TW201010745A

TW201010745A - Pharmaceutical formulations

Info

Publication number: TW201010745A
Application number: TW098119720A
Authority: TW
Inventors: Adrian Brown; Wayne M Matthews; Daniel N Margetson; Stephen Mark Mcallister; Danielle Genevieve Rebecca Russell
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2010-03-16
Also published as: US20100074947A1; JP2012502883A; CN102119026A; WO2009150228A3; AU2009256572A1; MX2010013731A; EP2320876A2; WO2009150228A2; CA2727630A1

Description

201010745 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於利用新穎的醫藥上可接受高分子製備射出成形之單一或多重成分劑型。门刀夕。物【先前技術】已知各種型式之醫藥劑型用於口服給藥。醫藥用膠是已經詳知的’一般被特意用在口服給藥。此種膠囊一般而言包含-個醫藥上可接受之例如可經口攝入的高分子質如動物膠的封壁，雖然其他膠囊壁材質例如以澱粉和纖維素為基礎之聚合物亦為已知者。此種膠囊通常具有在膠囊成形機上做出薄膜然後使其乾燥所製出的軟式^壁。以射出成形之有堅固外壁的膠囊亦為已知者，請參考例如美- 國專利案 US 4,576,284 ; US 4,591,475 ; US 4,655,840 ; ui、 4,738,724 ; US 4,738,817 ;和 US 4,790,881(所有專利案均屬 Warner Lambert^這些專利案公佈了由明膠、澱粉和其他聚合物所構成的膠囊的特定建構體，及藉由射出成形親水性高分子水混合物製造該建構體方法。美國專利案us 4,576,284特定地公佈此種具有能蓋住膠囊之帽蓋的膠囊，其係以擠塑法在裝滿的膠囊上以原位方式形成。美國專利案US 4,738,724公佈廣範圍的堅固膠囊形狀和組件。吾人已知多室膠囊包括每一小室具有不同的藥物釋出特徵之型式者，或者例如含有不同的藥物物質或調配物者；例如在美國專利案 US 4,738,724(Warner_Lambert) ; us

5,672,359(肯塔基大學）；us 5,443,461(Alza Corp.) ; WO 4 201010745

95/16438(Cortecs Ltd.) ; WO 90/12567(Helminthology Inst.) ; DE-A-3727894 和 BE 900950(Warner-Lambert) ; FR 2524311 ;和 NL 7610038(Tapanhony NV) ； FR l，454,013(Pluripharm) ; US 3,228,789(Glassman);和 US 3，186,910(Glassman)及其他。US 4,738,817 揭示具有由水-經塑化明膠製成與US 3,228,789和US 3，186,910構造相似的多室膠囊。US 4,738,817( ‘817)Witter 等人、US 4,790,881( ‘881) Wittwer 等人、和 EP 0 092 908，Wittwer，F. 均在揭示用明膠和其他賦形劑製備之射出成形的膠囊。 Wittwer等人之’ 817和’ 881亦使用其他親水性的聚合物如酞酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、乙酸酞酸纖維素(CAP)和用聚乙烯吡咯酮製備膠囊。

醫藥劑型亦為已知者，其包含固態高分子基質，其中藥物分散、包埋或溶解在其中成為固態溶液。此種基質可藉由射出成形法來形成。此種技術在Cuff G和Raouf F.之《醫藥技術》，1998年六月，第96-106頁中被討論。某些此種劑型的調配物揭示於US 4,678,516 ; US 4,806,337; US 4,764,378; US 5,004,601; US 5,135,752; US 5,244,668; US 5,139,790; US 5,082,655;US 5,552,159; US 5,939,099; US 5,741,519; US 4,801,460; US 6,063,821; WO 99/27909; CA 2,227,272; CA 2,188,185; CA 2,211,671; CA 2,311,308; CA 2,298,659; CA2,264,287; CA 2,253,695; CA 2,253,700;和 CA 2,257,547 及其他。 201010745 美國專利案第5,705,189號係關於曱基丙烯酸、曱基丙稀酸甲δ旨和丙烯酸曱酯的共聚物，其被用作為生產藥物外膜和膠囊的熱塑劑。至於和變形或其他以下之射出成形法進行期間所產生的破壞相關之膠囊調配物的品質則未有資訊被提出。較好是製備醫藥劑型，其中醫藥上可接受的高分子掺合物係藉由熱熔體擠塑製造成適當的劑型，或射出成形以成為適當劑型’其可為多室的’如在膠囊之中。呈劑型之此種醫藥高分子組成物可對於每一可能含有活性劑的片段❹ 提供差異性的物理化學特性。以這種方式可視需要選擇方便的劑型，該劑型可簡單選擇適當的聚合物製造每一段來產生迅迷、立即、延遲、脈衝，或經修飾的釋出藥物表現。【發明内容】本發明之簡要說明本發明係關於製造成型物品如膠囊外殼、固態次單元體、封閉或連接次單元體所需的新穎醫藥組成物，其包含❹ 以大約20到大約92%w/w的量存在之低黏度等級的羥基丙基纖維素(HPC);以大約1%到大約20%的量存在的表面活性劑，以大約2%到大約15%w/\v的量存在的潤滑劑；至少一種選自崩解劑、可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑、其組合物或混合物之溶解修飾賦形劑，並且其中若崩解劑存在，則其以大約2%到20%w/w的含量存在，且其中若是可膨脹固體存在，則其以大約10%到6〇%w/w的含量存在， 6 201010745 ΐί，令日若^吸劑存在，則其以大約2.5%到15%w/w的含量的A 右水+性的填充劑存在，則其以大約5%到10%w/w 3LI在’並城需要含有其他醫藥上可接受的賦形劑。 =發:亦關於由以上調配物組成之膠囊外殼、固態次 =或連接次單元體、以及由這些經組合次單元的製造方ί。成分劑型、或其適當調配物之其他次單元體 ❹ ❹ 本發明之詳細說明上的^明，供新賴之醫藥組成物’其在熱熔體擠塑技術物多在製造射出成形之膠囊外殼、連接體、間隔 i的=成形膠囊外殼、連接體或間隔物、多室劑型内二其:方及面定^ 型具體實例是提供可選擇和改進之醫藥劑供較^之强柯、ΐ適用於病患之特定投與需求之劑型上提配物和適_劑在_中達口物之新穎調賴之㈣實例提供藉由射出成形生產含有新二=受高分子摻合物之多室劑型的方法。這政劑的=包含㈣切接受騎,關，或釋出該活ί 種射==型::囊:r，之組成“ 之包合且^ 囊外殼、連接體或其他次單元體使 ”有低黏度等級之經基内基纖維素(HPC)與其他將 201010745 在本說明書令說明之醫藥上可接受賦形劑的組成物。一項適當之可購得等級的低黏度HPC是Nisso America公司生產的HPC-SSL〇HPC-SSL具有大約2.0到2.9mPAs的黏度。其他可購得等級的HPC包括Nisso SL(大約3-5.9mPas)和 Nisso L(大約6-10mPAs)。對於本說明書的目的而言，低黏度等級的HPC2.0到<60mPas，從而提供一種當在體外或在體内試驗時，提供且立即釋出藥物内容的劑型。一般而言， HPC的黏度愈高則得到射出成形成分之釋出曲線圖要越久。在一項具體實例中，低黏度等級的HPC是在大約2.0 到2.9mPAs的範圍。另一種觀察作為本說明書之調配物的主要聚合物之HPC的方式是藉由該HPC的分子量。一般而言HPC的分子量愈低，則HPC的黏度就愈低。膠囊或連接體或其他次單元體包括以大約20到大約 92%w/w的量存在於組成物中之低黏度的HPC。在另一項具體實例中’存在於組成物中之低黏度HPC的量是大約45 到大約92°/〇w/w。在另一項具體實例中，低黏度Hpc的存在量是從大約60到大約9〇%w/w。在另一項具體實例中，® 低黏度HPC的存在量是從大約8〇到大約9〇%w/w。 HPC-SSL係與各種其他的賦形劑調配以產生一種調配物’其可先擠塑然後若需要則用射出成形法做成各種膠囊成分或劑形。該組成物進而包含一種溶解修飾賦形劑 (DME)，其以大約20/ow/w到大約60%w/w的量存在，而該量係以本說明書所說明之DME分類來決定；一種潤滑劑以大2%到大約15%w/w的量存在；一種塑形劑以大約1%到 8 201010745 大約20%w/w的量存在；視需要包含—種表面活性劑以大約1%到大、約io〇/〇w/w㈣存在；視需要包含一種加工處理劑以大約1%到大約10%W/W的量存在；視需要包含一種表面活性劑以大約0.2%到大約1%W/W的量存在。吾人已發現在體内溶解速率試驗中將表面活性劑包含在調配物中會降低成形膠囊外殼之溶解的時間。〇 Ο 成，醫_形會包含複數個次單元體a，每要為含有樂物的小室。I此,If#彡巾，4 其相鄰的小室是分隔的。該分丄合物材質做成的®或連接艘次單元想來達成，而其^ =====物構成。在至所希望的性質和溶解釋出曲線圖予以於降低成分之變形可能是必要的，或$ °增加壁厚度對形劑可能是必要的。 ^改除此之外的賦品度為在大'約<u-〇.8mm的範圍。在另1==中，其壁厚壁厚度在大約〇.3、〇.8mm的範圍。^體實例中，其其壁厚度在大約〇.3_G.5mm的範圍。^ ^具體實例中，所希望的性質和湓姑趣山的厚度可視產本發明的多成分劑型提供高度的多能由數種具有Μ釋出特徵的相異能性，這在於其物，例如，本質上為立即釋出之切'^體組成各種組合上為立即釋出的次單元體形成組合，Ζ可與第二種本質單元體如以脈衝釋出的次單元體合併:Ρ種長效釋出的次末端帽蓋亦可與膠囊硬殼成份具有。^連接體單元體或艰问或相異的釋出特 201010745 徵 2月的其他目標與優點可從以下說明本發明係關於醫藥上可接 ·α、、、仵知。聚合物以及各種醫藥上可接受賦形===，該高分子組成物可經射出成形而成為一種或成中分，並可視需要一起使用&3 一多、種成又“古八m 堆叠或多重成分的劑型。五人已知㈣子摻合物可以射出成形而成: 分亦可將活性劑包含在成形成分本身禮面二=成可將活性他含在其孔穴之巾。 4者絲成分㉓本發明亦關於將醫藥上可接受之薄膜外衣施含有如本說明書t說明新穎醫藥上可接受高分子摻合物f 之成分。該薄膜外衣可為延長釋出調配物、或如本技鼓^ 以詳知的pH控制調配物。適當的外衣包括但不^於 Opadry®和 Eudragit L30D-55。腸溶衣以 L3〇D_55 的施用為例，可以利用標準的儀器如GMPAer〇c〇ater管柱型外衣包覆機予以施加。該成分使重量增加極少，僅從大約3%到大約 50/〇w/w。 Θ 本說明書之醫藥上可接受的劑型所希望之一項特徵是在體外和最佳是在體内能提供一致的溶解曲線。用於本說明書用途的適當.多重成分劑型揭示於WO 01/08666，現為 US 7，163,693，以及 US 2006/0057201，其内容係以參考資料併入本說明書中。其他可用於獲得劑型之部份的適當調配物，該部分可與本發明劑型之另一部份一起使用，例如膠囊小室之壁、固態次單元體、終端帽蓋 201010745 封閉物或連接體次單元體，如一般常見的圓柱形次單元體，如揭示於 WO 02/060385、WO 02/060384、WO 05/089726 和WO 05/009380者。其他次單元體劑型包括被 W02009/050189、W02009/050190、W02009/050192、 wuMuwusoly3所涵蓋者，其内容係以參考資料併入本說明書中；以及其他對膠囊外殼設計之專利的具體實例如 D481456 、 D493518 、 D516714 、 D506545 、 D501550 和

