TW200944502A - Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

200944502 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於6-氣-1，2-二氮-2-側氣基-3 H- °引π朵-3 -亞基 衍生物之鹽形式，即4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺 基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙 酸，其製造方法及含其之醫藥組合物。 化合物4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）曱基]苯基]胺基](6-氟 -1,2-二氫-2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸如以下 結構式I。

結構式I

【先前技術】 多種2-吲哚酮衍生物已在先前技術中已為人所知。因 此，例如國際專利申請案WO 01/27081、WO 04/009546與 WO 04/009547揭示具有珍貴藥理學性質的2-吲哚酮衍生 物。 在WO 04/009546與WO 04/009547中揭示以上結構式I化 合物。在WO 04/009547中，其係以實例10.1揭示。製造該 137243.doc 200944502 化合物之方法亦在該專利申請案中揭示。該製造法在wo 04/00954的實例10.1中闡述且利用實例VI.22的初始物質。 如先前技術中提及的2-吲哚酮衍生物，上述結構式I化合 物亦尤其具有抑制多種激酶之作用，尤指受體酪胺酸激 酶，例如 VEGFIU、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRa、PDGFRP、 FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3 與 HGFR，及抑制經培養的人類細胞增生之作用，尤指例如血 管新生作用的内皮細胞；此外亦抑制其它細胞增生，尤指 腫瘤細胞。 先前技術中所揭示及以上所述的吲°朵酮衍生物之珍貴的 葯理學性質構成此等化合物在醫藥組合物中之有效用途之 基本前提。活性物質在任何情況中必需滿足附加條件以被 接受作爲藥品使用。此等參數主要與活性物質的物理化學 性質相關。 此等參數之非限制實例為在各種環境條件下活性物質活 性之維持、醫藥調配物在製造期間的安定性與活性物質或 藥品在最終組合物中之安定性。用於製備醫藥組合物之醫 藥活性物質因此應具有即使在各種環境條件下仍可保證的 極高安定性。必需避免使用包含分解產物（例如除活性物質 本身）的醫藥組合物。在該情況下，存在於醫藥調配物中的 活性物質含量可能會低於指定值。 吸濕會降低醫藥活性物質之含量，這是因吸收水份會引 起重量增加。儲存期間，需保護具有吸濕傾向的醫藥組合 物以防止濕氣，例如添加適宜的乾燥劑或將藥物儲存於免 137243.doc 200944502 受濕氣的環境中。此外，如果醫藥物質在製造期間以任何 方式暴露於未經保護免受濕氣的環境中，吸收濕氣可能會 降低醫藥活性物質之含量。因此’醫藥活性物質較佳應略 吸濕。 由=活性物質的結晶安錢為在製劑中保持活性物質含 量穩疋的重要因素’需要盡可能申明以結晶形態存在的活 性物質之任何存在的多形現象。如果在某條件下發生活性 物質的多形性變態，則需確保物質的結晶變化不會發生在 隨後由其所製造的藥物製劑中。否則，對藥物的可再製能 力具有不良影響。因此通常以僅輕微多形現象為特徵的活 性物質較佳。 本發明問題因此係提供一種改良形式的醫藥活性物質， 其特徵為不僅係強藥理效力，亦可滿足上述的物理化學需 求0 【發明内容】 該問題可由根據本發明之化合物4_[(z)_[[4_[(二甲基胺 基）甲基]苯基]胺基](6-氟-u-二氫_2_側氧基_311_叫卜朵_3亞 基）甲基]-苯丙酸之特定鹽形式獲得解決。此等特定鹽形式 為順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、溴化物、硫酸鹽、鈉鹽或氯化物。最佳為琥珀 酸孤溴化物與氣化物的鹽形式。最佳為氯化物的鹽形式。 本發明第一目的因此係化合物4_[(2)_[[4_[(二甲基胺基） 甲基]苯基]胺基](6-氟-i，2-二氫_2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基） 甲基]-苯丙酸之鹽形式，此鹽係選自順丁烯二酸鹽、反丁烯 137243.doc 200944502 二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、溴化物、硫酸 鹽、鈉鹽或氣化物。 本發明另一目的係化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基] 苯基]胺基](6-氟-1,2-二氫-2-側氧基-3H- α弓丨°朵-3 -亞基）曱 基]-苯丙酸之鹽形式，選自琥珀酸鹽、溴化物或氣化物。 本發明另一目的係化合物4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）甲基] 苯基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）曱 基]-苯丙酸之單氫氯化物鹽形式。 本發明另一目的係化合物4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）曱基] 本基]胺基](6-氟-1,2 -二氫-2 -側氧基-3Η-π5|。朵-3-亞基）甲 基]-苯丙酸之單氫氯化物結晶鹽形式。 本發明另一目的係一種製造化合物4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基 胺基）甲基]苯基]胺基](6-氟-1,2-二氫-2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸之上述鹽形式的方法，該方法在以下實 驗部分中描述。 本發明另一目的係一種醫藥組合物，其包含化合物 4-[(ζ)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟_12_二氫_2_ 侧氧基- 3Η -吲哚-3 -亞基）曱基]-苯丙酸之鹽形式。 【實施方式】 WO 04/009547中描述化合物4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）甲 基]苯基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-侧氧基-3Η-吲哚_3_亞基）甲 基]-苯丙酸’但利用不同命名法，即二甲基膝基 甲基笨胺基）-1-(4-(2-羧乙基）苯基）亞甲基]_6_氟_2_吲哚酮。 製造該化合物之方法亦在WO 04/009547中闡述，其内容以 137243.doc 200944502 引用方式併入本文_。 以下闡述得到根據本發明之化合物二甲基 胺基）f基]苯基；I胺基抑备以-二氨_2_側氧基_讯_十朵-3_ 亞基）f基]-苯丙酸及該化合物之鹽的製造方法。 此等方法係闈述本發明’且不代表限制本發明範圍。 種合成化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺 基](6-氟-i，2-二氫·2_側氧基_3H_吲哚_3_亞基）曱基]_苯丙酸 之方法。

