TW201006509A - Compositions comprising weakly basic drugs and controlled-release dosage forms - Google Patents

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201006509 六、發明說明： 【先前技術】 许多/σ療劑S在吸收位點處或附近可以怪定速率獲得時 為最有效。如此獲得治療劑之吸收一般會產生期望血漿濃 度，達成最大功效及最小有毒副作用。人們一直致力於研 . 發諸如用於經口施藥之滲透裝置等複雜的藥物遞送系統。 • 然而，以如：包含控制溶解速率之聚合物之母質錠劑之簡 鲁 單藥物遞送系統，或塗佈有功能性聚合物之單一或多粒子 系統為例，均不能夠提供適用於每日一次或每曰兩次投藥 方案之目標藥物動力學（ΡΚ)特性曲線。 為了使胃腸道充分吸收藥物，該藥物應自劑型釋放且在 吸收位點處或附近以溶液形式獲得。藥物自劑型釋放及進 入溶液中之速率對於藥物吸收動力學而言十分重要。該劑 型及（因此）活性成份在運輸期間會經歷ρΗ變化在約 1_2(胃在禁食期間）至約7 〇(膽汁或腸道）之間變化。進而言 • 之，劑型在消化道各部分中之運輸時間可顯著地變化，此 視忒劑型之大小及消化道之局部條件而定。影響藥物吸收 . 之其他因素包括諸如pKa、溶解度、結晶能、及比表面積 ·#藥物物質本身之物理化學性質。起重要作用之消化道内 主要局部條件包括體腔内容物之性質（pH、表面張力、體 積、攪動及緩衝能力）及在攝取食物後之變化。因此，經 常難以達成以悝定速率釋放藥物，尤其是在極易溶解或易 /合解弱驗〖生藥物之情形中，該等弱驗性藥物在酸性pH條件 139699.doc 201006509 下迅速釋放，進而導致藥物傾釋。人們6將包含諸如水溶 性聚合物(例如，帕维酮)、水不溶性聚合物(例如，乙基纖 維素)、或腸溶性聚合物(例如，胃抗性鄰笨二甲酸羥丙甲 纖隹素知)等合成聚合物之適宜組合的功能性聚合物膜應 用於包含該藥物之錠劑或丸劑核以達成持續釋放特性曲 線，但僅獲得了有限的效果。 作為f用錠劑及㈣之更方便及潛在更安全的替代物， 在中崩解之劑型越來越受到人們的歡迎。在匕等迅速崩解 劑型在π腔中崩解且其在無水時可容易地呑嚷。其對於 50/。之難以吞„燕習用錠劑及膠囊（在老年及兒童患者中常 見）之人口；不能方便地獲取水之人員（例如，臥床不起或 不能動患者、或經常出門在外的活動人員）；&其患者不 情願服藥之看護者而言係一福音。在口中崩解之劑型有助 於改善患者對口服投藥方案之順應性，此乃因其易於投 與、在任何地方可方便地謹慎投藥、及一旦服用後難以放 棄。然而’此等劑型不僅需要在與口腔中唾液接觸時迅速 崩解’而且亦必須具有適合特殊藥物及所治療病況之可接 又的感g f生質（即，適口）及藥物動力學性質（即，藥物釋放 之速率及持續時間）。此等性質經常相互對抗。因此，特 別具有挑戰性的是研發含有Μ 2至68生理pH範圍内易溶 解之弱鹼性藥物的在口中崩解之錠劑（〇DT)，其用於每曰 一次或每曰兩次投藥方案。 弱鹼性藥物在酸性條件下迅速地釋放且因此經常不能夠 139699.doc 201006509 =供適用=每曰一次或每日兩次投藥方案之目標PK特性曲 1 ^ H倘若需要高劑量以達成治療效應，則驗性 樂物難以起作用，+

乃因溶解度在自胃運輸至結腸時會降 ㈣1 2個數量級。倘若意欲使藥物在較低pH區(即，pH n 6.8)中持續釋放而施加極厚聚合物包膜，則該藥物藉 由以此適合實際應用之緩慢速率擴散經過包膜膜來釋放。 同在申凊中之美國專利中請案第ιι/668 ΐ67號及美國專 申請案第11/668,408號-二者在2〇〇7年i月29曰提出申請· 揭示包含獨立的弱驗性藥物層及有機酸層之醫藥組合物， :有機&層提供目標藥物釋放特性以便於適用於此弱驗性 藥物之每日-次或每日兩次投藥方案，該等弱驗性藥物在 酸ί生條件下適度地溶解，但在pH 6 〇或更高時實際上不溶 解。 【發明内容】 在個實施财，本發明係關於一種醫藥組合物，其包 含：複數個控制釋放粒子，彡中每一粒子包含一個包含弱 鹼f生藥物之核’塗覆於該藥物核上之鹼性緩衝劑層；及塗 覆於該驗性緩衝劑層上之控制釋放包膜，纟中該控制釋放 包膜包含水不溶性聚合物。 在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包 含：複數個控制釋放粒子，其中每一粒子包含一個包含弱 鹼性藥物之核，該弱鹼性藥物含有至少一個含氮部分， pKa為自約5至約14，在室溫水性溶液中於約pH丨^下 之溶解度為至少200 mg/mL，且在pH 8或更高時之溶解度 139699.doc 201006509 為不大於約10 mg/mL ;塗覆於該藥物核上之驗性緩衝劑 層；及塗覆於該鹼性緩衝劑層上之控制釋放包膜，其中該 控制釋放包膜包含水不溶性聚合物。 在另一實施例中，本發明係關於一種製備醫藥組合物之 方法，其包含（a)製備包含弱鹼性藥物之核；（b)對步驟（a) 之核塗佈包含鹼性緩衝劑之層；及（c)對步驟（13)之具有鹼 性緩衝劑層之核塗佈控制釋放層。 在另一實施例中，本發明係關於一種包含複數個粒子之 醫藥劑型。每一粒子包含一個包含弱鹼性藥物之核；塗覆 於該核上之鹼性緩衝劑層；及塗覆於該鹼性緩衝劑層上之 控制釋放包膜，其中該控制釋放包膜包含水不溶性聚合 物’視情況與腸溶性或水溶性聚合物組合。 在又實轭例中，本發明係關於一種包含至少兩個藥物 粒子群體之醫藥劑型。—個藥物粒子群體包含含有弱鹼性 樂物之核而另—藥物粒子群體包含：包含弱驗性藥物之 核。塗覆於韻物核上之驗性緩衝劑層、及塗覆於該驗性 緩衝劑層上之控制釋放包膜，其中該控制釋放包膜包含與 腸冷陡聚口物組合的或單獨的水不溶性聚合物。 實轭例中，本發明係關於包含至少兩個藥物粒子 群體之醫樂劑型。一個藥物粒子群體包含含有弱鹼性藥物 之核而另一藥物粒子群體包含：包含弱驗性藥物之核、塗 覆於該藥物核I· + 之驗性緩衝劑層、及塗覆於該鹼性緩衝劑 層上之控制釋放包膜’ Λ中該控制釋放包膜包含與水溶性 聚σ物、’且。的或單獨的水不溶性聚合物。 139699.doc 201006509 在另一實施例中，本發明係關於—種製備醫藥劑型之方 法。在一個實施例中，藉由混合本文所述微粒與包含糖及/ 或糖醇與崩解劑之組合的迅速分散顆粒以形成壓縮摻合物 且將該摻合物壓製成錠劑來製備醫藥劑型。在另一實施例 中，藉由將本文所述微粒填充至膠囊中來製備醫藥劑型。 【實施方式】 出於所有目的，所述所有文獻之全文以引用方式併入本 文中；不應將所引用任一文獻詮釋為認可其係本發明之先 前技術。 如本文所用術語「藥物」、「活性物質」或「活性醫藥成 伤」包括醫藥上可接受之及治療上有效之化合物、其醫藥 上可接受之鹽、立體異構體及立體異構體混合物、溶劑合 物（包括水合物）、多晶形物、及/或酯。當在闡述本發明各 個實施例中述及藥物時，所述及藥物涵蓋基礎藥物、其醫 藥上可接受之鹽、立體異構體及立體異構體混合物、溶劑 合物（包括水合物）、多晶形物、及/或酯。 術語「在口中崩解之錠劑」或「〇DT」係指在投與後在 患者口腔中無需（例如）〇且嚼即可迅速崩解之錠劑。崩解速 率可有所變化，但較意欲在投藥後立即呑嚥之習用固體劑 型（即，錠劑或膠囊）或可呕嚼固體劑型之崩解速率更快 速。 、 如本文所用術語「約」係指數量，包括「精確數值」。 舉例而言，「約60秒」包括精確數值6〇秒以及接近6〇秒之 數值（例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、7〇秒等）。 139699.doc 201006509 術語「弱鹼性藥物」涵蓋含有一個或多個含氮部分且 pKa介於約5至約14間之藥物，其在酸性及中性pH條件 (即’在自約pH 1.2至高達約pH 6.8)下極易溶解至易溶 解，但在高於pH 0.8時難溶解。述及溶解度之術語（例如， 「極易溶解」、「易溶解」、「難溶解」等）與在美國藥典（第％ 卷’ NF 21，2003)中所定義者具有相同含義，應理解所提 供溶解限度表示大致限度。舉例而言，「極易溶解」意指 在室溫下在指定pH下之溶解度不小於約丨g溶質/丨mL水或 水性溶液；「易溶解」意指在室溫下在指定pH下之溶解度 為約100 mg至約1000 mg溶質n mL水或水性溶液；「難溶 解J意心在至溫下之溶解度小於約1 〇〇 mg溶質/1 mL水。 如本文所用術語「控制釋放」包膜涵蓋可使塗佈有控制 釋放包膜之粒子延遲釋放、長期釋放、持續釋放、阻止釋 放及/或以其他方式延長釋放藥物之包膜。術語「控制釋 放」涵蓋「持續釋放」及「定時脈動釋放」。控制釋放包 膜在本文中亦可稱作「延時」包膜。 如本文所用術語「立即釋放核」係指含有視情況塗敷有 密封劑層但未塗佈有控制釋放包膜之藥物的核。「立即釋 放核」可包括藥物晶體（或非晶形粒子）、藥物與一種或多 種賦形劑之顆粒、或塗敷有藥物（及可選黏合劑）' 保護性 密封劑包膜及可選鹼性緩衝劑層之惰性核（例如，糖球）。 立即釋放核具有如本文所述立即釋放性質。長期釋放粒子 (例如，SR粒子、TPR粒子等）可藉由對立即釋放核塗佈長 期釋放包臈來製備。 139699.doc 201006509 如本文所用術語「立即釋放」或IR係指在投與該劑型後 於約2小時内（更具體而言，於約1小時内），釋放之活性物 質大於或等於約50%(尤其是當在口中崩解之錠劑劑型中添 加遮味劑時）、較佳大於約75%、更佳大於約90%及按照某 些實施例大於約95%。

