TW201006508A - Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain - Google Patents

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Kiichiro Nabeta
Toru Hibi
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Description

201006508 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案的交互參照 根據美國專利法第119條(e)項，本申請案宣稱擁有 2008年5月15日提出之美國專利臨時申請序號61/053,571 的優先權，藉由引述將其揭示併入於此。 摘要 ❹ 提供治療一主體術後疼痛的方法和組成物。在本發明 的方法中’藉由將有效量之麻醉性乳液例如芬坦尼乳液調 配物投與至一主體以治療該一主體的術後疼痛。在某些具 體貫施例中，該礼液調配物含有麻醉活性劑、油、水和表 面活性劑。亦提供製造本發明乳液調配物的方法以及含有 該乳液調配物的套組。 【先前技術】
緒言 疼痛可被疋義為與實際或潛在組織損傷有關的不 和情緒經驗。其為受生理和心理因素影響的—種複雜二 程。疼痛係-種主觀的認知及許多看護人員未受過有效啤 估或治療疼痛的訓練。 ^ 稱為 〜種 每年有超過兩百萬人接受外科手術。術後疼痛（亦 開刀後疼痛）或發生於手術_傷性損傷後的疼 嚴重及通常為難治療的醫療問題。 、 3 201006508 疼痛的位置通常在手術部位的附近。術後疼痛具有兩 種重要臨床形態，亦即休息時疼痛或病人在不移動時的疼 痛以及因運動（咳嗽/打喷嚏、起床、物理治療等）而加遽的 機械性疼痛。大部分術後疼痛管理的主要問題為目前使用 的藥物具有延遲復原、延長住院時間的顯著副作用以及使 某些易受害群病人陷入嚴重併發症的危險。 用於治療術後疼痛的三類主要藥物為類鴉片止痛劑和 NSAIDs止痛劑、局部麻醉劑以及祚類固醇消炎止痛劑 (NSAID)。類鴉片止痛劑和NSAIDs的兩種此類藥物一般為〇 全身性投藥而局部麻醉劑（例如通道阻斷劑）則被用於手^
中的局部投藥。 ' H 手術後通常不適合全身性投與用於舒緩疼痛的藥物 例如，手術後全身性投與類鴉片可能導致噁心、抑制腸道 功能、尿滯留、抑制肺功能、心血管效應，和鎮靜。
一種已被用於術後疼痛治療的類鴉片止痛劑為芬太尼 (fentany 1)。芬太尼係一種有效注射止痛劑#_(苯乙基|吸唆 基）丙醯苯胺的俗名。請看美國專利案3，164,600。芬太尼係 一種類鴉片激動劑以及具有類鴉片例如鴉片和曱哌立定 (meperidine)的許多藥學效應。然而，比較這些類鴒片，芬 太尼具有較低的催眠活性、不易誘發釋出組織胺，以及較 短暫的呼吸抑制作用。市售的芬太尼可經由靜脈、賴内（經 黏膜舌錠)和經皮投藥。 目刖已發展出各種注射用芬太尼調配物。其〜此类貝句 配物為芬太尼檸檬酸鹽組成物，其在美國出售的商品人 201006508 芬太尼有檸檬酸鹽、USP注射用水和足量氫氧化鈉使pH上 升至6.5的SUBUMAZE™。歐洲販售的商品為含有不同芬 太尼檸檬酸鹽組成物之僅由芬太尼和USP注射用水所組成 而無任何PH調整物質的FENTANEST™。 儘管注射用芬太尼調配物的效用，此類調配物仍存在 某些缺點。例如，注射用芬太尼調配物會導致不良中柩神 經系統介導副作用例如呼吸抑制、催眠和暈眩。 因此，亟需發展一種如目前之有效注射用調配物但具 有較低中福神經系統介導副作用的注射調配物。 【發明内容】 發明之詳細說明 提供治療一主體術後疼痛的方法和組成物。在本發明 的方法中，藉由將有效量之麻醉性乳液例如芬 配物投與至一主體以治療該一主體的術後疼痛 體實施例中，該乳液調配物含有麻醉活性劑、油、水和^ ❹ 面活性劑。亦提供製造本發明乳液調配物的方法以及含有 該乳液調配物的套組。 在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明並非僅侷限 於所述的特定具體例，因此其必然有許多不同的變化。由< 於本發明範圍僅限於申請專利範圍附件’因此亦應瞭解此 處使用之名詞僅為說明特定具體例之用途而非為偈限性 用法。 當陳述一範圍内之值時，應瞭解除非另外明述該範圍 5 201006508 上下限間之值及該陳述範圍内的任何其他陳述值或居間 值:㈣其居間值之單位下限的十位數仍被包含於本發明 =範圍内it些較小範圍的上下限值可被獨立包含於較小 範圍内，以及亦屬於本發明的範圍而其陳述範圍並無任何 特殊的排除限制。當陳述範圍包含一或兩種限制值時，不 包含其一或兩種限制值的範圍亦&含於本發明的範圍内。 ”此處以數值表示的某些範圍被冠以”約 ”的名詞。此處” 約-顺祕提供其所前導之確實數目的字面上支援以 ，接近或大_前導數目的數目。在決定—數目是否接近〇 〔大約特定引證數目時，該接近或大約的未引證數目可 *於本文中出現的數目而實質上相等於該特定的引證數 目0 ^非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞 熟驾+技藝之人士對本發明領域内通常所瞭解的 意義相 :°雖然此處所述之任何類似或相_方法和材料亦可被 ^用於本發明之實務或試驗巾，但仍於下文巾詳述其代表 性方法和材料。 