D501549，其内容係以參考資料併入本說明書中。本發明劑型之部分例如膠囊小室之壁、固態次單元體、終端帽蓋封閉物或連接體次單元體，包含有^於口服 2藥3接受的高分子摻合物且該高分子摻合物能形成膠囊壁、固態次單元體、終端帽蓋 ==:===需形狀之較佳方法用於此種方法之適當射出成形機射出成形法。醫藥劑型可包含複數個膠囊小衣中已知者。且藉由本制書說明之醫藥可接^ L —者相互結合並在物理上與至少—個其相鄰的小室=子材質所做成的壁此相連成為組合的劑型，並且在^隔接的小室彼 -起，該-或多個小室包含藥物。在：患之前保持連接在組合的劑型具有㈣:欠*元體，包㈣實例中，該連接次單元體。在-項具體實例中=個膠囊小室和一個包含兩個可能直線排列在組合少三個次單元體，含有兩個膠囊小室和一個連接次=:囊小室’例如呈 %體的安排；或者一個 201010745 膠囊小室和一個末端封閉帽蓋和通常是一個固態連接次單兀體的安排。在另一項具體實例中，該膠囊小室是組合劑型的—部份，其可具有四個或多個如以上所說明的次單元體。適當的是當有兩個或多於兩個膠囊小室時，膠囊小室之的衬質可以由長效釋出成分所組成亦即使得該膠囊小室壁溶解、爆出或者裂開使以在分解後釋放其内容物，例如當該小室達到小腸時。適當的是膠囊小室之另一者可以

由一種立即釋出成分所組成，亦即使膠囊小室壁立即或有效地立即溶解 '爆出或者裂開以使在分解後釋放其内容物。一個或多於一個膠囊小室基本上可為圓柱體，其包含圓形、印形或橢圓切面通過縱轴的形狀，以及平行或削尖的形狀’例如具有至少部份範圍是錐狀削尖的之侧壁。此種基本上圓桎體的膠囊小室可能在其縱向排列之末端備有 <連&部份而使組合的劑型亦可在整體上為基本圓柱體之形狀。如所提到的，低黏度的HPC聚合物可與另外的賦形劑潙合’包括但不限於潤滑劑如硬脂醇、膨脹劑、表面活性® 劑、如SDS或Pluronic群組的用劑；孔洞形成/通道形成劑，如乳糖或PEG、以及著色劑或染料。吾人已知高分子的組成物先是藉由熔體擠塑法熔化，旅反亦可包含另外的添加物或賦形劑以協助炼化物之流動強勒欧、易碎性、柔勒性彈性以及其他成形特徵，這些另外的賦形劑包括但不限於塑形劑和加工助劑。 _ 將表面活性劑併入調配物是想降低調配物的表面張 12 201010745 力。吾人相信將表面活性劑併入能對曝露在消化液中之高分子成份表面提供經改良之可濕潤性，從而輔助該成分快速和完全溶解。將表面活性劑併入亦可影響調配物的粘性。該表面活性劑的選擇可以用HLB值做為指引但並不一定是有用的論據。HLB值較高的界面活性劑是Tween®8〇 (HLB=10)、PluronicF68 (HLB=28)、和 SDS (HLB>40)，亦可使用HLB值較低的表面活性劑如PluronicF92和F127。 Pluronic由BASF公司製造，美國有一種類似物是 Poloxamer。例如 PluronicF68 具有 8400 的分子量。 PluronicF 127具有12,600的分子量。Pluronic是聚氧丙稀· 聚氧乙稀之截段共聚物。本說明書所使用的表面活性劑亦可稱為寡聚物表面活性劑之修飾物(OSM)並且包括但不限於：環氧乙烷和環氧丙烧的喪段共聚物，如可購得的Pluronics群組，且亦稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯之嵌段共聚物；卵磷脂；二癸烷基磺醯基破拍酸納，如Aerosol OT® ;月桂基硫酸鈉其在本說明書中亦可稱為十二院基硫酸納或SDS，其可以如Taxap〇n®K12 之商品名購自多個供應商；一種非離子性氫化蓖麻油如 Polyoxyl 40® ;聚山梨酸醋如Tween20,60和80 ;脂肪酸山梨糖酯、POE山梨糖酯、聚甘油酯、單-、二或三-甘油酯，如 Span®、Capmul®、Sorbester®、和 TritonX-200 ;聚乙婦二醇；單硬脂酸甘油酯；和蔗糖脂肪酸酯。適當者為商品上醫藥可接受等級的蔗糖脂肪酸酯，如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、和月桂酸者，可以Surfhope SE之商品名（非 13 201010745 陰離子乳化劑）得自Mitsubishi-Kagaku Foods公司。這些都是可以產品獲得之酯類，而該產品具有一種由各種w/w% 含量之單、二、三·和四酯所組成的酯類組成物。適當的是該調配物可視需要包含大約1至大約 10%w/w表面活性劑，此乃視表面活性劑的型式而定。當表面活性劑是一種蔗糖脂肪酸酯衍生物時，其以大約5到大約10%w/w表面活性劑存在。在一項具體實例中該蔗糖脂肪酸酯衍生物是蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、或蔗糖月桂酸酯。在另一項具體實例中，該蔗糖脂肪酸酯衍生物© 是蔗糖棕櫚酸酯（例如SurfhopeD1616)。在一項具體實例中當表面活性劑是SDS時，其以大約0 1%至3%w/w的量存在’適當者為大約l%w/w的量。該养聚物表面修飾劑若經適當選擇可另外做為吸收促進劑。用於本說明書之適當吸收促進劑包括但不限於曱殼素、卵磷脂、外源凝集素和維生素E_TPGS ,及其組合物或混合物。適當的是這些吸收促進劑係以大約丨到大約 20%w/w的範圍存在。 ❿ 塑形劑可被採用於協助該組成物的熔化、流動和黏度特徵。塑形劑可以促進成形部份的彈性並且降低熔化黏度而幫助擠塑和射出成形過程。埤當的塑形劑可被採用於= 發明者包括檸檬酸三乙酯（TEC)、乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三丁酯（ATBC)、酞酸二丁酯、甘油、乙烯基吡咯酮甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖單月桂酸酯、丙二醇、經分餾的椰子油，或蓖麻油；及其組 201010745 合物或混合物。在本發明的一項具體實例中，該塑形劑甘油被用在組合物中。在本發明的一項具體實例中該塑形劑擰檬酸三乙酯被用在組合物中。適當的是塑形劑以大約1到大約8%w/w的量存在。在本發明的一項具體實例中’該塑形劑係以大約2.5到大約 7.5%w/w的量存在。在另一項具體實例中該塑形劑係以大約5%w/w的量存在。在本發明的一項具體實例中，該塑形劑檸檬酸三乙酯適當的以大約2.5到大約7%w/w的量存在且較好是大約5%。在另一項具體實例中該乙酸甘油酯係以大約5到大約8%w/w的量存在。在本發明的一項具體實例中，該塑形劑甘油適當地以大約2.5到大約7%w/w的量，適當者為大約5%。溶解修飾賦形劑/用劑是那些能協助釋出修飾部份、改變次單元體和或劑型之侵蝕作用和/或膨脹特徵者。許多相異類形之藥劑可被使用，如已知的崩解劑，以殿粉經基乙酸納（Explotab®)、交聯叛甲基纖維素鈉（croscarmeii〇se sodium)NF(由 FMC Biopolymer 公司生產的 Ac-Di-Sol®)、交聯的PVP(Kollidon-CL)、共聚維酮（C0p0vid0ne，可以購自 BASF之Kollidon VA64)或預先凝膠化的澱粉如可購自美國 Colorcon 公司的 Starch 1500®為代表。適當的是當崩解劑存在於該調配物中時，其為大約1 到大約10%w/w的範圍。在本發明的另一項具體實例中該崩解劑係以大約2到大約5%w/w存在。 15 201010745 用於本發明之另-類溶解修飾職形聚（乙峨化物(腦）、㈣基甲基纖維素(HpMC)、羧乙基纖維素、經曱基纖維素、或添加具有較高分子量和黏度之不同分子量的㈣基纖維素，如KlueelU產品，例如 Klucel EF、Klueel EXF、Klueel LF 等級者，収較低分子量之與較高分子量等級之混合物如JF或GF ;聚乙烯n比咯嗣(PVP，亦以Povidone見知，USP)，主要是具有較低反值的等級(K12、K15、K17、K25，但亦可為K3〇到K9);及其組合物或混合物。適當的是當可溶性固體存在時在大約i© 到大約65%w/w的範圍。不同刀子里HPC的一項來源是由Aqualon公司銷售的’該公司是Hercules Incorporated公司的分部，如 Klucel®。KlucelHPC以各種等級生產，係由其意圖之用途所決定。適當之Klucel聚合物是Klucel EF、Klucel JH、 Klucel LF 和 Klucel GF。Klucel E 具有範圍在丨 50_700(對於 EF pharm/EXF pharm 是 300-600mPas)的黏度，和大約 80,000的分子量；J具有150-400的黏度和大約i4〇,〇〇〇的® 分子量，L具有範圍在75-150的黏度，且其分子量大約為 95,000，G具有範圍在75-400的黏度’且其分子量大約為 370,000。吾人應注意一般而言影+響HPC黏度之更重要因素之一項是溶液高分子的濃度。一種可購得的HMPC，亦稱為經丙曱纖維素 (hypromellose)者是 PharmacoatTM603，由曰本的 Shin-Etsu 化學公司所製造者。PharmacoatTM603具有2910USP指示 201010745

