TW201034972A - Radioactive gold nanoparticles and methods of making and using them - Google Patents
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Description
201034972 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明廣義而言係關於奈米金粒子,特別是關於包含有放 射性奈米金粒子之組成物。 【先前技術】 自從1950年代以來,一種表面上未經處理或修飾的放射 性金組成物曾經用來治療癌症。彼等被用做為供近距放射治療 之用,且為永久性手術植入物。已使用將侵入性植入物之尺寸 縮小至奈米規格的粒子,以及用於固定附著、、固定結合或合 併構成非-金分子或非-金奈米物質之策略,來改善並擴展放射 性金之應用。 為研究其對於動物與人類之醫學用途及可能副作用,遂必 須根據包括吸收、分布、代謝及排出等生物學特性,仔細地界 疋出GNPs之尺寸、形狀及表面化學特性。因此,該項技藝有 需要建立-種用於在活體内觀察及追縱之技術平台。 【發明内容】 “本發明係關於製造放射性奈米金粒子(R_GNps)之方法,其 需要將不具放射性的前驅物在核反應器中施予中子照射。哪 ^材料令原本备含的非放射金⑽·】的)會被轉變成㈣胸 (3有An 198的GNP) ’其之後可供做為伽瑪射線源(412keV)以 貝他粒子(电子)發射源(最大能量:㈣尬乂)。該等伽瑪射 201034972 線與貝他粒子能夠用於活體内追献__>,以及能在殺死腫瘤 細胞之治療上提供助益。將製造放射性(3见> 複合材料之方法與 放射診斷及放射治療結合,可為多功能放射性奈米醫療品之研 發帶來契機。 本發明之方法製得具有確定尺寸、形狀及表面特性之非離 子性R-GNPS(Au-198)。該等GNPs可被封裝於其他奈米結構化 材料中’於核反應器中經由中子射束的照射,而製得包含有非 ° 離子性R_GNP之多功能奈米複合細。經過中子_所形成之 R+-GNP同時也完成滅菌程序,可直接被用在動物與人類體内的 藥物追蹤、診斷及治療等醫療應用上。 於-方面’本發明刺於—種财具放射性之金離子製備 法。該方法包含以下步驟·· 離子之溶液;及b)將該逾α 包含有非離子性、放射性奈米金粒子(r撕收挺成物的方 :a)給予一種包含非放射金(Au-197)
法。該方法'句,会^ ,λ »·* 進:步(在該施予照射之步驟前)包含進行 其係藉由將該等存在溶液中之非放射金 5 201034972 )離子%性雜细,射賴射’祕該溶 金(Au_197)奈米粒子(GNPs)。 ;本發明之另—項具體態樣,該方法進—步(在該施予照 射之步驟則)包含將—辦·金材料雛额混合之步驟,其中 該非_金材料可與在施予照射步驟中所產生之非_離子性以瓣 的表面結合’轉此而產生—種包含有㈣子似⑽之組成 物’其找表φ係織非金材料修飾過。 於本發明之又另一具體態樣,前述步驟⑻中之An-197溶液 進一步包含有巾孔洞氧娜奈米粒子(MSNs),其具有多數用以 封裝及/或m定附著於即將在該辭照射步驟巾產生之非_離子 性R-GNP的孔洞與/或通道内,並藉此產生包含有被封裝於及/ 或固定附祕舰SNs巾之非離子性R_GNp的組成物。 於另一方面,本發明係關於一種從不具放射性之(}>^^製 備包含有非離子性R-GNPs之組成物的方法。該方法包含以下 步驟:a)給予一種包含有非放射奈米金粒子(mAu_GNps)之組 成物的溶液;及b)將該包含有GNP之溶液施予中子照射,以產 生一種包含非離子性r_GNP之組成物。步驟⑻中GNP之表面係 經或未經一種非_金材料修飾過。 於本發明之一項具體態樣,該方法進一步(立即在前述步 驟a)之前)包含:i)給予一種包含非放射金(au_197)離子之溶 液;及ii)進行還原反應之步驟’其係藉由將該等非放射金 (Au-197)離子與還原劑反應,而於形成一種包含非放射GNPs 201034972 (Au-197)之溶液。該還原劑可為胺類或檸檬酸鹽類,以於該溶 液中形成胺-保護或檸檬酸鹽_保護2GN?s。 或者’可齡將存在該溶液中之魏射金㈣97)離子施 予X-射線或伽瑪射線照射,於該溶液中形成GNFs(Au,而 進行還原反應。 於本發明之另一項具體態樣,該方法進一步(在該施予照 社步驟前)包含:將—種非·金材料與該包含有從該_步驟 〇 所產生之受胺·或檸檬酸昏保護之GNPs的溶液混合之步驟,其 中該非-金材料係經結合至在該施予照射步驟 子性卿的表面上,藉此產生-種包含有梅,_;; 之組成物,其中該表面係經該非_金材料修飾過。