八止此專利說明書所引述的全部公㈣及專利係將各獨立 以或專利視為藉由引述被併人於此的明確及獨立敘述 藉由引述被併人於此以便引述與該方法及/或材料有關 之·^和制。任何引證之公開資料若已揭示於本申請日 明’並不得因此推斷本發明已承認為誠自先前的發 該=的權利。此外，所述之公告曰期 貫際之Α σ日期有所不同，因此必需自行加以確認。 201006508 應注意除非本文中另 附件内所使㈣單數型"％述㈣此處及中請專利範圍 其進一步應注意令請專和”如”包括複數的涵意。 依此，此聲明可做為已排除任何選擇性的元件。 一”等專有賴之使用的申請元件有關之"專屬"、”唯 研讀此揭示内容之熟礎，或做為否定性的限制。 述和說_各別具_2本技㈣人士㈣解，此處所 地和任何其他频齡的組件和雜’其可輕易 精神。 、'且合而不偏離本發明的範圍或 液調中說明用於該乳液調配物的乳 包含該調__組。 於製備該調配物的方法以及 麻醉乳液調配物 ❿ 劑為配物含有麻醉活性劑。重要的麻醉活性 =11片受體激動劑包括鸦片和類 ㈣義的名詞其通常表示特徵 或維持成痛性質或被轉變成具有此 j瘾或維持成瘾性質之藥物的一類麻醉性化合物。明確 對二:表不含有基本嗎哪或蒂巴因（thebaine)構造及 2何或全部類鴉片受體亞型具有—些親和力的化合物。 ^的實例為海洛因、丁丙諾啡（bup刪rphine)和納曲產同 =^one)。’’類鴻片”係不含有基本嗎啡或蒂巴因構造及 ^任何或全部類鴻片受體亞型具有一些親和力的任何化合 夕肽或其他物質。鴆片和類鴻片的非專屬列表包括嗎 201006508 啡、海洛因、鴉片、古柯鹼、芬太尼、愛克哥寧(ecg〇nine)、 蒂巴因等。市售的鴉片和類鴉片（及現有的舉例性商品）包 括.阿芬太尼(Alfenta)、丁 丙諾啡(Temgesic 或 subutex)、 卡芬坦尼(Carfenta)、可待因、二氫可待因、特培諾啡、愛 托啡因（Immobilon)、芬太尼（sublimaze 或 Fentanest)、海洛 左旋嗎啡喃（Levo-Dromoran)、甲哌立定(Demerol)、美沙酮 (Dolophine)、嗎啡、納絡_(Narcan)、納曲酮(Trexan)、召· 經基3-曱基芬太尼、羥可酮(perc〇(jan)、經嗎啡酮(Num〇r_❿
Phan)、丙氧酚(Darvon)、瑞芬太尼(uitiva)、舒芬太尼（Sufen-ta)、替利定(Valeron)和曲馬多（uitram)。此定義包括取自任 何來源包括天然化合物、合成化合物和半合成化合物的全 部鴉片和類鴒片。此定義亦包括全部異構物、立體異構物、 酯、趟、鹽，及此類異構物、立體異構物、酯和趟的鹽， 當可能存在此類異構物、立體異構物、酯和醚時均屬於該 特定的化學名稱。 由於此處所述的麻醉調配物為乳液，因此該調配物係❹ 一液體小球懸浮液於不混合第一液體之第二液體内的液體 製劑。在某些具體實施例中’本乳液調配物含有麻醉活性 劑、油、水和表面活性劑。該麻醉活性劑包括如上述的類 鹤片，而在某些情況下該類鴉片包括芬太尼即AK苯乙基-4-哌啶基）丙醯苯胺。 本乳液調配物的一態樣為該乳液調配物含有一有效量 的麻醉活性劑。有效量意指足以提供所欲效果的劑量。例 8 201006508 如’若該活性_麻_時，職有效量可提供所欲的麻 醉效果。熟習本領域技術者將瞭解該有效量可視特定使用 的活性劑、被治療之特定傷口等而定。本乳液調配物可有 不同的麻醉活性劑用量，以及在某些具體實施例的範圍係 從0.01至議毫克/毫升，例如o.i至50毫克/毫升及包含 ^1至10毫克/毫升。在某些具體實施例中，該乳液調配物 含有一有效量的芬太尼。乳液調配物内的芬太尼可為游離 鹼或其生理上可接爻鹽，或其水合物。在某些具體實施例 中，組成物内的芬太尼濃度為〇.05毫克/毫升或更高，包括 〇.1毫克/毫升或更高，以及在某些具體實施例中為從01至 10毫克/毫升，例如0.1至2毫克/毫升包括o.i至！毫克/ 毫升。 在某些具體實施例中’該乳液調配物為水和油的乳 液。¥該調配物為乳液時，其可混合兩種不可捧合(例如無 法混合）的液體，其一液體(例如油或水)(分散相）被分散於另 =液體(例如另外的油或水)(連續相）。乳液内的水可為任何 習知的水’包括去離子水、注射用USP水(WFI)等。 本乳液調配物的某些具體實施例中亦存在水。可使用 生理上可接受的油包括，但不侷限於：源自天然植物油和 脂的簡單脂質、衍生脂質、複合脂質；動物油和脂和礦物 油’或其混合物。在某些具體實施例中’該油包括但不偈 限於大豆油、橄欖油、芝麻.油、蓖麻油、玉米油、花生油、 紅花子油、葡萄籽油、桉葉油、中鏈脂肪酸酯、低鏈脂肪 酸酯等。重要的動物油和脂包括，但不侷限於魚肝油、海 201006508 豹油、沙丁魚油、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。重要 的礦物油包括’但不侷限於液體石蠟(例如衍自n_貌經的 油）、萘油(例如基於環烧烴的油）和芳香油（例如基於芳族炉 的油）。可使用其一或組合多於一種的這些油類。例如，本 乳液調配物的一些具體實施例含有大豆油、撖棍油、芝麻 油’或其組合。其他具體實施例含有大豆油、撖禮油或 其組合。