的取代型式，並且具有經標記之2.4到3.6mPas的黏度，207 之水分滲透性，28.0到30.0%的甲氧基含量，和 7.0-12.0%(USP)的羥基丙氧基含量。具有相似黏度和取代之可購得之羥丙曱纖維素的另一來源是OpadryTM系歹品，可得自美國紐澤西州的Colorcon公司，或可自美國密西根州Dow化學公司之Methocel TM系列產品。吾人應知道某些OpadryTM系列亦包括著色劑如在本發說明書中有用之二氧化鈦。本發明的一項具體實例是包含以大約i的大約6%w/w的量存在的OpadryTM。一種適當等級之 OpadryTM是OpadryTM White。另一項可選擇的具體實例是包含以大約2到大約6%w/w存在之HPMC在該調配物中，且另外分開地包含二氧化鈦，其量為0.25到20/ow/w，適當者為1 %w/w左右。另一類適當之溶解修飾賦形劑包括但不限於芯吸劑 (wicking agents) ’如低分子量的溶質，例如澱粉或非環原性糖類’如木糖醇、或甘露醇，以大約2 5到大約15%w/ 範圍存在。 ^ 另一類適當之溶解修飾賦形齊!包括水溶性填充劑，乳糖、木糖醇’以大約2·5至,】大約15%w/w的範圍存在，者以大約5到大約10%w/w的範圍存在。如或 f-類溶解修飾賦形劑是無機鹽如氯化納，以大到大約10%w/w的範圍存在。在右一錄力^ *本發明的1具體實例中，有種或夕於-種溶解修飾職形劑一種水溶性的填充劑，如乳播七一搞㈣配物中如糖或種可溶性固體，如 17 201010745 =丨在-項具體實例中，水溶性填充劑係以1〇%到2〇% 的置存在並且HPMC以大約2到6%w/w的量存在。蚀田^知道一類或多於—類的溶解修飾附形劑可以共同士用作為本發_-項具體實♦卜吾人也，附形劑中的多於1附形劑可被共同使由，具體實Μ σ人也知道可能在—類溶解修飾附形劑有多於—種附形劑，並且有多於—類溶解修飾附形劑以其任何組合物或混合物存在於本說明書中。另外的試劑-般而言稱為加工輔助劑，包括加強劑如滑石。適當的是加痛助劑是以大約0.5到大約·w/w存在。在另一項具體實例中，該加工輔助劑是以大約0 5到大約5%w/w存在。

在本說明書中的本發明之一項具體實例中，為了要生產用於組合的射出成形成份，至少一種潤滑劑被包括在調配物中，因其有用於辅助調配物自射出模型中釋出。另一種内部潤滑劑是一種能在擠塑法中之模壁面和射出成形法中之鑄模壁提供潤滑作用。在本發明的另一項具體實例中，該成形成份是非扭曲性且無法彎折的，其適用於製造醫藥活性劑的原型。在另一項具體實例中，該成形成份是非扭曲性、無法彎折並且對於商業用途具有化學和物理上的加速穩定性，對於製造醫藥洁性劑原型亦然。用於本說明書用途之適當成型法潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（GMS)、硬脂酸鎂、卵磷脂、二氧化石夕、及其挺合物或混>合物。 201010745 本發明的一項具體實例是使用硬脂酸或硬脂醇作為適當的潤滑劑。在另一項具體實例中是使用硬脂酸醇《適當的是一種商業及的硬脂醇’如Crodacol S95 (Croda Oleochemicals)被用於本說明書中。該調配物中之润滑劍係以大約2.5到大約10%w/w的量存在，且在另一項具體實例中該潤滑劑矽以大約5%w/w的量存在。適當的是潤滑劑應作為成形法的潤滑劑而不會引起任何成形物變形也不會導入任何金屬離子汙染。本發明的最終產物即該膠囊外殼，和/或其他成份以及次單元體’可以在該組成物中另外包含促進其易於藉由簡單的機械性連接或是熔接而結合在一起的建構特徵和/或物質。用於協助此種功能的適當物質是不透明劑物質如碳(例如0.2%到0.5%)、鐵的氧化物如氧化亞鐵（例如 0.2%-0.5%) ’或二氧化鈦(例如0.5-2% ’較好是i%w/w)，其能幫助聚合物成份形成堅強的機械性或熔接性連接。吾人知道在某些情形中，商業上可構得之溶解修飾賦形劑之製備物可能包含此種不透明劑在其中。在一項具體實例中’低黏度的HPC係以70%到90%的量存在’或者以85%到90%w/w的量存在，塑形劑是2.5 到7%w/w;潤滑劑2.5到10%w/w;表面活性劑（U到3〇/〇，且大約1到6%w/w之HPC。在一項具體實例中，低黏度的HPC係以70%到90%的量存在’或者以85%到90%w/w的量存在，塑形劑是2.5 到7%w/w;潤滑劑2.5到10%w/w;表面活性劑〇.1到3%， 201010745 且含至少一種自大約5到25%w/w之分子量相異或高黏度的 HPC。在一項具體實例中，低黏度的HPC係以70到90%存在’或者85到9〇%w/w ;塑形劑2.5到7%w/w ;潤滑劑2.5 到10%w/w ;表面活性劑〇·〗到3%，和一種膨脹劑大約15 到 20%w/w。在一項具體實例中；低黏度的HPC係以大約87%存在；甘油大約為50/〇w/w、硬脂醇大約為5% ; SDS大約為❹

