JP6289496B2 - Ｄａａｏ酵素阻害剤としてのピリダジノン - Google Patents

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Description

本発明は、ピリダジノン誘導体、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）に関連する状態の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
ドーパミン過剰（hyper-dopaminergic）理論は、ここ数１０年来、統合失調症薬の発見を牽引しており、クロザピン（clozapine）やオランザピン（olanzapine）といった注目すべき薬物を生み出している。これら薬剤は、統合失調症の陽性症状に対して高度に有効である可能性があり、多くの患者に顕著な恩恵を与えてきたものの、それらは完全な答えとはならず、その疾患の否定的側面及び認知的側面に対しては、効果がさらに少ない又は効果がなく、さらにいくつかの場合には望ましくない副作用がある。代替仮説のうち、グルタミン酸過剰（hyper-glutamatergic）理論には、はるかに多くの利点があり、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）、ＭＫ８０１、又はケタミン、すなわち、健康なヒトボランティアに統合失調症様症状を生じさせる、又は統合失調症患者の臨床兆候を悪化させる、直接的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の使用に由来する最初の
物的証拠がある。しかし、作動薬を用いた、ＮＭＤＡ受容体の直接的な調節は、興奮毒性（神経伝達物質による過剰刺激）に対して成功するとは証明されておらず、望ましくない副作用をもたらす。別の取り組みは、ＮＭＤＡ受容体の賦活に必要な共作動薬を目標としている。これらは、グリシン及びセリン（Ｄ−ＳＥＲ）である。グリシン伝達阻害剤の使用を通じてＮＭＤＡ受容体の活性を促進しようとする試みから、臨床化合物が生まれている（しかし現在のところ市販薬物は存在しない）。Ｄ−ＳＥＲは、グリシンよりもさらに有効な共作動薬であり、そのためＤ−ＳＥＲの調節は、別の戦略となりうる。Ｄ−ＳＥＲレベルを高める一つの方法は、ＤＡＡО、すなわち、シナプス間隙からＤ−ＳＥＲを除去する酵素の活性を低下させることである。
ＤＡＡＯ酵素阻害剤は、当技術分野で既知である。例えば、Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214に、ＡＳ−０５７２７８という、小分子のＤＡＡＯ酵素阻害剤が記載されている。同様に、Sparey et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391には、カルボン酸基を備えた小さい複素環を含む分子がＤＡＡＯ酵素を阻害できることが実証されている。カルボン酸基を回避するＤＡＡＯ阻害剤は、Ferraris et al, J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359及びDuplantier et al, J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585に記載されている。セプラコール社（Sepracore）によるさらなる一連のカルボン酸含有ＤＡＡＯ酵素阻害剤が、国際公開第２００８／０８９４５３号に記載されている。
薬学雑誌、92巻(11)、1972 (稗田ら)は、化合物２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−モルホリノピリダジン−３−オンを開示している。
Environmental Science & Technology, 46巻(7), 2012 (Dirany et al)は、化合物６−アミノ−４−ヒドロキシ−ピリダジノンを開示している。
我々は今回、所望の活性プロファイルを有するＤＡＡＯ酵素阻害剤である新種の化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な効果、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。
本発明に準拠し、従って、式（Ｉ）

の化合物であって、
式中、Ｒ1が水素若しくはフッ素原子、又はトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ２がＣ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、若しくはテトラヒドロピラニル基を表し、それぞれが一つ又は複数の置換基により随意に置換されていてもよく、又はＲ２が−ＮＲ３Ｒ４基を表し；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、又はＲ３及びＲ４が、結合する窒素原子とともに、飽和又は不飽和の４〜８員の複素環を形成し、ここで、各アルキル基又は複素環が、一つ又は複数の置換基により随意に置換されていてもよく、；及び
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一つ又は複数の随意の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択され、；
但し、以下の化合物を含まない化合物：
２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−モルホリノピリダジン−３−オン及び
６−アミノ−４−ヒドロキシ−ピリダジノン；
又は薬剤的に許容できるその塩を提供する。
本明細書の文脈においては、他に言及がない限り、置換基における「アルキル」置換基又はアルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｃ１−Ｃ８アルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルが挙げられる。
「シクロアルキル」置換基／部分は、例えば、３〜８の炭素原子を含む飽和のヒドロカルビル環であり、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルが挙げられる。
もしＲ３及びＲ４が、結合する窒素原子とともに、飽和又は不飽和の４〜８員の複素環を形成するならば、環は部分的に、又は完全に不飽和であり得、従って、環は脂環の又は芳香族の特性を有し得ることは理解されよう。更に、複素環は、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子に加えて、一つ又は複数（例えば、一又は二つ）の更なる環ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄原子）を含んでもよい。それでも、本発明は、いかなる不安定な環構造、又はいかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、若しくはＳ−Ｓ結合も包含しないことを理解すべきである。もし置換基が存在するならば、あらゆる適切な環原子に結合してもよい。そのような複素環の例には、アゼチジニル、ピロリル、ピぺリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ピぺラジニル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニル部分が挙げられる。
式（Ｉ）における、あらゆる化学部分、又は基は、随意に置換されるとして記載される場合には、一つ又は複数の特定の置換基で置換されないか置換されるかのどちらかであってよいことは当然である。置換基の数、及び性質を、立体的に望ましくない結合を避けるように選択するであろうことは当然である。
本発明の或る実施形態においては、Ｒ１は水素原子を表す。
本発明の或る実施形態においては、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ８、若しくはＣ２−Ｃ６、若しくはＣ２−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８、若しくはＣ３−Ｃ７、若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル基であって、それぞれが、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、若しくはＣ１−Ｃ４、若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、若しくはＣ１−Ｃ４、若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される一つ又は複数（例えば、一、二、三、四、又は五つ）の置換基で随意に置換されてもよい。
Ｒ２が、三つ以上の炭素原子を含む随意に置換されたアルキル基を表す場合、アルキル基は、好ましくは分岐鎖であり、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチルプロピル又は３−メチルブチルが挙げられる。
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖であってもよいＣ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ５アルキル基を表す。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
さらなる他の実施形態では、Ｒ２はテトラヒドロピラニル基を表す。
代わりに、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４基を表してもよく、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６、若しくはＣ１−Ｃ４、若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４が、結合する窒素原子とともに、飽和又は不飽和の４〜８、好ましくは４〜６員の複素環を形成し、ここで、各アルキル基又は複素環が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、若しくはＣ１−Ｃ４、若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６、若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選択される一つ又は複数（例えば、一、二、三、四、又は五つ）の置換基で随意に置換されてもよい。
