TW201033615A - Biomarkers associated with nephropathy - Google Patents
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Description
201033615 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種腎病變（nephropathy)相關之生物標 記。 【先前技術】 腎病變（nephropathy)，一般已知為糖尿病、高血壓、 藥物毒性’與發炎所引起之腎損傷(kidney damage)。 ❿ 通常腎病變為藉由測定蛋白尿(proteinuria)(例如尿白 蛋白（urine albumin)之程度）之程度或藉由檢查腎功能指標 -腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR)，來進行診 斷。但目前早期腎病變無法顯示症狀供此兩種方法偵測早 期腎病變。雖然可根據腎組織切片來偵測腎病變，但此侵 入式方法並非為理想的診斷方式。 研發偵測早期腎病變的方法非常重要。達成此目標之 關鍵點在於鑑定出與初期腎病變相關的可靠生物標記。 【發明内容】 本發明為根據發現白血球相關類免疫球蛋白受器 -2(leukocyte，associatedIg-like receptor-2)、α-l 酸性醋蛋白 (alpha-1 acid glycoprotein)和此兩蛋白質之片段在尿液内之 程度，腎病變（nephropathy)之病患顯著高於無腎病變之病 患。這些蛋白質分子因而為早期腎病變之診斷的可靠生物 標記。 201033615 因此’本發明特徵之一為腎病變診斷的方法。此方法 至少包括下列步驟：（a)自一被懷疑具有腎病變之個體取 得一尿液樣本，（b)測定於該尿液樣本中一生物標記的程 度，與（c)根據該生物標記的程度評估是否該個體具有腎 病變。於先前所敘述之方法中使用的生物標記為下列之 一：⑴白血球相關類免疫球蛋白受器_2或一具有至少十個 胺基酸之其片段，如DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序 列辨識號.1 ) ’（ ii ) 一具有至少十個胺基酸之α-1酸性 醣蛋白 的片段 ， 如 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)，（iii)⑴與(Π)的組合，或(iv)⑴與α_ι酸性醣蛋 白的組合。當四個生物標記之一的程度高於無腎病變個 體，則可指出該個體具有腎病變。在一實施例中，生物標 記程度係藉由一質譜分析（例如，基質輔助雷射脫附游離 質譜（Matrix-assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry, MALDI-MS)、液相層析質譜（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS)，與液相層析串 聯質譜（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS))來測定。在另一實施例中，為 藉由一免疫分析（例如，酵素連結免疫吸附分析 (enzyme-link immunosorbent assay, ELISA)、西方墨點法 (Westernblot)、放射免疫分析（radioimmunoassay, RIA)、螢 光免疫分析（fluorescence immunoassay, FIA)與冷光免疫分 析（luminescence immunoassay, LIA))來測定。 上述腎病變診斷之方法可應用於人類與實驗動物兩 201033615 者，例如沒有蛋白尿（proteinuria)的那些。此使用之措辭 “一實驗動物”意指一般使用於動物測試之脊椎動物，例 如，小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、豬，與非人類靈長類動 物。 本發明之另一特徵為一種方法可於一個體中監測腎病 變的發展。此方法包括（a)自一罹患腎病變之個體（例如， 一人類或一實驗動物）取得一第一尿液樣本，（b)測定於 該第一尿液樣本中上列四個生物標記之一的程度，（c)在 ^ 取得該第一尿液樣本後2週至12個月自該個體取得一第二 尿液樣本，（d)測定於該第二尿液樣本中該生物標記的程 度，與（e)評估腎病變於該個體中之發展。當該第二尿液 樣本較該第一尿液樣本中之該生物標記的程度的增加，可 指出腎病變於該個體中惡化。當早期腎病變為人類個體， 該第二尿液樣本在該第一尿液樣本後6至12個月取得。對 於一晚期腎病變之人類個體，該第二尿液樣本在該第一尿 液樣本後3至6個月取得。當此方法應用於一實驗動物時， ❹ 該第二尿液樣本在該第一尿液樣本後2至24週取得。 