TW200946524A - Certain chemical entities, compositions and methods - Google Patents

Description

200946524 六、發明說明： [001]本申凊案係主張2008年二月四日提申的美國臨 專^申請案第61/026,067就之權益，該案以參考資料併於 本說明書中以應所有目的。 、 5 【發明所屬之技術領域】 ❹ 10 15 Ο 20 [002]本發明提供能調節骨骼肌小節之收縮的特定化與 品。本發明同時提供特定化學品、醫藥組成物和治療; 或夕於種病狀或疾病如：神經肌肉病症（例如ALs)、且 有肌肉耗損的病狀（例如肌肉減少症和惡病質症候群）、 行、虛弱、代謝性症候群、與錢用相關聯的肌 肌肉疲勞、和其他急性贿性病症和疾㈣方法。知、 【先前技術】 =〇3]骨㈣㈣細胞的細胞骨架與所有其他 !:相較是獨特的。其由稱為肌小節之幾近結晶陣列 蛋:質所組成。該肌小節優美的組織成細肌 將ATP水解的化學能轉導成力量和被引導 :移=。該細肌絲係由排列成螺旋_的肌動蛋白單體触 二=2合至肌動蛋白肌絲之調節蛋白，其能使收縮作 =解子調節。細胞内_子流入會發動肌肉收縮，粗 =和細肌絲會彼此擦身滑動，此乃受到肌凝蛋白的運動區 位机動蛋白之細肌職複的進行交互仙所驅動。 98048發明說明書 3 200946524 Π Γ Γ ί白是财運動蛋白f巾最被歧研究的。在人 之類別係負肌凝蛋白之中，肌凝蛋白·π 在胺基酸in!肌和平滑肌陳縮。這_凝蛋白 凝蛋白㈣i u結構上與其針二_特分類的肌 兩個區凝蛋白41係由兩個球狀頭端區位組成， 端與其他肌凝蛋㈣一—曲的尾^目錢，而該尾 伸出:之輕鏈結合桿臂區位丄; 動。之粗㈣相對於其結合的細肌絲發生移 15 :缩循環得以完成’該循環係負責細胞内移動和肌肉的 [t=]原肌凝蛋白和肌触白調節㉟離子在肌動蛋白和肌 ί白上交互作用的效應。骨絡之肌每蛋白複合物調節數種 肌動蛋白單元同時的動作，並且其包含三種纽鏈： 肌舞蛋白C，躺離子結合；肌約蛋白！，與肌動蛋白結合、; 和肌鈣蛋白Τ，與原肌凝蛋白結合。 σ， [〇〇6]肌鈣蛋白是三種多肽的複合物’其為一種與脊椎動物 肌肉内之肌動蛋白肌絲密切關聯的辅助蛋白。肌鈣蛋白複入 20 200946524 =原广 =之肌肉形式結合以調節肌凝蛋白A 性相依性且㈣㈣，的收縮。間蛋白T、！和 ^之命名Μ湘其與原肌凝蛋㈣合、抑制、和娜子红 與原崎蛋白結合並且被相信其係負Ϊ 】== 肉的細肌絲上。肌白1係結合 至肌動蛋白’且該由肌j弓蛋白 的複人物备女AI 和T以及原肌凝蛋白所形成 ❹ 10 的濃度提高時，肌鈣蛋白c ; 鈣離子在肌肉中 蛋白分子上的留駐H丨起喊蛋白1失去其在肌動 肌凝蛋白在肌動蛋== 蛋白分子偏移’從而暴露出 ATPase的活性。 的合位置並且激起肌凝蛋白 15

Π ^的㈣肌係料^式的㈣纖賴組成，這些 =係肌凝蛋白的型式來分類並且被稱為慢速或快速 即摘述組成些相異肌肉型式之不同蛋白質。

肌肉纖維型式 快速骨骼肌 肌凝蛋白 IIa,(IIb*),IIx/d 重鏈 肌姜号蛋白I ---- Tnl快速SK (Tnl) 肌1弓蛋白τ ΤηΤ快速SK (ΤηΤ) —--- 慢速骨骼肌 心肌β

Tnl慢速SK

ΤηΤ慢速SK 5 200946524 肌鈣蛋白C (TnC) TnC快速SK TnC慢速/心肌 原肌凝蛋白 ΤΜ-β / ΤΜ-α / ΤΜ-β / TM-as 〜 _一 · ΤΡΜ3 疋尿的入痛身上大部分骨骼肌是由快速和慢速纖 、，，兩、、且成，雖然每—者的比率會因肌肉型式而改變。緩棒 的骨骼肌纖維，經常稱為第一型肌肉與心肌具有較多的結ς 且傾向較多被用於細微的和姿勢控制。其通常 ，大，化能力並且較能對抗伴隨持續使用之疲勞。快 :肌ί分成快速氧化(IIa)和快速糖解作用（IIx/d型）織 ，、’ 些肌纖維具有不同的肌凝蛋白型式，苴丑同且有 並且在魏則^_職快疲势 正摔倒姿勢。 4大規_動’如從椅子上祕或更 [〇〇9] 肌肉收縮和力旦太a 3 y 15 ο 神經刺激來控侧— 1#^、，’結的支配運動神經元通％ 維(大約1GG_38G條?、’工70可以支配許多條肌肉織 肌肉需要收縮時ί動=收^之整體’稱為運動單元。t 動勢)從腦幹作用電 肌肉纖維之間的接觸早兀的母條纖維。神經和 化突觸。在此處神趣巾㈣經肌_點(麵)的特殊 傳遞物質乙醯^(ACh^^去極化仙電動勢透過神經 #成為一種肌肉織維中的脈衝。 6 20 200946524

Ach會引發肌肉中的第二種作用電動勢，其迅速在纖維中傳 播並且進入稱為t-小管的細胞膜中之内褶裡。t_小管經由二 氫吡=受體(DHPR)物理性地被連接到肌肉肌漿内質網（SR) 的Ca2+貯存區。刺激DHPR會在SR中活化第二種Ca2+通道 5 即萊安諾丁(ryanodine)受體，以引發Ca2+從SR的貯存區釋 放到肌肉的細胞漿質中，在該處其可與肌鈣蛋白複合物交互 作用以使肌肉收縮間始。若是肌肉刺激停止了，則鈣離子會 ❹ 經由依賴ATP的Ca2+幫浦迅速收回進入sr，SERCA。 [01〇]肌肉功能在疾病中可以藉著許多機制而變得妥協。實 1〇 例包括與極度老齡關聯的虛弱（被稱為肌肉減少症)和發生在 心臟衰竭和癌症(惡質症)晚期階段的肌肉耗損。可能肌肉功 能喪失最嚴重的形式是從運動神經元的疾病引起的，如脊椎 肌肉萎縮（SMA)和肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)。兩種病狀 ，造成運動神經元漸進式死亡，尚不清楚。存活的運動 15單7^圖藉著支配更多纖維(稱為出芽）來彌補死去的運動單 ❹ 70 ’但是這只能部分修正肌肉功能，因為肌肉緊接著更傾向 配位和疲勞的問題。最終’存活的運動神經it死亡，造成受 影，之肌肉完全癱瘓^這兩種疾病都是常見致命的疾病，經 過最終喪失對於橫膈膜的支配，造成呼吸衰竭。sma是一 種通傳性的疾病，其經由一種蛋白質·Ν1突變而引起，該 3質顯然在運動神經元的存活和健康上是被需要的。該疼 :丙取吊見於兒童’因為大多數病患僅存活到的歲齡。 ALS是-種在生命較晚期發生的疾病⑼歲+)並且i有迅透 ^展而從最初的四肢無力_瘓和死亡。在診斷之後〆般的 7 200946524 壽命期望值為3_5年。 是不知 是不知道的（稱為自發型）， 。對於大多數ALS病患而言疾病的原因 而少部分病患則具有遺傳型（家族 的）之疾病。

。吾人對於能開發新 患存活率、 治療SMA和ALS的可選擇方法在目前是有限的。 〇人有需要研發一種能調節骨絡肌的新穎化合 的作用機制且在緩和症狀、安全和病 短期和長期以及增進的醫療指數上具有更佳結果 之用劑仍有需求。 【發明内容】 10 [012]本發明提供至少一種選自式I化合物的化學品：

15 以及其醫藥尚可接受的鹽和互變異構物，其中 R係選自視需要經取代的烧基、視需要經取代的環烧 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、和視需 要經取代的雜環烷基； R係選自視需要經取代的务基和视需要經取代的雜芳 20 基； R5係選自氫、_基、羥基、視需要經取代的烯基、視需 200946524 要經取代的胺基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、视需 要經取代的烷氧基、硫烷基、和亞硫醯基；以及 5 ❹ 10 15

20 R係選自氫、鹵基、經基、碳數較低的烧基和碳數較低 的鹵烧基。 _

L013J 不赞明亦提供包含一種醫藥上可接受之載劑和至少 一種本說明書所說明的化學品之醫藥上可接受 ^ 本發明亦提供治療具有選自神經肌之。 有肌肉耗損之驗、跛行、虛弱、代謝症候群、與不m 和肌肉疲勞的病患之方法，其包括對病患施 用I療上有政夏之至少一種本說明書中所說明的化學品。 [ο 15]本發明亦提供治療具有選自神經肌 ^肉耗損之錄、跛行、虛弱、代謝症候群、 聯，縮、和肌肉疲勞的病患之方法，：包括=關 效量之至少-種錢财切朗== 肌動蛋白發提供治療财對於㈣的崎蛋自、骨路的 Μ減△讀之原肌凝蛋白、㈣之财5蛋白c、骨路之 一、 1、骨骼之肌鈣蛋白τ、骨骼肌、和骨骼肌小Μ 二於—種之調節回應之病狀的病患之方法，Α包：對 ^用醫療上有效量之至少-種本說明書中所揭= 9 200946524 _]本發明亦提供增加骨絡肌之效率的方法，其包括提供 有效量之至少一種說明書所揭示之化學品並且容許至少一 種化學品選擇性的結合至骨路肌之快速骨絡肌纖維的肌巧 蛋白複合物，該骨骼肌的效率可藉此增加。 [019]本發明亦提供增加快速骨路肌纖維之疲勞時間的方 法，其包括提供有效量之至少—種朗書所揭示之化學品； =少-種化學品選擇性的結合至骨路肌之快速骨路肌纖 =鈣蛋白複合物，並且使該快速骨骼肌纖維相較於未經 該化予品處理之快速骨祕纖_增進的 間對疲勞發生回應。 钔f m本發明亦提供使快速㈣肌纖維對於回應低濃度的 賴子敏感而產生力量的方法，其包括提供有效量之至少一 15

C 所揭示之化學品；使至少—種化學品選擇性的結合 錄速㈣肌之科節的簡蛋域合物，並且增加肌小節 的度’藉此该使該快速骨骼肌纖維能回應較低 的鈣離子濃度產生力量。 _]本發明亦提供增加骨路肌疲勞時間的方法，其包括提 供有效量之至少-種本說明書所揭示的化學品；使至少一種 化學品在第-種_子濃度下選擇性的結合至快速骨路肌 之肌小_簡蛋白複合物以形成結合的複合物，藉此該快 速骨絡肌纖維能則目較於暴露在第—觸子濃度下但未包 含結合複合物之快速骨祕纖維更增進的力量和/或增 時間回應疲勞。 [〇22]從以下詳細說明中對於熟習本技藝者而言其他方面 20 200946524 和具體實例是顯然可知的。 [023] 如本專利說明書中所使用的，以下的用字和用詞一般 而言係特意具有以下所說明的意義，除了在該字詞被使用的 内容之範圍另有指示以外。 5 [024] 以下的縮寫和專有名詞通貫本說明書具有所指示的 意義： Ac = = 乙醯基 ^ ADP = = 腺苷二磷酸 ATP = = 腺苷三磷酸 BME = = β-巯基乙醇 C- = _ I班 CDI = = 裁基二味吐 DMF = = Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO = = 二曱亞碾 (DPPF)PdCl2 = : [1，Γ-雙（-二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀 DTT = (II) = 二硫蘇糖醇 EDTA : : 乙二胺四乙酸 Et = :乙基 EtOAc = : 乙酸乙酯 EtOH = :乙醇 G = = 公克 h 或 hr = = 小時 200946524 kg 或 Kg = 公斤 1或L — 公升 LCMS = 液體色層分析法-質譜分析法 m/z = 質量對電荷比 Me = 曱基 NMR = 核磁共振 Min = 分鐘 Mg = 毫克 Min = 分鐘 mL 或 ml 二 毫升 Mmol = 毫莫耳 MMP = 基質金屬蛋白酶 MW = n- = 微波 正一 Ph = 苯基 (Ph3P)4Pd = 四（三苯膦）鈀（0) (Ph3P)2PdCl2 = 二氯雙(三苯膦)鈀(Π) Rpm = 每分鐘旋轉次數 Rt 或 RT = 室溫 s- = t- = 二級- 二級- THF = 四氫呋喃 Vol = 體積當量以毫升/公克或公升/公斤用 於限制試劑除非另有指示 12 200946524 [〇25] 「視需要的」或「禎* 件或環境可能或不合路斗2 」意指緊接著要說明的事 生的情形以及其不發生的情形事件或環境發 基」涵蓋如以Γ ^如，視需要經取代的烷 由蓋如以卜所疋義的「烷基」 習本技藝者應瞭解，關於任何 ^取代的烧基」。熟 基團，此種基團不被特咅一個或多於一個取代基的 上不可仃、和/或本質上不穩定的 實際。成 ❹ 10 15 ❹ 20 _「烷基」涵蓋具有 ''取代形式。 鏈，通常是1到20個碳原子，例7原子之直鏈和分支 不丨A加山広7 厌原于例如1到8個碳原子，如1 原=例如㈣院基就涵蓋了具有ι到6個碳原 A么车ϋ鏈的燒基。當具有蚊碳原子數目的烧基被 丨Γ I具該碳數之支鏈與直鏈版本均被特意涵蓋；因 此例如，了基」即特意包括正丁基、二級丁基、異丁基、 和級丁基1¾基」包括正丙基和異丙基。「較低碳數的烧 基」係指具有—到七個碳原子狀基。在某些具體實例中， 「較低峡數麟基」係指係指具有—到六個碳原子的烧基。 烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、二級丁基、三 級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2_己基、 3-己基、3-曱基戊基及類似者。伸烷基是烷基的從屬系列， 係指與烷基相同但是具有兩個連接點的殘基。伸烷基通常具 有2到20個碳原子’例如2到8個碳原子，如2到6個碳 原子。例如cG伸烧基係指共價鍵而Ci伸烷基則是亞甲基。 [027] 「稀基」係指藉著將一個氫分子從母烷基之相鄰碳原 子移除之具有至少一個碳-碳雙鍵的未飽和分支或直鏈烷 13 200946524 基。該基團之雙鍵可呈順哎 限於乙稀基；Μ基如丙小烯小基I典型的稀基包括但不 小基(婦丙基）、兩_2_稀_2_基^内小㈣基、丙， 稀^甲基〜糾基、丁$如丁^料基、丁小 丁么烯-2_基、丁·1 3_二 2婦小基、丁-2-稀]—基、 在某些具體實例中’，婦基具有土^=稀-2-基及類似者。 具體實例中具有2 _ 6個碳原子。「2奴原子^在另-項 具有二到六個碳原子的縣/ "錢較低㈣基」係指 [〇28]「炔基」係指藉著將兩 子移除之具有至少—個碳_ ==母絲之相鄰碳原 基。典型的炔基包括但不限於$的未飽和之分支或直鏈烧 基 '丙-2-炔-1-基；丁炔Α如丁 、土，丙炔基如丙-1-炔“_ _3-炔1某及雜忉本、：-卜炔·1-基、丁-1-炔-3-基、丁 15 個碳原子且在另快基具有2到2〇 數較低的炔基」係指具有貫:：有3到6個碳原子。「碳 _「環烧基」係4;;:= 厌％，通常具有3到7個環上 ，原子I,认可為飽和的或具有—個或多於—個碳-碳雙 η=括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 =基，以及^接的籠狀環基如諾伯烧(n〇rb_ne)。 [〇30]絲基」-詞係指七戈基 Γϊ==碳原子及其組合經由氧原子連接到母結 構。實例包括甲氧基、乙惫装 基、環己氧基、及類似者基、異丙氧基、環丙氧 -到六個碳的錄基。錢較低麟氧基」係指含有 20 200946524 [031] 「經取代的烷氧基」一詞係指其中烷基成份係經取代 的烧氧基（亦即-〇-(經取代的炫基))其中「經取代的炫基」係 指其中一個或多於一個（如高達5個，例如高達3個）氫原子 被一個獨立選自以下群組的取代基置換： Ο 10 15 ❹ 20 -Ra、-ORb，視需要經取代的胺基（包括-NReCORb、 -NRcC02Ra 、 -NRcCONRbRc 、 -NRbC(NRc)NRbRc 、 -NRbC(NCN)NRbRc、和 NRcSOR2Rc)、鹵基、氰基、硝基、 酮基(作為環氧基、雜環氧基和雜芳基的取代基）、視需要經 取代的醯基（如_C0Rb)、視需要經取代的烷氧基羰基（如 _C〇2Rb)、胺基羰基（如 _C〇NRbRC)、_〇c〇Rb、_〇c〇2Ra、 _〇?〇NRbRC、-〇C〇NRbRc、-0P(0)(0Rb)0RC、硫烷基（如 SR )、亞硫醯基（如_s〇Ra)，以及磺醯基（如_s Ra和 -S02NRbRc), 其中Ra係選自視需要經取代的c r c 6烷基，視需要經取 代的烯基、視需要經取代的块基、視需要經取 以 及視需要經取代的雜芳基；

Rb係選自Η、視需要經取代的Cl_C6烷基， :的，基、視需要經取代的雜環烷基、視需要經：代的芳 基和視需要經取代的雜芳基；和 K係獨立選自氫和視需要經取代的Ci_c ^和及其所連接的氮形成—個視需要經“的雜環嫁 暴，且 被-個 15 200946524 代：CrC4烷基、芳基、雜芳基、芳基Ci_c4烷基、雜芳基 CrC4烧基、CrC4 _烷基、-〇CrC4烷基、-OQ-C4烷基苯基、 -CrQ 烷基-OH、-0CrC4 鹵烷基、鹵基、_〇H、-Nh2、-CrQ 燒基-NH2、-N-(CrC4 烷基）（CVC4 烷基）、-NtKCrCU 烷基）、 5 -N_(c「c4烧基XQ-q烧基苯基）、-nikcvq烧基苯基）、氰 基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基的取代基）、 -QCOOQ-Q 烷基、-CONA-Q 烷基）(Crc4 烷基）、 -CONH(CrC4 烧基）、-CONH2、-NHC^OXCi-Q 烧基）、 -NHC(0)(苯基）、_N(CrC4 烷基)C(0)(CVC4 烷基）、-NCQ-Q ι〇 烷基)C(〇)(苯基）、-C(0)(CrC4 烷基）、-C(0)CrC4 烷基苯基、 -QOKvq 鹵烷基、-OqOXCrCt 烷基）、-SOdCVQ 烷基）、 -S〇2(本基）、-S〇2(Ci-C4 ή 烧基）、-S〇2NH2、-S〇2NH(Ci_C4 烷基）、-S02NH(苯基）、-NHSOzCCrCl· 烷基）、-NHS02(苯基）、 和-NHSCMCrQ鹵烷基）。 15 [032]在某些具體實例中，經取代的烷氧基是「聚烷氧基」 或-〇-(視需要經取代的伸烷基)-(視需要經取代的烷氧基），且 包括基團如-OCH2CH2OCH3，和二醇醚殘基如聚乙二醇，和 -0(CH2CH20)xCH3，其中X是2-20的整數，如2-10，且例如 2-5。另一項經取代的烷氧基是羥基烷氧基或 2〇 -OCH2(CH2)yOH，其中 y 是一個 1-1〇 的整數’如 1-4。 [033] 「烷氧基羰基」一詞係指經由羰基的碳連接之式（烷 氧基(〇0)-的基團，其中該烷氧基具有所指示數目的碳原 子。因此CrC6烷氧基羰基是一個藉由其氧原子連接到羰基 連接體之具有1到6個碳原子的烷氧基。「碳數較低的烷氧 200946524 基羰基」係指其中烷氧基是一個碳數較低之烷氧基的烷氧基 幾基。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 [034] 「經取代的烷氧基羰基」一詞係指（經取代的烷 基)-o-c(o)-其中該基團係藉由羰基官能基連接到母結構且 其中經取代的係指其中一個或多於一個（如高達5個，例如 尚達3個）氫原子被獨立選自以下群組的取代基置換： _Ra、-0Rb、視需要經取代的胺基（包括-NReCORb、 -NRcC02Ra -NRcCONRbRc 、-NRbC(NRc)NRbRc 、 -NRbC(NCN)NRbRe、和_NRcS02Ra)、鹵基、氰基、硝基、酮 基(作為環烷基、雜環烷基、和雜芳基的取代基）、視需要經 取的酿基（如-CORb)、視需要經取代的烷氧基羰基（如 -C02Rb)、胺基幾基(如 _c〇NRbRc)、_〇C〇Rb、_OC〇2Ra、 -OCONRbRe、-OCONRbRc、_〇p(〇)(〇Rb)〇Rc、硫烧基（如 SR )、亞硫蘸基（如-SORa)，以及續醯基（如_S〇2Ra和 -S02NRbRc)， 其中Ra係選自視需要經取代的Ci_C6烷基，視需要經取 代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的芳基、以 及視需要經取代的雜芳基；

