TW200946509A - Substituted imidazoline-2, 4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof - Google Patents

Substituted imidazoline-2, 4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200946509A
TW200946509A TW098103590A TW98103590A TW200946509A TW 200946509 A TW200946509 A TW 200946509A TW 098103590 A TW098103590 A TW 098103590A TW 98103590 A TW98103590 A TW 98103590A TW 200946509 A TW200946509 A TW 200946509A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
group
cooh
Prior art date
Application number
TW098103590A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Peter Below
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Thomas Klabunde
Irvin Winkler
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200946509A publication Critical patent/TW200946509A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200946509 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關經芳烷基基團取代之咪唑啶-2,4-二酮類 及其生理上可相容之鹽類。 5 【先前技術】 結構類似之咪唑啉-2,4-二酮類已曾見述（參閱US 5,411,981)。 【發明内容】 本發明之目的在於提供顯示治療上可利用作用之化合 10 物。詳言之，本發明之目的在於搜尋適用於治療第II型糖 尿病及肥胖症等治療代謝症候群之新穎化合物。 本發明因此係有關具下式I之化合物 R2
式中 R、R’各自獨立地為H、（CH2)n-芳基、（(VC6)-烷基，其中 15 200946509 (CVC6)-烷基或芳基基團可被鹵素、0-R14、S(0)m-R12 或NR13R15取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 原子可被 0、S(0)m、N-(CH2)n-CO-NH-芳基、NR13 5 或NR15置換； m 為 0、1、2 ; η 為0、1、2、3、4; 〇 ρ 為1、2、3、4、5; q 為 1、2、3、4 ; 10 r 為 2、3、4、5、6; v 為0、1、2、3、4; A、D、E、G、L 各自獨立地為C或N，其中當彼等界 定為N時，則無對應之IU、R2、R3、R4、R5取代基； ◎ 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中 15 該五員或六員環可與-(CH2)3或-(CH2)4-或 -CH=CH-CH=CH-稠合形成雙環系；
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、 CN、N3、NC、N02、CF3、（CrC8)-烷基、（C3-C8)-環 烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-[(C3-C8)-環烯 20 基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙 環烯基]、（CH2)n-[(C7-C12)-三環烷基]、金剛烷-1-基、 5 200946509 金剛烷-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、OCF3、 O-Rll、NR13R15、NH-CN、S(0)m-R12、S02-NH2、 S02-N=CH-N(CH3)2 ' S〇2-NH-CO-R12 ' SO2-NH-CO-NHRI2 ' SO2-NH-CO-RI6 ' 5 SCVNH-KCVQ)-烷基]、S02-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 S02-NH_(CH2)r-0H、S02-NH-(CH2)n-芳基、 S02-NH-(CH2)n-雜芳基、S02-N[(CrC8)-烷基]2、 S02-R16、SF5、CO-OIXCrCs)-烷基]、C0-0[(C3-C8)-環烷基]、C0-0-(CH2)r-NH2、CO-0-(CH2)n-芳基、 10 C0-0-(CH2)n-雜芳基、CO-NH2、CO-NH-CN、 CO-NH-RCrCs)-烷基]、CO-NH-(CH2)r_OH、 CO-NKCrQ)-烷基]2、CO-NH_[(C3-C8)-環烷基]、 CO-N[(C3-C8)·環烷基]2、cpnhhhccvcv烷基)]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 15 C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 C0-NH-S02-R16、C0-NH-S02-NHR12、CO-R16、 COOH、CO^CrCs)-烷基、CO-(C3-C8)-環烧基、 CO-(CH2)n-[(C7_C12)-雙環烧基]、CO-(CH2)n-[(C7-C12)-三環烷基]、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、 20 CH(OH)-雜芳基、CH[0-(CrC6)-烷基]-芳基、 CHfCKCrQ)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳 基、CF2_ 芳基、CF2-雜芳基、CHO、CH2-OH、CH2-CN、 CH2-0-R12、CHrO-CCHOn-CO-OIXC^-Cs)-烷基]、 CH2-0-(CH2)n-C0_NH2、CH2-0-(CH2)q-COOH， 200946509 其中烷基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雙環烯基與 三環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（C「C6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇_(Cl_c6)_ 烷基、（CH2)·芳基、0-(CH2)n-芳基、烧 基、S02-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCrQ)-烷基、 CCHCrC：6)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； ❹ 、R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 c(Ql)(Q2)-雙環 10 雜環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基；其中芳 基或雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其 中一或多個CH或CH2基團可被氧原子置換及其中該 5或6員芳族或非芳族碳環可被F、=0或-(CVQ)-烷 基取代，其中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五 15 甸CH或CH2基團可各自獨立地被N、NR20、O、S(O)m ◎ 或C=0置換；及其中C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)- #芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基 團單取代或多取代：
Rll、F、C卜 Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、 20 (CH2)n-0-Rll、（CH2)n-〇-(CH2)r-〇H、 (CH2)n-0-CH(CH2OH)2、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CO-〇-(CH2)r-NH2 ' (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、〇-R13、 OCF3、（CH2)n-0-(CH2)r-NH2、（CH2)n-NH-Rll、 (CHJn-NKCHJq-CO-CKCVQ)-烷基]2、 7 200946509 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-CN、 (CH2)n-NH-S02-R16 ' 5 (CH2)n_NH-(CH2)n-S02-R12、 (CH2)n-NR12-CO-R16 ' (CH2)n-NR12-CO-NR12R13、 (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2 ' (CH2)n-NR12-CO-NHRll ' 10 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12、 (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12、 (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13、 15 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CHA-NH-fHA-CO-NH-lXCrCs)·烷基]、 (CH2)n_NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C 1-C8)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO_N[(C3-Cs)_環烷基]2、 (CHJn-NH-CCCHA-CO-CKCi-Cs)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2，C0,0(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH_C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 8 200946509 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-NH-QCH^-CO-NH-KCi-Cs)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH、 ? (CHA-NH-CXCH^-CO-NRCVCs)-烷基]2、 ， （CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 q (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、 S〇2-R16、so2-n=ch-n(ch3)2、 d、 10 S02-NH-C0-R12、S02-NHR12、 S02-NH-(CH2)r-0H、S02-N[(CrC8)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r_NH2、SF5、COOH、CO-NH2、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、（CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 _ (CH2)n-CO-NH-S〇2-R18、（CH2)n-CHO、 (CH2)n-C(=NH)-NH2、（CH2)n-C(=NH)-NHOH、 (CHA-CtNHHNH-CKCVC^)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 > 20 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 (CHJn-CpNi^OKCVQ)-烷基]，其中烷基與環烷 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（C^-C^)-^基、（C3_C6)_環烧基、 9 200946509 烷基、烷基、so2-nh2、cooh、 CONH2、CO-CKCi-Cd-烷基、co，(crc6)-烷基取 代（其中諸烷基基圈可被氟原子取代）； Η、F、C卜 Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、 5 (CrC8)-烷基、（C2-C1())_烯基、（C2-C1())-炔基、（C3-C8)- 環烷基、芳基、雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CrC8)-烷基]、’ (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO，[(CrC8)_ 烷基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、 ❹ (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、（CH2)n-CO-NH2、 10 (CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (CHdn-PCOXOH^O^C^-Cd-烧基]、 (CHdn-PiOXO^q-Cd-烧基]2、 (CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0_CH2-芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-S03H、 15 (CH2)n-S02，NH2、（CH2VCO-NHLC8)·烷基]、 (CH2)n-CO-N[(CrC8)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3，C8)- q 環烷基]、（c2-c1())-烯基-co-o[(crc6)-烷基]、（C2-C10)-烯基-CONH2、（C2-C1G)-烯基-COOH、（C2-C1Q)-炔基 -C0-0[(Ci_C6)-烧基]、（C2-C10)-快基-CONH2、（C2-C10)-20 炔基-COOH、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-OH、 (CH2)n-〇-(Ci_C8)-烧基、（CH2)n_0-(C2-CiQ)-浠基、 (CH2)n-〇-(C2-Ci0)-快基、（CH2)n-〇-(C3-C8)-環烧基、 (CH2)n-0_(CH2)q-[(C3-C8)_ 環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CrC8)-^l.] > 200946509 5 Ο ίο 15 ❹ (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環燒基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[(CrC8)-^*：], (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[(C3-C8)-環燒基]、 (CH2)n-0-(CH2)n_C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH2 ^ (CH2)n-〇.(CH2)q-COOH ^ (CH2)n_0-(CH2)q-C0-NH-CN、 (CHdn-O^CHdn-PiOXOHKO^CfCd-烧基]、 (CHdn-O^CHdn-PiOHO^CrCd-垸基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 (CH2)n_0-(CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-〇-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)n-S〇2-NH2 > (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-[(CrC8)-^^] > (CH2)n，0-(CH2)n-C0，N[(CrC8)-烷基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n，C0-NH_[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0-0[(C1-C6)-^S] > (CH2)n-0-(CH2)„-CR21R22-C0NH2 ' (CH2)n-〇-(CH2)„-CR21R22-COOH ' (CH2)n-0-(CH2)n，C0-R16、（CH2)n-0，(CH2)r-0H、 (CH2)n-0-CH(CH2OH)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 ' (CH2)n_0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CH^NiHCVCs)-烷基、 11 20 200946509 (CH2)n-NH-(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(C3-C8)_ 環炫基]、 (CH2)n-NH_(CH2)n-CO-[(CrC8)-烷基]、 (CH2)n-NH_(CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、 5 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)q-CO-NH-CN、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、（CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2、 10 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-C0-0[(C1-C6)-M：l.] ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-COOH ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO_R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C1-C8)-^^] > 15 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C3-C8)_ 環烷基]、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH2 > (CH2)n-NH_S02-(CH2)n-NH-(CrC8)·烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C8)_ 環烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-N[(C1-C8)-^^]2 ' 20 (CH2)n-NH-CN、（CH2)n-NH-S02_R16、 (CHdn-NRU-CO-NHJCrCs)-烷基、 (CH2)n_NR12-CO-NH-(C3-C8)-環烷基、 (CH2)„-NR12-CO-NH2 ' (ΟΙΟη-ΝΙΐη-ΟΟ-ΝΗΑΟζ-γγί^)-烷基、 12 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-NR12-C0-NH-S02-(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-N[(CrC8)-烷基]2、 (CHJn-NH-CO-NH-CCHJn-CCKCHQ-Cs)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2 ' (CH2)n-NH-CO_NH-(CH2)q-COOH、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CI^VNH-CpNHO-NHKCi-Cs)-烷基]、 (CHOn-NH-CpN-SOHCVC^)-烷基)-NH2、 (CH^-NH-CPN-SOHC^Cs)-烷基)-NHKq-Q)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)_NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH[(CrC8)·烷基]、 (CHbVNH-CtNEO-NKCrCO-烷基]2、 (CHA-NH-CpN-SOHCrQ)-烷基)-N[(CrC8)·烷 基]2、（CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CHA-NH-nCO-NH-KCVQ)·烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C1-C8)-^^]2 > (CH2)n-NH-(CH2)n-CO_NH_[(C3-C8)_ 環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C8)_ 環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0_0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (C^VNH-QCHA-CO-NH-KCrQ)-烷基]、 (CH2)„-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-〇H > 13 20 200946509 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C1-C8)-^l.]2 ^ (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH_[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-S(0)m-(CrC8)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C8)-環烷 5 基、（CH2)n-S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 、（CH^-SOrNH-CCHCrCs)-烷基、 (CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C8)-環烷基、 (CHzVSCVNIHCrCs)·烷基、（CH2)n-S02_NH-(C3-C8)-環烷基、（CH2)n-S02-N[(CrC8)-烷基]2、 10 S02-NH_(CH2)r-OH、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 (CHA-CO-NH-SOHCVCO-烷基、 (CH2)n-C0-NH-S02-(C3-C8)_環烷基、（CH2)n-CHO、 15 (CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)NHOH、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 ' (CH2)n-C(=NH)0[(C1-C6)-烷基]，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 或雜芳基可被鹵素、CN、（CVC6)-烷基、（C3-C6)-環烷 20 基、〇-(CVC6)-烷基、烷基、S02-NH2、 COOH ' CONH2 ' CO-[〇(Ci-C6)-^,i] ' CO-(Ci-C6)- 烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； 200946509 其中R6、R7、R8、R9與R10基團之至少一者經常界定為 C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環或匸⑼⑹外雜芳 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10 5 四基團對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2·或 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團’其中多達兩個_(^2_基團可被 置換及其巾-CHz-CHrCH2·或-CH2-CH2-CH2_CH2-基團可被 ❹ F、（Ci-Cg)-烧基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（CVCy-烧基、F、〇H、0R18、 10 0-CO-OR18、0-C0-R18、NH2、NHR18、N(R18)2、 NHCOR18， 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=〇)或和與彼等結合 之碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-Q)-烧基、（C2-Ci〇)-稀基、（C2-C1())-块基、 15 (C3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基]、 ® (CH2)n-[(C7_C12)·雙環烷基]、（CH2)n-[(C3-C1())·環歸 基]、（CH2)n_[(C3-C1(>)-雙環烯基]、（CH2)n-[(C7-C12)_三 環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n_C0-[0-(C「C8)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)·環烷基]、（CHA-CO-IXCVC^)- 20 烷基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-CO,芳基、（CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH ^ (CH2)q-CO-NH-CN > 15 200946509 (CH2)n-P(0)(0H)[0-(C,-C6)-^i] ^ (CHA-PiOHCHCVQ)-烷基]2、 (CH2)n-P(0)(OH)(0_CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n_P(0)(0H)2、（CH2)n-S03H、 5 (CH2)n-S02-NH2、（CHJn-CO-NH-KCVCs)·烷基]、 (CHA-CO-NIXCrCs)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、（C2-C1())-烯 基-CO-OKCi-Q)-烷基]、（C2-C1())·烯基-CONH2、 (C2-C1())-烯基-COOH、（C2-C1())-炔基-C0-0[(CrC6)·烷 10 基]、（C2-C1())-炔基-CONH2、（C2-C1())-炔基-COOH、 (CHA-CR^lKCO-CHCrQ)-烷基)]2、 (CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 (CHdn-CR^li^SCO-OKCrQ)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2)n-CR21R22COOH、 15 (CH2)n-CO-R16 > (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C1-Cs)-^ 基]、（CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C8)·環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2 > (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 20 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-CO^VCO-NH-KCVQ)-烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-〇H、 (CH2)n_C(CH3)2-CO_N[(CrC8)-烷基]2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH_[(C3-C8)-環烷基]、 200946509 (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 (CHJn-CO-NH-CCCHsVCO-ORCrCs)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH_C(CH3)2-CONH2、 5 (CH2)n_CO-NH-C(CH3)2-COOH，其中烷基、烯基、炔 基與環烷基、雙環烷基、環烯基及雙環烯基可被氟原 子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-❹ 烷基、（C3-C6)-環烷基、CKCrCe)-烷基、s(o)m-(cvc6)- 烷基、S02-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCrQ)-烷基、 10 C〇-(Ci_C6)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R12 為 Η、（CrC8)-烷基、（c3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7-C12)-三環烧基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n雜芳基，其中烷基或 15 環烷基可被氟原子取代， ❹ 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷基、 (HCi-Q)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 CO-CKCi-Q)-垸基、C0_(Cl_C6)_烧基取代(其中諸烷基 基團可被氟原子取代）； 20 R13 為 H、S〇2-[(CrC8)-烷基]、S〇2-[(C3-C8)-環烷基]、 S02-(CH2)n-芳基、s〇2-(CH2)n-雜芳基、 S02_(CH2)n-NH-R12、S02-(CH2)n-N(R12)2， 其中烧基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 17 200946509 基可被鹵素、CN、CF3、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷 基、0-[(CrC6)-烷基]、S(0)m-[(CrC6)-烷基]、 S02-NH2、COOH、CONH2、CCHCKCrQ)-烷基]、 cckcvq)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 5 代）； R14 為 Η、（CVQ)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、 (CHsVCO-tOKCj-Cg)-^*] ' (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-❹ 環烷基]、（CH2)n-C0-[0-(CH2)n-芳基]、 10 (CH2)n-C0-[0-(CH2)n-雜芳基]、（CHdn-CO-KCrCs)-烧 基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-C0-芳基、 (CH2)n-CO-雜芳基、（CH2)q-CO-NH2、（CH2)q-C00H、 (CH2)n-S02-NH2、（CHA-CO-NH-KCVCs)-烷基]、 (CH2)n-CO-N[(CrC8)·烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-15 環烷基]、（CH2)n-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CHA-C^CHA-CO-OKCVCs)]·烷基、 〇 (CH2)n_C(CH3)2-C0_0[(C3-C8)]-環烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 20 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-C(CH3)2-COOH，其中烷基與環烷基可被氟原子 取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷 基、（C3-C6)·環烷基、CKCVQ)-烷基、 烷基、S02-NH2、COOH、CONH2、CO-OCCVC6)-烷基、 200946509 CCKCVC6)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； 5 ❹ 10 15 Ο R15 為 Η、（CrC8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CrC8)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烧基]、（CH2)n-C0-[0-(CH2)n-芳基]、（CH2)n-CO-[0-(CH2)n-雜芳基]、CO-tO^-Cs)· 烷基]、CO-[(C3-C8)·環烷基]、CO-芳基、CO-雜芳基、 (CH2)n-CO-NH2、（CH2)q-COOH、（CH2)n-S02-NH2、 (CHA-CO-NH-KCrQ)·烷基]、（CH2)n-CO-N[(CrC8)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、（CH2)n，C(CH3)2-COOH，其 中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中及其中芳基或 雜芳基可被鹵素、CN、（CVC6)-烷基、CKCrQ)-烷基、 S02-NH2、COOH、conh2、co-o(crc6)_烷基、 CCKCVQ)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶 _1_基、3-經派咬-1-基、4-輕痕淀-1·基、3·嗣基旅咬-i_ 基、4-嗣基旅唆-1-基、吼洛咬-1-基、3-π比洛咬醇-1-基、 2-氰基吡咯啶-1-基、嗎啉-Ν-基、哌畊-1-基、4-[(CrC6；)-燒1基]略井-1-基、井-2-嗣-1-基、派B井-2-嗣-4-基、够· °井-2,3-二酮-1-基、派〇f-2,6-二酮-1-基、派〇井-2,6-二_ -4-基、硫代嗎琳-4-基、硫代嗎淋-1，1-二氧離子-4-基、 20 200946509 NH-(CH2)n-芳基-(CH2)n_芳基、NH-(CH2)r-OH、 NH-CH(CH2OH)2、NH-C(CH2OH)3、NKCVC6)-烷基 -OH]2、NKCrCJ-烧基][(CrCd-烧基-OH]、D-還原葡 萄糖胺-N-基、N-甲基-D-還原葡萄糖胺-N-基、 5 NH-[(CrC8)-烷基]-CO-CHCrQ)-烷基、NH-[(CrC8)- 烷基]_COOH、NH-KCVCs)-烷基]-CONH2、N[(CrC6)· 烷基][(CrCs)-烷基]-CO-CKCrQ)-烷基、NKCrCy-烷 基][(CVQ)-烷基]-COOH、NKCVQ)-烷基][(CVQ)-烷 基]-CONH2、NH-[C(H)(芳基)]-C0,0(CrC6)-烷基、 10 NH-[C(H)(芳基)]-COOH、NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、 NKQ-Q)-烷基][C(H)(芳基 W-CO-CKCrQ)-烷基、 N[(CrC6)-烷基HC(H)(芳基)]-COOH、N[(CrC6)-烷 基][C(H)(芳基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳 基W-CO-CKCVCd-烷基、NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、 15 NH-[C(H)(雜芳基)]-CONH2、N[(CrC6)-烷基][C(H)(雜 芳基W-CO-CXCVCy-烷基、N[(CrC6)-烷基][C(H)(雜芳 基)]-COOH、NKCVQ)-烷基][C(H)(雜芳基)]-CONH2、 NKCrQ)-烷基][(C3-C8)-環烷基]-CO-CKCi-Ce)-烷基、 N[(CrC6)-烷基][(C3-C8)-環烷基]-COOH、NKCVCJ-20 烷基][(C3-C8)-環烷基]-CONH2、NH-[(C3_C8)·環烷 基]-CO-CKQ-Ce)-烷基、NH-[(C3-C8)-環烷基]-COOH、 NH-[(C3-C8)-^^A]-C0NH2'NH-(CH2)r-S02-(Ci-C6)-烷基、NH-KCVQ)-烷基]-S03H、ΝΗ_[(〇ν(：6)-烷 基]-S02-NH2、N[(Ci-C6)-烷基]{[(C「C6)·烷基]-S03H} ’ 200946509 其中醇(OH)或酮(〇〇)官能基可被F或CF2置換； R18 為(CrC8)-烷基、（c3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷 基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基 可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、 5 (Ci-C6)-烷基、〇-(crC6)-烷基、S02-NH2、COOH、 CONHyCCHOiCVC6)-烧基]、CCHCi-Ce)-烧基取代(其 中烷基諸基團可被氟原子取代）； ° R20 為 Η、（CrC6)-烷基、（c3-c8)-環烷基、芳基、[(CVQ)- 烷基]-芳基； 10 R21 為 Η、F、CF3、（CrC6)_烷基、（C3-C8)-環烷基、0H、 0-(CrC6)-烷基、0-(C3-C8)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、 O^COHCrCe)-烷基、0-(C0)-(C3-C8)-環烧基、 0-((:0)-0-((^-(:6)-烧基、o-(co)-o-(c3-c8)-環垸基、 NH-KCVC6)-烷基]-芳基、NH2、NH_(CrC6)-烷基、 15 NH-(CO)-(Ci-C6)-^1-； ❹ R22 為 Η、CF3、（CVC6)-烷基、芳基、[(Q-C6)-烷基 芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 較佳者為其中一或多個基團各如下文界定之式I化合 20 物： R、R’各自獨立地為’ H、(CH2)n-芳基、（CrC6)-烷基，其 中（CrC6)-烷基或芳基可被鹵素取代； 21 200946509 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中— 個唆原子可被0、S(〇)m、NR13或NR15置換； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2、3 ; 5 ρ 為 1、2、3、4; q 為 1、2、3 ; r 為 2、3、4、5 ; ❹ v 為0、1、2、3; A ' D ' E、G、L 各自獨立地為c或N，其中當彼等界 10 又為N時’則無對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基； 或R2-D=E-R3或R4_G=L_R5係各自界定為s或〇’ 其中五員或六員環可與-(CH2)3·或-(CH2)4-稠合形成雙 環系；
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為Η、F、C卜Br、I、❹ 15 CN、CF3、（Ci-C6)-烷基、（c3_c6)_環烷基、 (CH2)q-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n_[(C7 Cl士雙環烷基]、 ((^^[((^-^-王環烷基]、金剛烷小基、金剛炫-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n雜芳基、OCF3、0-R11、 NR13R15、NH-CN、S(0)m-R12、S02-NH2、 20 S〇2_N=CH-N(CH3)2、S02-NH-C0-R12、 S02-NH-C0-NHR12、S02-NH-C0-R16、 SCVNH-KCi-Q)·烷基]、S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 22 S02-NH-(CH2)n_芳基、S02-NH-(CH2)n-雜芳基、 S02-NKCVC6)·烷基]2、S02-R16、SF5、CO-OKCVQ)-烷基]、C0-0[(C3-C6)-環烷基]、C0-0-(CH2)n-芳基、 C0-0-(CH2)n-雜芳基、CO-NH2、CO-NH-CN、 CO-NH-KCrCy-烷基]、C0-NKCVC6)-烷基]2、 CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、C(=NH)-0-[(CrC6-烷基)]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 C0-NH-S02-R16、C0-NH-S02-NHR12、C0-R16、 COOH、CCKCrC^)·烧基、CO-(C3-C6)-環烧基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、 CHfCKCi-C#)-烧基]-芳基、烧基]-雜芳 基、CHF·芳基、CHF-雜芳基、CF2·芳基、CF2-雜芳 基，CHO、CH2_OH、CH2-CN、CH2-0_R12、 CH2-0-(CH2)q-C00H， 其中烧基、環娱•基、環烯基、雙環烧基、雙環稀基與 三環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（CVCO-烧基、（C3-C6)-環垸基、0_(Cl_C4)_ 烷基、（CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-芳基、S(0)m_(Cl_C4)_ 炫基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO-C^CrCd-烧基、 cckq-C4)-烧基取代（其中諸烧基基團可被氟原子取 代）； R6、R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 c(Ql)(Q2)-雙環 雜環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基；其中芳 200946509 基或雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其 中-或多個CH或〇12基團可被氧原子置換及其中該 5或6員芳族或非芳族碳環可被卜=〇或瓜〇烧 基取代’其中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五 5 個CH或CH2基團可各自獨立地被N、NR20、O、S(O)m 或〇〇置換；及其中C(Q1)(Q2>芳基或C(Q1)(Q2)_ 雜芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基 團單取代或多取代： &
Rll、F、a、Br、I、CN、CF3、(CH2)n-0-Rli、❹ 10 (CH2)n-0-(CH2)r-OH、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、0-R13、 OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CHJn-NKCHJq-CO-OCCVC^)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 15 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-CN、 (CH2)n-NH-S02-R16、 ❹ (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12、 (CH2)„-NR12-CO-R16 ' 20 (CH2)n-NR12-CO-NR12R13、 (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2 ' (CH2)n-NR12-CO-NHRll、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-R16 ' 24 200946509 5 Ο ίο 15 ❹ (CH2)„-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 > (CH2)n_NR12_C(=NR12)-NR12R13、 (CH2)n_NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C1-C8)-^^]. (CHbVNEKCHJn-CO-NKCrQ)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH^-NH-CXCHsVCO-CHCrCs)·烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)_環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2 > (CH2)n-NH-C(CH3 VCO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-NH-CXCHA-CO-NH-KCVCd-烷基]、 (CEbVNH-CXCHA-CO-NKCrQ)·烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH_[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、S02-R16、
so2-n=ch-n(ch3)2、 ch3 > S〇2-NH-CO-R12 ' S02-NHR12 ' S02-NH-(CH2)r-〇H ' S02-N[(Ci-C6)-烷基]2、SF5、COOH、CO-NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CO-NH-CN、（CH2)n-CO-NH哌啶-1-基、 (CH2)n-C0_NH-S02-NHR12、 25 20 200946509 (CH2)n-C0-NH-S02-R18、（CH2)n-CHO、 (CH2)n_C卜NH)-NH2、（CH2)n_C(=NH)-NHOH、 (CH2)n-C(=NHHNH-0-(CrC4)·烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 5 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 ' (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 (CH2)n-C(=NH)0[(CrC6)-烷基]，其中烷基與環烷 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被齒 ^ 素、CN、（CVC4)-烷基、（C3-C6)_環烷基、O-CQ-CO- * 10 烷基、烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、CO-OCCrCO-烷基、CCKCrQ)-烷基取 代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； Η、F、a、Br、I、CN、NC、CF3、 (Ci_C6)-烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-快基、（C3-C6)-15 環烷基、芳基、雜芳基、 (CHiVCO-tO-CCi-Q)-^^] ' (CH2)n-C0-[0-(C3-C6)- ◎ 環烷基]、（CHA-CO-KCrCd-烷基]、 (CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烧基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v芳基]、 20 (CH2)n-CO-NH2、（CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (Ci^VPiOXOHMCKC^C^)-烷基]、 烷基]2、 (CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-S03H、 26 200946509 (CH2)n_S02-NH2、 (CH2)n-CO-NH-[(CrC6)-烷基]、（CH2)n-CO-N[(CrC6)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 5 Ο ίο 15 Ο (C2-C8)-烯基-CO-ORCrQ)-烷基]、（C2-C8)-烯基 -CONH2、（C2-C8)-烯基-COOH、（C2-C8)-炔基 •CO-OIXCrCy-烷基]、（C2-C8)-炔基-CONH2、（C2-C10)-炔基_COOH、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-〇H、 (CH2)n-〇-(Ci-C6)-烧基、（CH2)n-〇-(C2-C8)_稀基、 (CH2)n-〇-(C2-C8)-炔基、（CH2)n-〇-(C3_C6)-環烧基、 (CH2)n-0-(CH2)q-[(C3-C6)-環烷基]、 (CHdn-O^CHOn-CO-tO^q-C^)-烧基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烧基]、 (CH2)n-0-(CH2)n_C0-[(CrC6)-烷基]、 (CH2)n-0_(CH2)n-C0-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH2、（CH2)n-〇-(CH2)q-COOH、 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH-CN ' ((：Η2)η-0-((：Η2)η-Ρ(0)(0Η)[0-((ν(：6)-烷基]、 (CHjn-cKCiyn-PiOHCHcvQ)-烷基]2、 (CH2)n-0_(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 (CH2)n，0-(CH2)n-P(0)(0-CH2·芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-〇-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2、 27 20 200946509 (CHA-CKCHA-CO-NH-IXCrC^)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-N[(C1-C6)-^*]2 > (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CHA-CKCHA-CiaiR^-CO-OKCrC^)-烷基]、 5 (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-CONH2 > (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-COOH ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-0H、 (CH2)n-0-CH(CH2OH)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 10 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n_NH2、（CHdn-NHKCVCO-烷基、 (CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-[(CrC6)-烷基]、 15 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-[(C3，C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)q-CO_NH-CN、 (CH2)n_NH_(CH2)n-P(0)(0H)2、 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-C0-0[(C1-C6)-^^] ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22_COOH、 28 200946509 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16、 (CHyn-NH^CHA-SOHiCVCs)-烷基]、 (CH2)n-NH，(CH2)n-S02-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n，NH2、 5 (CH2)n-NH-烷基、 (CH2)n_NH-S02-(CH2)n-NH_(C3-C6)_ 環烷基、 (CHA-NH-SCVnNIXCrCy-烷基]2、 ◎ (CH2)n-NH_CN、（CH2)n-NH-S02_R16、 (CH2)n-NR12-CO-NH-(CrC6)-烷基、 10 (CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)„-NR12-CO-NH2 ' (CHOn-NRU-CO-NH-SOHCrQ)-烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH-S02-(C3-C6)-環烷基、 (CHA-NRH-CO-NKCrQ)-烷基]2、 15 (CHOn-NH-CO-NHKCHOn-CCKCKCKC^)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO_NH2、 ❹ （CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CEbVNH-CpNI^-NHIXCVCy-烷基]、 ^ 20 (CHA-NH-CtN-SOHCi-C^)-烷基)-NH2、； (CHA-NH-CPN-SOHCVC^)-烷基 -烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH[(CrC6)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(=NH)-N[(CrC6)-烷基]2、 29 200946509 5 10 15 (CHJn-NH-CpN-SOHCrQ)-烷基 hNKCrCe)-烷 基]2、（CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C1-C6)-^^] > (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、 (CHdn-NHKCHdn-CO-NKCrCd-燒基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-CO-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CHA-NH-CXCH^-CO-NH-KCVQ)-烷基]、 (CH2)„-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH > (CKbVNH-CXCH^-CO-NKCrQ)·烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2_CO_NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CHA-SiOU-frQ)·烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C6)-環烷 基、（CH2)n-S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、
