TW201000480A

TW201000480A - Imidazo pyridine derivatives

Info

Publication number: TW201000480A
Application number: TW098117315A
Authority: TW
Inventors: Taracido Ivan Cornella; Edmund Martin Harrington; Rene Hersperger; Rene Lattmann; Wolfgang Miltz; Klaus Weigand
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2008-05-26
Filing date: 2009-05-25
Publication date: 2010-01-01
Also published as: WO2009144201A1; AR071884A1; US20090291942A1; UY31847A; CL2009001290A1; PE20100143A1

Description

201000480 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於咪唑并吼啶衍生物。其似乎適用作GPR4 受體之調節劑（例如拮抗劑）且因此通常可用於治療（例如）涉及血管生成及/或疼痛或（例如）屬於自體免疫及/或發炎疾病及病症的疾病及病症。【發明内容】. 因此，在一第一態樣中，本發明提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； R1

(I) 其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； Χ-Υ表示-C三C-或-CH=CH-、-CH=CHF-、-CH2-CH2-、-NHCO-、-CONH-; Z為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。在另一實施例中，在式（I)化合物中， R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； 140087.doc 201000480 R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； Χ-Υ表示-C三C-或-CH=CH-、-CH=CHF-、-CH2-CH2-、-NHCO-、-CONH-; Z 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環視情況經以下基團取代：低碳烷氧基；經（低碳）烷基胺基羰基取代之低碳烷氧基；羥基；二低碳烷基胺基；雜環基；或視情況經i素、胺甲醯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、經基、低碳炫> 氧基、胺基、二低碳烧基胺基、二低碳烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。在另一實施例中，在式（I)化合物中， R1為視情況經氟基取代之烷基；R1尤其為三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、正丁基； R2及R3係獨立地選自Ci-Ci烷基；尤其為曱基； χ-γ表示-CH2-CH2- ; -C三C-或-CH=CH-; Z 為-CH2-或-CH2-CH2-;尤其為-CH2-; R4及R5與其所連接之氮原子一起可形成視情況含有至多2 個選自以下各者之環成員的4-1 0員飽和或不飽和雜環： CHNR6R7，N，NH，Ο及視情況經羥基、CVC6烷氧基、胺基或二-Ci-G烷基胺基取代之NCi-G烷基； R6及R7係獨立地選自氫及烷基，或 R6及R7與其所連接之氮原子一起可形成視情況含有選自 140087.doc 201000480 以下各者之環成員的4-7員飽和雜環：CHNR6R7，〇， ΝΗ，視情況經羥基、q_C6烷氧基、胺基或二_Ci_c4烷基胺基取代之NCVQ烷基；其中R6AR7具有上文所提供之意義。在另一實施例中，在式（I)化合物中， 111為（：1-(：4烧基；尤其為乙基； • R2及R3係獨立地選自CVC2烷基；尤其為曱基； X-Y表示-CH2-CH2- ; -C三C-或-CH=CH-; Ζ為-CH2·或-C〇-; R4為Η且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基，或R4及R5與其所連接之氮原子—起形成哌啶或哌嗪環， s玄0底咬或派》秦環視情況在位置4上經以下基團取代：匚i _c6 烷基、二CVC4烧基胺基、4_Ci_C6_烷基_α底嗪小基、4_Ci_ cv烷基氧基（低碳）烷基-哌嗪_丨_基、4_Ci_C6_二烷基胺基 (低碳）烧基-派嗪_ 1 _基、卜嗎咐基、卜哌啶基、i _吡咯啶〇基。在另一實施例中，在式（I)化合物中，尺1為（：1-(：4烷基；尤其為甲基或乙基； R2及R3係獨立地選自Ci_C2烷基；尤其為甲基； ’ Χ_γ表示-CH2-CH2-;或-CH=CH-; Z為-CH2-或 ; R4及R5與其所連接之氮原子一起形成哌啶或哌嗪環，該哌啶或哌嗪環視情況在位置4上經以下基團取代：烷基、二G-C4烷基胺基、4_Cl_C6_烷基-哌嗪-丨_基、心Cl_ 140087.doc 201000480 -二烧基胺基 k、1 -π比0各咬〇良以其任何組 C6 -烧基氧基（低石反）炫1基-旅π秦-1 _基、4 _ c 1 _ c f (低碳）烷基-哌嗪-1 -基、1 -嗎啉基、丨_略唆j 基；或 R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基在式（I)化合物中，以下意義獨立地、共同」合或子組合提供本發明之其他實施例： 1. R1為曱基； 2. R1為乙基； 3. R1為三氟甲基； 4. R1為丙基； 5. R2為甲基； 6. R3為甲基； 7· X-Y表示-CH=CH-; 8. X-Y 表示-CeC-; 9. X-Y表示-NHCO-; 10. X-Y表示-CONH-; 11. X-Y表示-CH=CH-且 Z 為-CH2-; 12. Z為-CH2-; 13. Z為-(CH2)2-; 14. Z為-(CH2)4-; 15. Z為 CO ; 16. N R4 R5為4-Ci-C6-烷基-哌嗪-卜基； 17. N R4 R5為4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基； 18. N R4 R5為4-°比p各咬-1-基-旅α定-1-基； 140087.doc 201000480 〇底 19· N R4 R5為4-派咬-1，基-略咬小基（或[1,41]聯啶）；或 20- N R4 R5為咪唑-1-基。為避免疑義，下列術語應理解為在本發明之說明書及申請專利範圍之通篇内容中具有以下意義：如本文所用之烧基包括飽和脂族基，包括直鏈烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 r

L 壬基头基等）、分支鏈烷基（異丙基、第三丁基、異丁基等）。右不另外指定，則烷基含有j至18個碳原子尤其ι 至12個碳原子。在另一態樣令，院基係指低碳院基。術語「低碳」當指有機基團或化合物時意謂具有至多7 個且包括7個碳原子之可為分支鏈或無支鏈的化合物或基團。低碳烷基可為分支鏈、無支鏈或環狀的且含有⑴個碳原子，較佳1至4個碳原子。低碳院基表示（例如）甲某、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁土基丙基。帛-丁基或2,2-二甲低碳烧氧基可為》支鏈或無支鏈的且含子，較佳1至6個逆至7個碳原甘厌原子。低碳烷氧基表示(例如" 基'乙巩基、丙氧基、丁氧基甲虱三丁氧基。低碳燒氧基包括環院基二=基或第基氧基。 &況基-低碳烷低碳烯煙、烯基或烯氧基為分支鏈或無去至7個碳原子’較佳1至伟碳原子且含“鏈的且含有2 有至少〜個碳-碳雙 I40087.doc 201000480 鍵。低碳烯烴、低碳烯基或低碳烯基氧基表示（例如）乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基及其氣基等效物。在本發明之申請案中，含氧取代基（例如烷氧基、稀基氧基、炔基氧基、羰基等）涵蓋其含硫同源物，例如硫代烷氧基、硫代烯基氧基、硫代炔基氧基、硫代羰基、亞砜等。術語「芳基」係指環部分具有6_20個碳原子之芳族烴基。芳基較佳地為具有6_2〇個碳原子之單環、雙巧 r而〜此外’如本文所用之術語「芳基」係指芳族取代基，其可為單-芳族環或_合在-起、經共價鍵 : 或伸乙基部分之共用基團的多個芳族環。共用：: 土團亦可為如二苯甲酮中之羰基’或如二如二苯胺中之氮。乳達非限：性實例包括苯基、聯苯、萘基或四氫萘基，其名自可視情況經1 _4個諸如以下其園下基團之取代基取代：烷基、：烧基、齒素、經基、燒氧基、醯基、方基4、雜芳基-〇-、胺基、硫醇基基 S·、城基、鼠基、m基mc(Q)_、胺甲醯基、燒二 _-、續醯基、石黃酿胺基、雜環基及其類似基團。土如本文所用之術語「雜環」、「取代、飽和或不飽和非芳族環季：土」係指視情況經 …員單環，7、8、9、10二:例如其為4、5、 11或12員雙環或1〇、u、 140087.doc 201000480 Γ雜:子，:5員三環系統且含有至少-個選自… 其了：：亦可視情況氧化為各種氧化態。雜環基可在雜原子或碳原子處璟以月基可包括稠合或橋接 :以及螺壤。雜環之實例包括四氯咬喃(THF) m4_m秦、㈣、13_ 一 :雜環戍炫、咪㈣、味唾琳…各琳…比㈣、四氫派 "、—氫娘°南、氮呼、氧硫雜環戊燒、二硫雜環戊炫、，--嚼燒、μ-二錢、氧硫雜環己@、硫代嗎琳，且括稠合及橋接之雜環院基，諸如3-雜芳基_8_氮雜-雙 %[3.2,1]辛冬基、8·氮雜-雙環[3.2.U辛-8_基及其類似基團。術語「雜環」另外係指經!個、2個或3個選自由以下基團組成之群之取代絲代的如本文所定義之雜環基： (a) 低碳烷基； (b) 羥基（或經保護之羥基）； (c) 鹵基； (d) 側氧基，亦即=〇 ; (6)胺基、低碳烷基胺基或低碳二烷基胺基； (0 低碳烷氧基； (g) 環烷基； (h) 羧基； ⑴雜5衣氧基，其中雜環氧基表示經由氧橋鍵結之雜環基； 0) 低碳炫基; 140087.doc 201000480 (k) 視情況經低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基、羥基、胺基、低碳烧基- C(0)-NH-、低碳烧基胺基、低碳二烷基胺基或i素取代之芳基； (l) 低碳烷基-c(o)-o-; (m) 芳基-C(0)-0-; (η) 芳基氧基； (m) 甲醯基，亦即HC(O)-; (ο) 胺曱醯基； (Ρ) 芳基-低碳烧基-。如本文所用之術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、較佳3-9或3-7個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基，其各自可視情況經一個或兩個或三個或更多諸如以下基團之取代基取代：烧基、基、側氧基’經基、烧氧基、烷基-C(O)-、醯基胺基、胺甲醯基、烷基-ΝΗ-、（烷基）2N-、硫醇基、烧基- S-、墙基、氛基、叛基、烧基- 〇-c(o)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基及其類似基團。例示性單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似基團。例示性雙環烴基包括福基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環 [2.2.1]庚烯基、6,6-二曱基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三曱基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及其類似基團。例示性三環烴基包括金剛烷基及其類似基團。如本文所用之術語「胺磺醯基」係指h2ns(o)2-、烷 140087.doc -10- 201000480 基-nhs(o)2-、（烷基）2ns(o)2-、芳基-NHS(0)2-、烷基（芳基）-NS(0)2-、（芳基）2NS(0)2-、雜芳基-NHS(〇)2_、（；芳基 _ 烧基）-nhs(o)2_、（雜芳基-烷基）-NHS(0)2-及其類似基團。如本文所用之術語「芳基氧基」係指_〇_芳基與雜芳基兩者’其中芳基及雜芳基係如本文所定義。如本文所用之術語「雜芳基」係指5-14員單環或雙環或多％方族％系統，其具有1至8個選自N、Ο或s之雜原子。雜方基較佳為5_1〇員或5_7員環系統。典型雜芳基包括2·噻力基或3塞分基；2_呋喃基或3-呋喃基；2-吡咯基或3-吡咯基’ 2-咪唑基、4咪唑基或5_味唑基；3-吼唑基、吼 α坐基或5 - °比。坐其.1 ,杜土 ’ 2-嘆唾基、4_噻唑基或5_噻唑基；3_里噻唑基、4-異嚷Α斗、c 嚅上基或5-異噻唑基；2_噁唑基、4_噁唑基或5-噁唑基；3_里〇亞 ”心°坐基、4_異噁唑基或5-異噁唑基；3_ 1，2,4-三唑基或$ c 一 I 二，，_二唑基；4-1，2,3-三峻基或 5-1，2,3- 二唑基；四唑其· 1 〇A A ^ ，2_咣啶基、3-吡啶基或4-吡啶基丨3_噠秦基或4-噠嗪基嗪基；2_喷錢、秦基、4♦秦基W秦基；比 ^ 4_°密啶基或5-嘧啶基。術語「雜芳λ ★上丞環或雜環基環：丄'、旨雜芳族環與-或多個芳基、環脂族族環上。非PP 之基團，其中該基團或連接點位於雜芳基、3_吲唪義’性貫例包括(但不限於)1-吲嗪基、2-吲嗪 W豢基、基；1-里。引吟Α 〃土、6_°引嗪基、7-吲嗪基或8-吲嗪基、6-異。引啤复^ ，、51木基、4-異吲哚基、5_異吲哚木基或7-里吲峄其 "$ *基，2-吲哚基、3-吲哚基、4- 140087.doc 201000480 α引n朵基、5 - °引α朵基、6 -叫丨D朵基或7 -。引。朵基；2 -α引唾基、3 -°引α坐基、4-吲。坐基、5-叫丨α坐基、6-吲π坐基或7-吲。坐基；2-嘌呤基、4-嘌呤基、5-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基或8-嘌吟基；1 - °秦基、2-啥嗓基、3 -啥D秦基、4-啥嗪基、6-喧嗓基、7 -啥°秦基、8 -啥嗪基或9 -啥。秦基；2 -啥琳基、3 -喧琳基、4 -嗤琳基、5 -啥琳基、6 -喧淋基、7 -啥琳基或8 -0奎琳基；1 -異哇淋基、3 -異11奎淋基、4 -異啥淋基、5 -異啥淋基、6 -異啥琳基、7 -異喧σ林基或8 -異啥琳基；1 -酜嗓基、4 -酜°秦基、5 -敝π秦基、6 -酜17秦基、7 -酿D秦基或8 - |大α秦基；2-嗜咬基、3-峰σ定基、4-^σ定基、5-嗜。定基或6-嗜咬基；2 -啥°坐淋基、3 -啥°坐琳基、5 -啥。坐琳基、6 -啥。坐淋基、7 -啥。坐琳基或8 -啥。坐琳基；3 - α辛淋基、4 - α辛淋基、5 -η辛琳基、6 -。辛淋基、7 -。辛淋基或8 - α辛嚇基；2 -嗓咬基、4 -喋啶基、6-喋啶基或7-喋啶基；l-4aH咔唑基、2-4aH咔唑基、3-4aH咔唑基、4-4aH咔唑基、5-4aH咔唑基、6-4aH咔唑基、7-4aH咔唑基或8-4aH咔唑基；卜咔唑基、2-咔唑基、3 -味π坐基、4 - °卡β坐基、5 -。卡。坐基、6 -π卡。坐基、7 - °卡。坐基或8 -味η坐基；1 -σ卡琳基、3 -σ卡琳基、4 -味琳基、5 -σ卡嘛基、6 - °卡琳基、7 -叶琳基、8 -α卡琳基或9 -D卡琳基；1 -啡咬基、2-啡啶基、3-啡啶基、4-啡啶基、6-啡啶基、7-啡啶基、8-啡啶基、9-啡啶基或10-啡啶基；1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、5-吖啶基、6-吖啶基、7-吖啶基、8 - °丫 σ定基或9 - α丫 σ定基，1 -σ定基、2 - α定基、4 -逐α定基、5 - σ定基、6 - π定基、7 - π定基、8 - σ定基或9 - σ定 140087.doc -12- 201000480 基，2非琳基3非琳基、4-啡咐基、啡琳基、啡嘛基、8_非淋基9非琳基或10-啡琳基；}_啡嗓基、2_啡唤基、3-㈣基、4_啡嗓基、6十秦基、啡唤基、8_啡嗓基或9_#唤基；卜和塞嗪基、2_啡。塞嗓基、％啡嘆嗓基、 4_啡嗟°秦基、6_啡°塞嗪基、7-啡售嗪基、8.啡養嗪基、9_ 啡售嗪基或iG·啡料基；卜非㈣基、2_啡^秦基、3_啡喔嘹基、4-。非。惡嗪基、6十惡嗪基、7n秦基、8_啡嚼嗪基、9-_噁嗪基或10_啡噁嗪基；2_苯并異喧琳基、3_苯并異啥琳基、4-苯并異噎琳基、5_苯并異啥琳基、卜苯并異啥琳基或1-苯并異噎琳基、3_苯并異喧琳基、4•苯并異喧琳基、5-苯并異喧琳基、6_苯并異㈣基、7_苯并異喧琳基' 8·苯并異㈣基、9_苯并異㈣基或iq_笨并異啥琳基，2_噻吩并[2,3_b]呋喃基、3-噻吩并[2,3-b]呋喃基、4 嚷吩并[2,3帅夫畴基或嗟吩并[2,3-b]吱喃基；2_7H二嘻4/ [2,3-c]味唾基、3_7h吼唤并[2,3_小卡。坐基比唤I [2,3_C]々唾基、6_7H-°比嗪并[2,3_c]味唾基、7-7H-。比嗪Z [2,3-c]咔唑基、8_7h吼嗪并[2,3习咔唑基、m [2,3-c]味 σ坐其 l ^ - ro ^ '开下』基、10-7Η-吡嗪开[2,3-c]咔唑基或嗪并[2,3_e]咔唑基；2 2H_呋喃并[3,2吨]_哌喃基、 ”

并 Γ3 2 M ，哌喃基、5-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基、6_2 σ南并C3 q t Ί 〜°夫 ,]-11辰0^基或7-2}1-咳15南并[3,2-1)]-派。南其.。^ 吡啶并』土，2-5H- ，3-d]-0-噁嗪基、3-5H-吡啶并[2,3-d]-〇_噁嗪美、 4_5H-吡啶并[2,3-d]-〇-噁嗪基、5-5H-吡啶并[2,3-d]-〇_噁嗪基 7_5ί1-°比啶并p，3-d]-〇-噁嗪基或8-5H-吡啶并[2 3_引 140087.doc 201000480 噁嗪基；1-1H-吡唑并[4,3-dl-a亞唑美、3 aj心坐基、3-1H-吡唑并[4,3_ d]-°惡《坐基或5-1H-。比。坐并[4 3-dl-。亞。企茸· Λ •π· α]心唑基，2_4Η_咪唑并 [4,5-d]。塞峻基、4-4Η-味唾并丨4 5_di嗔也其 •π· Lh，j aj叁唑基或5_4Η_咪唑并 [4,5-d]噻唑基；3-吡嗪并[2 3-dl唾嗥其、ς ± , l，〕aj運奈丞、5-吡嗪并[2,3_d] 噠嗪基或8-吡嗪并[2,3-dl噠咮其.〇 n:k ,、，』逆奈I，2-味唑并[m]噻唑基、3-咪峻并[2，l-b]»塞嗤基、5_咪唑旄本坐开[H-b]噻唑基或6- 味唾并W-b]。塞唾基；^夫。南并[3,4外辛琳基、3_。夫喃并 [3,4〇辛啉基、6-呋喃并[3,4_cM啉基、7_呋喃并[3,4_ c]吟嘛基、8- 0夫喃并[3,4-cl 口辛吸其七〇 + +、， Η ΐ林基或9-呋喃并[3,4_C]D辛啉基，l-4H-ethin定并[2,3-cl 味®φ·其、，/ΐττ 坐暴、2-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、3 - 4 Η -π比a定并[2，3 - c 1 〇卡。坐其、4 1 η j τ坐暴、4_4H_吡啶并[2,3 c]咔唑基、5 - 4 Η - afchi σ定开[2，3 - c 1 其 a α ίτ L 5 J吓坐基、6-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、8 - 4 Η - Dth> 0定弁[2，3 - c 1 °·^· »也 i η /1 τ τ L 5 上基、9-4H-吼啶并[2,3-c]咔唑基、10-4H-n比啶并[2,3<]咪唑基或Un咬并[2 3小卡唑基；2-味唑并三嗪基、3味唑并[12_ b][l，2,4]三唤基、6_咪嗤并[^咖从三嗓基或^米唾并 [1，2-13][1，2,4]二嗪基；7_笨并[1；)]噻吩基；2_苯并噁唑基、心苯并t坐基、5_苯并—基、6_笨并^坐基或7_苯并嗯峻基；2_苯并❹基、4_苯并咪唾基、％苯㈣唾基、6· 苯并咪唑基或7-苯并吨峽其· 0料、， , ’ 土 ’ 2 -本并》塞α坐基、4 -苯并噻口坐基、4 -苯并嗜。坐基、s# 5本并嘆唑基、6-苯并噻唑基或7-苯并噻唑基；1-苯并氧美、、，乳f基 2·本开氧呼基、各苯并氧呼基、5·苯并氧呼基、6笑其_ &甘 6_本开乳呼基、7-苯并氧呼基、8-苯并氧呼基或9-苯并裊啡其.〇 — 乳f基’ 2-本开噁嗪基、4_苯并噁嗪 140087.doc •14· 201000480 ί. 基5-苯并噁嗪基、6-苯并噁嗪基、苯并噁嗪基或8_苯开°惡嗓基；WH·。比咯并[l，2_b][2]苯并氮呼基、2-ΐΗ “比咯开H，2-b][2]苯并氮呼基、3_1Η 〇比略并苯并氮呼基5 1H_°比11 各并[l，2-b][2]苯并氮呼基、6-1H-吡咯并[ι，2_ b][2]本开氮呼基、7_1Η_Π比咯并n,2_b][2]苯并氮呼基、8_ 出·吡咯并[1，2_b][2]苯并氮呼基、9-1H-吡咯并[l，2_b][2]苯开氣呼基、1〇-1H“比洛并Π，2-_]苯并氮。平基或U_1H_吼咯并n，2-b][2]苯并氮呼基。典型稠合雜芳基包括(但不限於）2-喹啉基、3_喹啉基、4_喹啉基、5_喹啉基、^喹啉基、7-喹啉基或8_喹啉基；丨_異喹啉基、％異喹啉基、異°圭琳基、5_異㈣基、6_異喧琳基、7_異料基或8-異喹啉基m引哚基、3，π朵基、4,哚基、5_叫丨哚基、卜。弓卜朵基或7·㈣基；2_苯并[b]㉝吩基、3_苯并阶塞吩基、苯并吩基、5_苯錄]㈣基、6_苯并[咐吩基或7_ 苯并[b]嘆吩基；2_苯并。惡。坐基、4_苯并喔。坐基' 5_苯并噁 °坐基、6-苯并°惡°坐基或7_苯并°惡哇基；2·苯并咪。坐基、4_ 苯并咪唾基、5-苯并味唾基、6_苯并味唾基或7_苯^咪咬基；2-苯并噻唑基、4_苯并噻唑基、5_苯并噻唑基、卜苯并嗟嗤基或7-苯并噻唑基。抑雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙壤或三環，更佳為單環或雙環。如本文所用之術語「幽素」或「鹵基」係指敦基、氯基、溴基及碘基。如本文所用之術語「異構物」係指具有相同分子式但原 140087.doc 15 201000480 ^之排列及構型不同的不同化合物。亦如本文所用之術語先學異構物」或「立體異構物」係指本發明之給定化八物可存在的各種立體異構構型令之任—者，且包括幾何里構物。應瞭解，取代基可在碳原子之對掌中心處連接。因此，本發明包括該化合物之對映異構物、非對映異構物或外消旋體。「對映異構物」為彼此為不可重疊之鏡像的一對立體異構物。一對對映異構物之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時該術語用於表示外消旋混合物。「非對映異構物」A具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。絕對立體化學係根據c—切 R-s系統指定。若化合物為純對映異構物，則各對掌性碳處之立體化學可由指定。絕對構型未知之經解析化合物:視其在鋼D線波長下使平面偏振光旋轉之方向（右旋或左紋）而表不為（+)或（_)。本文所述之某些化合物含有一或夕個不對稱中心或軸線’且因此可產生可根據絕對立體化予疋義為或⑺-之對映異構物、非對映異構物及其他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。可使用對革性合成組兀或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光活〖生（i?)-及（5)_異構物。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有經二取代之環烷基，則該環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。如本文所用’術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本 140087.doc •16- 201000480 發明之化合物之生物有效性及特性且通常並非生物學上或其他方面不當之鹽。在許多情況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸加成鹽及/ 或驗加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，該等酸加成鹽例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氯鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氣茶鹼鹽 (chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫蛾酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘曱酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、曱笨磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可產生鹽之無機酸包括（例如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。可產生鹽之有機酸包括（例如）乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石西文、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烧確酸、乙烧績酸、甲苯磺酸、續基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之驗加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。 140087.doc -17· 201000480 可產生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅及其類似物；尤其較佳為銨鹽、針鹽、納鹽、鈣鹽及鎂鹽。可產生鹽之有機鹼包括(例如)第-胺、第二胺及第三胺、·二取代胺（包括天然存在的經取代胺）、環狀胺、驗性離子交換樹脂及其類似物。特定有機胺包括異丙胺、节星 (benzathine)、膽鹼鹽（ch〇Unate)、二乙醇胺二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母化合物（鹼性或酸性部分）合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量量之適當鹼（諸如 Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物）反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適當酸反應而製成。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在一者之混合物中進行。一般而言，在可行的情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。其他適合之鹽的清單可見於（例如） Remington's Pharmaceutical Sciences，第 20 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa.，（1985);及 stahl 及 Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany 2002)中。本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標I己之t考务明化合物，亦即式（I)化合物，其中（1)一或多個原子經具 140087.doc -18- 201000480 有相同原子序數但原子質量或質量數不同於自然界可見之原子f量或質量數的原子置換，及/或（2)-或多個原子之同位素比率不同於天然存在之比率。適合於包括在本發明之化合物_之_相實例包同位素，諸如2H及3H;碳同位素，諸如nc、及"c… :二諸如36CI;氟同位素，諸如，;蛾同位素，諸： 15及广氮同位素，諸如％及15N;氧同位素，諸如