Rb係選自Η、視需要經取代的c「c6烧基，視需要經取 代的環烷基、視需要經取代的雜環烷基、視需要經取代的芳 基、和視需要經取代的雜芳基；和

Rc係獨立選自氫和視需要經取代的Ci_C4炫基，或 Rb和Rc及其所連接的氮形成一個視需要經取代的雜環 烧基；且 17 200946524 其中每一視需要經取代的基團是未經取代的或獨立的 被一個或多於一個如一個、二個或三個選自以下的取代基取 代：crc4烷基、芳基、雜芳基、芳基Cl_c4烷基、雜芳基 crc4烷基、CrQ鹵烷基、-OCVC4烷基、-OCVC4烷基苯基、 5 -C「C4 烷基-OH、-〇CrC4 鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-CVC4 烷基-NH2、-NJCkQ 烷基)(CVC4 烷基）、-NH(CrC4 烷基）、 •N-(CVC4烷基XCVCU烷基苯基）、-NH(CrC4烷基苯基）、氰 基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基的取代基）、 -QCOOCVQ 烷基、-COl^CVC^ 烷基 xcvq 烷基）、〇 10 _CONH(Ci_C4 烷基）、_CONH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、 -NHC(〇)(苯基）、-耶^心烧基)C^OXCrQ 烧基）、-NA-Q 烧基)C(0)(苯基）、{(OXQ-Q烷基）、-(:(0)(^-(^4烷基苯基、 •C^OXVCU 鹵烷基、-OC^OXCrQ 烷基）、-SOXCVCU 烷基）、 -S〇2(笨基）、-S02(crc4 鹵烷基）、_s〇2NH2、-SC^NHCC^ 15 烧基）、_S〇2NH(苯基）、_NHS〇2(C广Q 烧基）、-NHS〇2(苯基）、 和-NHS〇2(CrC4 鹵烷基）。 [035] 「醯基」係指基團H-C(O)-、（烷基）c(〇)_、（芳◎ 基)C(〇)_、（雜芳基)c(〇)_、和(雜環烷基)c(〇)_，其中該基團 係經由羰基官能基連接到母結構，且其中烷基、芳基、雜芳 基矛雜環烧基視需要如本說明書所說明者經取代。實例包括 =烯基、苯甲gt基、丙酿基、異了 、三級丁氧基艘基、 苄氧基羰基及類似者。「碳數較低的醯基」係指含有一個到 六個碳的基團且「醯氧基」係指基團〇_醯基。 [036] 「胺基」一詞係指基團-NH2。 200946524

[037] 「經取代的胺基」一詞係指基團-NHR或-NR R 其中

Rd係選自羥基 '視需要經取代的烷氧基、視需要經取代 的烧基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的醯基、视 5 需要經取代的曱醯胺醯基、胺基羰基、視需要經取代的芳 基、視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的雜環院基、视 需要經取代的烧氧基幾基、亞硫醯基和續基’且 _ Re係選自視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷

Pl| 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、和視需 10 要經取代的雜環炫基，且其中 經取代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基係 分別指烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、和雜芳基之其中一 個或多於一個（如高達五個，例如高達三個）氫原子被獨立選 自以下基團的的取代基所置換者：-Ra、-〇Rb、視需要經取 15 代的胺基（包括-NRcCORb、-NRcC02Ra、-NRcCONRbRc、 这 -NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRe S02 Ra)、_ 基、氰基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環烷基、和雜芳基 的取代基）、視需要經取的贐基(如_C〇Rb)、視需要經取代的 烧氧基羰基(如-C02Rb)、胺基羰基(如·CONR15!^；)、-OCORb、 2〇 -0C02Ra、-〇CONRbRC、_〇c〇NRbRC、_〇p(〇)(〇Rb)〇RC、硫 烷基（如SRb)、亞硫醯基（如_S0Ra)，以及磺醯基（如_s〇2^a 和-S02NRbRc)，其中 R係選自視需要經取代的CrC6燒基，視需要經取代的 烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的芳基、以及視 200946524 需要經取代的雜芳基； Rb係選自Η、視需要經取 代的c 1 -(^6烧基，視需專敍而 代的環烧基、視需要經取代的敌 、、’工取 ^ 代的雜環烷基、視需要經取代的芳 基、和視需要經取代的雜芳基；和 J方 10 RC係獨立選自氫和視需要經取代的Cl-C4炫基，或Rb 和RC及其所連接的氮形成—個視需要經取代的雜環烧基； 且其中每-視需要經取代的基團是未經取代的或獨立的被 一個或多於一個如一個、二個或三個選自以下的取代基取 代：CrC4烷基、芳基、雜芳基、芳基Ci_Q烷基、雜芳基〇 CrC4烷基、（VC4鹵烷基、-0CrC4烷基、_〇Ci_C4烷基苯基、 -Ci-Q 烧基-OH、-OCrQ 鹵烷基、鹵基、_〇H、_顺2、 烷基-NH2、-N-CCi-G 烷基)(CVC4 烷基）、_ΝΗ((Χ：4 烷基）、 -N-CCVC4烷基)(CrC4烷基苯基）、_NH(Cl_C4烷基苯基）、氰 基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基的取代基）、 15 20 -C(0)0CrC4 烷基、-CON(CrC4 烷基 XCVQ 烷基）、 -CONH(CrC4 烷基）、-CONH2、-NHCCOXCrQ 烷基）、 -NHC(0)(苯基）、_N(Cl_c4 炫基)CCOXQ-Q 烧基）、-NCCVQ 〇 烷基)C(0)(苯基）、_C(〇)(CrC4烷基）、-C(0)CrC4烷基苯基、 -C(0)crc4 鹵烷基、-OCXOXCrCt 烷基）、-SOdCVQ 烷基）、 -S〇2(苯基）、-S02CCVC4 齒烷基）、-S〇2NH2、-SC^NHCCVQ 烷基）、-S02NH(苯基）、-NHSCMCVC^ 烷基）、_NHS02(苯基）、和-NHSCM^-Q鹵烷基）；且其中 視需要經取的醯基、視需要經取代的烷氧基羰基、亞硫 醯基和磺醯基係如本說明書中所定義者。 20 200946524 [038] 「經取代的胺基」一詞亦指基團NHRd# NRdRe之如 以上所說明的N-氧化物。N-氧化物的製備可藉著用例如過 氧化氫或間-氯過氧苯曱酸處理對應的胺基。熟習本技藝者 對於進行N-氧化反應的反應條件是熟悉的。 5 [039] 「胺基羰基」一詞係指基團-CONRbRc，其中Rb係選 自H、視需要經取代的Cl_C6烷基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的雜環烷基、視需要經取代的芳基、和視需要 _ 經取代的雜芳基；且

Re係獨立選自氫和視需要經取代的CrC4烷基，或 ίο 以和Rc及其所連接的氮形成一個視需要經取代的五員 到七員之含氮雜環烷基，視需要包含一到兩個選自〇、 S之另外的雜原子在該雜環烷基的環中； 其中每一經取代的基團係獨立被一個或多於一個選自 以下的取代基取代：CrC4烷基、芳基、雜芳基、芳基Cl_c4 15 烧基、雜芳基CrC4烷基、CVCU鹵烷基、-OCVQ烷基、-〇crC4 ◎ 烧基苯基、-CrC4烧基-OH、-OCVC4鹵烧基、鹵基、_〇h、 _NH2、-CVC4 烷基-NH2、-N-A-Q 烷基）(crc4 烷基）、 -NHA-Q烷基）、_N_(CrC4烷基）(CrC4烧基苯基）、 -NH(CrC4烷基苯基）、氰基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環 2〇 烷基或雜芳基的取代基）、-co2h、-cxcoocvq烷基、 -CON(CrC4 烷基）(CrC4 烷基）、_C0NH(CVC4 烷基）、 -CONH2、-NHC(0)(CrC4 烧基）、-NHC(0)(苯基）、_N(Cl_c4 烷基）C(0)(CrC4 烷基）、-NA-Q 烷基）c(〇)(苯基）、 -c(o)(crc4 烷基）、_C(0)CrC4 烷基苯基、_c(0)CrC4 鹵烷 21 200946524 'S〇2iW ' so NHm、\ ) -S〇2 2、-S 2 H(CrC4 燒基）、 2 )、·ΝΗ8〇2(α<4 烷基）、->〇^〇2(苯A)、和 -NHS02(CrC4鹵燒基）。 林基）、和 [〇4〇] 「芳基」涵蓋： 六員的碳料麵，例如：苯； 其中有至少-個環是碳環或芳香環之二環 ί環中至少-個環市三環系統蝴芳香環之 如了基包f與含有—個或多於—個選自Ν、〇和 對於此#=彳/1>七貞雜環絲環融合的六Μ碳環芳香環。 J 有—個環是碳環芳香環的融合的二環系統 15 20 Ο 〇 =的ΐ接點可能在碳環芳香環或是在雜環烧基環上。由經 取代的本射物所形成a在環原子上具有自由電價之二價 基=被稱為經取代的伸苯基。藉著將—個氫原子從具有單」 ，價之碳原子上移除而衍生自單價多環烴基的名稱末尾是 y」，-h基15之命名是將「_idene」加到對應之單價基 =的名稱上’例如具有兩個連接點的萘基㈣她州稱為蔡叉 土 na^hyhdene)。然而，芳基在任何方面並未涵蓋或以任 何，式”雜芳基重# ’以下會分開定義之。因此，若是一個 或夕於個石反壤方香環與—個雜環烧基芳香環融合，則所得 到的㈣統如本說明書中定義是雜芳基而不是芳基。 Π /烧氧基」係指·〇·芳燒基。相似的，「雜芳烧氧基」 係雜芳烧基；「芳氧基」係指「 且 22 200946524 基」係指「-Ο-雜芳基」。 [043]「枝基」係指其中-㈣基分子部分藉由烧基連接 至母結構的殘基。實例包括节基、苯乙基、苯乙烯基、苯稀 5 Ο 10 15 〇 20 丙基及類似者。「料絲」仙其巾料基分子部分藉由 烧基連接到母結構的殘基。實例包括^夫喃基曱基、丄 基、嘧啶基乙基及類似者。 土 [=44]「4素」或—「^基」係指氟、氯、演或峨。二函基芳 烷基、三函基芳基係指經由複數個函素但不必鈇 =複數個相_素取代料絲絲；因此& 在二鹵基芳基的範疇之中。 虱3鼠本基疋 [045] 「雜芳基」涵蓋： 8的雜原子，而剩餘的雜原子則為碳；個…、〇、 四個===例:有-個或多於-個，例如-個到 原子，而剩餘的雜原;: 芳香環中；以及 】為妷且其中至少一個雜原子存在於 =環的雜環炫其 五個，或在某些且二：’二有一個或多於-個，例如-個到 原子，而剩餘的雜：：歹中-個到四個選自N、0、S的雜 芳香環中。 ’、則為碳且其中至少一個雜原子存在於 [〇46]例如雜芳基 員環烷基或雜琴、卢发5、到7_貝雜環烷基、融合至5-到7_ 又疋基環的芳香環。對於此種融合的二環雜芳 23 200946524 基環系統其中僅有環中之一者包含一個或多於一個雜原子 者，該連接點可在任一環上。當雜環基中的S和0原子總數 超過1時，這些雜原子彼此益不相鄰。在某些具體實例中， 雜環基中的S和〇原子總數不多於2。在某些具體實例中， 雜環基中的S和〇原子總數不多於1。雜芳基的實例包括但 不限於(從被指定為優先的連接位置1開始編號)2-吡啶基、 3-°比啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、 10 15 20

3,5-嚷咬基、2,3-'1比唾琳基、2,4-17米°坐琳基、異》惡嗤淋基、。惡 唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并硫 代苯基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、

σ合0秦基、三唆基、啥琳基、σ比嗤基、和5,6,7,8_四氫異口查 基，將氫原子從代自由電價的原子上移除所衍生自名稱 「-yi」結尾之雜芳基的二價基之命名是藉著添加「_idene 加到對應之單價基團的名稱上，例如具有兩個連接點的吡 基^yndyl)稱為吡啶叉基(pyridylidene)。雜芳基並未涵蓋 =兑月 '巾所疋義之芳基、環烧基或雜環燒基或與之重最 7]經取代的雜芳基亦包括經一個或多於一個氧 (-_)取代基取代的環系統，如吡啶基队氧化物。 [048]「雜觀基」—詞意指單— 到七個環原子，除了-到三個獨立選自：二=具有 以及包含$小伽兄| 、目虱、硫和虱的雜原 碳原/ : 述雜原子的組合以外，尚含有至少雨 ’、 5亥環可為飽和或具有一個或多於,^ 適當的雜環浐其勺 次夕於一個妷-碳雙鍵 始編Μ 例(從翻定為優先的連接位置！ 始、、扁破)2-吡咯啶基、2 逆丧位置i ，今木坐疋基2,3-吡唑啶基、2 24 200946524 3-哌啶基、4-哌啶基、和2,5-哌嗪基。嗎啉基亦被認為屬之， 包括2-嗎啉基、3_嗎啉基(其中以氧被優先指定為1編號）。 經取代的的雜環烷基亦包括經一個或多於一個酮基卜〇)或 氧化物(-〇·)取代的基取代的環系統，如哌啶基N_氧化物、嗎 5 ❹ 10 15 ❹ 20 啉基N-氧化物、酮基小硫代嗎啉基和丨山二酮基小硫代 嗎淋基。 [049] 「雜環烷基」亦包括二環系統，其中一個非芳香環， 通常具有三到七個環原子，除了 一到三個獨立選自氧、硫和 氮的雜原子以及包含至少一個前述雜原子的組合以外，尚含 有至少兩個碳原子；以及另一個環，通常具有三到七個環原 子，視需要含有一到三個選自氧、硫和氮的雜原子且其不是 芳香環。 [050] 「異構物」是具有相同分子式的相異化合物。「立體 異構物」是僅在原子的空間排列方式上互異的異構物。鏡像 異構物是一對彼此互為無法重疊之鏡像的立體異構物。一對 鏡像異構物之1:1的混合物是「消旋」混合物。「（土）」一詞 在適當時被用於標示消旋混合物。「非鏡像異構物」是具有 至少兩個非對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對 立體化學是根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統所指明的。當 一種化合物是一種純粹的鏡像異構物時，在每一個不對稱的 石厌原子上之立體化學可用R或s指明。絕對組態未知之經解 析化合物視其轉動鈉之D_線波長平面偏振光之方向而定(右 旋或左叙），可以標記為（+)或㈠。本說明書所說明的某些化 合物含有一個或多於一個不對稱中心且因而可產生鏡像異 25 200946524 10 15 20 構物、非麟異構物、和可藉由絕對域化學定義為⑻或⑻ 之”他立體異構物的形式。本說明書中所說明的化合物意圖 ^括所有此種可能的異構物，包括消旋混合物、光學純样形 ’和中間體異構物。具有光學活性之⑻-和⑶_異構物可以利 ，不對稱合成70或不對稱試劑來製備，或者傳統技術來 斤離w本„細書中所說明的化合物含有浠烴類的雙鍵或其 ^何學之不對稱中心’且除非另有指明，否則其意圖表示 =合物包括WZ二者之幾何學異構物。 「互變異構物」是藉由互變異構作用能交互轉換之結 j特的異構物。「互變異構作用」是—種異構作用形式 風親胃子的或質子偏移的互變異構作用，其被認為是酸 移的I::屬項目。「親質子的互變異構作用」或「質子偏 當3 «生、構作用」涉及—個質子伴隨鍵級改變之移位，通 =件與一個相鄰雙鍵之間互換。一 特定實例是戊燒从二酮和4•錄戊冬稀相兩 :構物的交互轉變。另一㈣，基互 Γ；™~ π下社祕件下#減從起始物 ^ _ 某特定位置之反應的基團或原子。 ，基團的適當實例除非另有指明、= -詞包括载劑」或「醫藥上可接受的職形劑」 订矛王也奋創、分散基質、外衣、抗細菌和抗真」 〇

Q 26 200946524 5

15

20 2、等張的和延緩吸收劑及類似者。此種基質和用劑用於 西，活性物質的用途是本技藝已詳知的。目前除非任何傳統 ，，或用劑是與活性成分不相容的，其用於醫療組成物的用 途疋被涊可的。辅助的活性成分亦可被併入該組成物中。 [054]保護基具有在有機合成中傳統上與其關聯的意義，亦 即-個能選擇㈣且斷多官能基化合物中之一個或多於一個 活性位置，使得化學反應得以選擇性的在另一未經保護的反 應位置上進行的基團，並且此種基團可以在選擇性反應完成 後报容易的被移除。有許多保護基被揭示出來，例如在 T.H.Greene和p.G..M.Wmd’《有機化學中的保護基》，第三 版，John Wiley & Sons公司出版，紐約（1999年）。例如，一 個包基被保護的形式是其中存在於化合物中之至少一個羥 基基團被經基保護基所保護。胺基和其他反應基可以相似的 方式被保護。 [055] 「^藥上可接受的鹽」一詞係指保留本說明書中說明 之化合物生物效力和性質，且非在生物上或另外方面不被希 p的鹽。在許多情形中，本說明書十說明之化合物能在胺 基和/或減或與其㈣團存在下形錢和/紐。醫藥 上可接受的酸添加鹽可用域酸和有機料職。可以衍生 成鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫舰、錢、械、鱗酸及 類似者。可衍生成_有機酸包括例如乙酸、丙酸、經基乙 酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、號拍酸、^ 二酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、 乙續酸、對·曱基苯姐、水楊酸及類似者。醫藥上可接受 27 200946524 、鋁及 和三及 的驗添加訪用無機和有脑來形成。可衍 包括例如鋼、钾，、銨、鈣、鎂、鐵、鋅二無機鹼 類似者。可衍生成鹽的有機鹼包括例如一級、二么、 胺，經取代的胺包括天狀經取代的胺、軸1性 換樹脂及類似者，特別是如異丙胺、 ㈣離子父 一 一7妝、二乙胺、二7 胺、三丙胺、和乙醇胺。在某些具體實例中， 二/ 的鹼添加鹽係選自銨、舒、鈉、鈣和鎂鹽。 樂上可接叉 [〇刈「媒合物」是藉著溶劑與化二㈣

，。化合物」-詞意圖包括化合物的媒合物。相似的，「鹽/ u括鹽的媒合物。適當的媒合物是醫藥上可接 = 水合物，包括單水合物和半水合物。 的媒σ物如 經取代的」烧基、環絲、芳基、雜環絲、和雜 方基之名詞除非另有明白的定義，否則係分別指其中一個或 15 20 多於-個（如高達五個，例如高達三個）氫原子被獨立選自以 下的取代機取代⑽基、環絲、芳基、雜觀基、和雜芳 基： _R、-OR ’視需要經取代的胺基（包括_NRCc〇Rb、❹ -NR CG2R 、-NRcCONRbRc 、_NRbC(NRc)NRbRc 、 -NRbC(NCN)NRbRc、和 NRcSOR2Rc)、鹵基、氰基、硝基、 嗣基(作為環氧基、雜環氧基和雜芳基的取代基）、視需要經 取代的醯基（如-CORb)、視需要經取代的烷氧基羰基（如 -C02Rb)、胺基羰基（如 _C〇NRbRc)、_〇c〇Rb、_〇c〇2Ra、 -OCONRbRc、-0C0NRbRc、_〇p(0)(〇Rb)〇Rc、硫烧基（如 SRb)、亞硫醯基（如_s〇Ra)，以及磺醯基（如-S02Ra和 28 200946524 -S02NRbRc)， ’ /、中R、係選自視需要經取代的Crc6烷基，視需要經取 代的稀基、現需要經取代的絲、視需要經取代的芳基、以 及視需b要經取代的雜芳基； 5 、 ^係迖自Ή、視需要經取代的CVC6烷基，視需要經取 代的％烧基、視需要經取代的雜環烧基、視需要經取代的芳 基、和視需要經取代的雜芳基；和 ❿ Rb係獨，選自氫和視需要經取代的CrC#烷基，或 R和R及其所連接的氮形成一個視需要經取代的雜環 10 烷基；且 其中每一視需要經取代的基團是未經取代的或獨立的 被一個或多於一個如一個、二個或三個選自以下的取代基取 代· CVC4烧基、芳基、雜芳基、芳基Ci_c4烷基、雜芳基 Crc4烧基、CrC4 i烷基、_0Cl_c4烷基、_0Crc4烷基苯基、 15 _CrC4 烷基-0H、-〇CrC4 鹵烷基、鹵基、-OH、-NH2、-CrC4 Φ 烧基-NH2、-N-(CrC4 烷基XCrQ 烷基）、-NHCCVQ 烷基）、 -N-(CrC4烧基Xq-Q烷基苯基）、-NHCCrCj烷基苯基）、氰 基、硝基、酮基(作為環烷基、雜環烷基或雜芳基的取代基）、 _C(0)0CrC4 烷基、-CON(CrC4 烷基）(CrC4 烷基）、 20 -C0NH(CrC4 烷基）、-CONH2、-NHC(0)(CrC4 烷基）、 -NHC(0)(苯基）、-N(CrC4 烧基KCOXCVQ 烧基）、-N(CrC4 烷基)C(0)(苯基）、-(:(0)((:^4 烷基）、-C(0)CrC4 烷基苯基、 -C(0)Ci_C4 鹵烧基、-0C(0)(Ci-C4 烧基）、-S〇2(Ci_C4 烧基）、 -S02(苯基）、-S〇2(CrC4 鹵烷基）、-S02NH2、-SC^NKKCi-q 29 200946524 烧基）、-S〇2NH(苯基）、-NHSCMCi-q 烷基）、_NHS02(笨基）、 和-NHS〇2(CrC4 鹵烷基）。 [058] 「硫烧基」一詞係指以下基團：-S-(視需要經取代的 烧基）、-S-(視需要經取代的環烧基）、-S-(視需要經取代的芳 基）、(視需要經取代的雜芳基）、和-S-(視需要經取代的雜 環烧基）β ” [〇59] 「亞磺醯基」一詞係指以下基團：-S(0)_h、_S(0)_(視 需要經取代的烷基）、_S(0)_(視需要經取代的環烧基）、 _S(〇)-(視需要經取代的胺基）、-S(0)-(視需要經取代的芳 10 15 20 Ο 基）、-S(〇)-(視需要經取代的雜芳基）、和_8(〇)_(視需要經取 代的雜環烷基）。 " [060] 「磺醯基」一詞係指以下基團：-S(02Hi、_s(Q2)_($ 需要經取代的烷基）、_S(〇2)-(視需要經取代的環烷、 -s(〇2)-(視需要經取代的胺基）、-s(〇2)-(視需要經取^勺受 基）、-s(〇2)_(視需要經取代的雜芳基）、和4(〇2)_(視需要多 取代的雜環烷基）。 、、、- ❹ 如本說明書中所使用的「醫療上的」—詞係指被㈣ j在體内調節骨路肌小節、骨纖維、或㈣肌之收句 =，化合物’其可應用於人類或動物疾病。調節作用在凄 ，病狀或疾病中是被需要的’其包括但不限於：限用 2=(例如ALS)、具有肌祕損的病狀(例如肌肉減少;^ ‘關候群）、跛行、虛弱、代謝性麵群、與不使射 缩、肌肉疲勞、肌肉痙攣、肥胖、和其條 30 200946524 [062] 「醫療上之有效量」或「有效量」之名詞係指足以影 響如以下定義治療之選自式I化合物的用量，例如當施用此 種治療於需要的哺乳動物時，醫療上有效量可能是足以治療 對骨路肌活化產生反應之疾病的用量。醫療上有效量會依處 5 理的對象和疾病狀態、對象之體重和年齡、疾病狀態的嚴重 性、選自式I的特殊化合物、接續的投藥攝生法、施用的時 程、施用的方式及類似者而定，其均可容易地由具有本技藝 _ 之一般技巧者測定出來。醫療上有效量可以用實驗確認，例 ο 如藉由檢驗化學品的血液濃度，或用理論的方式藉由計算生 10 物可獲性來嫁認。 [063] 「ATPase」係指水解ATP的酵素。ATPsae包括含有 分子運動元的蛋白質如肌凝蛋白。 [064] 如本說明書中所使用的，「虛弱」是一種症候群，其 特徵在於符合以下五項屬性之至少一項：非故意的體重減 15 輕、肌肉無力、步行速度缓慢、倦怠、和低度的身體活動。 [065] 如本說明書中所使用的，「惡質症」係指經常與癌症 或其他嚴重疾病或病狀(例如慢性阻礙型肺病、慢性腎病）關 聯的狀態，其特徵在於因為脂肪組織和骨骼肌删減所造成的 漸進式體重減輕、肌肉萎縮和疲勞。 2〇 [066] 本說明書中所使用的「肌肉痙攣」係指非自願性的肌 肉收縮。肌肉痙攣會導致抽筋。 [067] 如本說明書所使用的，「手術後的肌肉無力」係指在 手術之後一塊或多於一塊肌肉的力量減低。無力可為普遍化 (亦即全身無力）或是在特定區域、身體側邊、四肢或肌肉局 31 200946524 部化發生。 [068] 如本說明書所使用的，「創傷後肌肉無力」係指創傷 事件（例如身體受傷)之後一塊或多於一塊肌肉的力量減低。 無力可為普遍化（亦即全身無力）或是在特定區域、身體侧 5 邊、四肢或肌肉局部化發生。 [069] 如本說明書中所使用的「神經肌肉疾病」意指會影響 神經和肌肉之任何部分的任何疾病。神經肌肉疾病涵蓋重要 的疾病多發性神經病變、長期的神經肌肉障礙、急性肌肉病 變以及急性的發炎性脫髓勒多發性神經根神經病變、肌萎縮〇 ίο 性脊髓側索硬化症（ALS)、自律神經病變、

