TW200950788A - Compositions and methods for male contraception - Google Patents

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TW200950788A
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cdb
receptor agonist
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androgen receptor
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TW098111782A
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English (en)
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Joseph S Podolski
Ronald D Wiehle
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Repros Therapeutics Inc
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200950788 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ❹男性㈣之組絲及方法 舌之’本發明係關於用於抑制精子生成之包含 錄= 孕酮拮抗劑的組成物。 或多種助 【先前技術】 儘管可使用多種避孕方法 性活蹯各祕&工直仁非什劃懷孕仍為 r玍/左躍女性所面臨之最當 帘見醫學問題之一。目前避孕方法 及裝置壓倒性地以女性為 艾f生為目軚且包括避孕藥、子宮 器、殺精凝膠或乳膏及法杯发从> 避+ 貧及諸如海綿或隔膜之陰道内障壁。相 比之下’僅可使用數 相 子另r生卽月選擇（例如避孕套 管切除術）。 +貧次輸精 目前可使用之男性避孕藥 子樂谷具有某些缺點。舉例而 言，輸精管切除術為—種丰你 種手術程序，其雖然幾乎1〇〇%效， 但需要額外手術來逆轉 w 且即使如此僅有時可逆。 比避孕藥有效性低且易由 勿田於破裂而發生滲漏。另外，避孕 套之使用需要在性交之俞尤々山田 父之别不久由男性進行且導致已報 激情損失。因此，不屬轩蚀μμ、拽Λq +履仃使此避孕用具之有效性變弱。 若干研究已展示藉由用睾固酮治療來抑制人類男性之 精子生成。臨床試驗已證明單獨投予外源性睾固_可在亞 洲（Asian)人群中產生幾乎普遍的精子缺乏“z〇〇spermia) (精液中缺乏任何可量測含量之精子），㉟在高加索 (Caucasian)人群中較有限。儘管精子缺乏之達成對於於 200950788 予最佳避孕保護而言為理想的，但已展示各種程度之精子 抑制提供可接受之避孕保護。人類男性之正常精子計數通 常為每毫升精液約2千萬個至約1億2千萬個精子。 已展不使陰囊短暫暴露於熱會增強睾固酮介導之精子 生成抑制，其歸因於加速細胞凋亡。近來研究證明用助孕 素（progestin )左炔諾孕酮（lev〇n〇rgestrei )治療增強人類 男性之睾固_誘導之精子生成抑制，&而允許使用較低濃 度之睾固酮來達成相同作用。 【發明内容】 本發明提供用於抑制精子生成之方法，其包含向雄性 哺乳動物投予有效抑制精子生成之總量的雄激素受體促效 劑及包3 -或多種助孕_拮抗劑之組成物。視情況，該等 方法進一步包含投予助孕素及/或促性腺激素釋放激素 (g〇nad〇tr〇Pin-reieasing h〇rm〇ne，GnRH)促效劑或拮抗 劑。亥雄性哺礼動物可為人類男性。該助孕嗣枯抗劑可為 純抗助孕素（antiprogestin )或選擇性助孕酮受體調節劑 (selective progester〇ne recept〇r 咖加咖，spRM)。在— 較佳具體實例中，助孕酮拮抗劑對糖皮質激素 (glucocorticoid)受體具有低親和力。在另一較佳具體實 例中，投予助孕酮拮抗劑歷時有效預防受孕之時期。 在另-態樣中，本發明提供避孕方法，其包含向雄性 哺乳動物投予有效達成該雄性哺乳動物之精子減少 (〇ng〇spermia)或較佳精子缺乏之總量的雄激素受體促效 200950788 劑及包含-或多種助孕酮拮抗劑之組成物。視情況， 方法進一步包含投予助孕素及/或促性腺激素釋放2素 (GnRH)促效劑或拮抗劑。該雄性哺乳動物可為人類男 性。該助孕酮拮抗劑可為純抗助孕素或選擇性助孕鋼 調節劑（SPRM)。在-較佳具體實例中，助孕_拮抗= 糖皮質激素受體具有低親和力。在另—較佳具體實例中， 投予助孕㈣抗劑歷時有效抑制雄性哺乳動物之精 的時期。 取 【實施方式】 術語「有效劑量」意謂足以達成所需作用之組成物之 活性組份的量，該所需作用可例如為對精子生成之抑制。 術語「選擇性助孕嗣受體調節劑」意謂以組織特異性 方式影響助孕酮受體之撬 又賤之機能的化合物。該等化合物在一些 組織中（例如，在子空^ 、 )充§助孕嗣受體拮抗劑且在i 他組織中充當助孕鲷受體促效劑。 、 術-治療」係指治療性治療與預防性措施，其中目 的在於預防或延緩（減輕）T當生理變化或病症。出於本 發明之目A ’ Μ或所需臨床結果包括（但不限於）症狀 減輕 '疾㈣度減低、疾病狀況穩定（亦即，不惡化）、疾 病進展延遲或減緩、疾病狀況改善或緩和及可彳貞測或不可 偵測之好轉（部分或全邮A 「、.A _ )。 /σ療」亦可意謂與不接受治 療情況下之預期存活相卜 士 、 比延長存活。需要治療者包括已患
有病狀或病症者，以B 傾向於患上病狀或病症者，或欲預 200950788 防病狀或病症者。 術語「助孕酮促效劑」意謂與助孕酮受體結合且模擬 天然激素之作用的化合物。 術語「助孕酮拮抗劑」意謂與助孕酮受體結合且抑制 助孕酮作用之化合物。 本發明係關於當與雄激素受體促效劑同時、分開或依 序投予時有效抑制雄性哺乳動物之精子生成之劑量的助孕 ❹㈣抗劑之用途。已驚人地發現，投予某些抗助孕素誘導 若干哺乳動物組織（包括子宮内膜組織及乳腺組織）中之 細胞凋亡且展現對為排卵信號之LH波動之劑量依賴性抑 制。本發明之組成物的促細胞凋亡及明顯LH降低特徵使其 驚人地適用於抑制精子生成。 已知投予睾固酮抑制垂體中之促黃體素（luteinizing h〇rm〇ne ’ LH )及促濾泡素（f〇ilicie stimuiating h〇rm〇ne， FSH )分泌且減少睾丸内睾固酮。此在男性中轉而又產生對 0 精子生成向精子缺乏或嚴重精子減少之可逆抑制。此與證 月缺乏LH受體之小鼠不育且具有LH-p亞單位突變之人類 患者具有嚴重減弱之精子生成的早期研究一致。 已展示精子生成受外源性睾固酮之可逆抑制在添加諸 如左炔諾孕酮或促性腺激素釋放激素（GnRH)促效劑/拮抗 劑之助孕素後大大增強，從而允許使用較低濃度之睾固酮 來達成精子缺乏或嚴重精子減少。 在成年哺乳動物中，在精子生成期間觀察到生殖細胞 死亡且其為精子排出量之關鍵因素。若干研究已暗示生殖 200950788 細胞之細胞凋亡增加為外源性 制。此#，a _ s μ ^ 口 _抑制精子生成之機 制此夕卜s人類男性進行之近 ，、田描改B t、*由 W九已證明短暫睾丸升 /皿增強且加速睾固酮介導之精 ^ ^ ^ , ^ 生成抑制且增強之作用係 歸因於細胞凋亡性生殖細胞之數 諸如左炔諾孕酮）增強睾固酮介 ，未預料到使用助孕酮拮抗劑來 鑒於助孕酮促效劑（ 導之精子生成抑制的能力 抑制精子生成。 在一具體實例中，向需要或希望抑制精子生成之㈣ 哺乳動物投予有效抑制精子生成之量的包含助孕嗣拮抗劑 之組成物。該雄性哺乳動物可為人類男性。 在一相關具體實例中，本發明提供一種抑制精子生成 之方法包含向雄性哺乳動物投予雄激素受體促效劑及 包含至少一種助孕酮拮抗劑之組成物，其中該雄激素受體 促效劑及該助孕酮拮抗劑以有效抑制精子生成之總量投 予。助孕酮拮抗劑可與投予雄激素受體促效劑同時、分開 或依序投予。已知投予外源性雄激素抑制精子生成。雄激 素受體促效劑可為天然或合成的且包括（但不限於）：雄激 素，諸如睾固酮、二氫睾固酮及5α-雄固烧二醇；--烧 酸睾固_、庚酸睾固酮、睾固酮酯、丙酸睾固酮、美睾固 酮（mesterolone )、達那嗤（danazol )及孕三烯_ (gestrinone )。較佳雄激素受體促效劑為十一烷酸睾固酮。 選擇性雄激素受體促效劑亦可因其促效劑活性而被使用。 雄激素受體促效劑之劑量可為此項技術中已知抑制精子生 成之任何劑量。舉例而言，已展示每週肌肉内（IM)注射 200950788 ❹ ❹ 2〇〇 mg庚酸睾固_歷時6個月足以誘導約…㈣之男性精 子缺乏且足以誘導幾乎所有男性精子減少。已展示每月肌 肉内注射500 mg十-燒酸睾固_、隨後画邮負荷劑量 足：誘導幾乎所有男性精子缺乏。已證明母體華固明製劑 及睾固_植入物提供與肌肉内庚酸華固鋼相比相等或更大 之功效。舉例而言，含有至多8〇〇 mg(5 2毫克/天釋放速 率）之睾固鳴的植入物在12個月時期内達成約4〇%之 男性精子缺乏。在特定具體實例中，預期投予包含助孕_ 拮抗劑之組成物將使雄激素受體促效劑之量相對於此項技 術中已知抑制精子生成之量降低。出於本申請案之目的， 雄激素受體促效劑之「次最佳」劑量為雄激素受體促效劑 之低於將產生最佳精子生成抑制之劑量的任何此類降低之 劑量。