以下闡述合成法之實驗細節。 起始化合物與試劑均可自商品購得。 6-氟-氧吲哚（6-說-2,哚酮），CAS 56341-39-〇係可購〜 137243.doc 200944502 WO 04/009547的實例Ι-IV中所述的用於合成之2,5_二氟 硝基苯，CAS 364-74-9係可購得。 用於合成4-(2-乙氧基幾基乙基）苯甲酸（其製法類似

Tetrahedron 1997，53，7335-7340)的4-羧基苯甲醛，CAS 619-66-9係可購得。 4-胺基-队1^-二曱基-苯曱胺，〇八8 6406-74-2係可構得。 合成步驟1 合成4-[(Ε)-(1-乙醯基-6-氟-1,2-二氫-2-侧氧基_3H-°弓丨嗓-3- ® 亞基）羥曱基]-苯丙酸乙酯 WO 04/009547的實例10.1中闡述其合成步驟及利用實例 VI.22的初始物質。 4-[(Ε)-(1-乙醯基-6-氟-1,2-二氫-2-側氧基JH·'1弓卜朵_3_亞 基）經曱基]-苯丙酸乙酯或1-乙醯基-3-[l-經基_ι_(4_(2·乙 氣基Ik基乙基）本基）亞甲基]-6-說-2- °引ί朵酮係由1 _乙基 -6-氟-2-吲哚酮（WO 04/009547的實例V中所述）與4-(2-乙氧 0 基氣基乙基）本曱酸製得（其製法類似Tetrahedron 1997，5 3 7335-7340)。 合成步驟2 合成4-[(E)-(6 -氣-1,2 -二氣-2-側氧基- 3H-0弓卜朵-3-亞基）經甲 基]-苯丙酸乙醋 將 1.62 kg (4.077 mol) 4-[(Ε)-(1-乙醯基-…氟^义二氫_2_ 侧氧基-3H-吲哚-3-亞基）經甲基]-苯丙酸乙酯懸浮於丨4 L甲 醇中’添加220g (3.873mol)甲醇鈉。在回流下攪拌i小時 後，將該溶液冷卻至15。(：。15°C下’添加含340 ml (4.079 137243.doc -9- 200944502 瓜01)3 7 /g鹽酸的3 ·7 L·水。抽吸過濾所得沉澱，以8升比例為 1 . 1的水/甲醇洗淨及在6(TC下乾燥。 收量· 1.29 kg (理論值89%)

