JP2019532072A - 3−スルホニル−5−アミノピリジン−2,4−ジオール apjアゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.§119(e)に基づき、米国仮特許出願第62/408272号(2016年10月14日出願)の優先権を付与されるものであり、その全体が本明細書に援用される。
第1の局面において、本開示は、とりわけ、式(I):
[式中、
R1は独立して、
から選択され;
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、アリール、並びに、炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは、1〜3個のR3および1〜2個のR5で置換され;但し、R3およびR5は、いずれもHでなく;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc −(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRaから選択され;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR8で置換され;
R7は独立して、H、C1−4アルキル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−12カルボシクリルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6員ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR10で置換されているか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、1〜6個のR10で置換された、単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdは独立して、H、および0〜5個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、RfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Bは独立して、
から選択され;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSによって置き換えられていてもよく;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、C2−4アルケニル;−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc−S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−OC(=O)NRaRaから選択され;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6から選択され;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜4個のR8で置換され;
R7は独立して、H、およびC1−4アルキルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR10で置換されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6から選択され;
R6は独立して、
から選択されるカルボシクリル、並びに
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R2は独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4は独立して、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、および−CH2(CH3)2から選択され;
R5はR6であり;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキルおよび−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、−CH3、−CH2CH3、および−OMeから選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R2は独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキルおよび−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、−CH3、−CH2CH3、および−OCH3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSによって置き換えられていてもよく;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6から選択され;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜4個のR8で置換され;
R7は独立して、H、およびC1−4アルキルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜3個のR10で置換されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
環Aが独立して、
から選択され;
R2が独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3aが独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R4が独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5が独立して、H、およびR6から選択され;
R6が独立して、
から選択されるカルボシクリル、並びに、
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
R8が独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9が独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raが独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaが、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbが独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reが独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nが独立して、0、1、2、および3から選択され;
pが独立して、0、1、および2から選択される、
式(VI)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、HおよびR6から選択され;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキル、および−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R9は独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、(適宜、FおよびClで置換されていてもよい)C1−6アルキル、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R2が独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R4が独立して、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、および−CH2(CH3)2から選択され;
R5がR6であり;
R6が独立して、
から選択され;
R8が独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R9が
であるか;
あるいは、R4およびR9が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択される、
式(VII)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R9が
であり;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択される、
式(VII)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R4およびR9が、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択される、
式(VII)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R1は
であり;
環Bは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はH、F、Cl、またはBrであり;
R4は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または−CH2(CH3)2であり;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Bは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はHであり;
R4は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または−CH2(CH3)2であり;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Bは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はH、F、Cl、またはBrであり;
R4およびR9は一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Bは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はHであり;
R4およびR9は一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Aは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はH、F、Cl、またはBrであり;
R4は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または−CH2(CH3)2であり;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Aは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はHであり;
R4は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、または−CH2(CH3)2であり;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Aは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はH、F、Cl、またはBrであり;
R4およびR9は一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
R1は
であり;
環Aは
であり;
R2は−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
であり;
R3はHであり;
R4およびR9は一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は
であり;
R8はH、F、Cl、Br、C1−4アルキル、またはC(=O)NH2であり;
R9は
であり;
R10はH、F、Cl、CN、または−CH3、または−OCH3であり;
ReはHまたは−CH3である。
別の局面において、本発明は、本出願において例示される化合物の一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、APJ hcAMP EC50有効範囲がAであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、APJ hcAMP EC50有効範囲がBであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、APJ hcAMP EC50有効範囲がCであるサブセットから選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、例示される実施例、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物を提供する。
(S)−(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、001
(S)−(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、002
1−(4−((6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−5−メチルピリジン−2(1H)−オン、003
6−ブチル−3−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、004
3−((2−ブチル−5−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−4,6−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル、005
(6−ブチル−5−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、006
(S)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、007
(R)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、008
(R)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(インドリン−1−イル)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、009
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、010
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、011
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、012
6−ブチル−5−(インドリン−1−イル)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、013
6−ブチル−5−(メチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、014
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、015
6−ブチル−3−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、016
6−ブチル−5−(メチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、017