術語「TPR粒子」或「TPR珠粒」係指含藥物之粒子， 例如’具有藥物層之珠粒、含藥物之顆粒、或塗佈有 TPR(「脈動式定時釋放」）包膜之藥物粒子。該TpR包膜 提供藥物之脈衝式立即釋放或在預定延時後之藥物持續釋 放特性曲線。術語r延時」係指在經口投與含藥物之粒子 後或在曝露於2-階段溶解介質或模擬體液後該含藥物粒子 釋放小於約1 〇%藥物的時間。在一個實施例中，術語「延 係指在曝露於2-階段溶解介質或模擬體液後基本上無 藥物自該粒子釋放之時間。在某些實施例中，可藉由用 (例如）至v —種水不溶性聚合物及至少一種腸溶性聚合物 、且〇 (例如，乙基纖維素與鄰笨二甲酸羥丙甲纖維素之 組合）塗佈該粒子來達成至少約i小時至1〇小時之延時。在 一個實施例中，該拉人 時）丨於約2小時至約1 〇小時之間。 TPR層視情況可含有增塑劑。 術5吾「持續釋放句胺 _1ί ρ 、」或SR包膜」係指提供持續釋放 性質之包膜，例如，可減經姑w丄 减每樂物自含藥物粒子釋放但並不 提供顯著「延時」之包膜 、 在一個實施例中，該SR包膜包 3水不溶性聚合物且視情況包含水溶性聚合物。 術語「基本上崩解」意指崩解量佔ODT組合物崩解量至 139699.doc 201006509 至少約80%、至少約 少約50%、至少約60%、至少約70。/❶、至 90%、或約 1〇〇%。 ’術語「基本上遮

當述及IR粒子之遮味層（當存在時）時， 掩味道」 放之能力 物在患者口腔中釋放小於約10%’在其他實施例中，小於 約5%、小於約1%、小於約0.5%、小於約〇 1%、小於約 0.05%、小於約0.03%、小於約0.01%之藥物。本發明組合 物之遮味層之遮味性質可在活體内（例如，使用業内已知 的習用感官測試方法）或在活體外（例如，藉助如在本文中 所述溶解試驗）量測。熟習此項技術者應認識到與「基本 上遮掩」藥物味道之遮味層相關之藥物釋放量並不限於本 文明確揭示的範圍且可視所感覺到的藥物苦味及（例如）在 該組合物中所存在矯味劑等其他因素而有所變化。 術語「血漿濃度-時間特性曲線」、「」、「AUC」、 「Tmax」及「消除半衰期」具有如在fda Guidance f〇r Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for

Orally Administered Drug Products (2003 年 3 月）中所界定的 其普遍接受的含義。 除非另外說明，否則本文所述各包膜或層之量（「包膜 重量」）作為相對於粒子或珠粒在塗佈前之初始重量由乾 燥包膜所提供粒子或珠粒重量百分比增加來表達。因此， 10%包膜重量係指可使粒子重量增加10%之乾燥包膜。除 非另外說明，否則比率係以重量計來計算。 139699.doc 201006509 在一個實施例中，本發明係關於一種包含複數個控制釋 放粒子之醫藥組合物，其中每一粒子包含一個包含弱驗性 藥物之核；塗覆於該核上之鹼性緩衝劑層；及塗覆於該驗 性緩衝劑層上之控制釋放包膜。在若干特殊實施例中，該 控制釋放包膜包含水不溶性聚合物。按照本發明之某些實 施例，該醫藥組合物涵蓋任一具有至少一個含氮部分之弱 鹼性藥物，其pKa為自約5至約14且在室溫水性溶液中於約 pH 1.2-6.8下之溶解度為至少約200 mg/mL及在pH 8或更高 時之溶解度係小於約1〇 mg/mL。不希望受限於藥物釋放控 制作用機制之理論，塗覆於含弱鹼性藥物核上之鹼性緩衝 劑層在藥物介面處產生鹼性pH微環境，其中該藥物最佳難 溶解（即使當具有控制釋放包膜之珠粒外部為酸性時，其 中該藥物易溶解）進而避免藥劑在經口投與時傾釋。 在某些貫施例中，本發明之弱鹼性藥物可選自下列各種 藥物之非限制性實例：鎮痛劑、抗痙攣藥、抗糖尿病藥 劑、抗感染劑、抗新生贅瘤劑、抗帕金森症藥劑、抗風濕 藥劑、心血管藥劑、中樞神經系統（CNS)興奮劑、多巴胺 受體激動劑、鎮吐劑、胃腸道藥劑、精神治療劑(例如， 抗精神病劑）、類鸦片激動劑、類鸦片拮抗劑、抗癲癇藥 物、組胺H2拮抗劑、抗哮喘藥劑、及骨骼肌鬆弛劑。 弱鹼性藥物之實例包括但不限於含有氮部分之苯丁酮衍 生物、苯基胺基味唾琳（例％，可樂定（cl〇nidine)，其係一 種抗高血壓藥劑）、二經基苯基異丙基胺基乙烧（例如，非 諾特羅（fen—1)，其係一種支氣管擴張_r_h()lytie 139699.doc 201006509 agent))、苯氧基丁基胺基丙醇（例如，β-腎上腺素能阻滞劑 布尼洛爾（bunitrolol))、苯氧基胺基丙烷（例如，抗心律失 常藥美西律（mexiletine))、胺基乙基噁唑并氮呼（抗高血壓 藥及抗心絞痛藥）或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 酯、多晶形物、或混合物。在某些實施例中，該弱鹼性藥 物具有自約2小時至約7小時之消除半衰期。 術e吾「塗覆於…上之」意指第二材料沈積於第一材料之 上’其中該第一材料可與或不與該第一材料進行實體接