於本發明之另-項具體態樣,該前述步驟a)中之AWN 咖溶液[步包含飾_,其含有乡數肋職及/或固定 〇 =者該GNP的孔洞與/或通道,並藉此於騎步驟巾產生一種包 含有被封裝於及/或固定附著於賴观中之非離子性㈣卿 組成物。 於本發明之另-項具體態樣,該前述方法可進一步包含將 f少一種非-金材料結合至該非-離子性R-GNP表面上的步驟, 藉此產生-種包含有非-離子性R_GNp(其中該表面係經該非_ 金材料修飾過)之組成物。 &再於本發明之另一項具體態樣,該非_金材料可挑選自檸檬 酸鹽、烧基胺類、氧化石夕、聚乙二醇_)、甲氧基-終結之聚 7 201034972 乙二醇(PEG)衍生物、羧基_終結之PEG衍生物、胺基_終結之 PEG竹生物、人工合成聚合物、碳水化合物、蛋白質、狀類、 胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群。 又於本發明之另—項具體錄,該前述方法+之施予照射 步驟可進-步包含,調整中子照射之時間與/或通量以控制組成 物中所含R-GNP的放射性強度及/或尺寸大小之步驟。 再於另一方面,本發明係關於一種組成物,包含:幻中孔 洞氧化石夕奈米粒子(MSNs),其含有多數孔洞與/或通道別)非 _離子性R_GNP ;其中該R_GNP係被封裝於及/或固定附著於該 等MSNs中該經封裝於及/或固定附著於廳N之尺七灿的表面 可經至少一種非-金材料修飾過。 〜本發明此等及其他方面將從下述較佳實施例的描述及圖 心’4出來’必須瞭糊各種變更和修改可能制於本發明, 而不會脫離如所财請專利範圍所界定的本發明之精神及範 圍。 附ik的圖不係為例舉說明本發明之一或多種實施態樣,且 與本說明書所载之實施方式—起用於_本發明之原理。各圖 不中所使料有_餘之符件,在各實施紐中皆代表 相同或相似的意義。 【實施方式】 在本發明所使用的特殊術語有其原本的意義,如下所用的 201034972 某些特殊術語是提供熟悉該技藝者能更進—步了解本發明内 谷。為了方便起見一些特殊術語將會使用斜體字或引號標示出 來但這些被標示出來的部分並不會影響到特殊術語本身的範 圍或意義,就如同在本文中未被標示的文字―樣,也就是說同 樣的事It會有_個以上的說法。本發明之其他特色及優點將於 下列實施範例巾魏—步舉例與翻,祕實施範例僅作為輔 助說明,並非用於限制本發明之範圍。
除非另有規定’本發明所涉及的科學和技術所用詞囊和一 般普通技能所使關詞彙為相同的,妓有所衝突的情況下, 本發明將會給予名詞新的定義。 立本發明所使用的“約〜左右’,、“大約,,或“大概,,一般 應意指’介於所給找值或範圍之聽(較佳地於10%,且 最佳地介於5%)以内。本說明書中所給予之數字量詞為近似 值,表示若無特別指定時術語“約〜左右,,、“大約,,或‘‘大 概”是可推定的。 何语调整中子照射之通. 取馮蒽指調整單位時 間内中子照射之射束密度” 本發明所使_胺_,含有且通常實際上以—或多個氮 原子為基礎之有機化合物。於賴中,來自氨之—或多個氯原 子係被諸如錄(賴)及綠(转環)_等有機取代基 取代。 本發明所使用的 “石夕酸鹽前驅物” 一般應意指一種選自 9 201034972 由矽酸鈉與具式(i)化合物所組成之組群的化合物:
其中R’〗、R’2、R’3及R’4為相同或相異,且互相獨立地代表烧 基或芳基基團。於一項具體態樣,R、、r,2、尺,3及尺’4為含有 一個碳(C〇到六個碳(C6)的烷基或芳基。舉例而言,矽酸鹽前 驅物可為至少一種自四乙氧基矽烷(TE〇s)、四甲氧基矽烷 (TMOS)及矽酸鈉所組成之組群選出者。 實施例 根據本發明所呈現的各種實施例,下述各種儀器、裝置、 方法和其相縣果者’並無意紐制本發明的綱。實施例中 為了方便㈤者_所使㈣標題朗標題,不應被視為限制本 發明之把圍。此外’在此所提^和披露的某些理論,但無論他 們是對還是錯’只要該創作是根據本發明所實施的,而不需考 慮任何特定的理論或行_計晝,都應被限制在本發明的範 之内。 實施例1 :放射性裸奈米金粒子之製造 圖1A例舉說明—種製造放射性裸奈米金粒子(⑽Au奈米 201034972 金粒子)106之方法’其不包含任何放射性前驅物或任何模板。 使用非放射性的水合四氯金酸1〇2田197就丨4灿〇)(偷说, )做為别驅物。將含有非放射金離子撤⑽〜觸〇刪)之 冷液(30 mL)於至,皿下翻^ 15分鐘使其完全溶解與均質,铁後 置於核反應器(清華大學水池式研究用核子反應器,國立清華 大學,新竹’台灣)内施予照射,其能提供可控制之中子源104, 例如3.4 X 1〇12 nW.w之熱中子與】2 χ ι〇12 n咖2寫】之 〇 f夬速中子(術语η”代表中子數目)。將非放射性金離子搬還 原成奈米金奸(GNP),蝴時鱗—频反射分鐘)將奈 米金活化而變成具放射性的奈米金。該方法產生具有特定大小 分布及可㈣放紐紅縣米金好(r_gn?s)⑽。之後, 可將非金材料108與裸R_GNPs 1〇6混合,而改變、修飾或增 進彼等之物理、化學及/或生物學躲,形絲面經修飾的 R-GNPs 110 〇 〇 # R_GNPs之形成受到下列因素影響:非放射性HAuCl4 之濃度、中+通量及核反應器中之暴露時間。圖2顯示使用兩 種程度之巾子通量,從1.〇福HAuCU起始物所產生的裸 R-GNPs。該等裸R_GNPs係藉由單一步驟製法製得,其中係將 HAuCU溶液(1 ·〇 mM)暴露至各種中子通量環境下,而產生具有 不同尺寸之R-GNPs。中子通量越高,則所產生的粒子尺寸越 小。