在某些具體實施例中使用高精煉油和腊。在 情況下，乳液調配物内油用量範圍為從〇·05至2〇〇毫〇 毫升’例如1至200毫克/毫升及包括1〇至毫克/毫升。❹ 本乳液調配物的某些具體實施例亦存在表面活性劑。 醫藥調配物可使用任何表面活性劑類型的表面活性劑包 括，但不侷限於磷脂、精煉磷脂、非離子表面活性劑，或 其混合物。精煉磷脂包括磷酯醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、麟 脂醯絲胺酸，及以神經鞘磷脂與磷脂醯膽鹼作為主要成 分。例如’精煉磷脂包括蛋黃磷脂和大豆磷脂。重要的非 離子表面活性劑包括，但不侷限於聚乙二醇、聚氧化婦煙 共聚物和山梨糖醇脂肪酸酯。可使用其一或組合多於一種❹ 的這些表面活性劑。在某些具體實施例中，該乳液調配物 含有表面活性劑，例如使用精煉磷脂。在一些情況下，該 乳液調配物含有源自以磷脂醯膽鹼作為主要成分之卵黃或 大豆的精煉或氩化磷脂質。本乳液調配物内油和表面活性 劑的組合比例祗要可獲得膜乳劑並無特殊的限制。因此， 可有不同含量的表面活性劑，其在某些具體實施例中的範 圍為從0.1至50毫克/毫升，例如〇 1至25毫克/毫升包括 201006508 1至20毫克/毫升。 本乳液s周配物的某些具體實施例亦含有一或多種的促 乳化劑。用於醫藥調配物的任何類型脂肪酸可被用作為促 乳化劑。最重要者為含有6至22個碳原子的脂肪酸。可使 用天然或合成及飽和或不飽和脂肪酸包括，但不侷限於硬 脂酸、油酸、亞麻仁酸、棕櫚酸、次亞麻仁酸、肉莖缝醆 等。在某些具體實施例中，該乳液調配物含有精煉脂肪酸， 例如油酸。乳液調配物内促乳化劑用量範圍為從〇.〗至1〇 毫克/毫升’例如從1至5毫克/毫升。 此外，該乳液調配物具有生理上可接受pH。在某些具 體實施例中，該乳液調配物的pH範圍為從3至8，例如從 5至7.5包括從6至7。在一些實例中，該乳液調配物含有 pH調節劑。重要的pH調節劑包括，但不侷限於氫氧化鈉、 鹽酸、碟酸緩衝液、檸檬酸緩衝液等。例如，該乳液調配 物的pH可藉由加入適量的pH調節劑被調整至所欲的範 圍。 存在於調配物内的其他添加物包括安定劑例如，但不 侷限於甘油、丙二醇、聚乙二醇(例如具有4〇〇或以下的平 均分子量）、D-葡萄糖和麥芽糖。此類物質於本乳液調配物 内的含量範圍為從〇.丨至50毫克/毫升，例如1至25毫克/ 毫升。 3务太尼之本發明乳液調配物的藥效與FentanestTM芬 太尼捧檬酸鹽注射調配物((U毫克/2毫升，供應自日本東 不Sankyo公司）比較更強。較FentanestTM芬太尼檸檬酸鹽 11 201006508 注射調配物更強效的重要乳液調配物例如芬太尼乳液A將 說明於下列的實驗章節。投藥後在各種時間點藉由比較 FentanestTMS太尼棒檬酸鹽注射調配物與此處所述乳液(例 如芬太尼乳液A)的疼痛抑制程度(例如疼痛相關分數)可測 定其藥效。在某些具體實施例中，此處所述乳液調配物至 少具有與FentanestTM芬太尼檸檬酸鹽注射調配物相同的效 力。例如，該乳液調配物具有5%或更高，例如1〇%或更高 包括15%或更高於FentanestTM芬太尼擰檬酸鹽注射調配物 的效力。在某些具體實施例中，FentanestTMS太尼檸檬酸鹽Ο 注射調配物和芬太尼乳液A如第1和2圖所示在投藥15分 鐘之後分別可抑制61%和78%，以及在投藥30分鐘之後分 別可抑制35%和49%的疼痛強度(例如疼痛相關分數）。此 外’在一些實例中’以曲線下面積表示該疼痛程度(例如疼 痛相關分數)時芬太尼乳液A與FentanestTMS太尼檸檬酸鹽 注射調配物比較可降低50%或更高，例如75%或更高，包 括100%或更高。在一些實例中’以曲線下面積表示該疼痛 程度時芬太尼乳液A與FentanestTM芬太尼檸檬酸鹽注射調〇 配物比較如第3圖中所示可降低兩倍。 在某些具體實施例中，與FentanestTMS太尼檸檬酸鹽 注射調配物比較此處所述乳液調配物可降低中樞神經系統 介導的副作用。藉由比較乳液調配物與Fentanest™芬太尼 檸檬酸鹽注射調配物之間的斯氏舉尾反應發現可降低中樞 神經系統介導的副作用。小白鼠的斯氏舉尾反應係一種鼠 尾的S-形背屈，其可被用作為類鴉片的敏感和特定生物檢 12 201006508 測法。斯氏舉尾反應係藉由腰骶脊髓相齊之骶尾骨背肌的 類鴉片作用所介導。在某些實例中，與FentanestTM芬太尼 擰檬酸鹽注射調配物比較此處所述乳液調配物可降低斯氏 舉尾反應的發生率。例如，與Fentanest™芬太尼檸檬酸鹽 注射調配物比較如表5所述在投與30微克/毫升劑量芬太尼