35°、。及】80;磷同位素，諸如32p;及硫同位素，諸如 S。某些經同位素標記之式⑴化合物(例如，放射性同 :素之彼等式⑴化合物）適用於藥物及/或受f組織分布研九。放射性同位素氚（亦即，3H)及碳14(亦即，Mc)由於易於併入及偵測方式簡便而尤其適用於此目的。經諸如氣（亦即，2H)之重同位素取代由於代謝穩定性較 2可此提供某些治療益處，例如活體内半衰期增加或劑里而求減少，且因此在一些情況下可能為較佳的。改用正電子發射性同位素（諸如nc、18f、】5〇及13N)取代之作法適用於正電子發射斷層攝影術（PET)研冑，以檢查受質受體佔有率。 — 払D己同位素之式⑴化合物通常可藉由熟習此項技術者已差矣技術，或藉由與隨附實例及製備中所述之類似方法改用適當之標記同位素試劑替代先前採用之未標記試劑製備。本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可 140087.doc -19- 201000480 經同位素取代（例如’ D2〇、d6-丙酮、d6-DMSO)的彼等溶劑合物。含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物（亦即式（I)化合物）可能會與合適共晶體形成物形成共晶體。s亥等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式⑴化合物製備。該等程序包括將式⑴化合物與共晶體形成物在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或以溶液形式接觸及分離由此形成之共晶體。合適共晶體形成物包括w〇 2004/078163中所述之彼等共晶體形成物。因此，本發明另外提供包含式（I)化合物之共晶體。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括熟此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑 "面活}生劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調劑、染料及其類似物及其組合（參見（例如如心抑 Pharmaceutical Sciences > % , Mack Printing C〇mpan} 19l〇第1289_13291)。除非任何f知載劑與活性成份一否則7函蓋其在治療或醫藥組合物中之用法。術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合將引起個體生物學或醫學反應之量，該反應為例如降低抑制酶或蛋白哲、、以〜蛋白以性，或改善症狀，減輕病狀，減緩或「:：丙進或預防疾病等。在—非限制性實施例中，術。療有政量」係指本發明化合物當向個體投與時，可 140087.doc •20- 201000480 政地至刀減輕、抑制、預防及/或改分尹所述之病狀或病症我疾病時的用旦發明相應部如本文所用之術語「個體」係指動：動物。個體亦係指(例如動物較佳為哺乳綿羊、山羊、馬、犬類動物(例如人類)、母牛、八鈿、兔、大鼠、，丨、& . 類似物。在一較佳實施例中，個體為靈長：動及其較佳實施例中，個體為人類。勿。在另一如本文所用之術語「抑制」係指給定病或疾病之減輕或抑止，# /狀或病症著降低。次生物學活性或過程之基礎活性顯如本文所用之術往r、、Λ戎 ., 中俜沪改盖、"…療可疾病或病症在—實施例 :、二文。疾病或病症(意即減緩或阻止或減少疾病或其種床症狀之發展）。在另—實施例中，「係指減輕或改善至少—身體參數（包括可能不可為患者辨別之彼等參數）。在另一實施例中，「治療」係指在身體上（例如穩疋可辨別之症狀）、在生理上（例如穩定身體參數）或兩方面5周節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預P方或延遲疾线病纟之發作或發展或進程。如本文所用’若個體將在生物學、醫學或生活品質方面自治療獲得益處，則該個體「需要」該治療。除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則如本文所用’本發明之上下文中（尤其在申請專利範圍之上下文中）所用之術語r 一」、「該」及類似術語應視為涵蓋單數及複數。 140087.doc •21 · 201000480 除非本文中另作說明或另外盥文所述之所右/、上下文明顯抵觸，否則本 =攻所有方法均可以任何合適順序來執行。使用本文所提供之任何及所有實例或 + 意欲較佳地說明本發明，且…：5(例如「諸如」)僅成限制。主張之本發明範壽造本發明化合物之任何不對稱

、w如兔或其類似物H 以外消旋或對映異構富集形式、、j戈)(火）_構型、構型 (叫構型存在。在某些實施例中，每-不對稱原子之 (斗構型或处構型具有至少观對映異構過量、至少咖對映異構過量、至少70%對了吠兵構過置、至少80❶/。對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少抓對映異構過量或至少99%對映異構過量。若』叱則具有不飽和鍵之原子處之取代基可以順式（Z)或反式（五)形式存在。因此，如本文所用，本發明之化合物可為可能之異構物、旋轉異構物、滯轉異構物、互變異構物或其混合物中之—者之形式’例如為大體上純之幾何（順式或反式）異構物、非對映異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物之形式。可基於組份之物理化學差異，例如藉由層析及/或分步結晶’將任何所得異構物混合物分離為純或大體上純之幾付/、構物或光學異構物、非對映異構物、外消旋物。任何所得終產物或中間物之外消旋物均可藉由已知方法 (例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物）解析為光學對映體。 140087.doc -22- 201000480 羊。之因此可使用驗部分（例如）藉由將與光學活性酸（例如酒石酸、二苯甲酿基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二對甲苯甲醯基酒石酸，酸、韻果酸或樟腦彻酸）所形成之鹽分步結晶來將本發明之化合物解析為直光學對映體。亦可藉由對掌性層析（例如高μ液相層析法 (HPLC))使用對掌性吸附劑解析外消旋產物。本發明之化合物係以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。當驗性基團與酸性基團均存在於同-分子t時，本發明之化合物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。本發明亦提供本發明化合物之前藥，其在㈣㈣化為本發明之化合物。前藥為活性或非活性化合物，在向個體投與前藥之後，其經由活體内生理作用(諸如水解、㈣及其類似生理作用）化學改質為本發明之化合物。製造及使用前藥中所涉及之合適性及 ϋ 週及技術為熟習此項技術者所孰知。前藥可在概念上分成兩種非排他類別，生物前身區體前 =及載劑前藥。參見.P⑽·ce 〇/咖咖第 M-32 早（編輯 We_h，—

Cahf·，2001)。一般而$ ’生物前驅體前藥為非活性或血相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一，多個保護基且藉由代謝或溶劑分解作用而轉化成活性形式。活性藥物形式及所釋放之任何代謝產物均應受之低毒性。接載劑前藥為含有轉運部分（例如改善吸收及/或至作用部 140087.doc -23- 201000480 位之局部傳遞的部分）的藥物化合物。對於該種載劑前率而石，需要藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性的或活性低於藥物化合物活性，且所釋放之任何轉運部分可接受地無毒。對於希望轉運部分增強吸收之前樂而吕，轉運部分之釋放通常應為迅速的。在其他情況下，需要採用提供緩慢釋放之部分（例如，某些聚合物或其他部分’諸如環糊精）。載體前藥可例如用於改良一或多種以下特性：增加親脂性、延長藥理學作用之持續時間、增加位點特異性、降低毒性及不良反應及/或改良藥物調配物（例如穩定性、水溶性、抑止不良感官或生化特性）。舉例而纟，可11由⑷經基與親脂性缓酸（例如具有至少一個親脂性部分之羧酸）或（b)羧酸基團與親脂性醇（例如具有至少一個親脂性部分之醇’例如脂族醇）的酯化來增加親脂性。例不性前藥為（例如）游離羧酸與硫醇之心醯基衍生物及醇或酚之〇-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之意義。較佳者為在生理條件下可藉由溶劑分解作用轉化為母羧酸之醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷酯、環烷酯、低碳烯酯、苯甲酯、單或二取代之低碳烷酯（諸如ω-(·胺基、單或—低碳烧基胺基、叛基、低碳烧氧基娱基）-低碳烷酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷基胺基羰基）-低碳烷酯，諸如特戊醯基氧基甲酯）及其習知用於此項技術中之類似物。此外，將胺掩飾為經芳基羰基氧基甲基取代之衍生物’其在活體内由酯酶裂解從 140087.doc -24- 201000480 而釋放游離藥物及甲酸（Bundgaard, «/. C/zem. 2503 (1989))。此外’將含酸性NH基團（諸如咪唑、醯亞胺、吲 °朵及其類似基團）之藥物用N-醯基氧基曱基掩飾（Bundgaard，咖〇/户办wgs，Elsevier (1985))。將羥基掩飾為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼（Mannich_base) 異羥肟酸前藥、其製備及用途。此外，本發明之化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式 (、獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。在另一實施例中，本發明提供以下式〗化合物：之乙基^-丨‘^气扣異丙基-哌嗪-卜基卜丙卜炔基卜苯甲基卜 5,7_ —甲基- 3H-n米。坐并[4,5-b]0比。定二{3-[4-(2-乙基-5,7_二曱基_喃唑并[4,5仲比啶_3_基曱基苯基]_丙_2_炔基卜[1，4」聯哌啶 2-乙基-5,7-二曱基_3_[4_(3_吡咯啶4基-丙^炔基）·苯甲基]-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶〇 {3-[4_(2_乙基_5,7-二曱基-味唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）·苯基]-丙-2-炔基μ(2_η比咯啶_丨_基_乙基）_胺 ^-{2-[4-(2-乙基_5,7_二曱基_咪唑并[45_b]吡啶_3_基甲基）_ 苯基]-乙基}-[1,4，]聯哌啶 2_乙基_5,7-二曱基-3-{4-[3-(4-甲基.派唤+基）-丙基]_笨甲基}-3H-咪唑并比啶 2-乙基_5,7-二甲基_3_{4_[3_(4_丙基_旅嗪小基）·丙師笨甲基}-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶 2_乙基_3-{4·[3·(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯曱基卜5 7_ 140087.doc -25· 201000480 二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3-{4-[3-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯甲基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 3-{4-[3-(4-丁基-略11秦-1-基）-丙基]-苯曱基}-2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-1?]°比啶 3-{4-[3-(4-第二丁基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯曱基}-2-乙基- 5.7- 二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 3-{4-[3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯曱基}-2-乙基- 5.7- 二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[3-(4-戊基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯曱基}-311-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-(4-{3-[4-(l-曱基-丁基）-哌嗪-1-基]-丙基}-苯曱基）-3H-咪唑并[4,5-bp比啶 2-乙基-3-(4-{3-[4-(l-乙基-丙基）-哌嗪-1-基]-丙基}-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 2- 乙基-5,7-二甲基-3-(4-{3-[4-(3-曱基-丁基）-哌嗪-1-基]-丙基}-苯曱基）-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 3- {4-[3-(4-環丁基曱基-哌嗪-卜基）-丙基]-苯曱基}-2-乙基- 5.7- 二曱基-311-咪唑并[4,5-13]°比啶 3-{4-[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯甲基}-2-乙基-5,7-二甲基- 3H-^ °坐并[4,5-b]D比σ定 3-{4-[3-(4-環己基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯甲基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3-(4-{3-[4-(2-曱氧基-乙基）-哌嗪-：1-基]-丙基}-苯甲 140087.doc -26- 201000480 基）-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 [2-(4-{3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-口米〇坐并[4,5-1^]°比咬-3-基甲基）-笨基]-丙基卜哌嗪-1_基）_乙基]_二甲基_胺 2 -乙基-3-{4-[3-(4 -乙基-3 -甲基-派嗓-1-基）-丙基]_苯曱基卜 5,7-一甲基- 3H-咪唾并[4,5-1?]°比咬

2-乙基-3-{4-[3-(4-異丙基-3-曱基-哌嗪-1-基）·丙基卜苯甲基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3-{4-[3-((S)-2-異丙基-4-甲基-派嗪-1-基）_丙基]_苯曱基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶乙基_3-{4-[3-(3 -乙基-4-異丙基底°秦-1-基）_丙基卜苯甲基}-5,7-二甲基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3-{4-[3-((lR,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚 _ 2- 基）-丙基]-苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬 2_ 乙基 _3_{4-[3_((1 R，4R)-5-異丁基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 庚-2-基）-丙基]-苯曱基}_5,7_二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3- {4-[3-((lR，4R)-5_環丙基曱基·2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚 _ 2-基）-丙基]-苯甲基}-2-乙基-5,7-二曱基_3Η-咪唑并[4 5_b] °比咬 3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-旅。秦-1-基）_两烯基]_苯甲基}·2,5,7· 三甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶， Γ-{(Ε)-3-[4-(2,5,7-三甲基-味唾并Μ，”卜比啶_3_基甲基> 苯基]-烯丙基}-[1，4']聯哌啶二乙基-(1-{(^)-3-[4-(2，乙基-5,7-二曱美冰&斗「/)。1 τ丞-味唑并[4,5-b]吡咬-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-D辰。定-4-基） 140087.doc -27- 201000480 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(E)-3-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-丙烯基]-苯曱基}-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶 1’-{作）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-1)]吡啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-[1,4’]聯哌啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[作）-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-丙烯基]-苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]"比啶 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{斤）-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶 1- {(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇 2- 乙基-3-{4-[(E)-3-(4-曱氧基-哌啶-1-基）-丙烯基]-苯甲基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-(1-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]吼啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-基氧基）-N-曱基-乙醯胺卜{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]吡啶-3-基甲基）-苯基]-炸丙基} - 4 -嗎琳-4 -基甲基-派咬-4 -醇 2- 乙基-3-(4-{(Ε)-3-[4-(1Η-吲哚-3-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3- {4-[斤）-3-((111,5 8)-3-苯并咪唑-1-基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-8-基）-丙烯基]-苯曱基}-2-乙基-5,7-二甲基-31；1-咪唑并 [4,5-b]吡啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-[4-(作）-3-哌嗪-1-基-丙烯基）-苯甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(£)-3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-丙烯 140087.doc -28- 201000480 基]-苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]〇比啶 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-乙基-哌嗪-i_基）_丙烯基]-苯曱基卜 5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(Ε)-3-(4·丙基-哌嗪_丨_基丙烯基]-苯曱基}-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-丨_基丙烯基苯曱基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