預期降低雄激素受體促效劑之劑量減少雄激素副作 用且因此應產生更大患者可接受性及順應性。因此，在一 具體實例中，本發明提供一種用於抑制精子生成之方法， 其包含向男性投予當與次最佳劑量之雄激素受體促效劑、 較佳十-烧酸睾固_組合時有效抑制精子生成之量的包含 一或多種助孕酮括抗劑之組成物。該組成物可與該雄激素 受體促效劑同時、分開或依序投予。在其他具體實例中， 本發明提供增強對雄性哺乳動物之精子生成之抑制的方 法’其包含向該哺乳動物投予包含至少一種助孕酮拮抗劑 之組成物及雄激素受體促效劑。 在另-具體實例中’本發明提供避孕方法，其包含向 雄性哺乳動物投予雄激素受體促效劑及包含至少一種助孕 9 200950788 酮拮抗劑之組成物，其中該雄激素受體促效劑及該助孕酮 拮抗劑以有效達成該雄性哺乳動物之精子減少或較佳精子 缺乏的總量投予。助孕_拮抗劑可與投予雄激素受體促效 劑同時、分開或依序投予。 人類男性之正常精子計數通常為每毫升精液約2千萬 個至約1彳意2千萬個精子。當預定作用為避孕時，投予足 夠劑量之本發明組成物且歷時足以達成精 子缺乏之投藥期。「精子減少」在本文+定義為精== ❹ 小於每毫升精液2千萬個。「籍秘彡Μ 晨度 丁禺個。精子缺乏」在本文中定義為精 液中缺乏可量測含量之精子。因此，當避孕為所需作用時， 向雄性哺乳動物投予雄激素受體促效劑及包含至少一種助 孕酮拮抗劑之組成物使雄性哺乳動物之精子濃度降低至低 於每毫升精液、約 20、19、18、17、16、15、ι4ι 11 、 10 、 9 、 8 、 7 、 6 、 < α 5、4、3、2百萬個且較佳低於約j 百萬個精子。杏接工+ 田積子濃度降低至低於每毫升精液1百萬個 〇 避孕保道達每1〇0夫婦年（C〇Uple_yea〇 U之Pea]rl 指數等級。 田所需作用為避孕時，長期投予組成物可為較佳的。 本發明之方、土 /可包含投予包含有效量之助孕酮拮抗劑的組 成物’歷時最7丨 、2、3、4、5、6、7、8、9' 1〇、11、12、 13、14、15、 6 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26、27、, 可妒本田 9、30、3丨天或更多天之投藥期。組成物亦 可投予歷時最少〗Ί 個月或更多個日 J3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 月之投藥期。組成物亦可投予歷時至少1、2、 10 200950788 3、4、5、6、7、8、9、1〇 年吱 内，細Am 平次更夕年之技樂期。在投藥期 門’組成物可每日投予忐；Η & η , 杈予或週期性地投予，諸如每隔一曰、 母隔一月及其類似情況。έ _ 成物亦可間歇地投予。舉例而 吕’組成物可投予歷時1 # 34、5個月或更多個月之 投樂期，隨後為中斷期，隨播 隨俊為1、2、3、4、5個月或更 多個月之投藥期，諸如此類。 「間歇投藥」意謂投予、二，麻古 仅卞療有效劑量之助孕酮拮抗劑
G 的時期’隨後為中斷期，接荖繼 .^ u 按者繼而為另一投藥期，諸如此 類。 中斷期（period Of discontinuance/discontinuance
Period)」意謂助孕酮拮抗劑之每日、每週、每月投予或投 予之間的中斷。中斷期可比投藥期長或短，但始終比投藥 期内之給藥時間間隔長。舉例而言，當投藥期包含每曰、 每週或每月給藥時，中斷期分別為至少2天、至少8天或 至少32天。因此’中斷期可為至少約2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 天或更多 天0 在本發明之某些態樣中，包含投予包含至少一種助孕 _拮抗劑之組成物及一或多種雄激素受體促效劑之組合療 法進一步包含投予一或多種抗促性腺激素劑 (anti-gonadotrophic agent) ° 在一具體實例中’該抗促性腺激素劑為助孕素。已知 投予外源性助孕素降低抑制精子生成所必需之外源性雄激 11 200950788 素受體促效劑之量。助孕素在本文中定義為模擬助孕綱之 一些或全部作用的天然或合成助孕物質。助孕素之非限制 性實例包括19-去甲睾固酮（19_n〇rtest〇ster〇ne)之衍生物， 諸如雌烷（oestrane)及腺留烷（g〇nane); 17α乙醯氧助 孕酮（17〇：-aCet〇Xypr〇gesterone)(孕甾烷（pregnane》之 衍生物；及17心經助孕酮（17a_hydr〇xypr〇gester〇ne)衍 生物諸如乙酸甲羥助孕酮（medr〇xypr〇gester〇ne &⑽价， MPA)。雌烷之實例包括炔諾酮（n〇rethindr〇ne)及其乙酸 鹽，及二乙酸炔諾醇（ethyn〇di〇1 diacetate)。腺崔烷之實❹ 例包括炔諾助孕綱（n〇rgestrel )、左快諾孕嗣及左块諾孕網 衍生物諸如去氧孕婦（desogestrel )、諾孕酯 (n〇rgestimate)及孕二烯酮（gest〇dene)。較佳助孕素為左 块諾孕_。助孕素及雄激素受體促效劑之劑量可為任何劑 量，其組合在此項技術中已知抑制精子生成。舉例而言， 添^甲經助孕酮之單次肌肉内注射（3〇〇叫）加速且^強 用每週肌肉内注射2〇〇 mg庚酸睾固酮之方案達成之精子生 成抑制。在另一研究中’每8週將150 mg及300 mg甲經〇 助孕酮添加至1_ mg十一烧酸睾固剩之肌肉内注射中在 24。週治療時期内使精子缺乏及嚴重精子減少之發生率自 8〇/〇增加至100%。比較有或無每日左块諾孕酮（口服⑵ g 250 meg或5〇〇 mcg)之1〇〇mg肌肉内每週庚酸睾固 酮歷時6個月之另一研究報導達成精子減少之男性百分比 在雄，素/助孕素，组（89%、89%、78%)中比在僅雄激素組 (56/°)中南。在特定具體實例中，預期投予包含助孕鲷拮 12 200950788 抗劑之組成物將允許雄激素受體促效劑及/或助孕素之量相 對於此項技術中已知抑制精子生成之量降低，以達成精子 減少或較佳達成精子缺乏。 在另一具體實例中，抗促性腺激素劑為促性腺激素釋 放激素（GnRH )促效劑或拮抗劑❶已知投予外源性GnRH 促效劑/拮抗劑降低抑制精子生成所必需之外源性雄激素受 體促效劑之量。GnRH促效劑之非限制性實例包括那法瑞林 (nafarelin)、布舍瑞林（buserelin)、亮丙立德（ieupr〇iide)、 〇 曲普瑞林（tnPt〇relin )、戈舍瑞林（g〇sereiin )、 [DLys6]GnRH、[DAla6]GnRH 及其類似物。GnRH 拮抗劑之 非限制性貫例包括組胺瑞林（histreiin )、阿巴瑞克（abareiix ) 及美國專利第4,409,208號、第4,547,370號、第4,565,804 號、第4,5 69,927號及第4,619,914號中所見者，該等專利 以全文引用的方式併入本文中。較佳GnRH促效劑為亮丙 立德。GnRH促效劑/拮抗劑及雄激素受體促效劑之劑量可 ❾為任何劑量，其組合在此項技術中已知抑制精子生成。舉 例而言，每2週與肌肉内庚酸睾固酮共投予之GnRH拮抗 劑直至第10週為止使88%之男性精子缺乏。在特定具體實 例中，預期投予包含助孕酮拮抗劑之組成物將允_ ΜΗ 促效劑/拮抗劑之量相對於此項技術中已知抑制精子生成之 量降低，以達成精子減少或較佳達成精子缺乏。為在本文 涵蓋之組合療法中達成適當醫療效果，亦即達成雄性哺乳 動物之精子生成抑制，達成精子減少或較佳達成精子缺 乏，吾人將向雄性哺乳動物投予有效產生所需醫療效果之 13 200950788 組合量的包含助孕酮拮抗劑及至少一種雄激素受體促效劑 之組成物及視情況至少一種助孕素及/或GnRH促效劑/拮抗 劑。 在本發明之各方法的一較佳具體實例中，助孕酮拮抗 劑對糖皮質激素受體展現降低的親和力。更佳地，助孕嗣 心抗劑對助孕明受體之結合親和力比助孕酮拮抗劑對糖皮 質激素受體之結合親和力大至少1.5倍。 /、有上述化合物之特徵的任何已知助孕酮拮抗劑可逢
實施本發明之技術人員使用。尤其適用化合物包括以全夕 引用的方式併人本文中之美國專利第6,觸，193號中所揭开 者，以及以全文引用的方式併入本文中之美國專利筹 M61，415號中所揭示者’亦即具有以下通式之21-經取代之 19-去甲孕留烷（19_n〇rpregnane):
〇 其中： 胺基為烧基、烯基、炔基、氯、-基、單燒基 " 元'1•胺基，諸如Ν,Ν-二甲基胺基；
Rl可（例如）為〇、Ν〇Η或Ν〇甲基； R2可（例如）為氫或乙醯基；且 ° (例如）為甲氧基、曱酿氧基、乙酿氧基、酿氧 14 200950788 基、S -院氧基、7絲 一 乙醯基噻吩基、甘胺酸酯基、乙烯基 醯氧基曱基、碳酸曱酯、齒素、甲基、羥基及乙氧基。 下文所揭_代之19-去甲孕留烷之實例包括（但不限於） 下文:斤揭不之下列Μ種化合物。 結:冓式之CDB_4247 ( 21_丙[[1]]醜氧基]7 _4,9_ 土 ^(ΜΗ-二甲基胺基笨基）_19_去甲孕留 歸 3，2〇_二 _ ):
H3C
❹
2.具有以下結構式之CDB-4361 (21-乙烯基韃_17 醯氧基-11冷-(4义：^二甲基胺基笨基）-19-去曱孕甾_49_ 稀-3,20、二網）：
3·具有以下結構式之CDB-4059 (21·乙醯氧基·ΐ7α•乙 酿氧基-11点_(4Ν，Ν-* —甲基胺基本基）-19-去曱孕留—4 9 一 15 200950788 烯-3,20-二酮）： CH„