1−(4−((6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オン、018
(S)−(6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、019
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(イソプロピル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、020
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、021
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、、022
(R)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(イソプロピル(フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、023
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、024
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(イソプロピル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、026
6−ブチル−5−(イソプロピル(フェニル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、027
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、028
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−((3−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、029
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−((3−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、030
6−ブチル−5−((3−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、031
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、032
6−ブチル−5−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、035
(S)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、036
6−ブチル−5−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、037
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−((4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、038
6−ブチル−5−((3−メトキシフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、039
6−ブチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、040
6−ブチル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、042
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピリジン−2,4−ジオール、044
(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピリジン−3−イル)((S)−3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、045
6−ブチル−5−(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、046
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピリジン−2,4−ジオール、047
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)ピリジン−2,4−ジオール、048
6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、049
6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、050
6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、051
6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、052
(6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、053
4’−((6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、054
4’−((6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、055
4’−((5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)スルホニル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、056
4’−((6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、057
5−(エチル(フェニル)アミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、058
5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2,4−ジオール、059
4’−((5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、060
4’−((6−(シクロプロピルメチル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、062
5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2,4−ジオール、063
5−(エチル(フェニル)アミノ)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、064
4’−((6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、065
(R)−(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、066
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、067
(S)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(フェニル(プロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、068
(R)−(6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(フェニル(プロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)(3−フェニルピロリジン−1−イル)メタノン、069
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、070
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、071
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、072
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、073
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(4−(2,3−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル)メタノン、074
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)メタノン、075
(6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(3−(5−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)メタノン、076
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、077
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、078
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、079
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、080
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、081
1−(4−((6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−5−クロロピリジン−2(1H)−オン、082
4’−((6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル、083
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−(フェニルスルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、084
4’−((6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、085
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、086
6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((2’−(メトキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、087
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−6−ブチル−5−(エチル(フェニル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、088
6−ブチル−5−(メチル(m−トリル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、090
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(m−トリル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、091
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(p−トリル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、092
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−(メチル(m−トリル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、093
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(メチル(m−トリル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、095
6−ブチル−5−(メチル(m−トリル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、096
6−ブチル−5−(メチル(p−トリル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、097
1−(4−((6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(p−トリル)アミノ)ピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−5−メチルピリジン−2(1H)−オン、098
1−(4−((6−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−5−(メチル(m−トリル)アミノ)ピリジン−3−イル)スルホニル)フェニル)−5−メチルピリジン−2(1H)−オン、099
6−ブチル−3−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−5−(メチル(p−トリル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、100
6−ブチル−5−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、101
6−ブチル−5−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、102
6−ブチル−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、103
6−ブチル−5−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、104
6−ブチル−5−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、105
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、106
6−ブチル−5−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、107
6−ブチル−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、108
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、109
6−ブチル−5−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、110
6−ブチル−5−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、111
6−ブチル−5−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、112
3−((2−ブチル−4,6−ジヒドロキシ−5−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル、113
5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−6−(m−トリル)ピリジン−2,4−ジオール、114