Charcot-Marie-Tooth疾病和其他遺傳性運動和感覺神經病 變、慢性的發炎性脫髓鞘多發性神經根神經病變、皮肌炎/ 多發性肌炎、糖尿病型神經病變、肌萎縮蛋白病、内分泌肌 炎、侷限性肌肉萎縮、半臉痙攣、Charcot-Marie-Tooth疾病 15 型的遺傳性神經病變、包含體肌炎、Kennedy氏症、

Lambert-Eston重症肌無力症候群、肌肉營養不良症（例如肢 帶型、Duchenne型、Becker型、肌強直型、顏面肩狎肢骨❹ 型等）、代謝性肌炎、代謝性神經炎、多源性運動神經病變 合併傳導阻斷、重症肌無力、Friedreich Ataxia之神經病變、 2〇 癩病之神經病變、營養性神經病變、週期性肌無力症、原發 性側索硬化症、限制性肺病、類肉瘤和神經病變、 Schwartz-Jampel症候群、脊椎肌肉萎縮症、僵硬人症候群、 曱狀腺疾病、創傷周圍绅經缺損、血管神經病變及其他。 [070] 如本說明書中所使用的「肥胖」意指具有大於或等於 32 200946524 5 Ο 10 15 Ο 20 30公斤/平方公尺之體重指數(ΒΜΙ)。ΒΜΙ被定義為體重（公 斤）除以高度(平方公尺h肥胖涵蓋增生性肥胖、胖細胞數目 增加、以及肥大型肥胖、胖細胞的大小增加。過重被定義為 具有從20到30公斤/平方公尺之BMI ;肥胖則為BMI大於 或等於30公斤/平方公尺，如以上所說明者，並且嚴重（或病 態的）肥胖則被定義為BMI大於或等於40公斤/平方公尺。 [071] 如本說明書中所使用的，「少肌症」意指骨骼肌的質 量、品質和力量減少。經常少肌症與老化關聯，但是也與 HIV感染有關。少肌症可在年長者身上導致例如虛弱。 [072] 如本說明書中所使用的，「耗損症候群」意指以慢性 感冒和腹瀉關聯之非自願性體重減少為特徵的病狀。在某些 實例中，罹患耗損症候群的病患會在一個月内減少1〇%的基 底線體重。 [073] 式I化合物亦包括結晶和非結晶形式的這些化合 物，例如多形體、假多形體、媒合物（包括水合物）、未經媒 合的多形體（包括非水合物）、構象多形體、以及該化合物的 非結晶形式’和其混合物。「結晶形式」、「多形體」和「新 穎形式」在本說明書中可以交換使用，且其意圖包括該化合 物的所有結晶和非結晶的形式，包括例如多形體 、假多形 體、媒口物（包括水合物）、未經媒合的多形體（包括非水合 物）、構象夕㈣、以及該化合物的非結晶形式，和其混合 ^ ’除非—轉殊的結晶或義晶形錢提及。以化合物 思包括被引用化合物之醫藥上可接受的形式，包括螯合物、 非共價複合物、藥物前身、及其化合物。 33 200946524 接总t，予叩包括但不限於式1化合物及其所有醫藥上可 =蓋醫二「:受學^ [075] r M % , 如職㈣相可接受的鹽」包括但祕於與無機酸的鹽， 鹽:础欠:、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸 ^丁 k鹽、及類似的鹽；以及與有機酸的鹽，如蘋果酸鹽、 酸^二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥喊鹽、轉樣 酸鹽、乳酸鹽、甲基俩鹽、對·甲基苯續酸鹽、 ίο 15 20 ❹ 酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、和燒竣 至^如^鹽、HOOC_(CH2)n-CO〇H，其中n的範圍是從〇 包括作^其他類似的鹽。相似的’醫藥上可接受的陽離子 t不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。 @^此外，若是式1化合物以酸添加鹽獲得L著將 r:rr鹼化而得到自由驗。相反的，若該產物π 藉著將自由驗溶解在適當的有機溶劑中並且用 產生木ΓΪ，依照傳統之製備酸添加鹽的方法㈣化合物中 2力^ ’尤其是醫藥上可接受㈣加鹽。 以到可用於製備非毒性之醫藥上可接受鹽的各= =]轉=本說明書以上註解的’藥物前身Μ在式ί化合物 身」二t ’例如式1化合物的醋或醯胺衍生物。「荜物前 時會變：=壬：當施用給病患一例如在代謝處理藥物前身 於乙物的化合物。藥物前身的實例包括但不限 鹽、ψ酸鹽、苯曱酸鹽、及式I化合物中官能基衍生 34 200946524 物（如醇基或胺基）的類似衍生物。 [078] 「螯合物」是藉著化合物與金屬離子在兩點（或更多 點）配位所形成的。「化合物」一詞意圖包括化合物的螯合 物。相似的，「鹽類」包括螯合物的鹽。 5 [079] 「非共價之複合物」是藉著將一種化合物與另一種分 子父互作用所形成的，其中在該化合物與分子之間並未形成 共價鍵。例如複合作用可以經由凡得瓦(van der Waals)交互 ❹ 作用、氫鍵、和靜電交互作用（亦稱為離子鍵）來發生。此種 非共價的複合物被包括在「化合物」一詞中。 10 [080] 「活性用劑」被用於指出具有生物活性的化學品。在 某些具體實例中，「活性用劑」是一種具有醫療用途的化合 物。在某些具體實例中，該化學品會增進至少一方面的骨骼 肌功能或活性，如輸出功率、骨骼肌的力量、骨骼肌的耐受 性、氧消耗f、效率、躬離子的敏感度，及類似者。 15 [081]如本說明書中所使用的，「骨骼肌」包括骨骼肌組織 ❹ 及其成份，如骨絡肌纖維（亦即快速或慢速骨絡肌纖維）、包 含骨路肌纖維的肌原纖維、包含肌原纖維的肌小節，以及以 上所說明之骨路肌小節的各種成分。骨絡肌並不包括心肌或 在心肌中整體出現之肌小節成份的組合。 20 [〇82]如本說明書中所使用的，「效率」或「肌肉效率」意 指機械功輸出相對於整個代謝成本的比率。 [083]如本說明書中所使用的，肌肉之「輪出功率」意指功 /週期時間和可根據肌肉的性質從PoLo/週期時間單位來測 量。輸出功率可以藉著改變例如週期長度改變期間之活化參 35 200946524 化期間（工作週期） 數’包括活化作用的時間（活化相）以及活 來調節。 ' =84]「縣的」-詞意指在—項具統計學顯著性之桿準表 數試^例如Student’s T·試驗’其中p销)中為統計學上顯 者之任何可彳貞測的改變。 ”、、 [3〇85]「病患」係指一種動物，如哺乳動物例如人，其已敍 疋或將要成為被治療、觀察或實驗的對象者。本說明 說明的方法有用於人類醫療和獸醫學的制。在某些^ 〇 10 15 20 =，病患是舰動物，且在料具財财，病患是人。 [〇86]「治療(treatment)」或「治雜灿吻」意指任 病患身上進行的治療，包括： 0)預防疾病，亦即使疾病的臨床症狀不要產生； (b)抑制疾病； (c) 減緩或追捕臨床症狀的的發展；和/或 (d) 緩和疾病’亦即使臨床症狀消退。 [087]如本說明書中所使用的，「調節作用」係指在做為直 接或間接對至少一種本說明書說明之化學品產生回應的骨 骼肌之肌凝蛋白、骨骼肌之肌動蛋白、骨骼之原肌凝蛋白、 骨骼肌小節之骨骼肌的肌鈣蛋白複合物、骨骼之肌鈣蛋白 C、骨骼之肌鈣蛋白I、骨骼之肌鈣蛋白τ、和骨骼肌，包括 其片段和異構形式，以及骨骼之肌小節中一種或多於一種， 相對於沒有該化合物時肌凝蛋白和肌小節的活性在功能或 效率上之改變。該改變可為增加活性（促進）或減低活性（抑 制）’且可能因為該化合物與肌凝蛋白或肌小節直接發生交 36 200946524 >乍 或者因為5亥化合物與一種或多於一種其他因子產生 交互作用，從而影響纽机之肌凝蛋白、骨絡肌之肌動蛋 白、骨絡之原肌凝蛋白、骨路之肌紐白C、骨路之簡蛋 、月路之肌#5蛋白T、和骨路肌，包括其片段和異構形 式、及月路之肌小節中一種或多於一種，例如使骨路肌之 肌凝蛋白或肌小節敏感化而在較低㈣離子濃度下產生收

[088J ❹ 10 15 在本說明書中所使用的，「選擇性的結合」或「有選 擇地'^合」係指與其他型式相反地優先在—難式的肌肉或 肌肉、’維中與標^•蛋白結合。例如’若該化合物相較於慢速 骨絡^纖維或肌小節之肌够白複合物的肌㉟蛋白C，或心 肌’]、節之肌蛋白複合物的肌約蛋白c，優先地與快速骨絡 肌纖維或肌小節之肌鈣蛋白複合物的肌鈣蛋白c結合，則該 化合物係為選擇性結合。 Λ [089]本發明提供至少一種選自式I化合物的化學品： 〇

R3

ΟΗ Ν

式I 及其醫藥上可接受的鹽和互變異構物，其中 3 R選自視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷基、 37 200946524 視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、以及視需要 經取代的雜環烷基； R4選自視需要經取代的芳基和視需要經取代的雜芳基； R5選自氫、齒基、羥基、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的胺基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔 基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的芳基、視需要 經取代的雜芳基、視需要經取代的烷氧基、硫烷基和亞磺醯 基；且 R6選自氫、鹵基、羥基、碳數較低的烷基、和碳數較低 的鹵烧基。 [〇9〇]在某些具體實例中，r3係選自視需要經取代的雜環 燒基、視需要經取代的環烷基、和視需要經取代之碳數較低 的烷基。在某些具體實例中，R3係選自視需要經一個或多於 一個基團取代之碳數較低的烷基’該取代基團係選自視需要 經取代的苯基、羥基、視需要經取代的烷氧基、視需要經取 代的胺基、視需要經取代的雜芳基、基和視需要經取代的 雜環烷基。在某些具體實例中，R3係選自烯基、戊基、環丙 基、丁基、丙基、乙基和曱基，其每一者視需要經一個多於 一個選自視需要經取代的苯基、羥基、視需要經取代的烷氡 基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的雜環烷基之基團 取代。在某些具體實例中，R3係選自3-戊基、異戊基、三級 丁基、1-乙基-2-羥基乙基、卜曱基-2-羥基乙基、卜甲基_2、 羥基乙基、1·乙基-3_羥基丙基、卜羥基曱基丙基、3_羥基丙 基、2-羥基乙基、異丙基、1-羥基甲基-3-曱基丁基、卜（甲氣 38 200946524 基甲基）丙基、1-乙基-2-羥基-2-曱基丙基、2-羥基-三級丁基、 1-乙基-2-羥基-2-曱基丙基、和2-羥基-1-(2-甲基丙基）乙基。 在某些具體實例中，R3係選自3-戊基、異戊基、1-乙基_2_ 經基乙基、1-曱基-2-經基乙基、三級丁基、1-乙基-3-經基丙 5 基、^羥基甲基-3-曱基丁基、1-(曱氧基曱基）丙基、1_乙基_2_ 羥基-2-甲基丙基和2-羥基-三級丁基。在某些具體實例中， R3係選自（S)-l-羥基-4-曱基戊烷-2-基；（S)-l-羥基-4-丁烷-2· ❹基；1-乙醯氧基丁烷-2-基；（R)-l-曱氧基丁-2-基；（S)-l-甲氧 基丁-2-基；（S)-l-經基戊燒_3•基；（R)_2_經基-2-甲基戊烷-3-1〇 基；⑶·2·經基·2-曱基戊烷-3-基；（S)-l-經基戊烷-2-基；⑻小 羥基-丁烷-2-基；（R)-l-羥基_ι_丙烷_2_基；（s)-l-羥基_1_丙烷 基；⑻·4_羥基-丁烷基；（R)-l-羥基丁烷_2_基； (S)-((S)-2-丁基）-2-胺基_3_甲基丁酸酯；⑻小胺基丁烷_2_ 基，和(R)-((S)-2· 丁基)-2-胺基-3-甲基丁酸醋。在某些具體實 15 例中，R3係選自3_戊基、異丙基、（S)-l-羥基-戊烷-3-基；和 ❹ （s)-l-羥基·丁烷_2·基。在某些具體實例中，R3係選自3_戊 基。在某些具體實例中，R3是甲基丙基。在某些具體實例中， R3是（1R)-1-甲基丙基。 [091]在某些具體實例中，R4係選自視需要經取代的苯 20 基、視需要經取代的嗓二唾基、視需要經取代的吼嗤基、視 需要經取代的吲唑基、視需要經取代的苯并咪唑基、視需要 經取代^四唑基、和視需要經取代的吡啶基。在某些具體實 Ϊ J中R係選自視需要經取代的笨基、視需要經取代的吼咬 -2-基和視需要經取代的吡啶_4_基。在某些具體實例中，Μ 39 200946524 係選自苯基、吡啶-2-基和吼啶_4_基，每一者祝需要經一個 或多於一個獨立選自以下的基團取代：視需要經取代之碳數 較低的烧基、齒基、氰基、續酿基、視需要經取代之碳數較 低的烷氧基、胺基羰基、視需要經取代的胺基、烷氧基羰基 5 和醯基。在某些具體實例中，R4係視需要經取代的°比唑基。 在某些具體實例中，R4是吡唑-1-基或吡唑·3-基，每一者視 需要經一個或兩個獨立選自碳數較低之烷基、齒基、和碳數 較低之烷氧基的基團取代。在某些具體實例中，以4是°比唑-1-基。 10 [〇92]在某些具體實例中，R5係選自氫、鹵基、視需要經 取代的炔基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的烷基、 視需要經取代的胺基、視需要經取代的烷氧基、和硫烷基。 在某些具體實例中，R5係選自氫、鹵基、視需要經取代的炔 基。在某些具體實例中，R5係選自氫、氟、氯和溴。在某些 15 具體實例中，R5是氣。 [093] 在某些具體實例中，R6係選自氫、函基和碳數較低 的炫*基。在某些具體實例中，R6是氫。 [094] 本發明亦提供至少一種選自式II化合物的化學品： 40 200946524

及其醫藥上可接受的鹽，其中R3、尺5和R6如式i化合物所 5 說明且其中 R8和R12係獨立選自氫、鹵基、視需要經取代之碳數較 低的炫基、氰基和酿基； R9和R11係獨立選自氫、鹵基、醯基、碳數較低的烷氧 0 基、氰基、叙數較低的烧氧基幾基、以及視需要經取代的碳 10 數較低的貌基；且 R10係選自氫、鹵基、羥基、氰基、視需要經取代之碳 數較低的烷基、硫醯基、胺基羰基、和視需要經取代之碳數 較低的烧氧基。 [095]在某些具體實例中，R8係選自氫、鹵基、祝需要經 15 取代之甲基、視需要經取代之烷氧基和氰基。在某呰具體實 例中’ R8係選自氫、氟、氣、三氟曱基、甲氧基、甲基和氰 基。在某些具體實例中，R8係選自氫和氟。在某些具體實例 41 200946524 中，R8是氫。 Γ二在在某二具豆體實例中’R?選自氯、石炭數較低的烧基、 和鹵基。在某些具體實例中，R9係選自氟、氯、 在某些具體實例中，R9係選自氟和氫。 土 。虱。 5 [097] *某些具體實例中，R10係選自氫、_基、視需要瘦 取代的甲氧基、視需要經取代的曱基和氰基。在某此二 例中，R10係選自氫、_基、甲氧基、三氟甲氧基二“ 基、曱基和氰基。在某些具體實例中，R10係選自氫、氯和 氟。 虱 ο 10 [098]在某些具體實例中，R11是氫。 [099] 在某些具體實例中，R12是氫。 [0100] 在某些具體實例中，式I化合物係選自 基丙基户米11坐并[4,5-b] π比咬_2_醇； 黎 6-氣-1-(乙基丙基)_7·(2-曱基（ι，2,3,4_ 四唑-5-基）咪唑并[4,5-bp比啶_2_醇； 黎 6-氯-1-(乙基丙基)_2_曱氧基_7-(2-曱 基（1，2,3,4-四唑-5-基）咪唑并[4,5-b] 17比咬； 42 200946524

贷 6-氣-1·(乙基丙基)-7-(5 -曱基（1，2,4_ °惡°坐-3-基)味嗤并[4,5-1>]吼咬-2-醇； 俗 6-氮-1-(乙基丙基)-7-苯基味σ坐弁 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氣-1_(乙基丙基)-7-(曱基σ比唾-4-基） 口米 σ坐并[4,5-b]Dit^_2-醇； 6 -氣-1-(乙基丙基)-7-(4_°比σ定基米唾 并[4,5-b]吼咬-2-醇； 6 -氮-1-(乙基丙基)-7-(4-氣苯基米唾 并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氣-7-(4·氯苯基)-1-(乙基丙基)ϋ米。坐 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氮-1-(乙基丙基)-7-(3-。比°定基)°米唾 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 43 200946524 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-氟苯基)咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1 -(乙基丙基)-7-苯基咪唑并[4,5 -b] 口比 啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-^σ定-5-基p米吐 并[4,5-1)]°比咬-2-醇； :热 6-氯-7-(3-氯苯基)-1-(乙基丙基)咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并 [4,5_b]ntt*^-7_基]苯曱猜， 3-[6-氯-1 -(乙基丙基)-2-羥基咪唑并 [4,5-b]吼啶-7-基]苯曱腈； 200946524

6-氯-1-(乙基丙基)-7-(4-曱基苯基)口米 σ坐并[4,5-b]°比咬-2_醇； Λ $ 1_ [6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基味。坐弁 [4,5-b]吼啶-7-基]_4·(曱基磺醯基）苯； 。亨 2 4-[6 -氯·1-(乙基丙基)-2-經基σ米。坐弁 [4,5-b]吡啶_7_基]-苯甲醯胺 〇_0 % 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(羥基曱基）苯 基]咪唑并[4,5-bp比啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(曱氧基曱基） 苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7_(4-甲氧基苯基） 口米唾并[4,5-b]吼咬-2-醇； γό 1-[6 -氮-1-(乙基丙基)-2-經基0米σ坐弁 [4,5_b] 口比啶_7_基]-3-(曱基磺醯基）笨； 45 200946524 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[4-(經基苯基)°米 σ坐并[4,5_1)]°比°定-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟曱氧基） 苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； {3-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-輕基11米α坐弁 [4,5-b] 口比啶-7-基]苯基}-Ν,Ν-二曱基 曱醯胺； 、黎 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3·曱氧基苯基） 口米 σ坐并[4,5_1)]σΛσ定-2-醇； 3-[6 -氮-1-(乙基丙基）-2-經基°米σ坐弁 [4,5-bp比啶_7_基]苯曱醯胺； 6 -氮-1-(乙基丙基)-7-[3-(曱氧基甲基） 苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； {4-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基味σ坐弁 [4,5-b]n比咬-7_基]苯基}-Ν，Ν-二曱基 曱醯胺；