4.具有以下結構式之CDB-4 124 (21-甲氧基-17α-乙醯 氧基-11召-(4Ν,Ν-二曱基胺基苯基）-19-去曱孕甾-4,9-二烯 © -3,20-二酮）：
Η〆 5.具有以下結構式之CDB-4031 ( 21-溴-17 α -乙醯氧基 -11 yS -(4Ν,Ν-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）：
16 200950788 6.具有以下結構式之CDB-3876 ( 21--11冷-(4N,N-二甲基胺基苯基）-19-去甲孕 二酮）： -1 7 α -乙酿乳基 -4,9-二烯-3,20-
〇 7.具有以下結構式之CDB-4058 ( 2卜 -W β -(4Ν,Ν-二酮）： 二曱基胺基苯基）-19-去曱孕名 -17 α -乙醯氧基 -4,9-二烯-3,20-
❹ 8.具有以下結構式之008-4030 ( 21-基-11 /3 -(4Ν，Ν-二甲基胺基苯基）-19-去 -3,20-二酮）： 基-17 -乙醯氧 孕甾-4,9-二烯 17 200950788
ο 〇 9.具有以下結構式之CDB-4152 (21-羥基-17α-乙醯氧 基-11召-(4Ν,Ν-二甲基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮）： CH,
H3C ❹ 10.具有以下結構式之CDB-4 167( 21-乙氧基-17α -乙醯 氧基-11 yS -(4Ν,Ν-二甲基胺基苯基）-19-去曱孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮）：
a 11.具有以下結構式之CDB-4101 (21-曱氧基硫基-17 18 200950788 -乙醯氧基-11冷-(4队1\[-二甲基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）：
12.具有以下結構式之CDB-4110( 21-縮丙酮-17α·乙醯 氧基-11 /3 -(4Ν，Ν-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮）：
13.具有以下結構式之CDB-4111 (21-BMD-170：-乙醯 氧基-11召-(4Ν,Ν-二甲基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮）： 19 200950788
14.具有以下結構式之CDB-4125 ( 21-(Cyp1-羥基）-17 α -乙醯氧基-11冷-(4N,N-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕甾 -4,9-二烯-3,20-二酮）：
16.具有以下結構式之CDB-4206 ( 3-羥基胺基-21-乙醯 20 1
Cyp = 3-環戍基丙酿氧基 15.具有以下結構式之CDB-4205 ( 3-羥基胺基-21-曱氧 基-17α-乙醯氧基-11/3 -(4N,N-二曱基胺基苯基）-19-去曱孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 200950788 氧基-17α-乙醯氧基-11冷-(4N，N-二甲基胺基苯基）-19-去甲 孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： CH.
〇 17.具有以下結構式之CDB-4226 ( 3-羥基胺基-21-乙氧 基-17α-乙醯氧基-11/3 -(4N,N-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： CH,
❹ 18.具有以下結構式之CDB-4262 ( 3-甲氧基胺基-21-乙 氧基-17α-乙醯氧基-11汐-(4N，N-二甲基胺基苯基）-19-去甲 孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 21 200950788
19.具有以下結構式之CDB-4223( 21-曱硫基-17 α -乙醯 氧基-11 /3 -(4Ν,Ν-二甲基胺基苯基）-19-去曱孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮）： 〇
20.具有以下結構式之CDB-4119 ( 4-安息香-21-乙醯基 硫基-17α-乙醯氧基-11 yS -(4Ν，Ν-二曱基胺基苯基）-19-去甲 孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 22 200950788
❹ 21.具有以下結構式之CDB-4239 ( 4-安息香-21-曱氧基 -17α-乙醯氧基-11/3 -(4N,N-二曱基胺基苯基）-19-去曱孕甾 -4,9-二烯-3,20-二酮）：
❹ 22.具有以下結構式之CDB-4306 ( 21-甘胺酸酯基-17 α -乙醯氧基-11 /3 -(4Ν，Ν-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）： 23 200950788 ο
23.具有以下結構式之CDB-4352 ( 21-氰基硫基-17 α -乙醯氧基-11冷-(4Ν,Ν-二曱基胺基苯基）-19去甲孕甾-4,9- q 二烯-3,20-二酮）：
24.具有以下結構式之CDB-43 62 (21-甲氧基乙醯基-17 α -乙醯氧基-11 /3 -(4N，N-二甲基胺基苯基）-19-去曱孕甾 -4,9-二烯-3,20-二酮）··
24 200950788
以上所揭示之24種化合物的π石·單去曱基化衍生物 (亦即，Χ為Ν-甲基胺基者）亦尤其適用於實施本發明。 在此方面’已證明CDB_4453 ( 21_甲氧基_心_乙醢氧基_u /3 -(4-N-曱基胺基笨基）_19_去甲孕留_49二烯_3,2〇_二 酮）’ CDB-4124之單去甲基化衍生物具有甚至比其母體化 合物低之抗糖皮質激素活性。Attardi等人，2〇〇2, Μ〇ι以化 Endocnn· 188:111-123,其内容以引用的方式併入本文中。 儘管以上通式之化合物及其單去曱基化衍生物為較佳 的，但任何助孕酮拮抗劑可用於實施本發明。較佳地，助 孕酿I拮抗劑具有以下特徵中之一或多者：低抗糖皮質激素 活性、極小雌激素及抗雌激素活性，且並不實質上提高助 孕酮含量。 可適用於本發明之抗助孕素包括（但不限於）：DE 32 283 及 DE 43 32 284 中所述之 asoprisnil (笨甲齡，4-[(ιι 冷，17/5 )-17-甲氧基-17-(曱氧基甲基側氧基雌留_4,9_二 烯-11-基]-1-(E)-肟；J867)，其代謝物 J912 ( 4-[17/3 -經基 -17〇:-(甲乳基甲基）-3-側氧基雖留-4,9-二稀-11点-基]笨甲 醛-(1E)-肟）’及其他化合物；Stratton 等人，2000, Hu. Repr()d 15··1092-1099中所述之CDB-2914(17a-乙醯氧基七沒 -(4-N，N-二曱基胺基苯基）-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,2〇-二 嗣）及其他化合物；Allan 等人，2006, Steroids 71:949-954 中所述之JNJ-1250132及其他化合物；Zhi等人，1998, J Med. Chem. 41:291-302中所述之5-芳基-1，2-二氫卩克稀并 [3,4-f]喹啉；Zhang等人之美國專利第6,509,334號、第 25 200950788 6,566,358號及第6,713,478號中所述之^二氫苯并 [d ] [ 1，3 ]0惡ρ井-2-嗣，Fensome專人之美國專利第6,391907 號中所述之1，3-二氫-吲哚-2-酮；Uirich等人之美國專利第 6,417,214號中所述之2,3-二氫-1H-吲哚；zhang等人之美 國專利第6,380,235號中所述之苯并咪唑酮及其類似物；
