TW201038266A - Novel alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production - Google Patents

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201038266 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示案係關於一種具有藥物及生物-影響性質之 氘化（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺化合物、其醫藥 組合物、其製法及使用方法。該新穎化合物具有獨特之抑 制Αβ肽生成之作用，藉此預防腦中Αβ肽累積及/或類澱粉 蛋白質沉積，且適用於治療或延遲何茲海默氏病 (AD)(Alzheimer's disease)、唐氏症候群（Down syndrom)及 輕度認知受損發作，亦適用於治療頭部外傷、外傷性腦損 傷、拳擊員癡呆、及/或與β-類澱粉肽相關之其他病症。 本申請案主張於2009年3月19曰申請之美國臨時專利申 請案第61/161,629號之權利。 【先前技術】 阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)(AD)為進行性神經退 化性疾病，其開始於記憶喪失，並發展成包括嚴重認知障 礙、行為改變、及運動功能減退（Grundman，M.等人， Arch Neurol. (2004) 61 : 59-66 ; Walsh、D.M.等人，Neuron (2004) 44 : 181-193)。其為最常見之癡呆形式且代表次於心 血管疾病及癌症之第三個主要死因。AD之花費巨大，且 使患者及家庭遭受痛苦，並使患者及照護者之生產力喪 失。現今未獲得可有效預防AD或逆轉臨床症狀及潛在病 理生理學之治療方法。 對癡呆患者確診AD需要在切片時組織病理學評估神經 146856.doc 201038266 炎性斑塊及神經元纖維纏結之數量及所處位置（對死後診 斷阿茲海默氏病亦有相同建議。Neurobiol Aging (1997) 18 : S1-2)。在第21對染色體三體症（唐氏症候群）(Trisomy 21 (Down syndrome))患者中觀察到類似變化。斑塊主要係 由逐步蛋白質裂解類澱粉前驅體蛋白質（APP)後所形成之 β-類澱粉（Αβ)肽組成，由β-位點APP-裂解酶（BACE)產生N-末端，且γ-分泌酶產生C-末端（86丨1<：(^、0丄，？11)^〇1尺61 (2001) 81 : 741-766)。γ-分泌酶為包括呆蛋白（Nicastrin)、Aph-1、PEN-2、及早老蛋白（presenilin)-l(PS-l)或早老蛋白-2 (PS-2)之穿膜蛋白質複合體（Wolfe，M.S.等人，Science (2004) 305 : 1119-1123)。據信 PS-1及PS-2 包含 γ-分泌酶之催 化位點。 Αβ40為含量最多之Αβ合成形式（80-90%)，而Αβ42為與 AD病理關係最緊密之形式。特定言之，導致罕見、家族 性形式之AD的APP、PS-1、及PS-2基因的突變暗示Αβ42 集合體為主要毒性物質（Selkoe，D.J., Physiol Rev., (2001) 81 : 741-766)。現有之證據說明募聚、纖維原性之細胞内Αβ42 在疾病過程中起重要作用（Cleary，J.P.等人，Nat Neurosci. (2005) 8: 79-84)。諸如γ-分泌酶之會形成Αβ42之酶的抑 制劑代表用於治療AD之有潛力之修正疾病療法。 除ΑΡΡ外，γ-分泌酶裂解多種I類穿膜蛋白質（p〇iiack, S.J.等人，Curr Opin Investig Drugs (2005) 6 : 35-47)。雖 然大多數該等裂解過程之生理學重要性尚未知，但是遺傳 學證據顯示Notch信號轉導需要γ-分泌酶裂解Notch 146856.doc 201038266 (Artavanis-Tsakonas，S.等人，Science (1999) 284 (5415): 770-6 ； Kadesch, T. ； Exp Cell Res. (2000) 260 (1) ： 1-8)。 在接受γ-分泌酶抑制劑之齧齒類動物中，已在胃腸（Gl) 道、胸腺、及脾臟中鑑定出藥物相關毒性（Searfoss, G.H.; Jordan等人，J Biol Chem. (2003) 278 : 46107-46116 ; Wong, G.T.等人，J Biol Chem. (2004) 279 : 12876-12882 ; Milano, J. 等人，Toxicol Sci. (2004) 82 : 341-358)。該等毒性可能與抑 制 Notch信號轉導相關（Jensen, J.等人，Nat Genet· (2000) 24 : 36-44) ° 對基於機制之毒性的鑑定提出一個問題，即是否可利用 γ-分泌酶抑制劑達到可接受之治療指數。選擇性抑制Αβ形 成而並非Notch過程，可在藥物動力學、藥物沉積及/或組 織特異性藥效學上影響治療範圍。 證據說明藉由抑制γ-分泌酶所降低之腦中Αβ濃度可預防 AD發作及發展（8611:〇6，0.?]1>^〇1.116¥.(2001) 81:741-766 ； Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44 : 2039-2060) ° 關於Αβ在包括輕度認知受損（MCI)、唐氏症候群、大腦類 澱粉血管病（CAA)、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies)(DLB)、肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS-D)、包涵 體肌炎（IBM)、及年齡相關之黃斑變性之其他疾病上之作 用的數據不斷出現。可抑制γ-分泌酶且減少Αβ生成之化合 物可用於治療該等疾病或其他與Αβ相關之疾病。 Αβ生成過量及/或清除減少會導致CAA (Thai，D.等人， J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61 : 282-293)。在該等患 146856.doc 201038266 者中，血管類澱粉沉積導致管壁退化及血管瘤，其可能為 10-15%之老年患者出血性中風之原因。就AD而言，編碼 Αβ之基因突變導致早期發作形式之CAA，稱為荷蘭型類澱 粉變性腦出血，且表現該種突變蛋白質之小鼠發展出與患 者類似之CAA。特異性把向γ-分泌酶之化合物可減少或預 防 CAA。 DLB表現出幻視、妄想、及帕金森氏症候群 (parkinsonism)。令人感興趣地，導致Αβ沉積之家族性AD 突變亦可導致路易體及DLB症狀（Yokota, Ο.等人，Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 : 637-648)。此外，偶發性 DLB患者具有與AD類似之Αβ沉積（Deramecourt, V.等人，J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65 : 278-288)。基於該等數 據，Αβ可能驅動DLB中之路易體病變，且因此，γ-分泌酶 抑制劑可減少或預防DLB。 約25%之ALS患者具有明顯之癡呆或失語症（Hamilton, R.L.等人，Acta Neuropathol (Berl) (2004)107 : 515-522)。 稱為ALS-D之該等患者中之大部份（~60%)含有主要由TDP-43蛋白質組成之泛素陽性包涵體（Neumann, M.等人， Science (2006) 314 : 130-133)。約 30% 之 ALS-D患者具有之類 澱粉斑塊與導致其癡呆之Αβ —致（Hamilton, R.L.等人， Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 : 515-522)。該等患者應可 由類澱粉造影劑鑑定，並可能可以γ-分泌酶抑制劑治療。 IBM為罕見、與年齡相關之骨骼肌退化性疾病。在IBM 肌肉中出現之Αβ沉積，及藉由在基因轉殖小鼠之肌肉中造 146856.doc 201038266 成APP過量表現所導致疾病的許多態樣之概述支持Αβ在 IBM中之作用（參見Murphy, M.R等人，Neurology (2006) 66 : S65-68)。特異性靶向γ-分泌酶之化合物可減少或預防IBM。 在年齡相關黃斑退化中’ Αβ被鑑定為脈絡膜玻璃膜疣 (drusen)之其中一種組分，脈絡膜玻璃膜;庞為位於視網膜 色素上皮細胞（RpE)底層之細胞外沉積物（Anderson，D.H· 等人，Exp Eye Res (2004) 78 : 243-256)。一項最近之研 究已顯示在小鼠中之Αβ與黃斑退化之間之可能相關性 (Yoshida，Τ.等人，J Clin Invest (2005) 115 : 2793-2800)。 已在AD患者中發現Αβ沉積及核上白内障之增加（Goldstein， L.E.等人，Lancet (2003) 361 : 1258-1265)。特異性靶向 γ-分泌酶之化合物可減少或預防年齡相關之黃斑退化。 基於Notch信號轉導在腫瘤發生上之作用，抑制γ-分泌 酶之化合物亦適用為治療癌症之治療藥劑（Shih，Ι.-Μ·，等 人，Cancer Research (2007) 67 : 1879-1882)。 抑制γ分泌酶之化合物亦適用於治療例如多發性硬化症 之與髄勒流失相關之病症（Watkins, Τ·Α·,等人，Neuron (2008) 60 ： 555-569) ° 一項喬治城大學醫學中心（Georgetown University Medical Center)之研究者之最近研究說明γ-分泌酶抑制劑可預防由 外傷性腦損傷所導致之長期損害（Loane，D. J.,等人， Nature Medicine (2009) : 1-3) 〇

Smith等人在2000年8月31曰公開之國際專利案WO 00/50391中揭示一系列可調節類澱粉β蛋白質生成，以作 146856.doc 201038266 為m療夕種疾病（特定言之阿兹海默氏病及與類殿粉沉積 相關之其他疾病）之方法的磺醯胺化合物。 1999年12月14日公開之日本專利案第11343279號揭示一 系列〜酿胺衍生物’其為適用於治療自體免疫性疾病之 TNF-α抑制劑。

