TW201022271A - Spiro-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes - Google Patents

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201022271 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之活性化合物適用作以下之病狀的起周邊與中樞 作用之治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、 慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候 群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分 裂症及攻擊行為。 詳言之，本發明係關於式I之螺_二氫四氮雜苯并奠衍生
其中R1、R2、R3、X、Y、Z、m及η係如請求項1中所 述0 【先前技術】 也管加壓素為主要由下視丘室旁核產生之具有9個胺基 酸的狀。在周邊，血管加壓素充當神經激素且刺激血管收 縮、肝糖分解及抗利尿。 已知有三種血管加壓素受體，其全部屬於I類G蛋白偶聯 受體。VIa受體在大腦、肝臟、血管平滑肌、肺臟、子宮 144181.doc -4- 201022271 及睪丸中表現，Vlb或V3受體在大腦及腦垂體中表現，V2 受體在腎中表現，在腎臟處該V2受體調控水的再吸收且介 導血管加壓素之抗利屎效應（Robben等人，（2006). Am J Physiol Renal Physiol· 291，F257-70，「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」）° 對V2 受體具有活性之化合物可能因此對血液内環境穩定（blood homeostasis)引起副作用。 催產素受體與血管加壓素受體家族相關且介導神經激素 催產素在大腦及周邊處之作用。咸信催產素具有中柩性抗 焦慮作用（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20，858-65, 「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males j )。中極催產素受體 拮抗作用因此可能會導致促生焦慮效應（anxiogenic effect)，其被視為不希望有的副作用。 在大腦處，血管加壓素充當神經調節劑且在受壓力期間 在扁桃體中增加（Ebner等人，（2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8，「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」）。已知緊張之生活事件會觸發嚴重抑鬱症及焦慮症 (Kendler 等人，（2003). Arch Gen Psychiatry. 60，789-96, 「Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety j )，且該兩病症皆具有高度共同 144181.doc 201022271 罹病率，其中焦慮症通常在嚴重抑鬱症之前發生（Regier等 人，（1998). Br J Psychiatry 24-8增刊，「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」）。Via受體在大腦中並尤其在諸如扁 桃髏、側隔膜（lateral septum)及海馬體且在調控焦慮症中 起重要作用之邊緣區域中有廣泛表現。實際上，Via基因剔 除小鼠顯示在十字迷宮（plus-maze)、開放區域及明暗箱中焦 慮行為有減少（Bielsky 等人，（2004). Neuropsychopharmacology. 29，483-93，「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice」）。在隔膜中使用反義寡核苷酸注 射來下調Via受體亦引起焦慮行為減少（Landgraf等人， (1995). Regul Pept. 59，229-39，「VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats」）。血管加壓素或V1 a受體亦與其他神經心 理學病症有關：遺傳學研究最近將人類VIa受體啟動子之 序列多態性與自閉症系列障礙相聯繫（Yirmiya等人， (2006). 11，488-94，「Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPR1 a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」）； 血管加壓素之鼻内投藥已顯示出影響人類男性之攻擊行為 (Thompson等人，（2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48,「The effects of vasopressin on human facial responses 144181.doc 201022271 related to social communication」）；而且發現血管加壓素含 量在精神分裂症患者（Raskind等人，（1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62，r Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」）及強迫症患者體 内有升高（Altemus等人，（1992). Arch Gen Psychiatry· 49, 9-20,「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」）°
Via受體亦藉由在孤束核内中框調控血壓及心率來介導 大腦中血管加壓素之心血管效應（Michelini及Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897，198-211，「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」）〇 在 周邊，VI a受體誘導血管平滑肌收縮且VI a受體之長期抑制 改善心肌梗塞大鼠之血液動力學參數（Van Kerckhoven等人， (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41，「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」）。因此，可預期具有改良之 血腦障壁穿透性之Via拮抗劑具有優勢。 血管加壓素VI a受體拮抗劑已顯示出在臨床上可有效地 減輕痛經（Brouard等人，（2000). Bjog. 107，614-9,「Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea」）o Via受 體拮抗作用亦已涉及於女性性功能障礙之治療中（Aughton 等人，(2008). Br J Pharmacol, doi: 10.1 038/bjp.2008.25 3， 144181.doc 201022271 「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」）° 在最近一項研究中表明Via受體拮抗劑對於勃起障礙與早 拽均具有治療作用（Gupta等人，（2008). Br J Pharmacol. 155，118-26，「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」）o 【發明内容】 本發明係關於一種可充當VI a受體調節劑且詳言之可充 當VI a受體拮抗劑之螺-二氫四氮雜苯并奠衍生物（亦即螺-5,6·二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并[e]奠衍生物）、其製 法、含有其之醫藥組合物及其作為藥物之用途。 【實施方式】 本發明之一目標在於提供充當Via受體調節劑且詳言之 充當Via受體拮抗劑之化合物。本發明之另一目標在於提 供選擇性Via受體抑制劑，此係因為可預期其選擇性地使 引起諸如上文所討論者之不希望有的、與脫靶相關之副作 用的可能性較低。 該等Via拮抗劑適用作以下之病狀的起周邊與中樞作用 之治療劑：痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性 心臟衰竭、企管加壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、 焦慮症、憂#症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症 及攻擊行為。關於本發明，較佳適應症為治療焦慮症、憂鬱 症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。 144181.doc 201022271 VIa活性可如藥理學測試部分中所述來偵測。 與所討論之術語是單獨出現還是組合出現無關，本說明 書中所用之通用術語的以下定義均適用。 如本文所使用，術語「烷基」表示包括直鏈或分支碳鏈 之飽和（亦即脂族）烴基》若未另外規定，則「烷基」表示 具有1至12個碳原子之基團’諸如「c^2燒基」e「cl 4烧 基」表示具有1至4個碳原子之烷基且rCl 7烷基」表示具 有1至7個碳原子之烷基。「烷基」之實例為甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及 其類似基團。較佳為甲基、乙基及異丙基。 術語「烧氧基」表示基團_〇_R’，其中Ri為如上文定義之 烷基。「C^2烷氧基」表示具有2至12個碳原子之烷氧基且 「Cw烷氧基」表示具有1至4個碳原子之烷氧基且「Ci7烷 氧基j表示具有1至7個碳原子之烷氧基。「烷氧基」之實 例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基 團。較佳為甲氧基及第三丁氧基。 根據休克爾規則（Htickel's rule)，術語「芳族」意謂環 中存在有電子六重態（sextet)。 術語「氰基」表示基團-CN。 術語「鹵基」或「鹵素」表示氣基、碘基、氟基及溴 基。 術語「齒基CU7烷基」或「烷基」表示烷基之至 少一個氫原子經鹵素原子、較佳為經氟或氣、最佳為經氟 置換的如上文定義之Cl-7烷基。鹵基Cl.7烷基之實例包括 144181.doc 201022271 (但不限於）經一或多個α、F、汾或〗原子、尤其一二或 三個氟基或氣基取代之曱基、乙基、丙基、異丙基異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基或正己基，以及由下文之 實例具體說明之彼等基困。較佳之齒基Cw烷基為二氧甲 基或三氟甲基，或二氟乙基或三氟乙基。 如本文定義之術語「雜環烷基」係指含有一或兩個選自 Ν、Ο或S之雜原子之單價3至7員飽和環。雜環烷基部分之 實例為四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、嗎啉基、硫 代嗎琳基、㈣基或料基°雜料基視m本文所述 經取代。 術語「雜芳基」及「5員或6員雜芳基」係指含有一或兩 個選自N 〇或s之環雜原子且其餘環原子為c的單價芳族$ 員或6員單環。較佳為6員雜芳基。雜芳基部分之實例包括 (但不限於）Μ基、料基或t秦基。較佳為《比咬基。 術語「側氧基」當係指雜環絲上之取代基時意謂氧原 子連接於該雜環燒基環上。因此，「側氧基」可置換碳原 子上之兩個氫原子’或其可簡單地連接於硫，以使該硫以 氧化形式存在，亦即具有—或兩個氧。「侧氧基」連接於 硫之較佳基團為基團·8〇2。 、當指示取代基之數目時，術語「一或多個」意謂一個取 代基至最同可能之取代數目，亦即由取代基置換—個氮直 至由取代基置換所有氫。因&，較佳為-、二或三個取代 基。甚至更佳為-或兩個取代基或一個取代基。 術語「醫藥學上可接受之鹽」<「醫藥學上可接受之酸 144181.doc 1-. 201022271 加成鹽」包含與無機酸及有機酸（諸如鹽酸、硝酸、硫 酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙 酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似物） 形成之鹽。較佳為鹽酸鹽。 詳細而言，本發明係關於通式（I)之化合物，
其中： X-Y為C(RaRb)-0，其中1^及1^各獨立地為Η或Ci_4烷基， C(RcRd)-S(0)p，其中R*^Rd各獨立地為烷基， c(o)o， CH2OCH2， CH2CH20 ;或 z為 CH或N ; R1為鹵基、氰基、C〗-4烷氧基或匚^烷基； R2 為 Η，
Cl-12烧基’其未經取代或經一或多個OH、鹵基、氰 基或Ci_i2烧氧基取代， -(CH2)q-Re，其中Re為苯基或5或6員雜芳基，各自未 144181.doc 201022271 經取代或經一或多個獨立地選自A之取代基取代， -C(0)-Cm2烷基，其中c丨-丨2烷基未經取代或經一或多 個OH、鹵基、氰基或匸丨·丨2烷氧基取代， -CCOXCHdqOC^CO-Cwz 烷基， {(OXCHJqNRiRii， •^(COO-C】·〗2烷基，其中烷基未經取代或經一或多個 OH、鹵基、氰基或(：丨.丨2烷氧基取代， •S(0)2_Ci-i2 烧基，或 -S(0)2NRiRii ； R及Rn各獨立地為Η、C^2烷基，或與其所連接之氮一起 形成含有一或兩個選自Ν、Ο或S之雜原子的3至7員 雜環烧基’該雜環燒基未經取代或經一或多個獨立 地選自B之取代基取代； A為鹵基、氰基、〇H、Cm烷基、鹵基Cl 7烷基或Ci —烷 氧基； B為側氧基、鹵基、〇H、Ci_7燒基或Cm烧氧基； R3為C1或F ; η為 1或2 ; m 為 0、1、2、3或 4; P為 0、1或2 ; q為 1、2、3或4，較佳為1 ; r為 2、3或4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 144181.doc .12- 201022271 術語「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之 輔助物質」係指與調配物其他成分相容之載劑及輔助物 質，諸如稀釋劑或賦形劑。 術語「醫藥組合物」涵蓋一種包含預定量或比例之指定 成分的產物，以及直接或間接地由以指定量組合指定成分 產生之任何產物。該術語較佳涵蓋一種包含一或多種活性 成分及視情況選用之包含惰性成分之載劑的產物，以及直 接或間接地由將該等成分之任何兩者或兩者以上組合、錯 ® 合或聚集得到的任何產物，或由將該等成分之一或多者解 離得到的任何產物，或由使該等成分之一或多者進行其他 類型之反應或相互作用得到的任何產物。 下表列舉出本文件内所用之縮寫。 鹽水 飽和氯化鈉水溶液 EDTA 乙二胺四乙酸鹽 HEPES 4·(2·經乙基)-1-略11秦乙績酸 HPLC 高效液相層析法 勞森試劑 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁 (Lawesson's reagent) 烧-2,4-二硫化物 MS 質譜分析 NMR 核磁共振 RNA 核糖核酸 RT 室溫 RT-PCR 逆轉錄聚合酶鏈反應 Tris 參(8-經基唾琳)銘 表1 ·縮寫 本發明亦提供醫藥組合物、使用上述化合物之方法及製 備上述化合物之方法。
式I化合物可含有不對稱碳原子。因此，本發明包括式I 144181.doc -13- 201022271 2 =之所有立體異構形式’包括各個別對映異構體及其 混口物，亦即其個別光學異構體及其混合物。視分子上各 種取代基之性質而定可存在其他不對稱中心。各該不對稱 中心將獨立地產生兩種光學異構體，且所有可能的光學異 構體及非對映異構體之混合物以及純的或經部分純分之化 合物意欲包括於本發明之範圍内。本發明意欲包含該等化 合物之所有該等異構形式。該等非對映異構體之獨立的合 成或其層析分離可如此項技術中已知藉由適當地修改本文 所揭示之方法來達成。其絕對立體化學構型可藉由又_射線 結晶學方法分析（若有必要時）以含有不對稱中心且具有已 知絕對構型之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物來確定。 右有需要，則可分離該等化合物之外消旋混合物以便使個 別對映異構體分離。該分離可藉由此項技術中熟知之方法 進行，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純化合物 偶合以形成非對映異構混合物，繼而藉由諸如分步結晶或 層析法之標準方法分離該等個別非對映異構想。 此尤其適用於式I化合物之螺環頭部基團（HG)，亦即