Collins等人之美國專利第6,339,098號中所述之2,1-苯并異 噻唑啉2,2-二氧化物；Santilli等人之美國專利第6,306,85 1 號及第6,441,019號中所述之環胺基甲酸酯及環醯胺；zhang 等人之美國專利第6,369,056號中所述之環脲及環醯胺衍生 0 物；及Zhang等人之美國專利第6,358,948號中所述之啥〇坐 琳酮及笨并》惡P井衍生物。 可適用於本發明之其他抗助孕素包括（但不限於）：美 國專利第4,871,724號中所述之（6 〇：，11冷，17召）-11-(4-二甲 基胺基苯基）-6-曱基_4'，5'-二氫螺[雌甾-4,9-二烯 -17,2’（3Ή)-呋喃]-3-酮（ORG-31710)及其他化合物；（11 泠，17 6〇-11-(4-乙醯基苯基）-17,23-環氧-19,24-二去甲膽甾 -4,9,20-三烯-3-酮（〇1^-33628 );美國專利第4,921，845 號 〇 中所述之（7 /3 ,11/3,17^ )-11-(4-二甲基胺基笨基-7-甲 基]-4’,5’-二氫螺[雌甾-4,9-二烯-17,2’（3丨）-呋喃]-3-酮 (ORG-31 806 )及其他化合物；Michna 等人，1992, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:339-348 中所述之 ZK-112993 及其 他化合物；ORG-31376 ; ORG-33245 ; ORG-31167 ; ORG-3 1343 ； RU-2992 ； RU-1479 ； RU-25056 ； RU-49295 ； RU-46556 ； RU-26819 ； LG1127 ； LG120753 ； LG120830 ； 26 200950788 LG1447 ； LG121046 ； CGP-19984A ； RTI-3021-012 ； RTI-3021-022 ； RTI-3021-020 ； RWJ-25333 ； ZK-136796 ； ZK-114043 ； ZK-230211 ； ZK-13 6798 ； ZK-98229 ； ZK-98734 ； 及 ZK-137316。 可適用於本發明之其他抗助孕素包括（但不限於）：美 國專利第4,386,085號、第4,447,424號、第4,519,946號及 第4,634,695號中所述之米非司酮（mifepristone) ( 11 /3 -[對 (二曱基胺基）笨基]-17冷-羥基-17-(1-丙炔基）雌留-4,9-二烯 -3-酮；RU 486 )及其他化合物；Jiang 等人，2006, Steroids 71:949-954中所述之含碳17 /3 -侧鏈米非司酮類似物；美國 專利第4,780,461號中所述之奥那司酮（onapdstoneMn yS -[對（二曱基胺基）苯基]-17α -羥基-17-(3-羥基丙基）-13 〇: -雌甾-4,9-二烯-3-酮）及其他化合物；美國專利第4,609,651 號中所述之利洛司酮（lilopristone ) ( ((Z)-l 1 /5 - [(4-二曱基 胺基）苯基]-17 -/5 -經基-17 α -(3-經基-1-丙稀基）雕崔-4,9 -二 烯-3-酮）及其他化合物；Belagner等人，1981，Steroids 37:361-382中所述之110-經取代之19-去曱類固醇，諸如 11冷-(4-甲氧基苯基）-17点-羥基-17α -乙炔基-4,9-雌甾二稀 -3-酮；美國專利第5 728,689號中所述之u召-芳基_4_雌留 烯’諸如（Z)-ll/5-[(4-二曱基胺基）苯基）]-17冷-羥基-17α -(3-羥基-1-丙烯基）雌留-4-烯-3-酮；美國專利第5,843,933 號及第5,843,931號中所述之11/5 -芳基-雌甾燦衍生物；美 國專利第5,693,628號中所述之11-苯甲醛肟-雌甾-二烯衍 生物，諸如4-[17冷-曱氧基-17α -(甲氧基甲基）-3-側氧基雌 27 200950788 甾-4,9-二稀基]笨曱醒·-l-(E)-將；美國專利第 5,576,310號中所述之苯曱醛肟-17yS-甲氧基-17 α-甲氧 基甲基-雌甾二烯衍生物’諸如4-[17冷-甲氧基_ΐ7α-(甲氧 基甲基）_3-侧氧基雌留-4,9-二烯-11石-基]苯曱醛 -1-(Ε)-[0-(乙基胺基）羰基]肟；WO 99/45023中所述之S-經 取代之11 /5-苯甲醛肟-雌留-4,9-二烯-碳酸硫醇酯’諸如 4-[17召-甲氧基_17 α -(甲氧基甲基）-3-側氧基雌甾_4,9-二烯 -11冷-基]苯曱醛-WEMOJ乙硫基）羰基]肟；DE 19652408、DE 4434488、DE 4216003、DE 4216004 及 WO 〇 9 8/24 803中所述之類固醇酯，諸如（Ζ)-6·-(4-氰基苯基）-9,11 α -二氫-17/3-羥基-17α -[4-(1-侧氧基-3-曱基丁氧基）-1-丁 烯基]4Ή-萘并[3·，2',1’；10,9，11]雌甾-4-烯-3-酮；WO 98/34947中所述之氟化17α-烧基鏈類固醇，諸如11召_(4_ 乙醯基苯基）-17 /5 -羥基-17 α，-(1，1，2,2,2-五氟乙基）雌甾 -4,9-二烯-3-酮；美國專利第5,292,878號中所述之17-螺亞 呋喃-3，-基類固醇’諸如11/5 -(4-乙醯基苯基）-19,24-二去曱 -17,23 -環氧-17 α -膽甾-4,9,2 0-三烯-3 -酮；美國專利第 〇 5,439,913號中所述之（Z)-ll/3，19-[4-(3-啦啶基）-鄰伸苯 基]-17石-羥基-17 α -[3-羥基-1-丙烯基]-4-雄固烯-3-酮及其 他化合物；美國專利第5,446,036號中所述之13_烷基_η_ 召-苯基腺甾烷，諸如11点-[4-0-曱基乙烯基）苯基]-17ck_ 經基-17卢-(3-經基丙基）-13〇:-雄崔-4,9-二稀-3-酮；美國專 利第4,921，845號中所述之11-芳基類固醇，諸如4',5'-二氮 -11点-[4-(二甲基胺基）苯基]_6万-甲基螺[雌留-4,9-二稀-17 28 200950788 /3 ,2’（3Ή)-呋喃]-3-酮；美國專利第4,829,060號、第 4,814,327號及第5,089,488號中所述之ι1-/5 _芳基雕留二 烯；美國專利第5,739，125號、第5,4〇7,928號及第5,273,971 號中所述之11-沒-芳基-4,9雌二烯及u•石_芳基_13烷基 _4,9-雌二烯；EP 289073中所述之芳基烷基（或烯 基或炔基）類固醇；美國專利第5,〇93,5〇7號中所述之1〇_ 点，11-石-橋式類固醇·，美國專利第5,244,886號中所述之 11_冷_芳基_14-石-類固醇；美國專利第5,095，129號 '第 0 5,446，178冑、第5,478,956號及第5,232,915號中所述之 19，11-万·橋式類固醇；美國專利第5,684，151號中所述之^ 芳基磺醯基、芳基羰基及丨_芳基膦醯基_3_苯基_M，5,6四 氫塔口井；美國專利第5,753,655號中所述之丨_芳基續醯基、 芳基羰基及芳基硫基羰基嗒π井衍生物；美國專利第 Μ8Μ08 號、第 5,693,646 號、第 5 693 647 號第 5 696 127 號、第5,696，130號及帛5,696，133號中所述之12二氯 Q [1,2 §]喹啉衍生物及丨，2-二氫· D克烯并-[3,4-f]喹啉衍生 物 ng 等人，2007, Bl00rg. Med. Chem. Lett. 15:907-910 中所述之衍生自（8S，13S，14R)_7•氧雜㈣_4,9二稀_3，17· 一酮1之氧雜-類固醇6;及Kang等人，2〇〇7,出晰g Med C 17.2531 _2534中所述之7-氧雜-類固醇4。
在較佳具體實例中，助孕_拮抗劑為抗助孕素/SPRM (21-甲氧基_17α _乙醯氧基—Η冷-㈠N，N_二甲基 胺基=基）-19_去甲孕留_4,9_二締_3,2〇_二鋼）。 田避孕為預定作用時，本發明之組成物較佳適合於長 29 200950788 期投藥。在此方面’助孕酮拮抗劑較佳僅具有低糖皮質激 素受體結合活性且因此並不實質上干擾糖皮質激素受體之 功能。因此’投予組成物可具有降低之副作用，諸如典型 地在使用對糖皮質激素受體具有高親和力之抗助孕素時所 見之情緒波動、疲勞及體重減輕。 在另一具體實例中，本發明教示可用於鑑別具有選擇 性助孕嗣受體結合活性之化合物的方法。此等方法包括受 體結合及活體内生物檢定，諸如抗McGinty、抗Clauberg、 糖皮質激素、雌激素、雄激素、抗糖皮質激素（ag)、抗雌 〇 激素及抗雄激素活性’以及性交後及抗排印活性，其中使 用本發明之先導化合物作為參照。 在另一具體實例中’本發明教示亦可分析可能SPrM 對人類細胞中之轉錄活性的作用。當使用本發明中所揭示 之SPRM作為參照時，此分析可提供有關以下方面之資訊： (1 ) SPRM與受體之相互作用；（2 )經活化受體與其他轉 錄因子之相互作用，（3)於助孕酮反應元件（pr〇gester〇ne response element’ PRE)處轉錄複合物之活化；及最後其對 ◎ 基因表現之作用。在此等實驗中，可將表現hpR_B之質體 與熟習相關技術者已知在PRE依賴性啟動子控制下之任何 報導體一起共轉染至海拉（HeLa)、HepG2或T47D細胞中。 專報導體可包括（但不限於）螢光素酶（luciferase )、泠 -半乳糖苷酶（beta-galactosidase)、綠色螢光蛋白、紅色螢 光蛋白或黃色螢光蛋白。轉染後，用測試化合物或充當陽 性對照之本申請案中所揭示之spRM中的一者處理該等細 30 200950788 胞。處理後，檢定細胞之報導體表現。 在另一具體實例中，本發明教示可測試預期SPRM對 抗地塞米松（dexamethasone )誘導之人類淋巴細胞細胞株 CEM-7之細胞死亡的能力且與本說明書中所揭示之spRM 的作用相比較。在此等實驗中，地塞米松可以導致細胞死 亡之濃度添加。接著用濃度介於10·6 Μ與ΙΟ·8 M之間的ru 486、本發明之SPRM中的一者或測試化合物處理該等細胞。 可根據本發明使用之助孕酮拮抗劑化合物可使用此項 ◎ 技術中已知之合成化學技術（諸如美國專利第6,86 1,4 15號 中所揭示者）來合成。應瞭解於反應條件下某些官能性基 團可能會干擾其他反應物或試劑且因此可能需要暫時性保 護。保護基之使用描述於，pr0tective Gr〇ups in (^ganie Synthesis'，第 2 版，T. W. Greene & P. G M Wutz， Wiley-Interscience(1991)中。 