本発明の或る実施形態においては、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４基を表し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、独立して、水素原子、又は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ３アルキル基を表す。アルキル基は直鎖が有利である。
さらに或る実施形態においては、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４基を表し、Ｒ３及びＲ４が、結合する窒素原子とともに、不飽和の、又は、好ましくは、飽和の４〜８、好ましくは４〜６員の複素環を形成する。一態様では、複素環は、Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子（例えば、アゼチジン、ピロール又はピぺリジン）に加えて、更なる環ヘテロ原子を含まない。
本発明の好ましい実施形態においては、
Ｒ１は水素原子を表し；及び
Ｒ２はＣ２−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル基を表し、又は
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４基を表し、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４が、結合する窒素原子とともに、飽和の４〜６員の複素環を形成する。
本発明の化合物の例には：
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロプロピル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロペンチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−シクロへキシル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（メチル（プロピル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−（エチル（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−６−（ピぺリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
及び薬剤的に許容できるそのいずれかの塩が挙げられる。
上に列挙した化学化合物それぞれが、本発明の具体的で独立した態様であることに留意
されたい。
本発明はさらに、上に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を調製
する方法を提供し、方法は、
（ｉ）Ｒ２が、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル基を表す場合、式（ＩＩ）

の化合物であって、Ｒ２’が式（ＩＩＩ）

の部分を表し、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、独立して、水素原子又はアルキル基であって、Ｒ１０及びＲ１１のまとめた炭素原子の合計数が、０若しくは１〜６の範囲の整数であり、又は、Ｒ１０及びＲ１１が、結合する炭素原子とともに、３〜８員のシクロアルケニル環若しくは式（ＩＶ）
の環のどちらか一方を形成し、式（ＩＩＩ）の部分が、式（Ｉ）中のＲ２で随意の置換基に関して定義される、一つ又は複数の置換基で随意に置換され、Ｒ１が式（Ｉ）に定義される化合物を水素化させること；又は
（ｉｉ）Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４基を表す場合、式（Ｖ）

の化合物であって、Ｈａｌが塩素等のハロゲン原子を表し、Ｒ１が式（Ｉ）に定義される化合物を、式（ＶＩ）、すなわちＨＮＲ３Ｒ４の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉ）に定義される化合物と反応させること;
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む。
方法（ｉ）は、当技術分野で既知の方法に従って、例えば、エタノールといった有機溶媒の存在下で、水素ガス、及びパラジウム炭素触媒を使用して、所望により酸触媒条件下で実行するのが好都合であることもある。
方法（ｉｉ）、すなわちアミノ化反応は、（１）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ＤＢＡ）３）といったパラジウム触媒、（２）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドといった塩基、及び（３）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）といった有機リン系化合物の存在下で、トルエンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
式（ＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、又は既知の方法を用いて調製してもよい、のいずれかである。
本発明の方法においては、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、又はアミノ基といった特定の官能基が、保護基により保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。このように、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階で、一つ又は複数の保護基の除去が関与することもある。
官能基の保護、及び脱保護は、J.W.F. McOmie編集「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press (1973)、及びT.W. Greene並びにP.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
上の式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に許容できるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、一つ又は複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、又は式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された型の化合物を、例えば画像診断において使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の態様を形成する、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールを用いて形成してもよいが、アルコール溶媒に限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能であり、本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての構造異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）、及びラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体及びその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩は、薬剤として、特にＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）阻害剤としての活性を有しており、従って、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、及び／又は神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。
このように、本発明は、治療に、特に、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態の治療に使用する、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を提供する。
本発明はまた、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態を治療するための薬剤を調製するのに用いられる、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩の使用を提供する。
本明細書の文脈においては、「治療（therapy）」という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（prophylaxis）」も含む。「治療の（therapeutic）」、及び「治療に（therapeutically）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。
予防は、問題となっている障害、若しくは状態をすでに発現している、又はそれ以外ではそのリスクの高い者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、又は遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。
特に、本発明の化合物（薬剤的に許容できる塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、又は統合失調感情障害（例えば、音声、又は幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、又は疼痛（例えば神経性疼痛）の陽性症状の治療に使用してもよい。
本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、並びに／又は神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）に関連した、少なくとも一の症状又は状態を治療する方法であって、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩の治療有効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。