46 200946524 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-曱基苯基)咪 σ坐并[4,5-ϊ)]πΛσ定-2-醇； c6^ 6-氣-1_(乙基丙基)-7-°引σ朵-4-基味唾 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6 -氣-1-(乙基丙基)-7-(2 -氣苯基)0米σ坐 并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(6-甲氧基(3-»比 啶基))咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； .办 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(三氟曱氧基） 苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7_(3-經基苯基)味 唾并[4,5七]吼°定-2-醇； V N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑 弁[4,5-b]ntbϋ定-7-基]苯基}乙酿胺， 47 200946524 6-氯-1-(乙基丙基卜了-吼唆^-基味吐 并[4,5-1)]°比咬-2-醇； N—N N 6-氯-1-(乙基丙基)-7-吡唑-4-基咪唑 并[4,5七]°比咬-2-醇； 7-(3,4-二氟苯基)-6-氯-1-(乙基丙基） 坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(2-°比咬基)。米。坐 并[4,5_b]吡啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-曱基苯基)咪 口坐并[4,5-b]n比σ定-2-醇； F^f^F 6 -氣-1-(乙基丙基)-7-[4-(二鼠曱基）苯 基]咪吐并[455-1)]吼咬-2-醇； 梦 7-[4-(胺基曱基）苯基]-6-氯-1-(乙基丙 基)咪唾并[4,5-1>]°比咬-2_醇； 200946524 I 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-曱氧基(4-吼 啶基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； :济 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[5-甲氧基(3-吼 咬基)咪唾并[4,5-b]%bn定-2-醇； 6-氯-7-(4-氯-3 -氣苯基)-1-(乙基丙基） 味嗤并[4,5-b]nfc^-2-醇； 〇 6 -氣-1-(乙基丙基)-7-(4-嗎淋-4-基苯 基)u米吐并[4,54]°比唆-2-醇； {4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-經基味。坐并 [4,5-b]吼啶-7-基]苯基}(曱基磺醯基） 胺； 、。 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(經基曱基）苯 基]咪°坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； 3-[6-氮-1-(乙基丙基)-2-輕基啼σ圭并 [4,5-b]吼啶-7-基]苯曱酸曱酯 49 200946524 3-[6·氣_1·(乙基丙基)-2-經基0米σ坐井 [4,5-b]啦啶-7-基]苯曱酸 6·氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(1-經基-異丙 基）苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 2-[6_亂-1-(乙基丙基)-2-赵基味σ坐并 [4,5_b]吼啶-7_基]苯曱酸； 6-氯-1-(乙基丙基)·7-[3-(1-經基-異丙 基）苯基]咪唑并[4,5_b]吼啶-2-醇 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6 -氣 -7-(4-氣苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基)-6-氯 -7-(4-氯苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇

50 200946524

4-(6-氯-2-羥基-1-(戊-3-基)-1Η-咪唑 并[4,5-b]吼啶-7-基)-2-氟苯曱腈 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-曱基)(4-吼啶 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇 4-(6-氯-2-羥基-1-(戊-3-基)-1Η-咪唑 弁[4,5-b]Dtbn定-7-基）鼠基 定， 7-[3-(胺基曱基）苯基]-6-氯-1-(乙基丙 基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[2-(曱氧基曱基） 苯基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇 6-氣-1-(乙基丙基)_7-(6-甲氧基(2-^比 σ定基)p米唾并[4,5-b]吼咬-2·醇； 7-(1Η-吲唑-5-基)-6-氯_1-(乙基丙基） 口米σ坐并[4,5-b]n比°定-2-醇； 51 200946524 7-(1Η-吲唑-6-基)-6-氣-1-(乙基丙基） 口米α坐并[4,5-b]^^-2-·; 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(5-^S(3-ath*^ 基))咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-氟-4-曱氧基 苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； N-({4-[6-氣-1-(乙基丙基)2-羥基咪唑 并[4,5-b]吼啶-7-基]苯基}曱基）乙醯 胺； 7-{4-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-6-氯 -1-(乙基丙基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； (三級丁氧基)-N-{4-[6-氯-1-(乙基丙 基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吼啶-7-基] 苯基}-N-甲基曱醯胺； 6·氣-1-(乙基丙基)-7-(2-氣-4-曱乳基 苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 52 200946524

4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-經基味σ坐弁 [4,5-b]吼啶-7-基]苯曱酸； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6 -氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[4-(經基乙基）苯 基]咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氯-7-(4-氟苯基)-1-曱基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氮-7-(4-鼠苯基)-1-丙-2-細基p米唾 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 2-[6 -氮-1-(乙基丙基)-2-經基σ米β坐并 [4,5-b]吼啶-7-基]苯曱腈； 53 200946524 7-{3-[(二曱基胺基）曱基]苯基}-6-氯 -1-(乙基丙基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 、亦 7-{2-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-6-氯 -1-(乙基丙基）咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 2-[6-氮-1-(乙基丙基)_2-經基。米°坐弁 [4,5-b；h比啶-7_基]苯曱醛； 3· [6-氣-1-(乙基丙基)-2-發基味σ坐并 [4,5-b]吡啶-7_基]苯曱醛； axyy~° Ύ〇ό〇 N-({3-[6-氯-1-(乙基丙基)2-羥基咪唑 并[4,5-b]吼啶-7-基]苯基}曱基）乙醯 胺； 番 2-[6-氯_1-(乙基丙基)_2-說基1：7米°圭弁 [4,5_b]吡啶-7_基]苯曱醯胺； 6-氯-7-(2-氯-4-甲基苯基)-1-(乙基丙 基户米唾并[4,5-13]1^°定-2-醇； 54 200946524

6-氣-7-(2-氯-4-曱氧基苯基)-1-(乙基 丙基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； l-((lS)-2-經基-異丙基)-6-氯-7-(4_氯 苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2_醇； l-((lS)-2-羥基-異丙基)-6-氯-7-(4-氟 苯基)咪σ坐并[4,5-b]<^bn定-2-醇； 6-鼠-1-(乙基丙基)-7-( 5 -甲基。密°定-2-基)咪峻并[4,5-b]吼咬_2-醇； 。贤。 1 -((1S)-1 -乙基-2-¾ 基乙基)-6-氣·7· 苯基咪σ坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； l-((lR)-2-羥基異丙基)-6-氯-7-(4-氟 苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-曱基（1H-吲 °坐-5-基)咪唾并[4,5-b]n比°定-2-醇； 55 200946524 6-氣·1-(乙基丙基)-7-(1-曱基（1H-口引 峻-6-基)咪峻并[4,5"1)]吼咬-2-醇； 6-氣-7-(5-氣_(3-ntba定基)-1-(乙基丙 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羥基咪唑并 [4,5_b] °比变基丙烧-1，3-二醉， 1 -(三級丁基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑 并[4,5-b]n比咬-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(6-甲基(2-0比0定 基)咪唾并[4,5-b]°比咬-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(4-曱基(2-α比啶 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(5-甲基(2-°比°定 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 56 200946524 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(6-曱基(3-吼啶 基)咪嗤并[4,5_b]n比咬_2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-(二氣曱 基)(4-吼啶基)]咪唑并[4,5-bp比啶-2-醇； 6 -氮-1-(1-乙基-2-經基乙基)-7-(2-°比 σ定基)°米唾并[4,5-b]吼唆-2-醇； 6-氣-1-(2-經基乙基)-7•苯基0米σ坐弁 [4,5_b]吡啶-2_ 醇； 1 (( 1R) -1 -乙基-3-經丙基）-6_ 氣-7-(4_ 氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-3-羥丙基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6·氣-7-(3-氣(4-〇比°定基))_1-(乙基丙 基)味唾并[4,5-13]吼咬-2-醇； 57 200946524 1-((1S)-1_ 乙基 _2_ 說乙基)_7-(3,4-二氣 苯基)-6-氯咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6·氣-1·(乙基丙基)-7-(5-氣(3-°比咬基） 口米嗤并[4,5-b]%b^-2-醇； 6·氯-7-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)咪 唾并[4,5-b]%ba定-2-醇； 9〜 l-((lS)-3-經基-1-曱基丙基)-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； (2S)-2-胺基-3-曱基丁酸 (2S)-2-[7-(3,4-二氟苯基)-6-氯-2-羥基 咪唑并[4,5-b]°比啶基]丁酯； 1-((1 S)-l -乙基-2-經基乙基）-6-氮 -7-(4-曱氧基苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶 -2-醇；

58 200946524

6-氣-1-(乙基丙基)-7-(5-氣(2-ϋ比°定基) 口米0坐并[4,5-b]°比β定-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-氣(4-ntba定基) 味0坐并[4,5-b]aba定-2-醇； 1-((1 S)-l -乙基-2-經基乙基）-6-氯 -7-(4-甲基苯基)咪唑并[4,5-bp比啶-2-醇； 4-[l-((lS)-l-乙基-2-羥基乙基)-6-氣 -2-羥基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]苯曱 腈； 6-氯-7-(5-氯(2-吼啶))-1-(曱基乙基) 口东0生并[4,5-b]n比咬-2-醇； 6-氣-7-(5-氮(2-°比咬）)-1-(乙基丙基) 味0坐并[4,5七]°比咬-2-醇； 59 200946524 1-((1 S )-1-乙基-2-¾基乙基）-6-氣 -7-(5-氯(2-n比α定基)味唾并[4,5-b]Dfc咬 -2-醇； 6-氯-7-(5-氟(2-«比啶))-1-(曱基乙基） 咪唾并[4,5-1?]°比咬-2-醇； 磷酸二氫2-[7-(3,4-二氟苯基)-6-氯 -2-羥基咪唑并[4,5七]°比啶基]丁酯； 確·酸二氮(2 S)-2-[6-氣-7-(4-氣苯 基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吼啶基]丁 酯； (2S)-2-胺基-3-曱基丁酸(2S)-2-[6-氯 -7-(4-氟苯基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吼 啶基]丁酯； 6·[6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基味σ坐弁 [4,5-1)]'1比°定-7-基]_11比咬_3-曱猜， 60 200946524

6-[l-((lS)-l-乙基-2-經基乙基）-6-氯 -2-羥基咪唑并[4,5-b]吼啶-7-基]-吡 啶-3-曱腈； 1-((1 S)-l-乙基-2-羥基乙基)-6,7-雙(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氯-7-(4-氟苯基羥基-1-(2-甲 基丙基）乙基]σ米嗤并[4,5-b]^J比π定-2-醇； 1-((1R)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]»比啶-2-醇； l-[(lS)-l-(甲氧基曱基）丙基]-6-氣 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 1 -((lR)-l -乙基-2-經基乙基)-7-(3,4-二氟苯基)-6-氯咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 61 200946524

l-[(lR)-l-(曱氧基曱基）丙基]-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]«比啶-2-醇；

1-[(1S)-1-乙基-2-羥基-2-曱基丙 基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇；

l-[(lR)-l-(曱氧基曱基）丙基]-6-氯 -7-(5·氟(2-°比咬米唆并[4,5_b]e比咬 -2-醇；

c

6_氣-1-(乙基丙基)-7-(2-嗟吩基米唾 并[4,5七]°比咬-2-醇；

6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-σ塞吩基户米σ坐 并[4,5-b]吡啶-2-醇；

6-氣-7-(5-氣(2-嗟吩基))-1-(乙基丙 基)咪嗤并[4,5七]吼咬_2_醇； 62 200946524 1-((1S)-1-乙基-2-輕基乙基)-6 -氯 -7-(2-°塞吩基)咪峻并[4,5-b]n比咬-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氯 -7-(3-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 黎 CI 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基)-6-氯 -7-(5-氯(2-噻吩基))咪唑并[4,5-b] 口比 ^^-2-辭·， 6 -氯-7-(4-氣苯基)-1-(2-經基-二級丁 基)咪唑并[4,5-b]吼啶_2·醇； 1-((1R)-1-乙基-2-¾基乙基)-6-氯 -7-(5-氟(2-n比啶基))咪唑并[4,5-bh比 啶-2-醇； .尹 1-((1 S)-l -乙基_2-沒基乙基)-7-(4-氯 苯基)-6-氟咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 63 200946524 。狄 1-((1 S)_l_乙基-2-經基乙基）-6-氣-7_ 旅嗪_2_基σ米唾并[4,5_1)]°比咬-2_醇； 〇(。 贫。 1-((1 S)-l -乙基-2-經基乙基)-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6 -氣 -7-(5-氟(2-吼啶基))咪唑并[4,5-b]吼 啶-2-醇； 翁 1-((1R)-1-乙基-2-羥基-2-曱基丙 基)-6-氯-7-(5-氟(2-吼啶基))咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； l-[(lS)-l-(甲氧基曱基）丙基]-6-氯 -7-(5-氟(2-吼啶基)咪唑并[4,5-bp比啶 -2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羥基-2-甲基丙 基)-6-氣-7-(5-氟(2-吼啶基)咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 64 200946524

1 - ((1R) -1 -乙基-2-經基-2-甲基丙 基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]口比11定-2-醉， 乙酸(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羥 基咪唑并[4,5-b]n比啶基]丁酯； 1 - [(1 S)-2-輕基-1 -(2-甲基丙基）乙 基]-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 6-氯-1-環戊基-7-(4-氣苯基户米。圭弁 [4,5-b]吡啶-2-醇； 1 -((lR)-2-胺基-1 乙基乙基)-6-氣 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]«比啶-2-醇；和 l-((lR)-2-胺基-1-乙基乙基)-6-氯 -7-(5-氟(2-吼啶基))咪唑并[4,5-b]吼 咬-2-醇。 65 200946524 梦Η N-{(2S)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-羥基 咪唑并[4,5-b]吼啶基]丁基}乙醯胺； 〇rXX^° Λ ?Λ 1-((18)-2-胺基-1-乙基乙基)-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]处啶-2- kJ Χ 醇；和 你 1 -((1 S)_2_胺基_ 1 -乙基乙基)_6 -氣 -7·(5-氟(2-吼啶基))咪唑并[4,5-b]吼 啶-2-醇。 N-{(2R)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-羥基 咪唑并[4,5-b]«比啶基]丁基}乙醯胺； 1-((1S)-1-乙基-3-羥基-3-曱基丁 基)-6-氯-7-(4-氟苯基)哺唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 傲 1-((1R)_1-乙基·3·控基-3-曱基丁 基)-6-氯-7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b] Y、十。 吡啶-2-醇；

66 200946524 。砰 oo 6-氯-1-(乙基丙基)-7-°比σ坐基ρ米峻并 [4,5-b]吡啶-2-醇； F 2{(lS)-l-[6-氯-7-(4-氟苯基)-2-羥基 σ米0坐并[4,5 -b] °比σ定基]丙基}-丙烧 -1,3-二醇； Ο入 6-氣-1-(曱基乙基)-7-吡唑基咪唑并 [4,5-b]11 比咬-2-醇； 1_((1S)-1·乙基-2-經基乙基)-6-氯_7" °比峻基味嗤并[4,5-1)]'1比咬-2-醇； 6-氣_1-(乙基丙基)-7-(1-曱基11比°坐-3-基米峻并[4,5-15]吼咬-2-醇； 。伟 1-((1S)-1-曱基丙基)-6-氯咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 67 200946524 1_((1R)_1-甲基丙基)-6-氯-7-吡唑基 口米D坐并[4,5-1)]11比咬-2-醇； 1-((1S)-1-曱基丙基)-6-氯-7-吼唑基 °米唾并[4,5-1)]°比咬-2-醇； 你 6-氣-l-[2-曱氧基-1-(曱氧基曱基）乙 基]_7-π比u坐基味嗤并[4,5-b]n比咬-2-醇； 6-氯-1 -(乙基丙基)-7-。比唑基咪唑并 [4,5-1>]βι^σ定-2-醇；和 1-((1R)-1-曱基丙基)-7-吼唑基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1 -(曱基丙基)-7-吼唑基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇。 68 200946524 [0101] 本說明書中所說明的化學品可以利用本技藝中已經 詳知的技術來合成，例如以下參考反應流程圖之說明。 5 ❹ 10

15 G 20 [0102] 除非有相反的指示’否則本說明書中所說明的反應 是在大氣壓力下進行的，一般而言是從_1〇。〇：到200°C的範 圍。而且，除了如實施例中所採用的或另作指明者，吾人特 思使反應時間和條件設為大約例如發生在大氣壓力下於大 約-10°C到大約110°C的範圍經過大約1到大約24小時；使 反應保持進行至隔夜，平均進行期間大約是16小時。 [0103] 「溶劑」、「有機溶劑」和「惰性溶劑」之名詞每一 者意指在與之連同說明之反應條件下呈惰性之溶劑[包括例 如：苯、曱苯、乙腈四氫呋喃（「THF」）、二曱基甲醯胺 (「DMF」）、氯仿、二氯甲烷、乙醚、曱醇、N_甲基吡咯酮 (「NMP」）、吡啶及類似者]。除非有相反的指示，否則用在 本說明書所說明之反應中的溶劑是惰性的有機溶劑。除非有 相反的指示，否則反應限制試劑，lcc(或毫升)溶劑係由一個 體積當量所組成。 [0104] 本說明書所說明之化學品和中間體的分離與純化若 需要考以藉由任何適當的分離或純化過程，例如過濾、萃 取、結晶、管柱層析術、薄層色析法或厚層色析法，或將這 些過程合併來實行。適當分離和單離過程的特定說明可以參 考本，明書於以下說明的實施例來取得。然而其他同等的^ 離或單離過程亦可被使用。 [0105] 當需要時’（R)-和（S)-異構物可以用熟習本技藝者已 知的方法加以析離，例如藉由形成可用例如結晶法分^的非 69 200946524 鏡像異構物鹽類或複合物’藉著形成可用例如結晶法、氣才 -液相或液相色層分析法分離的非鏡像異構物衍生物； 種鏡像異構物與一種特定於鏡像異構物的試劑選擇性 應，例如酵素氧化或還原作用，接著將經過修飾或未經修^ 的鏡像異構物分離；或是在一種不對稱的環境例如不對稱擔 體(如具有結合之不對稱配體之矽膠）或在不對稱溶劑存在^ 進行氣相-液相或液相色層分析法。或者，特定的鏡像異構 物可以藉由；F對稱合成利用具有轉活性的制、基質、催 化劑或溶劑來合成’或是用不對稱轉形法將一種立體異 ❹ 10 轉變成另一種立體異構物。 ' _6]許多光學取代的起始化合物和其他反應物是可 得的’例如購自AidHc “匕學公司(位於威斯康辛州的 Μ—市)或可以很容易的由熟習本技藝者利用常被採 用的合成方法學製備。 15