Parker等人在2〇〇3年7月3日公開之國際專利案w〇 03/053912中揭示一系列作為p_類澱粉抑制劑之磺醯 胺）乙醯胺衍生物，其適用於治療阿茲海默氏病及與卜類 澱粉肽相關之其他病症。 本揭示案提供一種適用於治療阿茲海默氏病及與卜類澱 粉肽相關之其他病症的化合物。 【發明内容】 本揭示案係關於一種具有通式I之氘化（2R)_2_[[(4_氯苯 基）績醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二嗤-3-基）苯基]曱基]胺基]_ 5，5,5 -—乱戍烧酿胺化合物’其醫樂調配物，及其為罹串、 或易於罹患阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease(AD))或與β-類澱粉肽相關之其他病症之患者抑制Α β生成上之用途，其 中通式I化•合物包含一個或多個氘原子。

在本揭示案之一態樣中’如通式Ι-A所示，氘係與噁二 146856.doc 201038266 唾環相連。 h2n

在另一項實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，其 © 包括治療有效量之氘化（2R)-2-[[(4_氯苯基）磺醯基][[2_ 氣-4-(1,2,4-嚼二唾基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5-三氣戍烷 酿胺化合物、及醫藥上可接受的佐劑、載劑或稀釋劑。 在又另-項實施例中，本揭示案提供一種治療、緩解或 延遲與β-類澱粉肽相關之病症（特定言之阿茲海默氏病、 大腦類澱粉血管病、輕度認知受損、及唐氏症候群）發作 之方法，其包括與常用佐劑、載劑或稀釋劑一起投與治療 q 有效昼之灸化（2R)_2_[[(4_氯苯基）石黃酿基][[2_氟-4-(l,2,4-噁二唑_3-基）苯基]曱基]胺基]_5,5,5_三氟戊烷醢胺化合物 或其溶劑合物或水合物 在另一態樣中，本揭示案提供一種製備（2R)_2_[[(心氣苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑氘_3_基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊烷臨胺之方法’其包括在惰性有機溶劑 中’在鹼且較佳為諸如碳酸铯之無機鹼存在下，令（r)_2_ (4 -氣苯基績醢胺基）-5,5,5-三敗戊烧醯胺與3_(4_(溴甲基）_ 氟笨基）-5-說-1,2,4-°惡二唾反應之步驟。 146856.doc -9- 201038266 在又另一態樣中，本揭示案提供一種製備（2R)_2-[[(4-氣 苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-5-氘-3-基）苯基]甲基] 胺基]-5,5,5-三氟戊烷醢胺之方法，其包括如下步驟： (a) 令（R)-2-(4-氣_ν·(4-氰基-2-氟笨曱基）苯基磺醯胺 基）-5,5,5-三氟戊烷醯胺與羥胺反應，及 (b) 在惰性有機溶劑中，於酸催化劑存在下，以原甲酸 三乙基酯-D處理所得之（R)_2_(4_氣_N_(2_氟_4_(N,_羥 基甲脒基）苯甲基）苯基磺醯胺基）_5,5,5_三氟戊烷醢 胺0 由於本揭示案化合物具有不對稱碳原子因此本揭示案 巴括如文中所述式I化合物之消旋物及獨立對映異構體形 式及掌性及消旋中間物。使用諸如（11)或（s)之單一指示符 號係欲包括主要一種立體異構體。異構體混合物可根據例 如分段結晶、吸附層析術或其他適宜分離方法之已知方法 分離成獨立異構體。在引人適宜成鹽基15彳4，可依常用方 式將所得消旋物分離成異構體，例如利用光學活性成鹽劑 形成非對映異構體鹽混合物，並將該混合物分離成非對映 異構體鹽’並將該等分離後的鹽轉化成游離化合物。亦可 通過掌性咼壓液相色管柱，分離對映異構體形式。應瞭 解，可利用符號「D」、「d」《「2H」說明在通式或反應圖 中併入氘。 【實施方式】 在^揭示案方法中，術語「治療有效量」意指足以顯示 出顯者之患者效益（亦gp治愈與賴粉肽相關之病症）的 146856.doc 201038266 成:I各活性組分之總量。#應用在單獨投與之獨立活性 -二二術語僅係指該種成份。當應用在組合時，該術 : 生治療效用之合併數量之有效成份，不管投藥方 二組合、先後投藥還是同時投藥。如文中範 =中所用之術語「治療、處理、治療法」意指預防、延 遲、抑制或改善與β-類澱粉肽相關之疾病。

本揭示案之另-項實施例中，通式I化合物可與用於治 療’預防’抑制或改善適用通式I化合物之疾病或病症的其 他樂物組合使用。該等藥物可經其常用途徑及常用量，與 本揭示案化合物同時或先後投與。當通式I化合物與一種 或多種其他藥物㈣使用時，以其中除了通式丨化合物 卜尚己3 D亥等藥物之醫藥組合物較佳。因此，本揭示案 之醫藥組合物包括彼等除通式I化合物外，亦包括-種或 多種/、他活性成份之醫藥組合物。可與例如氣 ^基）續酿基][[2|4_(1,2,4m5u_基）苯基]甲基] 胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺分開投與或包含在同一醫藥組合 物中，用於治療阿茲海默氏病的其他活性成份實例包括但 不限於.作為膽鹼酯酶抑制劑之藥物群，例如多奈哌齊 (donepezilXAricept®)、雷斯替明（rivastigmine)(Exei〇n⑧卜加 蘭他敏（gaiantamine)(Reminyl®，現為 Razadyne®);其他作為 NMDA拮抗劑（諸如美金剛胺（memantine)(Namenda®)及作 為PDE4抑制劑（諸如西羅米拉（cii〇miiast)(Ari打〇®))的藥物； NSAID群’諸如尺_氟比洛芬（R_fiurbipr〇fen) (Fiurizan®); 降低膽固醇之抑制素藥物，諸如普伐他汀（pravastatin)、 146856.doc 201038266 辛伐他、;丁（simvastatin)、及阿伐他汀（at〇rvastatin);抗類殿 粉及抗-Αβ免疫療法；抑制Αβ聚集之化合物，諸如蓳肌醇 (scylloinositol)及克清諾（clioquinol);抑制或改變Αβ生成 或加工之其他化合物，諸如γ_分泌酶抑制劑、β_分泌酶抑 制劑、γ-分泌酶調節劑、Αβ調節劑、及GSK-3抑制劑；調 節Αβ轉化之化合物，諸如ΡΑΙ-1抑制劑；調節tau鱗酸化之化 合物，諸如GSK-3及CDK-5抑制劑；ppary促效劑，諸如 梵帝雅（rosiglitazone);調節tau或填酸化-tau轉化或寡聚化 之化合物，諸如HSP90抑制劑、HDAC抑制劑及抗_tau免疫 療法’·及使微管安定或與微管結合之化合物，諸如紫杉烷 (taxane)衍生物及埃坡黴素（ep〇thU〇ne)衍生物；及調節粒 線體功能之化合物，諸如迪姆朋（Dimeb〇n)。 在治療癌症時，本揭示案化合物可與已知之抗癌藥劑或 治療法一起使用。該等藥劑及治療法包括細胞毒性/細胞 安定性藥劑、雄激素受體調節劑、雌激素受體調節劑、視 η醛文體调節劑、異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑、新企 管生成抑制劑、干擾細胞週期檢查點之藥劑、及放射療 法另外，本揭不案化合物適用於治療諸如紅斑狼瘡 (Lupus)之免疫性病症。 田與本揭示案化合物組合使用時，上述治療劑之用量可 t 例如於醫師手冊（Pbsician's Desk Reference)(PDR)中所 扣不之數！(若可行時)’或由習此相關技藝之人士決定。 然應瞭解，實際投與之化合物之數量將由醫生根據 相關％境因素決^，該等相關環境因素包括計畫治療之病 146856.doc •12- 201038266 症、所選擇之計畫投與之化合物、所選擇之投藥途徑、各 患者之年齡、體重、及反應、及患者症狀之嚴重程度。 一般反應圖 本揭不案化合物可由熟悉有機合成技術者所熟知之許多 不同方法製得。通式j化合物可由如下反應圖丨至5所述之 方法製得。習此相關技藝之人士咸了解之所述製程及合成 方法之合理變化均包括於本揭示案之範圍内。 反應圖1 〇

