CN101925577A - 6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基衍生物的盐形式、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种适于医药开发的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式以及它们的制备方法。

Description

6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基衍生物的盐形式、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物
本发明涉及6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基衍生物，即4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸如式I所示：
结构式I
Figure BPA00001185798200011
发明背景
现有技术中已经已知很多的2-吲哚满酮衍生物。因此，例如国际专利申请WO 01/27081、WO 04/009546和WO 04/009547公开了具有有价值的药理学性质的2-吲哚满酮衍生物。
上述式I化合物公开于WO 04/009546和WO 04/009547。在WO 04/009547中，其以实施例10.1公开。制备该化合物的方法亦在该专利申请中公开。该制备方法在WO 04/009547的实施例10.1中描述并利用实施例VI.22的起始原料。
如现有技术中提及的2-吲哚满酮衍生物，上述式I化合物亦具有(尤其是)抑制多种激酶的作用，尤其是抑制受体酪胺酸激酶，例如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R、Flt-3和HGFR，以及抑制培养的人类细胞增殖的作用，尤其是(例如)血管新生作用的内皮细胞的增殖；但也抑制其它细胞增殖，尤其是肿瘤细胞的增殖。
现有技术中所公开及以上所述的吲哚满酮衍生物的有价值的药理学性质构成了在药物组合物中有效使用这些化合物的基本前提条件。为了作为药物使用可被接受，在任何情况中活性物质必需满足其他条件。这些参数很大程度上与活性物质的物理化学性质相关。
无限制目的，这些参数的实例为在各种环境条件下活性物质活性的维持、药物制剂在制备期间的稳定性，以及活性物质或药物在最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的药物活性物质应具有即使在各种环境条件下仍可确保的极高稳定性。这对于避免正在使用的药物组合物包含分解产物(例如除活性物质本身外)非常必要。在上述情况下，存在于药物制剂中的活性物质含量可能会低于指定值。
湿气的吸收降低药物活性物质的含量，这是因为吸收水份会引起重量增加。储存期间，需保护具有吸湿倾向的药物组合物以防止湿气，例如添加适宜的干燥剂或将药物储存于免受湿气的环境中。此外，如果药物物质在制备期间以任何方式暴露于未经保护免受湿气的环境中，吸收湿气可能会降低药物活性物质的含量。因此，优选地，药物活性物质应当仅为稍微吸湿性的。
由于活性物质的结晶稳定性是在制剂中保持活性物质含量稳定的重要因素，因此需要尽可能阐明以结晶形式存在的活性物质的任何存在的多晶型现象。如果在某些条件下发生活性物质的多晶型变化，则应当小心以确保物质的结晶变化不在随后由其所制备的药物制剂中发生。否则，这对药物的可再现性具有不利的影响。因此通常优选以仅轻微多晶型现象为特征的活性物质。
因此，本发明的根本问题在于提供改良形式的药物活性物质，其特征不仅为强药理学效力，而且亦满足上述的物理化学需求。
发明概述
该问题可由本发明的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的具体盐形式获得解决。这些具体盐形式为马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。尤其优选的为琥珀酸盐、氢溴酸盐与盐酸盐形式。最优选的为盐酸盐形式。
因此，本发明第一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。
本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，其选自琥珀酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐形式。
本发明另一目的为化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐结晶盐形式。
本发明另一目的为一种制备化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的上述盐形式的方法，该方法在下面实验部分中描述。
本发明另一目的为药物组合物，其包含化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式。
附图说明
图1显示的为熔点的热分析和测定(DSC)，以及结晶4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐失重(TG)的测定。
图2显示的为结晶4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。
发明详述
化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸描述于WO 04/009547中，但利用不同的命名体系，即3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯氨基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚满酮。制备该化合物的方法亦在WO 04/009547中描述，其内容在此引入作为参考。