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、115
6−ブチル−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジオール、116
3−((2−ブチル−5−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−4,6−ジヒドロキシピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル、117
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、118
3−((2−ブチル−4,6−ジヒドロキシ−5−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル、119
5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−6−(m−トリル)ピリジン−2,4−ジオール、120
5−(エチル(フェニル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−6−(m−トリル)ピリジン−2,4−ジオール、122
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、123
6−ブチル−5−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)−3−((4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、124
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、125
6−ブチル−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジオール、126
6−ブチル−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)−5−(2−フェニルピペリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジオール、128
6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、129
(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(m−トリル)ピリジン−3−イル)メタノン、130
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−5−(エチル(フェニル)アミノ)−6−(m−トリル)ピリジン−2,4−ジオール、131
(3−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(m−トリル)ピリジン−3−イル)メタノン、132
6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)−3−((4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、133
3−((4−ブロモフェニル)スルホニル)−6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)ピリジン−2,4−ジオール、134
6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)−3−((4−(6−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、135
6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)−3−((4−(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ピリジン−2,4−ジオール、136
4’−((6−ブチル−5−((3−シアノフェニル)(メチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、137
4’−((6−ブチル−5−((3−シアノフェニル)(メチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、138
4’−((6−ブチル−5−((3−シアノフェニル)(メチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、139
4’−((6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、140
4’−((5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(m−トリル)ピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、141
4’−((6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、142
4’−((6−ブチル−5−((3,5−ジメチルフェニル)(エチル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、143
4’−((5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(m−トリル)ピリジン−3−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、144
4’−((5−(エチル(フェニル)アミノ)−2,4−ジヒドロキシ−6−(m−トリル)ピリジン−3−イル)スルホニル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、145
4’−((6−ブチル−5−(3,4−ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−5(2H)−イル)−2,4−ジヒドロキシピリジン−3−イル)スルホニル)−N−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド、146
から選択される化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。望ましい場合には、化合物の一の形態を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再配置された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれると理解すべきである。
a)Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H., Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard−Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113−191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1−38(1992);
d)Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley−VCH(2011)
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに関連する文献に開示される当業者によって使用される操作により調製されてもよい。これらの反応について典型的な試薬および操作は下記および実施例において示される。
ブロモケトエステルAをアミンBと最初に縮合することによって、中間体Cを得た。あるいは、ブロモアセテートDによってアミンBをアルキル化し、次いで中間体Eを酸クロライドFと縮合することによって、化合物Cを製造することができる。中間体Cをアミン中間体Gに変換することができる。酸塩化物Lをアシル化し、次いで環化することによって、一般的な構造Mのスルホン化合物を生じる。あるいは、Gを化合物Hと縮合することによって、環化の後、化合物Iを生じる。Jとのアミド形成によって、一般的な構造Kの化合物を生じる。
APJ受容体は1993年にオーファンGタンパク質共役型受容体(GPCR)として発見され、その後にアペリンペプチドをその内因性リガンドとして認識することが発見された。それはGPCRのクラスAに属し、アンジオテンシンAT1受容体との配列相同性が最も高い、古典的な7回膜貫通領域構造を有する(総括として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62(3): 331−342(2010)を参照のこと)。APJは多種多様な末梢組織およびCNSにて発現され、胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて相対的に高く発現される(Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005))。アペリンペプチドはウシ胃抽出液にて最初に同定され、これまでも依然としてAPJ受容体の既知の内因性リガンドおよびアゴニストに過ぎない(Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476(1998))。アペリン遺伝子の組織発現は、APJ発現パターンをしっかりと反映し、「アペリン−APJ系」を参照にすることによって典型的な例とされることが多い、オートクリンまたはパラクリン方式にて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は、切断されて成熟分泌型ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解的切断を受けてより短いC末端フラグメントを形成する、77個のアミノ酸先駆体ペプチドをコードする。アペリン−36、−17および−13が主たる活性形態に相当し、アペリン−13のピログルタミン酸化された形態が心臓組織にて存在する最も安定かつ最も豊富な形態である(Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54(3): 598-604(2009))。アペリンは循環中での半減期が極めて短く、5分未満であると推定される(Japp, A.G.ら、Circulation, 121(16): 1818-1827(2010))。
ヒトAPJ受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離させ、cAMP均一性時間分解蛍光測定(HTRF)アッセイ緩衝液(シスバイオ(Cisbio);カタログ番号62AM4PEJ)に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、384ウェルプレート(パーキン−エルマー(Perkin−Elmer);カタログ番号6008289)にて行われた。化合物と一緒に0.2nM IBMXおよび2μMのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを5000個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。その後で、cAMP D2試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてEuK抗体(シスバイオ;カタログ番号62AM4PEJ)を加え、60分間インキュベートした。蛍光発光割合を、蛍光光度計を用いて測定した。細胞内cAMP濃度(ホルスコリン介在性cAMP産生の化合物刺激性阻害)を既知のcAMP濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するS字型濃度応答曲線に適合させることによりEC50値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性cAMPレベルの最大達成可能な阻害(Ymax)を、100%であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−13((Pyr1)アペリン−13)ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして得、それで表した。
本発明の化合物は、いずれか適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または持続放出型製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む)、シロップ剤および乳剤などで経口的に;舌下的に;バッカル的に;皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射、または注入技法(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液)によるなどで非経口的に;経鼻的に(吸入スプレーによるなどの鼻腔粘膜への投与を含む);クリームまたは軟膏の形態であるように局所的に;あるいは坐剤の形態であるように経直腸的に、本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、一般的には、選択された投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
以下の実施例は、本発明の例示として、その範囲の一部および特定の実施態様として提示され、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、該スキームおよびここに開示される他の方法を用いて調製され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じ方法を用いて調製されてもよい。
方法A:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む、水;移動相B:0.05%TFAを含む、ACN;勾配:1分にわたり、2−98%B、次いで0.5分間、98%Bで保持;流速:0.8mL/分;検出:220nmのUV.
方法B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM NH4OAcを含む、5:95 ACN:水;移動相B:10mM NH4OAcを含む、95:5 ACN:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmのUV.
実施例001A:エチル 2−ブロモ−3−オキソヘプタノエート
ナトリウムエトキシド(10.8ml、29.0mmol)を、EtOH(58.1ml)中に溶解させた。エチル 3−オキソヘプタノエート(5.15ml、29.0mmol)を加え、次いで臭素(1.50ml、29.0mmol)を滴下して加えた。1時間後、反応液を水で希釈し、DCMで2回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0から30%EtOAc/ヘキサンの29分の勾配)によって精製し、実施例001A(6.56g、26.1mmol、90%)を透明な油状物として得た。LC/MS (方法A) RT = 0.96 分, MS (ESI) m/z: 251.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 4.78 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.75 (td, J=7.3, 3.4 Hz, 2H), 1.65 − 1.53 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.98 − 0.86 (m, 4H).