、（CHJn-SOrNH-CCHCrQ)·烷基、 CH2)n-S02-NH-CO-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-S02-NH-(CrC8)-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3_C8)_ 環烷基、（CH2VS02-NKQ-C6)-烷基]2、 S02-NH_(CH2)r-0H、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q-CN、 30 20 200946509 (CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-CO-NH-S〇2-NHR12、 (CH2)n-CO-NH-S〇2-(Ci-C6)-烧基、 (CH2)n-C0-NH-S02-(C3-C6)-環烷基、 5 (CH2)n-CHO、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)NHOH、（CH2)n-C(=NH)(Rl6)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、 ^ (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 ' (CH2)n-C(=NH)〇[(Ci-C6)- 烷基]，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 10 或雜芳基諸可被鹵素、CN、（CVQ)-烷基、（C3-C6)-環 烷基、0-(CrC6)-烷基、SiCOn^CVCe)-烷基、S〇2-NH2、 COOH、CONH2、CCMCHCrCe)-烷基]、C〇-(CrC6)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； 其中R6、R7、R8、R9與R10諸基困之至少一者經常界定 15 為 C(Q1)(Q2)-芳基或 C(Q1)(Q2)-雙環雜環或 C(Q1)(Q2)-雜 芳基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10 四基團對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-等基團，其中多達兩個-CH2·基團可被 20 -〇-置換及其中-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2_ 等基 團可被F、（CrC8)-烷基或=〇取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（〇ί：6)-烷基、F、0H、0R18、 0-C0-R18 ' NH2 ' NHCOR18 » 31 200946509 或Q1與Q2—起形成雙鍵氧原子(=⑺或和與彼等結合 之碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、（CrC8)-烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-炔基、 (CVC6)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)-環烷基]、 5 (CH2)n-[(C7-C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7-C12)-三環烷 基]、（CH2)n-芳基、（CHA-CO-fCKCrQ)-烷基]、 (CH2)n-C0，[0-(C3-C6)-環烷基]、（CHOn-CO-KCVCe)-烷基]、（CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-C0-雜芳基、（CHdn-CCKCKCHOv-芳基]、 10 (CH2)n-C0，[0-(CH2)疒雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH、（CH2)q-CO«NH-CN、 (CHA-PfOXOHHCHCVCO-烷基]、 (CH2)irP(〇)[〇-(Ci-C4)-燒基]2、 (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-15 芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-S03H、 (CH2)„-S〇2-NH2 ' (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C6)-^l.] > (CHA-CO-NIXQ-Ce)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、（C2-C6)-烯基-CO-ORCrCU)-烷基]、（C2-C6)-烯基-CONH2、（C2-C6)-烯基-COOH、（c2-c6)-炔基 2〇 -CO-OIXCi-Q)-烧基]、（C2-C6)-炔基-CONH2、（C2-C6)- 炔基-COOH、（CHzVCi^lKCO-CKCrQ)-烷基)]2、 (CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 (CH2)n-CR21R22C0-0[(C,-C4)-^；*] ^ (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2)n-CR21R22COOH、 200946509 (CH2)n-CO-R16 > (CH2VC(CH3)2-C〇.〇[(Ci,C8)^ 基]、（CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C8)_環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 5 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C1-C6)-^i] > (CHJn-CXCIDh-CO-NKCVQ)-烷基]2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 〇 (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC6>·烷基]、 10 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2 > (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH、 其中烷基、烯基、炔基與環烷基及雙環烷基可被氟原 子取代 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC4)-烷基、 15 (C3-C6)-環烷基、CKCVC4)-烷基、SiOkKCVCO-烷基、 S02-NH2、COOH、CONH2、CO-OA-Q)·烷基、 ^ CCHCi-Q)·烷基取代(其中諸烷基基国可被氟原子取 代）； R12 為 Η、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)-2〇 環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基或環 烷基可被氟原子取代， 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CVC4)-烷基、 o-(crc4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 CO-CHCVCU)-烷基、COKCVQ)-烷基取代(其中諸烷基 33 200946509 基團可被氟原子取代）； R13 為 Η、SO2-IXCVC6)-烧基]、S〇2-[(C3-C6)-環炫基]、 S〇2_(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n-雜芳基、 S〇2-(CH2)n-NH-R12、S02-(CH2)n-N(R12)2， 5 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被齒素、CN、CF3、（C1-C4)-燒基、（C3-C6)-環烧 基、CM(crc4)-烷基]、s(o)m-[(crc4)-烷基]、 S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO^CHCrCU)-烷基]、 CCKCVCU)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 10 代）； R15為H、（CrC8)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶 -1·基、3-輕旅唆-I-基、4·幾旅咬-1-基、3-網基旅咬-1-基、4-嗣基旅唆-l-基、°比洛咬-1-基、3-β比洛唆醇-1-基、 15 嗎琳-Ν-基、旅命-1-基、4-[(Ci_C6)-烧基]旅°^-1-基、 派〇井-2-網-1-基、旅4-2-飼-4-基、旅喷-2,3_二網-1-基、 旅〇井-2,6-二嗣-1-基、旅喷-2,6-二嗣-4-基、硫代嗎琳 -1,1-二氧離子-4-基、NH-(CH2)n-芳基-(CH2)n-芳基、 NH-(CH2)r-0H、NH-CH(CH2OH)2、NH-C(CH2OH)3、 20 NKQ-CU)-烷基-〇H]2、D-還原葡萄糖胺-N-基、N-甲基 -D-還原葡萄糖胺-N-基、NH-[(CrC6)-烷 基]-C0-0(CrC4)-烷基、NH-KQ-Q)-烷基]-COOH、 NHLCO-烷基]_CONH2、N[(CrC6)-烷基][(CVQ)- 34 200946509 烷基]-COOH、NH-[C(H)(芳基W-CO-CKQ-CU)-烷基、 NH-[C(H)(芳基)]-COOH、NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、 NH-[C(H)(雜芳基)]-〇0-0(〇ν(：4)-烷基、NH-[C(H)(雜 芳基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳基)]-CONH2、 5 NHKC3-C6)-環燒基]-C0-0(Ci-C4)-炫》基、NH-[(C3-C(5)- 環烷基]-cooh、nh-[(c3-c6)-環烷基]-conh2、 NHKCHA-SC^KCVQ)-烷基、NH-KCVQ)-烷 〇 基]-S03H、NH-KCVCU)-烷基]-S02-NH2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換； 10 R18 為(CVC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)-環烷 基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基 可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、 (CVC4)-烷基、CKCVC4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、 CONHyCCHCXQ-CO-烷基]、CCKCVQ)-烷基取代(其 15 中諸烷基基團可被氟原子取代）； ❹ R20 為 Η、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、芳基、[(CVQ)- 炫基]-芳基； R21 為 Η、F、CF3、（CVCO-烷基、（C3-C6)-環烷基、OH、 CKCVQ)-烷基、0-(C3-C6)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、 20 0-(CO)-(Ci-C4)-燒基、0-(C〇KC3-C6)-環燒基、 CKCC^-CKCVCU)-燒基、o-(co)，o-(c3-c6)-環燒基、 NH-KCVCU)-烷基]-芳基、NH2、NH-CQ-CJ-烷基、 NH-(CO)-(CrC4)-烷基； 35 200946509 R22 為 Η、CF3、（(VC4)-燒基、芳基、[(CVC4)-烧基]-芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 特佳者為其中一或多個基困各如下文界定之式I化合 物： R、R’各自獨立地為H、（CH2)n·芳基、（CVC4)-烷基，其中 (Q-CU)-烷基或芳基可被齑素取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 Ο 原子可被0、S(0)m、NR13或NR15置換； m 為 〇、1、2 ; η 為 0、1、2 ; Ρ 為 1、2、3 ; q 為 1、2、3 ; r 為 2、3、4 ; v 為 0、1、2 ; Ο A、D、E、G、L 各自獨立地為C或N，其中當彼等界 定為N時，則無對應之111、112、113、114、115取代基； 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中 該五員或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4-或 •CH=CH-CH=CH-稠合形成雙環系； 20
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、CU、Br、I、 36 200946509 5 Ο ίο 15 ❿ CN、CF3、（CVQ)-烧基、（C3-C6)-環烷基、金剛烷小 基、金剛烷-2-基、（CKbV芳基、（CH2)n-雜芳基、〇CF3、 O-Rll、NR13R15、S(0)m-R12、S02-NH2、 S〇2_N=CH-N(CH3)2、S02-NH-C0-R12、 S02-NH-C0-NHR12 ' SO2-NH-CO-RI6 ' S02-NH-[(CrC4)-烷基]、S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 SCVNIHCHdn-芳基、SCVNIHCHDn-雜芳基、 S〇2*N[(Ci，C4)-烧基]2、SO2-RI6、SF5、C0-0[(Ci-C4)-烷基]、co-o[(c3-c4)-環烷基]、CO-NH2、 CO-NH-KCrCU)-烷基]、CO-N[(CrC4)-烷基]2、 CO-NH_[(C3-C6)-環烷基]、C(=NH)-0-[(CrC4-烷基)]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 C0-NH-S02-R16、C0_NH-S02-NHR12、CO-R16、 COOH、CO-(CrC4)-烷基、CO-(C3，C6)·環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)_芳基、CH(OH)-雜芳基、 CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、 CH2-OH> CH2-CN> CH2-O-RI2' CH2-0-(CH2)q-C00H * 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CrQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 〇_((：!-C4)·烷基、（CH2)n-芳基、0-(CH2)n-芳基、 烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 CO-CKCrCO-烷基、CCHQ-Q)-烷基取代(其中諸烷基 基圏可被氟原子取代）； 37 20 200946509 R6、R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 c(Ql)(Q2)-雙環 雜環、C(Q1)(Q2)·芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基；其中芳 基或雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其 中一或多個CH或CH2基困可被氧原子置換及其中該 5 5或6員芳族或非芳族碳環可被F、=〇或-(CrQ)-烷 基取代’其中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五 個CH或CH2基團可各自獨立地被N、NR20、O、S(O)m 或C=0置換；及其中C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基 1〇 團單取代或多取代： RU、F、a、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rll、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、0-R13、 OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CHA-NKCHsVCO-CKCi-CU)-烷基]2、 15 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S02-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12、 (CH2)n-NR12-CO-R16、 20 (CH2)n-NR12-CO-NR12R13 ' (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2 ' (CH2)n-NR12-CO-NHRll ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-R16 ' 38 200946509 5 Ο ίο
15 Q (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 ' (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 > (CHA-NIHCiyn-CO-NH-lXQ-Q)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C i -C4)·烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CHA-NH-CCCHsh-CO-CKCrQ)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHiVNH-QCHA-CO-NH-IXCVCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(CrC4)-烷基】2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO_NH- [(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、
so2-ri6、so2-n=ch-n(ch3)2、 02-NH-CO-R12、S02-NHR12、SCVNKQ-OO·烷 基]2、SF5、COOH、CO_NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 (CH2)n-CO-NH-S02-R18、（CH2)n-C(=NH)NH2、 39 20 200946509 (CH2)n-C(=NH)-NHOH、 (CHA-C^NHHNH-CHC^-CU)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)„-C(=NR12)NR12R13 ' 5 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 CKWn-CtNi^OKCVC^)-烧基]，其中燒基與環烧 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（Q-CU)-烷基、CKCrCU)-烷基、 烷基、S02-NH2、COOH、CONH2、 10 co-cxcvcu)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟 原子取代）； Η、F、a、Br、I、CN、CF3、 (Ci-CU)-烷基、（c2-c4)-烯基、（c2-c4)-炔基、（c3-c6)-環烷基、芳基、雜芳基、 15 (CH2)n-C0-[0-(C1-C4)-^i.] ' (CH2)„-CO-[〇-(C3-C6)- 環烷基]、（Ciyn-CO-IXCrCd-烷基]、 (CH2)n-CO-NH2、（CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (CHOn-PiOKOH^O^C^-CO-燒基]、 (CHdn-PiOHO^CrCO-烧基]2、 2〇 (CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2- 芳基)2、（CH2)n-P(0)(OH)2、 (CH2)n-S03H、（CH2)n-S02_NH2、 (CH2)n-CO-NH-[(C1-C4)-^i.] ' (CH2)n-CO-N[(Ci-C4)-烷基]2、（C2-C4)-烯基-CO-OKCVQ)·烷基]、（C2-C4)-烯 200946509 5 基-CONH2、（C2-C4)·烯基-COOH、（C2-C4)_炔基 -CO-OIXOCO-烷基]、（C2-C4)-炔基-CONH2、（c2-c4)-炔基-COOH、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-OH、 (CHA-CHCrCU)-烷基、（CH2)n-0-(C2-C4)-炔基、 (CH2)n-0-(C3-C6)-環烷基、 Ο ίο 15 ❹ (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C i -C4)-烷基]、 (CHA-CKCHA-CO-KCrCO-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)q_C0-NH2、（CH2)n-0-(CH2)q-C00H、 (CHA-CKCHA-PiOXOHHCHC^CO-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)[0-(CrC4)-^^]2' (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0-CH2芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(OH)2、（CH2)n-0-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2、 (CHA-CKCHA-CO-NH-KCVC)烷基]、 (CHA-CMCI^n-CO-NIXCVQ)-烷基]2、 烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0NH2 ' (CH2)n-0-(CH2)„-CR21R22-C00H ' (CH2)ir〇-(CH2)n-CO-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-0H、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2 -(CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2V0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CHsOn-NIHCVCU)-烷基、 (CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 41 20 200946509 (CH2)n-NH_(CH2)n，CO-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-NH，(CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、 5 (CH2)„-NH-(CH2)n-S〇2-NH2 > (CKbVNiHCHsVCI^li^a-CO-OKCrCd·烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 ' (CH2)n-NH-(CH2)„-CR21R22-COOH ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16、 10 (CH^-NIHCH^-SOrKCVCO-烷基]、 (CH2)n_NH-(CH2)n-S02-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-S02"(CH2)„-NH2 > (CHA-NH-SOHCHWn-NIHCVCU)-烷基、 (CH2)n-NH-S02_(CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 15 (CH^-NH-SOHCH^-NKCVCO-烷基]2、 (CH2)„-NH-S02-R16 ' (CH2)n-NR12-CO-NH-(CrC4)-烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2 ' 20 (CH2)n-NR12-C0-NH-S02-(CrC4)-烷基、 (CH2)n-NRl 2-C0-NH-S02-(C3-C6)-環烷基、 (CHdn-NH-CO-NKKCHA-CCKCKCVCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH、 42 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)„-NH-C(=NH)-R16 ' (CHA-NH-CbNHhNHKCVQ)-烷基]、 (CHA-NH-CPN-SOHQ-Q)-烷基)-NH2、 (Cf^VNH-CpN-SOHCrC^)-烷基 hNHKCrQ)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CHA-NH-CpN-SCVNH+NHIXCVCU)-烷基]、 (CH2)n_NH-C(=NH)-N[(CrC4)-烷基]2、 (CHA-NH-CPN-SOHCrQ)-烷基)-NKQ-Q)-烷 基]2、（CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CHA-NHKCiWn-CO-NH-KCVCO-烧基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C1-C6)-^l，]2> (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH^-NH-CXCHA-CO-NH^CVQ)-烷基]、 (CHA-SiOViCVCU)-烷基、(CHzVSiCOdCrQ)-環烷 基、（CH2)n-S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 =<ρ 0Η* 、 (CH2)n_S02-NH-C0-(CrC4)-烷基 (CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C6)-環烷基、 (CHA-SiVNH-CCrQ)-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C6)-環烷基、（CHWn-SOrNKCVCU)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r-0H、S02_NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12、 43 20 200946509 (CHyirCO^NHAOHCr^CU)·烷基、 (CH2)n-CHO、(CH2)h-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)NHGH - (CH2)il-C(=NH)(R16)-(CH2)n-C(=NR13)NHR12 ' 5 (CH2)n-G(=NR12)NR12R13 ' (CH2)n-G(=NH)0[(Ci-C4)- 烷基]，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 或雜芳基可被由素、CN、(CVC4)-烧基、（C3-C6)-環烷 基、（MCrCO·烷基、SiOkKCVQ)-烷基、S02-NH2、 COOH、CONH2、CCKCKCi-CO-烷基]、CCHCrGU)- ® 10 烷基取代(其中諸烷基基圈可被氟原子取代）； 其t R6、R7、R8、R9與R10諸基困之一者經常界定為 C(Q1HQ2>_芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環或C(Q1)(Q2)-雜芳 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10 15 四基團對之一者於各情形下可一起形成-CH；r CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2·等基困，其中多達兩個-CH2-基困可被 〇 -0-置換及其中-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-C；H2-等基 團可被F、（CrCs)-烷基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、((：Η：6)·烧基、F、OH、OR18、 20 NH2 ' NHCOR18 > 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=0)或和舆彼等結合 之碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、烷基、（C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基、 44 200946509 (CH2>n-芳基、（CH2)n-CO-[〇-(Ci.-Cit)-烧基 1、· (CH2)n-CO-[CHC3-C6>環烷基} V (CHJn^COKCVCO-烷基]、(CHJn-CCHiCVQ)-環烷基]、(CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-CO-雜芳基、（(：Η2)η-(：0-[0-(€：Η2)ν-芳基]、 5 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH、（CHA-PCOMO-CCVCO·烷基]2、 (CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、(CH2)a-P(0)(OH)2、 〇 (CH2)n-S03H v (CH2)n-S02.NH2 ^ (CH2)n-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、 10 (CHA-CO-NKCVQ)-烷基】2、(C2-C6)-烯基 «CO-QIXCrGU)·烧基]、(C2-C6)-烯基-CONH2、(C2-C6)-烯基-COOH、（C2-C6)-炔基-CO-OKCVQ)-烷基]、 (〇2**〇6)--块基-CONH2.、（C2-C6)·決基-COOH、 (CHA-CimKCO-CHCrCU)-烷基)]2、 15 (CH2)n-CR21(CONH2)2 - (CH2)n-GR21(CO〇H)2 ' ©(CH2)n-CR21 R22CO-0[(C i-C4)-烷基]、 (CH2)n>CR21R22CONH2 - (CH2)n-CR2lR22CO〇H ' (CH2)n>CO-R16 > (CH2>n-C(CH3)2-CO-0[(CrC4)l·^ 基、(CHA-qCHyVCO-OKCVGy]-環烷基、 20 (CHbVCXCHA-CO-CMCH^-芳基、 (CH2VC(CH3)2-CO-NH2、 (CH2>n-C(CH3)2-CONIH(C 1 -C4>燒基]、 (CHzVqCH^-CO-NKCr-GU)-烷基】2、 (CH2>n-(CH3)2-CO-NH-KC3-C6)-環烷基]、 45 200946509 (CH^n-CCCH^-COOH ' (CH2>n-CO，NH-C(CH3)2-CCM>[(C ϊ *C4)-烷基]、 (CH2)n»CO-NH-C(CH3)2-CONH2、 (CH2VC0>NH~C(CH3)2-C00H » 5 其中烷基、烯基、炔基與環烷基可被氟原子取代及其 中芳基或雜芳基可被鹵素、CN^CVQ)-燒基、 GKC^C4)-烧基、烧基、!δ02·ΝΗ2、 COOH、CONH2、co-o(cvc6)-烷基取代(其中諸烷基 基酹可被氟原子取代); 〇 10 R12 為 Η、（C1-C4)-烧基、（C3.-C6)-環燒基、（CH2).q-[(C3_C6).- 環烷基]、(〇Η2)η-芳基、(0：Η2)η#芳基，其中烷基或環 烷基可被氟原子取代， 及其中芳基或雜芳基可被齒素、CN、(Cr-C*)-燒基、 0-(CrC4> 烷基、so2-nh2、COOH、CONH2、 15 CCMXCVGU)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子 取代 >; ❹ R13 為 Η、SCVKCrCU)-燒基]、S〇H(C3-C6>環烷基]、 SOHCHzXr芳基、SOHCHA-雜芳基、 S02-(CH2)n-NH-R12 ' SC2-{CH2)n-N(R12)2 » 20 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被 # 素、CN、CF3、(Q-CO-烧基、O-KCrQ)·^ 基]、烷基1、S02-NH2、COOH、CONH2、 COqGKQ^CU)-燒基]取代(其中諸烷基基圈可被氟原子 46 200946509 取代); R15為H、（CH：6)-燒基，其中烷基可被氟原子取代； R16·為氣丙-咬_1.·基、.〇丫丁咬-1.-基、3-幾°丫 丁咬-1.-基、痕咬 •1-基、3-經娘咬-1-基、4-幾旅唆-1-基、3-萌基旅咬-1-5 基、4·嗣.基痕咬-1.-基、_〇比洛咬-1-基、.3-咐》洛咬醇-1-基、. 嗎琳基、旅 β^-l：-基 v 4-[(Ci.-.C6)·"烧基].旅 基、. 派喷.-2-嗣.-1-基、.蛾;呼.-2·嗣.-4-基、味;併.-2,3·-二嗣.-1-基、' ❹ 痕喷_2,6~二綱-1-基、旅吩-2,6-二嗣-4-基、硫代嗎淋 -1，1-二氧離子-4-基、NH-(CH2)r-OH、 10 NH-CH(CH2OH)2、NH>C(CH2OH)j、NKQ-CU)-烷基 0H]2、烧基]-COOH、NH-[(CVC4)-烷 基]-CONHz、NKQ-Q)-烷基][CVCV烷基]-COOH、 NIHC(H)(芳基W-CO^CKCrO烷基、NH-[C(H)(芳 基)]-COOH、NH-[C(HX芳基)]-CONH2、NH-[C(HX雜 15 芳基)^CO-CKCrQ)-烧基、NH-[C(H)(雜芳 ❹ 基 >]·€00Η、ΝΗ-[(：(Η)(雜芳基)H：ONH2、NH-[(C3·C6)- 環烷基]-CCM>(CrC4)-烧基、 NH-[(C3^C6> 環烷 基]-COOH、NIH(C3-C6>·環烷基]*CONH2、 NH-(CH2VS02-(CrC：4)-烧基、烷 2〇 基I-so3h、NH-[(CVC4>烧基]-S〇2-NH2， 其中醇(OH)或酮(OO)官能基可被F或CF2置換； R18 為((：1-(：4)»烷基、（(：3-<：6)-環烷基、（(：112)11-芳基、（(^2>11- 雜芳基，其令烧基與環燒基可被氟原子取代及其中芳 47 200946509 基或雜芳基可被鹵素、CN、Κ4)·燒基、〇_(Ci_C4)_ 烷基、S(VNH2、COOH v CONH2、C〇-[〇(crc4)_烷 基]取代(其中諸烷基基困可被氟原子取代); R20 為 Η、（QO统基、（C3-C6>·環烷基、芳基、[(cej· 5 烷基]-芳基； R21 為 Η、F ' CF3、（C「C4)-烷基 v (C3-C6)-環烷基、〇H、 〇^(Ci.-C4.)-燒基、〇-{C3~〇6)•環烧基、.芳基、. ckcohcvc^烷基、CKCOHCj-QV環烷基、 〇 CHCGO-GKCr-CO-燒基、GKCO)»CKC3-C6)-環烷基、 10 NH-KQ-Q)·烷基}-芳基、NH2、NiMCrQ)·燒基、 NH-(CO-)-{C 1 ~〇4)·烧基； R22為Η、CF3、（CrC4)-烷基、芳基、[(Ci-CUh烧基卜芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 非常特佳者為其t一或多個基面各如下文界定之式I 15 化合物： q R、R，各自獨立地為H、芳基、(CrC4>烷基，其中(€^4)-烷基或芳基可被i素取代； 或R與R，一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一傭碳 原子可被Ο、S(0)m、NR13或NR15置換； 20 m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; 48 200946509 P 為 1 ' 2'3 i q 為 1 ' 2'3 ; r 為 2、3 ; V 為 0、1 ; 5 Ο ία 0 A、D、E、G、L 各自獨立地為C或Ν，其中當彼等界 定為Ν時，則無對應之R1、R2、R3、R4、R5取代基， 或R2-D=E-RS或R4-G=L-R5係界定為S或〇及其中五員 或六員環可與-(CH2>3-或>(CH2>4-稠合形成雙環系；
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、 CN、CFj、(CrQ)-烷基 v (CVC6)-環烷基、（CH2)n# 基、（CH2)n雜芳基、〇CF3、0«R11、NR13R15、 S(0)m-R12 ' S02-NH2、S(VNH-CO-R12、 SO2-NH-CO-NHRI2 ' SO2-NH-CO-RI6 ' S02-NH-[(CrC4)·烷基]、S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 SO：rNHKCH2)n-芳基、芳基、 SOz-NKCrCA烷基]2、SCVR16、SFs、CO-OKQ-CU)-烷基I、C0-0[(C3-C4)-環烷基]、conh2、 CO-NH-[(CrC4)-烷基]、CO-N[(CrC4)·燒基J2、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH>R16、 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 > C0-NH-S02-R16 ' CO-NH-S〇2-NHR12 > CO-R16- GOOH ' CO-(Ci-C4)-烷基' CO(C3-C6>環烷基、CO-芳基、CO>雜芳基、 CH(OH)-芳基、CH(OH)雀芳基、CHF-芳基、CHF， 20 200946509 芳基、cf2-芳基、cf2-雜芳基、ch2-oh、ch2-cn、 CH2_0-R12、CH2-0-(CH2)q-COOH , 其中烧基或環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CrQ)-烷基、O-CCrCO-烷基、 (CH2)n·芳基、〇-(CH2)n-芳基、SiO^A-Q)-烷基、 S02-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCrCd-烷基、 cckq-C4)-烷基取代（其中諸烷基基困可被氟原子取 代）； Ο R6、R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 c(Ql)(Q2)-雙環 雜環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基，其中芳 基或雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其 中一或多個CH或CH2基圈可被氧原子置換及其中5-或6員芳族或非芳族碳環可被ρ、=〇或烷基 取代，其中雙環雜環可含9至12個環員及多達五個 CH或CH2基圈可各自獨立地被N、NR20、Ο、S(0)m 或C=0置換；及其中c(Ql)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)- ❹ 雜芳基或C(Q1)(Q2)·雙環雜環可未經取代或被下述基 團單取代或多取代：
Rll、F、a、Br、I、CN、CF3、（CH2)ir〇-Rll、 0-R13、OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CHA-NKCHdq-CO-CHCVCU)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2j[2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13>2 ' (CH2)n-NH-S02-R16 ' 50 200946509 5 (CH2)„-NR12-CO-R16 v (CH2)n-NR12-CO-NR12R13 -(CH2)n-NR12-CO-N(R12)2 ' (CH2)n-NR12-CO-NHRl l -(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' Ο 10 15 (CH2VNH-C；(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CHzVNHKCHdn-CO-NH-KCr-GU)-烧基】、 (CHJn-NiHCiyn-CO-NKCrCU)-烷基]2、 (CEbVNH-CXCHA-CCMXCVQ)-烷基、 (CH2)n-NH>C(CH3)2-CO-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-G(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2-(0Η2νΝΗ-€：((：Η3)2-(：Ο-Ο-(€；Η2)η-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NHC(CH3>2*CO-NH2、 (CHA-NH-CXCH^-CO-NH-KCi-Q)-烷基】、 (CH2>n-NH-C(CH3)2-CO-N[(CrC4)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、 S02-R16、S02-N=CH-N(CH3)2、SCVNH-CO-R12、 S02-NHR12、SCVN[(CrC4)-烷基】2、SF5、COOH、 CO_NH2、（CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶_卜基、 (CH2)n^G0-NH-S02-NHR12、 (CH2)n-C0-NH^S02-R18、 51 20 200946509 (CH2)n-C(=NH)^H〇H -(CH2)n-C(=NR13)NHRD、 (CH2)to-C(=NR12)NR12R13 -(CH2VC(=NS02-R12)NH2， 5 其令烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或 雜芳基可被Λ素、CN、(Ci~C4)-烧基、〇~(Ci-C4)-烷基、SiCOin-iCrCO-烧基、S02-NH2、COOH、 CONH2、CO-CKCVCU)-统基、CCKCl-CO-烷基取 代(其t諸烷基基圈可被氟原子取代）； 10 Η、F、Cl.、' Br、I、CN、C.F3 v (Ci-CU)-烧基、（c2-c4)-炔基、（c3-c6)-環烷基、芳基、 雜芳基、（CH2VCCKCKC1-C4)·烷基]、 (CHA^GOHXCVGU)-烷基]、（CH2)n-CO-NH2、 (CH2)n-COOH、(CHOn-PCOXOHMCKCVCU)-垸基]、 15 (CHA-PiOHGKCVCU)-烷基]2、(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S03H、(CH2)n-S02-NH2、 (CHA-CO-NH-KQ-CO·烷基]、（CH2)n-CO-N[(CrG；4)-烷基]2、(CH2)n-C：GMU6、 (CH2)n-OH、(CH^^iHCrQ)-烧基、（CHA-O-CCVGy-20 環烷基、(ΟΗ2ν〇·(€：Η2)η-€：(Η〇-((ν(：4)-炫基]、 (CKyirCKCHA-CCH(C 丨-C4)-烷基]、 (CH2)n-CKCH2)q-COOH、 (CHA-0-(CH2)ft-P(0)(0H)[0-(C i -C4)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)[GKC! -C4)-烷基]2、 52 200946509 5 ❹ 10 (CH2>n-0-{CH2)n*P(〇K〇H)2 v (CH2)„-<HCH2)n-S〇3H ' (CH2)n-0-(CH2)n*S02-NH2 -(CH2)n-CKCH2)n>CO-NHH；(C ί-Οβ*烧基]、 (ΟΗ2)η-(Η€；Η2)η-αΐ21R22-COOKC! -C4)*烷基 ϊ、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0NH2 ' (CH2)n-0-{CH2>n-CR21R22-C00H ' (CH2)n-O-(CH2)n-C0-R16 ' (CH2)n-〇-(GH2)r〇H ' (CH2)n-〇-(CH2)n>CONH-(CH2)r-OH ' 0-R13 ' OCF3 > (CH2)h-NH2、(CHA-NH-iCr-GU)-烷基、 (CH2VNiHC^C6)·環烷基、 烧基]、 (CH2>n>NH-<CH2)n>P(0){0H)2 > (CH2)n-NH-{CH2)n^S03H、 (CH2)n>NH-(CH2)n-S〇2-NH2 ' 15 〇 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21 R22-CO-0[(C r C4)-烷基]、 (CH2>n-NH-(CH2>n-CR21R22-CONH2 ' (CH2)n-NH-{CH2)n-CR21R22-COOH -(CH2>n-NIHCH2)n-CO-R16、 烧基]、 (CHA-NKKCHzVSCVKCj-CeH* 烷基]、 (G：H2)n>NH>S〇2-(CH2)n-NH-(C! -C4)-垸基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CKWn-NH-SOHCHA-NKCi-GU)-烷基]2、 (CH2)n-NH-SCVR16、 53 20 200946509 (CH2)n-NR12-CO-NIHCVC6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO*NH2 ' (CH2>n-NR12-C0-NH-S02»(CVC4>-烷基、 5 (CH2)n-NH>CG)*NH>(CHz)n-CCH〇-{C 1 嫁基】、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2 ' (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)tr-COOH ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-R16 > ❹ (CH2VNH>C(=NH)^NH[(C! -C4)-烷基 1、 10 (CHA-NH-CpN-SOHCt-C士烷基)-NH2、 (CH2VNH>C(=N^S〇HCrC4)-烷基)-NH[(CrC4)-烷 基}、（CH2)n-NH-C(=N-S02‘NH士丽2、 (0Η2)η-ΝΗ-€(=Ν-8Ο2-ΝΗ2)·ΝΗ[(<^-€4)-烷基]、 (CH2VNH-C(=NH)-Nt(C! -C4)-烷基]2、 15 (CH2)n-NH-C：(=N-SO：r{G：! ~C4)·烧基)-N[ (C! »〇4)-烷基】2、 (CH2)n~NH-(CH2)n-CO 以 烷基]、 q (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-<CH2)r-OH ' (CH2)n-S(0)m<C! -C4>-烧基、(CH2)n-S(0)m»<Cr C6)-瓖 _ 基、S02-N=CH-N(CH3)2、(CHJn-SiVNH-CCHQ/O- SO 烷基、（CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C：6)-環烷基、 (CHzVSOrNH-iCr-Q)-烷基、（CH2)ft-S02-NH-(CrC6h 環烷基、S02-NHKCH2)r-0H、S〇2-NH-(CH2)r-NH2、 SF5 ' (CH2)£r-CN ' (CH2)n-CO-NH-S〇2-NHR12 ' (CH2)n-CHO ^ (CH2)n-C(=NH)NH2 > 54 200946509 5
ΐσ 15〇 2α (CH2)n-C(=NH)NHOH ' (CH2>n-C(=NHKR16)-(CH2)n-C(=NR13)NHR12 - (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 » 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被_素、CN、（CVCO-烷基、（CVC士環烷基、 〇~{Ci.~C4)·烧基、烧基、 S〇2-NH2-、. COOH、CONH2、CCKCKCrC士烷基卜 CCKCrCj 烷基取代(其中諸烷基基图可被氟原子取代); 其中R6、R7、R8、R9與R10諸基面之至少一者經常界定 專C(Q1)(Q2>芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環或C(Q1)(Q2)-雜 芳基； 其中R6與R7 v或R7與R8、或R8與砂、或R9與R1 〇 四基面對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-等基國，其令多達兩個-CH2-基困可被 置換及其中 _CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-等基 團可被F、（q-Cs)-烷基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（CrC6>-燒基、F、OH、ORlg， 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=〇)或和與彼等結合 之碳原子一起形成具有3裘$偭碳原子之碳環； R11 為 Η、(q-Q)-燒基、（C2-C6)l基、（C3^C6)·環烷基、 (CH2)n-芳基、（cha-cckcHC^c士烷基；f、 (CHA-CCKCHCVQ)-環烷基]、(CH2)n^C(H(CVC4)-烷基】' (CH2)n-CCK(CVC6)-環烷基 1、（CH2>n-CO*芳基、 (CH2VC0·#芳基、(ch2vco-[o-(ch2)v-芳基]、 55 200946509 (CHA-CO-tOKCHzV雜芳基1、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH > (CH2)n-P(D)t〇-(CrC4)-^&}2 ' (CH2VP(〇X〇*CH2-芳基)2、(CH2)niP(〇X〇H)2、 (CH2>n-S〇3H ' (CH2)n>S02^NH2 -5 (CHA-CONHH^CrQ)-烷基]、 (CHOfCO-NKCrQ)·烷基k ' (CVQH#基 -C0~0[(Ci.~C4)-烧基]、.（Cj^Ce)-稀.基-CON.H2·、（C2-C(S)-烯基-COOH、（C2-C6>-炔基《CO-OKCVQ)-烷基]、 (€2-€6)-決基 ~CONH2、(C2>C6)-決基·€ΘΟΗ、 10 (CHA-CMIKCO-CKC!·^)-烷基、 (CH2>n-CR21(CONH2)2 ' (CH2)a-CR21(COOH)2 > (CH2>n-CR21 R22C(M>[(C!〇烷基]、 (CH2VCR21R22C0NH2、(CH2)n-CR21R22COOH、 (CH2)n-CO-R16、（CH2)n-C(CH3>2-CO-〇t(CrC4>]-烷 15 基、（CH2)n*C(CH3)2-C0>0[(C3-C6)卜環烷基、 (CH2>n-C(CH3)2-CCMHCH2>n•芳基、 (CH2)n~C(CH3)2-CO>NH2、 (CH2>n-C(CH3>2>C(>NiH(CrC4>烷基]、 烷基】2、 20 (CH2>n-(CH3)2-CO-NH-KCVC6)-環烷基]、 (CH2)n~C(CH3)2-COOH、 (CH2)n-CONH-C(CH3>2-CO-0[(C! -C4>烧基]、 (CH2)n-C：0-NH-C(CH3)2-C0NH2、 (CH2>n-CO-NH-C(CH3)2-C〇〇H， 56 200946509 其中烷基、烯基、炔基與環烷基可被氟原子取代及其 中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（ci'C4>^基v (MCVCU)-烷基、烷基、、 COOH、CONH2、CO-〇(Ci»C6)*烷基取代(其中諸烧基 5 基爵可被氟原子取代）； R12 為 Η、（CrC4)-烷基、（C3-C6>-環烷基、（CH2>rr芳基、 (CH2)n>#芳基，其中烷基或環烷基可被氟原子取代、 Q 及其中芳基或雜芳基可被齒素、CN、(C1-C4)·烧基、 GKCrC；4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 10 co-o(crc4>*烷基取代（其中諸烷基基圏可被氟原子 取代); R13 為 Η、S(V[(CrC4>-烷基】、SCV[(CVC6)-環烷基 1、 S〇HCH2)n-芳基、SOHCHA·#芳基、 S02-(CH2)n-NH-R12 ' S02-(CH2}n-N(R12)2 » 15 其t烷基與環烷基可被氟原子取代及其t芳基或雜芳 ❹ 基可被鹵素、CN、CF3、（CrQ)-烷基、（^(CrQ)-烷 基]、燒基]、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 cckckc^co-烷基〗取代(其中諸烷基基面可被氟原子 取代); 20 RJ5為Η、（CVCs>•燒基，其中燒基可被氟原子取代； R16為氮丙咬-1-基' η丫丁咬基、3-輕〇丫丁咬-1_基、旅咬 -1-基、3-經旅咬-1-基、4-經旅咬-1-基、3-射基旅咬-1-基、’ 4-網.基乘咬-1-基、0it洛咬-1.-基、.3-咐》嘻咬酵-1-基、· 57 200946509 嗎.嘛基、.旅命-1·基、.烧基].旅 基、. 5 10 15 娘_-2-明-1-基、旅_-2_酮-4-基ν旅吩_2,3_二明-1-基、 哌吩-2,6·二酮-1-基、娘吩-2,6-二網-4-基、硫代嗎^# -1J-二氧離子 1 基 V NHKCH2V〇H、 NH-CH(CH2OH)2' NH-C(CH2OH)3 ' N[(Ci-C4)^1. -OH]】、NH-KCrQ)-烧基 1-COOH、燒 基]•CONHz、ΝΚεϊ-αδ)-烧基H€「CV炫基]-COOH、 NH-[C(H)(芳基XhCCMXCVCO-烷基、NH-{C(H){芳 基)]-C；OOH、NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜 芳基 >]-(：0-0((：!-C4)-烷基、NH-[C(HK雜芳 基)J-COOH、NH-{C(H)(雜芳基)]^CONH2、NH-[(C3-G：6)i 環烷基I-CO-CXCrC^烧基、NH-[(C3-C6)-環烷 基]«COOH、NH-[(C3-G；6)·環烷基]-CONH2、 NH^CHzVSC^XCVCU)-烷基、NH-[(CrC4>烷 基]-S03H、NH-[(CrC4)-烷基]-S〇2-NH2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換；
R18 為(CrO,烧基、(C3-€6)-環燒基、(CH2)n-芳基、（CH2)n· 雜芳基，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳 基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrCO-烧基、GKCVO 烷基、S〇2-NH2 ' COOH、CONH2、CGKCKCrQ)-燒 基1取代(其中諸烷基基困可被氟原子取代)； R20為Η、（CrQ)-烷基、（C3〇環燒基、芳基、[(€ι〇 烷基]-芳基； 58 20 200946509 R21 為 Η、F、CF3、(crc4)-烷基、(C3«C6)-環烷基、OH、 烷基、〇«(CVG：6>環烷基、GKCH2)n-芳基、 Ο-ΘΟΗΟΗ^)·燒基、〇-(C〇HC3*C6h環烷基、 0-(C0)-0-(CrC4>烷基、〇-(CO:KMCrC6)-環烷基、 5 垸基]-芳基、NH2、NHKCr-CU)-烷基、
NiHCOMcvc 士烷基； R22 為.H—、. CF3·、.(C1-C4)··烧基、芳基、.[(C1.-C4)--烧基]•芳基’ 》 及其生理上可相容之鹽類。 進一步較佳者為具式la之化合物
la 式中 R、R’各自獨立地為Η、芳基、(Ci~C4)·燒基，其中(Ci-C4)-烷基或芳基可被彘素取代； 15 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 原子可被Ο、S(0)m、NR13或NR15置換； 59 200946509 m 為 Ο、1、2 ; η 為 0、. 1、2， q 為 1、2、3 ; r 為 2 v 3 ; 5 y 為 α - 1、2 ; A ' D'E ' G ' L 各自獨立地為C或N，其中當彼等界 定為N時，則無對應之R1、R2、R3、R4、R5取代基，〇 或R2-D=E-R3或H4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中 五員或六員環可與-(CH2)3-或~(CH2)4-稠合形成雙環 10 系；
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、a、Br、I、 CN、CF3、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、(CH2)n-芳 基、(CH2)n，芳基、OCF3、O-Rll、NR13R15、 S(0)m-R12 ' S〇2-NH2 ' S〇2-NH-CO-R12 ' 15 SO2-NH-CO-NHRI2 - SO2-NH-CO-RI6 - 〇 so2-nh-[((vc4)-烷基]、so2-nh-[(c3-c6)-環烷基]、 S02-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-NH-(CH2)n，芳基、 S〇2-N[(Ci-C4)-烧基]2 ' S〇2-R16、SFs、CO-0[(Ci-C4)-烷基]、CCM)[(C3-C4)-環烷基]、CO-NH2、 20 CO-NH-KCVC^烷基]、CO-NKCrCO-烷基]2、 C(=NH)>NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 (CH2>n-C(=NS02-R12)NH2、C0-NH-S02-R16、 60 200946509 CO-NH-S02-NHR12、CO-R16、COOH、CO-iCpCO- 烷基、co-(crc6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、 CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜 芳基、cf2-芳基、cf2-雜芳基、ch2-oh、ch2-cn、 5 CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)q-C00H， 其中烷基或環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（Q-Q)-烷基、CKQ-Q)-烷基、 ^ (CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-芳基、烷基、 S02-NH2、COOH、conh2、co-o(crc4)-烷基、 10 烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、CN、 cf3、（crc4)-烷基、（c2-c4)_炔基、（c3-c6)-環烷基、 芳基、雜芳基、（CHA-CCKCKCrCU)-烷基]、 15 nCO-KCVC)烷基]、（CH2)n-CO-NH2、 β (CH2)n-COOH、（CHOn-PiOXOHHCMCVQ)-烷基]、 (CHA-PfOMCHCVQ)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S03H、（CH2)n-S02-NH2、 (CH2)n-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、（CHA-CO-NIXCVQ)-20 烷基]2、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n_OH、（CH2)n-GKCrC4)- 烷基、（CH2)n-0-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(Ci-C4)-^l.] ' (CHA-CKCHA-CO-KCrQ)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-COOH > 61 200946509 (CHJn-CKCHA-PWXOHHCKCVCO-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)[0-(CrC4)-^*]2 ' (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(OH)2、（CH2)n_0-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2、 5 (CHA-CKCHA-CO-NH-KCrQ)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0-0[(C1-C4)-^^] ' (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0NH2、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C00H ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-0H、 10 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CHA-NIHCVC^)-烷基、 (CH2)n-NH-(C3_C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO_[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(0H)2、 15 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2、 烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-COOH ' 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16、 (CHA-NHKCHJn-SOHiCVQ)-烷基]、 (ΟΗ2)η·ΝΗ-((：Η2)η-8Ο2-[((：3-0：6)-環烷基]、 (CHA-NH-SOHCH^-NH-CQ-CO-烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 62 200946509 (CHyn-NH-SOHCHA-NKCVCO-烷基]2、 (CH2)n-NH_S02-R16、（CH2)n-NR12-CO-NH-(CrC4)-烷 基、（CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2 ' 5 (CHOn-NRU-CO-NH-SOHCVQ)·烷基、 (CEyn-NH-CO-NH-iCHA-CCMCKCrCU)-烷基]、 (CH2)„-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2 ' ^ (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 > (CH2)„-NH-C(=NH)-R16 ' 10 (CHA-NH-CeNI^-NHIXCVCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(C「C6)-烷基)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(CrC4)_ 烷基 hNHKCrQ)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CHA-NH-CPN-SOrNHO-NHKCVCU)-烷基]、 15 (CHA-NH-ChNHhNKCVCU)-烷基]2、 (CH^-NH-CpN-SOHCrQ)-烷基)-NKQ-C4)-烷基]2、 B (CHA-NHKCKWn-CO-NH-KCVCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-S(0)m-(C「C4)-烷基、(CH2)n-S(0)m-(C3-C6)-環烷 20 基、S02-N=CH-N(CH3)2、（CKyn-SCVNH-CO-CCVQ)- 烷基、（CH2)n-S02-NH-CO-(C3-C6)-環烷基、 (CHyn-SOrNIHCi-CO-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C6)-環烷基、S02-NH-(CH2)r-0H、S02-NH-(CH2)r-NH2、 SF5、（CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 63 200946509 (CH2)n-CHO、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)NHOH、（CH2)n-C(=NH)(R16)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、(CH2)n-C(=NR12)NR12R13， 其中烧基與環烧基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CrCO-烷基、（c3-c6)-環烷基、 CKCrQ)-烧基、SiCOn^CVQ)-燒基、s〇2-NH2、 COOH、CONH2、CCHCKCrQ)·烷基]、cCKCrCU)- 烧基取代(其中諸烧基基困可被氟原子取代）； 其中R7與R8、或R8與R9、或R9與Rl〇基困對之一者 於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-等基圏，其中多達兩個_ch2-基團可被 -〇-置換及其中-CHrCHrCH2·或-CH2-CH2-CH2-CH2-等基 團可被F、（CrC8)-烷基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為H、（Q-Q)-烧基、F、OH、OR18 , 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=〇)或和與彼等結合 之碳原子一起形成具有3至6個碳原子之碳環； 〇 R11 為 Η、（C「C8)-烧基、（C2-C6)-炔基、（C3-C6)·環烧基、 (CH2)n-芳基、（CHA-CCKCKCVQ)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-CO-[(CrC4)-烧基]、（CH2)n-CO-[(C3-C6)·環燒基]、（CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-CO-雜芳基、（CH2)n_C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH、烷基]2、 64 200946509 (CH2)n-P(〇X〇-CH2_ 芳基)2、（CH2)n-P(0)(OH)2、 (CH2)n-S〇3H、（CH2)n-S〇2-NH2、 (CHdn-CO-NH-KCVCO-烷基]、（CHJn-CO-NIXCVC^)-烷基]2、（C2-C6)·烯基-C0-0[(CrC4)-烷基]、（C2-C6)·烯 5 基-CONH2、（C2-C6)-烯基-COOH、（c2-c6)-炔基 -co-o[(crc6)_烷基]、（c2-c6)-炔基-CONH2、（c2-c6)- 炔基-COOH、（CHA-CimiXCO-CKCrCO·烷基)]2、 Q (CH2)n-CR21(CONH2)2 ' (CH2)n-CR21(CO〇H)2 ' (CH2)n-CR21R22C0-0[(CrC4)-烷基]、 10 (CH2)n-CR21R22CONH2 ' (CH2)n-CR21R22COOH ' (CH2)n_CO-R16、（CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(Cl_C4)]-燒 基、（CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C6)]·環烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n•芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 15 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CVC4)-烷基]、 p (CHA-qCHA-CO-NKCVq)-烷基]2、 (CH2)n，(CH3)2-CO-NH，[(C3-C6)-環烧基]、 (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 (CHA-CO-NH-CXCHA-CO-ORQ-CU)-烷基]、 20 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH， 其中燒基、烯基、炔基與環烧基可被氣原子取代及其 中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（q-CU)-烧基、 CKQ-CU)-烷基、SiOViQ-CU)-烷基、s〇2_nh2、 65 200946509 COOH、CONH2、CO-CKCVCe)-烷基取代(其中諸烷基 基團可被氟原子取代）； R12 為 Η、（CrC4)-烷基、（C3_C6)·環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基，其中烷基或環烷基可被氟原子取代、 5 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CVQ)-烷基、 〇-(〇：〗-C4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 co-o(crc4)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子