於又另一特徵中，本發明提供一種方法監測腎病變病 患對於腎病變治療之功效，包括（a)測定於該腎病變病患 在治療前一尿液樣本中該上列生物標記之一的程度，（b) 測定該病患在治療後之一尿液樣本中之該生物標記的程 度，與（c)根據在治療後該生物標記的程度的變化評估該 治療的功效。與治療前之生物標記程度相較，當生物標記 於治療後之程度維持相同或下降時，判定該治療為有效。 本發明也提供方法評估一試劑之腎毒性，包括（a)自 5 201033615 治療之一!體於治療中在不同時間點取得多數個 、本’⑻測疋各尿液樣本中上述生物 標記之一的程 二之二主卜根·該生物在治療中的程度變化評估該試 該治療過程中該生物標記程度的增加指出 毋性。試劑可為1合物(例如，-藥物或 一樂物候選物）、-草藥產品，與-食物產品。 本發日歧進-步提供對於任何上述之方法為有用之一 該套組包含—第—抗體可專—結合白血球相關類免 疫球蛋白受器·2與-第二抗體可專—結合^酸性醋蛋 =。兩個抗體皆可為m疫球蛋自分子。在此處所揭 路之方法《f施例中，該套組之抗體僅專—於欲被偵測 之抗原（如：腎病變之生物標記）。gp，其實質上由此類 抗體所組成。 在本發明範圍中也有一種經分離之抗體，其專一結合 至 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號：1 )，或 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。此處使用之措辭“經分離之抗體”意指一抗體大 體上無天然結合之分子。可更具體地說，當製備物中天然 結合之分子於構成不多於20%乾重時，含此抗體之製備物 被視為“一經分離之抗體”。純度測量可藉由任何適合的方 法，例如管柱層析、聚丙稀醢胺膠體電泳(polyacrylamide gel electrophoresis)，與高效液相層析（high-performance liquid chromatography，HPLC) ° 上述之任何抗體可用於製造一套組可有用的實施本發 明之任何方法。 201033615 本發明之一或多個實施例於下面敘述中。本發明之其 他特徵或優點顯示於下列數個實施例之詳細敘述，與所附 之申請專利範圍。 【實施方式】 本發明關於一種根據一尿液生物標記之程度診斷腎病 變（nephropathy)的方法，尿液生物標記可為白血球相關類 免疫球蛋白受器-2(leukocyte-associated Ig-like receptor-2) φ (GenBank accession number CAQ08962; 10-Jan-2010) ' a-1 酸性醣蛋白（alpha-1 acid glycoprotein) (GenBank accession number EAW87416; 10-Jan-2010)、一兩蛋白質任一的片 段’或一其組合。兩蛋白質任一的片段具有十個胺基酸的 表小長度且較佳為120至200個胺基酸的最大長度。例如， 白血球相關類免疫球蛋白受器-2與α-l酸性醣蛋白的片段 可分別包含上至125與191個胺基酸。在一實施例中，白 血球相關類免疫球蛋白受器-2的片段為 ❹ DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號：1)而 w 酸性醣 蛋白的 片 段為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 上述之各尿液生物標記可被用來診斷任何類型之腎病 變’包括關於糖尿病（即，糖尿病腎病變（diabetic nephropathy))、起因於IgA在腎臟組織中之沈澱的腎絲球 腎炎（glomerulonephritis)(即 ’ IgA 腎病變）、發炎 7 201033615 (inflammation)(例如，膜狀腎絲球腎炎（membranous glomerulonephritis))、中草藥誘發之腎纖維化(renal fibrosis) (即’中草藥腎病變（Chinese herbal nephropathy))、導致 腎衰竭（renal failure)之慢性腎小管間質性損傷（chronic tubulointerstitial damage)(即，慢性間質性腎炎（chronic interstitial nephritis))，與局部性腎絲球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis)的那些。 為了實施本發明之診斷方法’自一被懷疑具有腎病變 之個體取得一尿液樣本且上述任何生物標記之程度可藉由 般方法來/則疋’例如酵素連結免疫吸附分析（enZyme-link immunosorbent assay, ELISA)與西方墨點法（Westernbl〇t)。 當生物標記為一胜肽或一胜肽之組合時，其程度可藉由一 質譜分析（mass spectrometry)來測定。尿液生物標記之程度 可與一無腎衰竭個體中相同之尿液生物標記的程度作為參 考點（reference point)進行比較。