式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、又は担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。
従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を含む医薬組成物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに提供する。
本発明はさらに、本明細書にこれまで定義した式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製する方法を提供する。
適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
本発明の医薬組成物において使用してもよい薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体は、医薬組成物の分野で、従来使用されているものであり、それらには、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、又は注入技術を含む。
医薬組成物は、殺菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、殺菌した注射可能な水性又は油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤、又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び懸濁剤を用いて処方してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌した、不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の薬剤的に許容できる油も同様で、例えばオリーブ油又はヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖ．に記載されるアルコール、又は同様なアルコールを含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／又は香料、及び／又は着色料を添加してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、密蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野で既知の、その他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、そしてさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物、及び／又はセリン（Ｄ−ＳＥＲ）と併用して投与してもよい。そのような取り組みに起因する組み合わせ組成物も、本発明の態様を形成する。
従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した一つ又は複数の状態を治療するため、他の治療剤（単数又は複数）及び／又はセリンと併用して投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、アモキサピン（amoxapine）、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、ドキセピン デュロキセチン（doxepin duloxetine）、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ジェピロン（gepirone）、イミプラミン（imipramine）、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン（maprotiline）、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ネファゾドン（nefazodone）、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン（phenelzine）、プロトリプチリン（protriptyline）、レボキセチン（reboxetine）、ロバイゾタン（robaizotan）、セルトラリン（sertraline）、シブトラミン（sibutramine）、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン（trazodone）、トリミプラミン（trimipramine）、ベンラファキシン（venlafaxine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン（quetiapine）、並びにその薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（amisulpride）、アリピプラゾール（aripiprazole）、アセナピン（asenapine）、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン（carbamazepine）、クロザピン（clozapine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン（duloxetine）、エスゾピクロン（eszopiclone）、ハロペリドル（haloperidol）、イロペリドン（iloperidone）、ラモトリギン（lamotrigine）、ロキサピン（loxapine）、メソリダジン（mesoridazine）、オランザピン（olanzapine）、パリペリドン（paliperidone）、ペルラピン（perlapine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フェノチアジン（phenothiazine）、フェニルブチルピぺリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド（pimozide）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、リスぺリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド（sulpiride）、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン（thioridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメトジン（trimetozine）、バルプロ酸塩（valproate）、バルプロ酸（valproic acid）、ゾピクロン（zopiclone）、ゾテピン（zotepine）、ジプラシドン（ziprasidone）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン（azapirones）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）、バルビツール酸塩（barbiturates）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム（adinazolam）、アルプラゾラム（alprazolam）、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ブロチゾラム（brotizolam）、ブスピロン（buspirone）、クロナゼパム（clonazepam）、クロラゼプ酸塩（clorazepate）、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム（diazepam）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、エスタゾラム（estazolam）、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メプロバメート（meprobamate）、ミダゾラム（midazolam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、プラゼパム（prazepam）、クアゼパム（quazepam）、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾレート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム（temazepam）、トリアゾラム（triazolam）、ウルダゼパム（uldazepam）、及びゾラゼパム（zolazepam）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）が挙げられる；