1% ; Opadry大約為2%或者為二氧化鈦1%w/w和HPMC 大約1 °/〇w/w兩者。在一項具體實例中；低黏度的HPC係以大約83%存在，甘油大約為5%w/w、硬脂醇大約為5% ; SDS大約為 1 /〇，HPMC大約5%w/w，二氧化鈦大約為1%w/w。在一項具體實例中當該溶解修飾賦形劑是可溶性的-$ HPMC時，其係以大約j到6%w/w的量存在並且|中二成物尚包含一種不透明劑，其為二氧化鈦並且其以二 =Λ約1%w/w的量存在。此種組合可與潤滑劑-起❹ 3錄f1滑劑為甘油、硬脂醇或硬脂酸。適當的 ’戈種瑤：’舌性劑合併。適當的是該表面活性劑可為劑是咖。在另一項具體實例中’該表面活性數個次單元體，例如膠囊小室、 Ϊ數=7=7可包含相同或相異的高分子。例^ Η如膠囊小室、連接次單元體，或其級 20 201010745 &之每一者可包括或包含相同或互異的藥物。例如每一次 I70體可包含相同的藥物，但是以相異的速度將該内容物釋放到病患的消化道中，在投與病患後的不同時間或在病患的消化系統中之相異位置釋放。例如’兩個或多於兩個次單元體’例如兩個膠囊小室可以每一者包含不同的藥物，和/或不同的藥物調配物，和/ 或，同的藥物在相異的調配物中，使得該兩種或兩種以上〇的藥物或調配物的組合物可以投與病患。本發明的劑型使得次單元體能被組合起來，而該次單元體則在其藥物内容和/或藥物内容釋放特徵上互異，以便提供經修改成特定投與需求的劑型。每一次單元體從而整個組合的劑型之大小和形狀可藉由其中所包含的物質的本性和用量和意圖施用的方式和意圖的受藥者來決定。例如/種意圖用於口服的劑型可具有與一種已知之意圖用於口脈的膠囊相似之形狀和大小。 Q 該劑型尤其適於以包含〆種或多於一種適口服之藥物的口服劑型存在，並且其顯然適用於此種藥物之所有型式。包含在任何膠囊小室中的藥物可以任何適當的形式存在，例如粉末、顆粒、小塊物、緊密藥粒、微膠囊、膠體、糖漿、或液體，若該膠囊小室的壁材質對於後面三種形式的液體内容物充分不具反應性°該小室的内容物例如藥物可以藉由標準方法加到小室中’例如那些傳統上被用在裝填膠囊者如dosating針組、捣實充填針組(tamping pins)、模型充填或用手工裝填。 21 201010745 如所提出者’該次單元體在其藥物内容物的釋出特徵上會彼此相異，並且這可以用各種方式來達成。例如，一個或多於一個連接體次單元體和/或膠囊小室基本上可立即釋出’亦即在攝入或達到胃部時基本上立即釋出其藥物内容物。一個或多於一個固態次單元體和/或膠囊小室可為持續釋出的次單元體。較好這些是連接體次單元體，因為巨量的高分子基質可能要比薄壁膠囊更慢溶解或分散而釋出其藥物内容物。或者含有小室的膠囊可立即釋出次單元體，該次單元體包含腸溶性外衣包住其整體。一個或多於一個固態次單元體和/或膠囊小室可為脈衝釋出的次單元體’例如以特定的預先決定時點在病患的消化系統中將其藥物内容物釋出。這可以利用僅能在定義之 pH環境中溶解或分散的高分子材質來達成，例如藉由某種 Eudragit®聚合物，例如易被酸破壞的胺基甲基丙烯酸共聚物 USP/NF(亦稱為 Eudragit E10〇)、Eudragit FS30D 或 4155F 或乙酸破ίό酸羥丙基曱基纖維素(HpMC_AS)。 ❹ 在以上說明的膠囊小室-連接體-膠囊小室劑型中，一個膠囊小室可以有效的立即釋放而其他小室則可為持續的、延遲的或脈衝釋出的膠囊小室。為了達此目的，舉例而言一個膠囊小室可用一種會造成該膠囊小室在胃部或更上方的消化道釋出其藥物内容物的聚合物材質，並且該連接體 (作用為第二小室的封口）和第二小室本身可以用例如以上說明之腸溶性高分子材質製作，該材質僅在小腸的環境中 22 201010745 釋出其藥物内容物。調整次單元體在腸.胃道裡釋出其藥物内容物的時間或位置可以藉由次單元體材質的高分子組成來達成。例如，不同的（例如相鄰的）小室或固態次單元體之壁可由相異的或其溶解或分散特徵上互異的高分子製得，以使不同的小室具有相異之藥物釋出特徵。例如該基質、壁或封口材質可為能在胃部pH溶解而在胃部釋出藥物之聚合物。或者該不同小室的壁材質可互異使得不同小室具有相異的釋出特徵。例如一個連接體或.膠囊小室可分別具有一種包含腸溶性高分子的材質或壁或封口，其在小腸或大腸之pH下溶解或分散以將藥物釋放在小腸中。適當的此種高分子已經在以上說明過，例如請參考US 5,705，189。另外或是可選擇的是該壁材質可小室之間互異使得壁較厚的小室比壁較薄的小室破壞得較慢。另外或可選擇的是該小室壁或封口可經設計使具有優先溶解之脆弱區域或點，且從而測定釋放藥物内容物之起始時間和/或速率。例如此種脆弱點可包含在小室壁或封口上的孔洞，例如小洞（例如用雷射鑽的小洞），這些孔洞為封閉的和/或以一種高分子材質之薄膜覆蓋，該薄膜材質會在預先決定的時間於消化道中溶解，例如一種腸溶性高分子材質。例如此種脆弱點可以包含削薄的部分在鑄形操作期間所形成的膠囊小室壁中，膠囊小室是在該操作期間形成的。 23 201010745 讀次單元體可另外或可選擇的具有表面或其他建構特徵能修飾其藥物釋出特徵。例如連接體次單元體可具備内部洞穴或通道來改變表面積。例如該次單元體可呈空心的圓柱體、甜甜圈或超環面形式。此種形狀已知傾向於在液體中一級溶解或侵蝕並且同樣地傾向於一級釋出分佈在其中的藥物内容物。、醫藥上可接受的用劑」包括但不限於藥物、蛋白質、肽、核酸、營養劑，如本說明書中所說明者。此一名詞包括醫療活性劑、生物活性劑、活性劑、醫療劑、醫療用蛋© 白質、診斷用劑、或如本說明書中所定義的藥物，並且遵照歐盟的優良製造實施(GMP)規章的規條。此種物質特意提供藥理學活性或其他直接作用在診斷、治療、緩和、處理、或預防疾病或是影響身體的結構和功能。該物質亦可包括診斷劑，如顯影劑和/或放射性標記化合物，其可用於診斷疾病或用於產生與腸胃區域的結構和功能有關的訊息。該物質用途可在哺乳動物體内，或是在人體内。本說明書所說明的醫藥組成物包含一種或多於一種醫藥上可接受的活❹ 性劑、生物活性劑、活性劑、醫療劑、醫療性蛋白質、診斷劑、或分佈在其間的藥物或成份。活性成份的水溶解度係由美國藥典所定義。因此符合定義在該藥典中之非常可岭、自由可溶、可溶和極少能溶之論據之活性劑均涵蓋在本說明書中。如本說明書中所使用的，「活性劑」、「藥物分子」或「藥物」均可交換使用。「成形(mold)」和「模造(mould)」之名 24 201010745 詞在本說明書中被交換使用。適當的藥物可選自各種已知類別的藥物，包括但不限於麻醉劑、抗發炎劑、驅蟲劑、抗心律不整劑、抗生素（包括青黴素）、抗凝血劑、抗憂鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組織胺類、抗高血壓劑、抗膽鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮靜劑（安眠藥和抗精神分裂劑）、收斂劑、腎上腺受體阻 ❹ 斷劑、血液產品和取代物、心臟收縮劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑(去痰藥和化痰劑）、診斷劑、利尿劑、促多巴胺劑 (抗巴金森氏症劑）、體内平衡劑、免疫學用劑、脂肪調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經興奮藥物、副甲狀腺抑鈣激素、 • 和二膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性荷爾蒙（包括類固醇）、抗過敏劑、刺激劑和厭食劑、仿交感神經作用劑、甲狀腺用劑、磷酸二酯水解酶抑制劑、神經激肽抑制劑、 CSBP/RK/p38抑制劑、抗精神病劑、血管擴張劑和黃嗓吟。 ❿ 較佳的藥物包括意圖用於口服施用者。這些類別的藥，說明和每-射各物種_表可以在Ma—，《專門藥典》（The Extra Pharmacopoeia )，第 29 版，The