其中至少螺原子以及為CH之Z為不對稱碳原子。應瞭解 本發明包括頭部基團之所有個別對映異構體及各自對映異 144181.doc 201022271 構體之混合物。 另外應瞭解，如下所述之本發明的所有實施例可互相組 合0 在某些實施例中，X-Υ係如上所述，亦即χ_γ為 C(RaRb)-〇，其中！^及Rb各獨立地為η* ^ 4烷基， C(R Rd)-S(〇)p ’其中Rc及R<J各獨立地為H或^ 4烷 基，且p為〇、1或2， c(o)o， ® ch2qch2，或 CH2CH20 0 在某些實施例中，Ra&Rb各獨立地為Η或甲基；在某些 實施例中，Η且R% Η或甲基》 在某些實施例中，RC及Rd各獨立地為Η或甲基；在某些 實施d例巾’ RC為HJ_R、H或甲基；在某些實施例中，rc 及Rd為Η。因此，#G、，較佳為〇或2。 ❹ 在某些實施例中，η為1。 在某些實施例中，η為2。 在某_實施例中，ζ係如上所述，亦即為⑶或Ν。 • 在某些實施例中，Ζ為CH。 在某些實施例中，Ζ為Ν。 Γ 一實施例中，Rl係如上所述，亦即為齒基、氰基、 基^元基或Ci 7燒基。在某些實施例中，…為函基、氣 會始"士基或甲基。在某些實施例中’ Rl為虐基。在某些 貫施例中，p 1 為F或C1’較佳為F。因此，_〇、1λ2、3 144181.doc 15 201022271 或4 ’較佳為〇或i β 在某些實施例中，Rl為鹵基。 在某些實施例中，R1為F。 在某些實施例中，„!為0。 在某些實施例中，m為1。 在某些實施例中，X_Y為(^RaRb)^，其中Ri^Rb各獨立 地為Η或甲基；CH2_s(〇)p，其中p為〇或2 ; c(〇)〇 ; CH2〇CH2 或 CH2CH20 ; Z 為 CH或 N且 η為 1 或 2。 在某些實施例中，χ·γ為C(RaRb)-0，其中…及妒各獨立 地為Η或甲基；Ch2-S(0)p，其中p為〇或2 ; c(〇)〇 ; ch2och2 或 ch2ch2o。 在某些實施例中，X-Y為C(H，Me)-0、CH2-〇、CIV s(o)2、ch2-s、c(o)o、CH2OCH2或 CH2CH2〇。 在某些實施例中，x-Y為CH2-o-、c(H，Me)_0_或 CH2OCH2。 在某些實施例中，X-Y為C(RaRb)-0，其中Ra&Rb各獨立 地為Η或甲基。 在某些實施例中，Χ-Υ為C(H，甲基）-0。 在某些實施例中，X-Y為CH2-o。 在某些實施例中，X-Y為CH2_S(0)P ’其中p為〇或2。 在某些實施例中’ X-Y為CH2-s(o)2。 在某些實施例中’ X-y為ch^-s。 在某些實施例中，x-YS c(〇)〇。 在某些實施例中，χ-γ為ch2〇ch2。 144181.doc • 16· 201022271 在某些實施例中，χ_γ為CH2CH20。 在本發明之某些實施例中，R3為C1或F。 在本發明之某些實施例中，R3為C1。 在本發明之某些實施例中，R3為F。 在本發明之某些實施例中，R2係如上所述。 在本發明之某些實施例中，R2為 Η， C!·7烷基，其未經取代或經一或多個oh取代，較佳為 c 1 -7烧基* -CH〗-11比咬基， -CCCO-Cw 烷基， -<：(0)〇1以41^，其中RjRn各獨立地選自c丨_7烷基， -0:(0)0-(^-7烷基，或 -8(0)2Νί^ΙΙπ，其中Ri及Rn各獨立地選自c丨_7烷基。 R2之實例為Η、甲基、異丙基、羥乙基、吡啶-2-基-甲 基、甲基羰基、Ν，Ν-二甲胺基甲基-羰基、甲氧基羰基、 第三丁氧基羰基或Ν，Ν-二曱胺基磺醯基。較佳之R2為甲基 或異丙基。 在本發明之某些實施例中，R2為Η。 在本發明之某些實施例中’ R2為Cw烷基，其未經取代 或經一或多個OH取代，較佳為（^_7烷基。 在本發明之某些實施例中’ R2為甲基。 在本發明之某些實施例中’ R2為異丙基。 在本發明之某些實施例中，R2為羥乙基。 144181.doc 17 201022271 ’ R2為-CH2-吡啶基。 ’ R2為吼啶-2-基-甲基。 ’ R2為 烷基。 ’ R2為甲基羰基。 ，R2 為-CCCOCi^NRil^，其中
Ri 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 及各獨立地選自Ci 7烷基 在本發明之某些實施例中 基。 R2為Ν,Ν-二甲胺基-甲基-羰 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 在本發明之某些實施例中 R11各獨立地選自Cl 7烷基。 R2為烷基。 R2為甲氧基羰基^ R2為第三丁氧基羰基。 R2為-SCOhNRiRi〗，其中11!及
明之某些實施例中，r2—•二 在本：之某些實施例中，螺環頭部基團係選自：
(1Γ，4，Γ)-3Η-螺[2·苯并咬 環已 1Ή’3Η-螺[2-苯并呋喃·14,_哌啶]十基， 7-氣·1，Η，3Η-螺[2-苯并咬n，4、呢灯i，基， 6_氣-1，H，3H-螺[2_苯并吱味-14、底咬]]，基| 5备l’H，3H-螺[2-苯并吱味呢咬]•卜基， 3.甲基-ΓΗ，3㈣[2·苯并咬心，4，_嚷灯！，基， 3H-螺〇苯并呋喃_14,_哌啶·基， 111，3^1-螺[2-苯并噻吩_1，41_哌啶]_1，_基， 144181.doc • 18 - 201022271 2,2-二氧離子基-1Ή，3Η-螺[2-苯并噻吩-1，4’-哌啶]-1'-基， 1H-螺[異咣烯-4,4’-哌啶]-1’-基， 3,4-二氫-1'11-螺[異咣烯-1，4|-哌啶]-1’-基， (4S)-3'H-螺[氮雜環庚烷-4，1'-[2]苯并呋喃]-基，或 (4R)_3’H-螺[氮雜環庚烷-4,1’·[2]苯并呋喃]基。 在某些實施例中，螺環頭部基團HG為
HG-9 HG-10 HG-11 HG-12 144181.doc -19- 201022271
HG-14 發月之某❺實施例中，提供式1化合物，
❹ 或多個OH取代，較佳 144181.doc -20· 201022271 -ch2-吡啶基， 4(0)-(^.7 烷基， -C(0)CH2NRiRii . -C(0)0-Ci_7 燒基 -S(0)2NRiRu，其中Ri及以各獨 词立地選自（：丨_7烷基 R3為C1或F，較佳為C1 ; η為 1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。
其中R1及R"各獨立地選自C丨烷基 ，或 在本發明之某一項實施例中，提供 穴识作為式Γ子集之式I化 合物，
其中：
HG係選自如上所述基團hhhg_14中任何—種基團； R2 為 Η， 多個OH取代，較佳 C ! .7烧基’其未經取代或經一或 為C 1.7烧基’ -CH2-11比咬基， -C(0)-Ci_7 烧基， -C(0)CH2NRiRii ^ -C(0)0_Ci-7 烧基 其中R1及R"各獨立地選自Ci-7烷基 ，或 144181.doc -21 · 201022271 -SCO^NRiR"，其中1^及1^各獨立地選自Cu烷基； R3為C1或F，較佳為C1 ; η為 1或2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之實例展示於實驗部分中。下表列舉出實 例化合物。 實例 編號 結構 實例 編號 結構 實例 編號 結構 1 Υχ 14 aj〇Ct γ〇 ——·〇 27 Cl〆 0*丫、 2 xcl 15 Υ° 28 cr 〇ν7、 all 3 16 % ν: 29 & ^ΝΥΝ、 CCl 4 ¢^0 丫、 17 F XCt 30 Cl 一。 ΧΧί 144181.doc -22- 201022271
144181.doc -23- 201022271
本發明較佳之化合物展示於實例中。尤其較佳為 ❿ [⑽三_-糊苯并二氮呼5^^ S| ; 卩氣呼·5_·甲酸第三丁基 氣部_苯.夫 二氮ιπ，^并[4,3都，4]苯并：氮μ酸鹽基 8-氯-5·甲基·W(lr，4，r)抓螺[2·笨并咬m·環 基]-5,6·:氫·叫…]三㈣[4,3a][i4]料：氮呼]_ 氣-W(1M，S)-3H_螺[2_苯并咬喃]，】，環己]， 二氫.n，2,4]三唾#[43_a][14]苯并二氮呼盟酸里；’6- 144181.doc -24· 201022271 8·氣小螺[2-苯并吱味_M，_派咬Η|·基）姐-[1，2,4]三《»坐并[4,3-丑][1，4]苯并二氮呼_5(611)_曱酸第三丁基 酯； 8-氣-5·甲基小（1’Η，3Η·螺[2_苯并吱喃_14,派灯i，基）_ 5,6-二氣-4H-[1’2,4]三唾并[4,3_a][1，4]苯并二氮呼； 8-氣-5-異丙基-1-(1Ή，3Η-螺[2·苯并呋喃]，4··娘咬]_「 基）-5,6-二氫-4Η·[1，2,4]三唾并[4,3_a][14]苯并二氮呼；
8_氣_5十比啶_2·基甲基苯并呋m 哌啶]-I1-基）-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唾并[4,3_a][l 4；j 苯并二 氮呼； 5-乙醯基-8·氣小（1Ή，3Η-螺[2·苯并呋喃_14·哌啶]广 基）-5,6-二氫-化-[1’2,4]三唑并[4 3_a][14]苯并二氮呼； 2-[8·氣小（1Ή，3Η_螺[2_苯并咬嗔_14，_㈣]]，基）魯 Π，2,4]三唾并[4,3_a][1，4]苯并：氮呼_5(叫基]_N n_ 基-2-側氧基乙胺； 8-氣-Η6υΉ，3Η_螺[2_苯并呋喊_14，_痕咬]七基 叫⑴]三唾并[4,3_a][1，4]笨并二氣呼_5(叫甲 丁基酯； — 8_氣-1-(6-氟_1Ή，3Η_螺[2_苯并〇夫喃_14，派幻七基）巧_ 甲基_5,6·二氫·4Η-[1，2,4]三。坐并K3-a][l，4]苯并二氣呼丨 氣-1-(7-氟_1，11，3沁螺[2_苯并呋喃_14，_哌啶]_1,_基）’_5· 甲基-5’6-二氫_4H_[12 4]三嗤并[4 3 a][i 4]苯并二氣呼； 8·氣-1·(5-氟韻抓螺心苯并峽味以娘幻七基）’^ 甲基_5’6_二氫_4H_[12 4]三峻并[4 3 a][i 4]苯并二氣呼； 144181.doc •25- 201022271 8盘 1 '-·(3、甲基-PHJH-螺[2·苯并呋喃-1，4，·哌啶μι，基）· 4Η_[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼-5(6Η)-甲酸第三 丁基醋； 一 8-氣-5-甲基_W3_甲基·1Ή 3η螺[2苯并 啶]-1，-基）-5 6 -翁 Γ1。 南 1，4 紙 ，--虱-4Η-Π，2,4]三唑并[4,3-a][i，4]苯并二氮 呼， L基）-3H-螺[2-苯并呋喃_14，_哌啶]3鲖； 56 一备甲基_1-(1Ή，3Η-螺[2•苯并嗟吩— Μ，·娘咬]-1，-基）-，二氫，·Π，2,4]三唆并[4,3部，4]苯并二氮平； 啶]-!，·基1Γ，2-二氧離子基伐3Η-螺[2·苯并售吩-1，4，-派 并二氮 t5m6_n[1，2,4]三 _4，h]n，4]苯 并二氣吁氣二基·5’6·二氫’^2,4]三蝴4,3·_，4]苯 子+基ΜΗ-螺[異咣烯_44,_哌啶]; ❿ 并 基·5,6·:氫侧1,2,4]三唾并[4,3-a][i，4]苯 基）-3,4-二氫螺[異咬烯-1，4·-艰咬]; (+)小（8-氣·5_ 甲基 _5 6 __ aHM]苯萁 _ 备 ’-一氫 _4H-[1，2,4]三唑并[4,3- 咬喊];戈 呼1基）'3,11_螺[氮雜環庚烷-4，1·-[2]苯并 •，4]笨(8并氣·：甲基_5,6_二氫’A，2,4]三峻并[4,3-吱味]。—呼_】·基）_3’Η螺[氮雜環庚烧·4，1，-[2]苯并 最佳為以下化合物： 1441Sl.doc -26 - 201022271 (+)小（8-氣·5·甲基-5,6-二氫一纽屮，2,4]三唾并[4,3_ a][M]苯并二氮 ’ K基）_3H_螺[氮雜環庚烷-4，Γ-[2]苯并 呋喃]; 氣5一甲基小[(lr，4,r)-3H_螺[2-苯并咬喃-1，Γ-環己]_4’_ ]’氯4Η七，2,4]三嗤并[4,3-a][i，4]苯并二氮呼； 氯甲基Ή3-甲基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 咬]-1'_基）.5,6·二氫侧124]三料[43_a]⑽苯并二氮 呼； ()(8氣-5-甲基_5 6_二氫_4h以，2,4]三唑 a][l，4]苯并二氮呼 L ’ 吁·1-基）·3 Η·螺[氮雜環庚烷-4，1'-[2]苯并 吱喃]; 8-氣-5-甲基-螺[2苯并呋喃-i，4,哌啶]^，美 5,6-二氫-411-「1〇/11 土 • ，，4]三唑并[4,3_a][l，4]苯并二氮呼； 一（8 H 5 甲基-5,6 二氫_4h [i，2 4]三唾并[七3, 并二氮呼小基MH-螺[異说稀-4,4，-派唆]; 鲁 氣（6氟-1 H，3H-螺[2-苯并咬喃·!〆'“辰咬] 曱基-5,6·二氫 Γ1。 基）-5- Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼； 8-氣-5:異丙基小〇Ή，3Η螺[2苯并呋喃哌啶] 基）5’6 —氫-4Η-[ι，24]三唾并[43a][14]苯并二氮 8-氯-1-(5-氟十H，3H螺[2苯并呋喃]，♦定]十s 甲=:，，2,4]三㈣[4,3，，4]笨并二氮，：- 下步驟之方法Γ例中，本發明之式⑴化合物可根據包含以 下步驟方法來製備：使式（II)化合物 144181.doc -27- 2 201022271 χ-γ
NH II 與式（III)化合物
反應，以獲得式（1-1)之化合物，其中R1、R2、Χ-γ、rn 及n係如上文對於式（I)所定義且Z為CH。 在另一項實施例中，本發明之式（I)化合物可根據包含以 下步驟之方法來製備：使式（IV)之化合物
V 與式（V)化合物 R1
Η -Ζ
V I44l8l.doc -28- 201022271 反應，以獲得式（1-2)之化合物，其中Ri 2 氏、入-Y、m 及η係如上文對於式⑴所定義且z為n。 本發明之某-項實施例為—種如任何實施例中所述且可 藉由上文所述之方法獲得的化合物。 本發明之某-項實施例為—種如任何實施例中所述之化 合物，其無論何時均係藉由上文所述之方法獲得。 本發明之某-項實施例為—種如任何實施例中所述之化 合物’其係用作治療活性物質。 本發明之某m例為—種如任何實施例中所述之化 合物，其係用於預防或治㈣經、男性或女性性功能障 礙、高金塵、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌不當、肝硬 化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、自閉症系列 障礙、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某一項實施例為一種包含如任何實施例中所述 之化合物的醫藥組合物。 參 本發明之某:項實施例為—種包含如任何實施例中所述 2合物的醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預防或治 =經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、 二管^素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂營 •正^症自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某-項實施例為如任何實施例中所述之化合物 用於製備藥物之用途。 用：==一項實施例為如任何實施例中所述之化合物 用於裝備樂物之用途，其中料物❹於預防或治療痛 144181.doc -29- 201022271 經、男性或女性性功能障礙、高血麼、慢性心臟衰竭、血 管加歸分泌不當、肝硬化1病症候群、㈣症、憂營 症強迫症自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某-項實施例為如任何實施例中所述之化合物 之用途，其係用於預防或治療痛經、男性或女性性功:障 礙、高也堡、慢性心臟衰竭、血管域素分泌不當、肝硬 化、腎病症候群、焦慮症、憂•症、強迫症、自閉症系列 障礙、精神分裂症及攻擊行為。 本發明之某一項實施例為一種治療性及/或預防性治療 痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、 血管加壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂 鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行為 之方法，該方法包含向人類或動物投與如任何實施例中所 定義之化合物。 以下列通用流程及程序Α至Η更詳細地描述該等方法。
Χ-Υ
II
流程1 :通用流程A 式（1-1)化合物（Z為CH之式（I)化合物）可藉由使式（II)之醯 肼衍生物與式（III)之硫代内醯胺衍生物發生熱縮合來製 備。式（II)化合物可根據下述通用流程E來製備。式（III)化 144181.doc • 30- 201022271 合物之合成概示於下文通用流程D中 通用程序I說明通用流程A。
在下文中進一步以
流程2 :通用流程b ❹ 式（1-2)之化合物（Z為N之式⑴化合物）可藉由使式（ιν)之 溴二唑中間物與式（V)之胺衍生物發生熱縮合來製備。式 (IV)化合物之合成概示於下文通用流程D中。式（v)化合物 可購得或使用此項技術中已知之方法自市售物質開始來製 備。或者’式（V)化合物可根據下文所述之通用流程F、G 或11來製備。
流程3 :通用流程匚 144181.doc -31· 201022271 R2不為Η之式（I)化合物可根據此項技術中已知之方法由 式（I-b)之化合物（R2為Η之式（I)化合物），例如藉由以諸如 碳酸鹽之無機鹼或諸如三級胺之有機鹼及可購得或易於利 用此項技術中熟知之方法及起始物質製備之親電子反應物 R2-LG(其中LG為脫離基，例如鹵素或磺醯基）處理式（I-b) 之化合物來製備。或者，式（I)化合物可經由還原烷化法藉 由以酮或醛及合適還原劑（例如硼氫化物衍生物，諸如硼 氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）連續地處 理式（I-b)之化合物來獲得。式（I-b)之化合物可藉由使用此 項技術中已知之方法裂解式I化合物之取代基R2來獲得。 在鹼性水性處理之後藉由以於合適溶劑中之酸（例如於二 氯甲烷或四氫呋喃中之甲磺酸或於甲醇中之鹽酸）處理式 (I-a)之化合物（R2為第三丁氧基羰基之式（I)化合物）可方便 地獲得呈鹽或游離鹼之式（I-b)之化合物。在下文中進一步 以通用程序II及III說明通用流程C。
SOCI2 EtaN a OH CH2CI2, 室溫
(boc)2o(2 當量), DMAP (催化劑〉 CH2CI2 o°c至室溫
d
144181.doc -32- 201022271
HCI
甲酵 50 °C
” RK*C(*C〇,溶劑 2}還原痢 Έ " R^LG,鹼，溶劑
流程4 :通用流程D 式（ΠΜ)之硫代内醯胺衍生物（R2為第三丁氧基幾基之式 (III) 化合物）以及式（IV)、（IV-1)(R2為第三丁氧基羰基之式 (IV) 化合物）及（IV-2)(R2為Η之式（IV)化合物）之溴三唑衍生 物可如下獲得：可在有機三級胺鹼之存在下，利用諸如亞 硫醯氣之氣化劑使式（a)之2-硝基苄醇轉化為式之氣甲 本。在有機二級胺驗之存在下，使式（b)化合物與甘胺酸乙 酯鹽酸鹽發生烷基化反應且使用二碳酸二第三丁酯及催化 量之4-N，N-二甲基胺基吡啶對所得式（c)化合物進行N保 護’得到式⑷化合物。可藉由在已用諸如溴化鋅之齒化辞 預處理的㉟/木炭上氫化來選擇性還原$肖基，得到式⑷之 本胺中間物。藉由利用合適之驗（例如第三丁醇卸）於四氣 夫喃中處理式（e)化合物來環化為式⑴之内酿胺。式⑴M) 14418l.doc -33· 201022271 之硫代内醯胺衍生物係藉由在高溫下以勞森試劑（2 4雙 (4-甲氧基苯基）-1，3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷_24_二硫化 物）或五硫化磷處理式（f)化合物來獲得。式（ΠΙ1)之硫代内 醯胺可藉由與甲醯肼縮合而轉化為式（g)之三唑衍生物。式 (IV-1)化合物（R2為第三丁氧基羰基之式（IV)化合物）可藉由 使式（g)化合物與合適之溴化劑（諸如N-溴代丁二醯亞胺）反 應來獲得。在鹼性水性處理之後藉由以於合適溶劑中之酸 (例如於二氣甲烷或四氫呋喃中之甲磺酸或於甲醇中之鹽 酸）處理式（IV-1)化合物來獲得呈鹽或游離鹼之式（1孓2)化 合物（R2為Η之式（IV)化合物）。R2不為η之式（IV)化合物可 使用此項技術中已知之方法，例如以諸如碳酸鹽之無機驗 或諸如三級胺之有機驗及可購得或易於利用此項技術中熟 知之方法及起始物質製備之親電子反應物R2_LG(其中LG 為脫離基’例如鹵素或確醯基）處理式（IV-2)之化合物來製 備°或者’式（IV)化合物可經由還原烧化法藉由以嗣或酸 及合適還原劑（例如硼氫化物衍生物，諸如硼氫化鈉、氰 基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉）連續地處理式（I_b)之 化合物來獲得。式（IV_3)化合物（R2為甲基之式（IV)化合物） 可經由還原甲基化法使用三聚曱醛來製得。 144181.doc -34- 201022271