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、バルプロ酸塩（valproate）、ラモトリギン（lamotrigine）、及びガバペンチン（gabapentin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル（donepezil）、メマンチン（memantine）、タクリン（tacrine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル（deprenyl）、Ｌ−ドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、例えば、セレギリン（selegiline）、及びラサギリン（rasagiline）等、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、タスマール（Tasmar）等、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン（almotriptan）、アマンタジン（amantadine）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン（cabergoline）、ジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、リスリド（lisuride）、ナラトリプタン（naratriptan）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロピニロール（ropinirole）、スマトリプタン（sumatriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、及びゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｘ）脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ（abciximab）、アクティバーゼ（activase）、ＮＸＹ−０５９、シチコリン（citicoline）、クロベネチン（crobenetine）、デスモテプラーゼ（desmoteplase）、レピノタン（repinotan）、トラキソプロジル（traxoprodil）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、及びトルテロジン（tolterodine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン（gabapentin）、リドダーム（lidoderm）、及びプレガバリン（pregablin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、及びパラセタモール（paracetamol）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（allobarbital）、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール（amobarbital）、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール（butabarbital）、カプリド（capuride）、クロラール（chloral）、クロぺリドン（cloperidone）、クロレテート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミダート（etomidate）、グルテチミド（glutethimide）、ハラゼパム（halazepam）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン（melatonin）、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタカロン（methaqualone）、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール（pentobarbital）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プロポフォール（propofol）、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール（secobarbital）、ザレプロン（zaleplon）、及びゾルピデム（Zolpidem）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、ジバプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリギン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル（verapamil）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物（単数又は複数）等；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号、及び同第０２／０８２１２号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号、同第９７／０３０９９８号、同第９９／００３８５９号、同第００／０４２０４４号、同第０１／０２９０３４号、同第０１／６０８２１号、同第０１／３６４１７号、同第０２／０９６９１２号、同第０３／０８７１０２号、同第０３／０８７１０３号、同第０３／０８７１０４号、同第２００４／０１６６１７号、同第２００４／０１６６１６号、及び同第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｉｘ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号、及び同第０２／０９４７９４号に開示されている化合物等。
そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／又は参照文献に記載の用量で使用する。
さらなる態様では、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療用の）組み合わせを提供する。
本発明はまた、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物とを、治療における、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む医薬製品を提供する。
他の態様では、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、又は単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。
本発明を、説明に役立つ以下の例を参照することにより、さらに説明する。
本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。
以下に述べるあらゆる新規中間体も本発明の一態様とする。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告する。スペクトルを、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）の４００ Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ ２．１ソフトウェアを用いて行った。
純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０又は６０℃で操作するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ又はＨＳＳ Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸又は０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリル又はメタノールから成るものであった。
質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。
化合物を、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、シリカ又はアルミナ上の順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィー法により精製した。
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、典型的にはウォーターズ社の内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ（２０ｍＬ／分で５μｍの物質）等を使用する、アジレントテクノロジーズ社（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１１００ Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実行した。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む水と混ぜ合わせたアセトニトリル又はメタノールから成るものであった。
以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲の温度を表す。
具体例において使用されている略号は、以下のものである：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＤＢＵ ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＣＤ２Ｃ１２ 重水素化ジクロロメタン
１．中間体
スキーム１：
中間体１：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリダジン
（ｉ）３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン
フェニルメタノール（６．７２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％懸濁液；２．４８６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、室温で滴下して加えた。結果として得られた混合物を１時間攪拌した後、０℃に冷却し、その後、３，４，６−トリクロロピリダジン（５．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、分割して１０分にわたり加えた。その後、反応物を室温まで温め、１６時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで（２回）抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィー（５％テトラヒドロフランを含有する石油中、５〜２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジンを主生成物として得た（４．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、３９％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.31 - 7.52 (m, 11 H) 5.51 (s, 2 H)及び5.31 (s, 2 H)
（ｉｉ）３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリダジン
丸底フラスコを、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３２２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（２．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）で満たし、反応容器を排気し、窒素でパージした。ＤＭＦ（２５．５ｍｌ）、その次にＤＢＵ（６．９２ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）を真空下で加え、反応物を窒素で洗い流し、８０℃に１時間加熱した。
冷却したらすぐに、結果として得られた混合物を水で洗浄し、酢酸エチルに抽出した。集めた有機物をその後、ブラインで洗浄し（半飽和、ｘ５）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィーにより、０〜５０％酢酸エチル／石油で溶離して精製し、適切な画分を集めて濃縮し、黄色の油を得た（２．４３ｇ、８９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.58 (m, 11 H), 5.53 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H)及び1.21 - 1.29 (m, 6H)
MS ES+: 359
スキーム２：
中間体２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピルピリダジン
水（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１のステップ（ｉ）に記載のとおりに調製；５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルボロン酸（２６３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性；ｌｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、窒素でパージした後、１００℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。その後、酢酸エチルと水の間で分配し、有機抽出物を水及びブラインで更に洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーを用いて（石油中、０〜１００％の酢酸エチル）で溶離して精製し、淡褐色の固体を得た。
を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.43 - 7.73 (m, 10 H), 6.78 (s, 1 H), 5.71 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 2.02 - 2.32 (m, 1 H) 及び 0.65 - 0.88 (m, 4 H)
MS ES+: 333
中間体３：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピルピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボランから、６６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.25 - 7.58 (m, 10 H), 6.97 (s, 1 H), 6.32 - 6.48 (m, 1 H), 5.54 - 5.64 (m, 2 H), 5.1 1 - 5.23 (m, 2 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 及び 2.61 - 2.76 (m, 2 H)
MS ES+: 375
中間体４：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−メチルプロパ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピルピリダジン（中間体２）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−ｌ−エニル）−ｌ，３，２−ジオキサボランから、炭酸カリウムを塩基として用いて、５８％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.28 - 7.57 (m, 10 H), 6.67 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 5.14 - 5.19 (m, 2 H) 及び 1.90 - 2.05 (m, 6 H)
MS ES+: 347
中間体５：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロペンタ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン
マイクロ波バイアルを、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ）；１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６．８ｍｌ）及び水（３．４ｍｌ）の混合物で満たした後、脱ガスし、これに、モノ（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ホスフィノ）パラジウム（ＩＶ））ジクロリド（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）及びシクロペンテニルボロン酸（６８５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に１時間加熱し、冷却したらすぐに、酢酸エチル及び水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を、シリカクロマトグラフィーにより、石油中、０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（９９％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.56 (m, 11 H), 6.64 (br s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H) 及び 1.90 - 2.03 (m, 2 H)
MS ES+: 359
中間体６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロヘキサ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン
中間体５に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及びシクロヘキセニルボロン酸から、３９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.28 - 7.55 (m, 10 H), 6.97 (s, 1 H), 6.36 - 6.47 (m, 1 H), 5.51 - 5.65 (m, 2 H), 5.06 - 5.23 (m, 2 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.17 - 2.32 (m, 2 H) 及び 1.59 - 1.90 (m, 4 H)
MS ES+: 373
中間体７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（プロパ−ｌ−エン−２−イル）ピリダジン
中間体５に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−ｌ−エン−２−イル）−ｌ，３，２−ジオキサボランから、７３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.34 - 7.51 (m, 8 H), 7.12 (s, 1 H), 5.71 (br. s., 1 H), 5.64 (s, 2 H), 5.45 (br s, 1 H), 5.26 (s, 2 H) 及び 2.30 (s, 3 H)
スキーム３：
中間体８：６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン
乾燥ジメトキシエタン（１０．２０ｍｌ）中、マイクロ波バイアルを、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ）；１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び［ｌ，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール２−イル］（クロロ）パラジウム−プロパ−ｌ−エン（１：１）（０．１５０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）で満たした。反応物を脱ガスし、窒素でパージした。その後、これに、アゼチジン（０．３４９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、全体を、８０℃で１．５時間、マイクロ波照射下で加熱した。結果として得られた混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、０〜１００％の酢酸エチル石油で溶離して精製し、粗生成物（約５０％の収率）を得て、さらなる精製なしに脱保護した。
MS ES+: 348
中間体９：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン
６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体８）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及びジメチルアミンから、７６％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 7.17 - 7.57 (m, 10 H), 6.28 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H) 及び 3.03 (s, 6 H)
MS ES+: 336
中間体１０：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピリダジン−３−アミン
