TW201028149A - Ethanamine compounds and methods of using the same 545 - Google Patents

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201028149 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文揭示至少-種乙胺衍生物、包括至少—種本文所揭 示乙胺衍生物之至少-種㈣組合物、及至少—種使用至 少一種本文所揭示乙胺衍生物治療抑營症之方法。該等化 合物亦可用來治療其他疾病，包含帕金森病（Parkins〇n，s disease)、疼痛狀態（例如神經性疼痛）、以及癲癇及神經外 傷。 【先前技術】 抑鬱症係在所有性別、年齡及背景人中出現的常見精神 障礙，全世界約1.21億人患病。抑鬱症之症狀包含（但不限 於）抑鬱情緒、興趣或樂趣喪失、内疚感或低自我價值 感、睡眠或食欲紊亂、精力衰弱、及注意力差、或其任一 組合。該等問題可成為慢性的或復發性的並導致實質上損 害個體顧及他/她日常職責之能力。 在2000年，抑鬱症係失能之主要原因（如藉由失能壽命 年（Years Lived with a Disability)(YLD)所量測）且係全球疾 病負擔之第四主要貢獻者（如藉由失能調整生命年 (Disability Adjusted Life Years)(DALY;即由於早發性死 亡導致之潛在壽命年損失及由於失能導致之生產壽命年損 失之和）所量測）。到2020年，預計抑鬱症在用於所有年齡 男性及女性計算之DALY的排名中達到第二位。現今，在 兩性別15-44歲的年齡範圍内抑鬱症已成為DALY之第二原 因。儘管目前明確地有多種可用於抑誊症之治療，但大部 145253.doc 201028149 分患者未被徹底治療（餘留許多後遣症）或根本未進行相應 的療。因而，業内需要新的治療用於抑鮝症。本發明提 供化合物、組合物、其製備方法、及治療抑鬱症之方法。 此等化合物亦可額外用於其他病症中，包含疼痛、帕金森 病、癲癇及神經外傷。 【發明内容】 本發明提供化合物 1- (3-氟苯基）-2-甲基-2-(吼啶-2-基）丙_1·胺或其醫藥上可 接受之鹽。 (R) -l-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(η比啶_2·基）丙-1-胺或其醫藥 上可接受之鹽。 (S) -1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(»比啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥 上可接受之鹽。 2- 甲基-1-苯基-2-( »比啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥上可接受 之鹽。 (R) -2-甲基-1-苯基-2-(吡啶_2-基）丙-1-胺或其醫藥上可 接受之鹽。 (S) -2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥上可接 受之鹽。 【實施方式】 彼等普通熟習此項技術者閱讀以下詳細說明後可更容易 地瞭解本發明之特徵及優點。本發明之優點係防止形成芪 唑。芪唑係不期望的副產物》芪唑對人類的影響尚未完全 瞭解，但不含芪唑之產物較佳。 145253.doc -4- 201028149 應瞭解，本發明為清楚起見而闡述於單獨實施例上下 中之某些特徵亦可經組合以構成單—實施例。相反 潔起見’於早一實施例上下文中所闡述之本發明各特徵亦 可經組合以構成其子組合。 除非本文另有明確說明’否則對單數之提及亦可包含複 數。舉例而言，「-（a及an)」可指一個、或一或多個。 本文確定為例示性之實施例意欲具例示性且不具限制 性。 ❹ 除非另有說明，否則假定具有不飽和化合價之任何雜原 子具有足夠的氫原子以滿足化合價要求。 本文所闞述之定義優先於任—專利、專利申請案及/或 專利申請公開案（以引用方式併入本文中）中所闡述之定 義。 用於闡述本發明之術語定義闡述於下文中。除非另有說 明’否則為基團或術語所提供之初始定義皆適用於每次單 φ 獨使用該基團或術語之情況。在本說明書中，其基團及取 代基可由熟習此領域者加以選擇以提供穩定部分及化合 物。 除非本文另有說明’否則本文所用命名法通常遵循 Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, 尸，i/, Pergamon Press，Oxford, 1979 中所述之實例及規 則。 術語「約」意指其所修飾值之±5%。舉例而言，「約」 100意指95至105。 145253.doc 201028149 術§吾「_素」係指氣、漠、氣及峨。 本文所用術語「醫藥上可接受」表示被確定為「醫藥上 可接受」之標的物對於投與患者/個體係適宜的且生理上 可接受的。舉例而言，術語「醫藥上可接受之 进」表不適 宜及生理上可接受之鹽。 片語「式I化合物、其對映異構體、其醫藥上可接受之 鹽、或其混合物」或類似的此等片語係指式j或其對映異 構體之游離鹼、式I或其對映異構體之醫藥上可接受之 鹽、及/或至少一種式I或其對映異構體之游離鹼與至少一 種式I或其對映異構體之醫藥上可接受之鹽的混合物。 術語「治療有效量」係指足以調節欲治療病況或疾病之 一或多種症狀之化合物的量。 所選用於羥基之活體内可水解醯胺形成基團包含垸酿 基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙 醯基、烧乳基幾基（以得到碳酸烧基酯）、二烧基胺甲酿基 及#-(一院基胺基乙基）-ΛΓ_烧基胺甲醯基（以得到胺基曱酸 酯）、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。苯甲醯基上取代 基之實例包含嗎啉基及六氫吡嗪基，其自環氮原子經由亞 曱基連接至苯甲醯基環之3-或4-位。 本發明提供化合物1-(3-氟苯基）_2·曱基-2-(吼啶·2-基） 丙-1-胺或其醫藥上可接受之鹽。 本奁明提供化合物（R)_l_(3_氟苯基）_2_甲基-2-(吡啶_2_ 基）丙-1-胺或其醫藥上可接受之鹽。 本發明提供化合物（S)-1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(吡啶 145253.doc -6- 201028149 基）丙1胺或其醫藥上可接受之鹽。 本發明提供化合物1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(°比啶-2-基） 丙-1·胺富馬酸鹽。 本發明提供化合物（R)-1-(3-氟苯基）-2-甲基_2-(°比啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽。 本發明提供化合物（S)-1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(°比啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽。 φ 本發明提供化合物2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明提供化合物（R)-2_甲基-1-苯基-2-(°比啶-2-基）丙-卜胺或其醫藥上可接受之鹽。 本發明提供化合物（S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2·基）丙-1-胺或其醫藥上可接受之鹽。 本發明提供化合物2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺 富馬酸鹽。 φ 本發明提供化合物（R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙- 1-胺富馬酸鹽。 本發明提供化合物（S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙_1_ 胺畐馬酸鹽。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係氟苯基）_2-甲基-2-(吡啶-2-基）丙]•胺。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法’其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之缺， 丹 145253.doc -7- 201028149 中該化合物係（R)-l-(3-氟苯基）_2_曱基_2_(B比啶_2基）丙卜 胺。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽其 中該化合物係（S)_卜(3_氟苯基）_2_甲基_2_(呢啶_2_基）丙卜 胺。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽其 中該化合物係1 -(3-氟苯基）-2-曱基-2-("比啶-2-基）丙_丨_胺富 馬酸鹽。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，兑 中該化合物係（R)_ 1 - (3 -氟苯基）-2-曱基- 2-(π比咬_2_基）丙1 胺富馬酸鹽。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係（S)-l-(3 -氟苯基）-2-甲基-2-(。比咬_2-基）内_1 胺富馬酸鹽。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係2-曱基-1-苯基_2_(吡啶-2-基）丙-i_胺。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法’其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係（R)-2 -甲基-1-苯基-2-(°比咬-2-基）丙-i_胺。 145253.doc -8 - 201028149 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係（S)-2-甲基-丨-苯基-2-(吡啶_2_基）丙_卜胺。^ 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係2-甲基-丨_苯基_2_(吡啶_2_基）丙_丨_胺富馬酸 鹽。 參 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係（R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶_2_基）丙-丨_胺富 馬酸鹽。 本發明提供治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 中該化合物係（S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙_丨_胺富馬 酸鹽。 ❹ 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中該化合物係1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(吡唆_2_基） 丙-1-胺。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中該化合物係（R)-l-(3-氟苯基）-2-甲基_2_(吡咬2 基）丙·1-胺。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 145253.doc -9- 201028149 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係（S)-l-(3_氟苯基）-2-曱基_2_(吡啶、2_ 基）丙· 1 -胺。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係1-(3-氟苯基）_2•甲基_2_(吡啶_2_基） 丙-卜胺富馬酸鹽。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係（R)-i-(3-氟苯基）_2_甲基_2 (吡 基）丙-1-胺富馬酸鹽。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括内 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受: 鹽’其中該化合物係（S)-l-(3-氟苯基）_2_甲基 基）丙-1-胺富馬酸鹽。 ' 其 胺 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向 需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥二接= ’其中該化合物係2-曱基小笨基_2个比咬·2_基）_ =明提供治療人類嚴重抑繁障礙之方法，其包 广：：人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可 「胺其中該化合物卿-甲基].笨基.2作 本發明提供治療人類嚴重㈣障礙之方法，其包括^ 145253.doc •10- 201028149 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係⑻_2_甲基小笨基_2十比咬_2_基）丙·卜 胺。 本發明提供治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係2_甲基笨基奸比咬_2基）丙小胺 富馬酸鹽。 ❹ 本發明提供治療人類嚴重抑f障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係（R)·2-甲基]-苯基-2十比咬_2_基）丙_ 1-胺富馬酸鹽。 本發明提供治療人類嚴重抑f障礙之方法，其包括向有 其需要之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該化合物係（s)_2甲基小苯基_2十比咬_2_基）丙小 胺富馬酸鹽。 本發明提供一種醫藥組合物’其包Μ♦氟苯基>2·甲 十比咬·2_基）丙小胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上 可接爻之佐劑、載劑或稀釋劑。 本發明提供一種醫藥知人 種醫樂纽合物’其包括（r)小⑷氣苯 2-甲基-2-(吼唆·2-墓彳；， , 胺或其醫藥上可接受之鹽及醫 樂上可接受之佐劑'載劑或稀釋劑。 本發明提供一種醫藥組合物 2-甲基-2十比啶_2_基）而，、 、' U氣苯基）- 葶上可接為之仗制 ·-胺或其醫藥上可接受之鹽及醫 了接又之佐劑、载劑或稀釋劑。 145253.doc 201028149 本發明提供一種醫藥組合物’其包括1-(3-氟苯基）_2_甲 基-2-(吡啶_2-基）丙-胺富馬睃鹽或其醫藥上可接受之鹽 及醫藥上可接受之佐劑、載劑或稀釋劑。 本發明提供一種醫藥組合物，其包括（R)_i_(3氟笨基）_ 曱基2 (比咬_2-基）丙_ι_胺畐馬酸鹽或其醫藥上可接受 之鹽及醫藥上可接受之佐劑、載劑或稀釋劑。