実施例001A(1.35g、5.37mmol)およびN−エチルアニリン(0.650g、5.37mmol)を、EtOH(10.73ml)中に溶解させ、還流で14時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0から100%DCM/ヘキサンの29分の勾配)で精製し、実施例001B(0.876g、3.01mmol、56.0%)を得た。 LC/MS (方法A) RT = 1.23 分, MS (ESI) m/z: 292.3(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 12.60 (s, 1H), 7.22 − 7.15 (m, 2H), 6.73 − 6.67 (m, 1H), 6.63 (dd, J=8.8, 0.9 Hz, 2H), 4.25 − 4.12 (m, 2H), 3.51 − 3.32 (m, 2H), 2.37 − 2.21 (m, 2H), 1.28 − 1.24 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98 − 0.89 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例001B(0.943g、3.24mmol)および酢酸アンモニウム(2.50g、32.4mmol)を、MeOH(16.18ml)中に溶解した。反応混合物を50℃で14時間攪拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcおよび水中に溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、乾燥充填、80gシリカゲルカラム、0から100%EtOAc/ヘキサンの29分の勾配)によって精製し、実施例001C(0.552g、1.90mmol、収率58.7%)を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (方法A) RT = 1.068 分, MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.20 − 7.06 (m, 2H), 6.79 − 6.49 (m, 3H), 4.28 − 3.90 (m, 2H), 3.59 − 3.23 (m, 2H), 2.32 − 2.18 (m, 2H), 1.50 − 1.38 (m, 2H), 1.36 − 1.22 (m, 4H), 1.22 − 1.15 (m, 3H), 1.11 − 1.05 (m, 3H), 0.87 − 0.81 (m, 3H).
実施例001C(0.348g、1.20mmol)をDCM(5.99ml)中に溶解し、重炭酸ナトリウム(5.99ml、5.99mmol)を加えた。エチル マロニルクロライド(0.453ml、3.60mmol)を0.5mLのDCM中に溶解させ、滴下して加えた。反応混合物を環境温度で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、DCMで3回洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物に、EtOH(5.99ml)およびナトリウムエトキシド(1.790ml、4.79mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で一晩攪拌し、真空で濃縮した。残留物を1N HClおよびDCMで希釈した。層を分離し、水層をDCM(x2)で逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、0−100%のEtOAc/DCMで溶出しながら、80gカラムを用いて、ISCOで精製して、実施例001D(0.225g、0.628mmol、収率52.4%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 0.968 分, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 13.66 (br. s., 1H), 10.37 (br. s., 1H), 7.24 − 7.13 (m, 2H), 6.75 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 − 6.56 (m, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=9.9, 7.3 Hz, 2H), 2.66 − 2.47 (m, 2H), 1.65 − 1.57 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.30 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例001D(0.015g、0.042mmol)および(S)−3−フェニルピロリジン ヒドロクロライド(7.7mg、0.042mmol)の、トルエン(0.697ml)中の溶液に、TEA(0.012ml、0.084mmol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した。攪拌反応液に、HOAt(3.4mg、0.025mmol)、次いでtert−ブトキシドジルコニウム(IV)(9.8μl、0.025mmol)を加えた。反応液を100℃で14時間攪拌した。反応混合物を、室温で1N HCl(3mL)を加えて反応を停止させた。反応混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮し、残留物をDMF中に溶解させ、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、実施例001(0.0084g、0.018mmol、収率42.8%)を得た。 LC/MS (方法A) RT = 0.973 分, MS (ESI) m/z: 460.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.33 (br. s., 4H), 7.24 (br. s., 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.64 (br. s., 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.01 − 3.35 (m, 4H), 3.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.34 − 1.89 (m, 4H), 1.41 (br. s., 2H), 1.20 − 1.06 (m, 5H), 0.71 (br. s., 3H)) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 B.
実施例002A:(E)−エチル 3−(2−((4−ブロモフェニル)スルホニル)アセトアミド)−2−(エチル(フェニル)アミノ)ヘプト−2−エノエート
実施例001C(532mg、1.83mmol)をTHF(18.300ml)中に溶解させ、炭酸カリウム(1270mg、9.16mmol)を反応混合物に加えた。2−((4−ブロモフェニル)スルホニル)アセチル クロライド(1090mg、3.66mmol)を加え、反応混合物を14時間攪拌させた。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0から50%EtOAc/ヘキサンの19分の勾配)で精製し、実施例002A(0.668g、1.21mmol、収率66.1%)を黄色の固形物として得た。LC/MS (方法A) RT = 1.10 分, MS (ESI) m/z: 551.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 11.90 (s, 1H), 7.88 − 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.8, 7.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.12 − 4.05 (m, 2H), 3.41 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.86 − 2.71 (m, 2H), 1.35 − 1.23 (m, 4H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 − 0.72 (m, 3H).
実施例002A(688mg、1.25mmol)をTHF(25.600ml)中に溶解させた。水素化ナトリウム(100mg、2.50mmol、60%鉱油中の懸濁液)を加え、反応混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0から100%EtOAc/ヘキサンの19分の勾配)によって精製し、実施例002B(309mg、0.611mmol、収率49.0%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.09 分, MS (ESI) m/z: 505.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 11.53 (s, 1H), 10.64 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 − 7.25 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.72 − 2.41 (m, 2H), 1.63 − 1.59 (m, 2H), 1.43 − 1.24 (m, 5H), 0.96 − 0.79 (m, 5H).