觸。因此，在該第一材料與該第二材料之間可能但不一定 存在中間材料。

據信，該鹼性緩衝劑層在控制釋放粒子内於藥物介面處 產生鹼性微環境。由於該弱鹼性藥物在此微環境中具有較 低溶解度，因此該鹼性緩衝劑層可有效地延遲該藥物在胃 腸道之酸性至中性ρΗ條件下之釋放，在此等條件下該藥物 可月b X八他方式迅速溶解。將驗性緩衝劑層納入本發明組 合物中可能獲得適用於每日—次或每日兩次投藥方案之藥 物動力學特性曲線。適用於本發明組合物之鹼性緩衝劑之 非限制性實例包括氫氧化鈉H氫鈉、輕氫二納、 =酸三鈉、乙酸鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷 ‘氫_鉀、磷酸二鉀、乙酸_、碳酸鋅或碳酸氣卸、鱗酸 鎮、乙酸鎂、碳酸鎮、氧化鎂、氫氧化錢、石夕酸納、石夕酸 弼、複合的偏料仙、及其混合物。該驗性緩衝劑層視 月況含有聚合物黏合劑。該聚合物黏合劑可選自由下述組 成之群體.經丙基纖維素、帕維酮、甲基纖維素、經丙基 139699.doc •12· 201006509 甲3=、·基燒基纖維素、聚氧化乙稀、及多醣。 層/::釋放粗子内，該驗性緩衝劑層塗覆於該密封劑 -二=封劑層塗覆於該包含弱驗性藥物之核上。在 物點八劑、尚’倘若必要，則該驗性緩衝劑層可包括聚合 ==宜聚合物黏合劑之非限制性實例包括經丙基 =唯ΓΓ甲基纖維素，基甲基纖維素、缓基 土纖維素、聚氧化乙稀、殿粉、及多酷。在某也實施例 ’驗性緩衝劑與弱驗性藥物之比率係介於約51至約^ 之間，包括自約3:1至約1:3。 在某些實施例中’本發明組合物可包含塗覆於含藥物核 亡且：鹼性緩衝劑層下之密封劑層。此保護性密封劑層將 含有藥物之核與驗性緩衝劑層分開且可提供—個或多個下 列優點：防止（或最小化）藥物與驗性緩衝劑在加工或儲存 期間接觸4止（或最小化）靜電；肖止（或最小化）粒子摩 擦；避免在藥物塗敷或儲存期間可能因弱鹼性藥物與鹼性 緩衝劑靠近而造成的潛在不穩定性（例如，在藥物與緩衝 劑之間形成附加化合物）；及確保該鹼性緩衝劑與該弱鹼 性藥物在經口攝取後直到該劑型與溶解介質或體液接觸時 才會直接接觸。在一個實施例中，該密封劑層包含親水性 聚合物。適宜親水性聚合物之非限制性實例包括親水性羥 丙基纖維素（例如，Klucel® LF)、羥丙基甲基纖維素或羥 丙甲纖維素（例如 ’ Opadry® Clear或PharmacoatTM 603)、 乙烯基吡咯啶酮·乙酸乙烯酯共聚物（例如，K〇llidon® VA 64，來自BASF)、及低黏度乙基纖維素（例如，黏度為1〇 139699.doc -13- 201006509 cps或更小，存於8〇/2〇甲苯/醇中之5。/0溶液，在25〇c下， 如使用Ubbelohde黏度計量測的）。該密封劑層可佔塗佈有 密封劑之含藥物核之重量的約1 %至約20%，例如，約 10/〇、約 2%、約 3%、約 4%、約 5%、約 7%、約 1〇%、約 12%、約1 5%、約丨7%、或約20%，包括介於其間之所有範 圍及子範圍。 在某些實施例中，本發明之微粒包含塗覆於鹼性緩衝劑 層上之包含水不溶性聚合物之控制釋放包膜。在某些實施 例中’於水溶性或腸溶性聚合物不存在時，該控制釋放包 膜包含水不溶性聚合物。在此後一實施例中，當在兩階段 溶解方法（前2小時，在700 mL 0.1 N HC1(氫氯酸）中且此後 在900 mL 0.1 N HC1中於藉由添加200 mL pH調節劑所獲得 pH 6.8下）中測試時該控制釋放包膜可使藥物持續釋放約8 小時至約20小時，適用於每曰一次或每曰兩次投藥方案。 適宜水不溶性聚合物之非限制性實例包括乙基纖維素、 乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基 丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、及其混合物。在一個實 施例中’該水不溶性聚合物包含乙基纖維素。在另一實施 例中，水不溶性聚合物包含乙基纖維素，其平均黏度為1 〇 cps，存於80/20曱苯/酵中之5%溶液，在25。(：下使用 Ubbelohde黏度計量測的。持續釋放包膜之水不溶性聚合 物提供自約3%至約30%之重量增加，包括約3%、約5%、 約 7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%、約 20%、約 22%、約 25%、約 27°/。、約 30%、約 35%、及約 40%，包括 139699.doc -14 - 201006509 介於其間之所有範圍及子範圍。在一個實施例中，該持續 釋放微粒可具有諸如乙基纖維素（EC_10)等塑化水不溶性 聚合物（約5-50重量％)之持續釋放包膜以使藥物持續釋放 約4-20小時。 在一個實施例中，控制釋放包膜之水不溶性聚合物進一 步包含增塑劑。適宜增塑劑之非限制性實例包括三醋精、 擰檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三正丁基酯、 鄰苯一曱酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、單乙醯化及 二乙醯化甘油脂（例如，9·45)、及其混合物。當 用於本發明實施例時，該增塑劑可佔水不溶性聚合物之自 約3重量％至約30重量％。在另一實施例中該增塑劑佔水 不溶性聚合物之1〇重量％至約25重量％。在又一些實施例 中，增塑劑相對於水不溶性聚合物重量之量係約3%、約 5%、約 7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%)、約跳、 約22%、約25%、約27%、及約3G%，包括介於其間之所有 範圍及子範圍。-名普通技術人員應認識到可根據聚合物 及包膜系統之特性（例如’水性或基於溶劑、基於溶液或 懸浮液及固體總量）來選擇增塑劑之類型及數量。在一個 實施例中’倘若在控制釋放包膜中使用增塑劑，則增塑劑 不含鄰苯二甲酸酯。 在-個本發明實施例巾，在其巾存在增塑劑之每一包膜 層中，該（等）增塑劑不含鄰苯二甲酸酯。 在某二實把例中，塗覆於驗性缓衝劑層上之控制釋放包 膜包含水不溶性聚合物與水溶性聚合物之組合錢供藥物 139699.doc -15- 201006509 持續釋放。在-個實施例中，水不溶性聚合物與水溶性聚 合物之比率係介於約95/5至約50/5〇之間，包括約卯/⑺至 約60/40之||圍。在另—實施例+，該水不溶性與水溶性 聚合物之組合佔徑塗佈核之約3重量％至約5〇重量％，包括 自約10%至約50%之範圍，約3%至約3〇%之範圍，及自約 5%至約30%。在其他實施例中，水不溶性與水溶性聚合物 之組合的量佔立即釋放核重量之約3%、約5%、約7%、約 10%、約 12%、約 15%、約 17%、約 2〇%、約 22%、約 25%、約 27%、約 30%、約 35%、約 4〇%、約 45%、及約 50°/。，包括介於其間之所有範圍及子範圍。 在本發明某些實施例中所用水溶性聚合物涵蓋水溶性聚 合物。適宜水溶性聚合物之非限制性實例包括聚乙烯基吡 洛咬嗣（例如，Povidone K-25)、聚乙二醇（例如，pEG 400)、羥丙基甲基纖維素、及羥丙基纖維素。在一個實施 例中，當在兩階段溶解方法（前2小時，在7〇〇 mL 〇J N HC1(氫氣酸）中且此後在900 mL 〇·ι n HC1中於藉由添加 200 mL pH調節劑所獲得pH 68下）中測試時該持續釋放包 膜可使藥物持續釋放約12小時至約16小時，適用於每日一 次或每日兩次投藥方案。 在另一實施例中，控制釋放包膜包含水不溶性聚合物與 胃洛性造孔劑之組合並使藥物持續釋放。胃溶性造孔劑之 實例係碳酸釣。其他適宜胃溶性造孔劑包括氣化鈉、碳酸 鈣、磷酸鈣、鈣糖、琥珀酸鈣、酒石酸鈣、乙酸鐵、氫氧化 鐵 '磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂等。 139699.doc •16· 201006509 在某些實施例中，該控制釋放包膜包含水不溶性聚合物 與腸溶性聚合物之組合且提供藥物之延遲或定時、脈動式 釋放（TPR)。此類型控制釋放包膜（即，水不溶性聚合物與 腸溶性聚合物之組合）在本文中可稱作「延時」包膜，且 塗佈有延時包膜之微粒在本文中可稱作TpR微粒。術語 「延時」係指在經口投與含藥物之粒子後或在曝露於2_階 段溶解介質或模擬體液後其中小於約10%之藥物自該含藥 物之粒子釋放的時間。在一個實施例中，術語「延時」係 指在曝露於2·階段溶解介質或模擬體液後其中基本上沒有 樂物自粒子釋放之時間。在一個實施例中，延時包膜直接 沈積於鹼性緩衝劑層上。在另一實施例中，延時包膜直接 沈積於塗佈於該鹼性緩衝劑層上之一個或多個層（例如， 推封劑層）上。在某些實施例中，水不溶性聚合物與腸溶 性聚合物之比率可介於約10:1至約1:4之間，包括介於約 9:1至約1:3之間及介於約3:1至約1:1之間。在其他實施例 中，水不溶性聚合物與腸溶性聚合物之組合佔立即釋放核 之重量的約5%至約60%，包括自約10%至約60%之範圍及 自約10°/。至約50。/。之範圍。適宜腸溶性聚合物之非限制性 實例包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基 纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二曱酸乙 酸乙烯酯、pH敏感的曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚 物蟲膠、及其合物。（術語「pH敏感的」係指溶解度 依賴於pH之聚合物）。此等腸溶性聚合物可作為乾燥粉末 或水性分散液使用。可使用的某些市售材料係由Rh〇m 139699.doc -17- 201006509

Pharma製造的以商品名 Eudragit(L100、S100、L30D)出售 的曱基丙烯酸共聚物、來自Eastman Chemical公司的 Cellacefate(乙酸鄰苯二甲酸纖維素）、來自FMC公司的 Aquateric(乙酸鄰苯二甲酸纖維素水性分散液）及來自Shin Etsu K.K的Aqoat(乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水性分散 液）。在一個實施例中，該TPR-包膜包含乙基纖維素（例 如，EC-10)作為水不溶性聚合物及鄰苯二甲酸羥丙甲纖維 素醋（例如，HP-55)作為腸溶性聚合物。 在一個實施例中，該等TPR微粒可提供自約1小時至約 10小時之延時’包括自約2小時至約7小時、自約2小時至 約4小時（「較短延時）及自約7小時至約8小時（「較長延 時」）。在另一實施例中’該等TPR微粒在經口投藥後於約 1小時至約10小時延時後在胃腸道中歷時約4小時至約16小 時釋放該藥物。 在另一實施例中，該等微粒含有塗覆於控制釋放包膜上 之延時外包膜。此類型實施例在131^較高之腸中開始釋放該 藥物，繼而持續釋放該藥物。 SR與TPR微粒之藥物釋放特性曲線可藉由在usp設備i或 2中使用兩階段溶解介質（前2小時，在7〇〇 mL 〇丨N HC1中 於37。(：下，繼而於藉由添加2〇〇 mL pH調節劑所獲得pH 6.8下進行溶解測試）實施溶解測試來測定。可使用各種方 法（例如，藉由HPLC)測定在選定時間點所取試樣之藥物隨 時間的釋放。 狄或TPR包膜可控制藥物在藥物介面處之溶解且因此藥 139699.doc 201006509 物自該等微粒釋放。可達成延時或持續釋放時間可視持續 釋放包膜之組成及厚度及/或延時包膜之組成及厚度而 疋可影響獲知最佳每曰兩次或每曰一次劑型之具體因素 包括但不限於治療劑之pKa(及其溶解度，即，該藥物在酸 性及中性pH條件下易溶解，但在pH 8 〇或以上時難溶 解），消除半衰期 '及在由鹼性緩衝劑造成的微鹼性 境中之溶解度降低。

在另一實施例中，該等微粒含有塗覆於控制釋放包膜上 (或塗覆於最外部包膜上，當該控制釋放包膜進一步塗佈 有TPR包膜時）之可壓縮包膜。該可壓縮包膜包含親水性聚 合物。在一個實施例中，該親水性聚合物係選自由羥丙基 纖維素、聚（乙酸乙烯酯_乙烯基吡咯啶酮）、聚乙酸乙烯酯 及塑化低黏度乙基纖維素乳膠分散液組成之群。此包膜可 藉由（例如）流化床塗佈乙基纖維素之塑化水性分散液來施 加。其目的在於維持在壓縮迅速分散微粒期間之膜完整 性0 該微粒核包含弱鹼性藥物。在某些實施例中，該核可呈 惰性珠粒、微顆粒或藥物晶體形式。在一個實施例中該 核包含塗佈有包含弱鹼性藥物之藥物層的惰性珠粒。該惰 性珠粒可包含糖、微晶纖維素、甘露醇_微晶纖維素、二 氧化發等。該等核具有不大於4〇〇 μιη之平均粒徑或在另 一實施例中、不大於350 μιη。在一個實施例中，該藥物層 包含聚合物黏合劑。聚合物黏合劑可選自由下述組成之 群··羥丙基纖維素、帕維酮、甲基纖維素、羥丙基▼基纖 139699.doc -19- 201006509 維素、羧基烷基纖維素 澱粉及膠化玉米殿粉）、 比率可介於約85:15至約 、聚氧化乙烯、澱粉（例如，玉米 及多醣。藥物與聚合物黏合劑之 1 ο 〇: 〇 (無黏合劑）之間。 山本文所述醫藥組合物可進—步包含含有糖及/或糖醇與 崩解劑之組合的迅速崩解的顆粒。該麟㈣選自由下述 組成之群：交聚維ig、乙醇酸殿粉納 '交聯叛甲基纖維素 納、及低取代之經丙基纖維素。該糖及/或糖醇可選自由 乳糖、蔗糖素1糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖

醇、及麥芽_組成之群。在迅速分散之微粒中崩解劑與 糖及/或糖醇之比率可介於約1/99至約1()/9〇之間，且在某 些實施例中’係約5/95(以重量計在某些實施例令，崩 解劑或糖及/或糖醇、或二者可以平均粒徑為約Μ _或更 J之微粒形式存在。含藥物之微粒與迅速崩解之顆粒的比 率可介於約1:6至約1:2之間。 ❹ 在另f施例中’本發明係關於包含本文所述微粒之醫 樂劑型。該等醫藥劑型包括在口中崩解之錠劑(ODT)、習 用键劑、及膠囊（例如’硬質卿或HpMc，多醣膠囊）。 田醫藥劑型呈0DT形式時，〇DT基本上在與口腔中唾液或 與模擬唾液接觸後於約6〇秒内崩解。在另一實施例中， =DT基本上在約3〇秒内崩解。按照usp 崩解試驗測試 月解在個貫施例中，ODT包含治療上有效量之弱驗性 藥物’其中在投藥後，〇DT基本上在患者口腔中崩解，形 成口，或餘味無粗砂質之易於吞㈣均勾懸浮液且提供適 用於每日一次或每日兩次投藥方案之該弱鹼性藥物的目標 139699.doc •20· 201006509 pk特性曲線（即，血漿濃度隨時間變化的曲線圖）。 當該醫藥劑型係錠劑時，其較佳具有小於約1%之易碎 性。當該醫藥劑型係ODT時，錠劑亦可包括適用於崩解旋 劑調配物之醫藥上可接受之賦形劑，例如，可壓縮稀釋 劑、填充劑、著色劑、及（視情況）潤滑劑。 在某些實施例中，ODT重不大於約2〇〇〇 mg ;例如， 2000 mg或更少；15〇〇 mg或更少；1〇〇〇 mg或更少；5〇〇 mg或更少。在另一實施例中，〇DT重不大於約i6〇〇 mg。 在另一實施例中，〇DT重不大於約8〇〇 mg。在另一實施例 中’ ODT重不大於5 〇〇 mg。 ODT包含一種或多個SR群體及/或一種或多種本文所述 TPR微粒群體、或其與迅速崩解的微粒組合之混合物。該 等ODT可進一步包含IR粒子。舉例而言，該醫藥劑型可包 含.SR微粒與迅速崩解的顆粒之組合；TpR微粒與迅速崩 解的顆粒之組合；IR微粒、SR微粒、及迅速分散之顆粒； IR微粒、TPR微粒、及迅速分散之顆粒；或汛微粒、3&微 粒、及一種或多種與迅速分散之顆粒組合且可具有相同或 不同延時（例如，短延時TPR微粒及長延時TpR微粒）之TpR 微粒群體。此等不同的微粒組合可達成不同的期望藥物釋 放特性曲線。舉例而言，消除半衰期為約7小時之活性物 質的每日一次劑型可含有提供立即釋放脈衝之IR珠粒群 體、具有較短延時（約2-4小時）且提供迅速持續釋放特性曲 線之第二SR珠粒或TPR珠粒群體、及具有較長延時（約7_8 小時）且通常會產生延遲持續釋放特性曲線（歷時約8_丨2小 I39699.doc -21 · 201006509 時）之第三TPR珠粒群體的混合物以在叫#小時期間維持 可接受之也漿濃度。 當m粒子係以醫藥劑型存在時，IR粒子與伙及/或取 粒子之比率可介於約〇:100(mr粒子）至約5〇:5〇之間。说 粒子可藉由施加基本上遮掩在粒子中所含藥物之味道的遮 味層來進行遮味。當在模擬唾液（pH〜6 8)中測試溶解時， 此等經遮味的IR粒子在3分鐘（預期〇DT在口腔中之最長典 型保留時間)内釋放不大於約1〇%，而當在〇」Ν Η。二； 試溶解時在約60分鐘内釋放該劑量之不少於約Μ%。 該等1味子包含含有藥物之核，該核視情況塗佈有水不 溶性聚合物（例如，乙基纖維素），提供遮味層。水不溶性 聚合物之包膜可包含增塑劑。其可進一步包含胃溶性造孔 劑（例如，碳，例如，依據於2〇〇5年8月26日提出申請 的同在申請中之美國專利申請案第11/213,266號（在2_年 5月18日/A 之美國公開案第細6/()1請38號）之揭示内 容；或藉由流化床塗佈的與胃溶性聚合物(例如，如—抑 纖或EPO)組合或單獨的水不溶性聚合物（例如，平均黏❿ 度為10 cps之乙基纖維素），例如，依據如於2〇〇5年1〇月 。日提出中請的同在中請中之美國專射請案第】1/248,596 號（在2_年4月13日公開之美國公開案第2_/術8614號） 之揭示内容；或胃溶性造孔劑（例如，碳，例如，依 - 據於2〇05年1〇月21日提出申請的同在申請中之美國專利申 請案第11/256,653號（在2〇〇6年5月18曰公開之美國公開案 第2〇〇6/〇105039號）。出於所有目的，本文所述此等應用之 139699.doc -22· 201006509 全文各自以引用方式併入。 本文所述ODT可具有—個或多個下列優點··（丨）在與口 中唾液接觸後於約6G秒内料，形成包含經遮味粒子二 或δ有藥物之粒子的易於吞嚥之均勻懸浮液；（丨一 <USP 701>崩解試驗測試時，在約3〇秒内崩精 味帅子（倘若存在）在進人胃中後提供該劍量之=)= ^的完全釋放（例如，通常，在賴分鐘内釋放大於約

75%)，及/或㈣狄及/或TpR粒子提供藥物在胃腸道 持續及/或延遲釋放。 在另一實施例中，本發明係關於製備本文所述微粒之醫 樂組合物的方法。在—個實施財，該方法包含：⑷製備 包含弱驗性藥物之核；（b)對步驟⑷之含有藥物之核 密封劑層，·⑷對步驟⑻之具有密封劑層之核塗佈包含驗 性緩衝劑之層丨及⑷對步驟⑷之具有驗性緩衝劑層之核 塗佈控制釋放層以提供微粒。製備該核之步驟可藉由任一 業内已知方法來完成；舉例而言，對惰性珠粒(例如， 糖、微晶纖維素、甘露醇·微晶纖維素、二氧化矽等)塗敷 包含藥物及(視情況)聚合物黏合劑(例如，藉由流化床或盤 ^佈）之層；將該藥物與適當稀釋劑（例如，微晶纖維素及/ 士乳糖)一起製成顆粒；將藥物混合物擠出並滚圓；將該 樂物壓製成直㈣卜2匪之微型錠劑；或簡單地獲得具有 :望蝴例如’約50-500叫’包括1〇〇4〇〇㈣之藥物晶 體。 在一個實施例中 該方法用於製備具有持續釋放包膜之 139699.doc -23· 201006509 微粒。在此實施例中，步驟（d)之控制釋放包臈包含水不溶 性聚合物及（視情況）水溶性聚合物以使SR微粒之重量增加 約3%至約30%。在另一實施例中，該方法用於製備具有定 時脈動式釋放（TPR)包膜之微粒。在此實施例中，步驟（d) 之控制釋放包膜包含水不溶性聚合物及腸溶性聚合物以使 TPR微粒之重量增加約丨〇%至約6〇%。在另一實施例中， "亥方法用於製備具有在定時_脈動式釋放外包膜下之持續 釋放包膜的微粒。在此實施例中，步驟（(1)之控制釋放包膜 包含水不溶性聚合物及（視情況）水溶性聚合物以使持續釋 籲 放微粒之重量增加約3%至約30。/(^此持續釋放微粒進一步 塗佈有包含水不溶性聚合物及腸溶性聚合物之層以獲得 SR/TPR微粒。 在另一實施例中’本發明係關於一種製備醫藥劑型之方 法，其包含：將本文所述微粒與包含糖及/或糖醇與崩解 劑之組合的迅速分散顆粒混合；及將所得混合物壓製成錠 劑以提供ODT。在又一實施例中，該醫藥劑型可藉由用本 文所述微粒填充硬質明膠膠囊來製備。 ❿ 在一個實施例中，該方法包含如下步驟： a)製備弱驗性藥物粒子（平均粒徑為5〇 5〇〇 pm具體而言 為100-400 μΓη，更具體而言為1〇〇_35〇 μιη之晶體、 微粒、珠粒、或丸劑）並對塗敷有藥物層之珠粒施加 保護性密封包膜以產生汛珠粒； )倘若必要，則自聚合物黏合劑溶液對該等爪珠粒施加 驗性緩衝劑層並對該緩衝劑層施加保護性密封包膜； 139699.doc •24- 201006509 C)施加包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物與水溶性 聚合物之組合的持續釋放包膜以使重量增加約3%至 30%，產生SR粒子；及/或 d) 對SR粒子或塗敷有鹼性緩衝劑層之粒子施加水不溶性 聚合物與腸溶性聚合物（重量比率為約10:1至1:4)之組 • 合以使重量增加約10%至60%(以經塗佈珠粒之重量 . 計），產生TPR粒子； e) 視情況對SR層或TPR層施加親水性聚合物層；及 ❹ f)將適量SR或TPR粒子與IR粒子一起或將不摻加IR粒子 之適量SR或TPR粒子填充至硬質明膠膠囊中；或在與 醫藥上可接受之賦形劑及一種或多種珠粒群體（例 如，期望比率之IR珠粒、SR珠粒及/或TPR珠粒之組 合）摻合後將其壓製成習用或在口中崩解之錠劑 (ODT)。 可能使用Granurex藉由控制滾圓法製備塗敷有藥物層之 丸劑並在該Granurex中產生塗覆於經密封塗佈之IR丸劑上 的鹼性緩衝劑層且此後在流化床設備中施加控制釋放包膜 以產生SR、ER或TPR珠粒。 實例 . 實例1 : 弱鹼性藥物之去卷積活體外藥物釋放特性： 可實施藥物動力學評估以確定可能容許使用每日一次或 每曰兩次弱鹼性藥物劑型之一系列理論活體外藥物釋放特 性曲線。藉助在經口投與單一劑量後或在穩態時之人類血 139699.doc -25- 201006509 h%間數據及/或在靜脈注射（】v)後之特性曲線（偽若 可獲得），產生單_單位或雙單位藥物動力學（π)模型（例 如’雙單位模型示於下文示意圖中））。可將口服_及^ 數據同時擬合至Ρκ模型。使用winN〇niin軟體進行叹參數 〜並預測P〇及/或Iv數據，以產生適合模擬特性曲線之 等式。藉助模仿該模擬（即，去卷積）活體外特性曲線或涵 盍目標特性曲線窗口之活體外藥物釋放特性曲線來研發調 配物。後在PK研究中於成人健康受試者中測試該等調配 物。