多分散指數(polydisperse index,PDI)表示該等R_GNPs具有 緊密的尺寸分布。由吸收光譜在520 nm處之吸光值(其代表 11 201034972 GNPs之表面電漿吸收峰)更加清楚地證明有⑽$形成。當 /丄反應1|巾之暴露時間關連時,可操縱之比活度。 圖2顯不’增加中子通量會使R-GNPs之尺寸減小。調整核反 應器中之暴露時間(例如:範圍介定於i至30分鐘),可使 RGNPs具有各種不同程度之放射活度(圖2)。圖3顯示 R GNPs之形狀與物理大小,其係經由穿透式電子顯微鏡(tem) 進行測定。 〇 實施例2 :從Au_197離子製備與PEG結合之R-GNPs 如圖1B所示,其表面經有機㈣112修飾綱GNPs (R-GNPs) 114之製造方法不包含任何模板。為合成與聚乙二醇 (PEG)結合之R_GNPs 114,遂將非放射性似似⑼此,丄〇 mM) 102與PEG6000 (PEG6K; 10應)112組合而形成混合 物,將其置於具有熱中子(中子通量範圍從1〇χ1〇11〜15χ1〇13 n-cn^sec-1)及快速中子(中子通量範圍從ι〇χΐ〇11〜ΐ7χΐ〇13 〇 n.Cm_2.SeC_1) (“η”代表中子數目)之核反應器中施予照射104。 調整,¾射時間可產生具;^各種比活度之經pEG修飾的R_GNPs 114。設定於10至120分鐘之暴露時間,可以產生具有比活度 為13.3至187 μα/mg的放射性奈米金複合粒子R_GNps 114 (且其表面經過PEG6K修飾)(表1)。其他可與r_gnp之表 面結合的PEG包括(但不限定於)pegik、PEG2K、PEG3K、 PEG4K、PEG5K、PEG6K、PEG8K、PEG10K、PEG20K 及 12 201034972 PEG30K 表1 經PEG6K結合之R-GNPs 中子照射時間(min) 10 20 30 60 120 配方 溶液 溶液 溶液 溶液 溶液 比活度(μα/mL) 20 38 56 150 280 比活度(pCi/mg金) 13.3 25.3 37.3 100 187 Ο 圖4顯示未經照射之溶液,及經過中子照射達1〇〜12〇分 在里之與PEG6K-結合之GNPs的UV-可見光譜。與PEG6K-結合 之GNPs的光譜,其高峰之寬度與高度皆完全重疊。該光譜代 表GNP之表面電漿吸收峰,可用來確定R_GNPs之物理_化學 特性。該等結果表示,與PEG6K-結合之GNPs的濃度及物理_ 化學特性,在暴露至核反應器中之中子照射後仍被保留下來。 可使用前述之方法,將PEG衍生物(例如曱氧基-終結之 PEG硫醇、羧基-終結之PEG硫醇、及胺基-終結之PEG硫醇 等)與R_GNPs結合。其他用於修飾R_gnPs表面之非金分子 包括(但不限定於)人工合成之聚合物、碳水化合物、蛋白質、 核酸、脂肪酸及其他有機酸等分子。 實施例3 :受檸檬酸鹽保護之R_GNPs的製備 如圖1C所示,將非放射性hauci4 (500 mL, 1.6 mM) 102 13 201034972 置於圓底燒瓶中,於激烈婦下使之彿騰。將檸樣酸納 (Na3C3H5〇(COO)3, 38.8 mM, 5〇 mL) 116 快逮倒入脸a 溶液 102中,而將金離子還原成檸檬酸鹽保護之GNps ιΐ8,溶液顏 色從淡黃色轉成酒紅色代表反應完成。尺寸可藉由調整非放射 性HAuCU溶液1〇2轉檬酸納116之比例,來調控捧樣酸鹽 保護之GNPs 118的尺寸。將此溶液再煮彿1〇分鐘,然後以連 續攪拌使之冷卻’待該溶制達室溫後,將擰檬酸鹽保護之 GNPs 118水溶液置於具有熱中子通量3 4xl〇12n cm-2.sed,^❹ 速中子通量1.5xlG13nW.see_i (“n,,絲巾子數目)之献應 器(内施予照射104。調整照射時間可使檸檬酸鹽保護之 R-GNPs 120得到各種比活度(每單位體積液體之活度)。於 10至30分鐘之暴露時間内,檸檬酸鹽保護之r_GNPs 12〇的 比活度介於0.6至10.4 HCi/mL之間。圖5A-5B分別顯示具有 尺寸為12.9± 1.2及17.7±2.9nm之擰檬酸鹽保護的r_GNPs。 由圖6中之紫外-可見光譜,可比較GNPs (17.7 ±2.9 nm)在核 Ci 反應器内照射中子不同時間後所形成R_GNP的表面電漿吸收 峰’以鑑別檸檬酸鹽保護之R_GNPs的物理化學特性。該等光 譜與非放射性檸檬酸鹽保護iGNPs的光譜可以完全重疊,表 示擰檬酸鹽保護之r_G:nps的尺寸及濃度,在經過中子照射後 仍保持相同。 14 201034972 實施例4 :從R-GNPs製備與PEG結合之R_GNPs 具放射性之GNPs (R-GNPs)(為裸露的或檸檬酸鹽保護的) 可做為用於經由與PEG衍生物’例如甲氧基_終結之PEG硫醇 (如mPEG5K-SH,分子量〜5000道耳頓)、羧基_終結之PEG 硫醇(如CPEG5K-SH)、及胺基·終結之PEG硫醇(如 aPEG5K-SH)結合,而製得表面-經修飾之R_GNPs的前驅物。 