70 200946524 流程圖1

108 109 ❹ 5 [0107] 參考反應流程圖1之步驟1，式101的化合物藉著 與過量例如大約四個當量的氫氧化鈉在水中迴流而轉變成 對等的吡啶-2-醇。該產物即式102的化合物被單離並且予以 光學純化。 [0108] 參考反應流程圖1之步驟2，式102的化合物藉著 ίο 與演氧化鱗在溶劑例如DMF中於加熱例如大約130°C反應 而轉變成對等的2-溴吡啶-2-醇。該產物即式103的化合物被 71 200946524 單離並且予以光學純化。 [0109] 參考反應流程圖1之步驟3，式103的化合物藉著 與略為過量如大約1.25當量的CuCN在溶劑例如DMSO中 於加熱例如大約120°C反應轉變成對等的2-氰基吡啶。該產 5 物即式104的化合物被單離並且予以光學純化。 [0110] 參考反應流程圖1之步驟4，式104的化合物藉著 與略為過量例如大約1.1當量的鹼如LDA在低溫例如大約 -78oC下反應；接著添加過量如大約1.5個當量的蛾並緊接 著回溫至常溫而轉變成對等的4-碘氰化曱腈。該產物即式 ίο 105的化合物被單離並且予以光學純化。 [0111] 參考反應流程圖1之步驟5，式105的化合物與過 量例如大約10當量適當取代的胺加熱。該產物即式1〇6的 化合物被單離並且予以光學純化。 [0112] 參考反應流程圖1之步驟6，式106的化合物經由 15 添加鹼例如碳酸鉀在一種溶劑如DMSO中，接著冷卻至大約 0°C並且添加過氧化氫水溶液而被氧化轉變成對應的醯胺。 該產物即式107的化合物被單離並且予以光學純化。 [0113] 參考反應流程圖1之步驟7，式107的化合物與鹼 如KOH被溶解在曱醇中，冷卻至例如大約_1〇〇c，並且添加 20 二乙酸碘苯。將產物即式108的化合物單離並且光學純化。 [0114] 參考反應流裎圖1之步驟8，將式108的化合物與 一種經適當取代的硼酸利用催化劑如(DppF)pdcl2和—種鹼 如Κ^〇3在水中並使得到的混合物放入微波反應器中加 熱，例如至120°C使其偶合。將產物即式1〇9的化合物分離 72 200946524 和純化。 [0115] 視需要將消旋化合物放在色層分析法的管枉上並且 分離成(R)·和⑻-鏡像異構物。 [0116] 將本說明書中所說明的化合物視需要與一種醫藥上 5 可接受的酸接觸以形成對應的酸添加鹽。 [0117] 式I之醫藥上可捿受的酸添加鹽視需要與—種驗接 觸以形成對應的自由鹼。 ❹ [0118]本說明書中所說明的化學品調節一種或多於一種骨 骼之肌凝蛋白、骨骼之肌動蛋白、骨骼之原肌凝蛋白、骨骼 1〇 之肌鈣蛋白〇骨骼之肌鈣蛋白丨、骨骼之肌鈣蛋白τ、和 骨絡肌’包括其片段和異構形式，以及骨路之肌小節，並且 有用於與之結合，抑制和/或促成其活性。在本說明書之内容 中所使用的「§周節」意指增加或降低肌凝蛋白的活性，而「促 成(potentiate)」意指增加活性而「抑制」係指降低活性。 15 [G119]本發明—提供增進需要治療之病患倾肌致率的方 法’其包括對核患施用有效量之至少-種能選擇性地鱼快 速骨骼肌纖維之肌鈣蛋白複合物或肌小節結合之化學σ^'在 某些具體實例中，施用化學品會造成骨^的輸 加。在某些具體實财’施用化學品會造成快速㈣肌纖^ 20 或肌小節與未經過該化學品處理的骨骼肌纖維或肌小節對 雜子的敏感度增加。在某些具體實例中，施用化學品會造 成較低的辦離子漢度就能造成骨骼肌的肌凝蛋白與肌動^ 白結合。在某些具體實例中’施用至少一種化學品會造成快 速骨骼肌纖維在低於最大肌肉收縮程度丁能更有效、 73 200946524 生力量。 [0120]本發明亦提供使快速骨骼肌纖維對於回應低濃度的 鈣離子敏感而產生力量的方法’包括使快速骨骼肌纖維與至 少一種在快速骨骼肌小節中選擇性地與肌鈣蛋白複合物結 5 合的化學品接觸。在某些具體實例中，快速骨路肌纖維與化 學品的接觸會造成快速骨骼肌纖維比未經過處理的快速骨 骼肌纖維在較低的鈣離子濃度下被活化。在某些具體實例 中，快速骨骼肌纖維與化學品的接觸會造成快速骨骼肌纖維 比未經過處理的快速骨路肌纖維在較低的約離子濃度下產Ο 10 生增加的力量。 [0121 ]纟發明亦提供對需要病患增加其骨絡肌疲勞時間的 方法’包括使快速骨絡肌纖維與—種能選擇性結合至快速骨 路肌纖維之賴蛋自複合物。在某聽體實财，該化合物 結合以形成能活化快速骨舰纖維的配體簡蛋白複合物_ 15 觸子複合物。在料具體實财，顧複合物和/或活化快 速骨絡肌纖維會造成與接觸相似辦離子濃度但未經處理的 快速骨絡肌相較增進的力量和/或增加造成疲勞時間。 〇 [0122]本說明書中所說明的化學品、醫藥組成物和方法能 ㈣㈣骨IMM、節的收縮並且可以應用於人和動物之疾 2〇病。此種化學品可能例如增加骨絡肌之肌凝蛋白的基本 ATPase速率或可增加骨舰之肌凝蛋白的輸出功率。調節作 用在數種病狀和疾病中是需要的，包括但不限於神經肌肉病 症(例如ALS)、具有肌肉耗損的病狀(例如肌肉減少症和惡病 質症候群）、跛订、虛弱、代謝性症候群、與不使用相關聯 74 200946524 的肌肉萎縮、肌肉疲勞、肌肉痙攣、肥胖、和其他急性與慢 性病症和疾病。 ~ & 5 ❹ 10 15 ❹ 20 [0123] /特定言之，本說财中所說明的化學品有用於痛 癇、肌萎縮性脊椎侧索症候群(ALS)、重症肌無力、脊肌萎 縮、多發性硬化症(MS)和其他神經肌肉。 [0124] 另外，肌肉變形如肌肉萎縮的治療亦涵蓋在本發明 内。肌肉萎縮的特徵是漸進式的肌肉無力、破壞和肌肉^維 再生，並且最終肌肉纖維被纖維的和脂肪的結締組織所置 換。在罹患肌肉萎縮的病患之肌肉纖維中並沒有堆積代謝貯 存的物質。根據本發明的治療可以緩解某些疾病症狀並且提 供病患改進的生活品質。 [〇125]該化學品亦有用於治療與老化關聯的虛弱或肌肉減 少症。更特定而言臨床上此種骨骼肌肉組織之質量減少，或 肌肉萎縮在老年個體身上是造成虛弱的重要肇因。在男性身 上，在50歲和80歲之間肌肉會減少三分之一。在較年長的 成人身上，長期住院會造成近一步不使用之萎縮，導致可能 之獨立起居能力喪失和身體衰退之連串狀況。而且，身體老 化過程顯著的影響身體的組成，包括顯著的降低身體痩肉並 且增加中心性肥胖。總體肥胖和脂肪分佈的改變顯然在許多 常見之「與年齡有關的r疾病如高血壓、葡萄糖不耐症和糖 尿病、血脂異f、和血f硬化性心、血管疾病中是重要的因 子。此外，有可能與年齡相關聯的肌肉質量降低，和緊接的 肌肉強度和耐力降低可能是功能喪失、依賴與失能的重要決 定因素。肌肉衰弱也{造成老年人提前衰#以及所造成的羅 75 200946524 病和死亡的主要因素。 [0126] 該化學品也可能對於治療不使用之萎縮、耗損或惡 質症、糖尿病有用，以及治療某些與高齡動物之肌肉質^減 少相關的疾病，如與其他包括但不限於高金壓、C〇pD、、、 5 臟衰竭、慢性腎病、肥胖症、跛行、代謝症候群、慢性疲勞 症候群、糖尿病、血管硬化性新血關疾病之疾病關聯的肌肉 耗損。 [0127] 該化學品亦可能對於進行復健的病患有用，包括在 醫院中的病患如手術後的病患和在門診進行長期復健的病〇 1〇 患。 [0128] 鑑認化學品的方法如與蛋白質結合或作為蛋白質结 合特徵或生物活性之調節劑在例如美國專利案第6,4丨〇,254 號和美國專利案第10/987.165號中有說明。 [0129] 例如試驗化合物可以用高度平行的方式例如利用多 15 孔盤檢驗，將化合物單獨置入每孔中或是在混合物中對其進 行試驗。檢驗成份包括標靶蛋白質複合物、偶合酵素和基質 以及ATP可以接著添加到孔中並且可以用平盤讀取機測量❹ 盤中每孔的吸光值或螢光值。 [0130] 在某些具體實例中，該方法使用384孔盤形式和25 20 微升的反應體積。可以使用丙酮酸激酶/乳酸去氫酶偶合的酵 素系統(Huang TG和Hackney DD.(1994年），《生物化學期 刊》’第269期(23).苐16493-501頁）測量每孔中ATP的水 解速率。如熟習本技藝者所知，將該成分添加到緩衝物和試 劑中。可將培育時間最佳化以產生超過背景之適當偵測信 76 200946524 號。該檢驗可以在產生ATP水解動力學的真實時間完成，該 水解會增加檢驗中之信號相對於噪音的比率。 [0131] 該化合物可以進一步利用帶有皮膚的肌肉纖維製備 物來試驗。此種檢驗在本技藝中是已知的，請參考例如 Cheung等人(2002年）’《自然一細胞生物學》，第4期：第83 頁和美國專利公佈案第20020006962號。 [0132] 本說明書所說明的化學品係以醫療上有效之劑量施 用’例如足以提供治療先前所說明之疾病狀態的劑量。雖然 對於本說明書所說明的化學品之人用劑量濃度尚須進行最 佳化，但是一般而言每日劑量的範圍是從大約〇.〇5到1〇〇 毫克/公斤體重；在某些具體實例中，從大約〇.10到1〇.〇毫 克/公斤體重，並且在某些具體實例中，從大約0.15到1〇 毫克/公斤體重。因此，在某些具體實例中對於70公斤的人 之施用而言，劑量範圍應在大約3.5到7000毫克/每日；在 某些具體實例中，大約從7.0到700.0毫克/每日，並且在某 些具體實例中，從大約10.0到100.0毫克/公斤體重每日。所 施用之化學品的量當然依處理的對象和疾病狀態、痛苦的嚴 重性、施用方式與時間表以及處方醫師的判斷而定；例如. 可能的口服劑量範圍是從大約70到700毫克/每天，然而對 於血管内施用而言可能的劑量則視化合物的藥物動力風 定從大約70到700毫克/每天。 予而 [0133] 本說明書所說明之化學品的施用可經由任何作 似用途之用劑被接受的施用方式，包括但不限於 、 服、舌 下、皮下、血管内、鼻内、局部、經皮的、腹膜内的 '肌内 77 200946524 Ϊ此陰1内的、直腸内的、或眼球内的方式。在 、體實例中’係使用口服和非經常施用。 ==上可接受的組成物包括固態、半固態、液體和 塞劑:噴式’例如藥片、膠囊、粉末、液體、懸浮物、 控制的劑旦η類似者。該化學品亦可以經久維持的的或受 ’伽咖讀、渗_、藥丸、經皮 以預先、f、貼布、及類似者’用在延長的和/或定時的， 板==速率，衝式的施用。在某些具體實例中，該 ' '、以、用於早一施用某依精確量的單位劑形式被提 併0 本說明書中所說明的化學品可以單獨施用或典型的 =與傳相醫藥載劑、賦形劑或類似者(例如甘露醇、乳糖、 殿私鎂、糖精納、滑石、纖維素、交聯鮮基纖維 15 20 〇 ί、葡？，、明膠、·、碳酸鎂及類似者Η并施用。 若需要該醫藥組成物亦可包含少量非毒性的輔助物質例如 濕潤劑、乳化劑、溶離劑、ρΗ緩衝劑及類似者(例如乙酸納、 才丁樣心納環糊精衍生物、單肉桂酸山梨糖酯、乙酸三乙醇 胺、油酸二乙醇胺及類似者）。一般而言，視所意圖使用的 施用方式而定’該醫藥組成物可以包含大約0.005%到95% ; 在某些具體實例中大約0.5%到50%(以重量計)之化學品。製 備此種劑量形式的確實方法對於熟習本技藝者而言是已知 或是顯然的；例如請參考《Remingt〇n氏醫藥科學》，Mack Publishing公司出版，位於賓州的Easton市。 [0136]此外’本說明書中所說明的化學品可與以下物質共 78 200946524 同施用’並且該醫藥組成物可以包括其他醫_用劑、藥物用 劑、佐劑及類似者。適當之醫藥和藥學用劑包括一種或多於 一種骨路的肌凝蛋白、倾的肌動蛋白、骨路之原肌凝蛋 白、骨骼之肌鈣蛋白c、骨骼之肌鈣蛋白〗、骨骼之肌鈣蛋 5 白τ、和骨骼肌，包括其片段與異構形式，q及骨骼之肌小 節之調節劑，以及有用於治療先前提到病症包括：抗肥胖 劑、抗少肌症用劑、抗耗損症候群劑、抗衰弱劑、抗惡質症 a 用劑、抗肌肉痙攣用劑、對抗手術後和創傷後肌肉無力的用 劑、以及抗神經機捷併的用劑，和美國專利申請案第 10 2005/0197367號所說明用劑之適當醫療劑。 [0137] 適當之其他醫學和藥學用劑包括例如羅氏鮮 (Orlistat)、諾美婷（Sibramine)、二乙基二乙酮、芬特明 (phentermine)、曱苯異丙胺、（phendimertrazine)、雌激素、 雌二醇、左炔諾孕_(levonorgestrel)、乙酸炔諾酮、戊酸雌 15 二醇、乙炔基雌二醇、諾孕酯（norgestimate)、結合的雌激素、 酯化的雌激素、乙酸曱羥基孕酮、睪固酮、胰島素衍生的生

D 長因子、人類生長激素、利魯唑(nluzole)、大麻二酚、普尼 松、沙丁胺醇(albuterol)、非類固醇之抗發炎藥物和肉毒桿菌 毒素。 20 [0138]其他適當的醫學和藥學用劑包括TRH、己烯雌酚、 茶鹼、腦啡肽、E系列的前列腺素、美國專利案第3,239,345 號揭示的化合物（例如蘇本諾[sulben〇x])、美國專利案第 4,411，890號揭示的肽、促生長激素分泌劑如GHRP-6、 GHRP_1(揭示於美國專利案第4,411，890號和公佈案 79 200946524 W089/07110 號和 WO/07111 號）、gHRP-2(揭示於 W093/04081 > NN703(Novo Nordisk) > LY44471 l(Lily) ^ MK-677(默克藥廠）、GP424391W瑞藥廠)和B_TH92〇,生長 激素釋放因子及其類似物、生長激素及其類似物和體介素包 括IGF-1和IGF-2，α-腎上腺素協同促進劑，如降保適 (donidine)或血清素_5HTd拮抗劑，如蘇瑪崔普 (sumatriptan)、抑制蘇瑪崔普獲其釋出的用劑，如毒扁豆鹼、 吡斯的明(pyridostigmine)、副曱狀腺激素、ρτΗ(1-34)、和雙 鱗酸鹽類，如ΜΚ-217(阿侖碟酸鹽）。 〇 [0139] 仍然有其他適當的醫學和藥學用劑包括雌激素、睪 固酮、選擇性的雌激素受體調節劑，如太莫西芬(tamoxifen)、 其他雄激素受體调節劑，如揭示於Edwards,J.P.等人，《生物 醫用化學通信》’第9期’第1003-1008頁（1999年）和Hamann, L.G.等人’《醫用化學期刊》，第42期，第210-212頁（1999 年），以及黃體素受體拮抗劑（「PRA」），如左炔諾孕酮 (levonorgestrel)、乙酸曱羥基孕酮(mpa)。 [0140] 仍然有其他適當的醫學和藥學用劑包括aI>2抑制〇 劑，如說明於在2000年三月六日提申之美國序列案 09/519,079號、PPAR-γ拮抗劑、ppAR-δ拮抗劑、β-3腎上腺 素拮抗劑、如 AJ-9677(Takeda/Dainippon)、L750355(默克藥 廠）、或CP331648(輝瑞藥廠）、其他β_3拮抗劑如美國專利 案第 5,541，204 號、第 5,770,615 號、第 5,491,134 號、第 5,776,983號、和第5,488,064號、一種脂肪酶抑制劑，如羅 氏鮮或ATL-962(Alizyme)、一種血清素(和多巴胺)再吸收抑 200946524 制劑，如諾美停(sibutramine)、托吼®旨（topiramate，Johnson & Johnson出品）或艾索康（axokine，Regeneron出品），一種甲 狀腺受體β藥物，如W097/21993號、W099/00353號和GB 98/284425號所揭示之曱狀腺受體之配體，以及使食慾缺乏 5 的用劑，如右旋安非他命、芬特明、苯基丙醇胺或馬吲哚 (mazindol)。 [0141] 仍然有其他適當的醫學和藥學用劑包括HIV和 D AIDS療法’如茚地納韋的硫酸鹽（indinavir sulfate)、沙奎納 韋（saquinavir)、沙奎納韋的甲基磺酸鹽、利妥納韋 ίο (ritonavir)、拉脈優錠(lamavuciin)、琪朵優錠(zidovudin)、拉 脈優疑（lamavudin)/琪朵優鍵(zidovudin)的組合、札西他賓 (zalcitabine)、地達諾新(didanosine)、史塔悠錠(stavudine)、 和甲地孕酮(megestr〇l)乙酸鹽。 [0142] 仍然有其他適當的醫學和藥學用劑包括抗再吸收 15 劑、街爾蒙置換療法、維生素D類似物、與元素和辑離子補 ❾充品、組織蛋白酶K抑制劑、MMP抑制劑、玻連蛋白 (vitronectin)受體拮抗劑、Src SH.sub2拮抗劑、血管 ---H -ATPase抑制劑、伊普黃酮(Ipriflavone)、氟化物、替伯 酮(Tib〇l〇ne)、類前列腺素、17_p羥基類固醇去氫酶抑制劑 20 和Src激酶抑制劑。 [0143] 以上的其他醫療用劑，當與本說明書中所說明的化 學品一併採用時可以使用《醫師桌案參考書(Physidans，

Reference; PDR)所指示的用量或是另外由具有本技藝之一 技巧者所測定的量。 λ 200946524 [0144] 在某些具體實例中，該組成物可採藥丸或藥片的形 式並且該組成物伴隨活性成分可包含一種稀釋劑如乳糖、蔗 糖、磷酸二鈣鹽或類似者；一種潤滑劑如硬脂酸鎂或類似 者；以及結合劑如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、 5 纖維素、纖維素衍生物或類似者。在另一項固體藥劑形式 中，一種粉末、黏質(marume)、溶液或懸浮物(例如在丙浠碳 酸鹽、植物油或三酸甘油酯中）被包覆在明膠膠囊中。 [0145] 液體的藥學上可施用之組成物可以例如藉著將至少 一種化學品和視需要之醫藥佐劑在一種載劑（例如水、鹽 10 水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或類似者）溶解、分 散等等以形成溶液或懸浮物。可注射物可以被製備成傳統的 形式，呈液態溶液或懸浮物，呈乳化物，或呈適用於注射前 溶解或懸浮在液體中的固態形式。包含在此種非經腸之組成 物中的化學品之百分率高度視其本身的性質以及化學品的 15 活性和對象的需求而定。然而溶液中0.01 %到10%之活性成 分百分率是可被採用的，並且若該組成物為緊接著要被稀釋 成以上之百分率的固體則更高。在某些具體實例中，該組成 物可包含大約0.2到2%的活性成分在該溶液中。 [0146] 本說明書所說明之化學品的醫藥組成物亦可以喷霧 20 劑或用於吸入器的溶液施用至呼吸道，或是呈用於吹入法的 微細粉末，伴隨或與一種惰性載劑如乳糖一併施用。在此種 情形中，該醫藥組成物的顆粒具有小於50微米的直徑，在 某些具體實例中，其少於10微米。 82 200946524 【實施方式】 的=騎，明發明内容的使用方式 實範，之限制二是提二作為對本發明之真 5

實例1 6氣小(戊·3_基)-7·苯m味唾【45钟比咬_2醇

10 611-(戊-3·基)_7_苯基·1Η^[4,5帅比咬_2_醇

❹ 15 [0148] S••氣-3-氟-2-羥基吡啶。對於Na〇H(1〇1公克，2 5 莫耳)溶於水(5〇〇毫升）的溶液添加呈液體之5_氣_2,3·二氟吡 啶(101公克，0.68莫耳），並將所得到的混合物加熱至迴流 至隔夜。於冷卻至室溫後，將混合物經由矽藻土墊片過濾並 且藉由濃鹽酸將pH調整為1。將所得到的固體溶解在乙酸 乙醋中。用硫酸鈉使合併的有機層乾燥、過遽並且在真空中 濃縮。獲得呈白色固體的標題化合物(78公克，78%)並且不 83 20 200946524 經過進一步純化即使用。以1HNMR鑑認該產物特徵。

5 [〇149] 2-演_5_氣-3-氟吡啶。對固態的5_氯_3_氟_2_經基吡 啶(75公克，0.51毫莫耳)添加溶化的p〇Br3(15〇公克，〇 毫莫耳）。然後藉由滴管添加DMF(2毫升），並且將混合物加 熱到l3〇°C經H、時。藉著小心添加水到代的反應混合物〇 中使過量的POBr3淬火，並且將所得到的混合物溶解在2:1 1° 的Et0Ac:水之混合物中。用水將該有機層沖洗三次並且用鹽 水沖洗一次，用硫酸鈉使其乾燥，過濾並且在真空中濃縮。 將所得到的黃色油液通過矽膠塞子（丨〇 % E12 〇 ·· 9 〇 %己烷）以產 生呈白色固體的標題化合物（79.4公克，74%)。以1HNMR鑑 認該產物特徵。 15

[0150] 5-氣-3·氟·氰基甲腈。將2-溴-5-氯-3-氟吡啶（107公 克’ 〇.5毫莫耳)和CuCN(55公克，0.62毫莫耳)添加到一個 =寸有磁檟:拌子的圓底燒瓶。將燒瓶裝上一個墊片並且充以氮 氣10分鐘。然後用針筒添加DMSO(430毫升)並將所得產物 在120 c攪拌3小時。將反應冷卻至室溫然後倒入一個劇烈 84 200946524 將有機層用 中痕縮。發 體之標題化 攪拌的EtOAc(l公升)和鹽水公升）混合物中。將有 水和鹽水沖洗、用硫酸鈉乾燥、過濾並且在真空中噥機 膠色層分析術（15%乙醚，85%己烷)產生呈白色固體， 合物（52公克，67%)。以1HNMR鑑認該產物特徵，‘

〇 [0151] 5-氣-3-氟-4-蛾氰基甲腈。對LDA(34.9毫莫耳，1 1 當量)在無水THF(200毫升）中之冷卻溶液(—78〇c)添加5氯 1〇 氟峨氰基曱腈(5公克，31·9毫莫耳)在無水THFGOO毫 升)之溶液經15分鐘。將碘（12公克，47毫莫耳，L5當量） 溶於無水THF(72毫升）的冷卻溶液冷卻溶液(-78°C)迅速倒入 該反應中’將所得到的混合物從冰浴中移出並且攪拌2〇秒。 然後藉由添加飽和NaS2〇3水溶液淬火。將反應混合物用乙 Ο 酸乙酯稀釋，並將有機層用鹽水沖洗，以硫酸納乾燥，過濾 並且在真空中濃縮。矽膠色層分析術(5%EtOAc，95%己烷) 產生呈黃色固體(7.4公克’ 82%)的標題化合物，以1HNMR 鑑認該產物特徵。

85 200946524 [〇?2] 5-氣-4-碘-3-(戊-3-基胺基）氰基甲腈。將5氯_3氟_4_ 峨氰基甲腈(46 t克’ 0.16毫莫耳)溶於3_胺基戊即毫升) 的溶液加熱到80°C經i小時。使反應混合物冷卻至rt，在 真空中濃縮，然後用EtOAc和水稀釋。用水沖洗有機層並且 經由矽膠塞子過濾以產生呈白色粉末的標題化合物（55毫 克，100%) ’ 用 LCMS(m/Z=35〇.l[M+H]+)和！HNMR 鑑認其 特徵。

[0153] 5-氣-4-蛾-3-(戊-3-基胺基)β比咬甲酿胺。將固體碳酸

10 鉀(210毫克，0.64毫莫耳)添加到5-氯-4-碘-3-(戊-3-基胺基） 氰基甲腈(55毫克，0.16毫莫耳)溶於DMS0(1毫升）的溶液 中。將混合物在冰水浴(0°C)中冷卻並且添加過氧化氫水溶液❹ (30% ’ 0.5毫升）。使反應回溫至室溫並且用LCMS監測。反 應完成之後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並且將有機層用 水反覆沖洗。然後用硫酸鈉使有機層乾燥、過濾並且在真空 中濃縮。使殘留物經由矽膠塞子過濾以產生呈白色固體的標 題化合物（50 毫克，83%)。用 LCMS (m/z=368.1[M+H]+)和 1HNMR鑑認該化合物的特徵 86 20 200946524

[01M] 6_氣.7，](戊_3_基)_m_哺唑丨4,5_b】吨咬醇。對 =P ^IOC) 5·氯-4夺3-(戊-3-基胺基>比唆甲酿胺(5〇毫 5 匕〇·13毫莫耳〗和丽⑽毫克，ο.%毫莫耳}溶於⑽卿 笔升）的溶液添加呈固體的二乙酸碘苯(44毫克，〇 i4毫莫 耳）。使反應回溫至室溫並且攪拌丨小時。將溶劑在真空中 移除把殘留物溶解在EtOAc和水中。藉著添加iMHC丨將 水溶液層的pH調整為6，然後將有機層移出，用硫酸鈉乾 1〇 燥、過濾、並且在真空中濃縮。矽膠色層分析法(50%EtOAc， 50%己烷)產生呈白色固體(3〇毫克，60%)的標題化合物。用 LCMS(m/z=366.2[M+H]+)和1HNMR鑑認化合物的特徵。