實例2 2 A 含有弱鹼性藥物之IR珠粒： 將黏合劑聚合物緩慢地添加至溶劑系統（例如，水、丙 酮、乙醇或其混合物）中以製備黏合劑溶液。將該弱鹼性 藥物緩慢地添加至溶劑系統中直至溶解。隨後將該黏合劑 溶液添加至藥物溶液中，繼而混合。另一選擇為，可依序 添加該黏合劑及該藥物以便溶解。將（例如，6〇_8〇網目）糖 球填裝至流化床塗佈設備，例如，Glatt GPCG 3(例如，配 139699.doc -26- 201006509 備有7”底噴型Wurster 7 13/16”管柱，「c」底部空氣分配 板，覆蓋有200網目產物保留篩網），隨後用黏合劑/藥物溶 液喷塗之。經塗佈糖球隨後經乾燥以驅除殘留溶劑（包括 濕份）且可經過篩（例如，經由35及8〇網目篩）以丟棄過大粒 子及細粉。 2·Β 無水磷酸二鈉（DPA)緩衝劑層塗敷： 在授拌時向純淨水中添加無水磷酸二鈉直至溶解。將IR 珠粒（例如，來自實例2.A)填裝至流化床塗佈設備，例如， Glatt GPCG 3(例如’配備有6"底喷型Wurster 8”管柱13及 「C」分配板’覆蓋有2〇〇網目產物保留篩及1〇瓜爪口徑嘴 嘴）中。對該等IR珠粒喷塗緩衝劑溶液。在視情況用溶劑 沖洗塗佈有緩衝劑之珠粒後，施加約2重量％之密封包 膜。經乾燥IR珠粒經過篩（例如，使用35及8〇網目篩）以丟 棄過大粒子及細粉。 2.C 含有弱驗性藥物之SR珠粒： 在流化床塗佈設備中對來自實例2.B之塗佈有緩衝劑之 珠粒塗佈視情況塑化（例如，檸檬酸三乙酯，10% w/w乙基 纖維素）之水不溶性聚合物（例如，乙基纖維素）之 膜。將溶於溶劑中之可壓縮塗佈溶液（例如，羥丙基纖維 素’如Klucel®LF)噴塗於塗佈有緩衝劑之珠粒上以使重量 增加約2重量％。所得SR珠粒可經乾燥以驅除殘留溶劑。 2.D 迅速分散之微粒： 按照於同在申請中之美國專利申請案第10/827,1 06號（在 2005年10月20曰作為美國專利公開申請案第u s 139699.doc •27- 201006509 2005/0232988號公開，·出於所有目的，該案件之内容以引 用方式併入本文中）中所揭示程序來製備迅速分散之微 粒。將平均粒徑為約2〇 或更小之D_甘露醇（例如， Pearlitol 25，來自R〇quette，法國）與8 kg交聯帕維酮（例 如，交聚維酮XL-10，來自Isp)在高剪切造粒機（GMX 600，來自Vector)中摻和在一起並藉助純淨水造粒且使用 來自Quadro之Comil進行濕研磨且在盤中乾燥以獲得小於 約1%之乾燥失重（LOD)。經乾燥顆粒經過篩且研磨過大材 料以產生平均粒徑在約1 75-300 μηι範圍内之迅速分散的微 粒。 2.Ε含有SR珠粒之控制釋放ορτ : 將迅速分散之微粒（〜1200 g)與弱鹼性藥物之⑽珠粒 (〜850 g)及其他醫藥上可接受之成份（例如，矯味劑卜25 g)、甜味劑（例如，蔗糖素、〜1〇 g)、額外交聚維酮（〜 g)、及微晶纖維素（例如，Avicel PH1〇1，〜25〇呂））以約 之迅速分散微粒與SR珠粒之比率在雙筒¥型摻和機中摻和 一段足以獲得適合壓縮之均勻分佈摻合物的時間。使用配 備有外部潤滑系統之生產規模壓錠機在下列條件下壓製包 含50 mg弱鹼性藥物作為811珠粒之〇DT : ·工具加工：Η mm圓形、平面、圓弧邊緣；壓力：16㈣；平均重量： 1000 mg;平均硬度：46 N;及易碎性：〇28%。由此所產 生最終ODT(50 mg劑量）會在口腔中迅速崩解，形成包含經 塗佈珠粒之易於吞嚥的均勻懸浮液並提供適用於每日一次 投藥方案之藥物釋放特性曲線。 139699.doc •28- 201006509 實例3 3·Α含有弱驗性藥物之IR珠粒： 將黏合劑聚合物緩慢地添加至溶劑系統（例如，水、丙 酮、乙醇或其混合物）中以製備黏合劑溶液。將弱鹼性藥 物可樂定，苯基胺基咪唑啉衍生物緩慢地添加至黏合劑溶 - 液中以在混合時溶解。將微晶纖維素球例如，Cellets . 100 ’來自Glatt)填裝至流化床塗佈設備，例如，Glatt GPCG 3(例如，配備有7"底喷型Wurster 7 13/16"管柱， 籲 「C」底部空氣分配板，覆蓋有200網目產物保留篩子）中， 隨後用黏合劑/藥物溶液喷塗之。該等爪珠粒隨後經乾燥 以驅除殘留溶劑（包括濕份）且可經過篩（例如，經由4〇及 100網目篩子）以丟棄過大粒子及細粉。 3.B 塗敷無水磷酸二鈉（DPA)緩衝舞丨層： 在攪拌時將無水墙酸二鈉添加至純淨水中直至溶解。將 IR珠粒（例如，來自實例3.A)填裝入流化床塗佈設備，例 如’ Glatt GPCG 3(例如，配備有6”底喷型Wurster 8"管柱 w 13及「C」分配板，覆蓋有200網目產物保留篩子及1.〇 mm 口徑喷嘴）中。對該等IR珠粒喷塗緩衝劑溶液。在視情況 用溶劑沖洗塗佈有緩衝劑之珠粒後，施加約2重量％之密 封包膜。該等乾燥IR珠粒可經過篩（例如，使用35及80網 目篩）以丟棄過大粒子及細粉。 3.C 塗敷TPR層： 在流化床塗佈設備中對來自實例3·Β之塗佈有緩衝劑之 珠粒塗佈TPR包膜以使重量增加30%(以經塗佈珠粒之重量 139699.doc •29- 201006509 計），該TPR包膜包含以55/30/15比率溶於9〇/1〇丙綱/水中 之乙基纖維素（Ethocel Premium 10 cps)、鄰苯二甲酸經两 甲纖維素酯（HP-55)及TEC(檸檬酸三乙酯）。將溶於溶劑中 之可壓縮塗佈溶液（例如，羥丙基纖維素，例如，Kluce峋 LF)喷塗於塗佈有緩衝劑之珠粒上以使重量增加約2重量 °/〇 °所得SR珠粒可經乾燥以驅除殘留溶劑。 3D 含有TPR珠粒之控制釋放opt : 將來自實例2.D之迅速分散微粒與實例3 c之弱鹼性藥物 之TPR珠粒及其他醫藥上可接受之成份（例如，矯味劑甜春 味劑（例如，蔗糖素）、額外交聚維酮、及微晶纖維素（例 如，Avicel PH101))以約3:2之迅速分散微粒與TpR珠粒之 比率在雙筒V型摻和機中摻和一段足以獲得適合壓縮之均 勻分佈摻合物的時間。使用配備有外部潤滑系統之生產規 模壓錠機壓製包含50 mg弱鹼性藥物作為TPR珠粒之〇DT : 如此所產生最終ODT(50 mg劑量）在口腔中迅速崩解’產生 包含經塗佈珠粒之易於吞嚥的均勻懸浮液並提供適用於每 日一次投藥方案之預期藥物釋放特性曲線。 ❹ 實例4 4·Α 含有弱鹼性藥物之IR珠粒： 藉由首先添加聚合物黏合劑直至溶解繼而添加弱鹼性藥 物來製備存於適當溶劑系統中之藥物層塗敷溶液。隨後將 該溶液施加於Cellets 100(平均粒徑為1〇〇_2〇〇 μΓη之微晶纖 維素球）上。所得IR珠粒隨後經乾燥以驅除殘留溶劑（包括 濕份）並經過篩（例如，經由4〇及1〇〇網目篩子）以丟棄過大 139699.doc •30· 201006509 粒子及細粉。 4.B 氧化鎂緩衝劑層塗敷： 在攪拌時向存於基於乙醇之溶劑系統中的聚合物黏合劑 溶液中添加微米級氧化鎂以提供均勻分散液。將IR珠粒 (例如，來自實例4. A)填裝至流化床塗佈設備，例如， • Glatt GPCG 3中，且將氧化鎂/聚合物黏合劑溶液喷塗於IR •珠粒上。在視情況用溶劑沖洗塗佈有缓衝劑之珠粒後，施 加約2重量％之密封包膜。經乾燥IR珠粒可經過篩以丟棄 • 過大粒子及細粉。 4.C TPR層塗敷： 在流化床塗佈設備中對來自實例4.B之塗佈有緩衝劑之 珠粒塗佈SR包膜以使重量增加10%(以經塗佈珠粒之重量 計），該SR包膜包含以90/10比率溶於95/5丙酮/水中之乙基 纖維素（EC-10)與TEC。對該等SR塗佈型珠粒進一步塗佈 包含EC-10、HP-55與TEC(比率為 60/30/10)之TPR塗佈溶 液，繼而用Klucel® LF施加可壓縮包膜以使重量增加約2 9 重量％。所得TPR珠粒可經乾燥以驅除殘留溶劑。 4.D 遮味IR珠粒 藉由在Glatt GPCG 3 中塗佈EC-10 及 Eudragit® E100、 - TEC及硬脂酸鎂來遮掩來自實例4.A之IR珠粒的味道從而 使重量增加約1 5重量％。 4.E 含有IR及TPR珠粒之控制釋放OPT : 將來自實例2.D之迅速分散之微粒TPR珠粒與來自實例 4.D之弱鹼性藥物的經遮味IR珠粒以2:1之比率與其他醫藥 139699.doc -31 · 201006509 上可接受之成份（例如，矯味劑、甜味劑（例如，蔗糖素）、 額外父聚維網、及微晶纖維素（例如，Avicel PH101))摻和 在一起。將TPR及經遮味爪珠粒與迅速分散顆粒以約3:2之 迅速分散微粒與經塗佈珠粒之比率在雙筒V型摻和機中組 合一段足以獲得適合壓縮之均勻分佈摻合物的時間。使用 配備有外部潤滑系統之生產規模壓錠機來壓製包含5〇 弱驗性藥物作為IR/TPR珠粒之〇DT :如此所產生最終 〇DT(50 mg劑量）在口腔中迅速崩解，產生包含經塗佈珠粒 之易於吞嚥的均勻懸浮液並提供適用於每日一次投藥方案 ❹ 之預期藥物釋放特性曲線。 實例5 5.A含有丙旅維林（Propiverine)HC丨之IR珠粒 邊攪拌邊將丙哌維林HC1(308 g)緩慢地添加至純淨水 (2〇54.7 g)中直至溶解。將Cellets 100(900 g)填裝至經預熱 之Glatt 3中並以4 mL/min(逐步提高至12 mL/min)速率喷塗 藥物溶液且入氣體積為8 CFM，產物溫度為5〇±2<t。在用 4〇 g水沖洗喷塗系統後，隨後施加2。/〇 Opadry Clear(6。/。固 瘳 體存於水中）密封包膜且所得IR珠粒經乾燥以驅除殘留溶 」（包括濕份）並經過篩（例如，經由4 〇網目及1 〇 〇網目篩子） - 以丟棄過大粒子及細粉。 5B磷酸氩二鈉緩衝劑層塗敷： 在攪拌時將磷酸氫二鈉（113.9 g)緩慢地添加至聚合物黏 合劑’柄維酮（2_3 g)水性溶液（2278 g水）中以便溶解。將 IR珠粒（例如，來自實例5.A ; 1000 g)填裝至經預熱之Glatt 139699.doc -32- 201006509 GPCG 3中並按照在實例3.B中所揭示將緩衝劑溶液喷塗於 IR珠粒上。在視情況用40 g水沖洗噴塗系統後，施加 Opadry Clear之約2重量％密封包膜。經乾燥IR珠粒可經過 篩以丟棄過大粒子及細粉。 5.C 丙哌維林SR珠粒（30%包膜） 在經預熱之流化床塗佈設備中對來自實例5 B之塗佈有 緩衝劑之珠粒（900 g)塗佈SR包膜以使重量增加3 〇%(以經 塗佈珠粒之重量計），該SR包膜包含以90/1〇比率溶於丙酮 (3 375 g)/水（596 g)中之乙基纖維素（3 57.4 g)及TEC(39.7)。 對該等SR塗佈型珠粒進一步塗佈Klucel® LF(26.5 g)之可 壓縮包膜以使重量增加約2重量。/。。所得sr珠粒經乾燥以 驅除殘留溶劑。藉由兩階段溶解方法（USP設備2(漿，在50 RPM下’溶解介質：前2小時，700 mL 0.1 N HC1且此後在 藉由添加200 mL緩衝劑改性劑所達成pH 6.8下，在37°C 下））測試包媒重量為20%、25%及30%之SR珠粒的溶解。溶 解數據示於下表2中。自該表可見，需要顯著地降低包膜 含量。 表2:丙哌維林HC1SR珠粒之活醴外藥物釋放特性曲線 時間(小時） 藥物釋放(％) 20°/。包膜 25%包膜 30%包膜 1.0 0.91 1.65 3.71 2.0 3.08 5.09 9.92 4.0 4.26 7.74 15.8 8.0 7.29 12.8 26.1 12.0 9.49 16.4 32.1 16.0 11.2 19.2 35.8 24.0 13.6 22.7 40.5 139699.doc •33- 201006509 實例6 6·Α含有丙哌維林Hc丨之IR珠粒 邊攪拌邊將丙哌維林HC1(256.5 g)緩慢地添加至50/50丙 酮/水（各自為855 g)中直至溶解且隨後添加硬脂醯基富馬 酸納（PRUV; 28_5 g)同時劇烈攪拌以便均勻分散。將45_6〇 網目糖球（972 g)填裝至經預熱之⑴⑽3中且以4 mL/min(逐步提高至8 mL/min)速率噴塗藥物溶液（在喷塗 期間連續地攪拌）且入氣體積為1〇 CFM，產物溫度為 45±2°C。在用40 g丙嗣沖洗喷塗系統後，隨後施加2〇/。 Opadry Clear(6%固體存於水中）密封包膜且所得汛珠粒經 乾燥以驅除殘留溶劑（包括濕份）並經過篩（例如，經由4〇網 目及80網目篩子）以丟棄過大粒子及細粉。 6B磷酸氫二鈉緩衝劑層塗敷： 按照在實例5.B中所揭示程序在經預熱之Glatt GpCG 3中 對IR珠粒（例如，來自實例5.A ; 1〇〇〇 g)塗敷磷酸氫二鈉 (113.9 g)層。在視情況用4〇 g丙酮沖洗噴塗系統後，施加 約2重量％i〇padry Clear密封包膜。經乾燥汛珠粒可經過 篩以丟棄過大粒子及細粉。 6 C 丙哌維林SR珠粒（1〇%包膜） 在經預熱之流化床塗佈設備中對來自實例6 6之塗佈有 緩衝劑之珠粒（850 g)塗佈SR包膜以使重量增加1 〇%(以經 塗佈珠粒之重量計），該SR包膜包含以90/10比率溶於丙_ (821 g)/水（145 g)中之乙基纖維素（86.9 g)與 tec(97 w。 對SR塗佈型珠粒進一步塗佈Kiucei<g) LF(19.3 g)之可麼縮 包膜以使重量增加約2重量❶/〇。所得SR珠粒經乾燥以驅除 139699.doc -34· 201006509 殘留溶劑。