KOH水溶液，EtOH, 80 °C 或 KOH水溶液，二乙二醇,14〇它
流程5 :通用流程E 式（II-1)之醯肼中間物（X-Y為CH2-0且η為1之式（II)化合 物）可如下所述由式（h)之二級醇中間物開始來製備。該式 (h)之二級醇中間物可根據文獻（F· J. Urban, G. Anderson; Organic Process Research & Development 1999, 3, 460-464) 中所述之方法來製備。式（i)之曱磺酸酯可藉由以曱磺醯氣 及三級胺鹼處理式（h)化合物來獲得。用氰化鈉於二曱亞砜 中處理式⑴化合物，得到式⑴之腈衍生物，其可在回流之 HC1乙醇溶液中溶劑分解成式（k)之酯中間物。式（k)之化合 物可藉由與水合肼共同加熱而轉化為式（II-1-a)之醯肼衍生 物（醯肼基及苯基相對於彼此呈順式之式（II-1)化合物）。或 144181.doc -35- 201022271 者，式（k)之酯衍生物可使用氫氧化鉀於乙醇中在8(Γ(：下< 於二乙二醇中在140°C下經由差向異構化而水解為式⑴之 叛酸衍生物。藉由例如使用氣曱酸乙醋、亞硫醯氣、乙_ 醯氣或肽偶合試劑活化式（1)之酸中間物且隨後與脾偶合可 獲得式（II-1 -b)之醯肼衍生物（醯肼基及苯基相對於彼此呈 反式之式（II-1)化合物）。
n-BuLi, THF 7<? bh3i ' ' i -78°C至室溫 & 〇 THF, 回流 H2, Pd/C EtOH,回流 R1
P
H2, Pd/c ΒΟΗ,回流
流程6 ··通用流程F 式（ν 1)(χ Υ為(：(-〇)_〇之式⑺化合物）及式α_2)(χ γ為 CH2-〇之式(V)化合物)之胺中間物可如下所述製備：經由 利用燒基輯㈣行去質子化H㈣換且隨後添加至 式⑷之環㈣生物中來使式㈣之2·演苯甲酸衍生物雙鐘 化’得到式⑷之螺内醋衍生物。還原式⑷之内醋的幾基 144181.doc -36 - 201022271 得到式（ρ)之化合物。分別藉由使式（〇)及式（p)之化合物進 行鈀催化氫解N-去苄化反應來獲得式及式（v_2)之胺 衍生物。
q
H^Pd/C EtOH,回流 ❹ W = CRaRb,CH2CH2
V-3 (W = CRaRb) V-4 (W = CH2CH2)
流程7 :通用流程G
式（V-3)(X-Y為CRaRb-〇之式（V)化合物）及式（V-4)(X-Y為 CH2-CH2_〇之式（V)化合物）之胺中間物可如下所述製備： 經由利用鎮或格林納試劑（Grignard reagent)或烧基链試劑 進行〇-去質子化及溴-金屬交換且隨後添加至式（n)之環酮 衍生物中來使式（q)之經2-溴芳基取代之脂族醇衍生物雙金 屬化’得到式（s)之螺衍生物。藉由使式（s)化合物進行鈀 催化氫解N-去苄化反應來獲得式（V_3)及（V_4)之胺衍生 物。 144181.doc -37· 201022271
4-甲苯項酸鹽形式 * U V-5 流程8 :通用流程η 式（V-5)之胺中間物（Χ·Υ為CHz-O-CH2之式（V)化合物）可 如下所述製備：可利用諸如氫化鋰鋁之還原劑使在4位上 經芳基及羧酸基團偕位取代之式⑴之哌啶或氮雜環庚烷衍鲁 生物還原為式（u)之胺基醇衍生物。在鹽酸存在下，利用甲 搭使式（U)之衍生物環化，得到式（V_5)之螺衍生物。 本發明之化合物展現via活性。其為選擇性VIa受體抑 制劑且因此有可能使引起不希望有的、與脫靶相關之副作 用的可能性較低。該Via活性可如下所述來偵測。 與酸形成之相應醫藥學上可接受之鹽可藉由熟習此項技 術者已知之標準方法，例如藉由使化合物溶解於諸如 二噁烷或THF之合適溶劑中，且添加適當量之相應酸來獲 _ 得。產物通常可藉由過濾或藉由層析法來分離。以鹼使式 I化合物轉化成醫藥學上可接受之鹽可藉由用該類鹼處理 該類化合物來實％。一種形成該類鹽之可能方法係例如添 ， 加1/n當量之鹼式鹽（諸如M(〇H)n，其中M=金屬或銨陽離 . 子且n=氫氧根陰離子數）至化合物於合適溶劑（例如乙醇、 乙醇-水混合物、四氫吱脅_水混合物）中之溶液中且藉由 蒸發或冷;東乾燥移除溶劑。 144181.doc -38· 201022271 在實例中未對式（i)化合物以及所有中間產物之製備作描 述的情況下，其可根據類似方法或根據本文内所述之方法 製備。起始物質為市售的，在此項技術中係已知的或可藉 由此項技術中已知之方法或其類似方法來製備。 應瞭解，在本發明中通式I之化合物可在官能基處衍生 化以提供能夠在活體内轉化回母體化合物的衍生物。 藥理學測試 藉由RT-PCR自總人類肝RNA選殖人類Via受體。使編碼 序列次選殖於表現載體中，然後定序以證實擴增序列之一 致性。為證明本發明之化合物對人類Via受體之親和力， 進行結合研究、自經表現載體短暫轉染之HEK293細胞製 備細胞膜且以下列方案生長於20公升醱酵器中》
使50 g細胞再懸浮於30 ml新鮮製備之冰冷溶解緩衝液 (調整至 pH=7.4之 50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM MgCl2+蛋白酶抑制劑之完全混合液（Roche Diagnostics)) 中。用Polytron均質化1分鐘且於冰上以80%強度作音波處 理2x2分鐘（Vibracell音波處理器）。於4°C下以500 g離心該 製劑20 min，丟棄離心塊且於4°C下以43·000 g (19Ό00 rpm) 離心上清液1小時。使離心塊再懸浮於12.5 ml溶解緩衝液 + 12.5 ml 20°/〇蔗糖中，且用Polytron均質化1-2分鐘。使用 布拉德福法（Bradford method)測定蛋白質濃度且於-80°C下 儲存等分試樣直至使用。為了結合研究，在混合下使60 mg^酸紀SPA珠粒（Amersham)與膜於結合緩衝液（50 mM Tris > 120 mM NaCl ' 5 mM KC1 ' 2 mM CaCl2 ' 10 mM 144181.doc -39- 201022271
MgCl2)中之等分試樣混合15分鐘。接著添加50 μΐ珠粒/膜 混合物至96孔板之各孔中，隨後添加50 μΐ 4 nM 3H-血管 加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。對於總結合量 測，添加1 00 μΐ結合緩衝液至各別孔中，對於非特異性結 合，添加100 μΐ 8.4 mM冷血管加壓素，且對於化合物測 試，添加各化合物於2% DMSO中之100 μΐ連續稀釋液。於 室溫下培養該板1 h，以1000 g離心1 min且於Packard Τορ-Count上計數。自各孔減去非特異性結合計數且針對設為 100%之最大特異性結合對數據作校正。為計算IC50，使 用非線性回歸模型（XLfit)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff 方程式計算Ki。 下列代表性數據顯示本發明化合物針對人類Via受體之 拮抗活性。 實例編號 pKi hVla 實例編號 pKi hVla 實例編號 pKi hVla 實例編號 pKi hVla 1 8.34 10 8.74 22 8.40 31 7.32 2 7.40 12 8.74 23 8.68 32 8.66 3 8.55 15 8.38 24 7.97 35 7.98 5 7.79 16 8.17 26 8.32 36 8.84 7 8.35 17 7.99 27 7,91 37 8.30 9 8.62 19 8.12 29 8.76 表3 :所選實例對人類Via受體之活性 醫藥組合物 式I之化合物以及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可用作 例如呈醫藥製劑形式之藥物。該等醫藥製劑可例如以錠 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液之形式經口投與"然而，投藥亦可例如 以栓劑之形式經直腸實現；或例如以注射溶液之形式以非 144181.doc -40- 201022271 經腸方式實現。 式I之化合物及其醫藥學上可使用之酸加成鹽可與醫藥 學上惰性之無機或有機賦形劑一起進行加工以用於製造錠 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米=粉 或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作該等賦形 劑，例如用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。適用於軟明 膠膠囊之賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液 多元醇等》
適用於製造溶液及糖漿之賦形劑為例如水、多元醇、蔗 糖、轉化糖、葡萄糖等。適用於注射溶液之賦形劑為例： 水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。適用於栓劑之賦形 劑為例如天然或硬化油、蝶、脂肪、半液體或液體多元醇 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、满潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變渗㈣ 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療 學上有價值之物質。 劑重可在廣泛限度 〜，，、、货合行疋信況下週於 個別要求。-般而言，在經口投藥之狀況下，每人約10 :至1000 mg之通式1化合物的日劑量應為適當的，但必要 時’亦可超過以上上限。 下列實例用於說明本發明， 其代表性例子。所有溫度係以 本發明組合物之實例如下： 但不限制本發明，而僅作為 攝氏度給出。 144181.doc •41 · 201022271
實例A 以常用方式製造以下組成之錠劑： 成分 mg/旋劑 5 25 100 500 1.式I化合物 5 25 100 500 2.乳糖 45 105 30 150 3.玉米澱粉 15 6 6 60 4.微晶纖維素 34 30 30 450 5.硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 100 167 167 831 表4 :可能之鍵劑組成 製造程序 1. 混合成分1、2、3及4且用純水造粒。 2. 在50°C下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒通過合適之研磨設備。 4. 添加成分5且混合3分鐘；用合適之壓力機壓製。 實例B-1 製造以下組成之膠囊： 成分 mg/膠囊 5 10 25 100 500 1.式I化合物 5 10 25 100 500 2.乳糖 159 155 123 148 3.玉米澱粉 25 30 35 40 70 4.滑石粉 10 5 15 10 25 5.硬脂酸鎂 1 - 2 2 5 總計 200 200 200 300 600 表5 :可能之膠囊成分組成 144181.doc -42- 201022271 製造程序 1. 使成分1、2及3在合適的混合器中混合30分鐘。 2. 添加成分4及5且混合3分鐘。 3. 填入合適的膠囊中。 使式I化合物、乳糖及玉米澱粉首先在混合器中且接著 在粉碎機中混合。將混合物放回混合器中，向其中添加滑 石粉（及硬脂酸鎂）且充分混合。利用機器將混合物填入合 適的膠囊（例如硬明膠膠囊）中。 實例B-2 製造以下組成之軟明膠膠囊：
成分 mg/膝囊 式I化合物 5 黃蠛 8 氫化豆油 8 部分氫化之植物油 34 豆油 110 總計 165 表6 :可能之軟明膠膠囊成分組成 成分 mg/膠囊 明膠 75 甘油85 % 32 Karion 83 8(乾物質) 二氧化鈦 0.4 氧化鐵黃 1.1 總計 116.5 表7 :可能之軟明膠膠囊組成 144181.doc -43- 201022271 製造程序 使式I化合物溶解於其他成分之溫熱熔體中且將混合物 填入具有適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理經 填充之軟明膠膠囊。
實例C 製造以下組成之栓劑·· 成分 mg/栓劑 式I化合物 15 栓劑塊狀物 1285 總計 1300 表8 :可能之栓劑組成 製造程序 使栓劑塊狀物在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合且冷卻 至45°C。隨即向其中添加細粉狀的式I化合物且攪拌直至 該化合物完全分散。將混合物傾入適當尺寸之栓劑模具 中，放置冷卻，隨後自模具中移出栓劑且單獨以蠟紙或金 屬箔包裝。
實例D 製造以下組成之注射溶液： 成分 mg/注射溶液 式I化合物 3 聚乙二醇400 150 乙酸 適量添加至pH 5.0 注射溶液用水 補足1.0 ml 表9 :可能之注射溶液組成 144181.doc -44 - 201022271 製造程序 使式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。用乙酸將pH值調整至5.0。藉由添加剩餘量之水 將體積調整至1.0 ml。過濾該溶液，利用適當之過量裝入 小瓶中且滅菌。
實例E 製造以下組成之藥囊： 成分 mg/藥囊 式I化合物 50 細粉狀乳糖 1015 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400 羧曱基纖維素鈉 14 聚乙烯吡咯啶酮Κ 30 10 硬脂酸鎂 10 調味添加劑 1 總計 2500 表10 :可能之藥囊組成 製造程序 β 使式I化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混 合，且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將粒化物 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 實驗部分 ‘為了說明本發明，提供以下實例1-37。該等實例不應被 視為限制本發明之範疇，而是僅作為本發明之代表性例 子。 式（II)之醢肼中間物 144181.doc 45- 201022271 醢肼1 (l«*，4’r)-3H-螺丨2-苯并呋喃-1，1’·環己烷]-4，-甲醢肼 a) (ls，4’s)_3H-螺[2-苯并呋喃-1,1，-環己]-4，-酵 在室溫下，在水浴中冷卻時’向3Η，4Ή-螺[2-苯并呋喃-1，Γ-環己]-4’-酮（2.5 g，12 mmol)於乙醇（36 ml)中之溶液中 添加蝴氫化納（〇·69 g，18 mmol)。在授拌16小時後，向反 應混合物中添加2 Μ鹽酸水溶液。蒸發溶劑且用兩份乙酸 乙酯萃取水性殘餘物。用鹽水洗務所合併之有機層，經無 水硫酸納乾燥且在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為 溶離劑進行急驟層析，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (1.95 g ’ 78.9%) 〇 MS m/e: 204 (Μ+)。 b) 甲磺酸（ls，4，s)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，i，_環己]_4，_基酯 在 〇-5°C 下，向（ls，4，s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _ι,ι，·環己]_4，-醇（0.70 g ’ 3.4 mmol)及三乙胺（0.48 ml，3_4 mmol)於二氣 甲炫·（17 ml)中之溶液中添加甲磺醯氣（0.27 ml，3.4 mmo1)。攪拌1小時後，用水及鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾 燥有機層且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（0.91 g，94%)。MS m/e: 341 (M+AcO·)。 c) (lr，4’r)-3H-螺【2-苯并呋喃-1，Γ-環己烷]-4，·甲腈 在120°C下攪拌甲磺酸（is，4’s)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1'_環 己]-4’-基酯（0.91 g，3.2 mmol)及氰化鈉（0.31 g，6.4 mmol) 於一曱亞硬（6.4 ml)中之溶液30分鐘。使反應化合物冷卻 至室溫且用1 Μ碳酸鈉水溶液稀釋。在用三份甲基第三丁 基醚萃取之後’用兩份水及鹽水洗滌所合併之有機層，經 144181.doc • 46 - 201022271 用正庚烷/乙酸乙酯作 無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮 為溶離劑進行急驟層析，構由丨gA， 叮侍到呈無色油狀之標題化合物 (0.41 g ’ 60%)。MS m/e: 213 (M+)。 d) (lr，4，r)-3H_螺【2_笨并咬味]，r·環己烧卜4，_甲酸乙醋 回流加熱（lr，4’r)-3H-螺[2_苯并呋喝·u，環己烷]·4,甲 腈（〇.4〇 g，I·9 mmol)與濃鹽酸溶液（4 7 w，％丽〇1)於乙 醇（20 ml)中之混合物72小時。冷卻至室溫後，將反應化合