舉例而言,將mPEG5K-SH (0.5 mL, 10 mM)加至含有擰檬 © 酸鹽保護之R_GNps的溶液中達0.3至24小時。經過於 157〇Og ’ i〇°c 下離心 15 min 後’收集 mPEG5K_GNps 之漿液。 該方法能夠大規模產生具有確定尺寸,且可以任何形式(包括 溶液、漿液及粉末)被製得之各類型表面經修飾之R_GNPs。 PEG衍生物包括(但不限定於)具有分子量範圍介於ικ至約 30Κ道耳頓之mPEG硫醇、cPE〇硫醇及apEG硫醇,彼等皆 能夠與R-GNPs表面形成共價鍵結,以產生與生物結 〇 合之 R-GNPs。 或者,可從預先準備之非放射性mPEG5K_GNPs製得具放 射性且與mPEG5K硫醇結合之R_GNPs ’其係藉由將非放射性 mPEG5K-GNP置於熱甲子通量為3 4xl〇i2n.cm-2.sec-i及快速中 子通量為1.5xl〇13 n.cm-2.sec-i之核反應器中施予照射而製備 得。表2列示與不同peg衍生物結合之2〇 nm GNPs經2小時 照射時間後的比活度。 15 201034972 表2 與R-GNPs結合之 PEG-衍生物 mPEG2K-SH mPEG5K-SH CPEG5K-SH 配方 沙漿狀液 "·- -— 沙漿狀液 沙漿狀液 照射時間(hrs) 2 2 2 比活度(mCi/mL) 2.54 1.89 2.34 比活度(mCi/mg金) 0.379 0.300 0.266 實施例5 :與蛋白質結合之R_GNPs的製備
裸露的或檸檬酸鹽保護之R_GNPs可做為用於製造與蛋白 貝結合之R-GNPs的起始物。將腫瘤壞死因子·阿伐忉 μί,1.0 mg/mL)加至 r_GNP 溶液(丨祉,pH u,以 1N Na〇H 調整pH值),並令其於4°c下伴隨溫和賴進行反應3〇分鐘。 再於4°C下靜置30分鐘後,將混合物於6〇〇〇 am,4(3c下離 心15分鐘。將上清液再次於1〇〇〇〇卬瓜下進行離心。將第一 〇 次與第二次離心之沈澱物匯集在一起,以獲取與結合之 R-GNPs。將與ΤΝρα結合的R-GNPs製成高濃度沙裝狀液體儲 放,等候其他進一步之應用。 實施例6 :與多種非金材料結合之R-GNPs的製備 裸露的或檸檬酸鹽保護之R-GNPs可用於製造具有至少兩 種非金材料(例如mPEG5K及TNFa)結合於R_GNPs表面的 16 201034972
複合物。舉例而言,將mPEG5K硫醇(l〇 μί, 5.2 mM)與TNFa (1 μΐ^,1.0 pg/pL)加至 R-GNP 溶液(1 乱,pH 11,以 in NaOH 滴定調整pH值),並令其於4 〇c下伴隨溫和攪動進行反應3〇 分鐘。再於4 °C下靜置15分鐘後,將混合物於4 下以6〇〇〇 rpm離心15分鐘。將上清液再次以1〇〇〇〇 φΠ1進行離心。將第 一次與第二次離心之沈澱物組合,並將其製成高濃度沙漿狀液 體儲放等候其他進一步之應用。表3列出於製造 〇 之每一步驟的R_GNPs之尺寸與界面電 位(zetapotential)。界面電位從極端負值移向接近電中性,其為 顯著的指標且可被利用來評估結合反應之完全性。 表3 界面電位 由DLS測得之尺寸(ηιη;) R-GNP (pH=6) -41.9 35.8 R-GNP(pH=ll) -57.6 52.8 放射性 mPEK5K-S-GNP-TNFa -6.5 75.1 實施例7 :塗佈有氧化發之放射性gnPs(R-SGNPs)的製備 可將塗佈有氧化矽之GNPs (SGNPs)與所欲接合之分子上 之特定官能基共價地結合,以使能產生奈米金複合粒子。此 外’ SGNPs可於生理環境中避免聚集而提高穩定性。塗佈有氧 化矽之放射性GNPs(R-SGNPs)可用於活體内追蹤,而不需要另 加具有螢光特性的分子標記。 17 201034972 藉由將非放射性水合四氣金酸(Hl97AuC14, 9〇而,ι 〇 . xH2〇)與絲麟溫和加熱混合,產生敎的胺基保護 之GNPS,砂備得好絲倾之奈米錄付溶液。將該 等經烧基醜還权GNPS於1G_ _下妨私%分鐘。 將沉殿部分以二次去離子水清洗,財_義絲胺分子。 可將沉殿再分散於極性或非極性溶劑中。
經由形成環己炫_水卿成的勒微乳絲合成SC·。 例如將Ig_ CO_520 (0·35 mL,做為介面活性劑)加至受胺基 保護之GNP溶液(6 mL)中。將氨溶液(〇 2乱)與四乙基正石夕酸 酯(TEOS,2〇|xL,做為石夕酸鹽前驅物)伴隨授拌依序加入,而形 成逆相微鎌之透明紅色絲。經過於室溫下反應ls小時後 獲得呈現核心-殼層結構之SGNPs,其平均尺寸為約35 。為 了控制氧切之厚度,可明加TE〇s的濃度及/或延長反應時 間來進行機。-旦已經_所希望之尺寸大小之後,便將乙 醇加入以破壞該種逆相微乳液。經乙醇萃取後,藉由離心收集 SGNPs並將其再分散於水或乙醇中。 將刖述之SGNPs於核反應器中施予中子照射2小時,而 獲得塗佈有氧化矽之放射性GNPs (R-SGNPs)。可調控中子通 置(其包括熱中子範圍從l.OxlO11〜1.5xl0】3n.cm-2.sec-1及快速 中子範圍從l.GxlO11〜1.7xK}13n.em-2.se(^,以獲得比活度範 圍介於60〜114 μα/mL的最終產物。 