TW201008902A - Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof - Google Patents

Description

201008902 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎的阿里斯基仁單富馬酸鹽化合 物’及一種製備該化合物之方法。 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2008年5月23曰申 請之美國臨時申請案第61/055,785號之權利，該申請案以 全文引用之方式併入本文中。 【先前技術】 φ 半富馬酸阿里斯基仁[CAS登記號：173334-58-2]具有化 學名：半富馬酸（2S，4S，5S，7S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙 基>5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基 丙氧基）苯基]辛酿胺[C3〇H53N3〇6*0.5 C4H4〇4]及以下結 構：

其經指定用於治療高血壓，充當腎素抑制劑且由Novartis 作為呈每日一次之調配物形式的TEKTURNA®銷售。在美 國專利第5,559,111號中提及阿里斯基仁之合成及其相關化 合物，而在Lindsay, K.B.等人 ’Or发· C/ze/n.，第 71卷， 第 4766-4777 頁（2006)以及 Drwgi o/i/^ ，第 26卷， 140232-doc 201008902 第12期，第1139-1148頁（2001)中提及阿里斯基仁之藥理作 用、藥物動力學及臨床研究以及其相關化合物。 美國專利第5,559,111號提及藉由自1:19體積比之乙醇/乙 腈之混合物中結晶且接著在6(TC乾燥來製備具有約 95-104°C熔點的半富馬酸阿里斯基仁之結晶形式。 美國專利第6,730,798號提及由阿里斯基仁驗及富馬酸於 乙醇/乙腈中製備半富馬酸阿里斯基仁。美國公開案第 2〇06/0154926號（US’926)描述鹽酸阿里斯基仁之製備。 US’926中亦描述由鹽酸阿里斯基仁製備半富馬酸阿里斯基 仁。 公開案第WO 2007/1 073 1 7號描述結晶硫酸氫阿里斯基仁 之製備。 公開案第WO 2007/098503號描述結晶硝酸阿里斯基仁之 製備。

公開案第WO 2008/055669號描述結晶乳清酸阿里斯基仁 之製備。 A 醫藥學上適用化合物之新形式的發現提供了改良醫藥產 品效能特徵的機會。其擴大調配科學家可用於設計例如具 有靶向釋放概況或其他所要特徵之藥物醫藥劑型的物質目 錄。此項技術中需要醫藥學上適用之阿里斯基仁化合物 新形式。 ^ 【發明内容】 本發明涵蓋單富馬酸阿里斯基仁。在一個實施例中，本 發明提供一種分離的單富馬酸阿里斯基仁化合物，較佳呈 140232.doc 201008902 固體形式。 本發明進一步提供該單富馬酸阿里斯基仁化合物的非晶 形式。