物傾倒於冰上且用32%氫氧化鈉水溶液鹼化。用兩份甲基 第三丁基_萃取該混合物。用！㈣氧化鈉水溶液洗蘇所 合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用正 庚烧/乙酸乙酯作為溶離劑進行急驟層析，得到呈白色固 體狀之標題化合物（0.20 g ’ 41%) MS m/e: 260 (M+)。 e) (lr，4’r)-3H·螺【2-苯并呋喃-M，-環己烷】·4，_甲醢肼 回流加熱（lr，4ir)-3H-螺[2-苯并呋喃·U1，-環己烷]_4,_曱 酸乙酯（0.2 g ’ 0.8 mmol)與水合肼（〇.〇4 ml，0.7 mmol)之 混合物4小時。添加另一份水合肼（0 04 ml，0.7 mm〇1)且再 回流加熱該反應混合物18小時。在冷卻至室溫後，添加正 丁醇（0.5 ml)及另一份水合肼（〇.〇7 ml，1.4 mmol)且再回流 加熱該反應混合物4小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙 酸乙酯（30 ml)稀釋且用1 Μ氫氧化鈉水溶液（3〇 ml)洗條。 用無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固 體狀之標題化合物（0.16 g，87%)。MS m/e: 247 (M+H+)。 醢肼2 (ls，4’s)-3H·螺[2-苯并呋喃-1，Γ-環己烷]-4，-甲醯肼 144181.doc • 47- 201022271 a) (ls，4’s)-3H-螺丨2-苯并呋喃-M，環己烷】_4，_甲酸 製備第1批粗製標題化合物：回流加熱（lr，4，r)3H•螺[2_ 苯并呋喃-1，1，-環己烷Μ，_甲腈（0 15 g，0 70 mm〇0於乙醇 (7 ml)及2 Μ氫氧化鉀水溶液（〇 88⑹）中之混合物16小時。 用一乙一醇（1〇 ml)稀釋該反應混合物且在13〇它下攪拌4小 時。在冷卻至室溫後，用甲基第三丁基喊稀釋該反應混合 物且用兩份0.5 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。以甲基第三丁基 醚洗滌所合併之水層且接著用濃鹽酸溶液酸化。用兩份甲 基第三丁基醚萃取該酸性水層。用無水硫酸鈉乾燥所合併_ 之有機層且在真空中漠縮’得到呈淺棉色固體狀之粗製標 題化合物（0.05 g)。 製備第2批粗製標題化合物：在14〇()(：下攪拌 螺[2-苯并吱^-環己則冬甲則㈣^職叫於 二乙二醇（15 ml)及3 M氫氧化鉀水溶液（75叫中之混合物 72小時。冷卻至室溫後，用甲基第三丁基趟稀釋該反應混 合物且用兩份0.5 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。以甲基第三丁 基喊洗條所合併之水層且接著用濃鹽酸溶液酸化。用兩份© 甲基第三丁基喊萃取該酸性水層。用無水硫酸納乾燦所合 併之有機層且在真空中濃縮，得到粗製標題化合物(〇 4 g)。 合併該兩批粗製標題化合物且藉由急驟層析法純化得， 到呈白色固體狀之純的標題化合物（〇3〇 g，57%)。娜We: 231 (M-H+)。 b) (1S，4，S)-3H·螺ί2_苯并呋味_la，環已烷】_4，·甲醢肼 144181.doc -48- 201022271 在〇°C下，向（1s，4is)-3H-螺[2-笨并呋喃_M，_環己烷]_4Ι_ 甲酸（0.16 g，〇.67 mmol)及三乙胺（〇 〇98 m卜 〇 7〇 於四氫呋喃（7 ml)中之溶液中添加氯甲酸乙酯（〇 〇67 mi， 〇·70 mmol)。授拌該反應混合物3〇分鐘。濾出銨鹽且將滤 液添加至水合肼（0.065 g，h3 mm〇1)於甲醇（7 ml)中之溶 液中。在至溫下授拌該反應混合物18小時。在添加乙酸乙 酯（100 ml)後，用i厘氫氧化鈉水溶液（1〇〇 ml)及鹽水（1〇〇 ml)洗滌。用乙酸乙酯（100 ml)萃取所合併之水層。用無水 硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固 體狀之標題化合物（〇·16 g，96%)。MS m/e: 247 (M+H+)。 式（III-1)之中間物 7-氣-2-硫鲷基-i，2,3,5-四氫-苯并[e】[i，4】二氮呼_4_甲酸第 三丁基酯 a> 4_氣-2-氣甲基-1-硝基-苯 在利用水浴冷卻使内部溫度保持在32〇c以下之同時，在 30分鐘之時間内向5_氯_2_硝基苄醇（80 g，〇 42 mol)及三 乙胺（64 rrU，0.46 mol)於二氯甲烷（840 ml)中之溶液中逐 滴滴加亞硫醯氣（34 m卜0.46 moip攪拌該反應混合物3小 時。蒸發溶劑且在溫熱的甲基第三丁基醚（97〇 ml)中濕磨 殘餘物。藉由過濾移除銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈 棕色油狀之標題化合物（85 g，99%)，其不經純化即可用 於下一步驟中。MS m/e: 205 (M+)。 b) (5-氣-2-硝基·苄胺基）-乙酸乙酯 回流加熱4-氯-2-氣甲基-1-硝基-苯（85 g，0.41 mol)、甘 144181.doc -49- 201022271 胺酸乙酯鹽酸鹽（70 g ’ 0.50 m〇l)及三乙胺（η 1.4 ml， 0.8665 mol)於乙醇（1000 ml)中之混合物8小時。蒸發溶劑 且在溫熱的甲基第三丁基醚中濕磨殘餘物。藉由過濾移除 銨鹽且在真空中濃縮濾液，得到呈非晶形棕色固體狀之標 題混合物（111 g，99%)，其不經純化即可用於下一步驟 中。MS m/e: 273 (M+H+)。 c) [第三丁氧基羰基-(5-氣-2-硝基-苄基）_胺基】-乙酸乙酯 在〇 C下授拌（5-氯-2-硝’基-苄胺基）_乙酸乙酯（丨10 g， 0.403 mol)、二碳酸二第三丁酯（18〇 g，〇 8〇7瓜叫及扣 N，N-二甲基胺基吡啶（2.51 g，0.0202 mol)於二氣甲烷 (1200 ml)中之溶液2小時且在室溫下再攪拌16小時。蒸發 溶劑且利用以環己烧/乙酸乙酯混合物作為溶離劑之急驟 層析法純化粗產物，得到呈淺黃色黏性油狀之標題化合物 (76.4 g ’ 51%)。MS m/e: 373 (M+H+)。 d) 丨(2·胺基_5·氣-苄基）·第三丁氧基羰基-胺基】-乙酸乙酯 向[第二丁氧基幾基- (5-氣-2-靖基-节基）_胺基]_乙酸乙醋 (69.0 g，〇·ΐ86 mol)於乙酸乙酯（1200 ml)中之溶液中添加 溴化辞（8.5 g，0.037 mol)。 1 5分鐘後用氬氣淨化該反應混合物。在添加纪催化劑 (10%於活性炭上，7.9 g，0.0074 mol)後，在約48小時之時 間内在環境壓力下氫化該混合物直至消耗約丨3 1氫氣。藉 由過濾移除該催化劑且用各兩份之飽和碳酸氫鈉水溶液及 鹽水洗滌濾液。用無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃 縮’得到呈黃色蠟狀固體之標題化合物（60.6 g，95.。 144181.doc •50· 201022271 MS m/e: 343 (M+H+)。 e) 7-氯-2-側氧基-1，2,3,5-四氫-苯并[l，4】二氮呼_4_甲酸 第三丁基酯
在5°C下，在冰水浴冷卻下，按小份向[(2-胺基_5_氯-苄 基）-第三丁氧基幾基-胺基]-乙酸乙醋（60 g，〇·ΐ8 mol)於四 氫呋喃（600 ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀（22 g，0.19 mol)。在完成添加後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混 合物3小時，隨後添加水（400 ml)、飽和氯化錄水溶液（280 ml)及乙酸乙酯（800 ml)。10分鐘後’藉由過渡收集沈澱。 自濾液中分離出有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃 縮。使殘餘物與先前藉由過濾收集之沈澱合併，且自熱乙 酸乙醋中結晶’得到呈白色固體狀之標題化合物（46 g， 88%)。MS m/e: 295 (M-H+)。 f) 7-氣-2-硫酮基-1，2,3,5_四氫-苯并㈤口…二氮呼_4_ 甲酸第三丁基酯 回流加熱7-氯-2·側氧基-^弘四氫-苯并以⑷二氮呼- 4-甲酸第三丁基醋（4^ g’ 〇139 及24·雙’(4甲氧基 苯基）-1，3’2,4-二硫雜二碟雜環丁院_2,4·二硫化物⑴$ g , 0.0763 m〇1)於四氫吱喃⑴〇〇 _中之、混合物3小時。蒸發 溶劑且在曱基第三丁基鱗中满磨殘餘你 然曆殘餘物。藉由過濾移除沈 澱且將濾液濃縮至乾燥。使殘餘物 尤饮餘物自熱乙醇中結晶，得到 呈淺黃色固體狀之標題化合物 物（37.5 g，86.4%)。MS m/e: 311 (M-H+)。 式（IV)之中間物 144181.doc -51 - 201022271 溴三唑1 1-溴-8-氣-41!，611-2,3,5，1〇1}_四氮雜_苯并卜]奠_5_甲酸第 丁基鞄 a) 8-氣-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并㈤奠_5甲 丁基酯 向7_氣_2_硫酮基-1，2,3,5-第二 丁基酯（10.0 g，32.0 在90°C下’經4小時之時間， 四氫-苯并[e][l，4]二氮呼-4-甲酸 mmol)於二噁烷（200 ml)中之溶液中添加甲醯 16〇 mm〇1)。在9(TC下授拌該反應混合物隔夜接著加§以 蒸發。利用層析法（300 g矽膠，庚烷：乙酸乙酯，8:2至 〇:D純化殘餘物，得到7.7i g(75%)呈白色固體狀之8| 4H,6H-2,3,5,101>-四氣雜-本并[6]奠-5_曱酸第：丁其西匕 MS m/e: 379 ([M + CH3COCT]) 〇 b) 溴-8-氣-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并[e】奠·5甲 酸第三丁基酯 向於四氫呋喃（MO ml)中之8-氣-4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮 雜-苯并[e]奠-5-甲酸第三丁基酯（7.00 g，21.8 mmol)中添 加N-溴代丁二醯亞胺（4.50 g，24.0 mmol)。在彿騰的四氫 吱喃中授拌該混合物2小時。在真空中移除溶劑且利用層 析法（50 g石夕膠，庚烧：乙酸乙酯1:9至1 :〇)純化殘餘物，得 到 7.39 g(85%)呈白色固體狀之 1-溴-8-氣-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-笨并[e]奠-5-甲酸第三丁基酯。MS m/e: 401 (M+H+)。 溴三唑2 144181.doc •52- 201022271 ^溪-8-氣-5,6_二氫 _4H_2,3,5，10b_四氮雜·苯并[e]奠 在50(：下加熱1_溴-8_氣_411，611_2,3,5，101)_四氮雜-苯并 奠甲酸第三丁基酯（3.0 g，7_6 mmol)於1.25 M HC1甲醇 溶液（60 ml ’ 76 mmol)中之溶液10分鐘。傾倒該反應混合 物於1 Μ氫氧化鈉水溶液（2〇〇 mi)上且用乙酸乙酯萃取。用 鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得 到呈淺黃色固體狀之標題化合物（1.9 g，84°/。）。MS m/e: 255 (M+H+) 〇 溴三唑3 1-漠-8·氣-5-甲基-5,6-二氫·4Η·2,3,5，101ι-四氮雜-苯并奠 回流加熱1-溴-8-氣-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并 [e]奠（1.9 g ’ 6.4 mmol)及三聚甲醛（1.5 g，51 mmol)於曱 醇（64 ml)中之混合物16小時。在冷卻至〇°c後添加氰基硼 氫化鈉（0.8 g ’ 13 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌3 小時。在用1 Μ氫氧化鈉水溶液（200 ml)中止反應後，用乙 酸乙酯萃取水層。用無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃 縮。以正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑，於胺丙基改性矽膠 上進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物（〇.61 g) ’經1H-NMR分析得知純度為約85%。MS m/e: 313 (M+H+)。 式（V)之胺中間物 胺1 5_氟-3H-螺【2-笨并吱鳴-1,4’-旅咬】 a) Γ-苄基氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶】-3-輞 144181.doc •53- 201022271 經1小時之時間向經攪拌之2-溴-5-氟苯曱酸（5.0 g，21.9 mmol)於四氫呋喃（3〇 ml)中之溶液中逐滴滴加於己烷 (44 ml ’ 70.1 mmol)中之} 6 M正丁基鋰溶液。3小時後，逐 滴滴加1-苄基_4·哌啶酮（8 5 g，43 8 mm〇1)於四氫呋喃（2〇 ml)中之溶液。使混合物溫至室溫且攪拌隔夜。將該混合 - 物傾倒入經攪拌的水（15〇 ml)與乙醚（15〇 ml)之混合物中。 . 用乙醚（2x40 ml)萃取水層，以HC1 5 N(20 ml)酸化至PH 2 且煮沸1小時。冷卻該混合物至，以Na〇H 5 N鹼化（pH ίο)且用二氣曱烷（3x80 mi)快速萃取。用水（8〇 ml)洗滌所 粵 合併之萃取物，經NkSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。在 矽膠上層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯1··1)粗製油，得到2.27 g (33°/〇)呈淺黃色固體狀之1'-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_ 1，4 底咬]_3_酮。]VIS m/e: 312 (M+H+)。 b) 5-氟-3H-螺【2-苯并吱味_ι，4’_旅咬卜3-闲 使1苄基-5 -氟-3 H-螺[2-苯并《夫喊-1，4，-η辰咬]_3_酮（0.622 g，2 mmol)懸浮於乙醇（6 ml)中。以幾滴出^ 37%酸化該混 合物。添加Pd/c 1〇%(65mg，0.06mmol)。在氫氣氛圍下 G 回流該混合物1小時接著冷卻至室溫，以氬氣淨化且用二 氣甲烷稀釋。過濾催化劑且在真空中濃縮濾液。使白色固 體溶解於水（20 ml)中。以2 MNa2C〇3溶液鹼化該溶液且用 二氣甲烷萃取3次。用Na2S〇4乾燥所合併之萃取物，過濾 ‘ 且在真空中濃縮，得到〇.42 §(96%)呈白色固體狀之5_氟_3沁 螺[2 本并 n夫喃-1，4 -η辰咬]_3_網。ms m/e: 222 (M+H+)。 c) 5-氟-3H-螺【2-笨并咬喃-l，4，-旅咬j 144181.doc • 54· 201022271 在〇°C下，向5-氟·3Η_螺[2_苯并呋喃_M，·哌啶]_3_酮 (420 mg，1·9 mm〇1)於四氫呋喃（4 2 ml)中之懸浮液中逐滴 滴加於四氫呋喃（3 8 ml，3 8 mm〇1)中之〗烷溶液。回 流該混合物隔夜且隨後冷卻至〇°C。逐滴滴加HC1 5 N(2 ml)。回流混合物5小時，冷卻至〇〇c，用水稀釋且以Na〇H 5 N鹼化（pH 1〇)。以乙酸乙酯萃取該混合物3次。用 NajO4乾燥所合併之萃取物，過濾且在真空中濃縮。使殘 餘物與乙醚一起攪拌且過濾。在真空中濃縮濾液，得到 0.22 g(55°/。）呈淺黃色油狀之5_氣_3H螺[2苯并呋喃14，- 哌啶]。MS m/e: 208 (M+H+)。 胺2 6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，·哌啶】 a) I’·苄基-6·氟-3H·螺[2·苯并呋喃-1,4，-哌啶]·3_闺 根據關於合成1'·苄基_5_氟_3Η_螺[2_苯并呋喃]，4，·哌 啶]-3-酮所述之程序，使用2_溴_4_氟苯甲酸代替2_溴_5_氟 φ 苯甲酸’獲得呈灰白色固體狀之標題化合物（產率： 41%) 0 MS m/e: 312 (M+H+) ° b) 1’-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_裉啶】 -在〇°C下，向1'-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃哌啶]_ 3-酮（3 g，9.6 mmol)於四氫呋喃（40 ml)中之懸浮液中逐滴 滴加於四氫呋喃（20 ml，20 mmol)中之1 Μ硼烧溶液。回 流該混合物隔夜且隨後冷卻至〇°C。逐滴滴加HC1 5 Ν(2 ml)。回流混合物5小時，冷卻至〇它，用水稀釋且以Na〇H 5 N鹼化（pH 10)。以乙酸乙酯萃取該混合物3次。用 144181.doc •55- 201022271
NazSCU乾燥所合併之萃取物，過濾且在真空中濃縮。在矽 膠上層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯8:2)殘餘物，得到2 g (71°/。）呈無色油狀之1，_苄基-6-氟-311-螺[2-苯并呋喃_1，4，-派咬]。MS m/e: 298 (M+H+)。 c) 6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶] 向I’-苄基-6-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](1 g，3.4 mmol)於乙醇（1〇 ml)中之溶液中添加Pd/C i〇y0 (1〇〇 mg， 0.09 mmol)。在氫氣氛圍下使該混合物回流8小時，接著冷 卻至室溫且以氬氣淨化。過據催化劑且在真空中濃縮遽 液，得到0.67 g (96%)呈白色固體狀之6-氟-3H-螺[2-苯并 呋喃-1，4’-哌啶]。MS m/e: 208 (M+H+)。 胺3 7-氣-311-琢【2-苯并吱味-1，4，-旅咬] a) 1’_节基_7-氟-311-場[2-苯并嗅味-1，4’-娘咬】_3_網 根據關於合成Γ·苄基-5-氟-3H-螺[2-苯并吱味· 154，_旅 啶]_3-酮所述之程序，使用2-溴-3-氟苯甲酸代替2_溴_5_氟 苯曱酸’獲得呈白色固體狀之標題化合物（產率：2〇%)。 MS m/e: 312 (M+H+) ° *>) 1’-苄基-7-氟-3H-螺【2-苯并呋喃·1，4，-哌唆】 根據關於合成I1-苄基-6-氟-3Η-螺[2-苯并呋喝_14，_略咬] 所述之程序獲得呈白色固艎狀之標題化合物（產率： 82%) ° MS m/e: 298 (Μ+Η+)。