PharmaCeUtical P職公司出版，位於倫敦，1989年，其措 =内容在本朗書中細參考文獻併人完整之内容。該藥物斜購得和/或可藉由本技藝中已知的技術去㈣。樂而分子摻合物可較好選自已知的醫藥高分子。這此古 =物理-化學特徵以及最終射出成形的成份會決；； Ά的性質，如迅速溶解、立即釋出、延遲釋出、經修飾 25 201010745 的釋出=持續性釋出、經控制的釋出、或_式釋出等等。該高分子摻合物係由已詳知用於生產熱熔擠塑物的方法製、，其中將經過選擇的成份添加人擠塑機之進料斗中。適當之已詳知的裝置可以構得以生產本說明書中之混合物的熱熔擠塑物。因此本說明書的一項具體實例是一種劑型，其包含以下之至少一者： a)-層包含第-壁部分之外殼，其至少部分定義了經建構裝載藥物的内部空間’該第一項壁部分係經建構以便在胃❹ 腸的環境中溶解；或 '種包含第二壁部分之連接體，其具有基本上為圓柱體的外表面，第二壁部分經建構以便在胃腸的環境中溶解。其中第一或第二壁部分的個別一者係由以大約2〇到大約92%W/W㈣存在之包含低黏度經丙基纖維素(HPC)之擠塑材質、以大、約i到大約10%w/w的量存在之表面活性劑、以大約1%到大約20%w/w的量存在之塑形劑、以大約 2%到15%w/w的量存在之潤滑劑和至少一種選自崩解劑、❿ 可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑及其組合物或混合物之溶解修飾賦形劑所製造；且其中若是該崩解劑存在，其量為大約2%到20%w/w，並且其中若是可溶性固體存在，其量為大約10%到大約60%w/w，並且其中若是芯吸劑存在’其量為大約2.5%到大約15%w/w，且若是或一種水溶性填充劑存在，其量大約2.5為到大約20%w/w，並且視需要含一種加工輔助劑和或一種不透明劑。 26 201010745 本發明的另一項具體實例是包含至少一種次成份的劑型，其具有以大約20到大約92%w/w的量存在之包含低黏度羥丙基纖維素（HPC)之擠塑材質、以大約1到大約 10 /〇w/w的量存在之表面活性劑、以大約1 %到大約2〇%w/w 的量存在之塑形劑、以大約2%到15%w/w的量存在之潤滑劑和至少-種選自崩解劑、可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑及其組合物或混合物之溶解修飾賦形劑所製造的壁 ❹ 部分，且其中若是崩解劑存在，其量為大約2%到20%w/w，並且其中若是可溶性固體存在，其量為大約1〇%到大約 60%w/w’並且其中若是芯吸劑存在，其量為大約2 5%到大約15%w/w，且若是或一種水溶性填充劑存在，其量大約 2.5為到大約20%w/w，並且視需要含一種加工輔助劑和或一種不透明劑。本發明的另一項具體實例是包含經過建構能在胃腸環境中溶解其壁部分之劑型，該由擠塑材質構成的壁部分包含以大約20到大約92%w/w的量存在之一種低黏度的經丙基纖維素(HPC);以大約1到大約10%w/w的量存在之表面活性劑、以大約1 %到大約20%w/w的量存在之塑形劑、以大約2%到15%w/w的量存在之潤滑劑和至少一種選自崩解劑、可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑及其組合物或混合物之溶解修飾賦形劑所製造的壁部分；且其中若是崩解劑存在，其量為大約2%到20%w/w ’並且其中若是可溶性固體存在，其量為大約10%到大約60%w/w，並且其中若是芯吸劑存在，其量為大約2.5%到大約15%w/w，且若是或 27 201010745 ^種水溶性填充劑存在，其量大約2.5為到大約 20%w/w，並且視需要含一種加工辅助劑和或一種不透明劑。本發明的另一項具體實例是一種劑型，其包含： a) 種包含壁的膠囊外殼，其至少部分定義了用以保留藥物的内σρ空間並且經建構而在胃腸的環境中溶解；並且 b) —種包含一個壁之連接體，其具有基本上為圓柱體的外表面且其經建構而在胃腸的環境中溶解。其中膠囊外殼或連接體之一者係由以大約2〇到大約 92%w/w的量存在之包含低黏度羥丙基纖維素(HPC)之擠塑® 材質、以大約1到大約l〇%w/w的量存在之表面活性劑、以大約1%到大約20%w/w的量存在之塑形劑、以大約2% 到I5%w/w的量存在之潤滑劑和至少一種選自崩解劑、可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑及其組合物或混合物之溶解修飾賦形劑所製造；且其令若是該崩解劑存在，其量為大約2°/。到20%w/w，並且其中若是可溶性固體存在，其量為大約10%到大約60%w/w，並且其中若是芯吸劑存在，其量為大約2.5%到大約15%w/w，且若是或一種水溶性填❹ 充劑存在，其量大約2.5為到大約20%w/w，並且視需要含一種加工輔助劑和或一種不透明劑。本發明的另一項具體實例是經建構為空心膠囊、一個末端帽蓋、一個連接體之一種劑型的成份，該成份基本上係由一種擠塑或射出成形的醫藥組成物所組成，該組成物包含以大約20到大約92°/〇w/w的量存在之低黏度經丙基纖維素(HPC)、以大約1到大約l〇%w/w的量存在之表面活性 28 201010745 劑、以大約ι〇/〇到大約20%w/w的量存在之 2%到15%W/W的量存在之潤滑劑和至少— 以大約可溶性固體、芯吸劑或·水溶性填充劑及其組合物二解剩、之溶解修飾咖_製造；且其中若是崩_存^合物，大約10〇/〇到大約60%w/w，並且其中若是芯吸劑’其骛 ϊ為大約2.5%到大約15%w/w，且若是或一種水，其

劑存在’其量大約2.5為到大約2G%w/w，並且視需要= 種加工辅助劑和或一種不透明劑。【實施方式】本說明現在將以參考以下實例的方式作說明，其僅是作為說明而不應被解讀成對本發明範疇的限制。所有的溫度係以攝氏度數提出；所有的溶劑均為最高可得之純度，除非另有指明。以下的實例是如本說明說中所說明之本發明的代表性調配物。該各種調配物均利用HPC-SSL製造。

實例1 %w/w HPC SSL 60 Klucel EF 25 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩37%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C_ 29 201010745 實例2 %w/w HPCSSL 85 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 總共 100

擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩45%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例3 %w/w HPCSSL 70 Klucel EF 15 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 PEG 4000 5

總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩66%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例4 %w/w HPCSSL 85 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 檸檬酸三乙酯 5 201010745 ❹

總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩64%，模造壓力 3 巴；料筒溫度 105，110、115、125、125°C 實例5 %w/w HPCSSL 85 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 總共 100

預塑形，混合超過5分鐘.，留置隔夜：擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩45%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例6 %w/w HPCSSL 85 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 TEC 5 總共 100 預塑形至隔夜；擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩61% ’模造壓力12巴；料筒温度105、110、115、125、125°C 實例7 %w/w HPCSSL 85 31 201010745

硬脂醇 Pharmacoat 603 5 5 PEG400 5 總共 100 預塑形至隔夜；擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉蟬67/。，模造壓力4巴；料筒溫度1〇5、11〇、115、125、1250C 實例8 %w/w HPCSSL 65 Klucel EF 25 甘油 3 硬脂醇 Pharmacoat 603 3 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩59%，模造壓力〇巴；料筒溫度 105、110、115、125、1250C 實例9 %w/w HPCSSL 70 Klucel EF 17 甘油 5 硬脂醇 3 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩50%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C

32 201010745

實例10 %w/w HPC SSL 85 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩54%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C

實例11 %w/w HPC SSL 70 Klucel EF 25 甘油 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩74%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例12 %w/w HPC SSL 85 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 總共 100 33 201010745 擠塑螺桿泵Leistritz27毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩27%，模造壓力 14 巴；料筒溫度 90、90、90、105、105、105、110、 110、110°C。熔化溫度 115°C。

實例13 %w/w HPCSSL 83 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 Explotab 2 總共 100 以連續方式塑形；擠塑用Prisml6毫米，擠壓速度200rpm，馬達轉矩53。/。’模造壓力〇巴；料筒溫度105、110、115、125、 125°C

實例14 %w/w HPC SSL 81 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 Explotab 4 總共 100 以連續方式塑形；擠塑用Prisml6毫米，擠壓速度200rpm，馬達轉矩51%，模造壓力〇巴；料筒溫度1〇5、11〇、115、125、 125°C 34 201010745

實例15 %w/w HPC SSL 77 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 Explotab 8 總共 100 以連續方式塑形 ;擠塑用Prisml6毫米，擠壓速度200rpm，馬達轉矩53%，模造壓力0巴；料筒溫度105、110、115、125、 125°C 實例16 %w/w HPCSSL 75 乳糖單水合物 10 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米，擠壓速度200rpm，馬達轉矩48%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例17 %w/w HPC SSL 65 乳糖單水合物 20 硬脂醇 5 35 201010745

Pharmacoat 603 5 甘油_5_ 總共 100

擠塑用Prisml6毫米，擠壓速度200rpm，馬達轉矩40%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 105、110、115、125、125°C 實例18 %w/w HPC SSL 85 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑螺桿泵Leistritz27毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩46%，模造壓力38巴；料筒溫度 75、75、75、80、80、80、85、85、85°C。熔化溫度 86°C。 ❹ 實例19 %w/w HPC SSL 65 Kollidon 17PF 20 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5

總共 100 擠塑螺桿泉Leistritz27毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩36%，模造壓力29巴；料筒溫度 75、75、75、80、80、80、85、85、85°C。熔化溫度 91°C。 36 201010745

實例20 %w/w HPC SSL 65 Kollicoat IR 20 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑Prisml6毫米 ; 擠壓速度200rpm，馬達轉矩66%，模造壓力4巴；料筒溫度95、 100、105、110、110 ;橡膠狀，不能成形。實例21 %w/w HPC SSL 85 Pharmacoat 603 5 硬脂醇 5 甘油 5 總共 100 擠塑Prisml6毫米 J 擠壓速度200rpm，馬達轉矩53%，模造壓力0巴；料筒溫度100、 105、110、115、120oC。實例22 %w/w HPC SSL 84.5 甘油 5 硬脂醇 5 37 201010745

Pharmacoat 603 5 二氧化鈦__ 總共 100 擠塑螺桿泵Leistritz27毫米：擠壓速度200rpm，馬達轉矩44%，模造壓力31巴；料筒溫度 75、75、75、80、80、80、85、85、85°C。熔化溫度 91°C。實例23 %w/w HPCSSL 84 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 二氧化鈦 1 總共 100 擠塑螺桿泵Leistritz27毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩43%，模造壓力35巴；料筒溫度75、75、75、80、80、80、85、85、 85〇C。

實例24 %w/w HPCSSL 88 甘油 5 硬脂醇 5 二氧化鈦 1 十二炫基硫酸納 1 總共 100 38 201010745 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩54%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、120、120°C。 _ 實例25 %w/w HPC SSL 84 甘油 5 硬脂醇 5 Explotab 5 二氧化鈦 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩52%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、120、120°C。實例26 %w/w HPC SSL 84 甘油 5 硬脂醇 5 Ac-Di-Sol 5 二氧化鈦 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩52%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、120、120°C。實例27 %w/w HPC SSL 83 39 201010745

總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩53%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。

甘油硬脂醇 Pharmacoat 603 二氧化鈦十二烷基硫酸鈉 5 5 5 1 1 總共 100 連續成形；擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩 46%，模造壓力0巴；料筒溫度95、95、100、105、110°C。實例28 %w/w HPCSSL 20 Klucel EF 66 甘油 2 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1 實例29 %w/w HPC SSL 83 甘油 5 硬脂醇 5