本發明提供一種醫藥組合物，其包括（S)-l-(3-氟笨基）_ 2-曱基-2-(吡啶_2·基）丙胺富馬酸鹽或其醫藥上可接受 之鹽及醫藥上可接党之佐劑、載劑或稀釋劑。 本發明提供一種醫藥組合物，其包括2-曱基_丨_苯基_2_ (吡啶_2_基)丙小胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受 之佐劑、載劑或稀釋劑。 本發明提供—種醫藥組合物，其包括（r)_2_甲基小苯基_ 2个比咬·2-基）丙小胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可土接 受之佐劑'載劑或稀釋劑。

本發明提供一種醫藥組合物 2-(°比啶-2-基）丙-ΐ_胺或其醫藥 受之佐劑、載劑或稀釋劑。 ，其包括（S)-2-甲基_：u苯基· 上可接受之鹽及醫藥上可接 本發明提供一種醫藥袓人 物，其包括2_甲基―1-苯基< (比啶-2-基）丙胺富馬 现浅其醫樂上可接受之鹽及醫I 上可接受之佐劑、載劑或稀釋劑。 ， 本發明提供一種醫藥彡人 樂組合物’ *包括(R)-2-甲基小苴其 2-(吡啶-2-基）丙_1_胺富馬土 敗鹽或其醫樂上可接受之赜乃$ 藥上可接受之佐劑、_或稀釋劑。 又之… 145253.doc •12* 201028149 本發明提供一種醫藥組合物，其包括（S)-2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽或其醫藥上可接受之鹽及醫 藥上可接受之佐劑、載劑或稀釋劑。 本發明化合物可以前藥形式投與，該前藥在人類或動物 體内分解以得到式I化合物。前藥之實例包含式I化合物之 活體内可水解醯胺。各種前藥形式在業内已習知。對於此 等前藥衍生物之實例，參見：a) Design of Prodrugs，由H. Bundgaard 編輯，（Elsevier, 1985)及 Methods in Enzymology，第 42卷，第 309-396 頁，由 K. Widder 等人編 輯，（Academic Press, 1985) ； b) A Textbook of Drug Design and Development ， 由 Krogsgaard-Larsen 及 H. Bundgaard 編輯，第 5 章，「Design and Application of Prodrugs」，由 H. Bundgaard編輯，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-3 8 (1992) ; d) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77，285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem Pharm Bull，32, 692 (1984)。 應瞭解，當本發明化合物含有對掌性中心時，本發明化 合物可以對映異構體形式或外消旋混合物存在，且亦可分 離為對映異構體形式或外消旋混合物。本發明包含式I化 合物之任何可能的對映異構體、外消旋異構體或其混合 物。本發明化合物之光學活性形式可（例如）藉由外消旋異 構體之對掌性層析分離、藉由自光學活性起始材料合成或 藉由不對稱合成來製備。 145253.doc -13- 201028149 亦應瞭解，本發明之某些化合物可以溶合（例如水合）以 及未溶合之形式存在。應進一步瞭解，本發明涵蓋式I化 合物之所有此等溶合形式。 本發明包含呈鹽、尤其酸加成鹽形式之化合物。適宜鹽 包含所有習知醫藥上可接受之鹽，包含彼等用有機酸及無 機酸一者所形成者。因而，適宜鹽包含彼等由以下酸所形 成者.鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳 酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲烷磺 酸、及苯磺酸。不固定於任一具體鹽形式’富馬酸鹽似乎 尤其適宜。 本發明亦提供治療人類或其他動物包含嚴重抑鬱障礙在 内之抑鬱症之方法，其包括投與治療有效量的任一化合 物、其同分異構體、對映異構體；或該等化合物之醫藥上 可接又之鹽或本文所述同分異構體、對映異構體之醫藥上 可接受之鹽；或任-化合物、其同分異構體、對映異構 體'或該等化合物之醫藥上可接受之鹽或本文所述同分異 構體對映異構體之醫藥上可接受之鹽的混合物。在某些 實施例中’人類或其他動物有此治療需要。 、在再態樣中，本發明提供治療神經退化性病症之方 法，該等病症係（例如）阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)帕金森病、亨庭頓氏病⑽价㈣化心以⑽叫、 中風、腦缺血症、腦性癱瘓、低血糖之影響、癲癇、癡呆 症、剔相關之癡呆症、撖視·橋腦-小腦萎縮、圍產期室 息、缺養症、與物質㈣（例如麻醉品或可卡因）有關之神 145253.doc 201028149 經元損傷、視網膜病、精神分裂症、心臟停搏或外科手術 後的缺血狀態、肌萎縮性側索硬化（ALS)、冠狀動脈分流 術疾病、或纖維肌痛。 . 在再一態樣中，本發明提供低親和々NMDA拮抗劑、尤 其式I化合物，其用來製造用於預防或治療上述疾病尤 其用於預防或治療包含嚴重抑鬱障礙在内之抑鬱症之藥 劑。 、 φ 本發明亦提供任-化合物、其對映異構體、或該等化合 物或上文所述對映異構體之醫藥上可接受之鹽之用途其 係用來治療人類抑鬱症。 本發明亦提供化合#、其對映異構體”戈該等化合物或 上文所述對映異構體之醫藥上可接受之鹽，其係用來治療 人類抑鬱症。 本發明亦提供化合物、其對映異構體、或該等化合物或 上文所述對映異構體之醫藥上可接受之鹽，其係用於製造 用來治療抑鬱症之藥劑。 本發明化合物可經任一路徑投與，該路徑包含經口、經 肌内、經皮下、經局部、經鼻内、經腹膜腔内、經胸内、 經靜脈内、經硬膜外、經鞘内、經腦室内及藉由注射至關 節中。在本發明之一個實施例中，投與路徑可係經口、經 靜脈内或經肌内。 就自本發明化合物製備醫藥組合物而言，醫藥上可接受 之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包含粉劑、錠 劑、可分散之顆粒、膠囊、藥丸及栓劑。 145253.doc 15 201028149 固體載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀釋劑、矯味 劑a劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑或旋劑崩解劑；其 亦可為囊封材料。在粉劑中，載劑係與精細活性組份混合 之精細固體。在錠劑中，活性組份與具有必要黏結特性之 載劑以適宜比例混合並壓製成期望形狀及尺寸。 就製備栓劑組合物而言，首先將低熔點蠟（例如，脂肪 酸甘油酯與可可油之混合物）融化並藉由（例如）攪拌將活性 成份分散於其中。然後，將熔化均勻的混合物倒入適宜尺 寸之模具中且使其冷卻並固化。 適宜載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、磺蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可油及諸如此類。 錠劑、粉劑、藥丸及膠囊可用作適於口服之固體劑型。 液體形式組合物包含溶液、懸浮液及乳液。作為適於非 經腸投與之液體製劑之實例，可提及活性化合物之無菌水 溶液或水-丙二醇溶液。亦可在聚乙二醇水溶液中將液體 組合物調配成溶液。 可藉由將活性組份溶於水中並根據需要添加適宜著色 劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備口服用之水溶液。