在如反應圖1所述之一種製備方法中，以大體上純對映 異構體形式使用之起始物一如通式„之（01_胺基）乙醯胺可 由已知之已發表之製程製得，諸如採用闡述於反應圖3中 Ο 之不對稱strecker合成法，將三氟丁醛轉化成如通式Π之 (ex-胺基）乙醯胺，或自（r)_5,5,5_三氟正纈胺酸轉化之方法 (參見 I. Ojima，J. Org. Chem. (1989) 54 : 4511-4522)，及採 用闡述於反應圖4中之方法’且隨後採用用於製備醯胺之 一般製程（R.C. Larock "Comprehensive 0rganic Transf〇rmati〇ns， VCH Publishers，New York，1989，第 972-976頁）。在大約 下，於諸如之適宜非質子溶劑中’以適宜鹼處理如 通式II之（α-胺基）乙醯胺，且以對氣苯磺醯氯進行磺醯 •13· 146856.doc 201038266 化，獲得如通式III之（α-確醯胺基）乙醯胺。適宜鹼包括三 乙胺、二異丙基胺、吡啶等。 在加熱或不加熱之條件下，於適宜非質子溶劑中，由如 通式III之（α-續酿胺基）乙酿胺與如通式ιν之氛化嚼二^坐氟 笨曱基炫基化試劑在驗存在下反應，將通式ΠΙ化合物轉化 成如通式Ι-A之磺醯胺。如通式以之氟苯甲基氘化噁二唑 很谷易由熟習此項技術者熟知之方法製得（當其中X為離去 基團時），及藉由反應圖6中所述之方法製得。用於此烷基 化反應之適宜驗包括諸如碳酸鉀及碳酸铯之無機驗。較佳 溶劑包括DMF及乙腈。進行此反應之溫度範圍通常為2〇ί5(： 至 100〇C。 反應圖2

在如反應圖2所述之另一種製備方法中，如通式仁八之 1，2,4-噪二》坐化合物之製法為：在適宜溶知中，於鹼存在 下，利用通式VI中X為離去基團之2_氰基_4_氟苯曱基衍生 物使通式in化合物烷基化，產生通式νπ腈。隨後採用熟 習此項技術者所熟知之方法，自通式νπ腈化合物製得所 需通式Ι-A化合物（參見·· J〇ule，J A，等人，Heter〇cyclic Chemistry，第 3版，Chapman & Hall，L〇nd〇n (1995) 452_ 456及其所引用之參考案）。例如，在至高達回流之溫度 146856.doc -14- 201038266 下於諸如f醇或乙醇之醇溶劑中，令通式π猜與窥胺 反應，產生醯胺肟中間物，隨後在諸如CH2CI2、乙腈、四 氫吱读等之惰性有機溶液中，在諸如三氟乙酸或三氣化刪 乙醚合物之酸源存在下，以氘_原甲酸酯(諸如原甲酸三乙 基醋-D或原甲酸三甲基醋，處理該中間物，產生如通式 A 之 1，2，4 -嚼二 σ坐。 反應圖3

反應圖3闡述如通式π之（α_胺基）乙醯胺之製法，其係以 市售二氟丁酿及（R)-a-曱基苯甲基胺為起始物，在strecker 條件下’利用乙酸及諸如氰化鈉、氰化鉀、或三曱基矽烷 基氰化物之氰化物源，在諸如甲醇之適宜溶劑中，產生呈 非對映異構混合物之通式VIII胺基腈。起始物三氟丁醛亦 146856.doc -15. 201038266 可由三氟丁醇氧化製得。採用硫酸水解通式vm腈，形成 對應通式IX醯胺，並中和該反應，隨後酸化，並自諸如甲 醇、異丙醇、乙酸乙酯、曱基第三丁基醚、或其混合物之 適且洛劑甲結晶’產生通式X醯胺（>99%非對映異構體過 量）。隨後可在諸如氫氧化鈀或碳載鈀之適宜催化劑存在 下，藉由氫化，移除苯甲基，產生通式„胺基醯胺，其可 經對氯苯磺醯氣磺醯化，產生通式m磺醯胺。 反應圖4

HO

XIII 轉胺酶 或(R)·胺基酸脫氫酶

〇 XIV

在另—種製備方法中’可如反應圖4所述，以5,5,5_三 氟2侧氧基戊酸為起始物，採用酶方法，立體選擇性產生 如通式II之（α-胺基）乙醯胺。可採用熟習此項技術者所知 =方法，利市售叫胺基轉㈣，自通式則化合物製 得實質上純對映異構體形式之如通式χιν之⑻_5,5,5_三氧 正绳胺酸。在替代性方法中，可利用市售（R)_胺基酸脫氣 酶進行該酶方法。採用如下所述之方法及熟習此項技術者 所熟知之方法進行酶方法。可採用相關技術中已熟知之用 於製備醯胺之-般製程’使如通式χιν之（r)_5,5,5_三氣正 缚胺酸轉化成通式II化合物。 146856.doc 201038266 反應圖5

1)NBS/AIBN F / CN 2) (EtO)2P(〇)H

Via

CN

如通式Via之苯甲基溴化物之製法為：如反應圖5所述， 利用諸如AIBN之引發劑，在諸如二氯甲烷、二氯乙烷或 四氯化碳之適宜溶劑中，利用N_溴琥珀醯亞胺與市售^ 氟-4-氰基曱苯進行溴化反應。該溴化反應係以高產率進 行，且若需要，採用熟習此項技術者所熟知之方法即很容 易將通式Via化合物轉化為通式Vltx為離去基團之化合 物。 反應圖6 €>

BF3Et20

(EtO)3CD

1) NBS/AIBN , 或 2) (EtO)2P(〇jH NaBr03/NaHS03 DIPEA'

替代上述反應圖2中使用通式合物依序製得如通式 Ι-A之磺醯胺噁二唑的方法，用於如反應圖丨所述之會聚合 成路徑之通式IV化合物之另一種製法示於反應圖6。在醇 溶劑中，於室溫下，以羥胺處理市售2_氟_4_氰基甲苯，產 生通式XI粗製醯胺肟，其在隨後反應中可直接使用。藉由 以二氟化硼乙醚合物及原甲酸三乙基酯_D處理，使通式XI 146856.doc .17- 201038266 贐胺肟環化’產生如通式XII之噁二唑（在兩個步驟中產率 超過90%)。亦可改用三氟乙酸替代三氟化硼作為酸源，簡 易地完成環化。採用諸如AIBN之引發劑，在諸如二氯曱 烷、二氯乙烷、或四氯化碳之適宜溶劑中，利用N_溴琥珀 酿胺進行漠化，產生如通式IVa之單溴氘化噁二唑化合 物。若需要避免產生可能產生的單-及二-溴化物之混合 物’可利用N-溴琥珀醯胺及AIBN故意使通式XI化合物之 曱苯醯基官能基過度溴化，以產生對應二溴化物，隨後利 用次磷酸二乙基酯還原，產生通式VIa單溴化物（產率超過 90%)。可在同一容器中進行二溴化及還原，不需分離二溴 化物（總體產率超過90%)。或者，通式IVa化合物亦可在諸 如乙酸乙酯/水 '二氣曱烷/水、乙酸丁酯/水、三氟甲苯/ 水等之適宜兩相溶劑系統中，利用過量溴酸鈉及亞硫酸氲 鈉，自通式XII化合物製得單·及二_溴化物中間物之混合 物，並利用磷酸二乙基酯/二異丙基胺於原位還原產生 通式IVa單-溴化物。若需要，藉由彼等熟習此項技術者所 熟知之方法，即很容易將通式IVa化合物轉化成通式IV中χ 為離去基團之化合物。 反應圖7