Tm.p= 163〇C (DSC 10K/min) 根據 HPLC 的純度：95·2%(管柱：Pr〇nt〇sill2〇_3_cl8,3pm) 實驗式： c2Qh18fno4 ESI 質 §眷. m/z=356 [M+H] + 合成步驟3 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]胺基](6_氟-152_二 氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸乙酯 將3.07 1<^(4.444 111〇1)4-[斤)-(6-氟-1，2-二氫-2-侧氧基 -3H-吲哚-3-亞基）羥曱基]-苯丙酸乙酯懸浮於7 〇 [二噁烷 中。添加1100 ml (8.639 mol)氣化三甲基矽烷與1.363 kg (9.07 1) 4-胺基-N，N-二曱基-苯甲胺後，將溫度升至約 30 °C。再添加3.65 L (17.278 mol)六曱基二石夕氮烧與4.2 L二 °惡烧。加熱該混合物至約10 0 °C及授拌約6 0小時。冷卻至約 60°C及小心添加12 L乙酵後，真空下蒸發溶劑。將殘渣在 回流下溶於10 L乙醇中。將該溶液冷卻至約fC及抽吸過濾 所得沉澱，以3.2升乙醇洗淨及在45°C下真空乾燥。 收量： 3.355 kg (理論值79.7%)

Tm.p.= 159〇C (DSC ΙΟΚ/min) 根據HPLC的純度：99.1% (管柱：Prontosil 120-3-C18, 3 μηι) 實驗式： C29H3qFN303 ESI質譜： m/z=488 [M+H] + 137243.doc •10· 200944502 合成步驟4 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6-氟-i，2-二 氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸 將 1055 g (2.164 mol) 4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基]苯 基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基μ 苯丙酸乙酯懸浮於8·9 L曱醇中。添加4330 ml之1 mol/1氫氧 化鈉溶液及加熱該混合物至約70°C。再於約70°C下授拌兩 小時後，使溶液冷卻至約20°C。添加2200ml 1 moHl鹽酸，

抽吸過濾所形成的黃色沉澱及以水洗淨。將該物質在55 t 下真空乾燥。 收量： 939 g (理論值94.4%)

Tm.P.= 176〇C 實驗式： C27H26FN303 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 水分含量： 直接乾燥後2.5% (KF) 空氣中平衡後6-10% (KF) 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]胺基](6_氟 ~1，2_ —風_2_側氧基- 3Η-π引B朵-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 單氫氯化物鹽形式之方法 將 927 g (1.941 mol) 4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基] 胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙 酸懸浮於9升丙酮中。添加2020 ml (2.02 mol)鹽酸 (lmol/L)。一分鐘後，開始結晶。添加15 L乙酸乙酯及將 所得的懸浮液冷卻至約-3°C。抽吸過濾黃色沉澱物，以2.5 137243.doc 200944502 升之1 : 1比率的乙酸乙酯/丙酮洗淨及在55°C下真空乾燥。 收量： 851 g (理論值88.4%)