Pharmacoat 603 5 201010745 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1_ 總共 100 擠塑螺桿泵Leistritz27毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩37%，模造壓力31巴；料筒溫度75、75、75、80、80、80、80、80、 80°C。熔化溫度88°C。

實例30 %w/w HPC SSL 78 甘油 5 Pharmacoat 603 5 硬脂醇 10 二氧化鈦 1 十二烧基硫酸鈉 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩55%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例31 %w/w HPC SSL 78 硬脂醇 10 Pharmacoat 603 5 二氧化鈦 1 十二烧基硫酸納 1 甘油 5 總共 100 41 201010745 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度2〇〇rpm，馬達轉矩43%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、12〇0C 〇實例32 HPCSSL 甘油簾糖醋 Pharmacoat 603 十二烷基硫酸鈉二氧化鈦 %w/w 83 5 5 5 1 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩60%，模造壓力 4 巴；料筒溫度 90、95、100、110、11〇〇C。實例33 %w/w HPCSSL 76 甘油 7 棕櫚酸蔗糖醋 10 D1616 Pharmacoat 603 5 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩33%，模造壓力〇巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。

42 201010745

實例34 %w/w HPCSSL 76 甘油 7 硬脂醇 2 棕櫚酸蔗糖酯 D1616 8 Pharmacoat 603 5 二氧化鈦 1 十二院基硫酸鈉 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩33%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例35 %w/w HPC SSL 88 甘油 5 硬脂酸 5 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩66%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例36 %w/w HPC SSL 83 43 201010745 甘油 5 硬脂酸 5 二氧化鈦 1 十二烧基硫酸納 1 Pharmacoat 603 5 總共 100 播塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩69%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例37 %w/w HPCSSL 89 甘油 5 硬脂酸 5 二氧化鈦 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩72%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例38 %w/w HPC SSL 83 甘油 5 硬脂酸 5 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1 Kollidon CL 5 總共 100 44 201010745 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩69%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、115°C。實例39 %w/w . HPC SSL 87 甘油 5 硬脂酸 1 二氧化鈦 1 十二烷基硫酸鈉 1 Pharmacoat 603 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩75%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、115°C。實例40 %w/w HPCSSL 83 甘油 5 硬脂酸 5 二氧化鈦 1 十二烧基硫酸鈉 1 HPMC 6cps 5 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩62%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、115°C。 45 201010745 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩60%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。 ❹ 實例41 %w/w HPC SSL 84 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 十二烷基硫酸鈉 1 實例42 %w/w HPC SSL 83 甘油 5 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 十二烷基硫酸鈉 1 Opadry OY-S 28876 white 1 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩64%，模造壓力 0 巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例43 %w/w HPC SSL 83 甘油 5 46 201010745

硬脂醇 5 十二烧基硫酸鈉 1 Opadry 0Y-S 6 white 總共 100 擠塑用Prisml6毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩63%，模造壓力〇巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例44 %w/w HPC SSL 83 硬脂醇 5 Pharmacoat 603 5 甘油 5 二氧化鈦 1 十二烧基硫酸鈉 1 總共 100 利用結粒機將賦形劑預先混合；擠塑螺桿泵Leistritz27毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩35% ’模造壓力25巴；料筒溫度70、 70、70、80、80 、80、90、85、85、85°C，熔化溫度 920C。實例45 %w/w HPC SSL 83 甘油 5 蔗糖酯 5 Pharmacoat 603 5 十二烷基硫酸鈉 1 47 201010745 二氧化欽_1_ 總共 100 利用結粒機將賦形劑預先混合；擠塑螺桿泵Leistritz27毫米；擠壓速度200rpm ’馬達轉矩35%，模造壓力25巴；料筒溫度7〇、 70、70、80、80、80、90、85、85、85°C，熔化溫度 92°C。

實例46 %w/w HPCSSL 87 甘油 5 硬脂醇 5 十二烷基硫酸納 1 Opadry OY-S 28876 white 2 總共 100 播塑用Prisml6毫米；擠壓速度20‘0rpm，馬達轉矩59%，模造壓力〇巴；料筒溫度 100、105、110、115、120°C。實例47 %w/w HPCSSL 87 硬脂醇 5 甘油 5 Opadry white 2 十二烷基硫酸鈉 1 總共 100 利用結粒機將賦形劑預先混合；擠塑螺桿泵Leistritz27毫米；擠壓速度200rpm，馬達轉矩28%，模造壓力19巴；料筒溫度85、 48 201010745 --------- -

85、85、9〇、90、90、i〇〇Qc，熔化溫度 920C ------- 製造〇利用箱型混合器和結粒機將以上提到的調配賦形，(如錄度HPC，以HPOSSL、硬麟和溶解修^共，，等的用途為代表)混合。可將任何液體的賦形劑在此階，，較後在擠塑階段期間可添加到混合物中。熱溶擠塑一撫是在Pdsm 16mm或Leistritz27毫米共同旋轉雙螺旋擠塑機’其溫度曲線的範圍從壓模到進料口是例如 j〇5-ll〇_115_U5_9〇-2〇〇c。以上時例的溫度範圍可以有 °C+/_的變化。該擠塑機是利用重力進料器送進原料的且液體賦形劑可以在擠塑步驟期間藉由螺動式幫浦添加。全部合併=進料速率對於16mm螺旋擠塑機被設定成等於大約 1.〇公斤/小時且對27mm擠塑機為1〇公斤/小時。將調配物 ❹ 通過一個3毫米的壓模擠塑以生成一整股，將之以空氣冷卻然後切成小塊。把從熱炫擠塑法生產的小塊物利用MCP12/90HSP小型壓模進行射出成形，使其成為9 〇毫米直徑χ6 9毫米高，或7.7毫米直徑Χ9.0毫米高的膠囊外殼，該幣隔厚度大約為 0.3 0.5毫米。成形亦可在Manner或Battenfeld系統上發生。該螺旋軸、活塞和套筒溫度被設定為130_140〇c且探針溫度為170-180。〇。當套筒溫度從標準的起始溫度75_85(^增加5-1〇度，或使螺旋軸速度從20〇rpm增加到25〇rpm時，吾人檢視所 49 201010745 得到的外殼品質一該作用對於外殼破裂的影響並展現改進成果。同時被檢視的是在不同條件下從小塊物製成的外殼，以及以高螺旋轴速度和套筒溫度從小塊物模造出來的外殼之分散時間，這些外殼經顯示其溶解得比用70(-80) 〇C 和150rpm之次佳條件製出者更快且更一致，當擠塑在 Leistritz27毫米擠塑機上進行時。結果：溶解分析將外殼成分添加曱福明（metformin)或撲熱息痛❹ (paracetamol)作為可溶性標記藥物藥劑並且藉由夾子密封成8.35毫米直徑’ 3.8毫米高度的射出成形連接體單位。溶解分析是藉由USP3法以10次沾浸/每分鐘(dpm)經過2小時在pH 1.2之擬裝胃液(SGF)中接著在ρΗ6·8之擬裝腸液 (SIF)中進行而未用沉降器。溶解试驗亦可利用USP2的方法在75rpm或lOOrpm於 pH1.2SGF，利用JP籠式沉降器進行，或是在〇 in HC1中進行。 ❹ 以下的連接體調配物係與本說明書中之模造膠囊外殼一起使用：連接體組成物I : 84%(全部是 w/w) 10% 乙基纖維素(N22等級，Aqualon公司出品）硬脂醇甘油 50 5% 201010745 BHT(丁基化的經基甲苯）此種連接體成份的擠塑是利用16毫米雙°螺_擠在範圍介於12(M3()°C的溫度下進行’並錄品是在介於 160-180°C的溫度經模造以形成連接體成分。連接體組成物II: n A型甲基丙烯酸銨共聚物，USP/NF 人如β d /〇(全部是硬脂醇 W/W) ^ 12%

HPC(如 Klucel EF) 65% 此種連接體成份的擠塑是利用16毫米雙螺旋軸擠塑機在範圍介於12(M30〇C #溫度下進行，並且樣品是在介於 160-180°C的溫度經模造以形成連接體形狀的成分。另一種可選擇之用於本說明書之用途的Eudragit rl-ioo(a型甲基丙烯酸銨共聚物，Usp/NF)連接體調配物是 25%w/w 63.00 12.00 A型甲基丙烯酸錢共聚物，Usp/NF HPC(如 Klucel EF) 硬脂醇擠塑/射出成形：擠塑-1.2公斤/小時，壓模溫度ii〇°c，，旋軸20〇rpm，轉矩35%，模造壓力i巴；射出成形—滿意值為0.5毫米壁外殼，探針溫度18〇。〇。