実施例002B(15mg、0.030mmol)、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(13mg、0.089mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(2.42mg、2.97μmol)を、THF(848μl)中に溶解させ、1.5M 炭酸ナトリウム水溶液(59μl、0.089mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気した。反応混合物を次いで密閉し、マイクロ波照射下で30分間、100℃で加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解させ、濾過し、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分間、20−60%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、実施例002(9.8mg、0.018mmol、収率62%)を得た: LC/MS (方法A) RT = 1.07 分, MS (ESI) m/z: 522.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.55 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.33 − 2.11 (m, 2H), 1.40 (br. s., 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
実施例002B(18mg、0.035mmol)、5−メチルピリジン−2(1H)−オン(7.6mg、0.069mmol)、および酢酸銅(II)(6.3mg、0.035mmol)を、DMSO(989μL)およびDBU(10μL、0.069mmol)中に溶解した。反応混合物を窒素で10分間脱気した。反応混合物を密閉し、140℃に加熱し、14時間攪拌した。残留物をDMSO中で希釈し、濾過し、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、15−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、実施例003(10.1mg、0.0190mmol、収率54.1%)を得た:LC/MS (方法A) RT = 1.01 分, MS (ESI) m/z: 534.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.28 − 7.80 (m, 2H), 7.56 − 7.28 (m, 5H), 7.03 (br. s., 2H), 6.44 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.94 − 3.06 (m, 2H), 2.30 − 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (br. s., 2H), 1.21 − 0.99 (m, 5H), 0.73 (br. s., 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
実施例002B(17.5mg、0.0350mmol)、シクロプロピルボロン酸(17.8mg、0.208mmol)、PdOAc2(3.11mg、0.0140mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(10.20mg、0.0280mmol)、およびリン酸三カリウム(29.4mg、0.138mmol)を、トルエン(989μl)中に溶解し、窒素で10分間脱気した。反応混合物の容器を密閉し、マイクロ波照射下、140℃で60分間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解させ、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、実施例004(5.4mg、0.011mmol、収率33%)を得た: LC/MS (方法A) RT = 1.11 分, MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H)+. 1H NMR (600MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.36 − 7.24 (m, 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.66 (br. s., 1H), 6.60 − 6.51 (m, 2H), 2.44 − 2.20 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.44 − 1.35 (m, 3H), 1.19 − 1.11 (m, 4H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.86 (s, 1H), 0.80 (br. s., 2H), 0.72 (t, J=7.4 Hz, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
実施例005A:エチル 2−((3−シアノフェニル)(メチル)アミノ)アセテート
エチル 2−ブロモアセテート(0.50mL、4.5mmol)、3−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(0.596g、4.51mmol)、および炭酸カリウム(3.12g、22.5mmol)を水(12.88mL)中に溶解し、70℃で14時間加熱した。反応液を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40gカラムを用いて、ISCOで精製し、エチル実施例005A(0.600g、2.75mmol、収率61.0%)を淡黄色の油状物として得た。LC/MS (方法A) RT = 1.01 分, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.33 − 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 − 6.89 (m, 1H), 6.80 − 6.79 (m, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例005A(0.245g、1.12mmol)をTHF(11.23ml)中に溶解し、−78℃に冷却した。冷却溶液にLHMDS(0.133mL、1.12mmol)を加え、反応混合物を25分間攪拌させた。ペンタノイルクロライド(0.133ml、1.12mmol)を加え、反応混合物を1時間にわたり、ゆっくりと環境温度に昇温させた。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、0−100%EtOAc/ヘキサンを用いて、40gカラム上で、ISCOで精製し、実施例005B(0.150g、0.496mmol、収率44.2%)を無色の油状物として得た。LC/MS (方法A) RT = 1.30 分, MS (ESI) m/z: 303.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 12.34 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 − 6.76 (m, 1H), 6.76 − 6.72 (m, 1H), 4.17 − 3.97 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.27 − 2.12 (m, 2H), 1.54 − 1.47 (m, 2H), 1.23 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例005B(0.150g、0.496mmol)および酢酸アンモニウム(0.765g、9.92mmol)を、EtOH(4.96ml)中に溶解させ、100℃に加熱した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水中に溶解した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40gカラムを用いて、ISCOで精製し、実施例005C(0.137g、0.455mmol、収率92%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.27 分, MS (ESI) m/z: 302.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.27 − 7.20 (m, 1H), 6.96 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.88 − 6.86 (m, 1H), 6.85 − 6.81 (m, 1H), 4.21 − 3.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.34 − 2.11 (m, 2H), 1.52 − 1.42 (m, 2H), 1.38 − 1.24 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった).