乳液A之後其利用下述實驗章節之檢測計劃所測得的小鼠 斯氏舉尾反應為50%或更低，例如33%或更低。在某些實 例中’芬太尼乳液A與Fentanest™芬太尼彳寧檬酸鹽注射調 配物比較如第4圖所述其斯氏舉尾反應的降低時間為8〇% 或更低’例如75%或更低，包括36%或更低。 此處所述乳液調配物當與FentanestTMS太尼擰檬酸鹽 注射調配物比較時亦具有可降低大腦介導的副作用（例如單 向活動力如圓周運動行為）。例如，投與3〇微克/毫升的 Fenta編顶芬太尼捧檬酸鹽注射調配物或芬太尼乳液A之 ，利=下述實驗章節之檢測計劃所測得圓周運動行為的時 m口第5和6圖所示分別為4 〇和2 7分鐘。在某些具體實施 例中，投與本歧觸物之㈣圓周獅 分鐘或更低，㈣35分鐘錢低包括分m為 本發明乳液調配物的其他特徵為錯定_ 當儲存於25t：時可被安定保存6 本發雜成物 更長包括3年或更長等。”不明顯ί長，例如1年或 意指在健存期㈣時與科_讀切 13 201006508 低10%或更低’例如5%或更低包括3%或更低。 以麻醉乳液調配物治療術後疼痛的方法 如上所述，提供治療一主體術後疼痛的方法。，， 痛”(亦稱為”開刀後，，或，，創傷後疼痛，，)指產生或導因於―也 體組織之外部創傷例如割傷、刺傷、切傷、撕裂傷或 的疼痛（包括導目於全部侵人性或非侵性的外科手術者口 處”術後疼痛”不包括無外部物理性創傷的疼痛。在一此此 體實體例巾’術後疼痛仙部或外部疼痛，以及意外^ 傷性傷口）或刻意（如手術刀傷)造成的傷口、割傷、創傷1 撕裂傷或切傷。此處的’’疼痛’’包括傷害和感覺性的疼痛， 以及利用疼痛分數和其他方關如以技射㈣知方法可 客觀和主觀地測定疼痛。此處術後疼痛包括異常疼痛（即由 通常不引起疼痛之刺激所造成的疼痛）和痛覺過敏（即增加 對正纽狀触的反應），換言之其可為熱性或機械性(觸 覺）。在-些具體實施例中，該疼痛的特徵為熱敏度、機械 敏度及/或休息時疼痛（例如無外部刺激時的持續性痛）。在 -些具體實施例中，該術後疼痛包括機械誘發疼痛或休息 時疼痛。在其他具體實施例中，該術後疼痛包括休息時疼 痛。該疼痛可為原發性(例如直接導因於致痛事件）或次發性 疼痛（例如與疼痛有關但非直接導因於致痛事件）。 因此，在一態樣中，提供治療一主體術後疼痛的方法 其包括投與有效量麻醉活性劑的乳液調配物。在一些具體 實施例中，该術後疼痛包括一或多種：異常疼痛、痛覺過 201006508 敏二熱誘發疼痛、機械誘發疼痛，或休息時的疼痛 而:後疼射包括機械誘發疼痛及/或休息時的疼痛。1 在-些實例中，該術後疼痛包括休息時的疼痛。” 異 參 Φ 處理”意指至少抑制或緩解影響該—主體之有關疼痛的 狀，該抑制和緩解廣義指至少疼痛參數如伴隨該疼痛^ 狀，幅度。因此’治療亦包括完全抑祕痛例如避免發Τ 或停止如結束疼痛而使該一主體不再感覺疼痛。因此，沁 療包括預防和處理一疼痛狀態。在某些具體實施例中，0 常疼痛可被抑制、緩解及/或避免，以及在—些具體實施你 中，痛覺過敏可被抑制、緩解及/或避免。在一些實例中Μ 該疼痛為慢性疼痛。在其他實例中，該疼痛係於、鄰接及/ 或接近一或多處外部創傷、傷口或切傷的部位。 本發明方法的另外態樣包括藉由投與一主體乳液調配 物以緩解及/或預防術後疼痛的形成或惡化。在某些具體實 施例中，在發生外部創傷、傷口或切傷例如手術之前投與 該乳液調配物。例如，該乳液調配物在發生外部創傷、傷 口或切傷例如手術之前30分鐘、1、2、5、1〇、15、24小 時或甚至更長例如1天、數天，或甚至1、2、3週或更長 時間投與該乳液調配物。在其他具體施例中，在發生外部 創傷、傷口或切傷的手術或事件的期間及/或之後投與該乳 液調配物。在一些實例中’在發生外部創傷、傷口或切傷 的手術或事件之後卜2、3、4、6、8、12、24、30、36小 時或更長時間投與該乳液調配物。 在執行本方法時’可經由腸道外將此處揭示的乳液調 15 ί 201006508 配物投與至该一主體。”腸道外投藥”意指藉由消化道之外 的途徑將一定量的乳液調配物投與至該一主體’例如受術 後疼痛之苦的病人。腸道外投藥的實例包括，但不侷限於 肌肉注射、靜脈注射、經皮吸收、吸入等。在某些具體實 施例中，腸道外投藥係藉由注射用裝置的注射。被投與至 一主體的乳浪調配物用量視許多因素而定，例如病人體 質、先前的鴉片治療、疼痛性質等。在某些具體實施例中， 活性劑每次投藥的劑量範圍為從10至250微克/劑，例如 10至150微克/劑包括25至1〇〇微克/劑。已發展出用於乳Ο 液調配物的劑量指引以及熟練本領域之技術者可遵循該指 引使用本發明的乳液調配物。 本發明方法的其他態樣包括增加疼痛閾值的方法。此 處”增加疼痛驗，，指降低要消除及/或減少手術、切傷、創 ==π有_疼痛（包括降低、消除及/或減少對疼痛的主 又另—態樣中’本發明方法可促進手術的恢復 以及促進傷口、創傷性損傷及/或切傷的恢復。 是兮通常係針對術後疼痛的治療或預防，但0 亦可在發生高危險外部創傷(例如-撞 者所瞭解，高級外部創傷本領域之技術 性職業、戰鬥及/或運動。、傷或傷口的活動包括危險 在某些具體實施例中， 任何習知的方 本方法包括診斷步驟。可利用 此外，可能心n是否需要使用本發明的方法。 事先已付知該個體需_本發_方法，例如 16 201006508 已受到本目標疾病狀況的困擾或在進行本發明方法之前已 得知處於目標疾病狀況的危險。 本領域中已建立極為完善的疼痛診斷或評估。可根 客觀的方法進行評估，例如行為觀察如對織的反應、臉 部表情等。亦可根據主觀的方法進行評估，例如利用各種 疼痛量表評估病人疼痛的特性。請看例如Katz等人，知π (1999) 79(2):231 〜52;Caraceni 等人，乂户 办所(2002) 23(3) : 239〜55。 亦可藉由緩解時間過程定性疼痛的緩解。因此，在— 些具體實施例中，於1、2或數小時（以及在一些具體實施 例申，最長至約12〜18小時)之後主觀或客觀地觀察疼痛的 緩解。在其他具體實施例中，手術(或與傷口或創傷有關活 動)後24、36、48、60、72小時或更長時間主觀或客觀地 觀察疼痛的緩解。 製備方法 響 利用任何習知的乳化法可製備本發明的乳液調配物。 在某些具體實施例中，該製備方法包括混合一活性劑、水 和油，以及乳化該混合物。例如，可將注射溶劑如WFI加 入適當油的均質混合物。最初，可概略地乳化該混合物。 例如，概略地乳化可使用均質機(Mizuho工業公司）或高柔 性分散機(SMT)。混合物被概略乳化之後，該混合物可利用 例如高壓乳化機被細乳化。就細乳化而言，可使用高壓均 質機例如Gaulin均質機(APV-SMT)和微喷均質機（麻州 17 201006508