取代）； R13 為 Η、SOHCCVQ)-烷基]、S02-[(C3-C6)_環烷基]、 10 S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜芳基、 S〇2-(CH2)„-NH-R12 ' S02-(CH2)n-N(R12)2 » 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被由素、CN、CF3、（CrQ)-烷基、O-KQ-Q)-烷 基]、SKOVKCVQ)-烷基]、S02-NH2、COOH、CONH2、 15 C(H〇(Ci-C4)-烧基]取代(其中諸烷基基團可被氟原子 取代）； 〇 R15為Η、（CrC8)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶+基、3_羥吖丁啶小基、哌啶 -1-基、3-羥哌啶-1-基、4-羥哌啶-1-基、3-酮基哌啶-1-20 基、嗣基旅咬-1-基、0it洛咬-1-基、3-°tb哈咬醇-1-基、 嗎啉-N-基、哌畊-1-基、‘[(cvcy-烷基]旅畊基、 旅基、旅4-2-嗣-4-基、旅0f-2,3-二嗣-1-基、 哌畊·2,6-二酮-1-基、哌畊_2,6_二酮-4-基、硫代嗎啉 66 200946509 -1，1·二氧離子-4-基、NH-(CH2)r-OH、 NH-CH(CH2OH)2、NH-C(CH2OH)3、NKQ-CO-烷基 -OH]2、NH-Kq-CO-烷基]-COOH、NH-KQ-CJ-烷 基]-CONH2、N[(CrC6)-烷基][CrQ-烷基]-COOH、 5 NH-[C(H)(芳基XI-CO-CKCVCy-烧基、NH-[C(H)(芳 基)]-COOH、NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜 芳基W-CO-CKCVCO-烷基、NH_[C(H)(雜芳 0 基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳基)]-CONH2、NH-[(C3-C6)- 環烷基]-co-o(crc4)-烷基、nh-[(c3-c6)-環烷 10 基]-COOH、NH-[(C3_C4)-環烷基]-CONH2、 NH-(CH2)r-S02-(CrC4)-烷基、NH-KQ-CU)-烷 基]-S03H、NH-IXCrQ)-烷基]-S02-NH2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換； R18 為(CrQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-15 雜芳基，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳 ❹ 基或雜芳基可被由素、CN、（CVQ)-烷基、CKCrCO- 烷基、S02-NH2、COOH、CONH2、CCKCKCi-Q)-烷 基]取代(其中諸烷基基圓可被氟原子取代）； R21 為 Η、F、CF3、（CVQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、OH、 20 〇呢-<：4)-烷基、〇-(C3-C4)-環烷基、0-(CH2)n-芳基、 〇-(c〇Hcrc4)-烷基、o-(c〇hc3-c6)-環烷基、 〇-(CO)-〇-(CrC4)-烷基、o-(co)-o-(c3-c6)-環烷基、 NH-IXCVCO-烷基]-芳基、NH2、NH-(C「C4)-烷基、 67 200946509 NIHCOMCrCU)-烷基； R22 為 Η、CF3、（CrC4)-烷基、芳基、[(〇「(：4)_烷基]_芳基； R30、R31、R32 各自獨立地為 RU、F、Q、Br、I、CN、 CF3、（CH2)n-0-RU、0-R13、OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 5 (Ciyn-NKCiyq-CO-CKCVQ)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S02-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12、（CH2)n-NR12-CO-R16、 10 (CH2)n-NR12-CO-NR12R13 ' (CH2)„-NR12-CO-N(R12)2' (CH2)n-NR12-CO-NHRll ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12、 (CHA-NEKCHA-CO-NH-KCVCU)-烷基]、 15 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C 】-C4)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_C0-0(CrC4)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n•芳基、 20 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 nNH-C^CHA-CO-NH-KCVQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(Ci-C4)-烷基]2、 200946509 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH ' S(0)m-R12 > S02-R16 > S〇2-K=CH-N(CH3)2、S02-NH-C0-R12、S02-NHR12、 SiVNIXCrC^)·烷基]2、SF5、COOH、CO-NH2、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 5 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 (CH2)n-C0-NH-S02-R18、（CH2)n-C(=NH)-NHOH、 (CH2)„-C(=NR13)NHR12 > (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 > (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 » 0 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CrC4)-烷基、0-(CrC4)-烷基、 烷基、S02-NH2、COOH、CONH2、 C0-0(CrC4)-烷基取代（其中諸烷基基圏可被氟原子 取代）； 5 及其生理上可相容之鹽類。 進一步較佳者為式la化合物，其中 R、R’各為(crc4)-烧基； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環； m 為 0、1、2 ; 3 η 為 0、1、2 ; A、D、E、G、L 各自獨立地為C4N，當彼等界定 時’則對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基不存在； 69 200946509 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或0及其中 五員或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4·稠合形成雙環 系；
Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、 5 CN、CF3、（CrC4)-烷基、（CH2)n-芳基、OCF3、O-Rl 1、 NH-(S〇2)-[(Ci-C4)-烧基]、SiCOm-iCrCU)-炫基）、 S02-R16、S〇2-NH2、SOrNH-KCVCU)-烷基]、 S〇2-NH-(CH2)n-芳基、S〇2-N[(Ci_C4)-烧基]2、SF5、 CO-OIXCi-Cd-统基]、COOH、CO-CCrCO-烧基，其中 10 諸烷基基困可被氟原子取代； R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 Η、F、a、Br ; Q1與Q2各為Η ; 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(==〇); R11為(Ci-Cs)-烧基、（CH2)n·芳基，其中烧基可被氟原子取 15 代； R16為哌啶-1-基、嗎啉-N·基； R30、R31、R32 各自獨立地為Η、（Ci-C8)-烧基、F、 C卜 Br、CF3、-CKCrQ)-烷基、<ΟΟΗ、-COO-(Ci-C8)-烷基； 20 及其生理上可相容之鹽類。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中p為1者》 200946509 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中R6為CH2-芳基者，其中芳基可經取代。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中R6為(C=0)-芳基者，其中芳基可經取代。 5 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中R與R’各為 甲基者。 _ 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中A為CH者。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中A為N者。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中D為CH者。 10 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中D為N者。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中E為CH者。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中E為N者。 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中R1、R2、R3、 ❹ R4與R5諸基團有一者不為Η者。 15 於一具體實例中，較佳者為式I化合物中IU、R2、R3、 R4與R5諸基團有二者不為Η者。 當諸基團或取代基(例如R12)於式I化合物中出現一次 以上時，彼等全部各自獨立地如具體指定之界定且可相同 或不同。 20 本發明進一步提供式I之立體異構物混合物與式I之 71 200946509 純立體異構物，以及式I之非鏡像異構物混合物與純非鏡 像異構物；混合物係利用例如色層分析法分離。 本發明係有關呈其互變異構物、消旋體、消旋混合物、 立體異構物混合物、純立體異構物、非鏡像異構物混合物、 5 純非鏡像異構物形式之式I化合物；混合物係利用例如色 層分析法分離。
取代基R1至R18及R與R，中之烷基可為直鏈或分支
10 15 醫藥上可接受之鹽由於相較於起始或基礎化合物之高 水溶性而特別適用於醫藥用途。彼等鹽必具有醫藥上可接 受之陰離子或陽離子。本發明化合物之適當之醫藥上可接 受之酸加成鹽為無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、 硝酸與硫酸之鹽，以及有機睃例如乙酸、苯磺酸笨甲睃、 棒樣酸、乙續酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸窥乙 橫酸、乳酸、乳糖酸、順丁稀二酸、蘋果酸、甲續酸 绍酸、對甲苯確酸與酒石酸之鹽。適當之醫藥上可接受❹ 搓=(例如納與卸鹽)、驗土金屬鹽(例 _、兴鈣鹽）、搓美塔莫(trometamol，2胺基·2羥甲基11 丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或伸乙二胺之鹽❶ ， 具有醫藥上不接受雜離子(例如三氟乙酸根 ^涵蓋於本發明範圍之内，以供製備或純化醫藥上可 ^之有用中間產物及/或供非治療用途（例如活趙外2 72 20 200946509 本發明化合物亦可呈不同多晶型（例如呈非晶及結晶 等多晶型)存在。本發明化合物之所有多晶型均涵蓋於本發 明範圍之内及為本發明之進一步態樣。 5 ❹ 10 下文中’所有提及"式I化合物"處均有關如上文敘述 之具式I之化合物，及其如本文敘述之鹽與溶劑合物。 一般瞭解烷基意指具有一至八個碳之直鏈或分支鏈烴 鏈，例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基、己基、庚基、 辛基；彼等烧基可如上述為單取代或多取代。 般瞭解環烧基意指呈餘和或部分不飽和形式（具有 一或一個雙鍵)存在且完全由碳原子形成之含一或多個環 之環系，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金剛 烷基，彼等環烷基可如上述被適當基團單取代或多取代。 一般瞭解芳基意指苯基、萘基、聯苯、四氫萘基、α_ 或Ρ-萘滿酮基、氫茚基或氫茚彳·酮基；彼等芳基可如上述 被適當基團單取代或多取代。 一般瞭解雜芳基意指除了碳以外，亦含有例如氮、氧 j之雜原子之芳族環及環系；此界定亦包括其中雜芳基 ^環稠合之環系；同樣也包括其中-或多個CH基團被 C=〇或c=s(較佳為〇〇)置換之環系。 適當之雜芳基為，例如"夫味基、味峻基、苯并喃峻 ^基“㈣琳基、錢基、喊基、㈣基咕洛 基、嗟唾基、料基、異㈣基、齡基、u，3•三嗤基、 73 20 200946509 1，2,4-三嗤基、四”坐基、塔畊基、丨，3,5_三畊基、 5 10 15 基；2H-嗒畊-3_酮、二氫嗒畊_3,6-二酮、咪唑啶·/·醜、^3· 二氫味嗤·2,、料{2,5_二鲷、料、異麵署琳、 嗤嗤琳、苯并[1，3]二g環戊烯、2,3_二氫苯并 英 、4-H-苯并[切二吟英或3,4_二氮1笨并^Μ 與雜芳基之鍵結可位於任何可能之原子；例如，吨唆 基可為2·、3-或4-吡啶基；噻吩基可為2_或3噻 呋 喃基可為2-或3-呋喃基^ 本發明亦包含彼等化合物對應之N_氧化物，亦即，例 如’ I-氧基-2-、-3-或-4·®比咬基。 該等雜芳基可如上述被適當基團單取代或多取代。 本發明亦涵蓋式I化合物之溶劑合物或水合物。 式I化合物為大麻鹼1受體(CB1R)調節劑，因此適宜 於人體及動物體内治療或預防基於内源大麻鹼系統瓦解之 疾病。舉非限制性實例而言，式〗化合物可作為治療精神 異常之藥物用，尤其是用於治療精神疾病包括焦慮、沮喪、 精神錯亂、失眠、譫妄、強迫性精神官能症、一般性精神 病、精神分裂症、過動兒注意力不足過動障礙症(ADHD) 等狀況’及用於治療與使用精神藥物相關之失調症，尤其 是濫用藥物及/或依賴該等藥物之情形，包括酒精及尼古丁 依賴性’亦包括古柯鹼、去氧麻黃鹼與海洛英依賴性（參 閱’例如，Behavioural Pharmacology 2005, 16:275-296)。 20 200946509 5 ❹ 10 15 Ο 由CBR1傳介之治療介入方法之綜述見於，例如，Ken Mackie: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 46, 101-122 (2006) ； S. C. Black: Curr. Opin. Investig. Drugs 5, 389-394 (2004) ； V. Di Marzio et al.: Nat. Rev. Drug Discov. 3, 771-784 (2004) ； B. Le Foil et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 875-883 (2005)或 L. Walter et al.: Br. J. Pharmacol. 141， 775-785 (2004)。 本發明式I化合物可作為用於治療偏頭痛、壓力、源自身 心失調之疾病、恐慌症、癲癇、行動不便，尤其是行動困 難或巴金森氏症、發抖及肌張力不全之藥劑。 本發明式I化合物亦可作為用於治療記憶力異常、心智不 健全’尤其是用於治療老年癡呆症、阿茲海默症及用於治 療敏捷性降低或失眠之藥劑。 此外，亦可使用式I化合物作為神經保護劑以治療局 部缺血、頭蓋骨受傷及治療神經退化性疾病包括舞蹈症、 亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s chorea)、杜瑞氏症候群 (Tourette’s syndrome) 〇 本發明式I化合物亦可作為用於治療疼痛（包括神經性疼 痛、急性末梢神經痛、源自發炎之慢性疼痛）之藥劑。 本發明式I化合物亦可作為治療飲食失調(例如暴食症、厭 食症與貪食症），治療對甜點、碳水化合物、藥物、酒精或 其他成癩物質上癩之藥劑用。 本發明式I化合物特別適用於治療肥胖症或貪食症，治療 第11型糖尿病，以及治療高脂血症與代謝症候群。因此本 20 200946509 發明式I化合物可用於治療肥胖症及與肥胖相關 尤其是心血管疾病風險。 險’ 再者，本發明化合物可作為治療胃腸失調治療腹 胃腸潰瘍、唱吐、膀胱問題與排尿失調、内分泌起因 調症、心血管問題、低血壓、出血性休克、敗血性休克、 慢性肝硬化、肝臟脂肪變性、非酒精性脂性肝炎、氣喘、 雷諾氏症候群(Raynaud’s syndrome)、青光眼、生育問題、 妊娠終止、早產、炎性症狀、免疫系統失調(尤其是自體免 疫與神經炎性疾病，例如風濕性關節炎、反應性關節炎）、〇 導使去髓鞘化之失調症、多發性硬化症、感染性疾病與病 毒性疾病（例如滕炎、缺血性中風)之藥劑；及作為癌症化 療、治療Guillain-Barra症候群及治療骨質疏鬆症之藥劑。 本發明式I化合物亦可於多囊性卵巢症候群(PC〇s)之治療 用藥上尋得用途。 根據本發明，式I化合物特別可用於治療精神病，尤 其是精神分裂症、敏捷性降低及過動兒注意力不足過動障❹ 礙症(ADHD);用於治療飲食失調及肥胖症；用於治療第π 型糖尿病；用於治療記憶力缺損及認知力缺損；用於治療 酒癩、尼古丁癍，亦即用於戒酒及戒煙。 本發明式I化合物非常特別地可用於治療及預防飲食 失調、食慾失調、代謝失調、胃勝失調、炎性症狀、免疫 系統失調、精神失調、酒癍與尼古丁瘾。 根據其一態樣，本發明乃有關使用式I化合物、其醫 76 200946509 藥上可接受之鹽及其溶劑合物或水合物治療上文 調症與疾病之用途。 失 式I化合物亦可與進一步之活性成分組合投與。 5 Ο ίο 15 ❹ 欲達成期望生物效果需要的式Ϊ化合物之量取決於一 系列因素’例如所選擇之特統合物、意指用途、投與 式及病患之臨床n每公斤體重每天之日劑量 100毫克(典型地為3毫克至50毫克)之範圍内，例 如-10毫克/公斤/天。靜脈内劑量可，例如，在〇3毫 ㈣，及可適當地呈每分鐘每公斤截 為升可，例如，含°·1奈克至10毫克，典型地 克活ϋί10毫克。單一劑量可含’例如，1毫克至1〇 至u)〇t。因此’供注射用之安瓶可含，例如，1毫克 毫克，可供經口投與之單一劑量調配劑，例如錠劑 1 *囊可含例如l〇至ι〇00毫克，典型地為ι〇至6⑽ 用，惟:症狀時’1化合物可就化合物本身使 劑當然m接受之載劑呈醫藥組成物形式。該栽 容，且不具可接受性，亦即可與組成物之其他成分相 較佳為細卜1 病患健康。制可為固體或液艘或二者兼具， 一劑量(例如:物^配為可含0.05至95重量％活性成分之單 ⑽樣可存在進—步之醫藥活性物質， 知製藥方、;*χ化合物。本發明之醫藥組成物可利用已 之者予以製造，該製法主要係將各成分與藥 77 20 200946509 理上可接受之載劑及/或賦形劑混合。 本發明之醫藥組成物乃適用於經口、直勝、局部、口 周圍（例如舌下)及非經腸(例如皮下、肌内、皮膚内或靜脈 内）投與者’惟最適當之投與方式於個別情況下係取決於欲 5 治療症狀之性質與嚴重性及於各情形下所用式I化合物之 性質。塗層調配劑與塗層緩釋型調配劑亦涵蓋於本發明範 圍之内。較佳者為耐酸及耐胃液調配劑。適當之耐胃液塗 層包含纖維素乙酸酞酸酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、羥丙基甲❹ 基纖維素敗酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子 10 性聚合物。 供經口投與之適當醫藥製劑可呈分隔單位形式，例如 膠囊、扁囊劑、菱形錠劑或錠劑，其各含特定量之式I化 合物；呈粉劑或粒劑；呈於水性或非水性液體中之溶液或 懸浮液；或呈水包油型或油包水型乳液。如前文已述，彼 15 等組成物可利用任何適當製藥方法，包括使活性成分與載 劑（可由一或多種附加成分組成)接觸之步驟，予以製備。〇 通常’製備組成物時’係將活性成分與液體載劑及/或微細 分割之固截載劑混合均勻，其後，如果需要，則使產物成 形。例如’可利用壓縮化合物粉末或顆粒或使其成形，視 20 ，要加入一或多種附加成分以製造錠劑。壓縮錠劑之製備 可2適當機器中，使呈自由流動形式(例如粉末或顆粒）之 化合物，視需要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或一種 (或多種)界面活性劑/分散劑混合，予以製錠。成形錠剤之 78 200946509 適當㈣中’使經惰性雜豨釋_濕之粉狀化 適用於口周圍（舌下)投與之醫藥組成物包括 5 © 10 15 〇 化合物與調味劑、習用細、及阿拉伯膠或黃耆膠之^ 鍵劑’及㈣性基底(例如明膠及甘油或蔗糖 中包含化合物之錠片。 19 供非經腸投與之適當醫藥組成物較佳為包括含式^ 合物之無菌水性製劑，其較好與意指接受者的血液等張。 彼等製劑較佳為經靜脈内投與，惟亦可呈注射劑經皮下、 肌内或皮膚内投與。彼等製劑較好藉由混合化合物與水， 並使所得溶液成為無菌且與血液等張予以製造。根據本發 明之注射用組成物通常含有〇 1至5重量％活性化合物。 供直勝投與之適當醫藥組成物較隹為呈單一劑量栓劑 形式，其可藉由混合式I化合物與一或多種習知固艘栽劑 (例如可可脂）’並使所得混合物成形予以製備。 供局部施敷於皮膚之適當醫藥組成物較佳為呈軟资、 霜劑、洗液、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油等形式。可用之 載劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及二或多種 彼等物質之組合物。活性成分通常以組成物之0.1至15重 量％，較佳為0.5至2重量％之濃度存在。 本發明醫藥組成物亦可經皮投與。供經皮用途之適當 醫藥組成物可呈適於與病患表皮長期密切接觸之單一膏藥 形式。該等膏藥適當地含有於視需要經緩衝之水性溶液 20 200946509 中、溶解及/或分散於黏合劑中或分散於聚合物中之活性成 分。適當之活性成分濃度為約1%至35%，較佳為約3%至 15%。釋放活性成分之特定方式係利用電子傳遞或離子導 入法’例如，見述於 Pharmaceutical Research, 2(6): 318 5 (1986)者。 供組合產物用之適當之進一步活性成分為： 於Rota Liste 2007’第12章中述及之所有抗糖尿病藥 劑；於Rota Liste 2007，第1章中述及之所有減重劑/食慾〇 抑制劑；於Rota Liste 2007’第36章中述及之所有利尿劑； 10 15
於Rota Liste 2007，第58章中述及之所有降鹿質劑。彼等 可與本發明式I化合物組合，特別是供作用之協同增進之 用。該等活性成分組合物可藉由分別對病患進行各活性成 分之投與或呈組合產物形式（其中有多種活性成分存在醫 藥製劑中)投與。若係分別投與諸活性成分，則可同時或相 繼進行投與《下文述及之多數活性成分揭示於USP
Dictionary of US AN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006 中。 抗糖尿病藥劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus® (參閱 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemii^ 20 (地特姨島素（insulin detemir))、Humalogw (Insulin
Lispro)、Humulin(K)、VIAject™、SuliXenw4 W02005005477 (Novo Nordisk)中敘述者、速效型胰島素（參閱US 6,221,633)、吸入型联島素例如 Exubera®、NasulinTM、或口 80 200946509 5 ❹ 10 15 Ο 服姨島素例如 IN-105 (Nobex)或 Oral-lyn™ (Generex Biotechnology)、或 TechnosphereW Insulin (MannKind)或 Cobalamin™ 口服胰島素、或見述於 WO2007128815、 WO2007128817、W02008034881、W02008049711 中之胰 島素、或可經皮廣投與之胰島素； GLP-1衍生物及GLP-1促效劑，如見述於例如 W02008061355中之例如依森泰德(exenatide)或其特定調 配劑、里拉泰德（liraglutide)、他司魯肽（taspoglutide) (R-1583)、阿比魯肽(albiglutide)、利辛那肽(lixisenatide)或 已於 Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005027978、 W02006037811、W02006037810、於 Zealand 之 W001/04156 或於 Beaufour-Ipsen 之 WOOO/34331 中揭示 者、乙酸普蘭林（pramlintide acetate)(Symlin ; Amylin Pharmaceuticals)、AVE-0010、BIM-51077 (R-1583、 ITM-077)、PC-DAC:依森錠(Exendin)-4 (共價結合於重組人 類白蛋白之依森錠·4類似物）、CVX-73、CVX-98與CVx-96 (共價結合於具有GLP-1肽專一結合位點之單株抗體之 GLP-1類似物）、CNTO-736 (結合於包含抗體Fc部分之功 能部位之GLP-1類似物）、PGC-GLP-1 (結合於奈米載劑之 GLP-1)、見述於例如 D. Chen et al” Proc. Natl. Acad· Sci. USA 104 (2007) 943 中之促效劑、如 WO2006124529、 WO2007124461、W02008062457、W02008082274、 W02008101017、W02008081418、WO2008112939、 W02008112941 ' W02008113601 ' WO2008116294 ' 20 200946509 WO2008116648、WO2008119238中敘述者、肽類例如奥尼 匹肽(obinepitide)(TM-30338)、見述於例如 W02007104789 中之胰澱粉樣多肽受體促效劑、見述於例如 W02007120899、W02008022015、W02008056726 中之人 5 類GLP-1類似物、及口服有效之降血糖活性成分。 抗糖尿病藥劑亦包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP) 受體之促效劑，如見述於例如WO 2006121860中者。 抗糖尿病藥劑亦包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽〇 (GIP)，以及類似化合物，如見述於例如WO 2006121860 10 中者。 抗糖尿病藥劑亦包含纖維母細胞生長因子21 (FGF-21) 之類似物及衍生物。 口服有效之降血糖活性成分包括 磺醯脲類、 15 雙縮胍啶類、 美格替财類(meglitinides)、 畤二峻咬二嗣類、 嘆峻咬二酮類、 PPAR與RXR調節劑、 20 葡萄糖苷酶抑制劑、 肝糖磷解酶抑制劑、 胰高血糖激素拮抗劑、 葡萄糖激酶活化劑、 82 200946509 果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、 葡萄糖轉運子4 (GLUT4)調節劑、 麩胺醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑、 GLP-1促效劑、 5 ❹ 10 15 e 钟通道開啓劑，例如吼那地爾（pinacidil)、色滿卡林 (cromakalim)、重氮氧化物、或見述於 R. D. Carr et al.， Diabetes 52，2洲3，2513.2518 中、於 J. B. Hansen et al.， Current Medicinal Chemistry 11，2㈧< 1595-1615 中、於 T. M. Tagmose et al.，J. Med· Chem. 47, 2⑼4, 3202-3211 中或 於 M. J. Coghlan et al·，J. Med· Chem· 44, 2⑽人 1627-1653 中者、或已於 Novo Nordisk A/S 之 WO 97/26265 與 WO 99/03861中揭示者、 作用於β細胞ATP依賴性鉀通道之活性成分、 二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、 胰島素致敏劑、 涉及刺激糖生成及/或肝糖分解的肝職酵素之抑制劑、 葡萄糖攝取、葡萄糖運輸與葡萄糖再吸收之調節劑、 納依賴性葡萄糖轉運子1或2(SGLT1、SGLT2)之調節劑、 ll-β-羥基類固醇脫氫酶-1 (ΙΙβ-HSDl)抑制劑、 蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑、 终驗酸受體促效劑、 激素敏感性或内皮脂肪酶之抑制劑、 乙酿輔酶A羧化酶(ACC1及/或ACC2)之抑制劑或 GSK-3P 制劑。 83 20 200946509 亦包括修飾代謝作用之化合物，例如抗高血脂活性 分與抗血脂活性成分、 HMG辅酵A還原酶抑制劑、 法尼酯(farnesoid) X受體(FXR)調節劑、 5 10
纖維酸衍生物、 膽固醇再吸收抑制劑、 CETP抑制劑、 膽汁酸再吸收抑制劑、 MTP抑制劑、 ❹ 雌激素受體γ促效劑(ERRY促效劑）、 σ-l受體拮抗劑、 體抑素5受體(SST5受體)抗劑； 減少食物攝取之化合物、及 增加生熱之化合物。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係舆胰島素組 合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與作用於β細胞ΑΤΡ 依賴性鉀通道之活性成分，例如磺醯脲類如甲苯磺丁脲、 優降糖、泌樂得（glipizide)、甲磺雙環脲或亞曼瑞 (glimepiride)組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與含有迅速釋放之亞 曼瑞及長期緩慢釋放之滅糖錠(metformin)之錠劑（如見述 於例如 US2007264331、W02008050987、W02008062273 84 20 200946509 中者)組合投與。 於一具體實例中’式I化合物係與雙縮胍例如滅糖鍵 組合投與。 5 ❹ 10 〇5 於另一具體實例中，式I化合物係與美格替耐 (meglitinide)，例如瑞格列财（repaglinide)、那格列耐 (nateglinide)或米格列财(mitiglinide)組合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係和美格替耐與 格列嗣（glitazone)例如鹽酸比格列網（pioglitazone)之組合 物一起投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係和美格替耐與α_ 葡萄糖苷酶抑制劑之組合物一起投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係與抗糖尿病化 合物（如見述於 W02007095462、W02007101060、 W02007105650中者)組合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係與抗低血糖化 合物(如見述於W02007137008、W02008020607中者)組合 投與。 於一具體實例中，式I化合物係與嗔峻唆二酮，例如 曲格列酮(troglitazone)、環格列嗣(ciglitazone)、β比格列酮、 羅格列嗣（rosiglitazone)或揭示於 Dr. Reddy’s Research Foundation 之 WO 97/41097 中之化合物（尤其是 5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻 85 20 200946509 唑啶二酮）組合投與。 5 10 15 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與PPARY促 效劑，例如’羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、 R-483、CS-011 [利格列嗣（rivoglitazone)]、DRL-17564、 010?-2593 [巴格列_作31&§1如2〇116)]、1>0'-131、1'-2384、 或於 W02005086904、W02007060992、W02007100027、 W02007103252、W02007122970、WO2007138485、 W02008006319 W02008017398 W02008084303 W02008093639 W02008096829 W02008108602 W02008006969、W02008010238、 W02008028188 - W02008066356 > 、W02008089461-W02008089464 、 W02008096769、W02008096820、 W02008099944、 WO2008126731、 式I化合物係與 US2008194617 W02008109334 WO2008126732中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中
Competact-(鹽酸吡格列酮與鹽酸滅糖錠之固體組合物） 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與 Tamiemact^ (吡格列酮與亞曼瑞之固體組合物）組合投與。 於本發明之進—步具艘實例中，式τ化合物係與鹽酸 啦格列網舆血管收縮素π促效劑(例如皿·536)之固體址 合物組合投與。 於本發明之-具艘實中，式！化合物係與 PPARa 促 20 200946509 效劑或混合之PPARa/PPAR8促效劑，例如GW9578、 5 GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945、 LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939、或 於 W02001040207、W02002096894、W02005097076、 W02007056771、W02007087448、W02007089667、 ❹ 10 W02007089557 JP2007246474 W02007126043 W02008012470 W02008087366 W02007102515 WO2007118963 W02008006043 W02008035359 W02007103252 WO2007118964 W02008006044 W02008087365 W02008087367、WO2008117982 中敘述 者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和混合之 PPARa/γ 促效劑，例如那韋他嗅(naveglitazar)、LY-510929、 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、 15 ❹ CKD-501 [硫酸洛貝格列酮（lobeglitazone)]、MBX-213、 KY-201 或如 W0 00/64888、W0 00/64876、W003/020269、 W02004024726、W02007099553、US2007276041、 W02007085135、W02007085136、WO2007141423、 W02008016175、W02008053331、W02008109697、 W02008109700、W02008108735 中或 J.P. Berger et al·， TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與ΡΡΑΚδ促 87 20 200946509 效劑，例如 GW-501516、或如 W02006059744、 W02006084176 、 W02006029699 、 W02007039172-W02007039178 、 W02007071766 、 W02007101864、US2007244094、WO2007119887、 5 WO2007141423、US2008004281、W02008016175、 W02008066356、W02008071311、W02008084962、 US2008176861中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與❹ pan-SPPARM (選擇性 PPAR 調節劑 α、γ、δ)，例如 GFT-505、 10 或於W02008035359中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與美他達森 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部分ppAR/y促效劑/ 拮抗劑組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與α-葡萄糖苷酶抑制 15 劑’例如米格利妥(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)、或於 W02007114532、W02007140230、US2007287674、 〇 US2008103201、W02008065796、W02008082017 中敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與肝糖磷解酶抑制劑， 20 例如 PSN-357 或 FR-258900、或如 W02003084922、 W02004007455 ' W02005073229-31 > W02005067932 ' W02008062739、W02008099000、W02008113760 中敘述 者組合投與。 88 200946509 於一具體實例中，式i化合物係與胰高jk糖激素受體 拮抗劑，例如 A-770077 或 NNC-25-2504 或如 W02004100875、W02005065680、W02006086488、 W02007047177、W02007106181、W02007111864、 5 W02007120270、W02007120284、WO2007123581、 WO2007136577、W02008042223、W02008098244 中敘述 者組合投與。 Ο 於進一步之具體實例中，式I化合物係與反義化合物， 例如抑制產生胰高血糖激素受體之ISIS_325568組合投與。 10 於一具體實例中，式I化合物係與葡萄糖激酶活化劑， 例如 LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、 GKA-50、或如例如 W02004072031、W02004072066、 W02005080360 W02005044801 W02006016194、 W02006058923 W02006112549 W02006125972 ' 15 W02007017549 W02007017649 W02007007910 > 0 W02007007040-42 > W02007006760-61 > W02007006814 ' W02007007886 W02007028135 > W02007031739、 W02007041365 W02007041366 W02007037534、 W02007043638 W02007053345 W02007051846 ' 20 W02007051845 W02007053765 W02007051847、 W02007061923 W02007075847 W02007089512 ' W02007104034 W02007117381 > W02007122482 ' W02007125103 % W02007125105 US2007281942 、 89 200946509 5 W02008005914 W02008044777 W02008050117 US2008146625 W02008084043 W02008089892 W02008084043 W02008084873 JP2008189659 ' W02008005964 ' W02008047821 ' W02008050101 ' W02008078674 ' W02008084044 ' W02008091770 ' W02008084044 、W02008089892 ' W02008104994 、W02008043701 、 、US2008096877 、 、W02008059625、 、W02008079787、 、W02008084872、 、W02008075073、 、W02008084872、 、W02008091770、 、W02008111473、
10 W02008116107、W02008118718、W02008120754 中敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與糖質新生抑制劑， 例如FR-225654、W02008053446中敘述者組合投與。 15 於一具艎實例中，式I化合物係與果糖1,6-雙磷酸酶 (FBPase)抑制劑，例如 MB-07729、CS-917 (MB-06322)或 MB-07803、或如 W02006023515、W02006104030、 Q W02007014619、WO2007137962、W02008019309、 W02008037628中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與葡萄糖轉運子4 (GLUT4)調節劑，例如 KST-48 (D.-O. Lee et al·: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與楚胺醯胺:果糖-6-磷睃醢胺轉移酶(GFAT)抑制劑，例如W02004101528中敘 90 20 200946509 述者組合投與。
於一具體實例中，式I化合物係與二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、 5 ❹ 10 西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、墙酸西他列江、沙格列 (saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200 (美洛 列汀（Melogliptin))、GW-825964X、KRP-104、DP-893、 ABT-341、ABT-279、或其另外之鹽、S-40010、S-40755、 PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、苯甲酸阿洛列汀 (alogliptin)、利那列江（linagliptin)、美洛列江、或如 15 ❹ W02003074500 > W0200450658、 W02005012312、 W02006058064、 W02006015699、 W02006099943 > W02006071752、 W02006073167、 W02006090915、 W02006111261、 US2006303661 、 W02007024993、 W02007070434、 W02007077508 、 W02003106456、 W02005037828 ' W02005/012308 ' W02006015691、 W02006015700 ' W02006099941 、 W02006065826、 W02006068163 ' W02006104356、 US2006890898 ' W02007015767 W02007029086、 W02007071738、 W02007087231 ' W02004037169 ' W02005058901、 W02006039325 ' W02006015701 ' W02006018117 ' JP2006160733 、 W02006078676 ' W02006085685 ' W02006127530 > US2006803357 ' (LY-2463665)、 W02007063928 ' W02007071576、 W02007097931 > 20 200946509 5 10 W02007099385 W02007112669 W02007115821 EP1852108 、 W02007136603 W02008017670 W02008028662 JP2008063256 、 W02008040995 W02008066070 W02008087560 W02008096841 W02008119005 ' W02007100374 、WO2007113226 ' W02007116092 US2007270492 、 ' WO2007142253 ' US2008051452 ' W02007112347 、WO2007113634 ' US2007259900 W02007126745 、WO2007148185 ' W02008027273 、 W02008029217、JP2008031064 W02008033851、W02008040974 W02008060488 ' W02008064107 W02008077597 - JP2008156318 W02008089636 ' W02008093960 W02008101953 ' W02008118848 W02008119208 、W02008120813 % W02008121506中敘述之彼等化合物組合投與。 15 於一具體實例中，式I化合物係與janUmetlivi(磷酸西 他列汀與盥酸滅糖錢之固艘組合物)組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與EucreasA (維格列 汀與鹽酸滅糖錠之固髏組合物）組合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係和苯甲酸阿洛 列汀與吡格列酮之固體組合物組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係和西他列汀之鹽與鹽 酸滅糖錠之固體组合物組合投舆。 於一具體實例中，式I化合物係和DPP_IV抑制劑與 20 200946509 ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯（例如於02007128801中敘述者) 之組合物組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係和西他列汀之鹽與鹽 酸滅糖錠之固體組合物組合投與。 5
10
於一具體實例中，式I化合物係與促進胰島素分泌之 物質，例如 KCP-265 (W02003097064)、或如 W02007026761、W02008045484、US2008194617 中敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與葡萄糖依賴性促胰 島素受體(GDIR)之促效劑，例如APD-668組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與ΑΤΡ檸檬 酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與鈉依賴性葡萄糖轉 運子1或2 (SGLT1、SGLT2)之調節劑，例如KGA-2727、 T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、 SGL-5085、SOL-5094、ISIS-388626、舍格列淨(sergliflozin) 或達格列淨（dapagliflozin)、或例如 W02004007517、 W0200452903、W0200452902、PCT/EP2005/005959、 W02005085237 ' W02006018150 ' W02006058597、 W02006087997、 W02007014895 、 JP2004359630 、 W02006035796、 W02006073197、 W02006108842、 W02007080170、 W02005121161 、 W02006062224、 W02006080577 ' W02007000445、 W02007093610、 93 20 200946509 5 10 W02007126117、 US2007275907 、 W02007147478、 W02008013277、 W02008013322 ' JP2008031161 、 W02008044762 ' W02008055870、 W02008070609、 W02008083200、 W02008101586、 W02007128480、 W02007136116、 W02008001864 ' W02008013280、 W02008016132、 W02008034859 ' W02008046497 ' W02008055940 ' W02008071288 ' W02008090209 ' W02008101939 ' WO2007129668 ' WO2007143316 > W02008002824 ' W02008013321、 W02008020011、 W02008042688 ' W02008049923 > W02008069327 ' W02008072726 ' W02008090210、 W02008116179 、 ❹ W02008116195、US2008242596 _或 A. L. Handlon 於
Expert Op in. Ther. Patents (2005) 15(11)，1531-1540 中敘述 者組合投與。 15 於一具體實例中，式I化合物係與11-p-羥基類固醇脫 氫酶 1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑，例如BVT-2733、
JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92 [(-)- 嗣康峻（ketoconazole)]或例如 WO2004112782 WO2004112779 WO2004112784 W02003104208 W02004033427 W02004056744 WO200343999、 W0200344009、 W02004103980 W02003104207 W02004011410 W02004037251 W0200190090-94、 • W0200344000 、 W02004113310、 W02003065983 ' W02004106294、 W02004041264 ' W02004058730 、 94 20 200946509 W02004065351、W02004089367、 W02004089470-71 > W02004089896 W02005063247、W02005097759、 W02006012227、W02006012173、 5 W02006034804、W02006040329、 W02006048750、W02006049952、 W02006050908 ' W02006024627 ' A W02006066109、W02006074244、 ❹ W02006106423、WO2006132436、 10 W02006134467、W02006135795、 W02006138508、WO2006138695、 W02007003521 ' W02007007688、 W02007029021、W02007047625、 W02007051810、W02007057768、 15 W02007061661、W02007068330、 W02007087150、W02007092435、 ¥ W02007101270 > W02007105753 ' W02007107550、W02007111921、 US2007208001、WO2007115935、 20 W02007122411、WO2007124329、 WO2007124254、WO2007127688、 W02007127704、WO2007127726、 W02007127765、W02007127901、 JP2007291075、W02007130898、 W02004089380、 、W02005016877、 W02006010546 ' W02006017542、 W02006051662、 W02006048331、 W02006040329 ' W02006078006 ' W02006134481 ' W02006136502、 W02006133926 ' US2007066584 、 W02007051811 ' W02007058346、 W02007070506 ' W02007089683、 W02007107470 ' US2007207985 、 W02007118185 、 WO2007124337 > WO2007127693 ' WO2007127763 ' US2007270424 、 W02007135427 > 95 200946509 ίο WO2007144394 W02007146761 W02008003611 W02008006703 W02008024497 W02008034032 W02008046758 W02008071169 W02008076862 W02008088540 W02008101886 W02008106128 WO2007139992 > WO2007145835、 W02008000951、 W02008006702、 W02008012532、 W02008032164、 W02008044656、 W02008053194、 W02008076336 > W02008087654、 W02008101885、 W02008101914 、 WO2007145834 > W02008000950、 W02008005910、 W02008011453、 W02008024892 ' W02008043544、 W02008052638、 W02008074384、 W02008078725 ' W02008099145、 W02008101907、 W02008110196 、 W02008119017、W02008120655、WO2008127924 中敘述 者組合投與。 15 於一具體實例中，式I化合物係與例如 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、W02005116003、 W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、 W02007028145 ' W02007067612-615 ' W02007081755 > W02007115058、US2008004325、W02008033455、 W02008033931、W02008033932、W02008033934、 W02008089581中敘述之蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B) 之抑制劑組合投與。 96 200946509 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與GPR109A 之促效劑[HM74A受體促效劑；NAR促效劑(菸鹼酸受體促 效劑)]，例如菸鹼酸或"緩釋型尼克酸"結合MK-0524A [拉 羅匹余(laropiprant)]或 MK-0524、或如 W02004041274、 5 ❹ 10 W02006045565、 W02006085108、 W02006124490、 W02007017262 ' W02007027532、 WO2007134986、 W02008016968 ' W02008091338 、 W02006045564、 W02006085112、 W02006113150、 W02007017265 ' W02007092364、 W02007150025 ' W02008051403 ' W02008097535 、 W02006069242 ' W02006085113、 W02007017261、 W02007015744、 W02007120575、 W02007150026、 W02008086949 ' W02008099448、 US2008234277、WO2008127591中敘述之彼等化合物組合 投與。 15 ❹ 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係和尼克酸 與辛伐他汀(simvastatin)之固體組合物組合投與。 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與菸檢酸 或”緩釋型尼克酸”結合MK-0524A (拉羅匹侖)組合投與。 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與菸鹼酸 或"緩釋型尼克酸"結合MK-0524A (拉羅匹侖)與辛伐他汀 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與菸鹼酸或 另一菸鹼酸受體促效劑及前列腺素DP受體拮抗劑(例如見 97 20 200946509 述於W02008039882中者)組合投與。 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與GPR116 之促效劑，例如，W0200606753卜W02006067532中敘述 者組合投與。 5 10 15 於一具體實例中，式I化合物係與GPR40調節劑，例 如，W02007013689、W02007033002、W02007106469、 US2007265332、WO2007123225、W02007131619、 W02007131620 WO2007131622 W02008030520 W02008054675 者組合投與。 、W02007131621、US2007265332、 、WO2007136572、W02008001931、 、W02008030618、WO2008054674、 W02008066097、US2008176912 中敘述 於一具體實例中，式I化合物係與GPR119(連接G蛋 白之葡萄糖依賴性促胰島素受體）之調節劑，例如 PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982 或如 、W02005061489 (PSN-632408) W02007003960-62 and W02007003964 、WO2007116229、W02007116230 W02004065380 W02006083491 W02007035355 W02008005569 W02008008895 W02008025800 W0200807692 W02008081206 W02008005576 W02008025798 W02008070692 W02008081204 W02008081207 W02008008887 W02008025799 W02008076243 W02008081205 W02008081208 98 20 200946509 W02008083238、W02008085316、W02008109702 令敘述 者組合投與。 5 Ο ίο 於進一步具體實例中，式I化合物係與GPR120之調 節劑，例如，£卩1688138、贾02008066131、评02008066131、 W02008103500、W02008103501 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與激素敏感性脂肪酶 (HSL)及/或磷脂酶之抑制劑，例如，W02005073199、 W02006074957、W02006087309、W02006111321、 W02007042178、WO2007119837、WO2008122352、 WO2008122357中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與内皮脂肪酶之抑制 劑，例如W02007110216中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與磷脂酶Α2抑制剤， 例如達拉地(darapladib)或 Α-002、或如 W02008048866、 W020080488867中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與楊梅苷(myricitrin)， 一種脂肪酶抑制劑(WO2007119827)組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與肝糖合成酶激酶-3β (GSK-3P)之抑制劑，例如，US2005222220、 W02005085230 ' W02005111018 ' W02003078403 ' W02004022544 ' W02003106410 ' W02005058908 > US2005038023、W02005009997、US2005026984、 99 20 200946509 5 W02005000836 W02004014910、 W02004046117、 W02007120102、 W02007125110、 W02008002245 ' W02008044700 、 、W02004106343 W02003076442 ' W02007073117、 WO2007122634 ' US2007281949 、 W02008016123、 W02008056266 > 、EP1460075 、 W02005087727 ' W02007083978 ' W02007125109、 W02008002244 、 W02008023239 > W02008057940、 W02008077138 ΈΡ1939191 ΈΡ1939192' W02008078196' Λ Ο 10 W02008094992 > W02008112642 > W02008112651 > W02008113469、W02008121063、W02008121064 中敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸羧 激酶(PEPCK)之抑制劑，例如W02004074288中敘述者組 合投與。 15 於一具體實例中，式I化合物係與磷脂醢肌醇激酶-3 (PI3K)之抑制劑，例如 W02008027584、W02008070150、 〇 WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839 _敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與血清/糖皮質激素調 控激酶（SGK)之抑制劑，例如 W02006072354、 W02007093264、W02008009335、W02008086854 中敘述 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與糖皮質激素受體之 100 20 200946509 調節劑，例如 W02008057855、W02008057856、 W02008057857 > W02008057859 ' W02008057862 ' W02008059867、W02008059866、W02008059865、 W02008070507、WO2008124665、WO2008124745 中敘述 5 者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與礦物皮質激素受體 (MR)之調節劑，例如屈螺嗣（drospirenone)、或如 0 W02008104306、W02008119918 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與蛋白激酶C p (PKC p) 10 之抑制劑，例如魯伯斯塔（ruboxistaurin)、或如 W02008096260、WO2008125945 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與蛋白激酶D之抑制 劑，例如多沙嗤辛(doxazosin) (W02008088006)組合投與。 於進一步之具艘實例中，式I化合物係與經AMP活化 ^ 之蛋白激酶（AMPK)之活化劑，例如W02007062568、 W02008006432、W02008016278、WO2008016730、 W02008083124中敘述者組合投與》 於一具體實例中，式I化合物係舆神經酿胺激酶之抑 制劑，例如W02007112914、W02007149865中敘述者組 20 合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係和與MAPK相 互作用的激酶1或2 (MNK1或2)之抑制劑，例如 101 200946509 W02007104053、W02007115822、W02008008547、 W02008075741中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係"I-κΒ激酶”抑制劑(IKK 抑制劑），例如 W02001000610、W02001030774、 5 W02004022057 ' W02004022553 ' W02005097129 ' WO2005113544、US2007244140、W02008099072、 W02008099073、W02008099073、W02008099074、 W02008099075中敘述者組合投與組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與NF-κΒ (NFKB)活化 10 作用之抑制劑，例如雙水揚酸酯組合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係與ASK-1 (細胞 凋亡訊息調控激酶1)之抑制劑，例如W02008016131中敘 述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與HMG輔酶 15 A還原酶抑制劑例如辛伐他汀、福路伐他汀(fluvastatin)、 普拉伐他汀(pravastatin)、洛伐他>Y(lovastatin)、阿托伐他 '汀（atorvastatin)、西利伐他汀（cerjvastatin)、羅素伐他奸 (rosuvastatin)、匹塔伐他汀（pitavastatin)、L-659699、 BMS-644950、或如 US2〇〇7249583、w〇2〇〇8〇83551 中敘 20 述者組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與法尼 酯X受體（FXR)調節劑，例如WAY-362450或如 W02003099821 > W02005056554 ' W02007052843 > 102 200946509 W02007070796、W02007092751、JP2007230909、 W02007095174、W02007140174、W02007140183、 W02008000643 - W02008002573 ' W02008025539 > W02008025540、JP2008214222 中敘述者組合投與。 5 ❹ 10 15 Ο 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與肝臟χ 受體（LXR)之配位體，例如 WO2007092965、 W02008041003、W02008049047、W02008065754、 W02008073825、US2008242677 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與織維酸衍 生物，例如飛諾織維酸醋（fenofibrate)、克洛織維睃酯 (clofibrate)、倍紮纖維酸酯（bezaflbrate)、或如 WO2G08093655中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式〗化合物係舆纖維酸衍 生物，例如飛諾纖維酸酯（SLV-348)之膽檢鹽組合投與。 於本發明之一具體實例中，式j化合物係與纖維酸衍 生物，例如飛諾織維酸酯之膽鹼鹽與HMG辅酶A還原酶 抑制劑例如羅素伐他汀組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與倍紮 纖維緩酷與二氟尼柳(diflunisal)組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式〗化合物係與飛諾 纖維酸S旨或其鹽與辛伐㈣、羅素雜汀、福路伐他汀、 洛伐他汀、西利伐他汀、普拉伐他汀、匹塔伐他汀或阿托 103 20 200946509 伐他汀之固體組合物組合投與β 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與飛諾 纖維酸醋或其鹽與辛伐他汀、羅素伐他汀、福路伐他汀、 洛伐他汀、西利伐他汀、普拉伐他汀、匹塔伐他汀或阿托 伐他汀之固體組合物組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與 Synordia (R)(飛諾纖維酸酯與滅糖鍵之固體組合物）組合投 與。 ❿ 10 15 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與膽固醇再 吸收抑制劑[例如伊增替邁(释etimibe)、替奎安(tiqu切ide)、 帕馬苷(pamaqueMde)、FM-VP4 (二氫穀甾醇/菜油固醇磷酸 抗壞血酸酯；Forbes Medi-Tech、W02005042692、 W02005005453) 、 MD-0727 (Microbia Inc.， W02005021497 、 W02005021495)]或與如