146856.doc 18 201038266

如热習此項技術者明瞭，氘原子可併入用於製備通式I 化合物之多種起始物質。例如，如反應圖7所述，在胺基 酿胺II之確酿化反應時，使用併入一個或多個氘原子之磺 釀基氣化物’產生氘化磺醯胺ln_d，其可用於製備通式工_ B化合物。此等化合物可用於將一個或多個氘原子併入式工 化合物中所需位置。DE1〇16212lAl提供2,3,5,6·四氘_4_氯 苯％醯氯之合成法，其適用於製備在磺醯胺苯環上含有氘 原子之通式I化合物。 Ο 另項實施例中’本揭示案包括含有通式I化合物及 醫藥佐劑、载劑或稀釋劑之醫藥組合物。 在另項貫施例中，本揭示案係關於一種為有需要之哺 乳動物治療對抑制類澱粉肽有反應之病症之方法，其包 括對e玄哺礼動物投與治療有效量之通式^匕合物或其溶劑 合物或水合物。 在另一項實施例中，本揭示案係關於一種為有需要之患 〇 *'口療、緩解或延遲阿茲海默氏病、大腦類澱粉血管病 變、全身性類殿粉變性、出現荷蘭型遺傳性類澱粉病變之 腦出金、多發性梗塞性癡呆、輕度認知受損及唐氏症候群 發作之方法，其包括對該患者投與治,療有效量之通式I化 合物或其溶劑合物或水合物。 在另一項實施例中，本發明係關S —種治療頭部外傷、 外傷性腦損傷、及/或拳擊員瘋呆之方法，其包括對有需 要之哺乳動物投與治療有效量之通U化合物或其溶劑合 物或水合物。 13 146856.doc -19- 201038266 在另-項實施例中’本發明係關於一種治療頭部外傷之 方法’其包括對有需要之哺乳動物投與治療有效 I化合物或其溶劑合物或水合物。 、式 在另厂項實施例中，本發明係關於—種治療外傷性腦損 傷之方法’其包括對有需要之哺乳動物投與治療有效量之 通式I化合物或其溶劑合物或水合物。 在另一項實施例中’本發明係關於-種治療拳擊員癡呆 之方法包括對有需要之哺乳動物投與治療有效量之通 式I化合物或其溶劑合物或水合物。 對於治療用途，具藥理學活性之通式他合物通常係呈 包括料必要活性成份之至少—種該種化合物及固態或液 態醫藥上可接受的載劑及視需要選用之醫藥上可接受的佐 劑及賦形劑的醫藥組合物，經標準及常用技術投與。 該等醫藥組合物包括適用於經口、非經腸(包括經皮 下、肌肉Θ、皮内及靜脈内）、穿皮、舌下、支氣管或經 鼻投與之劑量形式。因此，若使用固態載劑，製劑可呈粉 末或顆粒形式製成錠劑、置入硬明膠囊中，或呈口含錠或 糖錠形式。固態'載劑可包含常用賦形劑，諸如黏合劑、填 充劑、錠劑潤滑劑、崩解劑、濕潤劑等。若需要，可藉由 常用技術在錠劑上包被膜衣。口服製劑包括由明膠製成之 推合式（push-fit)膠囊，及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之 包衣製成之軟式標度膠囊。推合式膠囊可包含與諸如乳糖 或澱粉之填充劑或黏合劑、諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑 劑、及視需要選用之安定劑混合之活性成份。在軟式膠囊 146856.doc -20- 201038266 士 、 活性化合物可在使用或不使用安定劑下，溶解或懸浮 於諸如液態脂肪油'或液態聚乙二醇之適宜液體中。若使 用液態載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟式明膠膠囊、注 • 射用無菌載劑、水性或非水性液態懸浮液形式，或可呈乾 . 燥產物，在使用前才使用水或其他適宜载劑復水。液態製 劑可包含常用添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、濕潤劑、非 水性载劑（包括食用油）、防腐劑、及調味劑及/或著色劑。 Φ 用於非經腸投與時，載劑通常包括無菌水（至少占大部 份），儘管亦可使用生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液等。亦 了使用可注射懸浮液，在該種情形下，可使用常用懸浮 劑。亦可添加常用防腐劑、緩衝劑等至該等非經腸劑量形 弋中對於外用或經鼻投與，可在調配物中使用適於滲透 特定障壁的穿透劑或滲透劑。該等穿透劑一般已於相關技 y恃中已知。藉由適於製備所需之包含適宜數量之活性成份 (居亦即根據本揭示案之通式][化合物）的製劑的常用技術製得 ❹醫藥組合物。參見，例如Remington's pharmaceutical

Sciences，Mack Publishing Company, Easton，PA,第 17 版， 1985 。 ’ 會獲得療效之通式〗化合物之劑量將不僅取決於諸如患 者之年齡、體重及性別、及投藥模式之因素，而且取決於 所需之Αβ抑制程度、及通式工化合物對所關注之特定病症 或疾病之效力。本發明亦涵蓋呈單位劑量形式投與通幻 化合物之治療法及劑量，且該單位劑量形式將由一般技術 者進行相應調整，以反映相對活性程度。對計晝使用之特 146856.doc 201038266 生之決定權範圍 劑量，以產生所 定劑量（及每天投與之次數）之決定係於醫 内’且可隨本揭示案之特定環境因素調整 需療效。 對於罹患、或可能罹患如文中所述之任—種與A陳生成 目關之病症的喷乳動物（包括人類）而言，冑宜之通式工化合 物或其醫藥組合物之劑詈（補堂在n杰丨曰、 劑里（通⑦為日劑量）可為非經腸投盥 時之約0.0 i mg/kg至約！ Q mg/kg且較佳為約。」至2 mg/kg。 當經口投與時，劑量可為約〇.〇1至約2〇，且較佳為“ 至10 rng/kg體重。較佳在—天中，投與一至四次等劑量之 活性成份U ’通常先投與小劑量，且逐步增加劑量， 直至確定適於接受治療之對象的劑量。根據較佳臨床操 作，本化合物之投藥濃度最好可產生有效抗_類澱粉效 應，且不會導致任何有害或異常副作用。然而，應瞭解， 實際投與之化合物數量將由醫生根據相關環境因素決定， 該等相關環境因素包括待治療之病症 '所選擇之待投與化 合物、所選擇之投藥途徑、各患者之年齡、體重、及反 應、及患者症狀之嚴重程度。 生物學數據 活體外藥理學 在所培養細胞中對Αβ生成之抑制作用 利用 Bristol-Myers Squibb發展出之 Η4 ΑΡΡ751 SWE純系 8.20(—種穩定表現APP751之瑞典（Swedish)突變的H4神經 膠質瘤細胞系）’檢測化合物在細胞中之Αβ42抑制作用。 在1:20稀釋液中，透過每週兩次繼代，使細胞維持在對數 146856.doc -22- 201038266 期。為測定IC5〇，將含30 gL細胞（1.5 x 104個細胞/孔）之包 含0.0125% BSA (Sigma Α8412)之DMEM介質溶液直接置入 384-孔化合物分析板（Costar 3709)中，其包含0.1 pL經連 續稀釋之化合物之DMSO溶液。於37°C下，在5% C02中培 養19小時，隨後使分析板短時離心（1000 rpm，5 min)。採 用含0.2%88八之4〇111]^1'1^-11(：1(?117.4)為稀釋液，現製 抗體混合物，並添加至檢測分析板中。為測定Αβ42，混合 特異性針對Αβ42新抗原決定基之抗體（565，由Bristol-Myers Squibb發展；與 Wallac試劑偶合（Perkin Elmer))及針 對Αβ肽之N末端序列之抗體（26D6，由SIBIA/Bristol-Myers Squibb發展；與 APC(Perkin Elmer)偶合），並添加 20 μίν該 混合物至已培養之細胞分析板的各孔中，使565之最終濃 度為0.8 ng/孔，且26D6為75 ng/孔。以鋁箔密封含有抗體 之檢測分析板，並在4°C下培養過夜。利用Viewlux計數器 (Perkin Elmer)測定信號，並在CurveMaster中，利用曲線 擬合法（基於Excel Fit)測定IC5G值。 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑-5-氘-3-基）苯基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺強力抑制H4-8Sw細胞中之Aβ42形成。分析產生之Aβ42抑制作用之 IC50=0.12土0.01 nM(平均值土 SD，n=2)。 以上結果證實（2R)-2_[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-5-氘-3-基）笨基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷 醯胺為強力γ-分泌酶抑制劑。該等結果支持使用（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-5-氘-3-基）苯 146856.doc -23- 201038266 阿茲海默氏病、頭 及/或與β-類殿粉肽 基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺作為 部外傷、外傷性腦損傷、拳擊員癡呆、 相‘關之其他病症之治療方法。 方式限 示案之 以闡述方式出示以下實例，且應理解為不以任何 制本揭不案，因為變化後之本揭示案可能屬於本揭 精神。 本申請案化合物係可依熟悉有機合成技術者所熟知之多 種方法製得。可採用下述方法、及合成有機化學技術中已 知之合成法、或習此相關技術者咸了解之變化，來合成本 申請案化合物。較佳方法包括但不限於下述方法。^中所 引用之所有參考案係以引用的方式全部併入文中。 可採用該部份中所闡述之反應及技術製得該等化人物。 在適於所使用之試劑及物質且適於所進行之轉化㈣之溶 劑中進行該等反應。在下述合成方法之闡述中亦應瞭解， 所選擇之所有提出之反應條件(包括對溶劑、反應氣體氛 圍、反應溫度、實驗及操作製程之時間之選擇）係習此相 關技藝之人士習知該反應之標準條件。熟悉有機合成技術 者應瞭解，存在於分子多個部份中之官能基必㈣所出干 之試劑及反應相容。此等對與該等反應條件相容之取代基 :限制係習此相關技藝之人士習知者，且必須使用替代; 法。 在以下實例中’所出示之所右、.s疮 0於 ，且 W百度均為攝氏溫

Th〇mas Scientific Unimelt毛細管炫點儀器上記錄爲 146856.doc -24- 201038266 未校正。於Bruker Avance 300、Bruker Avance 400、或Bruker Avance 500光譜儀上記錄質磁共振"Η NMR)光譜。於所指 定之溶劑中測定所有圖譜，且以離内部標準四甲基矽烷 (TMS)低場之δ單位數記錄化學位移，且以赫茲（Hz)記錄内 部質子耦合常數。重複波形說明如下：s，單峰；d，雙 峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰；dd，雙個 雙峰；brd，寬雙峰；dt，雙個三峰；brs，寬單峰；dq， 雙個四峰。在Jasco FT/IR-410 或 Perkin Elmer 2000 FT-IR 儀上，利用溴化鉀（KBr)或氯化鈉膜，自4000 cm—1至400 cm·1測定紅外線（IR)光譜，校正至聚苯乙烯膜吸光度為 1 601 cm_ 1，並以釐米之倒數（cm_ 1)表示。在指定溶劑中， 於Rudolph Scientific Autopol IV旋光儀上測定光旋度 [a]D，濃度以mg/mL表示。於Finnegan SSQ7000上測定低 解析質譜（MS)及表觀分子（MH+)或（M-H)+。於Finnegan ΜAT900上測定高解析質譜。在與Water Micromass ZQ搞聯 之Shimadzu LC上進行液相層析術（LC)/質譜術。 使用如下縮寫：DMF(二甲基甲醯胺）；THF(四氫呋 喃）；DMSO(二甲基亞颯）、Leu(亮胺酸）；TFA(三氟乙 酸）；MTBE(甲基第三丁基醚）；DAST [(二乙基胺基）硫三 氟化物]、HPLC(高效液相層析術）；rt(室溫）；aq.(水溶 液）；AP(面積百分比）