以下描述得到本发明的化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸以及该化合物的盐的制备方法。
这些方法用于示例性地说明本发明，且并不用于限制本发明的范围。
合成化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的方法
Figure BPA00001185798200041
下面描述了合成的详细实验。
起始化合物和试剂均可商购得到。
6-氟-2-羟基吲哚(6-氟-2-吲哚满酮)(CAS 56341-39-0)商购得到。
2，5-二氟硝基苯(CAS 364-74-9，用于WO 04/009547的实施例I-IV中所述的合成路线)商购得到。
4-羧基苯甲醛(CAS 619-66-9，用于合成4-(2-乙氧基羰基乙基)苯甲酸(其制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340))商购得到。
4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺(CAS 6406-74-2)商购得到。
合成步骤1
4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯的合成
该合成步骤描述于WO 04/009547的实施例10.1中，并利用实施例VI.22的起始原料。
4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯或1-乙酰基-3-[1-羟基-1-(4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚满酮由1-乙酰基-6-氟-2-吲哚满酮(WO 04/009547的实施例V中所述)和4-(2-乙氧基羰基乙基)苯甲酸(其制备类似于Tetrahedron 1997，53，7335-7340)制得。
合成步骤2
4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯的合成
将1.62kg(4.077mol)的4-[(E)-(1-乙酰基-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯悬浮于14L甲醇中，添加220g(3.873mol)甲醇钠。在回流下搅拌1小时后，将该溶液冷却至15℃。在15℃，添加含340ml(4.079mol)37％盐酸的3.7L水。抽滤所得沉淀，用8升比例为1∶1的水/甲醇洗涤，并在60℃干燥。
产量：          1.29kg(理论值的89％)
Tm.p.＝         163℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：95.2％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：        C20H18FNO4
ESI质谱：       m/z＝356[M+H]+
合成步骤3
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙基酯的合成
将3.07kg(4.444mol)的4-[(E)-(6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)羟基甲基]-苯丙酸乙基酯悬浮于7.0L二
Figure BPA00001185798200061
烷中。添加1100ml(8.639mol)三甲基氯硅烷和1.363kg(9.071)的4-氨基-N，N-二甲基-苯甲胺后，将温度升至约30℃。再添加3.65L(17.278mol)六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)与4.2L二
Figure BPA00001185798200062
烷。将该混合物加热至约100℃，并搅拌约60小时。冷却至约60℃，小心地添加12L乙醇后，在真空下蒸发溶剂。将残余物在回流下溶于10L乙醇中。将该溶液冷却至约8℃，并抽滤所得沉淀，用3.2升乙醇洗涤，并在45℃真空干燥。
产量：          3.355kg(理论值的79.7％)
Tm.p.＝         159℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：99.1％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：        C29H30FN3O3
ESI质谱：       m/z＝488[M+H]+
合成步骤4
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的合成
将1055g(2.164mol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸乙基酯悬浮于8.9L甲醇中。添加4330ml的1mol/l氢氧化钠溶液，并将该混合物加热至约70℃。再于约70℃搅拌两小时后，将溶液冷却至约20℃。添加2200ml的1mol/l盐酸，抽滤所形成的黄色沉淀，并用水洗涤。将该物质在55℃真空下干燥。
产量：         939g(理论值的94.4％)
Tm.p.＝        176℃
实验式：       C27H26FN3O3
ESI质谱：      m/z＝460[M+H]+
水分含量：     直接干燥后2.5％(KF)
               空气中平衡后6-10％(KF)
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐形式的合成方法
将927g(1.941mol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于9升丙酮中。添加2020ml(2.02mol)盐酸(1mol/L)。一分钟后，开始结晶。添加15L乙酸乙酯，并将所得的悬浮液冷却至约-3℃。抽滤黄色沉淀物，用2.5升的1∶1比率的乙酸乙酯/丙酮洗涤，并在55℃真空下干燥。
