PT2931710T - Resumo - Google Patents

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PT2931710T PT138217005T PT13821700T PT2931710T PT 2931710 T PT2931710 T PT 2931710T PT 138217005 T PT138217005 T PT 138217005T PT 13821700 T PT13821700 T PT 13821700T PT 2931710 T PT2931710 T PT 2931710T
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hydroxy
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Kerr Catrina
Miller David
Fieldhouse Charlotte
Hazel Katherine
Kinsella Natasha
Livermore David
Merchant Kevin
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Takeda Pharmaceuticals Co
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Description

produziram compostos clínicos (mas sem drogas comercializadas até ao momento). 0 D-SER é um co-agonista com potência ainda maior que a glicina e, portanto, a modulação do D-SER pode representar uma estratégia alternativa. Uma maneira de aumentar os níveis de D-SER é reduzir a atividade de DAAO, a enzima que o remove da fenda sináptica.
Os inibidores da enzima DAAO são conhecidos na técnica. Por exemplo, Adage et ai., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214 descreveram o AS-057278, um inibidor da enzima DAAO de molécula pequena. Do mesmo modo, Sparey et ai., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391 mostraram que as moléculas contendo anéis heterocíclicos pequenos fornecidos com um grupo de ácido carboxílico podem inibir a enzima DAAO. Os inibidores DAAO que evitam o grupo ácido carboxílico foram descritos por Ferraris et ai., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359 e por Duplantier et ai., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585. Outra série de inibidores da enzima DAAO que contém ácido carboxílico de Sepracore é descrita em WO 2008/089453. É também feita referência a W02013/027000, WO2013/073577 e W02008/115381. Yakugaku Zasshi, vol. 92 (11), 1972 (Hieda et ai.) Descreve o composto 2,3-di-hidro-4-hidroxi-6-morfolinopiridazin-3-ona.
Environmental Science & Technology, vol. 46 (7), 2012 (Dirany et ai.) Descreve o composto 6-amino-4-hidroxi-pirazinona.
Descobrimos agora uma nova classe de compostos que são inibidores da enzima DAAO que possuem perfis de atividade desejáveis. Os compostos deste invento têm propriedades benéficas de potência, selectividade e/ou farmacocinética.
De acordo com a presente invenção, portanto, existe um composto de fórmula (I)
em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo trifluorometilo; R2 representa um grupo alquilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 ou tetra-hidropiranilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, ou R2 é -NR3R4 ; R3 e R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formando um anel heterociclico saturado ou insaturado de 4 a 8 membros, em que cada grupo alquilo ou o anel heterociclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e em que um ou mais substituintes opcionais em R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxi, ciano, carboxi, alquilo C1-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, difluorometoxi e trifluorometoxi ; mas não incluindo os seguintes compostos: 2,3-di-hidro-4-hidroxi-6-morfolinopiridazin-3-ona e 6-amino-4-hidroxi-piridazinona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
No contexto da presente especificação, salvo indicação em contrário, um grupo substituinte "alquilo" ou uma porção alquilo num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos/porções alquilo Ci-Cs incluem metilo, etilo, propilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2- metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3 -metilo -2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo e n-octilo.
Um substituinte "cicloalquilo" grupo/resto é um anel hidrocarbilo saturado contendo, por exemplo, de 3 a 8 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Deve entender-se que se R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 8 membros saturado ou insaturado, o anel pode ser parcialmente ou totalmente insaturado e assim o anel pode ter alicíclico ou propriedades aromáticas. Além disso, o anel heterocíclico pode conter um ou mais (por exemplo, um ou dois) outros heteroátomos do anel (por exemplo, átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre) em adição ao átomo de nitrogénio ao qual R3 e R4 estão ligados. No entanto, deve entender-se que a invenção não abrange quaisquer estruturas de anel instáveis ou quaisquer ligações 0-0, 0-S ou S-S. Se um substituinte estiver presente, pode estar ligado a qualquer átomo de anel adequado. Exemplos de tais anéis heterocíclicos incluem radicais azetidinilo, pirrolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e piridinilo.
Quando qualquer unidade química ou grupo na fórmula (I) é descrito como sendo opcionalmente substituído, será apreciado que a fracção ou grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais dos substituintes especificados. Será apreciado que o número e a natureza dos substituintes serão seleccionados de modo a evitar combinações estericamente indesejáveis.
Numa forma de realização da invenção, R1 representa um átomo de hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R2 representa um grupo C2-C8, C2-C6 ou C2-C4 alquilo, C3-C8 ou C3-C7 ou C3-C6 cicloalquilo ou tetra-hidropiranilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco) substituintes independentemente seleccionados de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidroxilo, ciano, carboxilo, C1-C6 ou C1-C4 ou alquilo Ci-C2 , difluorometilo, trifluorometilo, C1-C6 ou C1-C4, ou alcoxi Ci-C2, dif luorometoxi e trifluorometoxi.
Onde R2 representa um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo 3 ou mais átomos de carbono, o grupo alquilo é de preferência ramificado, por exemplo, isopropilo, t-butilo, 2-metilpropilo ou 3-metilbutilo.
Noutra forma de realização da invenção, R2 representa um grupo alquilo C2-C6 ou C2-C5 que pode ser linear ou ramificado.
Ainda noutra realização, R2 representa um grupo cicloalquilo C3-C6.
Ainda noutra concretização, R2 representa um grupo tetrahidropiranilo.
Alternativamente, R2 pode representar um grupo -NR3R4 em que R3 e R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, Ci-C4 ou C1-C2, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados de um anel heterociclico saturado ou insaturado de 4 a 8, preferencialmente de 4 a 6 membros, em que cada grupo alquilo ou o anel heterociclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco) substituintes independentemente seleccionados de halogéneo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidroxilo, ciano, carboxilo, C1-C6 ou C1-C4, ou alquilo C1-C2, difluorometilo, trifluorometilo, Ci-C6 ou C1-C4 , ou alcoxi Ci-C2, difluorometoxi e trifluorometoxi.
Numa forma de realização da invenção, R2 representa um grupo -NR3R4 em que R3 e R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou, de preferência, um grupo alquilo C4-C4 ou C4-C3. 0 grupo alquilo é vantajosamente linear.
Numa outra forma de realização, R2 representa um grupo -NR3R4 em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico insaturado ou preferencialmente saturado de 4 a 8, preferencialmente de 4 a 6 membros. Num aspecto, o anel heterociclico não contém mais heteroátomos do anel além do átomo de nitrogénio ao qual R3 e R4 estão ligados (por exemplo, azetidina, pirrole ou piperidina).