c) 7-氟-3H-螺[2-苯并呋喃·1，4’_哌啶J 向Γ-苄基-6-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌咬]〇 g，3 4 144181.doc -56- 201022271 mmol)於乙醇（i〇 ml)中之溶液中添加pd/c i〇%(i〇〇 mg， 0.09 mmol)»在氫氣氛圍下使該混合物回流8小時接著冷 卻至室溫且以氬氣淨化。過濾催化劑且在真空中濃縮濾 液’得到0.67 g(960/。）呈白色固體狀之6_氟_311螺[2苯并呋 喃-1，4·-哌啶]。MS m/e: 208 (M+H+)。 胺4 (RS)-3-甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-i，4，·哌啶j a) (RS)-l-(2-溪-苯基[乙醇 在室溫下於氬氣下，向溴苯乙酮〇5 g，74 6 mm〇1)於 150 ml MeOH 中之溶液中添MNaBH4 (4 23 g，〇 u m〇1)。 在室溫下攪拌反應混合物24小時，接著藉由添加水來中止 反應。添加HC1 5 N直至pH值為6-7。蒸發MeOH。·使殘餘 物溶解於乙醚中且用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次。用 NaiSO4乾燥有機相且在真空中濃縮。在矽膠上層析（溶離 劑.庚烧·乙酸乙酯1:1)殘餘物，得到14 8 g(99%)呈無色 油狀之（RS)-l-(2-演·苯基）_乙醇。 b) (RS)-l-节基-4-【2-(1_經基-已基）苯基】-哌啶_4酵 經20分鐘之時間向經攪拌之苯基）乙醇（8 〇 g，39.8 mmol)於四氫呋喃（40 mi)中之_7(rc溶液中逐滴滴 加於己院（57.2 ml ’ 91.5 mmol)中之1.6 Μ正丁基链溶液。2 小時後’逐滴滴加1-苄基_4_哌啶酮（10.2 m卜55.7 mmol) 於四氫呋喃（32 ml)中之溶液》使混合物溫至室溫且攪拌隔 夜。將混合物傾倒入經攪拌的水（200 ml)與乙醚（200 ml)之 混合物中。以乙醚（2xl〇〇 mi)萃取水層。用水（8〇 ^1)洗滌 144181.doc •57· 201022271 所合併之萃取物’經NkSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。 在石夕膠上層析（溶離劑：庚烷/乙酸乙酯3:7)粗製油，得到 6.1 g(49%)呈白色固體狀之（rs)」·苄基_4·[2_(1羥基·乙 基）·苯基]-哌啶-4-醇。MS m/e: 312 (Μ+Η+)。 c) (RS)-l’-节基-3-甲基-3H-螺【2-苯并呋H，4，_旅啶] 向（RS)-l-苄基·4-[2-(1-羥基-乙基）-苯基]-哌啶_4_醇（3 . g，9.6 mm〇i)於四氫呋喃（30 ml)中之溶液中添加三乙胺 (2·95 ml，21.2 mmol)、二甲基胺基吡啶（12〇 mg，〇 96 mmol)及曱磺醢氣（0.84 m卜10.6 mmol)。將反應混合物回 _ 流3小時，冷卻至室溫，用水（15 ml)及乙酸乙酯（15 ml)* 止反應。用NajSO4乾燥有機相且在真空中濃縮，得到2 95 g(定量）呈橘黃色油狀之（RS)-l，-f基-3-甲基-3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4'-哌啶]。MS m/e: 294 (M+H+)。 d) (RS)-3-甲基-3H-螺【2-苯并呋喃-1,4，-哌啶】 根據關於合成6-氟-3 H-螺[2-苯并吱喃-1，4'-娘咬]所述之 程序，獲得呈無色油狀之標題化合物（產率：72%)。MS m/e: 204 (M+H+)。 w 胺5 3,4·二氩螺[異咣烯-1，4，-哌啶] a) 1_节基-4-[2-(2-經基-ζ*基）-苯基]-旅咬-4-醇 在-60°C下，向2-’;臭苯乙醇（1.9 g，9·6 mmol)於四氫*夫喃 (25 ml)中之溶液中添加於正己烷（14 ml，23 mmol)中之1.6 Μ 正丁基鋰溶液。在攪拌30分鐘後，在-40°C下經15分鐘之 時間添加1 -节基-4-0底咬嗣（2.6 g，. 14 mmol)於四氫°夫味中 144181.doc • 58 - 201022271 之溶液。移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物72小時。 用飽和氯化銨水溶液（30 ml)中止該混合物之反應。以2 Μ 碳酸鈉水溶液（50 ml)鹼化至pH 11後用三份1〇〇 ml的曱基 第三丁基鍵萃取。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在 真空中濃縮。在170°C及1-2毫巴下經由Kugelrohr蒸餾移除 揮發性雜質。以二氣甲烷/甲醇作為溶離劑對殘餘粗產物 進行急驟層析’得到呈深棕色油狀之標題化合物（2.3 g， 53%)。MS m/e: 312 (M+H+)。 b) 1’·苄基-3,4-二氩螺[異ι»克稀_ι，4，_旅咬] 在室溫下’向1-苄基-4-[2-(2-羥基-乙基）-苯基]-哌啶_4· 醇（2.0 g，6.6 mmol)及三乙胺（1.9 ml，14 mmol)於無水四 氫呋喃（50 ml)中之溶液中添加甲磺酿氣（〇 48 ml，6.2 mmol)。回流加熱該反應混合物4小時。用水中止反應且以 1 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化’接著用三份乙酸乙酯萃取。用 無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在真空中濃縮。以正庚 烧/乙酸乙酯作為溶離劑對粗產物進行急驟層析，得到呈黃 色油狀之標題化合物（0.40 g，21%)。MS m/e: 294 (Μ+Η+)。 c) 3,4-二氩螺[異咣烯-1，4，-哌啶] 以氬氣淨化Γ-苄基-3,4-二氫螺[異咣烯_ι，4，_哌啶](〇4〇 g，1.3 mmol)於乙醇（15 ml)中之溶液。在添加鈀催化劑 (10% Pd於活性炭上’ 0.14 g)之後，以氫氣填充反應容 器。在室溫下授拌該混合物18小時。藉由過濾移除催化劑 且在真空中濃縮濾液’得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.23 g)，經1H-NMR分析得知純度為約88%(經1'_乙基·3,4_ 144181.doc •59· 201022271 一氫螺[異咬烤-1，4’-派咬]污染）。MS m/e: 204 (M+H+)。 胺6 1Η-螺[異咣烯·4,4，_哌啶] a) (4_苯基-旅咬-4-基）-甲醇 在0C下，向4-苯基-4-旅咬甲酸4-曱苯-項酸酯（2〇 g， 5.3 mmol)於無水四氫呋喃（1〇 ml)中之溶液中添加於四氫 _ 呋喃中之1 Μ氫化鋰鋁溶液。回流加熱該反應混合物9〇分 鐘。在冷卻至0eC之後’連續添加水（〇.4 ml)、2 Μ氫氧化 鈉水溶液（0.6 ml)及水（0.8 ml)»攪拌該白色懸浮液1〇分鐘❹ 且以四氫呋喃（40 ml)稀釋。在添加無水硫酸鈉（18 g)之 後’再挽拌該懸浮液10分鐘。藉由過濾移除沈殿且在真空 中濃縮濾液’得到呈白色固體之粗製標題化合物（〇 65 g， 64%)。MS m/e: 192 (M+H+)。 b) 1H-螺[異咣烯-4,4，-哌啶】 回流加熱（4-苯基-哌啶-4-基）-曱醇（(M g，〇.5 mm〇1)、 三聚甲路（0.11 g，3.7 mmol)、1，4-二噁烷（5 ml)及濃鹽酸 溶液（1.3 ml)之混合物80小時。用乙酸乙酯（1〇〇 ml)稀釋該® 反應混合物且用0.5 Μ氫氧化納水溶液洗條。以乙酸乙醋 (100 ml)萃取水層。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且 在真空中濃縮。以二氣甲烷/曱醇作為溶離劑對粗產物進 行急驟層析’得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇〇53 g， 50%) ° MS m/e: 204 (M+H+) 〇 胺7 (RS)-3’Η-螺[氮雜環庚烧-4,1’-【2】苯并呋喃】 144181.doc -60· 201022271 a) (RS)-l-苄基-4-(2-羥甲基-苯基）_氮雜環庚烷_4_醇 向2-溴苄醇（7.8 g，42 mmol)於四氫呋喃（80 ml)中之溶 液中逐滴滴加乙基氯化鎂於四氫呋喃（15 ml，42 mmol)中 之2.8 Μ’/谷液。該反應為放熱反應，且調節添加速率以保 持溫和的回流。在完成添加後，逐份添加鎂屑（丨.0 g，42 mmol)。回流加熱該混合物2小時，隨後添加1 -苄基-氮雜 環庚烧-4-酮（8.5 g ’ 42 mmol)於四氫吱喃（40 ml)中之溶 液。再回流加熱該反應混合物4小時。冷卻至室溫後緩慢 添加飽和氣化銨溶液（50 ml)、水（1〇〇 ml)及乙酸乙酯（300 ml)。分離各層且濃縮有機層，得到綠色油狀物。使用庚 烧與乙酸乙酯之2:1混合物作為溶離劑進行急驟管柱層 析’得到呈淺黃色油狀之標題化合物（8.0 g，61。/0)。 b) (RS)-l-苄基-S’!!-螺【氮雜環庚烷_4，1，-【2]苯并呋喃] 在〇°C下’向（RS)-l-苄基-4-(2-羥曱基·苯基）-氮雜環庚 烧-4-醇（7.0 g，22 mmol)及三乙胺（3.1 ml，22 mmol)於四 氫呋喃（80 ml)中之溶液中添加曱磺醯氣（1.7 ml > 22 mmol) 於四氫吱喃（20 ml)中之溶液。在完成添加後，使溫度升至 室溫。攪拌2小時後添加另一份三乙胺（3·丨以，22 mmol)。繼續授拌隔夜。使反應混合物分配於水與乙酸乙 醋之間。分離各層且在真空中濃縮有機層。使用庚烷/乙 酸乙酷作為溶離劑進行急驟管柱層析，得到呈淺黃色油狀 之標題化合物（4.0 g，61%)。MS m/e: 294 (Μ+Η+)。
c) (RS)-3，H-螺[氣雜環庚烷_4，1，-【2]苯并呋喃I 在高壓爸中以氬氣淨化（RS)-!·苄基[氮雜環庚烷_ 144181.doc • 61 · 201022271 4,1 -[2]苯并 β夫喊](4·〇〇 g，13.6 mmol)於甲醇（5〇 ml)中之 溶液。在添加鈀催化劑（10。/。Pd於活性炭上，i g)後，以5 巴之氫氣對高歷蚤進行加壓。在室溫下搜拌混合物隔夜。 藉由過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液》使殘餘物分配 於乙酸乙酯與氫氧化鈉水溶液（pH 14)之間。分離各層且用 乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在真 空中濃縮，得到呈白色固體之標題化合物（2.5 g，90。/<〇。 MS m/e: 204 (M+H+) ° 實例 _ 通用程序I:醢肼舆硫代内醢胺縮合為三唑 回流加熱式（II)之醯肼衍生物（1-1.5當量）與式（ΙΠ)之硫代 内醯胺（1當量）於正丁醇（O.i-O.2 M)中之混合物ι6·72小 時。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且藉由急驟層析法純化殘餘 物’得到式（I-1-a)之N-BOC衍生物。在反應條件下，該Ν-BOC基團可能部分或完全熱分解，且另外獲得式（Ilb)之 二級胺衍生物或作為唯一產物。 通用程序II : N-BOC基圏之分解 ® 在50°C下加熱通式（I-a)之N-BOC衍生物（1當量）於1.25 Μ HC1曱醇溶液（10-20當量HC1)中之溶液15-60分鐘。冷卻至 . 室溫後’在真空中濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之 通式（I-b)之二級胺衍生物《視情況可藉由使該鹽酸鹽分配 於1 Μ氫氧化鈉水溶液與有機溶劑（例如乙酸乙酯或二氣甲 烷）之間來獲得游離鹼。分離各層且以兩份有機溶劑萃取 水層。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾且在真空 144181.doc •62- 201022271 中濃縮’得到式（i_b)之化合物的游離驗。 通用程序III:還原N_烷基化 回流加熱呈游離鹼或呈鹽酸鹽形式之式（Pb)化合物（1當 量’ 0.1-0.2 M)、三乙胺（當使用式（I_b)化合物之鹽酸鹽時 為1當量）及醛或酮（8當量）於甲醇中之混合物2_6小時。冷 卻至0 C後添加氰基蝴氫化納（2_3當量）》在室溫下授拌反 應混合物3-16小時且以丨M氫氧化鈉水溶液中止反應。用 乙酸乙醋萃取水層。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且 在真空中濃縮。急驟層析得到式⑴之N_烷基衍生物。 實例1 8-氣·1-[(1Γ，4，ι·)-3Η_螺[2-苯并呋喃-ij，·環己】_4，_基]-411_ [1，2,4]三唑并【4,3_a]丨1，4】苯并二氮呼_5(6Η)-甲酸第三丁基酯 根據通用程序I獲得呈白色泡沫狀之標題化合物，產率 為65/〇。酿肼：（1γ，4'γ)_3Η-螺[2-苯并呋喃_1，1，_環己烷]·4，_ 甲酸。硫代内醯胺：7-氣-2-硫酮基_丨，2,3,5-四氫-苯并 [e][l，4]二氮呼 _4_ 曱酸第三丁 基酯。Ms m/e: 507 (Μ+Η+)。 實例2 8·氣-l-[(lr，4，r)-3H-螺[2-苯并呋喃-M，_環己】_4，_基】_5 6_ 二氳-4H_[1，2,4]三唑并[4,3-a】[l，4】苯并二氮呼鹽酸鹽 根據通用程序II，自8-氣-l-[(lr，4'r)_3H·螺[2-苯并呋喃· U -環己]-4’-基]-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][i，4]苯并二氮呼· 5(6H)-甲酸第二丁基酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標 題化合物。MS m/e: 407 (M+H+)。 實例3 144181.doc -63- 201022271 8-氣-S-甲基苯并呋喃^，環己]_4，-基]-5,6-二氩 _4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a] [1，4]苯并二氮坪 根據通用程序III ’自8-氣-1-[(1Γ，4’Γ)·3Η-螺[2-苯并咬喃-_環己]-4·-基]-5,6-二氳 _4Η-[1,2,4]三唑并[4,3-a][l，4]笨 并二氮呼鹽酸鹽及三聚曱醛獲得呈白色固體狀之標題化合 物’產率為 84%。MS m/e: 421 (M+H+)。 實例4 8·氣-l-[(ls，4，S)-3H·螺[2-苯并呋喃-1,1，-環已卜4，_基】_4丨 【1，2,4】三唑并【4,3_a】丨1>4】苯并二氮呼_5(6H)_甲酸第三丁基酯 根據通用程序I獲得呈白色泡沫狀之標題化合物，產率 為60%。醯肼：（ls，4，s)-3H·螺[2·苯并呋喃-1，1，_環己基]_4，_ 甲酿肼。硫代内醯胺：7-氣-2-硫酮基-1，2,3,5·四氫·苯并 [e][l，4]一 氮呼-4 -曱酸第三丁 基醋。MS m/e: 507 (M+H+)。
實例S 8-氣-1-丨（ls，4*s)_3H-螺[2-苯并呋喃-1,1，-環已】·4，_基卜5,6_ 二氣-4Η-[1，2,4】三唑并[4,3-a】[l，4】苯并二氮呼鹽酸盥 根據通用程序II，自8-氣-l-[(ls，4，s)-3H-螺[2-苯并吱鳴_ l1、環己]-4，-基]-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-ani，4]苯并二氮呼 _ 5(6H)-甲酸第三丁基酯以定量產率獲得呈白色固體狀之標 題化合物。MS m/e: 407 (M+H+)。 實例6 氣甲基-1_【(1S，4，S)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，1，-環已】_4，_ 基]-S，6-二氩-4H-【1,2,4]三唑并[4,3-a】【l，4]苯并二氚呼 根據通用程序III ’自8-氣-1-(:(18,44)-311-螺〇苯并吱0南_ 144181.doc -64- 201022271 1，1'-環己]-4’-基]-5,6-二氫-411-[1，2,4]三唑并[4,3-&][1，4]苯 并二氮呼鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈白色固體狀之標題化合 物’產率為 77%。MS m/e: 421 (M+H+)。 實例7 氣-1·(1，Η，3Η-螺【2-苯并呋喃-i，4，·哌啶】-1丨_基）-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a】【1，4]苯并二氮呼_5(6H)_甲酸第三丁基酯 在 130°C 下，熔化 1·溴 _8_氣_411，61'1-2,3,5，1013-四氮雜-苯 并[e]奠-5·甲酸第三丁基酯〇·〇〇 g，2 5〇 mmol)與3H-螺[2-苯并咬喃-1，4，-哌啶](1.89 g，10.0 mmol)之混合物隔夜。 在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯使混合物懸浮且過濾。在真 空中濃縮濾液。在矽膠上用乙酸乙酯進行層析，得到〇38 §(3〇%)呈淺黃色固體狀之8_氣_1_(1，11，311_螺[2_苯并11夫嚼_ 1，4’-旅啶]_1·_基）_4H-[1，2,4]三唑并[4,3-&][1，4]苯并二氮呼_ 5(6H)-甲酸第三丁 基酯。MS m/e: 508 (M+H+)。 實例8 φ 8_氣螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶】-1，-基）-s，6-二氫-4H-[1，2,4】三唑并[4,3-a]【1,4】苯并二氮呼鹽酸鹽 根據通用程序II，自8-氣-1-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喘_14，_ 哌啶]基）-4Η·[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼_ , 5(6H)_甲酸第三丁基酯以定量產率獲得呈淺黃色固體狀之 標題化合物。MS m/e: 408 (M+H+)。 實例9 8-氣-5-甲基-1-(1’11，311-螺【2-苯并咬味-1，4，-旅咬】_1，_基）_ S，6-二氩-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a】【l，4】苯并二氮平 144181.doc • 65- 201022271 向 8 -氣-1-(1 Ή，3Η-螺[2-苯并吱鳴- I，4'-口辰 〇定]基）_5,6_ 二氫-4H-[1，2,4]二唾并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽（38 mg，0.086 mmol)於甲醇（1.2 ml)中之懸浮液中添加三乙胺 (18 μΐ ’ 0.13 mmol)及三聚甲醛（22 mg，0.68 mmol)。回流 加熱該混合物2小時。在冰浴上冷卻後添加氰基硼氫化鈉 (10 mg，0.128 mmol)。在室溫下攪拌混合物}小時，以水 中止反應’以1 Μ氫氧化鈉水溶液稀釋且用三份乙酸乙醋 萃取。用NazSCXj乾燥所合併之萃取物，過濾且在真空中濃 縮。