3-{4-[斤）-3-(4-環丙基_哌嗪_1-基）_丙烯基]_苯甲基卜2_乙基_5,7-二曱基- 3Η-β米°坐并[4,5-b]°比咬 3-{4-[(E)-3-(4-丁基-哌嗪-1-基）_丙烯基]_笨曱基}_2-乙基_ 5,7-二曱基- 3Η-σ米唾并[4,5-b]0比咬 3-{4-[(E)-3-(4-第二丁基寺秦]_基）_丙烯基]_苯甲基卜2乙基_5,7_二曱基- 3H-0米。坐并[4,5-b]»比咬 2- 乙基-3-(4-[⑻-3-(4-異丁基♦秦小基）丙烯基]苯甲基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3- {4-[(E)-3-(4-第三丁基“底噪小基）_丙烯基]_苯甲基卜2_乙基_5,7-二甲基-3H-味》坐并[4,5-b]°比〇定 2-乙基_5,7-二甲基_3_(m(e)_3_[4_(3_甲基-丁基卜哌嗪小基]-丙烯基}-笨甲基）-3H-咪唑并[4,5_b]吼啶 ^乙基-3-(4-{(E)_3_[4_(1乙基_丙基）_派嗪小基]-丙烯基卜苯甲基）-5,7-二甲基-3H-味唑并[4,5-1)]¾。定 2-乙基-5,7-二甲基_3_(4_{(ε)_3_[4_(ι_甲基-丁基卜底嗪-卜基]-丙稀基卜苯甲基）·3Η_咪。坐并[Ο外比啶 _基）-丙烯基]-苯甲基}-2- 3-{4_[(Ε)-3-(4-環丁基甲基_哌嗪q 140087.doc •29- 201000480 乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3-{4-[(E)-3-(4-環戊基-u底唤-1-基）-丙稀基]_苯甲基}_2_乙基-5,7-二曱基-31_1-0米〇坐并[4,5-1)]11比唆 3-{4-[(£)-3-(4-環己基-旅。秦-1-基）-丙稀基]_苯甲基}_2_乙基-5,7-二甲基-3H-咪唾并[4,5-b]°比咬 [2-(4-{(丑）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-口米〇坐并[4,5-1)]11比咬-3-基曱基）_本基]_稀丙基}-旅σ秦-1-基）-乙基]-二曱基-胺 [3-(4-{(丑）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]。比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-丙基]-二甲基-胺二乙基-[2-(4-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b] 。比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-乙基]-胺 [2-(4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5_1：)]°比啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-乙基]-二異丙基-胺 2- 乙基-3-(4-{(£)-3-[4-(2-甲氧基-乙基）_哌嗪_丨-基丙烯基}-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]°比啶 3- (4-{(E)-3-[4-(2-乙氧基-乙基）-哌嗪-卜基l·丙烯基}-苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶 2-乙基-3-(4-{(E)-3-[4-(3-曱氧基-丙基）_哌嗪-1·基]-丙烯，基}-苯甲基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]°比啶-3-基甲基）-笨基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-Ν,Ν-二甲基-乙酸胺 2- 乙基-5,7-二甲基-3-(4-{斤）-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）_哌嗪-1-基]-丙烯基卜苯曱基）-3Η-咪唑并[4,5_b]°比啶 3- (4-{(E)-3-[4-(3,4-二甲氧基-苯曱基）_哌嗪-1·基]-丙烯 I40087.doc -30- 201000480 基}-苯曱基）-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2 -乙基-3-(4-{(E)-3-[4-(3-氟-丙基）-娘°秦-1-基]-丙稀基}_苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-1)]°比咬 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-乙基-3 -甲基-哌唤-1-基）-丙烯基]_苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3，{4-[(E)-3-((S)-2-異丙基-4-曱基-哌嗪小基）_丙烯基]-苯甲基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-3 -曱基-旅嗓-1-基）_丙稀基]_ 苯甲基}-5,7-二曱基_3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2_乙基-3-{4-[(E)-3-(3 -乙基-4-異丙基-派°秦-1-基）_丙烯基]_ 苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2 -乙基-5,7 - 一曱基- 3- {4-[(Ε)-3-(1-甲基-六氣比嘻并[i，2_a] "比嗪-2-基）-丙烯基]-苯曱基}_3H-咪唑并[4,5-b]。比咬 2-乙基-3-{4-[(E)_3_((1R，4R)_5_ 乙基·2,5_ 二氮雜-雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-丙烯基]-苯甲基}_5,7_二甲基_311_咪唑并 [4,5-b]。比咬 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((lR，4R)-5-異丁基-2,5-二氮雜 _ 雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-丙烯基]_苯曱基}_5,7_二甲基_311_咪唑并 [4,5_b]° 比口定 3 {4-[(E)_3-((lR，4R)-5·壤丙基曱基-2,5·二氮雜 _ 雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-丙烯基]-苯曱基}_2·乙基-5,7-二甲基_311_咪唑并[4,5-b]吡啶 (4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基_咪唑并[4,5-1)]吡啶-3_基甲基）-苯基]-烯丙基卜嗎啉_2_基曱基）-胺基曱酸第三丁醋 140087.doc •31· 201000480 (3-(4-{作）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]。比啶-3-基曱基）_苯基]_細丙基嗎琳-2-基）-曱基胺 (4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-13]"比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-嗎啉-2-基曱基）-異丙基-胺 2- 乙基-3-[4-(斤）-3-咪唑-1-基-丙烯基）-苯曱基]-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶 3- {4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-苯曱基}-5,7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 Γ-{(Ε)-3-[4-(5,7-二曱基-2-丙基-咪唑并[4,5-b]°比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-[1,4’]聯哌啶 Γ-{(Ε)-3-[4-(2-異丙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-[1,4']聯哌啶 2-環丙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-苯曱基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 2- 丁基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-α底°秦-1 -基）-丙細基]-本甲基}-5,7-二曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 Γ-{(Ε)-3-[4-(2-丁基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-[1,4']聯哌啶 Γ-{(Ε)-3-[4-(5,7-二曱基-2-三氟曱基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-[1,4']聯旅啶 5.7- 二曱基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-2-三氟曱基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶 5.7- 二甲基-3-{4-[(£)-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-丙烯基]-苯曱基}-2-三氟曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 140087.doc -32- 201000480 1- {(Ε)-3-[4-(5,7-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[4,5_b]吡啶3 基甲基）-苯基]-烯丙基}-〇底咬-4-曱酸甲酯 3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基苯甲基卜5 7 一甲基-2-三氣曱基_3H_0米峻并[4,5-b]D比。定 3-{4-[(E)-3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基）-丙烯基μ笨曱基）5 7 二甲基-2-三氟甲基_3Η_咪唑并[4,5-b]吡啶 Γ-{(Ζ)-3-[4·(2_乙基_5,7_二曱基-咪唑并[45_b]吡啶基曱 ('、基）-苯基]-2-氟-烯丙基}-[1,4，]聯哌啶 2- 乙基-3-{4-[(Z)-2-氟-3-(4-異丙基-哌嗪_1_基）_丙埽基]_笨曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 3- {4-[(Ζ)·3_(4_第三丁基-娘嗪+基）_2_氟_丙烯基]_苯甲基}-2-乙基·5,7_二甲基_3Η_咪唑并[4,5-b]吡啶 (E) 1 (4~ —乙基胺基-旅°定-1-基）-3-[4-(2 -乙基-5,7-二甲基_ 味。坐并[4,5-b]。比啶-3-基曱基）-苯基]-丙烯酮 (£)-1-[1，4’]聯哌啶_1’_基-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并〇 [4,5_b]n比啶-3-基曱基）-苯基]-丙烯酮 ()3 [4-(2_乙基·5,7-二甲基-咪嗤并[4,5-b] D比咬-3-基甲基）—笨基]-1-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）_丙烯酮 4- (2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基）-N-(4-°比"各啤、1-基-丁基）-苯曱醯胺 N (4-氣雜環庚烷-1-基-丁基）-4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并 [4,5_bl·比啶_3_基甲基）_苯甲醯胺各疋-1-基-戍酸[4-(2 -乙基_5,7-二甲基-口米唾并[4,5-b]0比啶-3-基甲基苯基]_醯胺 140087.doc 33· 201000480 5-哌啶_1_基-戊酸[4-(2-乙基-5,7-二曱基_咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）_苯基]-醯胺 5-(3 -二甲基胺基-吡咯啶_ι_基）_戊酸[4_(2乙基_5,7_二甲基-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基甲基）-苯基]_醯胺，及/或 2-乙基-5,7-二曱基-3-[4-(1-曱基-哌啶_3_基曱氧基）_苯曱基]-3H-。米唾并[4,5-1)]°比咬。根據本發明之另一態樣，提供一種用作預防、改善或治療自體免疫或發炎疾病或病狀之藥物的式（I)化合物。【實施方式】縮寫· 石夕藻土： BINAP ： DEAD ： DIBAH ： DIPEA ： DMEM ： DMF ： DMSO : EtOAc : HC1 ： HTRF ： IBMX ：

Celite®(Diatomaceous Earth, World Minerals Inc., Santa Barbara, California, USA) 2,2’-雙（二苯基膦基聯萘偶氮二甲酸二乙酯氫化二異丁基-鋁一異丙基乙基胺杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基（Dulbecco’s Modified Eagle's Medium) N，N-二曱基曱醯胺 —甲亞硬乙酸乙酯鹽酸均相時間分辨螢光（檢定） 3-異丁基-1-甲基-黃嘌呤 140087.doc -34· 201000480 rt : RT TBTU THF ： TLC ： VEGF ：室溫滞留時間（HPLC中）四氟删酸0-(1Η-笨并三唾-1_基）_n，n,n',N'-四曱基錁四氫吱喃薄層層析

血管内皮生長因子在 Vadan Gemini 400 MHzNMR光譜儀上記錄 1H_NMR 光〇a 將顯著峰按以下順序列表：多重度（s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；111，多重峰；心，寬峰）及質子數目。在Hewlett Packard 5989A質譜儀上記錄電子喷霧電離（ESI)質譜。以質量與電荷之比率的形式報導質譜結果。用XTerraTM RP18 19x150 mm管柱，使用乙腈/水或 Me〇H/水作為溶離劑系統執行製備型HPLC純化。該等實例中所用之所有試劑、起始物質及中間物可自市售來源獲得或易於藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。味唾并吼啶基本組份之合成如 C. H. Senanayake 等人（Heterocycles 1996, 42, 821- 836)所述合成咪唑并吡啶基本組份2-乙基-5,7-二甲基-3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶2b(R=乙基）。所有其他衍生物係根據反應流程1及2製備。反應流程1 :

〇〇 1·ΑΑ 2.二乙酸碰苯

(1)

nVr (2) 140087.doc 201000480 5.7- —甲基_1，3_二氫-σ米0坐并[4，S-b]D比唆-2-酮（1)之合成將丙二脉（Malonamidine)(20.4 g，148 mmol)溶解於 1 1 甲醇中’且在添加乙醯基丙酮（15.3 ml，148 mmol)及KOH顆粒（1 0 g ’ 1 78 mmol)之後，將混合物在室溫下擾拌24 h。添加100 ml甲醇’繼而添加KOH(20.8 g，370 mmol)於100 ml甲醇中之溶液。在室溫下攪拌30 min之後，將反應混合物冷卻至-5 C。在-5°C下經30 min添加二乙酸埃苯（47.8 g ’ 148 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將混合物過濾’用曱醇洗務:且在HV上乾燥。將產物不經進一步純化而用於下一步驟中。 MS (ESI): 164 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 6.38 (s, 1H), 4.0-6.0 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 2.5.7- 三曱基-311_咪唑并[4,5-|3]。比啶乙酸鹽（23，11=甲基）之合成將 5,7-二甲基-1,3-二氫-咪嗤并[4,5-b]°比。定-2-酮（1)(23.8 g，145 mmol)溶解於300 ml乙酸酐中，且添加乙酸（163 ml ’ 2.8 mol)及 MgCl2(13.9 g，145 mmol)之後，將混合物在100°C下攪拌16 h(TLC控制）。隨後將混合物用30 ml甲醇中止反應且蒸發。將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取i 〇次。將經組合之有機層經Na2S04乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物藉由自乙醚中再結晶來純化。 MS (ESI): 162 [M+H]+ ； ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.4 (br, 1H), 11.95 (br, 1H), 6.8 (s, 1 H), 2.43 (s, 140087.doc -36· 201000480 9H), 1.9 (s, 3H) 反應流程2 ·

Η 5,7-二甲基-2-丙基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶（2c，R=丙基）之合成

將4,6-二甲基比啶-2,3-二胺（1 g，7.3 mmol)及正丁酸 (0.64 g，7.3 mmol)添加至多石粦酸（73 ml)中且將混合物加熱至190°C。在該溫度下攪拌2 h(TLC控制）之後，將混合物倒於冰上且用k2co3中和。添加乙酸乙醋之後，將有機層分離且經Na2S〇4乾燥。蒸發產生灰白色固體。 MS (ESI): 190 [M+H]+，RT 0_77 min (HPLC，1x50 mm， 2.5 μηι，水 / 乙腈+0.05% 甲酸，35 μΐ/min)。 2-異丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2d，R=異-丙基）之合成

類似於實例2c使用異丁酸合成該化合物。 MS (ESI): 190 [M+H]+，RT 0.77 min(HPLC，1x50 mm， 2.5 μιη，水 / 乙腈+ 0.05%曱酸，35 μΐ/min)。 2-環丙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2e，R=環-丙 140087.doc -37- 201000480 基）之合成

類似於實例2c使用環丙烷曱酸合成該化合物。 MS (ESI): 188 [M+H]+; RT 1.42 及 1.48 min(異構物） (HPLC，2.1x50 mm，2.5 μιη，水/ 乙腈+0.05% 曱酸）° 2-丁基-5,7-二甲基-3Η-咪唑并[4,5-b】吡啶（2f ’ R=正丁基）之合成

類似於實例lb使用正戊酸合成該化合物。 MS (ESI): 218 [M+H] +，RT 8.68 min(HPLC，1x50 mm，2·5 μιη，水/3 mM NH4AC/乙腈+0.05% 曱酸，35 μΐ/min);】H- NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12.42 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2_8 (m, 2H), 2.46 (s，6H)，1.67 (m，2H), 1.58 (m, 1H), 0.49 (d, 6H) ° 反應流程3 :

N w F fF F 2-三氟曱基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2g)之合成. 將4,6-二甲基-吼啶-2,3-二胺（2§，12_26111111〇1)、三氟乙酸（15 ml，196 mmol)及 MgCl2(1.17 g，12.26 mmol)溶解於 140087.doc -38- 201000480 二氟乙酸酐（1 5 ml)中且將混合物加熱至1 5〇t：。在該溫度下攪拌48 h之後’將混合物在減壓下蒸發且用乙酸乙酯萃取且用水洗滌。將有機層在減壓下蒸發。將粗產物藉由急驟層析（矽膠’乙酸乙酯）純化以產生無色油狀物。 MS (ESI): 216 [M+H]+ ； !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 7.13 (s, 1H)，2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。反應流程4 :

广 Br

NaH’THF

ir ☆

PdCI,(PPh,)

Cul,Et3N (2b) (3) DMF (4) ^[^(之-乙基^厂-二甲基-咪唑并丨七^^^吡啶-^基甲基卜苯基】-丙-块-1-醇（4)之合成 (1)步驟A : 2-乙基-3-(4-蛾-苯甲基）-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b】吡啶（3) Ο 向2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b] °比啶（2b)(150 mg ’ 0.856 mmol)於 1.5 ml THF 中之溶液中添加 NaH(45 mg，1_88 mmol)。1〇分鐘之後，添加4_碘苯曱基溴（235 mg ’ 0.94 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌丨2 h。使混合物在CH/h與HsO之間分溶，且將水層用ch2C12再萃取。將經組合之有機層經Na2S〇4乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物藉由急驟層析（矽膠，MeOH/CH2Cl2，0-5%)純化。 MS (ESI): 344.1-346.1 [M+H]+ » JH NMR (400 MHz, CHC13-^) δ (ppm): 1.32 (t, 3H) 2.61 (d, 6H) 2.77 (d, 2H) 140087.doc -39- 201000480 5.40 (s，2H) 6·90 (s，1H) 7.01 (d，2H) 7.41 (d，2H)。 (2)步驟B : 3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶”3-基甲基）-苯基】-丙-炔-1-醇（4) 將2-乙基-3-(4-碘-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b；] 0比°定（3)(94.5 mg，0.242 mmol)、炔丙醇（67.6 mg，1.21 mmol)、蛾化銅（1)(2.3 mg，0-012 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (11.1 mg，0.012 mmol)及三乙胺（335 μΐ，2.4 mmol)於 3.5 ml DMF中之溶液在密封管中加熱至1 00°C歷時1 h。將反應混合物冷卻至室溫且在Et0Ac/H20之間分溶且萃取。將經組合之有機層經Na2S04乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物藉由急驟層析（矽膠，己烷/EtOAc，0-100%)純化。 MS (ESI): 320.4 [M+H]+ » !H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 1.69 (t, 3H) 3.03 (d, 6H) 3.29 (q, 2H) 5.31 (s, 2H) 5.98 (s，2H) 7.45 (s，1H) 7.53 (d，2H) 7.80 (d，2H)。反應流程5 :

(E)-3-【4-(2,5,7-三甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-笨 140087.doc •40- 201000480 基]-丙-2-烯-1-醇（7a，Rl=甲基，R20=h，方法a)之合成

(1) 步驟 A : (E)-3-[4_(2,5,7-三甲基-咪唑并[4,5_b]0 比啶 _ 3-基曱基）-苯基]-丙烯酸曱酯（6a) ' 將 2,5,7_ 三甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2a)(1 〇 g，6.2 ( mmo1)溶解於62 ml DMF中’且在添加NaH(55%於礦物油中，324 mg，7.4 mmol)之後將混合物攪拌2〇 min。添加肉桂酸甲基-對溴曱酯（1.6 g，6.2 mmol)且將混合物在室溫下授拌2 h(TLC控制）。隨後將混合物蒸發（高真空）。將殘餘物用乙酸乙S旨稀釋，用水及鹽水洗膝，經Na2S04乾燥且蒸發。將粗產物藉由急驟層析（乙酸乙酯/環己烧（7:3)，石夕膠）純化以產生無色固體。 MS (ESI): 336 [M+H]+ ;】H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ Q (ppm): 7.63 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s，3H), 2.43 (s, 3H)。 (2) 步驟B: (E)-3-【4-(2,5,7-三甲基-咪唑并[4,5-b】。比啶_ 3-基甲基）-苯基卜丙_2_烯-1-醇（7a) 將（E)-3-[4-(2,5,7-三曱基味唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）_ 苯基]-丙烯酸甲酯（6a)(780 mg，2.3 mmol)溶解於23 ml二氯甲烷中且冷卻至-78。(：。逐滴添加DIBAH於二氯曱烷中之1·2 Μ溶液（5.8 ml，7 mmol)。將混合物在-78°C下攪拌3 140087.doc • 41 · 201000480 h(TLC控制）。將混合物用水中止反應且蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及NaCl溶液洗滌，經NaJO1 2 3 4乾燥且蒸發。將粗產物藉由急驟層析（乙酸乙酯/己烷（1: 〇，矽膠）純化以產生無色油狀物。 MS (ESI): 308 [M+H]+ ; JH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 21H), 6.92 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.34 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)，2.44 (s, 3H)。 (E)-3-【4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5_b]吡咬_3_基甲基）-苯基]-丙-2-烯-1-醇（7b，Rl=乙基，R20=H，方法A)之合成

140087.doc -42· 1 步驟A : (Ε)-3-[4-(2·乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b】 °比啶-3·基甲基）_苯基]-丙烯酸甲酯（6b) 類似於實例6a自2b合成該化合物。 MS (ESI): 350 [M+H]+ > 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.67 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 2.52 (s, 3H)，2.50 (s，3H), 1.23 (t，3H)。 2 步驟B : (Ε)_3_μ_(2-乙基-5,7-二甲基·咪唑并[4,5-b】 3 °比啶-3-基曱基兴苯基]-丙-2-烯-1-醇（7b) 4 類似於實例7a自6b合成該化合物。 201000480 MS (ESI): 322 [M+H]+ » *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (dt, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 4.10 (dt, 2H), 2_77 (q，2H)，2.52 (s, 6H), 1.23 (t，3H)。 3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪嗤并[4,5_b] ι»比咬_3_基甲基）_苯基】-丙-1-醇（8b ’ Rl=乙基）之合成

在至溫下將Pd-C(3.24 g，3.05 mmol)懸浮於350 ml乙醇中。添加（E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基）-苯基]-丙-2-烯-1-醇（7b)(9_8 g，30_5 mmol)於 1 00 ml乙醇及甲酸銨（7_69 g ’ 122 mmol)中之溶液之後，將混合物在室溫下授拌1 h。隨後將混合物經由石夕藻土過濾且在減壓下蒸發。將粗產物不經進一步純化而用於下一步 ϋ 驟中 MS (ESI): 324 [M+H]+ , !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.39 (s5 2H), 3.36 (t, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.64 (m, 2H)，1.20 (t，3H)。 (E)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基_啼e坐并[4,5_b】0比咬_3_基甲基）-苯基】-丙烯酸（9b，R1=乙基，R20=H)之合成 140087.doc -43- 201000480

將（E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5_b]吡啶_3_基甲基）-苯基]-丙稀酸曱酯（6b)(795 mg，2.3 mmol)溶解於 THF、乙醇及水（1:1:1)之9 ml混合物中，且添加KOH顆粒 (640 mg，11 ·4 mmol)之後，將混合物在85。〇下擾拌2 h(TLC控制）。隨後將有機溶劑在減壓下移除。將混合物用 2 M HC1處理直至達至pH 1。隨後將游離酸用乙酸乙酯萃取數次，經NaAO4乾燥且蒸發。將粗產物藉由自乙酸乙酯中再結晶純化以產生白色固體。 MS (ESI): 336 [M+H]+ ^ !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.40 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.55 (s，3H), 2.53 (s, 3H)，1.25 (t，3H)。 (E)_3-[4-(5,7-二曱基-2-丙基-n米0坐并[4,5-b】°比咬-3_基甲基）-苯基]-丙_2-蝉-1-醇（7c，Rl=丙基，R20=H，方法b)之合成

(1)步驟A : 3-(4-溴-苯曱基）-5,7-二甲基-2-丙基-3H-味唑并丨4,5-b】》比啶（5c) 140087.doc •44· 201000480 將5,7_二曱基丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2c)(520 mg，2.75 mmol)溶解於 27 ml DMF*，繼而添加NaH(6〇% 於礦物油中，132 mg , 3.3 mmol)。將混合物在室溫下攪摔20 min。隨後添加4_溴苯曱基溴（687 mg，2.75 mm〇1)且將混合物在室溫下攪拌2 h(TLC控制）。將混合物在減壓下蒸發’將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌且經Na2S〇4 乾煉。蒸發產生黃色油狀物。將粗產物藉由急驟層析（乙 p 酸乙酯/環己烷9: 1，矽膠）純化產生無色固體。 MS (ESI): 358, 360 [M+H]+ » ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.37 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5-27 (s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (h，1H), 0.74 (t, 3H)。 (2)步驟B : (E)-3-[4-(5,7-二甲基-2-丙基-咪唑并[4,5-b】吼咬-3-基甲基）-苯基卜丙浠酸甲酯（6c) 將3-(4-溴-苯甲基）_5,7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b] (J 吡啶（5c)(525 mg，i.47 mmol)溶解於15 ml二噁烷中且添加丙烯酸甲酯（264 μΐ，2.93 mmol)、二環己基-甲基胺（622 μΐ ml，2.93 mmol)及 Pd(PiBu3)2(15 mg，0.03 mmol)之後，將混合物在1 3 0°C下於微波爐中加熱5 min。隨後將混合物在 • 減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03 及NaCl溶液洗滌且經Na：2S〇4乾燥。蒸發產生黃色固體。將粗產物藉由自二乙醚中再結晶純化以產生無色固體。 MS (ESI): 364 [M+H]+ » ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.95 (s, 140087.doc •45- 201000480 1H), 6.60 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.51 (s，3H)，2.49 (s，3H), 1.68 (m，2H), 0.90 (t, 3H)。 (3)步驟 C : (E)-3-[4-(5,7-二曱基-2-丙基-咪唑并[4,5-b] 0比啶-3-基甲基）_苯基卜丙-2_烯-i_醇（7c) 將（E)-3-[4-(5,7-二甲基-2-丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基）-苯基]-丙稀酸曱酯（6C)(350 mg，0.96 mmol)溶解於 10 ml CH2C12中且冷卻至_78°c。添加DIBAH於CH2C12中之 1.2 Μ溶液（2.4 ml，2·89 mmol)之後，將混合物在_78°C下攪拌1 h(TLC控制）。隨後將反應混合物藉由添加水中止反應且在減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經NaJO4乾燥且蒸發。將粗產物藉由急驟層析 (乙酸乙酯/環己烷丨：9，矽膠）純化產生無色固體。 MS (ESI): 336 [M+H]+ > 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.37 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 4.10 (m> 2H), 2.74 (t, 2H), 2.51 (s，6H), 1_69 (m，2H), 0_90 (t, 3H)。 ()3丨4 (2-異丙基- 5,7_二甲基_咪唾并丨4,5_匕】0比咬_3·基甲基）-苯基]-丙-2-烯-1-醇（7d，異丙基，R20=H，方法Β)之合成