15 [0155] 6-氣-1-(戍-3-基）-7-苯基-1H-味嗤[4,5-b] °比咬-2- 醇。將 6-氣-7-破-1-(戍-3-基 毫克，0.52毫莫耳），苯基硼酸(76毫克，0.63毫莫耳)和 (DPPF)PdCl2(38毫克，0.052毫莫耳)添加到裝配有攪拌棒的 87 200946524 到微波小瓶中。將-個塾片裝到該小瓶上並 5分鐘氮氣。用針筒添加除氣過的環氧 的2M K2C〇3(aq.)(1亳升，2亳莫耳)，並^升)和除氣過 狀瓶蓋替換。使反應加熱到135。〔經2Q分鐘3 = 2 物用EtOAe和水稀釋，並將有機顧硫_乾燥: 在真空中濃縮。以製備用而8純化產生呈、體的 〇 , LCMS(WZ=316.UM+Hr)A^ 認該化合物的特徵。 tUNMKk 〇 實例2 (Γ^Γ*級丁基各氯_7(1H_D比唾小基)-1心米嗤[4,5帅比啶

15 [0156] 1-(5-氣-2,3·二氟吡啶_4_基)肼-i，2_二羧酸二三級丁 酯。在-78°C氮氣下將二異丙胺（17毫升，〇 12莫耳，合 量）溶於THF(400毫升）授拌溶液緩緩添加正丁基鐘⑴& 升，10M在己烷中，0.11莫耳’ 1.1當量）。將混合物在_78〇c 另外攪拌30分鐘接著滴加5-氯-2,3-二氟吡啶(15公克，〇1〇 莫耳，1.0當量)在THF(40毫升）中的溶液。於_78〇c再授摔

8S 20 200946524 45分鐘之後，緩缓添加氮雜二羧酸二-三級丁酯（28公克，0.12 莫耳，1.2當量)在在THF(200毫升）中的溶液，保持反應溫 度低於-70°C。在添加的過程當中，反應混合物成為糊狀，隨 添加持續時會變得粘稠。另外攪拌5分鐘之後，添加過量的 NaHC〇3水溶液以使反應停止。用m〇Ac萃取產物’並且用 NaJO4使有機部份收集物乾燥且在真空下濃縮至乾。利用 5%-%EtOAc/己炫梯度以石夕膠純化產生呈淡黃色黏铜油液之 所需產物（18 公克 48%)。m/z=380[M+H]+。

[0157] 5-氣-2,3-二氟-4-(lHd比唑-1-基）吨啶。對 1(5 氯 -2,3-一氟π比咬-4-基）肼-1，2-二竣酸二-三級丁醋（4 〇公克 0.010毫莫耳當量)和i山3,3-四曱氧基两燒(17毫升㈣ 释莫耳’ 10當量)之混合物添加EtOH(100毫升)和濃硫酸(28•毫 升）的混合物。將容器密封並且加熱到45°C。搜掉45分鐘: 後，將混合物用EtOAc(300毫升)稀釋並且用水(3〇〇毫升）中 洗’用NajO4使其乾燥並且在真空下濃縮。將殘留物用梦 膠純化，利用100%二氣曱烷作為溶離劑以產生所需產物 2〇 公克，70%)。 · 89 200946524

[0158] 5_氣-3-氟-4-(1Η_吡唑-1-基)吡啶·2_胺。將 5_氣_2 3_ 二氟-4-(1Η_吡唑-1-基）吡啶(37公克，〇17莫耳，i 〇各量） 5和NMP(200毫升)在咖’ 20psi氨氣下的壓力容器中田授拌 至隔夜。將混合物用水(400毫升)稀釋並且用Et〇Ac(2x3〇〇 毫升）萃取。使有機部份收集物合併’用Na2S〇4乾燥，並且〇 在真空下濃縮。對殘留物添加水(3〇〇毫升)並且攪拌。用過 滤收集所得到的固體’並且將渡餅用異丙醇⑽毫升)沖洗 10 纟且在真空下乾燥產生呈黃色固體之所需產物(24公克）。將 固體從異丙醇(4〇毫升)和EtOAc(20亳升）中再結晶產生19 公克呈白色固體之純粹產物。在真空下將母液濃縮並且從異 丙醇(30毫升）中再結晶產生另外51公克，合併起來共有％ 公克(67%)之呈的所需產物。

[0159] (R)-N3-二級丁基氣冬(1Ηι唑小基）吼咬_2,3_ 二胺。將5_氯-3_氟-4-(1H“比唾-1_基)°比嘴-2·胺（10公克，0·047 20 莫耳，h〇當量）、（R)-二級丁胺（10公克，0.099莫耳，2當 200946524 量)和NMP(40毫升）的混合物在一個壓力容器中於l6()〇c 拌兩天。添加另外5公克(0.045莫耳，1當量）並且將現人搜 在160°C攪拌另外兩天。用水將溶液稀釋並且用Et〇A S物 八c進杆 萃取。用NaJO4使有機部份收集物乾燥，並且在真办曲 縮直到固體形成。添加MTBE(〜3毫升)並使混合物靜 溫下經一小時。用過濾收集所得到的固體，用ΜΤΒ£(；~ι〇 ί 升）沖洗並且在真空下乾燥產生所需產物(7·7公克，62〇/。卜毫 ❹

10 [0160] (R)小二級丁基-6-氣-7-(1Η-β比吐-1-基）·1Η-味峻 [4,5-b]吼咬-2-醇。對(幻_^3_二級丁基_5_氯_4_(1仏吡唑小基）

吡啶-2,3-二胺(7.7公克，0.029毫莫耳，1.〇當量)在thf(75 毫升）中的溶液添加羰基二咪唑（14公克，〇 〇86莫耳，3.0當 量）。將混合物在60QC攪拌至隔夜。在室溫下冷卻之後，將 混合物緩緩倒入攪拌中之1MHC1(4〇〇毫升）中。用過濾法收 集所得到的固體，以MTBE沖洗並且在真空下風乾產生7 3 公克(86°/〇)純粹的所需化合物。m/z==292.2[M+H]+。 實例3 從骨骼肌製備肌小節的（sarc〇meric ;肌原纖維節的）蛋白質 [0161] 肌動蛋白的純化是如以下說明首先製備心肌的乙醚 20 200946524 粉末(Zot HG和Potter JD.(1981年）《製備用生物化學》，第 11期：第381-395頁）。緊接著經由來回離心和透析使肌動 蛋白在呈絲和溶解狀態之間循環(Spudich JA和Watt S.(1971 年）’《生物化學期刊》’第246期：第4866-4871頁）。將其 5 在4°C貯存在呈絲狀態。 [0162] 從乙醚粉末萃取出原肌凝蛋白並且根據依賴pH的 >儿殿法接者連續用硫酸敍在53%和65%分割與其他蛋白質 分離(Smillie LB(1981年），《酵素學方法》，85PtB : 234-41 頁）。以TnC、TnT和Tnl之完整複合物單離出肌鈣蛋白。在 10 高鹽緩衝液中對乙醚粉末進行萃取。完成30%和45%之連續 硫酸敍分割；用透析至低鹽緩衝液的方式將沉澱物溶離然後 進一步在DEAE Toyopearl管柱上用25-350mM KC1梯度加 以純化。吾人未在任何其組成份中測量到ATPase，除了肌凝 蛋白因其在肌動蛋白不存在時天然地有非常低的基本 15 ATPase。 [0163] 在篩選之前，將肌動蛋白、原肌凝蛋白、和肌鈣蛋 白複合物以所希望的比例混合在一起（例如11:1)以使肌動 蛋白絲達到最大之I弓離子調節。該筛選是在pCa=6.5進行 的。此種鈣離子濃度是在肌肉收縮期間的生理範圍内。 20 [01641為了在反應期間測量ADP的產生，因此將丙酮酸激 酶/乳酸去氫酶/NADH辆合之酵素系統(ρκ/LDH)添加到肌動 蛋白中。將肌凝蛋白分開。以真實時間讀取盤子的數據以獲 得動力學曲線。這些化合物是在DMS0中且已經以40微克/ 毫升之最終濃度點加到384孔盤的底部。 92 200946524 實例4 肌動蛋白的製備 1.萃取粉末(如以下實例6或7所製備)與20毫升緩衝液 A(請參考以下’在以下母一步驟中於使用之前添加bme 5 和ATP)/每公克粉末(200亳升/每1〇公克）。對於15〇公克 粉末使用一個大的4公升燒杯。劇烈混合以使粉末溶解。 在4°C攪拌30分鐘。 © 2.藉由榨壓通過數層紗布以將萃取物與水合的粉末分開。 紗布應開用微波溼度預先消毒1—2分鐘。 10 〇 i用同樣體積的緩衝液A對殘留物進行再萃取並將萃取液 合併在一起。 4·在JLA10旋轉器中以10K rpm(4°C)旋轉1小時。透過兩 層紗布收集上澄液。 i5 5.添加ATP至〇.2mM並且添加MgCl2至50mM。在4°C攪 15 拌盤上攪拌60分鐘以使肌動蛋白聚合/形成準結晶。 Ο 6.緩緩添加固態KC1至0.6M(45公克/公升）。在°4^严拌 30分鐘。 免 7.在JLA10旋轉器中以10Κ rprn旋轉1小時。 2〇 8.去聚合反應：用緩衝液A迅速潤洗小塊物的表面並且將 冲洗液丟棄。用預先在每一試管中與少量緩衝液A(在所 有。式盲中使用比最終再懸浮體積總量之一半更少的用量） 在冰上培育以使小塊物軟化。首先用手以細胞到棒使^ 2懸浮並且將小塊物合併。使用25毫升滴管和監測用滴 疋器以更多的緩衝液沖洗試管，積極的將肌動蛋白從試 93 200946524 管的侧面移除。在大的勻漿器中於冰上之冷的緩衝液A 中進行均質化。使用3毫升/每公克原初萃取的粉末。 9.再次對緩衝液A進行透析，在48小時的期間更換緩衝液 四次。

5 10.收集經過透析的肌動蛋白並且在45Ti旋轉器中以40K rpm旋轉1.5小時(4°〇。 11·收集上澄液(G-肌動蛋白）。保留樣品以進行膠體分析並且 策定蛋白質的濃度。 [0165] 為了使G-肌動蛋白聚合以供貯存因此添加κα至 10 5〇mM(從 3M 貯存液），MgCl2 至 ImM，且 NaN3 至 0.02%(從 10%貯存液）。貯存在4°c。不要冷束。 [0166] 緩衝液 a : 2mM tris/Ha，〇 2mMCaCl2，〇 5碰(36 微升/公升)2-魏基乙醇，〇.2mM Na2ATp(以新鮮狀態添加）， 以及0.005% Na-疊氮化物；PH8.0。 實例5 粉末製備 1. 粉末量係經由大約1000公克切碎的肌肉製得。 20 2. 預先剪姊在水中㈣紗布1G分鐘。扭乾並使其乾燥。 3. 在預先冷卻的絞肉機中將雞胸絞碎。 '

m，於2公升〇.ΐΜ κα，〇规碟酸卸，μ的溶 液中授拌10分鐘以進行萃取。S 4〇c，JLA 5000rpm，ι〇分鐘。收集小塊物。 疋 5.藉著與2公升⑽5MNaHC〇3_ 5分鐘對小塊物進行萃 94 200946524 取。重複一次該萃取。 6. 用2公升ImMEDTA ’ pH7.0對過濾的殘留物以攪拌進行 卒取10分鐘。 7. 用2公升EbO攪拌萃取5分鐘。在JLA中旋轉10000rpm， 5 15分鐘，4°C。小心地收集小塊物，其部份會損失並且呈 明膠狀。 8. 用丙酮萃取五次（以攪拌方式每次用2公升丙酮經1〇分 Q 鐘）。溫和地將其撥壓通過紗布。所有的丙酮萃取都是在 室溫下進行的。丙酮應該預先冷卻至40c。 1〇 9.乾燥：將散佈在紗布上之濾出的殘留物放在大型玻璃盤中 並放置在通風櫥中至隔夜。當殘留物乾燥時，將豆 口塑膠瓶中並且貯存在20°C。 ' 、 實例6 15 替代的粉末製備法 Ο 根據Zot和p〇tter(1981年）《製備用生物化學》，第u 期(4) ’ 第 381-395 頁。 L將心臟的左心室肌肉切下。儘量移除心包組織和脂肪。在 2〇 預先冷卻的絞肉機中攪碎。稱重。 2.製備5倍體積的萃取緩衝液（請見以下）。必須確認 PH 8.0。然後，使肉在撲样器中均質化’進行四次Μ秒 攪拌而各次中間間隔15秒。用取自已先製備好之五倍體 積之一倍體積（重量/體積)之緩衝液進行此項步驟。將均質 液加回萃取緩衝液並且攪拌直到均勻混合(5分鐘）。 95 200946524 3. 在一個大的聚丙烯過濾器中使其通過一層紗布進行過濾。 4. 重複步驟3再二次。最後，不要重新懸浮於萃取缓衝液中 而是進行步驟5。該小塊物應為黃白色。 5. 重新懸浮在3倍體積(根據原先的重量）之冷的乙醇 5 中。攪拌5分鐘並且如以上使其擠壓通過紗布，再重覆此 步驟兩次。 6·將擠壓得到的殘留物稱重然後重新懸浮在3倍體積(新的 重量/體積）之冷卻的乙醚中。 7.重複步驟6共三次。 © ίο 8.在一個玻璃盤中單層紗布上留置到隔夜。 9.當乾燥時’收集粉末’稱重並且於4°c貯存在廣口瓶中。 萃取緩衝液：50mMKa，5mMTrispH 8.0 製備成50倍的濃縮物： 15 對於2公升而言， 25〇11^1^卩118.0，丁1^鹼（121.14公克/莫耳，60.6公克） ❼ 用濃鹽酸使pH成為8.0，然後添加： 25mMKCl(74.55 公克/莫耳，372 公克） 20 實例7 骨骼肌肌凝蛋白之純化 [0167]請參考 Margossian,S.S.和 Lowey，S(1982 年），《酵素 學方法》，第85期，第55-123頁與Goldmann，W.H.和 96 200946524

Geeves，M.A.(1991年）《分析生物化學》，第192期：第55-58 頁。 5 Ο 10 15 ❹ 20 溶液 A : 0.3 M KCU，0.15M 磷酸鉀，0.02MEDTA，0.005M MgCl2，0.001MATP，ρΗ6·5。 溶液 B : 1Μ κα，0.025 MEDTA，0.06Μ 磷酸鉀，ρΗ6.5。 溶液 C : 0.6Μ KC卜 0.025Μ 磷酸鉀，ρΗ6.5。 溶液 D : 0.6Μ KC卜 0.05Μ 磷酸鉀，ρΗ6.5。 溶液 E : 0.15Μ 磷酸鉀，0.01Μ EDTA，ρΗ7.5。 溶液 F : 0.04Μ Κα，0.01Μ 磷酸鉀，0.001Μ DTT，ρΗ6.5。 溶液 G : 3MKC1，0.01Μ 磷酸鉀，ρΗ6.5。 所有的方法都是在4°C進行的。 1. 取得〜1〇〇〇公克骨路肌，如兔子的骨路肌。 2. 研磨兩次，用2公升溶液A攪拌萃取15分鐘；添加4公 升冷的’經由一層網紗過濾：用冷水稀釋制離子強度 為0.04(大約1〇倍）；使其沉降3小時；在7,〇〇〇rpm於GSA 旋轉器中15分鐘以收集沉澱物。 3. 將小塊物分散在220毫升溶液B中；以6公升溶液c透析 至隔夜；緩緩添加〜4〇〇毫升等量之冷的蒸餾水；攪拌3〇 分鐘；在10,〇〇〇rpm下於GSA旋轉器中離心1〇分鐘。 4. 在19,000rpm下離心上澄液一小時。 5. 將上澄液稀釋至離子強度為〇 〇4(〜8倍）；使肌凝蛋白沉降 至隔仪，藉著在GSA旋轉器中於l〇,〇〇〇rpin離心1〇分鐘 97 200946524 收集大約5-6公升的絨毛狀肌凝蛋白沉殺物。 6. 重新將小塊物懸浮在最小體積的溶液g中；相對於2公升 溶液D透析至隔夜，在19,0〇〇rpm硝化纖維試管中離心2 5 10 15 20 小時；將試管打動並將肌凝蛋白與脂肪和不溶的小塊物分 開。 7. 將上澄液稀釋至5-10毫克/毫升並且相對於溶液進行廣泛 的透析，將之裝載到DEAE-sephadex管柱上。 8. 預先用浴液E平衡，以30毫升/小時施加5〇〇_6〇〇公克肌 凝蛋白，用350毫升溶液E沖洗；用〇_〇 5M KC1在溶液❹ E(2><1公升）的線性梯度進行溶離；收集1〇毫升的部分收 集物，將肌凝蛋白部分收集物匯集起來(>〇. 1M KC1);相對 於溶液F進行隔夜透析以使其濃縮；在25 〇〇〇rpm離心3〇 分鐘，如以上方式貯存。 9.然後用胰凝乳蛋白酶或木瓜酵素sEDTA存在下將肌凝蛋 白切斷以產生si片段，該片段在對ATPase活性最佳的低 的鹽條件下是可溶的（以上Marg〇ssiai〇。 快逮骨骼肌纖維之活化 [0168]利用專利的PUMATM(請參考例如美國專利案第 6,410,254、6,743,599、7,202,501 和 7,378,254 號)檢驗系統測 量肌肉的肌原纖維製備物的酵素活性來鑑認快速纖維活化 劑。肌原纖維製備物係由已經用清潔劑(trit〇nX_1〇〇)處理過 以移除細胞膜然後加以均質化的兔子的骨骼肌（大約有9 〇 0/〇 98 200946524 狀成乂所組成。這種製備物保留了呈原始構象的所有肌 IL: 酵素活性仍蝴離子所調節。顧肌原纖維懸浮 和足以使肌顧維輯纽性增加至其最大速度之25% 的麟子量(記作pCa25%)進行化合物之試驗 。用讀取UV吸 5 收值的動力學檢驗追蹤酵素活性。當該化合物在4ϋμΜ使酵 素活性的速率增加到大於40%時即鑑認出成功化合物。肌原 纖維製備物是受到鈣離子調節的並且在足以產生25%之酵 > 素速率增加的鈣離子濃度下進行篩選。將以清潔劑處理的肌 原纖維與500μΜΑΤΡ和40μΜ化合物培育在一起並且進行讀 10 取UV吸收值的動力學數值。將數據相對於對照組的試驗槽 加以標準化。 實例9 [0169] 利用相似於本說明書中說明的方法，合成和試驗以 下表中的化合物。 名稱 M/Z(M+H 除 非另有指明） AC 1.4 Median 1 -[(1 S)-2-羥基-1 -(2-甲基丙基）乙基]-6-氣 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 364.1 0.072f 6-氯-7-(4-氣苯基）-1-(乙基丙基）咪唑并 [4,5·1)]ύΛσ定-2-酵， 351.0; 350.0 0.074t 6-氯小（乙基丙基）-7-(4-氟苯基）咪嗤并 [4,5-b]D 比咬-2-醇； 334.0 0.074f 6-氣-7-(5-氯(2-噻吩基))-1 -(乙基丙基）咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 354.0[M-H] 0.084f 99 200946524 6-氣-7-(4-氟苯基）-1-(曱基乙基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 306.0 0_096卞 7-(3,4-二氟苯基)-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 352.1 0.106t 6-氣-1-(乙基丙基）_7_苯基咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-酵； 316.10 O.llOf 6-氣-7·(4-氯-3 -氣苯基）-1-(乙基丙基）〇米唾 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 368.30 0.1161* 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(3-°塞吩基））咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 320.0[M-H] 0.124f 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(2- °塞吩基））咪n坐并 [4,5-b]吡啶-2-酵； 320·0[Μ-Η] 0.136f 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氣-7-(5-氣 (2-噻吩基))咪唑并[4,5-b]n比啶-2-醇； 356.0[Μ-Η] 0.178f 1 -(二級丁基氣_7-(4_氣苯基）ϋ米α坐并 [4,5-1)]°比淀-2-醇； 320.3 0.119f 6-氣-7-(4-氟苯基）-1-[2-經基-1-(2-甲基丙 基）乙基]蛛°坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； 364.1 0.210 6-氣-1-(乙基丙基）_7_(2_氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 334 0.230f 乙酸(2S)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-羥基咪唑 并[4,5-b]"比啶基]丁酯 378.0 0.234卞 --— 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(3-氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 334.0 0.248f 200946524 l-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]-6-氣-7-(4-氟 苯基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇 349.8 0.249 1-((1S)_1-乙基-2-經基乙基)-6-鼠-7-(4-氣苯 基)咪唑并[4,5_b]吼啶醇 352.0 0.261f 6-氯-1 -(乙基丙基）-7-(5-氟（2-吼啶基）咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 335.0 0.268f 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟曱基）苯基]咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 384.1 0.274卞 1 -[(1S)-1 -(甲氧基曱基）丙基]-6-氯-7-(4-氟 苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 349.8 0.317 6-氣-7-(5-鼠（2-。比唆基）)-1 -(乙基丙基）味。坐 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 351.0 0.320卞 1 -((1S)-1 -乙基-2-經基-2-曱基丙基）-6-氯 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吨啶-2-醇； 409.0; 364.0 0.32〇t 6-氣-7-(3-氯苯基）-1-(乙基丙基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 350.0 0.330卞 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(4-甲基苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 330.1 0.336卞 1 -((1S)-1 -乙基-2-經基乙基）-6-亂-7-(4 -氣苯 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 336.1 0.363f 4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并[4,5-b] 吡啶-7-基]苯甲腈； 341.0 0.405t 4-(6-氯-2-羥基-1-(戊-3-基）-1Η-咪唑并 [4,5-b]°比淀-7-基)-2-氣苯甲猜 358.8 0.458f 101 200946524 1-((1 S)-l-乙基-3-經丙基）-6-氣-7-(4-氟苯 基)咪唑并[4,5-b]°比啶-2-醇； 348.1; 350.0 0.475卞 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-子基苯基）咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 330.1 0.482 1-[(1S)-1-乙基-2-經基-2-曱基丙基]-6-氣 -7-(4-|L苯基)w米唾并[4,5-b]0比咬-2-醇； 364.0 0.537 6-氯·1-(乙基丙基)-7-(6·曱氧基(2-0比咬基)） 咪唑并[4,5-b]吼啶_2_醇； 347.1 0.562f 6-氣-7-(2-氣-4-甲基苯基)-1-(乙基丙基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 365.0 0.587 1-((1S)-1-乙基-2-羥乙基）-7-(3,4-二氟苯 基)-6-氣咪唾并[4,5-b]"比咬-2-醇； 354.1 0.707 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(4-曱氧基苯基）咪唑 并[4,5-b]e比咬-2-醇； 346.1 0.728 6-氯-7-(4-氟苯基）-1-(2-羥基-三級丁基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-酵； 334.3[M-H] 0.760 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟曱氧基）苯基] 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 400.0 0.781 乙基-2·經基乙基)·6-氣-7_(3-嚷吩 基)咪唑并[4,5-b]n比啶-2-醇； 322.0[M-H] 0.827 6-氣-1 -(乙基丙基)-7-(2-氟-4-甲氧基苯基） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酵； 364.1 0.942 l-[(lR)-l-(曱氧基甲基）丙基]-6-氣-7-(5-氟 (2-吡啶）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 396.0 1.142 200946524 1-((1 S)-2-經基-異丙基)-6-氣-7-(4-氣苯基） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 380.1 1.260 1_((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氣-7-(2-d塞吩 基)咪唑并[4,5-b]»比啶-2-醇； 322.0[M-H] 1.349 1_((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氯-7_苯基_ 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 318.0;352.0 1.474 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(2- °比咬基）咪唾并 [4,5-b]D 比唆-2-醇； 317.0 1.616 6-氯-1-環戊基-7-(4-氟苯基）咪唑并[4,5_b] 吡啶-2-酵； 332.1 1.677 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-甲基苯基）咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 328.0 1.688 2-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-^基ϋ米u坐并[4,5_b] 吡啶-7-基]苯甲醛； 343.0 1.689 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(3-1(4-。比咬基）咪峻 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 335.1 1.709 6-氯-7-(5-氣(2-°比咬基))-1-(甲基乙基）0米唑 并[4,5-b]n比啶-2-醇； 323.0 1.781 6-氯-7-(2-氯-4-曱氧基苯基)-1-(乙1.781基 丙基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 381.1 1.898 6-氣-7-(5-氯-(3-°比咬基)-1-(乙基丙基）味唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 351.0 1.899 3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唾并[4,5_b] 吡啶-7·基]苯甲醛； 343.0 1.943 103 200946524 -----_ 6-氯-7-(4-氟苯基）-1-丙-2-烯基咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 302.0[M-H] 1.947 1 -((1 R)-2-經基-異丙基)-6-氣-7-(4-氟苯基） 0米0坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； 322.0 11.044 ---------- 6-氯-1·(乙基丙基)-7-(4-甲基(2_η比咬基）呼 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 331.0 11.301 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(6-甲基（3_n比咬基）咪 唑并[4,5-b]他啶-2-醇； 331.1 12.164 6-氣-7-(4-氟苯基)-1-曱基咪嗤并[4,5_b]〇比 啶-2-醇； 276.0[M-H] 12.620 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(2-曱基)(4-η比咬基）咪 唑并[4,5-b]°比啶-2-醇 331.1 14.091 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[3-(經基曱基）笨基]咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 345.0 14.377 1 -((1S)-1 -乙基-2-羥基乙基)-6,7-雙（4-氟苯 基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 396.1 17.720 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(1-曱基η比唾_4·基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 320.1 17.805 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(5 -曱基鳴咬·2_基）〇米 唑并[4,5-b]°比啶-2-醇； 330.0[M-H] 18.694 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-曱基笨基）咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 306.0 2.001 1 -((1 S)-2-羥基-異丙基）-6-氣-7-(4-氟苯基） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 322.0 2.016