6.D 丙旅維林HCIODTCR 將來自實2.D之迅速分散微粒（43.68份）、來自實例6丄之 丙哌維林HC1 SR珠粒（34.97份）、及預摻合物（將微晶纖維 素（Ceolus KG 802+Avicel PH101，各自為 7.5份）、交聚維 酮（5份）、蔗糖素（0.35份）、薄荷矯味劑（1.0份）摻和在一起 並經過40網目篩子以獲得均勻摻合物）在V型摻和機中按照 在實例4.E中所揭示摻和在一起。使用配備有外部潤滑系 ® 統之生產規模壓錠機壓製包含50 mg丙哌維林HC1作為SR 珠粒之ODT錠劑：如此所產生最終〇DT(50 mg劑量）在口腔 中迅速崩解，產生包含經塗佈珠粒之易於吞嚥的均勻懸浮 液且當按照USP方法<701>測試時崩解時間為小於3〇秒。 實例7 7·Α 藉由控制滾圓法製造丙哌維林HC丨丸劑 將帕維酮（PVPK-30; 111.1 g)及丙哌維林HC1(粒度分佈· D(〇.l): 2.6 μιη; D(0.5): 10.38 μπι; D(0.9): 42.52 μηι; 1〇〇〇 g) 摻和在一起並填裝至來自Vect〇r公司（I〇wa，USA)之 Granurex GX-35的產物绰中。將純淨水以控制速率喷塗至 旋轉材料床中。在形成丸劑期間之優化參數-工藝空氣溫 度：〜19-20。(：；產物溫度：16±2°C :轉子速度：425 RPM :外部空氣供應：15〇 L/min •，噴塗速率：15 RPM('〜8 mL/min);橫跨狹縫之壓力降：nu mm水；且 在乾燥丸劑期間之優化參數-工藝空氣體積：30 CFM ;工 藝空氣溫度：〜60°C ;產物溫度：35。(：（至停止乾燥）；轉 139699.doc -35- 201006509 子速度：180 RPM ;狹縫空氣體積：10 CFM ;加工時間. 40 min。如此所製備丸劑之約65%粒子係在40-80網目粒^ 範圍内。 7·Β 經遮味丙旅維林HCl IR丸劑 用溶於丙酮/水（7.5〇/〇固體）中之幻此611^(30§)姆來自實 例7.Α之丸劑（970 g)實施密封塗佈以使重量増加3%。向 85/15丙酮/水（1〇%固體）中緩慢地添加乙基纖維素（EC_i〇 Ethocel Premium 1〇，來自 Dow Chemicals; 159.1 g)同時以 恆定速率攪拌直至溶解。緩慢地添加檸檬酸三乙酿（TEe 15·9 g)直至溶解。在Glatt GPCG 3中藉由喷塗上述溶液來 對此等IR丸劑進行遮味，重量增加20%。 7.c 藉由粉末層塗敷來對丙哌維林丸劑塗敷氧化鎂層： 邊攪拌邊向純淨水（5%固體）中緩慢地添加帕維酮（1 i 9 g)以便溶解。將來自實例7·A之丙哌維林丸劑（2000 g)或來 自實例7.B之經密封塗佈之丙哌維林丸劑（2000 g)填裝至 Vector 公司（i〇wa，USA)之 Granurex GX-35的產物绰中。將 帕維_溶液以控制速率喷塗於旋轉材料床中同時將該粉末 (229.3 g氧化鎂）以控制速率喷塗於具有粉末層（K-Tron)之 單元上。在粉末層塗敷期間之優化參數-產物溫度：22-25°C ;轉子速度：300 RPM ;外部空氣供應：150-320 L/min及溫度：i〇〇°C ;橫跨狹縫之壓力降：1-2 mm水；溶 液喷塗速率：3-5 mL/min(噴嘴空氣：20 PSI);及粉末喷 塗速率：5 g/min(氣壓：12.5 PSI)。在工藝空氣體積為70 CFM時藉由喷塗相同的黏合劑溶液或Opadry Clear溶液（5°/〇 139699.doc 36- 201006509 固體）來對丸劑塗佈密封包膜並將經密封塗佈之塗敷有緩 衝劑層之丸劑在該單元中乾燥約5分鐘以減少濕份含量。 將經研磨或微米級藥物物質與諸如膠質二氧化矽或硬脂 酸鎂等助流劑摻和在一起。至多1 〇%黏合劑可與該藥物粉 末部分摻和且部分溶於喷塗流體中。在規定溶劑之 Granurex單元中使用溶劑（例如，丙酮、乙醇或混合物）。 亦可使用諸如Klucel LF，羥丙甲纖維素等替代黏合劑。可 藉助Opadry Clear或Klucel LF在Granurex本身或在流化床 塗佈機中按照在上文實例6.B中所揭示對滾圓丸劑施加保 護性密封包膜。 7.D 丙哌維林HCl CR丸劑（25% TPR/10% SR包膜） 按照在實例2.C中所揭示，在經預熱之流化床塗佈機 GPCG 3中對來自實例7.B之經緩衝劑塗佈丙哌維林丸劑 (900 g)塗佈包含經檸檬酸三乙酯（14.3 g)塑化之乙基纖維 素（Ethocel Premium 10 cps; 128.6 g)的 SR 包膜（10 重量 ％)並 進一步塗佈TPR包膜以使重量增加25%(以經塗佈丸劑之重 量計），該TPR包膜包含以60/30/10比率溶於85/15丙酮/水 中之乙基纖維素（214.3 g)、鄰苯二甲酸羥丙曱纖維素酯 (HP-55; 107.2 g)及 TEC(擰檬酸三乙酯，35.7 g)。將 Klucel® LF之可壓縮塗佈溶液（7.5%固體）喷塗於TPR塗佈 型丸劑上以使重量增加約2重量％。將所得CR丸劑在該單 元中乾燥5 min以驅除殘留溶劑。 7.E 丙哌維林HC1 OPT CR，200 mg