(1)步驟A : 3-(4-溴-苯曱基異丙基-5,7-二甲基_3Η 咪唾并[4,5-b】°比贫（5d) 140087.doc • 46- 201000480 類似於實例5c自2d合成該化合物。 MS (ESI): 358, 360 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.53 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.48 (s, 2H)，3.17 (h，1H)，2.50 (d, 6H)，1.20 (d，6H)。 (2) 步驟B : (E)-3-丨4-(2-異丙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]°比啶-3-基甲基）-苯基】-丙烯酸f酯（6d) 類似於實例6c自5d合成該化合物。 MS (ESI): 364 [M+H]+ 5 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.68 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (h, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.21 (d, 6H)。 (3) 步驟C : (Ε)-3-[4-(2·異丙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b】"比啶-3-基甲基）-苯基]-丙-2-烯-1-醇（7d) 類似於實例7C自6d合成該化合物。 MS (ESI): 336 [M+H]+ 5 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.17 (h, 1H), 2.51 (s, 6H)，1.18 (d, 6H)。 (E)-3-[4-(2-環丙基_5,7_二曱基-咪唑并丨4,5-b]吡啶-3-基曱基）-苯基】-丙-2-烯_ι_醇（7e，Rl =環丙基，R20=H，方法A) 之合成

140087.doc 201000480 (1) 步驟A: (E)-3-【4-(2-環丙基-5,7-二甲基-哞唑并[4,5-bp比啶-3-基曱基）-苯基】_ 丙烯酸甲酯（6e) 類似於實例6a自1 2e合成該化合物。MS (ESI): 362 [M+H].。 (2) 步驟B : (E)-3-[4-(2-環丙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-bjn比咬-3-基甲基）-苯基]-丙-2 -稀-1-醇（7e) 類似於實例7a自6e合成該化合物。 MS (ESI): 334 [M+H]+，RT 0.91 min(HPLC，1x50 mm ’ 2.5 μηι，水/乙腈+〇.〇50/〇甲酸，35 μΐ/min)。 (E)-3-[4-(2- 丁基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基]-丙-2-烯-1-醇（7f，Rl =正丁基，R20=H，方法B) 之合成

140087.doc •48· 1 步驟A : 3-(4-溴-苯曱基）-2-丁基-5,7-二甲基-3H-咪唑并丨4,5-b】吡啶（5f) 類似於5 c自化合物2 f開始合成該化合物。 MS (ESI): 372, 374 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7·53 (d, 2H), 7.07 (d，2H)，6.96 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.84 (t, 3H)。 2 步驟B : (E)-3-【4-(2-丁基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b】 201000480 »比啶-3-基甲基）-苯基】-丙烯酸甲酯（6f) 類似於6c自化合物5f開始合成該化合物。 MS (ESI): 378 [M+H]+，1H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.84 ' (t，3H)。 (3)步驟 C : (E)-3-[4-(2-丁基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b】 I ·*：吼啶-3_基甲基）-苯基]-丙_2-烯-1-醇（7f) 類似於7c自化合物6f開始合成該化合物。 MS (ESI): 350 [M+H]+，】H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm): 7.37 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H)S 5.45 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.11 (dd, 2H), 2.76 (t，2H)，1.63 (m，2H)，1.32 (m, 2H), 0.84 (t，3H)。 (E)-3-【4-(2-三氟甲基-5,7_二曱基_e米唾并[4,5_b】《»比咬-3-基〇甲基）_苯基】-丙-2-烯-1·醇（7g，r1 = cF3，R20=H，方法A) 之合成

(1)步驟A : (E)-3-[4-(5,7_二甲基-2-三氟甲基-咪唑并 [4,5-1>】°比啶-3-基甲基）_苯基】_丙烯酸甲酯（68) 類似於6a自化合物2§合成該化合物。 140087.doc -49- 201000480 MS (ESI): 390 [M+H]+，！H-NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ (ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2_58 (s，3H)。 (2)步驟B : (Ε)-3-[4-(5,7·二曱基_2-三氟曱基-咪唑并 [4,5-b】《比啶-3-基甲基苯基】_丙_2_烯·i•醇（7d) 類似於7a自化合物6g開始合成該化合物。 MS (ESI): 362 [M+H]+ ^ !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.59 (s，3H), 2.58 (s, 3H)。 (Z)-3-[4-(2-乙基-5,7·二甲基米唑并【4,5_b] 〇比啶·3·基甲基）-苯基]-2-氟-丙-2-烯-1·醇（7h，Rl=乙基，R20=F，方法 B)之合成

(1) 步驟A : 3-(4-溴-苯甲基）_2_乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]"比啶（5h) 類似於5c自化合物2b開始合成該化合物。 MS (ESI): 344 及 346 [M+H]+ ; W-NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ (ppm): 7.51 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 2·49 (s，6H), 1.21 (t, 3H)。 (2) 步驟 B : (Z>-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基咪唑并[4,5-b] 140087.doc •50- 201000480 吼啶-3-基曱基）笨基卜2_氟_丙烯酸曱酯（6h) 類似於6c自化合物5h開始合成該化合物。 MS (ESI): 368 [M+H]+ » ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.64 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.21 (t, 3H)。

(3)步驟(：：（乙)-3-[4-(2-乙基-5,7_二甲基-咪唑并[4,5-15] "比啶-3-基甲基）-笨基】_2-氟丙-2_烯-1-醇（lOd) 類似於7c自化合物6h開始合成該化合物。 MS (ESI): 340 [M+H]+ ^ !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.41 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.40 (t, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.77 (q, 2H), 2_50 (s，6H)，1.21 (t, 3H)。 4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基甲基）·苯甲酸（11)之合成反應流程6 .

(1)步驟A: 4-(2-乙基_5,7_二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基）_苯甲酸甲酯（10) 將2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（2b)(l g， 5.71 mmol)溶解於57 DMF中，且在添加4-漠曱基-苯曱酸甲酯（1.3 g，5.71 mmol)及NaH(60%於礦物油中，274 140087.doc -51 - 201000480 mg，6.85 mmol)之後將混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑蒸發’且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗務，經 NkSCU乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物藉由自乙酸乙酯中再結晶純化以產生無色固體。 MS (ESI): 324 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.87 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.72 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1·20 (t，3H)。 (2)步驟B: 4-(2 -乙基-5,7-二甲基-咪唾并[4,5_b】u比咬_3_ 基曱基）-苯甲酸（n) 將4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯曱酸曱西旨（10)(680 mg，2.1 mmol)溶解於10 ml THF中，且在添加LiOH(103 mg，4.21 mmol)於10 ml水中之溶液之後，將混合物回流4 h。隨後將有機溶劑在減壓下移除。將殘餘物冷卻至0°C且用2 M HC1處理。將粗產物濾出且在高真空下乾燥。將產物不經進一步純化而用於下一步驟中。 MS (ESI): 310 [M+H]+，'H-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm): 12.96 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1_26 (t, 3H)。 2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]"比啶-3-基甲基苯基】-乙醇（13)之合成 140087.doc •52- 201000480 反應流程7 :

(1) 步驟A : [4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基】-乙酸甲酯（12) 將2-乙基-5,7-二曱基-311-0米0坐并[4,5-1)]'1比〇定（21))(1§， 5.71 mmol)溶解於1〇 ml DMF中，且在添加NaH(60%於礦物油中’ 0.228 g，5.71 mmol)之後將混合物在室溫下搜拌 20 min。隨後添加4-(溴曱基）苯基乙酸曱酯（1.387 g，5.71 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4 h。在減壓下將溶劑蒸發’且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及NaCl溶液洗滌，經NajO4乾燥且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析（乙酸乙酉旨/環己烧1:2 )純化。 MS (ESI): 338 [M+H]+，h-NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm): 7.17 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.40 (s? 2H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)，1.21 (t，3H)。 (2) 步驟B : 2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基曱基）-苯基】-乙醇（13) 將UA1H4MTHF中之 1 Μ溶液（2_55 ml，2.55 mmol)用 2 ml THF稀釋且冷卻至〇°C。將[4_(2_乙基_5,7_二曱基-味唾并[4,5-b]。比咬-3-基曱基）-苯基]乙酸曱醋（12)(430 mg，1.27 mmol)溶解於3 ml THF中且逐滴添加。將混合物在〇°c下授 140087.doc -53- 201000480 拌2 h(TLC控制）。隨後將混合物冷卻至-15°C，且逐滴添加 1 M NaOH(強放熱，氣體形成）。隨後將混合物經由矽藻土過濾，將濾餅用THF洗滌且將經組合之濾液蒸發。將殘餘物藉由二氧化石夕層析（乙酸乙S旨/環己烧1:1)純化。 MS (ESI): 310 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.14 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2_49 (s，6H)，1.22 (t, 3H)。 4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基胺（14)之合成反應流程8 :

二笨曱酮亞胺 rac-Binap, NaOMe Pd2(dba)3

將3-(4-溴-苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b] 吼 σ定（5h，65 0 mg，1.888 mmol)、二苯曱酮亞胺（41 1 mg， 2.266 mmol) ' CH3ONa(153 mg，2.830 mmol)、rac-BINAP (88 mg，0.142 mmol)及 Pd2(dba)3(43.2 mg，0.047 mmol)在氮氣下懸浮於曱苯（6 ml)中。將混合物在1 00°C下攪拌4 h。隨後將混合物冷卻至室溫且添加2 M HC 1(20 ml)，繼而授拌30 min。將混合物用EtOAc洗滌，且將水層用Na2C〇3 固體緩慢鹼化直至pH > 8，隨後再次用EtOAc/鹽水萃取。將有機層經Na2S04乾燥且蒸發。將粗產物藉由二氧化矽層析（於CH2C12中之0%至2% MeOH)純化以產生呈無色油狀之 140087.doc -54- 201000480 標題化合物。 LC-MS (APCI): 281 [M+H] +，tR: 0.59 min。（Symmetry C8，2x50 mm 3 μιη，1 ml/min , h20(5% 乙腈及 0.1¼ TFA)/ 乙腈（0.1% TFA) ’ 梯度 0-2 min : 5% 至 95%，2-3 min : 95%，3-3.3 min : 95%至 5%) 4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并丨4,5_b】吡啶_3_基曱基苯酚 (16)之合成反應流程9 :

(1)步驟A : 2-乙基-3-(4-曱氧基_苯曱基）·5,7_二曱基_ 3Η-°米唾并[4,5-b卜比嚏（15) 將2-乙基-5,7-二甲基-31"1-咪唑并[4,5-13]吡啶（21))(1£, 5_7 mmol)溶解於2〇 ml DMF中，且添加NaH(60%於礦物油〇中，500 mg，n.4 mm〇l)。在室溫下攪拌20 min之後，緩慢添加1-溴甲基-4-曱氧基-苯（0.82 ml，5 7 mm〇1)且將混合物在至1下授拌4 h(TLC控制）。隨後將混合物在減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水及NaC1溶液洗滌，經 NkSCU乾燥且蒸發。將粗產物藉由急驟層析（乙酸乙酯/環己烧（1:1 )，石夕膠）純化產生白色固體。 MS (ESI)： 296 [M+H]^ ^H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.06 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.68 (s5 3H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 140087.doc -55· 201000480 1.19 (t, 3H)。 (2)步驟B: 4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯酚（16) 將2-乙基-3-(4-甲氧基-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶（15)(1.1 g，3.7 mmol)溶解於 10 ml CH2C12 中且冷卻至0°C。在25 min内添加BBr3於二氯甲统中之1 Μ溶液 (7.4 ml，7.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。隨後將混合物倒於冰/5% NaHC03溶液上。將有機層分離，用水及飽和NaCl溶液洗滌且經NajCU乾燥。蒸發產生黃色固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟中。 MS (ESI): 282 [M+H]+，i-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 6.95 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.72 (q, 2H)，2.48 (s, 3H), 2_46 (s, 3H), l.17 (t, 3H)。 (E)-4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-»米峻并[4,5-b]"比咬-3-基甲基）-苯基]-丁 -3-烯-1-醇（18)之合成反應流程10 :

⑴步驟A : 3-{4-[(E)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_ 丁 -1-烯基]•苯曱基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并 140087.doc •56- 201000480 [4,5-b 卜比啶（17) 將3-(4-溴-苯甲基）-2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶（5h，410 mg，1·19 mmol)、（E)-4-(第三丁基二甲基矽烧氧基）-1 - 丁烯-1 -基_酸頻哪醇醋（372 mg，1 · 1 9 mmol)及肆-(三苯基磷）(0)(69 mg，0.06 mmol)溶解於二°惡烧（8 ml)與2 Μ碳酸鉀水溶液（1.5 ml)之混合物中，且在微波爐 " 中加熱至140°C歷時30 min。將反應混合物冷卻至室溫， ^、用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層經NajO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物藉由二氧化石夕管柱層析（環己烷/乙酸乙酯1:1)純化以產生無色油狀物。 MS (ESI): 450 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.29 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (2s, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.0 (s, 6H)。〇步驟 B : (E)-4-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并 [4，S_b】》比啶基甲基）_苯基】_丁_3_烯醇（18) 將3-{4-[(E)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_丁_丨_烯基]· 苯甲基}-2-乙基-5J-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶（17)(400 mg，〇.89 mmo1)溶解於 THF(5 ml)中，且添加 ΤΒΑί^ THF( 1.4 ml)中之1.6 Μ溶液。在室溫下攪拌2 h之後，將反應混合物蒸發且將殘餘物藉由二氧化矽管柱層析（梯度：環己烷/乙酸乙酯1:1至100%乙酸乙酯）純化以產生無色固體。 140087.doc 57- 201000480 MS (ESI): 336 [M+H]+ ’ i-NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ (ppm): 7.30 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.73 (q，2H)，2.49 (2s，6H)，2.30 (m，2H)，1.19 (t，3H)。 (3)步驟C: 4-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唾并[4,5_b]〇比咬 3-基甲基）-苯基】-丁-1-醇（19) 將 10%鈀 /炭（63 mg)及（E)-4-[4-(2-乙基-5,7-二曱基_3H- 咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基]_丁-3-烯_1_醇（18)(200 mg，0.6 mmol)於THF(5 ml)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。將催化劑藉由經由矽藻土塞過渡移除，且將溶劑移除以產生無色油狀物，將其不經進一步純化而用於下一步驟中。 MS (ESI): 338 [M+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 5〇〇 MHz) δ (ppm): 7.11 (d，2H)，7.01 (d, 2H)，6.93 (s, 1H), 5 39 (s，2H) 3.36 (m, 2H)，2.74 (q，2H)，2.52 (m，2H)，2·49 (2s, 6H)’ 2.30 (m, 2H), 1.53 (m，2H), 1.38 (m，2H), 1.20 (t 3H)。苯基-丙炔基-胺之合成未基-丙快基胺通常藉由反應流程10中所列出之人成來製備。反應流程11 :

1. MsCI,CH2CI2 2. HNR2, K2C03,DMF

140087.doc -58- 201000480 實例1 2-乙基-3-{4-[3-(4-異丙基-旅嗓-1-基）-丙-i_炔基]-苯曱基卜 5,7_—甲基- 3H-咪。坐并[4,5-b] 0比。定

U 向3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-口米峻并[4,5-b] °比。定-3 -基甲基）-苯基]-丙-炔-1_ 醇（3)(22 mg，0.069 mmol)於 CH2C12 中之溶液中添加曱磺醯氯（16 2 μ1，0.206 nrniol)，繼而添加二異丙基乙基胺（3 6.1 μΐ，0.206 mmol)。5 min之後添加4-異丙基哌嗪（51·7 μΐ，0.3 44 mmol)，繼而添加THF，且將混合物在80°C下攪拌1 h。隨後將溶劑在減壓下移除。將粗產物溶解於DMSO中，且藉由製備型逆相HPLC(梯度〇_ 60% MeCN/H20 ; 0.1% TFA)純化。 MS (ESI): 430.1 [M+H]+ » !H-NMR (MeOD, 400 MHz) 6 (ppm): 1.32-1.41 (m, 9 H) 2.67 (s, 6 H) 2.87 (br. s., 4 H) 3.21 (q, 2 H) 3.47 (br. s., 4 H) 3.5 (q, 1H) 3.73 (s, 2 H) 5.75 (s, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.32 (d, /=8.21 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 〇實例2 1'-{3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-哺唑并[4,5_b]吼啶-3-基甲基）- 本基]丙_ 2 -块基} - [ 1，4 ’ ]聯派咬

140087.doc •59. 201000480 類似於實例1自3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5_b]吡咬-3-基曱基）-苯基]-丙-炔_1-醇（3)及4_N哌啶基哌啶合成該化合物。 MS (ESI): 470 [M+H]+ > 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ (ppm): 1.35 (t, 3 H) 1.85 (br. s., 4 H) 2.03 (s, 5 H) 2.39 (d, 2H) 2.67 (d, 6 H) 3.13 (m, 6 H) 3.50 (br. s., 4 H) 3.75 (d, 2H) 4.21 (s, 2 H) 5.74 (s, 2 H) 7.32-7.34 (m, 3 H) 7.53 (d, 2H) 〇實例3 2-乙基-5,7-二甲基-3-[4-(3-吡咯啶-卜基-丙-1-炔基）-苯曱基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例1自3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基曱基）-苯基]-丙-炔-1-醇（3)及吡咯啶合成該化合物。 MS (ESI): 373.3 [M+H]+ ^ !H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ (ppm): 1.29 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.89 (t, 4 H) 2.63 (d, 6 H) 2.76 (t, 4 H) 2.88 (d, 2 H) 3.65 (s, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 7.06 (s，1 H) 7.12 (d，2 H) 7.41 (d, 2 H)。實例4 {3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基曱基）-笨基]-丙_ 2 -快基} - ( 2 -π比洛咬-1 -基-乙基）-胺 140087.doc -60- 201000480

類似於實例1自3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]°比啶-3-基甲基）-苯基]-丙-炔-1-醇（3)及1-(2-胺基乙基°比咯啶）合成該化合物。 MS (ESI): 416 [M+H]+ > ^-NMR (MeOD, 400 MHz) δ

(ppm): 1.35 (t, 3 H) 2.06-2.17 (m, 4 H) 2.66 (d, 6 H) 3.16 (q，，2 H)) 3.30 (br. s·，2 H) 3.45 (br· s.，4 H) 3.57 (m, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 5.75 (s，2 H) 7.33-7.35 (m，3 h) 7.50 (d，2 H)。苯基-乙基-胺之合成苯基乙基胺通常藉由反應流程11中所列出之合成來製備。反應流程12 :

實例5 1|_{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并「4<：1^ ^ 丄1 、开L4,5-b]吡啶_3_基曱基）- 苯基]-乙基}-[1，4’]聯哌啶

將2-[4-(2-乙基·5,7_二甲基-咪。坐并[4,5外比啶_3_基甲 140087.doc -61 - 201000480 基）-苯基]-乙醇（13)(50 mg，0.162 mmol)溶解於2 ml丙腈中’且在添加4-N-0底咬基派咬（27.2 mg，0.162 mmol)、二異丙基乙基胺（0.141 ml ’ 0.808 mmol)及峨化氰基甲基三甲基鱗（93 mg，0.404 mmol)之後，將混合物在1〇〇〇c下攪拌2 h。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用 5%NaHC〇3溶液及NaCl溶液洗務且經NajCU乾燥。蒸發產生才示色油狀物，將其藉由急驟層析（石夕膠，乙酸乙醋/甲醇）純化。藉由向純產物中添加過量甲醇鹽酸繼而蒸發來製備鹽酸鹽。 MS (ESI): 460 [M+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.25-7.18 (m, 5H), 5.56 (s, 2H), 3.80-2.86 (m, 15H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.34-1.32 (m, 10H), 1.24 (t, 3H)。苯基丙基-胺之合成苯基丙基胺通常藉由反應流程12中所列出之合成來製備。反應流程13 :

實例6 2 -乙基-5,7-二甲基-3-{4-[3-(4-甲基-〇底嗪_1_基）_丙基]_苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽 140087.doc -62- 201000480

將3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-°米。坐并[4,5-1)]°比咬-3-基曱基）_ 苯基]-丙-1-醇（8b)(100 mg，〇,3〇9 mmol)溶解於〇·7 ml 丙猜中’且在添加N-曱基0底嘻（0.034 ml，0.309 mmol)、蛾化氰基甲基三曱基鱗（177 mg，〇· 773 mmol)及二異丙基乙基胺（0.270 m卜1.546 mmol)之後，將混合物在i〇〇°c下授拌16 h。隨後將混合物在減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用5%NaHC〇3溶液及NaCi溶液洗滌且經Na2S〇4 乾燥。蒸發產生棕色油狀物，將其藉由層析（矽膠，乙酸乙醋/甲醇）純化。藉由向純產物甲添加過量甲醇鹽酸繼而蒸發來製備鹽酸鹽。 MS (ESI)： 406 [M+H]+ > ^H-NMR (DMSO-d6, 5〇〇 MHz) δ (PPm)·· 11.5-12 (br，2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m，4H), 5 59 (s, 2H), 4.00.3.20 (m, 8H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.65 2.59 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H)，1.25 (t，3H)。實例7 2乙基-5,7-二甲基_3_{4_[3_(4_丙基_哌嗪4基丙基]苯曱基}-3H-咪嗤并[4,5_b]n比咬

140087.doc -63- 201000480 颏似於貫例6自N_丙基_哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 434 [M+H]十，1H-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (PPm): 7.11 (d，2Η), 7 〇1 (d，2Η)，6 93 (s, 1Η), 5 39 (s， 2Η), 2.74 (q, 2Η), 2.55-2.50 (m, 2Η), 2.49 (s, 6Η), 2.45- 2.25 (m, 8H), 2.22-2.14 (m5 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1-45- i·35 (m, 2H)，1.19 (t, 3H)，0.81 (t, 3H)。實例8 2-乙基-3-{4-[3-(4_異丙基-哌嗪-丨_基）·丙基卜苯甲基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自1 -異丙基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 434 [M+H]+ » !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.4 (br, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.7-2.2 (m, 16H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.0 (m, 1H), 0.95 (d, 6H), 0.85 (m, 1H)。實例9 3-{4·[3·(4-環丙基-哌嗪-丨_基）_丙基]_苯曱基卜2-乙基-5,7-二曱基- 3Η-σ米唾并[4,5-b]°比咬 140087.doc -64- 201000480