104 200946524 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基)_6_氯_7_(4_氣苯 基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇 352.0 2.059 1 -(乙基丙基>7-苯基。米唾并[c0比咬-2- 醇； 282.1 2.083 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 364.2 2.102 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氣-7-(4-甲基 苯基）咪唑并[4,5-b]°比咬-2-醇； 330.0[M-H] 2.194 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(6-甲氧基(3-π比咬基)） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 347.3 2.232 l-((lS)-3-羥基-1-甲基丙基)_6·氣-7-(4-氟苯 基)咪唾并[4,5-b]°比咬-2-醇； 334·0[Μ-Η] 2.309 6_氣-7-(5-氟(2-。比啶))-1 -(甲基乙基）咪唑并 [4,5-b]吼啶-2-醇； 307.0 2.323 1-((1R)-1-乙基-2-羥基乙基)-6-氣-7-(4-氟苯 基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 336.1 2.367 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[4-(三氟曱氧基）苯基] 咪唑并[4,5-b]»比啶-2-醇； 400.1 2.369 1-((1R)-1-乙基-3-羥基丙基)-6-氣-7-(4-氟苯 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酵； 348.1[Μ-Η] 2.547 ^((18)-1-乙基-2-羥基乙基）-7-(4-氯苯 基)_6-氟咪嗤并[4,5-b]e比咬-2-醇； 336.1 2.643 6_氣-1-(乙基丙基)-7-(2-甲氧基(4-»比啶基） 咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 347.1 2.808 105 200946524 2-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基咪峻并[4,5七] 吡啶-7-基]苯曱腈； 341.0 2.886 6-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基π米唾并[4,5_b] 吡啶-7-基]-吡啶-3-曱腈； 340.1[M-H] 2.892 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(1-曱基（丨吲唆_6_ 基)咪唑并[4,5-13]吼咬-2-醇； 370.1 20.233 {3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-經基味σ坐并[4 5_b] π比咬-7_基]苯基}-N，N-二曱基甲醯胺； 386.0 21.245 {4-[6-氣-1-(乙基丙基)-2-經基咪D坐并[4,5_b] °比咬-7-基]笨基}(曱基續醢基)胺； 409.1 26.368 6-氣-1-(乙基丙基）-7- «>比唾·3_基咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 306.1 26.881 N-{4-[6-氣小（乙基丙基）_2-經基味嗤并 [4,5-b]吼啶-7-基]苯基}乙醯胺； 373.2 28.930 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(4- °比咬基）咪唾并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 317.0 3.015 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(3-羥基苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 332.1 3.021 4-[l-((lS)-l-乙基-2-羥基乙基)_6_氣-2-羥基 咪唑并[4,5-b]吼啶-7-基1苯曱腈； 341·0[Μ-Η] 3.249 3-[6-氣-1-(乙基丙基)_2_羥基咪唑并[4 5_b] °比啶-7-基]苯曱腈； 341.0 3.336 (2S)-2-胺基-3-曱基丁酸（2S)-2-[6-氣-7-(4- 氟笨基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吡啶基]丁酯； 435.2 3.359 200946524 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[2-(甲氧基甲基）苯基] 味σ圭并[4,5-b]11比咬-2-醇 359.8 3.588 6-氣-1-(乙基丙基)-7-[2-(三氟甲基）(4-»比啶 基)]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 385.1 3.590 l-[(lS)-l-(曱氧基甲基）丙基]-6-氯-7-(5-氟 (2-0比咬）咪唾并[4,5_b]n比咬-2-醇； 396.0 3.771 2-[6 -氣-1-(乙基丙基）-2_輕_基味17坐弁[4,5-b] σ比淀-7-基]苯曱酸； 358.0; 359.0 30.881 填酸·一氣（28)-2-[6-乳-7-(4 -氣苯基)-2 -輕基 咪唑并[4,5-bp比啶基]丁酯； 457.0 31.644 6-氯-1-(2-羥基乙基）-7-苯基咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 290.0 34.551 6-氣-1 -(2-羥基乙基）-7-苯基咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 360.1 34.746 2-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并[4,5-b] 吡啶-7-基]苯曱醯胺； 359.0 36.169 1-[6-氯-1-(乙基丙基）-2-羥基咪唑并[4,5-b] °比淀-7-基]-4-曱基績酿基）苯， 393.0 38.633 6-氯-1-(乙基丙基）-7-。比唑-4-基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 306.1 38.791 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5-曱基（1,2,4-噁唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 322.1 4.017 1-((1R)-1-乙基-2-羥乙基）-7-(3,4-二氟苯 基)-6-氣咪。坐并[4,5-b]°比咬-2-醇； 354.0 4.034 107 200946524 6-氯-1 -(乙基丙基）-7-(6-甲基（2-吡啶基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 331.0 4.048 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氣-7-(4_鼠苯 基)咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 320.1 4.204 7-(1Η-吲唑-5-基)-6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并 [4,5-1?]11比。定-2-醇； 356.1 4.216 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(5-氟（3-。比啶基）咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 335.1 4.428 6-氯-7-(3-氣(4-。比啶基))-1 -(乙基丙基）咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 351.3 4.471 1-((1S)-1-乙基-2 -經基乙基)-6 -氣-7-旅°秦- 2-基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 318.0 40.701 (三級丁氧基）-N- {4-[6-氯-1-(乙基丙基）-2_ 羥基咪唑并[4,5-b]»比啶-7-基]苯基}-N-甲基 曱醯胺； 445.1 42.343 磷酸二氫2-[7-(3,4-二氟苯基)-6-氯-2-羥基 σ米。坐并[4,5-b]°比咬基]丁酯 432.0 44.713 1-[6-氣-1-(乙基丙基）-2-羥基咪唑并[4,5-b] 。比啶-7-基]-4-甲基磺醯基）苯； 394.0 45.324 1 -((lR)-2-胺基-1 -乙基乙基)-6-氯-7-(4-氣苯 基)咪唑并[4,5-b]。比啶-2-醇 335.0 46.969 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基)-6-氯-7-(4-甲氧 基苯基)咪唑并[4,5-b]n比啶-2-醇 346.0 5.251 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(1-甲基（1H-吲唑-5- 370.1 5.365 200946524 基)咪唑并[4,5-b]»比啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5-甲基（2-°比σ定基）味 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 331.0 5.708 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(2-曱基（1,2,3,4-四唑 -5-基)咪唑并[4,5-b]。比啶-2-醇； 322.1 6.404 1-((1R)-1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基）-6-氯 -7-(5-氟（2-。比啶基））咪唑并[4,5-b]。比啶-2-醇； 410/0 6.420 (2S)-2-胺基-3-曱基丁酸(2S)-2-[7-(3,4-二氟 苯基)-6-氯-2-羥基咪唑并[4,5-b]吼啶基]丁 酯； 453.1 6.640 6-氯-7-(4-氟苯基）-1-(3-羥基丙基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 320.0 7.015 1 -((1S)-1 -乙基-2-經基乙基）-6-亂-7-(5-鼠 (2-。比啶基))咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 337.0 7.549 1-((1R)-1-乙基-2-¾ 基乙基）-6-氣-7-(5-氣 (2-吼啶基))咪唑并[4,5七]吨啶-2-醇； 337.1 7.658 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(3- °比啶基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 317.0 8.030 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(甲氧基曱基）苯基] 0米峻并[4,5-b]D比咬-2-醇； 359.0 8.109 1-((1R)-1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基）-6-氣 -7_(5-氟〇吡啶基））咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 410.0 8.386 109 200946524 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基）-6-氣-7-(5-氣 (2-n比啶基)咪唑并[4,5-b]°比啶-2-醇； 353.0 9.593 3-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并[4,5-b] 吡啶-7-基]苯甲酸曱酯 372.0[M-H] 9.682 4-(6-氣-2-經基-1-(戊-3-基）-1Η-味》坐并 [4,5-b]n比唆-7-基）氰基°比唆； 342.1 9.842 N-{(2S)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-羥基咪唑 并[4,5-b]吡啶基]丁基}乙醯胺； 376 8.4925 l-((lR)-2-胺基-1-乙基乙基)-6-氣-7-(4-氟苯 基)咪唑并[4,5-b]°比啶-2-醇 334 24.3174 l-((lS)-2-胺基-1-乙基乙基）-6-氣-7-(5-氟 (2-吡啶基))咪唑并[4,5-b]°比啶-2·醇 335 N-{(2R)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)·2-經基。米唾 并[4,5-b]吼啶基]丁基}乙醯胺； 377 15.6039 1-((1 S)-l-乙基-3-經基-3-曱基丁基）_6_氣 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]°比啶-2-醇； 379 1.0092 1-((1R)-1-乙基-3-經基-3-甲基丁基）_6_氣 -7-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]n比啶-2-醇； 379 2.9192 6-氣-1-(乙基丙基)·7-σ比基ϋ米唾并[4,5-b]D比 啶_2_醇； 305[M+H] 305[M+H] 306[M+H] 0.3235 2 {(1S)-1-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-經基β米唾并 [4,5-1>]°比咬基]丙基}-丙烧-1，3-二醇； 380 4.6812 6-氣-1-(曱基乙基）-7-0比0坐基0米嗤并[4,5-b] 278 2.0829 200946524 吡啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基)-6-氯-7-"比唑基 咪唾并[4,5-b]°比°定-2-醇； 307 7.2481 6-氣-1-(乙基丙基）-7-(1-甲基吼唑-3-基）咪 唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 320.1 1.7950 1-((18)-1-甲基丙基）-6-氯咪唑并[4,5七]吼 啶-2-醇； 226.10 M+H=292.10 292.2(m+l) 1.7291 1-((1R)-1-甲基丙基)-6-氯-7-吡唑基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； MS(m/z): 292.1(M+H) 0.5583 1 -((1S)-1 -曱基丙基）-6-氯-7-。比唑基咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 292.10 1.0174 6-氯-1 - [2-甲乳基-1-(曱氧基曱基）乙基]-7· 11比嗤基°米唾并[4,5-1)]°比唆-2-醇； 338.1 27.9068 6-氯-1-(乙基丙基）-7-咪唑基咪唑并[4,5-b] 0比咬-2-醇；和 305 22.2909 1-((1R)-1-甲基丙基）-7-吡唑基咪唑并 [4,5-1)]°比咬-2-醇； 258.1 18.6973 6-氯-1 -(甲基丙基）-7-。比唑基咪唑并[4,5-b] 0比D定-2-醇。 292.0 1.3927 [0170] 雖然某些具體實例已經被顯示並且說明，但是對其 進行各種修飾和取代並不會悖離本發明範疇之精神。例如， 111 200946524 為了申請專利範圍之建立的目的， 所陳述的申請專利範圍 二解、=本發明書之後 更狹隘的意義，因此吾人益土…:叉讀成較其字面語言 實例寫入巾請專利範=將本說月書中做為_的具= 的方式來進行說 t。因此，應瞭解本說明係以譽例 非轉於本發明的範，做限制。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號 無 說明】 Θ 112

Claims (1)

1. 200946524 七、申請專利範圍： 1.至少一種選自式I化合物的化學品：

   R4

   OH 及其醫藥上可接受的鹽和互變異構物，其中 R3選自視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、以及 ίο 視需要經取代的雜環烷基； R4選自視需要經取代的芳基和視需要經取代的雜芳 基； OR5選自氫、鹵基、羥基、視需要經取代的烷基、視 需要經取代的胺基、視需要經取代的烯基、視需要經取代 15 的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的芳基、 視需要經取代的雜芳基、視需要經取代的烷氧基、硫烷基 和亞續醯基；且 R6選自氳、鹵基、羥基、碳數較低的烷基、和碳數 較低的鹵烧基。 20 2.根據申請專利範圍第1項的至少一種化學品，其中R4係 選自視需要經取代的苯基、視需要經取代的噁二唑基、視 113 200946524 需要經取代的π比唾基、視需要經取代的吲唑基、視需要經 取代的苯并咪唑基、視需要經取代的四唑基、和視需要經 取代的吼咬基。 3. 根據申請專利範圍第2項的至少一種化學品，其中R4係 5 選自視需要經取代的苯基、視需要經取代的吡啶-2-基和 視需要經取代的吼17定-4-基。 4. 根據申請專利範圍第3項的至少一種化學品，其中R4係 選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-4-基，其每一者視需要經一 個或兩個獨立選自視需要經取代之碳數較低的烷基、氰 10 基、磺醯基、視需要經取代之碳數較低的烷氧基、胺基羰 基、視需要經取代的胺基、烷氧基羰基和醯基之基團取代。 5. 根據申請專利範圍第2項的至少一種化學品，其中R4係 視需要經取代的σ比°坐基。 6. 根據申請專利範圍第5項的至少一種化學品，其中R4是 15 11比峻-1-基或°比唾-3-基，其每一者視需要經一個或兩個獨 立選自碳數較低之烷基和碳數較低之烷氧基的基團。 7. 根據申請專利範圍第6項的至少一種化學品，其中R4是 0比唾-1-基。 8. 根據申請專利範圍第1項的至少一種化學品，其中式I化 20 合物係選自式II化合物： 114 200946524

   N

   OH R3 N

   R8

   式II 其中 5 R8和R12係獨立選自氫、鹵基、視需要經取代之碳數 較低的燒基、氰基和隨基； R9和R11係獨立選自氫、鹵基、醯基、碳數較低的烷 氧基、氰基、碳數較低的烷氧基羰基、以及視需要經取代 g 的碳數較低的烷氧基；及 ίο R10係選自氫、鹵基、羥基、氰基、視需要經取代之碳 數較低的烷基、磺醯基、胺基羰基、和視需要經取代之碳 數較低的烷氧基。 9. 根據申請專利範圍第8項的至少一種化學品，其中R1G係 選自氫、鹵基、視需要經取代的甲氧基、視需要經取代的 15 曱基和氰基。 10. 根據申請專利範圍第9項的至少一種化學品，其中R1G係 選自氫、鹵基、甲氧基、三氟曱氧基、三氟曱基、曱基和 115 200946524 5 10 15 20 氰基。 11. 根據申請專利範圍第10 係選自氫、氯和氟。 夕一種化學品，其中RK) 12. 根據申請專利範圍第8到 品，其中R11是氫。 之^項的至少一種化學 13. 根據申請專利範圍第8到12項之任 、一 其中R9係選自氫、碳數較 、^種化學 14. 根據申請專利13項的至=基和南基。 係選自氟、氣、甲基、和氫。 種化予品，其中範圍第14項的至少-種化學品，其中^ 第8到15項之任一項的至少一種化學 17.根據申請專利範圍第8到16項之任 品，A中V係選白气“ 項的至少-種化學 兩！/ 奸*氫、函基、視需要經取代的f基、視 而要經取代的烷氧基和氰基。 兄 认根據申請專利範圍帛17項的至少一種化學品，其令V 係氫、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、甲基和氰基。、 9.根據申請專織圍第18項的至少—種化學品，其 係選自氫和氟。 20.根據申請專利範圍帛19項的至少一種化學品，其中r8 是氳。 21·，據申請專織園第丨到2G項之任—項的至少—種化學 品，其中R6係選自氫、齒基、和碳數較低的燒基。 〇 〇 116 200946524 22. 根據申請專利範圍第21項的至少一種化學品，其中R6 是氫。 23. 根據申請專利範圍第1到22項之任一項的至少一種化學 品，其中R5係選自氫、鹵基、視需要經取代的烯基、視 5 需要經取代的快基、視需要經取代的院基、視需要經取代 的胺基、視需要經取代的烷氧基、和硫烷基。 24. 根據申請專利範圍第23項的至少一種化學品，其中R5 0 係選自氳、鹵基、和視需要經取代的炔基。 25. 根據申請專利範圍第24項的至少一種化學品，其中R5 10 係選自氫、氟、氯和溴。 26. 根據申請專利範圍第25項的至少一種化學品，其中R5 是氯。 27. 根據申請專利範圍第1到26項之任一項的至少一種化學 品，其中R3係選自視需要經取代的雜環烷基、視需要經 15 取代的環烷基、和視需要經取代之碳數較低的烷基。 _ 28.根據申請專利範圍第27項之至少一種化學品，其中R3 〇 是碳數較低的烷基，視需要經一個多於一個選自視需要經 取代的苯基、羥基、視需要經取代的烷氧基、視需要經取 代的胺基、視需要經取代的雜芳基、i基和視需要經取代 20 的雜環烷基之基團取代。 29.根據申請專利範圍第28項之至少一種化學品，其中R3 係選自烯基、戊基、環丙基、丁基、丙基、乙基和曱基， 其每一者視需要經一個多於一個選自視需要經取代的苯 基、經基、視需要經取代的烧氧基、視需要經取代的胺基、 117 200946524 視需要經取代的雜環烷基之基團取代。 3〇.根據申清專利範圍帛29項之至少-種化學品，其中R3 戊基、異戊基、三級丁基、卜乙基_2_羥基乙基、 -基〈·經基乙基、1W經基乙基、卜甲基^窥基 土、1-甲基-2-羥基乙基、卜乙基_3_羥基丙基、卜羥基曱 基丙基、3-羥基丙基、2_羥基乙基、異丙基、“羥基▼基 基丁基、1_(甲乳基甲基）丙基、1-乙基-2-經基_2-甲基 丙土 2_羥基-二級丁基、乙基-2-羥基-2-甲基丙基、和 2_經基-1-(2-甲基丙基）乙基。 31. 根據申請專利範圍第30項之至少一種化學品，其中R3 係選自3-戊基、1_乙基_2_羥基乙基、丨_曱基_2_羥基乙基、 三級丁基、1-乙基_3_羥基丙基、1_羥基甲基_3_曱基丁^、 15 〇 1 一(曱氧基曱基）丙基、1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基、2_羥基 -二級丁基、和（S)-l·羥基-戊-3-基和（S)-l_羥基-丁_2_基。 32. 根據申請專利範圍第31項之至少一種化學品，其中R3 〇 係選自3_戊基、異丙基、（幻—卜羥基-戊基和羥基 丁 基。 33. 根據申請專利範圍第29項之至少一種化學品，其中r3 是曱基丙基。 34. 根據申請專利範圍第丨項之至少一種化學品，其中式工化 合物係選自： ’、' ^ 7-(2Η-1，2,3,4-四唾-5-基）-6-氯-1-(乙基丙基）口米 [4,5-b]° 比啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(2-曱基（1，2,3,4-四唑_5_基）咪唑并 118 200946524 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）_2_ f氧基·7_(2_甲基（1,2,3,4_四唑_5_ 基）味°坐并[4,5-b]°比咬； 6-氯-1-(乙基丙基）_7_(5_甲基（12,4_噁二唑_3_基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-苯基味唾并[4,5-b]°比。定_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基）_7-(甲基吡唑_4_基）咪唑并[4,5-b]吡啶 ❹ -2-醇； 6-氯_1-(乙基丙基)-7-(4-吡啶基）咪唑并[4,5_b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7·(4-氟苯基）咪唑并[4,5七]。比啶-2-醇； 6-氣-7·(4·氯苯基)_1-(乙基丙基）咪唑并[4,5 ϊ>]αΛ啶_2_醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-吡啶基）咪唑并[4,5_b]吡啶-2-醇； 6-氯-1_(乙基丙基)_7-(3_氟苯基）咪唑并[4,5七]吼啶-2-醇； 1_(乙基丙基)-7-苯基咪。坐并[4,5-)3]°比唆-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7•鳴啶_5_基咪唑并[4,5-b]«比啶-2-醇； ❹ 6-氯-7-(3-氯苯基)-1-(乙基丙基）咪唑并[4,5-b]a比啶-2-醇； 4-[6-氯-1 -(乙基丙基)_2_羥基咪唑并[4,5_b] B比啶_7_基]苯 甲腈； 3-[6-氯-1-(乙基丙基)_2_羥基咪唑并[4 5_b]n比啶_7_基]笨 曱腈； 6-氯-1-(乙基丙基)_7_(4·甲基苯基）_ π坐并 醇； 1-[6-氣-1-(乙基丙基）_2_羥基咪唑并[4,5-bp比啶-7-基]-4-曱基磺醯基）苯； 119 200946524 4-[6-，_1-(乙基丙基)_2_經基咪唾并[Ο仲比唆冬基]-苯 甲胺， 6-氯-Κ乙基丙基)-7-[3-(經基甲基)苯基]味唾并[4吡 咬-2-醇； *丙基AH甲氧基甲基)苯基]味唾并[4,5_b] 6= K乙*丙基)_7_⑷曱氧基苯基）嗦唾并[4,5帅比啶 1-[6-氯_1_(乙基丙基)_2_經基味〇坐并[4,5处比咬_7 ❹ 曱基續醯基）苯； =氯-1·(乙基丙基)·7_[4·(Μ基笨基)料并[4,5_b]m )1[4-(三氟甲氧基）苯基]味唑并[4,5-1 {3-[6-氣-1-(乙基丙基>2_經基咪唑并[4 5 b㈣啶_7 *}-N，N-二曱基曱醯胺； 土 h