可 藉由將精細活性組伤與黏性材料（例如，天然合成樹膠、 樹脂、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉及其他醫藥調配技術 中習知之懸浮劑）一起分散於水中來製備口服用之水性懸 浮液。 術語「組合物」意欲包含活性組份與作為載劑之囊封材 145253.doc -16· 201028149 料之調配物，該載劑提供其中活性組份（含有或不含有其 他載劑）被載劑包圍從而與其結合之膠囊。類似地，亦包 含藥丸。 • 尤為期望的情況係關㈣防治療先前已遭受所述疾病或 冑況之發作或者認為患該疾病或病況之風險增加的人。具 有發展特定疾病或病況風險的人通常包括彼等具有該疾病 或病況家族史者、或彼等已藉由遺傳檢定或篩選確定對發 Φ 展該疾病或病況尤其敏感者。 在某些實施例中，醫藥組合物呈單位劑型形式。在該等 形式中，冑組合物分《包含冑宜量活性組份之單位劑量。 單位劑型可為包裝製劑’該包裝含有分散量之製劑，例如 在小瓶或安瓶中之經包裝之片齊,！、膠囊及粉劑。單位劑型 本身亦可係膠囊、藥丸或錠劑，或者其可係適宜量之任何 該等包裝形式。 當確定特定患者之最適宜的個體方案及劑量量時，劑量 ❹ 可視投與路徑、疾病之嚴重程度、患者之年齡及體重及主 治醫師通常考慮的其他因素而定。 適且的曰劑量範圍為約0 05毫克/公斤至約5〇毫克/公 斤單位劑量可方便地1天投與1次或1次以上；例如1天 2、3或4次，更通常地i天i或2次。典型給藥方案可係以 3.5至350毫克經口、肌内或靜脈内每週一次或兩次至每天 一次或兩次。 包括本發明化合物之醫藥組合物可方便地調配成口服用 之錠劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或顆粒；非經腸投與用 145253.doc -17· 201028149 之無菌非經腸或皮下溶液、懸浮液；或直腸投與用之栓 劑’其全部皆在業内已熟知。 就臨床使用而言，將本發明化合物調配成用於經口、直 腸、非經腸或任一其他投與模式之醫藥調配物。醫藥調配 物3有至少一種本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之 成份之組合。載劑可呈固體、半固體或液體稀釋劑、或膠 囊形式。該等醫藥製劑係本發明之另一目的。視投與模式 而疋’醫藥組合物可包括約〇.〇5%w至約99%w(重量百分 比）、或約0.05%w至約80%w、或約〇.i〇%w至約7〇%w、或 約〇.l〇%w至約50%w的活性成分，所有重量百分比皆係以 總組合物計。 在含有至少一種本發明化合物且呈口服用劑量單位形式 之醫藥調配物的製備中，可使所選化合物與固體粉末狀成 份、或另一適宜成份以及崩解劑及潤滑劑混合。隨後將混 合物加工成顆粒或壓製成錠劑。 軟明膠膠囊可用含有活性化合物或本發明化合物之混合 物的膠囊製備。硬明膠膠囊可含有活性化合物之顆粒。硬 明膠膠囊亦可含有活性化合物與固體粉末狀成份之組合。 用於直腸投與之劑量單位可以以下形式製備：（i)呈栓劑 形式’其含有與中性脂肪基質混合之活性物質；（ϋ)呈明 膠直腸膠囊形式，其含有活性物質與用於明膠直腸膠囊之 適宜媒劑之混合物；（iii)呈即製微灌腸劑形式；或（iv)呈 乾燥微灌腸劑調配物形式’其僅在投與前於適宜溶劑中重 構。 145253.doc 18- 201028149 口服用之液體製劑可以糖漿或懸浮液（例如含有活性成 分之溶液或懸浮液）形式製備。若需要，此等液體製劑可 含有著色劑、矯味劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠 劑。口服用之液體製劑亦可以在使用前用適宜溶劑重構之 乾燥粉末形式製備。 用於非經腸投與之溶液可製備成至少一種本發明化合物 溶於醫藥上可接受之溶劑中之溶液。該等溶液亦可含有穩 定成份及/或緩衝成份且以安瓶或小瓶形式分配至單位劑 量中。用於非經腸投與之溶液亦可製備成乾燥製劑以在使 用前用適宜溶劑臨時重構。 其中式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或活禮 β可水解醯胺、或包括式（I)化合物之醫藥組合物或調配物 與另一醫藥活性化合物或選自下列之化合物的組合係并 行、同時、依次或單獨投與： (i) 抗抑鬱劑，例如，阿戈美拉汀（agomelatine)、阿米 替林（amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、安非他酮 (bupropion)、西醜普蘭（citalopram)、氣米帕明（clomipramine)、 地昔帕明（desipramine)、多塞平（doxepin)、杜洛西汀 (duloxetine)、伊紮索南（elzasonan)、依他普侖（escitalopram)、 氟伏沙明（Huvoxamine)、氟西 '汀（fluoxetine)、吉°底隆 (gepirone)、米帕明（imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、 馬普替林（maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法11 坐 酮（nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、 普羅替林（protriptyline)、雷美爾通（ramelteon)、瑞波西丁 145253.doc -19- 201028149 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 西布曲明（sibutramine)、硫異西汀（thionisoxetine)、環苯 丙胺（tranylcypromaine)、曲吐酮（trazodone)、曲米帕明 (trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫藥 活性同分異構體及代謝產物。 (ϋ) 非典型抗精神病藥物，其包含（例如）喹硫平 (quetiapine)、链及其等效物及其醫藥活性同分異構體及代 謝產物。 (iii) 抗精神病藥物，包含（例如）胺確必利（amisulpride)、 阿立旅°坐（aripiprazole)、阿塞那平（asenapine)、苯異昔迪 (benzisoxidil)、雙芬普諾(bifeprunox)、卡馬西平(carbamazepine)、 氣 II 平（clozapine)、氣丙嗪（chlorpromazine)、地苯紮平 (debenzapine)、雙丙戊酸納（divalproex)、杜洛西汀 (duloxetine)、左旋佐匹克隆(eszopiclone)、氣派淀醇(haloperidol)、 伊洛培酮（iloperidone)、拉莫三嗓（lamotrigine)、洛沙平 (loxapine)、美索達。秦（mesoridazine)、奥氮平（olanzapine)、 帕潘立酮（paliperidone)、0底拉平（perlapine)、奮乃靜 (perphenazine)、吩逢嗪（phenothiazine)、苯基丁基六氫》比 唆（phenylbutylpiperidine)、匹莫齊特（pimozide)、丙氯拉 嗪（prochlorperazine)、利培酮（risperidone)、舍0弓丨0朵 (sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、 舒立克隆（suriclone)、硫利達嗪（thioridazine)、三氟拉唤 (trifluoperazine)、曲美托唤（trimetozine)、丙戊酸鹽 (valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、 145253.doc -20- 201028149 佐替平（zotepine)、齊拉西酮（ziprasidone)及其等效物及醫 藥活性同分異構體及代謝產物。