Numa forma de realização preferida da invenção, R1 representa um átomo de hidrogénio; e R representa um grupo alquilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6 ou tetrahidropiranilo, ou R2 representa um grupo -NR3R4 em que R3 e R4 representam cada um independentemente um grupo alquilo C1-C3, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão unidos formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros.
Exemplos de compostos da invenção incluem: 6-Etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 4-Hidroxi-6- (3-metilbutil) piridazin-3 (2H) -1, 6-Ciclopropil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 4-Hidroxi-6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) piridazin-3 (2H) - 1, 4-Hidroxi-6- (2-metilpropil) piridazin-3 (2H) -1, 6-Ciclopentil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 6-Ciclohexil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 4-Hidroxi-6-isopropilpiridazin-3 (2H) -1, 6- (Azetidin-l-il) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 6- (Dimetilamino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 4-Hidroxi-6- (metil (propil) amino) piridazin-3 (2H) -1, 6- (Etil (metil) amino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, 4-Hidroxi-6- (piperidin-l-il) piridazin-3 (2H) -1, 6-terc-Butil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1, e sais farmacêuticamente aceitáveis de qualquer um deles.
Deve notar-se que cada um dos compostos químicos listados acima representa um aspecto particular e independente da invenção. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido acima que compreende (i) quando R2 representa um grupo alquilo C2-C8 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-C8 ou tetrahidropiranilo, hidrogenando um composto de fórmula (II)
em que R2 representa uma porção de fórmula (III)
em que R10 e R11 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em que o número total de átomos de carbono em R10 e R11 tomados em conjunto é 0 ou um número inteiro na gama de 1 a 6, ou R10 e R11 em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de cicloalcenilo de 3 a 8 membros ou um anel de fórmula (IV)
a fracção da fórmula (III) sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como definido para os substituintes opcionais em R2 na fórmula (I) e R1 é como definido na fórmula (I); ou (ii) quando R2 representa um grupo -NR3R4, fazendo reagir um composto de fórmula (V)
em que Hal representa um átomo de halogéneo tal como cloro e R1 é como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (VI), HNR3R4, em que R3 e R4 são como definidos na fórmula (I); e, opcionalmente, posteriormente realizando um ou mais dos seguintes procedimentos: • converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I) • remoção de grupos de proteção • formando um sal farmaceuticamente aceitável. 0 processo (i) pode ser convenientemente realizado de acordo com as técnicas já conhecidas, por exemplo, na presença de um solvente orgânico tal como etanol utilizando hidrogénio gasoso e um catalisador de paládio sobre carvão, sob condições catalisadas por ácido, conforme necessário. 0 processo (ii), uma reacção de aminação, pode ser convenientemente realizado num solvente orgânico tal como tolueno na presença de (1) um catalisador de paládio tal como tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (Pd2 (DBA) 3), (2) uma base tal como terc-butóxido de sódio e (3) um composto organofosforoso tal como 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilx-antra (Xantphos).
Os compostos de fórmulas (II), (V) e (VI) estão comercialmente disponíveis, são bem conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando técnicas conhecidas.
Será apreciado pelos especialistas na técnica que, nos processos da presente invenção, certos grupos funcionais tais como grupos fenol, hidroxilo ou amino nos reagentes podem necessitar de ser protegidos por grupos protectores. Portanto, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos protectores. A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos de formula (I) acima podem ser convertidos num seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência um sal de adição de ácido tal como um cloridrato, hidrobrometo, benzenossulfonato (besilato), sacarina (por exemplo, monossacarina), trifluoroacetato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato sal de fumarato, maleato, tartarato, lactato, citrato, piruvato, succinato, valerato, propanoato, butanoato, malonato, oxalato, l-hidroxi-2-nafato (xinafoato), metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Num aspecto da invenção, os compostos da fórmula (I) podem ter um ou mais radiomarcadores. Tais radiomarcadores podem ser introduzidos utilizando reagentes contendo radiomarcadores na síntese dos compostos da fórmula (I), ou podem ser introduzidos por acoplamento dos compostos da fórmula (I) a porções quelantes capazes de se ligar a um átomo de metal radioactivo. Tais versões radiomarcadas dos compostos podem ser usadas, por exemplo, em estudos de diagnóstico por imagem.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais podem estar na forma de hidratos ou solvatos que formam um aspecto da presente invenção. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
Onde os compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas isoméricas estéreo, entender-se-á que a invenção abrange a utilização de todos os isómeros geométricos e ópticos (incluindo atropisómeros) dos compostos da fórmula (I) e suas misturas incluindo racematos. A utilização de tautómeros e suas misturas também formam um aspecto da presente invenção. As formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm actividade como produtos farmacêuticos, em particular como inibidores da enzima D-aminoácido oxidase (DAAO) e, portanto, podem ser utilizados no tratamento da esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos (por exemplo, distúrbio psicótico , psicose), demência e outros distúrbios cognitivos, ansiedade (por exemplo, distúrbios depressivos, distúrbios depressivos maiores, distúrbios bipolares, incluindo I e II bipolar, mania bipolar, depressão bipolar), distúrbios do sono, distúrbios geralmente diagnosticados pela primeira vez na infância, na infância ou na adolescência (por exemplo, transtorno de déficit de atenção e distúrbios do comportamento disruptivo) , dor (por exemplo, dor neuropática) e/ou distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer).
Assim, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido, para utilização em terapia, em particular para o tratamento de condições cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados à actividade da enzima DAAO. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável como anteriormente definido, para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados à actividade da enzima DAAO.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados em conformidade. Espera-se que a profilaxia seja particularmente relevante para o tratamento de pessoas que tenham sofrido um episódio anterior de, ou que de outra forma sejam consideradas como tendo um risco aumentado a desordem ou condição em questão. As pessoas em risco de desenvolver uma desordem ou condição especifica geralmente incluem aqueles que têm um histórico familiar da desordem ou condição, ou aqueles que foram identificados por testes genéticos ou rastreio para serem particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da desordem ou condição, ou aqueles no prodrômico fase de uma desordem.
Em particular, os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser utilizados no tratamento dos sintomas positivos de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme ou transtorno esquizoafetivo (por exemplo, vozes ou alucinações), distúrbios cognitivos (como demência e aprendizagem prejudicada) ou dor (como dor neuropática). A invenção também fornece um método para tratar pelo menos um sintoma ou condição associada à esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo e outros distúrbios psicóticos (por exemplo, transtorno psicótico, psicose), demência e outros distúrbios cognitivos, transtornos de ansiedade (por exemplo, transtorno de ansiedade generalizada), distúrbios do humor (por exemplo, distúrbios depressivos, transtornos depressivos maiores, distúrbios bipolares, incluindo bipolar I e II, mania bipolar, depressão bipolar), distúrbios do sono, distúrbios geralmente diagnosticados pela infância, infância ou adolescência (por exemplo, transtorno de déficit de atenção, distúrbios do espectro autista e distúrbios do comportamento disruptivo), dor (por exemplo, dor neuropática) e/ou distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) que compreende administrar a um paciente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido.