製備法A (R)-2-胺基·5,5,5·三氟戊烷醯胺鹽酸鹽 步驟A : 4,4,4-三氟丁醛 146856.doc -25- 201038266 f3c-^-^〇h TEMPO 次氣酸鈉

F3C 〜CHO 添加二氯曱烷（4.2 L)至配備機械攪拌及冷卻槽之20 L四 頸圓底燒瓶。開始攪拌，並使反應混合物冷卻至〇至_2。〇。 添加4,4,4-三氟丁醇（750.0 g)，並使反應混合物進一步冷 卻至-5至-8°C。添加TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基 (自由基）)(9.15§)，同時保持溫度介於_5至-8。(：之間。添加 溴化鉀水溶液（60 g，含於1.17 L水中）至上述溶液，並保持 溫度處於-5至-8°C。添加NaOCl水溶液（8.8 L，6-7重量％， 使用碳酸氫鈉緩衝至pH=8.5)至該反應混合物（注意：放 熱），同時保持反應混合物之溫度為-5X：。同樣地，可改用 過碘酸鈉（NaI〇4)替代NaOCl作為氧化劑。完成添加後，分 離出二氣甲烧層’並利用二氯甲烧（1x750 mL)洗蘇水溶液 層。合併該等二氯曱烷層，並利用無水硫酸鈉乾燥。濾除 乾燥劑，並藉由NMR測定4,4,4-三氟丁醛溶液之濃度。在 後續步驟中直接使用包含標題化合物之溶液，而不經另外 處理。NMR(CDC13)(400 ΜΗζ) δ 2.30-2.50 (m，2H, CH2-CF3), 2.70-2.80 (m, 2H, CH2-CHO), 9.B (s, 1H, CHO)。 步驟B : 5,5,5-三氟-2-(1-苯基乙胺基）戊腈（非對映異構體 之混合物） TMSCN 乙酸

3:1 f3c-^cho 146856.doc •26· 201038266

添加R-α-甲基苯甲基胺（528.5 g)至配備機械搜拌、冷卻 槽，且維持處於氮氣覆蓋下之適宜容器。添加4,4,4-三氟 丁醛溶液（獲自步驟A ’ 550 g)，隨後添加甲醇（3.3 L)。隨 後使反應混合物冷卻至約0至-3 °C。在15分鐘内，逐滴添 加乙酸（冰醋酸，260 mL)，並維持溫度為約〇°C，隨後添 加三甲基矽烷基氰化物（5 8 1 mL)。同樣地，可使用氰化納 (NaCN)或氰化鉀作為氰源。使反應混合物加熱至25至 27°C，並攪拌過夜。藉由TLC來確定反應是否完成。添加 冷卻水（10.0 L)至反應混合物，並以二氣甲烷（lxl〇〇 L)萃 取該反應混合物。先後以水（2χΐ〇·〇 L)及鹽水（1x5.0 L)洗 滌該二氣甲烷層。二氯甲烷層經過無水硫酸鈉乾燥，並減 壓濃縮’產生標題胺基腈（非對映異構體之混合物）之黏稠 液體，平均產率為 90%。4 NMR(CDC13)(400 ΜΗζ) δ 1.42 (d&m，5Η), 2.15 & 2.35 (兩個m，各為 1Η)，3.10-3.20 (m， 1H)，4.10-4.15 (m，1H)，7.10-7.35(m，6H)。 步驟C : 5,5,5-三氟-2-(1-苯基乙胺基）戊烷醯胺（非對映異 構體之混合物） — 二 — HN^Ph H2S04 HN^Ph NC^^cF3 H2NY^^CF3 在配備機械攪拌、冷卻用冰浴，並維持處於氮氣覆蓋下 之適宜容器中，將5,5,5-三氟-2-(1-苯基乙胺基）戊腈（獲自 步驟B之粗製非對映異構體之混合物，1 1〇 kg)溶解於二氯 曱烧（5.5 L)。開始攪拌，並使反應混合物冷卻至〇至_5。〇。 146856.doc •27- 201038266 在1小時時期内，向上述混合物逐滴添加濃硫酸（1.75 L)， 並保持溫度低於〇°C ;完成添加後，獲得澄清溶液。使反 應混合物之溫度上升至25至27°C，並攪拌過夜（12-14 h)。 藉由HPLC來確定反應是否完成。將反應混合物緩慢倒至 碎冰（〜15.0 kg)上，並以氨水（〜25體積％)中和。分離出水 層’並以二氯甲烷（2x3.0 L)萃取。先後以水（1X12.0 L)及 鹽水（1x3.0 L)洗滌合併後之二氯曱烷層。富含產物之有機 層經過硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，產生0.85 kg(72.0%)粗 製標題化合物。1H NMR(CDC13)(400 MHz)(非對映異構體 之混合物）δ 1.36 (d&m，4H, CH3 (J=8.0 Hz & CH2之 1H), 1.90 (m，CH2ilH)，2.15 & 2·35 (兩個 m，各為 CH2-CF3 之 1H)， 2.80-2.90 (m, 1H, CH-Ph), 3.60-3.70 (m, 1H, -(CONH2)CH(NH), 5.90 & 6.45 (各為CONH2之1H，且具有其他非對映異構體之 小聲），7.20-7.40(m, 6H，Ar+NH)。 步驟D : (R)-5,5,5-三氟-2-((R)-l-苯基乙胺基）戊烷醯胺鹽 酸鹽

hq，二噁烷 © ® ： 結晶 Cl H2N/>h de >99.9 % H2N'^|^\^Vv'Qp3 O HN^Ph 添加5,5,5-三氟-2-(1-苯基乙胺基）戊院醯胺（非對映異構 體之混合物）（850 g)至配備機械攪拌及冷卻槽之適宜容 器。添加曱醇（2.55 L)、乙酸乙酯（1>7 及水〇6 L)，並 使反應混合物冷卻至〇至5°C。在30至45分鐘時期内，逐滴 添加含HC1之二噁烷溶液（4·5 Μ，1.72 L)。同樣地，亦可 146856.doc -28· 201038266 Ο 使用異丙醇及甲基第三丁基醚之混合物作為溶劑，且可使 用HC1水溶液或濃HC1作為HC1源。隨後使反應混合物之溫 度上升至25至27°C，並攪拌2小時。藉由TLC來確定反應 是否完成。過濾沉澱出之固體，並以適宜溶劑洗滌濾餅， 適宜溶劑為諸如乙酸乙酯（1.8 L)及隨後之石油醚（2.5 L)， 或異丙醇及曱基第三丁基醚之混合物。使固體在周溫下， 於敞口盤子中乾燥，產生標題R_胺基醯胺（48〇 g，產率為 50。/。’ 非對映異構體過量=99.9%)^ NMR(CDC13X400 MHz) δ 1.73 (d，3H，CH3，J=8.0 Hz)，2.08-2.09 (m，CH2之 2H), 2.20-2.40 (m, 2H, CH2-CF3), 3.50-3.55 (m, 1H, CH-

Ph)5 4.40-4.41 (m, 1H, -(CONH2)CH(NH), 7.48-7.53 (br s, 5H，Ar)。 步驟E : (R)-2-胺基_5,5,5_三氟戊烷醯胺鹽酸鹽 Θ © ： Cl Η2Ν八 Ph

H2N nh3 ci© h2n

向適宜壓力容器添加（R)-5,5,5-三氟-2-((R)-l-苯基乙胺 基）-戊烷醯胺鹽酸鹽（1.50 kg)及甲醇（15.0 L)。隨後添加水 (701.0 mL)，再添加2〇〇/。碳載氫氧化鈀（225 g)。同樣地， 碳載鈀（Pd/C)可用作氫化催化劑。於60°c下，以氮氣沖洗 谷器二次，隨後將氫氣注入該容器（3_4 kg/cm2)。藉由 HPLC監測反應疋否完成。完成時’使反應混合物冷卻至 30-35°C ’並通過矽藻土濾質過濾，隨後以曱醇洗滌。隨 後減壓濃縮濾液。濃縮後，以二氣曱烷（每次使用2.5乙洗 146856.doc -29· 201038266 滌）處理殘留反應混合物，過濾，並於45°C下乾燥12小 時，產生標題化合物（915 g，91.0% ;純度=97%)。4 NMR(DMSO-d6)(400 MHz) δ 2.00 (m, 2H, CH2), 2.30-2.40 (m, CH2-CF3 之 2H)，3.85-3.88 (m, 1H，-(CONH2)CH(NH)， 7_64 & 8.11(br s，各為 C〇NH2之 1H)，8.44 (br s，3H，NH3+)。 13C NMR(DMSO-d6)(100.0 MHz) δ 169.57, 131.20, 128.45, 125.71, 122.97, 50.91, 29.46, 29.18, 28.89, 28.61, 23.56, 23.53 °