18 201034972 實施例8 :固定附著於中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs)之R-GNP 的製備 利用兩種不同方法來製備固定附著於中孔洞氧化矽奈米 粒子(MSNs)之R-GNP(MSN-RGNPs)。於第一種方法,係將呈 核心-殼層結構之塗佈有氧化矽之GNPs (SGNPs,做為矽酸鹽 前驅物)為起始物用以形成MSNs之製程中,然後再將所成之 MSN-GNPs 製成 MSN-R-GNPs。簡言之,將 SGNPs (0.32 g, Ο 得自實施例7)於室溫下加至含有Si02、溴化十六烷基三甲基 銨(CTAB)、NaOH、H20 與乙醇(莫耳比為 1: 0.1! : 0.24 : 395 : 36)之驗性混合物(50mL,pH>10)中。經平衡15分鐘後,將該 溶液置於局溫局壓反應器中,於l〇〇°C恒定條件下進行反應24 小時。該鹼性環境將氧化矽溶解,而使GNPs塗佈上氧化矽。 經由離心將固定附著於MSN之GNP回收,以二次去離子水清 洗,並於50°C之烘箱中乾燥12小時。以加熱至54〇°c之熱氣 〇 流吹6小時’以去除殘留之CTAB。將MSN_ GNps置於核反 應器中使用熱中子(l.OxlO11〜與快速中 子(l.OxlO^Uxlo%··^-】)施予中子照射,而形成具 有放射性的奈米金複合粒子。調整其照射時間,會產生不同比 活度(活度/每耄克)的MSN-R-GNP。於核反應器中照射ρπο 为Ie後’其比活度範圍從約1至4〇〇 gCi/mg。 於第二種方法,可將預先製得之廳地加至非放射性金離 子,然後再於核反應器中施予中子照射,而得到封裝及/或固定 19 201034972 附著有R-GNPs之奈米複合材料,亦即。於此狀 況下’預先製得之MSNs係用於形成固定附著於MSNs之 R-GNPs的無機複合物。關於MSN之合成,係將含叫、漠 化十六烷基三甲基銨(CTAB)、NaOH、氏0與乙醇(莫耳比為 1: 0.11 : 0.24 : 395 : 36)之鹼性混合物製備呈凝膠形式,使其 達平衡15分鐘後’再將其於100〇c恆定條件下進行高溫高壓反 應24小時。將最終的_補(亦即Μ_)依如前所述進行 回收。 可使用非放射性金離子(〇 W00 ^),例如 HAucVx^o、醋酸金(m)、醋酸金(1)、氫氧化金(ΙΠ)、單氫氧 化金(I)與前述預先製得之MSN結合物(1〜1〇〇〇mg)混合,而形 成固定附著於MSNs之R-GNPs。於單一 30_分鐘之步驟中,藉 由於熱中子為3.4x loUn.cn^.sec-1之熱中子及快速中子為12 x 1〇12 nxmW之中子照射,將非放射性金(197AU)離子還原成 ’同時將該等GNPs活化而轉變為R-GNPs。 圖8列示經固定附著於MSNs之r_GNPs的TEM顯像。 球型MSN係做為固定附著於R_GNPs之結合物,而形成與 MSNs共構之R_GNPs (MSN_GNPs)。該圖像顯示出R_GNps係 被封裝於MSNs之孔洞及/或通道中。此外,R_GNPs外觀看似 和MSNs的表面連結,此暗示GNPs可能形成於接近表面之孔 結構内,並再向外生長。有些GNPs看似形成在MSNs之孔洞 /通道中的較深處。 20 201034972 實施例9 :確認R-GNP之形成 為確認經由前述方法的確形成具有放射性的金(Au_198), 遂使用高純度鍺(HPGe)偵測器(GC1020, CANBERRA, USA)來 鑑定mPEG-R-GNP-TNFa。如圖9所示,伽瑪光子能譜呈現出 位於412、676與1088 keV之特徵峰,其含量百分比分別為 99.4%、0.5%及0.1 %。此分析結果符合理論上Au_198之伽瑪 光子此譜。该專結果破認所產生的物質(亦即由au_i97製備 〇 出Au-198)之放射化學特性。 實施例10 : R-GNP對於癌細胞之細胞毒殺功效 將H460人類肺癌細胞(生物資源收藏及研究中心,新竹, 〇 /弓’)於含有胎牛血清(10%,v/v)、L_谷醯胺酸(2 (10 mM)、丙酮酸納(1 mM)、葡萄糖(Μ g/L)與碳酸氫納(a g/L) 之RPMI-1640培養基中’於37。〇及5% %下生長。欲將細 ❹ 胞麟培養迦糾需使贿於Hanks平娜溶液之胰蛋白酶 (0.05〇/〇)/EDTA (0.53 mM)。進行細胞釋出乳酸脫氫酶(LDH)的 分析,用以評估r_GNPs相較於非放射性GNPs之毒殺細胞的 效果。將H460細胞接種於24_孔平盤上㈤〇4個細胞/孔), 令其生長過夜胁37 °CT以mPEGUGNPs (放射性)、 mPEG5K-GNPs (非放雜)、或僅有培養基(舰組)處理 24小時。收集上清液(50uL/孔)以LDH分析套組仰⑽喊⑽ 進仃定罝。結果以實驗組釋出LDH相對於對照組釋出ldh之 21 201034972 平均增加量(亦即實驗組LDH釋出_對照組LDH釋出)/對照 組LDH釋出乂1〇〇%±平均值標準偏差(SEM)表示。