）-甲基）苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((2,2,2-三氟乙氧基）曱基）_苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-氟-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲 醯胺； 147980.doc 201100073 4-(3-甲基丁 -1-炔基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (2,2,3,3-四敦丙氧基）-苯甲酿胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3- 三氟丙氧基）苯曱醯胺； 4-(3,3-二甲基丁-1-炔基）_N_(2_胺磺醯基笨基磺醯基）_3_ (3,3,3-三氟丙氧基）-苯甲酿胺； 4-(3,3-二曱基丁-1-炔基）_>(1_(2_胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）_N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2_ (2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）_苯曱醯胺； 4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(2_(2 2,2_ 二氟乙氧基）乙氧基）-苯曱醯胺； 4-(3-曱基丁 -1-炔基胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (4,4,4-三氟丁氧基）-苯曱醯胺； 4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3,3,3_三 氟丙氧基）苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(3 3,3_ 三氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基>3_(2_ (2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯曱醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基笨 基磺醯基）-苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-Ν·(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_(4,4,4_ 三氟丁氧基）-苯甲醯胺； 147980.doc •19- 201100073 3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醢基苯基磺醯基）-4-(對甲 苯基乙炔基）苯曱醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）-4-(3-曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-(3-氟丙氧基）-4-(3-甲基丁-卜炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3-曱氧基-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 甲醯胺； 3- 甲氧基-4-(3-甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 4- 羥基-苯-1，2-二磺酸2-醯胺1-(4-苯并呋喃_2_基-苯曱醯 基醯胺）； 4-甲氧基-苯-1,2 -二續酸2 -醯胺1-(4 -苯并u夫喃_2_基-苯曱 醯基醯胺）； 4-經基-苯-1，2-二續酸2-酿胺1-[4-(3,3-二曱基-丁-1-炔 基）-苯曱醯基醯胺]; 4_曱氧基-苯-I，2-二磺酸2_醯胺1-[4-(3,3-二甲基-丁 _1-炔 基）-苯曱醯基醯胺];及 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基笨基磺醯基對甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之_。 3· —種化合物’其係選自由以下組成之群. 4_巧氧㈣甲氧基^^胺㈣基苯基確酿 基）苯甲醯胺； 3-甲氧基·Ν_(2·Μ酿基苯基㈣基m_(對甲苯氧基甲 147980.doc -20· 201100073 基）苯甲醯胺； 3-(2,2-二氟乙氧基）-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對曱 苯基乙炔基）苯甲醯胺； 4- (環戊基乙炔基）-3-(2,2-二氟乙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氟乙氧基）-4-(3,3-二甲基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺 醯基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 4- (苯并咬喃_2-基）-3-(2,2-二氣乙氧基）卞-(2-胺續醯基苯 基磺醯基）苯曱醯胺； N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(鄰甲苯基乙炔基）苯甲醯 胺； N-(2 -胺績酿基苯基績酿基）-4-(對甲本基乙炔基）本甲酿 胺； 4-((4-氯苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4-((4-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 4-((3-氣苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯 胺； 4-((3-氟苯基）乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯曱醯 胺； 3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺酸基）-4_(鄰曱苯基乙炔 147980.doc -21- 201100073 基）苯甲醯胺； 4-((4-氯苯基）乙炔基）-3-曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 4_((4-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對甲苯基乙炔 