Tais sintomas e condições incluem, mas não estão limitados a ansiedade, agitação, hostilidade, pânico, um transtorno alimentar, um sintoma afetivo, um sintoma de humor, um sintoma psicótico negativo e positivo comummente associado a psicose e distúrbios neurodegenerativos.
Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada variará, evidentemente, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e a desordem indicada. Por exemplo, a dosagem diária do composto da invenção, se inalada, pode estar na gama de 0,05 microgramas por quilograma de peso corporal (mg/kg) a 100 microgramas por quilograma de peso corporal (mg/kg). Alternativamente, se o composto é administrado por via oral, a dosagem diária do composto da invenção pode estar na gama de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (mg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos, mas geralmente serão administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal (ingrediente activo) da fórmula (I) está em associação com um agente farmacêutico adjuvante, transportador diluente ou aceitável.
Consequentemente, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como anteriormente definido, em associação com um produto farmacêutico adjuvante, diluente ou transportador. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende a mistura de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, "Pharmaceutics- The Science of Dosage Form Design", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Os adjuvantes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção são aqueles convencionalmente utilizados no campo da formulação farmacêutica e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sorbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por pulverização por inalação, por via rectal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. A administração oral é preferida. As composições farmacêuticas da invenção podem conter quaisquer adjuvantes, diluentes ou veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo parentérico tal como aqui utilizado inclui técnicas de injecção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injectável estéril, por exemplo sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. A suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes dispersantes ou molhantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os diluentes e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo sem graça pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordurosos, tais como o ácido oleico e os seus derivados de glicéridos, são úteis na preparação de injectáveis, bem como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa tal como o descrito em Ph. Helv. ou um álcool semelhante.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem aceitável oralmente incluindo, mas não limitado a cápsulas, comprimidos, pós, grânulos e suspensões e soluções aquosas. Estas formas de dosagem são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica. No caso de comprimidos para uso oral, transportadores que são comummente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas liquido à temperatura rectal e, por conseguinte, funde no recto para libertar o ingrediente activo. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, intensificadores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de preferência de 0,05 a 99% em peso (percentagem em peso), mais preferencialmente de 0,05 a 80% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,10 a 70% em peso e ainda mais de preferência de 0,10 a 50% em peso do ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total.
Os compostos da invenção (isto é, os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis) também podem ser administrados em conjunto com outros compostos utilizados para o tratamento das condições acima e/ou com serina (D-SER). As composições de combinação que resultam de tal abordagem também formam um aspecto da presente invenção. A invenção, portanto, refere-se ainda a terapias da combinação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado com outro agente ou agentes terapêuticos e/ou com serina, para o tratamento de um ou mais das condições anteriormente indicadas. Tais agentes terapêuticos podem ser selecionados dentro dos seguintes: (i) antidepressivos como, por exemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina duloxetina, elzasonano, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robaizotan, sertralinha, sibutramina, tioisoxetina, tranilcypromaine, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos (s) farmacologicamente activos; (ii) antipsicóticos atípicos incluindo, por exemplo, quetiapina e isómero (s) farmaceuticamente activo (s) e/ou seus metabolitos; (iii) antipsicóticos incluindo, por exemplo, amisulprida, aripiprazole, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos (s) farmaceuticamente activos; (iv) ansiolíticos incluindo, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbitúricos e equivalentes e isómero (s) farmaceuticamente activo (s) e/ou seus metabolitos. Os ansioliticos de exemplo incluem adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam e zolazepam; e equivalentes e isómeros (is) farmaceuticamente activos e/ou seus metabolitos; (v) anticonvulsivantes incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina e gabapentina, e equivalentes e isómeros (is) farmaceuticamente activos e/ou seus metabolitos; (vi) terapias de Alzheimer, incluindo, por exemplo, donepezil, memantina, tacrina e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos (s) farmaceuticamente activos; (vii) terapias de Parkinson incluindo, por exemplo, inibidores de deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, monoamina oxidase tipo B (MAO-B) tais como inibidores de selegilina e rasagilina, catecol-O-metil transferase (COMT) como Tasmar, A-2 inibidores, inibidores de reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina e agonistas de Dopamina e inibidores de óxido nitrico sintase neuronal e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos farmaceuticamente activos; (viii) terapias de enxaqueca incluindo, por exemplo, almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisuridio, naratriptano, pergolida, pramipexol, rizatriptano, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptano e zomitriptano, e equivalentes e farmacologicamente ativo isómero (s) e/ou seu (s) metabolito (s); (ix) terapias de acidente vascular cerebral,incluindo, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos (s) farmacologicamente activos; (x) terapias de incontinência urinária, incluindo, por exemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotana, solifenacina e tolterodina, e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos farmaceuticamente activos; (xi) terapias de dor neuropática, incluindo, por exemplo, gabapentina, lidoderma e pregablin, e equivalentes e isómeros e/ou metabolitos (s) farmaceuticamente activos; (xii) terapias de dor nociceptiva tais como, por exemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno e paracetamol, e equivalentes e isómeros farmaceuticamente activos e/ou seus metabolitos; (xiii) terapias de insónia incluindo, por exemplo, alobarbital, alonimida, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capuridio, cloral, cloperidona, cloreto, dexquerol, etcloranol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxibena, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, methaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon e Zolpidem, e equivalentes e isdmeros e/ou metabolitos (s) farmaceuticamente activos; (xiv) estabilizadores do humor, incluindo, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico e verapamilo, e equivalentes e isdmeros e/ou metabolitos farmaceuticamente activos; (xv) ligandos 5HT1B tais como, por exemplo, compostos revelados em WO 99/05134 e WO 02/08212; (xvi) agonistas de mGluR2; (xvii) alfa 7 agonistas nicotinicos tais como, por exemplo,
compostos revelados em WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, W003/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 e WO 2004/019947; (xviii) inibidores do receptor CCR1 do receptor de quimiocinas; e (xix) agonistas opioides delta tais como, por exemplo, compostos revelados em WO 97/23466 e WO 02/094794.
Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da gama de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente activo nas gamas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem tal como descrito na referência da publicação.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma combinação (por exemplo, para o tratamento da esquizofrenia, distúrbios cognitivos ou dor) de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido e um ou mais agentes seleccionados de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazole, ziprasidona e litio. A invenção também proporciona um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação de um primeiro ativo ingrediente que é um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazole, ziprasidona ou litio, para uso simultâneo, sequencial ou separado em terapia.
Noutro aspecto, a invenção proporciona um kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável como aqui anteriormente definido e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazole, ziprasidona ou litio, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações para um paciente que dele necessite. 0 presente invento será agora explicado adicionalmente por referência aos seguintes exemplos ilustrativos.
Os métodos utilizados para a sintese dos compostos da invenção são ilustrados pelos esquemas gerais abaixo e os exemplos preparativos que se seguem. Os materiais da partida e os reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais. Estes esquemas gerais são meramente ilustrativos de métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados, e podem ser feitas várias modificações a estes esquemas e serão sugeridas para um especialista na técnica que se refere a esta descrição.
Qualquer novo intermediário descrito abaixo também deve ser considerado um aspecto da presente invenção.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registados a 400 MHz; os deslocamentos quimicos (δ) são relatados em partes por milhão. Os Spectra foram gravados usando um instrumento Bruker 400 Avance equipado com uma sonda BBFO de 5 mm ou uma sonda DUL. O controlo do instrumento foi feito pelo software Bruker TopSpin 2.1, salvo indicação em contrário. A pureza foi avaliada usando UPLC com detecção de UV (matriz de fotodiodo) numa ampla gama de comprimentos de onda, normalmente 220-450nm, usando um sistema Waters Acquity UPLC equipado com as colunas Acquity UPLC BEH ou HSS C 18 (2.1 mm id x 50mm de comprimento) operadas a 50 ou 60°C. As fases móveis tipicamente consistiam em acetonitrilo ou metanol misturado com água contendo tanto ácido fórmico a 0,05%, como 0,025% de amónia.
Os espectros da massa foram registrados com um
espectrômetro da massa quadripolar único de Waters SQD usando ionização à pressão atmosférica, a menos que indicado de outra forma.
Os compostos foram purificados usando cromatografia da fase normal em silica ou alumina, ou por métodos cromatográficos da fase reversa, utilizando cartuchos de extração de fase sólida SCX-2 e Cartucho Isletto KPNH, cartucho SCX e SCX-2. A Cromatografia Liquida Preparada de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando um sistema da série 1100 da Agilent Technologies tipicamente usando colunas C18 de Waters de 19mm id x 100mm, como materiais XBridge ou SunFire 5mm a 20 mL/min. As fases móveis tipicamente consistiam em acetonitrilo ou metanol misturado com água contendo! de ácido fórmico ou 0,1% de amónia, salvo indicação em contrário.
Nas descrições a seguir, "temperatura ambiente" indica uma temperatura na faixa de 20°C a 25°C.
As abreviaturas usadas nos exemplos específicos têm os seguintes significados: DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetil sulfóxido de deuterado DMF N, N-dimetilformamida MS Mass spectrum RMN Ressonância magnética nuclear MgS04 Sulfato de magnésio DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-Octa-hidropirimido [1,2 — a] azepina CD2CÍ2 Deuterado diclorometano 1.Intermediários
Esquema 1:
Scheme I :
3.4,6-trich loropyridazine CAS number 60S2-6S-2 3,4,6 - tricloropiridazina Número CAS 6082-66-2
Intermediário 1: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (3-metilbut-l- inil) piridazina
(i) 3,4-bis (Benziloxi) -6-cloropiridazina
Adicionou-se gota a gota metanol de fenilo (6,72 g, 62,2 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 2,486 g, 62,2 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e depois arrefecida até 0°C antes de se adicionar 3,4,6-tricloropiridazina (5,7 g, 31,1 mmol) em porções ao longo de 10 minutos. A reacção foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas antes de ser vertida em água e extraída com acetato de etilo (duas vezes). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCg) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica (eluindo com 5-20% de acetato de etilo em gasolina contendo 5% de tetrahidrofurano) para produzir 3,4-bis (benziloxi) -6- cloropiridazina (4,0g, 12,24 mmol, 39% de rendimento) como o principal produto. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,31 - 7,52 (m, 11 H) 5,51 (s, 2 H) e 5,31 (s, 2 H) . (ii) 3,4-bis (Benziloxi) -6- (3-metilbut-l-inil) piridazina
Um balão de fundo redondo foi carregado com iodeto de cobre (I) (0, 044 g, 0,230 mmol), cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (0,322 g, 0,459 mmol) e 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (2,5 g, 7,65 mmol) e o vaso de reacção foi evacuado e purgado com azoto. DMF (25,5 ml) e depois DBU (6,92 ml, 45,9 mmol) foram adicionados sob vácuo e a reacção foi lavada com azoto e aquecida a 80°C durante 1 hora.
Após arrefecimento, a mistura resultante foi lavada com água e extraida para acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram então lavados com salmoura (meio saturado, x 5), secos (MgS04) e concentrados in vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de silica eluindo com 0-50% de acetato de etilo/gasolina e as fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar um óleo amarelo (2,43 g, 89%) . RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 7,25 - 7,58 (m, 11 H) , 5,53 (s, 2 H) , 5,27 (s, 2H) , 2,81-2,94 (m, 1 H) e 1,21-1,29 (m, 6H) .MS ES+:359.
Esquema 2:
Intermediário_2: 3,4-bis (Benziloxi) -6- ciclopropilpiridazina
A uma mistura de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (preparada como descrito no passo (i) do Intermediário 1, 500 mg, 1,53 mmol) em água (2 ml) e tetrahidrofurano (4 ml) adicionou-se ácido ciclopropilborónico (263 mg, 3,06 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (177 mg, 0,153 mmol) e fosfato de potássio (tribásico, 1 g, 4,7 mmol). O vaso de reacção foi evacuado e purgado com azoto e depois aquecido sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. Foi então partilhado entre acetato de etilo e água e os extractos orgânicos foram lavados com água adicional e salmoura e concentrados sob pressão reduzida para dar um sólido castanho pálido que foi purificado utilizando cromatografia de silica eluindo com (0-100% de acetato de etilo na gasolina). RMN de 1H (400 MHz, CD2C12) δ 7,43 - 7,73 (m, 10 H), 6,78 (s, 1H) , 5,71 (s, 2 H) , 5,33 (s, 2 H) , 2,02 - 2,32 (m, 1 Mão 0, 65 - 0, 88 (m, 4 H) . MS ES +: 333.