參考點可經由例行操作來 比較一腎病變病患之群紐與無腎病變個體之群組其尿液生 物標記的代表性程度來測定。例如，其可為介於此兩群組 之平均程度間的中間點。當於個體中尿液生物標記之程度 大於參考點時，其指出個體具有腎病變。 當需要時’具有微小變化性腎病變（minimal change nephropathy, ^ ^>fb^(minimal change disease, MCD)之病患可被做為控制組以測定上述參考點。一般而 言，微小變化性腎病變或微小變化症病患展現顯著之蛋白 尿但正常之腎功能。 本發月使用自灰球相關類免疫球蛋白受器的片段 201033615 或- α·!酸性料白的片段之㈣方法，可被 初期腎病變其尿液無法偵測蛋白質（例如〜'用在偵蜊 (albumin))之存在時，即無蛋白尿時。 ，白蛋白 另-方©’本發明敘述—方法可根據任何上 物標記監測一個體中腎病變之發展。為實施此方^液生 適合之時間間隔（例如2週至12個月）中取 ’可在 ❿ 之兩個尿液樣本以檢查以測定上述尿液生物自1體 度。若於較晚取得之尿液樣本中之尿液生物標:的程 較早取得之尿液樣本中之尿液生物標記程度，=高於 體中有腎病變之發展。 ’、和出此個 此監測方法可被應用於罹患或具有腎病變 類個體。當人類個體具有腎病變風險或於早期^的人 可每6至12個月測定尿液生物標記之程度一次龄、吋， 變之發展。當人類個體已在腎病變之後期時，為^剛腎病 個月測定尿液生物標記程度一次較佳。早期腎病3至6 儘管帶有腎損傷一般無症狀且表現正常之腎功能燹=病患 患是具有腎病變發展之風險。後期腎病變之特=為j些病 ' T3 ^ W 糸糸求 過據率（glomerular filtration rate, GFR)的逐步下降（例如， <l5mL/分鐘/1.73m2)。 上述監測方法亦可根據例行步驟，應用至一實驗動物 以研究腎病變。實驗動物為每2至24週測定一次上述尿液 生物標記之-的程度較佳。生物標記程度隨著時間增加可 指出動物内的疾病發展。 在另-方面，本發明提供一種評估腎病變治療的功效 於需要之個體（即，人类貝腎病變病患或帶有腎損傷之實驗 9 201033615 動=)。在此方法中，上述尿液生物標記之一的程度於治 '、 中及/或後期被測定。若尿液生物標記程度隨著治療 雜維_同或·^，則可指出治療為有效。 任何尿液生物標記可用於監測一目標試劑之腎毒性， 即^ =試劑是否會誘發腎損傷。目標試劑可為任何用於人 類技藥’化合物或級合物。例子包括，但不限於化學化合 物，其可為藥物（例如，非類固醇抗發炎藥物）或藥物候 认2艮物產οσ或補充品，與中草藥補充品。目標試劑之 腎毒性係藉由一尿液生物標記之程度隨著時間增加的能力 來判斷。 本發明也揭露一套組有助於實施任何上述之方法。此 套組包含至少兩抗體’一為專一於類免疫球蛋白受器-2， 例如可結合至其片段DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序 列辨識號：1 )或任何包含於其中之抗原決定位，與另一為 專一於α-l酸性醣蛋白，例如可結合至其片段 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)或任何包含於其中之抗原決定位。在一實施例中， 套組包含與相同生物標記結合之兩種不同的抗體（即，一 塗覆抗體（coating antibody)與一偵測抗體（detecting antibody))。通常，偵測抗體連結一分子其可藉由本身或 是經由與其他試劑結合而發出一可偵測訊號。此處使用之 措辭“抗體”意指一完整之免疫球蛋白或其片段，例如維持 抗原結合活性之Fab或F(ab’)2。其可為自然發生或經基因 工程（例如單鏈抗體（single-chain antibody)、嵌合抗體 (chimeric antibody) ’ 或人源化抗體（humanized antibody))。 201033615 本發明套組中包含之抗體可獲得自商業製造供應商。 或可藉由一般方法來製備。參見，例如，Harlow and Lane， (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York。為產生如上列之辨識一特定 生物標記抗體，標認視需要而可與一播帶蛋白質（carrier protein)(例如’ KLH)結合並與一佐劑混合後注入一宿主 動物。產生於動物中之抗體可藉由親和層析（affinity chromatography)進一步純化。一般使用之宿主動物包括兔 φ 子、小鼠、天竺鼠，與大鼠。可使用來增加免疫反應之各 種佐劑視宿主種類而定，包括佛朗氏佐劑（Freund's adjuvant) (完全與不完全）、礦物凝膠(mineral gel)，例如氫氧化鋁， CpG、表面活性物質（surface-active substance)，例如溶血卵 填脂（lysolecithin)、多聚醇（pluronic polyol)、聚陰離子 (polyanion)、胜肽(peptides)、油乳劑（oil emulsion)、裂螺科 血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin)，與二石肖基紛 (dinitrophenol)。