Tm.p = 282〇C (DSC 10K/min) 根據 HPLC的純度·· 99.64% (管柱：Prontosil 120-3-C18, 3 μιη) 實驗式： C27H26FN303XHCL ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 水分含量： 2.1% (KF) 合成4-[(Ζ)-[[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]胺基](6-氟 -1，2-二氫_2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 破珀酸鹽形式之方法 將 2.4 g (5.0 mmol) 4-[(Ζ)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]笨基] 胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3Η-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙 酸懸浮於25 ml丙酮中。添加0.7g (5.0 mmol)琥珀酸的1〇 ml 乙醇溶液。該懸浮液在約7 5 °C下擾拌1小時。之後將該懸浮 液冷卻至約20°C。抽吸過滤黃色沉殿及在40。〇下乾燥。 收量： 2.6 g (理論值50%) Tm.p.= 242〇C (DSC 10K/min) 實驗式： C27H26FN3O3 XC4H6O4 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟 -1,2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]_苯丙酸之 溴化物鹽形式之方法 將2.4 g (5.0 mmol)4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺 基](6 -氟-1,2-二氫-2-側氧基-3Η-β弓卜朵-3-亞基）甲基]_苯丙酸 137243.doc •12· 200944502 懸浮於50 ml丙酮中。添加含〇·9 ml (5.0 mmol) 33%氫漠酸 經5 ml水稀釋的溶液。在5〇t：下攪拌30分鐘後，再添加5〇… 乙酸乙酯，抽吸過濾黃色沉澱及在4〇。(：下乾燥。 收量： 2.1 g (理論值78%)

Tm.p = 279〇C (DSC 10K/min) 實驗式： C27H26FN303xHBr ESI質譜： m/z=460 [M+H] +

合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟 -1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 順丁烯二酸鹽形式之方法 將5 g (10_5 mmol) 4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基]苯基]胺 基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]_苯丙酸 懸浮於45 ml乙醇中。添加1.2 g (10.5 mmol)順丁婦二酸的 5 ml乙醇溶液。得到澄清溶液。一分鐘後，開始結晶。將 懸浮液在約20°C下攪拌1小時。而後，抽吸過濾黃色沉澱及 在40°C下真空乾燥。 收量： 5.1 g (理論值85%)

Tm.p = 193 °C (DSC 10K/min) 實驗式： C27H26FN303xC4H404 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟 -1,2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 反丁烯二酸鹽形式之方法 將 0.5 g (1.1 mmol) 4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基] 137243.doc 13 200944502 胺基](6-氟-1，2-二氫-2-侧氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙 酸懸浮於4 ml乙醇中。在約75°C下加熱該懸浮液及添加 0.12g (1.1 mmol)反丁烯二酸的1 ml乙醇溶液。在50°C下授 拌30分鐘後，將該懸浮液冷卻至約2〇°C。而後，抽吸過慮 黃色沉澱及在50°C下乾燥。 收量： 〇·5 g (理論值83%) 實驗式： C27H26FN303xC4H404 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺基](6_說 -I，2-二氫_2_側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 擰檬酸鹽形式之方法 將 〇·5 g (1.1 mmol) 4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基] 胺基](6 -氣-1，2 - 一風-2 -侧氧基- 3H-0弓丨0^-3-亞基）甲基]_苯丙 酸懸浮於4 ml乙醇中。在約75。(：下加熱該懸浮液及添加 〇·23 g (1.1 mm〇l)檸檬酸的i ml乙酵溶液。得到澄清溶液。 一分鐘後，開始結晶。在約20°C下，攪拌該懸浮液}小時。 而後’抽吸過濾黃色沉澱及在5〇°C下乾燥。 收量： 0.5 g (理論值71%)