W02002066464 ' W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & C〇.)4 W02005061451 # W02005061452 (AstraZeneca AB) 及 W02006017257 (Ph—印omix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)中欽述或如 W02002050060、 W02002050068、W02004000803、W02004000804、 W02004000805 ' W02005047248、 W02006116499、 W02004087655 ' W02006086562、 W02006121861 、 W02004097655 > W02006102674、 WO2006122186 > 104 20 200946509 5 W02008057336、W02008085300 中敘述 之化合物組合投與。 WO2006122216 W02006137796 WO2006137797 WO2006138163 WO2007126358 W02008052658 W02006127893 W02006137782 WO2006137795 W02007059871 W02008033431 W02006137794、 W02006137793、 WO2006137792、 US2007232688 ' W02008033465、 ❹ 10 45 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與NPC1L1 拮抗劑，例如W02008033464、W02008033465中敘述者 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係舆VytQr|aTM (伊增替邁與辛伐他汀之固體組合物)組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與伊增替邁 與阿托伐他汀之固體組合物組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與伊增替邁 與飛諾纖維酸酯之固體組合物組合投與。 於本發明之一具體實例中，進一步之活性成分為見述 於例如US 6,992,067或US 7,205,290中之二苯基吖丁啶酮 衍生物。 於本發明之進一步具體實例中，進一步之活性成分為 見述於例如US 6,992,067或US 7,205,290中之-笑美》丫丁 啶鲷衍生物組合他汀類例如辛伐他汀、福路伐他汀、普拉 105 20 200946509 伐他汀、洛伐他汀、西利伐他汀、阿托伐他汁、匹塔伐他 汀或羅素伐他。 於本發明之一具髏實例中，式I化合物係與拉帕司他 (lapaquistat，一種角鯊烯合成酶抑制劑)與阿托伐他汀之固 體組合物組合投與。
於本發明之一具體實例中，式I化合物係與CETP抑 制劑，例如托塞措匹（torcetrapib)、安塞措匹（anacetrapib) 或 JTT-705 [達塞措匹(dalcetrapib)]、或如 W02006002342、 ίο 15 W02006010422 W02006072362 US2007185058 US2007185182 W02007090752 US2007265252 W02007132906 W02008018529 W02008059513 W02006012093 W02007088996 US2007185113 W02006097169 W02007107243 US2007265304 W02008006257 W02008058961 W02008070496 W02006073973 ' W02007088999 ' US2007185154 、 W02007041494 ' W02007120621 ' WO2007128568 、 W02008009435、 W02008058967 ' WO2008115442 、
W02008111604中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與膽汁酸再 吸收抑制劑[腸膽汁酸轉運子(IBAT)之抑制劑](參閱’例 如，US 6,245,744、US 6,221，S97 或 WOOO/61568) ’ 例如 HMR 1741、或如 DE 10 2005 033099.1 舆 DE 10 2005 033100.9、DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、 106 20 200946509 W02007009655,56、W02008058628、W02008058629、 W02008058630、W02008058631 中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與(連接<5 蛋白之膽汁酸受體-1 ; TGR5)之促效劑，例如 5 US20060199795、W02007110237、W02007127505、 W02008009407、W02008067219、W02008067222、 FR2908310、W02008091540、W02008097976 中敘述者組 ϋ 合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與TRPM5 10 通道（TRP陽離子通道Μ5)之抑制劑，例如於 W02008097504中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與聚合膽汁 酸吸附劑，例如消膽胺(cholestyramiae)、鹽酸考來索安 (colesevdam)組合投與。 g 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與鹽酸考來 索安及滅糖錠或磺醢脲或胰島素組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與含有植物 甾醇類(ReductolilVi)之口香糖組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與微粒體三 20 酸甘油酯傳導蛋白之抑制劑(ΜΊΤ抑制劑），例如英利塔派 (implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、 SLx-4090 、AEGR-733 、或如 W02005085226 、 107 200946509 W02005121091、W02006010423、W02006113910、 WO2007143164 ' W02008049806 ' W02008049808 ' W02008090198、W02008100423 中敘述者組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與膽固 5 酵吸收抑制劑例如伊增替邁、及微粒體三酸甘油酯傳導蛋 白之抑制劑（MTP抑制劑）例如英利塔派（如見述於 W02008030382 或 W02008079398 中者)組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與抗高三酸Ο 甘油酯企症活性成分，例如W02008032980中敘述者組合 10 投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與體抑素5 受體(SST5受體)之拮抗劑，例如W02006094682中敘述者 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與ACAT抑 15 制劑，例如阿瓦邁(avasimibe)、SMP-797或KY-382、或如 W02008087029、W02008087030、W02008095189 中敘述 者組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與肝臟 肉鹼棕櫚醮基轉移酶1 (L-CPT1)之抑制劑，例如 20 W02007063012 、 W02007096251 (ST-3473)、 W02008015081、US2008103182、W02008074692 中敘述 者組合投與。 108 200946509 於本發明之進一步具體實例中，式〗化合物係與絲胺 酸棕櫚酿基轉移酵(3PT)之調節劑，例如WQ2008031Q32、 W02008046071、W02008083280、W02008084300 中敘述 者組合投與。 5 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與角鯊烯合 成酶抑制劑，例如BMS-188494、TAK-475 (乙睃拉帕司 他）、或如 W02005077907、JP2007022943、W02008003424 q 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與 10 ISIS-3〇l〇12 [密波默森(组ipQmersen)，一種能調控去脂脂蛋 白B基因之反義寡核苷酸]組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與Ap〇A-l 基因之激發劑，例如W02008092231中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與LDL受體 15 誘導劑(參閱 US 6,342,512)，例如 HMRU71、HMRU86、 ® 或如W02005097738、W02008020607中敘述者組合投與。 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係舆HDL膽 固醇-提升劑，例如W02008040651、W02008099278中敘 述者組合投與。 20 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與ABCA1 表現增進劑，例如W02006072393、W02008062830中敘 述者組合投與。 109 200946509 於本發明之一具體實例中，式i化合物係與脂蛋白脂 肪酶調節劑，例如伊布洛平(ibiQiip丨hi)(NO-1886)組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 拮抗制，例如吉卡本(gemcabene)(CI-1027)組合投與。 5 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與脂肪酶抑 制劑，例如使你酷(orlistat)或西替利達(cetilistat)(ATL-962) 組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與腺苷A1 ® 受體促效劑(腺苷A1 R)，例如EP1258247、EP1375508、 10 W02008028590、W02008077050 中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與腺苷A2B 受體促效劑(腺苷A2B R)，例如ATL-801組合投與》 於本發明之另一具體實例中，式I化合物係與腺苷A2A 及/或腺苷A3受體之調節劑，例如W02007111954、
15 W02007121918、W02007121921、WO2007121923、 Q W02008070661中敘述者組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式I化合物係與腺苷 A1/A2B受體之促效劑，例如W〇2〇〇8064788、 W02008064789中敘述者組合投與。
20 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與腺苷A2B 受體拮抗劑（腺苷A2B R)，如US2007270433、 W02008027585、W02008080461 中敘述者組合投與。 110 200946509 於一具體實例中，式I化合物係與乙醢辅酶A羧化酶 (ACC1及/或ACC2)之抑制劑，例如W0199946262、 WO200372197、W02003072197、W02005044814、 W02005108370 W02007011811 W02007119833 W02008070609 W02008088688 US2008171761 US2008200461 5 ❹ 10 15 ❹ » JP2006131559、W02007011809、 W02007013691 ' W02007095601-603 ' W02008065508 ' W02008069500 ' W02008079610 W02008088692 JP2008179621 W02008103382 W02008072850 W02008088689 W02008090944 W02008102749 WO2008121592中敘述者組合投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與微粒體醢基辅酶 A:甘油·3_磷酸醢基轉移酶3 (見述於W02007100789中之 GPAT3)之調節劑或微粒艘酿基輔酶Α:甘油-3-麟酸酿基轉 移酶4 (見述於W02007100789中之GPAT4)之調節劑組合 投與" 於進一步具體實例中，式I化合物係與黃嘌呤氧化還 原酶(XOR)之調節劑組合投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與可溶性環氧化物 水解酶（sEH)之抑制劑，例如W02008051873、 W02008051875、W02008073623、W02008094869、 W02008112022中敛述者組合投與。 於進一步具趙實例中，式I化合物係與CART調節劑 111 20 200946509 (參閱"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)； 5 NPY拮抗劑，例如Ν·{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基）甲基]環 己基甲基}萘-1-磺醢胺鹽酸鹽（CGP 71683Α)或維内利 (velneperit); NPY-5受體拮抗劑，例如L-152804或得自Banyu之化合物Ο "NPY-5_BY"、或例如 W02006001318、W02007103295、 10 WO2007125952 > W02008026563 ' W02008026564 ' W02008052769、W02008092887、W02008092888、 W02008092891 中敘述者； NPY-4受體拮抗劑，例如W02007038942中敘述者； NPY-2受體拮抗劑，例如W02007038943中敘述者； 15 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682 (經〇 由Cys34與人類血清白蛋白接合之PYY3-36)或CJC-1643 (PYY3-36之衍生物，於活體内接合於血清白蛋白）、或如 W02005080424、W02006095166、W02008003947 中敘述 者； 20 胜肽肥胖抑制素之衍生物，如W02006096847中敘述者； CB1R (大麻驗受體1)括抗劑，例如利莫納班(rimonabant)、 素利納班（surinabant)(SR147778)、SLV-319 [伊必納班 112 200946509 (ibipinabant)]、AVE-1625、塔拉納班(taranabant)(MK-0364) 或彼等之鹽、奥特納班(otenabant)(CP-945,598)、羅索納班 5 O' 10 (rosonabant)、V-24343 或敘述於例如 EP 0656354、WO 00/15609、W02001/64632-64634、WO 02/076949、 W02005080345、W02005080328、W02005080343、 W02005075450 ' W02005080357 ' W0200170700 ' W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、 W02003007887、W02003027069、US6,509,367、 WO200132663、W02003086288、W02003087037、 W02004048317 > W02004058145 > W02003084930 > W02003084943、W02004058744、W02004013120、 15 Ο > US20050009870 W02004111033-34 ' W0200411038-39 > W02005016286 W02005007111、W02005007628、US20050054679 W02005028456 > W02005063761-62 W02005077897 > W02006018662 W02006060461 、W02006067428 W02006087480 ' W02006087476 W02004029204 W02004058255 US20040214837 W02004096209 W02005000809 W02004110453 W02005000820 W02005027837 W02005061509 W02006047516 W02006067443 W02004035566 W02004058727 US20040214855 W02004096763 W02004099157 W02004108728 W02004058249 W02004069838 US20040214856 W02004096794 US20040266845 W02004000817 W0200500974 113 20 200946509 W02006100208 > W02006106054 W02006113704、W02007009705 W02007017126 ' W02007018459 W02007016460 > W02007020502 5 W02007028849 > W02007031720 W02007036945、W02007038045 US20070015810 ' W02007046548 W02007057687 ' W02007062193 W02007079681 ' W02007084319 10 W02007086080 、 EP1816125 、 W02007095513 > W02007096764 W02007119001、W02007120454 W02007123949 ' US2007259934 W02007133820 ' WO2007136571 15 WO2007136571 、US7297710 、 WO2007139464 ' W02007140385 WO2007146761、W02007148061 US2007293509 ' W02008004698 US2008021031、W02008024284 20 WQ2008032164 > W02008034032 W02008036021 > W02008036022 WO2998043544、W02008044111 EP1921072-A1 ' W02008053341 W02008059207 ' W02008059335 、W02006111849、 、W02007017124、 、W02007018460、 、W02007026215、 、W02007031721、 、W02007039740、 、W02007047737、 、W02007064272、 、W02007084450、 US2007213302 、 、US2007254863 、 、WO2007121687、 > W02007131219、 、W02007136607、 W02007138050 、 W02007140439 ' ' W02007148062 > W02008017381 、 W02008031734、 W02008035356 > W02008039023 ' W02008048648 ' W02008056377 ' W02008062424 > 114 200946509 5 〇 10 W02008068423 W02008070306 W02008075012 W02008075118 W02008084057 US2008090810 W02008094476 W02008101995 W02008109027 W02008118414 WO2008121257 W02008068424 W02008074816 W02008075013 W02008076754 ΕΡ1944295 W02008092816 W02008099076 US2008207704 W02008112674 WO2008119999 W02008070305 W02008074982 W02008075019 W02008081009 US2008090809 W02008094473 W02008099139 W02008107179 W02008115705 W0200812000 WO2008127585中之彼等化合物）； 大麻鹼受體1/大麻鹼受體2 (CB1/CB2)調節化合物，例如 δ-9-四氫次大麻酚、或如 W02007001939、W02007044215、 W02007047737、W02007095513、W02007096764、 15 ❹ WO2007112399、W02007112402、WO2008122618 中敘述 者； FAAH (脂肪酸醯胺水解酶)調節劑，例如W02007140005、 W02008019357 ' W02008021625 > W02008023720 ' W02008030532 中敘述者； 脂肪酸合成酵（FAS)抑制劑，例如WO2008057585、 W02008059214 W02008075064 \ W02008075070 ' W02008075077 中敘述者； LCE (長鍵脂肪酸延伸酶)抑制劑，例如w〇2〇〇8i2〇653中 115 20 200946509 敘述者； 香草精類-1受體調節劑（TRPV1之調節劑），例如 5 10 W02008110863 中敘述者； 嗎啡類受體之調節劑、拮抗劑或反向促效劑，例如GSK-982 或如 W02007047397、W02008021849、W02008021851、 W02007091948 W02008007780 W02008010061 W02008024433 W02008050199 W02008066664 W02008090434 W02008107544 WO2007129188 W02008010061 W02008015335 W02008024438 W02008059339 W02008075150 W02008093024 WO2007133637、 W02008007211 > W02008018827 ' W02008032204、 W02008059370 > W02008090382 > W02008107543 ' W02008032156、W02008059335 中敘述者； 15 "嗎啡類孤兒（ORL-1)受體"之調節劑，例如 US2008249122、W02008089201 中敘述者； 前列腺素受體促效劑，例如百瑪前列素(bimatoprost)或見述 於W02007111806中之彼等化合物； MC4受體促效劑[黑皮質素-4受體促效劑、MC4R促效劑， 例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7-六氫吼唑并 [4,3-c]吼咬-5-基）-1-(4-氣苯基）-2-嗣基乙基]-1-胺基 -1，2,3,4-四氫萘-2-甲醯胺；（WO 01/91752)]或 LB53280、 LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、 PT-141、MK-0493、或如 W02005060985、W02005009950、 20 200946509 W02004087159 > W02004078717 ' W02004078716 > W02004024720、US20050124652、W02005051391、 W02004112793 ' WOUS20050222014 ' US20050176728 ' 5 ❹ 10 15 Ο W02004072077 > W02006021655-57 W02007015162 ' W02007041061 W02008087187 W02008087186-W02008087190、W02008090357 中敘述 者； US20050164914 US20040167201 W02005042516 US20040224901 W02005000339 W02005047251 W02004072076 W02007009894 W02007041052 W02007096186 W02008007930 W02008087186 US20050124636 W02004005324 W02005040109 W0200501921 ΕΡ1460069 、 WO2005118573 JP2007131570 W02007096763 W02008017852 US20050130988 W02004037797 W02005030797 W0200509184 W02005047253 、ΕΡ1538159 ΕΡ-1842846 WO2007141343 W02008039418 W02008087189 進食素(orexin)受想1括抗劑(OX1R拮抗劑）、進食素受體2 拮抗劑(OX2R拮抗劑）、或混合之OX1R/OX2R拮抗劑(例 如1-(2-甲基苯并畤唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽 (SB-334867-A)、或例如 W0200196302、WO200185693、 W02004085403 ' W02005075458 ' W02006067224 ' W02007085718 ' W02007088276 ' W02007116374 ； WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、 117 20 200946509 W02008008517 W02008020405 US2008132490 W02008087611 W02008008518 W02008026149 W02008065626 W02008081399 W02008008551 W02008038251 W02008078291 W02008108991 5 W02008107335、US2008249125 中敘述者）； 組織胺H3受體拮抗劑/反向促效劑(例如3-環己基-l-(4,4-二甲基-1，4,6,7-四氳咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草睃鹽 (WO 00/63208)、或如 W0200064884、W02005082893、 q US2005171181 (例如 PF-00389027)、W02006107661、 10 W02007003804 W02007049798 W02007065820 W02007075629 W02007088450、 15 W02007099423 W02007106349 W02007131907 W02007135111 WO2007137968 20 W02008005338 、W02007016496、 、W02007055418、 、W02007068620、 、W02007080140、 W02007088462 ' 、W02007100990、 、W02007110364 ' 、WO2007133561、 、W02007137955 、 、WO2007138431、 、W02008012010、 W02007020213 ' W02007057329、 W02007068641、 W02007082840、 W02007094962 ' W02007105053 > W02007115938 > US2007270440 、 US2007281923 ' WO2007146122 ' W02008015125 ' W02008045371 、EP1757594 、W02008068173 、 W02008068174、US20080171753、W02008072703、 W02008072724 ' US2008188484 ' US2008188486 > US2008188487、W02008109333、W02008109336 中敘述 118 200946509 者）； 組織胺HI/組織胺Η3調節劑，例如貝他司汀(betahistine) 或其二鹽酸鹽； 5 Ο ίο % 組織胺H3轉運子或組織胺H3/血清素轉運子之調節劑，例 如 W02008002816、W02008002817、W02008002818、 W02008002820 中敘述者； 組織胺H4調節劑，例如WO2007117399中敘述者； €1^拮抗劑(例如[2-甲基冬(2,4,6-三甲基苯基)-911-1，3,9-三 氮雜蕹-4-基]二丙胺(WO 00/66585)或如 W02007105113、 WO2007133756、W02008036541、W02008036579、 W02008083070中敘述之彼等CRF1拮抗劑）； CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素）； 尿皮質素促效劑； β-3腎上腺素受體之調節劑，例如1-(4-氣-3-甲磺醢基甲基 苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1Η-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇鹽 酸鹽(WO 01/83451)或索拉貝隆(solabegron) (GW-427353) 或 N-5984 (KRP-204)、或如 JP2006111553 、 W02002038543、W02002038544、W02007048840-843、 W02008015558、EP1947103 中敘述者； MSH (促黑激素)促效劑； MCH (黑色素濃縮激素）受髏拮抗劑（例如NBI-845、 119 20 200946509 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、Τ-226296、Τ-71 (AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、 ATC-0453、ATC-0759、GW-803430、 或如 W0200508520C )' W02005019240 W02004011438 W02004012648 > 5 W02003015769 W02004072025 W02005070898 W02005070925 W02004039780 W02004092181 W02003033476 W02002006245 W02002089729 W02002002744 > W02003004027 、FR2868780 W02006010446 W02006038680 W02006044293 > 10 W02006044174 JP2006176443 W02006018280 W02006018279 W02006118320 W02006130075 > W02007018248 W02007012661 W02007029847 W02007024004 W02007039462 % W02007042660 W02007042668 W02007042669 US2007093508 15 US2007093509 W02007048802 > JP2007091649 % W02007092416 • W02007093363-366 ' W02007114902 W02007114916 W02007141200 、 WO2007142217 US2007299062 WO2007146758 > WO2007146759 W02008001160 W02008016811 W02008020799 20 W02008022979 W02008038692 W02008041090 W02008044632 > W02008047544 > W02008061109 W02008065021 W02008068265 、 W02008071646 W02008076562 % JP2008088120 W02008086404 W02008086409中敘述之彼等化合物）； o ❹ 120 200946509 CCK-A (CCK-1)促效劑/調節劑（例如{2-[4-(4-氯·2,5-二甲 氧苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基胺甲醯基]-5,7-二甲基 吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99Α5525)或SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180)、或如 W02005116034、 5 W02007120655 ' W02007120688 ' W02007120718 ' W02008091631 中敘述者； 血清素再攝入抑制劑（例如右旋芬氣拉明）、或如 q WO2007148341 > W02008034142 ' W02008081477 ' W02008120761 中敘述者； 10 混合之血清素/多巴胺再攝入抑制劑(例如丁胺苯丙酮）、或 如W02008063673中敘述者、或丁胺苯丙酮與那曲酮 (naltrexone)或丁胺苯丙酮與唑尼沙胺(ZOnisamide)之固體 組合物； 混合之再攝入抑制劑，例如DOV-21947 ; g 混合之血清素能與去甲腎上腺素能化合物（例如w〇 00/71549)； 5_HT受體促效劑，例如ι_(3-乙基苯并呋喃_7_基)哌啡草酸 鹽(WO 01/09111); 混合之多巴胺/去甲腎上腺素/乙醮膽鹼再攝入抑制劑[例如 20 特索芬辛(tesofensine)]、或見述於例如W02006085118中 者； 多巴胺拮抗劑，例如 W02008079838、W02008079839、 121 200946509 W02008079847、W02008079848 中敘述者； 去甲腎上腺素再攝入抑制劑，例如US2008076724中敘述 者； 5 5-HT2A受體拮抗劑，例如WO2007138343中敘述者； 5-HT2C 受體促效劑（例如鹽酸洛卡西林 (lorcaserin)(APD-356)或 BVT-933、或如 W0200077010、
W0200077001-02、W02005019180、W02003064423、 W0200242304、W02005035533、W02005082859、 10 W02006004937、 W02006077025、 W02007084622 > W02007140213 、 US2006025601 、 W02006103511、 US2007249709 ； W02008007661 > W02006028961 > W02007028132 ' WO2007132841 、 W02008007664 > W02008009125、W02008010073、W02008108445 中敘述 者）； 15 5-HT6受體調節劑，例如E-6837、BVT-74316或 a
Cj PRX-07034、或例如 W02005058858、W02007054257、 W02007107373 W02008003703 W02008054288 W02008084492 W02008101247 WO2008116833
% ' W02007108569 > W02007108742-744 、W02008027073、W02008034815 、EP1947085 、W02008084491 、W02008092665、W02008092666 、W02008110598、W02008116831 中敘述者； 雌激素受體γ促效劑(ERRy促效劑），例如W02007131005、 122 20 200946509 W02008052709 中敘述者； 雌激素受體α促效劑（ERRa / ERR1促效劑），例如 W02008109727 中敘述者； 5 Ο ίο % σ-l 受體拮抗劑，例如 W02007098953、W02007098961、 W02008015266、W02008055932、W02008055933 中敘述 者； 覃鹼3受饉（M3R)拮抗劑，例如W02007110782、 W02008041184 中敘述者； 鈴蟾素受體促效劑(BRS-3促效劑），例如W02008051404、 W02008051405、W02008051406、W02008073311 中敘述 者； 加蘭素(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 釋放生長激素之化合物(6-苄氧基-1-(2-二異丙基胺乙基胺 甲醯基）·3,4·二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯（WO 01/85695))； 生長激素促泌素受體拮抗劑[葛瑞林(ghrelin)拮抗劑]，例 如，A-778193 或如 W02005030734、WO2007127457、 W02008008286 中敘述者； 生長激素促泌素受體調節劑（葛瑞林調節劑），例如 JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951、或如 123 20 200946509 W02006012577 (例如 YIL-781 或 YIL-870)、 W02007079239、W02008092681 中敘述者； TRH促效劑（參閱，例如，EP 0 462 884); 解偶聯蛋白2-或3-調節劑； 5 10 化學解偶聯劑（例如 W02008059023、W02008059024、 W02008059025 ' W02008059026)； 織痩素(leptin)促效劑（參閱，例如，Lee，Daniel W.; Leinung，❹ Matthew C“ Rozhavskaya·Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881)； DA促效劑[漠麥角環肽、多普瑞辛(doprexin)]; 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如 WO 00/40569、 W02008107184)； 15 二醢基甘油Ο-醢基轉移酶（DGATs)抑制劑，例如 BAY-74-4113、或例如 US2004/0224997、W02004094618、
W0200058491、W02005044250、W02005072740、 JP2005206492 、 W02006019020、 W02006120125、 W02007016538、 W02007071966 > W02007137107、 W02005013907、W02006004200、 W02006064189、W02006082952、 W02006113919、WO2006134317、 W02007060140、JP2007131584、 WO2007126957 ' W02007137103 ' W02007138304、WO2007138311、 124 20 200946509 W02007141502、W02007141517、WO2007141538、 WO2007141545 > WO2007144571 ' W02008011130 ' W02008011131、W02008039007、W02008048991、 W02008067257、W02008099221 中敘述者； 5 ❹ 單醯基甘油醯基轉移酶(2-醯基甘油Ο-醯基轉移酶；MGAT) 之抑制劑，例如W02008038768中敘述者； 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如C75、或如 W02004005277、W02008006113 中敘述者； 硬脂醯基辅酶Α δ9去飽和酶（SCD1)抑制劑，例如 10
15 G W02007009236 > W02007046868、 W02007071023、 WO2007136746、 WO2007143824、 W02008024390 > W02008043087、 W02008056687 > W02008074824 > W02008074834、 W02008096746 ' US2008249100 、 W02007044085、 W020070501124、 W02007130075、 WO2007143597、 W02008003753、 W02008029266 > W02008044767 ' W02008062276 ' W02008074832 ' W02008074835 > W02008104524、 W02008120744 、 W02007046867 ' W02007056846 ' W02007134457、 WO2007143823、 W02008017161、 W02008036715 ' W02008046226 > W02008064474、 W02008074833、 W02008089580 > W02008116898、 W02008120759 、 WO2008123469、WO2008127349 中敘述者； 脂肪酸去飽和酶1 (δ5去飽和酶）抑制劑，例如 125 20 200946509 W02008089310 中敘述者； 低血糖症/高三酸甘油酯血症吲哚啉化合物，如 W02008039087 中敘述者； "脂肪細胞脂肪酸結合蛋白aP2"之抑制劑，例如 5 BMS-309403 ； 脂網素分泌活化劑’例如W02006082978、W02008105533 中敘述者； 〇 脂網素分泌促進劑，例如WO2007125946、W02008038712 中敘述者； 10 經改造之脂網素，例如W02008121009中敘述者； 調酸素(oxyntomodulin)或其類似物； 油醯基-雌留酮； 或甲狀腺激素受體促效劑或部分促效劑（甲狀腺激素受體 促效劑），例如·· KB-2115 Γ伊普替洛(eprotirome)】、QRX-431 〇 15 [索貝替洛(sobetirome)]或 DITPA、或如 WO20058279、 WO200172692、WO200194293、W02003084915、 W02004018421 > W02005092316 > W02007003419 ' W02007009913、W02007039125、W02007110225、 W02007110226 ' W02007128492 > W02007132475 > 20 WO2007134864、W02008001959、W02008106213 中敘述 者； 126 200946509 或甲狀腺素激素受體P(TR-beta)之促效劑’例如mb-07811 或MB-07344、或如W02008062469中敘述者組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和伊普替洛 與伊增替邁之組合物組合投與。 5 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與位置1蛋 白酶(S1P)之抑制劑，例如PF-429242組合投與。 於本發明之進一步具體實例中，式1化合物係和“與微 ® 量胺相關受體1，，（TAAR1)之調節劑，例如US2008146523、 W02008092785中敘述者組合投與。 10 於本發明之一具體實例中，式I化合物係和結合生長 因子受體之蛋白2 (GRB2)之抑制劑’例如W02008067270 中敘述者組合投與。 於本發明之進一步具馥實例中，式I化合物係與針對 PCSK9 (蛋白質前體轉化酵枯草桿菌蛋白酶/克辛(kexin) 9 H 型)之RNAi (siRNA)治療劑組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與Omacor⑧或 LovazaTM(〇)-3脂肪酸；廿碳五烯酸與廿二碳六烯酸高度濃 縮之乙酯）組合投與。 於一具體實例中，式Ϊ化合物係與番茄紅素組合投與。 2〇 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與抗氧化劑， 例如 OPC-14117、AGI-1067 [琥箱殖丙丁餘 (succinobucol)]、丙丁酚、生育酚、抗壞血酸、β_胡蘿蔔素 127 200946509 或硝組合投與。 於本發明之一具體實例中，式I化合物係與維生素， 例如維生素B6或維生素B12組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與一種以上前述化合 5 物組合投與，例如和磺醯脲與滅糖錠、磺醯脲與阿卡波糖、 瑞格列耐舆滅糖錠(PrandiMeUTM))、胰島素與磺醯脲、胰 島素與滅糖鍵、騰島素與曲格列嗣、騰島素與洛钱他等 組合投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與第2型碳酸酐酶 10 之抑制劑，例如W02007065948中敘述者組合投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與托匹拉昧 (topiramat)或其衍生物，如W02008027557中敘述者組合 投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係和托匹拉昧與 15 芬特明(phentermin) (QnexaiM)之固體組合物組合投舆。 於進一步之具體實例+，式I化合物係與抑制糖皮質 激素受體製造之反義化合物(例如ISIS-377131)组合投與》 於另一具體實例中，式I化合物係與醛固酮合成酶抑 制劑及糖皮質激素受體之拮抗劑、皮質固酵合成抑制劑及/ 20 或促腎上腺皮質素釋放因子之拮抗劑，例如EP1886695、 WO2008119744中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與RUP3受體之促效 128 200946509 劑，例如W02007035355、W02008005576中敘述者組合 投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與編碼毛細管擴張 失調症變異(ATM)蛋白激酶的基因之活化劑，例如氣奎， 5 組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與tau蛋白激酶1抑制 劑(TPK1抑制劑），例如WO2007119463中敘述者組合投與。 ❹ 於一具體實例中，式I化合物係與"c-JunN端激酶"抑 制劑(JNK 抑制劑），例如 W02007125405、W02008028860、 10 WO2008118626中敘述者組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與内皮素A受體拮抗 劑，例如阿佛生坦(avosentan)(SPP-301)組合投與。 於一具體實例中，式I化合物係與糖皮質激素受體(GR) 之調節劑，例如KB-3305或如見述於W02005090336、 H W02006071609、WO2006135826、W02007105766、 W02008120661中之彼等化合物組合投與。 於一具體實例中，進一步之活性成分為酒石酸瓦倫尼 克林(varenicline)，其係α4-ρ2菸鹼6醢膽鹼受體之部分促 效劑。 20 於一具體實例中，進一步之活性成分為措杜奎明 (trodusquemine)。 於一具體實例中，進一步活性成分為酵素SIRT1及/ 129 200946509 或SIRT3 (—種NAD’依賴性蛋白脫乙醯酶)之調節劑；此活 性成分可’例如’為於適當調配劑中之白藜蘆醇、或如 W02007019416 (例如 Srt-1720)、W02008073451 中詳述 之彼等化合物。 5 於本發明之一具體實例中，進一步活性成分為DM-71 [N-乙酸基-L-半胱胺酸與貝膽鹼(bethanech〇1)]。 於一具體實例中，式I化合物係與抗高膽固醇血症化 合物，例如 W02007107587、W02007111994、Ο W02008106600、WO2008113796 中敘述者組合投與。 10 於進一步之具體實例中，式I化合物係與SREBP (固 醇調控元件結合蛋白）之抑制劑，例如W02008097835中敘 述者組合投與。 於另一具體實例中，式I化合物係與VPAC2受體之環 狀肽促效劑，例如W02007101146、WO2007133828中敘 15 述者組合投與。 〇 於進一步之具艎實例中，式I化合物係與内皮素受艘 之促效劑，例如W02007112069中敘述者組合投與。 於進一步之具體實例中，式I化合物係與AKP-020 [聯 麥氧飢(bis(ethylmaltolato)oxovanadium) (IV)]組合投與。 20 於另一具體實例中，式I化合物係與組織選擇性雄激 素受體調節劑（SARM)，例如 W02007099200、 WO2007137874中敘述者組合投與。 130 200946509 於進一步之具體實例中，式I化合物係與age (高度 糖化終產物)抑制劑，例如JP2008024673中敘述者組合投 與。 於本發明之一具體實例中，進一步之活性成分為織痩 5 素，參閱’例如，"Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez-Ambrosi，Javier ; Fruhbeck，Gema，
Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), ◎ 1615-1622 。 於本發明之另一具體實例中，進一步之活性成分為美 10 曲普汀(metroleptin)(重組之曱硫丁胺醯基-織痩素）組合普 蘭林(pramlintide) 〇 於本發明之進一步具體實例中，進一步之活性成分為 四肽 ISF-402。 於一具體實例中，進一步之活性成分為右旋安非他命 或安非他命。 Ό 於一具體實例中，進一步之活性成分為芬氟拉明 (fenfluramine)或右旋芬氟拉明。 於另一具體實例中，進一步之活性成分為諾美婷 (sibutramine)或如W02008034142中敘述之彼等衍生物。 20 於一具艘實例中’進一步之活性成分為氣笨咪吲鳴或 芬他命(phentermine)。 於進一步之具體實例中，進一步之活性成分為京尼平 131 200946509 苷酸（geniposidic acid)(WO2007100104)或其衍生物 (JP2008106008)〇 於一具體實例中，進一步之活性成分為鼻用鈣通道封 阻劑，例如帝俠鎮(diltiazem)、或US 7，138，107中敘述者。 5 於一具體實例中，進一步之活性成分為鈉-鈣離子交換 之抑制劑，例如W02008028958、W02008085711中敘述 者0 於進一步之具體實例中，進一步之活性成分為鈣通道^ 例如 CaV3.2 或 CaV2.2 之封阻劑，如 W02008033431、 10 W02008033447、W02008033356、W02008033460、 W02008033464 ' W02008033465 > W02008033468 ' W02008073461 中敘述者。 於一具體實例中，進一步之活性成分為鈣通道之調節 劑，例如 W02008073934、W02008073936 中敘述者。 於一具體實例中，進一步之活性成分為"T-型鈣通道"〇 之封阻劑，例如W02008033431、W02008110008中敘述 者0 於一具體實例中，進一步之活性成分為KCNQ鉀通道 2 或 3 之抑制劑，例如 US2008027049、US2008027090 中 20 叙述者。 於一具體實例中，進一步之活性成分為鉀Κν1·3離子 通道之抑制劑，例如 W02008040057、W02008040058、 132 200946509 W02008046065 中敘述者。 於另一具體實例中’進一步之活性成分為MCP-1受體 (單核細胞化學吸引劑蛋白-1 (MCP-1))之調節劑，例如 W02008014360、W02008014381 中敘述者。 5 於一具體實例中’進一步之活性成分為體抑素受體5 (SSTR5)之調節劑’例如 W02008019967、US2008064697、 US2008249101、W02008000692 中敘述者。 〇 於一具體實例中’進一步之活性成分為體抑素受體2 (SSTR2)之調節劑，例如W02008051272中敘述者。 10 於一具體實例中，進一步之活性成分為具有紅血球生 成素(EPO)受體促效劑作用之紅血球生成素-模擬肽；此等 分子見述於，例如W02008042800中。 於進一步之具體實例進一步之活性成分為降食慾 劑/低血糖症化合物，例如 W02008035305、 g W02008035306、W02008035686 中敘述者。 於一具體實例中’進一步之活性成分為硫辛酸合成酶 之誘導劑，例如W02008036966、W02008036967中敘述 者。 於一具體實例中’進一步之活性成分為内皮一氧化氮 20 合成酶（eNOS)之激發劑，例如W02008058641、 W02008074413 中敘述者。 於一具體實例中，進一步之活性成分為碳水化合物及/ 133 200946509 或脂質代謝之調節劑，例如W02008059023、 W02008059024、W02008059025、W02008059026 中敘述 者。 於進一步之具體實例中，進一步之活性成分為血管張 5 力素 II 受體拮抗劑，例如 W02008062905、W02008067378 中敘述者。 於一具體實例中，進一步之活性成分為神經鞘胺醇-1-磷酸受體（S1P)之促效劑，例如W02008064315、 〇 W02008074820、W02008074821 中敘述者。 0 於一具體實例中，進一步之活性成分為延緩胃排空之 製劑，例如4-羥異白胺酸(W02008044770)。 於一具體實例中，進一步之活性成分為肌肉鬆弛物 質’例如W02008090200中敘述者。 於進一步之具體實例十，進一步之活性成分為單胺氧 5 化酶B (MAO-B)之抑制劑，例如W02008092091中敘述者。〇 於另一具體實例中，進一步之活性成分為使膽固醇及/ 或三酸甘油酯與SCP-2蛋白（固醇載劑蛋白-2)結合之抑制 劑，例如US2008194658中敘述者。 〇 於另一具鱧實例中，進一步之活性成分為利索茶驗 0 (lisofyliine)，其防止自體免疫性傷害胰島素製造細胞。 冷於一具體實例中，式I化合物係與增積劑，較佳為不 ^ 陡增積劑[參閱，例如，Carob/Caromax*^ (Zunft H J; et al. 134 200946509
Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) » Caromax為含長角豆產品，得自Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark H0chst, 5 65926 Frankfurt/Main]組合投與。與 Caromax'®之組合物可 存在一調配劑中，或將式I化合物與Caromax*分開投與。 Caromax'^可呈食物形式[例如，於烘焙產品或美滋糲 (muesli)棒中]投與。 ❹ 業界將察知，本發明化合物與一或多種前述化合物及 10 視需要之一或多種其他藥理活性物質之每一適當組合物被 視為隸屬本發明保護之範圍内。
oi^Cr0^0" C8-011 利格蚵
K-111 135 200946509
JTT-705
136 5 200946509
137 200946509
nR 200946509
m 200946509
SYR-322
措杜奎明 140 200946509
0 I Leu _Tyr Se f—Ser—V$t — Asp —Ser
Olu 一O iy —Oln —Ala —Aid-L ys 一O lu
RTM-.51077 TAK-536 141 200946509
5
ABT-279
142 200946509
AVB1625 (INN申請名：催納班 (dnnabant))
TAK475(乙酸拉帕司他)
5
JMV-2959
141 200946509
JMV-2810 JMV-2951
BMS-309403
5
LY-2463665
144 200946509
Cl
PF-429242 Ο
BMS-711939 BMS-687453
DM-71 AEGR-733 145 200946509
5 〇^° PF-00389027
ISF-402
146 200946509
達拉地 A-002
得自W02007137103之DGAT-1抑制劑
AMG-071 索貝替洛 5
雙水楊酸酯
CI
147 200946509
奥特納班
5
MB-07803
WAY-362450