有用的人類佐劑包括BCG(卡介苗（bacille ❹ Calmette-Guerin))與短小棒狀桿菌（Corynebacterium parvum)。多株抗體，即抗體分子之異種族群(heterogeneous population)，表現於經免疫之動物的jk清中。 製備單株抗體，即抗體分子之同種群組(homogeneous populations)可使用標準融合瘤技術（參見，例如Kohler et al. (1975) Nature 256, 495; Kohler et al. (1976) Eur. J. Immunol. 6, 511; Kohler et al. (1976) Eur J Immunol 6, 292; and Hammerling et al. (1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y.)。特別是，單株抗體可藉由任 11 201033615 何可生產抗體之技術獲得’如敘述於Kohler et al. (1975) Nature 256，495 and U.S. Patent No. 4,376,110 之持續性細 胞株（continuous cell line);人類 B 細胞融合瘤（B-cell hybridoma)技術（Kosbor et al. (1983) Immunol Today 4, 72; Cole et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2026)，與 EBV-融合瘤（EBV-hybridoma)技術（Cole et al. (1983) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc.,pp. 77-96)。此種抗體可為任何種類之免疫球蛋白，包 括IgG、IgM、IgE、IgA、IgD與其之任何次種類。可在體 内（in vivo)或在體外（in vitro)培養本發明用來生產單 株抗體之融合瘤。In vivo產生高效價之單株抗體的能力使 其為一特別有效之製造方法。 此外，可藉由已知技術產生抗體片段。例如，此種片 段包括’但不限於F(ab，)2片段，其可藉由胃蛋白酶(pepsin) 分解抗體分子之產生，與Fab片段，其可藉由減少F(ab，)2 片丰又之雙硫鍵(disulfide bridge)產生。 無更進一步詳細闡述，可以相信的是，熟悉此技術人 士可根據上述，利用本發明至其最大範圍。因此，下述特 貫施例僅被建構來5兑明’且不論於任何形式中並非為所 揭路的限制。所有此處提及之出版物被引用作為本說明書 的揭示内容。 【實施例】 貫細*例1 :使用尿液白血球相關類免疫球蛋白受器 或α-l酸性醣蛋白為生物標記來診斷腎病變 201033615 材料與方法 (i)個體 下列人類個體之群組參與於本研究中： ⑻健康&供者：無糖尿病（diabetic mellitus)具正常腎 功能， (b) DM病患：具有第2型糖尿病，但無腎病變， (c) DN病患：具有糖尿病腎病變， ❹ （d) DN尿毒症(uremia)病患：具有糖尿病腎病變伴有 尿毒症， (e) IgAN病患：具有IgA腎病變 (f) MGN病患：具有膜狀腎絲球腎炎（membran〇us glomerulonephritis) (g) CHN病患：具有由中草藥誘發之腎病變，與 (h) CIN病患♦具有慢性問暂. ... 丨又丨王间買性腎炎（chronic interstitial nephritis)。 1中 健康提供者與病患之臨床特徵總整 〜i於下方表 表1、病患特徵 年紀，平均(標準差） 女性，π (%) 67.94 57.33 72.38 6(37.5) 2(33.33) 1 (12 5) 2 DM βΓ i尿毒 症 ---、 MGN CHN CIN 72.38 02.79 ) (7.44 ) 28.33 (¾]) 38.00 (13.11 ) 47.42 (10.43 ) 59.88 (7.62) (28·57) 4(44.44) 2(66.67) 14(73.68) 4(50.00) 13 201033615 血清肌酸酐(Serum creatinine) (mg/dL)，平均 (標準差） M DRD—S一腎絲球過液 率，(標準差） 1.03 0.60 5.39 (0.48) (0.20) (5.39) 104.29 144.96 22.70 (56.19) (55.15 ) (17.07) 3.54 (2.28 ) 24.32 (15.91 ) 0.86 0.85 1.39 4.23 (0.14) (0.24) (0.49) (4.65 ) 86.28 106.86 58.60 58.02 (13.19) (70.47) (20.75 ) (61.53 ) (ii) 基質輔助雷射脫附游離質譜（matrix_assisted iaser desorption/ionization-mass spectrometry, MALDI-MS)分析 自上列人類個體之群組於早晨收集中段尿液樣本。