Intermediário 3: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (3,6-di-hidro-2H- piran-4-il) piridazina
Preparado como descrito para 3,4-bis (benziloxi) -6-ciclopropilpiridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i)) e 2- (3,6- dihidro-2H-piran-4-il) -4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano com 66% de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CD2C12) δ 7,25 - 7,58 (m, 10 H), 6,97 (s, 1H) , 6, 32 - 6, 48 (m, 1H) , 5, 54 - 5, 64 (m, 2 H) , 5,11 -5,23 (m, 2 H) , 4,26 - 4,37 (m, 2 H) , 3, 85 - 3, 95 (m, 2 H) e 2,61 - 2,76 (m, 2 H) . MS ES +: 375.
Intermediário 4: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (2-metilprop-l-en-1-il) piridazina
Preparado como descrito para 3,4-bis (benziloxi) -6-ciclopropilpiridazina (Intermediário 2) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i)) e 4,4,5,5 -tetrametil-2- (2-metilprop-l-enil) -1,3,2-dioxaborolano utilizando carbonato de potássio como base com 58% de rendimento. RMN de 1H (400 MHz, CD2C12) δ 7,28 - 7,57 (m, 10 H), 6,67 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,59 (s, 2 H) , 5,14 - 5,19 (m, 2 Mão 1, 90 - 2,05 (m, 6 H) . MS ES +: 347.
Intermediário 5: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (ciclopent-l-en-1-il) piridazina
Um frasco de micro-ondas foi carregado com uma mistura de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i), 1,0 g, 3,06 mmol), dioxano (6,8 ml) e água (3,4 ml) e depois desgaseifiçado e a este foi adicionado dicloreto de mono (bis (di-terc-butilo (4- (dimetilamino) fenil) fosforonio (IV)) (65 mg, 0,092 mmol), carbonato de potássio (l,48g, 10,71 mmol) e ácido ciclopentenilborónico (685 mg, 6,12 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 1 hora e após arrefecimento foi partilhada entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia de silica eluindo com 0-50% de acetato de etilo em gasolina para dar o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (99% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 - 7,56 (m, 11 H), 6,64 (s largo, 1H) , 5,52 (s, 2 H) , 5,29 (s, 2 H) , 2,71 - 2,84 (m, 2 H) , 2,26 - 2,36 (m, 2 H) e 1, 90 - 2,03 (m, 2 H) . MS ES +: 359.
Intermediário 6: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (ciclo-hex-l-en-1-il) piridazina
Preparado como descrito para o Intermediário 5 a partir de 3.4- bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i)) e ácido ciclo-hexenilborónico com 39% de rendimento. RMN (400 MHz, CD2C12) ô 7,28 - 7,55 (m, 10 H) , 6,97 (s, 1H) , 6, 36 - 6, 47 (m, 1H) , 5,51 - 5,65 (m, 2 H) , 5,06 - 5.23 (m, 2H) , 2,52-2, 66 (m, 2H) , 2,17-2,32 (m, 2H) e 1,59-1,90 (m, 4H). MS ES +: 373.
Intermediário 7: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (prop-l-en-2-il) piridazina
Preparado como descrito para o Intermediário 5 a partir de 3.4- bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i)) e 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-l-en-2-il) -1,3,2-dioxaborolano com 73% de rendimento. RMN (400 MHz, CD2C12) ô ppm 7,51-7,61 (m, 2 H) , 7,34-7,51 (m, 8 H), 7,12 (s, 1H) 71 (s largo, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,45 (bs, 1H), 5,26 (s, 2H) e 2,30 (s, 3H).
Intermediário 8: 6- (Azetidin-l-il) -3,4-bis (benziloxi) piridazina
Esquema 3:
Intermediário_8: 6-(Azetidin-l-il) -3,4- bis(benziloxi)piridazina
Um balão de microondas foi carregado 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i) , 1 g, 3,06 mmol), (0,588 g, 6,12 mmol) e [1,3-bis (2,4,6- trimetilfenil) -2,3-di-hidro-lH-imidazol-2-il] (cloro) aládio-l-eno (1:1) (0,150 g, 0,306 mmol) em dimetoxietano seco (10,20 mL). A reacção foi desgaseifiçada e purgada com azoto. A isto adicionou-se azetidina (0,349g, 6,12 mmol) antes do aquecimento total sob irradiação com micro-ondas a 80°C durante 1,5 horas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etilo e água e os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos (MgSCg) , filtrados e concentrados para dar um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica eluindo com 0-100% de gasolina de acetato de etilo para proporcionar o produto em bruto (cerca de 50% de rendimento) que foi protegido sem purificação adicional. MS ES +:348.
Intermediário_9: 5,6-bis (Benziloxi) -N, N- dimetilpiridazin-3-amina
Preparado como descrito para 6- (azetidin-l-il) -3,4-bis (benziloxi) piridazina (Intermediário 8) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo i)) e dimetilamina com 76% de rendimento. NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 7,17-7,57 (m, 10 H) , 6,28 (s, 1H), 5,46 (s, 2 H), 5,14 (s, 2 H) e 3,03 (s, 6 H). MS ES +: 336.
Intermediário 10: 5,6-bis (Benziloxi) -N-metil-N- propilpiridazin-3-amina
Preparado como descrito para 6- (azetidin-l-il) -3,4-bis (benziloxi) piridazina (Intermediário 8) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo i)) e N -metilpropan-l-amina com 13% de rendimento. NMR (400 MHz, CD2C12) ô 7,25-7,52 (m, 10 H) , 6,21 (s, 1H) , 5,45 (s, 2 H) , 5,10-5,20 (m, 2H) , 3,30-3,41 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 1,45-1, 60 (m, 2H) e 0,82-0, 93 (m, 3H) . MS ES +: 364.
Intermediário_11: 5,6-bis (Benziloxi) -N-etil-N- metilpiridazin-3-amina
Preparado como descrito para 6- (azetidin-l-il) -3,4-bis (benziloxi) piridazina (Intermediário 8) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo i) ) e N -metiletanamina com um rendimento de 9%. RMN (400 MHz, CD3OD) ô 7,27-7,53 (m, 10 H) , 6,20-6,27 (m, 1H) , 5,45 (s, 2 H) , 5,14 (s, 2 H) , 3,44-3,54 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) e 1,04-1,12 (m, 3H) . MS ES +: 350.
Intermediário 12: 3,4-bis (Benziloxi) -6- (piperidin-l-il) piridazina
Preparado como descrito para 6- (azetidin-l-il) -3,4-bis (benziloxi) piridazina (Intermediário 8) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-cloropiridazina (Intermediário 1, passo i)) e piperidina com 39% de rendimento. NMR (400 MHz, CD2C12) ô 7,27-7,53 (m, 10 H) , 6,41 (s, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 5,12 (s, 2 H) , 3,43 (bs, 4 H) e 1,57- 1,73 (m, 6 H). MS ES +: 376.