T-2384 BMS-644950 148 200946509
S： 笨甲酸阿洛列汀 菸鹼酸/拉羅匹侖 G 5
美洛列汀
維内利
GSK-982
PSN-119-2 屈螺酮 10
利索茶鹼
N 149 200946509 供組合製劑用亦適當者為下述活性成分： 詳述於Rote Liste 2007第15章之所有抗癲癇劑； 詳述於Rote Liste 2007第17章之所有抗高血壓劑； 样述於Rote Liste 2007第19章之所有低血壓劑； 5 10 15 2〇 詳述於Rote Liste 2007第20章之所有抗凝血劑； 詳述於Rote Liste 2007第25章之所有動脈硬化藥物； 詳述於Rote Liste 2007第27章之所有p受體、鈣通道封阻 剩及腎激素血管收縮素系之抑制劑； ❹ 詳述於Rote Liste 2007第36與37章之所有利尿劑及促進 灌流之藥物； 样述於Rote Liste 2007第39章之所有退癍藥物/用於治療 成痛疾病之藥物； #述於Rote Liste肅第55與6〇章之所有冠狀動脈藥物 及胃腸藥物； 詳述於Rote Liste 2007第61、66與7〇章之 物、神經病變製劑及巴金森氏症藥物。 〇 本發明進-步提供用於製備式工化合物之方法，其中 式r化合物係藉由進行類似下述反應囷式之方法製得。此 處所示反應圖式係敘述特殊情況而不擬受其限制，γ"= cH2，亦即R6-R10諸基圏說明中之Q1與災各為氮及ri9 基围為視需要經取代之芳基或雜芳基。 方法"Α” ： 150 200946509
於第一個方法A中，其程序係將經適當取代之式4 ❹ 苯胺(式中Ri至R5基圏於若干情形下呈保護形式存在)轉 5 化為式五之異氰酸知。此反應，舉例而言，可使用於甲笨 中之光氣或使用二光氣或二光氣進行。接著使該異金始热 5與胺基酸/(式中R與R’各如式I中所界定)之甲酯或另 外酯（例如丁酯）、或胺基酸/之酯鹽於添加鹼(例如三乙胺) 下反應，得到式夏之脲。此脲可於鹼性或酸性條件(較佳為 10 酸性條件)下進行閉環反應，得到式I之咪唑啶-2,4-二酮。 進一步轉化為式开化合物（其構成鄰位取代之特殊情況之 式I化合物)之反應可，舉例而言，使經適當取代之化合物 200946509 β[式中z可為式i中如上述之一或多個取代基，γ為羧酸 酯基圏-COOR (式中R為例如甲基）、醛基基團CH〇或經 保護之羥甲基基圏-CH_OR (式中R為例如乙醢基或苄 基）；V為鹵原子，較佳為氣或溴原子，或者為，例如 5 0-S〇2_C6H4-4-CH3 基困或 〇-S〇2-CH3 基困或 〇-S〇2-CF3 基 團]垸基化獲得化合物而進行。於利用標準反應使γ基 困轉化為界定為-CH2-0-P(〇)(〇-乙基)2或_CH2_ _素(較佳 為-CH2-Br)之Y，基圑後，可使M進一步於铃木(Suzuki)條 件下[例如：S· M. Nobre et al·: Tetrahedron Letters 45 (2004)❹ 10 8225-8228 ； S. Langle et al.: Tetrahedron Letters 44 (2003) 9255-9258 ； S. Chowdhury et al.: Tetrahedron Letters 40 (1999) 7599-7603 ； L. Chahen et al.: Synlett (2003) > 1668-1672 ； M. McLaughlin: Organic Letters 7 (2005) 4875-4878]與芳基醐酸或芳基醐酸酯反應，得到式月r化合 15 物；式Ο之R19-W中之W係例如界定為-B(OH)2。此反應 替代地亦可使化合物β中為齒素原子(例如溴或碘)之γ於 式Μ化合物中轉變為界定為4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二噚硼Ο 茂烷-2·基之Yf基困而進行；此可例如利用由銅催化之碘化 物與頻哪醇(pinacol)蝴燒之偶聯反應(W. Zhu et al.: Organic 20 Letters 8 (2006) 261-263)或由乙酸鈀催化之溴化合物與雙 (頻哪酸）二蝴之反應（T. Ishiyama et al.: Tetrahedron 57 (2001) 9813-16)達成。如此形成之式Af之芳基蝴酸醋接著 可於接續步驟中與式R19-W化合物（式中W界定為 -CHrHal’ 較佳為-CHrBr、或-CH2_0-P(〇)(〇-乙基)2 反應， 152 200946509 得到式丑化合物β 化合物Ζ亦邛進一步轉化為化合物丑：於烷基化條件下使 I與式ΛΜ匕合物[式中V可如上文概述之界定，及其中Υ2 可界定為，例如，-CH2-(亞甲基)]反應《至於化合物iV可 5 Ο ίο 15 ❹ 藉由使P(式中V'為羧酸酯官能基_c〇〇烷基，其可利用標 準反應轉化為適當經保護之羥烷基官能基，及其中Y1為 -CH2-Br 或-B(OH)2 或 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二噚硼茂烷： 基)於鈴木條件下與可能經取代之R19-W化合物Ο反應而 製得。當Y1界定為-CH^Br時，則w界定為_b(OH)2或 4,4,5,5-四甲基-H2]二畤硼茂烷·2·基；當们界定 為-B(〇H)2 或 4,4,5,5·四 $ 基·Π，3,2]二#㈣燒·2•基時，則 W界定為_CH2_Bre經保護之幾基官能基 應轉化為具有上述界定之官能基^ 標準反 最後可去除出現於化合物丑中之任何保護基。 此處所示之式E構成式【之特殊情況，其 =Γ;此基困亦可對應地出現於間位或對*。 化口物tQ1/Q2不為Η者可以類似方法製備。 於另一方法"Β"中： 153 200946509
辖蘇请SL之式I rr-R19^04t> 方法"B” 係使異氰酸酯B與經適當取代之胺基酸酯衍生物C (其中 特定取代基可提供保護基，反應圖式中所示甲酯為酯之非 5 限制性實例，Y為羧酸酯基團-COOR (式中R為例如甲 基）、醛基基團-CHO或經保護之羥甲基基團-CH-OR (式中 R為例如乙醯基或苄基）、或為醐酸基團-B(OH)2或棚酸酯 基團例如4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二畤硼茂烷-2-基），於添加 鹼(例如三乙胺)下反應，得到式F之脲。該胺基酸酯衍生 10 物C可由化合物Z)[式中Z可為式I中如上述之一或多個 取代基，Y為羧酸酯基團-COOR (式中R為例如甲基）、醛 基基團-CHO或經保護之羥甲基基團-CH-OR (式中R為例 如乙醯基或苄基）、或為醐酸基團-B(OH)2或硼酸酯基團例 如4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二哼硼茂烷-2-基，X為（CH2)p-U 15 (式中 U 界定為 C 卜 Br、I、0-S02-C6H4-4-CH3、0-S02-CH3 154 200946509 5 © 10 15 Ο 或0-S〇2_CF3)]與式五之胺基酸醋（其中R與R’各如式I中 所界定)於燒基化條件下予以製備。替代地，式C化合物可 藉由使用胺基酸衍生物五還原性胺化醛D(z與Y如上述， 惟其中之醛官能基呈例如縮醛被保護，X = (CH2)p_CHO)製 得。腺F可於鹼性或睃性條件下(較佳為酸性條件)進行閉 環反應’得到式之咪唾咬_2,4-二_。式G化合物中之叛 酸酿基團-COOR (式中R為例如甲基）、醛基基困-CHO或 經保護之經甲基基困—CH-Or (式中R為例如乙醯基或苄基) 可利用標準反應轉化為-CH2-鹵素官能基，較佳為-CH2-Br 官能基。於鈴木條件下，根據式G化合物中之Y係-CH2-Br 或蝴酸(醐酸醋），而與w為蝴酸(蝴酸輯)或-CH2-Br之式0 化合物反應，可製備式丑化合物。 最後可去除φ現於化合物丑巾之任何保護基。 之式⑽成式1之特殊情況，其中式I之γ”-⑽ 基困在鄰位；此基困亦可對應地出現於間位或對位。 化合物中Q1/Q2不為Η者可以類似方法製備。 於進一步之方法(方法"c")中· 155 200946509
方法”c” 係使異氰酸對甲氧苄酯IT與胺基酸酯例如五（其中R與R， 各如式I中所界定)於鹼性條件下反應，得到脲I，。脲I,❹ 可於酸性或驗性條件下(較佳為酸性條件）進行閉環反應， 得到式1^之咪唑啶-2,4-二酮。於烷基化條件下，使化合物 1/與化合物2反應，製得化合物M，。化合物β中之z、V 與Υ各如方法"Α”中詳述之界定。化合物财，中之對甲氧苄 基基困可氧化性去除，以製得化合物Γ。式Γ化合物中之 亞胺氮原子根據例如J-B Lan et al.: SYNLETT 2004， 1095-1097 或 D. Μ· T. Chan et al.: Tetrahedron Lett. 1998, 39， 2933-2936詳述之方法，使用式5之芳基醐酸進行N-烷基 156 200946509 5 Ο ίο 化反應，得到式cr化合物。利用標準反應將γ基圓轉化為 界定為-CH2.o-p(o)(o-乙基)2或偶姻(較佳為·CH2Br) 之Y，基團後，藉由與W為蝴酸基圏—B(〇H)2或蝴酸醋基圈 (例如4,4,5,5-四甲基·Π，3,2]二吟蝴茂烧-2_基)之式0化合 物反應，可製得式好化合物。 最後可去除出現於化合物之任何保護基。 此處所示之式Η構成式！之特殊情況，其中式！ 之 Y，，-R19 基困在鄰位；此基目亦可對應地出現於間位或對位。 化合物中Q1/Q2不為η者可以類似方法製備。 進一步之方法（方法"D")尤其（惟不排外）適用於製備 Υ"為0=0 [亦即R6-R10諸基圈說明中之Q1與Q2 —起為 雙鍵氧原子(=：〇)]之化合物： 方法"D” ： ❹ 157 200946509
方法"D"
於方法"D"中，其程序可為以適當經取代之化合物y [式中Z可為式I中如上述之一或多個取代基，Y為羧酸酯 5 基團-COOR (式中R為例如甲基)或鹵原子(例如溴或碘），V 為鹵原子較佳為氣或溴原子或為例如0-S02-C6H4-4-CH3 基團或o-so2-ch3基困或o-so2-cf3基團]將式適當經取 代之咪唑啶-2,4-二酮烷基化，製得化合物。利用標準反 應將Y基困轉化為界定為-COC1 (以酯製備之羰基氣）或 158 200946509 5 Ο ίο 15 ❹ 20 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二噚硼茂烷-2-基（以例如鹵化物製備) 之Υ，基團後，可進一步使用（雜)芳基醐酸或(雜）芳基醐 酸酯或使用（雜）芳基羰基氣，於鈴木交叉偶聯條件下(例如： M. Haddach et al.: Tetrahedron Letters 44 (2003) 271-273)得 到式丑Mb合物。式〇之R19-W中之W舉例而言分別係界 定為-B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二畤硼茂烷-2-基， 及一COC卜 亦可於烷基化條件下使I與式化合物[式中V可如上文 概述之界定’ Y2係界定為C=0 (叛基)]而將化合物Z轉化 為化合物及、至於化合物ΛΓ可藉由使/>·(其中ν’為羧酸酯 官能基-COO烷基，其可利用標準反應轉化為適當經保護 之羥烷基官能基及進一步轉化為-CH2-鹵素，較佳為 -CHz-Br官能基；或其中V·為氫原子與甲基，可利用標準 反應例如轉化為-CH^Br官能基；及其中γι為一b(〇h)2或 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二畤硼茂烷-2-基)於鈴木交叉偶聯條 件下與可能經取代之R19-W化合物〇反應而製得。當 界定為-B(OH)2或4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二哼硼茂烷·2-基 時，則W界定為-COC1 ;或者當Υ1界定為一C0C1時，則 W界定為-B(OH)24 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二噚硼茂烷-2· 基。經保護之羥基官能基V’可利用標準反應轉化為具有上 述界定之官能基V。 最後可去除出現於化合物好中之任何保護基。 此處所示之式好構成式I之特殊情況，其中丫"為c=〇之 式I之Y”-R19基圈在鄰位；此基圏亦可對應地出現於間位 159 200946509 或對位。 式V化合物中Y2為C=0者亦可利用式中Y1為氫之化 合物與式R19-W中W為羰基氣（COC1)之化合物之 Friedel-Crafts酿基化反應製得。此反應亦可以/»，中γι為 5 COC1之化合物與式R19-W中W為氫之化合物反應之方式 進行。 化合物中Y”為CHOH [亦即R6-R10諸基困說明中 之Q1舆Q2各為氫(H)及羥基(OH)]者，舉例而言，可利用 還原該等化合物之網基官能基，例如利用方法"D"予以製 10 備。 此類化合物亦可利用於烷基化條件下使式化合物與式jyr 化合物（式中V可如上文概述之界定，及Y2係界定為 CHOQ3)反應製備。此處Q3為醇官能基之保護基；適當保 護基為’例如，醯基例如乙醯基或苯甲醢基、或烷基例如 15 甲基、異丙基或第三丁基、或苄基基團例如對甲氧苄基； 彼等保護基可於反應結束後再去除，得到羥基官能基。 好^化合物中Υπ為CHOR18、CHO-CO-OR18或 CHO-CO-R18 [亦即R6-R10諸基團說明中之Q1與Q2各為 氫(Η)及 CHOR18、CHO-CO-OR18 或 CHO-CO-R18]者，舉 20 例而言’可利用對應之醇、或如上述於醇之製備中構成中 間體之烷基化、烷氧醯基化或醢基化反應製得。 好Mb合物中Υ"為COHR18 [亦即R6-R10諸基團說明 中之Q1與Q2各為羥基(〇H)及R18]者，舉例而言，可利 160 200946509 用標準反應使酮與格利雅(Grignard)試劑例如溴化甲基鎂 反應製得。 5 ❹ 10 15 ❹ 丑，化合物中Y，，為CHF或CFR18 [亦即R6-R10諸基團 說明中之Q1與Q2各為氫(H)及氟(F)或氟(F)及R18]者，舉 例而言’可利用對應醇類與DAST (三氟化二乙胺硫）或 BAST(三氟化[雙(2-甲氧乙基)胺基]硫)之反應製得。 丑Mb合物中Y”為CF2 [亦即R6-R10諸基困說明中之 Q1與Q2均為氟(F)]者，舉例而言，可利用對應酮類與DAST (三氟化二乙胺硫）或BAST (三氟化[雙(2-甲氧乙基)胺基] 硫)之反應製得。 丑’化合物中Y”為C(R18)2 [亦即R6-R10諸基圈說明中 之Q1與Q2為R18基團，例如甲基(CH3)]者，舉例而言， 可利用對應網類與三甲基銘(j. Furukawa et al.: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 77)或與二氣化二甲基鈦之反應 製得。 ^化合物中 Y"為 CHNH2、CHNR18 或 CHN(R18)2 [亦 即R6-R10諸基團說明中之qi與Q2為氫(η)及胺基 (NH2)、經取代之胺基(NHR18)或經二取代之胺基(N(R18)2)] 者’舉例而言’可利用於標準條件下，以氨、一級或二級 胺類還原性胺化對應之酮類製得。 化合物中Y"為CHNHCOR18 [亦即R6-R10諸基團 說明中之Q1與Q2為氫(H)及醢胺基(NHCOR18)]者，舉例 而言，可利用標準方法醢基化對應之胺類製得。 161 20 200946509 ίΓ化合物中R6-R10諸基團說明中之Q1與Q2和與彼 等結合之碳原子一起形成碳環者，舉例而言，可以對應之 酮類為起始物質，利用Wittig反應(三員環)或利用與N，N-二異丙基-N-苄基胺及四氣化鈦（四員環)之反應製得。 5 【實施方式】 下文實例係用於更具細節地說明本發明，惟本發明不 擬受限於該等實例中敘述之產物與具體實例。 一般實驗方法： !H NMR ： 10 使用 500 MHz 儀器（Bruker DRX 500)或 400 MHz 儀器 (Bruker DRX 400) (300 K)，於氘化之二甲亞碾中測定 NMR光譜》數據：δ單位ppm，多重峰性(s為單峰，d為 雙重峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，X Η(氫原 子數)） 15 HPLC-MS ： HPLC-MS分析係於Waters之LCT儀器上進行。管柱： YMC Jsphere 33x2 4微米；梯度[A]:(乙腈+ 0.05%三氟乙 酸）··（水+ 0.05%三氟乙酸）5:95 (0分鐘）至95:5 (3分鐘）； 梯度[B]:(乙腈+ 0.05%三氟乙酸）：（水+ 0.05%三氟乙酸) 20 5:95 (0 分鐘）至 95:5 (2.5 分鐘)至 95:5 (3.0 分鐘）；梯度[C]: (乙腈+ 0.05%三氟乙酸）：（水+ 0.05%三氟乙酸）5:95 (0分 鐘)至 95:5 (3.4 分鐘)至 95:5 (4.4 分鐘）；檢測器：Tecan-LCT。 200946509 層析純化方法： [RP1]:流速：30毫升/分鐘；梯度：乙腈/水+0.1%三 氟乙酸；30分鐘。管柱：XTerra C18 5微米30x100毫米； 檢測：MS (ESI)，UV (DAD)。 5 Ο [RP2]:流速：150毫升/分鐘；梯度：乙腈./水+ 〇 1〇/〇 三氟乙酸；20分鐘。管柱：XTerra C18 10微米50x250毫 米；檢測：MS (ESI)，UV (DAD)。 實例1: 1-(2-¥基¥基)-3-(3-乙基苯基)-5,5-二甲基咪唑咬 -2,4-二酮
ίο υ 製节備基笨基)次甲基贿-2-甲基两酸第三丁睡
Ο 15
懸洋於120毫升二氣乙烷中， 毫莫耳）三乙胺；攪拄并視A 搜拌此混合物15分鐘。隨後，添加11〇7 ^克(45.99毫莫耳）2_节基苯甲搭，回流加 合物8 ,ϊ、政.垃妨.μ ^ _____ 小時；接著，於室溫靜置混合物隔 使
挽拌此混合物8小時； •製備。欲達此目的，於室溫， -2-甲基丙酸第三丁酯鹽酸鹽 挽摔下推合6.41毫升(45.99 15分鐘。隨後，添加u 〇7 163 200946509 夜。進一步之處理為過濾反應混合物，先使用水然後使用 飽和氣化鈉溶液振盪以萃取濾液。去除有機相，以硫酸鎂 乾燥，過濾，減壓濃縮；如此得到15.5克(定量）2-{[1-(2-苄基苯基)次甲基]胺基}-2-甲基丙酸第三丁酯1.2’HNMR: 5 8.55, s, 1H; 7.8, d, 1H; 7.4 - 7.1, m, 8H; 4.28, s, 2H; 1.35, s, 9H; 1.3, s, 6H。分子量 337.20 (C22H27N〇2);滯留時間 Rt = 1.76 分鐘。[B]; MS (ESI): 338.31 (MH+)。 2) 2-(2·苄基节胺基)_2-曱基丙酸第三丁酯(1·1)之製備·· 〇
10 15 於室溫，使15.5克(45.93毫莫耳）亞胺1.2溶於80毫 升二氣甲烷與80毫升甲醇之混合物中，摻合244毫克彼鈀 碳(10% Pd/C)，於5巴氫壓下進行氫化反應。接續之處理 為過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液。殘留物利用層析法進行 純化(矽膠，正庚烷/乙酸乙酯=5 / 1)。減壓濃縮含產物之 溶離份；如此得到13.76克(88%產率)化合物1.1。iHNMR: ❾ 7.35 - 7.1，m, 9H; 4.08, s，2H; 3.6, d，2H; 2.0, s (寬峰)，1H; 1.4, s，9H; 1.2, s，6H » 分子量 339.21 (C22H29N02);滯留時 間 Rt = 1.53 分鐘。[B]; MS (ESI): 340.23 (MH+)。 3) 1-(2-苄基苄基)-3-(3-乙基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4- 二嗣(1)之製備： 於0.15毫莫耳胺基酯1.1之2毫升無水乙腈中，添加 164 20 200946509 0.165毫莫耳1-乙基-3-異氟酸基苯。於室溫，排除水分下， 攪拌此混合物隔夜。隨後，添加〇1毫升濃鹽，於室溫， 再攪拌此混合物3小時至轉化完全(環閉合）。減壓去除溶 劑；使殘留物溶於2毫升二甲基甲鳆胺中，通過注射器濾 5 器過濾’並利用製備性HPLC進行純化；如此得到產率78% 之實例 1 化合物。1H NMR: 7.4 - 7.15, m，13H; 4.55, s，2H; 4.1，s，2H; 2.65, q，2H; 1.22, t，3H; 1.18, s, 6H。分子量 412.21 (C27H28N2O2);滯留時間 Rt = 2.30 分鐘。[B]; MS 〇 (ESI): 413.19 (MH+)。 10 實例2至87之化合物（參間表”係利用類似方法，使 化合物1·1與適當異氰酸酯類反應予以製備。 為了製得實例2化合物’係使用1_(3·異氟酸基苯基）乙酮； 4係使用異氮酸基-3-甲基硫基(sulfanyl)苯； 5係使用3-異氟酸基苯甲酸甲酯； 15 6係使用4-異氰酸基苯甲酸甲酯； ❹ 7係使用1-異氰酸基-3-三氟甲基苯； 8係使用3-異氰酸基-5-甲基-2_三氟甲基呋喃； 9係使用4-異氰酸基苯甲酸乙酯； 10係使用2-氟-1-異氰酸基-3-三氟甲基苯； 20 11係使用1-氟-2-異氰酸基-4-三氟甲基苯； 12係使用卜苄基-4-異氟酸基苯； 13係使用1-異氰酸基-3-三氟甲基硫基苯； 14係使用3-異氟酸基咐；咬；
16S 200946509 16係使用3-異氰酸基苯甲腈； 17係使用1-異氰酸基-3-苯氧苯； 18係使用1-異氰酸基-4-苯氧苯； 5 10 15 19係使用（4-異氰酸基苯基)苯基甲酮； 20異氰酸苯酯； 21係使用2-異氰酸基噻吩； 22係使用1-異氰酸基-2-甲基苯； 23係使用1-異氰酸基-4-甲基苯； 24係使用卜異氰酸基-3-甲基苯； 25係使用1-氟-2-異氰酸基苯； 26係使用1-氟-3-異氰酸基苯； 27係使用1-氟-4-異氰酸基苯； 28係使用2-異氰酸基苯甲腈； 29係使用1-異氰酸基-2,4-二甲基苯； 30係使用1-異氰酸基-3,5-二甲基苯； 31係使用4-異氰酸基-1，2-二甲基苯； 32係使用1-乙基-4-異氰酸基苯； 33係使用1-異氰酸基-3甲氧苯； 34係使用1-異氰酸基-2甲氧苯； 35係使用1-異氰酸基-4甲氧苯； 36係使用2-氟-4-異氰酸基-1-甲基苯； 37係使用1-氣-3-異氰酸基苯； 166 20 200946509 38係使用1-氣-4-異氰酸基苯； 39係使用1-氣-2-異氰酸基苯； 40係使用2,4-二氟-1-異氰酸基苯； 41係使用1，2-二氟-4-異氰酸基苯； 5 42係使用1，4-二氟-2-異氰酸基苯； 43係使用1，3-二氟-5-異氰酸基苯； 44係使用5-異氰酸基氳茚； © 45係使用1-異氰酸基-4-異丙基苯； 46係使用1-異氰酸基-2,4,5_三甲基苯； 10 48係使用1-乙氧基-4-異氰酸基苯； 49係使用1-異氰酸基-2-甲基硫基苯； 50係使用2-氣-4-異氰酸基-1-甲基苯； 51係使用4·氣-1-異氰酸基-2-甲基苯； 52係使用1-異氰酸基萘； 15 53係使用2-異氰酸基萘； W 54係使用5-異氰酸基-1，2,3,4-四氳萘； 55係使用1-第三丁基-4-異氱酸基苯； 56係使用1-第三丁基-2-異氰酸基苯； 58係使用1-異氰酸基-2,4-二甲氧苯； 20 59係使用1-異氰酸基-3,5-二甲氧苯； 60係使用4-異氰酸基-1，2-二甲氧苯； 61係使用2-氣-4-異氰酸基-1-甲氧苯； 167 200946509 62係使用1-異氰酸基-2-三氟甲基笨； 63係使用1-異氰酸基-4-三氟甲基笨； 64係使用1，2-二氣-4-異氮酸基苯； 65係使用1，3-二氣-5-異氰酸基苯； 5 10 15 66係使用2,4-二氣-1-異氱酸基苯； 67係使用1,2-二氣-3-異氰酸基苯； 68係使用1，4-二氣-2-異氟酸基苯； 69係使用3-異氰酸基苯甲酸乙酯； 70係使用2-異氰酸基苯甲酸乙酯； 73係使用2-異氰酸基聯苯； 74係使用4·異氰酸基聯苯； 77係使用1-異氰酸基-4-三氟甲氧苯； 78係使用2-異氰酸基-1，3-二異丙基苯； 79係使用1-氟-4-異氰酸基-2-三氟甲基苯； 80係使用1-苄基-3-異氰酸基苯； 81係使用1-苄基-2-異氰酸基苯； 82係使用1-異氰酸基-2-苯氧苯； 83係使用4-氣-1-異氰酸基-2-三氟甲基苯； 84係使用1-苄基氧基-4-異氰酸基苯； 85係使用1-庚基氧基-4-異氰酸基苯； 86係使用4-氣-2-異氰酸基-1·苯氧苯； 87係使用1-異氰酸基-3,5-雙(三氟甲基)苯； 168 20 200946509 88係使用4-異氰酸基-2-三氟甲基笨甲腈。 表1 :
實 例 產物 實驗式 分子 量 MH+ 'm NMR 滯留 時間 (分 鐘） HPL C/MS 法 2 °\y^\ C27H26N2O3 426.19 427.17 2.06 B 4 C26H26N2O2S 430J7 431.16 2.24 B 5 C27H26N204 442.19 8.09, s, 1H; 7.98, d, 1H; 7.75, t, 1H; 7.65, t, 1H; 7.4, t, 1H; 7.35-7.15, m, 8H; 4.55, s, 2H; 4.1, s, 2H; 3.9, s, 3H; 1.2, s, 6H 6 C27H26N2O4 442.19 8J,d, 2H; 7.65, d, 2H; 7.4, d，1H; 7.32-7.18, m，8H; 4.55， s，2H;4-l， s, 2H; 3.88, s, 3H; 1.2, s, 6H 200946509
7 C26H23F3N202 452.17 453.17 2.33 B 8 C25H23F3N203 456.17 457.17 2.31 B 9 ^2βΗ2βΝ2〇4 456.20 457.19 2.28 B 10 C26H22F4N202 470.16 471.15 2.32 B 11 C26H22F4N202 470.16 471.17 8.1, m, 1H; 7.95, m, 1H; 7,7, t, IH; 7.4-7.15, m, 9H; 4.55, s, 2H; 4.1，s, 2H; 1.18, s, 6H 12 ό°^ C32H30N2O2 474.23 475.21 2.45 B 13 C26H23F3N202 s 484.14 485.14 2.44 B 14 C24H23Ny〇2 . C2HF3〇2 385.18 386.15 1.66 B 170 200946509
16 C26H23N3O2 409.18 410.19 2.11 Β 17 C3lH2*N2〇3 476.21 477.20 2.42 Β 18 C3lH2gN2〇3 476.21 477.20 2.41 Β 19 C32H28N2O3 488.21 489.19 2.34 Β 20 C25H24N2O2 384.18 385.17 2.13 Β 21 C23H22N2O2S 390.14 391.14 2.20 Β 22 d^V〇 C2«H26N2〇2 398.20 399.18 2.16 Β 23 C26H26N2O2 398.20 399,18 2.21 Β 171 200946509
24 C26H26N202 398.20 399.19 ί 2-22 B 25 C25H23FN202 402.17 403.16 2.13 B 26 c2Jh23fn2o2 402.17 403.17 2.19 B 27 F^0¾ΓO C25H23FN202 402.17 403.18 2.16 B 28 ^2βΗ23Ν3〇2 409.18 410.18 2.07 B 29 C27H28N2O2 412.22 413.18 2.26 B 30 C27H28N2O2 412.22 413.19 2.31 B 31 C27H28N2O2 412.22 413.18 2.28 B 32 〇27Η2*Ν2〇2 412.22 413.19 2.32 B 33 C26H26N2O3 414.19 415.18 2.13 B 17? 200946509 34 c26h26n2o3 414.19 415.24 2.62 C 35 C2eH26^2〇3 414.19 415.17 2.12 B 36 c26h25fn2o2 416.19 417.18 2.27 B 37 C25H23CIN2O2 418.14 419.15 2.29 B 38 丫 ir〇 C25H23CIN2O2 418.14 419.14 2.29 B 39 C25H23CIN2O2 418.14 419.13 2.17 B 40 C25H22F2N2O2 420.16 421.16 2.17 B 41 C25H22F2N2O2 420.16 421.18 2.23 B 42 C25H22F2N2O2 420.16 421.17 2.18 B 43 C25H22F2N2O2 420.16 421.18 2.2S & 173 200946509
44 〇2*Η2*Ν2〇2 424.22 425.17 2.35 B 45 C2«H3〇N2〇2 426.23 427.17 2.42 B 46 ^Vo C2 丨 H30N2O2 426.23 427.20 2.34 B 48 ^V〇 〇27Η2βΝ2〇3 428.21 429.16 2.24 B 49 C26H26N2O2S 430.17 431.12 2.15 B 50 C26H25CIN2O2 432.16 433.13 2.39 B 51 c,^rJr〇 C26H25CIN2O2 432.16 433.14 2.32 B 52 ^fO C29H26N2O2 434.20 435.16 2.23 B 53 C29H26N2O2 434.20 435.16 2.34 B 54 C29H30N2O2 438.23 439.17 2.37 B 174 200946509
55 C29H32N2O2 440.25 441.20 2.49 B 56 C29H32N2O2 440.25 441.56 2.76 B 58 r<^V〇 €27¾ 丨 N2O4 444.20 445.14 2.09 B 59 VVo C27H2SN2O4 444.20 445.15 2.16 B 60 C27H28N2O4 444.20 445.15 2.02 B 61 C2«H25ClN2〇3 448.16 449.13 2.24 B 62 C26H23F3N202 452.17 453.13 2.23 B 63 F^Yir〇 C26H23F3N202 452.17 453.15 2.36 B 64 ^y，rlfO C25H22C12N202 452.11 453.09 2.45 B 65 C25H22C12N202 452.11 453.09 2.51 B 175 200946509
66 C25H22C12N202 452.11 453.09 2.34 B 67 C2SH22CI2N202 452.11 453.08 2.32 B 68 〇25^-22^12^2〇2 452.11 453.09 2.33 B 69 〇28Η2*Ν2〇4 456.20 457.15 2.26 B 70 C2«H2*N2〇4 456.20 457.16 2.21 B 73 ^3ΐΗ2βΝ2〇2 460.22 461.16 2.32 B 74 C31H2 丨 Ν2Ο2 460.22 461.18 2.45 B 77 c26h23f3n2o3 468.17 469.13 2.38 B 78 ^3lH36N2〇2 468.28 469.35 3.21 C 79 F^V〇 C26H22F4N2O2 470.16 471.13 2.38 B 176 200946509
80 C32H30N2O2 474.23 475.19 2.45 B 81 ^32Η3〇Ν2〇2 474.23 7.45-7.0, m, 18H; 4.5, dd, 2H; 4.08, s, 2H; 3-9, q, 2H; 1.2, s, 3H; 0.85, s, 3H 82 〇3ΐΗ2»Ν2〇3 476.21 477.16 2.34 B 83 C26H22CIF3N2 〇2 486.13 487.12 2.36 B 84 C32H3 ❶N203 490.23 491.20 2.39 B 85 〇32Η3*Ν2〇3 498.29 499.23 2.77 B 86 ^V〇 c31h27cin2o3 510.17 511.14 2.47 B 177 200946509
實例88: 4-[3-(2-苄基苄基)-4,4-二甲基·2,5-二酮基咪唑啶 -1-基]-2-三氟甲基苯甲腈之替代製法
5 使1.47克(7.9毫莫耳）4-胺基三氟甲基茉甲赔滚於 2〇毫升無水乙腈中；攪拌下，逐滴添加此溶液至f熱至〇 取之2〇%光氣之甲苯溶液中，然後挽掉此混合物i、小 時。減麗濃縮冷卻之反應溶液’殘留物以甲苯處理，再度 1〇 減㈣縮。最後’使殘留物溶於乙腈中，如實例1，步驟3 所述與胺基酸酯1.1反應，得到4·[3-(2-节基苄基)44二甲 基-2,5-二酮基咪唑啶-1-基]-2-三氟·甲基苯甲腈。 實例88化合物可利用進-步方法，使先前製備之味嗤 啶-2,4-二酮88.1烷基化予以製備： 178 200946509 實例88:利用烧基化4-(4,4-二甲e 苴、名 一甲基-2,5-二嗣基咪唑啶-1- 基）-2-二氟甲基苯甲腌 丁又疋丄 基V4 4-m 猜 之4-f3-(2·节基苄 基）4’4 —甲基.2,5_二_基 基苯甲腈抽之替代製法咬1基I:二氣甲 5 υ 4·(4,4·二甲基-2,5-二酮基咪唑唆 甲腈88.1之製備： 一氣甲基-苯
Ο ίο ❹ 15 化合物88.1可利用方法"A"製備。欲達此目的，使147 克(7.92毫莫耳）4-胺基_2_三氟甲基苯甲腈溶於2〇毫升無 水乙猜中，挽摔下，逐滴添加此溶液至加熱至70。〇之20¾ 光氣之甲笨溶液中，然後挽拌1小時。減屋漢縮冷卻之反 應溶液，殘留物以甲苯處理，再度減壓濃縮。最後，使殘 留物溶於15毫升無水乙腈中，此溶液於攪拌下摻合155 克(7.92毫莫耳）2-胺基-2-甲基丙酸第三丁酯鹽睃鹽。於此 反應混合物中緩緩逐滴添加1.20克（11.88毫莫耳)三乙胺， 接著於室溫攪拌此混合物45分鐘。隨後，於混合物中小心 摻合5毫升濃鹽酸，於70°C攪拌1小時。減壓濃縮冷卻之 反應混合物，於殘留物中摻合乙酸乙酯與水。去除有機相， 以飽和碳酸氫鈉溶液然後以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓濃縮。殘留物使用矽膠，以2:1庚烷/乙睃乙酯，利用 層析法進行純化；如此得到2.12克(90%產率）4-(4,4-二曱 基-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-2-三氟甲基苯甲腈88·1，熔點 179 20 200946509 208 - 2l1〇c。 2) 苄基-2-溴甲基苯88·2之製備
5 10 15 使2.84克(10.86毫莫耳)三苯膦與〇·88克(12 % 耳)咪唑溶於25毫升二氣甲烷中，於5°C逐滴摻合丨73、 克(0.558毫升；10.86毫莫耳)溴之5毫升二氣甲烷溶液6 待反應混合物已於5。(：攪拌1〇分鐘後，逐滴添加2 〇5 (10.34毫莫耳）2-苄基苄基醇之20毫升二氣甲烷溶液。 混合物於5。(：攪拌2小時並於室溫靜置隔夜。使混合物 合25毫升1 N鹽酸；去除有機相；以硫酸鎂乾燥，過濾 減壓濃縮。殘留物利用層析法進行純化(矽膠；3:1正^俨 乙酸乙酯）；如此得到71%產率之1_苄基_2_溴甲基笨。 4 NMR: 7.42 - 7.1，m，9H; 4.7, s, 2H; 4.1，s，2H。 3) 4-丨3-(2-苄基苄基)-4,4-二甲基-2,5-二酮基咪唑啶4 基]-2·三氟甲基苯甲腈88之製備： 使〇·75克(2.52毫莫耳)化合物88.1與0.791克(3 〇2毫 莫耳)化合物88·2溶於20毫升無水乙腈中，摻合〇 822克 碳酸铯，於室溫攪拌4小時。接績之處理為使反應混合物 摻合乙睃乙酯與水；去除有機相，以硫陵鎂乾燥，過濾， 減壓乾燥。利用方法[RP1]進行純化；合併含產物之溶離 份’減壓去除乙腈。其水性殘留物利用添加碳酸氫鈉溶液 予以中和並以二氣甲烷萃取兩次。有機相以硫酸鎂乾燥， 180 20 200946509 5
過濾，減壓濃縮；如此得到1.13克(94%產率）4-丨3-(2-苄基 苄基)-4,4_二甲基-2,5-二酮基咪唑啶-1-基1-2-三氟甲基-苯 甲腈 88。分子量 477.16 (C27H22F3N302);滯留時間 Rt = 2.68 分鐘。fBl; MS (ESI): 478.41 (MH+)。4 NMR: 8.32, d，2H; 8.2, s，1H; 8.08, d，2H; 7.6, d，1H; 7.31 - 7.16, m，8H; 4.55, s， 2H; 4.1，s，2H; 1.2, s, 6H。 實例89: 1-(2-苄基苄基)-3-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑 啶-2,4-二酮89之製備：
10 1) 3-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮89.1之製 備：
15 化合物89.1之製法類似化合物88.1，不同之處在於以 1，3-二氟-2-異氰酸基笨代替在原處製得之4-異氰酸基-2-三 氟曱基苯甲腈；如此得到3-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑 啶-2,4-二酮；iHNMR: 8.85, s，1H; 7.63, p，1H; 7.35, t，2H; 1.42, s，6H。 2) 1 -(2-节基苄基)-3-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶 -2,4-二酮之製備： 以類似製備88，步驟3所述程序，使化合物89.1與 181 20 200946509 1-苄基-2-溴甲基苯反應；如此得到產率86%之1-(2-苄基苄 基)-3-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基味峻咬·2,4-二嗣89。分子 量 420.16 (C25H22F3N202);滯留時間 Rt = 2.73 分鐘。【C1 ; MS (ESI): 421.29 (MH+) 〇 5 實例90: H2-苄基苄基)-3-(2,6-二氣吨啶·44)_5,5·二甲基 咪峻咬-2,4-二酮：
1) 3-(2,6- 一氣咐•咬-4-基）-5,5-二甲基啼嗤咬_2,4_二酮 90.1之製備： ’
10 利用方法Α" ’使2,6-二氯-4-異氦酸基”比咬與2_胺基❹ -2-甲基丙酸第三丁酯鹽酸鹽和三乙胺於四氫呋味中反 應’得到3-(2,6-二氣吡啶-4-基)-5,5-二甲基咪唑咬-2,4·二 酮》分子量273.00 (Cl0H9ClN3〇2);滯留時間R 仙: 鐘。肌輝SI):则_+)。時門Rt 148刀 2) H2-节基节基)_3_(2,6·二氣吨咬+基)_5 5•二甲基味唾 啶-2,4-二明之製備： 以類似製備88，步称3所述程序，使化合物9〇1與 1X2 15 200946509 1-苄基-2-溴甲基苯反應；如此得到產率88%之H2_节基¥ 基)-3-(2,6-二氣《it咬-4-基)-5,5-二甲基咪唾咬-2,4-二網 90。 分子量453.10 (C24H2〗Cl2N3〇2);滯留時間Rt = 2.43分鐘。 [Bl; MS (ESI): 454.14 (MH+)。 5 表2:
Ex. 結構式 名稱 HPLC/MS 或 1H NMR數據 91 Ν-(2-节基节基)-4-[3-(2-苄基苄基)-4,4-二甲基 -2,5-二朗基-味味咬·ΐ-基】-苯磺醮胺 lH NMR: 8.73, s, 1Η; 7.8, d, 2H; 7.7, d, 2H; 7.3-6.9, m, 18H; 4.27, s, 4H; 3.85, s, 4H; 1.45, s, 6H 92 λ/〇*ρ 4·[3-(2·苄基节基)·4,4_二 甲基-2,5-二赛基-咪吃咬 -1-基]-Ν,Ν-二甲基苯磺 醯胺 分子量491.18 (c27h29n3o4s); 滯留時間Rt = 2.51 分鐘。[B]; MS (ESI): 492.35 (MIT) 93 3-[3-(2-节基节基)-4,4-二 甲基-2,5-二明基·味吃唆 -1-基]-苯磺酿胺 分子量463.15 (c25h25n3o4s); 滯留時間Rt = 2.19 分鐘。[B]; MS (ESI): 464.44 (MIT) 94 1-(2-节基节基)-3-(3-甲項 醢基笨基)-5,5-二甲基咮 唑咬-2,4-二鲷 分子量462.16 (C25H26N204S)； 滯留時間Rt = 2·37 分鐘。[B]; MS (ESI): 463.47 (MIT") m 200946509 95 1-(2-苄基节基)-5,5-二甲 基·3-[4-(旅咬-1·續雄基） 笨基]-咪唑咬-2,4-二酮 分子量531.21 (C30H33N3O4S)； 滯留時間Rt = 2.70 分鐘。[B]; MS (ESI): 532.41 (MH+) 96 °7^Λ< 1-(2-苄基节基)-5,5-二甲 基-3-[4-(嗎啉-4-磺醮基)-苯基]蜂峻咬-2,4-二嗣 分子量533.19 (c29h31n3o5s); 滯留時間Rt = 2.48 分鐘。[B]; MS (ESI): 534.47 (MIT) € 99 1-(2-节基节基)-3-[4-(4-氣苯氧基)-苯基]-5,5-二 甲基-咪唑啶-2,4-二酮 ln NMR: 7.5 _ T.08, in, 17H; 4.55, s，2H; 4.1, s, 2H; 1.18, s, 6H 100 F 1-(2-苄基苄基)-5,5-二甲 基-3-[4-(4-三氟-甲基笨 氧基)-苯基】-味峻咬-2,4-二酮 分子量544.19 (C32H27F3N2O3); 滯留時間Rt = 2.84 分鐘。[B]; MS (ESI): 545.17 (MH+) r 101 1-(2-苄基苄基)-3-[4-(4-氣苯氧基)-3-三氟甲基苯 基]-5,5-二甲基咪唑啶 •2,4-二酮 分子量578.15 (c32h26cif3n2o3) :滯留時間Rt = 2.93 分鐘》[B]; MS (ESI): 579.18 (MR") 102 4-[3-(2-节基节基)-4,4-二 甲基-2,5-二酮基-咪唑啶 -1-基]-2-五氟硫基-苯甲 腈 !h nmr： 8.41, s, 1H; 8.35, d, 1H; 8.09, d, 1H; 7.41, d, 1H; 7.31 — 7.16, m， 184 200946509 8H; 4.55, s, 2H; 4.1, s, 2H; 1.2, s, 6H 103 1-(2-苄基苄基)-3-(2-氣 -6-二氣甲基-®it唆-3-基)-5,5-二甲基-咪唑啶 分子量487.12 (c25h21cif3n3o2) :滯留時間Rt = 2.75 分鐘》[B]; MS (ESI): 488.41 (MH+) 104 1-(2-苄基节基)-5,5-二甲 基-3-(6-二氣-甲基0it咬 -3-基)-咪唑咬-2,4·二辆 分子量453.16 (c25h22f3n3o2); 滯留時間Rt = 2.63 分鐘》[B]; MS (ESI): 454.49 (MH^ 105 1-(2-苄基苄基)-3-(6-甲氧 吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪 峻唆-2,4-二酮 分子量415.18 (c25h25f3n3o3); 滯留時間Rt = 2.43 分鐘》[B]; MS (ESI): 416.49 (MH+) 106 4-[1-(2-节基节基)-2,4-二 酮基-1,3-二吖螺[4.4]-壬 -3-基]-2-三氟-f基苯甲 腈 *H NMR: 8.3, d, 1H; 8.22, s, 1H; 8.08, d, 1H; 7.4 — 7.15, m, 9H; 4.52, s, 2H; 4.1, s, 2H; 2.0, m, 2H; 1.61, m, 4H; 1.35, m, 2H 107 4-[5-(2-苄基苄基)-6,8-二 酮基-5,7-二吖螺[3.4]-辛 -7-基]-2-三氟-甲基苯甲 腈 *H NMR: 8.3, d, 1H; 8.2, s, 1H; 8.02, d, 1H; 7.35 — 7.15, m, 9H; 4.7, s, 2H; 185 200946509 4.15, s, 2Η; 2.2, m, 4H; 1.85, m, 1H; 1.4, m, 1H 109 b 4-[3-(2-苄基苄基)-4-(4-氣节基)-4-甲基-2,5-二明 基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲 基-苯甲腈 !h nmr： 8.3, d, 1H; 7.62, d, 1H; 7.58, s, 1H; 7.4-7.2, m, 11H; 4.5, dd, 2H; 4.2, t, 2H; 3.0, dd, 2H; 1.3, s, 6H 110 1-(2-苄基节基)-3-(2-氣 -4-甲確殖基-苯基)·5,5· 二甲基·咪唑啶-2,4-二酮 分子量496.12 (C26H25aN204S) _ :滯留時間Rt = 2.03 分鐘》[B]; MS (ESI): 497.12 111 ^ °iro 4-[1-(2-苄基苄基)-8-甲基 -2,4-二網基-1，3,8-三 Ύ 螺 [4.5]癸-3-基】-2-三氟甲基 苯甲腈；三氟乙酸鹽 分子量532.20 (C30H27F3N4O2); 滯留時間Rt = 1·77 分鐘。[B]; MS (ESI): 533.39 (MH+) 112 ’ 0^0 4-[1·(2-节基节基)-2,4-二 酮基-1，3,8-三吖螺[4.5]癸 -3-基]-2-三氟甲基苯甲 腈；三氟乙酸鹽 分子量518.19 (c29h25f3n4o2); ’ 滯留時間Rt = 1.78min. [B]; MS (ESI): 519.38 (MIT) 114 ^ro 4-[1-(2-苄基苄基)-2,4-二 酮基-1,3-二吖螺[4.5]癸 -3-基]-2-三氟甲基苯甲腈 lU NMR: 8.3, d, 1H; 8.22, s, 1H; 8.08, d, 1H; 7.4-7.15, m, 9H; 4.5, s, 2H; 4.1, s, 2H; 1.8, m, 186 200946509 4H; 1.5, m, 3H; l. 25, m, 2H; 0.9, m, 1H 116 4-[l-(2-节基节基)-2,4-二 酮基-1，3-二吖螺[4.6】十 一-3-基】-2-三氟甲基苯甲 腈 分子量531.21 (c31h2Sf3n3o2); 淨留時間= 2.96 分鐘》[B]; MS (ESI): 532.40 (MIT) 117 Μ 1-(2-苄基苄基)-3-(2-氣吼 啶-4-基)-5,5-二甲基咪唑 啶-2,4-二酮 分子量419.14 (C24H22ClN3〇2) :滯留時間Rt = 2.16 分鐘》[B]; MS (ESI): 420.17 (MiT) 118 4-[3-(2-节基节基)-4,4-二 甲基-2,5-二酮基-咪唑啶 -1·基]-2-第三丁基苯甲猜 分子量465.24 (C30H3iN3O2);滯 留時間Rt = 2.41 分鐘。[B】； MS (ESI): 466.28 (MH+) 119 >^Γ〇 1-(2-苄基节基)-5,5-二甲 基-3-(2-三氟甲基吡啶-4-基)咪唑啶-2,4-二酮；鹽酸 鹽 分子量453.16 (C25H22F3N3O2) » 滯留時間Rt = 2.66 分鐘。[B]; MS (ESI): 454.44 (MH+) 120 Λ 〇n〇 4-[3-(2-节基节基>-2,5-二 明基-4-苯基-喃竣唆-1· 基]-2-三氟甲基苯甲腈 分子量525.16 (c31h22f3n3o2); 滯留時間Rt = 2.90 分鐘。[C]; MS (ESI): 526.21 (MH^ 1X7 200946509 121 1-(2-苄基苄基)-3-(2-乙氧 基)-5,5-二甲基嗓 竣咬-2,4-二酮 分子量429.20 (c26h27n3o3);滯 留時間R* = 2.18 分鐘。[B】； MS (ESI): 430.21 (mhS 123 °，°όη〇 5-[3-(2-苄基苄基)-4,4-二 甲基-2,5-二網基-妹嗤 -1·基]吡啶-2-甲腈；鹽酸 鹽 分子量410.17 (c25h22n4o2);滯 留時間R* = 2.65 分鐘。[C]; MS (ESI): 411.29 s (MH+) 表2之諸實例化合物係利用方法"A"之類似程序，使 1 -苄基-2-溴曱基苯88.1與適當咪唑啶-2,4-二酮類反應予以 製備； 91係以4-(4,4-二甲基-2,5-二嗣基味峻唆-1-基)-苯項酿胺 5 (91.1)反應製得； 92係以4-(4,4-二甲基-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-N，N-二甲基 -苯磺醯胺(92.1)反應； 93係以3-(4,4-二甲基-2,5_二嗣基味峻咬-1-基）苯項酿胺 (93.1) 反應； 10 94係以3-(3-甲磺醯基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 (94.1) 反應； 95係以5,5-二甲基-3-[4-(旅唆-1-續酸基)苯基]味嗅咬-2,4_ 二酮(95.1)反應； 96係以5,5-二甲基-3-[4-(嗎啉-4-磺醯基)苯基]咪唑啶-2,4· 188 200946509 二酮(96.1)反應； 99係以3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]·5,5-二甲基咪嗤咬_2,4-二酮 (99.1)反應； 100係以5,5-二甲基-3-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]•咪嗤咬 5 -2,4-二酮（100.1)反應； 101係以3-[4-(4-氯苯氧基)-3-三氟甲基苯基]-5,5-二甲基咪 〇坐咬-2,4-二嗣(101.1)反應； 102係以4-(4,4-二甲基-2,5-二_基味嗤咬-1-基)-2-五氣硫 ❶ 基苯甲腈(102.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 10 103係以3-(2-氣-6-三氟甲基0比咬-3-基)-5,5-二甲基咪嗤咬 -2,4-二酮（103.1)反應； 104係以5,5-二甲基-3-(6-三氟甲基咐•咬-3-基)味吐咬-2,4-二酮（104.1)反應； 105係以3-(6-甲氧吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4·二酮 15 (105.1)反應； 106係以4-(2,4-二酮基-1,3-二吖螺[4.4]壬-3-基)-2-三氟曱 〇 基苯甲腈(106.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 107係以4-(6,8-二酮基-5,7-二吖螺[3.4]辛-7-基)-2-三氟甲 基-苯甲腈(107.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 20 109係以4-[4-(4-氣苄基）-4-甲基-2,5-二酮基咪唑啶-1- 基]-2-三氟甲基苯甲腈(109.1;此化合物之製備敘述於下文) 反應， 110係以3-(2-氣-4-甲續酿基苯基)-5,5·二甲基味咬唆-2,4-二酮(110.1)反應； 1S9 200946509 m係以4-(8-甲基-2,4-二酮基-l,3,8-三吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲基苯甲腈(111.1;此化合物之製備敘述於下文)反應； 112係以3-(4-氟基-3-三氟甲基苯基)-2,4-二酮基_1，3,8-三吖 螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯（112.2 ;此化合物之製備敘述 5 於下文）反應，接著於酸性條件下去除第三丁氧羰基保護 基； 114係以4-(2,4-二酮基-1，3-二吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲 基苯甲腈(114.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 116 係以 4-(2,4-二酮基·1，3-二吖螺[4.6]十 一-3·基)-2-三氟 Ο 10 甲基-苯甲腈(116.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 117係以3-(2-氣吡啶-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 (117.1)反應； 118係以2-第三丁基-4-(4,4-二甲基-2,5-二酮基咪唑啶-1-基） 苯甲腈(118.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 15 119係以5,5-二甲基-3-(2-三氟甲基吡啶·4-基)咪唑啶-2,4- 二酮(119.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 120係以4-(2,5-二酮基-4-苯基咪唑啶-1-基)_2_三氟甲基苯〇 甲腈(120.1 ;此化合物之製備敘述於下文)反應； 121係以3-(2-乙氧吡啶-4-基)·5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 20 (121.1)反應；及 123係以5-(4,4-二甲基-2,5-二酮基咪唑啶-1·基)_吡啶-2-甲 腈(123.1)反應。 咪唑啶-2,4-二酮類係如製備88.1所述，以對應之經取 代之苯胺類製備。 190 200946509 因此，91.1之製備係使用4_胺基苯磺醢胺； 92.1係使用4-胺基-N，N-二甲基苯磺醯胺； 93.1係使用3-胺基苯磺斑胺； 94.1係使用3-甲磺醢基苯基胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 95.1係使用4-(哌啶·1-磺醢基)苯基胺； 96.1係使用4-(嗎琳-4-磺酿基)苯基胺； 99.1係使用4-(4-氯苯氧基)苯基胺； 100.1係使用4_(4·三氟甲基苯氧基)苯基胺； 101.1係使用4-(4-氣苯氧基)-3-三氟甲基苯基胺； 102.1係使用4-胺基-2-五氟硫基苯甲腈(102.2;此化合物之 製備敘述於下文）； 103.1係使用2-氣-6-三氟甲基吡啶-3-基胺； 104.1係使用6-三氟甲基吡啶-3-基胺； 105.1係使用6-甲氧吡啶-3-基胺； 110.1係使用氯-4-甲磺醯基苯基胺； 1Γ7.1係使用2-氯吡啶-4-基胺； 118.1係使用4-胺基-2-第三丁基苯甲腈(118·2;此化合物之 製備敘述於下文）； 119.1係使用2-二氣甲基基胺得、使用（119·2 ;此化合 物之製備敘述於下文）； 121.1係使用2-乙氧吡啶-4•基胺；及 123.1係使用5-胺基吡焚_2_甲猜。 191 20 200946509 中間體之製備： 4-(4,4-二甲基-2,5-二嗣基味唆唆-1-基)-2-五氣硫基-苯甲猜 102.1之製備：
5 10 15 1) 3-五氟硫基苯基胺102.8 : 使2克（8毫莫耳）3-硝基五氟硫基苯(CAS # 2613-26-5)溶於20毫升乙醇中，摻合0.1克彼鈀碳 (10%)，於5.5巴進行氫化反應至停止攝入氫為止。接 著，過濾反應混合物，減壓濃縮。分子量219.01 (C6H6F5NS);滯留時間 Rt = 1.74 分鐘。[C] ; MS (ESI): 261.07 (MH++CH3CN)。 2) 2-(3-五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮102·7 : 使1.5克(6.84毫莫耳）3-五氟硫基苯基胺102.8與 1.01克(6.84毫莫耳)酞酸酐懸浮於4毫升乙酸中，回 流加熱下沸騰2小時。冷卻之反應混合物摻合40毫升 水，以超音波浴處理30分鐘並予以過濾。殘留物以水 然後以少量乙醇洗滌，減壓乾燥；如此得到2_(3_五氟 硫基苯基)異吲哚-1,3-二酮102.7，熔點188-190°C。 3) 2-(4-硝基-3-五氟硫基苯基)異吲哚-1,3-二酮102.5與 2-(2-硝基-5_五氟硫基苯基)異吲哚-1，3-二酮102.6 : 192 20 200946509 於0。〇使1克(2·863毫莫耳)2.(3_五氟硫基苯 異吲哚-U-二酮102.7溶於3.29毫升濃硝酸中，此混 合物於〇°C攪拌2小時。隨後，令混合物於室溫靜置 隔夜。添加反應溶液至50克冰水中，攪拌此混合物^ 5 小時；然後以吸濾法過遽分離沉澱，以水洗務，乾燦， 並使用矽膠，以苯為溶洗液，利用層析法進行純化； 如此得到比率為1:2之2-(4-硝基-3-五氟硫基笨基)異 吲哚-1,3-二酮 102.S，熔點 200-203。(：與 2-(2-確基-5- 五氟硫基苯基）異吲哚-1,3-二鲷102.6，溶點 10 175-177°C。 4) 2-(4-胺基-3-五氟硫基苯基)異喷蜂-i，3-二調1❶2.4 : 使1.94克(4.92毫莫耳)2-(4-硝基-3-五氟硫基苯 基)-異吲哚-1，3-二酮102.5溶於20毫升甲醇中，摻合 53毫克10%披鈀活性碳’於室溫，5巴氫壓下進行氫 15 化。待反應結束後’過遽去除觸媒’濃縮遽液。殘留 ❹物於二氣甲烷與正庚烷之混合物中攪拌，以吸濾法過 濾分離，減壓乾燥；如此得到2-(4-胺基-3-五氟硫基苯 基)異吲哚-1，3-二酮 102.4，熔點 176-178°C。 5) 4-(1，3-二網基_1，3- —氣異0弓丨嗓-2-基)-2-五氣硫基苯甲 2〇 腈 1 ❶2.3 : 0。〇下’於1克(2.74毫莫耳)2-(4-胺基-3-五氟硫 基-苯基)異吲哚-1，3-二酮102.4之乙酸溶液中，緩緩逐 滴添加〇·46毫升(8.24毫莫耳)半濃縮之硫酸。此混合 193 200946509 物於〇°c擾拌ίο分鐘；接著，於攪拌下，緩緩逐滴添 加189.4毫克亞硝酸鈉之2毫升水溶液，所得溶液於 〇 C挽拌30分鐘。最後逐滴添加此溶液至冷卻至〇c>c 之246毫克(2.74毫莫耳)氛化銅⑴與536毫克(8 23毫 5 莫耳）氰化鉀之5毫升水溶液中。此反應混合物於〇。〇 攪拌30分鐘，接著於室溫再攪拌3小時。待反應結束 後，添加混合物至水中，其水相以乙酸乙酯振盪兩次 予以萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮濾液， 殘留物使用矽膠，先以甲苯，然後以2〇/1甲苯/乙酸乙❹ 10 酯，利用層析法進行純化；如此得到4-(1,3-二酮基-1，3- 二氫異吲哚-2-基)-2·五氟硫基苯甲腈1❶2·3。iHNMR: 8.4, m，2H; 8.1-7.95, m，5H。 6) 4-胺基-2-五氟硫基苯甲腈102.2 與 15 N-(4-氰基-3·五氟硫基苯基)敌醯胺乙酯102.2a : 使610毫克(1.63毫莫耳)4-(1,3-二明基-1，3-二氫異〇 吲哚-2-基)-2-五氟硫基苯甲腈102.3溶於30毫升乙醇 中，並摻合100毫克(1.956毫莫耳)肼水合物(100%)。 此混合物於室溫攪拌隔夜。隨後，減壓濃縮反應混合 2〇 物，殘留物利用層析法進行純化（製備性HPLC ;
Purospher STAR RP-18e (10 微米）；溶洗液：乙腈/水 (0.5%三氟乙酸）5/95 95/5 [45分鐘])。如此得到4- 胺基-2-五氟硫基苯甲腈102.2 (*H NMR: 7.65, s，1H; 194 200946509 7_2，s，1H; 6·8, m，m)與N-⑷氟基冬五氣硫基苯基) 醜醢胺乙醋 NMR:U 3, s lH;8 6 s lH; 8.2, d, 1Η; 8山 d，1H; 7.95, d肩；7 % % m; 7 7,恥 2H; 4.2, q，2H; 1.15, t，3H)。 5 7) 4<4,4·二甲基_2,5-二酮基咪唑啶基)-2-五氟硫基苯 甲腈102.1 : 使505毫克胺102.2與227 1毫克三光氣溶於15 © 毫升無水四氫吱味中4C下，卩％分鐘逐滴添加 〇施毫升三乙胺之2.5毫升四氣料驗,接著於5〇c 1〇 進一步挽拌此混合物10分鐘。添加404.7毫克2-胺基 -2-甲基丙酸第二丁ϋ之鹽酸鹽，令此混合物加温至室 溫並於室溫攪拌2小時。使反應混合物摻合2 5毫升 濃鹽酸’於室溫進一步挽拌2小時。接續之處理為使 混合物摻合水與乙酸乙酯’去除有機相，以飽和氣化 15 鈉溶液洗滌’以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮；利用 ❹ 方法[RP1]進行層析純化。減壓濃縮含產物之溶離份， 殘留物利用以二氣甲烷重複振盪予以萃取，有機相以 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮；如此得到41%產率之1〇2.1。 lU NMR: 8.85, s, 1Η; 8.4, s, 1H; 8.3, d, 1H; 8.02, d, 1H; 20 1.4，s，6H。 4-(2,4-二酮基-1，3-二吖螺[4.5]癸-3-基)-2·三氟甲基苯甲腈 (114.1)之製備： 195 200946509
5
10 氬氣氛圍下’ f先裝填5.3毫升域溶液(2〇%之 甲苯溶液）。75°C下，緩緩逐滴添加4氰基_3_三氟甲 基苯胺之15毫升無水乙腈溶液。添加結束後，於 再擾拌此混合物90分鐘❶減壓濃縮混合物；然後以甲 苯重複處理殘留物，再予以減壓濃縮。最後，使殘留 物溶於15毫升無水四氫呋喃中，於其内摻合〇72克 1_胺基-I-環己烧甲酸並滴加1.05毫升三己胺，此混人 物於室溫攪拌2小時。於室溫靜置隔夜後，於反應混 合物中摻合5毫升濃鹽酸，回流加熱下挽拌2小時。 使冷卻後之反應混合物摻合飽和碳酸氫鈉溶液，以乙 酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮； 如此得到〇·62克4-(2,4_二酮基-1,3-二吖螺[4.5]癸-3_ 基)-2-三氟甲基苯甲腈(l^t·l)。1HNMR:9.21，s，lH; 15 8.30, d, 1H; 8.19, s, 1H; 8.02, d, 1H; 1.8-1.5, m, 9H; ^ 1.4-1.25, m, 1H。 以相同方式轉化，1-胺基-1-環戊烷甲酸甲醋得到化合 物106.1 ; 1-胺基小環丁烷甲酸甲酯得到化合物⑽7·1 ; 1_ 胺基-1·環庚烷甲酸甲酯得到化合物I16·1 ; 2-胺基氣 苯基)-2-甲基丙酸乙酯得到化合物1〇9·1 ° 4-(2,4-二酮基-1，3,8-三吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲基苯曱 腈112.1之製備： 196 20 200946509
5
如上文製備114.1所述，4-胺基哌啶-1，4-二甲酸單 第三丁酯與光氣及4-氰基-3-三氟甲基苯胺之反應得 到4-(2,4-二酮基-1，3,8-三吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟甲 基苯甲腈112.1。分子量338.09 (C15H13F3N402);滯留 時間 Rt = 1.22 分鐘。[B]; MS (ESI): 339.45 (MH+)。 3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,4-二酮基-1，3,8-三吖螺[4.5] 癸烷-8-甲酸第三丁酯（112.2)之製備：
10 ❹ 15 利用標準方法使112.1與第三丁氧基羰氧基琥珀 醯亞胺反應，製得 112.2。bNMR: 9.31，s，1H; 8.30, d， 1H; 8.19, s，1H; 8.02, d，1H; 3.82, d (寬峰)，2H; 3.2, s (寬峰)，2H; 1.8, m，4H; 1.4, s，9H。 4-(8-甲基-2,4-二酮基-1，3,8-三吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟曱 基苯曱腈111.1之製備：
112.1與甲基碘及碳酸鉋於二甲基甲醯胺中之反 應，除了得到雙甲基衍生物4-(1,8-二甲基-2,4-二酮基 -1，3,8-三吖螺[4.5]癸-3-基)-2-三氟-甲基苯甲腈111.2 197 200946509 (ln NMR: 8.35, d, 1H; 8.19, s, 1H; 8.02, d, 1H; 3.7, m, 4H; 3.22, s, 3H; 3.18, s, 3H; 2.28, m，4H)之外，尚得到 單甲基衍生物4-(8-甲基·2,4-二酮基-1，3,8-三吖螺[4.5] 癸_3-基)·2-三氟甲基苯甲腈111.1。分子量352.11 5 (C16H15F3N402);滯留時間 Rt = 1.17 分鐘。[B]; MS (ESI)·· 353.42 (MH+)。 實例115: 4-[3-(2-苄基苄基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基]-2-三 氟甲基苯甲腈115之製備：
10 1) 2-氣-N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-乙醯胺115.3之製備