以 基貝辅助雷射脫附游離飛行時間質譜(matrix_assisteci laser desorption/ionization-time of fly-mass spectrometry „ MALDI-TOF-MS)分析這些與蛋白酶抑制劑混合之健康提 供者與病患之尿液樣本。胜肽候選物之鑑別是根據比較於 各病患群組與健康提供者群組間之多胜肽形態(polypeptide pattern)的差異’並考慮到臨床參數(demographic)與樣本參 數之統計評估（statistical evaluation)。將這些胜肽純化，經 由例行技術測定其胺基酸序列。 (iii) 西方墨點法（Westernblot) 根據例行技術，西方墨點法分析使用專一於白血球相 關類免疫球蛋白受器-2 片段 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號：1)與 α-1 酸性 醣蛋白 片 段 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)的抗體來執行。再對照在相同樣本中之肌酸酐 (creatinine)或蛋白質的程度將結果進行標準化。 201033615 (iv) 酵素連結免疫吸附分析（enzyme-link immunosorbent assay, ELISA) 將尿液樣本與蛋白酶抑制劑混合且並與稀釋緩衝溶液 進行1 : 100倍稀釋而血清樣本為1 : 10被稀釋。將稀釋後 之樣本三重複置於酵素連結免疫吸附分析盤中。白血球相 關類免疫球蛋白受器_2與α-1酸性醣蛋白的濃度係經由標 準三明治酵素連結免疫吸附分析方法測定並與對照在相同 樣本中之肌酸酐或蛋白質的程度來進行標準化。 結果 經由上述之基質輔助雷射脫附游離質譜分析，偵測到 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號：1 )與 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)在來自腎病變病患之尿液樣本中的程度高於來自 健康控制組之尿液樣本。序列辨識號：1與2分別為白血 球相關類免疫球蛋白受器_2與α-l酸性醣蛋白的片段。此 φ 兩胜肽於健康提供者群組與不同病患群組中的陽性偵測率 (positive rate)表示於下方表2中： 種類 群組 病患數目 序列辨識號：2之 陽性偵測率 N (%) 序列辨識號：1之 陽性偵測率 N (%) 健康 健康 19 0 (0%) 1 (5.3%) 糖尿病腎病變 DM 7 0(0%) 2 (28.6%) DN 8 2 (25%) 8 (100%)— DN尿毒症 11 6 (54.5%) 8 (72.7%) 免疫性腎病變 (Immune-mediated Nephropathy) IgAN 12 0 (0%) 8(66.7%) MGN~~~ 3 0 (0%) 2 (66.7%) 15 201033615 間質性腎炎 CHN 18 10(55.6%) 17 (94.4%) CIN 7 3 (42.9%) 7 (100%) 總和 85 21 53 結果也顯示，腎病變病患尿液中此兩胜肽的程度與蛋 白尿不相關，此指出它們可在尿液中之蛋白質，特別是白 蛋白出現前，用以偵測腎臟損害（kidney lesions)。 此外，於腎病變病患中發現尿液内此兩胜肽的程度與 腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR)逆相關，此指 出它們可作為監測腎功能改變與腎病變發展之標誌。 經由上述酵素連結免疫吸附分析與西方墨點法分析， 發現在來自腎病變病患（例如具有中草藥誘發腎病變之病 患）與來自健康控制組之尿液樣本中，白血球相關類免疫 球蛋白受器-2與α-l酸性醣蛋白有差異表現。參見下方表 3。更明確地，在健康控制組之尿液樣本中幾乎沒有偵測兩 者任一蛋白質的存在；儘管於來自腎病變病患之尿液樣本 中發現較高之蛋白質程度。此結果指出兩蛋白質任一可被 使用為診斷腎病變的標誌。 表2、於不同病患群組中α-l酸性醣蛋白比肌酸酐之比值 健康 DM DN IgAN MGN CHN CIN DN尿毒 症 AGP/Cr (ng/mg) x 1000 2.57 平均(標準差） （2.52) 2.91 (1.68) 29.18 (30.93 ) 15.52 (20.87 ) 139.51 (137.53 ) 19.55 (39.36 ) 51.31 (65.46) 97.13 (140.60) 實施例2 :使用尿液白血球相關類免疫球蛋白受器-2 與oc-1酸性醣蛋白的組合為生物標記來珍斷腎病變 16 201033615 如於上方眘 广傲广*, &例1中所述來測定來自健康控制組與腎 病變病患（包接 中草藥誘發具有糖尿病腎病變、尿毒症、1腎病變、 glomemlor^j^病變’與膜狀腎絲球腎炎（membranous 疫球蛋白受哭ntlS)腎病變之病患）之尿液白血球相關類免 與酸性醣蛋白的程度。 