將來自實例2.D之迅速分散微粒（57.2份）、來自實例6.D 139699.doc -37- 201006509 之CR丸劑（15 6份）及來自實例6 b之經遮味设丸劑（12 8份） 與匕3其他4藥上可接受之成份（例如’繞味劑（1份）、甜 味劑（例如’嚴糖素；0.35份）、額外交聚維酮（5份）、及微 晶纖維素（例如，Avicel pH1〇1; 1〇份的預摻合物摻和在 一起並使用配備有外部潤滑系統之生產規模壓錠機壓製成 2〇〇 mg 〇DT CR錠劑（重約125〇 mg):如此產生之最終 〇DT(l〇〇 mg劑量）可在口腔甲迅速地崩解產生包含經塗 佈珠粒之易於吞嚥的均勻懸浮液並提供適用於每日一次投 藥方案之預期藥物釋放特性曲線。 熟習此項技術者會認識到上述程序及組合物可經適度地 改良以提供適當劑量之弱鹼性藥物。 【圖式簡單說明】 圖1緣示經鹼性緩衝劑塗佈之IR珠粒（上方圖）與包含經 驗性緩衝劑塗佈之IR珠粒之SR或TPR珠粒（下方圖）的橫截 面’該IR珠粒包含本發明特殊實施例之弱鹼性藥物。在圖 1 (上方圖）中，經鹼性緩衝劑塗佈之IR珠粒丨〇包含塗覆於保 護性密封劑層14上之鹼性緩衝劑層12，保護性密封劑層14 塗覆於弱鹼性藥物層16上，弱鹼性藥物層16塗覆於惰性核 18上，惰性核18包含糖、乳糖球、微晶纖維素、甘露醇_ 微晶纖維素、或二氧化矽。在該圖（下方示意圖）中，SR或 TPR珠粒20包含塗覆於控制釋放包膜（SR或TPR層）24上之 可壓縮包膜層26，控制釋放包膜（SR或TPR層）24塗覆於密 封劑層22上，密封劑層22塗覆於經鹼性緩衝劑塗佈之IR珠 粒10上。 139699.doc -38- 201006509 【主要元件符號說明】 10 IR珠粒 12 鹼性缓衝劑層 14 保護性密封劑層 16 弱鹼性藥物層 ' 18 惰性核 * 20 SR或TPR珠粒 22 密封劑層 — 24 控制釋放包膜（SR或TPR層） 26 可壓縮包膜層 • 139699.doc •39-

Claims (1)