６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体８）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及びＮ−メチルプロパン−１-アミンから、１３％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.25 - 7.52 (m, 10 H), 6.21 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.10 -5.20 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H) 及び 0.82 - 0.93 (m, 3 H)
MS ES+: 364
中間体１１：５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン
６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体８）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及びＮ−メチルエタンアミンから、９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 - 7.53 (m, 10 H), 6.20 - 6.27 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H) 及び 1.04 - 1.12 (m, 3H)
MS ES+: 350
中間体１２：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ピぺリジン−ｌ−イル）ピリダジン
６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体８）に関する記載のとおりに、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ））及びピペリジンから、３９％の収率で調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.27 - 7.53 (m, 10 H), 6.41 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.43 (br s, 4 H) 及び1.57 - 1.73 (m, 6 H)
MS ES+: 376
スキーム４：
中間体１３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシピリダジン
メタノール（３０ｍｌ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリダジン（２．０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５ｗｔ％；５．３６ｍｌ、２３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、５０℃に２時間加熱した。更なる量のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５ｗｔ％；５．３６ｍｌ、２３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。更なる量のナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５ｗｔ％；５．３６ｍｌ、２３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃に６０時間加熱した後、冷却し、水でクエンチし、部分的に濃縮し、過剰なメタノールを除去した。残渣を水及び酢酸エチルの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の油として得て、静置して結晶化した（１．７９ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H), 4.03 - 4.14 (m, 3 H) 及び 1.38 (s, 9 H)
MS ES+ 167
中間体１４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−３−メトキシピリダジン
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０５１ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；３．６２ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、−２０℃に冷却した後、テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシピリダジン（中間体１３）（０．８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。黒色の溶液を、−２０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中、ヨウ素の冷溶液（１．４７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。反応混合物を、−２０℃で３０分間撹拌した後、メタノール及び飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、暗褐色の粘性物質を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、石油中、０〜１０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１７８ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 8.01 (s, 1 H), 4.17 (s, 3 H) 及び 1.43 (s, 9 H)
MS ES+ 293
中間体１５：４−（ベンジルオキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシピリダジン
二口フラスコに炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇｓ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフチル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４９ｍｇｓ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍｌ）を加えた。混合物を１５分間脱ガスした後、トルエン（３ｍｌ）中、ベンジルアルコール（０．０６４ｍｌ、０．６１２ｍｍｏｌ）及び６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−３−メトキシピリダジン（中間体１４；０．１７８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として得られた混合物を９０℃に６０時間加熱した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、石油中、０〜３０％酢酸エチルで溶離して精製し、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（６８ｍｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 7.22 - 7.50 (m, 5 H), 6.87 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.08 - 4.15 (m, 3 H) 及び 1.38 (s, 9 H)
MS ES+ 273
スキーム５：
中間体１６：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリダジン
２０ｍｌのマイクロ波バイアルを、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロピリダジン（中間体１、ステップ（ｉ）、１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（９０２ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）で満たし、オレンジ色の溶液を得た。反応物を窒素でパージした後、ＤＢＵ（２．７７ｍｌ、１８．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５８．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた後、全体を、８０℃で１時間、マイクロ波放射にさらした。冷却したらすぐに、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をシリカクロマトグラフィー（石油中、０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジンを得た（８３８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、７０％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.08 - 7.28 (m, 11 H), 5.32 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H)及び0.08 (s, 9 H)
MS ES+: 389
中間体１７：３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン
炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジン（中間体１６；８３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に加え、オレンジ色の懸濁液を生成した。混合物を１時間撹拌し、その後、ブライン及び酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた後、残渣をシリカクロマトグラフィー（石油中、１０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製し、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジンを得た（５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、７８％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.31 - 7.53 (m, 11 H), 5.59 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H) 及び 4.53 (s, 1 H)