Intermediário 13: 3-terc-butil-6-metoxipiridazina
Esquema 4:
Scheme 4;
Intermediário 13: 3-terc-butil-6-metoxipiridazina
A uma solução de 3-terc-butil-6-cloropiridazina (2,0 g, 11,72 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionada solução de metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 5,36 ml, 23,44 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aquecida a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de solução de metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 5,36 ml, 23,44 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de solução de metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 5,36 ml, 23,44 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 50°C durante 60 horas antes de deixar-se arrefecer e aquecer com água e parcialmente concentrada para remover excesso de metanol. O resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo e a fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo, que cristalizou em repouso (1,79 g, 92%). NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,39-7,47 (m, 1H) , 6,84 a 6,93 (m, 1H) , 4,03-4,14 (m, 3 H) e 1,38 (s, 9 H) . MS ES + 167.
Intermediário 14: 6-terc-Butil-4-iodo-3-metoxipiridazina
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,051 mL, 6,38 mmol) em tetrahidrofurano (8 mL) a 0°C adicionou-se n-butil litio (1,6 M em hexanos, 3,62 ml, 5,80 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar a 0°C durante 45 minutos e arrefecido até -20°C, seguido pela adição de 3-terc-butil-6-metoxipiridazina (Intermediário 13) (0,8 g, 4,81 mmol) em tetra-hidrofurano (24 mL) . A solução preta foi agitada a -20°C durante 30 minutos e adicionada a uma solução fria de iodo (1,47 g, 5,80 mmol) em tetrahidrofurano (32 mL) a -20°C. A mistura reaccional foi então agitada a -20°C por 30 minutos antes de ser extinto com metanol e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois extraido com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca (MgSChM) e
concentrada in vácuo para uma goma castanha escura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de silica, eluindo com 0-10% de acetato de etilo na gasolina para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (178 mg, 13%). NMR (400 MHz, CD2C12) δ 8,01 (s, 1H) , 4,17 (s, 3H) e 1,43 (s, 9H) MS ES + 293.
Intermediário 15: 4- (Benziloxi) -6-terc-butil-3- metoxipiridazina
A um balão de duas tubuladuras adicionou-se carbonato de césio (0,40 g, 1,22 mmol), acetato de paládio (II) (14 mg, 0,061 mmol), l,l'-2-ilo (49 mg, 0,112 mmol) e tolueno (3 mL). A mistura foi desgaseifiçada durante 15 minutos seguido pela adição de álcool benzílico (0,064 mL, 0,612 mmol) e uma solução de 6-terc-butil-4-iodo-3-metoxipiridazina (Intermediário 14, 0,178 g, 0,61 mmol) em tolueno (3 ml) . A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 60 horas antes da reacção ter sido extinta com água e extraída para acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCg) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo com 0-30% de acetato de etilo na gasolina para dar o composto do título como uma goma amarela (68 mg, 41%). 1H-RMN (400 MHz, CD2C12) ô ppm 7,22-7,50 (m, 5 H), 6,87 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,08-4,15 (m, 3H) e 1,38 (s, 9H) MS ES + 273.
Esquema 5:
Intermediário 16: 3,4-bis (Benziloxi) -6 - [(trimetilsilil) etinil] piridazina
Um balão de micro-ondas de 20 mL foi carregado com 3,4-bis (benziloxi) -cloropiridazina (Intermediário 1, passo (i), 1 g, 3,06 mmol) e etiniltrimetilsilano (902 mg, 9,18 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) para dar uma solução laranja. A reacção foi purgada com azoto antes da adição de DBU (2,77 mL, 18,36 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (107 mg, 0,153 mmol) e iodeto de cobre (I) (58,3 0,306 mmol) e a totalidade foi submetido a radiação de microondas durante 1 hora a 80°C. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de sílica (eluindo com 0-30% de acetato de etilo na gasolina) para se obter 3,4-bis (benziloxi) -6- ( (trimetilsilil) etinil) piridazina (838 mg, 2, 16 mmol, 70 % produção) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7, 08-7,28 (m, 11H), 5,32 (s, 2H), 5,06 (s, 2H) e 0,08 (s, 9H) MS ES +: 389.
Intermediário 17: 3,4-bis (Benziloxi) -6-etinilpiridazina
O carbonato de potássio (295 mg, 2,166 mmol), 3,4-bis (benziloxi) -6- ((trimetilsilil) etinil) piridazina (Intermediário 16, 830 mg, 2,14 mmol) e metanol (10 mL) a
tetrahidrofurano (5 mL) para dar uma suspensão laranja. A mistura foi agitada durante 1 hora e depois partilhada entre salmoura e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada antes do residuo ser purificado por cromatografia de silica (eluindo com 10-50% de acetato de etilo na gasolina) para se obter 3,4-bis (benziloxi) -6-etinilpiridazina (530 mg, 1,68 mmol, 78% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,31-7,53 (m, 11H), 5,59 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) e 4,53 (s, 1H). MS ES +: 317. 2. Exemplos
Exemplo 1: 6-Etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um
Adicionou-se 3,4-Bis (Benziloxi) -6-etinilpiridazina (Intermediário 17, 650 mg, 2,05 mmol) em acetato de etilo (20 mL) e adicionou-se paládio sobre carbono (219 mg, 0,205 mmol) antes da purga da mistura e sujeito a gás hidrogénio. A reação foi então filtrada e evaporada e o residuo foi purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar um sólido de creme (150 mg, rendimento de 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (s largo, 1H), 10,52 (s largo, 1H), 6,53 (s, 1H) , 2,44 (s, 2 H) e 1,01-1,18 (m, 3 H) . MS ES +: 141.
Exemplo 2: 4-Hidroxi-6- (3-metilbutil) piridazin-3 (2H) -um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-(3-metilbut-l-inil) piridazina (Intermediário 1) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o etanol e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e heptano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (br s, 1H), 10,66 (s largo, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,39-2,47, 2 H), 1,38 - 1,57 (m, 3H) e 0,88 (d, 6H). MS ES +: 183.
Exemplo 3: 6-Ciclopropil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-ciclopropilpiridazina (Intermediário 2) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi metanol e petróleo bruto o produto foi purificado por HPLC preparativo acidente reverso antes de ser recristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar um sólido branco (35% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (br s, 1H) , 10,51-10,84 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 1,70-1,70 92 (m, 1 H) , 0,78- 0, 93 (m, 2H) e 0, 60-0,76 (m, 2H) . MS ES +: 153.