Tm.P = 176〇C (DSC 10K/min) 實驗式： C27H26 FN303xC6H807 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟 -1,2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]_苯丙酸之 酒石酸鹽形式之方法 137243.doc -14- 200944502 將 2.4 g (5.0 mmol) 4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基] 胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙 酸懸浮於25 ml丙酮中。添加0.75g (5.0 mmol) L-酒石酸的 10 ml乙醇溶液。在約55°C下攪拌該懸浮液30分鐘。將該懸 浮液冷卻至約20°C。而後，抽吸過濾黃色沉澱及在40°C下 乾燥。 收量： 2.4 g(理論值46%) 實驗式： C27H26FN303xC4H6〇6 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺基](6-氟 -1,2-二氫-2-侧氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸之 硫酸鹽形式之方法 在58°C 下，將5 g (10.5 mmol) 4-[(Z)_[[4-[(二甲基胺基） 曱基]苯基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基） 甲基]-苯丙酸懸浮於5〇 ml曱醇中。添加l.4g (10.5 mmol)硫 酸氫鈉的10 ml水溶液。得到澄清溶液。一分鐘後，開始結 晶。將該懸浮液在約201下攪拌18小時。而後，抽吸過濾 沉澱及在4〇°C下真空乾燥。 收量： 5.5 g (理論值91%)

Tm.p.- 264 °C (DSC 10K/min) 化學式： C27H26FN303xNaHS04 ESI質譜： m/z=460 [M+H] + 合成4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基]苯基]胺基](6-氟-1，2-二 氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸之鈉鹽形式之 137243.doc •15- 200944502 方法 將2.4 g (5.0 mm〇l)4-[(ZH[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]胺 基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]_苯丙酸 懸浮於25 1111丙酮中。添加5.〇1111(5.0„1111〇1)氫氧化鈉溶液 (1 mol/L)。在約20°C下攪拌該暗紅色懸浮液18小時。抽吸 過濾沉澱及在40°C下乾燥。 收量： 2.2 g (理論值91%) 實驗式： C27H25FN3Na03 ESI質譜： ηι/ζ=460 [M+H] + 上文中’討論根據本發明形成的鹽之特徵與性質。 根據本發明之化合物的單氫氣化物形式，即 4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）曱基]苯基]胺基](6_氟_12_二氫_2_ 側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]_苯丙酸單氫氯化物，為一種 具有不規則形狀結晶的黃色結晶粉末。充分碾磨或壓縮 後，未發現結晶性明顯變化。除略吸濕外，未發現結晶變 態的變化。 根據本發明之單氫氣化物的結晶形式之特徵在於 285 C ±50之熔點’由差示掃描量熱法測定（DSC;利用Mettler Toledo所製的DSC 821分析峰最大值，1〇»c/min的加熱速 率）。圖1描述DSC圖。 根據本發明之單氫氣化物的結晶形式之進一步特徵在於 由熱解重量分析法（TG)測定，當達到130t：時失重約 1.6-1 · 8%水。在標準條件下，根據本發明之化合物的單氫氯 化物形式係以半水化合物形式存在，在溫度約13(rc下水從 137243.doc -16- 200944502 其中逸出。圖1亦描述TG圖。 口此’根據本發明之化合物的單氫氯化物形式為結晶鹽 形式’其特徵在於Tm.p =285士5°C的熔點（由DSC確定，由峰 最大值分析；加熱速率：1 〇乞/min)及達到！3〇〇c時失重約 1.6-1.8%水（由丁0測定）。 ❹

根據本發明之單氫氯化物的晶形，其進一步特徵在於特 有的X-射線粉末繞射值。圖2中描述利用配備有位置感測性 監測器（OED)與Cu-陽極作爲χ_射線源（CuKa輻射， λ=1，54056 A，40kV，40mA)的傳輸模式之 STOE - STADI P- 繞射計，記錄晶形的X-射線粉末繞射圖。下表I包含相關的 繞射值。