基）苯曱醯胺； 3- 曱氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(間甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺； 4- ((3-氯苯基）乙炔基）-3 -甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯甲醢胺； 4-((3-氟苯基）乙炔基）-3-甲氧基-N-(2-胺績醯基苯基績醯 基）苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-(環丙基曱氧基）_N_(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3-(環丙基甲氧基）-4-(3,3-二甲基丁-1_快基）_]^_(2-胺石黃醯 基苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-(環丙基甲氧基）-4-(3 -曱基丁 -1-块基）_N-(2-胺績醯基苯 基磺醯基）-苯甲醯胺； ^^-(2-胺確酿基苯基確酿基）-4-((3,3,4,4-四氧11比17各：(定_1_ 基）甲基）苯曱醢胺； 3-(3-羥基-3-甲基丁氧基）_4-(3-曱基丁-1_块基）·Ν_(2_胺續 醯基苯基磺醯基）-苯曱醯胺； 3-異丙氧基-4-(3 -曱基丁 -1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺 147980.doc -22- 201100073 醯基）苯甲醯胺； 4-(ί辰丙基乙快基）-3-(3 -甲乳基-3-甲基丁氧基）-N-(2 -胺瑣 醯基苯基磺醯基）-苯曱醯胺； 3-異丁氧基-4-(3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）苯甲醯胺； 3- 甲氧基-4-(4-甲基苄氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基） 苯甲醯胺； 4- (节氧基）-1^-(2-胺續酿基苯基項1&基）-3-(3,3,3-二氣丙 氧基）苯甲醯胺； 4-(3,3-二環丙基-3-羥基丙-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺 醯基）-苯甲醯胺； 3-(羥曱基）-4-(3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯 基）苯曱醯胺； 3- 異丙氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟甲基） 苯基）乙炔基）-苯甲醯胺； 4- (3 -甲基己-1 -快基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基石黃酿基）-3 - (2_ (2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯曱醯胺； 4-(3-甲基己-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯曱醯胺； 4-(3,3-二環丙基丙-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）苯甲醯胺； 3-甲乳基- 4- (3-甲基己-1 -快基）(2 -胺石黃酿基苯基石黃酿 基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-((4-(三氟曱基）苯 147980.doc -23- 201100073 基）乙炔基）-苯甲醯胺； 3- (經曱基）-N-(2-胺績趨基苯基石黃酿基）-4-((4-(三氟曱基） 苯基）-乙炔基）苯甲醯胺； 4- (3-曱基己-1-炔基）-N-(2-胺績醯基苯基續醯基）苯甲醯 胺； N-(2-胺續酿基苯基續醯基）-4-((4-(三氟甲基）苯基）乙快 基）苯甲醯胺； 4- (6-氣己-1-炔基）-N-(2 -胺石黃醢基苯基續酿基）苯甲酿 胺； N-(2-胺續St基苯基續醢基）-6-((4-(三I曱基）苯基）乙炔 基）菸鹼醯胺； 5- 氣-6-(3 -曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）菸 驗醢胺； 4-(3-曱基丁 -1-块基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_3_ (3,3,3-三氟丙氧基）-苯曱醢胺； 5-氣-6-(3-曱基丁-1- 丁-1-炔基胺磺醯基苯基磺醯基）菸 鹼醢胺； 5-
    乙快基）-終驗酿胺；
    基）-5-(3,3,3-三氟-丙氧基）菸鹼醯胺；
    (3,3,3-二氟丙氧基）_終驗酿胺； 醯基）-5- 3-曱基-4·(3-曱基丁 _ 1-炔基）-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基） 147980.doc 24- 201100073 苯曱醯胺； 4-(3-曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 3- (2,2-二氣乙乳基）-4-(3-甲基丁-1-快基）-N-(2-胺石黃酿基 苯基磺醯基）-苯曱醯胺； • 4-(3-甲基丁 -1 -快基）-N-(2-胺續酿基苯基石黃酿基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯曱醯胺； 4- (3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(三氟 ® 甲氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((3,3,3-三氟丙氧基）-甲基）苯曱醯胺； 4-(3-甲基丁 -1-快基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-((2,2,2-三氟乙氧基）甲基）-苯甲醯胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-3-氟-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯甲 醯胺； 4-(3-曱基丁 -1 -快基）-N-(2-胺項酿基苯基續驢基）-3_ 〇 (2,2，3,3-四氣丙乳基）-苯甲酿胺； 4-(苯并呋喃-2-基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-< 三氟丙氧基）苯曱醯胺； • 