(iv) 抗焦慮劑，其包含（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、阿 紮0辰隆類（azapirones)、苯并二氮呼類（benzodiazepines)、 巴比妥類（barbiturates)，例如，阿地唾侖（adinazolam)、阿 普唾余（alprazolam)、巴利西泮（balezepam)、苯他西.泮 (bentazepam)、溴西泮（bromazepam)、漠替0坐侖（brotizolam)、 丁螺環酮（buspirone)、氯确西泮（clonazepam)、氣卓酸钟 (clorazepate)、氣氮卓（chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、 地西泮（diazepam)、苯海拉明（diphenhydramine)、艾司嗤 舍（estazolam)、非諾班（fenobam)、氟石肖西泮（flunitrazepam)、 氟西泮（flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、氯甲西泮（lormetazepam)、曱丙氨 §旨（meprobamate)、 口米達°坐舍（midazolam)、石肖西泮（nitrazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)、普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞 氣西泮（reclazepam)、曲卡0坐醋（tracazolate)、曲匹泮 (trepipam)、替馬西泮（temazepam)、三0坐命（triazolam)、 烏達西泮（uldazepam)、嗤拉西泮（zolazepam)及其等效物及 醫藥活性同分異構體及代謝產物。 (v) 抗痙攣劑，其包含（例如）卡馬西平、丙戊酸鹽、拉 莫三嗪、加巴喷丁（gabapentin)及其等效物及醫藥活性同分 異構體及代謝產物。 (vi) 阿茲海默氏症治療劑，其包含（例如）多奈旅齊 (donepezil)、美金剛（memantine)、他克林（tacrine)及其等 145253.doc -21 - 201028149 效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物。 (vii) 帕金森氏症治療劑，其包含（例如）司來吉蘭 (deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、瑞喹普（Requip)、普拉克 索（Mirapex)MAOB抑制劑（例如，西裏嗪（selegine)及雷沙 吉蘭（rasagiline))、comP抑制劑（例如，嗒斯瑪（Tasmar))、 A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古 丁激動劑、神經元一氧化氮合酶之多巴胺激動劑及抑制劑 及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物。 (viii) 偏頭痛治療劑，其包含（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、金剛院胺（amantadine)、溴隱亭（bromocriptine)、 布他比妥（butalbital)、卡麥角林（cabergoline)、二氣搭比 林（dichloralphenazone)、依來曲普坦（eletriptan)、夫羅曲 坦（frovatriptan)、利舒脲（lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、 培高利特（pergolide)、普拉克索（pramipexole)、利紮曲普 坦（rizatriptan)、羅匹尼羅（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、 佐米曲普坦（zolmitriptan)、佐米格（zomitriptan)及其等效 物及醫藥活性同分異構體及代謝產物。 (ix) 中風治療劑，其包含（例如）阿昔單抗（abciximab)、 激活酶、NXY-059、胞構膽驗（citicoline)、克羅奈汀 (crobenetine)、去氨普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性 同分異構體及代謝產物。 (X) 膀胱過度運動性尿失禁治療劑，其包含（例如）達非 那新（darifenacin)、黃酮旅醋（Havoxate)、奥昔布寧 145253.doc -22- 201028149 (oxybutynin)、丙派維林（propiverine)、羅巴佐坦（robalzotan)、 索利那辛（solifenacin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物 及醫藥活性同分異構體及代謝產物。 (xi) 神經性疼痛治療劑，其包含（例如）加巴喷丁、利多 卡因（lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)及其等效物及醫藥活 性同分異構體及代謝產物。 (xii) 傷害性疼痛治療劑，例如，塞來昔布（celecoxib)、 依託考昔（etoricoxib)、蘆米考昔（lumiracoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、雙氣芬酸（diclofenac)、 洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、對乙醯氨基紛 (paracetamol)及其等效物及醫藥活性同分異構體及代謝產 物。 (xiii) 失眠症治療劑，其包含（例如）阿戈美拉汀 (agomelatine)、阿洛巴比妥（allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、 異戊巴比妥（amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、卡普脲（capuride)、氣路（chloral)、 氣0辰喧網（cloperidone)、氯乙雙酯（clorethate)、環庚°比奎 醇（dexclamol)、乙氯維諾（ethchlorvynol)、依託味 S旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮（halazepam)、 羥嗓（hydroxyzine)、甲氯喹酮（mecloqualone)、褪黑素 (melatonin)、甲苯比妥（mephobarbital)、甲喧酮（methaqualone)、 0米達氟（midaflur)、尼索氨醋（nisobamate)、戊巴比妥 (pentobarbital)、笨巴比妥（phenobarbital)、丙泊酚 (propofol)、雷美爾通、略來米特（r〇letamide)、三氣福司 145253.doc •23- 201028149 (triclofos)、司可巴比妥（sec〇barbital)、紫來普隆（zaleplon)、 唑吡坦（zolpidem)及其等效物及醫藥活性同分異構體及代 謝產物。 (xiv) 情緒穩定劑，其包含（例如）卡馬西平、雙丙戊酸 鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰、奥氮平、喹硫平、丙戊酸 鹽、丙戊酸、維拉帕米（verapamil)及其等效物及醫藥活性 同分異構體及代謝產物。 (xv) 鎮痛劑，其包含（例如）乙醯胺基盼（acetaminophen)、 布洛芬（ibuprofen)、萘普生、氫可酮（hydrocodone)、氧可 酮（oxycodone)、雙氣芬酸、《比羅昔康（piroxicam)、依託度 酸（etodolac)、非諾洛芬（fenoprofen)、銅洛芬（ketoprofen)、 酮咯酸（ketorolac)、洛索洛芬、甲氣芬那酸鹽 (meclofenamate)、美洛昔康（meloxicam)、加巴喷丁、對乙 醯氨基盼、嗎°#、芬太尼（fentyl)、環氧合酶-2-抑制劑、 塞來昔布、依託考昔 '蘆米考昔、羅非昔布、伐地考昔、 可待因、丙氧芬（propoxyphene)、曲馬朵（tramadol)及其等 效物及醫藥活性同分異構體及代謝產物。 此等組合產物在本文所述劑量範圍内使用本發明化合物 且在批准劑量範圍内使用其他醫藥活性化合物或多種化合 物。 一般而言’本發明化合物可根據以下流程圖及熟習此項 技術者之常識及/或根據下文實例中所闡述之方法製備。 溶劑、溫度、壓力、及其他反應條件可由普通熟習此項技 術者容易地選擇。起始材料可購得或由熟習此項技術者容 145253.doc •24· 201028149 易地製備。

流程圖I

步驟1 :式II化合物可藉由在適當溶劑（例如THF)隨後芳 香族醛中用適宜強鹼（例如丁基鋰）處理2-乙基吡啶而獲 得。 步驟2 :式III化合物可藉由在適當溶劑（例如DCM)中用 適當氧化劑（例如Swern氧化劑）處理式II化合物而獲得。 步驟3 :式IV化合物可藉由在適當溶劑（例如THF)及適當 烷基化試劑（例如碘曱烷）中用適當強鹼（例如氫化鈉）處理 式III化合物而獲得。 步驟4:式I化合物可藉由在適當溶劑（例如曱醇）及適當 還原劑（例如硼氫化鈉）中用適當胺源（例如氨）處理式IV化 合物而獲得。

流程圖II

式I化合物可藉由在適當溶劑（例如THF)中用式VI化合物 (根據 Pasquinet 等人之 Tetrahedron 54 (1998) 8771-8782 製 145253.doc -25- 201028149 備）處理式V化合物（如根據Panunzio, Μ及Zarantonelo之P. Org. Proc. Res. Dev. (1998) 2 49-59 製備）而獲得。 本發明亦提供製備上述化合物之方法，其包括： a)在適當溶劑、隨後芳香族醛中用適宜強鹼處理2-乙基 〇比咬以產生式II化合物

其中R對應於技術方案1之化合物中Ar2上的可選取代基； b)在適當溶劑中用適當氧化劑處理式II化合物以產生式 III化合物

c)在適當溶劑及適當烷基化試劑中用適當強鹼處理式ΙΠ 化合物以產生式IV化合物

d)在適當溶劑及適當還原劑中用適當胺源處理式IV化合 物以產生上述化合物。 145253.doc -26- 201028149 在某些實施例中’在a)中適宜強鹼係丁基鋰且溶劑係四 氫呋喃（THF)。 在某些實施例中，在b)中氧化劑係Swern氧化劑且溶劑 係 DCM。 在某些實施例中，在c)中強鹼係氫化鈉，溶劑係四氫呋 味（THF)，且烧基化試劑係峨曱烧。 在某些實施例中，在d)中胺源係氨，溶劑係甲醇，且還 原劑係棚氫化納。 本發明亦提供製備上述化合物之方法，其包括在適當溶 劑中式V化合物