Exemplo_4j_ 4-Hidroxi-6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) piridazin-3 (2H) -urn
Preparado da mesma maneira que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-ilo ) piridazina (Intermediário 3) , com a exceção de que a mistura solvente utilizada para a hidrogenação foi feita a partir de água e tetrahidrofurano (1:2) e o composto final foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e etanol. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,34 (s, 1H) , 3, 82-3, 96 (m, 2 H), 3,32-3,41 (m, 2 H), 2, 55-2,71 (m, 1H) e 1,48-1,75 (m, 4H) . MS ES +: 197.
Exemplo 5: 4-Hidroxi-6- (2-metilpropil) piridazin-3 (2H) - um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6- (2-metilprop-l-en-l-il) piridazina (Intermediário 4) exceto que o produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s largo, 1H), 10,65 (s largo, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,20-2,39, 2 H), 1,81-2,03 (m, 1 H) e 0,79 - 0, 95 (m, 6 H) . MS ES +: 169.
Exemplo 6: 6-Ciclopentil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6-(ciclo-clopent-l-en-l-il) piridazina (Intermediário 5) com a excepção de que a mistura solvente utilizada para a hidrogenação foi feita a partir de etanol e tetrahidrofurano e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de heptano e acetato de etilo. NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12,61 (s largo, 1H) , 10,65 (s largo, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,82-2,96 (m, 1 H), 1,80-1,97 (m, 2 H) e 1,49-1,76 (m, 6 H) . MS ES +: 181.
Exemplo 7: Ciclohexil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um
Preparado da mesma maneira que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6- (ciclo-hex-l-en-l-il) piridazina (Intermediário 6) exceto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o etanol e o produto foi recristalizado a partir de acetato de etilo. NMR (400 MHz, DMSOdô) δ 12,65 (s largo, 1H) , 10,64 (s largo, 1H), 6,57 (s, 1H), 2,29-2,47 (m, 1 H), 1,51-1,91 (m, 5H) e 1,04-1,45 (m, 5H). MS ES +: 195.
Exemplo 8: 4-Hidroxi-6-isopropilpiridazin-3 (2H) - um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) - um (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6- (prop-l-en-2-il) piridazina (Intermediário 7) excepto que o solvente utilizado para a hidrogenação foi o etanol e o produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter metil-terc-butilico. NMR (400 MHz, CD2C12) δ 6,67 (s, 1H), 2,79-2,94 (m, 1H) e 1, 16-1,28 (m, 6 H) . MS ES +: 155.
Exemplo 9: 6- (Azetidin-l-il) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) - um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) - um (Exemplo 1) a partir de 6- (azetidin-l-il) -3,4- bis (benziloxi) piridazina (Intermediário 8) excepto que o produto foi purificado por HPLC preparativa de fase normal ácida (Rendimento de 2%). NMR (400 MHz, CD30D) δ 6,12 (s, 1H) , 3, 85 - 4,03 (m, 4 H) e 2,27-2,41 (m, 2 H). MS ES +: 168.
Exemplo 10: 6- (Dimetilamino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -um
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) - um (Exemplo 1) a partir de 5, 6-bis (benziloxi) -N, N-dimetilpiridazin-3-amina (Intermediário 9), excepto que o o produto foi purificado por recristalização a partir de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho pálido (15% de rendimento). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (s largo, 1H) , 10,5 (s largo, 1H), 6,55 (s, 1H) e 2,84 (s, 6 H). MS ES +: 156.
Exemplo 11: 4-Hidroxi-6- (metil (propil) amino) piridazin-3 (2H) -1
6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -lna (Exemplo 1) a partir de 5,6-bis (benziloxi) -N-metil-N-propilpiridazin-3-amina (Intermediário 10) excepto que o material em bruto foi recristalizado de uma mistura de acetato de etilo e etanol. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,93 (s largo, 1H), 6,49 (s, 1H) , 3,12-3,23 (m, 2 H), 2,80 (s, 3H), 1,40 - 1,53 (m, 2 H) e 0,84 (t, 3 H) MS ES + 184.
Exemplo 12: 6- (Etil (metil) amino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona (Exemplo 1) a partir de 5, 6-bis (benziloxi) -N-etil-N-metilpiridazin-3-amina (Intermediário 11) utilizando tetrahidrofurano como solvente. O produto em bruto foi recristalizado a partir de 2-propanol para dar o composto do título como um pó cinza pálido (22% de rendimento). NMR (400 MHz, CD2C12) δ ppm 6,61 (s, 1H) , 3,39 (m, 2 H) , 2,94 (s, 3H) e 1,06-1,19 (m, 3 H) . MS ES + 170.
Exemplo 13: 4-Hidroxi-6- (piperidin-l-il) piridazin-3 (2H) -1
Preparado do mesmo modo que a 6-etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1 (Exemplo 1) a partir de 3,4-bis (benziloxi) -6- (piperidin-l-il) piridazina (Intermediário 12) por inversão cromatografia de fase C18 eluindo com metanol aquoso a 5-100% com um modificador de ácido fórmico a 0,1% tanto na água como no metanol para dar o composto do título como um sólido castanho claro (31% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,03 (s largo, 1 H), 10,43 (s largo, 1H) , 6,59 (s, 1H), 3,05-3,21 (m, 4 H) e 1,53 (s largo, 6 H). MS ES + 196.
Exemplo 14: 6-terc-butil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -1
Adicionou-se ácido acético (0,086 mL, 1,498 mmol) e ácido bromídrico (0,149 mL, 2,75 mmol) a 4- (benziloxi) -6-terc-butil-3-metoxipiridazina (Intermediário 15, 0,068 g, 0,25 mmol) e a mistura foi aquecida a 120°C durante 1 hora. Adicionou-se uma porção adicional de ácido acético (0,086 mL, 1,498 mmol) e ácido bromídrico (0,149 mL, 2,75 mmol) e a reacção foi aquecida a 150°C durante a noite. Ao arrefecer para o cartucho C18 e o produto bruto purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 0 a 100% de acetonitrilo aquoso com 0,1% de aditivo de ácido fórmico para cada um para dar o composto do título como um sólido cremoso pálido (8,6 mg, 21% de rendimento). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (br s, 1H), 6,76 (s, 1H) e 1,20 (s, 9 H). MS ES + 169. 3. Eficácia biológica dos compostos da invenção In Vitro DAAO Ensaio de enzima A actividade funcional dos compostos que inibem a enzima DAAO foi determinada utilizando o co-produto da catálise de D-Serina, H2O2, que pode ser medido quantitativamente utilizando a detecção "Amplex" (marca registrada) vermelha (Invitrogen). O reagente vermelho "Amplex" é um substrato incolor que reage com peróxido de hidrogénio (H2O2) com uma estequiometria 1:1 para produzir resorufin altamente fluorescente (máxima de excitação/emissão = 570/585 nm) . As alterações na fluorescência foram monitorizadas por um leitor de placas de fluorescência, Envision (Perkin Elmer) e os aumentos na atividade DAAO foram facilmente detectados após a adição de D-Serina e a supressão desta resposta observada com a aplicação de compostos de teste. A enzima DAAO humana foi fornecida pela Takeda
Pharmaceutical Company (Osaka) e cada lote foi testado e utilizado em concentrações que proporcionam níveis de atividade comparáveis. O Km de D-Serina foi medida para cada lote de enzima para manter a consistência; Este Km foi usado em ensaios subsequentes.