1. 201006509 七、申請專利範圍： 1. 一種包含複數個控制釋放粒子之醫藥組合物，其中該等 粒子的至少一個群體包含： (a)包含弱鹼性藥物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、及/或醋之核； . (b)塗覆於該核上之鹼性緩衝劑層，其包含鹼性緩衝 .劑；及 (c)塗覆於該鹼性緩衝劑層上之控制釋放包膜，其中 癱 該控制釋放包膜包含水不溶性聚合物。 2. 如請求項丨之醫藥組合物，其中該弱鹼性藥物含有至少 一個氮且pKa為約5至約14，在室溫水性溶液中於約pH 1.2 6·8下之溶解度為至少約2〇〇 g/mL且在室溫水性溶液 中於pH高於約6.8時之溶解度為小於約丨〇 mg/mL。 3. 如凊求項1之醫藥組合物，其中該弱鹼性藥物係選自由 下述組成之群：鎮痛劑、抗痙攣藥、抗膽鹼激導性劑、 瞻㈣尿病藥劑、抗感染劑、抗新生贅瘤劑、抗帕金森症 藥劑抗風濕藥劑、心金管藥劑、中樞神經系統興奮 劑、多巴胺党體激動劑、鎮吐劑、胃腸道藥劑、精神治 療劑、類鴉片激動劑、類鴉片拮抗劑、抗癲癇藥物、組 胺&拮抗劑、抗哮喘藥劑、及骨骼肌鬆弛劑。 4. 如3青求項1之醫藥組合物，其中該弱鹼性藥物係選自由 下述組成之群：含有氮部分之苯T酮衍生物、苯基胺基 米坐啉、一羥基苯基異丙基胺基乙烷、苯氧基丁基胺基 丙醇苯氧基胺基丙烷、胺基乙基噁唾并氮呼丙哌維 139699.doc 201006509 林（propiverine)、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、多 晶形物、酯、及其混合物。 5.如請求項1之醫藥組合物’其進一步包含至少一個包含 親水性聚合物之密封劑層。 6·如請求項5之醫藥組合物，其中該至少一個密封劑層將 該弱鹼性藥物與該鹼性緩衝劑層分開。 7. 如請求項1之醫藥組合物’其進一步包含塗覆於該控制 釋放包膜上之可壓縮包膜。 8. 如請求項7之醫藥組合物’其中該可壓縮包膜包含選自 由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚（乙酸乙烯酯_ 乙烯基吼咯啶酮）、聚乙酸乙烯酯、及乙基纖維素組成之 群之聚合物。 9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該水不溶性聚合物係選 自由下述組成之群：乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁 酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸_甲基丙烯酸 甲酯共聚物、及其混合物。 1〇·如請求項1之醫藥組合物’其中該水不溶性聚合物包含 乙基纖維素。 11·如請求項1之醫藥組合物’其中該控制釋放包膜進一步 包含增塑劑。 12.如請求項1〇之醫藥組合物，其中該增塑劑係選自由下述 、Α成之群.二醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙 醯檸檬酸三正丁基酯、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸 一酸二丁酯、單乙醯化甘油酯、二乙醯化甘油酯、及其 139699.doc 201006509 混合物。 13·如請求項^之醫藥組合物，其中該增塑劑不含鄰笨二曱 酸醋。 14·如請求項5之醫藥組合物，其中該親水性聚合物係選自 由下述組成之群：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、低黏度乙基纖維 素、及經丙基纖維素/乙基纖維素混合物。 1 5·如請求項1之醫藥組合物，其中該鹼性缓衝劑係選自由 下述組成之群：氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、 碟酸三鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、 鱗酸氫二鉀、磷酸三鉀、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、 磷酸鎮、乙酸鎂、；g夕酸妈、複合的偏石夕酸鎂銘、碳酸 錢、氧化鎂、氫氧化鎂、矽酸鈉、及其混合物。 16.如請求項1之醫藥組合物，其中該鹼性緩衝劑與該弱鹼 性藥物之比率係介於約5:1至約1:5之間。 17·如請求項1之醫藥組合物，其中該控制釋放包膜進一步 包含水溶性聚合物。 18·如请求項17之醫藥組合物，其中該水溶性聚合物係選自 由帕維酮（povidone)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、 及幾丙基纖維素組成之群。 19.如研求項17之醫藥組合物，其中該水不溶性聚合物與該 水'谷性聚合物之比率係介於約95:5至約50:50之間。 2〇·如叫求項1之醫藥組合物，其中該控制釋放層進一步包 含腸溶性聚合物。 I39699.doc 201006509 21.如請求項20之醫藥組合物，其中該腸溶性聚合物係選自 由下述組成之群：鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素、聚 鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、對pH敏感的甲基丙烯酸_曱基 丙烯酸曱酯共聚物、蟲膠、及其混合物。 22·如請求項20之醫藥組合物，其中該水不溶性聚合物與該 腸溶性聚合物之比率係介於約9:丨至約1:3之間。 23. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含塗覆於該控制 釋放包棋上之延時外包膜。 24. 如請求項23之醫藥組合物’其中該延時外包膜包含水不 溶性聚合物與腸溶性聚合物之組合，該水不溶性聚合物 與該腸溶性聚合物之比率可介於約9:1至約1:3之間。 25. 如請求項24之醫藥組合物’其中該水不溶性聚合物係選 自由下述組成之群：乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁 酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸甲基丙烯酸 甲醋共聚物、及其混合物且該腸溶性聚合物係選自由下 述組成之群：鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯 二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰笨 二甲酸乙酸乙烯酯、對pH敏感的甲基丙烯酸-曱基丙烯 酸甲酷共聚物、蟲膠、及其混合物。 26. 如请求項24之醫藥組合物，其中該水不溶性聚合物係乙 基纖維素且該腸溶性聚合物係鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖 維素。 27. 如請求項1之醫藥組合物，其中該核包含塗佈有包含該 139699.doc 201006509 弱驗性藥物之藥物層的惰性珠粒。 28· ^請求項27之醫藥組合物，其中該惰性珠粒包含糖、微 晶纖維素、甘露醇-微晶纖維素、或二氧化矽。 29·如叫求項1之醫藥組合物，其中該核之平均粒徑不大於 約 400 μηι。 ' 30_如請求項27之醫藥組合物，其中該藥物層進—步包含聚 合物黏合劑。 31. 如吻求項3〇之醫藥組合物，其中該聚合物黏合劑係選自 由下述組成之群：羥丙基纖維素、帕維酮、甲基纖維 素、羥丙基曱基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙 烯、澱粉、及多醣。 32. 如叫求項3〇之醫藥組合物，其中該藥物與該聚合物黏合 劑之比率係介於約85:15至約l〇(h〇之間。 33. 如請求項丨之醫藥組合物，其中該鹼性緩衝劑層進一步 包含聚合物黏合劑。 34_如叫求項33之醫藥組合物，其中該聚合物黏合劑係選自 由下述組成之群：羥丙基纖維素、帕維酮、甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧基烷基纖維素、聚氧化乙 烯、澱粉、及多醣。 35·如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含迅 速崩解的顆粒，該等顆粒包含糖及/或糖醇與崩解劑之組 合〇 36.如請求項35之醫藥組合物，其中： 該崩解劑係選自由下述組成之群：交聚維酮、乙醇酸 139699.doc 201006509 澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、及低取代之羥丙基纖維 素， 該糖及/或糖醇係選自由蔗糖素、乳糖、薦糖、麥芽 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、及其混合物 組成之群；且 該崩解劑與該糖及/或糖醇之比率可介於約1〇:9〇至約 1:99之間。 37.如叫求項35之醫藥組合物，其中該崩解劑及該糖醇及/或 該糖各自為平均粒徑約3 〇 μηι或更小之微粒形式。 3 8.如求項35n組合物，其中該等控制釋放粒子與該 等迅速崩解的顆粒之比率係介於約1:6至約1:2之間。 39. —種醫藥劑型，其包含如請求項丨之組合物。 40. -種醫藥劑型，其包含如請求項17之組合物。 41. 一種醫藥劑型，其包含如請求項20之組合物。 42. 種醫藥劑型，其包含如請求項23之組合物。 43. 如請求項39之醫藥劑型，其中該劑型係勝囊。 44. 如請求項39之醫藥劑型，其係呈鍵劑形式。 45. 如請求項35之醫藥劑型，其中該劑型係在口中崩解之錠 劑。 46. 如請求項45之醫藥劑型，其中該在口中崩解之鍵劑在與 口腔中唾液或與模擬唾液接觸後於㈣秒内基本上 解。 m 47. 如請求項39之醫藥劑型，其進-步包含立即釋放粒子， 該等立即釋放粒子包含含有該弱驗性藥物之核。 139699.doc 201006509 48·如請求項47之醫藥劑型，其中該等立即釋放粒子與該等 控制釋放粒子之比率係介於約〇:丨〇〇至約5〇:5〇之間。 49.如請求項47之醫藥劑型，其中當在usp設備丨（籃式，在 100 rpm下）或設備2(衆式，在5〇 rpm下）中在9〇〇 mL 〇.1 N HC1中於37°C下測試溶解時，該等立即釋放粒子在15 分鐘内釋放該立即釋放粒子内所含藥物之至少約85〇/〇。 • 50.如請求項40之醫藥劑型，其進一步包含：立即釋放粒 子’其中每一立即釋放粒子包含含有該弱鹼性藥物之 * 核。 51. 如請求項50之醫藥劑型，其中當在usp設備籃式，在 100 rpm下）或设備2(聚式，在5〇 rpm下）中在」 N HC1中於3 7 C下測試溶解時該等立即釋放粒子在丨5分 鐘内釋放該立即釋放粒子内所含藥物之至少約8 5 %。 52. 如請求項50之醫藥劑型，其中該等立即釋放粒子與該等 控制釋放粒子之比率係介於約〇: 1〇〇至約5〇:5〇之間。 φ 53.如咐求項41之醫藥劑型，其進一步包含：立即釋放粒 子，其中每一立即釋放粒子包含含有該弱鹼性藥物之 核。 54. 如請求項53之醫藥劑型，其中該等立即釋放粒子與該等 •控制釋放粒子之比率係介於約〇:1〇〇至約5〇:5〇之間。 55. 如叫求項53之醫藥劑型，其中當在usp設備丨（籃式，在 1〇〇 rpm下）或设備2(漿式，在5〇 rpm下）中在9〇() 〇」 N HC1中於3 7 C下測試溶解時，該等立即釋放粒子在i 5 分鐘内釋放其中所含弱鹼性藥物之至少約85%。 139699.doc 201006509 56. 如請求項39之醫藥劑型，其進一步包含： 第二控制釋放粒子群體，其中該第二控制釋放粒子群 體之每一控制釋放粒子包含： (a) 包含該弱鹼性藥物之第二核； (b) 塗覆於該第二核上之第二鹼性緩衝劑層，包含 鹼性緩衝劑；及 (c) 塗覆於該第二鹼性緩衝劑層上之第二控制釋放 。膜八中該第一控制釋放包膜包含水不溶性聚合物與 腸溶性聚合物。 ' 57. 如請求項40之醫藥劑型，其進一步包含： 第一控制釋放粒子群體，其中該第二群體之每一粒子 包含： (a) 包含該弱鹼性藥物之第二核；塗覆於該第二核 上之第二鹼性緩衝劑層，包含鹼性緩衝劑； (b) 塗覆於該第二鹼性緩衝劑層上之第二控制釋放 包膜其_ 6亥第二控制釋放包膜包含水不溶性聚合物及 視情況包含水溶性或腸溶性聚合物。 58. 如請求項57之醫藥冑型，其中該第一及第二控制釋放粒 子群體之控制釋放包膜各自包含水不溶性聚合物及腸溶 性聚合物，且其中該兩個控制釋放粒子群體具有不同的 延時。 59. —種製備包含複數個控制釋放粒子之醫藥組合物之方 法’其包含： (a)製備包含弱鹼性藥物之核； 139699.doc 201006509 (b) 對步驟（a)之含有藥物之核塗佈包含鹼性緩衝劑之 層；及 (c) 對步驟（b)之該塗覆有鹼性緩衝劑層之核塗佈包含 水不溶性聚合物之控制釋放層。 60. 如請求項59之方法，其中步驟⑷進一步包含施加包含親 水性聚合物之密封劑層。 61. 如請求項59之方法’其中該步驟⑷包含在惰性珠粒上塗 覆包含該弱鹼性藥物及視情況包含聚合物黏合劑之溶液 層。 62. 如請求項59之方法，其中該步驟⑷進—步包含水溶性聚 合物或腸溶性聚合物。 63. 如請求項59之方法，其進一步包含對該等微粒塗佈包含 水不溶性聚合物及視情況包含水溶性聚合物或腸溶性聚 合物之第二控制釋放層。 64. 如請求項59之方法，其進一步包含： ⑷將該等粒子與包含糖及/或糖醇與崩解劑之組合的 迅速分散顆粒混合，藉此形成壓縮摻合物；及 (e)將該壓縮摻合物壓製成在口中崩解之錠劑。 65. 如請求項59之方法，其進一步包含： Jd)將該等粒子與立即釋放粒子(其包含含有該弱鹼性 藥物之核）及迅速分散之顆粒（其包含糖及/或糖醇與崩解 劑之組合）混合，藉此形成壓縮摻合物；及 ⑷將該壓縮摻合物壓製成在口中崩解之錢劑， 其中該等立即釋放粒子及該等控制釋放粒子具有不同的 139699.doc 201006509 釋放速率。 66·如請求項59之方法，其進一步包含： (d) 將該等粒子與立即釋放粒子（其包含含有該弱鹼性 藥物之核）及迅速分散之顆粒（其包含糖及/或糖醇與崩解 劑之組合）混合，藉此形成壓縮摻合物；及 (e) 將該壓縮摻合物壓製成在口中崩解之錠劑， 其中步驟（c)之該控制釋放層進一步包含腸溶性聚合物， 且其中该等立即釋放粒子及該等控制釋放粒子具有不同 的延時。 67. -種製備醫藥劑型之方法，其包含將如請求項i之微粒 填充至膠囊中。 68. 一種治療疾病或醫學病況之方法，其包含對有需要的患 者投與如請求項1之組合物。 139699.doc