藉由在石夕膠上層析（2 g Flashpack濾筒，溶離劑··乙酸參 乙酯’隨後乙酸乙酯··甲醇9:1)純化粗製物質，得到21 mg(58%)呈白色泡沫狀之8-氣-5·甲基•螺[2_苯并 呋喃-1，4’-哌啶]-1·-基）_5,6_ 二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3_ a]H，4]苯并二氮呼。MS m/e: 422 (M+H+)。 實例10 8-氣-5·異丙基-螺丨2_苯并呋喃_14,哌啶]工，- 基）-5,6-二氳-4H-丨1，2,4】三唑并丨4,3-a】[l，4】苯并二氮呼 向氣-1-(1，h，3H-螺[2-苯并呋喃_Μι_哌啶]•广基）_56_ ® 二氣-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽（5〇 mg，0.12 mmol)於2 ml乙腈及1 ml二氣曱烷中之溶液中添 加丙酮（5〇 μ1 ’ 〇·68 mm〇l)及三乙酿氧基硼氫化鈉（43 mg， 〇·20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天且藉由蒸餾移除 溶劑。層析（10 g矽膠，二氣甲烷/甲醇，95:5至8:2)得到21 mg(38%)呈無色油狀之8_氣_5•異丙*_ι(ιή，3η螺[2·苯并 夫喝 1，4_ 旅咬]·基）_5,6·二氫 _4η_[ι，2,4]三喷并[4,3_ 144181.doc -66- 201022271 a]n，4]苯并二氮呼。ms m/e: 450 (M+H+)。 實例11 M8-氣螺[2_苯并呋喃_14,哌啶】_Γ_基 [1，2,4]三嗤并丨4,3_ani，4】苯并二氮呼_5(6II)_基】乙酵 在室溫下攪拌於1 ml二氯曱烷中之8-氣-1-(1Ή，3Η-螺[2-苯并咬。南·1，4，_哌啶μι，-基）·5,6_二氣_4Η_[12,4]三唑并 [4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽（〇1〇 g，〇 25 mm〇i)及乙二 醇醛（0.15 g，〇·25 mmol)兩小時。添加甲酸（37·4 μ卜0.98 mm〇l)及氰基蝴氫化鈉（16.2 mg ’ 0.25 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物隔夜，隨後添加50 ml 〇丨N氫氧化鈉水溶 液。用二氣曱燒萃取且層析（-a: 20 g矽勝，二氣曱烧/甲 醇；_b : 10 g矽膠’乙酸乙酯/庚烷；_c : 5 g矽膠，二氯曱 院/曱醇；及-d : 10 g Flasch-NH2 Isolute管柱，乙酸乙 酯）’得到3.5 mg(30/〇)呈白色固體狀之2-[8-氣-1·(1Ή，3Η·螺 [2_ 苯并呋喃-1，4'-哌啶]-1’·基）_4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]本并一氮呼-5(6H)-基]乙醇。MS m/e: 452 (M+H+)。 實例12 8-氱-5-(吡啶-2-基甲基）-l-(l，H，3H-螺[2·苯并呋喃-M，_哌 啶]-Γ·基）·5,6-二氩_4H-[1，2,4】三唑并【4,3-a】[l，4]苯并二氮呼 在50°C下’攪拌於2 ml二甲基甲酿胺中之8_氣小 (1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃·1，4’_ 哌啶]基）_5,6-二氫 _4H_ [1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽（100 mg，〇25 mmol)、2-"比咬甲基氣鹽酸鹽（45 mg，0.27 mmol)及乙基 二異丙基胺（47.1 μΐ，0.27 mmol)隔夜。接著添加另一份2_ 144181.doc -67- 201022271 吡啶甲基氣鹽酸鹽（100 mg)且繼續在5(TC下攪拌隔夜。添 加2-(溴曱基）吡啶氫溴酸鹽（100 mg)及N-乙基二異丙基胺 (0.10 ml)且在50°C下攪拌混合物隔夜。移除溶劑且藉由層 析（第一次層析在20 g Flash-NH2 Isolute管柱，乙酸乙酯； 第二次層析在20 g矽膠上，乙酸乙酯/甲醇）純化殘餘物， 得到49 mg(40%)呈白色固體狀之8-氣-5-(吡啶-2-基甲基）-1-(1'^1，3^1-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-1'-基）-5,6-二氫-411_ [1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼。MS m/e: 499 (M+H+)。 實例13 8·氣-N，N-二甲基-1-(1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]-1，-基）-4Η·[1，2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮呼-5(6H)-磺醯胺 在40°C下，攪拌8-氣-1-(1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-Γ-基）-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a；l[l，4]苯并二氮 呼鹽酸鹽（50.0 mg，0.12 mmol)、二甲基胺確醯氣（13.3 μΐ ’ 〇·12 mmol)及咐•咬（9.9 μΐ，0.123 mmol)溶解於2 ml二 氯曱烷中之混合物隔夜。藉由蒸餾移除溶劑且藉由層析 (20 g矽膠，乙酸乙酯/曱醇）純化殘餘物，得到35 mg(55%) 呈白色固體狀之8-氣-Ν,Ν-二曱基-1-(1，H，3H-螺[2-苯并呋 喃-1，4·-哌啶]基）-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮 呼-5(6H)·磺醯胺。MS m/e: 515 (M+H+)。 實例14 8-氣-1-(1’H，3H-螺【2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）-4H-[1，2,4】三喹并【4,3-a][l,4]苯并二氮呼-5(6H)-甲酸甲酯 144181.doc -68 - 201022271 在室溫下攪拌於2 ml二氣曱烷中之8_氣_1_(1，11311•螺[2_ 笨并呋喃-I，4 _旅啶]-1·_基）-5,6-二氫_4H-[1，2,4]三唑并 [4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽（100 mg，〇 25 mm〇i)、三乙 胺（85.8 4卜0_61_〇1)、氣甲酸曱醋（214,〇27_叫 及4-N，N-二甲胺基吡啶（3 mg，24 5 μιη〇1)1小時。將反應 混合物添加至飽和碳酸氫納水溶液中。用乙酸乙酯萃取， 藉由蒸餾移除溶劑且層析（10 g Si〇2，二氣甲烷/甲醇），得 到76 mg(66%)呈白色固體狀之8_氣_1_(1，113^1螺[2·苯并呋 喃-1，4·-哌啶]基q三唑并[4 3 a][1，4]苯并二氮 呼-5(6H)-甲酸曱酯。MS m/e: 466 (M+H+)。
實例IS 5-乙醢基-8-氣-l-(1，H,3H_螺丨2_苯并呋喃_14,哌啶】I· 基）-5,6-二氩-4H-[1，2,4】三唑并[4,3-a】[l，4】苯并二氮呼 在室溫下攪拌8-氣-ΐ-(ιΉ，3Η-螺[2·苯并呋喃哌啶]_ 1·-基）-5’6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽 酸鹽（75 mg，0.18 mm〇1)及乙醯氣（66 μ1，〇 92 mm〇1)於二 氣甲烷中之混合物整個週末。藉由蒸餾移除溶劑且藉由層 析（10 g矽膠，二氣曱烷/曱醇8:2)純化殘餘物。使所得物質 懸浮於0.1 Μ氫氧化鈉水溶液中且用乙酸乙酯及二氣甲烷 萃取’得到49 mg(59%)呈淺黃色固體狀之5_乙醯基_8_氣_ 1-(1'11’311-螺[2-苯并呋喃_1，41_哌啶]_11_基）_5,6_二氮_411· [1，2,4]二唾并[4,3_a][i，4]苯并二氮呼。MS m/e: 450 (M+H+)。 實例16 144181.doc -69- 201022271 2-[8-氣-1-(111，311-琢【2-苯并咬味-1，4’-旅咬】-1’_基）_45£_ [1，2,4】三唑并[4,3-a] [1，4】苯并二氮呼-5(6H)-基]-N，N-二甲 基-2-側氧基乙胺 在室溫下攪拌8-氯·1-(ι，Η，3Η-螺[2_苯并呋喃-1>4，哌啶]_ 1’-基）-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼 (0.30 g，0.74 mmol)、N-乙基二異丙基胺（〇 51 瓜卜 2 94 mmol)及二甲胺基乙醯氣鹽酸鹽（〇 21 g，1 1〇 mm〇1)K 12 ml THF中之混合物隔夜。用乙酸乙酯萃取且層析（2〇 g Flasch-NH2 Isolute管柱，乙酸乙酯），得到93 mg(26 %)呈 白色固體狀之2-[8-氣·1-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]_ I1-基）-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_a][1，4]苯并二氮呼·5(6Η)基]_ Ν，Ν-一曱基-2-側氧基乙胺。MS m/e: 493 (Μ+Η+)。 實例17 8-氣-1-(6-氟-1，H，3H-螺【2-苯并呋喃_M，_哌啶卜丄，-基）_4H_ [1，2,4】三唑并丨4,3-a】[1，4】苯并二氮呼_5(6H)_甲酸第三丁基酯 在130 C下加熱1-溴-8-氣-4H，6H-2,3,5，10b_四氮雜苯并 [e]奠-5-甲酸第三丁基酯（〇 16 g，〇 4 mm〇1)與6_氟·3Η螺 [2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](0.36 g, 176 mm〇1)之混合物3小 時。在冷卻後，用乙酸乙酯使混合物懸浮且過濾。在矽膠 上用乙酸乙酯進行層析，得到〇丨丨g(52 %)呈淺黃色泡沫 狀之8-氣-1-(6_氟·1Ή，3Η•螺[2_苯并呋喃丨彳·派啶，基）_ 4Η-[1，2,4]二唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼 _5(6Η)_ 甲酸第三 丁 基酯。MS m/e: 526 (Μ+Η+) » 實例18 144181.doc -70- 201022271 8-氣-M6-氟-1，H，3H-螺【2-苯并呋喃-1，4，·哌啶】4匕基）_s 6 二氣-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a] [1，4]苯并二氮呼鹽酸鹽 根據通用程序II，自8-氣-1-(6-氟-i，H，3H_s[2_苯并咳 喃 d，4，-哌啶]-1'·基）-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][1，4]苯并二氡 呼-5(6H)-甲酸第三丁基酯以定量產率獲得呈白色泡珠狀之 標題化合物。MS m/e: 426 (M+H+)。 實例19 8-氣_1·(6-氟-1，H，3H-螺苯并呋喃-1,4，·哌啶】4，·基）_s_甲 基-5,6-二氩·4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a】[l，4]苯并二氮呼 根據通用程序III，自8-氯-1-(6-氟·1Ή，3Η-螺[2-苯并咬 喃 哌啶]_〗，基）_5,6_ 二氫 三唑并[43ani，4] 苯并二氮呼鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈灰白色固體狀之標題 化合物’產率為 88%。MS m/e: 440 (M+H+) » 實例20 8-氣-1-(7-氟 _1，H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4，_哌啶】 [1，2,4】三唑并[4,3-a】【M】苯并二氮呼_5(6h)_甲酸第三丁基醋 在130。(：下加熱1-溴-8-氣-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并 [e]奠-5-甲酸第三丁基酯（016 g，〇.4 mmol)與7-氟·3Η-螺 [2-笨并吱喝_ι，4’·略咬](0 33 g，1.6 mmol)之混合物2小 時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯使混合物懸浮且過渡。 在石夕膠上用乙酸乙酯進行層析，得到〇·15 g(69 %)呈淺黃 色泡沫狀之8-氣-1-(7-氟-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-派啶]-1'-基）-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼-5(6H)-甲酸 第三丁 基酯。MS m/e: 526 (M+H+)。 144181.doc •71- 201022271 實例21 8·氣_l-(7-氟螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶卜1，_基）·5,6_ 二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]苯并二氮呼鹽竣逢 根據通用程序II，自8-氣-1-(7-氟-1Ή，3Η-螺[2-笨并咬 喃-1，4’-哌啶]]，_基）-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_a][l，4]笨并二氮 呼-5(6H)-甲酸第三丁基酯以定量產率獲得呈白色泡殊狀之 標題化合物。MS m/e: 426 (M+H+)。 實例22 8_氣-1-(7-氟-1，H，3H-螺【2·苯并呋喃-1,4’-哌啶卜1，_基）_5_甲 φ 基-5,6-二氫-4Η-【1，2,4】三唑并[4,3-a]【l，4]苯并二氮呼 根據通用程序III，自8-氣-1-(7-氟-1，H，3H_螺[2-苯并咬 喃-1，4，-哌啶]-1，_基）_5,6-二氫 三唑并[4 3 a][i 4] 苯并二氮呼鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈灰白色固體狀之標題 化合物，產率為 76%。MS m/e: 440 (M+H+)。 實例23 8·氣氟-1，H，3H-螺丨2_苯并咬味-1,4，-旅唆卜ι，_基）•甲 基-5,6_二氫-4H-[1，2,4】三唑并[4,3-a】[l，4】苯并二氮呼 ® 在 160 C 下攪拌 1-溴-8-氯-5-甲基-5,6-二氫·4Η·2,3,5，101> 四氮雜_苯并奠（50 mg，0.16 mmol)、溴化四丁基銨（1〇 mg，0.031 mmol)及 5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃 _M，_ 哌啶](66 mg，0.32 mmol)於環丁颯（0.5 ml)中之混合物2〇小時。藉 由Kugelrohr蒸餾（14(TC，1-2毫巴）移除溶劑。用正庚烷/乙 酸乙酯經由胺丙基改性矽膠進行急驟層析且藉由製備型 HPLC用正庚烷/2-丙醇（70:30)作為溶離劑進行進一步純 144181.doc •71· 201022271 化，得到呈白色固體狀之標題化合物（9爪叾，13%)。 m/e: 440 (M+H+)。 實例24 (RS)-8-氯-ι-(3_甲基螺【2_苯并呋喃-14，哌啶卜工匕 基）-4Η·[1，2,4】三唑并【4,3-a】[l，4】苯并二氮呼-5(611)-甲酸 * 第三丁基酯 在130°C下加熱1-溴-8_氣_411，6]^2,3,5，1〇1)四氮雜苯并 [e]奠-5-甲酸第三丁基酯（〇 16 g，〇 4 與（RS)-3曱基_ 3H-螺[2-苯并咬喃]，4，“底啶](〇 32 g，i 6 _〇1)之混合物〕 小時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯使混合物懸浮且過 濾。在矽膠上用乙酸乙酯進行層析，得到〇 〇76吕(36 %)呈 淺棕色泡沫狀之（RS)-8-氣-1-(3-甲基·[2_苯并呋 喃 _1，4，-哌啶]_Γ_ 基4]三唑并[43_8][1，4]苯并二氮 呼-5(6H)-甲酸第三丁 基醋。MS m/e: 522 (M+H+)。 實例25 φ (RS)-8_氣-Μ3·甲基螺[2_苯并呋喃^〆·哌啶M,_ 基）-5,6-二氩·4Η-[1，2,4】三唑并丨4,3-a]丨1，4】苯并二氮呼鹽酸鹽 根據通用程序II，自（RS)-8-氣-1·(3 -甲基_i'h，3H-螺[2-苯 •并呋喃-1，4·-哌啶]-1’-基）-4Η·[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]笨并 . 二氮呼·5(6Η)-甲酸第三丁基酯以定量產率獲得呈灰白色固 體狀之標題化合物。MS m/e: 422 (Μ+Η+)。 實例26 (RS)-8-氣_5_甲基_M3甲基_1，11，311_螺[2_苯并呋喃_14，_哌 啶J-l，-基）-5,6-二氩_4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l,4]苯并二氮呼 144181.doc •73- 201022271 根據通用程序III，自（RS)-8-氣-1-(3-曱基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4·_哌啶]_Γ·基）-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并 [4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈白色固體 狀之標題化合物，產率為25%。MS m/e: 436 (M+H+)。 實例27 氣-5-甲基-5,6-二氩-4H_[1,2,4]三唑并【4,3-a】【l，4J 苯 并二氮呼-1-基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】-3-酮 在 160°C 下攪拌 1-溴-8-氣-5-甲基-5,6-二氫-4H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并奠（50 mg，0.16 mmol)、漠化四丁基錢（1〇 mg’ 0.031 mmol)及 3H-螺[2·苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮（65 mg ’ 0.32 mmol)於環丁砜（〇_5 ml)中之混合物20小時。將 反應混合物傾倒於水上且用曱基第三丁基謎萃取。以水洗 滌有機層’經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由 Kugelrohr蒸餾（120°C，1-2毫巴）蒸發殘餘環丁砜。用正庚 烧/2-丙醇（70:30)作為溶離劑進行製備型hplC，得到呈淺 黃色固體狀之標題化合物（1〇 mg，14%)。MS m/e: 436 (M+H+)。 實例28 8-氣-l-(l’H,3H-螺丨2-苯并噻吩_l，4，-派啶】_1，_基）_5,6_二氩_ 4H-[1，2,4】三唑并丨4,3-a】【l，4】苯并二氮呼 a) 8·氣-[(I’HJH-螺【2-苯并噻吩·14，_哌啶卜j，_基卜 4H-[1，2,4]三唑并【4,3_ani，4】苯并二氮呼_5(6H)甲酸第三 丁基酯 在140°C下攪拌氣_411，611_2,3 51〇卜四氮雜_苯并 144181.doc •74· 201022271 [e]奠5甲酸第二丁基輯（〇 3 g，〇 75爪咖^與3H螺[2·苯 并噻吩-1，4’-哌啶](ι·5 g，7.5 mmol)之混合物24小時。將 反應混合物直接轉移至填充有胺丙基改性矽膠之急驟層析 官柱中且用正庚烷/乙酸乙酯溶離，得到呈黃色油狀之粗 製8-氣-1-(1·Η，3Η·螺[2_苯并噻吩以，哌啶，_基）41 [1，2,4]三唑并[4,34][1，4]苯并二氮呼_5(611)_甲酸第三丁基