MS ES+: 317
２．実施例
実施例１：６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−エチニルピリダジン（中間体１７；６５０ｍｇ２．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、パラジウム炭素（２１９ｍｇｓ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をパージし、水素ガスにさらした。反応物を、その後、ろ過し、蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、クリーム色の固体を得た。（１５０ｍｇ、５２％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.52 (br s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 2.44 (s, 2 H) 及び 1.01 - 1.18 (m, 3 H)
MS ES+: 141
実施例２：４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−メチルブタ−１−イニル）ピリダジン（中間体１）から調製したが、水素化に使用した溶媒がエタノールであったこと、及び最終化合物を、酢酸エチルとへプタンの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1 H), 10.66 (br s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.38 - 1.57 (m, 3 H) 及び 0.88 (d, 6 H)
MS ES+: 183
実施例３：６−シクロプロピル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−シクロプロピルピリダジン（中間体２）から調製したが、水素化に使用した溶媒がメタノールであったこと、及び粗生成物を、酸性の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した後、酢酸エチルから再結晶させ、白色の固体を得た（３５％の収率）ことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1 H), 10.51 - 10.84 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 2 H) 及び 0.60 - 0.76 (m, 2 H)
MS ES+: 153
実施例４：４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン（中間体３）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が、水とテトラヒドロフラン（１：２）から構成されていること、及び最終化合物を酢酸エチルとエタノールの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.34 (s, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 2.55 - 2.71 (m, 1 H) 及び 1.48 - 1.75 (m, 4 H)
MS ES+: 197
実施例５：４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−メチルプロパ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン（中間体４）から調製したが、生成物を酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.20 - 2.39 (m, 2 H), 1.81 - 2.03 (m, 1 H) 及び 0.79 - 0.95 (m, 6 H)
MS ES+: 169
実施例６：６−シクロペンチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロペンタ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン（中間体５）から調製したが、水素化に使用した溶媒混合物が、エタノールとテトラヒドロフランから構成されていること、及び生成物をヘプタンと酢酸エチルの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1 H), 10.65 (br s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 及び 1.49 - 1.76 (m, 6 H)
MS ES+: 181
実施例７：６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（シクロヘキサ−ｌ−エン−ｌ−イル）ピリダジン（中間体６）から調製したが、水素化に使用した溶媒が、エタノールであること、及び生成物を酢酸エチルから再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 1.51 - 1.91 (m, 5 H) 及び 1.04 - 1.45 (m, 5 H)
MS ES+: 195
実施例８：４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（プロパ−ｌ−エン−２−イル）ピリダジン（中間体７）から調製したが、水素化に使用した溶媒が、エタノールであること、及び生成物を酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 6.67 (s, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 及び 1.16 - 1.28 (m, 6 H)
MS ES+: 155
実施例９：６−（アゼチジン−ｌ−イル)−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、６−（アゼチジン−ｌ−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリダジン（中間体８）から調製したが、生成物を酸性の順相分取ＨＰＬＣにより精製したこと（２％の収率）は例外である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.12 (s, 1 H), 3.85 - 4.03 (m, 4 H) 及び 2.27 - 2.41 (m, 2 H)
MS ES+: 168
実施例１０：６−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン（中間体９）から調製したが、生成物をエタノールからの再結晶化により精製し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（１５％の収率）ことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br s, 1 H), 10.5 (br s, 1 H), 6.55 (s, 1 H) 及び 2.84 (s, 6 H)
MS ES+: 156
実施例１１：４−ヒドロキシ−６−（メチル（プロピル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピリダジン−３−アミン（中間体１０）から調製したが、粗物質を酢酸エチル及びエタノールの混合物から再結晶させたことは例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 1.93 (br s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H) 及び 0.84 (t, 3 H)
MS ES+ 184
実施例１２：６−（エチル（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、５，６−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピリダジン−３−アミン（中間体１１）から調製したが、溶媒としてテトラヒドロフランを用いた。粗生成物を２−プロパノールから再結晶させ、表題の化合物を淡灰色の粉末として得た（２２％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 6.61 (s, 1 H), 3.39 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H) 及び 1.06 - 1.19 (m, 3 H)
MS ES+ 170
実施例１３：４−ヒドロキシ−６−（ピぺリジン−ｌ−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１）と同じ方法で、３，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ピぺリジン−ｌ−イル）ピリダジン（中間体１２）から調製したが、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより、水とメタノールの両方中に０．１％のギ酸修飾剤を含む、５〜１００％含水メタノールで溶離して精製し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た（３１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1 H), 10.43 (br s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 3.05 - 3.21 (m, 4 H) 及び 1.53 (br s, 6 H)
MS ES+ 196
実施例１４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