Newton市Microfluidics公司）。此外’就細乳化而言’可藉 由乳化機在500至850公斤/平方釐米壓力之下將乳液調配 物處理一次以上，例如2至50次如5至20次。可在室溫 或低於室溫的溫度下進行該製備方法。在某些具體實施例 中’該製備方法包括以氮氣淋洗該乳化機。 實用性 本發明的乳液調配物和方法可被用於各種的應用上， 包括預防或治療術後疼痛。因此，本發明的乳液調配物和 方法可有效用於治療、延遲形成及/或預防一主體包括人和 非人類之全部哺乳動物’包括肉食性動物(例如犬和貓）、嚆 齒類動物(例如小白鼠、天竺鼠和大鼠）、兔形目（例如兔子） 和靈長類動物(例如人、黑猩猩和猴子）的手術後疼痛。在某 些具體實施例中，該一主體為例如人類的病人。此外，本 發明的乳液調配物和方法可被用於組織内部或外部具有 切、刺或撕裂之傷口的個體。此類切割傷可發生在意外的 創傷性傷或刻意造成的手術傷口。 套組 亦提供可用於執行如上所述之本發明方法的套組。例 如’執行本發明方法的套組包含—定量標*單劑量例如安 瓿或多劑量型的乳液調配物。依此，在某些具體實施例中， 該套組包含-或多單位劑量(例如安银)的液調配物。此 處”單位劑量lit合作為人類和動物體單一劑量的物理分 開單位，各早㈣含有足以產生所欲效應的—預設量乳液 201006508 二乳液調配物之單位劑量的數量視各種因素而定， 1轴疋使用的活性劑、欲達到的效應以及絲性劑在動 物體内的藥效。在又另—具體實施例中，該套組可包含 一多劑量的乳液調配物。
，了上述的元件之外’本發明之套組可進—步包含用 於執仃本法的說明書。這錢明書以各種的方式出現於 本發明的套組，其在套組内可出現多次。這些說明書 的其-形式為印刷於適當媒體或基質的資訊，例如在套二 包裝内、藥品說明書内等的一或多張印有資訊紙張。該說 明書可被儲存於記錄該資訊的一電腦可讀取媒體例如磁 碟、光碟、數位化光碟(DVD)等内。該說明書可被置於網站 上而可在遠端經由網路取得該資訊。亦可使用其他習知的 方法及被包含於套組内。 下列實施例可提供熟習此項技術者有關製造和使用本 發明的完整揭示及說明，並且非擬限制發明者所認定的發 明範圍亦非表示本發明僅侷限於下述的實驗。雖然已努力 確保所使用數字(例如，數量、溫度等）的準確度，但一些實 驗仍可能發生某些錯誤和偏差。除非另有說明否則其單位 為重量單位、溫度為攝氏(。〇,以及壓力為在或接近大氣壓。 【實施方式】 I.芬太尼乳液調配物及製備 A·調配物 19 201006508 (乳液，250毫升) 表1 :油相的成分 乳液A 大豆油 25克 精煉蛋黃磷脂 4.5克 油酸 0.6克 表2 :水相（甘油液）的成分 乳液A 甘油 5.52 克 純水 200毫升 B·製備芬太尼A的程序 將油相成分加入燒瓶内及在7,000 rpm擾拌下加熱至 60°C以溶解該成分。 加入25毫克芬太尼及攪拌（此過程約需1〇分鐘）。 將50毫升甘油液逐滴加入混合物及在1〇 〇〇〇rpm撥拌 10分鐘。 將溶液置入可拆式燒瓶内。加入剩餘的甘油液同時在 12,000 rpm的乳化機内攪拌3〇分鐘。 加入純水而使乳液至250毫升的總體積。 該乳液被乳化20次同時以650巴壓力的高壓乳化機 LAB-1000(APV，丹麥)冷卻該混合物。 右礼液的pH在6和7之間時不需再調整。否則，以鹽 酸命液或氫氧化鈉溶液調整pH。此實驗的為介於6 3 和6.7之間因此不需調整。 20 201006508 在高壓乳化之後’過濾該乳液(0.4微米孔徑)及將該乳 液加入小玻離瓶内同時加入氮氣。 藉由高壓蒸汽滅菌器（121。(：，10分鐘)進行玻離瓶的滅 菌。 滅菌之後，冷卻和儲存該玻璃瓶。 利用光校正法以Zetasizer 3000HS(Malvern儀器公司， 英國Worcestershire市）測定滅菌樣本的平均粒徑。 ❿ 芬太尼調配物的術後疼痛檢測 測定FentanestTM和芬太尼乳液a對小白鼠術後疼痛的 止痛效應。 A·材料和方法 動物 使用雄性C57BL/6Cr小白鼠 測試劑 ❹ 1) FentanestTM注射液(檸檬酸芬太尼，〇.!毫克/2毫升 芬太尼） 2)芬太尼乳液Α(0·1毫克/毫升芬太尼；平均粒徑=181 奈米） 投藥 以適當溶劑製備各調配物。以每10克體重0.05毫升的 劑量進行各調配物的靜脈注射。 術後疼痛模型的準備 21 201006508 在戊巴比妥(50毫克/公斤’腹腔)麻醉之下從跟部至趾 尖切開約1釐米的傷口。以不錄鋼解剖刀在皮膚、膜和肌 肉切開1釐米的另一傷口’同時避開皮膚下的血管和神經。 以7號縫線縫合該兩個傷口及以isodine(Meiji Seika Kaisha 公司，日本東京市）消毒該傷口。 