於室溫，使0.93克4-氰基-3-三氟甲基苯胺溶於25毫 升無水二氣甲烷中，並逐滴摻合0.44毫升氯乙醯氣。隨後， 攪拌下，於混合物中逐滴掺合0.77毫升三乙胺。於室溫攪 15 拌4小時後，以二氣甲烷稀釋反應混合物，相繼以水及飽 和氣化鈉溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃 縮；殘留物以二異丙醚攪拌，以吸濾法過濾分離，以二異 丙醚洗滌，乾燥；如此得到70%產率之llSJ^HNMR: 11.1， s，1H; 8.25, s，1H; 8.12, d，1H; 8.0, d，1H; 4.35, s，2H。 20 2) 2-胺基-N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基）乙醢胺115.2之製 備 198 200946509 於室溫，使0.96克化合物115.3掺合10.4毫升7莫耳 氨之甲醇溶液，令其靜置3天。減壓濃縮反應混合物，使 殘留物懸浮於一氣甲炫•中’以吸遽法過遽分離，以二氣甲 5 烷洗滌，予以乾燥。進一步之純化處理為，使混合物與乙
酸乙酯一起攪拌’以吸濾法過濾分離，再予以乾燥。分子 ◎ 量 243 06 (CioHsF^O);滯留時間 Rt = 〇 93 分鐘。[B]; MS (ESI): 244.28 (MH+)。 3) 2-(2-节基节胺基氟基·3_三氟甲基苯基）乙鏟胺 10 115.1
Ν=-F 使0·11克化合物115.2溶於10毫升無水四氫呋喃中， 於其内摻合1·苄基-2-溴甲基笨與〇·18毫升二異丙基乙 胺，令其於室溫靜置3天。減壓濃縮反應混合物；使殘留 物混於水中’其水相以乙酸乙酯萃取’有機相以硫酸鎂乾 燥，過濾，減壓濃縮；利用方法[RP1],以層析法進行純化。 分子量423.15 (C24H20F3N3O);滞留時間Rt = I?】分鐘。[Β】; MS (ESI): 424.49 (MH+) 〇 4) 4-[3-(2-节基节基)-2,5-二_基咪唾唆小基]_2_三氟甲 基-苯甲腈115 199 20 200946509 使化合物115.1與光氣(20%之甲苯溶液)於二氣甲统中 反應’得到 115。^NMR: 8.31, d，1H; 8.08, s, 1H; 7.93, s，1H; 4.59, s，2H; 4.1，s，2H; 3.85, s，2H。 實例120: 4-[3-(2·节基节基)-2,5-二酮基-4-苯基-味唑咬小 5 基]-2-三氟甲基苯甲腈120之製備
1) 4-(2,5-二酮基-4-苯基咪唑啶-1-基)-2-三氟甲基苯甲腈 120.1之製備：
氬氣氛圍下，首先裝填5.3毫升20%光氣之甲苯溶液’ 750C下，逐滴摻合1克4-胺基-2-三氟甲基苯甲腈之25毫〇 升無水乙腈溶液；然後於75°C攪拌此混合物2小時。減壓 濃縮反應混合物；使其混於甲苯中，再予以浪縮°使殘留 物溶於20毫升四氫呋喃中’於其内摻合1克2-胺基苯基己 酸甲酯鹽酸鹽。攪拌下，於此混合物中緩緩逐滴添加1·05 毫升三乙胺，接著於室溫攪拌反應混合物8小時°最後’ 添加5毫升濃鹽酸’回流加熱此混合物8小時。隨後’於 冷卻後之反應混合物内小心摻合飽和碳酸氫鈉溶液。以乙 酸乙酿萃取此混合物；有機相以硫酸錢乾燥’過慮’減歷 200 200946509 濃縮；殘留物利用層析法(方法[RP1])進行純化；如此得到 120.1，刀子量 345.07 (c17h1()f3n3〇2);滯留時間 Rt = 2 〇4
分鐘。[B]; MS (ES·): 344.51 (M.ITV 2)以類似製備88,步攝3所述程序，使化合物12〇1與 5 1_节基：漠甲基苯88·2反應；如此得到4-[3·(2-节基 苄基)_2,5-二嗣基-4-苯基味唾咬小基】·2_三氣甲基苯 甲腈120 (參閱表2)。 〇 實例122:以方法”C"製備Η2-节基节基)_3·(4·甲確醢基苯 基)-5,5-—甲基味嗤唆_2,4-二明122
1) 3-(4-甲氧苄基)-5,5-二甲基味唾咬_2,4-二網122.3之製 備：
氬氣氛圍下’結合1克5,5-二甲基内酿腺、1 343克 4-甲氧节基氣與1.618克碳酸钟’並摻合亳升無水乙腈。 此混合物於室溫攪拌8小時》接續之處理為使反應混合物 摻合乙酸乙酯與水；去除有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾， 減愿濃縮，以方法[RP1]進行層析純化；如此得到產率％% 之3-(4-甲氧节基)-5,5-二甲基味嗤咬_2,4·二綱122.3。分子 201 200946509
量 248.11 (C13H16N2〇3);濟留時間 Rt= 1.58 分鐘。[b];MS (ES·): 247.47 (M-lT)。 2) 1-(2-苄基苄基)-3-(4-甲氧苄基)-5,5-二甲基味嗤唆_2,4_ 二酮122.2之製備：
使700毫克化合物122.3溶於7毫升無水乙腈中，摻〇 合1.148克碳酸绝與773毫克化合物88.2，於750C挽拌6 小時。接續之處理為使冷卻之反應混合物掺合乙酸乙醋與 水。去除有機相，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物使用 10 矽膠，以3 / 1正庚烷/乙酸乙酯，利用層析法進行純化； 如此得到67%產率之122.2。分子量428.21 (C27H28N203); 滯留時間 Rt = 2.21 分鐘。间；MS (ESI): 429.26 (MH+)。 3) 苄基苄基)-5,5-二甲基咪唑啶_2,4·二_ 1221之製
使810毫克化合物122·2溶於5〇毫升乙猜中，推合 4.145克確酸鈽(IV)錢與12毫升水。此混合物於室溫挽摔^ 小時。接著’蒸餘去除乙腈，使殘留物掺合5G毫升飽和氣 202 200946509 5 Ο ίο 15 Ο 化鈉溶液，接著以乙酸乙酯萃取三次，每次使用5〇毫升。 有機相相似飽和碳酸溶液錢和氯仙溶液洗蘇， 以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使用矽膠，以3/i正庚烷/乙 酸乙酯進行層析純化’如此得到產率79%之。分子量 308.15 (¢^¾)]^2);滞留時間 Rt = 172 分鐘。[B】；MS (ESI): 309.19 (ΜίΓ)。 ’ 4) 1-(2-苄基苄基)-3-(4-甲磺醯基笨基)_5 5•二甲基咪唑啶 -2,4-二酮122之製備： 氬氣氛圍下，使200毫克化合物122·ι舆26〇毫克[(4-甲基磺醯基)苯基]醐酸、177毫克乙酸銅(11)、〇 1〇6毫升吡 咬及6毫升一氣甲烧結合，及捧合少量4a分子筛，於室 溫攪拌24小時《隨後，使反應混合物摻合氣化銨之氨溶 液；去除有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮；殘留 物利用層析法(方法[RP1])進行純化；如此得到i_(2_节基节 基)-3-(4-甲續醮基苯基)-5,5-二甲基味唾咬_2,4-二_ 122。 分子量 462.16 (C26H26N2〇4S);滞留時間 Rt = 2.58 分鐘。[B]; MS (ESI): 463.23 (MH+)。 表3之諸實例化合物係利用類似程序，使1_(2_节基节 基)-5,5-二甲基咪嗤啶-2,4-二酮122.1與適當醐酸或綳酸酯 反應予以製備； 124係以4-(4,4-二甲基-2,5-二_基咪啥咬-1-基)_苯項醢胺 (91.1)反應製得； 124係以(3-甲基磺醢基胺苯基)醐睃反應； 203 20 200946509 124 N-{3-[3-(2-苄基苄 基)-4,4-二甲基-2,5-二酮基-咪唑啶-1-基]苯基卜甲磺瘙胺 分子量477.17 (c26h27n3o4s);滞 留時間Rt=1.92分 鐘》[B]; MS (ESI): 478.12 (MH+) 125 3-[3-(2-节基苄 基)-4,4-二甲基-2,5-二明基-味嗅咬-1-基]-Ν-甲基苯磺醢 胺 分子量477.17 (c26h27n3o4s);滯 留時間Rt= 1.97分 鐘。[B]; MS (ESI): 478.13 (MIT") 126 O^c欠 。飞 1-(2-苄基苄 基)-5,5-二甲基-3-吹咬-4-基-味唑咬 -2,4-二酮；三氟乙 酸鹽 分子量385.17 (C24H23N3O2);淨留 時間Rt= 1.92分 鐘》[B]; MS (ESI): 386.10 (ΜίΓ) 127 Ν-{4-[3-(2-苄基苄 基)-4,4-二甲基-2,5-二酮基-咪嗤啶-1-基]-苯基}-4-甲基-苯磺醮胺 分子量553.20 (c32h31n3o4s);滯 留時間Rt = 2.24分 鐘。[B]; MS (ESI): 554.15 (MH+) 128 4-[3-(2-苄基-苄 基)·4,4-二甲基-2,5-二酮基咪唑啶-l-基l·2-氟笨甲酸甲 酯 分子量460.17 (c27h25fn2o4);滞 留時間Rt = 2.25分 鐘。[B]; MS (ESI): 461.14 (MIT") 129 ol^Vrx 1-(2-苄基苄 基)-3-[3-氣-4-(嗎啉 -4-幾基)苯基】-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 分子量531.19 (C30H30ClN3O4);滯 留時間Rt= 1.99分 鐘》[B]; MS (ESI): 532.14 (MIT) 204 200946509 1-(2-苄基苄 分子量60L18 基)~5,5·二甲基 (C30H30F3N3O5S)； -3-[4-(嗎啉-4-磺醢 滯留時間1^ = 2.25 131 基>3-三氟甲基苯 分鐘。[B]; MS 基咪唑啶-2,4-二 (ESI): 602.28 w 酮 (MIT) 125係以(3-甲胺基磺醯基苯基)醐酸反應； 126係以》tb咬-4-蝴酸反應； 127係以3-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二哼硼茂烷-2-基)-N-甲苯 ❹ 磺醯基苯胺反應； 5 128係以(3-氟-4-甲氧幾基)苯基蝴酸反應； 129係以N-嗎嘛基-2-氣-4-醐醮基(borono)苯甲續醢反應； 及 131 係以 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二0夸领茂規;-2-基)_2-三氟甲基苯磺醯基]嗎啉（以4_(4·溴_2·三氟甲基苯磺酸基) 10 嗎啉與 4,4,5,5,4·，4·，5·，5’-八甲基-2,2]雙[[1，3,2]·二哼硼茂烷 基]於纪催化下，以類似 T. Ishiyama et al.: Tetrahedron 57 (2〇Ol)98l3-l6中所述製備）反應。 實例130之羧羧係利用於氳溴酸之冰乙酸溶液(33%) 中水解酯128製得： 130 4-[3-(2-苄基苄 基)-4,4-二甲基-2,5-二酮基-咪唑啶-1- 分子量 446.16 (c26h23fn2o4> ;滯 留時間Rt= 1.95分 __b —--— 基】-2-氟苯甲酸 鐘。[B】； MS (ESI): 447.15 (Μί^) 205 15 200946509 實例132: 4-[3-(4-苯甲醯基苄基)-4,4-二甲基-2,5-二酮基-咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苯甲腈132之製備：
於室溫，使74毫克化合物88.1溶於2毫升無水二甲 5 基甲醯胺中，摻合76毫克4-(溴甲基)-二苯甲酮與90毫克 碳酸鉋，於80°C攪拌4小時。過濾反應混合物，利用層析 法（方法[RP1])進行純化；如此得到4-[3-(4-苯甲醯基苄 基)-4,4-二甲基-2,5-二嗣基味嗅咬-1-基]-2-三氣甲基苯甲猜 132。分子量：491.14 (C27H20F3N3O3);滯留時間 Rt = 2.63 10 分鐘。[C] ; MS (ESI): 492.28 (MH+)。 實例133:以方法"D"製備4-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯 基)·5,5-二甲基-2,4-二酮基咪唑啶-1-基甲基]苯 甲醯基}苯甲酸甲酯133
15 1) 4-(2-甲基苯甲醯基)苯甲酸甲酯133.3之製備：
於室溫，使0.2克甲基對肽醯基氣與0.14克對甲苯基 _酸摻合29毫克肆-(三苯膦)鈀(0)、Pd(PPh3)4、及0.98克 206 200946509 碳酸铯。氬氣氛圍下，添加i〇毫升無水甲苯，於i〇〇〇c攪 拌此混合物8小時。過濾冷卻之反應混合物，減壓濃縮濾 液。使殘留物混於二異丙醚中，攪拌，過濾，再予以減壓 滚縮；如此得到4-(2-甲基苯甲醢基)苯甲酸甲酯133.3。此 化合物不需任何進一步純化直接用於下一步驟。 2) 4-(2-溴甲基苯甲醯基)苯甲酸甲酯133·2之製備：
於室溫，使0.18克化合物133·3溶於1〇毫升無水四氣 甲烷中，摻合0.14克Ν-溴琥珀醯亞胺與12毫克偶氮二異 丁腈，於搜拌2小時^遽冷卻之反應混合物；渡液 以-氣甲烧稀釋’接著以水莫耳亞硫酸納溶液處餘和
3) 3-(4·氟-3-三氟甲基苯基)·5 5_二甲基4 咪唑啶-2,4-二_ 1331之製備： 二甲基小(2-苯基胺苄基)
币万沄，，Α，，製備。欲達此目的，使15 “2-甲基丙酸甲_鹽酸鹽懸浮於20 換合1.38毫升(9·76毫莫耳)三乙胺 三乙胺 化合物133.1可利用方法"a"製備 克(9.76亳莫耳）2-胺基甲基丙酸予 毫升無水四氫呋喃中，捻 200946509 與2克(9.76亳莫耳）1-氟-4-異氰酸基-2-三氟甲基苯。此混 合物於70。(：攪拌1小時；然後令混合物稍微冷卻，添加 1〇毫升濃鹽酸，於70。〇攪拌此混合物2小時。於冷卻之 反應混合物中摻合乙酸乙酯與水；去除有機相，以琉酸納 5 乾燥，過遽，減麼濃縮；殘留物利用層析法(方法[RP2])進 行純化’使其溶於乙酸乙酯中後，乾燥此溶液，減壓濃縮 後，再溶於二氣甲烷争’以正庚烷結晶化；如此得到28 克3_(4-氟-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 (133.1)，熔點 ill- 114°〇 分子量 290.06 (C12H10F4N2O2); 10 滯留時間 Rt = 1.55 分鐘。[B]; MS (ESI): 291.27 (NOT)。 4) 4-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二酮基 咪咬啶-1-基甲基]苯甲醢基}苯甲酸甲酯133之製備：
於室溫’使0.1克化合物之1〇毫升無水乙腈溶 液摻合0.14克化合物133.2與0.11克碳酸铯，於室溫攪拌 4小時’然後令其靜置隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮； 使殘留物混於水中，水相以二氣甲烧萃取。有機相以硫酸 鎮乾燥’過濾’減壓濃缩；層析純化（方法[RP1])得到 4-{2-[3·(4-氟-3-三氟甲基苯基)_5,5_二甲基_2,4_二酮基咪唑 咬-1-基甲基]苯甲醢基}苯甲酸甲酯133 ^分子量542.14 (C28H22F4N305);滯留時間 Rt = 2 26 分鐘。[B]; ms (ESI): 208 200946509
543.27 (ΜΗV 以類似方法製備實例134、137、139-142、146-151、 155輿158之化合物： 154 F Ο 4-{5-氟-2-[3-(4-氟 -3-三氟-甲基苯 基)-5,5-二甲基-2,4-二明基-味-1-基甲基】·苯甲醢基} 苯甲酸甲酯 分子量 560.13 (c2*h21f5n2o5);滯 留時閟Rt = 2.89分 鐘。[C】；MS (ESI): 561.23 (MH+) 137 Ο 4-H-氣-2-[3·{4-氰 基-3-三氣-甲基苯 基)-5,5-二甲基-2,4-二萌基-味嗤咬-Ϊ -基甲基1-苯甲醮基} 苯甲酸甲裔 1H NMR: 8.45, d, 1H; 8.21, s, 1H; 8.14, d, 2H; 8.09, d, 1H; 7.9, d, 2H; 7.8, s, 1H; 7.52, d, 1H; 7.47, d, 1H; 4.7, s, 2H; 3.9,s, 3H; 1.4, s, 6H 139 ^ φ〇λα F 4-{3-[2-(4·氣-笨甲 醢基>-4-氟苄 基】-4,4-二甲基-2,5-二_基-味咬咬-1-基}-2-三氟甲基苯 甲腈 分子量543.09 (C27H18ClF4N3〇3)； 滯留時間Rt = 2.89 分鐘。MS (ESI): 544.09 (MH+) 140 ^ ή/α。一 F 4-{3-[2-(4-丁氧苯 甲蘊基)-4-氟苄 基】-4,4-二甲基-2,5-二蜗基-味峻唆-1-基}-2-三氟甲基苯 甲腈 分子量581.19 (c31h27f4n3o4);滯 留時間Rt = 3.24分 鐘。[C】；MS (ESI)t 5S2.24 (MHT") 200946509 141 4-{3-[2-(4-第三丁 基-苯甲殖基)-4-氟 苄基】_4,4_二甲基 -2，_5-二朗基·味咬 -1-基}-2_-三氟甲基 苯甲腈 分子量565.19 (C3IH27F4N3〇3);滞 留時間Rt = 3.17分 鐘》[C】；MS (ESI): 566.25 (MH+) 142 o 4-{2-[3-(4-氟基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二明基-味嗤咬-t-基甲 基】-3-氟苯甲醢基} 苯甲酸甲酯 分子量567.14 (C29H2tF4N305);滯 留時間Rt = 2.18分 鐘。fB】； MS (ESi): 568.19 (Μί^) 146 F 4-{3-[2-(聯苯-4-羰 基)-4-敗节基]-4,4-二甲基-2,5-二酮基-味嗤咳^-1-基}-2-二 氟甲基苯甲腈 分子量585.16 (c^h23f4n3o3);滯 留時間Rt = 2.49分 鐘。[B】； MS (ESI): 586.34 (MIT) 147 N^〇-\Jr f I^V。、 F 4-{3-[4-氟-2-(3-甲 氧苯甲醮基)苄 基】-4,4-二甲基-2,5-二網基-味嗤唉-1-基}-2-三氟甲基苯 甲腈 分子量539.14 (c28h21f4n3o4);滯 留時間Rt = 2.24分 鐘。[B]; MS (ESI): 540.30 (MH+) 148 F 4-P-[4-氟-2-(3-三 氟甲基苯甲醯基)· 苄基]-4,4-二甲基 -2，.5-二闺基蜂峻咬 -1-基}-2-三氟甲基 苯甲腈 分子量577.12 (C28H18F7N3〇3);滞 留時間Rt = 2.33分 鐘》[B】; MS (ESI): 578.31 (MH+) 149 4-{3-P-(4-氟-3-三 氟甲基笨基)-5,5-二 甲基-2,4-二觸基-味 唑啶-1-基甲基】-苯 甲醯基}苯甲酸甲酯 分子量542.14 (c28h22f4n2o5);滯 留時間Rt = 2.73分 鐘。[C] ; MS (ESI): 543.15 (MIT) 210 200946509 ❹ 150 4-{3-[2-(4-氰基-苯 甲瘙基>-4-氟苄 基】-4,4-二甲基-2,5-二辑基_蜂唆咬-1_ 基}-2-三氟甲基苯 甲赌 分子量534.13 (C28HI8F4N4〇3);滞 留時間R* = 2.70分 鐘。[C] ; MS (ESI): 535.15 (MH+) 151 4-{4-[3-(4-氟-3-三 氟甲基苯基)-5,5-二 甲基-2,4-二明基-味 唑啶-31-基甲基I-苯 甲鏟基}笨甲酸甲酯 分子量542.14 (c28h22f4n2o5);滯 留時間Rt = 2.71分 鐘》[CJ ; MS (ESI): 585.15 (MH+ + CH3CN) 155 F 9¾ 4-{3-[4-氟·2-(4-三 氟甲基笨甲醯基)-苄基]-4,4-二甲基 -2,5-二酮基咪唑啶 -1-基}-2-三氣甲基 苯甲腈 分子量577.12 (c28h18f7n3o3);滞 留時間Rt = 2.34分 鐘。[B】; MS (ESI): 578*21 (MET) 158 Cl o 4-{5-氣-2-[3-(4-氟 基-3-三氟-甲基苯 基)~5,5-二甲基-2,4-二酮基-咪唆啶-1-基甲基I-苯甲醢基} 苯甲酸甲酯 分子量583.11 (c29h21cif3n3o5); 滯留時間Rt = 2.94 分鐘。[Cl; MS (ESI): 584.13 (ΜίΤ) 因此，4-(5-氟-2-甲基苯甲醢基)苯甲酸甲酯(134.3 ; 4 NMR: 02乂 2Η; 7.85乂 2Η; 7.44, m，1Η; Ό5, nw 1Η; 7.25, m，1U; 3.9, s，2.18, s，3H)係利用甲基對肽酸基氣 與5-氟-2-甲基笨基硼酸反應製得;進一步如上文製備133*2 5 所述將其轉化為4-(2-溴甲基-5-氟苯甲酸基）苯甲酸甲酯 (134.2 ； lU NMR; 8.15, d, 2H; 7.9, d, 2H; 7.74, m, 1H; 7,48,
2H 200946509 m，1H; η、m，1Η; ο4, s，3 9, s，紐），此化合物進— 步以133*1處理得到134。 實例137化合物係以類倣方法，經由下述順序製備： 4-(4-氣-2-甲基苯甲醢基)苯甲酸甲酯(137·3 ,利用甲基對肽 5 醯基氣與4-氣-2-甲基苯基珊酸之反應製備；4 NMR：m 2H; 7』3, 4 2H; 7‘51，s，1H; 6.9,叫 2H; 3*9, s，3H; 2.27, & 3H) + 4-(2-溴甲基-4-氣苯甲醢基)苯甲酸甲酯(137.2 ;不需 任何進一步純化直接用於下一步驟）+ 4-{4-氣·2-[3-(4-氯〇 基-3-三氟^甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二射基咪峻·咬-1-基甲 10 基]苯甲酿基}苯甲酸甲酿(137;利用137.2與88.1之反應）。 實例139化合物係經由下述順序製得：（4-氣苯基)(5-氟-2-甲基苯基）甲射(139.3,利用4-氣苯甲酼氣與5-氟-2-甲基苯基跚酸之反應製備；"H NMR: 7：74,屯2¾ 7-6H 2Η; 7.4, m, 1H; 732, m, 1H; 7,2, m, 1H; 2 J6, s, 3H) (2- 15 溴甲基-5-氟苯基)(4-氣苯基）甲射(139·2 ;不需任何進一步 , €} 純化直接用於下一步驟）今4·{3-[2-(4-氯苯甲酿基)-4-氟苄 基χ4-二甲基二明基咪唑啶-1-基}-2-三氟甲基苯甲 腈(139 ;利用139·2舆88·1之反應）。 實例140化合物係經由下述順序製得：（4-丁氡苯 20 基)-(5-氟-2-甲基苯基）甲射(140.3，利用4-丁氧苯甲酸氣與 5·氟-2-甲基苯基珊酸之反應製備;Λΐ NMR: 2Η; 7Λ m，1Η; 7*3,队 1Η; 7.18, m，1Η; 7.08,山 2Η; 4山 k 2Η; 2乂3， 212 200946509 s,- 3H; 1.72, m，2H; 1.42, m，2H; 0,92, t，3H) > (2-漠甲基·5_ 氟苯基)(4-丁氧苯基)-甲酮(140·2 ;不需任何進一步純化直 接用於下一步驟）今4-{3-[2-(4-丁氣苯甲酸基)_4-氟^节 基]-4,4-二甲基-2,5-二萌基味嗅咬-1-基}-2-三良甲基苯甲 5 腈(140 ;利用140.2與88·1之反應）。 實例141化合物係經由下述順序製得·♦ (4·第三丁基苯 基)-(5-氟-2-甲基苯基）甲蚵(141.3，利用4-第三丁基苯甲酸 ❹ 氯與5-氟-2-甲基苯基酾酸之反應製備；1H NMR: 7.68, t 2H; 7.6r 2H; ΊΑΎ mt 1H; 73r m, 1H; 7.19, nv 1H; 2.15^ sr 10 3H; 1.3，s，9H) > (2-溴甲基-5-氟苯基)(4-第三丁基苯基）甲 酹（141.2 ;不需任何進一步純化直接甩於下一步驟）+ 4-{3-[2-(4-第三丁基苯甲酿基)-4-氟苄基J-4,4-二甲基-2,5-二醚基咪唑啶-1-基}-2·三良甲基苯甲腈(141;利用141·2與 88.1之反應）。 15 實例142化合物係經由下述順序製得：4-(3-1-2-甲基 ® 苯甲醢基)苯甲酸甲酯(142·3，利用甲基對肽酿基氣.與3-氟 -2-甲基苯基硼酸之反應製備；4NMR:8J1，4 2H; 7·4, m, 2H; 7.21，m，1H; 3.9, s, 3H; 2.15, s，3H) > 4-(2-溴甲基_3_轧苯甲酿基)苯甲酸甲酯(142·2 ;不需任钶進一步 20 純化直接甩於下一步驟）+ 4-{2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯 基)-5,5-二甲基-2,4-二辆基咪也啶-1-基甲基1-3-Λ苯甲酸基} 苯甲酸甲磨(142 ;利用142·2與88.1之反應）。 200946509 實例146化合物係經由下述順序製得：聯苯_4-基(5-氟·2_甲基苯基）甲萌(146.3,利用4-聯苯幾基氯與5-氟-2-甲基苯基硼酸之反應製備；4 NMR: 19 - 7/71 6¾
7.56 - 7.21，m，6H; 2.2, s，3H) > 聯苯-4-基-(2-读甲基-5-|L 5 苯基)_甲辑(146*2 ;不需任何進一步純化直接用於下一步驟） ·> 4-{3-[2-(聯苯-4-羰基)-4-氟苄基]-4,4·二甲基-2,5-二射基 哺唆咬-1-基}-2-三氣甲基苯甲腈(146;利用146.2與88*1 之反應）。 ❹ 實例147化合物係經由下述順序製得甲基苯 10 基)(3-甲氧苯基）甲酮(147.3，利用3-甲氡苯甲酿氣與5-氟 -2-甲基苯基挪酸之反應製備;NMR： 7*48, mr 2H； 7.4, my 1H; 7.3’ m, 2H; 7·2, m，2H; 3·8, s，3H; 2.15, s, 3H)今（2-漠 甲基-5-氟苯基)(3-甲氡苯基）甲酹(147.2 ;不需任何進一步 純化直接用於下一步驟）4-{3-[4·氟-2-(3-甲氣苯甲酿 15 基)-苄基1-4,4-二甲基-2,5-二蹰基咪唑啶_1_基}-2·三氟甲基 苯甲腈(147 ;利用147.2與88·1之反應）。 ❹ 實例148化合物係經由下述順序製得：（5-氣-2-甲基苯 基)(3-三氟甲基苯基）甲辑(148.3,利用3-(三氟甲基)苯甲酿 氯與5-氟-2-甲基苯基硼酸之反應製備；"H NMR: 8J)9, d， 20 1H; 8*01, s，1H; 7.95, d» 1H; 7.8, 1H; 7.45, m，1Η; 7*35,队 1H; 7.28, m，1H; 2·2, s，3H) + (2-溪甲基-5-氟苯基)(3-三氟 甲基苯基）甲酮(148·2;不需任何進一步純化直接用於下一 步驟）+ 4-{3-[4·氟-2-(3-三H甲基苯甲酿基抒基^冷〆-二 214 200946509 甲基-2,5-二酹基咪唑啶-1-基}-2-三I甲基苯甲腈(148 ;利 用148.2與88.1之反應）。 實例149化合物係經由下述順序製得：4-(3-甲基-苯甲 酿基)苯甲酸甲酯(149.3，利用甲基對肽醢基氣與間甲苯基 5 硼酸之反應製備；1«[]^1^11:匕11，(^21^7.83，(^211;7^59,5, 1H; 7.54, m，2H; 7.48, m，1H; 3.9, s，3H; 2.4, s，3H) + 4-(3-溴甲基苯甲酸基)苯甲酸甲酯(149.2 ;不需任何進一步純化 ❹ 直接用於下一步驟）今4-{3-[4-氟-2-(3-三氟甲基苯甲酿基) 苄基1-4,4-二甲基-2,5-二酹基咪唑啶-1-基}-2-三氣甲基苯 10 甲腈(149 ;利用149.2與133·1之反應）。 實例150化合物係經由下述順序製得：4-(5-1-2-甲基 苯甲酿基)苯甲腈(150.3,利用4-氰基苯甲酸氣與5-氟-2-甲基苯基珊酸之反應製備；4 NMR: 8J)5, 4 2Η; 7.87, 4 2H; 7.45, m, 1H; 7.38, m, 1H; 7.27, m, 1H; 22, % 3H) ^ 15 4-(2-溴甲基-5-氟苯甲酿基)-苯甲腈(150.2;不需任何進一步 mm 純化直接用於下一步驟）+ 4-{3-[2-(4-氟基苯甲酸基)-4-氟 苄基1-4,4-二甲基-2,5-二蹰基咪唑啶-1-基卜2-三氟甲基苯 甲腈(150 ;利用150.2與88·1之反應）。 實例151化合物係經由下述順序製得：4-(4-甲基苯甲 20 醯基)苯曱酸甲酯(151.3，利用甲基對肽酸基氣與4-甲基苯 基硼酸之反應製備； d, 2H; 7.4, d，2H; 3·91, s，3H; 2.41，s，3H) + 4-(4-溴甲基苯
21S 200946509 甲酿基)苯甲酸甲酿(151.2 ;不需任何進一步純化直接甩於 下一步驟）4-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-55-二甲基 -2»4-二萌基味唆唆-1-基甲基]苯甲叛基}苯甲酸甲酿 (151 ;利用151.2與133.1之反應）。 5 10 15
實例155化合物係經由下述順序製得：（5-氣么甲基苯 基)(4-三氟甲基苯基）甲鰱(155.3,利用4-(三氟甲基)苯甲酿 氣與5-氟-2-甲基笨基珊酸之反應製備；iH NMR: 7 % 4H; 7.45, m，1H; 7.37, m，1H; 7.28, m，2.2, s 3H)今，， 演甲基-5-良苯基)(4-三氣甲基苯基）甲辑(|^2. 進-步純化直接用於下-步驟）4办[m(3甲^ 甲酸基）苄基1-4,4-二甲基-2,5-二爾基咪喳咬+ 礼本 甲基苯甲腈(155;利用155.2與88.1之反應）。_ _二氣 實例158化合物係屋由下述順序製得：（4 苯甲酸基)苯甲酸甲磨(1级3，_甲基對肽基 -2·甲基苯基珊酸之反應製備;iHNMr:8 u d 氣與5_氣 2H; 7·58, m，1H; 7.42, m, 2H; 3.9, s，3H; 22 ’s 7‘82, d， 溪甲基-5-氯苯甲跋基)苯甲酸甲餘⑽^不需(4必 純化直接用於下-步!1)4 4_{5.氣.2例4_=，進—步 基笨基…-二甲基以-二爾基㈣咳小基苯^: 苯甲酸甲酯(158 ;利用158.2與88a之反應）1承甲酸基j 實例 紙以方法"A"製備Μ2-[3·(4•氱基 基)-5,5-二甲基从二_基味 ^ 基}苯甲酸甲酯143 I甲基1苄 200946509
1) 4-(2-第三丁氧甲基苄基)苯甲酸甲酯143·3之製備：
氬氣氛園下，使2克4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、1.8克 5 2-(第三丁氡甲基)苯基珊酸、39亳克乙酸鈀(II)、151亳克 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基-膦基)^li(xanthene)與8.5克礙酸 絶懸浮於20亳升無水二哼烷中，於100°C攪拌6小時。過 濾冷卻之反應混合物，減壓濃縮濾液，殘留物利甩層析法 進行純化(矽膠；95/5至85/85正庚览/乙酸乙酯)；如此得 10 到4-(2-第三丁氧甲基苄基）苯甲酸甲酯143.3。巾NMR: © 7*89, 4 2H; 738, 4 1H; 7.8, dy 2H; m，2H; 7.12, d，1H; 4.33, s，2H; 4」，s，2H; 3.81，s，3H; 1J6, s，9H 〇 2) 4-(2-羥甲基苄基)苯甲酸甲酯143·2之製備：
15 室溫下，使L82克化合物143*3溶於20亳升無水二氣 甲烷中，於5°C摻合11L6微升三甲基矽烷基三氟甲磺酸 217 200946509 5 醋’於室溫攪拌隔夜。隨後，添加另外0*1當量三甲基珍 虎基二氟甲績酸態，進一步挽拌此混合物24小時。於反應 混合物中摻合飽和碳酸氫鉋溶液，去除有機相，以硫酸鎂 乾燥，過濾，減壓濃縮；層析純化(發膠；9/1正庚烧y乙酸 乙酯)得到4-(2-羥甲基苄基)苯甲酸甲酯143·2;此化合物洗 這樣用於下一反應。 3) 4-(2-溴甲基苄基)苯甲酸甲酯143.1之製備：
❹ 10 15 〇 室溫下，使750毫克化合物14X2溶於1〇亳升無水二 氣甲炫中’於5°C逐滴摻合792毫克三溴化璘之5毫升無 水二氣甲底溶液，於5。〇攪拌30分鐘並於室溫進一步撲样 4小時。接續之處理為於反應混合物中摻合固態碳酸氫鈉 與0J毫升水，通過短矽膠匣予以過濂，減壓濃縮；如此 得到4-(2-溴甲基节基)苯甲酸甲睡143.1。4 NMR: 7.9, d, 2H; 7.48^ d, 1H; 738 - 7.2y mr 4H; lA2r dr 1H; 4^7r % 2H; 4·2, s，2H; 3.84, s，3H。 ’ 4) 4-{2-n-(4-fc基-3-三氟甲基苯基)_5,5_二甲基·2〆·二酹 基味嗅咬-1-基甲基J节基}苯甲酸甲酿143之製備： 室溫下，於250亳克化合物88a之5毫升無水乙腈溶 液中摻合282毫克化合物143·1與343毫克碳酸绝^於75〇C 攪拌此混合物5小時。使冷卻之反應混合物摻合水然後 以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮； 20 200946509 層析地化(發膠；9/1正庚虎/乙酸乙酿)得到4-{2-[3-(4-氟基 -3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二_基咪唑啶-1-基甲基1 苄基}苯甲酸甲酿 143。4 NMR: 8.32, d，lH; 8.2, s，1H; 8.08, d，1H; 7.9, d，2H; 7.45,屯 1H; 7J2, d，2H; 7*28, m，2H; 7.22, 5 4 1H; 4.54, s，2H; 4*21，s，2H; 3.83, s, 3H; 1J2, s，6H。 實例144:以方法"A"製備4-{2-[3-(4-氟-3-三氟甲基苯 基)-5,5-二甲基-2,4-二酮基咪唑啶-1-基甲基1苄 % 基}苯甲酸甲酯144
10 以類似方法，利甩143il與133*1之反應製得實例144 化合物。分子量528.16 (C2«H24F4N204);滯留時間艮=2.27 分鐘。[BU MS (ESI): 52SU7 (MH+)。 〇 實例135: 4-{2-{3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基·2,4- 二酮基咪唑啶-1-基甲基]苯甲籤基}苯甲酸135 15 之製備
室溫下，使0*46克化合物133溶於15亳升無水四氩 呋喃中，摻合L1克三甲基矽烷醇化鉀，於室溫攪拌24小 200946509 時。減壓濃縮反祕合物’利用層析法(方法【Rpi}>進行純 化。匀子量528*13 (C27H2〇F4N2〇S);滞留時間私=1..93分 鐘。[Bl; MS (ESI): 52SU5 (NOT)。 以類似方法，由134製傭化合物136、137製備138、 5 142 製備 145、149 製備 152、151 製備 154、158 製備 153、 151製備154、143製備156及144製備157 : 136 4-{5-氟-2-[3-(4-氟 -3-三氟甲基-苯 基)·5,5-二甲基 -2,4-二酮基咪喹 啶-1-基甲基〗苯甲 醯基}苯甲酸 分子量546J2 (c27h19f5n2o5> ;滯 留時間R*= 1.96分 鐘》[Bl; MS (ESI): 547.15 (ΜϊΤ) 138 4-{4-氣-2-|：3-(4·氟 基-3-三氣f基-笨 基)-5,5-二甲基 -2,4·二酮基嗦唑 啶小基甲基】苯甲 醢某i茉甲酸 分子量569.09 (C2gH,9ClF3N305); 滯留時間R* = 2.02 分鐘。[B】； MS (ESI): 570.17 (MH+) 145 4-{2-[3-(4-氰基 -3-tri-氟甲基苯 基)-5,5-二甲基 -2,4-二酮基-咪唑 啶-1-基甲基1-3-氟 茉甲醢基}笨甲酸 分子量553.12 (c28h19f4n3o5);滞 留時間Rt = 2.38分 鐘。[C] ; MS (ESI): 554.14 (MlO 152 4-{3·[3-(4-氟-3-三 氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二《 基-咮唑啶-1-基甲 基]-苯甲醮基}苯 甲酸 分子量528.13 (C27H20F4N2O5}·;滞 留時間Rt = 2.33分 鐘》[Cl ; MS (ESI): 529.15 (MIT) 220 200946509 153 4-{5-氯-2-[3-(4-氰 基-3-三氟甲基-苯 基>5,5-二甲基 -2,4-二酮基咪峻 唆-1-基甲基1苯甲 醢基}苯甲酸 分子量569.09 (^Hj^IFjNsOs)； 滯留時間Rt = 2,45 分鐘》[C];MS (ESI): 570.11 (MH+) 154 4-{4-[3-(4-氟-3-三 氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二酮 基-咪唑啶-1-基甲 基]•苯甲釀基}笨 甲酸 ^NMR: 13.3, s, 寬峰，1H; 8.1，d, 2H; 8.0, d, iH; 7.88, m, 1H; 7.82, d, 2H; 7.78, d, 2H; 7.7, m, 1H; 7.62, d, 2H; 4.72, s, 2H; 1.4, s, 6H 15^ OH 4-{2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯 基)-5,5-二甲基 -2,4-二辑基-味嗤 啶-1-基甲基】-苄 基}苯甲酸 分子量521.15 (C2*H22F3N304);滯 留時間Rt=1.96分 鐘。[BI; MS (ESI): 522.32 (MiT) 157 2-.[3-(4·-氣-3-三 氟甲基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二銅 基-咪唑啶-1-基甲 基]-苄基}苯甲酸 分子量514.15 (C27H22F4N204);滯 留時間Rt=1.99分 鐘。[BJ; MS (ESI): 515.30 (MIT) 221 200946509 藥理試驗: 試管内試驗： 使甩重级細跑之試管内功能分析： 利用 FLIPR 技術("Fluorometric Imaging Plate Reader，，， Molecular Devices Corp.)進行功能测試分析。 欲達此目的，乃於表現大麻檢受體(CB1或CB2)及G 蛋白Galpha 16之重紅HEK293細胞中，测定由配位體誘 發之Ca2鈿跑内濃度變化。進行彼等研究時，將細胞散佈 於96槽微量測試盤(60 000値細胞/槽），令其生長隔夜。移 除培養基，使鈿胞於含螢光染料Fluo-4之缓衝液中保溫。 經此染料裝載步裸後，洗蘇細跑，添加溶於緩衝液中之測 試物質，使此混合物保温20分鐘，添加作為對照促效劑甩 之溶於緩衝液中之已知大麻驗受體促效劑，最後，於FLLpR 裝置中測量細胞内Ca2+濃度變化。 結果以杻對於對照组之變化百分比呈現(〇%:不含測 試物質及不含參照促效谢（亦即只有緩衝液)之比擬實驗； 100%:不含测試物質，慠含有過量參照促效粼之比擬實 驗），並用以計算谢量/作用曲線，及測定IC50值。 20 下文表1中顯示相較於大麻驗1受體之功能分析值， 包括相較於大麻驗2受體之說明性選擇性。 222 200946509 表 實例編號 hCBIR: FLIPRi ICso [nM] hCB2R: FUPR； IC5〇 [nM] 79 > 10000 88 13 >30000 102 45 106 76 > 10000 107 43 >10000 118 114 > 10000 119 97 132 103 > 10000 143 65 150 11 與CB1受體之結合： 測試化合物：以27微升100% DMSO (二甲亞風)豨釋使甩吸 管移入96槽PP微量測試盤中之諸化合物(3微升，1〇 mM，100% DMSO)。鱼此溶液著手進行進一步之3倍稀釋步驟，每次移取 10微升至新PP微量測試盤並添加另20微升100%DMSO。於各 情形下’使思吸管移取6微升彼等溶液至新96槽PP微量測試盤 中，並捕入144微升分析用缓衝液。最终濃度為1〇 _至〇 〇〇5 μΜ不等。負對照组:添加溶於分析甩緩衝液(具1% DMS〇)中之 AM 251至微量測試盤之稀釋系列中作為對照组；最终康度為1 μΜ。空白對照组：添加分析用緩衝液(具1%DMS〇)至微量測試 盤之梯釋系列中作為空白對照叙。 22> 200946509 分析參數搗述： 分析容積 200微升 受體 CHO-Ki/大麻驗 CB1蛋白 2微克/槽 配位體 [3HJ-SR141716A 0.5 nM 0.0195 μΟί /¾ 離子 Tris-HCl 50 mM » pH 7.4 MgCl2 5 mM EDTA 2.5 mM BSA (不含脂肪酸> 0.2% 非專一性結合 AM 251 1 μΜ 化合物 於1% DMSO中 10 μΜ 至 0.0050 μΜ " --- _ --- 數據分析： 高對照组：未添加化合物之3H詰合作甩 低對照组：存在1μΜΑΜ251下之々結合作用 使用經校正之粗數據計算諸數值° 配位饉结合抑制作用（％) ιαο*(ι- i高對mu-低瓣黑ϋ 記述之值乃得自兩次測定之平均值。IC讲值係使甩程 序Xlfit，式205，自測量數據計算獲得。幻值則係使甩 5 200946509
Cheng-Prusoff等式，以IC54及Kd值獲得： n—疋 50 1+_c (〇放射性配位體濃度）
Kd 文獻：Chengs Y，C” arid Prusoff, W.H. (1973) Biochem Phannacol 22r 3099-3108 結果：諸實例化合物之Ki值；表5 :
實例編號 hCBIR ;結合 Ki [ηΜΙ I 218 4 217 7 95 11 132 13 66 16 174 41 188 64 97 65 153 79 44 88 2 101 99 225 200946509 102 19 106 11 107 12 111 61 114 63 116 26 117 94 118 5 119 23 123 140 132 74 139 11 143 13 144 37 150 18 151 62 155 69 由測試數據可看出本發明式I化合物之CB1R拮抗劑 作用，因此彼等非常適甩於治療代謝症候群、第II型糖尿 病及肥胖症。 T14t 200946509 活體内試驗： "小鼠之牛奶消耗量" 本試驗俵用於研究測試物質之抑制食慾效力。使用重 量25-35克之NMRI母小鼠。使小鼠適應匈宿條件至少一 週及適應所供應之煉乳2天。 移除小鼠之衝料24小時，惟持續自由供水》實驗當 天，將動物各別置於籠内；籠蓋可容铯裝填牛奶之吸管。 經口、腹膜内或皮下投與測試物質。投與後，將小鼠置於 其籠內，30分鐘後，容其食甩牛奶。於7小時斯間，每騰 30分鐘讀取牛奶消耗量；同時，注意動物行為之顯著變化。 "CB1傳介的低體溫之拮抗作甩" 使用本試驗測量大麻鹼CB1受體(CB1)拮抗劑之效 力1測量待測試之CB1抬抗劍能預防或對抗由cbi促效劑 誘發的低體温之程度。 使甩重量25-35克之NMRI母小鼠；使小鼠適應飼宿 條件至少一週。 時間〇分鐘時，以待測試之CB1拮抗粼經口、靜脈冉 或腹膜内處理動物。30分鐘後，經腹膜內投與小鼠CB1 促效劑CP55.940，1J5亳克/公斤；如此於3〇分鐘內，將 引起體溫降低5-6。<：。於投與測試物質30分鐘前，第一次 經直腸測量體溫；投舆後4小時斯躡內，每陽3〇分鐘測量 一次，適當時，於正要投與物質之前亦進行測量。 227 200946509 將測試物質之效力記述為溫度-時間曲線下面積降低 之百分比’其係由僅以CB1拮抗劑處理的動物之第一，平 均基礎溫度，以及第二，温度-時間曲線所形成。 "小鼠之腸蠕動” 5 本方法首先是用於研究測試物質本身對於小腸蠕動之 影響’其次則用於研究對小腸蠕動特別誘發之影響(例如大 麻鹼CB1促效劑CP55.940延緩於腸中之通行)可被預防或 對抗至何種程度。 使用重量25-35克之NMRI母小鼠；使小鼠適應飼宿 10 條件至少一週。 移除小鼠之飼料24小時，惟持續自由供水。經口、靜 脈内、皮下、惟不經腹膜内投與測試物質。若欲拮抗特定 效應，則於投與該特定效惠谢之前30-120分鐘，進行測試 物質之投與。經此投與30分鐘後，利用強飼法將限定量之 15 經染色、無熱量之填充费Η丨入胃中。再經30分鐘後(此時 〇 染色填料已填滿小腸之約80%)，殺死動物，切開小腸。腸 u 蠕動記述為相較於小勝全長，染色填料通行之百分比。處 理效果記述為此通行百分比與載劑對照組之差異（單位同 樣為百分比）。 22»

Claims (2)

  1. 200946509 七、申請專利範圍： 1. 一種具下式I之化合物
    Ο 5 10 Ο 式中 R、R’ 各自獨立地為H、（CH2)n-芳基、（CrC6)-烷基，其中 (CrC6)-烷基或芳基基團可被鹵素、0-R14、S(0)m-R12 或NR13R15取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 原子可被 0、S(0)m、N-(CH2)n-CO-NH-芳基、NR13 或 NR15置換； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2、3、4; Ρ 為 1、2、3、4'5·， q 為 1、2、3、4 ; r 為2、3、4、5、6; V 為 0、1、2、3、4; 229 15 200946509 a、d、e、g、l 各自獨立地為C或N，其中當彼等界 定為N時，則無對應之IU、R2、R3、R4、R5取代基； 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或0及其中該 五員或六員環可與-(CH2)3·或-(CH2)4-或 5 -CH=CH-CH=CH-稠合形成雙環系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 H、F、C1、Br、I、 CN、N3、NC、N〇2、CF3、（CrC8)，烷基、（C3-C8)-環烷 基、環烷基]、（CH2)n-[(C3-C8)-環烯基]、^ (CH2)n-[(C7_C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙環烯 10 基]、（CH2)n-[(C7-Ci2)·三環燒基]、金剛燒-1-基、金剛燒 -2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、〇CF3、0-R11、 NR13R15、NH-CN、S(0)m-R12、S02-NH2、 S〇2-N=CH-N(CH3)2 ' S02-NH-C0-R12 ' S〇2-NH-CO-NHR12 > S02-NH-C0-R16 > 15 SCVNH-KQ-Cs)-烷基]、S02-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 S02-NH-(CH2)r-OH、S02-NH-(CH2)n·芳基、 ^ # J S02-NH-(CH2)n-雜芳基、SCVNIXCrCO-烧基]2、 S02-R16、SF5、CO-OKCVQ)-烷基]、co-o[(c3-c8)-環 烷基]、C0-0-(CH2)r-NH2、CO-0-(CH2)n·芳基、 20 C0-0-(CH2)n-雜芳基、CO-NH2、CO-NH-CN、 CO-NH-[(C「C8)-烷基]、CO-NH-(CH2)r-OH、 CO-NKQ-Cs)-烷基]2、CO-NH-[(C3_C8)-環烷基]、 CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、CPNHVO-IXCVCV烷基)]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 230 200946509 C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 CO-NH-SO2-RI6 ' CO-NH-SO2-NHRI2 > CO-R16 > COOH、CCKCVQ)-烷基、CO-(C3-C8)-環烷基、 CO-(CH2)D-[(C7.Ci2)-«*^；a.] ' CO-(CH2)n-[(C7-C12)-^ 5 環烷基]、CO·芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)- 雜芳基、CH[0-(CrC6)-烷基]•芳基、CHtCHCVQ)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2·芳基、CF2·雜芳 基、CHO、CH2-OH、CH2-CN、CH2-0-R12、 > CHrCHCHJn-CO-OKCVCs)-烷基]、 〇 CH2-0-(CH2)n-C0-NH2 ' CH2-0-(CH2)q-C00H > 其中烷基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雙環烯基與三 環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被由 素、CN、（(VQ)·烷基、（C3-C6)-環烷基、〇-(CrC6)-烷 基、（CH2)_芳基、〇-(CH2)n-芳基、S(0)m-(CrC6)·燒基、 5 S〇2-NH2、COOH、conh2、co-o(cvc6)-烷基、 CCKCVC6)·烷基取代（其中諸烷基基图可被氟原子取 代)； R6、R7、r8、R9、r10各自獨立地為C(Q1)(Q2)-雙環雜 > 環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基；其中芳基或 雜方基可與5或6員芳族或非芳族碳環拥合，其中一或 多個CH或CH2基困可被氧原子置換及其中該5或6員 芳族或非芳族碳環可被F、=0或-(Q-Q)-烷基取代，其 中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五個CH或CH2 基圏可各自獨立地被N、NR20、O、S(O)„^ C=0置換； 231 200946509 及其中C(Q1)(Q2)-芳基或c(Ql)(Q2)-雜芳基或 C(Q1)(Q2)·雙環雜環可未經取代或被下述基困單取代或 多取代： Rll、F、a、Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、 (CH2)n-〇-Rll、（CH2)n-〇-(CH2)r-OH、 (CH2V〇-CH(CH2OH)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 ' (CH2)n-0-(CH2)n.CO-NH-(CH2)r-OH ' 0-R13 > OCF3、（CH2)n-0-(CH2)r-NH2、（CH2)n-NH-Rll、 (citVNKci^vco-oA-cy-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n_N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-CN、 (CH2)„-NH-S〇2-R16 > (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12 ' (CH2)n-NR12-CO-R16、 (CH2)n-NR12-CO-NR12R13、 (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2、 (CH2)n-NR12-CO-NHRll、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-R16 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 > (CH2)n-NR12-C(=NR13)-NHR12 > (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13、 232 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n_NH-(CH2)n-CO-NH-[(CrC8)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C 1-C8)-烧基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO_0(CrC8)-烷基、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-CO-0(C3-C8)-環烧基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0_(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CH^-NH-CCCH^-CO-NH-IXCVQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO_NH-(CH2)r-OH、 (CH^-NH-CXCHA-CO-NKCrQ)·烷基]2、 (CH2)n-NH_(CH3)2-CO_NH-[(C3_C8)環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、
    so2-ri6、so2-n=ch-n(ch3)2、 CH… S02-NH_C0-R12、S02-NHR12、 S02-NH-(CH2)r_0H、S02-N[(CrC8)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、COOH、CO-NH2、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-CN、（CH2)n-CO-NH- 233 20 200946509 5 10 15 哌啶-1-基、（CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、 (CH2)n-C0-NH-S02-R18 ' (CH2)n-CHO ' (CH2)n-C(=NH)-NH2 ' (CH2)„-C(=NH)-NHOH ' (CHJn-CtNHHNH-CHCi-Q)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 (CHA-CtNHPKCrQ)-烷基]，其中烷基與環烷 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（CVQ)·烷基、（C3-C6)·環烷基、0-(CrC6)-烷基、烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、C0-0(CrC6)-烧基、CCHCrCO-烧基取 代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； Η、F、a、Br、I、CN、N3、NC、N〇2、CF3、 (Ci-Cg)-烧基、（C2-C1。)-稀基、（C2-C10)-块基、（C3-C8)-環烷基、芳基、雜芳基、（CHJn-CCKCKCVQ)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0_(C3-C8)-環烷基]、（CHA-CO-IXCVCs)·烷 基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-CO-[CKCH2)v-芳基]、（CH2)n-CO-NH2、 (CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC6)-烷基]、 nPWHCMCVCe)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S02-NH2' (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C8)- 234 20 200946509 烷基]、（CHyn-CO-NKCi-Q)-烷基]2、 (CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、（C2-C1())-烯基 -co-o[(crc6)_烷基]、（c2-c1())-烯基-CONH2、（c2-c1{))- 烯基-COOH、（C2-C1G)-炔基-CO-OKCVC6)·烷基]、 5 (C2-C1())-炔基-CONH2、（C2-C1())-炔基-COOH、 (CH2)n-CO-R16、（CH2)n_OH、（(：Η2)η-0-(〇ν(：8)·烷基、 (CH2)n-0-(C2-C1())-烯基、（CH2)n-0-(C2-C1())-炔基、 (CH2)n-0-(C3-C8)-環烷基、（CH2)n-0-(CH2)q-[(C3-C8)-環 ® ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C,-C8)-^A] ' 10 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烧基]、 (CHdn-CKCiWn-CO-IXCVQ)·烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CHsVCKCHsVCCMCHCHOv-雜芳基]、 15 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH2 ^ (CH2)n-0-(CH2)q-C00H > (CH2)n-〇-(CH2)q-CO-NH-CN ' 〇 (CHOn-O-iCHDn-PiOXOHHO^CrCe)-燒基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)[0-(CrC6)-烷基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 20 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(OH)2、（CH2)n-〇-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-〇-(CH2)n-S02-NH2 ' (CHA-CMCi^VCO-NH-IXCrQ)-烷基]、 (CHA-CHCHA-CO-NKCrQ)-烷基]2、 235 200946509 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-[(C3-C8)_ 環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0-0[(CrC6)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-CONH2、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-COOH > 5 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-0H、 (CH2)„-0-CH(CH20H)2 ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CHOn-NIHCi-Cs)-烷基、 10 (CH2)n-NH-(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(C3_C8)-環烷基]、 (CHA-NIHCI^VCOKCrQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-[(C3-C8)，環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 15 (CHbVNIHCKWn-CCMCHCHA-雜芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)q-CO-NH-CN ' (CH2)n-NH_(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、（CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2 (CHA-NHKCHJn-CI^li^a-CO-OKCVCe)·烷基]、 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 > (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-COOH ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(Ci-C8)-^A] ' (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C3-C8)-環烷基]、 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-NH-S〇2-(CH2)n-NH2 ' (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(CrC8)-烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C8)-環烷基、 (CHA-NH-SOHCHA-NKCh-CjO-烷基]2、 (CH2)„-NH-CN > (CH2)„-NH-S02-R16 ' (CHJn-NRn-CO-NIHCrCO-烷基、 (CH2)n-NR12-CO_NH-(C3-C8)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2 ' (CH2)n-NR12-C0-NH-S02-(Ci-C8)-烷基、 (CH2)n-NR12-C0-NH-S02-(C3-C8)·環烷基、 (CHOn-NRU-CO-NKCVCs)-烷基]2、 (CHdn-NH-CO-NPHCHdn-CCKCKCi-Cs)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q.CO-NH2 ' (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)〇-NH-C(=NH)-R16 ' (CHOn-NH-C^NHhNHKCVQ)-烷基]、 (CH^-NH-CpN-SOHCVCs)-烷基)-NH2、 (CHA-NH-CbN-SOHC^Cs)-烷基)-NH[(CrC8)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH[(C rQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(=NH)-N[(C丨-C8)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(CrC8)-烷基)-NKCrCs)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH.[(C1-C8)-^^] > 237 20 200946509 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-NH-(CH2)n_CO-N[(CrC8)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)·環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C8)-環烷基、 5 (CH2)n-NH，C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2 )n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2 VNH-C(CH3)2-CO-NH· [(C i -c8)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH、 ® 10 (CHJn-NH-CXCH^-CO-NKCrCs)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CHA-SiOUKCVCs)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C8)-環烷 基、（CH2)n-S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 ；«-Ν==Γ] 15 缸、（CHA-SCVNH-CCKCVQ)-烷基、 Q (CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C8)-環烷基、 (CHJn-SCVNiHCVCs)-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C8)-環烷基、（CHA-SOrNKCVQ)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r-OH、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 20 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12 ' (CHJn-CO-NH-SOHCVQ)-烷基、 (CH2)n-CO-NH-S02-(C3-C8)-環烷基、（CH2)n-CHO、 23S 200946509 (CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)NH〇H、 (CH2)n-C(=NH)(R16) ' (CH2)n-C(=NR13)NHR12 ' (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NH)〇[(CrC6)- 烷基]，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或 5 雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 0-(CrC6)-烷基、S(0)m-(CrC6)-烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、C0-[0(CVC6)-烧基]、CCKCVC6)-烧基取代（其 _ 中諸烷基基團可被氟原子取代）； 〇 其中R6、R7、R8、R9與R10基團之至少一者經常界定為 10 C(Q1)(Q2)-芳基或 C(Q1)(Q2)·雙環雜環或 C(Q1)(Q2)·雜芳 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10四 基團對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2_基團’其中多達兩個-CH2-基團可被 15 置換及其中-ch2-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-ch2-基團可被 ❿I F、（Ci-Cg)-烧基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（C!