其中R對應於上述化合物中Ah上的可選取代基，且其中尺 ❿ 係甲基，經式VI化合物處理

其中K係鉀、或鉀抗衡離子，以產生上述化合物。 在某些實施例中，溶劑係四氫呋喃（THl〇。 應瞭解，本發明化合物中多個環取代基之某些可藉由俨 145253.doc •27- 201028149 準芳香族取代反應引入或在上述製程之前或緊隨其後藉由 常見官能團修飾產生，且如此納入本發明之製程態樣中。 此等反應及修飾包含（例如）借助於芳香族取代反應引入取 代基、取代基之還原、取代基之炫基化及取代基之氧化。 用於此等程序之試劑及反應條件在化學技術中已熟知。芳 香族取代反應之特定實例包含在弗裏德-克拉夫茨（Friedel_ Crafts)條件下使用濃硝酸引入瑞基、使用（例如）醯基鹵及 路易士酸（例如三氣化鋁）引入醯基；在弗裏德-克拉夫茨條 件下使用炫基鹵及路易士酸（例如三氣化銘）引入炫基；及 引入_代基團。各修飾之特定實例包含藉由（例如）用鎳觸 媒催化氫化或在鹽酸存在及加熱下用鐵處理將硝基還原為 胺基；烷基硫氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應瞭解’在本文所述之某些反應中，可能必需/需要 保護化合物中之任一敏感性基團。其中必需或需要保護之 情況及適宜的保護方法已為彼等熟習此項技術者所習知。 可根據標準實踐使用習用保護基團（出於闡釋之目的，參 見 Green及 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 第3版，John Wiley and Sons，1999)。因而，若反應物包含 諸如胺基、叛基或經基等基團，則此基團在本文所述之某 些反應中可能需要加以保護。 胺基或烷基胺基之適宜保護基團係（例如）醯基（例如烷醯 基，例如乙醯基）、烷氧基羰基（例如甲氧基羰基、乙氧基 幾基或第三丁氧基羰基）、芳基甲氧基羰基（例如节氧基羰 基）、或芳醯基（例如苯曱醯基）。以上保護基團之去保護條 145253.doc -28- 201028149 件必然隨保護基團之選擇而變化。因而，舉例而言，可 (例如）藉由用適宜鹼（例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰 或氫氧化鈉）水解來去除醯基（例如烷醯基或烷氧基羰基或 芳醯基）。或者’可（例如）藉由用適宜酸（如鹽酸、硫酸、 或磷酸或三氟乙酸）處理來去除醯基（例如第三-丁氧基羰 基）且可（例如）藉由在觸媒（例如炭載鈀）上氫化或藉由用路 易士酸（例如叁（三氟乙酸）硼）處理來去除芳基甲氧基羰基 Φ (例如苄氧基羰基）。一級胺基之適宜替代性保護基團係（例 如）鄰苯二甲醯基，其可藉由用烷基胺（例如二曱基胺基丙 基胺）或用肼處理來去除。 經基之適且保護基團係（例如）醯基（例如燒醯基，例如乙 醯基；芳醯基，例如苯甲醯基）或芳基甲基（例如苄基）。以 上保護基團之去保護條件必然隨保護基團之選擇而變化。 因而，舉例而言，可（例如）藉由用適宜鹼（例如鹼金屬氫氧 化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）水解來去除醯基（例如烷 ❿ 醯基或芳醯基）。或者，可（例如）藉由在觸媒（例如炭載鈀） 上氫化來去除芳基曱基（例如苄基 羧基之適宜保護基團係（例如）酯化基團，例如曱基或乙 基，其可（例如）藉由用鹼（例如氫氧化鈉）水解來去除；或 (j如）第—丁基，其可（例如）藉由用酸（例如有機酸，例如 —氟乙酸）處理來去除；或（例如）苄基，其可（例如）藉由在 觸媒（例如炭載鈀）上氫化來去除。 保護基團可在合成中之任一方便階段使用化學技術中所 熟知之常用技術來去除。 145253.doc •29- 201028149 實例 在下列實例中進一步闡述本發明。應瞭解該等實例僅 以闡釋方式給出。自上文論述及實例，熟習此項技術者可 確定本發明之基本特徵且不背離纟發明精神及範圍’可作 出夕種改變及修改以使本發明適合多種用途及條件。因 此，本發明不受下文所闡述之闡釋性實例限制，而是由隨 附申請專利範圍限定。 所有溫度皆以攝氏度（。(〕）表示。除非另有說明，否則各 作業皆係在室溫或環境溫度（18_25〇c)下實施。 除非另有說明，否則製備實例化合物中所使用之市售試 劑係以接收狀態使用而未另加純化。 除非另有說明，否則製備實例化合物中所使用之溶劑係 市售無水等級且未經進一步乾燥或純化即加以使用。 除非另有說明，否則以下方法係用來測定核磁共振光 譜· Varian Unity Inova 400光譜計對於丨Η係在400 MHz下 操作，其配備有用來檢測、13C、3ip之5毫米反式檢測三 重共振探頭及由9.4 Tesla Oxford儀器超導磁體所提供之磁 場且Sun Microsystems SunBlade 1 〇〇〇工作站作為主體。化 學位移係以得自四曱基矽烷内標之百萬分率（δ)報告。 除非另有說明，否則以下方法係用於質譜檢測：Waters ZMD四極質譜儀，其與Waters 1525 LC系統與996 一極體陣列檢測器連接。樣品注射係藉由Waters 2700自動 取樣器實施。光譜計具有在正及負離子模式下作業之電喷 射源。額外檢測係使用Sedex 65 ELS檢測器來達成。所有 145253.doc -30· 201028149 m/z比皆以M+1離子報告。 分離對映異構體之對掌層析係使用配備有尺寸為 21.2x250毫米之ADH管柱的Berger multi gram II超臨界流 體層析（SFC)系統來實施，該系統係在C02中等梯度15%異 丙醇及0.5%異丙胺、70毫升/分鐘之流速及230奈米UV檢測 下運行。 本文所例示之化合物的名稱係使用ISIS/Draw中之 AutoNom 2000產生。AutoNom(自動命名法）係化學名稱產 ® 生程式，其在按下按鈕時將系統IUP AC(國際純粹與應用 化學聯合會（International Union of Pure and Applied Chemistry))化學名稱指定給所畫之結構。 本文使用以下縮寫：ACN ··乙腈；AcOH :乙酸； CDC13 :氘代氣仿；D3OD :氘代曱醇；DCM :二氣曱烷； DMF : N，N-二曱基甲醯胺；DMSO :二甲基亞砜；DMSO-d6 ··氘代二曱基亞砜；ELS :蒸發光散射；EtOAc :乙酸 φ 乙酯；equiv :當量；Ex.:實例；HPLC :高效液相層析； HC1 :鹽酸；H2〇:水；H2S04 :硫酸；LAH :氫化裡鋁； LCMS :液相層析質譜檢測；m/z :質量與電荷比；LDA : 二異丙基醯胺鋰；MeOH :甲醇；MgS04 :硫酸鎂； min.:分鐘；MS :質譜；Μ·ρ·:熔點；NaBH4 :硼氫化 鈉；n-BuLi : 1-丁 基鋰；NaHC03 :碳酸氫鈉；NaOH :氫 氧化鈉；Na2S04 :硫酸鈉；NH4C1 :氯化銨；NMR :核磁 共振；N2 :氮氣：室溫；rt=保留時間；sat.:飽和； THF :四氫呋喃；及UV :紫外線。 145253.doc 201028149 實例ΙΑ : 2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙_ι_胺，經由流程 圖I製備

1-苯基-2-(吡啶_2_基）丙_；!_醇（2):在·4(Γ(：下將正丁基鋰 (2·5 Μ，15.0毫升，36.0毫莫耳）逐滴添加至2乙基吡啶 (4.1毫升，36.0毫莫耳）溶於THF(56毫升）之溶液中。將所 得暗紅色溶液在-3(TC至-2(TC下保持丨小時且隨後冷卻 至-6〇t。逐滴添加苯甲醛（3.7毫升，36〇毫莫耳）溶於 THF(10毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至〇它持續丄小 時且隨後用ΝΗπΐ水溶液淬滅。分離混合物並用乙酸乙酯 (2x50毫升）萃取水相。合併萃取物、乾燥、濃縮並藉由管 柱層析（己烷/乙酸乙酯10: 1至〗：i)實施純化以得到呈黃色油 之2(7.0克，91%)。该混合物含有兩種非對映異構體 (3:1)。對於主要同分異構體，lpi NMR (3〇〇 MHz， CDC13) ： δ 1.14 (d, 7=7.2 Hz, 3H), 2.98 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 6.80-7.39 (m, 8H), 8.34 (d, /=4.8 Hz, 1H) 〇 145253.doc

1-苯基-2-(»比啶-2-基）丙-i_酮（3):將DMS〇(5 5毫升， 77.5毫莫耳)溶於二氣甲烷(1 〇毫升)中之溶液逐滴添加至草 -32- 201028149 醯氯（3.3毫升，39.〇毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）之溶液 中且内部溫度低於-60°C。將反應混合物攪拌15分鐘且隨 後緩丨艾添加1-苯基_2-(n比咬-2-基）丙-1-醇（2)(7·〇克，32.8毫 莫耳）溶於二氣甲烷（10毫升）中之溶液以保持内部溫度低 於60(^°30分鐘後，在_78。(^下緩慢添加三乙胺（22 3毫 升，〇.16莫耳）。15分鐘後，使反應溫熱至0。(：持續30分鐘 且隨後用水淬滅。分離混合物並用二氣曱烷（2x50毫升）萃 取水相。合併萃取物，用鹽水洗滌，乾燥，濃縮並藉由管 柱層析（己烷/乙酸乙酯〗〇:丨至4:）實施純化以得到呈黃色油 之 3(6,4 克，91%)。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3): δ j 5ΐι 54 (m, 3H), 4.84-4.92 (m, 1H), 7.03-708 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.52-7.57 (m，1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.47-8.48 (m，1H)。