酢酸（０．０８６ｍｌ、１．４９８ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸（０．１４９ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を、４−（ベンジルオキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシピリダジン（中間体１５；０．０６８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１２０℃に１時間加熱した。酢酸（０．０８６ｍｌ、１．４９８ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸（０．１４９ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）の両方を更に一部加え、反応混合物を１５０℃に一晩加熱した。冷却したらすぐに、Ｃ１８カートリッジ上に置き、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、それぞれに０．１％のギ酸を含む０〜１００％含水アセトニトリルで溶離して精製し、表題の化合物を淡クリーム色の固体として得た（８．６ｍｇ、２１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H) 及び 1.20 (s, 9 H)
MS ES+ 169
３．本発明の化合物の生物学的有効性
Ｉｎ ＶｉｔｒｏでのＤＡＡＯ酵素アッセイ
ＤＡＡＯ酵素を阻害する化合物の機能活性を、Ｄ−セリンの触媒反応の副産物であって、「Ａｍｐｌｅｘ」（登録商標）Ｒｅｄ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））検出を用いて定量的に測定できるＨ２Ｏ２を使用して決定した。「Ａｍｐｌｅｘ」Ｒｅｄ試薬は、１：１の化学量論で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン（励起／放出極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））により監視し、ＤＡＡＯ活性の増加は、Ｄ−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。
ヒトＤＡＡＯ酵素は、武田薬品工業（大阪）から供給を受け、各バッチは、同程度の活
性レベルを与える濃度において試験し使用した。Ｄ−セリンのＫｍを各酵素バッチについ
て測定し整合性を維持した。このＫｍを、以後のアッセイで使用した。
アッセイの当日には、化合物をＤＳＭＯ中に順次希釈した後、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭのトリス ｐｈ７．４）を用いて１：２０に希釈した。アッセイ緩衝剤の一部５μｌを、３８４個の透明底面で黒色の壁をもつプレート（clear base black-walled plate）をもつウェル(コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ）)に加え、続いて、希釈した化合物５μｌを、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー（アジレントテクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を用いて、自動化されたプレートからプレートへの移動を介して加え、その後、ヒトＤＡＡＯ酵素５μｌ、さらに続いて５μｌのＤ−セリン５０ｍＭを、陰性対照ウェル以外のすべてに加えた（最終濃度１０ｍＭ）。最後に５μｌのＡｍｐｌｅｘ ｒｅｄ試薬（インビトロジェン社）を、製造元のプロトコルに従ってすべてのウェルに加えた。プレートを、暗所で６０分間、２５℃でインキュベートし、各ウェルにおける蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
化合物のＩＣ５０値は、十点の半対数スケールの用量応答研究から決定され、１０ｍＭのＤ−セリンの存在中、ＤＡＡＯ活性の５０％阻害を提供するのに必要な化合物濃度を表す。濃度応答曲線は、各データ点について二重のウェルの平均を用いて作成し、非線形回帰、及び四つのパラメータの曲線フィットを用いて分析した。
結果
これらの結果は、本発明の化合物が、ＤＡＡＯ酵素に対して強力な阻害活性を有することを示している。上に試験した化合物は、有意に５μＭ未満のＩＣ50値を示しており、最も強力な化合物は、ＤＡＡＯ酵素において、２５０ｎＭ未満のＩＣ50値をもつ活性を示している。従って、本発明の化合物は、上に考察したような、ＤＡＡＯ酵素活性が関与する状態の予防又は治療における有用性を有することが期待される。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    の化合物であって、
    式中、
    Ｒ １ が水素原子を表し；及び
    Ｒ ２ がＣ ２ −Ｃ ５ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル若しくはテトラヒドロピラニル基を表し、又は
    Ｒ ２ が−ＮＲ ３ Ｒ ４ 基を表し、Ｒ ３ 及びＲ ４ がそれぞれ、独立して、Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル基を表し、又は、Ｒ ３ 及びＲ ４ が、結合する窒素原子とともに、飽和の４〜６員の複素環を形成する；
    但し、以下の化合物を含まない化合物：
    ２，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−モルホリノピリダジン−３−オン、
    ６−エチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    又は薬剤的に許容できるその塩。
  2. 複素環が、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピぺラジニル部分である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物であって、
    ４−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−シクロプロピル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ４−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−シクロペンチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−（アゼチジン−１−イル）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ４−ヒドロキシ−６−（メチル（プロピル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−（エチル（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ４−ヒドロキシ−６−（ピぺリジン−１-イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    からなる群から選択される化合物、及び薬剤的に許容できるその塩。
  4. 化合物が、４−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オンである、請求項３の化合物。
  5. 請求項１に定義される、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を調製する方法であって、
    （ｉ）Ｒ２が、Ｃ ２−Ｃ ５ アルキル、Ｃ３−Ｃ ６ シクロアルキル又はテトラヒドロピラニル基を表す場合、式（ＩＩ）
    の化合物であって、Ｒ２’が式（ＩＩＩ）
    の部分を表し、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、独立して、水素原子又はアルキル基であって、Ｒ１０及びＲ１１のまとめた炭素原子の合計数が、０若しくは１〜３の範囲の整数であり、又は、Ｒ１０及びＲ１１が、結合する炭素原子とともに、３〜６員のシクロアルケニル環若しくは式（ＩＶ）
    の環のどちらか一方を形成し、Ｒ １が式（Ｉ）に定義される化合物を水素化させること；又は
    （ｉｉ）Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４基を表す場合、式（Ｖ）
    の化合物であって、Ｈａｌがハロゲン原子を表し、Ｒ１が式（Ｉ）に定義される化合物を、式（ＶＩ）、すなわちＨＮＲ３Ｒ４の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉ）に定義される化合物と反応させること；
    及び、その後、随意に、以下の：
    ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること
    ・あらゆる保護基を除去すること
    ・薬剤的に許容できる塩を形成すること
    の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
    を含む方法。
  6. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
  7. 発症又は症状がＤ−アミノ酸オキシダーゼ（ＤＡＡＯ）酵素活性を阻害することにより軽減される状態を治療するのに使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩。
  8. 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、又は疼痛を治療するのに使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩。
  9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、ベラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスペリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤とを含む、組成物。
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