術後疼痛檢測 利用後肢對機械刺激的反應作為術後疼痛的指標。測 定後肢的術後疼痛（即傷口區的同側和對側）。使用1.6毫牛 頓(mN)強度的 Von Frey 纖維絲(North Coast Medical，美國 〇 加州San Jose市）進行測定。在後肢足底施用VonFrey纖維 絲之後’將反應分成三級(0=無反應；1=後肢抬起；2=擺動 後肢及舐吮該後肢）。施予VonFrey纖維絲的刺激時需避開 傷口區。將此程序重複六次及以其平均作為疼痛反應分數。 在盲目方式下進行術後疼痛的測定；實驗者已知全部 製劑含有芬太尼但並不知道製劑特性上的差異。 B.結果 ❹ 摘要 發現在投藥後15分鐘達到劑量依賴性抑制術後疼痛的 高峰以及其藥效維持約60分鐘（第1和2圖）。在劑量16微 克/公斤和48微克/公斤的Fentanest™注射液和芬太尼乳液 A測試組可發現明顯的術後疼痛抑制作用（第1和2圖）。 比較投與芬太尼或調配物之後的抑制效應 投與Fentanest™注射液和芬太尼乳液A之後發現其抑 22 201006508 制效應（重複測量雙因子變異數分析)並無差異（表4)。投藥 後60分鐘觀察的曲線下面積(單因子變異數分析)無明^差 異（第3圖）。 ‘ 表4 :重複測量雙因子變異數分析 P 治療(主效應） 2.141 治療X次(相互作用） 0.447 P<0.05 棒檬酸芬太尼注射液 對乳液A 無
投藥後15分鐘比較FentanestTM注射液和芬太尼乳液a 之間的抑制效應發現無明顯差異（第1和2圖）β然而，與對 照標準品比較發現芬太尼乳液Α調配物具有實質上的抑制 效應(Bonferronit-檢定法）（第2圖）。 投藥後30分鐘比較FentanestTM注射液和芬太尼乳液A ❹ 之間的抑制效應發現無明顯差異（第1和2圖）。然而，與對 照標準品比較發現芬太尼乳液A調配物具有持續性藥效 (Bonferroni t-檢定法)(第 2 圖）。 III.評估芬太尼乳液調配物的中框神經系統介導副作用 A·斯氏舉尾反應
當小白鼠給予類鴉片時其尾部豎立及傾向鼻端。此反 應被稱為斯氏舉尾反應以及可能經由中樞神經系統特別是 脊髓所介導。小白鼠試驗中30和50微克/毫升的FentanestTM 23 201006508 可誘發斯氏舉尾反應（表對照之下，注射3〇和5〇微克 /毫升的芬太尼乳液A之後斯氏舉尾反應的發生率較低(表 5)。在斯氏舉尾反應時間的觀察中可發現類似的結果（第4 圖）。 表5」芬太斧笔誘發的斯氏舉尾反應 濃度(微克/毫 升） 觀察小鼠 反應率(％) Fentanest™ 反應率(％)~~ 乳液A 0 6 〇(〇) 0(0) 10 6 3(50) 2(33) 30 6 5㈣ 2(33) 50 6 6(100) 4(80) B·活動力效應 當小白鼠給予高劑量類鴉片時可經由中樞神經系統的 類鴉片作用增加其活動力。可藉由單向活動力（即圓周運動 行為）的增加觀察活動力的增加。3〇和5〇微克/亳升的 FentanestTM可明顯增加活動力，但是在10微克/毫升時則無 明顯效應（第5圖）。投與芬太尼乳液A之後其活動力的增❹ 加較投與FentanestTM時為低（第6圖）QFentanestTM和芬太尼 乳液A的比較示於第7圖。 C.討論 由於斯氏舉尾反應和活動力的增加主要係由中樞神經 系統所介導，因此芬太尼製劑將會造成中樞神經系統介導 的副作用。與FentanestTM比較，芬太尼乳液A所造成中樞 24 201006508 lli FentanestxM^^t<fi o 短的圓_動彳㈣較低麟氏舉尾反應發生率和較 進4 =解明雖然已藉由圖表及實施例 =而__ 的二 Ο 明之申請專=範_件的精神或範圍。仍未偏離本發 領域I:術:Ϊ:Ϊ僅說明本發明的原理。將瞭解熟習本 貝Α之技術者可想出各種的安排其，雖然未 :本發明的原理及仍在其精神和^圍内： :本發明之發明者所提供的原理和概念二= 域，以及被遇為非僅侷限於此類特別 和7 擬包括目前已知相等物和將=二 雜，即不論構造而可執行相同功能的 相 本發明的範圍非僅偈限於此處所示及描二= 實施例。反之’藉由下列的申請專利範園附件; 發明的範圍和精神。 寸件更具體化本 【圖式簡單說明】 間二圖係_於小白鼠〜痛相關分數對時 25 201006508 第2圖係芬太尼乳液a於小白鼠體内之疼痛相關分數對 時間的效應。 第3圖係Fentanest™和芬太尼乳液A的疼痛抑制作用。 該效應被表示為曲線下面積(％的FentanestTM)。 第4圖係FentanestTM和芬太尼乳液A所誘發之斯氏 (Straub’s)舉尾反應的時間。靜脈内投與0.10毫升體積的製 劑°斯氏舉尾反應於投藥後觀察1小時以及加總其反應時 間。結果以產生反應之動物的平均±標準偏差表示。該圖欄 内表示產生斯氏舉尾反應的動物數目。每組六隻動物被投❹ 與FentanestTM或芬太尼乳液A。 第5圖係Fentanest™誘發的單向活動力（例如圓周運動 行為的時間）°Fentanest™和載劑以0·10毫升體積被靜脈投 藥。結果以六隻動物的平均土標準偏差表示。*ρ<〇 〇5 (Dunnett’s多重比較法）。 第6圖係芬太尼乳液A誘發的單向活動力（例如圓周運 動行為的時間）。芬太尼乳液A和載劑以〇.1〇毫升體積被靜 脈投藥。結果以六隻動物的平均±標準偏差表示。*p<〇 〇5 ◎ (Dunnett，s多重比較法）。 第7圖係比較Fentanest™和芬太尼乳液A誘發的單向 活動力（例如圓周運動行為的時間）。結果以六隻動物的平均土 標準偏差表示。*p<〇.〇5 (Dunnett’s多重比較法）。 【主要元件符號說明】 無 26