如於第1円士 _ 在所有類型之=所示，結合上述兩蛋白質標諸的程度， ,ΛΤΤΡ^ 片病變病患中比其在健康控制組中遠高得多 (AUKOC = 〇 93\ 器-2與α-ΐ > 此指出結合白血球相關類免疫球蛋白受 ^ m ^丨生酿蛋白’可被做為高靈敏度與專一度診斷 腎病變：可靠生物標記。 在尿液白灰球相關類免疫球蛋白受器-2與a-ι酸性醣 蛋白的組合φ 1i t現，其特別可靠於偵測由中草藥所誘發之 月病變。參> 目黎·、 t 〆令見第2圖。本研究所得之AUROC達到1.〇,可 田使用此生物標記診斷具有中草藥誘發腎病變之病患 時’診斷準確度為⑽％。 其他實施例 本=月曰揭露之所有特徵可結合成任何組合。本說明 :所揭露各特徵可藉由具有相同、等同或相似目的之特徵 可取代。除非以別的方式特別敘述，所揭露之各特徵僅為 一糸列相等或相似特徵之實施例。 從以上敘述’熟知此技術之人士可輕易地確定本發明 之必要特徵，；在不違反本發明精神與範圍下，可為本發 明做各種改變與修飾以適應各種用法與情況。因此，其他 貫施例也包含於申睛專利範圍中。 17 201033615 【圖式簡單說明】 第1圖為一顯示於健康控制組與具有不同類型之腎广 變的病患中，一白血球相關類免疫球蛋白受器_2之片畏輿 一 α-l酸性醣蛋白之片段之程度經結合的盒鬚圖 (boxplots)。DN、IgAN、CHN 與 MGN 指糖尿病腎病變、
IgA腎病變、中草樂腎病變’與膜狀腎絲球腎炎（mernbranous glomerulonephritis)腎病變。圖中的盒型（b〇xes)的上限、下 限及該盒型中的橫線分別標示為第25百分位數值、第75 百分位數值及中位數值。上方虛線標示上圍籬值（Upper adjacent)為最大值或小於第75百分位數值加1.5四分位距 ❿ (interquartile range; upper fence)的最大值，下方虛線（i〇wer adjacent)標示下圍籬值為最小值或為大於第25百分位數值 減1.5四分位距（i〇wer fence)的最小值。 第2圖為一顯示於健康控制組與具有中草藥腎病變 (CHN)的病患中，一白血球相關類免疫球蛋白受器_2之片 段與一 ad酸性醣蛋白之片段之程度經結合的盒形圖。盒 形圖案之上限、下限及該盒型中的橫線分別標示為第25百❹ 分位數值、第75百分位數值及中位數值。上方虛線標示上 圍籬值(upper adjacent)為最大值或小於第75百分位數值加 1·5 四分位距（interquartile range; upper fence)的最大值，下 方虛線(lower adjacent)標示下圍籬值為最小值或為大於第 25百分位數值減u四分位距（i〇wer fence)的最小值。 【主要元件符號說明】 無0 18 201033615 序列表 <110〉 <120> <130>φ <150> <151〉 <160〉 <170> <210> • <211> <212> <213> <220> <223> 財團法人工業技術研究院 腎病變相關之生物標記 70006-009001 61/147,785 2009-01-28 2
Patentln version 3.5 1 22 PRT 人工序列 白血球相關類免疫球蛋白受器-2之片段 ] <400> 201033615 o Gly Thr Glu Ala 15
Asp Phe Leu Glu Leu Leu VaI Lys Gly Thr Val P 1 5 l〇
Ser Gly Phe Asp Ala Pro 20 <210> 2 <211〉 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> a-1酸性醣蛋白之片段 <400> 2
Arg Asp Thr Lys Thr 15 As n Trp Gly Leu Ser 30
Gly Gin Glu His Phe Ala His Leu Leu lie Leu 1 5 10
Tyr Met Leu Ala Phe Asp Val Asn Asp Glu Lys 2 0 25 2
Claims (1)