製備法B (R)-5,5,5-三氟正绳胺酸 方法A. R-轉胺酶（Biocatalytics及BMS轉胺酶） 於30°C下，於15 mL試管中，以含5,5,5_三氟_2-侧氧基 戊酸（100 mg ’ 0.588 mmol)、R，S-丙胺酸（200 mg，2.244 mmol)、及0.02 mM磷酸吡哆醛之〇·ι μ磷酸鉀緩衝液（pH 7.5)溶液培養獲自Biocatalytics之R-轉胺酶AT-103(5 mg， 44單位）或獲自蘇雲金穿胞桿菌（Baci丨ius thuringiensis) SC16569之選殖之r_轉胺酶（〇 5 mL，10單位，BMS轉胺 酶）（總體積為5 mL)44小時。利用AT-103及BMS轉胺酶分別 獲得反應產率為49%及48%之（R)_5,5,5-三氟-2-胺基戊酸。 在兩種情形中，ee皆為1 〇〇%。 藉由添加可使丙酮酸根還原成乳酸根的輔助酶增加產 率。乳酸脫氫酶需要NADH作為輔因子。利用曱酸脫氫酶 使NADH再生。於3〇。(：下，於15 mL試管中，以含5,5,5_三 氟-2-側氧基戊酸（1〇〇 mg，〇 588 mm〇1)、D，L丙胺酸（2〇〇 146856.doc •30· 201038266 mg，2.244 mmol)、0.02 mM填酸》比多經、曱酸鈉（68 mg， 1 mmol)、NAD (3.3 1 mg，5 μιηοΐ)、選殖自兔肌肉之L-乳 酸脫氫酶（Biocatalytics LDH-103，0.107mg，15單位）、及 曱酸脫氫酶（0.5mL，選殖自畢氏酵母菌（pichia pastoris)且 表現於大腸埃希氏菌（Escherichia coli)之15單位）之0.1 Μ鱗 酸鉀緩衝液（pH 7.5)溶液培養獲自Biocatalytics之R-轉胺酶 AT-103(5 mg，44單位）或獲自蘇雲金芽胞桿菌（Bacillus thuringiensis) SC16569 之經選殖 R-轉胺酶（0.5 mL，10 單 位）（總體積為5 mL)。利用八!'-103及6]^48轉胺酶分別獲得反 應產率為94°/。及91%之（R)-5,5,5-三氟-2-胺基戊酸。在兩種 情形中，ee皆為100%。 方法B : (R)-胺基酸脫氫酶（Biocatalytics及BMS) 製程1 :添加5,5,5-三氟-2-側氧基戊酸（60.00 g，0.353 mol)、NH4C1(64.19 g，1.2 mol)、葡萄糖（86.4 g，0.479 mol)及水（975 mL)至2 L帶夾套反應器。添加NaOH (36 mL，1 0 N) ’並於30°C下利用磁鐵攪拌該混合物，使固體 溶解。pH約為 7。添加 Na2C03(12.72 g，0.12 mol)，使得 pH上升至約8.5。隨後依次添加NADP(458 mg，0.60 mmol)、葡萄糖脫氫酶（獲自Amano Enzyme公司之33.7 mg ’ 5277單位）、及R-胺基酸脫氫酶（獲自Biocatalytics之 600 mg D-AADH-102)。藉由逐滴添加1〇 N NaOH，使反應 混合物之pH上升至9。在30°C下攪拌反應混合物，並藉由 自酸鹼值控制器（pH stat)中添加5 N NaOH而使pH保持為 9.00。經21 h後，該溶液之產物為51.1 g (R)-5,5,5-三氟_2· 146856.doc -31 - 201038266 胺基戊酸，產率為84.7%，ee為100%。 製程2 :添加5,5,5-三氟-2-側氧基戊酸（60.00 g，0.353 mol)、NH4C1 (64.19 g，1·2 mol) ' 葡萄糖（86.4 g，0.479 mol)及水（975 mL)至2 L帶夾套反應器。添加NaOH (36 mL，10 N)，於30°C下，利用磁鐵攪拌該混合物，使固體 溶解。pH約為7。添加Na2C03(12.72 g，0.12 mol)，使pH 上升至約8.5。隨後依序添加NADP (458 mg，0.60 mmol)、葡萄糖脫氫酶（獲自Amano Enzyme公司之33.7 mg、5277單位），及D-胺基酸脫氫酶（包含15〇〇單位之50 mL提取物’ BMS酶）。藉由逐滴添加1 〇 n NaOH使反應混 合物之pH上升至9。於30°C下，攪拌反應混合物，並藉由 自酸鹼值控制器中添加5 N NaOH而保持pH為9·00。經15 h 後’該溶液之產物為51.04 g (R)-5,5,5-三氟-2-胺基戊酸， 產率為 84.6°/。，ee為 99.1%。

製法C 4-(溴甲基）-3-氟笨曱腈

NBS, AIBN 二氯乙烷

方法A : NBS/AIBN溴化 添加1，2-二氯乙烷（151 kg)及4-氰基-2-氟甲苯（24 kg)及 AIBN(2 kg)至適宜容器。加熱該反應物至70〜74。(：。一旦 該批反應物之溫度達到70°C ’即以12 kg/h之速率分批添加 N-溴琥珀醯亞胺（47.4 kg)，並保持溫度為70〜74。(：（必需控 146856.doc -32- 201038266 制添加速率，以避免放熱反應）。在添加24 kg N-溴琥珀醯 亞胺後，藉由GC檢測法抽樣檢測該混合物，在70-74°C下 加熱反應，直至觀察到充分反應。將混合物冷卻至〇-5°C ’並再靜置2小時。過濾混合物，並以MTBE (24 kg)洗 條渡餅。以水（3x65 kg)洗蘇濾、液。有機層經過硫酸鈉（1〇.3 kg)乾燥6小時，過濾，並以MTBE (24 kg)洗滌濾餅。於減 壓下蒸發溶液，添加乙醇（12 kg)，並使混合物加熱至40-45°C，隨後緩慢冷卻至0-5°C，同時攪拌使其結晶。過濾 混合物，並以冷乙醇（5 kg)洗務濾餅。使粗製固體自石油 醚中再結晶，過濾並以石油醚（10 kg)洗滌，產生標題化合 物4-(溴甲基）-3-氟苯甲腈灰白色固體（21 kg，產率為 55%)。！H NMR(300 MHz, CDC13)。δ ppm 4.46-4.50 (m，2 H)7.36 (dd, J=8.85, 1.32 Hz, 1H) 7.44 (dd, J=7.91, 1.32 Hz, 1 Η)7·52 (dd，J=7.91, 7.16 Hz, 1 H)。13C NMR (75 MHz，CDC13) δ ppm 23.65 (d，J=4.60 Hz，1 C) 113.76 (d，J=9.77 Hz，1 C) 117.09 (d, J=2.87 Hz, 1 C) 119.44 (d, J=24.71 Hz, 1 C) 128.44 (d, J=4.02 Hz, 1 C) 130.66-130.81 (s, 1 C) 130.81-131.06 (s5 1 C) 132.18 (d, J=3.45 Hz, 1 C) 159.86 (d, J=254.03 Hz, 1C) = IR ： (KBr)3088, 3077, 3040, 2982, 2250, 1571, 1508, 1439, 1248 cm'1 ° C8H5BrFN之分析及計算： 計算值：C 44.89 ; Η 2.35 ; N 6.54 ; 實驗值：C 44.94 ; Η 2.73 ; N 6.56 ; F 8.73。 方法B :溴酸鈉溴化法 向適宜反應器添加二氯曱烷（40 L)及3-氟-4-曱基苯甲腈 146856.doc •33· 201038266 (4 kg’ 18.7 mol)，且隨後添加含溴酸鈉之水溶液（1345 kg，89.1 mol溶解於53.6 L·水中）。使反應混合物冷卻至〇_ 5 C。在2-3小時時期内添加亞硫酸氫鈉溶液（9 25 溶解 於42 L水中），同時保持該批反應物之溫度為1〇_2〇。(：（該反 應放熱）。完成添加後，以2〇〇 w之燈照射該反應器，且使 該批反應物之溫度上升至25-3(TC。保持該光線及溫度， 直至藉由HPLC測定出產物佔7〇_75%。移除光線，停止攪 拌，使反應物靜置15分鐘。移除有機層，並以二氣甲烷萃 取留存之水溶液層兩次。合併有機層，並以1〇%硫代硫酸 鈉溶液洗滌四次。隨後以食鹽水（1〇 L)洗滌，並經過硫酸 鈉乾燥。〉辰縮有機層，隨後進行兩次添加石油醚並隨即蒸 餾至乾之過程，以移除所有二氣甲烷。添加石油醚（3 L” 並使漿液在一小時内冷卻至5_1(rc。過濾漿液，並以冷石 油醚洗滌。於40-45。(：下，在真空爐中使產物乾燥，產生 標題產物（3.2 kg，產率為50,4%)灰白色固體。 自母液中回收標題化合物之代表性製程：將母液（3 〇〇 g) /辰縮後所獲之粗製物（〜36% 4-(溴甲基）-3-氟苯曱腈及〜59% 接在同一碳上之二溴化物（gem_dibr〇mide))及2當量之二異 丙基乙胺（基於接在同一碳上之二溴化物計）溶解於乙腈（3 L) 及水（50 mL)中。使反應物冷卻至〇_5勺，並在3〇分鐘内添 加亞磷酸二乙基酯（169 g，m〇i)(添加過程放熱）。於 〇_5 C下攪拌反應物60-90 min，並利用TLC監測。當TLC不 再測得二溴化物時，添加水（3 3 L)，並過濾所得漿液。以 水洗滌濾餅，並於真空爐中乾燥（直至水分含量<1%)，再 146856.doc -34· 201038266 產生202 g(HPLC測得98 AP)標題化合物β