在一具體實例中，本發明之組成物包含一或多種助孕 ❹酮拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽。視方法條件而定，所 獲得之鹽化合物可呈中性或鹽形式。鹽形式包括水合物及 其他溶劑合物以及結晶多晶型物。根據本發明可使用此等 終產物之游離鹼與鹽。 酸加成鹽可使用驗性試劑 交換以本身已知之方式轉化為 可與有機酸或無機酸形成鹽。 (諸如鹼金屬）或藉由離子 游離鹼。所獲得之游離鹼亦 在酸加成鹽之製備中-…形成適當醫藥學上 接受之鹽的該等酸。該等酸之實例為鹽酸、硫酸、磷超 31 200950788 肖馱月曰族酸、脂環族羧酸或磺酸，諸如 酸、丁二酴、7 γ Τ硬、乙酸、丙 醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸 抗壞血酸、葡糖醛缺 ^ ^ 〜橡S文、 糖騷酸、反丁烯二酸、順丁 丁烯二酸、丙酮酴 〜馼、羥基順 …、 酸、天冬胺酸、麩胺酸、對羥基苯甲酸、 … 〔燒4酸、經基乙烧錢、苯基 鹵苯磺酸、甲芏访Μ 岐爲桃酸、 甲本《酸、半乳糖二酸、半乳糖醛 根據本發明可使用所有結晶型多晶型物。Μ萘績酸。 〇 :式使游離酸形式與足以產生鹽之量的所需驗接觸Γ製 備。游離酸形式可藉由以習知方式使鹽 離游離酴氺w、酸接觸且分 胺2來再生。醫藥學上可接受之驗加成鹽係與金屬或 :如驗金屬及驗土金屬或有機胺）形成。用作陽離子 例為胺Π例為鈉、卸、妈、鎂及其類似物。合適胺的實 "、胺基酸（諸如離胺酸）、膽鹼、二乙醇胺、 甲基葡糖胺及其類似4勿。 —胺、N- 出於上述目的，可經由助孕酮拮抗劑具活性之任。 知途杈向患者投予本發明之化合物。舉例而令,何I ^ 〇 ’本發明之 調拮抗劑可經口、非經腸、經舌下、經 么里叙胳 、'、里直腸、 、’鄉勝、局部、經由吸入、經由頰内投藥或其 北細DB , 〇采投予Ο ‘腸投藥包括（但不限於）靜脈内、動脈内、 皮下 瑕"膜内、 、肌肉内、鞘内、關節内、腦池内及心室内。投藥形 巧可為錠劑、膠囊、藥丸、鼻用薄霧、氣溶 ^ 入去 凡粒、植 (或其他藥物儲槽）及其類似物。 用於治療所需之組成物的治療有效量可視所用特定化 32 200950788 合物、投藥方式、Λ Π # ^ ^, /α療病狀的嚴重程度、所需活性之時 間長度而變化，且畏 ·^吁 用…“ 最後由主治醫師判定。然而，-般而言， 用於人類治療之劑血 /、i地在母天約0.001 mg/kg至約5〇〇 mg/kg之範圍內 s s王a :>〇〇 天約1以g/kg至約1 mg/kg或每天 約1 β g/kg至的！ nrk ,, 可入 ' 以g/kg。對於多數大型哺乳動物而言， 總日劑：£為約1 m $ § 100 mg ’較佳為約2 mg至80 mg 0 可調整給藥療程以摇 8 、 棱供最仏>α療反應。所需劑量可適宜地 以單劑量或以谪合眸e抓 〇 適*時間間隔投予之多劑量形式投予，例如 每天投予2個、3個、4個或4個以上子劑量。 說月而。，可向個體投予本發明之組成物以提供該個 體每公斤體重約Ug至每公斤體重約i mg之量的助孕酮 枯抗劑，例如每公斤體重約1//g、每公斤體重約25“、 每公斤體重約Wg、每公斤體重約心g、每公斤體重約 i〇〇"g、每公斤體重約125/zg、每公斤體重約i5〇"g、每 公斤體重約175/ig、每公斤體重約200 yg、每公斤體重約 Q 225 "g、每公斤體重約250#g、每公斤體重約275 Mg、每 公斤體重約300 /zg、每公斤體重約325；wg、每公斤體重約 35〇#g、每公斤體重約375 // g、每公斤體重約4〇〇以每 公斤體重約425 /zg、每公斤體重約45〇jUg、每公斤體重約 475以g、每公斤體重約5〇〇以g、每公斤體重約525 #层、每 公斤體重約550 /zg、每公斤體重約575 //g、每公斤體重約 600/z g、每公斤體重約62s以g、每公斤體重約65〇 "层、每 公斤體重約675 /zg、每公斤體重約7〇〇//g、每公斤體重約 725以g、每公斤體重約750以g、每公斤體重約775 " g、每 33 200950788 公斤體重約800以g、 850 // g '每公斤體重 公斤體重約925 a g、 975 或每公斤體重 本發明之組成物 性成份與載劑之組合 之間。 每a斤體重約825 v g、每公斤體重約 約875 V g、每公斤體重約900 " g、每 母公斤體重約950"g、每公斤體重約 約 1 mg。 可含有約25重量％至約9〇重量％之活 更通常介於約5重量％與60重量〇/〇 固體載劑可包括澱 — 私、乳糖、磷酸二辦、微晶纖維去 ❹ 庶糖及高嶺土，而液_ ' 離子性界面活性劑及食 非 # . 油，啫如玉米油、花生油及芝麻 油，其適合於活性成份 < 雕 μ奸也 之性質及所需特定投藥形式。調味 劑、著色劑、防腐劑及括翁如， ，禾 軋化劑（例如維生素Ε及抗壞血 )亦可匕括在製劑中。於普通儲存及使用條件下，該等 製劑可含有用於防止微生物生長之防腐劑。 本發明之組成物可·兹+ v；fc m Μ , 了糟由使用熟習相關領域技術者所熟 ❹ 之技術在製錠機中調配為錠劑。視情況，根據本發明之 活性成份亦可分開壓製為雙層錠劑。根據本發明，錠劑可 包括雄激素受體促效劑、GnRH促效劑、如仙拮抗劑、助 孕素或其任何組合作為活性成份中之—者。本發明之組成 物亦可以油性溶液形式調配。 應常規地監測經受用本發明組成物治療之患者的糖皮 質激素含量。 提供以下非限制性實施例以幫助瞭解本發明之教示。 本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案均在 34 200950788 法律所允許之最大程度下以引用的方式併入本文中 實施例1.本發明之調配物可以旋劑形式製備。 將以下 為獲得用於實施本發明之錠劑，可在製錠機4 成份壓製在一起： 50.0 mg CDB-4124 140.5 mg 乳糖 69.5 mg 玉米澱粉 2.5 mg 聚-N-乙烯基吡咯啶酮 2.0 mg 氣相二氧化石夕（aerosil) 0.5 mg 硬脂酸鎂 可在製 為獲得用於實施本發明之包含助孕素的錠劑 徒機中將以下成份壓製在一起： 250·0^ g 去氧孕烯 50.0 mg 125.0 mg 40.0 mg 2.5 mg 2.0 mg 0.5 mg CDB-4124 乳糖 ο 玉米澱粉 聚-N-乙烯基吡咯啶酮25 氣相二氧化矽 硬脂酸鎂 為獲得用於實施本發明之油性製劑，例如可 份混合在一起且裝填於安瓿中： 100.0 343.4 608.6 mg mg mg CDB-4124 蓖麻油 苯甲酸苄酯 35 200950788 實施例2.本發明之化合物可僅具有弱抗糖皮質激素受 體結合活性。 在受體結合檢定中測試某些抗助孕素結合兔子助孕酮 受體（rabbit progesterone receptor，rbPR)及兔子糖皮質激 素受體（rabbit glucocorticoid receptor，rbGR)之能力。簡 言之，分別自經雌二醇預致敏之未成熟兔子的子宮或胸腺 將含有PR或GR之細胞溶質製備於TEGMD緩衝液（10 mM Tris ( pH 7.2 ) ' 1·5 mM EDTA、0.2 mM 鉬酸鈉、10%甘油、 1 mM DTT)中。對於PR結合而言，將細胞溶質與6 nM © 1，2-[3H]助孕酮（50.0 Ci/mmol) —起培養且添加濃度為2nM 至100 nM之競爭劑。對於與GR結合而言，將細胞溶質與 6 nM 6,7-[3H]-地塞米松（40 Ci/mmol) —起培養且添加濃 度為20 nM至1 〇〇 nM之測試化合物。於4。(：下培養隔夜後， 藉由添加塗有葡聚糖之炭及於4°C下以2100xg離心15 min 來分離結合與未結合之[3H]類固醇。將含有[3H]-類固醇受體 複合物之上清液傾析至含有 4ml Optifluor ( Packard Instrument Co.)之小瓶中，渦旋，在液體閃爍計數器中平 ❹ 衡30分鐘且接著計數2分鐘。藉由將計數資料輸入*參數 S形電腦程式（Riasmart®免疫檢定資料簡化程式，packard Instrument Co., Meriden，Conn.)來測定各標準曲線及各化 合物曲線之EC5〇 (有效濃度）。使用以下方程式計算各化合 物之相對結合親和力（relative binding affinity，rba ):標 準物之ECso/測試化合物之EC5〇x 100。用於PR及gr檢定 之標準物分別為未經標記之助孕酮及地塞米松。此等實驗 36 200950788 之結果以各化合物對rbPR及rbGR受體（rbPR/rbGR )之相 對結合親和力的比率形式概括於表1中。此差異反映化合 物在具有兩種受體及必需轉錄辅因子之細胞或組織中的相 對活性。 表1中亦給出根據抗McGinty及抗Clauberg檢定測定 之相同化合物在兔子子宮中的相對生物學活性。使用化合 物CDB-2914 (列於表格最後）作為此等實驗之對照或參照 化合物（兔子生物學活性=1 .〇〇 )，因為先前已公開使用 CDB-2914 之實驗的結果（Hild_petit〇 等人，1996 ; passar〇 荨人，1997 ’ Reel 等人，1998 ; Larner 等人，2000)。對於抗