-C6)_烧基、F、〇H、OR18、 0-C0-0R18、0-CO-R18、NH2、NHR18、N(R18)、 NHCOR18， 20 或Q1與Q2—起形成雙鍵氧原子(=0)或和與彼等結合之 碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、（CrC8)-烷基、（C2-C1G)-烯基、（cvc]{))·炔基、 (CVC8)-環烷基、（CH2)q-[(C3_C8)-環烷基]、 " 239 200946509 (ch2v[(c7_c12)-雙環烷基]、（ch2v[(c3-c10)-環烯基]、 (CH2)n-[(C3-C1())-雙環烯基]、（CH2)n-[(C7-C12)-三環烷 基]、（CH2)n·芳基、（CH2)n-C0-[0-(CrC8)-烷基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C8)-環烷基]、（CHJn-CO-KCVQ)-烷 5 基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-CO-雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH、（CH2)q-CO-NH-CN、 (CH2)n-P(〇)(〇H)[0-(Ci-C6)-^&] ^ 10 (CH2)n-P(〇)[〇·^-。)-烷基]2、(CH2)n-P(0)_(0-CH2· 芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S〇2-NH2' (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C8)-烷基]、（CHA-CO-NIKCkQ)-烷基]2、 (CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO-N[(C3-C8)-15 環烷基]2、（C2-C1{))-烯基-C0-0[(CrC6)-烷基]、（C2-C10)- 烯基-CONH2、（C2-C1())-烯基-COOH、（C2-C1())·炔基 -CO-OKCrCe)-烷基]、（C2-C10)-炔基-CONH2、（c2-c10)-炔基-COOH、（CH2)n-CR21[(C0-0(C「C6)-烷基)]2、 (CH2VCR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 20 (CH2)n-CR21R22C0-0[(CrC6)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2)n-CR21R22COOH、 (CH2)n-CO-R16 ' (CH2)„-C(CH3)2-C0-0[(Ci-C8)-^A] > (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2、 240 200946509 5 Ο ίο 15 ❹ (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 (CH2)n.C(CH3)2-CO-NH-[(CrC8)-^i] ^ (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH > (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(C「C8)·烷基]2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2VC(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n_C(CH3)2-COOH、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)2-C0-0[(CrC8)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH，其中烷基、烯基、決基 與環烷基、雙環烷基、環烯基及雙環烯基可被氟原子取 代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrQ)-烷基、 (C3-C6)-環烷基、〇-(CrC6)·烷基、s(o)m-(cvc6)-燒基、 S〇2-NH2、COOH、conh2、co-o(crc6)-烷基、 C〇-(CrC6)·烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R12 為 Η、（CrC8)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(c3-c心 環烷基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7-Cl2)-三環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基或 環烷基可被氟原子取代， 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷基、 0-(C 】-C6)-烷基、S02-NH2、COOH、conh2、co-o(c 】-c6)- 241 20 200946509 烧基、CO-(Ci-C6)-烧基取代（其中諸烧基基困可被氟原 子取代）； R13 為 Η、SCMA-Cs)-烷基]、S02-[(C3-C8)-環烷基]、 S02-(CH2)n•芳基、S02-(CH2)n-雜芳基、 5 S02-(CH2)n-NH-R12 > S02-(CH2)n-N(R12)2 * 其中烷基舆環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、CF3、（CVC6)-烷基、（c3-C6)-環烷基、 O-KQ-C^)-烷基]、SCOVIXQ-Ce)-烷基]、so2-nh2、 _ 〇 COOH、CONH2、CCMCKQ-Ce)-烷基]、co-(crc6)·烷 10 基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； R14 為 Η、（Q-Cs)-烷基、（C3-C8)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-CO-[0-(Ci-C8)-^l.] > (CH2)n-C〇.[0-(C3-C8)-3t 烷基]、（CH2)n-C0-[0-(CH2)n-芳基]、 15 (CH2)n-C0-[0-(CH2)n_雜芳基]、（CHdn-CO-IXCi-Cd·燒 基]、（CH2)n-CO-[(C3-C8)-環烷基]、（CH2)n-CO-芳基、 ❹ (CH2)n-CO-雜芳基、（CH2)q-CO-NH2、（CH2VCOOH、 (CH2)n-S02-NH2、（CHA-CO-NH-KQ-Cs)-烷基]、 nCO-NKCrCs)-烷基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-2〇 環烷基]、（CH2)n-CO_N[(CrC8)-環烷基]2、 (CHA-C^CHA-CO-OKCVCs)]-烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C8)l·環烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)rNH2、 242 200946509 (CH2)n-C(CH3)2_C.O-NH2、 (CH2)n-C(CH3)2_CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-C(CH3)2-CO〇H，其中烷基與環烷基可被氟原子 取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷基、 5 (c3_c6)-環烷基、CHCVC6)-烷基、SWVCCVQ)-烷基、 S02-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCVCe)-烷基、 C0-(CrC6)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 ^ ⑹； ❹ R15 為 H、(Ci_C8)·烧基、(C3_C8)-環烧基、(CH2)n-芳基、(CH2)n_ 10 雜芳基、（CHA-CCKO-A-Cs)-烷基]、 (CH2)n-CO-[0-(C3-C8)-環烧基]、（CH2)n-CO-[0-(CH2)n-芳基]、（CH2)n-C0-[0-(CH2)n-雜芳基]、CO-IXCVCs)-烷 基]、CO-[(C3-C8)·環烷基]、CO-芳基、CO-雜芳基、 (CH2)n-CO-NH2、（CH2)q-COOH、（CH2)n-S02-NH2、 15 nCO-NH-KCVQ)-烷基]、（CHJn-CO-NKCi-Cs)-烷 〇 基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、（CH2)n-C(CH3)2-COOH，其中 烷基與環烷基可被氟原子取代及其中及其中芳基或雜 芳基可被鹵素、CN、（CrC6)-烷基、CKCVQ)-烷基、 20 S02-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCVCe)-烷基、 COJCVCd-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R16為氮丙啶-1·基、吖丁啶-1_基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶-1- 243 200946509 基、3-羥哌啶_ι_基、4-羥哌啶-1·基、3-酮基哌啶-1-基、 4-嗣基痕咬-i_基、p比洛咬_1_基、3-π比洛咬醇-1-基、2-氰基吡咯啶-1-基、嗎啉-N-基、哌畊-1-基、4-[(CrC6)-烷基]哌啡-1-基、哌畊-2-酮-1-基、哌畊-2-酮-4-基、哌畊 5 '2,3-.一綱-1-基、旅吨-2,6-二嗣-1-基、派崎·_2,6-二嗣-4· 基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-1,1-二氧離子-4-基、 NH-(CH2)n-芳基-(CH2)n-芳基、NH，(CH2)r-OH、 NH-CH(CH2〇H)2、NH-C(CH2OH)3、NKCVCe)-烷基 -OH]2、N[(CrC6)_烷基][(CVC6)-烷基-OH]、D-還原葡萄 10 糖胺-Ν·基、N-甲基-D-還原葡萄糖胺-N-基、NH-[(CrC8)- 烷基]-CO-CKCVC6)-烷基、NH-[(CrC8)-烷基]-COOH、 NH-[(C1-C8)-^^]-CONH2 > 基]-CO-CKCVQ)-烷基、N[(CrC6)-烷基][(cvcy-烷 基]-COOH、N[(CrC6)-烷基][(CrC8)-烷基]-CONH2、 15 NH-[C(H)(芳基W-CO-CKCVCe)-烷基、NH-[C(H)(芳 基)]-COOH、NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、N[(C!-C6)-烷 基][C(H)(芳基)]-C0-0(CrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷 基][C(H)(芳基)]-COOH、雕⑹-烷基][C(H)(芳 基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳基M-CO-CKCVCe)-烷基、 20 NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳 基)]-CONH2、零⑹·烷基][C(H)(雜芳 基W-CO-CKCi-CO-烷基、NRCrQ)-烷基][C(H)(雜芳 基)]-COOH、N[(CrC6)-烷基][C(H)(雜芳基)]-CONH2、 N[(crc6)-烷基][(c3-c8)-環烷基 hco-occvcy-烷基、 244 200946509 NKCrCy-烧基][(C3-C8)-環烧基]-COOH、NjXCrQ)-燒 基][(C3-C8)-環烷基]-CONH2、NH-[(C3_C8)-環烧 基]-C0-0(CrC6)-烷基、NH-[(C3-C8)-環烷基]-COOH、 NH-[(C3-C8)-環烷基]<ΟΝΗ2、NH-(CH2)r-S02-(CrC6)-5 烧基、NH-[(Ci_C6)-烧基]，SO3H、NH-[(Ci-C6)-烧 基]-S02-NH2、NIXCi-Q)-烷基]{[(CrC6)-烷基]-S03H} ’ 其中醇(OH)或酮(00)官能基可被F或CF2置換； ❹ R18 為（Ci_C8)_烧基、（〇3七8)-壞燒基、（CH2)q-[(C3-C8)-環燒 基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基 1〇 可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、 (CVC6)-烷基、CKCVC6)-烷基、S〇2-NH2、COOH、 CONH2、CCKCKCVQ)-烷基]、CCKCVQ)-烷基取代(其 中烷基諸基團可被氟原子取代）； R20 為 Η、（CVQ)-烷基、（C3-C8)-環烷基、芳基、[(CVQ)-15 烷基]-芳基； ❹ R21 為 Η、F、CF3、（CrQ)-烷基、（C3-C8)·環烷基、OH、 0-(CrC6)·燒基、〇-(C3-C8)-環统基、〇-(CH2)iT芳基、 O-CCOHCrCJ-烷基、〇-(C〇)-(C3-C8)_ 環炫基、 0-((:0)-0-((^-(:6)-烧基、0-(C0)-0-(C3-C8)-環烧基、 20 NH-[(CrC6)·烷基]-芳基、NH2、NH-(CrC6)-烷基、 NH-fCOHCrQ)-烷基； R22 為 Η、CF3、（CVQ)-烷基、芳基、[(CrC6)_烷基]-芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 245 200946509 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R、R’ 各自獨立地為，H、（CH2)n-芳基、（CrC6)-烷基，其 中（CVQ)-烷基或芳基可被鹵素取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 5 原子可被〇、 S(0)m、NR13 或 NR15 置換； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2、 3 ； Ρ 為 1、2、3、 4 ； q 為 1、2、3 ; 10 r 為 2、3、4、 5 ； V 為 0、1、2、 3 ； A、 D、E、G、L 各自獨立地為C或N，其中當彼等界定為 N時，貝無對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基； 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係各自界定為S或0,其 15 中五員或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4-稠合形成雙環 系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、a、Br、I、 CN、CF3、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-[(C7.C1G)-雙環烷基]、（CH2)n-[(C7-C12)-20 三環烷基]、金剛烷-1-基、金剛烷-2-基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基、OCF3、O-Rll、NR13R15、NH-CN、 246 200946509 5 Ο ίο 15 Ο S(0)m-R12、S02-NH2、S02-N=CH-N(CH3)2、 S02-NH-C0_R12、S02-NH-C0-NHR12、 S02-NH-C0-R16、SOrNH-KCrQ)-烷基]、 S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、S02-NH-(CH2)n-芳基、 S02，NH_(CH2)n•雜芳基、S02-N[(CrC6)-烷基]2、 S02-R16、sf5、co-o[(crc6)-烷基]、co-o[(c3-c6)-環 烷基]、CO-0-(CH2)n-芳基、CO-CKCH2)n-雜芳基、 CO-NH2、CO-NH-CN、CO-NH-KCVC6)-烷基]、 CO-NKCVQ)-烷基]2、CO-NH_[(C3-C6)-環烷基]、 C(=NH)-0-[(C1-C6-^l.)] > C(=NH)-NH2 ' C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、C(=NR13)-NR12R13、 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、C0-NH-S02-R16、 CO-NH-S〇2-NHR12 - CO-R16 > COOH > CO-(Ci-C6)-^, 基、CO-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CHtCKCVC»)-烷基]-芳基、 CHIO-CCkQ)-烷基]-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、 CF2-芳基、CF2-雜芳基、CHO、CH2-OH、CH2-CN、 CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)q-COOH， 其中烷基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雙環烯基與三 環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、0-(CVC4)-烷 基、（CH2)n-芳基、0·((：Η2)η-芳基、SCCOm-CCVQ)-烷基、 S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO-0(CrC4)-烷基、 cckcvc^)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 247 20 200946509 代）； R6 ^7、、r^、R9、R10各自獨立地為C(Q1)(Q2)-雙環雜 (Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)雜芳基；其中芳基或 务基可與5或6員芳族或非芳族碳環稍合，其中一或 +個CH或呢基團可被氧原子置換及其中該$或6員 芳族或非芳族碳環可被F、=0 t(Ci_C6)·烧基取代，其 中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五個⑶或吸 基團可各自獨立地被…服之❹〜❻乂⑼^匸…置換； 及其中C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基或 C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基團單取代或 多取代： ~ Rll、F、α、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rli、 (CH2)n-〇，(CH2)r-〇H、 15 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12、 (CH2)n-NR12-CO-R16 ' (CH2)n-NR12-CO-NR12R13、 (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 > 0-R13 > 〇CF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CHA-NKCHA-CO-OCQ-CJ-烷基]2、 (CH2)n，N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH_R13、 (CH2)n_N(R13)2、（CH2)n-NH-CN、 (CH2)n-NH-S02-R16、 248 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-NR12-CO-NHRll、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CH2)„-NR12-C(=NR13)-NHR12 ' (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH^n-NH^CHOn-CO-NH^O^-CsV 烧基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO_N[(CrC6)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(CrC8)·烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_CO-0(C3_C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-NH-CCCHA-CO-NH-KCVCe)·烷基]、 (CHsVNH-CCCHA-CO-NKCVCy-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環炫基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、S02-R16、
    S02-N=CH-N(CH3)2、 ch3 > S02-NH-CO-R12 ' S02-NHR12、S02-NH-(CH2)r-0H、S02-N[(CrC6)· 249 20 200946509 5 10 15 烷基]2、SF5、COOH、CO-NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CO-NH-CN、（CH2)n-CO-NH-^^-l-基、 (CH2)„-C0-NH-S02-NHR12 ' (CH2)n-C0-NH-S02_R18、（CH2)n-CHO、 (CH2)n-C(=NH)-NH2、（CH2)n-C(=NH)-NHOH、 (CHdn-CeNHHNH-CKCVQ)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16) > (CH2)n-C(=NR13)NHR12 > (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 > (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 (CH2)n-C(=NH)0[(CrC6)-烷基]，其中烷基與環烷 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（C1-C4)-烧基、（匚3<6)-環烧基、0-(Ci_C4)-烷基、SiCOnHQ-CO·烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、CO-0(CrC4)-烷基、CCKCi-CU)·烷基取 代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； Η、F、C卜 Br、I、CN、NC、CF3、 (crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c3-c6)-環 烷基、芳基、雜芳基、 (CHdn-CO-tO-CCi-Cy-烧基]、（CH2)n-C0-[0-(C3-C6)環 烧基]、（CHJn-CO-KCrCd-烧基]、（CH2)n-CO-[(C3-C6)· 環烷基]、（CH2)n-CO-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-CO_NH2、（CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (Ci^VPioxoHHCKCi-Q)-烷基]、 (CH2)n-P(0)[0-(C1-C6)-^^]2' (CH2)n-P(0)(OH)(0-CH2- 250 20 200946509 芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-S03H、（CH2)n-S02-NH2、 (CHdn-CO-NH-KCi-Q)-烷基]、（CHJn-CO-NKCVQ)-烷 基]2、（CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環燒基]、 5 ❹ 10 15 ❹ (C2-Cg)-烤基-C0-0[(Ci-C6)-燒基]、（C2-Cg)-烤基 •CONH2、（C2-C8)-烯基-COOH、（C2-C8)-炔基 -co-o[(crc6)·烷基]、(C2-C8)-炔基-CONH2、（c2-c10)-炔基-COOH、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-OH、 (CH2)n-0-(CrC6)-烷基、（CH2)n-0-(C2-C8)-烯基、 (CH2)n-0-(C2-C8)-炔基、（CH2)n-0-(C3-C6)·環烧基、 (CH2)n-0-(CH2)q-[(C3-C6)·環烷基]、 (CH2)n-〇.(CH2)„-CO-[0-(C1-C6)-^l.]. (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環燒基]、 (CHzVCHCHA-CO-KCVQ)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH2 > (CH2)n-0-(CH2)q-C00H ' (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH-CN、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(OH)[0-(C1-C6).^*] ^ (CHA-cMCHynAOKCKCi-c^)·烷基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-0-(CH2)n-S03H、 251 20 200946509 (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-[(CrC6)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-N[(CrC6)-烷基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 5 (CH2)n-0-(CH2)n，CR21R22-C0-0[(Cl-C6)_ 烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0NH2、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-COOH > (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-〇-(CH2)r_OH、 (CH2)n-0-CH(CH20H)2、 10 (CH2)n-O(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CHA-NH-A-Q)·烷基、 (CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烷基]、 15 (CH2)n-NH_(CH2)n-CO，[(CrC6)-烷基]、 (CH2VNH-(CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-[0-(CH2)v•雜芳基]、 (CH2)n-NH-(CH2)q-CO-NH-CN、 20 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(OH)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、（CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 ' (CH2)„-NH-(CH2)„-CR21R22-COOH ' 252 200946509 5 ❹ 10 15 Ο (CH2)n_NH-(CH2)n-CO-R16、 (CKbVNIHCHA-SOHiCrQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C3-C8)-環烷基]、 (CH2)n-NH-S〇2-(CH2)n-NH2 ' (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(CrC6)-烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CHzVNH-SOHCHJn-NKCVQ)-烷基]2、 (CH2)n-NH-CN ' (CH2)n-NH-S02-R16 ' (CHzVNRn-CO-NIHCVCg)-烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2 ' (CHOn-NRH-CO-NH-SOHCVCe)-烷基、 (CH2)n-NR12-C0-NH-S02-(C3-C6)·環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 (CHJn-NH-CO-NIHCHzVCCKCHCrQ)-烷基]、 (CH2)n-NH.CO-NH-(CH2)q-CO-NH2 ' (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH、 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CHOn-NH-C^NHVNHKQ-Q)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(C 丨-C6)-烷基)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(C, -C6)-烷基)-NH[(C 丨-C8)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CH2VNH-C(=N，S02-NH2)-NH[(C「C6)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(=NH)-N[(CrC6)-烷基]2、 253 20 200946509 5 10 15 (CH2)n-NH-C(=N-S02-(Ci-C6)-烷基)-N[(C 1 -C6)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2 > (CH2)n-NH-(CH2)n_CO-NH-[(CrC6)-烧基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH > (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 (CH2)n-NH.(CH2)n-CO-NH-[(C3-C8).3t^A] ' (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n•雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(C 〖-C6)-烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CHbVNH-CXCHA-CO-NIXCVCy-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-N[(C3-C8)-環烷基]2、 (CH2)n-S(0)m-(CrC6)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C6)-環烷 基、（CH2)n-S02-R16、S02-N=CH-N(CH3)2、 Ο
    、（CEbVSOrNH-CCKCVC^)-烷基、 CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C6)-環烷基、 (CHA-SOrNIHCVQ)-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C8)· 環烷基、（CH2)n-S02-N[(Ci-C6)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r_OH、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1·基、 254 20 200946509 (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12、 (CH2)n-CO-NH-S02-(CrC6)-烷基、 (CH2)n-CO_NH-S02-(C3-C6)-環烷基、 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-CHO、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)n-C(=NH)NHOH、（CH2)n-C(=NH)(R16)、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、（CH2)n-C(=NR12)NR12R13、 CHA-CtN^OKCrQ)-烷基]，其中烷基與環烷基可被 氟原子取代及其中芳基或雜芳基諸可被鹵素、CN、 (Ci-C6)-烧基、（C3-C6)-環院基、0-((^-06)-烧基、 s(o)m-(crc6)-烷基、S02-NH2、COOH、conh2、 CO-COA-Q)-烧基]、co-(c】-c6)-烧基取代(其中諸烧基 基團可被氟原子取代）； 其中R6、R7、R8、R9與R10基團之至少一者經常界定為 C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環或C(Q1)(Q2)-雜芳 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與Rl〇四 基團對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2_CH2-CH2-CH2-基團，其中多達兩個-CH2-基團可被-ο-置換及其中-CHrCIVCH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2基團可被 F、（CrC8)-烷基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（CVQ)-烧基、ρ、〇H、OR18、 0-C0-R18、NH2、NHCOR18， 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=0)或和與彼等結合之 255 20 200946509 碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、(〇ν<：8)·烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、（cvc^ 環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-[(C7_C12)-雙環 烷基]、（CH2)n-[(C7-C12)-三環烷基]、（CH2)n-芳基、 5 (CH2)n-C〇.[0-(C1-C6)-^l.] > (CH2)n-CO-[〇.(C3-C6)-^ 烷基]、（CHWn-CO-KCrQ)-烷基]、（CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烷基]、（CH2)n-CO·芳基、（CH2)n-CO-雜芳基、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、（CH2)n-CO-[0-(CH2)v雜芳 基]、（CH2)q-CO-NH2、（CH^-COOH、 ❹ 10 (CH2)q-CO-NH-CN、（CH2)n-P(0)(0H)[0-(CVC4)-烷基]、 (CHyn-PiOHCKCVCU)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(〇)(〇H)2、 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S〇2-NH2' (CH2)n-CO-NH-[(CrC6)-烷基]、（CH2)n-CO-N[((VC6)-烷基]2、 15 (CH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、（C2-C6)-烯基 -CO-OIXCi-Q)-烷基]、（C2-C6)-烯基-CONH2、（C2-C6)-烯 CJ 基-COOH、（C2_C6)_炔基-CO-OKCVQ)·烷基]、(c2-c6)· 炔基-CONH2、（C2-C6)-炔基-COOH、 (CH2)n-CR21[(C0-0(CrC4)-烷基)]2、 20 (CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(CO〇H)2、 (ci^vcr^ir^co-okcvco-烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2 > (CH2)n-CR21R22COOH > (CH2)n-CO-R16、（CHzVqCHA-CO-OKCVQ)-烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C8)-環烧基]、 256 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (CH2)n-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2 > (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC6)-烷基]、 (CI^VCiCIBVCO-NKCrQ)-烷基]2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 (CHDn-CO-NH-QCHsVCO-OKCrCe)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2 ' (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH、 其中烷基、烯基、炔基與環烷基及雙環烷基可被氟原子 取代 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CVC4)-烷基、 (C3-C6)-環烷基、〇-(CrC4)-烷基、SiOhKCrCU)-烷基、 S02-NH2、COOH、conh2、co-o(crc6)-烷基、 CCKQ-Ce)-烷基取代（其+諸烷基基圑可被氟原子取 代）； R12 為 Η、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CHA-KCrQ)-環烷基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基或環 烷基可被氟原子取代’ 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CVC0-烷基、 0-(C i -C4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCVCU)-烷基、co-(crc4)-烷基取代(其中諸烷基基困可被氟原 子取代）； 257 20 200946509 R13 為 Η、S02-[(CrC6)-烷基]、S〇2-[(C3-C6)-環烷基]、 S02-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n·^芳基、 S02-(CH2)n-NH-R12、S〇2-(CH2)n-N(R12)2， 其中烷基舆環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 5 基可被鹵素、CN、CF3、（CrCU)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 o-IXCi-cu)-烷基]、sWm-KCVQ)·烷基]、so2-nh2、 COOH、CONH2、CCKCKCpCU)-烷基]、co-(crc4)-烷 基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； R15為Η、（CrCe)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； 10 R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶-1- 基、3-幾旅咬-1-基、4-經旅咬-1-基、3-網基旅咬-1-基、 4-酮基旅咬-1-基、吼洛咬-1-基、3-β比洛咬醇-1-基、嗎淋 -Ν-基、旅®^-1-基、4-[(Ci-C(s)·烧基]旅啡-1-基、旅0井-2-網-1-基、旅呼-2-網-4-基、旅二嗣-1-基、旅讲-2,6· 15 二酮-1-基、哌畊-2,6·•二酮-4-基、硫代嗎啉-1,1-二氧離子 -4-基、NH-(CH2)n-芳基-(CH2)n-芳基、NH-(CH2)r-OH、❹ NH-CH(CH2OH)2、NH-C(CH2OH)3、N[(CrC4)-烷基 -OH]2、D-還原葡萄糖胺-N-基、Ν·甲基-D·還原葡萄糖胺 -N-基、NH-[(CrC6)-烷基]-CO-CKCi-Q)·烷基、 20 NH-[(CrC4)-烷基]_COOH、NH-KQ-CU)-烷基]-CONH2、 N[(Ci-C6)-烷基][(CrC8)-烷基]-COOH、NH-[C(H)(芳 基^-CO-CKCi-C^)-烷基、NH-[C(H)(芳基)]-COOH、 NH-[C(H)(芳基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳 258 200946509 基W-CCMHCi-C4)-烷基、NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、 NH-[C(H)(雜芳基)]-CONH2、NH-[(C3-C6)-環烷 基]-CO-CHCi-Q)-烧基、NH-[(C3-C6)-環燒基]-COOH、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-CONH2、NHKCHA-SC^-iCVQ)-5 烷基、nh-kcvcu)-烷基]-S03H、NH-[(Ci-C4)-烷 基]-so2-nh2， 其中醇(OH)或酮(c=0)官能基可被F或CF2置換； ❹ R18 為(CrQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)q-[(C3-C6)·環烷 基]、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基 10 可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被卤素、CN、 (CrC4)·烷基、0-((:,-(:4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、 CONH2、CCKOiCVQ)-烷基]、CCKCVC4)-烷基取代(其 中諸烷基基圈可被氟原子取代）； R20 為 Η、（CrQ)-烷基、（c3-C6)-環烷基、芳基、[(CrC4)-15 烷基]-芳基； O R21 為 Η、F、CF3、（CVCU)-烷基、（C3-C6)-環烷基、OH、 CKCrCU)-烷基、〇-(c3_c6)-環烷基、〇-(CH2)n-芳基、 CKCOHCVQ)-烷基、〇_(C〇HC3-C6)-環烷基、 0-(00)-0-((^-04)-烷基、〇-(CO)-0-(C3-C6)-環烷基、 20 NH-[(CrC4)-烷基]-芳基、NH2、NiHQ-CO-烧基、 NH-(CO)-(CrC4)-烷基； R22 為 Η、CF3、（CrC4)·烷基、芳基、[(CVQ)-烷基]-芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 259 200946509 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R、R’ 各自獨立地為H、（CH2)n-芳基、（CrC4)-烷基，其中 (CrC4)_烷基或芳基可被鹵素取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 5 原子可被0、S(0)m、NR13或NR15置換； m 為 0、1、2 ; n 為 0、1、2 ; P 為 1、2、3 ; q 為 1、2、3 ; 10 r 為 2、3、4 ; V 為 0、1、2 ; A、D、E、G、L各自獨立地為C或N，其中當彼等界定為 N時，貝丨J無對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基； 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中該 15 五員或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4-或 -CH=CH-CH=CH-稠合形成雙環系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、 CN、CF3、（CVC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、金剛烷-1-基、 金剛烷-2-基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基、OCF3、 20 O-Rll、NR13R15、S(0)m-R12、S02-NH2、 S02-N=CH-N(CH3)2 ' S〇2-NH-CO-R12 > 260 200946509 S〇2-NH-CO-NHR12 ' S〇2-NH-CO-R16 ' SCVNH-KCrCU)-烷基]、S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 S02-NH-(CH2)n-芳基、S02-NH-(CH2)tt·^ 芳基、 S〇2-N[(Ci**C4)-烧基]2、SO2-RI6、SF5、C0-0[(Ci-C4)-5 烷基]、C0-0[(C3-C4)-環烷基]、CO-NH2、 CO-NH-KCVQ)-烷基]、CO-N[(CrC4)-烷基]2、 CO-NH-[(C3-C6)·環烷基]、烷基)]、 C(=NH)-NH2、C(=NH)_NR12R13、C(=NH)-R16、 ® C(=NR13)-NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 10 CO-NH-SO2-RI6 ' CO-NH-SO2-NHRI2 > CO-R16 ' COOH、CO^Ci-CO-烷基、CO-(C3-C6)-環燒基、CO-芳 基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、CH2-OH、 CH2-CN、CH2-0-R12、CH2-0-(CH2)q-C00H， 15 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CkQ)·烷基、（C3-C6)-環烷基、 ® CKCVQ)-烷基、（CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-芳基、 S(0)m-(Ci-C4)-燒基、S〇2_NH2、COOH、conh2、 C0-0(CrC4)-烧基、CO-iCrC4)-烧基取代(其中諸烧基基 2〇 團可被氟原子取代）； R6、R7、R8、R9、R10各自獨立地為C(Q1)(Q2)-雙環雜 環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基；其中芳基或 雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其中一或 多個CH或CH2基團可被氧原子置換及其中該5或6員 261 200946509 5 10 15 芳族或非芳族碳環可被F、=0或-(CrC6)-烷基取代，其 中該雙環雜環可含9至12個環員及多達五個CH或CH2 基圈可各自獨立地被N、NR20、0、S(0)ln或C=0置換； 及其中C(Q1)(Q2)·芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基或 C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基圈單取代或 多取代： Rll、F、a、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rll、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、〇-R13、 OCF3、（CH2)n-NH-Rl 1、 ❹ (CHsVNKCHOq-CO-CXCVCO-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S02-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12 > (CH2)n-NR12-CO-R16、 (CH2)n-NR12-CO-NR12R13 > (CH2)n-NR12-CO-N(R12)2 ' 〇 (CH2)n-NR12-CO-NHRll ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2 > (CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)n-NH-C(=NH)_NHR12、 (CH2)„-NR12-C(=NR13)-NHR12 ' (CH2)n-NR12-C(=NR12)-NR12R13 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 262 20 200946509 5 ❹ 10 (ayn-NPHCHyn-co-NH-KCrCA 烷基]、 (CHzVNIHCH^-CO-NIXCi-CO-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n_CO-NH-[(C3-C6)·環烷基]、 (CHA-NH-C^CH^-CCMHCrCU)·烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-NH-CXCH^-CO-NH-KCrQ)-烷基]、 (CH2)n-NH_C(CH3)2-CO-N[(Ci-C4)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)·環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、
    so2-ri6、so2-n=ch-n(ch3)2、 、
  2. 02-NH-C0-R12、S02-NHR12、SOpNKCVCU)·烷 基]2、SF5、COOH、CO-NH2、（CH2)q-CN、 (CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12 ' (CH2)n-C0-NH-S02-R18、（CH2)n-C(=NH)NH2、 (CH2)„-C(=NH)-NHOH ' (CHA-C^NHHNH-CKCrQ)-烷基]、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、 263 20 200946509 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、 (CH2)n-C(=NH)0[(CrC6)-院基]’其中炫基與環烧 基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳基可被鹵 素、CN、（C〗-C4)-烧基、0-(Ci-C4)-院基、 5 S(0)m-(CrC4)-烷基、S02-NH2、C〇〇H、CONH2、 C0-0(CrC4)-烷基取代（其中諸烷基基團可被氟 原子取代）； Η、F、a、Br、I、CN、CF3、 (Ci_C4)-烧基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-块基、（c3-C6)-環 10 烧基、芳基、雜芳基、 (CH2)n-CO-[0-(Ci-C4)-^. ^-] ' (CH2)n-CO-[〇-(C3-C6)-i^ 烷基]、（CH2)n-CO-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH2、（CH2)n-COOH、（CH2)n-CO-NH-CN、 (CH2)n-P(0)(0H)[0-(CrC4)-烷基]、 15 (CH2)n-P(〇)[〇-(Ci-C4)-^^-]2' (CH2)n-P(〇)(OH)(〇-CH2- 芳基）、（CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n_P(〇)(OH)2、 (CH2)n-S03H、（CH2)n-S02-NH2、 (CPyu-CO-NH-IXCrCd-烧基]、（CI^n-CO-NIXCVCj)-烧 基]2、（C2-C4)-烯基-C0-0[(CrC4)-烷基]、（C2-C4)-烯基 20 -CONH2、（C2-C4)-烯基-COOH、（C2-C4)-炔基 -CO-OKCVC4)·烷基]、（C2-C4)-炔基-CONH2、（c2-c4)-炔 基-COOH、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-OH、 (CHA-O-CCVQ)·烷基、（CH2)n-0-(C2-C4)-炔基、 (CH2)n-0-(C3-C6)-環烷基、 264 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ (Ciyn-CKCHOn-CCKCKQ-CU)-烷基]、 (CHA-CHCHA-CO-KCrQ)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-C0-NH2 - (CH2)n-0-(CH2)q-COOH > (CH2)n-0-(CH2)n.P(0)(0H)[0-(CrC4)-^4.] ' (CHdn-OKCHdn-PiOXO^CpCO-燒基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)(0-CH2-芳基）、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-0-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2、 烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-N[(CrC4)·烷基]2、 (CIWn-CKCKbVCR^n^S-CO-OKCi-CU)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-CONH2、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-COOH ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-0H、 (CH2)n-0-(CH2)n-CO-0-(CH2)r-NH2 > (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CH^-NIHCVCU)·烷基、 (CH2)n-NH-(C3_C6)·環烷基、 (CHA-NIHCHyn-CO-KCVCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-[(C3-C6)_ 環烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S03H、（CH2)n-NH-(CH2)n-S02-NH2、 (CHOn-NHKCHA-CI^li^S-CO-OKCrQ)-烷基]、 265 20 200946509 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2、 (CH2)n-NH-(CH2)„-CR21R22-COOH ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16 ' (CHA-NIMCHdn-SOz-KCrQ)·烷基]、 5 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH2、 (CHOn-NH-SOHCI^VNiHCrQ)-烷基、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CHzVNH-SOHCHOn-NKCVCU)-烷基]2、 10 (CH2)n-NH-S02-R16、 (CHbVNRn-CO-NKKCVCU)-烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2 ' (CI^VNRn-CO-NH-SOHCrCO-烷基、 15 (CH2)n-NRl 2-C0-NH-S02-(C3-C6)-環烷基、 (CHJn-NH-CO-NIHCHA-CCKCKCrCU)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-C〇.NH2 ' (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 20 (O^VNH-CpNHhNHKCrQ)-烷基]、 (CH^VNH-CpN-SOHCrQ)-烷基)-NH2、 (CHA-NH-CeN-SOHCVCU)-烷基 VNHKQ-Q)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)_NH[(CrC4)·烷基]、 200946509 (CH2)n_NH-C(=NH)-N[(CrC4)-烷基]2、 5 ο ίο