実施例005C(0.137g、0.455mmol)を、THF(4.55ml)中に溶解させ、炭酸カリウム(0.314g、2.27mmol)を加えた。2−((4−ブロモフェニル)スルホニル)アセチルクロライド(0.271g、0.909mmol)を加えて、反応混合物を14時間攪拌させた。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0から50%EtOAc/ヘキサンの19分の勾配)によって精製し、実施例005D(0.205g、0.364mmol、収率80%)を得た。 LC/MS (方法A) RT = 1.24 分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.88 − 7.85 (m, 2H), 7.79 − 7.75 (m, 2H), 7.32 − 7.29 (m, 1H), 7.09 − 7.05 (m, 1H), 6.85 − 6.83 (m, 1H), 6.79 (dd, J=8.0、2.3 Hz, 1H), 4.18 − 4.15 (m, 2H), 4.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 − 2.65 (m, 2H), 1.43 − 1.24 (m, 6H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例005D(205mg、0.364mmol)を、THF(6.00ml)中に溶解した。水素化ナトリウム(29.2mg、0.729mmol、鉱油中の60%分散液)を加えて、反応液を一晩攪拌させた。反応液をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0から100%EtOAc/ヘキサンの19分の勾配)で精製し、実施例005E(0.122g、0.236mmol、収率64.8%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.15 分, MS (ESI) m/z: 516.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 11.60 (s, 1H), 10.92 − 10.74 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 − 7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 − 6.84 (m, 1H), 6.80 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.59 − 2.40 (m, 2H), 1.66 − 1.58 (m, 2H), 1.43 − 1.32 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例005E(15mg、0.029mmol)、(2−フルオロ−3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(13.50mg、0.08700mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(2.37mg、2.90μmol)を、THF(830μL)中に溶解させ、1.5M 炭酸ナトリウム水溶液(58.1μL、0.0870mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気した。反応混合物の溶液をついで密閉し、マイクロ波照射下、110℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解させ、濾過し、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、AB−005(11mg、0.020mmol、収率69%)を得た: LC/MS (方法A) RT = 1.03 分, MS (ESI) m/z: 547.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.17 − 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.26 (br. s., 2H), 6.97 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.83 − 6.73 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.15 (s, 5H), 1.40 (br. s., 2H), 1.24 − 1.13 (m, 2H), 0.75 (t, J=7.2 Hz, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
実施例006A:ベンジル 2−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)アセテート
ベンジル 2−ブロモアセテート(0.50mL、3.2mmol)、2−フルオロ−N−メチルアニリン(0.399g、3.19mmol)、および炭酸カリウム(2.202g、15.93mmol)を、水(9.11mL)中に溶解させ、70℃で14時間加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を40gカラム上で、ISCO 0−100% EtOAc/ヘキサンで精製し、実施例006A(0.750g、2.33mmol、収率73.2%)を得た。化合物006Aをさらに精製せず用いた。LC/MS (方法A) RT = 1.14 分, MS (ESI) m/z: 274.1 (M+H)+.
実施例006A(0.750g、2.74mmol)を、THF(27.4ml)中に溶解させ、−78℃に冷却した。冷却溶液にLHMDS(5.49ml、5.49mmol)を加えた。反応混合物を25分間攪拌させ、ペンタノイルクロライド(0.326ml、2.74mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1時間かけてゆっくりと環境温度に昇温させた。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、80gのカラムを用いて、ISCOで精製し、実施例006B(0.202g、0.565mmol、21%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.34 分, MS (ESI) m/z: 358.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 12.04 (s, 1H), 7.10 − 7.07 (m, 2H), 6.93 (ddd, J=4.3, 3.2, 2.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 3H), 6.63 − 6.53 (m, 2H), 5.01 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J=2.2 Hz, 3H), 2.37 − 2.17 (m, 2H), 1.49 − 1.32 (m, 2H), 1.22 − 1.07 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例006B(0.561g、1.57mmol)および酢酸アンモニウム(2.42g、31.4mmol)を、EtOH(15.70ml)中に溶解させ、100℃に加熱した。反応混合物を14時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水に溶解させた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、40gカラムを用いて、ISCOで精製し、実施例006C(0.332g、0.931mmol、収率59.3%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.29 分, MS (ESI) m/z: 357.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.28 − 7.21 (m, 4H), 7.11 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 2H), 6.97 − 6.90 (m, 2H), 6.76 − 6.71 (m, 1H), 6.71 − 6.66 (m, 2H), 5.12 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J=3.0 Hz, 3H), 2.51 − 2.31 (m, 2H), 1.54 − 1.46 (m, 2H), 1.39 − 1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例006C(0.100g、0.281mmol)をDCM(1.403ml)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム(1.403ml、1.403mmol)を加えた。エチルマロニルクロライド(0.106ml、0.842mmol)を、0.5mLのDCM中に溶解させ、滴下して加えた。反応混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、DCMで3回洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残留物に、EtOH(1.403ml)およびナトリウムエトキシド(0.419ml、1.12mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で14時間攪拌させた。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を1N HClおよびDCMで希釈した。層を分離し、水層をDCMx2で逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をEtOAc/DCM0−100%で溶出しながら、80gカラムを用いて、ISCOで精製し、実施例006D(0.041g、0.113mmol、収率40.3%)を得た。LC/MS (方法A) RT = 1.13 分, MS (ESI) m/z: 363.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 13.76 (s, 1H), 10.15 − 9.68 (m, 1H), 7.07 − 7.01 (m, 1H), 6.96 (ddd, J=13.8, 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.89 − 6.76 (m, 2H), 4.53 − 4.39 (m, 2H), 3.23 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.77 − 2.51 (m, 2H), 1.67 − 1.59 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例006D(0.025g、0.069mmol)および3,5−ジフルオロ−2−(ピロリジン−3−イル)ピリジン(0.013g、0.069mmol)の、トルエン(1.150ml)中の溶液に、TEA(0.019ml、0.14mmol)を加えた。反応混合物を5分間攪拌した。攪拌した反応混合物に、HOAt(5.63mg、0.0410mmol)、次いでt−ブトキシドジルコニウム(IV)(0.016ml、0.041mmol)を加えた。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。混合物に1N HCl(3mL)を加えて、環境温度で反応を停止させた。反応混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をDMF中に溶解させ、濾過し、以下の条件:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、30−70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分を用いて、分取LC/MSによって精製し、実施例006(4.1mg、8.2μmol、収率12%)を得た。 LC/MS (方法A) RT = 0.95 分, MS (ESI) m/z: 501.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.48 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.05 (br. s., 4H), 3.91 (s, 1H), 3.85 − 3.49 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.26 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.46 − 1.06 (m, 4H), 0.71 (t, J=6.9 Hz, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった). ヒト APJ cAMP 有効範囲 A.