製法D (R)-2-(4_氯苯基續醯胺基）_5,5,5·三氟戊燒醯胺 步驟A: 5,5,5-三氟-2-(1-苯乙胺基）戊腈 向含（R)-苯乙胺（9.60 g，79.4 mmol)及乙酸（5.08 g，79.6 mmol)之 MeOH (150 mL)溶液添加NaCN (3.88 g，79.6 mmol)。使反應物冷卻至〇°c，並添加含4,4 4_三氟丁酿 (10.0 g ’ 79.6 mmol)之MeOH (50 mL)溶液。加熱該反應物 ® 至室溫’並授拌20 h。以水（400 mL)稀釋反應物，並以 CH2C12(3><300 mL)萃取。合併後之有機層經過Na2S04乾 燥，並在真空中濃縮，產生胺基腈標題化合物（18.1 g’ 89% ’呈4:1非對映異構體之混合物）淺黃色油：ιΗ NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.5 Hz, 0.22H), 3.18 (t, J=7.5 Hz, 0.78H), 2.48-2.26 (m, 1H), 2.25-2.03 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H), Q 1-39 (d, J=6.5 Hz, 2.34H), 1.36 (d, J=6.5 Hz, 0.66H) ； ESI MS m/z 257 [C13H15F3N2 + H]。 步驟B : (R)-5,5,5-三氟-2-((R)-l-苯基乙胺基）戊烷醯胺鹽 酸鹽 向含5,5,5-三氟-2-(1-苯基乙胺基）戊腈（18 〇 g，7〇 31 mmol ’ 4:1非對映異構體之混合物）iCH2Cl2(1〇〇 mL)溶液 添加H2S〇4(i〇〇 mL)。在室溫下攪拌該反應物22 h後，倒 至碎冰上’並以ΝΗαΟΗ中和。以EtOAc(3><5〇0 mL)萃取混 合物。合併後之有機層經Na2S04乾燥，並在真空下濃縮， 146856.doc -35· 201038266 產生橙色油狀標題化合物游離鹼之非對映異構體混合物 (18.94 g > 98%) : !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40-7.18 (m, 5Η), 6.78 (br s, 0.23H), 6.50 (br s, 0.77H), 6.00 (br s, 0.77H), 5.81 (br s, 0.23H), 3.82 (q, J=6.5 Hz, 0.23H), 3.70 (q, J=6.5 Hz, 0.77H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 0.23H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 0.77H), 2.35-1.86 (m, 2H), 1.84-1.64(m, 2H), 1.39 (d, J=6.5 Hz, 0.69H), 1.35 (d, J=6.5 Hz, 2.31H) ； ESI MS m/z 275 [C13H17F3N20 + H]。 鹽酸鹽 向含標題化合物游離鹼之非對映異構體混合物（11.9 g， 43.4 mmol)的 Et20/Me0H(7:l，40 mL)溶液添加含 1 N HC1 之Et2〇(70 mL)溶液。藉由加熱混合物並添加MeOH(直至 EqO/MeOH之最終比例為4:1)，使所形成之白色沉殿再溶 解。使溶液冷卻至室溫，並留置過夜。分離得到呈單一非 對映異構體（3.11 g，23%)之標題化合物-胺基醯胺鹽酸鹽 白色固體·· NMR(300 MHz，CD3OD) δ 7‘93 (br s，1H), 7.69 (br s, 1H), 7.54-7.44 (m, 5H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J=6.5 Hz, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 2.07 (d, J=7.0 Hz，3H) ; ESI MS m/z 275 [C13H17F3N20 + H]。 步驟C : (R)-2-(4-氣苯基績酿胺基）-5,5,5-三氟戊烧酿胺 向含（R)-5,5,5-三氟-2-((R)-l-苯基乙胺基）戊烷醯胺鹽酸 鹽（3.10 g，10.0 mmol)之 EtOH (100 mL)溶液添加 Pd(OH)2(350 mg)及水（1〇 mL)。於50°C下’使反應混合物 氫化（40 psi)4 h。反應物通過石夕藻土過濾，並在真空下濃 146856.doc •36- 201038266 縮濾液，產生中間物胺鹽酸鹽白色固體。向含胺之 CH2C12(100 mL)懸浮液添加N，N-二異丙基乙胺（5.25 mL， 3 0.0 mmol)及 4-氯苯確酿氣（2.53 g，12.0 mmol)。於室溫 下攪拌反應物18 h，並以EtOAc (200 mL)稀釋，以 NaHCO3(250 mL)及鹽水（250 mL)洗滌，經過Na2S04乾燥， 並在真空下濃縮。以CH2C12/己烷（2:1)研磨殘質，獲得呈 白色固體之標題化合物（2.91 g，84%) : 4 NMR(300 MHz， CD3OD) δ 7.84 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H), 2.34-2.05 (m, 2H), 1.97-1.68 (m，2H) ; ESI MS m/z 345 [CuHuClFsAChS + H]。

製法E (R)-2-(4-氯-N-(4-氰基-2-氟苯甲基）苯基磺醯胺基）-5,5,5- 三氟戊烷醯胺 步驟A : 4-(溴曱基）-3-氟苯曱腈 向含3-氟-4-甲基苯甲腈（5.0 g，0.23 mol)之100 mL四氣 化碳溶液添加N-溴琥珀醯亞胺（4.97 g，0.28 mol)及 AIBN( 100 mg，0.61 mmol) ’並使混合物回流六小時。冷 卻反應物並過濾。以水洗滌濾液，經過硫酸鎂乾燥，過 濾、’並在真空下移除溶劑’產生5.44 g標題化合物灰白色 固體。1H NMR指示存在20%起始物質。該標題化合物之 lH NMR(400 MHz, CDC13) ： δ 7.54-7.30 (m, 3Η), 4.83 (Sj 2H)。 步驟B : (R)-2-(4-氯-N-(4-氰基-2-氟苯甲基）苯基磺醯胺 基）-5,5,5-三氟戊烧酿胺 146856.doc -37- 201038266 向含(R)-2-(4-氣苯基磺醯胺基)-5,5,5-三氟戊烷醯胺（6.88 g， 20.0 mmol)及 4-(溴曱基）-3-氟苯甲腈（6.43 g，30 mmol)之 DMF(35 mL)溶液添加無水 Cs2C〇3〇9.56 g ’ 60 mmol)。在 室溫下攪拌所得混合物45 min，並以EtOAc(200 mL)稀 釋，以水（100 mL X 4)洗滌，並經過Na2S04乾燥。藉由 Biotage(40+M管柱，含3%至80% EtOAc之己烧溶液’ 651 mL)純化產物。獲得標題化合物白色固體（6.50 g ’產率為 68.1%)。4 NMR(DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 7.80-7.88 (m， 3H), 7.70-7.75 (m, 2H), Ί.61 (d, 2H, J = 8), 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=16), 4.68 (d, 1H, J=16), 4.14 (t, 1H, J=8), 1.99-2.17 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 1H)。LC/MS M+H 478.14, 94%。

製法F (R)-2-(4-氣苯基磺醯胺基）_5,5,5-三氟戊烷醯胺

4-CIPhS02CI TEA, THF 水

於室溫下，向適宜乾燥容器添加（R)_2_胺基_5,5,5_三氟 戊炫酿胺鹽酸鹽（199.52 g，0.966 mol，1.0當量），隨後添 加 4-氣苯磺醯氯（215.22 g，0.989 mol，1.02當量，97 w/w 0/〇)及 1.6 L之 THF。在 20 min 内添加三乙胺（206.5 g，2.04 mol ’ 2.1當量），同時維持容器溫度為i5 2yc，並在ί; 25 C下攪拌所得白色漿液3〇 min。於2〇_25〇c下，將水添加 146856.doc -38- 201038266 Ο