McGinty測試而言，未成熟雌性兔子接受每日皮下注射於 10%乙醇/芝麻油中之5#g雌二醇，歷時連續6天。第7天， 動物經受無菌腹部手術以結紮兩個子宮角之3_4 cm區段。 將於適當溶劑中之測試化合物經腔内注入一個子宮角之結 絮區段且將單獨媒劑注入另一者。每日向各兔子經皮下投 q 予刺激劑量之助孕酮（267微克/天）歷時隨後三天以誘導 子S内膜增生。第10天處死所有動物以移除子宮，其中移 除結紮中心之區段且固定於10%中性緩衝福馬林（formaHn) 中並提交組織學處理。用顯微鏡評估經蘇木素 (hematoxylin)及伊紅（e〇sin)染色之5微米切片的子宮内 膜腺樣增生程度。計算各兔子之子宮内膜增生的抑制百分 比且記錄5隻動物之組的平均值。對於抗Clauberg測試而 言，未成熟雌性兔子接受每曰皮下注射於1〇%乙醇/芝麻油 中之5eg雌二醇，歷時連續6天。第7天，動物藉由皮下 37 200950788 受助孕酮且經口或經皮下注射於適 ，歷時連續5天。一組兔子僅接受 注射（160微克/天）接 當媒劑中之實驗化合物
助孕_。最後-次劑量後24小時，處輯有動物以移除子 宮’對其清除所有賴及結締組織，冑量至最接& 〇 2邮 且置於跳中性緩衝福馬林中以用於隨後組織學處理。用 顯微鏡評估經蘇木素及伊紅（eGsin)冑色之5微米切片的 子呂内膜腺樣增生程度。藉由與單獨助孕酮刺激之動物作 比較得到於測試化合物之各劑量含量下子宮内膜增生之抑 制百分比。表丨中所提供之資料（兔子生物學活性）反映 藉由抗McGinty及抗Clauberg檢定相對於CDB 29i4所獲 得之各化合物之結果的平均值。 士表1中所列，基於各化合物對兔子相對於兔子 GR之選擇性對經測試之抗助孕素進行分級。亦基於在兔子 子宮内之生物學活性對抗助孕素進行分級。表1中所提供 之資料展示先^化合物對助孕嗣受體之親和力&其對糖皮 質激素受體之親和力大至少15倍。
此等研究之結果亦展示兩種先導化合物CDB-4124及 CDB-4059與RU 486及CDB_2914相比在兔子子宮中具有強 抗助孕素活性。兩種化合物皆缺乏雌激素、雄激素、抗雌 激素及抗雄激素活性。兩種化合物皆具有極小抗糖皮質激 素受體活性，該特點將其與在糖皮質激素受體結合方面具 中等活性之RU 486及CDB_2914區別開。在此等檢定中， CDB-4124 表現略好於 cdb-4059。 38 200950788 表1.-SPRM之受體結合及生物學活性 SPRM rbPR/rbGR兔子生物學活性SPRM rbPR/rbGR兔子生物學活性 4239 14.80 0.60 4416 1.33 0.77 4241 9.10 0.34 4417 1.31 0.70 4361 7.20 3.03 4111 1.30 0.36 4306 5.90 0.95 4125 1.19 1.55 4363 5.75 2.53 4223 1.17 未給出 3875 5.11 1.40 4398 1.16 0.99 4362 4.74 1.25 4058 1.08 0.90 4352 4.21 0.57 4418 1.03 0.25 4176 3.83 0.20 4177 1.03 0.00 4243 2.90 0.00 4030 0.96 0.30 4119 2.60 0.10 4374 0.95 2.25 4324 2.16 1.10 4399 0.93 0.35 4247 2.06 1.70 4152 0.82 1.40 4205 1.99 1.00 4110 0.70 0.10 4059 1.89 2.90 4031 0.69 0.70 4400 1.76 2.29 4101 0.61 0.65 3247 1.74 0.10 4248 0.42 0.00 4167 1.69 1.50 4227 0.38 0.00 4124 1.58 3.60 4393 0.35 0.00 4226 1.51 0.54 4396 0.18 未給出 4206 1.44 0.68 2914 1.07 1.00 實施例3·量測皮質醇（Cortisol)。 若干不同實驗系統支持以下結論，RU 486增加皮質 醇，因為RU 486在人類及靈長類動物中具有強抗糖皮質激 素特性。 39 200950788 然而，經10 mg/kg之RU 486處理的大鼠在皮質醇之含 量方面未展示顯著差異。相比之下，經相同劑量含量之 CDB-4124或CDB-4059處理的大鼠具有比來自對照組之大 鼠顯著高的血清皮質醇含量。 此等較高含量在3-4从g/dl ( 30-40 ng/ml )之範圍内。 作用具劑量依賴性，因為增加CDB-4 124之劑量使得皮質醇 增加。 RU 486相比於CDB-4124或CDB-4059對皮質醇含量之
作用的此差異可藉由假定長期給藥21天後，大鼠肝能夠比 兩種CDB化合物中之任—者更佳地代謝ru 486來解釋。 實施例4·量測皮質網（c〇rtic〇sterone)。 皮質_為大鼠體内之最豐富糖皮質激素。SPRM對皮質 醇之作用可次於對皮質酮之強作用。為較好地探究此現 象，分組量測皮質酮之含量，其展示皮質醇含量之最強變 化，諸如經20 mg/kg或1〇 mg/kg之cDB_4124處理的組。
為了作比較，亦檢定以下組：接受2〇 mg/kg CDB 4i24加 10 mg/kg 助孕鲷之組、接受 1〇 mg/kg CDB 4i24 加 i〇 mg/kg 助孕酮之組、接受1〇 mg/kg RU 486之組、接受單獨 mg/kg助孕_之組、對照組。皮質網之含量比皮質醇之含 高10-40倍。然而’關於平均皮質_含量觀察到各組之間 乎無差異。在處理前（p = 0.43 ’克魯斯凱_沃利斯檢 (Kruskal-Wallis test))' 處理 21 天後（ρ = 〇 57，克魯斯 -沃利斯檢驗）或處理28天後及處死時（p = G G6i，克魯 s/l -沃利斯檢驗）之組之間無差異。 40 200950788 為量測外源性助孕酮對金清皮質酮之作用，在3對組 中比較皮質酮之含量，該等組在其是否接受外源性助孕酮 方面不同（例如，對照組與助孕酮或2〇 mg/kg之CDB 4i24 與 20 mg/kg 之 CDB-4124 加助孕酮或 10 mg/kg 之 CDB 4l24 與1〇1^/1^之〇^_4124加助孕酮的比較）。偵側到統計顯 著差異：在處理21天後，皮質酮之含量在經助孕酮處理之 動物體内降低（p = 〇·029，曼_惠特尼威爾卡遜檢驗 (Mann_ Whitney Wilcoxon test)’雙尾）。在處死時採集之血 清中此作用未得到驗證。在助孕酮與CDB_4124組、助孕酮 與RU-486組或RU-486組與CDB-4124組之間發現血清皮 質酮無差異。 亦檢查各組中血清皮質醇與血清皮質_之間的關係。 對於 20 mg/kg 之 CDB_4124 ( r2 = 〇 78)、對於 i〇 mg/kg 之 CDB-4124 (r2 = 〇.82)及對於 RU 486 (r2 = 〇 85)而言兩 者之間存在強正線性關係。將助孕酮添加至開頭兩個 Q CDB·4124組中使得關係變得非常不強（分別對於第1〇組 為r 〇.34且對於第Π組為r2 = 0.37)。助孕酮自身未展 示該正關係“2 = -1.0)。對照組證明兩種糖皮質激素之間 無關係（r2 = 0.064)。因此，接受CDB 4124之組中皮質醇 含量增加與皮質酮之含量有關，可能歸因於某種程度上增 強之自皮質酮之轉化。此與上文所見之CDB-4 124之作用一 致.對負責助孕酮及皮質醇之含量之代謝酶的作用。 儘官發現CDB_4124對大鼠之主要糖皮質激素無強作 用，然而，出於安全性原因，應監測在I期臨床試驗中給予 41 200950788 CDB-4124或CDB-4059之患者的可能抗糖皮質激素作用， 包括血清皮質醇、皮質酮或ACTH之可能增加。 實施例S.測試抗助孕素/SPRM抑制精子生成之能力及 活艘内對睾丸生殖細胞之促細胞凋亡作用 將成年（例如60天齡）雄性Sprague Dawley大鼠分為 兩組。在麻醉的同時以約30 // m/cm-天之釋放速率沿大鼠 背面給予兩組皮下睾固酮植入物’歷時6週之處理時期。 另外在處理時期内對一個組給予多種濃度之候選物抗助孕 素/SPRM。在6週結束時，給所有動物注射肝素（丨3〇 ιυ/100 Ο △克體重）’隨後施.以戊巴比妥鈉（s〇diuin phentobarbital ) (100 mg/kg BWIP)之致死注射。接著自每一大鼠移除一個 睾丸且稱重’並在被膜剝除術後，藉由如例如Lue等人，