A 類似於實例6自1 -環丙基-哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。

MS (ESI)： 432 [M+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 7.30 (Sj 1H^ 7 23-721 (m, 4H), 5.61 (s, 2H), 3.99-2·60 (m，15H), 2.62 (s，3H), 2.58 (s，3H), 2.02-1-94 (m， 2H)，1.26 (t, 3H)，ΐ·〇ΐ·〇.67 (m，4H)。實例10 3-{4-[3-(4-丁基-哌嗪-卜基）_丙基]•苯甲基卜2_乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶

類似於實例6自1 - 丁基旅嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 448 [M+H]+，iH-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 7.12 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.2-2.5 (m，14H), 2.74 (q，2H)，2.49 (s，6H), l.75-1·65 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.2-1.1.15 (m, 2H), 1-2 3H^ 0.83 (t, 3H)。實例11 3-{4-[3-(4-第二丁基-哌嗪-丨_基）_丙基]_苯甲基}-2-乙基- 140087.doc -65- 201000480 5，1'一甲基- 咪σ坐并[4,5-b]0比17定

X 類似於實例6自1 -第二丁基-哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 448 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.80-2.90 (mj 6H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.48- 2.10 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35- 1.10 (m, 4H), 0.89 (t, 3H), 0.83 (t，3H)。實例12 3-{4-[3-(4-第三丁基-哌嗪-丨_基）_丙基]-苯甲基卜2_乙基_ 5,7-二曱基-311-咪。坐并[4,5-13]0比咬

類似於實例6自1 -第三丁基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 448 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.50-2.20 (m, 10H), 2.17 (t, 2H)，1.63 (m，2H)，1.19 (t, 3H), 0.96 (s, 9H)。實例13 140087.doc -66 - 201000480 土 5’7 —甲基- 3- {4_[3-(4 -戊基-13底口秦-1-基）-丙基]_苯甲基}-311-咪唑并[4,5_b]„比啶

類似於@例6自1 _戊基_ σ底嘻合成該化合物’而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 462 [M+H]+ > *H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.13 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H)，3.45_3.20(m，4H)，2.74(q,2H)，2.49(s,6H)，2.45- 2.10 (m, l〇H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 6H), 0.85 (t，6H)。實例14 2-乙基-5,7-二甲基_3_(4_{3_[4_(1-曱基_丁基）_哌嗪“―基卜丙基卜苯甲基）-3H-咪唾并[4,5-b]°比咬

類似於實例6自i-(i-曱基-丁基）_哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 462 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.45-2.15 (m, 11H), 1.70- 140087.doc -67- 201000480 1.60 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.35-1.10 (m, 7H), 0.85 (t5 6H)。實例15 2-乙基。-(‘。-[‘（丨-乙基-丙基哌嗪-丨_基丙基卜苯曱基）_5,7_二曱基-3H-®米〇坐并[4,5-b]°比。定

類似於實例6自i-(i-乙基-丙基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 462 [M+H]+ » !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.49-2.05 (m, 13H), 1.70-1，60 (m, 2H)，1.50-1.10 (m，7H), 0.82 (t, 6H)。實例16 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{3-[4-(3-曱基-丁基）-哌嗪-卜基]-丙基}-苯曱基）-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶

類似於實例6自1 -(3-曱基-丁基）-旅11秦合成該化合物’而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 462 [M+H]+ ^ ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 140087.doc -68- 201000480 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.49-2.05 (m, 14H), 1.70-1-60 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.85 (d，3H)，0.84 (d, 3H)。實例17 3·{4-[3-(4-環丁基甲基_0底嗪_丨_基）_丙基]_笨曱基卜2_乙基_ 5,7-二甲基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自1 -(環丁基）甲基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI)： 460 [M+H]+ « ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 11.5-12 (br, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23-721 (m, 4H), 5-6l (s, 2H), 4.20-3.30 (m, 10H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.85-2-65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 8H), 126(1311)° 實例18 3_{4-[3_(4-環戊基-哌嗪-1-基）-丙基]-笨曱基丨-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例6自丨_環戊基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 460 [M+H]+ > 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 140087.doc •69· 201000480 (PPm)__ 7_U (d，2H)，7·〇1 (d，2H)，6 93 (s，ih)，5 39 (s， 2H)，2.74(q，2H)，2 49 (s 6H) 2 49_21()(m，i2H),i8〇_ 1.20 (m，1 1H)，ι·19 (t，3H)。實例19 3-{4-[3-(4-環己基_0底嗪小基）_丙基]_苯甲基卜2_乙基_5,7_ 二曱基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自1-環己基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 474 [M+H]+ ’ 】H-NMR (DMSO-d6, 5〇〇 ΜΗζ) δ (ppm): 11.5-12.0 (br? 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23-721 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 4.10-3.00 (m, 9H)5 2.65-2.60 (m? 2H)? 2 6〇 (s> 3H), 2.57 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 6H), 1.90^.70 (m? 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.25 (tj 3H), 1.20-1.00 (m, 2H) 〇實例20 2-乙基-3-(4-{3-[4-(2-曱氧基-乙基）-哌嗪-1_基]_丙基卜苯甲基）-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶二鹽酸鹽

類似於實例6自1-(2-甲氧基乙基）-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 450 [M+H]+，ih_NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ 140087.doc •70· 201000480 (ppm): 11.5-12.0 (br5 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23-721 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 3.90-2.85 (m, 18H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)，2.10-1.90 (m，2H)，1.27 (t，3H)。實例21 [2-(4-{3-[4-(2-乙基_5,7_二曱基_咪唑并[4,5_b]咄啶_3_基曱基）-苯基]-丙基卜哌嗪-丨_基）_乙基]_二甲基_胺二鹽酸鹽

類似於實例6自1_(2_二曱基胺基-已基）哌嗪合成該化合物〇 MS (ESI). 463 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.0 (br, lH), 10.8 (br, 1H), 9.7 (br, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-721 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 3.90-2.85 (m, 16H), 2.77 (s, 6H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.27 (t，3H) 〇實例22 2-乙基-3-{4-[3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基）-丙基笨甲基卜 5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自1 -乙基-2-曱基-旅°秦合成該化合物。 MS (ESI): 434 [M+H]+ « ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 140087.doc -71 - 201000480 (ppm): 11.8-12.0 (br, 2H), 10.0 (br, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-721 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 4.00-2.85 (m, 15H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.21 (t, 3H)。實例23 2-乙基-3-{4-[3-(4-異丙基-3-曱基-哌嗪-1-基）-丙基]-苯曱基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶

類似於實例6自卜異丙基-2-曱基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 448 [M+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)(異構混合物）·· 7.12 (d，2H)，7_01 (d, 2H), 6.93 (s， 1H), 5.39 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H)，2.70-1.50 (m, 13H), 1.19 (t, 3H), 1.02及 0.98 (d，3H), 0.96&0.9(d,3H),0.81&0.79(d,3H). 實例24 2-乙基-3-{4-[3-((S)-2-異丙基-4-甲基-娘D秦-1 -基）-丙基]-笨曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自（S)-3-異丙基-1-曱基-哌嗪合成該化合 140087.doc -72- 201000480 物。 MS (ESI): 448 [M+H]+，'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.5-12.0 (br, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.40-2.60 (m, 15H), 2.81 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.93 (d, 3H)，0.85 (d, 3H) ° 實例25 2-乙基- 3-{4-[3-(3 -乙基-4-異丙基底唤-1-基）-丙.基]-苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例6自2-乙基-1 -異丙基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 462 [M+H]+ « !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 7.25-721 (m, 4H), 5.61 (s, 2H), 4.00-3.25 (m, 10H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.10-1.90 (mj 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.27 (t，3H)，1.13 (d, 3H)，0.94 (t, 3H)。實例26 2-乙基-3-{4-[3-((1R,4R)_5_乙基-2,5_二氮雜-雙環[2.2·l]庚-2-基）_丙基]-笨曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 140087.doc -73 - 201000480

類似於實例6自（lR，4R)-2-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 432 [m+H]+，1H_NMR (DMS〇-d6, 5〇〇 MHZ) 5 (ppm): 7.1 (d，2H) 7.0 (山 2H)，6.9 (s，1H)，5.4 (s，2H)， 3,45-3.30 (m，2H) 2 74 (珥，2H)，2-49 (s, 6H)，2.70-2.25 (m， l〇H), 1.70-1.50 (m，4H)，l19#，3H)，G.94 (t，3H)。實例27 5-異丁基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1] 2-乙基-3-{4-[3-((lR,4R)- 庚-2-基）-丙基]_苯曱基二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]^°疋二鹽酸鹽

類似於實例6自（1R， 4R)-2-異丁基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]-庚烷合成該化合物

s, 3H), 0.90 (d, 3H) ° 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) 1H), 1.30 (t, 3H), 1.0 (br 實例28 .74- 140087.doc 201000480

3-{4-[3-((lR，4R)_5_環丙基 $ 基_2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-丙基]-笨甲基卜2_乙基_5,7-二$基-3H-咪。坐并[4,5-b] 吡啶

類似於實例6自（lR,4R)-2-(環丙基曱基）-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚烷合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 432 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.7〇. 2.25 (m, 10H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.19 (t, 3H), 0.80-0.7〇 (m, 1H), 0.45-0.00 (m, 4H)。苯基·稀丙基-胺之合成 &成來製苯基-烯丙基-胺通常藉由反應流程14中所列出之

備。反應流程14 :

HNR2,碘化氱基甲基-三甲基-鸽，DIPEA 16h 100 "C 丙腈

實例29 3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-D辰0秦-1-基）-丙浠基]_笨甲甘 T ^ 1-2,5 三曱基-3Η-1»米》坐并[4,5-1>]°比咬 140087.doc -75- 201000480

類似於實例6自醇7a及1 -異丙基-π底°秦合成該化合物’而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 418 [M+H]+ 5 ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (s, 6H)，2.4 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 6H)。實例30 1’-{(£)-3-[4-(2,5,7-三甲基-咪唑并[4,5-1)]吼啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-[l，4，]聯哌啶

類似於實例6自醇73及4-N-哌啶基哌啶合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 458 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.61 (m? 2H), 1.43 (m, 4H), 1.40 (dd, 2H), 1.33 (m，2H)。實例31 -76- 140087.doc 201000480 一乙基-(1-{(Ε)-3-[4-(2-乙基 _5,7-二甲基 _σ米哇并[4,5-b] B比定3 _基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-基）-胺二鹽酸鹽

物0

MS (ESI)·· 460 [M+H]+，】H-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): Π.5 (br, 1H), 10.7 (br, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.41 (dt, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 5H), 3.0-3.3 (m, 6H), 2.65 (s, 3H)，2.59 (s，3H)，2.1-2.45 (m, 4H)，1.28 (t, 9H)。實例32 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[斤）-3-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-丙稀基]-苯甲基}-3H-咪唑并MJ-b]11比啶

類似於實例6自醇7b及4- β比咯啶-1 -基-哌啶合成該化合物，而不形成鹽酸鹽° MS (ESI)： 458 [M+H]+ ^ JH-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm). 7.37 (d，2H), 7.07 (d，2H), 6.96 (s，1H)，6.45 (d, 1H) 6 27 (dt，1H), 5.43 (s，2H)，3.02 (d，2H)，2.7-2.85 (m， -77- 140087.doc 201000480 4H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.75-1.8 (mj 2H), 1.65 (m, 4H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.22 (t，3H) 〇實例33 Γ-{(Ε)-3-[4-(2-乙基_5,7_二曱基-咪唑并[4,5_b]。比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基卜[l，4f]聯哌啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及4-H咬基底咬合成該化合物。 MS (ESI): 472 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 11.1 (br, 1H), 10.7 (br, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 11H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.3-1.9 (m, 6H), 1.27 (t, 3H)。實例3 4 2-乙基·5,7-二曱基_3-{4-[(e)-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-丙稀基]-笨甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇71>及4_哌啶_4_基_嗎啉合成該化合物。 MS (ESI)： 474 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 140087.doc -78- 201000480 (ppm): 11.6 (br, 1H), 10.9 (br, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.8-4.1 (m, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 3H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.1-2.45 (m, 4H), 1.25 (t, 3H)。實例35 2-乙基-5,7-二曱基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶

類似於實例6自醇7b及1-曱基-4-(哌啶-4-基）-哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 487 [M+H]+，】H-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 7.47 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 2·56 (s, 3H), 2.0_3.6 (m, 19H), 1.25 (t，3H)。實例36 1-{斤）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]吡啶-3-基曱基）-苯基]-炸丙基}•-旅咬-4-醇

140087.doc -79- 201000480 類似於實例6自醇7b及4-羥基哌啶合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 405 [M+H]+ j ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.22 (dt5 1H), 5.41 (s, 2H), 4.51 (s, br, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.00 (d} 2H)? 2.76 (q, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 1.99 (t, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1_20 (t, 3H)。實例37 2-乙基·3-{4·-[(ε)_3_(4-甲氧基_0底°定-1_基）-丙稀基]-苯甲基}-5,7-二曱基_311_咪唑并[4,5-1>]吼啶

類似於實例6自醇7 b及4 -甲氧基派°定合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 419 [M+H]+，】H-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.10-1.95 (m，2H), 1.85-1.75 (m，2H)，1-45-1.30 (m, 2H), 1.20 (t，3H)。實例38 2-(1-{(Ε)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]D比啶-3-基 140087.doc -80- 201000480 甲基）-苯基]-烯丙基卜哌啶_4_基氧基）_N_曱基-乙醯胺

類似於實例6自醇7b及N-曱基-2-(哌啶-4-基氧基）乙醯胺合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 476 [M+H]+ i 'H-NMR (DMSO-d6, 5〇〇 MHz) δ (ppm): 7.54 (s, br, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.24 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.45-3.10 (m, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.60 (d, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1_60 (m，2H), 1.55 — 1.35 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。實例39 1-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-1)]吡啶-3-基甲基）-苯基]-稀丙基}-4-嗎淋-4-基曱基-旅咬-4-醇

類似於實例6自醇7b及4-(N-嗎啉基甲基）哌啶-4-醇合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 504 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.24 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.52 (t, 4H), 3.03 (d5 2H), 2.74 (q, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.49-2.35 (m, 6H), 140087.doc •81 · 201000480 2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。實例40 2-乙基-3-(4-{(E)-3-[4-(lH-吲哚-3-基）-哌啶-1-基]-丙烯基}-苯曱基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及3-哌啶-4-基-1H-吲哚合成該化合物。 MS (ESI): 504 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.32 (dt, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)，1.24 (t，3H)。實例41 3-{4-[(£)-3-((111,5 8)-3-苯并咪唑-1-基-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-8-基）-丙烯基]-苯曱基}-2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑并 [4,5-b]°比啶鹽酸鹽

140087.doc 82- 201000480 類似於實例6自醇7b及1-(8_氮雜雙環（3.2·1)辛_3_基）-1Η-苯并咪唑合成該化合物。 MS (ESI): 531 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 11.95 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (dt, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.19 (m5 1H), 3.85 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)，2.60 (s，3H)，2.31 (m，8H)，1_29 (t, 3H)。實例42 2-乙基-5,7-二曱基-3-[4-((E)-3-哌嗪-卜基-丙烯基）-苯曱基]-3H-咪β坐并[4,5-b]n比唆

類似於實例6自醇7b及哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 390 [M+H]+ ' JH-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (d, 1H)，6.23 (dt, 1H)，5.41 (s, 2H), 3.01 (d，2H), 2.76 (q, 2H)， 2.75-2.65 (m, 4H)，2.49 (s，6H)，2-40-2.20 (m, 4H)，1.20 (t， 3H)。實例43 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[(E)-3-(4-曱基-哌嗪-卜基）-丙烯基]-苯曱基}-3H-咪唑并[4,5_b]D比啶 140087.doc -83- 201000480

類似於實例6自醇7 b及1 -甲基旅°秦合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 404 [M+H]+ ' ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.50 (s, 6H)，2.50-2.15 (m，8H), 2·17 (s，3H), 1.20 (t, 3H)。實例44 2 -乙基- 3- {4-[(E)_3_(4-乙基-σ底嘻-1-基）-丙稀基]-苯甲基}_ 5,7-二曱基-3H-咪。坐并[4,5-b]0比σ定二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及Ν-乙基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 418 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 12.0 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.38 (dt, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.95-3.85 (m5 2H), 3.70-2.96 (m, 12H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.08 (t, 3H)。實例45 2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[(丑）-3-(4-丙基-旅°秦-1-基）-丙稀基]-苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]°比啶 140087.doc -84· 201000480

類似於實例6自醇7b及1-丙基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 432 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d，2H), 7.05 (d，2H)，6.93 (s, 1H)，6.45 (d， 1H), 6.22 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.50-2.15 (m, 8H), 2.17 (t, 2H), 1.39 (t, 2H), 1-20 (t，3H)，〇‘8l (t，3H)。實例46 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-苯甲基}_5,7-一曱基-3H-。米。坐并[4,5-b]0比咬

類似於實例6自醇7b及卜異丙基-哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 432 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.37 (d, 2H)，7.05 (d, 2H)，6.94 (s，1H)，6.46 (d，1H)，6.24 (dt， 1H)，5.43 (s，2H), 3.03 (d，2H), 2.77 (q，2H)，2·59 (h，1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (Sj 3H), 2.42 (m, 8H), 1.23 (t, 3H), 0.95 (d, 6H)。實例47 140087.doc -85- 201000480 { [(E) 3-(4_環丙基_fl辰唤_卜基）_丙烯基]-苯甲基卜2_乙基_5,7_二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-環丙基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI)： 430 [m+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 12.0 (br； 2H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 2H)^ 6.86 (d, iH)5 6.3 8 (dt, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H)，3.70-3.25 (m, 9H)，3.20-3.05 (m，2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s，3H)，1·27 (t, 3H), 1.20-0.60 (m, 4H)。實例48 3-{4Η：(Ε)-3-(4、丁基-哌嗪-:^基分丙烯基卜苯甲基卜2_乙基· 5,7-二甲基-3只-咪唑并[4,5-1)]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-丁基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 446 [M+H]+，’H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (PPm)： 12.5-11.8 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)5 7.28 1H), 6.86 (d, 1H), 6.36 (dt, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.00-3.85 (m，2H), 3.70-3.25 (m, 8H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 126 (t，3H)，0.89 (t, 3H)。 140087.doc -86- 201000480 實例49 3-{4-[(E)-3-(4-第二丁基-〇底唤-1-基）-丙稀基]-苯甲基}-2_乙基_5,7-一甲基-3Η-σ米0坐并[4,5-b]0比π定

類似於實例6自醇7b及卜第二丁基0底唤合成該化合物， C' 而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 446 [M+H]+ ! ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.50 (s，6H), 2.65-2.25 (m, 8H)，1.55-1.30 (m，2H), 1.20 (t，3H), l.〇8 (t，3H)，1.00-0-75 (m, 4H)。實例50 2-乙基-3-{4-[(E)_3_(4_異丁基-哌嗪-1-基）-丙稀基]-笨曱 I 基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1 -(2-甲基丙基）哌嗪合成該化人物。 MS (ESI)·· 446 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12 s (br, 1H), 11.3 (br, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7 2g 140087.doc -87- 201000480 2H), 6.86 (d, 1H), 6.37 (dt, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.8-4.0 (m, 14H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1_00 (s, 3H)，0.98 (s, 3H)。實例51 3-{4-[(E)-3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-笨曱基卜2_乙基-5,7-二甲基-3H-0米0坐并[4,5-b]n比咬

類似於實例6自醇7 b及1 -第三丁基旅嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 446 [M+H]+ ! ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.49 (s，6H)，2.65-2.25 (m, 8H), 1.20 (t, 3H)，0.97 (s，9H)。實例52 2-乙基-5,7-二甲基 _3_(4_{(e)-3-[4-(3-甲基-丁基）-哌嗪-1-基]-丙烯基卜笨甲基）_3H-咪唑并[4,5-b]°比啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-異戊基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 460 [m+H]+，】H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ 140087.doc • 88- 201000480 (ppm): 12.5-11.5 (br, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.5-2.1 (m, 10H), 1.55-1_45 (m，1H), 1.30-1.10 (m, 5H), 0.84 (d, 6H)。實例53 2 -乙基-3-(4-{(E)-3-[4-(l -乙基-丙基）-派°秦-1-基]-丙稀基}-苯曱基）-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-(3-戊基）-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 460 [M+H]+ - !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.5-11.5 (br, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 8H)，2.08 (五重峰，1H), 1.50-1.10 (m, 4H)，1.20 (t, 3H), 0.82 (t, 6H)。實例54 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-丁基）-哌嗪-1-基]-丙烯基}-苯甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶二鹽酸鹽

140087.doc -89- 201000480 類似於貫例6自醇7b及1-(2-戊基）-旅°秦合成該化合物。 MS (ESI): 460 [M+H]+ > *H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12_5’1i.75 (br，2h), 7.46 (d, 2H)，7.28 (s, 1H)，7.27 (d, 2H), 6.87 (d, in), 6.35 (dt, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.70-3.25 (m, 8H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s，3H), ι·60_ι·〇〇 (m, 11H), 0.89 (t，3H)。實例55 3-{4-[(E)-3-(4-環丁基甲基底唤-i-基）-丙稀基]-苯曱基}-2-乙基-5,7-二甲基_3H-咪0坐并[4,5-b]°比咬二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7 b及1 -(環丁基曱基）派°秦合成該化合物。 MS (ESI): 458 [M+H]+ - !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.5-11.75 (br，2H)，7.45 (d, 2H)，7.28 (s，1H)，7.27 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.80-3.25 (m, 8H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.26 (t, 3H)。實例56 3-{4-[(E)-3-(4-環戊基-派唤-l-基）-丙稀基]-本曱基卜2-乙基-5,7-二曱基_3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 140087.doc • 90· 201000480