Claims (1)

  1. 201006508 七、申請專利範圍： 1. 一種麻醉乳液調配物於製造治療一主體之術後疼痛藥 物的用途。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該麻醉乳液調配 物含有類鴉片。 3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該類鴉片係芬太 尼。 φ 4.如申請專利範圍第3項之用途，其中該乳液含有： 芬太尼； 油； 水；以及 表面活性劑。 5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該芬太尼的用量 範圍係從0.1至10毫克/毫升。 6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該油的用量範圍 φ 係從0.〇5至200毫克/毫升。 7. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該表面活性劑係 選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。 8. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該乳液調配物進 一步含有促乳化劑。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該促乳化劑係油 酸。 10. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該乳液調配物進 27 201006508 一步含有甘油或丙二醇。 11·如申請專利範圍第4項之用途’其中該乳液調配物具 有與Fentanest™芬太尼檸樣酸鹽注射調配物相同的藥 效。 12. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該乳液調配物相 較於Fentanest™芬太尼檸檬酸鹽注射調配物可降低中 樞神經系統介導的副作用。 13. —種乳液調配物，其含有： 芬太尼； ❹ 油； 水；以及 表面活性劑。 14·如申請專利範圍第13項之乳液調配物其中該芬太尼 的用量範圍係從0.1至10毫克/毫升。 15. 如申請專利範圍第13項之乳液調配物其中該油的用 量範圍係從0.05至200毫克/毫升。 16. 如申請專利範圍第13項之乳液調配物，其中該表面活❹ 性劑係選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。 17. 如申明專利範圍第13項之乳液調配物，其中該乳液調 配物進一步含有促乳化劑。 18. 如申請專利範圍第以項之乳液調配物，其中該促乳化 劑係油酸。 19. 如申請專利範圍第13項之乳液調配物，其中該乳液調 28 201006508 配物進一步含有甘油。 20. 如申請專利範圍第13項之乳液調配物，其中該乳液調 配物具有與FentanestTM芬太尼檸檬酸鹽注射調配物相 同的藥效。 21. 如申請專利範圍第13項之乳液調配物，其中該乳液調 配物相較於FentanestTM芬太尼檸檬酸鹽注射調配物可 降低中樞神經系統介導的副作用。 參 22. —種含有乳液調配物的套組，其含有： 分太尼； 油； 水；以及 表面活性劑。 23. 如申請專利範圍第22項之套組，其中該芬太尼的用量 範圍係從0.1至10毫克/毫升。 24. 如申請專利範圍第22項之套組’其中該油的用量範圍 〇 係從0.05至200毫克/毫升。 25. 如申請專利範圍第22項之套組，其中該表面活性劑係 選自蛋黃磷脂或大豆磷脂。 26. 如申請專利範圍第22項之套組，其中该乳液調配物進 一步含有促乳化劑。 27. 如申請專利範圍第26項之套組，其中該促乳化劑係油 酸。 28，如申請專利範圍第22項之套組，其中s亥乳液_配物進 29 201006508 一步含有甘油。 29. 如申請專利範圍第22項之套組，其中該乳液調配物具 有與FentanestTMS太尼檸檬酸鹽注射調配物相同的藥 效。 30. 如申请專利範圍第22項之套組，其中該乳液調配物相 較於FentanestTM芬太尼獰檬酸鹽注射調配物可降低中 樞神經系統介導的副作用。
    30
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
KR101564058B1 (ko) * 2009-02-26 2015-10-29 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 암 통증 치료용 마취 유상액 제제
JP6081240B2 (ja) * 2013-03-13 2017-02-15 テルモ株式会社 レミフェンタニル注射液剤