No dia do ensaio, os compostos foram diluídos em série em DMSO antes de serem diluídos 1:20 com tampão de ensaio (Tris pH 7,4 20 mM). Uma porção de 5 μΐ do tampão de ensaio foi adicionada aos poços de uma placa de parede preta de base clara de 384 (Corning), depois adicionou-se 5 μΐ de composto diluido através de uma transferência automatizada de placa a placa usando o manipulador de liquido Bravo (tecnologias Agilent) seguido por 5 μΐ de enzima DAAO humana, e depois adicionou-se 5 μΐ de D-Serina 50 mM a todos, exceto os poços de controlo negativos (concentração final de 10 mM). Finalmente, adicionou-se 5 μΐ de reagente vermelho "Amplex" (Invitrogen) a todos os poços de acordo com o protocolo do fabricante. A placa foi incubada durante 60 minutos na obscuridade a 25°C e a fluorescência em cada poço foi medida no leitor de placas Envision.
Os valores de IC50 para os compostos foram determinados a partir de estudos de dose-resposta em escala de meio log de dez pontos e representam a concentração do composto requerido para proporcionar 50% de inibição da actividade de DAAO na presença de 10 mM de D-Serina. As curvas de resposta de concentração foram geradas usando a média de poços duplicados para cada ponto de dados e analisados usando regressão não-linear e ajuste de curva de quatro parâmetros.
Resultados
Estes resultados indicam que os compostos da invenção possuem uma potente actividade inibidora contra a enzima DAAO. Os compostos acima testados exibem valores de IC50 significativamente inferiores a 5mM, com os compostos mais potentes mostrando atividade na enzima DAAO com valores de IC50 <250 nM. Consequentemente, espera-se que os compostos da invenção tenham utilidade na prevenção ou tratamento de condições, como as acima discutidas, em que a atividade enzimática DAAO está envolvida.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição
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WO 02094794 A
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Reivindicações 1. Um composto de fórmula
CD (EU) em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo trifluorometilo; R2 representa um grupo alquilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8 ou tetrahidropiranilo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, ou R2 representa um grupo -NR3R4; R3 e R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C6, ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico saturado ou insaturado de 4 a 8 membros, em que cada grupo alquilo ou o anel heterociclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e em que os um ou mais substituintes opcionais em R2, R3 e R4 são independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, difluorometoxi e trifluorometoxi; mas não incluindo os seguintes compostos: 2,3-di-hidro-4-hidroxi-6-morfolinopiridazin-3-ona e

Claims (10)

  1. 6-amino-4-hidroxi-piridazinona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio.
    3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que R2 representa um grupo alquilo C2-C6 ou cicloalquilo C3-C6, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.
    4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que R2 representa um grupo cicloalquilo C2-C6 ou C3-C6, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R2 representa um grupo-NR3R4 em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 4 a 6 membros, o heterocíclico anel sendo opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.
    6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que o anel heterocíclico é um azetidinilo, pirrolilo, piperidinilo, morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, tiazolilo, piperazinilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo ou piridinilo.
  2. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ou os substituintes opcionais são seleccionados de entre ciano, flúor, cloro, difluorometilo, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo e metoxi.
  3. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio; e R representa um grupo alquilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6 ou tetra hidro-piranilo, ou R2 representa um grupo -NR3R4 em que R3 e R4 representam cada um independentemente um grupo alquilo C4-C3, ou R3 e R4 em conjunto com o nitrogénio átomo ao qual estão ligados formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros.
  4. 9. Um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em:
    6-Etil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona,
    4-Hidroxi-6- (3-metilbutil) piridazin-3 (2H) -ona, 6-Ciclopropil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona,
    4-Hidroxi-6- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) piridazin-3 (2H) -ona,
    4-Hidroxi-6- (2-metilpropil) piridazin-3 (2H) -ona, 6-Ciclopentil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona,
    6-Ciclohexil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona, 4-Hidroxi-6-isopropilpiridazin-3 (2H) -ona, 6- (Azetidin-l-il) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona, 6- (Dimetilamino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona, 4-Hidroxi-6- (metil (propil) amino) piridazin-3 (2H) -ona, 6- (Etil (metil) amino) -4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona,
    4-Hidroxi-6- (piperidin-l-il) piridazin-3 (2H) -ona, 6-terc-Butil-4-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o composto é 4-hidroxi-6-isopropilpiridazin-3 (2H) -ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 11. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1, que compreende (i) quando R2 representa um grupo alquilo C2-C8 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-C8 ou tetrahidropiranilo, hidrogenando um composto de fórmula (II)
    em que R2 representa uma porção de fórmula (III)
    em que R10 e R11 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em que o número total de átomos de carbono em R10 e R11 tomado em conjunto é 0 ou um número inteiro na gama de 1 a 6, ou R10 e R11 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel de cicloalquenilo de 3 a 8 membros ou um anel de fórmula (IV),
    a porção de fórmula (III) sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes como definido para os substituintes opcionais em R2 na fórmula (I), e R1 é como definido na fórmula (I); ou (ii) quando R2 representa um grupo -NR3R4, fazendo reagir um composto de fórmula (V)
    em que Hal representa um átomo de halogéneo e R1 é como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (VI), HNR3R4, em que R3 e R4 são como definidos na fórmula (I); e, opcionalmente, posteriormente realizando um ou mais dos seguintes procedimentos: • converter um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I) • remoção de grupos de proteção • formando um sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 12. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  8. 13. Um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para utilização no tratamento de uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados à D-aminoácido oxidase (DAAO) enzima de atividade.
  9. 14. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para utilização no tratamento de esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, distúrbios cognitivos ou dor.
  10. 15. Uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um ou mais agentes seleccionados de carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazole, ziprasidona e litio.
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