類似於實例6自醇7 b及1 -環戊基°底嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 f: MS (ESI): 458 [M+H]+ 5 !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.50-3-40 (m, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (q, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.65-2.25 (m, 8H), 1.60- 1.20 (m, 8H)，1.20 (t，3H)。實例57 3_{4-[(E)-3-(4-環己基-〇底σ秦-1-基）-丙稀基]-苯甲基}-2-乙基_5,7_二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1 -環己基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI)： 472 [M+H]+ J !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 12.6-11.8 (brj 2H), 7.46 (d, 2H), 7.35 (s5 1H), 7.30 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.80-3.25 (m, 9H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2·58 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.57 (m5 1H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) 1.10-0.90 (m，2H)。 140087.doc -91 - 201000480 實例58 [2-(4-{斤）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-哺唑并[4,5-1^比唆-3-基曱基）-笨基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-乙基]-二甲基_胺二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-(2-二曱基胺基乙基）哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 461 [m+H]+，】H-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 12.0 (br, 2H), 10.65 (br, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.41 (dt, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.80-3.25 (m, 12H), 3.19 (q, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。實例59 [3-(4-{斤）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-15]吡啶-3-基甲基）-本基]-歸丙基} -α底嗓-1 -基）-丙基]-二甲基-胺二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及二甲基-(3-哌嗪-1-基-丙基）-胺合成該化合物。 MS (ESI): 475 [M+H]+ » ]H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 12.1 140087.doc -92- 201000480 (br, 1H), 10.6 (br, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.39 (dt, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.1-4.6 (m, 16H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.15 (m，2H), 1.29 (t, 3H)。實例60 二乙基- [2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二曱基-〇米0坐弁[4，5-b] °比°定-3-基曱基）-苯基]-稀丙基}-α底π秦-1-基）-乙基]-胺鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及二乙基-(2-哌嗪-1-基-乙基）-胺合成該化合物。

MS (ESI): 489 [M+H]+ > ]H-NMR (121°C, DMSO-d6): δ (ppm) 10.6 (br, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (dt, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 2.8-3.3 (m, 18H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.3 (t, 9H)。實例61 [2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）_苯基]_炸丙基}-娘α秦-1-基）-乙基]-二異丙基-胺三鹽酸鹽

140087.doc -93 - 201000480 類似於實例6自醇7b及1-(2-二異丙基胺基-乙基）-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 461 [M+H]+ 5 ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.5-11.5 (br, 2H), 10.5-9.7 (br5 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.41 (dt, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.20-3.00 (m, 18H), 2.64 (s5 3H), 2.58 (s, 3H), 1.32 (d, 12H), 1.26 (t, 3H)。實例62 2-乙基-3-(4-{(e)-3-[4-(2-曱氧基-乙基）_°底°秦基]-丙稀基}-苯甲基）-5,7-二甲基-311-咪°坐并[4,5-13]'1比°定二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1 -(2-曱氧基乙基）-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 448 [M+H]+ 5 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.5-11.5 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.36 (dt, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.20-3.25 (m, 14H), 3.28 (s, 3H), 3.20.3.05 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s，3H)，1.26 (t, 3H)。實例63 3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙氧基-乙基）-0底唤_1-基]-丙稀基}-苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑并[4,5讣]吡啶 140087.doc -94- 201000480

類似於實例6自醇7b及l_(2-乙氧基-乙基）-哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。

MS (ESI): 462 [M+H]+，h-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.35 (d，2H)，7.03 (d，2H)，6.91 (s，1H)，6·44 (d, 1H)，6.21 (dt， 1H), 5.40 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.49 (s5 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.36 (m，8H)，1.20 (t，3H), 1.07 (t, 3H)。實例64

2-乙基-3-(4-{(E)-3-[4-(3 -曱氧基-丙基）-〇底°秦-1-基]-丙稀基}-苯甲基）-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吼啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇^及卜^-甲氧基丙基）_哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 462 [M+H]+ ^ 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.0 (br, 1H), 10.2 (br, iH), 7.40 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 10H), 2.85 (q, 2H), 2.56 (s, 3H)，2.55 (s，3H), 1.85-1.95 (m，2H), 1.3 (t, 3H)。實例65 140087.doc ·95· 201000480 2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基）-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺

類似於實例6自醇7b及Ν，Ν-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙醯胺合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI)： 475 [M+H]+ 1 ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 7.39 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.55 (m, 1H), 6.35-6.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s，3H), 2.90-2.60 (m，14H)，2.50 (s，6H), 1.20 (t, 3H)。實例66 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{(E)-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-哌嗪-1-基]-丙烯基}•苯甲基）-3H-咪唑并[4,5-b] «比啶三鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-(2-(4-Ν-嗎啉基）-乙基）-»辰嗪合成5亥化合物。 MS (ESI)： 503 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm)： 12.0-11.0 (br, 2H), 9.3 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.34 1H), 7.29 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.40 (dt, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.85-3.05 (m, 20H), 2.65 (s, 3H), 140087.doc -96- 201000480 2.58 (s，3H)，1.29 (t, 3H)。實例67 3-(4-{(E)-3 [4-(3,4- 一甲氧基-笨甲基）·娘嗪_卜基]-丙烤基卜苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5_b]n比啶三鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1 -(3,4-二曱氧基苯甲基）哌嗪合成該化合物° MS (ESI): 540 [m+H]+，W-NNIR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 12.3 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.37 (m, 1H)，5·66 (s，2H), 4.30 (s，br，2H), 4.00-3.90 (m， 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.05 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s，3H), 1.26 (t, 3H)。實例68 土 3 (4-{(ε)_3·[4_(3氟-丙基）_〇底嗓卜基]-丙稀基卜苯甲美5 7 一土 5 —甲基-3tl-咪唾并[4,5-b]D比咬

140087.doc -97- 201000480 MS (ESI): 450 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.49 (q, 1H), 4.39 (q, 1H), 3.03 (d，2H), 2.76 (q, 2H), 2.49 (s, 6H)，2.45-2.20 (m， 10H)，1.85-1-70 (m，2H)，1.20 (t，3H)。實例69 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基）-丙烯基]~苯曱基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1 -乙基-2-甲基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 432 [M+H]+ ^ *H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.5-11.8 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30-3.25 (m, 9H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (d，3H), 1.26 (t，3H)，1.21 (t, 3H)。實例70 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((S)-2-異丙基-4-曱基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-苯甲基}-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]11比啶二鹽酸鹽

140087.doc _98· 201000480 類似於實例6自醇7b及（S)-3-異丙基-1-甲基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 446 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12 (br, 1H), 10-9.5 (br, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.26 (dt, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.5-3.0 (m, 9H), 2.86 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.04 (m, iH), 1.29 (t, 3H), 1.06 (d5 3H), 1.03 (d, 3H)。實例71 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-3 -甲基底唤-1-基）-丙稀基]-苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例6自醇7b及1-異丙基-2-甲基哌嗪合成該化合〇物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 450 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d5 2H), 7.03 (d5 2H), 6.93 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.23 (dt 1H), 5.41 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.40-1.70 (m, 6H), 1.21 (t, 3H)，1.00 (d, 3H)，0.90 (d, 3H), 0.80 (d, 3H)。實例72 2-乙基-3-{4-[(E)-3-(3-乙基-4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-苯甲基}-5,7-二甲基_3H_咪唑并[4,5-b]。比啶二鹽酸鹽 140087.doc -99- 201000480

物。 MS (ESI): 460 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.6-11.6 (br, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.38 (dt, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.0-2.9 (m, 12H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.1-1.6 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1-27 (t, 3H), 1.13 (m, 3H) 〇 95 (t，3H)。實例73 2_乙基·5,7-二甲基-3-{4_[(E)-3-(l-曱基-六氫-吡咯并[l，2-a] °比°秦基）-丙烯基]-苯曱基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及1-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪合成該化合物。 MS (ESI)： 444 [Μ+Η]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (PPm): 13-12.1 (br, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.25-2.95 (m, 12H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.3-1.5 (m, 4H), 1.4 (d, 3H)，13 (t，3H)。實例74 140087.doc •100- 201000480 2-乙基-3-{4-[(E)-3-((lR，4R)-5-乙基-2,5-二氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基）-丙稀基]-苯曱基}-5,7-二甲基-311-咪唑并 [4,5-b]°tb ^

類似於實例6自醇7b及（lR，4R)-2-乙基二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烧合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 430 [M+H]+ 5 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (s，1H), 6.42 (d, 1H), 6.18 (dt,lH), 5.41 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 4H), 2.76 (q, 2H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.2 (t, 3H)，0.90 (t，3H)。實例75 2-乙基-3-{4-[(e)-3-((1R,4R)-5-異丁基-2,5-二氮雜-雙環 [2.2.1] 庚-2-基）_丙烯基]_苯曱基}-5,7-二甲基-311-咪唑并 [4,5-b]n比啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇713及（111，411)-2-異丁基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚烧合成該化合物。 MS (ESI): 458 [M+H]+ > ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 140087.doc -101 - 201000480 (ppm): 12.6-H.o (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (dt, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2-3.3 (m, 8H), 3.20 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.5 (d，2H)，1.26 (t，3H), I.00·0.90 (m，6H)。實例76 3-{4-[(E)-3-((ir，4R)_5_ 環丙基甲基 _2,5_ 二氮雜—雙環 [2.2.1]庚-2-基）_丙烯基笨甲基}_2乙基_5,7-二甲基_311_咪 °坐并[4,5-b]吡啶三鹽酸鹽

類似於實例6自醇7b及（lR,4R)-2-(環丙基甲基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 456 [M+H]+ » ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.5-3.1 (m, 6H), 2.76 (q, 2H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1-60-1-50 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0-1-0 (m, 2H)。實例77 (4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b] °比咬-3 〆西旨曱基）-苯基]-烯丙基卜嗎啉-2-基甲基）-胺基甲酸第二· 140087.doc -102- 201000480

類似於實例6自醇7b及嗎琳-2_基曱基-胺基曱酸第三丁酯合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI): 520 [M+H]+ 5 JH-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.37 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 2H), 3.15-2.8 (m, 4H), 2.76 (q, 2H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1_29 (s，9H)，1.21 (t, 3H)。實例78 0(4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-13]吼啶-3-基曱基）-苯基]-稀丙基卜嗎琳-2-基）-甲基胺二鹽酸鹽

將（4-{(丑）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唾并[4,5-13]0比°定-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-嗎淋-2-基曱基）-胺基甲酸第三丁酯（實例 77)(528 mg ’ 1.016 mmol)溶解於二。惡拔（5 mi)中，且在添加於二噁烷中之4N HC1(1.016 m卜4.06 mmol)之後將混合物在室溫下攪拌3 h。隨後將混合物在減壓下蒸發 140087.doc -103- 201000480 且在高真空下乾燥以產生黃色固體。 MS (ESI): 420 [M+H]+ ^ JH-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 8.13 (br, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.28 (s, iH), 7.27 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.40 (dt, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.25-3.75 (m, 5H), 3.50-3.3 (m5 2H), 3.1-2.95 (m, 4H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.62 (s，3H)，2.56 (s，3H), 1.25 (t, 3H)。實例79 (4-{(E)-3-[4-(2-乙基 _5,7_ 二曱基 _ 咪唑并[4,5_b]n比啶 _3_ 基曱基）-本基]-細丙基}-嗎琳-2-基曱基）-異丙基_胺

向0(4-{(£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唾并[4,5-1)]0比咬-3-基甲基）-苯基]-婦丙基}-嗎淋-2-基）_曱基胺（實例 78)(100 mg，0.203 mmol)及丙酮（〇_022 ml，〇·3〇5 mmol)於 CH2C12(2 ml)中之混合物中添加三乙酸氧基石朋氫化納（86 mg，0,406 mmol)。將混合物於室溫下擾拌16 h。將反應混合物用1 M NaOH萃取。將經組合之有機層經Na2S04乾燥且蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC純化。藉由向純產物中添加過量甲醇鹽酸繼而蒸發來製備鹽酸鹽。 MS (ESI): 462 [M+H]+，】H-NMR (DMS〇-d6+NaOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 6.30-6.15 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.85- 140087.doc • 104· 201000480 3.40 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.80-2.50 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H)，1.19 (t, 3H)，1.00-0.90 (m, 6H)。實例80 2-乙基-3-[4-((E)-3-b米峻-1-基-丙稀基）_苯甲基]_5,7_二甲基-3H-咪唑并[4,5-1)]°比啶鹽酸鹽

將3-(4-溴-苯甲基）_2_乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b] °比啶（5h)(100 mg，0.290 mmol)、1-烯丙基咪唑（〇·〇31 ml，0.290 mmol)、二環己基-曱基胺（〇123 ml，0.581 mmol)及 Pd(PtBu3)2(2.97 mg，0.0058 mmol)於二噁烷（2 ml) 中之混合物在微波爐中於130°C下攪拌10 min。將反應混合物用EtO Ac/飽和NaHC〇3水溶液萃取。將經組合之有機層經NaJO4乾燥且蒸發。將粗產物藉由製備型hplc純化。藉由向純產物中添加過量甲醇鹽酸繼而蒸發來製備鹽酸鹽。 MS (ESI): 372 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 9.20 (s, 1H), 7.85-7.65 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.75-6.65 (m, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。 140087.doc -105- 201000480 實例81 3-{4-[(E)-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丙烯基]-笨曱基}_5,7_二曱基-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7c及1-異丙基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 446 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.1 (br, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.37 (dt, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.0-4.0 (m, 13H), 2.64 (s, 3H)，2.59 (s，3H), 1.72 (m, 2H), 1.3 (d，6H)，0.92 (t，3H)。實例82 1'-{(£)-3-[4-(5,7-二曱基-2-丙基-咪唑并[4,5-1»]°比啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-[ 1,4’]聯哌啶二鹽酸鹽

MS (ESI): 486 [M+H]+ « ]H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.0 (br, 1H), 10.7 (br, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (br, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.37 (dt, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.8-3.9 (m, 13H), 2.62 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.75-2.4 (m, 8H), 1.7 (m, 140087.doc 106- 201000480 2H)，1.4 (m, 2H), 〇·92 (t, 3H)。實例83 1^{(Ε)-3-[4-(2-異丙基_5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶_3__基曱基）-苯基]_烯丙基}-[1,4·]聯哌啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7d及4-Ν-哌啶基-哌啶合成該化合物。 MS (ESI): 486 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) n-!5 (br, 1H), 10.7 (br, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (s, iH) 7.24 (d，2H)，6.77 (d, 1H)，6.40 (dt，1H)，5.69 (s, 2H)，3.82 (m，2H)，3.4-3.7 (m，3H)，3.2-3.4 (m，3H)，2.97 (紙 2H)， 2-89 (dd, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.1-2.4 (m, 4H) ^35-2.0 (m，6H), i 34 (d，6H)。實例84 2_環丙基·3]4·[(Ε)-3-(4-異丙基-派嗪-1-基）-丙烯基]_笨甲基卜5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7e及1-異丙基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 444 [M+H]+，WNMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (PPm): 12.5-11.7 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.22 140087.doc •107- 201000480 (s，lH)，6.6.87(d,lH),6.38(dt,lH)，5.71(s，2H)，4.10- 3-40 (m, 11H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.75-1-60 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 4H) 1.27 (d, 6H)。實例85 2_ 丁基-3-{4-[(E)_3_(4-異丙基-派嗪-1-基）-丙烯基]_苯曱基}_5,7-二曱基_3H-咪唑并[4,5-b]°比啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7f及1 -異丙基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI)： 460 [M+H]+ 5 ]H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.8 (br, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (br s, 1H), 6.83 (br5 1H), 6.33 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.0-4.0 (m, 11H), 2.9 (m> 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)，1.29 (d, 6H), 0.85 (t，3H)。實例86 Γ-{(Ε)-3-[4-(2-丁基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]«比啶-3-基曱基）-苯基]-烯丙基}-[1，4，]聯哌啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7f及4-N-哌啶基-哌啶合成該化合物。 MS (ESI)： 500 [M+H]+ » ]H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.2 140087. d〇c • 108- 201000480 (br, 1H), 10.85 (br, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.43 (dt, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.75-3.8 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.3-2.5 (m, 15H), 0_84 (t，3H)。實例87 Γ-{(Ε)-3-[4-(5,7-二曱基-2-三氟曱基-咪唑并[4,5-b]。比啶-3-基甲基）-苯基]-烯丙基}-[1，4']聯哌啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7g及4-N-哌啶基-哌啶合成該化合物。 MS (ESI): 512 [M+H]+ > *H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 10.8 (br. S, 1H), 10.5 (br. S, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H)，1.70-1.55 (m, 2H), 1.5-1,25 (m, 8H)。實例88 5,7-二曱基-3-(4-{斤）-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-|啶-1-基]-丙烯基}-苯曱基）-2-三氟曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶三鹽酸鹽

140087.doc -109- 201000480 類似於實例6自醇及1-曱基-4-(哌啶-4-基）哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 527 [M+H]+，h-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 11.8 (br, 2H), 10.80 (br, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.35 (dt, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.20-3.75 (m, 10H), 2.95 (m, 2H), 2.81 (s, 3H9, 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (br m, 2H), 2.03 (br. Μ, 2H) ° 實例89 5,7-二甲基-3-{4-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-丙烯基]-苯曱基}-2-三氟曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於貝例6自酵7g及4-N-嗎嚇基α底咬合成該化合物。 MS (ESI): 514 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.2 (br, 1H), 10.4 (br, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.33 (dt, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.0-3.85 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.6-3.55 (m, 2H), 3.45-3.3 (m, 3H), 3.1-2.95 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.25 (m，2H), 2.05-1.9 (m, 2H)。實例90 1-{(£)-3-[4-(5,7-二曱基-2-三氟曱基-咪唾并[4,5_匕]11比。定_3_ 基甲基）-苯基]-烯丙基}-°辰咬-4-曱酸曱酯鹽酸鹽 140087. doc -110- 201000480

類似於貫例6自醇7g及哌啶_4_曱酸甲酯合成該化合物。 MS (ESI): 487 [M+H]+ , ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 10.45 (br d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.78 (d5 1H), 6.33 (m> 1H), 5.65 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3 63 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s，3H)，2.05 (m，2H)，！ 8 (m，2H)。實例91 3 {4-[(E)-3-(4-異丙基_哌嗪小基）_丙稀基]-笨曱基卜5,7二甲基二氟甲基-3H_咪唑并[4,5-b]吼啶二鹽酸鹽

MS (ESI): 472 [M+H]+，1h nmr ⑴Ms〇 d6，则腦z，呈 δ (ppm)： 7.36 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, )> 6.45 (d, 1H), 6.30-6.15 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.01 (d, )，2.59(s，3H)，2.57(s，3H),2.60-2.50 (m，lH),2.45- 2-2〇(ms 8H)5〇.94 (d, 6H) 〇實例92 {[(幻3-(4-第二丁基_哌嗪_1_基）_丙烯基]_苯曱基}_5,7_ 140087.doc -Ill - 201000480

二曱基-2-三氟甲基_3H 咪唑并[4,5-b]。比啶

類似於實例6自醇7g及丨·第丁基哌嗪合成該化合物，而不形成鹽酸鹽。 MS (ESI). 486 [M+H]+ . 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.45 (d, (ppm): 7.36 (d，2H)，7.23 1H), 6.30-6.15 (m5 iH), 5.61 2H), 3.01 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)，2.57 (s，3H)，2.45-2.20 (m, 8H), 0.97 (s, 9H)。實例93 Γ-{(Ζ)-3-[4-(2-乙基_5,7_二甲基_咪唑并[4,5_b]吡啶_3_基甲基）-苯基]-2-氟_烯丙基卜^〆，]聯哌啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7h及4-N-°底啶基底°定合成該化合物。 MS (ESI)： 490 [M+H]+ 5 ^-NMR (DMSO-d6+NaOD, 500 MHz) δ (ppm); 7 4〇 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5·80 (d, br, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.16- 2-〇9 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 10H), 1.20 (t, 3H)。 140087.doc -112- 201000480 實例94 2_乙基-344_[(Z)-2-氟-3-(4-異丙基-哌嗪-1-基）_丙稀基]_苯曱基}-5,7-二甲基_3H_咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7h及1-異丙基哌嗪合成該化合物。 V MS (ESI)： 450 [M+H]+ > ^-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.13 (d, br, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 3.39-3.16 (m, 8H), 3.13-3.08 (br q? 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.27 (d, 6H)，1.26 (t, 3H)。實例95 3-{4-[(Z)-3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基）-2-氟-丙烯基]-苯曱基}-2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑并[4,5-13]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇7h及卜第三丁基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 464 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.24 (d, br, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.50-3.29 (m, 8H), 3.13 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.27 140087.doc .113 - 201000480 (t，3H)。肉桂醯胺衍生物之合成 &成來製肉桂醯胺衍生物通常藉由反應流程15中所列出之備。反應流程15 :

HNR2, TBTU DIPEA 2h RT, DMF

實例96 (E)-l-(4-二乙基胺基-哌啶-1-基）-3-[4-(2-乙基-5 7 _田甘，’ 一暴咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基曱基）-苯基]-丙烯酮

將（£)-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5_1)]吡。定_3_基甲基）-苯基]-丙烯酸（9b)( 100 mg，0.3 mmol)溶解於4 ml DMF中’且在添加二乙基-哌啶-4-基-胺（46 6 mg，0.3 mmol)、TBTU( 109 mg，0.3 3 mmol)及 N-乙基二異丙基胺 (193 μΐ ’ 1.19 mmol)之後將混合物在室溫下攪拌2 h(TLC控制）。隨後將混合物在減壓下蒸發。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋’用飽和NaHC〇3溶液及NaCl溶液洗滌且經Na2S〇4乾燥。蒸發產生棕色油狀物。將粗產物藉由急驟層析（甲醇/ 乙酸乙S旨（1:3)’石夕膠）純化，由此產生黃色固體。 MS (ESI): 474 [M+H]+ > 'H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.65 140087.doc -114- 201000480 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (q, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (t, 6H)。實例97