2甲基-i_本基_2_(〇比唆_2_基）丙_卜_(4):在〇。匸下將化 合物3(3.0克，14·2毫莫耳）溶於THF〇〇毫升）中之溶液添加 至氫化鈉（60%，0.63克，15.6毫莫耳）存於THF(6〇毫升）中 之懸浮液中。將反應混合物在同一溫度下保持2小時並在 〇°C下添加碘甲烷（(h93毫升，149毫莫耳）。使反應混合物 溫熱至室溫過夜且隨後用水淬滅。分離混合物並用乙酸乙 酯（2x40毫升）萃取水相。合併萃取物，用鹽水洗滌，乾 145253.doc -33- 201028149 燥’濃縮並藉由管柱層析（己烷/乙酸乙酯50:1至4:1)實施純 化以得到呈黃色固體之4(2.2克，69%)。 〇>^Ηα 4 1 2-曱基-1-苯基-2-(吡啶·2·基）丙胺二鹽酸鹽:將剛 剛經蒸餾之Ti(CMPr)4( 11.2毫升’ 38.0毫莫耳）添加至4(4.4 克’ 19.0毫莫耳）溶於氨於甲醇（7 M，3〇毫升）的溶液中。 將反應混合物在室溫下攬拌12小時且隨後冷卻至〇〇c。緩 慢添加NaBH4(1.4克，38.0毫莫耳隨後將反應溫熱至室 溫持續3小時且隨後倒入氫氧化銨（5〇毫升）中。用乙酸乙酯 (2x50毫升）萃取混合物。合併萃取物，用鹽水洗滌，乾 燥，濃縮並藉由管柱層析（用三乙胺預處理）(DCM/甲醇 20.1)實施純化以得到呈黃色油之1的游離鹼（3 〇克）。將該 /由浴於乙酸異丙酯（50毫升）中並添加5_6 N HC1溶於異丙醇 (4.0毫升）中之溶液。濃縮混合物，溶於曱醇中，濃縮並在 鍵中研磨以得到呈白色固體之1(4 〇克，6〇%)。 Μ.ρ,-188 C 0 'Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s5 3H), 1-76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m> 3H)，8.00 (t，《/=6.6 Hz, 1H), 8,11 (d，《7=6.9 Hz，1H)，8.56 (t, J-7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, 7=5.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4, 128.1，128.9, 129.6, 133.3, 142.9, 146.9。MS: m/z 227。 只例IB . 2-曱基-i_苯基_2_(吡啶_2_基）丙“ ·胺，經由流稜 145253.doc 201028149 圖ιι製備

2-甲基-1·苯基_2_(n比咬_2-基）丙-1-胺二鹽酸鹽。在〇°c下 向苯曱醛（3.44毫升，33.92毫莫耳）溶於THF(35毫升）之擾 ❹ 拌溶液中添加雙（三曱基甲矽烷基）醯胺鋰（37.3毫升，37.32 毫莫耳）之THF溶液。將混合物在0。(：下攪拌2小時。在-20 至-15°C下向所得溶液中逐滴添加以下列方式所製備之（2_ (°比咬-2-基）丙_2_基）鉀（6 48克’ 40·71毫莫耳）：在乾燥經 氮氣沖洗之燒瓶中放入2_甲基丙_2_醇鉀（61.9毫升，61.89 毫莫耳）（1.0 Μ於THF中）及二異丙胺（8.75毫升，61.89毫莫 耳）°將混合物冷卻至_20°C並緩慢添加BuLi(30.9毫升， 49.51毫莫耳）以得到黃色溶液。隨後將反應混合物冷卻 φ 至_50°C且添加2-異丙基吡啶（5克，41.26毫莫耳）並將化合 物攪拌30分鐘。隨後將混合物在_2〇〇c下攪拌3 〇分鐘，並 添加飽和NH/l。用EA萃取混合物（3x)。經合併EA用飽和 NaCl洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並藉由ISCO管柱（24 0克） 用0-70% EA/Hex、隨後5% MeOH/DCM洗脫實施濃縮，以 得到呈黃色油之2_曱基_1_苯基·2_(吡啶_2_基）丙-1-胺（6.07 克’ 79°/。）。將該油溶於乙酸異丙酯（5〇毫升）中並添加5_6 Ν HC1溶於異丙醇（4.0毫升）中之溶液。濃縮混合物，溶於甲 醇中’濃縮並在醚中研磨，以得到呈白色固體之1(4.〇克， 145253.doc -35- 201028149 60%)。M.p. = 188°C。NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J=6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, 7=6.9 Hz, 1H), 8.56 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 22.2, 22.6, 43.7, 62.4, 126.2, 126.4，128.1, 128.9，129.6，133.3，142.9，146.9。MS: m/z 227 °

實例2 :自外消旋2-甲基-i_苯基-2-(吡啶-2-基）丙-l-胺起始 使用對掌性SFC層析製備（R)_2-曱基-1-苯基-2-(D比啶基） 丙-1·胺。將該油溶於乙酸異丙酯中並添加5-6 N HC1溶於 異丙醇中之溶液。濃縮混合物，並在醚中研磨以得到呈白 色固體之3。M.p. = i88°C。iH NMR (300 MHz，CD3〇D)·· δ 1.59 (s, 3Η), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, /=6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=6.9

Hz, 1H)，8.56 (t，《/=7.8 Hz，1H)，8.77 (d, 7 Hz，1H)。 MS: m/z 227。

產生實例2之替代性路徑闡述於下文 145253.doc 201028149

n-BuLi t CH3I

THF / -40°C

Π 0

無水Cu2S04 CH2CI2 f RT

THF 2) nBuLi/-50°C 1) (iPr)2NH 1 KOtBu

1} 4NHCI/二噁烷 --—~► CH2CI2 / 35«C 2) aq. NaOH / CH2a2

製備：2·異丙基吡啶

Π-BuLi / CH^I THF / -40°C

2·異丙基吡啶係藉由P. Rocca等人卷， 藉由乾冰/丙酮浴將2-無水四氫呋喃（6000毫 第8771-8782頁（1998))之方法製備。 乙基吡啶（1000克，9.332莫耳）溶於

升）中之溶液冷卻至-35°C 、: 丨時之時段以較快的逐滴 -37- 145253.doc 201028149

滴加速率添加訂絲（397G毫升，2 5莫耳濃度，9 925莫 耳），同時將内部溫度保持在_20。(：至·25<t。在_2〇。(：下再 繼續攪拌1.5小時，隨後將反應冷卻至_45。。。經以小時之 時段以中等逐滴滴加速率添加碘曱烷（642毫升，1458克， 1〇.272莫耳），同時將反應溫度保持在-40°C與-45。(：之間。 添加完成後，將混合物在_4(TC下再攪拌2小時，隨後經3〇 分鐘之時段藉由快速逐滴添加水（4〇〇〇毫升）將其淬滅。將 反應混合物冷卻至〇。(：並經15分鐘之時段用所添加的濃鹽 酸（11 5 0毫升）進行處理。將混合物再搜拌丨小時，同時溫熱 至15 C ’隨後用二乙醚（2〇〇〇毫升）將其轉移至分液漏斗 中’並刀離各層。用二乙喊（3xi〇〇〇毫升）進一步洗蘇水 相’隨後藉由用固體碳酸鉀處理而使其呈鹼性（pH=9)。用 二乙謎（4><1000毫升）萃取水性混合物。用飽和鹽水（1〇〇〇毫 升）洗滌經合併萃取物，隨後進行乾燥（無水硫酸鎂）。過 濾，隨後在減壓下於室溫下去除溶劑，得到呈橙紅色液體 之粗產物（約2000毫升）。在大氣壓力下經由3英吋玻璃 vigreaux管柱蒸餾該粗產物（兩次），收集呈淺黃色液體之 期望2-異丙基吡啶（b.p. 158_163°C)(926克，82%產率）。1H NMR (300 MHz，農访-</) δ ppm 8.53 (d, *7=4.22 Hz, 1H) 7.59 (td，《7=7.59, 1.69 Hz，1H) 7·16 (d，《7=8.01 Hz, 1H) 7.08 (ddd, «7=7.38，4.85, 0.84 Hz，1H) 2.94-3.25 (m，J=6_9l, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.74 Hz, 1H) 1.31 (d, 7=6.74 Hz, 6H)。 製備：（Rj)-#-亞苄基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 145253.doc -38- 0 201028149 /ΝΗ2

無水CUjSC^ CH2CI2 / RT ο 在室溫下一次性向（R)-2-甲基丙烧-2-亞續醯胺（1032克， 8.515莫耳）溶於二氯甲烧（14000毫升）之溶液中添加苯甲链 (1000克，9.423莫耳）。經10分鐘時段呈多份添加呈固體之 無水硫酸銅（11)(2718克’ 17.029莫耳），並用額外二氯甲烧 (1000毫升）洗滌。將反應混合物在室溫下授拌45小時，並 ❹ 藉由HPLC檢查是否完成。經由矽藻土墊過濾混合物以去 除硫酸銅（II)。用二氯甲烷（4 X 15 00毫升）洗滌濾餅，並在減 壓下濃縮經合併濾液至濁黃色油（1914克，理論值之 107%)。使粗產物在矽膠上經受層析，用〇_丨〇%乙酸乙酯 於一氯曱烧中之梯度洗脫’以得到呈淺黃色油之經純化亞 磺醯胺（1563 克，88%產率）。1H NMR (300 MHz，扃分-ί/) δ ppm 8.60 (s, 1H) 7.85 (dd, */=7.80, 1.48 Hz, 2H) 7.40-7.62 (m，3H) 1.27 (s，9H)。MS: m/z 210。 ® 製備：（幻-2-曱基-iV-(〇S)-2-甲基-i_苯基_2_(吡啶_2_基）丙 基）丙烷-2-亞磺醯胺。