由圖川顯 示,於〉辰度為4.8 nM之下奈米金粒子,癌細胞與R_GNPs或 GNPs作用後造成癌細胞之LDH釋出有顯著差異。R_GNps因 含有1.2 μ(:ί之放射活度,較相等濃度的GNPs造成更多LDH 釋出。因為LDH釋出量為細胞膜受損之指標,故該等結果證 明’具有1.2 μα放射活度(Au-198)之放射性mPEG5K-GNPs 能對癌細胞造成顯著毒殺功效。 實施例11 : R-GNP抑制活艚内腫瘤生長 為評估對於腫瘤抑制之功效,遂藉由將H460 (5xl04)人類 肺癌細胞皮下移植入雄性NU/NU小鼠(6週齡,購自 BioLASCO,台灣)的右大腿背侧,製備帶有腫瘤之小鼠。採 用游標尺測量腫瘤體積,並使用公式:長度2 X寬度/2計算得 到腫瘤體積的數值。將帶有腫瘤之小鼠分成四組(每組含4隻 動物),且每隻動物於接種H460腫瘤細胞後,皆經由尾部靜 脈投予單一劑量之下列測試藥劑:(1)對照組,二次去離子水; (2)1>正〇1組,自由游離形式之1^〇1(7.5 4廷/小鼠);(3)非放 射性GNP (尺寸約20 nm)組,PEG5K-GNP-TNFa (注射劑量 為每隻小鼠7.5 pg TNFa );及⑷R-GNP組, PEG5K-R-GNP-TNFa (注射劑量為每隻小鼠7.5 pg TNFa合併 含有80 μα )處理。圖11呈現每一組動物之腫瘤生長曲線。 22 201034972 於對照組、TNFa、非放射性GNP及R_GNp会 、、且’腫瘤生長至 大於〗000mm所需的時間分別為接種後13 1 /、17 及 2〇 天, 可評估以R-GNPs進行單-繼治療之腫瘤抑制效果的指標。 實施例12 :於活動物體内追縱R_GNps 由R-GNPs所發射之伽瑪射線可有效做為追縱動物體内之 奈米粒子及麵於脾魏目的。使科杉發㈣腦斷層掃 © 描儀(spECT)來追蹤活動物體内的R_GNPs。將小鼠 6 週齡,雄性)以 Zoletil⑧(12.5 mg/k_ Xylazin= 過腹膜内注射進行麻醉。將放射性mPEG2K_GNps (2卯 於50% PBS ;尺寸約20 nm左右)經由尾部靜脈注射入小鼠體 内。藉由裝備有針孔準直儀(5 mm LD )之單舰頭spEcT造影 系統(E. CAHHD3偵測器,SIEMENS)取得R_GNps之生物體 时佈影像。將小鼠背部朝上平躺使令四肢伸展,奴位於針 ❹ 孔準直儀下方2.0咖處進行全身造影。為了顯現出R__之 活體内影像,隨時間累加伽瑪射線的訊號,總共收集職的 訊號記錄為止。 圖12A與12B為BALB/c小鼠於尾部靜脈投予2〇胞放射 性mPEG2K-GNPs後2及15分鐘所取得之影像,顯示出此等 粒子之生物-分布。由箭號12〇2指出之顯像黑點代表小鼠的鼻 尖位置,因為其係由定位於鄰近小鼠鼻尖之標記所產生。由箭 號1204指出之顯像黑點代表小鼠的肝臟,經由其與鼻尖12〇2 23 201034972 處之標記間的距離定出。結果指出,於iv.注射後大約2 _ (FIG· 12A)及 15 min (FIG· 12B),放射性 mPEG2K-GNPs 大多 被輸送至小鼠肝職1204。後續再使用感應偶合電漿質譜儀 (ICP-MS)確認肝臟1204内部的金濃度分布。粒子之尺寸及表 面化學可以影響到R_GNPs之吸收、分布、代謝與觀(簡稱 “ADME”)的特徵。除了被應用於spECT顯像外,^亦 可用於治療用途’因為從Au_198會發射出貝他粒子(G 96他乂) 具有毒殺癌細胞的能力。(看到此處暫停) ❹ 藉由使用含有Αι1·198的R_GN?S,具有特徵性412 keV伽 瑪射線(來自Au_198)可便利地提供用於活體内追蹤GNps 的能力。有別於先前使用放射性金線(或g〇ld seed,金種)的近 接治療研究’含有Au-198的GNPs能發射貝他粒子(電子), 遂造就了其在腫瘤的微環境内進行治療的可行性。 綜合前述,本發明係關於非離子性R-GNPs (AU-198)之製 ϋ 造方法。首先可依先前所定義及可控制之參數製備而得到非放 射性GNPs (Αιι·197) ’此類具有可浦尺寸及經㈣表面之確 定形狀GNPs ’可用於結合、蚊或與其他種類的非金分子及/ 或非金奈米材料共搆組合’而產生具有核々_殼層的結構 可由諸如脂質體、聚-乳酸與經基乙酸(pLGA)聚合物、幾丁質 及明膠相關聚合物等材料來封裝’以製備出有機_無機混合型奈 米粒子。在製備複合型奈米粒子後,接著將樣本置於核反應器 24 201034972