Sb (0.11 g，27%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟 中。 b) 8_氣螺[2-苯并嘍吩_ι，4，_哌啶卜^基）_ 5,6-二氩-4H-[1，2,4】三唑并【4,3-a] [1，4】苯并二氮呼 在50C下加熱來自先前步驟之粗製8_氣_1(1，11311_螺[2-苯并嗟吩-1，4·-旅咬]-1|_基）_411_[12,4]三唑并[4,3，14]苯 并二氮呼-5(6Η)·甲酸第三丁基醋（G Q92 g，約G 18 mm〇1) 於1.25 M HC1曱醇溶液（1.4 w，j 8賴〇1)中之溶液3小 時。將反應混合物傾倒於丨！^氫氧化鈉水溶液（3〇 ml)上且 用乙酸乙酯（2x30 ml)萃取。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有 機層且在真空t濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑於 胺丙基改性矽膠上進行急驟層析，得到呈白色固體狀之標 題化合物（0.045 g，60%)。MS m/e: 424 (M+H+)。 實例29 8-氣-S-甲基-1-(1，h，3H-螺丨2·苯并噻吩_1，4，_旅啶】n)_ 5,6-二氩-411-[1,2,4】三唑并【4,3_3]【1，4]苯并二氮呼 回流加熱8-氣-1-(1’h，3H-螺[2-苯并噻吩-1，4·-哌啶]-1，-基）-5,6·二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼 144181.doc •75- 201022271 (0.041 g，0.097 mmol)與三聚甲路（0.023 g ’ 0.77 mmol)於 曱醇（1 ml)中之混合物5小時。在冷卻至室溫後，在〇。〇下 添加氰基棚氫化納（0.012 g，0.19 mmol) 〇使反應混合物溫 至室溫且擾拌18小時。以1 Μ氫氧化鈉水溶液（3 〇 ml)中止 反應’接著用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層且 在真空中濃縮。用正庚炫/乙酸乙酯作為溶離劑於胺丙基 改性石夕膠上進行急驟層析’得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（0.020 g，48%)。MS m/e: 438 (M+H+)。 實例30 8·氣-1-(2,2-二氧離子基-1，h,3H-螺[2-苯并噻吩-1,4，-哌啶】_ 1’-基）-5,6-二氫-4H-[1，2,4〗三唑并[4,3_a】【l，4]苯并二氮甲 a) 8-氣-1-(2,2-二氧離子基螺丨2_苯并噻吩_ M’-哌啶】_1’_基）-4H_丨1，2,4】三唑并丨4,3-a】【l，4】苯并二氮 呼-S(6H)-甲酸第三丁基_ 在140°C下攪拌1-溴-8-氣-411，6^2,3,5，101)-四氮雜_苯并 [e]奠-5-甲酸第三丁基酯（0·3 g，〇 75 111〇1〇1)與311螺[2苯 并噻吩-1,4’-哌啶]2,2-二氧化物（1.8 g，75 mm〇1)之混合物 24小時。將反應混合物直接裝載於Si(CH2)3NH2矽膠上且 以正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑進行層析，得到呈黃色油 狀之粗製8-氣·1-(2,2-二氧離子基_1，1131_1_螺[2_苯并噻吩_ Μ·-略咬]-1’·基ΜΗ]1，2〆]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼· 5(6H)-甲酸第二丁基醋（〇 13 g，31%)，其無需進一步純化 即可用於下一步驟中。 b) 8-氣-1_(2,2-二氡離子基_1，11，311_螺【2_苯并嘍吩 144181.do, .76- 201022271 氫-4Η-[1，2,4Ι三唾并[4 3_a】[14】苯 1，4’-哌啶卜 r-基）_5,6_二 并二氮呼 在贼下加熱來自先前步驟之粗製8_氯小(22_ 子 基伐耶螺[2•苯㈣吩十^幻七基㈣似^三唾 开[4,3-a][l，4]苯并^氮呼巧（叫f酸第三丁基醋（〇」i g，
約㈣mmol)w.25 M Hcif醇溶液〇 6刎，2 〇匪叫中 之洛液3小時。將反應混合物傾倒於】M氫氧化鈉水溶液 (30 ml)上且用兩份3〇 ml的乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉 乾燥所合併之有機層且在真空 中濃縮。用正庚烷/乙酸乙 酯作為溶離劑於胺丙基改性矽膠上進行急驟層析，得到呈 白色固體狀之標題化合物（0 036 g , 32%)。Ms m/e: 4% (M+H+)。 實例31 8-氣-1-(2,2-二氧離子基_1，11，311_螺[2_苯并噻吩_1，4匕哌 啶卜1，_基）-5-甲基-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并【4,3-a】[l，4] 苯并二氮呼 回流加熱8-氣-1-(2,2-二氧離子基_1，只，311_螺[2_苯并噻 吩 _1，4'-哌啶]-1'-基）_5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4] 本并二氮今（0.032 g ’ 0.070 mmol)與三聚甲搭（0.017 g， 0.57 mmol)於曱醇（1 mi)中之混合物5小時。冷卻至室溫 後’在0°C下添加氰基硼氫化鈉（0.009 g，0.14 mmol)。使 反應混合物溫至室溫且攪拌1 8小時。以1 μ氫氧化鈉水溶 液（30 ml)中止反應，接著用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉 乾燥有機層且在真空中濃縮。用正庚烷/乙酸乙酯作為溶 144181.doc -77- 201022271 離劑於胺丙基改性矽膠上進行急驟層析，得到呈灰白色固 鱧狀之標題化合物（0.011 g，26%)。MS m/e: 470 (M+H+)。 實例32 氣-5-甲基-s，6-二氩·4Η-[1，2,4]三也并[4,3-3][1，4]苯 并二I呼-1-基）-1Η-螺[異咣烯_4,4，_哌啶] a) l’-(8-氣-5,6·二氩三唑并[4 3_aHl 4]苯并 二氮呼-1-基）-1Η-螺[異咣烯_4,4，_哌啶】 在140 C下攪拌1-溴-8-氣-4H，6H-2,3,5，10b-四氮雜-苯并 ❹ [e]奠-5-甲酸第二丁基酯（0 25 g，0.63 mmol)與1H-螺[異cr克 烯_4,4_哌啶](〇·5ΐ g，2.5 mmol)於環丁砜（5 ml)中之混合 物74小時。藉由Kugelrohr蒸餾（150°C，1-2毫巴）蒸發溶 劑。在添加1.25 M HC1甲酵溶液（5.〇 w，6.3 mm〇1)之後， 在5 0 C下加熱混合物2小時。使混合物冷卻至室溫，以】μ 氫氧化鈉水/谷液（3〇 mi)處理且以四份％ mi的乙酸乙醋萃 取。用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在真空中濃縮。 用正庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑於胺丙基改性矽膠上進行❹ 急驟層析’得到呈棕色固體狀之厂乂卜氯汔^二氫一札 Π，2,4]三唑并[4,3_ani,4]苯并二氮呼_丨基）_ih螺[異咣烯_ 4,4·-哌啶](0.13 g，純度為8〇%)，其無需進一步純化即可 用於下一步驟中。MS m/e: 422 (M+H+)。 ’ b) 氣-5-甲基-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3- a】[l，4】苯并二氮呼基）_1H-螺丨異咣烯_44,哌啶】 回流加熱粗製Γ-(8-氯-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3_ 144181.doc -78· 201022271 a][l，4]苯并二氮呼-1-基）-1Η-螺[異咣烯-4,4’-哌啶](〇.l〇 g，0.24 mmol)與三聚甲醛（0.057 g，1.9 mmol)於甲醇（2 ml)中之混合物4小時。冷卻至室溫後，在0°C下添加氰基 硼氫化鈉（0.03 g ’ 0.47 mmol) ^使反應混合物溫至室溫且 攪拌18小時。以1 Μ氫氧化鈉水溶液（3〇 ml)中止反應，接 著用乙酸乙酯萃取。 用無水硫酸納乾燥有機層且在真空中濃縮。用正庚烷/
乙酸乙酯作為溶離劑於胺丙基改性妙膠上進行急驟層析， 得到呈兴色固體狀之標題化合物（0.047 g，45%)。MS m/e: 436 (M+H+)。 8_氣-l-(3,4-二氫-γη.螺[異咣稀以匕旅咬^基卜他 【1’2,4】三唑并[4,3-a] U，4】苯并二氣呼如办甲酸第三丁基酯 在not下㈣1-演_8_氣果611_2 3 5，1〇1)_四氮雜_苯并 [e]奠-5_甲酸第三丁基S|(G 72 g，Q 18咖。1)與34·二氮螺 [異咬烯·1，4 ·裉咬](〇.U g ’ 〇 54 mm〇1)之混合物小時。 將反應混合物傾倒於水⑼_上且以三份％ _乙酸乙 水洗掩所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥 =:Γ :。用正庚院/2_丙醇作為溶離劑於胺丙基改 =上進行急驟層析，得到呈白色固艘狀之標題 (0.062 g，66%)。Ms ★ 522 (μ+η+)。 物 實例34 1，介氣♦二氩·卿，2,4】三蝴43嗜，4】苯并二氣 年·1-基）_3,4-二氫螺【異咬稀_14,髮】里竣盥 144181.doc -79- 201022271 根據通用程序II，自8-氣-1·(3,4-二氫·ΓΗ-螺[異咬烯_ M’-哌啶Η，_基三唑并[43_a][l4]苯并二氮呼_ 5(6H)-甲酸第三丁基酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合 物’產率為 88%。MS m/e: 422 (M+H+)。 實例35 1 -(8-氣-5-甲基-5,6-二氩-411-【1，2,4]三峻并[4,3-3][1，4]苯 并一氮甲-1-基）-3,4-二氩端【異p克稀锒咬】 根據通用程序III，自Γ-(8-氣-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唾并 [4,3-a][l，4]苯并二氣呼-1-基）_3,4-二氫螺[異p克稀_丨，4'_派 咬]鹽酸鹽及三聚甲醛獲得呈白色固體狀之標題化合物， 產率為 50。/。。MS m/e: 436 (M+H+) » 實例36 (+)-1-(8-氣-5-甲基 _5,6_二氩-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a】[l，4] 苯并二氮呼_1_基）-3，H-螺[氮雜環庚烷-4，1，-[2】苯并呋喃】 及 實例37 (-)-1-(8-氣-5-甲基-5,6-二氩-4H-【1，2,4]三唑并[4,3-a】[l，4] 苯并二氮呼-1_基）-3，11-螺【氮雜環庚烷-4，1，-【2】苯并呋喃】 a) (RS)-l-(8_ 氯-5,6二氩-4H-[1，2,4]三唑并[4,3_ani，4] 苯并二氮呼-1·基）-3，Η·螺[氮雜環庚烷-4，1，-【2〗苯并呋喃】 在130°C下攪拌ι_溴_8_氣_4H，6H-2,3,5，l〇b-四氮雜-苯并 [e]奠-5-甲酸第三 丁基酯（0.2 g ’ 0.5 mmol)與（RS)-3，H-螺 [氮雜環庚烧-4，l，-[2]苯并呋喃](0.31 g，1.5 mmol)之混合 物24小時且在16〇t下攪拌5小時。添加另一份（RS)_3，H·螺 144181.doc -80- 201022271 [氮雜環庚烷-4，l'-[2]苯并呋喃](0.38 g，0.19 mmol)，且在 160°C下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物冷卻至室 溫。在添加1.25 M HC1甲醇溶液（4.0 ml，5.0 mmol)後，在 5〇°C下加熱混合物30分鐘。使混合物冷卻至室溫，以1 μ 氫氧化鈉水溶液（50 ml)處理且以兩份50 ml的二氣甲烷萃 取°用無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層且在真空中濃縮。 以二氣甲烷/甲醇作為溶離劑進行急驟層析，得到呈黃色 固體狀之標題化合物（0.23 g，純度為90%)。MS m/e: 422 (M+H+)。 b) (RS)·1·^8-氣-5_ 甲基-5,6·二氩-4H-[1，2,4】三唑并 [4,3-a】[1，4]苯并二氮呼d•基）_3，H_螺[氮雜環庚烷_41，_【2】 苯并呋喃] 根據通用程序III，自（RShbM·氣·5 6•二氫_4H_[12 4] 二°坐并[4,31][1，4]苯并二氮呼-1_基）_3111_螺[氮雜環庚烷- 4’1'-[2]苯并吱喃]及三聚曱醛獲得呈灰白色固體狀之標題 化合物’產率為 56%。MS m/e: 436 (M+H+)。 c) (+)-1-(8-氣·5·甲基·5,6-二氫-4H-[1，2,4I三峻并[4,3-a】[l，4】苯 并二氮呼-1-基)-3，H_螺丨氮雜環庚烷_41，_【2]苯并呋喃】 及 d) (-)-1-(8-氣_S_甲基·5,6·二氣·4Η[124】三哮并【43a]【14】 笨并一氮呼螺丨氮雜環庚烷_41，_[2]苯并呋喃】 藉由以正庚烷/乙醇（3:丨）作為溶離劑在Chiralpak AD管柱 上對（RS)-l-(8-氣 _5-曱基-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼―卜基）。”螺[氮雜環庚烷·4 ι，[幻苯并 144181.doc 201022271 吱喃](0.116 g，0.266 mmol)進行對掌性HPLC分離，獲得 (+)-1-(8 -氣-5-甲基- 5,6-二氛-4H-[1，2,4]三唾并[4,3-a][l，4] 苯并二氮呼-1-基）-3Ή-螺[氮雜環庚烷·4，1'-[2]苯并呋喃]及 (-)-1-(8-氣-5-曱基_5,6-二氫-411-[1，2,4]三唑并[4,3-&][1，4] 苯并二氮呼-1-基）-3Ή-螺[氮雜環庚烷-4，Γ-[2]苯并呋喃]。 獲得呈淺黃色固體狀之（+)-1-(8-氣-5-曱基-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼-1-基）-3Ή-螺[氮雜環 庚烧-4，Γ-[2]苯并咬味](0.036 g，31%)。（MS m/e: 436 (M+H+))。 獲得呈淺黃色固體狀之（-)-1-(8-氣-5-甲基-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼-1-基）-3Ή-螺[氮雜環 庚烷-4，Γ-[2]苯并呋喃](0.037 g，32%)。（MS m/e: 436 (M+H+)，[a]D=-17.8(c=0.141，CHC13，20°C)。 144181.doc 82_

Claims (1)

  1. 201022271 七、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴之化合物，
    其中： X-Y為C(RaRb)-〇，其中Ra及Rb各獨立地為H或C1.4烷基， C(R°Rd)-S(〇)p，其中mRd各獨立地為η或C丨.4烷 基， c(o)〇， CH2OCH2， ch2ch2o ； Z為 CH或N; R1為鹵基、氰基、Cl·4烷氧基或Ci4烷基； R2 為 Η， Cj-u烷基，其未經取代或經一或多個〇Η、鹵基、 氰基或C 1 - ! 2院氧基取代， _(CH2)q-Re ’其中苯基或5或6員雜芳基，各自 未經取代或經一或多個獨立地選自A之取代基取 代， ]4418].doc 201022271 -(CH2)rNRiRii » .丨2烷基，其中（：丨-丨2烷基未經取代或經一或 多個OH、鹵基、氰基或C丨.丨2烷氧基取代， -(^OXCHdqOqCO-Chu 烷基， -C(0)(CH2)qNRiRii » -0(0)0-0:^2烷基，其中烷基未經取代或經一或多 個OH、鹵基、氰基或c^2燒氧基取代’ -S(0)2-Ci-i2 烧基， -S(0)2NRiRH ； …及尺"各獨立地為H'Cm2烷基，或與其所連接之氣一 起形成含有一或兩個選自N、〇或§之雜原子的3至7員雜 環烷基，該雜環烷基未經取代或經一或多個獨立地選自 B之取代基取代； A為鹵基、氰基、〇H、Ci.7烷基、鹵基Cw烷基或Cl 7 烷氧基； ' B為側氧基、鹵基、〇H、Ci 7烷基或心7烷氧基； R3為C1或F ; η為 1或2 ; m 為 〇、1、2、3或 4; P為0、1或2 ; q 為 1、2、3 或 4 ; r為2、3或4 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中： 144181.doc 201022271 Χ-Υ為C(RaRb)-〇，其_Ra&Rb各獨立地為11或曱基， CH2-S(0)p ’ 其中 p為 〇或 2， c(o)〇， CH2OCH2，或 ch2ch2o ; Z為 CH或N ;且 η為 1或2。 3.