表I 2Θ[°] d-值[A] 相對強度[%】 3.71 23.82 24 7.41 11.91 4 11.89 7.44 14 12.90 6.86 22 13.00 6.81 25 13.24 6.68 11 13.82 6.40 11 13.97 6.33 7 14.45 6.12 3 15.89 5.57 16 16.45 5.38 4 17.12 5.17 100 137243.doc -17- 200944502 17.85 4.97 33 18.02 4.92 9 18.38 4.82 2 18.59 4.77 4 18.90 4.69 2 19.54 4.54 17 19.90 4.46 2 20.33 4.37 2 20.57 4.31 5 20.88 4.25 4 21.33 4.16 3 21.83 4.07 8 22.26 4.00 38 22.68 3.92 51 23.01 3.86 8 23.29 3.82 3 23.68 3.75 9 24.44 3.64 2 24.66 3.61 3 25.12 3.54 6 25.78 3.45 14 26.17 3.40 8 26.52 3.36 8 26.80 3.32 10 27.23 3.27 3 27.75 3.21 6 28.22 3.16 26 29.16 3.06 2 137243.doc •18- 200944502 29.51 3-02 6 30.04 ^2.97 在上表1中，「2Θ[。]」值表示以度表示的繞射角，且"dhkl [A]值表示晶格面之間的特定距離。 ， 減上表1中所示的值，根據本發明之單氫氯化物的晶形 為4-[(ZH[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺基]卜氣一仏二氯 ， I側氧基-3H，嗓·3_亞基）甲基]_苯丙酸單氫氯化物，其特 徵在於具有超過25%強度的d=68lA、5l7A、4 92 A、4〇〇 ❿ A、3.92 A與3.16 A之X-射線粉末圖值。 從以上結果可知，根據本發明之化合物的單氫氣化物形 式對4藥開發具有思想不到的良好性質及良好的安定性， 尤其係高度分明之熔點、略吸濕性及呈半水化合物形式的 穩定結晶性。 雖然根據本發明之其它鹽形式，即順丁烯二酸鹽、反丁 烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、溴化物、硫 ❺ 酸鹽或鈉鹽形式亦適於醫藥之開發，但其等具有次佳性 質’尤其就其結晶安定性與其溶解性而言。 例如，鈉與酒石酸鹽形式具有較好之結晶性，其影響藥 物的安定性。由差示掃描量熱法（DSC)可知，鈉鹽晶形在高 至110°C之寬吸熱反應中出現脫水/轉，及在212。〇出現放 熱再結晶反應。酒石酸鹽晶形在65t、138。(：與167。(：下顯 示三個吸熱反應及在22PC與232t;下顯示兩個明顯吸熱反 應。相較之下，單氫氣化物晶形在285t顯示分明之熔點， 琥珀酸鹽晶形在242t顯示分明之熔點，且溴化物晶形在 137243.doc •19· 200944502 279。(：顯示分明之熔點。單氫氣化物、琥㈣鹽及漠化物晶 形進-步分別由熱重分析法（TG)测量顯示失重約i 7%、約 】.5%與約2.2%，其為略吸濕性之特徵，而㈣與酒石酸鹽 形式分別由熱重分析法⑽測量顯示失重約15%與約 t3%，其為強吸濕性之待徵。因此，氯化物、破耗鹽與 漠化物形式對藥物開發具有比納鹽與酒石酸鹽形式更佳的 結晶性質。 ◎ 雖然上述所有鹽形式在幾乎所有PH範圍内具有低 =度之㈣’但氣化物形式顯示更佳之溶解速率。因此， :生：：：相同，琥⑽鹽與漠化物形式在寬pH範圍内的水 :媒質中具有相當低的溶解度。號雖酸與鹽漠化物形式亦 ==固有溶解速率，僅氯化物形式顯示可接受的快 逮固有溶解速率。 物質組I::發明之化合物可單獨使用或與其他醫藥活性 ❹ 囊根::發!，醫藥組合物的適宜製劑包含例如錠劑、谬 化合物之二：、驰劑、乳劑或可分散的粉末。醫藥活性 。.二重:::= 量之含曰 亦即以足夠達到需達到治療效果的劑 適宜指定的劑量可一天多次服用。 獲得，該賦例如經由混合活性物質與已知的賦形劑而 乳糖）、崩解^例如為惰性稀釋劑（例如碳酸弼、墻酸約或 明膠)、們、、：例如玉米澱粉或藻酸)、黏合劑(例如澱粉或 (例如硬脂酸鎂或滑石）及/或延遲釋放的製劑 137243.doc -20· 200944502 (例如羧甲基纖維素、對苯二曱酸醋酸酯纖維素、或聚醋酸 乙烯酯）。錠劑亦可包含多層。 因此，包衣錠劑可藉由通常用於鍵劑包衣的物質（例如可 力酮(—ne)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖) f佈類似錠劑製得之芯體而製成。欲延遲釋放或防止不相 合在〜體亦可由多個層組成。錠劑包衣同樣可由多層組 成、L遲釋放’可利用上述的鍵劑所述及之賦形劑。