End〇crinol〇gy，第 141 卷，第 4 期，第 1414-1424 頁（2000) 中所述之均質化技術’使用睾丸實質來測定後階段（步驟 i7_19)精子細胞之數目，該文獻之内容以引用的方式併入 本文中。簡言之，將睾丸實質稱重且接著於相同體積（等 於睾丸實質重量）之0.01 M PBS ( pH 7.4)中均質化。適當 ◎ 稀釋後，在血球計中對等分試樣進行計數。在適當位置具 有蓋玻片之血球計的每一正方形代表1〇-4 cm3之總體積。獲 得每毫升或每公克睾丸之精子細胞數目，接著乘以睾丸體 積（等於睾丸重量）以得到每睾丸之精子細胞數目。成功 抗助孕素/SPRM相對於單獨睾固酮減夕每睾丸之精子細胞 數目。 接著藉由用於0.05 Μ二曱基胂酸鹽緩衝液（pH 7 4) 42 200950788 中之5%戊二醛血管灌注將對側睪丸固定3〇分鐘，隨後進 行簡短生理食鹽水洗滌。將睪丸移除，切成小（約0.2 cm) 橫切片且置於相同固定劑中隔夜並處理用於常規石蠟包埋 以進行細胞凋亡之原位偵測。藉由末端脫氧核苷酸轉移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT)介導之脫氡 -UTP 缺卩末端標 §己（TdT-mediated deoxy-UTP nick end labeling ’ TUNEL )技術執行對具有DNA鏈斷裂之細胞的 原位偵測。簡言之，脫蠟及再水合後，於室溫下將組織切 片與蛋白酶K 一起培養15分鐘，以蒸餾水洗滌，且接著於 至溫下用於PBS中之2%過氧化氫處理5分鐘以中止内源性 過氧化物酶活性。接著於37°C下在濕潤室中將切片與含有 地高辛（digoxigenin)接合之核苷酸及TdT 一起培養i小 時且隨後於室溫下用抗地高辛-過氧化酶處理分鐘。為偵 測免疫活性細胞，將該等切片與〇 〇 5 %二胺基聯苯胺與 0.01%過氧化氫之混合物一起培養6分鐘。用〇 5%甲基綠將 ❹切片複染，以1〇0%丁醇脫水，以二甲苯清潔且用Permount (Fisher Scientific，Fairlawn，NJ)固定。接著使用具有 χ1〇〇 油浸物鏡之顯微鏡對各種生精上皮階段（較佳階段 VII-VIII)之細胞;周亡指數（每100個Sert〇li細胞之細胞凋 亡性生殖細胞）進行計數。在睾丸中促細胞〉周亡之抗助孕 素/SPRM候選物相對於單獨睾固_增加細胞凋亡指數。 實施例6. CDB-4124減少獼猴之黃髋期助孕酮 用CDB-M24或RU_486以ro毫克/公斤/天或用安慰劑 (對幻經口處理獼猴（長尾獼猴·5)) 43 200950788 (n=14)。另一組（n=14)接受 Lupron® IM，每月一次。 對每一動物量測尿助孕酮含量歷時研究中期内之一個月 (第14-17週）且歷時研究之最後一個月（第33-36週）。結 果呈現如下： 黃體期助孕酮之減少 黃體期助孕酮未減少 對照 1 13 Lupron® 13 1 RU486 9 5 CDB-4124 8 6 實施例7. CDB-4124並不減少摘狼之卵泡期雌激素
對實施例6之每一動物量測尿雌激素含量歷時研究中 期内之一個月（第14-17週）且歷時研究之最後一個月（第 33-36週）。卵泡期結果係基於35個基線排卵週期。結果呈 現如下：
平均值 Sd 一 . 減少？ 卵泡期 68.3 19.6 對照 第18週 81.5 27.4 否 第36週 86.3 23.8 否 Lupron® 第18週 49.9 19.3 是 第36週 41.7 13.4 a RU486 第18週 67.4 27.1 否 第36週 64.8 30.0 否 CDB-4124 第18週 63.8 24.6 否 第36调 67.3 22.9 否 44 200950788 實施例8. CDB-4124及Lupron®而非RU 486抑制麵猴 子宮内膜上皮之増生。 第36週’在處死之24小時内給來自實施例6之每— 組的3隻動物注射胸苷類似物溴脫氧尿苷（BrdU )(其為择 生細胞及其子代之標記）以評估組織增生，將全厚度子宮 切片染色且根據對於BrdlJ併入呈陽性之細胞％用顯微鏡檢 查增生證據： 子宮上皮 子宮基質 乳腺 TXT Brdu-% Brdu-% -~~—- Brdu-% 對照 10.0 ± 2.5 2.6 ± 0.6 2.4 ± U Lupron® 3.1 ± 0.8 2.2 ± 1.0 0.3 ± 0.1 RU486 12.6 ± 1.8 3.1 ± 1.0 "― 一 0.9 ± 0.3 CDB-4124 2.1 ± 2.2 1.1 ± 0.25 1.9 ± 0.7 — 實施例9. CDB-4124及RU 486而非Lupron®増強摘摇 子宮内膜上皮之細胞凋亡 Q 藉由末端脫氧核苷酸轉移酶介導之dUTP-生物素缺口 末端標記（TUNEL )技術於載玻片上評估來自相同動物之 組織中的細胞凋亡。細胞凋亡性細胞％呈現如下： 子宮上皮 子宮基質 乳腺 TXT Apo % Apo % Apo % 對照 0.2 ± 0.1 〇_7 ± 0·2 0.5 ± 0.3 Lupron 0.2 ± 0.1 0.2 ± 0.1 1.4 ± 0.7 RU486 0.5 ± 0.1 0.5 ± 0.1 1.2 ± 〇·6 CDB-4124 0.5 ± 0.2 0.5 ± 0.1 2.6 ± 〇·9 45 200950788 實施例10· CDB-4124以劑量依賴性方式抑制人類子宮 内膜上皮之增生 39位經珍斷患有子宮内膜異位症之絕經前成年女性為 在子呂内膜異位症治療中之6個月Pr〇eUexTM (cdb_4i24) 研九的個體。该研究包括3種劑量含量之24以及陽 !生對照組。该陽性對照為常用於治療子宮内膜異位症之
Lucrin® (亦稱為Lupr〇n⑧）’其為GnRH促效劑。以雙盲方 式以每曰口服膠囊形式以12.5毫克/天（n = 2)、25毫克/ 天（n-3)及50毫克/天（n = 3)之劑量投予CDB_4124。 ◎ 給另一組（η = 4 )注射Lucrin®之緩釋調配物，每月一次， 作為陽性對照。 經暴露於藥物之6個月過程，CDB_4124之所有劑量以 及Lucrin®劑量平均減少與疼痛有關之痛苦，其中5〇 CDB-4124劑量比12.5 mg或25 mg劑量更有效地減少持續 時間及降低疼痛強度且在研究過程中在減少疼痛天數方面 顯著好於Lucrin®。疼痛減少亦比用活性對照Lucrin⑧出現 更快。以兩種方式分析疼痛對此研究中之治療之反應。在 〇 研究中患者保持每日疼痛日記以記錄疼痛之嚴重程度及頻 率。另外，在每次門診時，患者填寫子宮内膜異位症症狀 調查，其包括按0-10之等級（其中10為最大強度）評估壞 曰子時之疼痛強度之問卷。每日疼痛日記指示在最初3個 月内接受Lucdn®之女性平均經歷19 4天疼痛。在同一時 功内接受50 mg CDB-4124之女性展現少於1天之疼痛。接 又25 mg及12.5 mg CDB-4124之女性展現比接受最高劑量 46 200950788 之CDB-4124或Lucrin®之女性所記錄更多天之疼痛。似乎 存在對疼痛減少之劑量依賴性作用。經丨80天治療時期， 疼痛曰記指示接受50 mg CDB-4124劑量之女性具有17〇天 或96/0無疼痛天數（標準偏差=8.86天）。此疼痛持續時間 之減少在統计學上好（p = 0.001 2 )於由Lucrin®達成之11 7.8 天（74%，標準偏差為51.4天）無疼痛天數。就無疼痛天 數而言，CDB-4124之50 mg劑量亦在統計學上優於25 mg ❸ 及12.5劑量mg。接受CDB-4124 12,5 mg及25 mg劑量之 患者分別具有115.9天（66% ;標準偏差為69.2天）及133.6 天（75% ;標準偏差為27 4天）無疼痛天數。此等結果顯 然支持CDB-4124之劑量反應。CDB_4124之25 mg及12 5 mg劑里並未在統計學上不同於Lucrin®。在治療第一個月 結束時，與基線相比，在50 mg Proellex組（p = 0.031)中， 而非在其他3個治療組中，疼痛天數存在統計顯著減少。 藉由以下問題評估疼痛強度：「按^0之等級，其中〇為無 〇 疼痛且10為極度疼痛，壞日子時你的疼痛有多強？」基線 處之疼痛強度的平均分數對於CDB_4124組而言為6 3且對 於Lucrin®組而言為6」。在25 mg及5〇 mg pr〇eiiex組中 直至第一個月為止疼痛之統計顯著減輕顯而易見。在第3 個月時’所有4個有效治療組與基線相比疼痛統計顯著減 夕，其分數如下：對於12 5mg CDB 4124而言為3 7 ( p = 〇.〇3)、對於 25 mg CDB-4124 而言為 3.2(ρ = 〇·〇3)、對於 5〇 mg CDB-4124 而言為 16 ( ρ = 〇 〇15)及對於 LucHn⑧而 。為1.5 ( p = 0 016)。此等劑量相關之減少持續至第6個 47 200950788 月，屆時疼痛強度之值分別為2 〇 ( p = 〇 〇〇8 )、2 8 ( P = 0.023 )、0.6 (p = 〇 〇〇4)及 〇 7 (p = 〇 〇16)。停止治療 2 個月後，在所有4個治療組中疼痛恢復且具有類似強度。 在研究中接受Lucrin®之女性直至第3個月為止平均經 歷雌激素減少至絕經後含量（<2〇 pg/ml ) 1此保持至治療 第6個月。此結果與骨吸收之生物標記與第3個月時之基 線值相比統計顯著增加（p = 〇 〇23 )相關，且因此與骨質流 失之危險增加相關。第6個月時以及i個月隨訪時，此骨 〇 吸收之標記增加仍存在於經Lucrin⑧治療之女性中。 CDB-4124之所有劑量使雌激素濃度保持顯著高於用
Lucnn®所見之彼等濃度且保持在正常範圍内（平均值>