    如請求項1或2之化合物，其中ζ為CH。 如请求項1或2之化合物，其中ζ為ν。 5. 6. 如請求項1或2之化合物，其中η為1。 如晴求項1或2之化合物，其中η為2。 如睛求項1或2之化合物，其中又_¥為CH2_〇_、c(H Me)_ 〇-或 CH2OCH2。 8.如請求項1或2之化合物，其中Ri為鹵基。 9·如請求項1或2之化合物，其中ri為ρ。 10. 如請求項1或2之化合物，其中爪為〇。 11. 如請求項1或2之化合物，其中爪為1〇 12. 如請求項1或2之化合物，其中： R2 為 Η， CI··?烷基，其未經取代或經一或多個〇Η取代， -CH2-°比咬基， •C(0)-Ci.7 烧基， -(^COCHhNR'R11 ’其中Ri&Rii各獨立地選自Ci 7烷 基， 144181.doc 201022271 -ccc^o-Cu烷基，或 -S⑼2NRiR“’其中RjR"各獨立地選自Ci7烧基。 13.如請求項1或2之化合物，其中R2為H、羥乙基、異丙 基、甲氧基戴基、甲基、甲基幾基、N，N-二甲Α胺基甲 基-羰基、Ν，Ν-二甲胺基磧酿基、β比咬_2_基·曱基或第= 丁氧基羰基。 14·如請求項1或2之化合物，其中R2為Cl7燒基。 15. 如請求項1或2之化合物’其中汉2為曱基或異丙基。 16. 如請求項1或2之化合物，其中r3為ci。 17. 如請求項1或2之化合物’其中該化合物係選自： 8-氣-l-[(lr，4’r)-3H-螺[2-笨并呋喃·1Γ_ 環己]4•基] 4H-[1，2,4]二唾并[4,3-a][l，4]苯并二氮哩 _5(6h)·曱酸第三 丁基酯； 8-氣-l-[(lr，4'r)-3H-螺[2-苯并呋喃]，i，·環己]4,_基]_ 5.6- 二氫-4H-[1，2,4]二唾并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼鹽酸 鹽； 8-氯-5-曱基_l-[(lr，4’r)-3H-螺[2-苯并呋喃十广環己]_ 4’-基]-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3_a][1，4]苯并二氮 呼； 8-氣- l-[(ls，4’s)-3H-螺[2-苯并呋喃 _1Γ 環已]_4,基] 4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼_5(6Η)_甲酸第三 丁基酯； 8-氣- l-[(ls，4’s)-3H-螺[2-苯并吱喃]，丨,環已]·4，基] 5.6- 二氫-4H-[1’2,4]三唑并[4,3-a][l,4]苯并二氮呼鹽酸 144181.doc 201022271 鹽； 8-氣·5·甲基…[⑽，物螺[2苯并呋喃“ 4，-基]-5,6-二氫 _4ϋ-[1，2,4]=唑旄' 呼； 』一唑开[4,3-a][M]苯并二氮 8·氣邻，H，3H•螺[2_ 料 [1，2,4]三唑并[4,3_a][1 4] 丞）4Η· J本井一虱呼-5(6Η)-甲酸第三丁 暴0曰，
    8-氯小⑽抓導苯并咬喃从錢^基⑷二 氯專[1，2，W并[4,3_肌4]苯并场㈣酸鹽/一 8-氣丄甲基-W1’H，3H_螺[2·苯并咬味从旅川， 基）以二氫·4Η_Π，2,4]三唾并[43_a][i4]苯并二氮呼 8皆5-異丙基•螺[2笨并咬读_14·派叫，_ 基）_5’6_ 二氫.[1，2,4]三唾并[4,3-a][1，4]苯并二氣呼； 2_[8_氣小（1Ή，3Η_螺[2_笨并呋味_14,哌啶卜丨，_基）_ 4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_a][l 4]苯并二氮呼 _5(6η)基]乙 醇； 8_氣-5-(吡啶_2_基曱基螺[2苯并呋喃」〆· 底啶]1 -基）-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l,4]苯并 二氮呼； 8-氣·Ν，Ν-二甲基_1_(1，反311_螺[2_苯并呋喃_1，4，_哌啶]_ Γ-基）-4Η-[1，2,4]三唑并[43_ani4]苯并二氮呼巧（6Η)磺 醯胺； 8-氣·1-(1'Η，3Η-螺[2-苯并呋喃- I，4,哌啶卜广基）·4Η_ [1’2,4]二唑并[4 3_a][14]苯并二氮呼_5(6Η)甲酸甲酯； 144181.doc 201022271 5-乙醯基-8·氯-1-(1'11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌唆]_1，_ 基）_5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼； 2_[8-氣-1-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]十_基）_ 4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼-5(6Η)·^μΝ，队 二曱基-2-側氧基乙胺； 8-氣-1-(6-氟-1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃-1，4·-哌啶]十_基）_ 411-[1，2,4]三唑并[4,3-3][1，4]苯并二氮呼-5(611)-甲酸第= 丁基酯； 8 -氣-1-(6 -氣-1 Ή，3Η-螺[2 -苯并0夫鳴-1，4’-旅咬]·ι,_ 基） 5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮哩遵酸 鹽； 8-氣-1-(6-氟-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]4，義） 5-曱基-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]笨并二氣 呼； 8 -氯-1-(7 -氟- -螺[2 -苯并0夫味-1，4'-旅咬]十基） 411-[1，2,4]三唑并[4,3-&几1，4]苯并二氮呼-5(611)-甲駿第_ 丁基醋； Q 8 -氣-1-(7 -氣-1Ή，3 H-螺[2 -本并咬味-1，4’ -派咬]基） 5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氣 鹽； 8 -氣-1-(7 -氣-1 Η，3Η-螺[2 -本并 〇夫鳴·1，4’_ 呢啤] 5-甲基-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]^ # _ /「翁 8-氣-1-(5-氟-1Ή，3Η-螺[2-苯并β夫喃·ι，4’-娘啤] w -基）- 144181.doc • 6 - 201022271 5-曱基-5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][i，4]苯并二氮 呼； 8-氣-1-(3 -曱基-1Ή,3Η-螺[2-苯并<»夫喃-μ’-π底咬]_i，_ 基）_411-[1，2,4]三唑并[4,3-&][1，4]苯并二氮呼_5(611)_曱酸 第三丁基酯； 8-氣-1-(3-甲基-ΓΗ，3Η-螺[2_苯并呋喃·M，•哌 基）-5’6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_a][14]苯并二氮呼鹽 酸鹽； 1
    8-氣-5-甲基-l-(3-甲基_1Ή，3Η·^2·苯并吱喊14|旅 啶]-Γ-基）-5,6-二氫-4Η·[1，2,4]三唾并[4,3_a][1，4]苯并二 氮呼； L，，」一工 7.r ，4j 苯并二氮呼-1·基）·3Η·螺[2·苯并咬喊·Μ·-派幻_3_網； ，氣小（1Ή，3Η_叫笨并終Μ，·叫{基⑹二 風 4Η_[1，2,4]三 4 并[4,3_a][i，4]料二氮呼； 甲基叩H，3H~螺[2_苯并嗟吩-1，4,“底 基：Ln，2,4]三蝴4,3也4]料二氮呼； 氮=基…·二氫_4H似4]三靖43樣4]苯并二 咬n，甚（，氧離子基_1Ή，3Η•螺[2_苯并嘧吩-1，4，-银 苯甲一一一— 1 I 氣·5.%5,6·:氫·4η_Π24]三㈣[43耶，4] 144181.doc 201022271 苯并二氮呼_i_基）_1H-螺[異咣烯·4,4、哌啶]; 8-氣-1_(3,4-二氣-1’11-螺[異？克婦-1，4’-娘咬]-1|-基）-41^ [1’2’4]三唑并[4,3-3][1，4]苯并二氮呼-5(611)-甲酸第三丁 基S旨； 厂气8-氣-5,6-二氫·4Η-[1，2,4]三唑并[4 3_a][14]苯并二 氮呼-1-基）_3,4_二氫螺[異咣烯-1，4’-哌啶]鹽酸鹽； 1’-(8-氣-5_甲基-5,6-二氫_41^[1，2,4]三唑并[4,34][1，4] 本并一氮呼-1-基）-3,4 -二氮螺[異11 克稀-1，4’ -娘咬]; (+)-1-(8-氣-5-甲基 _5,6_ 二氫 _4H-[1，2,4]三唑并[4,3- ® a][l，4]苯并二氮呼-螺[氮雜環庚烷_41，_[2]苯 并呋喃];或 氣-5-曱基二氫-4H-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼_1_基）-3Ή-螺[氮雜環庚烧_41，_[2]苯 并呋喃]。 18.如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自： (+)-1_(8-氣-5-曱基 _5’6-二氫·4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_ a][l，4]苯并二氮呼小基螺[氮雜環庚烷·41，_[2]苯 © 并呋喃]; 8-氣-5-曱基-l-[(lr，4’r)-3H-螺[2-苯并呋喃- 環己]_ 4'-基]-5,6-二氫-4Η-Π，2,4]三嗤并[4,3-a][l，4]苯并二氮 呼； 8_氣_5-甲基-1-(3_甲基-1Ή，3Η_螺[2_苯并呋喃- I，4、辰 啶]-Γ-基）-5,6-二氫-4Η-Π，2,4]三唑并[4,3^][1，4]笨并二 氮呼； 144181.doc -8 · 201022271 (-)-1-(8-氣-5-甲基-5,6-二氫 _4叫1，2,4]三唾并[4 3_ a][l，4]苯并二氮呼基）_31比螺[氮雜環庚烷（I·[ 并0夫喃]; 本 8-氯-5-甲基小（1Ή，3Ηι [2_苯并呋喃_14|_旅咬]π 基）-5,6·二氫-4Η_[1，2,4]三唑并[4,3_a][1，4]苯并二氮呼； 1，普氣-5-甲基_5,6-二氫_4H_[12 4]三唾并[4 3部,4] 苯并二氮呼-1-基）·1Η-螺[異咣烯_4,4，_哌啶]; ’ 8-氯-1-(6-氟·1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃·Μ、哌啶卜丨，基）· 5-甲基-5,6-二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3_a][i，4]笨并二氮 呼； 8-氣-5-異丙基-1_(1，h，3H-螺[2·苯并呋喃_M，_哌啶卜匕 基）_5,6_二氫-4Η-[1，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]苯并二氮呼； 或 8-氣-1-(5-氟-1’h，3H-螺[2-苯并呋喃山4，-哌啶]_〗，基卜 5 -曱基- 5,6-二氫-4H-[1，2,4]三唾并[4,3-a][l，4]笨并二氮 呼 〇 19. 一種製備如請求項1至18中任一項之式以匕合物之方法， 其包含以下步驟：使式II化合物
    與式（III)化合物 144181.doc -9- 201022271
    反應’以獲得式I化合物，其中R1、R2、Χ-Υ、m及η係如 請求項1中所定義且Ζ為CH。 20 _ —種製備如請求項1至18中任一項之式“匕合物之方法， 其包含以下步驟：使式IV化合物
    與式V化合物
    反應，以獲得式I化合物，其中R1、R2、Χ·γ、„1及11係如 請求項1中所定義且Ζ為Ν。 21·如請求項1或2之式I化合物，其無論何時均係藉由如請求 項19或20中任一項之方法來獲得。 22.如請求項1或2之式I化合物，其係用作治療活性物質。 23·如請求項1或2之式I化合物，其係用於預防或治療痛經、 144181.doc -10· 201022271 男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管 加壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱 症、強迫症、自閉症系列障礙、精神分裂症及攻擊行 為。 24. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至18中任一項之式[ 化合物。 25·如請求項24之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於預 防或治療痛經、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性 心臟衰竭、血管加壓素分泌不當、肝硬化、腎病症候 群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、自閉症系列障礙、精神 分裂症及攻擊行為。 26. —種如請求項丨至18中任一項之式j化合物之用途，其係 用於製備用以預防或治療痛經、男性或女性性功能障 礙、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌不當肝 硬化、腎病症候群、焦慮症、憂鬱症、強迫症、自閉症 系列障礙、精神分裂症及攻擊行為之藥物。 144181.doc -11 - 201022271 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    144181.doc
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