(E)-l-[l,4’]聯哌啶-Γ-基-3-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并 [4,5-1)]。比啶-3-基甲基）-苯基]-丙烯酮鹽酸鹽

類似於實例23自酸（6)及4-N-哌啶基-哌啶合成該化合物。藉由向純產物中添加過量曱醇鹽酸繼而蒸發來製備鹽酸鹽。

MS (ESI): 486 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.51 (br, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.38 (m, 3H), 2.89-2.95 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.4-2.0 (m，8H), 1_30 (t, 3H)。實例98 (丑）-3-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-13]。比啶-3-基曱基）-苯基]-1 - ( 4 -嗎嚇> -4 -基-派0定-1 -基）-丙少布酉同 140087.doc -115 - 201000480

Ο 類似於實例23自酸（6)及4-哌啶-4-基-嗎啉合成該化合物。 MS (ESI): 488 [M+H]+ » ^-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.65 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.79 (q, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (t, 4H), 2.41 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)，1.23 (t，3H)。苯甲醯胺衍生物之合成苯曱醯胺衍生物通常藉由反應流程16中所列出之合成來製備。反應流程16 :

實例99 4-(2_乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-N-(4-吡咯啶-1-基-丁基）_苯曱醯胺

將4-(2-乙基_5,7_二曱基-咪唑并[4,5_b]吡啶_3_基曱基 140087.doc •116- 201000480 本甲酸（1 1)(70 mg，0.226 mmol)、4-N-°比略咬基丁基胺 (32_2 mg，0.226 mmol)、EDC.HC1(87 mg，0.453 mmol)及 DIPEA(0.119 ml ’ 0.679 mmol)溶解於 CH2Cl2(l ml)中。將混合物在室溫下攪拌20 h，繼而藉由急驟層析（矽膠， <^2(：12/^46〇1150/〇 + 5 00/〇)純化以產生呈無色油狀之標題化合物。 MS (APCI): 434 [M+H]+，h-NMR (DMSO-d6, 600 ΜΗζ) δ (ppm): 7.77 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75-1.60 (m，4H)，1_25 (t, 3H)。實例100 N-(4-氮雜環庚烷_丨_基丁基乙基-5,7_二曱基_咪唑并 [4,5-b]吡啶_3-基甲基）_苯甲醯胺

類似於實例99自酸（11)及（4-氮雜環庚烷基丁基）胺二鹽酸鹽合成該化合物以產生呈TFA鹽形式之產物。

2H)，3.50-3.1() (m, 10H), 2.67 (s, 3H)， 1·65 (m，12H)，ι·34 (t，3H)。釀苯胺（anilide)衍生物之合成 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.05- 140087.doc -117- 201000480

備。反應流程17 :

HNR2, EDC DIPEA 2h RT, DMF 實例101 5-吡咯啶-1-基-戊酸[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5_b]ntt 咬-3-基曱基）-苯基]-醯胺

將4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶_3_基曱基）_ 苯胺（14)(234 mg，0.835 mmol)、5-氣戍酸（114 mg，〇 835 mmol)、EDC.HC1(160 mg，0.835 mmol)及 DIPEA(0.146 ml，0.835 mmol)溶解於CH2C12(6 ml)中。將混合物在室溫下攪拌20 h。隨後將混合物直接藉由急驟層析（矽膠， CH2Cl2/MeOH 0% + 50%)純化以產生呈白色固體狀之5_氯_ 戊酸[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5_b]°比啶-3-基曱基）- 苯基]-醯胺（14 b)。將該物質在6〇。〇下與過量吼α各咬（1 〇〇當量）一起攪拌3 h，繼而藉由製備型hplC(C8，20 min内 H20/TFA 900:100:1至100:900:1)純化。將含有產物之溶離份收集且用NaHCCh鹼化，隨後濃縮。將所得溶液用Et〇Ac 140087.doc -118- 201000480 萃取，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發至乾燥以產生呈無色油狀之標題化合物。 MS (APCI): 434 [M+H]+ ^ *H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.56 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.68 (s5 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H)，1.80-1.65 (m, 4H)，1.34 (t，3H)。實例102 5-哌啶-1-基-戊酸[4-(2-乙基-5,7-二曱基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基）-苯基]-醯胺

類似於實例100自苯胺14b及哌啶合成該化合物。 MS (APCI): 448 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm): 7.56 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.00-1.45 (m, 10H), 1.34 (t，3H)。實例103 5-(3-二甲基胺基-°比咯啶-1-基）-戊酸[4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]"比啶-3-基甲基）-苯基]-醯胺 140087.doc -119- 201000480

類似於實例100自苯胺14b及3-(二甲基胺基”比咯啶合成該化合物。 MS (APCI): 477 [M+H]+，1H-NMR (DMSO-d6, 600 ΜΗζ) δ (ppm): 7.57 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 6H), 3.21 (q, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.34 (t, 3H)。苯基-高烯丙基胺及4-苯基-丁基胺之合成苯基-高烯丙基胺及4-苯基-丁基胺通常藉由反應流程19中戶斤述之合成途徑中之一者來製備。反應流程19 :

丙腈實例104 3-{4-[(E)-4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基）-丁 -1-烯基]-苯曱基}- 140087.doc -120- 201000480 2-乙基-5,7-二甲基_3}1_咪唑并[4,5-13]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇18及1 -第三丁基旅°秦合成該化合物。 MS (ESI): 460 [m+H]+，W-NMR (DMSO-d6，500 ΜΗζ) δ (ppm): 11.3 (br. s，2H)，7.36 (d，2H)，7.15 (m，3H), 6.51 (d， 1H), 6.25 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.90-2.90 (br. m), 2.55 (s, 3H)，2.53 (s，3H), 1_35 (s, 9H), 1_22 (t, 3H)。實例105 Γ-{(Ε)-4-[4-(2-乙基-5,7_二甲基-咪唑并[4,5-b]吼啶-3-基甲基）-苯基]-丁 -3-烯基}-[1，4，]聯哌啶

類似於實例6自醇18及4-N-略咬基哌咬合成該化合物。 MS (ESI): 486 [M+H]+ 5 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.0 (br. 1H), 10.7 (br. 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.65-2.78 (m, l2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.36-1.35 (m，13H), 1.24 (t, 3H)。實例106 2 -乙基- 3- {4-[(e)-4-(4-異丙基-0底°秦-1-基）-丁-1-稀基]-苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽 140087.doc -121 - 201000480

類似於實例6自醇18及1-異丙基哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 446 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 12.1 (br. s., 1H), 11.9 (br.s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.76 (br, 2H), 3.66-3.50 (br. m, 6H), 3.24 (br. m, 3H), 3.08 (br. m, 3H), 2.66 (br. m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)，1.27 (d，6H), 1.24 (t, 3H)。實例107 2-乙基-5,7-二曱基_3_{4_[斤）-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-哌啶-1-基]-丁-1-烯基]_苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例6自醇18及卜曱基-4-哌啶-4-基-哌嗪合成該化合物。 MS (ESI): 460 [M+H]+ » 'H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 12.1 (br. s., 1H), 11.3 (br.s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.33-3.08 (br. m, 17 H), 2.98 (br, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2_59 (s, 3H), 1.26 (t，3H)。實例108 140087.doc • 122- 201000480 2-乙基-5,7-二曱基_3_{4_[(E)_4_(4_嗎啉_4_基，哌啶_卜基）_ 丁 _1_稀基]••苯甲基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶二鹽酸鹽

類似於實例6自醇18及4-N-嗎啉基哌啶合成該化合物。 MS (ESI)： 488 [M+H]+ » ]H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.5 (br. s., 1H), l〇.B (br.s, 1H), 7.39 (d5 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d5 2H), 6.49 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.40 (br. m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.07 (br. m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.65 (m, 2H)，2.61 (s, 3H), 2.5 7 (s, 3H)，2.33 (m, 2H)，2.12 (m，2H)， 1.24 (t，3H)。實例109 2 -乙基- 3- [4-((E)-4-w米 0坐基-1-基）-丁-1-稀基）-苯甲基]-5,7-二曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

類似於實例80自1-丁烯基-1H-咪唑及3-(4-溴-苯甲基）-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶（5h)合成該化合物。 MS (ESI)： 386 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)·. 9.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, 140087.doc -123 - 201000480 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。實例110 3-{4-[4-(4-第三丁基-旅嗓-1-基）-丁基]_苯甲基卜2-乙基-5,7-二甲基-311-咪〇坐并[4,5-1)]11比〇定二鹽酸鹽

自實例1 04，如對於化合物8所述，藉由用甲酸銨及鈀/ 木炭於乙醇中處理，繼而藉由製備型HPLC純化來合成該化合物。 MS (ESI): 462 [M+H]+，W-NMR (DMSO-d6, 500 ΜΗζ) δ (ppm): 11.6 (br. s, 2H), 7.18 (m, 5H), 5.57 (s, 2H), 3.87-3.40 (br. m, 5H) 3.20-2.96 (br. m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.56 (s，3H) 1.72-1.53 (m, 5H), 1.35 (s，9H), 1.24 (t，3H)。實例111 2-乙基-3-{4-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-丁基]-苯曱基}-5,7-二曱基-3H-咪0坐并[4,5-b]0比0定二鹽酸鹽

類似於實例6自醇19及1-異丙基π辰唤合成該化合物 -124 - 140087.doc 201000480 MS (ESI): 448 [M+H]+ , 'h-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.19 (m, 5H), 5.56 (s, 2H), 4.0-3.35 (br, 9H), 3.12 (br. m, 2H), 3.01 (br. 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.68 (br. m, 2H), 1.57(ίϊ1? 2H), 1.27(m, 9H) 〇實例112 Γ-{4-[4-(2-乙基_5,7_二甲基咪唑并[4,5_b]吡啶-3_基甲基苯基]-丁基}-[l，4']聯派n定

類似於實例6自醇19及4_N_哌啶基哌啶合成該化合物。 MS (ESI): 488 [M+H]+ > !H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm)： 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.49 (2s, 6H), 2.39 (br. m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.08 (br. m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)，1.45 (br. m, 6H)，1.34 (br. m，6H), 1.19 (t，3H)。游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之式〗化合物展現有價值之藥理學特性，例如如下述活體外測試所指示作為 GPR4枯抗劑。 a)人類GPR4活性之細胞基檢定藉由用含有人類GPR4編碼序列之構築體轉染海拉細胞 (HeLa cell)來建立穩定表現人類GPR4之細胞。使該等細胞在補充以10%胎牛血清（FCS)、100 μ/ml青黴素、1〇〇叫/⑹ 鏈黴素及 400 pg/ml G418 及 10 mM Hepes(pH 8.0)之 DMEM/ 140087.doc •125· 201000480 哈姆氏（HAM's)F12培養基中生長。使用CisBio Inc·所提供之HTRF技術測定pH值誘導之CAMP形成。將細胞接種於 384孔板中，且在37°C、5% C02下培養24小時，隨後執行檢定。移除培養基且添加1 0 μΐ缓衝液A(HBS，1 0 mM Hepes，pH 8 ’ 2 mM IBMX)。為進行化合物測試，使用含有濃縮2倍之化合物的緩衝液A。將細胞在室溫下培育1 5 min。添加 10 μΐ緩衝液 B(HBS，30 mM Hepes，特定pH 值）以達至用於刺激之適當最終pH值（參見下文）且在室溫下繼續培育15 min。最後，施配10 μΐ cAMP-XL 665及10 μΐ抗 cAMP-穴狀化合物，且在室溫下培育60 min之後在 Pherastar讀取器上讀取培養板。由665 nm/620 nm比率計算數據’且根據最小GPR4活化及最大GPR4活化下之值將％活性標準化。HBS : 130 mM NaCl、0.9 mM NaH2P04、5.4 mM KC1、0.8 mM MgS04、CaCl2 1.8 mM、25 mM 葡萄糖、1 0-30 mM Hepes。HBS缓衝液之調整：

Bf A Bf B最終刺激pH值（1體積緩衝液a+ 1體積缓衝液B) pH 8.14 pH 5.68 6.92 pH 6.19 6.98 pH 6.46 7.04 pH 6.86 7.19 pH 7.26 7.44 pH 7.62 7.70 pH 8.00 8.00 pH 8.19 8.14 140087.doc • 126· 201000480 將化合物自於DMSO中之10 mM新鮮儲備溶液稀釋至2 mM，且隨後用於在DMSO中連續稀釋。製備濃縮2倍之化合物溶液以達至 20、6.33、2、0.63、0·2、0.063、0.02、 0.0063 μΜ之最終濃度。式I化合物具有0.017 μΜ與1 μΜ之間的IC50值：實例 IC5〇 [nMl 實例 ic5〇 [nMl 實例 ic5〇 ΓηΜΙ 實例 IC5〇 ΓηΜΙ 實例 IC5〇 ΓηΜΙ 實例 IC5〇 [nMl 1 189 20 953 39 280 58 255 77 512 96 994 2 73 21 345 40 704 59 231 78 114 97 445 3 584 22 223 41 799 60 995 79 194 98 328 4 704 23 253 42 162 61 499 80 485 99 997 5 227 24 961 43 139 62 552 81 758 100 495 6 395 25 364 44 261 63 829 82 455 101 364 7 39 26 877 45 46 64 367 83 294 102 241 8 274 27 411 46 104 65 647 84 181 103 376 9 341 28 436 47 410 66 222 85 834 104 60 10 123 29 408 48 194 67 407 86 481 105 115 11 479 30 94 49 100 68 535 87 296 106 98 12 53 31 144 50 463 69 201 88 199 107 191 13 662 32 177 51 161 70 496 89 182 108 447 14 217 33 71 52 140 71 530 90 568 109 370 15 50 34 182 53 194 72 452 91 140 110 98 16 283 35 342 54 166 73 887 92 30 111 412 17 178 36 477 55 86 74 323 93 29 112 59 18 186 37 419 56 165 75 146 94 24 19 182 38 718 57 121 76 111 95 31

以類似方式建立小鼠及大鼠GPR4受體之檢定。由於 GPR4拮抗劑之物種特異性，式I化合物在小鼠GPR4檢定中具有0.3 μΜ與20 μΜ之間的IC5〇值且在大鼠GPR4檢定中具有0.7 μΜ與13 μΜ之間的IC5〇值。 140087.doc -127- 201000480 b) VEGF誘導之血管生成中的GpR4活性在血管生成生長因子植入物模型中測定GpR42功能活性。將由全氟-烷氧基-鐵氟龍（Tefl〇n)製成之多孔組織腔室用0.8%瓊脂及20 U/ml肝素（補充或不補充8 μβ/ιη1重組人類 VEGF)填充。將溶液在填充程序之前保持在39它下。使用 3%異氟烷吸入將小鼠麻醉。為進行皮下植入’在尾基底部形成小的皮膚切口以使得植入物套管可插入。將腔室在無菌條件下經由小切口植於動物背部上。藉由創口夾使皮膚切口閉合。在植入後第4日，使用c〇2將動物處死。將腔室切除且將在各植入物周圍形成之血管化纖維組織小心地移出且稱重。使用體重來監測小鼠之一般狀況。在腔室植入當日口服施用化合物。實例 33 劑量[mg/kgl Δ組織重量[°/〇] 10(每日一次） 45 46 1〇(每日兩次） 100 c)小鼠抗原誘導之關節炎模型中之GPR4活性在第-2 1日及第-14日’將雌性〇Fa- 1小鼠在背上在兩個位點對與元全弗氏佐劑（complete Freund’s adjuvant) 1:1均質化之甲基化牛血清白蛋白（mBSA)(0.1 ml，含有1 mg/ml mBSA)進行皮内致敏。在第〇日，右膝接受1〇…於〗％葡萄糖溶液中之10 mg/ml mBSA(抗原注射之膝），而左膝僅接受10 μΐ 5%葡萄糖溶液（媒劑注射之膝）。隨後在關節内注射之後立即使用測徑器量測左膝及右膝之直徑，且在第 2、4、7、9、1 1及14日再次量測。在第〇日開始口服施用 140087.doc •128- 201000480 媒劑及化合物歷時7日。相對於左膝腫脹評估右膝腫脹，且對於對照組及處理組將R/L膝腫脹比對時間作圖以產生曲線下面積（AUC)圖。使用excel試算表計算個別處理組 AUC與對照組AUC(0%抑制）相比之抑制百分比。在第7 日，藉由C〇2吸入殺死小鼠，且將右膝及左膝移出且處理以進行組織學分析。實例劑量[mg/kg；| Δ腫脹比[%] 33 50(每日兩次） 59 46 100(每日兩次） 39

d)大鼠實驗性自體免疫葡萄膜視網膜炎模型中之gPr4活性在大鼠實驗性自體免疫葡萄膜視網膜炎模型中測定 GPR4之功能活性。在第〇日用溶解於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中且與弗氏完全佐劑及Bacto Μ結核病H37 RA佐劑1:1混合之50 pg經純化牛視網膜S_Ag，對雌性6_8週齡路易斯大鼠（Lewis rat)之右足墊進行注射。在第〇日開始口服施用媒劑及化合物且歷時至第21日’每日用裂隙燈檢查眼睛的炎性變化。用0至4之得分數值，以半定量方式評定眼之發炎程度（0 :正常，1 :血管結構變化最小，虹膜及結膜企管有些擴張，2:中度變化，血管透明性喪失，虹膜及血管擴張，介質渾濁’ 3 :變化明顯，眼凸出，瞳孔模糊，血管架構顯著喪失，有些出血，4:番声鐵 4宣度變化，眼明顯凸出，架構完全喪失，同時彌漫性出金）。通常’本發明之化合物隨劑量變化而抑制上述臨床得分，由此使疾病延遲發作且減輕疾病嚴重程度。 140087.doc -129- 201000480 e) 急性大鼠痛覺過敏模型藉由向經過注射之足施加漸增壓力，直至雄性〇FA大鼠發聲或將其足自壓力塾縮回來’以量測由足底内注射酵母所誘導之痛覺過敏。在-2 h量測基礎壓力耐受性，繼而將 100 ml於生理食鹽水中之2〇〇/0酵母注射於足墊中。在_丨h 進行弟一久里測，5登貫已誘導痛覺過敏（壓力财受性降低）。在0 h用本發明之化合物（10、3〇及9〇 mg/kg) '雙氯芬酸（3 mg/kg)或媒劑（生理食鹽水，5 ml/kg，口服）經口處理大鼠’且在給樂之後1 h及2 h重複該壓力測試。在該等時間點比較化合物處理組大鼠與媒劑處理組動物於誘導其發聲或爪縮回時所需之壓力。在上述實驗中，本發明之化合物證實為有效的化合物。 f) 建立大鼠痛覺過敏模型藉由使用以壓痛儀置於各爪背面之漸增壓力刺激來測定兩個後爪之原始縮回臨限值。隨後藉由向其中一個後爪中足底内注射25 μΐ完全弗氏佐劑（CF A)來誘導延遲之炎性疼痛’對側爪充當對照。3日之後，藉由管飼法，以含於甲基纖維素中之5 %懸浮液形式投與本發明化合物（3、1 〇及3 〇 mg/kg)或雙氯芬酸（30 mg/kg)。一小時之後，再在同側爪 (已注射CFA)與對侧爪（未注射）上量測爪縮回臨限值；在給藥後3小時及6小時重複量測。使用下式計算痛覺過敏之逆轉程度：逆轉（％) = 100χ(給藥後同側臨限值-給藥前同側臨限值）（原始同側臨限值-給藥前同側臨限值）。在以述實驗中，本發明之化合物證實為有效的。 140087.doc -130- 201000480 如本文所用之術語「治療」應理解為包括治療性模式與預防性模式之療法，例如關於瘤形成之治療、預防臨床上或臨床前明顯瘤形成發作或預防惡性細胞引發或阻止或逆轉惡變則細胞至惡性細胞之進展以及預防或抑制瘤形成生轉移的療法。在此情形下，本發明尤其應被理解為涵蓋本發明化合物抑制或預防皮膚癌（例如由uv光曝露所致(例如由長期曝露於日光所致)之鱗狀細胞癌或基底細胞癌）產生之用途。〇本毛明之化合物尤其適用於GPR4抑制發揮作用，例如質子穩定不平衡之治療，且因此可適用於治療選自由以下各者組成之群之醫學病狀：骨質疏鬆症（青少年、絕經、絕經後、外傷S、由老齡或皮貝類固醇療法或不活動引起之骨質疏鬆症）、齒齦火、牙周炎、疼痛、牙疼、佩吉特氏症（Paget,s disease)、生阿鈣血症、腫瘤誘導之高鈣血症、代謝骨病、癌症、〇貫體腫瘤、心血管病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、肢體病血栓形成後症候群（PTS)、周邊動脈阻塞性疾病、眼病、糖尿病性視網膜病、黃斑退化'葡萄膜炎、關節炎、x 類風濕性關節炎、骨關節炎創傷癒合、皮膚病、發炎性及阻塞性氣管病、哮喘、内因性及外因性哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘'支氣管哮喘、運動誘導之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘導之哮喘、急性肺損傷、急性/ 成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺氣管或肺病、慢性支氣管炎、與此相關之呼吸困難、氣腫、由其他藥物療法所 140087.doc -131 - 201000480 致之氣管機能亢進惡化、支氣管炎、急性花生仁吸入性支氣管炎（acute arachidic bronchitis)、卡他性支氣管炎（catarrhal bronchitis)、格魯布性支氣管炎（cr〇UpUS bronchitis)、慢性支氣管炎或結核性支氣管炎；肺塵埃沈著病、礬土沈著病、炭末沈著病、石綿沈著病、石末沈著病、駝鳥毛塵肺、鐵質沈著病、矽粉沈著病、煙草末沈著病、棉屑沈著病、嗜伊紅血球過多、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症、經諸如卡氏肺囊蟲沿 c紹、克氏錐蟲㈣尸训嶋卿crwz〇、布氏錐蟲々沙咖如臟 brucei)費西古拉短膜蟲（cr/ί/πϋ /wxcw/aia)之生物體感染、諸如血吸蟲病及瘧疾之寄生蟲病、血管生成相關疾病、腫瘤侵襲及轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉營養不良症、肌萎縮症、自體免疫疾病、呼吸道疾病、免疫介導疾病、移植排斥反應。在另—實施例中，本發明之化合物適用於治療如以上所揭示之動物模型中所例示之病症或疾病，例如適用於治療血官生成、關節炎、葡萄膜視網膜炎及/或痛覺過敏。對於約50-70 kg之個體，本發明之醫藥組合物或組合可呈約1-1000 mg活性成份，或約^00 mg或約125〇 mg或約 1-150 mg或約〇 5·1〇〇 mg或約i_5〇活性成份之單位劑里化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體條件、所治療病症或疾病或其嚴重性。一般熟習此項技術之醫師、臨床醫師或獸醫 140087.doc -132- 201000480 可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需之活性成份中每一者的有效量。以上所引用之劑量特性可在活體外及活體内測試中有利地使用哺乳動物（例如小鼠、大鼠、犬、猴）或經分離器官、組織及其製劑證實。本發明之化合物可以溶液（例如較佳水溶液）形式活體外施用，且例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、有利地靜脈内活體内施用。活體外劑 P 篁可介於約10 3莫耳濃度與ίο·9莫耳濃度之間。活體内治療有效ϊ可視投藥途徑而介於約〇丨_5〇〇 mg/kg2間或約工_ 1 00 mg/kg之間。本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體内方法評定。在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑。該醫藥組合物可經調配用於特定投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及〇㉟直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式（包括（但不限於）膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑）或液體形式（包括（但不限於）溶液、懸浮液或乳液）。可對醫藥組合物進行習知醫藥操作（諸如滅菌），且/或可含有 ·#惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑（諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劏等）。通常’醫藥組合物為包含活性成份以及以下各物之錠劑或明膠膠囊： a)稀釋劑’例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、 140087.doc -133 · 201000480 山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑’例如二氧化石夕、滑石粉、硬脂酸、其鎮或妈鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含 C)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、音蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙稀基：咯啶酮；若需要海藻酸或其鈉鹽或起 d)崩解劑’例如澱粉、壤脂泡混合物；及/或 e)吸收劑、著色劑、錠劑可根據此項技術中包衣。調味劑及甜味劑。已知之方法進行薄膜包衣或腸溶仏經口投與之合適組合物包括呈錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟勝囊或糖衆或驰劑形式之有效量之本發明化合物。意欲供經之組合物係根據製造醫藥組合物技術中已知之任何方法制備’且該等組合物可含有—或多種選自由甜味劑、^ 劑、者色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻且可口之㈣。錠财含有與適合於製造錠劑上可料之無毒賦形劑混合的活性成份。該等賦形劑;^ 生稀釋劑’諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或劑，例如㈣==例如玉米殿粉或海藻酸;黏合 Μ 轉或阿拉伯朦；及潤_，例鎂、硬月曰馱或滑石粉。錠劑未經包衣或藉〜以延遲在胃腸道內山 α技術包衣道内朋解及吸收且由此提供經較長時段之持 140087.doc -134- 201000480 續作用。舉例而言，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油酯。供經口使用之調配物可以硬明膠&囊形式存在’纟中活性成份與例如碳酸#5、填酸釣或同嶺土的惰性固體稀釋劑混合；或該等調配物可以軟明膠膠囊形式存在’其中活性成份與水或例如花生油、液狀石蝶或撖欖油的油介質混合。某二可/主射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑有