実施例199A.tert−ブチル 3−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート
tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(106mg、0.360mmol)、2−ブロモ−5−クロロピリジン(76mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(350mg、1.10mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(18mg、0.022mmol)の、ジオキサン(2.4mL)および水(0.5mL)中の混合物を脱気し、90℃で14時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、実施例199A(50mg、0.18mmol、収率50%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.62 − 8.41 (m, 1H), 7.82 − 7.57 (m, 1H), 7.40 − 7.16 (m, 1H), 6.60 − 6.32 (m, 1H), 4.60 − 4.49 (m, 2H), 4.41 − 4.27 (m, 2H), 1.52 − 1.45 (m, 9H).
実施例199A(530mg、1.90mmol)および5%Rh/C(390mg、0.190mmol)の、EtOH(8mL)中の混合物を、水素雰囲気(バルーン)下で4時間攪拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、真空で濃縮した。残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、次いでキラルSFC分取HPLC(カラム:Chiralpak IC、30x250mm、5ミクロン;移動相:10%IPA/0.1%DEA/90%CO2;流速条件:85mL/分、150bar、40℃;波長:220nm)を用いて精製し、実施例199B(異性体1と名付ける、110mg、収率21%)を得た。ピーク1 保持時間 = 11.87 (Chiralpak IC、4.6 x 250 mm、5 ミクロン; 移動相: 10% IPA/0.1%DEA/90% CO2; 流速条件: 2.0 mL/分、 150 bar、40 ℃; 波長: 220 nm. LCMS (方法B) Rt = 0.96 分, m/z = 283.2 (M+H). 1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 − 7.56 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.97 − 3.29 (m, 5H), 2.34 − 2.05 (m, 2H), 1.50 − 1.44 (m, 9H).
実施例199B(110mg、0.38mmol)および4N HCl/ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)を室温で5時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、固形物を濾過によって回収し、実施例199C(89mg、0.348mmol、収率91%)を白色の固形物として得た。 LCMS (方法B) Rt = 0.47 分, m/z = 183.1 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 − 6.97 (m, 1H), 6.83 − 6.56 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.77 − 2.67 (m, 1H), 2.54 (br. s., 2H), 1.85 − 1.57 (m, 1H), 1.53 − 1.14 (m, 1H).
実施例199を、実施例1について記載される方法を用いて、実施例199Cから合成した。LCMS (方法A) Rt = 1.13 分, m/z = 519.3 (M+H). 1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.12 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.2 Hz, 3H), 6.23 (br. s., 1H), 3.96 − 3.81 (m, 4H), 3.46 (br. s., 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.35 − 2.01 (m, 4H), 1.07 − 0.93 (m, 3H) (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった).ヒト APJ cAMP EC50 有効範囲 A.