本發明亦提供一種製備單富馬酸阿里斯基仁之方法其 包含：提供半富馬酸阿里斯基仁及富馬酸mCi_c4醇中之 第一溶液；除去溶劑以獲得固體；將該固體與乙腈 醇混合物組合以獲得第二溶液；及進一步自第二溶液除去1 溶劑以獲得單富馬酸阿里斯基仁。根據本發明方法獲得之 單富馬酸阿里斯基仁較佳呈非晶形式。 本發明進一步涵蓋：1) 一種醫藥組合物，其包含上述單 富馬酸阿里斯基仁及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑； 及2)上述單富馬酸阿里斯基仁用於製造醫藥組合物之用 途，其中該醫藥組合物可適用於治療高血壓。 本發明之醫藥組合物可呈固體或非固體形式。若醫藥組 合物呈非固體形式，則該組合物中之單富馬酸阿里斯基仁 可作為固體存在於該非固體醫藥組合物中， 液、發泡體、軟膏等形式。 懸序 可藉由包含將上述單富馬酸阿里斯基仁與至少一種醫藥 學上可接受之賦形劑組合的方法來製備醫藥組合物。可藉 由如本文中所描述之任何本發明方法獲得單富馬酸阿里斯 基仁。 該醫藥組合物可用於製成適當之劑型，諸如錠劑、散 劑、膠囊、栓劑、藥囊、口含錠及口含劑。紅劑政 本發明之單富馬酸阿里斯基仁(尤其於醫藥組合物及劑 140232.doc 201008902 型中）可用於治療哺乳動物（諸如人類）之高血壓，該治療係 藉由將治療有效量之單富馬酸阿里斯基仁投與該哺乳動物 來達成將使用之治療有效量或合適劑量可由一般熟習此 項技術者確定’該治療有效量或合適劑量可視投藥方法、 生物可用性、患者之年齡、性別、症狀及健康狀況，以及 待治療之疾病的嚴重程度等而定。 用於任何上述醫藥組合物中之單富馬酸阿里斯基仁較佳 呈固體形式，且最佳呈非晶形式。 【實施方式】 諸如阿里斯基仁之活性醫藥成份（API)的固態物理性質 影響該API之商業實用性。固態物理性質包括例如研磨固 體的流動性。流動性影響物質加工成醫藥產品期間的處理 容易性。當粉末狀化合物之粒子彼此不能輕易流過時，調 配專家在研發錠劑或膠囊調配物時必須考慮該事實，可能 必需使用助流劑，諸如膠體二氧化矽、滑石粉、澱粉或磷 酸;|弓。 醫藥化合物之另一重要固態性質為其在水性流體中的溶 解速率。活性成份在患者胃液中之溶解速率可影響治療， 因為其對經口投與之活性成份可到達患者血流的速率施加 上限。在調配糖漿、酏劑及其他液體藥劑時亦考慮溶解速 率。化合物之固態形式亦可影響其壓實性及其儲存穩定 性。 此等實際物理特徵受到單位晶胞中分子構形及定向之影 響’該構形及定向界定物質之特定形式。非晶形式可具有 140232.doc 201008902 不同於多晶形式之熱特性。特定形式亦可產生獨特光譜性 質，可藉由粉末X射線晶體學、固態C NMR光譜法及紅外 光譜法偵測。阿里斯基仁之固態物理性質可由控制獲得固 體形式阿里斯基仁的條件影響。 本發明提供一種單富馬酸阿里斯基仁化合物之固體形 式，其與阿里斯基仁游離驗相比具有增加之水中溶解度。 當該藥物投與患者時，溶解度增加使得生物可用性提高， 因而使所需劑量降低。本發明之一個實施例為一種單富馬 ® 酸阿里斯基仁之非晶形式，其比阿里斯基仁游離鹼更易溶 解。 如本文中所使用，除非另外規定，否則術語「單富馬酸 阿里斯基仁」係指阿里斯基仁鹼及富馬酸以約1:1之莫耳 比存在的阿里斯基仁化合物。 如本文中所使用，「室溫」係指約15t至約3(rc之溫 度。 如本文中所使用’「經分離」係指以物理方式自反應混 合物分離之化合物。舉例而言，該分離可藉由自ΗΡ_ 柱溶離且進一步乾燥化合物來進行。本發明之一個實施例 。之單田富馬酸阿里斯基仁較佳含有小於、更佳小於0,5 %、最佳實質上不含（例如小於G G5%)阿里斯基仁游離驗。 。本發明之-實施例之單富馬酸阿里斯絲較佳含有小於 = '更佳小於〇.5%且最佳實質上不含（例如，小於〇㈣） ::馬酸阿里斯基仁。本發明之單富馬酸阿里斯基仁較佳 含有小於㈣之半富馬酸阿里斯基仁及小於G5%之阿里斯 140232.doc 201008902 基仁游離鹼，且更佳實質上 左（例如，小於0.05%)游 鹼及半富馬酸鹽兩種形式。在 J将離 隹此等實施例中之任一者中， 單富馬酸阿里斯基仁較佳呈非晶 任一者中所描述。 k式，如以下實施例中之 如本文中所使用，「減堡」係指低於大氣壓之壓力，亦 即，低於1 atm之壓力。 可分析單富馬酸阿里斯基仁以確定產物性質。非 富馬酸阿里斯基仁之X射線粉末繞射圖未展示單富馬酸阿 里斯基仁之晶體形式的峰特徵，從而實證該產物之非晶 性。結晶形式之特徵峰的存在將&結晶形式之單富馬酸 阿里斯基仁之存在。 ％ 實施例中’本發明提供-種單富馬酸阿里斯基仁。 本發明之單富馬酸阿里斯基仁可由化學名單富馬酸 (2S，4S，_5S，7S)-N_(2_胺曱酿基_2曱基丙基）_5胺基_4·經 基2,7 —異丙基-8-[4-曱氧基_3_(3_甲氧基丙氧基）苯基]辛 醯胺及以下分子結構表示：

Ο 〇

在另實施例中，本發明提供一種經分離之單富馬酸 里斯基仁。 u 實施例中，本發明提供一種固體單富馬酸阿里斯 140232.doc 201008902 基仁。 在-實施例中，本發明提供—種特徵在於如圖】令所描 繪之X射線粉末繞射圖之非晶形單富馬酸阿里斯基仁。 可藉由包含以下步驟之方法製備單富馬酸阿里斯針： 提供半富馬酸阿里斯基仁及富馬酸於CA醇中之第一溶 液；除去溶劑以獲得㈣：將該固體與乙腈々A醇混人 物組合以獲得第二溶液；及進-步自第二溶液除去溶_