❹ 〇 s根據本發明之活性物質或其組合之糖漿或醜劑可另 包含甜味劑（例如糖精、環續酸鹽、甘油或糖）與風味增強劑 (心J g料如香草盤或柳撥提取物其亦可包含懸 劑例如叛甲基纖維蝴、淵濕劑（例如脂肪醇與 環乳乙烧之縮合產物）、或防腐劑（例如對經基苯甲酸酿）。 注射與輸注的溶液係以常用方式製得，例如添加等張性 劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、或安定劑(例如乙二胺 四乙酸之驗金屬鹽），視需要利用之乳化劑及/或分散劑如 果以水作爲稀釋劑，例如有機溶劑可視需要作爲溶解劑或 分散助劑；然後將溶液轉移至注射㈣安瓶或輸液瓶卜 包含一種或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如 藉由混合活性物質與惰性载體（例如乳糖或山梨糖醇），並包 裝於明膠膠囊中而製得。根據本發明之化合物的最適宜醫 藥調配物為軟明膠膠囊。例如，GB專利號奶㈣、仍專利 號 2,720,463、US 專利號 2,87M62、仍專利號 4,829,〇57、 及以下公開案·· _ (Verpack_Rundsch，2 i 卷，i 號，(97〇 i Μ , 136-1381 ) ^ Lachman f A(The Theory and Practice of 137243.doc 200944502

Industrial Pharmacy，13 章，Lea & Febiger 出版，1970)、Ebert (Soft Gelatine Capsules: A Unique Dosage Form, Pharmaceutical Technology 重印，1977 10 月）與 r· p

Jimerson (Soft Gelatine Capsule Update, Drug Development and Industrial Pharmacy，12 (8 & 9)卷，1133-1144 頁，1986) 中，已闡述適於密封醫藥化合物的軟明膠膠囊及其製備方 法0

適宜的栓劑可例如經混合用於該目的載體（例如中性脂 肪或聚乙一醇或其衍生物）得到。 可使用的賦形劑包含例如水、醫藥上可接受的有機溶劑 (例如石蠟（如石油餾分））、植物油（例如花生或芝麻油）、單 或多官能醇（例如乙醇或甘油）、載體（例如天然礦物質粉 末:如馬嶺土、黏土、滑石、白幻、合成的礦物質粉末（例 如尚度分散㈣酸與石夕酸醋）、糖（例如蔗糖、乳糖與葡萄 糖）、乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、殿