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R1は独立して、
から選択され;
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、アリール、および炭素原子と、N、NR3a、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは1〜3個のR3および1〜2個のR5で置換され;但し、R3およびR5は、いずれもHでなく;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSによって置換されていてもよく;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、−(CH2)nORb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)Rb、−(CH2)nNHC(=O)NRaRa、−(CH2)nNHC(=O)ORb、−(CH2)nNHS(O)pNRaRa、−(CH2)nNHS(O)pRc −(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRaから選択され;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、0〜3個のReで置換されたC2−5アルケニル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6であり;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR8で置換され;
R7は独立して、H、C1−4アルキル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−12カルボシクリルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nCN、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、6員ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR10で置換され;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、1〜6個のR10で置換された、単環式または二環式ヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、NO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nS(O)pRc、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)Rb、−(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)nNRaC(=O)ORb、−(CH2)nOC(=O)NRaRa、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)nNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合した窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Rcは独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdは独立して、H、および0〜5個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換された)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、RfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜、C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(II):
[式中、
環Bは独立して、
から選択され;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSで置換されていてもよく;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、C2−4アルケニル;−ORb、−NRaRa、−CN、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)Rb、−NHC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、−NHS(O)pRc −S(O)pRc、−S(O)pNRaRa、−OC(=O)NRaRaから選択され;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6から選択され;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜4個のR8で置換され;
R7は独立して、H、およびC1−4アルキルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜6個のR10で置換されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(III):
[式中、
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−C(=O)R6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、および−NHC(=O)R6から選択され;
R6は独立して、
から選択されるカルボシクリル、並びに、
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)nORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(IV):
[式中、
R2は独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4は独立して、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、および−CH2(CH3)2から選択され;
R5はR6であり;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキルおよび−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、−CH3、−CH2CH3、および−OMeから選択される。]
を有する、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(V):
[式中、
R2は独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R5はR6であり;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキルおよび−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、−CH3、−CH2CH3、および−OCH3から選択される。]
を有する、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(VI):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換されたヘテロシクリル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;但し、R2がC1−5アルキルである場合、ピリジン環に結合したもの以外の炭素原子は、O、N、およびSで置き換えられていてもよく;
R3aは独立して、H、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−C(=O)ORb、R6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)NRaR6、−C(=O)OR6、および−S(O)pNRaR6から選択され;
R4は独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5は独立して、H、R6、−OR6、−S(O)pR6、−C(=O)R6、−C(=O)OR6、−NRaR6、−C(=O)NRaR6、−NRaC(=O)R6、−NRaC(=O)OR6、−OC(=O)NRaR6、−S(O)pNRaR6、−NRaS(O)pNRaR6、および−NRaS(O)pR6から選択され;
R6は独立して、−(CR7R7)n−アリール、−(CR7R7)n−C3−6シクロアルキル、および−(CR7R7)n−ヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜4個のR8で置換され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−(CH2)nC(=O)Rb、−(CH2)nC(=O)ORb、−(CH2)nNRaRa、CN、−(CH2)nC(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9は独立して、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、およびアリールから選択され、かつ、それぞれは1〜3個のR10で置換されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC3−6シクロアルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfは独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択され;
pは独立して、0、1、および2から選択される。]
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 環Aが独立して、
から選択され;
R2が独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R3aが独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R4が独立して、H、および0〜3個のReで置換されたC1−5アルキルから選択され;
R5が独立して、HおよびR6から選択され;
R6が独立して、
から選択されるカルボシクリル、並びに
から選択されるヘテロシクリルから選択され;
R8が独立して、H、F、Cl、Br、−ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)ORb、−NRaRa、CN、−C(=O)NRaRa、−NHC(=O)ORb、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)n−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
R9が独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raが独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaが、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbが独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択され;
Reが独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)nNRfRfから選択され;
Rfが独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、(適宜、F、Cl、BrおよびOHで置換されていてもよい)C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nが独立して、0、1、2、および3から選択され;
pが独立して、0、1、および2から選択される、
請求項6に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(VII):
[式中、
R2は独立して、0〜3個のReで置換されたC1−5アルキル;C2−5アルケニル、0〜3個のReで置換されたアリール、0〜3個のReで置換された5〜6員ヘテロシクリル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)1−4OC1−5アルキル、および−(CH2)1−3OC3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、HおよびR6から選択され;
R6は独立して、
から選択され;
R8は独立して、H、F、Cl、Br、−(CH2)0−1OC1−4アルキル、C1−4アルキル、および−C(=O)N(C1−4アルキル)2から選択され;
R9は独立して、
から選択されるか;
あるいは、R4およびR9は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10は独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択され;
Raは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)n−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)n−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbは独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Reは独立して、(適宜、FおよびClで置換された)C1−6アルキル、OH、OCH3、OCF3、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、およびCO2Hから選択され;
nは独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - R2が独立して、−CH2CH2CH3、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、
−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、および−CH2OCH(CH3)2から選択され;
R4が独立して、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、および−CH2(CH3)2から選択され;
R5がR6であり;
R6が独立して、
から選択され;
R8が独立して、H、F、Cl、およびBrから選択され;
R9が
であるか;
あるいは、R4およびR9が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択される、
請求項8に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - R9が
であり;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルである、
請求項9に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - R4およびR9が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
から選択されるヘテロ環式環を形成し;
R10が独立して、H、F、Cl、CN、C1−4アルキル、およびOC1−4アルキルから選択される、
請求項9に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 化合物が例示される実施例、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体、および請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項13に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、心血管疾患の治療方法。
- 前記心血管疾患が、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左室機能不全、心筋梗塞後の左室機能不全、心肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項14に記載の方法。
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