- 201033615 七、申請專利範圍： 1. 一種於一個體中診斷腎病變的方法，包括： 自一被懷疑具有腎病變之個體取得一尿液樣本； 測定於該尿液樣本中一生物標記的程度，該生物標記 係擇自由下列所組成之群組：（i) 一第一蛋白質分子，其為 白血球相關類免疫球蛋白受器_2或一具有至少其中十個胺 基酸之片段，（ii) 一第二蛋白質分子，其為一具有至少十 個胺基酸之α-l酸性醣蛋白的片段，（iii) 一該第一與第二 ❿ 蛋白質分子的組合，與(iv) —該第一蛋白質分子與α-l酸 性醣蛋白的組合；以及 根據該生物標記的程度評估該個體是否具有腎病變， 當與一無腎病變個體中之該生物標記的程度相較，該生物 標記程度的增加可指出該個體具有腎病變。 2. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中，該白血球相關類免疫球蛋白受器-2之 片段為DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序歹辨識號：1) ❿而該 α-l 酸性醣蛋白之片段為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 3. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該生物標記的程度係藉由一質譜分析或 一免疫分析來測定。 4. 如申請專利範圍第3項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該質譜分析係擇自由基質輔助雷射脫附 201033615 游離質譜（Matrix-assisted laser desorption/ionization-mass spectrometry，MALDI-MS)、液相層析質譜（liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS)，與液相層析串 聯質譜（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry, LC-MS/MS)所組成之群組。 5. 如申請專利範圍第3項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該免疫分析係擇自由酵素連結免疫吸附 分析（enzyme-link immunosorbent assay, ELISA)、西方墨點 法（Westernblot)、放射免疫分析（radioimmunoassay, RIA)、 螢光免疫分析（fluorescence immunoassay, FIA)與冷光免疫 分析（luminescence immunoassay, LIA)所組成之群組。 6. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該個體為一人類。 7. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該個體為一實驗動物。 8. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法’其中該生物標記為該第一蛋白質分子。 9. 如申清專利乾圍第8項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法’其中該第一蛋白質分子為白血球相關類免疫 球蛋白受器-2。 10. 如申清專利乾圍第8項所述之於一個體中冷斷腎 病變的方法’其中該第一蛋白質分子為 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識龍：】）。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項所述之於—個體中診斷 腎病變的方法，其中該個體為無蛋白尿。 201033615 12. 如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該生物標記為該第二蛋白質分子。 13. 如申請專利範圍第12項所述之於一個體中診斷 腎病變的方法，其中該第二蛋白質分子為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 14. 如申請專利範圍第13項所述之於一個體中診斷 腎病變的方法，其中該個體為無蛋白尿。 _ 15.如申請專利範圍第1項所述之於一個體中診斷腎 病變的方法，其中該生物標記為該第一與第二蛋白質分子 之組合或該第一蛋白質分子與α-l酸性醣蛋白之組合。 16. 如申請專利範圍第15項所述之於一個體中診斷 腎病變的方法，其中該第一蛋白質分子為白血球相關類免 疫球蛋白受器 -2 或為 其片段 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號u : 1)，而該 第二 蛋白質 分子為 φ GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 17. 