至反應混合物，隨後在真空下藉由蒸餾移除THF( 1 ·4 L，7 倍體積）(在蒸餾製程期間，使容器之溫度在250-400 mmHg 下維持在40-60°C )。當蒸餾製程完成時，在3〇 min内添加 1.4 L(7倍體積）水，同時維持容器溫度為5〇_60。(：，在50-60°C下攪拌所得漿液30 min，且隨後冷卻至1 〇°c。攪拌漿 液至少1小時’濾出產物。以水（每次600 mL)洗滌濾餅，直至 所測濾餅洗液的pH 2 5。在不超過7〇。(：（夾套溫度）下，於 真空下乾燥濾餅，直至乾燥時之減少量<〇.5 w/w %，產生標 題化合物白色固體（300 g，產量為91%)。4 NMR(DMSO-d6)(400 MHz) δ 160-1.90(兩個m，各為CH2之 1H), 2.10-2.35 (m，CH2-CF3之2H)，3.85-3.88 (m，1H，-(CONH2)CH(NH)，7.13 & 7.37 (br s，各為CONH2之 1H)，7.61 (m, 2H，Ar-Ha)，7.64 (m，2H， Ar-Hb), 8.18 (d, 1H，J=8.0 Hz, NH-S02)。13C NMR(DMSO- d6)(100.0 MHz) δ 171.75, 140.27, 137.77, 131.71, 129.56, 128.95, 126.22, 55.12, 30.1, 29.82, 29.53, 29.25, 25.82, 25.79 ° 實例1 (2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑-5-氘-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊烧酿胺 步驟A : (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][(4-氰基-2-氟苯基）曱 基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺

2) IPA,蒸餾 CN 3)^—

1) K2C〇3 (2eq) Bu4NBr (0.15 eq) EtOAc 50 °C 水 146856.doc 39· 201038266 添加（R)-2-(4-氣苯基續醯胺基）-5,5,5-三氟戊烧醢胺 (3.444 kg)、碳酸鉀（2.774 kg)、四丁基銨溴化物（〇 484 kg)、及4-(漠甲基）-3 -氟苯曱腈（2.092 kg)至反應器。隨後 添加乙酸乙酯（17.2 L)及水（3.44 L)，並將該批反應物加熱 至50°C ’直至HPLC測定反應完成（相對AP起始物質<1)。 反應通常在約1 5小時内完成。使該批反應物冷卻至1 5 _ 20°C，並添加水（6.88 L)，並分離出底層水溶液相。添加 一驗價填酸鈉溶液（0_2 Μ水溶液，20.66 L)，分離出底層 水溶液相，並檢測pH，以確保ρΗ<6.5。（註：若ρΗ>6.5， 則再次添加20.66 L之0.2 Μ—驗價磷酸鈉溶液，且重複萃 取過程及pH檢測過程）。隨後藉由恒定體積真空蒸餾交換 溶劑。將反應器置於真空下（270 mmHg)，並使夾套加熱至 75-80°C。一旦開始蒸餾乙酸乙酯，依與收集餾出物相同 之速率添加異丙醇（41.34 L) ’並使該批反應物之總體積維 持在恒定值。一旦添加完所有的異丙醇，解除真空，並添 加水（13.76 L)。在添加水期間，使該批反應物溫度維持在 約50°C。隨後使該批反應物冷卻至15-20。(：並過濾。以50% (v/v)異丙醇水溶液（4x21.6 kg)洗滌濕濾餅，且隨後於5(TC 下，在真空中乾燥，產生標題化合物灰白色固體（3.648 kg，產率為 780/0)1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δppml.42-1.55 (m5 1 H)1.80-1.93 (m, 1 Η) 2.00-2.15 (m, 2 Η) 4.44 (dd, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=17.71 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=17.71 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.63-7.73 (m，4 H) 7.78-7.87 (m，3 H)。13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 146856.doc •40- 201038266 ppm 22.58-22.97 (m, 1 C) 29.96 (d, J=29.09 Hz, 1 C) 41.46 (d, J=5.49 Hz, 1 C), 57.86, 110.97, 111.45 (d, J=10.43 Hz, 1 C), 117.58, 119.11 (d, J=25.80 Hz, 1 C), 124.89, 128.53, 128.56, 129.21, 131.17, 131.98, 137.44, 138.32, 158.99 (d, J=247.54 Hz, 2 C), 170.25。19F NMR, (CDC13, 282 MHz) δ : -116.5, -65.9 ° IR(KBr) : 3443, 3342, 3210, 2955, 2245, 1699, 1577, 1476, 1163 cnT1 。 對c19h16cif4n3o3s之分析及計算： 計算值：C 47.75 ; Η 3.37 ; N 8.79 ; S 6.71 ; F 15.90 ; Cl 7.41。 實驗值：C 47.95 ; H 3.31 ; N 8.67 ; S 6_72 ; F 15.59 ; Cl 7.49。 步驟B : (R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N’-羥基曱脒基）苯曱基）苯 基磺醢胺基）-5,5,5-三氟戊烷醯胺

向反應器添加（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][(4-氰基-2-1 苯基）曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺（399 g)及曱醇（1.6 L)， 且隨後添加每胺（50%水溶液，93 mL，1.8當量）。將混合 物加熱至45-5(TC，直至HPLC測定反應完成（相對Ap起始 物質<0· 1 5)。緩慢添加水（〇 5 ，保持該批反應物溫度介 於30-50°C之間。留置該批反應物，直至開始結晶，且隨 146856.doc -41 · 201038266 後添加水（2.7 L)。使該批反應物冷卻至15-20。(：並過濾。 以2:1 MeOH:水（2 L)洗滌濾餅’且隨後在5〇。〇下，於真空 中乾燥，產生標題化合物白色固體（415 g，產率為96。/〇)。 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6)。δ ppm 1.43-1.64 (m，1 H) 1.77-1.93 (m, 1 H) 1.93-2.17 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=8.48, 6.03 Hz, 1 H) 4.60 (d,J=17.14 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=16.77 Hz, 1 H) 5.81-5.98 (m, 2 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 7.37-7.47 (m, 2 H)7.52 (d, J=4.14 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.67,Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 9.71-9.83 (m, 1 H)。IR (KBr) : 3491, 3379, 1680, 1651, 1592, 1433, 1343 。 對C丨9H19C1F4N404S之分析及計算 計算值：C 44.66 ; Η 3.74 ; N 10.96 ; S 6.27 ; F 14.87 ; Cl 6.94 實驗值：C 44.90 ; H 3.91 ; N 10.91 ; S 6.41 ; F 15.21 ; Cl 6.95。 步驟C : (2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基Π[2-氟-4-(1,2,4-噁二 唑-5-氘-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺

於45度下，向含（r)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N，-羥基-甲脒基） 苯甲基）-苯基磺醯胺基）-5,5,5-三氟戊烷醯胺（500 mg，0.98 146856.doc •42- 201038266 mmol)、原甲酸三乙基酉旨-D( 175 mg，1.2 mmol)之乙腈（5 ml) 溶液添加TFA(3.8 μΐ ’ 0.049 mmol)。將混合物加熱至60 度，並保持90分鐘，隨後冷卻至RT。採用相同條件，利用 含 630 mg (1.23 mmol)之（R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(Ν·-羥基-甲 脒基）苯甲基）-苯基磺醯胺基）-5,5,5-三氟戊烷醯胺、220 mg (1.5 mmol)之原甲酸三乙基醋-D及4.5 μι (0.06 mmol)之 TFA之乙腈（5 mL)溶液再次進行該反應。合併反應混合 物，並蒸發，且所得固體經HPLC(Phenomenex Luna 100x30 mm，於 15 分鐘内，自 0% Me0H-H20 0.1% TFA 至 100% Me0H-H20 0.1% TFA)純化，產生白色固體（950 mg，1.82 mmo卜 83%)。4 NMR(500 MHz，CDC13) δ ppm 8.0-7.9 (m, 1H), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 6.4 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.7-4.6 (d, 1H), 4.6-4.5 (d, 1H), 4.5-4.3 (q, 1H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 1H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.6-1.5 (m，1H)»MS(LCMS)[M+H]=521.98。由殘留之噁二唑 質子信號之積分指示，仍存在〜1 %之質子同位素類似物。 146856.doc 43-

Claims (1)

1. 201038266 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其為（2R)-2-[[(4-氯苯基）續醯基][[2-氟-4-(1，2,4-°惡二。坐-5-氛-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5 -三氟戊 烧醯胺。 2. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之（2R)-2-[[(4-氣苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-5-氘-3-基）笨基]甲基] 胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺及醫藥上可接受的佐劑、載劑 或稀釋劑。 〇 3. —種以（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二 °坐-5-氘-3-基）笨基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊烷醯胺於製 造用於治療或延遲阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、 大腦類澱粉血管病、輕度認知受損、及唐氏症候群 (Down syndrome)發作之醫藥物上之用途。 4.如請求項3之用途，其係用於治療阿茲海默氏病。 5· y 種以（2R)_2_[[(4_ 氯苯基）項醯基][[2_ 說 _4 (1，2,4_ 鳴二 〇 ^氘3_基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5-三氟戊烷醯胺於製 用 > 療頭部外傷、外傷性腦損傷、及/或拳擊員癡呆 之醫藥物上之用途。 ;項5之用途，其係用於治療頭部外傷。 項5之用途’其係用於治療外傷性腦損傷。 °月求項5之用途，其俜 共你用於/0療拳擊員癡呆。 146856.doc 201038266 , - 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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