4-(3,3-二曱基丁-1-快基）-1^-(2-胺石黃@藍基苯基續驢基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(3,3-二曱基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 4-(苯并咬喃-2-基-胺續S&基苯基續酿基）·3-(2· 147980.doc •25· 201100073 (2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）-苯甲醯胺； 4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基）-苯甲醯胺； 4-(3-甲基丁 -1 -快基）-N-(2-胺績酿基苯基續酸基）-3_ (4,4,4-三氟丁氧基）-苯曱醯胺； 4-(苯基乙快基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基石黃酸基）-3-(3,3,3 -二 氟丙氧基）苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(3,3,3-三氟丙氧基）-苯曱醯胺； 4-(環戊基乙快基）-N-(2-胺續酿基苯基續酿基）-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）-乙氧基）苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-3-(3,3-二氟丙氧基）-：^-(2-胺磺醯基苯 基磺醯基）-苯甲醯胺； 4-(環戊基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-3-(4,4,4-三氟丁氧基）-苯曱醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對曱 苯基乙炔基）苯曱醯胺； 3-(3,3-二氟丙氧基）-4-(3-甲基丁 -1-炔基）-N-(2-胺磺醯基 苯基磺醯基）-苯甲醯胺； 3-(3-氟丙氧基）-4-(3-曱基丁-1-炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基 磺醯基）苯甲醯胺； 3-甲氧基-4-(苯基乙炔基）-N-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）苯 曱醯胺； 3-曱乳基- 4- (3-曱基丁-1-快基）-N-(2 -胺石黃酿基苯基石黃酿 147980.doc -26- 201100073 基）苯甲醯胺； 4-羥基-苯-1，2-二磺酸2_醯胺1-(4-苯并呋喃-2-基-苯甲醯 基醯胺）； 4-甲氧基-苯-1,2-二續酸2-醯胺1-(4-苯并α夫°南-2-基-苯甲 醯基醯胺）； 4-羥基-苯-1，2-二磺酸2_醯胺ι_[4-(3,3-二曱基-丁 -1-炔 基）-苯甲醯基醯胺]; 4-甲氧基-苯-1,2-二磺酸2-醯胺1-[4-(3,3-二甲基-丁-1-炔 基）-苯甲醯基醯胺];及 3-曱氧基-Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）-4-(對甲苯基乙炔 基）苯甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 一種化合物Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4-(對甲苯基乙炔 基）笨曱酿胺，或其醫藥學上可接受之鹽。 5· —種化合物4-(笨并呋喃_2_基）_3_(環丙基甲氧基）-Ν-(2-胺 磺醯基苯基磺醯基）苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之 鹽。 6. 一種化合物Ν-(2-胺磺醯基苯基磺醯基）_4_((4_(三氟曱基） 苯基）乙炔基）笨曱醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。 7. —種醫藥組合物’其包含如請求項丨至6中任一項之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、 稀釋劑或載劑結合。 8. 二種製備如請求項7之醫藥組合物之方法，其包括將如 。月求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 147980.doc -27- 201100073 9.如。月求項中任_項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其係用於療法。 10·種如喷求項1至6中任—項之化合物或其醫藥學上可接 受之鹽之用it，其係用於製造治療急性或慢性疼痛、傷 害感受性疼痛或神經痛之藥劑。 11. 種如β求項1至6中任—項之化合物或其醫藥學上可接 丈之鹽之用途，其係用於製造治療發炎性疾病或病狀之 藥劑。 12. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接 父之之用途，其係用於製造治療骨關節炎、類風濕性 關節炎、良性或惡性腫瘤形成、呼吸暫停、嬰兒猝死症 (SID)、動脈粥樣硬化、癌症、動脈瘤、中風、體溫過 而肌炎、阿纽海默氏症（Alzheimer's disease)或關節炎 之藥劑。 13. —種治療發炎性疾病或病狀或降低其風險之方法，其包 括向有需要之患者投與治療有效量的如請求項丨至6中任 一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 一種治療急性或慢性疼痛、傷害感受性疼痛或神經痛或 降低其風險之方法，其包括向有需要之患者投與治療有 效量的如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 15. —種治療骨關節炎、類風濕性關節炎、良性或惡性腫瘤 形成、呼吸暫停、嬰兒猝死症（SID)、動脈粥樣硬化、癌 症、動脈瘤、中風、體溫過向、肌炎、阿茲海默氏症或 147980.doc -28- 201100073 關節炎或降低其風險之方法，其包括向有需要之患者投 與治療有效量的如請求項1至6中任一項之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 ❹
    147980.doc -29- 201100073 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147980.doc
TW099115337A 2009-05-14 2010-05-13 Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy 735 TW201100073A (en)

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