獲得單富馬酸阿里斯基仁。較佳藉由蒸發、更_由在減 壓下蒸發來除去溶劑。 根據上述方法獲得之單富馬酸阿里斯基仁較佳呈非晶形 式。 可藉由此項技術中已知之任何方法製備半富馬酸阿里斯 基仁起始物質，諸如美國專利第6 73G 798號及第W9，lll 號中所私述之方法，該等專利以引用之方式併人本文中。 此外’半自馬酸阿里斯基仁起始物質可呈任何結晶形式或 非晶形式。 較佳地’藉由組合半富馬酸阿里斯基仁、富馬酸及甲醇 來獲什第&液。用於第—溶劑中之富馬酸與半富馬酸阿 里斯基仁之間的莫耳比較佳為U之富馬酸：帛富馬㈣ 里斯基仁备馬酸與半富馬酸阿里斯基仁之莫耳比較 約^至1.W’更佳為約1:2至約12:2或1:2至約11:2，^ 最4為約1.05.2至約1:2。富馬酸與半富馬酸阿里斯基仁之 莫耳比尤佳為約丨：2。 可在約室溫至約溶劑之回流溫度下獲得第一溶液。較佳 140232.doc 201008902 地，在約室溫下獲得該第一溶液。更佳在約15。〇至約乃。c 下且甚至更佳在约2〇t至約25°C下獲得該第一溶液。 第一；谷液之乙腈/c】-c：4醇混合物較佳呈約8〇:2〇至約 9叫v/v)之乙腈：eve,醇之㈣。該比率更佳為約9〇:ι〇 至約98.2(v/v) ’且甚至更佳為約95:5(v/v)。用於第二溶液 之（^-(：4醇較佳為甲醇、乙醇或異丙醇（lpA)。該醇更佳為 曱醇或乙醇’且最佳使用乙醇。 或者，可藉由組合阿里斯基仁游離鹼、富馬酸及甲醇來 獲得第-溶液。詩第—㈣巾之富馬酸與阿里斯基仁游 離鹼之間的莫耳比較佳為1:1之富馬酸：阿里斯基仁游離 驗。 富馬酸與阿里斯基仁游離鹼之莫耳比較佳為約Η至約 1.5:1，更佳為約1:1至約12:1或1:1至約丨ι:ι，且最佳為約 1:1至約1.05:1。富馬酸與阿里斯基仁游離驗之莫耳比尤佳 為約1:1。 可藉由此項技術中已知之任何方法獲得阿里斯基仁游離 鹼起始物質，諸如us 6,730 798及us 5 559 111。 可藉由任何習知方法除去溶劑，諸如蒸發溶劑。較佳 地，在減壓下進行蒸發。 可根據2008年11月13日申請之國際申請案第 PCTVUS2〇〇8/〇1281g中描述之任何方法獲得上述方法中 所使用之非晶形半富馬酸阿里斯基仁。 本發明進-步涵蓋：υ-種醫藥組合物，其包含上述單 富馬酸阿里斯基仁及至少—種醫藥學上可接受之賦_ ; 140232.doc -10- 201008902 及2)上述單富馬酸阿里斯基仁用於製造醫藥組合物之用 途，其中該醫樂組合物可適用於治療高血壓。 本發明之醫藥組合物可呈固體或非固體形式。若醫藥組 合物呈非固體形式，則該組合物中之單富馬酸阿里斯基仁 可作為固體存在於該非固體醫藥組合物中，例如呈懸浮 液、發泡體、軟奮等形式。 可藉由包含將上述單富馬酸阿里斯基仁與至少一種醫藥 學上可接受之賦形劑組合的方法來製備該醫藥組合物。可 ® 藉由如上所述之任何本發明方法獲得單富馬酸阿里斯基 仁。 該醫藥組合物可用於製成適當之劑型，諸如錠劑、散 劑、膠囊、栓劑、藥囊、口含錠及口含劑。 本發明之單富馬酸阿里斯基仁（尤其於醫藥組合物及劑 型中）可用於治療哺乳動物（諸如人類）之高血壓，該治療包 含將治療有效量之單富馬酸阿里斯基仁投與該哺乳動物。 將使用之治療有效量或合適劑量可由一般熟習此項技術者 確定’該治療有效量或合適劑量可視投藥方法、生物可用 性、患者之年齡、性別、症狀及健康狀況，以及待治療之 疾病的嚴重程度等而定。 用於任何上述醫藥組合物中之單富馬酸阿里斯基仁較佳 呈固體形式，且最佳呈非晶形式。 雖然已由此參照特定較佳實施例及說明性實例描述本發 明’但熟習此項技術者應瞭解’在不偏離如本說明書中所 揭示之本發明精神及範_的情況下’可對所描述及所說明 140232.doc 201008902 之本發明進行變更。陳述實例以幫助理解本發明，但不意 欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。 實例 粉末XRD(X射線繞射） 使用X'TRA-030型ARL X射線粉末繞射儀，其具有帕耳 帖偵測器（Peltier detector)及具有圓形零背景矽片之圓形標 準鋁質樣本固持器。陰極為CuKa輻射；λ=1_5418 A。掃描 參數：範圍：2-40度2Θ ;連續掃描，速率：3度/分鐘。由 於諸如測試儀器及樣品製備之實驗差異，因此，峰位置之 準確度規定為+/-0.2度。 實例1 藉由在室溫下攪拌將非晶形半富馬酸阿里斯基仁（300 mg，0· 5 mmol)及富馬酸（29 mg，0.25 mmol)溶解於 5 ml 曱 醇中。在真空下蒸發甲醇之後，將產物溶解於乙腈/乙醇 混合物（95:5)(5 ml)中，且在真空下蒸發溶劑。 【圖式簡單說明】 圖1展示非晶形單富馬酸阿里斯基仁之粉末XRD圖。 140232.doc 12·