一種於一個體中監測腎病變發展的方法，包括： 自一遭受腎病變之個體取得一第一尿液樣本； 測定於該第一尿液樣本中一生物標記的程度，該生物 標記係擇自由下列所組成之群組：⑴一第一蛋白質分子， 其為白血球相關類免疫球蛋白受器-2或一具有至少其中十 個胺基酸之片段，（ii) 一第二蛋白質分子，其為一具有至 少十個胺基酸之α-l酸性醣蛋白之片段，（iii) 一該第一與 201033615 第二蛋白質分子的組合，與（iv) —該第一蛋白質分子與α-1 酸性醋蛋白的組合； 在取得該第一尿液樣本後2週至12個月自該個體取得 一第二尿液樣本； 測定於該第二尿液樣本中該生物標記的程度；以及 評估於該個體中之腎病變發展， 其中當與於該第一屎液樣本中之該生物標記的程度相 較，於該第二尿液樣本中之該生物標記的程度的增加指出 腎病變於該個體中惡化。 18. 如申請專利範圍第17項所述之於一個體中監測 腎病變發展的方法，其中該白血球相關類免疫球蛋白受器 -2 的片段為 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識 號.1 ) 而該 a-1 酸性醋蛋白的片段為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 19. 如申請專利範圍第18項所述之於一個體中監測 腎病變發展的方法，其中該個體為一於早期腎病變之人 類，該第二尿液樣本為在取得該第一尿液樣本後6至12個 月取得。 20. 如申請專利範圍第18項所述之於一個體中監測 腎病變發展的方法，其中該個體為一於後期腎病變之人 類，該第二尿液樣本為在取得該第一尿，液樣本後3至6個 月取得。 21. 如申請專利範圍第18項所述之於一個體中監測 腎病變發展的方法，其中該個體為一實驗動物，該第二尿 201033615 液樣本為在取得該第一尿液樣本後2至24週取得。 22. —種於一遭受腎病變之個體中監測腎病變治療之 功效的方法，包括： 測定於該個體在治療前之一尿液樣本中之一生物標記 的程度，該生物標記係擇自由下列所組成之群組：⑴一第 一蛋白質分子，其為白金球相關類免疫球蛋白受器-2或一 具有至少其中十個胺基酸片段，（Π) —第二蛋白質分子， 其為一具有至少其中十個胺基酸之α-l酸性醣蛋白之片 段，（iii) 一該第一與第二蛋白質分子的組合，與(iv) —該 第一蛋白質分子與α-l酸性醣蛋白的組合； 測定於該個體在治療後之一尿液樣本中之一生物標記 的程度；以及 根據在治療後於該生物標記的程度中的變化評估該治 療的功效， 其中當與治療前之該生物標記的程度相較，若該生物 標記程度維持不變或下降則治療為有效。 23. 如申請專利範圍第22項所述之於一遭受腎病變 之個體中監測腎病變治療之功效的方法，其中該白血球相 關類免疫球蛋白受器-2 的片段為 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(序列辨識號：1 )而該 α-l 酸 性醣蛋 白的片 段為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 24. —種評估一試劑之腎毒性的方法，包括： 自以一試劑治療之一個體於治療中在不同時間點取得 5 201033615 ,一一"卜狀像本； 測疋於各尿液樣本中 係擇自由下列所組成 纟物裇5己的紅度冑生物標記 白血球相關類免疫球蛋白=(i)—第—蛋白質分子’其為 基酸之片段，⑼_笛_欠益_2或一具有至少其中十個胺 中十個胺基酸之^酸：：白質分子’其為-具有至少其 第二蛋白質分子的έ入_蛋白的片段’⑽〜該第-斑 貝刀子的組合，與(i 第 、 酸性醋蛋白的組合；以及；|貝77子與α-1 根據在/α療中《生物標記的程度變化評估該試劑 抵姑' Α、、Λ、由丄、、. 毒性 的腎 出該 其中在該治療之過程 試劑為具腎毒性。 中該生物標記程度的增加指 25. 如中請專利範圍第％項所述之評估〜試劑之跃 毒性的方法’其中該試劑係擇自由一化合物、—草藥產品月， 與一食物產品所紐成之群組。 σσ， 26. 如申請專利範圍第24項所述之評估〜試劑之腎 毒性的方法，其中該白血球相關類免疫球蛋白受器的片 段為 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP (序列辨識號：^ )而 該 α-l 酸性醣蛋白的片 段為 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (序列辨 識號：2)。 27. —種經分離之抗體，專一結合至 DFLELLVKGTVPGTEASGFDAP，或 GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS。 28· —種診斷腎病變的套組’包括一第一抗體專一結 201033615 合至白血球相關類免疫球蛋白受器-2與一第二抗體專一結 合至α-1酸性醣蛋白。 29. 如申請專利範圍第17項所述之診斷腎病變的套 組，其中該第一與第二抗體為完整之免疫球蛋白分子。 30. —種診斷腎病變的套組，實質上由一第一抗體專 一結合至白血球相關類免疫球蛋白受器-2與一第二抗體專 一結合至α-1酸性醣蛋白所組成。
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