Pg/mD。重要地，在治療之3及6個月時，在cdb_4i24之 劑量組中之任一者中’骨吸收之生物標記無顯著變化。已 展示具有絕經後含量之雌激素的女性處於流失及其他 醫學病狀之較高危險中。因此，Luedn⑧不適用於持續長於 6個月之治療。 、 ⑽-4m之副作用通常為輕度的，並不系統性地涉及 個別器官系統。儘管此為小型研究且未自安全性資 明確結論，但未觀察到安全性之單一传號。 在研究中密切地監測女性之子宮内膜結構的變化 自此等檢查之資料表明在3個月時期日夺cdb•他對子 膜厚度之反向劑量依賴性作用。斟 — W料宮内膜厚度之基線 第1次回診超音f量測進行比較。治請月後，並非所 50mg#js^ CDB-4124(n = 3) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 48 200950788 膜變厚且實際上展現與基線相比子宮内膜厚度降低之傾 向。一位接受25 mg劑量之CDB-4124 (n = 4)的女性及兩 位接受12.5 mg劑量之CDB-4124 ( η = 4 )的女性展現子宮 内膜變厚。五位接受Lucrin®之女性並不具有子宮内膜之變 尽，此歸因於低雖激素狀況。結果呈現如下： 子宮内膜（mm) 篩選 第一劑量 3個月 Lupron 7.9 7.5 2.75 CDB-4124 (12.5 mg) 7.5 8.0 20.33 CDB-4124 (25 mg) 8.4 11.7 19.6 CDB-4124 (50mg) 8.0 10.8 7.7 出乎意料地’如藉由指示排卵前約3〇小時時LH波動 之存在的排卵套組所量測，在接受CDB_4124之女性中觀察 到LH波動之劑量依賴性抑制，指示CDB 4丨24可發揮對垂 體激素之抑制作用。 實施例9· CDB-4124及只!； 486在大鼠乳腺组織中具細 胞凋亡作用 為誘導乳腺腫瘤， 性大鼠每公斤體重1〇 於50天齡時給予Sprague-Dawley雌 mg之DMBA。一組14隻大鼠（第2 組）於50天齡時接受芗A、丄尤儿
牧又之麻油而非DMBA以充當無DMBA 對照。將動物稱重且备；R、,L i 母·週沿乳線進行觸診以檢查病變或腫 脹之任何病徵。注意腫痫 5 ®瘤卽結且每週用測徑規量測兩個維 度。當腫瘤生長至任何维许 1J維度為10-12 mm之尺寸時，將個別 動物隨機化至 14個组ψ夕 . 、且T之一者中。早至經口管飼後39天 49 200950788 及遲至194天（後者個體不包括在研究内）時出現腫瘤。 腫瘤出現之平均潛伏_兔丨n 2 Λ工 , 期為106 + 30天。就潛伏時間而言接 = ΜΒΑ之組之間無差異（㈣.545，克魯斯飢_沃 驗）。 〇 按照以下時程將動物處理28天。第1組接受每日皮下 (s.c.)注射媒劑（於芝麻油中之1〇%乙醇）。第2組（無簡μ 對照組-預期無腫瘤）按照預先確定模擬處理起始之時程經 3個月時期接受媒劑。第3及第4組分別以每公斤體重⑺叫 接受每日皮下注射RU 486或微米尺寸化助孕酮。第5至第 9 組分別接受 20 mg/kg、！ 〇 mg/kg、2 mg/kg、i mg/kg 及 〇 叉 mg/kgCDB-4124。第10至第14組借鑒給予5至9之處理， 其例外之處在於亦將10 mg/kg微米尺寸化助孕酮作為組份 添加至注射用組成物中。 在28天處理時期結束3_5天後將動物處死抽血，且 移除腫瘤，稱重，量測，檢查，並將部分冷凍且/或置於 磷酸鹽緩衝液福馬林中以用於組織病理學分析。將組織樣 品切割且用蘇木素及伊紅染色並評估組織病理學分類。 ◎ 為了評估助孕素及抗助孕素對細胞凋亡之作用，藉由 、、’田胞凋亡雜交套組（〇nc〇r，Gaithersburg, MD )評估來源於 經處理及對照動物之46個個別大鼠腫瘤的組織切片。在腫 瘤之周圍區域及遠離壞死處評估處於細胞〉周亡之細胞。評 估每腫瘤切片至少000個細胞。表i中展示處理組相對於 對照未經處理動物的明顯差異： 50 200950788 表1 :細胞凋亡（處於漸進式細胞死亡之腫瘤内細胞的 百分比） 組 處理 陽性細胞％ 與對照t-檢驗相比較 1 對照腫瘤 0.81 ± 0.31 3 RU486 (10mg/kg) 3.34 ± 2.57 P = 0.003 4 P4 (助孕酮）（10mg/kg) 1.28 ± 0.51 P = 0.015 6 4124 (10mg/kg) 3.84 ± 3.10 P = :0.003 11 4124+ P4 3.78 ± 4.93 P = 0.0496 ANOVA p = 0.003 [4124+P4〉對照、P4 ; RU486、 4124+P4>4124 、對照] 藉由多重範圍檢驗法進行後分析 藉由多重範圍檢驗法進行之後分析指示CDB-4124加助 孕酮誘導之細胞凋亡高於對照或經助孕酮處理之動物。此 外，RU486、CDB-4124及CDB4124加助孕酮誘導之細胞凋 亡性細胞死亡高於對照腫瘤中所觀察到的細胞凋亡。用 CDB-4124處理之作用並無不同於RU486( p = 0.73，t-檢驗）。 〇 類似地，CDB-4124 之作用與 CDB-4124 + P4 相同（p = 0.98， t-檢驗）。此等結果表明在近似等量助孕酮存在下，腫瘤以細 胞凋亡對抗助孕素CDB4124有反應。相反地，CDB-4124導 致與P4相比細胞凋亡增加（p = 0.020，t-檢驗）。CDB-4124 與助孕酮之間無明顯協同作用。CDB-4124減少增生之能力似 乎對於CDB-4124之腫瘤抑制活性為重要的，因為CDB-4124 與RU486之間的主要差異之一在於CDB-4124比RU486更有 效地減少增生。助孕酮之強增生作用的中斷或抑制為 CDB-4124可減少增生之似乎合理的機制。 51 200950788 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
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Claims (1)

  1. 200950788 七、申請專利範圍： 1 · 一種用於抑制男性精子生成之方法，其包含向男性投 予雄激素受體促效劑及包含式（[)化合物之組成物：
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： X表示燒基、烯基、炔基、氫、_基、單烷基胺基或二 烧基胺基； h表示Ο、NOH或NO-甲基； R·2表示氫或乙醯基；且 R3表示曱氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯氧基、s•烷 氧基、乙醯基噻吩基、甘胺酸酯基、乙烯基醚、乙醯氧基 曱基、碳酸曱酯、卤素、曱基、羥基或乙氧基， 藉此抑制該男性之精子生成。 2. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中該雄激素受體促 效劑係選自由睾固嗣、二氫睾固酮、5α_雄固烷二醇、十一 烷酸睾固酮、庚酸睾固酮、丙酸睾固酮、美睾酮 (meSter〇ione )、達那唑（心⑽加丨）及孕三烯酮（μ价h〇ne ) 組成之群。 3. 如申請專利範S 2項之方法，其中該雄激素受體促 效劑為十一烷酸睾固酮。 53 200950788 4.如申請專利範圍帛丨項之方法，其中該化合物為 CDB-4124。 5·如申請專利範圍第3項之方法，其中該組成物及該雄 激素受體促效劑係依序投予。 6. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該組成物及該雄 激素受體促效劑係同時投予。 7. 如申请專利範圍第！項之方法，其中雄激素受體促效 劑之劑量小㈣-患者巾在該組成㈣存在之情況下達成 就抑制精子生成而言之相同結果所需之劑量。 8. 如申請專利範圍第w之方法，其進—步包含投予至 v種選自由助孕素（progestln )、促性腺激素釋放激素 (gonadotropin releasing h〇rm〇ne，〜紐）促效劑及如紐 拮抗劑組成之群的化合物。 9·如申請專利範圍第！項之方法，其中投予該組成物歷 時有效預防受孕之時期。 其中以0.5 mg/kg ❹ 10.如申請專利範圍第4項之方法 至500 mg/kg之劑量投予該化合物。 其中以每天5 0 mg 11 ·如申請專利範圍第1 0項之方法 之劑量投予該化合物。 其中投予該雄激素 12.如申請專利範圍第1項之方法 受體促效劑及該組成物歷時至少，約！個月至約6個月：： 期。 -種避孕方法，其包含向男性投予雄激素受體促效 劑及包含式（I )化合物之組成物： 54 200950788
    或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中： X表不炫>基、婦基、快基、氫、齒基、单烧基胺基或二 烧基胺基， R!表禾〇、NOH或NO-曱基； R2表示氫或乙酿基；且 R·3表示曱氧基、甲醯氧基、乙醯氧基、醯氧基、S-烷 氧基、乙醯基噻吩基、甘胺酸酯基、乙烯基醚、乙醯氧基 曱基、碳酸甲醋、鹵素、曱基、羥基或乙氧基， 藉此達成該男性之精子減少或精子缺乏。 14.如申請專利範圍第13項之方法，其中該化合物為 CDB-4124。 15.如申請專利範圍第13項之方法，其中該雄激素受體 促效劑為十一烷酸睾固酮。 之方法，其令該組成物及該 16·如申請專利範圍第13項 雄激素受體促效劑係同時投予。 ’其中該組成物及該 ’其進一步包含投予 放激素（GnRH)促 雄激素受體促效劑係依序投予 18.如申請專利範圍第14項之 至少一種選自由助孕素、促性腺淺 55 200950788 、 效劑及GnRH拮抗劑組成之群的化合物。 19. 如申請專利範圍第14項之方法，其中以0.5 mg/kg 至5 00 mg/kg之劑量投予該化合物。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中以50毫克/天 之劑量投予該化合物。 八、圖式： 無
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