其他用於本發明之適當的連接體包括那些從 HPMC-AS製得者’如使用較高分子量等級之HpMC_ASHG (在6.5-7.0溶解)與兩種含量之塑形劑乙酸甘油酯和潤滑劑 51 201010745 硬脂醇所生產者：調配物中的内容物(％w/w) A B HMPCAS-HG 90 85 乙酸甘油酯 5 10 硬脂醇 5 5 也可利用 HPMC-AS LG (ρΗ5·5)和 MG (pH5-6.5)與 5%w/w含量的乙酸甘油酯製作相似的調配物。利用 HPMC-AS 的調配物說明在 McAllister等人之· © PCT/IB2008/003872，2008年11月7日提申者或在美國專利申請案，USSN12/266896之中，其揭示内容係以參考資料併入本說明書中。圖1中說明的調配物係由HPCSSL(87%)、Opadry (2%)、硬脂醇（5%)、十二烧基硫酸納（1%)和甘油（5%)所組成。該調配物經擠塑成為適用於射出成形的形式。由此調配物生產所得之射出成型外殼已被發現是柔順的並且具有充分的張力使其連接到其他連接體或外毅成分而不會破裂❹ 或變形。經擠塑的小塊物和模造成分以加速穩定度貯存法顯示在物理特性（外觀和大小）上經至少6個月沒有改變。該小塊物和劑型的成分依照以下的條件經六個月均穩定：25°C和 60%RH，30°C 和 65%Rh，40oC 和 75%RH。該擠塑的小塊物和模造成分藉由檢驗經基丙氧基的含量來得知其化學穩定性。在加速穩定度存經6個月之後之經基丙氧基量非常相似初始時點的基團含量。 52 201010745 外殼成分的溶解是藉由USPII溶解試驗在900毫升的 0.1M HC1基質中於37〇c進行的。在1〇到15分鐘内觀察到完全的膠囊破裂。其他實例之溶解作用摘要數據·· 以低黏度HPC為基礎之外殼成分的溶解作用是藉由 USPII溶解試驗在900毫升的0.1MHC1基質中於37〇c以槳速lOOrpm進行的’或是藉由USPm溶解試驗在相同的 Ο ❹ 基質中以250亳升的體積和i〇dpm的圓柱體沾浸速度於 37°C進行的。 & ' 調配物之組成物 (%w/w) 顯著的破裂/釋出<15 分鐘 HPC SSL/Klucel EF/ 甘油/硬脂醇/hpmc 阅60/25/5/5/5 否 HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC @85/5/5/5 否 HPC SSL/Klucel EF/ 甘油/硬脂醇/HPMC @70/15/5/5/5 否 HPC SSL/檸檬酸三乙酉旨/硬脂醇/HPMC @85/5/5/5 HPC SSL/甘油/硬脂醇/HPMC @85/5/5/5(預先混合的甘油）否 3〇分鐘 42分ί 34分鐘 34分鐘 --1-- ------- 達 ΪΓ80% 釋 ita(平均値) %分鐘 53 201010745 HPC SSL/PEG 400/硬脂醇/HPMC @85/5/5/5 否 22分鐘 HPC SSL/甘油/硬脂醇/HPMC/澱粉羥基乙酸鈉@ 81/5/5/5/4 否 38分鐘調配物之組成物 (%w/w) 顯著的破裂/釋出<15 分鐘達到80%釋出所需的時間(平均値） <1 HPC SSL/甘油/硬脂醇/HPMC/澱粉羥基乙酸鈉@ 77/5/5/5/8 否 46分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC/乳糖單水合物@ 75/5/5/5/10 否 38分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC/乳糖單水合物@ 65/5/5/5/20 是 28分鐘 < HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC/二氧化鈦 @84.5/5/5/5/0.5 是 24分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC/二氧化鈦 @84/5/5/5/1 是 26分鐘 54 201010745 HPC SSL /甘油/硬脂醇/HPMC/二氧化鈦/ 十二烷基硫酸鈉 @83/5/5/5/1/1 是 20分鐘 HPC SSL/Klucel EF/ 甘油/硬脂醇/HPMC/ 二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉@ 20/66/2/5/5/1/1 是. 60分鐘 HPC SSL/ 甘油. /HPMC/硬脂醇/二氧化鈦/十二烧基硫酸納@ 78/5/5/10/1/1 是 26分鐘調配物之組成物 (%w/w) 顯著的破裂/釋出<15 分鐘達到80%釋出所需的時間(平均値） HPC SSL/甘油/棕櫊酸蔗糖酯/HPMC/十二烷基硫酸鈉/二氧化鈦@ 83/5/5/5/1/1 是 18分鐘 HPC SSL/甘油/棕櫚酸蔗糖酯/HPMC/二氧化鈦/十二烷基硫酸納@ 76/7/10/5/1/1 是 22分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂是 32分鐘 55 201010745 醇/棕搁酸蔗糖酯 /HPMC/二氧化鈦/十二烧基硫酸鈉@ 76/7/2/8/5/1/1 HPC SSL /甘油/硬脂酸/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉/HPMC@ 83/5/5/1/1/5 是 18分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸納/Kollidon CL@83/5/5/l/l/5 是 25分鐘 HPC SSL /甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉 /HPMC@87/5/l/l/l/5 是 18分鐘調配物之組成物 (%w/w) 顯著的破裂/釋出<15 分鐘達到80%釋出所需的時間(平均値） < HPC SSL/甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉/HPMC 6cps@ 83/5/5/1/1/5 是 16分鐘 HPC SSL/甘油/硬脂醇/HPMC/十二烷基硫酸鈉/Opadry White@ 是 24分鐘 56 201010745 83/5/5/5/1/1 ---- 〜. HPC SSL /甘油/硬脂醇/十二炫基硫酸納 /Opadry White@ 是 22分鐘 83/5/5/5/1/6 * HPC SSL /硬脂酸/甘油 /Opadry White/ 十二烷基硫酸鈉@ 87/5/5/2/1 是 20分鐘 ~

該低黏度HPC外殼的較佳用途是用於立即釋出劑型β 外殼破裂和最初釋放若是在小於15分鐘内發生以確保在胃内快速釋出’且提供相似於傳統上以HPMC為基底之膠囊的曲線圖是最佳的。作為外殼的高分子組成物也被希望能在不晚過30分鐘内得到平均soo/oAH釋出。在某些實例中，以最初破裂後儘可能快速釋出之調配物作為再現性曲線圖為佳。本發明調配物之典型釋出曲線圖顯示於本說明書的圖 1和圖2。在本專利說明書中制的所有出版品—包括但不限於專利和專射請耗以儼若每_侧出版品被料且個別指定併入本朗書之參考文獻般如同完全被宣布的方式併在本說明書的參考資料中。對於S = 2的揭示本發明包括其較佳之㈣4實例。子於特疋揭不在本朗書中的具體實例之修飾以下申請專利範圍的料之卜毋須進—步的_述良= 57 201010745 ，，域者能夠利用先前說明將本發明使用到極致。因此，本說明書的實例應該僅被解讀成說明之用、而非在任一方面對於本發明的範嘴有所限制。本發明的具體實例中獨佔性質或特權被提申者定義如以下。【圖式簡單說明】圖1展示含有活性成分的膠囊外殼之溶解曲線圖，該，囊之外设壁厚度為0.4毫米，長度9,〇毫米而直徑7 7毫米’在USP 2方法下以l〇〇i*pm的轉速在900毫升之〇川❹ HC1中進行。該劑型成份係由低黏度的Hpc 87 w/w%、 Opadry White 2 w/w%、硬脂醇5 w/w%、十二烷基硫酸鈉1 w/w%和甘油5 w/w%，與EudragitRL 100連接體組成。圖2展示膠囊外殼之溶解曲線圖，該膠囊之外殼壁厚度為0.4毫米，長度9,0毫米而直徑7.7毫米，在USP 2方法下以lOOrpm的轉速在900毫升之0.1N HC1中進行。該劑型成份係由低黏度的HPC 83w/w%、甘油5% w/w%、呈

Pharmacoat 603 之 HPMC 5 w/w%、棕櫚酸蔗糖酯 5 w/w°/〇、❹ Ti021%w/w 和 SDS l%w/w，與 Eudragit RL 100 連接體組成。【主要元件符號說明】 58

Claims

201010745 七、申請專利範園：種包3外咸之膠囊，該外殼具有外表面及其相反之内表面，該内表面界定了至少部份用於盛裝藥物的受限空間，或者包含一般而言為圓柱形之連接體，該外殼或連接體係由包含醫藥組成物的擠塑物質所組成，該組成物包含： 0 低黏度的羥丙基纖維素（HPC)，以大約20到大約〇 92%w/w的量存在；一種表面活性劑，以大約1到大約1〇〇/❶w/w的量存在； m) —種塑形劑，以大約i到大約2〇%w/w的量存在； w) —種潤滑劑，以大約2到大約15%w/w的量存在； v)至少一種溶解修飾賦形劑，其選自一種崩解劑、可溶性固體、芯吸劑(Wickingagent)或水溶性填充劑、或其組合物；且其中該崩解劑以大約2%到大約20%w/w的量存在，且其中若是可溶性固體存在，則其以大約1〇% 〇到大約60%w/w的量存在，且其中若芯吸劑存在，則其以大約2.5%到大約15°/〇〜/\¥的量存在，且若水溶性的填充劑存在’則其以大約2 5%到大約2〇%w/w的量存在’或其組合物或混合物；和 Vl)視需要一種加工輔助劑和或一種不透明劑；並且其中該介於且包含在内表面和外表面的外殼材質係由擠塑和射出成形材質所構成。 2.根據申請專利範圍第1項的外殼或連接體組成物，其中该經丙基纖維素係以大約60到大約90%w/w的量存在。 59 201010745 3. 根據申請專利範圍第1項的外殼或連接體組成物，其中該潤滑劑係硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（GMS)、硬脂酸鎂、二氧化矽、非結晶的矽酸、或燻矽；及其組合物或混合物。 4. 根據申請專利範圍第3項的外殼或連接體組合物，其中該潤滑劑是硬脂醇或硬脂酸，以大約2.5到大約10%w/w 的量存在。 5. 根據申請專利範圍第4項的外殼或連接體組合物，其中& 該潤滑劑是硬脂醇，以大約5%w/w的量存在。 6. 根據申請專利範圍第1項的外殼或連接體組合物，其中至少一種溶解修飾賦形劑是可溶性固體。 7. 根據申請專利範圍第6項的外殼或連接體組合物，其中該可溶性固體是具有與第一種低黏度HPC相異之分子量和相異之黏度的第二種羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素衍生物、交聯的PVP，或其組合物或混合物。 8. 根據申請專利範圍第7項的外殼或連接體組合物，其中¥ 該可溶性固體是羥丙基曱基纖維素。 9. 根據申請專利範圍第7項的外殼或連接體組合物，其中該可溶性固體是以大約1到6%w/w之量存在的經丙基曱基纖維素，且其尚包含一種不透明劑，其為大約0.2 到大約1 %w/w之量存在的二氧化鈦。 10. 根據申請專利範圍第6項的外殼或連接體組合物，其中該可溶性固體是一種或多種羥丙基纖維素聚合物，每一 201010745 以大約10%到大約66%w/w的總者具有相異的分子量，量存在。 11.根據申請專利範圍第至少-種溶解^^ 的収或連接體組合物，其中水溶:=:=與第二種溶 =:=:r__组合物，其中