向第三丁醇鉀溶於四氫呋喃（3000毫升，3.000莫耳）之 1.0莫耳濃度溶液中添加二異丙胺（425毫升，306.8克， 3.032莫耳）。藉由乾冰/丙酮浴將所得溶液冷卻至-5(TC。 145253.doc 39· 201028149 經40分鐘之時段逐滴添加正丁基鋰溶液（98〇毫升，25莫耳 濃度’ 2.450莫耳），得到鮮橙色溶液。將混合物在_25(>c下 再攪拌20分鐘’隨後再冷卻下降至_55C>c。隨後經2〇分鐘 之時段逐滴添加2-異丙基《比咬（ι)(24〇.〇克，1.9S1莫耳）， 同時將内部溫度保持在_50°c至_5yc之間，得到深紫紅色 溶液。將混合物在—50°C下再攪拌2小時，隨後直接用於下 一步驟中。 經3小時之時段向含有2_異丙基„比啶基陰離子之經冷卻 (_50°C )混合物中逐滴添加（R，E)_N_亞苄基_2_甲基丙烷_2_亞 續醯胺（2)(36〇_〇克，1.72〇莫耳）溶於無水四氫呋喃（3〇〇〇毫 升）中之溶液，同時將内部溫度保持在_5〇。(：與_55。(：之間。 經3小時使反應混合物逐漸溫熱至〇〇c，隨後藉由處理小份 並藉由HPLC檢查來檢查是否完成。藉由用經2〇分鐘逐滴 添加的飽和碳酸氫鈉溶液（300〇毫升）處理將反應淬滅。再 攪拌30分鐘後，用水（3000毫升）進一步稀釋混合物，並分 成三份（每份約4500毫升）。用乙酸乙酯〇〇〇〇毫升）分配各 部分，並分離各層。用乙酸乙酯（3 xl000毫升）進一步萃取 經合併水層。經合併有機萃取物用飽和鹽水（15〇〇毫升）洗 滌’隨後進行乾燥（無水硫酸鎂）。過濾，隨後在減壓下去 除溶劑’留下呈奶油色固體之粗產物（575 8克，1〇1 3〇/〇粗 產率），其係非對映異構體之9:1混合物。使粗材料自己烧/ EtOAc (2:1)之混合物再結晶，以得到期望的純單一非對映 異構體（371.9克，65.4。/。產率）。1H NMR (300 MHz，農命 j) δ ppm 8.62 (dd, J=4.85, 1.05 Hz, 1H) 7.52 (td, J=7.8〇 2.11 145253.doc -40- 201028149

Hz, 1H) 7.09-7.19 (m, 4H) 6.99 (d, /=8.01 Hz, 1H) 6.85 6.94 (m, 2H) 5.80 (d, /=8.01 Hz, 1H) 4.49 (d, /=8.43 Hz 1H) 1.46 (s, 3H) 1.33 (s, 3H) 1.10 (s, 9H) 〇 MS ： m/z 331 〇 製備.甲基-1-苯基_2-("比咬_2_基）丙_i_胺。

1) 4NHCI/ 二噁烷 CH2CI2 / 35°c 2) aq. NaOH / CHjCIj ❹ ❹ 在室溫下經1小時之時段向（及）_2·甲基-1-((5)-2-甲基_ i · 苯基-2-(吡啶-2-基）丙基）丙烷_2_亞磺醯胺（12〇〇克，3 631 莫耳）溶於一氯甲烷（12000毫升）之溶液中以穩定流添加4 N 鹽酸/二噪烧溶液（3000毫升，12.00莫耳）。形成濃懸浮 液’在32 C下繼續攪拌1.5小時；在此時間點添加甲醇 (1000毫升）以改良攪拌。再攪拌3〇分鐘後，所有固體皆溶 解，得到澄清琥珀色溶液且表明完全反應。在減壓下去除 溶劑，留下黏性琥珀色殘餘物。將殘餘物吸收於蒸餾水 (5000¾升）中，並用—乙喊（2xl〇〇〇毫升）洗務所得溶液以 去除中性雜質。用固體氫氧化鈉（400克，10.00莫耳）處理 酸性溶液，直至呈強鹼性（pH=11)為止。所得水性混合物 用二氯曱烷（2x 1000毫升，隨後2χ5〇〇毫升）萃取。乾燥（無 水硫酸鎂）經合併有機萃取物。過濾，隨後在減壓下去除 溶劑，留下濃琥珀色糖漿。在高真空下進—步乾燥該殘餘 物以得到粗去保護胺（88〇 9克，理論值之1〇7 2%ρ出 NMR (300 MHz » δ ppm 8.64 (d, J=3.79 Hz, 1H) 145253.doc -41- 201028149 7.57 (td, J=7.695 1.90 Hz, 1H) 7.05-7.30 (m, 7H) 4.48 (s, 1H) 1.47 (br.s·，2H) 1.36 (s，3H) 1.25 (s, 3H)。MS : m/z 227 ° 製備.（S)-2-曱基-1-苯基-2-(〇比咬-2-基）丙_i_胺富馬酸鹽

將（s)-2-甲基-1-苯基_2-(吡啶-2-基）丙_;ι_胺（821 7克，鲁 3.63莫耳）溶於甲醇（5〇〇〇毫升）中，得到橙紅色溶液。用 Nor it脫色厌（5〇克）處理該溶液並在溫和回流下授拌2小 時。經由矽藻土墊過濾熱溶液，得到淺黃色濾液。炭濾餅 進步用熱甲醇（2x 1000毫升）洗滌，並使洗滌物與初始濾 液合併。用經5分鐘之時段呈乾燥固體所添加之富馬酸 (421.4克，3.63莫耳）處理（4)之脫色溶液。使溶液在室溫下 攪拌30分鐘，隨後在減壓下濃縮以去除大部分曱醇（去除 6〇00毫升）。在劇烈授拌下用二乙驗（7〇〇〇毫升）逐漸稀釋所© 得濃琥ί白色糖漿直至發生結晶。劇烈授拌混合物直至形成 極為健壯的晶體收穫。隨後在劇烈攪拌下用額外二乙醚 (曰2_毫升’總體積9〇〇()毫升）進一步稀釋混合物以完成結 縣藉由抽吸過濾收集晶體並抽幹而不含液體。將晶體再 懸=於9:1二乙鱗/甲醇（2_毫升）之混合物中且劇烈攪掉 數分鐘’隨後再次實施喊及抽幹。將該過程重複兩次。 將自°玄處理所獲得之白色晶體在真空烘箱中於6〇°c下乾燥 145253.doc 42、 201028149 至恒重，以得到（S)-2-甲基·丨_苯基_2兴吡啶_2_基）丙_丨_胺富 馬酸鹽（1179.3克，95%產率）。ltl NMR (300 MHz， 6) δ ppm 9.19 (br. s., 3H) 8.62 (d, 7=3.37 Hz, 1H) 7.71 (td, /=7.80, 1.69 Hz, 1H) 7.17-7.39 (m, 5H) 6.94-7.17 (m, 2H)

6-51 (s，2H) 4.64 (s，1H) 1.35 (s，3H) 1.26 (s，3H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 23.7, 25.7, 43.8, 62.7, 121.3, 122.3, 128.0, 128.1, 128.6, 135.5, 137.4, 137.8, 148·7，164.9，168.3。MS : m/z 227。 實例3 . (S)-2-甲基-1-苯基_2-(t>比咬_2-基）丙_i -胺係自外消 旋2-曱基-1-苯基_2·(吡啶_2_基）丙_1·胺起始使用對掌性SFc 層析製備。將該油溶於乙酸異丙酯中並添加5_6 n HC1溶 於異丙醇中之溶液。濃縮混合物’並在醚中研磨以得到呈 白色固體之 4。M.p. = 188°C。4 NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 1.59 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 8.00 (t, J=6.6 Hz, 1H), 8.11 (d, ❹ J=6.9 Hz，1H)，8.56 (t，《7=7.8 Hz, 1H), 8.77 (d，《7=5.7 Hz， 1H)。MS : m/z 227。

實例4 . 1-(3 -氟笨基）-2-甲基-2-(n比。定-2-基）丙-1-胺係根據 方法2使用3-氟苯曱醛而非苯曱醛來製備。將游離鹼溶於 EtOAc中並添加富馬酸（1.0當量）溶於MeOH中之溶液。在 真空下去除溶劑且用EhO/己烷（1:1)研磨殘餘物，藉由過 145253.doc -43- 201028149 遽收集並進行空氣乾燥。1H NMr (300 MHz，DMSO-d6) δ !·19 (s, 3Η), 1.31 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.85-6·95 (m’ 2H), 7.01 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m，3H)， 7.64-7.77 (m，1H), 8.59 (d，J=3.8 Hz, 1H)。MS : m/z 245。

實例5 · (R)-l-(3_氟苯基）_2_曱基·2_(β比啶_2基）丙_丨胺係 自外消旋1 -(3 -氟苯基）_2_甲基_2_(吡啶_2·基）丙_ 1 _胺起始使 用對掌性SFC層析來製備。將游離鹼溶於Et0Ac中並添加 富馬酸（1，0當量）溶於MeOH中之溶液。在真空下去除溶劑 且用Et2〇/己烧（1:1)研磨殘餘物，藉由過濾收集並進行空 氣乾燥。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (s, 3H)’ 1.31 (s, 3Η), 4.48 (s, 1H)5 6.55 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.64-7.77 (m, 1H), 8.59 (d, J=3.8 Hz, 1H)。MS : m/z 245。