    (CH2)n-NH-C(=N-S02-(CrC4)·烷基)-NKCrCA 烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-NH_(CH2)n_CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(CrC6)-烷基]2、 (CH2)n-NIHCH2)n-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-S(0)m_(CrC4)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C6)·環烷 基、（CH2)n-S02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、 (CHsVSCVNH-CCHCrQ)-烷基、 (CH2)n-S02-NH-C0_(C3-C6)-環烷基、 (CHOn-SOrNIHCrQ)-烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C6)-環烷基、（CH2)n-S02-N[(CrC4)-烷基]2、 S02-NH-(CH2)r-0H、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q_CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-CO-NH-S02-NHR12 ' (CHzVCO-NH-SOHCrCU)-烷基、（CH2)n-CHO、 (CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)NHOH、 (CH2)n-C(=NH)(R16) ' (CH2)n-C(=NR13)NHR12 > (CH2)n-C(=NR12)NR12R13 ' (CH2)n-C(=NH)0[(C1-C4)-烷基]，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或 雜芳基可被幽素、CN、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 267 20 200946509 CKCi-C4)-烧基、S(0)m_(Ci-C4)-燒基、s〇2_nh2、COOH、 CONH2、C0-[0(CrC4)-烧基]、CO-A-Q)-烧基取代(其 中諸烷基基團可被氟原子取代）； 其中R6、R7、R8、R9與R10基團之一者經常界定為 5 C(Q1)-(Q2)-芳基或 C(Ql)(Q2)-雙環雜環或 c(q1)(q2)_雜芳 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10四 基團對之一者於各情形下可一起形成_CH2_CH2_CH2_或 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中多達兩個_ch2-基團可被 10 置換及其中 _CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可被 F、（Ci-Cg)-烧基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（Ci-C6)-院基、f、〇H、OR18、 NH2、NHCOR18， 或Q1與Q2—起形成雙鍵氧原子(=〇)或和與彼等結合之 15 碳原子一起形成具有3至8個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-Cs)-烧基、（C2-C6)-快基、（C3_C6)-環烷^基、 (CH2)n-芳基、（CHOn-CO-tO^CrCd-烧基]、 (CH2)n-C0-[0-(C3-C6)·環烧基]、（(ΖΉ2)η-〇Ό·[(〇ν〔4)-炫 基]、（CH2)n-CO-[(C3_C6)-環烧基]、（CH2)n-CO-芳基、 20 (CH2)n-CO-雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 (CH2)q-COOH > (CH2)n-P(0)[0-(C1-C4)-^^]2 ^ (CH2)n-P(0)(0-CH2_ 芳基)2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 200946509 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S02-NH2' (CH2)n-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、（CKWn-CO-NIXCVQ)·烷基]2、（C2-C6)-烯基 -co-o[(crc4)-烧基]、（c2-c6)-烯基-conh2、（c2-c6)-烯 基-COOH、（c2-c6)-炔基-co-o[(crc6)-烷基]、（c2-c6)-5 炔基-CONH2、（C2-C6)-炔基-COOH、 (CHJn-CMlIXCO-CKCrQ)-烷基)]2、 (CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 ❾ （CHJn-CI^lI^SCO-OIXCVCU)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2VCR21R22C00H、 10 (CH2)n.CO-R16、（CHJn-qCH^-CO-OKCrCU)]-院基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C6)]-環烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n·芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH-[(CrC4)-烷基]、 15 (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(CrC4)-烷基]2、 (CH2)n-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烧基]、 ® (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 (CH2)n-C0-NH-C(CH3)：rC0-0[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-CONH2、 20 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH， 其中烷基、烯基、炔基與環烷基可被氟原子取代及其中 芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC4)-烷基、0-(CrC4>< 烷基、s(o)m-(crc4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 CO-CKCH^)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 269 200946509 代）； R12 為 Η、（Q-Q)-烷基、（C3-C6)-環燒基、（CH2)q-[(C3-C6)· 環烷基]、（CH2V芳基、（CH2)n_雜芳基’其中燒基或環 烷基可被氟原子取代’ 5 及其中芳基或雜芳基可被鹵素、CN、（C1-C4)-烷基、 0-(C rCO-烷基、S〇2-NH2、COOH、conh2、co-o(c! -c4)-烷基取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； R13 為 Η、SCVKCrCU)-烷基]、S02-[(C3-C6)-環烷基]、 S02-(CH2)n-芳基、S〇2，(CH2)n-雜芳基、 10 S02-(CH2)n-NH-R12、S02-(CH2)n-N(R12)2， 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被 i 素、CN、CF3、（CrC4)-烷基、O-KCrQ)-烷基]、 SiOk-KCVQ)-烷基]、S02-NH2、COOH、CONH2、 ancHcvcu)-烷基]取代(其中諸烷基基圑可被氟原子取 15 代）； R15為Η、（CVC6)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶-1-基、3-羥哌啶-1-基、4-羥哌啶-1-基、3-酮基哌啶-1-基、 4-酮基哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎淋 20 -N-基、哌畊-1-基、4-[(CrC6)-烷基]哌畊-1·基、哌畊-2- 酮-1-基、旅啡-2-明-4-基、娘_-2,3-二網-1-基、旅 二酮-1-基、哌畊-2,6-二酮-4-基、硫代嗎啉-1,1-二氧離子 -4-基、NH-(CH2)r-〇H、NH-CH(CH2OH)2、 270 200946509 NH-C(CH2OH)3、N[(CrC4)-烷基-OH]2、NH-KCrCO-烷 基]-COOH、NH-KCVQ)-烷基]-CONH2、NKCVQ)-烷 基][CrC8-烷基]-COOH、NH-[C(H)(芳基)]-C0-0(CrC4)-烷基、NH-[C(H)(芳基)]-COOH、NH-[C(H)(芳 5 基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳基^-CO-CKCi-CU)-烷基、 NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳 基)]-CONH2、NH-[(C3-C6)-環烷基]-CCK^CVCU)-烷基、 ©NH-[(C3-C6)-環烷基]-COOH、NH_[(C3-C6)-環烷 &]-CONH2' NH-(CH2)r-S02-(CrC4)-^* ' NH-KCrC^-10 烷基]-S03H、NH-KCrCU)-烷基]-802·ΝΗ2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換； R18 為(CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 或雜芳基可被鹵素、CN、（CH：4)-烷基、0-(CrC4)-烷基、 15 S02-NH2、COOH、CONH2、CCKCXCrQ)-烷基]取代(其 g 中諸烷基基困可被氟原子取代）； R20 為 Η、（CrC4)-垸基、（C3-C6)-環烷基、芳基、[(Ci-C4)-烷基]-芳基； R21 為 Η、F、CF3、（C1-C4)-烧基、（C3-C6)-環規基、OH、 20 烷基、〇-(C3-C6)-環烷基、0-(CH2)n·芳基、 CMCOHCi-Q)-烷基、〇-(c〇hc3-c6)-環烷基、 0-((:0)-0-((^-(:4)-炫基、〇-(co)-o-(c3-c6)-環燒基、 NH-RCrQ)-烷基]•芳基、NH2、NH-A-CO-烷基、 271 200946509 nhkcohcvcu)-烷基； R22 為 Η、CF3、（crc4)-烷基、芳基、[(CVC4)-烷基]-芳基； 及其生理上可相容之鹽類。 4·如申請專利範圍第1至3項之一或多項之式I化合物，其中 5 R、R’ 各自獨立地為H、芳基、（CrC4)-烷基，其中(CrC4)-烷基或芳基可被由素取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳❹ 原子可被0、S(0)m、NR13或NR15置換； m 為 0、1、2 ; 10 η 為 0、1、2 ; Ρ 為 1、2、3 ; q 為 1、2、3 ; r 為 2、3 ; v 為 0、1 ; ◎ 15 A、D、E、G、L各自獨立地為C或N，其中當彼等界定為 N時，貝，J無對應之IU、R2、R3、R4、R5取代基， 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中五 員或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4-稠合形成雙環系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、I、 CN、CF3、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、 272 20 200946509 (CH2)n-雜芳基、OCF3、O-Rll、NR13R15、S(0)m-R12、 S02-NH2 ' S〇2-NH-CO-R12 ' SO2-NH-CO-NHRI2 ' S02-NH-C0-R16、SOpNH-KCi-CO-烷基]、 S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、S02-NH-(CH2)n-芳基、 5 S02-NH-(CH2)n-雜芳基、S02-N[(CrC4)-烷基]2、 S02-R16、SF5、CO-ORQ-CU)-烷基]、 C0-0[(C3-C4)-環烷基]、CO-NH2、CO-NH-KCi-Q)-烷 ©基]、CO-NRCVCU)-烷基]2、C(=NH)-NH2、 C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 10 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、C0-NH-S02-R16、 C0-NH-S02-NHR12、CO-R16、COOH、CCHQ-Q)·烷 基、CO-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)-芳基、CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、CH2-OH、CH2-CN、CH2-0-R12、 15 CH2-0-(CH2)q-C00H > 其中烧基或環烧基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（C「C4)-烷基、CKCi-CU)-烷基、（CH2)n-芳基、〇·(0Ή2)η-芳基、燒基、s〇2-NH2、 COOH、CONH2、C0-0(CrC4)-燒基、炫基 20 取代(其中諸烷基基困可被氟原子取代）； R6、R7、R8、R9、R10各自獨立地為c(Q1)(Q2)-雙環雜 環、C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基，其中芳基或 雜芳基可與5或6員芳族或非芳族碳環稠合，其中一或 多個CH或CH2基困可被氧原子置換及其中5·或6員芳 273 200946509 族或非芳族碳環可被F、=0或-(CrQ)-烷基取代，其中 雙環雜環可含9至12個環員及多達五個ch或CH2基 團可各自獨立地被N、NR20、Ο、呂…^或〇〇置換； 及其中C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雜芳基或 5 10 15 C(Q1)(Q2)-雙環雜環可未經取代或被下述基團單取代或 多取代： Rll、F、cn、Br、I、CN、CF3、（CH2)n-0-Rll、 0-R13、OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CKbVNKCHA-CO-CKCVCU)-烷基]2、 (CH2)n-N[(CH2)q-COOH]2、 (CH2)n-N[(CH2VCONH2]2、（CH2)n-NH-R13、 (CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S02-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-R12 > (CH2)„-NR12-CO-R16 ' (CH2)n-NR12-CO-NR12R13 ' (CH2)„-NR12-CO-N(R12)2 ' (CH2)n-NR12-CO-NHRll ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、 (CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CH2)„-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CHzVNIHCHA-CO-NH-IXCrCU)-烷基]、 (CH^-NH-iCHA-CO-NKCVCU)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C i -C4)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2_C0-0(C3-C6)-環烷基、 274 20 200946509 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)r-NH2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2、 5 (CEWn-NH-CXCH^-CO-NH-IXCrCU)-烷基]、 ((ΜΑ-ΝΗ-ί^ΟΗΛ-ΟΌ-ΝΙχίνί^)-烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、 OS02-R16、S〇2-N=CH-N(CH3)2、S02-NH-C0-R12、 S02-NHR12、S02-N[(Ci-C4)-烷基]2、SF5、COOH、 10 CO-NH2、（CH2)q-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12 ' (CH2)n-C0-NH-S02-R18、 (CH2)n-C(=NH)-NHOH、 (CH2)n-C(=NR13)NHR12、 15 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、 (CH2)n-C(=NS〇2-R12)NH2 » ® 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或 雜芳基可被素、CN、（CrC4)-烷基、〇-(CrC4)-烷基、呂⑼瓜也-从烷基、S〇2-NH2、COOH、 20 CONH2、CO-CKCVC4)·烧基、CCHCVC4)-燒基取 代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； Η、F、a、Br、I、CN、CF3、 (crc4)-烷基、（c2-c4)-炔基、（c3-c6)-環烷基、芳基、雜 芳基、（CHA-CCKCKCVC^)-烷基]、（CH2)n-CO-[(CrC4)- 275 200946509 烷基]、（CH2)n-CO-NH2、（CH2)n-COOH、 (CHDn-PiOXOHHO^CfCU)-烧基]、 (CHJnAOHCMCVQ)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(OH)2、 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S02-NH2 > (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C4)-5 烷基]、（CHA-CO-NKCVQ)-烷基]2、（CH2)n-CO-R16、 (CH2)n-OH、（CHyn-O^CrCU)-烧基、（CH2)n-0-(C3-C6)-環烷基、（CH2V0-(CH2)n-C0-[0-(CrC4)-烷基]、 (CHOn-CHCHA-CO-KQ-Q)·烷基]、 (CH2)n-〇-(CH2)q-COOH ' ° 10 (0^),-0-(0^)^(0)(0^10-(0^04)-^¾] ' (CHA-CHayn-PioxcHCrQ)·烷基]2、 (CH2)n.0-(CH2)n-P(0)(0H)2 ' (CH2)n-0-(CH2)n-S03H ' (CH2)n-0-(CH2)n-S02-NH2 ' (CHdn-O^CHOn-CO-NH-KC^Cd-烧基]、 15 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21 R22-CO-0[(C r C4)-烷基]、 (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-CONH2 > (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C00H、 〇 (CH2)n-0_(CH2)n-C0-R16、（CH2)n_〇-(CH2)r-OH、 (CH2)n-0-(CH2)n-C0-NH-(CH2)r-0H、0-R13、OCF3、 20 (CH2)n-NH2、（CH2)n-NH-(CrC4)·燒基、 (CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CHOn-NiHCI^VCO-KCVQ)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(0H)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇3H、（CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-NH2、 276 200946509 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CO-〇[(Cl_c士烧基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2 > (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-COOH ^ (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-R16 ' 5 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02·，。)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02_[(C3-C6)-環烷基]、 (CHA-NH-SOHCHJn-NIHCrCO-烷基、 (CHiVNH-SOHCI^ )n-NH-(C3-C6)-環烷基、 ((：Η2)η-ΝΗ-802-(αί2)η-Ν[((ν〇：4)-烷基]2、 10 (CH2)n-NH-S02-R16、 (εΗΑ-Νΐιη-οο-ΝίΗίνο^)·烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NR12-CO-NH2、 (CHbVNRn-CO-NH-SOHCVCO-烷基' 15 (CH2)n_NH-C0-NH-(CH2)n-C0-[0-(C, -C4)-烧基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2、 ® (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH ' (CH2)n_NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (Ciyn-NH-CtNHyNHKCVC^)-烷基]、 20 ((：Η2)η-ΝΗ-(：(=Ν-802-(〇ν(：6)-烷基)-NH2、 (C^VNH-C^N-SOHCi-CU)-烷基)-NH[(Ci-C4)-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S〇2-NH2)-NH2、 (CHsVNH-CpN-SCVNHO-NHKCVaO-烷基]、 (CHA-NH-CeNHO-NKCrCU)-烷基]2、 277 200946509 (CH2)n_NH-C(=N-S02-(CrC4)-烷基)-NKCrQ)-烷基]2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(C「C4)·烷基]、 (CH2)n-NH_(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、 (CH2)n-S(0)m_(Ci-C4)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C6)-環烷 5 基、S02-N=CH-N(CH3)2、（CHA-SOrNH-CCKCVQ)- 烷基、（CH2)n-S02-NH-C0-(C3-C6)-環烷基、 (CH^-SOrNIHCVQ)·烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C6)-環烷基、S02-NH-(CH2)r_0H、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、(CH2)n-CHO、〇 10 (CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)NHOH、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n_C(=NR12)NR12R13， 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CVC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 15 O-CCVCO-烷基、SCCOn^CrQ)-烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、CO-CCKCVCO-炫基]、CCKCfOO,烧基取代（其 中諸烷基基團可被氟原子取代）； 〇 其中R6、R7、R8、R9與R10基團之至少一者經常界定為 C(Q1)(Q2)-芳基或C(Q1)(Q2)-雙環雜環或C(Q1)(Q2)-雜芳 20 基； 其中R6與R7、或R7與R8、或R8與R9、或R9與R10四 基團對之一者於各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中多達兩個-CH2,基團可被 278 200946509 置換及其中-CHrCIVCH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可被 F、（Ci_Cg)-烧基或=0取代； Q1與Q2各自獨立地為Η、（Q-Q)-烷基、F、〇H、〇R18， 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=〇)或和與彼等結合之 5 碳原子一起形成具有3至6個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-Cs)-烧基、（C2-C6)-炔基、（C3-C6)-環烧基、 (CH2)n-芳基、（CH2)n-C0-[0-(CrC4)-烷基；|、 © (CH2)n-C0-[0-(C3-C6)-環烧基]、（CHJn-CO-IXC^-C^)-炫 基]、（CH2)n-CO-[(C3-C6)-環烧基]、（CH2)n-C0-芳基、 10 (CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n-C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n-C0-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH^q-CO-NH^、 (CH2)q-COOH、（CH2)n-P(0)[0-(C]-C4)-燒基]2、 (CH2)n，P(0)(0-CH2·芳基)2、（CH2)n-P(〇)(〇H)2、 (CH2)n，S03H、(CH2)n_S02-NH2、(CHJn-CO-NH-IXCrCO- 15 烧基]、（CH2)n-CO-N[(CrC4)-烧基]2、（C2-C6)-烯基 ❹ -CO-OIXCVQ)-烧基]、（C2-C6)·烯基-CONH2、（C2-C6)-稀 基-COOH、（C2_C6)_快基-C0-0[(CrC6)-烧基]、（C2-C6)-炔基-CONH2、（C2-C6)-炔基-COOH、 (CH2)n-CR21[(C0-0(C]-C4)-炫基)]2、 20 (CH2)n_CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(C00H)2、 烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2)n-CR21R22COOH、 (CH2)n-CO-R16、（CHA-CXCHA-CO-OKCrQ)]-烧基、 279 200946509 (CH2)n-C(CH3)2-CO-0[(C3-C6)]-環烷基、 (CEbVqCH^-CO-CHCI^V芳基、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 (CHA-CXO^-CO-NH-KCrCU)-烷基]、 5 (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(CrC4)-烷基]2、 (CH2)n-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2_COOH、 (CHJn-CO-NH-CXCHsVCO-OKCVQ)-烷基]、 (CH2)„-CO-NH-C(CH3)2-CONH2 ' 10 (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH， 其中烷基、烯基、炔基與環烷基可被氟原子取代及其中 芳基或雜芳基可被由素、CN、（CVCU)-烷基、CKCVCU)-烷基、SiCOWCVQ)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 co-CHCrCe)-烷基取代（其中諸烷基基困可被氟原子取 15 代）； R12 為 HVCVQ)·烷基、(C3-C6)-環烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基，其中烷基或環烷基可被氟原子取代、及其中芳 基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrC4)-烧基、〇_(CrC4)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、C0-0(CrC4)-烧基取 20 代(其中諸烷基基困可被氟原子取代）； R13 為 Η、SOr^Cn-Cd-烷基]、S02-[(C3-C6)-環烷基]、 S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜芳基、 S02-(CH2)n-NH-R12、S〇2-(CH2)n-N(R12)2， 280 200946509 5 ❹ 10 15 ❹ 20 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、CF3、（CVC4)-烷基、〇-[(CrC4)-烷基]、 S(0)m-[(CrC4)-烷基]、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 co-tc^cvco-烷基]取代(其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R15為Η、（CrC8)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、3-羥吖丁啶-1-基、哌啶-1-基、3-經旅咬-1-基、4·經旅咬-1-基、3-嗣基旅咬-1-基、 4·酮基哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉 -N-基、娘ρ井-1-基、4-[(Ci_C6)-烧基]旅®^-1-基、派 嗣-1-基、派喷-2-網-4-基、痕二明-1-基、痕β^··2,6· 二酮-1-基、哌畊·2,6-二酮-4-基、硫代嗎啉-1,1-二氧離子 -4-基、NH-(CH2)r-OH、NH-CH(CH2OH)2、 NH-C(CH2OH)3、NRCrCU)-烷基-〇H]2、NH-[(CrC4)-烷 i]-COOH > NH-[(C1-C4)-^*-]-CONH2 ' N[(C!-C6)-^ 基][CrC8-烧基]-COOH、NH-[C(H)(芳基W-CO-OiCVCO-烷基、NH-[C(H)(芳基)]-COOH、NH-[C(H)(芳 基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳基W-CO-C^CrCU)-烷基、 NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳 基)]-CONH2、NH-[(C3-C6)-環烷基PCO-CXCrCO-烷基、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-COOH、NH-[(C3-C6)-環烷 基]-CONH2、NHKCHA-SC^-CCi-CU)-烷基、NH-[(CrC4)-烷基]-S03H、NH-IXCrCU)-烷基]-S02-NH2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換； 281 200946509 R18 為(crc4)-烷基、（c3-c6)-環烷基、（CH2V芳基、（CH2)n· 雜芳基，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 或雜芳基可被ϋ素、CN、（Ci-cu)-烧基、ckcvcu)-烷基、 S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO-tCKCrCU)-烧基]取代(其 5 中諸烷基基圈可被氟原子取代）； R20 為 Η、（CVCU)-烷基、（C3-C6)_環烷基、芳基、[(Ci-C4)-烷基]_芳基； R21 為 Η、F、CF3、（CVC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、〇H、 CMCVCO-烷基、0-(C3-C6)-環烷基、〇-(CH2)ir芳基、 10 CKCOHCrQ)-烷基、0-(C0)-(C3-C6)-環烷基、 0-(00)-0-(0^-04)-烧基、o-(co)-o-(c3-c6)-環燒基、 NH-KCrCO-烷基]-芳基、NH2、NiHCVCU)-烷基、 NIHCOMCrQ)-烷基； R22 為 Η、CF3、（CrC4)-烷基、芳基、[(CrC4)-烷基]_芳基； 15 及其生理上可相容之鹽類。 5. —種具下式la之化合物
    la 282 200946509 式中 R、R’ 各自獨立地為H、芳基、（CVQ)-烷基，其中(Q-CU)-烷基或芳基可被齒素取代； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環，其中一個碳 5 原子可被0、S(0)m、NR13或NR15置換； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; ❹ q 為 1、2、3 ; r 為 2、3 ; 10 v 為 0、1、2 ; A、D、E、G、L各自獨立地為C或N，其中當彼等界定為 N時，則無對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基，或 R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或Ο及其中五員 或六員環可與-(CH2)3-或-(CH2)4-稠合形成雙環系； ❹ 15 Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Q、Br、I、 CN、CF3、（CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、 (CH2)n-雜芳基、OCF3、O-Rll、NR13R15、S(0)m-R12、 S02-NH2 ' S02-NH-C0-R12 ' S02-NH-C0-NHR12 ' S02-NH-C0-R16、SCVNH-IXQ-CU)-烷基]、 20 S02-NH-[(C3-C6)-環烷基]、S02-NH-(CH2)n-芳基、 S02-NH-(CH2)n-雜芳基、SOrNIXCfCd-燒基]2、 S02-R16、SF5、CO-OKCVQ)-烷基]、co-o[(c3-c4)·環 283 200946509 烷基]、CO-NH2、CO-NH-KCVC4)-烷基]、CO-NKCrCO-烷基]2、C(=NH)-NH2、C(=NH)-NR12R13、C(=NH)-R16、 (CH2)n-C(=NS02-R12)NH2、C0-NH-S02-R16、 C0-NH-S02-NHR12、CO-R16、COOH、CCHCrCO-烷 5 基、CO-(C3-C6)-環烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CH(OH)- 芳基、CH(OH)-雜芳基、CHF-芳基、CHF-雜芳基、CF2-芳基、CF2-雜芳基、CH2-OH、CH2-CN、CH2-0-R12、 CH2-0-(CH2)q-C00H， 其中烷基或環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 10 基可被鹵素、CN、（CrC4)-烷基、CMCrCU)-烷基、（CH2)n- 芳基、0-(CH2)n-芳基、SWViCVCU)-烷基、S02-NH2、 COOH、CONH2、CO-CKCrQ)-烷基、CO-(CrC3)-烷基 取代(其中諸烷基基團可被氟原子取代）； R7、R8、R9、R10 各自獨立地為 Η、F、Ch Br、I、CN、 15 CF3、（CrC4)-烷基、（C2-C4)·炔基、（C3-C6)-環烷基、芳 基、雜芳基、（CHzVCCKCHCrCU)-烷基]、 (CHA-CO-KQ-CU)-烷基]、（CH2)n-CO-NH2、 (CH2)n_COOH、（CH2)n-P(0)(OH)[0_(CrC4)-烷基]、 nPiOHCHCVQ)-烷基]2、（CH2)n-P(0)(0H)2、 20 (CH2)n-S03H、（CH2)n-S02-NH2、 (CHJn-CO-NH-IXCVCO·烷基]、（CKbVCO-NIXCrQ)，烷 基]2、（CH2)n-CO-R16、（CH2)n-OH、（CHA-CMCrQ)· 烷基、（CH2)n-0-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-0-(CH2)„-C0-[0-(CrC4)-^i] ' 284 200946509 5 Ο ίο 15 ❹ (CKbVCMCHA-CO-KCi-Q)-烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)q-C00H > (CHWn-CHCHdn-PiOXOHHCKCVQ)-烷基]、 (CH^VCMC^V^OHCHCrQ)-烷基]2、 (CH2)n-0-(CH2)n-P(0)(0H)2、（CH2)n-0-(CH2)n-S03H、 (CH2)n-0-(CH2)„-S〇2-NH2 > (CHsVCKCHbVCO-NH-KCVC^)-烷基]、 (CHA-CHCHOn-CI^n^a-CO-OIXCVQ)·烷基]、 (CH2)n-0-(CH2)n-CR21R22-C0NH2 > (CH2)n-〇-(CH2)n-CR21R22-COOH ' (CH2)n-0-(CH2)n-C0-R16、（CH2)n-0-(CH2)r-OH、 (CH2)n-0-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH、0-R13、OCF3、 (CH2)n-NH2、（CHA-NIHCVCO-炫基、 (CH2)n-NH-(C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-P(0)(OH)2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇3H ' (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2-NH2 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CR2 lR^-CO-OKC^-Cd-燒基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-CONH2、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CR21R22-COOH、 (CH2)n.NH-(CH2)n-CO-R16 > (CH2)n-NH-(CH2)n-S〇2_[(Ci-C4)-燒基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(CrC4)·烷基、 285 20 200946509 (CH2)n-NH-S02-(CH2)n-NH-(C3-C6)·環烷基、 (CHbVNH-SOHCHsVNIXCrCO-烷基]2、 (CH2)n-NH-S02-R16、（CKbVNRU-CO-NiHCrCO-烷 基、（CH2)n-NR12-CO_NH-(C3-C6)-環烷基、 5 (CH2)n-NR12-C〇.NH2 ' (CHsVNRU-CO-NH-SOHCVCO-烷基、 (CH2)n-NH-C0-NH-(CH2)n-C0-[0-(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-CO-NH2 ' ξ% (CH2)n-NH-CO-NH-(CH2)q-COOH、 ^ 10 (CH2)n-NH-C(=NH)-NH2、（CH2)n-NH-C(=NH)-R16、 (CHOn-NH-CpNHhNHKCrQ)-烷基]、 (O^VNH-CpN-SOHQ-Q)-烷基)·ΝΗ2、 (CHJn-NH-CtN-SOHCi-CU)-烷基 VNHKCVCO-烷 基]、（CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH2、 15 (CH2)n-NH-C(=N-S02-NH2)-NH[(C ϊ-C4)-烷基]、 (CHA-NH-CpNI^-NKCrCU)-烷基]2、 (CHsVNH-CpN-SOHCi-CU)-烷基)-N[(CrC4)-烷基]2、❹ (Ciyn-NiHCiyn-co-NiHO^-Q)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)r-OH > 20 (CH2)n-S(0)m-(CrC4)-烷基、（CH2)n-S(0)m-(C3-C6)-環烷 基、S02-N二CH_N(CH3)2、（CHJn-SOrNH-CCKCrCU)-烷基、（CH2)n-S02-NH-CO-(C3-C6)·環烷基、 (CHA-SCVNiHCrCU)·烷基、（CH2)n-S02-NH-(C3-C6)-環烷基、S02-NH-(CH2)r-0H、S02-NH-(CH2)r-NH2、SF5、 286 200946509 (CH2)q-CN、（CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、（CH2)n-CH〇、 (CH2)n-C(=NH)NH2、（CH2)n-C(=NH)NHOH、 (CH2)n-C(=NH)(R16)、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n_C(=NR12)NR12R13， 5 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、（CVQ)-烷基、（C3-C6)-環烷基、 〇_(crc4)-烷基、s(o)m-(c「c4)·烷基、S02-NH2、COOH、 CONH2、CO-CCKCVQ)-烷基]、co-(crc4)-烷基取代(其 ® 中諸烷基基團可被氟原子取代）； 10 其中R7與R8、或R8與R9、或R9與R10基團對之一者於 各情形下可一起形成-CH2-CH2-CH2·或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團，其中多達兩個-ch2-基團可被-0-置換及其中 -CH2-CH2_CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-基團可被 F、（CVC8)-烷基或=0取代； 15 Q1與Q2各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基、F、OH、0R18， ❹ 或Q1與Q2—起形成雙鍵氧原子(=0)或和與彼等結合之 碳原子一起形成具有3至6個碳原子之碳環； R11 為 Η、（Ci-C8)-烷基、（C2-C6)-炔基、（C3-C6)-環烷基、 (CH2)n-芳基、（CHyn-CCKCKCrCU)-烷基]、 20 (CH2)n-C0-[0-(C3_C6)-環烧基]、（CH2)n-CO-[(CnC4)-烧 基]、（CH2)n-CO-[(C3_C6)-環烷基]、（CH2)n-CO-芳基、 (CH2)n-C0-雜芳基、（CH2)n_C0-[0-(CH2)v-芳基]、 (CH2)n_CO-[0-(CH2)v-雜芳基]、（CH2)q-CO-NH2、 287 200946509 (CH2)q-COOH、（CH2VP(〇)[〇-(Cl-C4)-烷基]2、 (CH2)n-P(0)(0-CH2-芳基)2、（CH2)n-P(〇)(〇H)2、 (CH2)n-S03H' (CH2)n-S〇2-NH2' (CH2)n-CO-NH-[(Ci-C4)-烷基]、（ί：Η2)η-(：0-Ν[((ν<：4)-烷基]2、（C2-C6)-烯基 5 -CO-OIXCrQ)·烷基]、（C2-C6)-烯基-CONH2、（C2-C6)-烯 基-COOH、（C2-C6)-炔基-CO-OKCkQ)-烷基]、（C2-C6)-炔基-CONH2、（C2-C6)-炔基-COOH、 (CH2)n-CR21[(C0-0(Ci-C4)-烧基)]2、 (CH2)n-CR21(CONH2)2、（CH2)n-CR21(COOH)2、 10 (CH2)n-CR21R22C0-0[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-CR21R22CONH2、（CH2)n-CR21R22COOH、 (CH2)n-CO-R16、（CH2)n_C(CH3)2-C0-0[(CrC4)]·烧基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0[(C3-C6)]•環烷基、 (CH2)n-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-芳基、 15 (CH2)n-C(CH3)2-CO-NH2、 (CH2)n-C(CH3)2-CO_NH-[(CrC4)-烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-CO-N[(Ci-C4)-烷基]2、 (CH2)n-(CH3)2-CO-NH-[(C3-C6)-環烷基]、 (CH2)n-C(CH3)2-COOH、 20 (CHDn-CO-NH-CXCHa-CO-OKQ-C^)-烷基]、 (CH2)d-CO-NH-C(CH3)2-CONH2 ' (CH2)n-CO-NH-C(CH3)2-COOH， 其中烷基、烯基、炔基與環烷基可被氟原子取代及其中 芳基或雜芳基可被ϋ素、cn、（(VC4)·烷基、ο-((ν<:4)- 288 200946509 烷基、S(0)m-(CrC4)-烷基、S〇2_NH2、COOH、CONH2、 基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； R12 為 H、(CrC4)-烷基、(C3-C6)·環烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-5 雜芳基，其中烷基或環烷基可被氟原子取代、及其中芳 基或雜芳基可被鹵素、CN、（CrQ)-烷基、CHCVQ)-烷基、S〇2-NH2、COOH、CONH2、CO-CKCVC4)-烷基取 |P| 代(其中諸烷基基困可被氟原子取代）； R13 為 Η、SCVKCrCU)-烷基]、S02-[(C3-C6)·環烷基]、 10 S02-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜芳基、 S02-(CH2)n_NH-R12、S02-(CH2)n-N(R12)2， 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 基可被鹵素、CN、CF3、（Q-C4)-烷基、O-KCVCU)-烷基]、 SiOh-KQ-CU)-烷基]、S〇2-NH2、COOH、CONH2、 15 CO-tCKCVCU)-烷基]取代(其中諸烷基基囷可被氟原子取 © 代）； R15為Η、（CrC8)-烷基，其中烷基可被氟原子取代； R16為氮丙啶-1-基、吖丁啶·1-基、3-羥吖丁啶-1·基、哌啶-1-基、3-羥哌啶-1-基、4-羥哌啶-1-基、3·酮基哌啶-1-基、 20 4-酮基哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、3-吡咯啶醇-1-基、嗎啉 -Ν-基、哌畊-1-基、4-[(CrC6)-烷基]哌畊-1-基、哌畊-2-嗣-1-基、娘呼-2-嗣-4-基、旅讲-2,3-二闺-1-基、旅°^-2,6· 二嗣-1 -基、派併-2,6-二嗣-4-基、硫代嗎琳_1，1—氣離子 2S9 200946509 -4-基、NH-(CH2)r-OH、NH-CH(CH2OH)2、 NH-C(CH2OH)3、N[(CrC4)-烷基-OH]2、NH-[(CrC4)-烷 基]-COOH、烷基]-CONH2、NKQ-Ce)-烷 基][CrQ·烷基]-COOH、NH-[C(H)(芳基 W-CO-CKQ-Cs)-5 烷基、NH-[C(H)(芳基)]-COOH、NH-[C(H)(芳 基)]-CONH2、NH-[C(H)(雜芳基W-CO-CKCVQ)-烷基、 NH-[C(H)(雜芳基)]-COOH、NH-[C(H)(雜芳 基)]-CONH2、NH-[(C3-C6)-環烷基]-CO-CHCVQ)-烷基、 NH-[(C3-C6)-環烷基]-COOH、NH-[(C3-C4)-環烷 10 基]-CONH2、NH-(CH2)r-S02-(CrC4)-烷基、NH-[(CrC4)- 烷基]-S03H、NH-[(CrC4)-烷基]-S02-NH2， 其中醇(OH)或酮(C=0)官能基可被F或CF2置換； R18 為(CrC4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CH2)n-芳基、（CH2)n-雜芳基，其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基 15 或雜芳基可被鹵素、CN、（C1-C4)-烧基、0-(Ci-C4)-燒基、 S〇2-NH2、COOH、CONH2、α)-[0(〇ν〇：4)-烷基]取代(其 中諸烷基基困可被氟原子取代）； R21 為 Η、F、CF3、（C1-C4)-烧基、（C3-C6)-環燒基、ΟΗ、 〇-(Ci-C4)-烧基、OKC3-C4)-環燒基、0-(CH2)n-芳基、 20 〇-(CO)-(Ci-C4)-炫基、〇_(C〇)-(C3-C6)-環燒基、 〇_(CO)-0-(Ci-CU)-燒基、〇-(CO)，0-(C3-C6)·環燒基、 NHKQ-C4)-炫基]-芳基、NH2、NH^Ci-Cd·燒基、 NH-(CO)-(CrC4)_ 烷基； 290 200946509 R22 為 Η、CF3、（Q-CO-烷基、芳基、[(Q-CU)-烷基]-芳基； R30、im、R32 各自獨立地為 Rn、F、a、Br、I、CN、 CF3、（CH2)n-0-Rll、0-R13、OCF3、（CH2)n-NH-Rll、 (CHA-NKCI^VCO-OiCVCU)-烷基]2、 5 (CH2VN[(CH2)q-COOH]2、（CH2)n-N[(CH2)q-CONH2]2、 (CH2)n-NH-R13、（CH2)n-N(R13)2、（CH2)n-NH-S02-R16、 (CH2)n-NH-(CH2)n-S02-R12、（CH2)n-NR12-CO-R16、 ❹ （CH2)n-NR12-CO-NR12R13、（CH2)n-NR12-CO-N(R12)2、 (CH2)n-NR12-CO-NHRll、（CH2)n_NH-C(=NH)-NH2、 10 (CH2)„-NH-C(=NH)-R16 ' (CH2)n-NH-C(=NH)-NHR12 ' (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-NH-[(Ci-C4)-烷基]、 (CH2)n-NH-(CH2)n-CO-N[(C! -C4)-烷基]2、 (CH2)n_NH-C(CH3)2-C0-0(C r C4)-烷基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0(C3-C6)-環烷基、 15 (CH2)n-NH-C(CH3)2_C0-0-(CH2)r-NH2、 (CHA-NH-CiCHA-CO-CHCiWn-芳基、 〇 (CH2)n-NH-C(CH3)2-C0-0-(CH2)n-雜芳基、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-CO-NH2 > (CHA-NH-CXCHA-CO-NH-KQ-CU)-烷基]、 20 (CHJn-NH-C^CHA-CO-NKCVCU)·烷基]2、 (CH2)n-NH-C(CH3)2-COOH、S(0)m-R12、S02-R16、 S〇2-N=CH-N(CH3)2、S02-NH-C0-R12、S02-NHR12、 SCVNKCVQ)-烷基]2、SF5、COOH、CO-NH2、 (CHJq-CN、（CH2)n-CO-NH-哌啶-1-基、 291 200946509 (CH2)n-C0-NH-S02-NHR12、（CH2)n-CO-NH-S02-R18、 (CH2)n-C(=NH)-NHOH、（CH2)n-C(=NR13)NHR12、 (CH2)n-C(=NR12)NR12R13、（CH2)n-C(=NS02-R12)NH2， 其中烷基與環烷基可被氟原子取代及其中芳基或雜芳 5 基可被鹵素、CN、（CrC4)-烷基、0-(CrC4)-烷基、 S(〇)m-(CrC4)-炫基、S02-NH2、COOH、conh2、 C0-0(CVC4)_烷基取代（其中諸烷基基團可被氟原子取 代）； 及其生理上可相容之鹽類。 ❹ 10 6.如申請專利範圍第5項之式la化合物，其中 R、R’ 各為(CrC4)-烷基； 或R與R’一起形成具有三至八個碳原子之環； m 為 0、1、2 ; η 為 0、1、2 ; 15 a、D、E、G、L各自獨立地為c或Ν,當彼等界定為Ν ❹ 時，貝1對應之Rl、R2、R3、R4、R5取代基不存在； 或R2-D=E-R3或R4-G=L-R5係界定為S或〇及其中五 員或六員環可與-(CH2)3·或-(CH2)4·稠合形成雙環系； Rl、R2、R3、R4、R5 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、I、 20 CN、CF3、（CVC4)-烧基、（CH2)n-芳基 ' 〇CF3、〇_R11、 NHKSCbHA-Q)-烷基]、SiOVA-Q)-烷基）、 S02-R16、S02-NH2、SOrNH-KCVQ)-烷基]、 292 200946509 SCVNHKCiyn-芳基、SCVNJXCVQ)-烷基]2、SF5、 CO-OKCVQ)-烷基]、COOH、CO-(CrC4)-炫基，其中諸 烷基基團可被氟原子取代； R7、R8、R9、R10 各自獨立地為Η、F、C卜Br ; 5 Q1與Q2各為Η ; 或Q1與Q2 —起形成雙鍵氧原子(=〇); R11為(C^Q)-烷基、（CHI芳基，其中烷基可被氟原子取 0 代； R16為哌啶小基、嗎啉_N_基； 10 R30、R31、R32 各自獨立地為 Η、（CrC8)-烷基、F、α、 Br、CF3、-〇-(CrC8)-烷基、_C00H、_C00_(CrC8)_烷 基； 及其生理上可相容之鹽類。 7.如申請專利範圍第1至6 項之一或多項之化合物，係作為藥 8. —種藥劑，其包含如 一或多種化合物。 9., 一一 20 10.
    或多種抗糖尿病藥劑、 其包含如申請專利範圍第1至ό項之一或多項之 味寻利範圍第1至6項之一或多項之 種其他活性成分。 項之藥劑’其所包含之其他活性成分如 、降血糖活性成分、HMG-CoA 293 200946509 5 10 15 劑、膽固醇吸收抑制劑，γ促效劑 ^ : PPARa/γ*效劑、ppAR§ 促效 《 ΜΤΡ抑制劑、膽汁酸 μ :物、 ，氧=财酸吸附劑、LDL受體誘導^制 抗氧化劑、月曰蛋白脂肪酶抑制劑、Ατρ擰檬酸 :^合成酶抑制劑、脂蛋白⑻拮抗劑、ΗΜ;4Α受體:效 劑、月曰肪酶抑制劑、胰島素、獅 IS於I:胞ATP依賴性鉀通道之活性成分、肝糖磷解酶抑 Π作：向广素受體拮抗劑、葡萄糖激酶之活化劑、糖 生成作用之抑制劑、果糖♦二磷酸酶之抑制劑 運子4之調節劑、麵醜胺:果糖.6_ 抑 劑、二肽基肽酶IV之_、u_p__= =制 抑制劑、蛋白質絡胺酸磷酸酶1B之抑制劑、鈉依賴= 糖轉運子1或2之調節劑、GPR40之調節劑、激素 肪酶之抑糊、乙關酶A齡酶之抑 魏醇= 酸顯之抑制劑、肝糖合成酶激酶3p之抑制:埽=同 酶C P之抑制劑、内皮素A受體括抗劑、Ι·κΒ激酶之抑制^ 糖皮質激素受體之調節劑、CART促效 1卜 促效劑，素(_)结抗劑、H3抬抗劑、=== =::;:7 BP拮抗劑、尿皮質素促效劑、P3促欵；、 cbi又體扰抗劑、MSH (促黑激素)促效劑、cck 】 血清素再攝入抑制劑、混合之血清素能盘去甲 1悧、 合物、皿調節劑、鈴檐素促效劑、加蘭素㈣anin==化 Ο ❹ 294 20 200946509 生長激素、釋放生長激素之化合物、TRH促效劑、解偶聯蛋 白2或3調節劑、纖瘦素(leptin)促效劑、DA促效劑（演麥角 環肽、多普瑞辛（doprexin))、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、PPAR 調節劑、RXR調節劑或TR-β-促效劑或安非他命類。 5 11. —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 造用於治療代謝症候群之藥劑之用途。 12. —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 Q 造用於治療糖尿病之藥劑之用途。 13. —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 ‘10 造用於治療肥胖症之藥劑之用途。 14. 一種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 造用於減重之藥劑之用途。 - 15· —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 造用於治療尼古丁癮之藥劑之用途。 _ 16· —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 造用於治療酒癃之藥劑之用途。 17. —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 造用於治療CNS失調症之藥劑之用途。 18. —種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 20 造用於治療精神分裂症之藥劑之用途。 19. 一種使用如申請專利範圍第1至6項之一或多項之化合物製 295 200946509 造用於治療阿茲海默症之藥劑之用途。 20. —種製造包含如申請專利範圍第1至6項之一或多項之一或 多種化合物之藥劑之方法，該方法包括使該活性成分與醫藥 上適當之載劑混合，並使此混合物成為適用於投藥之形式。 200946509 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 5 〇 10 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 15 ❹ R2
    R8
TW098103590A 2008-02-07 2009-02-05 Substituted imidazoline-2, 4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof TW200946509A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290135 2008-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200946509A true TW200946509A (en) 2009-11-16

Family

ID=39495884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098103590A TW200946509A (en) 2008-02-07 2009-02-05 Substituted imidazoline-2, 4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110112097A1 (zh)
EP (1) EP2242747A1 (zh)
AR (1) AR070579A1 (zh)
CL (1) CL2009000262A1 (zh)
TW (1) TW200946509A (zh)
UY (1) UY31644A1 (zh)
WO (1) WO2009097997A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA019970B8 (ru) 2009-12-11 2014-11-28 Отифони Терапеутикс Лимитед Производные имидазолидиндиона
EP2566853B1 (en) 2010-05-05 2017-01-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
MX2013000291A (es) * 2010-07-13 2013-03-08 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos azaciclicos.
US8552024B2 (en) 2010-08-13 2013-10-08 Hoffman-La Roche Inc. Azacyclic compounds
KR101898610B1 (ko) 2010-08-31 2018-09-14 서울대학교산학협력단 ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
US9061020B2 (en) * 2013-01-30 2015-06-23 Intekrin Therapeutics, Inc. PPAR gamma agonists for treatment of multiple sclerosis
SG11201507113RA (en) 2013-03-06 2015-10-29 Allergan Inc Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693461B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
US20110112097A1 (en) 2011-05-12
CL2009000262A1 (es) 2009-06-26
WO2009097997A1 (de) 2009-08-13
UY31644A1 (es) 2009-08-31
EP2242747A1 (de) 2010-10-27
AR070579A1 (es) 2010-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200946509A (en) Substituted imidazoline-2, 4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof
EP2582667B1 (de) Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
EP2590930B1 (de) Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
TW200927088A (en) (carboxylalkylenephenyl)phenyloxamides, process for their preparation and their use as medicaments
TW200946510A (en) Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
AU2013320323A1 (en) Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as APJ receptor modulators
TW200843749A (en) Sulfonyl-phenyl-2H-[1,2,4] oxadiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200825055A (en) Arylaminoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and use thereof
TW201022269A (en) Heterocyclic derivatives, processes for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
SG186771A1 (en) Aryloxy-alkylene substituted hydroxyphenyl hexynoic acids, methods for the production thereof and use of the same as medicament
TW200934751A (en) (Cyclopropylphenyl) phenyloxamides, process for their preparation and their use as medicaments
TW201215388A (en) (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
AU2009214278A1 (en) Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds, and the use thereof
TW200826941A (en) Novel diphenylazetidinone substituted by piperazine-1-sulfonic acid and having improved pharmacological properties
EP2220040B1 (de) Neue kristalline diphenylazetidinonhydrate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
TW200946508A (en) Arylchalcogenoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and use thereof
TW200946114A (en) Use of substituted phenylimidazolidines for producing medicaments for treatment of metabolic syndrome
EP2252591B1 (de) Aryl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
TW200946507A (en) Heterocycle-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising them and use thereof
TW200922561A (en) Azoloarine derivatives, process for their preparation, medicaments comprising these compounds and their use