利地自月日I·生礼液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/ 或含有佐劑’諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可 =有其他有治療價值之物質。該等組合物係分別根據習知、粒或包衣方法製備，且含有約〇1_75%或含有約 1-50%活性成份。供經皮施用之合適組合物包括有效量之本發明化合物以 -適載』4合於經皮傳遞之載劑包括輔助通過主體皮收性藥理學上可接受之溶劑。舉例而言，經皮褒 :載：4式’其包含襯底元件、含有化合物(視情況)以 t載劑之儲集囊、視情況之心以控制及預定速率經❹ 時段向主體皮膚傳遞化合物之、固定於皮膚之構件。 I㈣障壁’及將該裝置液供膚=睛之合適組合物包括水溶於糟由虱霧劑或其類似物傳遞。哕用合於表皮施用例如用於治療皮膚二 =系統尤其適例如用於防曬霜、洗 140087.doc -135- 201000480 劑、喷霧及其類似物中之預防性用途。因此其尤其適合於局部使用，包括此項技術中所熟知之化妝品、調配物。其可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。如本文所用之局部施用亦可指吸入或鼻内施用。其可便利地以乾粉（單獨、混合物（例如與乳糖之乾燥摻合物）或例如與磷脂混合《組份粒子)形式自&粉吸入器《以氣霧劑噴務呈遞形式自加壓容器、I、噴霧器、霧化器或喷灑器 (使用或不使用合適推進劑）傳遞。 f發明之化合物亦可與一或多種選自料限於以下類別之藥劑之其他合適活性劑組合而同時、分別或依次投與：抗IL]劑，例如：阿那白滯素（Anakinra);抗細胞激素劑及抗細胞激素受體劑，例如抗IL_6 R Ab、抗江_15 Ab、抗 IL-17 Ab、抗IL-12 Ab ; B細胞及T細胞調節藥物，抗CD2〇 Ab ; CTL4_Ig，改變病情之抗風濕藥（dmar…，例如甲胺喋呤（methotrexate)、來氟米特（leflunamide)、柳氮磺胺吧啶（sulfasalazine);非類固醇消炎藥（NSAID) ’例如環加氧酶抑制劑，選擇性COX-2抑制劑，調節免疫細胞遷移之藥劑，例如趨化因子受體拮抗劑’黏著分子調節劑，例如 LFA-1、VLA-4之抑制劑。在另一貫施例中，本發明提供一種調節個體之受體活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之符合式（I)定義之化合物。在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之由QpR4 叉體所介導之病症或疾病的方法，其中該方法包含向該個 140087.doc -136 - 201000480 體投與治療有效量之符合式⑴定義之化合物。在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之由GpR4 受體所介導之病症或疾病的方法，其中該病症或該疾病係選自骨質疏鬆症（青少年、絕經、絕經後、外傷後、由老齡或皮質類固醇療法或不活動引起之骨質疏鬆症）、齒齦炎、牙周[疼痛、牙疼、佩吉特氏症、惡性高鈣血症、腫瘤誘導之高鈣血症、代謝骨病、癌症、實體腫瘤、心血管病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、肢體病、血栓形成後症候群（PTS)、周邊動脈阻塞性疾病、眼病、糖尿病性視網膜病、黃斑退化、葡萄膜炎、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎創傷癒合、皮膚病、發炎性及阻塞性氣管病、哮喘、内因性及外因性哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘導之哮喘、職#性哮喘及細菌感染後誘導之哮喘、急性肺損傷、急性/成人呼吸箸迫症候群、慢性阻塞性肺氣管或肺病、慢性支氣管炎、與相關之呼吸困難、氣腫、由其他藥物療法所致之氣管機能宄進惡化、1氣管炎、急性花生仁吸人性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣：炎；肺塵埃沈著病、礬土沈著病、炭末沈著病、石4沈著病、石末沈著病、駝鳥毛塵肺、鐵質沈著病、矽，沈著病、煙草末沈著病、棉屑沈著病、嗜伊紅血球過夕支氣g肺麯ί齩病、多發性結節性動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症、經諸如卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐盘、費西古 140087.doc -137· 201000480 拉短'蟲之生物體感染、諸如血吸蟲病及癔疾之寄生蟲病:也官生成相關疾病、腫瘤侵襲及轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉營養不良症、肌萎縮症、自體免疫疾病、呼吸道疾病、免疫介導疾病、移植排斥反應。在另一實施例中，本發明提供—種符合式⑴定義之用作藥物之化合物。在另一實施例中，本發明提供符合式⑴定義之化合物之用途’其係、用於、冶療個體之由GPR4受體所介導之病症或疾病。在另一實施例中，本發明提供符合式⑴定義之化合物之用途，其係用於治療個體之特徵為gPR4受體活性之病症或疾病。在另—實施例中，本發明之化合物含有對抗GPR4受體之拮抗活性。在另一實施例中’本發明提供一種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽；

R5 Χ’、Ζ，％4 R2 (I) 其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； R2及R3係獨立地選自η及低碳烷基； 140087.doc -138- 201000480 Χ-Υ表示-C=c-或-CH=CH-、-CH=CHF-、-CH2-CH2-、-NHCO-、-CONH-; Z為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。在另一實施例中，本發明提供如上所定義之式（I)化合物，其中 R1為視情況經鹵素取代之低石炭烧基； R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； X-Y^: tf-C=C-^c-CH=CH- ' -CH=CHF- ' -CH2-CH2- ' -NHCO-' -CONH-； Z為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環視情況經以下基團取代：低碳烷氧基；經（低碳）烷基胺基羰基取代之低碳烷氧基；羥基；二低碳烷基胺基；雜環基；或視情況經lS素、胺甲醯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、羥基、低碳烷氧基、胺基、二低碳烷基胺基、二低碳烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。在另一實施例中，本發明提供如上所定義之式（I)化合物，其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烧基； 140087.doc -139- 201000480 R2及R3係獨立地選自η及低碳烷基； X-Y^tf-C=C-^-CH=CH- ' -CH=CHF- ^ -CH2-CH2- ' -NHCO-' -CONH-； Z為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳燒基且R5係選自經雜環基取代之低碳烧基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環視情況經以下基團取代：低碳烷氧基；經（低碳）烷基胺基羰基取代之低碳烷氧基；羥基；二低碳烷基胺基；雜環基；或視情況經鹵素、胺甲醯基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、羥基、低碳烷氧基、胺基、二低碳烷基胺基、二低碳烧基胺基裁基、環烧基、芳基或雜環基取代之低碳烧基。在另一實施例中，本發明提供如上所定義之式（〗）化合物，其中 R1為C1-C4烧基；尤其為乙基； R2及R3係獨立地選自Ci-Ca烷基；尤其為甲基； X-Y 表示-CH2-CH2- ; -C^C-或-CH=CH-;尤其為__ch=CH-; Z為-CH2-或-CH2-CH2-; R4及R5與其所連接之氣原子一起形成旅σ定或旅嗅環，該哌啶或哌嗪環視情況在位置4上經以下基團取代：ci _c6烧基、'_Ci-C4 烧基胺基 ' 4-Ci_C6 -烧基-β辰噪 _1_ 基、4-C!_ C6_烧基氧基（低碳）烧基底嗪-1-基、二烧基胺基 (低破）烧基-略°秦-1 -基、1 -嗎琳基、1 -娘。定基、丨_咕咯0 定基。在另一實施例中’本發明提供如上所定義之式⑴化合 140087.doc -140- 201000480 物，其中 1^1為（：1-(：4烷基；尤其為乙基； R2及R3係獨立地選自CVC2烷基；尤其為甲基； X-Y 表示-CH2-CH2-; -〇c_ 或_CH=CH_ ;尤其為_CH=CH_ ; z為-CH2-或-CH2-CH2-; R4及R5與其所連接之氮原子一起形成咪唾-1 _基。在另一實施例中，本發明提供一種如上所定義之用作藥物（尤其用於由GPR4受體所介導之疾病或病症之藥物）的式 ⑴化合物。在另一實施例中，本發明提供一種調節個體之⑴^斗受體活性之方法’尤其治療個體之由咖4受體所介導之病症或疾病之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之如上所定義之式⑴化合物。在另一實施 <列中，本發明提供如上所定義之式⑴化合物之用途，其係用於治療個體之由GpR4受體所介導或特徵為GPR4受體活性之病症或疾病。在另-實施射，本發明提供如上所定義之式⑴化合物治療個體之由GPR4受體所介導或特徵為GpR4活性之病症或疾病之方法或用it，其中該治療之病症或疾病係選自：骨質疏鬆症（青少彳、絕經、絕經後、外傷後、由老齡或皮質類固醇療法或不活動引起之骨質疏鬆症）' 齒齦炎、牙周人疼痛、牙疼、佩吉特氏症、惡性高转企症、腫瘤誘導之高每血症、代謝骨病、癌症、實體腫瘤、心血管病症、動脈粥樣硬化、錢梗塞、肢體病、血㈣成後症候 140087.doc -141 - 201000480 群（pts)、周邊動脈阻塞性疾病、眼病、糖尿病性視網膜病、黃斑退化、葡萄膜炎、關節炎、類風濕性關節炎、骨關即人匐傷癒口、皮膚病、發炎性及阻塞性氣管病、哮喘、内因性及外因性唾—, 孝而、輕度哮喘 '中度哮喘、重度哮喘：支氣管哮喘、運動誘導之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘導之哮喘、急性肺損傷、急性/成人啤吸箸迫症候 ¥ k !·生阻塞!·生肺風官或肺病、慢性支氣管炎、與此相關之呼吸困_⑪腫、由其他藥物療法所致之氣管機能亢進 =、、支氣管炎、急性花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支，吕人格v布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結核性支氣 :炎；肺塵埃沈著病、礬土沈著病 '炭末沈著病、石綿沈 H石末沈著病、銳鳥毛塵肺、鐵質沈著病、石夕粉沈著，、煙草末沈著病、棉屑沈著病、嗜伊紅血球過多、支氣管肺麯徽病、多發性結節性動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症、經。者如卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲、費西古拉短膜蟲之生物體感染、諸如金吸蟲病及癔疾之寄生蟲病、血管生成相關疾病、腫瘤侵盤；5 M名夕 ~ ,, β 1又泌及轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉營養不良症、肌萎縮症、自體免疫疾病、呼吸道疾病、免疫介導疾病、移植排斥反應。在另-實施例中’本發明提供一種醫藥組合物，其包含如上所定義之符合式⑴定義之化合物以&醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，本發明提供一種組合，其包含如上所 140087.doc •142- 201000480 定義之符合式（i)定義之化合物以及一或多種選自但不限於以下類別之藥劑之其他合適活性劑：抗IL-1劑，例如：阿那白滯素；抗細胞激素劑及抗細胞激素受體劑，例如抗 IL-6 R Ab、抗 IL-15 Ab、抗 IL-17 Ab、抗 IL-12 Ab ; B 細胞及T細胞調節藥物，抗CD20 Ab ; CTL4-Ig，改變病情之抗風濕藥（DMARD)，例如曱胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吼啶；非類固醇消炎藥（NSAID)，例如環加氧酶抑制劑，選擇性COX-2抑制劑，調節免疫細胞遷移之藥劑，例如趨化因子受體结抗劑，黏著分子調節劑，例如LFA-1、VLA-4之抑制劑。

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Claims

201000480 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽； R1

(I) 其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； Χ-Υ表示-C = c-或-CH = CH-、-CH=CHF-、-CH2-CH2-、 -NHCO-、-CONH-; Z 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵， R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；

或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。 2.如請求項1之化合物，其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； Χ-Υ表示-C三C-或-CH=CH-、-CH=CHF-、-CH2-CH2-、 -NHCO-、-CONH-; Z 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； 140087.doc 201000480 R4為Η或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環視情況經以下基團取代：低碳烷氧基；經（低碳）烷基胺基羰基取代之低碳烷氧基；羥基；二低碳烷基胺基；雜環基；或視情況經i素、胺甲醯基、烷氧基羰基、烷氧基罗炭基胺基、經基、低碳烧氧基、胺基、二低碳烧基胺基、二低碳烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜芳基。 3.如請求項1之化合物，其中 R1為視情況經鹵素取代之低碳烷基； R2及R3係獨立地選自Η及低碳烷基； Χ-Υ表示-C三C-或-CH = CH-、-CH = CHF-、-CH2，CH2-、 -NHCO- ' -CONH-； Z 為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CO-、鍵； R4為H或低碳烷基且R5係選自經雜環基取代之低碳烷基；或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成雜環，該雜環視情況經以下基團取代：低碳烷氧基；經（低碳）烷基胺基羰基取代之低碳烷氧基；羥基；二低碳烷基胺基；雜環基；或視情況經il素、胺曱醯基、烷氧基羰基、烷氧基幾·基胺基、經基、低碳炫*氧基、胺基、二低碳·烧基胺 140087.doc 201000480 基、二低碳烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜環基取代之低奴燒基。 4.如請求項1之化合物，其中 R1為C!-C4烧基；尤其為乙基； R2及R3係獨立地選自c〗-C2烷基；尤其為甲基； X-Y表不-CH2-CH2- ; -C三C-或-CH=CH-;尤其為_CH=CH_ ; Z為-CH2-或-CH2-CH2-; R4及R5與其所連接之氮原子一起形成哌啶或哌嗪環，該哌啶或哌嗪環視情況在位置4上經以下基團取代：烷基、二cKc4烧基胺基、4_Cl_C6_院基_b辰嗪小基、4· Ci-C0-院基氧基（低碳）烧基-咏嗓小基、4_Ci_c6__烧美胺基（低碳）烷基-哌嗪_：!_基、丨_嗎啉基、丨_哌啶基、卜吡咯咬基。 5 _如請求項1之化合物，其中幻為匚广匸4烧基；尤其為乙基； R2及R3係獨立地選自Cl_C2烷基；尤其為甲基； X-Y 表示-CHrCiV; 或 _CH=CH_ ;尤其為 CH=CH ; Z為-CH2-或-CH2-CH2-; R4及R5與其所連接之氮原子一起形成 6. 如前述請求項中任一項之化合物，其係用作藥物，尤其用於由GPR4受體所介導之疾病或病症之藥物。 7. -種調節個體之GPR4受體活性之方法，尤其治療個體之由該⑽4受體所介導之病症或疾病之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項!之符合式⑴ 140087.doc 201000480 定義之化合物。 8. 9. 一種如請求項！之符人〜用於治療個體之\疋義之化合物的用途，其係體之活性之二 PR4$體所介導或特徵為該GPR4受體之活性之。如前述請求項之f、土 4·、m GPRC 或用途，其中該治療個體之由該 ==料或特徵為該GPR4受體之活性的病症或骨貝疏鬆症（青少车、4 一 +士所4 年絶經、絕經後、外傷後、由老齡或皮貝類固醇痒法七_χ•、工& 火、*療法或不活動引起之骨質疏鬆症）、齒齦 2 t周Χ、疼痛、牙疼、佩吉特氏症（Paget’s disease)、巧血症、腫瘤誘導之高鈣血症、代謝骨病、癌症、實體腫瘤、心、4^ 血&病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞肢肢病、血栓形成後症候群（pts)、肖邊動脈阻塞性疾病、眼病、糖尿病性視網膜病、黃斑退化、葡萄膜炎、關節1、類風濕性關節炎、骨關節炎創傷癒合、皮膚病龟x性及阻塞性氣管病、哮喘、内因性及外因性孝而輕度哮％ '中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘&之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘導之哮 %、急性肺損傷、急性/成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺氣管或肺病、慢性支氣管炎、與此相關之呼吸困難、氣腫、由其他藥物療法所致之氣管機能亢進惡化、支氣官炎' 急性花生仁吸入性支氣管炎（acute arachidic bronchitis)、卡他性支氣管炎（catarrhai bronchitis)、格魯布性支氣管炎（croupus br〇nchhis)、慢性支氣管炎或 140087.doc 201000480 結核性支氣管炎；肺塵埃沈著病、礬土沈著病、炭末沈著病、石綿沈著病、石末沈著病、駝鳥毛塵肺、鐵質沈者病、矽粉沈著病、煙草末沈著病、棉屑沈著病、嗜伊紅血球過夕、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎、嗜伊紅血球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症、經諸如卡氏肺囊蟲 ca削"）、克氏錐蟲（吟尸㈣⑽⑽a cr肪_)、布氏錐蟲卜_〇、費西古拉短膜蟲（⑺·如如 /W5CW/加"）之生物體感染、諸如血吸蟲病及癔疾之寄生蟲病、血官生成相關疾病、腫瘤侵襲及轉移、異染性腦白質營養不良、肌肉營養不良症、肌萎縮症、自體免疫疾病、呼吸道疾病、免疫介導疾病、移植排斥反應。 10. -種醫藥組合物包含如請求項⑴手合式⑴定義之化合物以及醫藥學上可接受之载劑。 11. -種組合，其包含如請求項i之符合式⑴定義之化合物以及一或多種選自但不限於以下類狀藥劑之其他合適活性劑：抗IL-1劑，例如：阿那白滯素（Anakinra);抗細胞激素劑及抗細胞激素受體劑，例如抗虬_6 R Ab、抗il_ 1 5 Ab抗IL 1 7 Ab、抗IL-12 Ab ; B細胞及τ細胞調節藥物，抗CD20 Ab ; CTL^Ig，改變病情之抗風濕藥 (DMARD) ’例如甲胺喋呤（meth〇trexate)、來氟米特 (lefl刪mide)、柳氮磺胺。比啶（sulfasalazine);非類固醇消炎藥（NSAID)，例如環加氧酶抑制劑，選擇性c〇x_2 抑制劑’調節免疫細胞遷移之藥劑，例如趨化因子受體 140087.doc 201000480 拮抗劑，黏著分子調節劑，例如LFA-l、VLA-4之抑制劑。 140087.doc 201000480 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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