中以中子照射處理。透過中子活化作用,Α_可捕獲一個中 子並轉變成Au-·。藉由適當調控核反應器及用於製造奈米粒 子之配方與參數’本發明已成功保留含有奈米複合材料之放射 性金’類似於GNPs在中子活化前的物理及化學特性。從Μ·· 發射出之412 keV伽瑪射線可經由偵測其放射活度或spEcT 造影系統,而能用於追縱奈米複合材料之分布及代謝與清除。 非離子性R_GNPS在巾子射視為⑽態,而能 〇 用於包括追縱、診斷及治療等多項生物醫學制,,提供發展 奈米藥物的新契機。 前述關於本發明例舉性實施態樣之描述,僅為說明及描述 目的而無思為無遺漏的或將本發明限制於所揭示之形式。 由前述之教示可能衍生出許多修改與變異。 所選擇及描叙具雜軸實_伽於娜本發明之 j觀其實際顧’錢熟悉雜藝者能將本發明及各種實施 u樣翻於所希望的特綱i^上。在不離本發明之精神及範 圍下’本發明之其他實施態樣對於熟悉該技藝者將是顯而易知 的。本發明之範圍應由後附申請專利範圍所界定,並不限於先 刖的描述。 於本U之描述中曾引述及論及一些包括專利、專利申請 ^、各種公開案之翏考文獻。此等參考文獻之引用及/或討論僅 為更二疋描述本發明’而非承認任一此類文獻是本發明之“先 則技藝。於本說明書中所引用及討論之參考文獻,皆引其完 25 201034972 整内谷以引用之方式納入本文。 【圖式簡單說明】 圖1A係說明根據本發明之一項具體態樣,從金_所離子 產生非離子性的放射性奈米金粒子(R_GNPs)的示意圖。 圖1B係說明根據本發明之另一項具體態樣,從金I離 子產生其表面與非-金材料結合之非離子性R_GNPs的示意圖。 圖1C係說明根據本發明之再另一項具體態樣,從金_197 離子產生其表面與非-金材料結合之非離子性R_GNPs的示意 圖。 圖2顯示經由單一步驟反應所產生之裸(或裸露)的 R_GNPs ’其中係將HAuCLj溶液暴露於不同程度的中子通量 下,而產生具有不同尺寸大小之R_GNPs。管a、b、c、d中之 樣本係同時接受熱中子通量:1.4xl012n.cm-2.sec-1及快速中子 通量:3.4x 1011 n.cm_2.sec-i ;管e、f、g、h中之樣本係接受熱 中子通量:3.4 x 1〇12化⑽-2^-1及快速中子通量:χ 1〇i2 n-cm^-sec'1 ° 圖3為經由將非放射性HAuCl4於核反應器中進行中子照 射所製備得之放射性裸GNPs的TEM影像。 圖4顯示經由將pEG與非放射性HAuCl4之混合物於核反 應器中施予中子照射達各種指定時間所製備得之放射性 pEG6K-GNPs的紫外光-可見光譜。 26 201034972 圖5A為具有平均尺寸為12 9±12腿之受棒樣酸鹽保護之 R-GNPs (480個粒子)的TEM影像。 圖5B為具有平均尺寸為17.7土2 之受檸樣酸鹽保護之 R-GNPs (381個粒子)的TEM影像。 圖6顯不經由將非放射性GNps於核反應器中施予中子照 射達各種指定時騎製備得之受檸檬酸魏護之R_GNps的紫 外光-可見光譜。 圖7顯不具有氧化石夕塗佈之放射性奈米金粒子(r_sg嫩) 的TEM影像。 圖8顯示固定附著於中孔洞氧化石夕奈米粒子(MSNs)之 RGNPs的TEM影像。 圖9為放射性mPEG5K_GNMNF的伽瑪光子能譜,明確 指出有Au-198形成。 圖10顯不以LDH釋出量評估R_GNp毒殺癌細胞之效果。 圖11為顯示R-GNP於人類肺癌H46〇之動物腫瘤模式中 抑制腫瘤生長曲線圖。數據係以平均值±平均值辟偏差(sem) 來表示。 圖12A為取自經由尾靜脈投予放射性 mPEG2K-GNP 藥物 2刀鐘後之單光子放射電腦斷層造影(spECT)。 圖12B為取自經由尾靜脈投予放射性藥物 15刀鉍後之單光子放射電腦斷層造影(spECT)。 27 201034972 【主要元件符號說明】 102非放射性HAuCU溶液 104中子照射 106裸奈米金粒子(R-GNPs) 108非金材料 110表面經修飾的R-GNPs 112有機材料聚乙二醇(PEG) 114經聚乙二醇(PEG)在表面結合之R-GNPs f| 116擰檬酸鹽 118檸檬酸鹽保護之GNPs 120檸檬酸鹽保護之R-GNPs
122表面-經PEG修飾之R-GNP 1202箭號指出小鼠的鼻尖位置 1204箭號指出小鼠的肝臟 28
Claims (1)
- 201034972 七、申請專利範圍: h 一種製備包含有雜子性、放射性奈米錄子(R-GNPs)之組 成物的方法,其包含步驟: a) 給予一種包含金(Au_197)離子之溶液;及 b) 將該溶液施予中子照射以產生一種包含非離子性r_gnj> 之組成物。 ❹ *申明專利範圍第1項所述之方法,其於該*予中子照射步 驟之則進一步包含: ' 〇藉由對該等存在溶液中之金⑽_w)離子施予χ_射線或 伽瑪射線照射,於該溶液中形成金(Au_197)奈米粒子 (GN?s) ’而完成還原反應之步驟。 如申《月專利範圍第1項所述之方法,其於該施予中子照射步 驟之前進一步包含: 〇 1]藉由將該等金(Au_197)離子與還原劑反應,而於該溶液中 形成金(Au-w)奈米粒子(GNPs),❿完成還原反應之步驟。 4·如帽專利細第3項所述之方法,其中該還原劑為胺類或 檸檬酸鹽類,以於溶液巾形•保護或檸檬酸鹽保護之 GNPs ° 如申咕專利範圍第4項所述之方法’其於該施予中子照射步 驟之前進一步包含:將一種非_金材料與該溶液進行混合之步 驟,其中__金材料雜結合至魏倾射步射所產生之 29 201034972 非-離子性R_GW的表社,觀魅—齡面係經該非-金 材料修飾過的非-離子性R-GNP組成物。 6. 一種製備包含有非離子性、放射性奈米金粒子(R_GNps)之組 成物的方法,其包含步驟: )、、。