Claims (1)

1. 201008902 七、申請專利範圍： 種早昌馬酸阿里斯基仁（aliskiren monofumarate)，單 音馬酸（2S，4S，5S，7S)-N-(2-胺曱酿基-2-甲基丙基）-5-胺 基-4-羥基_2,7-二異丙基_8_[4•甲氧基_3_(3_甲氧基丙氧 基）本基]辛醢胺，其具有下式：

   2. 如凊求項1之單富馬酸阿里斯基仁其經分離。 3. 如請求項1或請求項2之單富馬酸阿里斯基仁，其為固 體。 4·如請求項1或2之單富馬酸阿里斯基仁，其係呈非晶形 式。 5. 如請求項4之單富馬酸阿里斯基仁，其特徵在於圖丨中所 描繪之X射線粉末繞射圖。 6. 一種製備單富馬酸阿里斯基仁之方法，其包含： (a) 提供半富馬酸阿里斯基仁及富馬酸mCi_C4醇中之 第一溶液； (b) 除去溶劑以獲得固體； (c) 將步驟（b)之固體與乙腈/Cl_C4醇混合物組合以獲得 第二溶液；及 (d) 進一步自步驟（c)之第二溶液中除去溶劑以獲得該 單富馬酸阿里斯基仁。 140232.doc 201008902 7·如凊求項6之方法，其中所满媒夕苗— 井甲所獲得之卓富馬酸阿里斯基仁 係呈非晶形式。 8. 如請求項6或請求項7之方法’其中步驟⑷中之富馬酸及 半富馬酸阿里斯基仁係呈1:2之富馬酸：半富馬酸阿里斯 基仁之莫耳比。 9. 如請求項6或7之方法，其中步驟 7鄉（a)中之C丨-C4醇為甲 醇。 1 〇·如請求項6或7之方法，其中螻筮々> 兵1P肩第一溶液係在約室溫至約 回流溫度獲得。 U.如請求項6或7之方法，其中步驟⑷中之乙腈/Cl-C4醇混 合物係呈約80:20至約98:2(v/v)之乙腈：C1_C4醇之比 率。 以如請求項6或7之方法’其中步驟⑷中之乙腈/以醇混 合物係呈95:5(V/V)之乙腈：Ci_C4醇之比率。 13·如請求項6或7之方法’其中步驟⑷中之CiC4醇為乙 醇、甲醇或異丙醇》 14. 如請求項6或7之方法，其中步驟 丹T梦驟（c)中之c】-c4醇為乙 醇。 15. 如請求項6或7之方法，其中該溶劑係由蒸發除去。 16. 如請求項15之方法，其中蒸發係在減壓下進行。 17· -種醫藥組合物，其包含如請求項⑴中任—項之單旁 馬酸阿里斯基仁及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。田 18·如請求項17之醫藥組合物，其包含非晶形單富馬酸阿里 斯基仁及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 140232.doc 201008902 19. 一種製備包含單富馬酸阿里斯基仁之醫藥組合物的方 法，該方法包含將如請求項1至5中任一項 干龟馬酸阿 里斯基仁與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。 20. 如請求項19之方法，其中該單富馬睃阿里斯基仁可藉由 如請求項6至16中任一項之方法獲得。 21·如請求項19或20之方法，其中該單富馬酸阿里斯基仁係 呈非晶形式。 22. —種如請求項1至5中任一項之單富馬酸阿里斯基仁的用 ❹ 途，其係用於製造較佳用於治療高血壓的藥劑。 140232.doc