實例6 (S)-l-(3-氟苯基）_2_曱基_2_(0比啶_2_基）丙-j-胺自 外消旋1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(吡啶_2_基）丙_丨_胺起始使用 對掌性SFC層析來製備。將游離鹼溶於扮〇心中並添加富 馬酸（1.0當量）溶於MeOH中之溶液。在真空下去除溶劑且 用EhO/己烷（1:1)研磨殘餘物，藉由過濾收集並進行空氣 145253.doc 201028149 乾燥。NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.19 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.64-7.77 (m, 1H), 8.59 (d, J=3.8 Hz, 1H)。MS m/z 245。 生物學評價

NMDA受體拮抗劑活性可在活體外藉由評價化合物抑制 受體拮抗劑10,11-二氫-5-甲基-5H-二苯并[a,d]-環庚-5,10-亞胺（MK801)與受體結合之能力來量測。該方法由Foster 及 Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987)加以描述。 實例1-6之IC50值闡述於表1中。 表1 實例編號之化合物 MK801結合 IC5〇 (uM) 實例1 12 實例2 6.4 實例3 35 實例4 3.3 實例5 5.5 實例6 25 145253.doc -45-

Claims (1)

1. 201028149 七、申請專利範圍： 1· 一種1-(3 -氣苯基）-2-甲基- 2- (α比11 定-2-基）丙-1-胺或其醫樂 上可接受之鹽。 2 · —種（R_)-l-(3 -鼠苯基）-2-甲基- 2- (afcL^-2-基）丙-1-胺或其 醫藥上可接受之鹽。 3. 一種（S)-l-(3 -既苯基）-2 -曱基-2- (°比咬-2-基）丙-1-胺或其 醫藥上可接受之鹽。 4. 一種1-(3 -敗苯基）-2-曱基-2-(°比唆-2-基）丙-1-胺富馬酸 鹽。 5 · —種（R)_ 1-(3 -氣苯基）-2 -甲基- 2-(。比咬-2-基）丙-1-胺富馬 酸鹽。 6· —種（S)-l-(3 -乱苯基）-2-甲基-2-(Dtb唆-2-基）丙-1-胺富馬 酸鹽。 7. 一種2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥上可 接受之鹽。 8. 一種（R)-2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥上 可接受之鹽。 9. 一種（S)-2-曱基-1-苯基-2-(。比啶-2-基）丙-1-胺或其醫藥上 可接受之鹽。 10. —種2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽。 11. 一種（R)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽。 12. —種（S)-2-曱基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽。 13. —種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 145253.doc 201028149 化合物係1-(3-氟苯基）-2-甲基_2-(。比啶-2-基）丙_1-胺。 14. 一種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（R)-l-(3-氟苯基）_2_甲基-2-(吼啶-2-基）丙-1- 胺。 15. 一種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（S)-l-(3_氟苯基）_2_曱基_2·( π比啶_2•基）丙_卜 胺。 16. —種治療人類抑繫症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係1-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(»比啶-2-基）丙_丨_胺富馬 酸鹽。 1 7. —種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（R)-l-(3-氟苯基）-2-曱基·2_(π比啶_2基）丙“胺 富馬酸鹽。 18. —種治療人類抑鬱症之方法’其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（S)-l-(3-氟苯基）-2-甲基-2-(吡啶_2_基）丙卜胺 富馬酸鹽。 19. 一種治療人類抑鬱症之方法’其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙胺。 145253.doc 201028149 20. —種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（R)-2-甲基-1-苯基比啶_2_基）丙胺。 21. —種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該 化合物係（S)-2-甲基-1-苯基-2-(吼啶基）丙·〖、胺。 22. —種治療人類抑鬱症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，1中梦 化合物係2-甲基-1-苯基-2-(吼咬-2-基）丙胺富馬酸 鹽。 23. —種治療人類抑營症之方法，其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中談 化合物係（R)-2-曱基-1-苯基-2-(吡啶_2-基）丙_^胺富馬酸 鹽。 24. —種治療人類抑鬱症之方法’其包括向有其需要之人投 與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中_ 化合物係（S)-2-曱基-1-苯基-2-(吡啶基）丙|胺富馬酸 鹽。 25· —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法’其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之雄， 其中該化合物係1-(3-氟苯基）-2-甲基_2_(d比。定_2_某）丙卜 胺。 26. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法’其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可拉丘 ^ 求工1接党之鹽， 145253.doc 201028149 其中該化合物係（尺)-卜(3-氟苯基）-2-甲基_2<Dtfc咬2 丙-1 ·胺。 27. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之路， 其中該化合物係（S)-l-(3-氟苯基）-2-甲基_2^ntb唆2其> 丙-1-胺。 28. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法’其包括向有其兩要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之跑， 其中該化合物係1-(3-氟苯基）-2-曱基_2-(v比咬_2夷）丙上 胺富馬酸鹽。 29· —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之臨， 基_2-(吡啶_2_基） 其中該化合物係（R)-1-(3-氟苯基）-2-曱 丙-1-胺富馬酸鹽。 30. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法 其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之越 其中該化合物係（S)-l-(3-氟苯基）_2-甲基 丙-1-胺富馬酸鹽。 -2-(°比啶-2-基） 31. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其句 六'巴估向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中該化合物係2-甲基-1-苯基-2-(»比咬_2-基）丙1胺 32. 一種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之越， 中該化合物係（R)-2-曱基_1_笨基_2_(吡啶_2基）丙卜 145253.doc 201028149 胺。 33. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中該化合物係（S)-2-甲基苯基_2_(吡啶_2_基）丙-^ 胺。 34. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽， ^ 其中該化合物係2_甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-卜胺富 馬酸鹽。 35. —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中該化合物係（R)-2-甲基_1_苯基_2-(吡啶_2_基）丙-1-胺 富馬酸鹽。 36· —種治療人類嚴重抑鬱障礙之方法，其包括向有其需要 之人投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽， φ 其中該化合物係（S)-2-甲基-1-苯基_2_(吡啶_2_基）丙-1-胺 富馬酸鹽。 37. —種醫藥組合物，其包括丨_(3_氟苯基曱基_2_(吡啶_ 2-基）丙-1-胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之 佐劑、載劑或稀釋劑。 38. —種醫藥組合物，其包括氟笨基）_2_甲基_2_(吡 咬-2-基）丙-1-胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受 之佐劑、載劑或稀釋劑。 39. —種醫藥組合物，其包括^)·；^%氟苯基）_2_甲基_2_(吡 145253.doc 201028149 啶-2-基）丙胺或其 丹晉樂上可接受之鹽及醫 之佐劑、載劑或稀釋劑。 藥上了接又 40. —種醫藥組合物，其 基）丙氣苯基）-2_甲基_2十比咬-基）丙-1-胺备馬酸鹽或其 可桩典+从丸,^ 衆丄」接受之鹽及醫藥上 了接又之佐劑、载劑或稀釋劑。 炉 札=醫藥組合物，其包括（RM_(3_氣苯基X甲比 疋…基)丙_1_胺富馬酸鹽或其醫藥上可接成 κ ΰΓ ife ^ 酋辨上了接梵之鹽及醫藥 上了接受之佐劑、載劑或稀釋劑。 42. —種醫藥組合物， 唆-2 m〜其包括⑻+(3.氟苯基）-2-尹基_2十比 疋 基）丙·1-胺富馬酸趟赤 皿或其醫樂上可接受之鹽及醫藥 上可接受之佐劑、裁劑或稀釋劑。 --種醫藥組合物，其包括”基小苯基·…） ^胺或其醫藥切接受之鹽及醫藥上可接受之佐劑、 载劑或稀釋劑。 44· 種醫樂組合物，JL白紅π、 其包括（R)_2-甲基-1-苯基_2-(吼啶-2- 基）丙-1-胺或其罄蕴r 樂上了接觉之鹽及醫藥上可接受之佐 劑、載劑或稀釋劑。 種醫藥組合物’其包括（S)-2-甲基-1-笨基_2-(。比咬-2_ )丙+胺或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之佐 劑、載劑或稀釋劑。 46, 一種醫藥組合物，复 八I括2-曱基_；[_笨基_2_(吡啶_2•基） 胺虽馬酸鹽或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受 之佐劑、載劑或稀釋劑。 47. —種醫藥組合物，盆 八匕括（R)·2-甲基-1-苯基-2-(π比咬-2- 145253.doc 201028149 基）丙-1-胺富馬酸鹽或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可 接受之佐劑、載劑或稀釋劑。 48. —種醫藥組合物，其包括（S)-2-甲基-1-苯基-2-(吡啶-2-基）丙-1-胺富馬酸鹽或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可 接受之佐劑、載劑或稀釋劑。

   145253.doc 201028149 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 145253.doc