EP3192509B1 (en) 2014-09-12 2021-03-31 Terumo Kabushiki Kaisha Remifentanil injection
US20230248719A1 (en) * 2020-06-08 2023-08-10 Harm Reduction Therapeutics, Inc. Sterilized formulations

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0647533B2 (ja) * 1984-08-10 1994-06-22 裕 水島 ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
DE69511418T2 (de) * 1995-10-28 2000-03-30 Braun Melsungen Ag Lokalanästhetika und/oder Zentralanalgetika enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9721746D0 (en) 1997-10-15 1997-12-10 Panos Therapeutics Limited Compositions
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2002092082A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
IL162862A0 (en) * 2002-01-25 2005-11-20 Theravance Inc Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
JP2004043479A (ja) * 2002-07-11 2004-02-12 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経鼻吸収用組成物
WO2004032870A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by admisnistering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
US7648982B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
JP2004275852A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 排煙脱硝触媒及びその製造方法
WO2005112926A1 (en) * 2004-05-17 2005-12-01 Pharmacofore, Inc. Compositions and methods for treating or preventing pain
DE102004025357B4 (de) * 2004-05-19 2007-03-29 Beiersdorf Ag Emulsionskonzentrat mit wasserlöslichen und öllöslichen Polymeren und kosmetische Zubereitung enthaltend Emulsionskonzentrat sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
US20060189682A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
JP4929158B2 (ja) * 2005-03-14 2012-05-09 株式会社大塚製薬工場 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
CA2608111A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Novacardia, Inc. Production of emulsions for intravenous injection of water-insoluble pharmaceutical compositions
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
DK1976521T3 (en) * 2006-01-25 2015-04-27 Insys Therapeutics Inc Sublingual fentanyl spray
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
KR101564058B1 (ko) * 2009-02-26 2015-10-29 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 암 통증 치료용 마취 유상액 제제

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