予種包含有奈米金粒子㈣ps,Au_19乃之組成物的 溶液;及 b)將該包含有GNP之溶液施予中子照射,以產生一種包含 非離子性之組成物。 7. 如巾請專利範圍第6項所述之方法,其中該於步驟⑻中之 GNPs的表面係經至少一種非_金材料修飾過。 8. 如申請專利範圍第6項所述之方法,其於該步驟⑻之前進一 步包含: 1)提供一種包含金(AU-197)離子之溶液;及 抝進行還原反應之步驟,其係藉由將該等存在溶液中之金 (Au-197)離子施予χ_射線或伽瑪射線照射,而於溶液中形成 GNPs (Au-197)。 9. 如申請專利範圍第6項所述之方法,其於該步驟(a)之前進一 步包含: 0提供一種包含金(Au-197)離子之溶液;及 u)進行還原反應之步驟,其係藉由將該等金(Au_197)離子與 還原劑反應,而於形成一種包含GNPs (Au-197)之溶液。 10. 如申請專利範圍第9項所述之方法,其中該還原劑為胺類或 201034972 檸檬酸鹽類,以於溶液中形成胺_保護或檸檬酸鹽_保護之 GNPs 〇 11·如申請專利範圍第10項所述之方法,其於該施予照射步驟之 前進一步包含: 111)將一種非-金材料與該包含有從該還原步驟所產生之受胺_ 或檸檬酸鹽-保護之GNPS的溶液進行混合之步驟,其中該#_ 金材料係經結合至該施予照射步驟中所產生之非_離子性 〇 R_GNP的表面上,藉此產生-齡面係簡非_金材料修飾過 的非-離子性R-GNP組成物。 12·如申請專利範圍第丨項所述之方法,其中該溶液進一步包含 中孔洞氧化矽奈米粒子(MSNs),其具有多數用以封裝及/或固 定結合即將於該施予照射步驟中產生之非-離子性R_GNP的 孔洞與/或通道内,並藉此產生包含有被封農於及/或固定附著 結合於該MSNs之非離子性R-GNP的組成物。 ❹I3.如申請專利範圍第6項所述之方法,其中該溶液進一步包含 具有夕數用以封裝及/或固定附著GNP的孔洞與/或通道之 MSNs ’並齡於翁賴射步财產生μ雜封裝於及/ 或固定結合於該MSNs之非離子性R_GNp的組成物。 14. 一種組成物,其包含: a)中孔洞氧化石夕奈米粒子(MSNs),其含有多數孔洞與/或通 道;及 b)非-離子性R-GNP ; 31 201034972 其中祕⑽係被封裳於及/或固定附著於該等MSNs中。 κ如申糊1_14項陳組,物祕 面係經至少—_•讀娜飾過。 16.如申請專利範圍第1項所述之方法,其進-步包含步驟: j將至少-轉.金材料結合终離子性时灿的表面上, 精此產生-種其該表面經該非_金材料修舞過之非-離子性 R-GNP組成物。 17·二”專利範圍第1項所述之方法,其於該施予照射步驟之 別進步包含.將—種非·金獅與該溶液混合之步驟,其中 该非-金材料係經結合至在該辭照射步驟中所產生之非-離 子性R-GNP的表面上,藉此產生—種其該表面係經鉢金材 料修飾過之非-離子性R-GNP組成物。 18. 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中該施予照射之步驟 進-步包含罐中子照射之時間與/或中子通量,以控制組成 物中所含R_GNP的轉赌度紐及/献核小之步驟。 19. 如申請專利範圍第5項所述之方法,其中該非-金材料為至少 一種自檸檬酸鹽、炫基胺類、氧化麥、聚乙二醇(pEG)、T氧 基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基_終結之pEG衍生物、 胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、蛋白 貝、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。 20. 如申请專利範圍第6項所述之方法,其進一步包含步驟: c)將至少一種非_金材料結合至非_離子性R_GNp的表面上, 32 201034972 藉此產生-種包含有非-離子性R_GNp(其該表面經該非-金材 料修飾過)之組成物。 21.如申請專利範圍第7項所述之方法,其中該非·金材料為至少 一種自檸檬酸鹽、垸基胺類、氧切、聚乙二醇(pEG)、甲氧 基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、羧基'終結之舰衍生物、 胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、蛋白 質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。 〇 22·如申請專利範圍第11項所述之方法,其中該非-金材料為至 少一種自擰檬酸鹽、烷基胺類、氧化矽、聚乙二醇(PEG)、曱 氧基-終結之聚乙二醇(PEG)衍生物、叛基-終結之peg衍生 物、胺基-終結之PEG衍生物、合成型聚合物、碳水化合物、 蛋白質、肽類、胺基酸、核酸及脂肪酸所組成之組群選出者。 〇 33
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