粉與聚乙稀°比錢_間滑劑(例如硬脂酸鎮、滑石、硬脂 酸與月桂基硫酸納）。 製劑可依常时法投與，較佳為經口途徑、經注射或 皮式投與。經口投與時，除上述載體外，錠劑當缺可包 如摔樣酸^、碳酸與與碟酸二辦）與多種添加 ^ ’以馬鈴署殿粉較佳，明膠等）。且，潤滑劑（ 硬脂酸鎂、月桂基硫酸納與 用多種風味增強劑或著色劑。 、活性物質可組合- 137243.doc •22- 200944502 非經腸式投藥用途時，可使用活性物質與適宜的液態載 體之溶液。 用於靜脈内投藥的劑量為每小時LWOOmg，較佳在每小 時5至500 mg之間。 但，有枯根據體重、投與途徑、個人對藥物的反應、其 調配物性質及投與藥物的次數或間帛，必須脫離規定的含 量。因此，在一些情況中，可能小於以上所給的最小劑量 即已足夠，而在其他情況中，可能不得不超過上限。當投 與較大含量時，較佳係在一天内分成多份更小劑量投藥。 茲以下列調配物實例例示本發明，其無限制範圍之意義。 A) 錠劑 每錠 活性物質 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙稀。比洛烧酮 15 mg ® 硬脂酸鎂 5 mg 500 mg 將磨細的活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合。將該混 合物篩分’然後以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕、捏摔、 濕法造粒及乾燥。篩分該顆粒、剩餘的玉米澱粉與硬脂酸 鎂及予以混合。壓縮該混合物製成適宜形狀與大小的錠劑。 137243.doc -23- 200944502 錠劑 每錠 活性物質 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯烷酮 15 mg 羧曱基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg B) 400 mg 將磨細的活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素 與聚乙烯吡咯烷酮混合，筛分該混合物及將其與剩餘的玉 米澱粉與水形成顆粒，將其乾燥及筛分。添加羧甲基澱粉 鈉與硬脂酸鎂及混合，並壓縮該混合物形成適宜大小的錠 劑0 【圖式簡單說明】 圖1顯示熔點的熱分析與測定（Dsc)，及尹晶 4-[(ζη[4_[^ψ基胺基）甲基]苯基]胺基K6_im_2a_ 側氧基-3H-十朵-3-亞基）甲基]-苯丙酸翠氯氣化物失重（TG) 的測定。 圖2顯示結晶4_[(Z)_[[4_[(二甲基胺基）甲基]苯基]胺 基](6-氟-i，2·二氫-2-側氧基-3H-吲哚_3_亞基）甲基]_苯丙酸 單氫氣化物之X-射線粉末繞射圖。 137243.doc -24-

Claims (1)

1. 200944502 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基]苯基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-苯丙酸之 鹽形式，該鹽係選自順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸 檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、溴化物、硫酸鹽、鈉鹽 « 或氯化物。 2·如請求項1之鹽形式，其係選自琥珀酸鹽、溴化物或氯化 物。 © 3.如請求項1或2之鹽形式，其係選自4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺 基）甲基]笨基]胺基](6-氟-1,2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）甲基]-苯丙酸單氫氣化物。 4· 一種結晶形態之4-[(Z)-[[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]胺 基](6-氟-1,2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚-3-亞基）曱基]-笨丙 酸單氫氯化物半水合物。 5.如請求項4之結晶形態之4-[(Z)-[[4-[(二甲基胺基）曱基] φ 苯基]胺基](6-氟-1，2-二氫-2-側氧基-3H-吲哚_3_亞基）曱 基笨丙酸單氫氯化物半水合物，其特徵在於具有 Tm.P=285±5°C之熔點（由差示掃描量熱法測定；由峰最大 值分析；加熱速率：l〇°C/min)。 1 6.如請求項4之結晶形態之4-[(2)-[[4-[(二甲基胺基）甲基] 苯基]胺基](6-氟-l，2-二氫-2-側氧基_3H-吲哚_3_亞基）曱 基]本丙8文單氫氯化物半水合物晶形，其特徵在於X-射線 粉末圖顯示超過25%強度的特徵值d=6 81 A、517 a、4.92 A、4.00 A、3.92 A與3.Ιό A。 137243.doc 200944502 7. —種醫藥組合物，其包含化合物4_[(z)_[[4_[(二甲基胺基） 甲基]苯基]胺基](6-氟-u-二氯_2_側氧基_3H“引嗓冬亞 基）甲基]_苯丙酸之單氫氯化物，及—種或多種 及/或稀釋劑。 137243.doc -2 -