   氯-1·(乙*丙基)_7_(3_甲氧基苯基）㈣并[4,5仰比d H6-氯-1-(乙基丙基)_2_羥基咪唑并[4,5_b]吡啶 甲醯胺； 土 h 氣乙基丙基)-7-[3_(曱氧基曱基)苯基]t坐并 ntbn定-2-醇； ’ -基]笨 {4-[6-氣-1-(乙基丙基)_孓羥基咪唑并[4,5_b]吡啶j S}-N，N-二曱基甲醯胺； 120 200946524 6-氯-1-(乙基丙基）_7-(2·甲基苯基）咪唑并[4,5-b]°比啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7』引哚_4·基咪唑并[4,5_b]吼啶醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-氟苯基）咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6-氣-1-(乙基丙基)-7-(6-曱氧基(3-n比啶基))咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[3-(三氟甲氧基）苯基]咪唑并[4,5-b]

   σ比1^-2-醇·， 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-羥基苯基）咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； N-{4-[6-氯-1-(乙基丙基)_2_羥基咪唑并[4,5 b]吡啶_7_基] 苯基}乙醯胺； 6-乳-1-(乙基丙基)·7·η比嗤_3_基味唾并[4,5-b]nH：^-2-醇； 6- 氯-1-(乙基丙基)_7-π比唾_4_基咪吐并[4,5-b]吼咬-2-醇； 7- (3,4-二氟苯基）氯_ι_(乙基丙基）咪唑并[4,5_b]n比啶 -2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7-(2-n比啶基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）_7·(3·曱基苯基）咪唑并[4,5_b]吡啶_2_ 醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7_[4_(三氟曱基）苯基]咪唑并[4,5七]〇比 啶-2-醇； 7 [4-(胺基曱基）笨基]氯_ι_(乙基丙基）p米嗤并 啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7_[2_甲氧基(4-n比啶基）咪β坐并[4,5 b] 121 200946524 σ比咬-2-醇； 6_氯-1-⑺基丙基Η办甲氧基(3_吼錢)味唾并[4,5叫 0比咬-2-醇； 6-乳-7-(4-氯-3-氟苯基）小（乙基丙基）味唾并[4,5处比啶 6_氯-1-(乙基丙基)_7_(4_嗎琳_4基苯基）料并[4,5钟比 咬-2-醇； {4_[6_氣-Η乙基$基經基咪唾并[4,5姊比咬_7苯 基}(甲基確醯基)胺； ❹ 6-氯-1-(乙基丙基ΗΚ經基曱基）苯基]味唾并R比 啶-2-醇； 3-[6-氯-1-(乙基丙基經基味唾并[4,5钟比咬_7_基]苯 曱酸甲g旨； 3-[6-氯-H乙基丙基>2_m基咪β坐并[4,5仲比咬_7_基]苯 甲酸；

   6-氯小（乙基丙基）-7-[4·(1-經基_異丙基）苯基]σ米唑并 [4,5-b]吼咬-2-醇； 2-[6-氯-1-(乙基丙基）_2_經基咪唑并[4 5钟比咬_7基]苯 曱酸； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-[3-(1-羥基-異丙基）苯基]咪唑 [4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1 S)-l乙基-2-羥基乙基）_6·氯_7_(4_氯苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1 S)-l-乙基-2-羥基乙基）_6·氯_7_(4_氯苯基）咪唑并 122 200946524 [4,5-b]吡啶-2-醇； 4-(6-氯-2-羥基-1 -(戊-3_基）_1H_咪唑并[4,5_b]吡啶-7_ 基)-2-氟苯甲腈； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-曱基)(4-吡啶基）咪唑并[4,5_b^b 啶-2-醇； 4-(6-氯-2-羥基·1-(戊-3-基）-lH-咪唑并[4,5-b]吼啶_7_基) 氰基^比啶； 〇 7_[3_(胺基甲基）苯基]-6-氯-1-(乙基丙基）-2-羥基咪唑并 [4,5-b]吼咬-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[2-(甲氧基甲基）苯基]咪唑并[4,5 b] 吡啶-2-醇； ’ 6- 氯-1-(乙基丙基）-7-(6-甲氧基(2-n比啶基）咪唑并[4,5 b] 吡啶-2-醇； ’ 7- (1Η-《唑_5_基）_6_氯+(乙基丙基）味唑并[4,5_b]吼啶 -2-醇； 7-( 1H-吲唑-6-基）-6-氣-1 ·(乙基丙基）咪唑并[4 5_b]吡啶 -2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5-羥基(3_吡啶基))咪唑并[4 5_b]i^ 啶-2-醇； ’ 6- 氯-1-(乙基丙基)-7-(3-氟-4-曱氧基苯基）咪唑并[4,5_b] 吡啶-2-醇； ’ N-( {4-[6-氯-1 -(乙基丙基）_孓羥基咪唑并[4,5_b] π比啶 基]苯基}甲基）乙醯胺； 7- {4-[(二曱基胺基）曱基]笨基卜^氯。—（乙基丙基）咪唑并 123 200946524 [4,5七]°比啶-2-醇； (三級丁氧基）-Ν-{4·[6-氯-1 -(乙基丙基羥基咪唑并 [4,5-b]n比咬-7-基]苯基}·Ν-甲基甲酿胺； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-氟-4-曱氧基苯基）咪唑并[4,5七] 0比咬-2-醇； 4-[6-氯-1-(乙基丙基)-2-羥基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]笨 甲酸； 1- ((1 S)-l-乙基-2-羥基乙基）-6-氯-7-(4-氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 〇 6-氯-1-(乙基丙基)-7-[4-(羥基乙基）苯基]咪唑并[4,5_b^ 啶-2-醇； 6-乳-7-(4-氣笨基）-1-甲基。米〇坐并[4,5-b]0比咬-2-醇； 6-氣-7-(4-氟笨基)-1-丙-2-稀基咪唑并[4,5-b]吼啶-2-醇； 6- 氯-7-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)咪唑并[4,5_b]吡啶_2•醇； 124 200946524 N-({H6-氯-η乙基丙基)2_經基味唾并卜,5帅比唆_7 苯基}曱基）乙醯胺； 2-[6-氯-1 -(乙基丙基）-2-羥基咪唑并[4,5_b]吡啶_7_基]苯 曱醯胺； 1 6-氯-7-(2-氯-4-曱基苯基)_H乙基丙基）味σ坐并[4,5帅比 啶-2-醇；

   6-氯-7-(2-氣-4-曱氧基苯基)>4_(乙基丙基）咪唑并[4,5_b] 吡啶-2-醇； ’ l-((lS)-2-羥基-異丙基）_6_氣-7-(4-氯苯基）咪唑并[4,5_b] 1-((1 S)-2-羥基-異丙基）_6_氯-7-(4-氟苯基）咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(5-曱基哺咬-2-基）咪β坐并[4,5-b]«比 啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氯-7-苯基ϋ米嗤并[4,5-b]«比 啶-2-醇； l-((lR)-2-羥基異丙基）_6-氯-7-(4-氟苯基）咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(1-甲基（1H-吲唑-5-基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(1-甲基（1H-吲唑-6_基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氣-7-(5-氯-(3-eit咬基)-1-(乙基丙基）w米11 坐并[4,5-b]Bit α定 -2-醇； 125 200946524 2 [^氯7-(4-氟苯基)_2_經基n米唾并[4,5钟比唆基丙烷 -1，3-二醇； 丁基）6氯-7-(4-氟苯基）B米嗤并[4,5-b]吼咬-2-醇； H(乙基丙基)-7_(6_甲基(2_吼咬基）味嗤并[4,5-b]吡 啶-2-醇； 6氯1 (乙基丙基)_7_⑷甲基(2_〇比唆基米嗤并[4，口比 啶-2-醇； 6-氯·Κ乙基丙基)_7_(5·甲基心比咬基)σ米嗤并[4,5仲比 啶-2-醇； ❹ 6'氣-Κ乙基丙基)-7_(6_甲基(3“比咬基）〇米嗤并[4,5仲比 啶-2-醇； 6-氣-1 -(乙基丙基）-7J2•(三氟甲基）(4_ σ比啶基）]咪唑并 [4,5-b]0比咬-2-醇； 6·氣-1-(1-乙基-2-羥基乙基）_7_(2_吡啶基）咪唑并[4,5七] 吡啶-2-醇； ’ 6-氯-1-(2-羥基乙基)-7-苯基咪唑并[4,5_b]吡啶_2_醇； 1-((1R)-1-乙基-3-羥丙基）_6_氯_7_(4_氟苯基）咪唑并❹ 1-((1S)小乙基_3_經丙基）-6-氯-7-(4-氟苯基）咪唑并 [4,5-b]a 比咬-2-醇； 6-氯-7-(3-氯(4-吡°疋基))-1-(乙基丙基）咪唑并[4,5七]吡啶 •2-醇； 1-((1S)-1-乙基1經乙基）-7-(3,4-二氟苯基）冬氯咪唑并 [4,5-b]比咬-2-醇’ 126 200946524 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(5-氟（3-0比咬基米〇坐并[4,5-b]%bn定 -2-醇； 6-氯-7-(4-乱本基）-1 -(3 -經基丙基）p米唾并[4,5-b]°比咬-2_ 醇； l-((lS)-3-羥基-1-曱基丙基）-6-氯-7-(4-氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； (2S)-2-胺基-3-甲基丁酸(2S)-2-[7-(3,4-二氟苯基)_6_氯_2_ 羥基咪唑并[4,5-b]吡啶基]丁酯； 1-((18)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氯-7-(4-甲氧基苯基）11米0坐 并[4,5-b]° 比α定-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基）-7-(5-氟（2-η比咬基）ρ米°坐并[4,5-b] 〇比σ定 -2-醇； 6-氣-Μ乙基丙基）-7-(3 -氟（4-»比啶基）咪唑并[4,5-b]吼啶 -2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基)-6-氣-7-(4-曱基苯基坐并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 4-[l-((lS)-l-乙基-2-經基乙基)-6-氯-2-經基味。坐并[4,5-b] 吡啶-7-基]苯曱腈； 6·氯-7-(5-氣（2-π比咬基))-1 -(曱基乙基）σ米0坐并[4,5-b]n比咬 •2_ 醇； 6-氣-7-(5-氯(2-吼啶基))-1-(乙基丙基）咪唑并[4,5-b]»比啶 -2-醇； 1-((1 S)-l-乙基-2-經基乙基）-6-氯-7-(5 -氣（2-π比咬）味唾并 [4,5-13]°比咬-2-醇； 127 200946524 6-氯-7-(5-氟(2-n比啶基))-1-(曱基乙基）咪唑并[4,5_b]n比啶 -2-醇； 磷酸二氫2-[7-(3,4-二氟笨基)_6_氯-2-羥基咪唑并[4,5-b] 吡啶基]丁酯； 填酸一氫(2S)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)·2_經基σ米嗤并[4,5-b] 吡啶基]丁酯； (2S)-2-胺基_3_曱基丁酸(2S)_2_[6_氯_7_(4氟苯基）2_羥 基咪唑并[4,5-1)]°比啶基]丁酯； 6-[6-氯-1-(乙基丙基)_2_經基咪π坐并[4,5_b]n比咬_7_基]_吼❹ 啶-3-甲腈； 6-[l-((lS)-l-乙基-2-羥基乙基)_6-氯-2-羥基咪唑并[4,5_b] 。比0定-7-基]-吼咬_3_甲猜； 1-((1 s)-l-乙基-2-羥基乙基）_6,7_雙（4_氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7-(4-氟苯基)442-羥基-丨兴孓甲基丙基）乙基]咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1 -((1 R)-l-乙基-2-羥基乙基）_6_氯_7_(4_氟苯基）咪唑并❹ [4,5-b]吡啶-2-醇； 甲氧基甲基）丙基]_6_氣_7_(4_氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1R)-1-乙基-2·經基乙基)_7_(3,4_二氟苯基)_6_氯味唑 并[4,5-b]»比啶-2-醇； HORH-(甲氧基甲基）丙基]各氯_7_(4•氟苯基）味 [4,5-b]吡啶-2-醇； 128 200946524 1-[(1S)-1-乙基-2-羥基-2-曱基丙基]-6-氣-7-(4-氟苯基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； l-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]-6-氯-7-(5-氟(2-°比唆基）口米 0坐并[4,5-b]吼咬-2-醇；

   Ο 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(2-噻吩基）咪唑并[4,5-b]n比啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(3-噻吩基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-7-(5-氯(2-噻吩基))-1-(乙基丙基）咪唑并[4,5_b]吡咬 _2_ 醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氣-7-(2-°塞吩基）σ米。坐并 [4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-經基乙基）-6-氯-7-(3-嗟吩基）u米β坐并 [4,5-b] «比啶-2-醇； 1-((1 S)-l-乙基-2-羥基乙基)-6-氯-7-(5-氯(2-嗟吩基))咪嗤 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氟-7-(4-氟本基經基-三級丁基）咪β坐并[4, 啶-2-醇； ’ 1-((1R)-1-乙基-2-羥基乙基）-6-氯-7-(5-氟（2-吡啶基））咪 嗤并[4,5-bp比咬-2-醇； 、 1-((1 S)-l-乙基-2_羥基乙基）-7-(4-氯苯基）_6_氟咪唑并 [4,5-b]吡啶 _2_ 醇； 1-((1 S)小乙基_2_羥基乙基）_6_氯_7_哌嗪_2_基咪唑其 [4,5-b]吡啶 _2_ 醇； 129 200946524 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基^卜氯：乂弘氟^—吡啶基乃咪唑 并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1R)-1-乙基-2-羥基_2_甲基丙基)_6_氯_7_(5_氟(2_吡啶 基))咪嗤并[4,5-b]n比唆-2-醇； i-[(is)-i-(甲氧基甲基）丙基]_6_氯_7_(5-氟(2_吼啶基）咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基）_6_氯_7_(5_氟(2吡啶 基）咪唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 1-((1R)-1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基)_6_氯_7_(4_氟笨基）咪〇 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 乙酸(2S)-2-[6-氣-7-(4-氟苯基)-2-羥基咪唑并[4,5_b]〇比啶 基]丁醋； H(lS)-2-經基-Η2-甲基丙基）乙基]_6_氣_7_(4_氣苯基户米 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-環戊基-7-(4-氟苯基)味唑并[4,5_1)]吼啶_2_醇； l-((lR)-2-胺基-1-乙基乙基）·6-氯-7-(4-氟苯基）σ米唾并 [4,5-b]吼咬-2-醇；和 〇 l-((lR)-2-胺基-1-乙基乙基）-6-氯-7-(5-氟（2_吡咬基味 °坐并[4,5-1)]°比咬_2-醇。 根據申請專利範圍第1項之至少一種化學品，其中式工化 合物係選自： N-{(2S)-2-[6-氣-7-(4-乳本基）-2-經基咪β坐并[4 $匕^比p 基]丁基}乙醯胺； ’ 130 35 200946524 l-((lS)-2-胺基-1-乙基乙基）_6_氯_7_(4_氟苯基）咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-醇； M(lS)-2-胺基-1_乙基乙基>6_氯_7_(5·氟（24定基))味 嗤并[4,5-b]n比咬-2-醇。 N-{(2R)-2-[6-氯-7-(4-氟苯基)_2_羥基咪唑并[4,5_b]D比啶 基]丁基}乙醯胺；

   H(1S)-1·乙基-3-經基_3_甲基丁基)各氯_7_(4_氟苯基)味 0坐并[4,5七]吼咬-2-醇； 1- ((1R)-1-乙基-3-羥基_3_曱基丁基)-6_氯_7_(4_氟苯基)咪 唑并[4,5-b]吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-吡唑基咪唑并[4,5_b]吡啶_2_醇； 2- {(lS)-l-[6-氯-7-(4-氟苯基）_2_羥基咪唑并[4,5-b]π比啶 基]丙基}-丙烧-1，3-二醇； 6-氯-1-(曱基乙基)-7-吡唑基咪唑并[4,5-b]吡咬-2-醇； 1-((1S)-1-乙基-2-羥基乙基卜心氯。^比唑基咪唑并[4 5 b] 吡啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)-7-(1-曱基吡唑_3_基）咪唑并[4 5_bhb 啶-2-醇； 1-((1S)-1-甲基丙基)_6-氯咪唑并[4,5-b]吡啶醇； 1-((1R)-1-甲基丙基）-6-氯-7-吡唑基咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 醇； 1-((1S)-1-曱基丙基）-6-氯-7-n比峻基ο东〇坐并[4,5-b]0比咬-2-醇； 6-氯-l-[2-曱氧基-l-(曱氧基曱基）乙基]_7_π比唑基咪唑并 131 200946524 [4,5-1)]吼啶-2-醇； 6-氯-1-(乙基丙基)_7·吡唑基咪唑并[4,5七]吡啶醇； l-((lR)-l-f基丙基唑基咪唑并[4,5仲比啶_2_醇； 和 6-氯小（甲基丙基)_7_吼唾基口米唾并[4,5_b]π比唆_2_醇。 36. -種醫藥上可接受的組成物，其包含醫藥上可接受之載劑 和根據申請專利範圍第1至35項之任-項的至少一種化 學品。 37. ==，Γ36項的醫藥組成物，其中該組成物 噴霧劑的形式。 ㈤和 包褒的醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第 r m t樂組成物和使用該組成物治療罹患以下疾 ::丙二f不：神經肌肉病症、具有肌肉耗損的病狀、 =肉虛/1、代謝性症候群、與不使用相_的肌肉萎縮、 39. -H包裝的醫藥組成物，其包含根據申請專 15 ❹ ❹ H項之醫藥組成物和使用該組成物治療罹串對5 二:之肌凝蛋白、骨路之肌動蛋白、骨路之原肌凝白· Τ、月路肌、以及骨骼之肌小節中—者或多 Ί白 有反應的疾病病患之指示。 、者之5周郎 40. 一種治療具有選自神經肌肉病症、具有肌肉耗損的病狀、 132 200946524 跛行、虛弱、代謝性症候群、與不使用相關聯的肌肉萎縮、 和肌肉疲勞之病狀的病患的方法，包括對病患施用醫療上 有效量之根據申請專利範圍第1至35項之任一項的至少 一種化學品。 5 41.—種治療具有對於骨骼之肌凝蛋白、骨骼之肌動蛋白、骨 骼之原肌凝蛋白、骨骼之肌鈣蛋白C、骨骼之肌鈣蛋白I、 骨骼之肌鈣蛋白T、骨骼肌、以及骨骼之肌小節中一者或 0 多於一者之調節有反應之病狀的病患的方法，包括對病患 施用有效量之根據申請專利範圍第1至35項之任一項的 10 至少一種化學品。 1 42· —種增進骨骼肌之功能或活性的方法，該方法包括將骨骼 1 肌與有效量之根據申請專利範圍第i至35項之任一項的 至少一種化學品接觸。 43. —種增進骨骼肌之效能的方法，該方法包括提供有效量之 15 根據申請專利範圍第1至35項之任一項的至少一種化學 ❹ 以求遠擇性的結合至該骨骼肌之快速骨骼肌纖維的肌 鈣蛋白複合物上，藉此增進該骨骼肌的效能。 44. 種牦加快速骨絡肌纖維疲勞時間的方法，包括：提供有 效量之根據申請專利範圍第1至35項之任一項的至少一 2〇 齡學品；使該至少一項化學品選擇性的結合至該骨路肌 之快速骨縣肌纖維的簡蛋白複合物；並且使該快速骨路 ==交於未經該化學品處理之快速骨骼肌纖維之 增進的力置和增加的時間對疲勞產生回應。 45. -種使快速骨祕纖維致敏而產生對較^離子濃度產 133 200946524 生回應的方法，其包括：提供有效量之根據申請專利範圍 第1至35項之任一項的至少一種化學品；使該至少一項 化學品選擇性的結合至該快速骨骼肌纖維的肌小節並且 使該肌小節對辦離子有增加的敏感度，藉此該快速骨絡肌 5 纖維能產生回應較低濃度之約離子的力量。 46.—種增加骨骼肌疲勞時間的方法，包括：提供有效量之根 據申請專利範圍第1至35項之任一項的至少一種化學 品；使該至少一項化學品選擇性的在第一鈣離子濃度下結 合至該快速骨骼肌纖維的肌小節形成結合的複合物，藉此 10 使該快速骨骼肌纖維相較於接觸該第一鈣離子濃度但未 包含該結合複合物者以增進的力量和/或增加的時間產生 回應。 200946524 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 Ο 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   2