w +& 到20%的量存在並且該水溶性疋、’、、2到6%w/w之量存在的HPMC。 13.=1料!:範圍第1項的外殼或連接體組合物，其中〜種|解修飾賦形劑是崩解劑，其選自殿粉經基乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉”戈共聚維酮 (copovidone) ’或其組合物或混合物。 I4.根、味專利範圍第1項的外殼或連接體組合物，其中該士少-種溶解修娜賦形劑是選自㊆乙縣吼略烧嗣或父聯的聚乙烯基吡咯烷酮（crospovidone)，或其組合物。、 15. 根據先前中請專利範圍中任—項之外殼或連接體組合 =其^該塑形劑是乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酿（TEC)、檸檬酸二丁酯、乙醯基擰檬酸三丁酯(ATEC)、乙醯基檸檬酸二丁酯(ATBC)、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯（DBS)、酞酸一乙酯、乙烯基吡咯酮甘油三乙酸酯、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯山梨糖單月桂酸酯、丙二醇、經分餾的椰子油’或蓖麻油(TEC);及其組合物或混合物。 16. 根據中請專利範圍第丨項或第15項的外殼或連接體組 201010745 成物，其中該塑形劑是檸檬酸三乙酯。 17.根據中請專利制第16項的外殼或連接體組成物，其中該檸檬酸三乙㈣以大約2.5至大約7%w/w的量存在0 18.根據_料利範㈣15項的賴或連接體纟 1成物，其中該塑形劑是甘油。 19. 根據申請專利範圍第18項的外殼或連接體組成物其中該甘油係以大約2.5至大約7%w/w的量存在。 20. 根據先前之申請專利範圍中任一項的外殼或連接體組© 成物，其中該表面活性劑是萃糖脂肪酸酯衍生物、環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物、或十二烷基硫酸鈉。 21. 根據申請專利範圍第i項或第2〇項的外殼或連接體組成物，其中該表面活性劑是以〇丨到3%w/w的量存在之十'—院基硫酸納。 22.根據申請專利範圍第i項的外殼或連接體組成物其 6亥潤滑劑疋硬脂醇或硬脂酸，至少一種溶解修飾賦形是HPMC，該塑形劑為TEC或甘油，該表面活性劑θ❹ SDS，並且視需要之—種為二氧化鈦之不透明劑。疋 23·根據申請專利範圍第i項的外殼或連接體組成物該潤滑劑是硬脂醇或硬脂酸至少、 ~該_為甘:二=== 酸酯或SDS，並且視^ '，、、獬月曰肪 -根據申請專利範圍么要該至少-種溶解修飾_劑是可溶性固體，其為以= 62 201010745 2到大約10%w/w鉍量存在之HPMC，且視需要含一種不透明劑。 25. 根據申請專利範圍第1項的外殼或連接體組成物，其係由本說明書中之實例1到47中任一者所組成。 26. 根據申請專利範圍第1項的外殼或連接體組成物，其係： i) 低黏度的HPC/硬脂醇/甘油/〇padry White/十二院基硫酸鈉’以大約87/5/5/2/l%w/w的量存在，或 ii) 低黏度的HPC/硬脂醇/甘油/HPMC/二氧化鈦/十二烷基硫酸納’以大約83/5/5/5/l/l%w/w的量存在，或 iii) 低黏度的HPC/甘油/硬脂酸/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉/HPMC，以大約83/5/5//l/l/5%w/w的量存在，或 iv) 低黏度的HPC/甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉/HPMC 6 cps，以大約 83/5/5/l/l/5°/〇w/w 的量存在，或 v) 低黏度的HPC/甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉/KollidonCL，以大約 83/5/5/l/l/5%w/w 的量存在。 27. —種醫藥組成物，其包含·· i) 以大約83到大約87%w/w的量存在之低黏度等級的羥丙基纖維素；以大約5%w/w的量存在之甘油；以大約5%w/w 的量存在之硬脂醇或硬脂酸；以大約l%w/w的量存在之十二燒基硫酸納，以大約l%w/w的量存在之二氧化鈦，以大約l%w/w的量存在之羥丙基曱基纖維素(HPMC)，或 ii) 以大約83到大約87%w/w的量存在之低黏度等級的經丙基纖維素；以大約5%w/w的量存在之甘油；以大約 63 201010745 5°/〇w/w的量存在之硬脂醇或硬脂酸；以大約1%w/w的量存在之十一烧基硫酸納’以大約2%w/w的量存在之 Opadry⑧或〇padry®white。 28.—種包含外殼之膠囊，該外殼具有外表面及其相反之内表面，該内表面界定了至少部份用於盛裝藥物的受限空間，或者包含一般而言為具肴外表面之圓柱形速接體，並且該外殼或連接體的外表面暴露於腸胃的環境，該外殼或連接體係由包含根據申請專利範圍第26或27項之醫藥組成物的擠塑材質所組成。 — © 29·-種多重成分之醫藥劑型’其包含複數個次單元體，每一次單元體選自 a) -種包含藥物的膠囊小室’其可在病患的消化道環境中溶解或可崩解以將包含在膠囊小室中的藥物釋出，和 b) —個連接體或末端帽蓋；以及其中該含有藥物的膠囊、連接體或末端帽蓋包含有一種醫藥組成物，該組成物包含： i) 一種低黏度的羥基丙基纖維素(Hpc)，以大約2〇到大約© 92%w/w的量存在；-種表面活性劑以大約到大約 10%的量存在； ii) 一種塑形劑，以大約1%到大約2〇%的量存在；出)-種满滑劑，以大約2%到大約15%的量存在； iv)至少-種選自崩解劑、可溶性固體、芯吸劑或水溶性填充劑之溶解修飾賦形劑；且其中若崩解劑存在，則其以大約2%到20%w/w的含量存在，且其中若是可溶性固 64 201010745 體存在，則其以大約10%到60%w/w的含量存在，且其中右芯吸劑存在，則其以大約2 5%到15%w/w的含量存在’且若水溶性的填充劑存在，則其以大約2.5%到 20%w/w的含量存在，或者其組合物或混合物；並且 v)視需要一種加工輔助劑和/或一種不透明劑；並且其中該膠，小室含有藥物，且其中至少是在投與病患之前，該次單元體係以一種組合劑型而連接在一起。〇 3G.，據中請專利範圍第29項的多重成份劑型，其中該次單兀體之至少一者是含藥物的膠囊小室，其具有厚度在大約0.3-0.8毫米範圍之壁。 31. 根據申請專利範圍苐29項的多重成份劑型，其中該次單元體之至少一者是本質上立即釋出之次單元體。 32. 根據申請專利範圍第29項的多重成份劑型，其中該次單元體之至少一者是本質上持續釋出之次單元體。 33. 根據先則申請專利範圍之任一項的多重成份劑型，其中 _ 該次單元體係機械性的連接在一起。 34. 根據申請專利範圍第29到33項中任一項的多重成份劑型’其中該含有藥物之膠囊的組成物包含： i) 低黏度的HPC/硬脂醇/甘油/Opadry White/十二烧基硫酸鈉，以大約87/5/5/2/l%w/w的量存在，或 ii) 低黏度的HPC/硬脂醇/甘油/HPMC/二氧化鈦/十二烧基硫酸鈉，以大約83/5/5/5/l/l%w/w的量存在，或 iii) 低黏度的HPC/甘油/硬脂酸/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉 /HPMC，以大約83/5/5//l/l/5%w/w的量存在，或 65 201010745 iv) 低黏度的HPC/甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉 /HPMC 6 cps，以大約 83/5/5/1/1/5%w/w 的量存在，或 v) 低黏度的HPC/甘油/硬脂醇/二氧化鈦/十二烷基硫酸鈉 /KollidonCL，以大約 83/5/5/1/1/5%w/w 的量存在。 35.根據申請專利範圍第29到34項中任一項的多重成份劑型’其中該連接體之次單元體是由包含以下成份的組成物所組成： 0 乙基纖維素/硬脂醇/甘油/BHT(丁基化的羥基曱苯），以大約84/20/5A%w/w的量存在；或 ϋ) A型甲基丙烯酸銨共聚物，USP/NF/硬脂醇/較高分子量的 HPC (如 Klucel EF)，以大約 23/12/65%w/w 的量存在；或 iii) A型甲基丙烯酸銨共聚物，USP/NF/硬脂醇/較高分子量的HPC (如Klucel EF)，以大約25H2/63%w/w的量存在。

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