产量：          851g(理论值的88.4％)
Tm.p.＝         282℃(DSC 10K/分钟)
根据HPLC的纯度：99.64％(柱：Prontosil 120-3-C18，3μm)
实验式：        C27H26FN3O3×HCL
ESI质谱：       m/z＝460[M+H]+
水分含量：      2.1％(KF)
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的琥珀酸盐形式的合成方法
将2.4g(5.0mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加0.7g(5.0mmol)琥珀酸的10ml乙醇溶液。将该悬浮液在约75℃搅拌1小时。将该悬浮液冷却至约20℃。抽滤黄色沉淀，并在40℃干燥。
产量：          2.6g(理论值的50％)
Tm.p.＝         242℃(DSC 10K/分钟)
实验式：        C27H26FN3O3×C4H6O4
ESI质谱：       m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的氢溴酸盐形式的合成方法
将2.4g(5.0mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于50ml丙酮中。添加含0.9ml(5.0mmol)的33％氢溴酸于5ml水中的溶液。在50℃搅拌30分钟后，再添加50ml乙酸乙酯，抽滤黄色沉淀，并在40℃干燥。
产量：          2.1g(理论值的78％)
Tm.p.＝         279℃(DSC 10K/分钟)
实验式：          C27H26FN3O3×HBr
ESI质谱：         m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的马来酸盐形式的合成方法
将5g(10.5mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于45ml乙醇中。添加1.2g(10.5mmol)马来酸于5ml乙醇中的溶液。得到澄清溶液。一分钟后，开始结晶。将悬浮液在约20℃搅拌1小时。抽滤黄色沉淀，并在40℃真空下干燥。
产量：           5.1g(理论值的85％)
Tm.p.＝          193℃(DSC 10K/分钟)
实验式：         C27H26FN3O3×C4H4O4
ESI质谱：        m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的富马酸盐形式的合成方法
将0.5g(1.1mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于4ml乙醇中。将该悬浮液在约75℃加热，并添加0.12g(1.1mmol)富马酸于1ml乙醇中的溶液。在50℃搅拌30分钟后，将该悬浮液冷却至约20℃。抽滤黄色沉淀，并在50℃干燥。
产量：           0.5g(理论值的83％)
实验式：         C27H26FN3O3×C4H4O4
ESI质谱：        m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的柠檬酸盐形式的合成方法
将0.5g(1.1mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于4ml乙醇中。将该悬浮液在约75℃加热，并添加0.23g(1.1mmol)柠檬酸于1ml乙醇中的溶液。得到澄清溶液。一分钟后，开始结晶。将该悬浮液在约20℃搅拌1小时。抽滤黄色沉淀，并在50℃干燥。
产量：           0.5g(理论值的71％)
Tm.p.=         176℃(DSC 10K/分钟)
实验式：         C27H26FN3O3×C6H8O7
ESI质谱：        m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的酒石酸盐形式的合成方法
将2.4g(5.0mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加0.75g(5.0mmol)的L-酒石酸于10ml乙醇中的溶液。将该悬浮液在约55℃搅拌30分钟。将该悬浮液冷却至约20℃。抽滤黄色沉淀，并在40℃干燥。
产量：           2.4g(理论值的46％)
实验式：         C27H26FN3O3×C4H6O6
ESI质谱：        m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的硫酸盐形式的合成方法
在58℃，将5g(10.5mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于50ml甲醇中。添加1.4g(10.5mmol)硫酸氢钠于10ml水中的溶液。得到澄清溶液。一分钟后，开始结晶。将该悬浮液在约20℃搅拌18小时。抽滤沉淀，并在40℃真空下干燥。
产量：           5.5g(理论值的91％)
Tm.p.＝          264℃(DSC 10K/分钟)
化学式：         C27H26FN3O3×NaHSO4
ESI质谱：        m/z＝460[M+H]+
4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的钠盐形式的合成方法
将2.4g(5.0mmol)的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸悬浮于25ml丙酮中。添加5.0ml(5.0mmol)氢氧化钠溶液(1mol/L)。将该暗红色悬浮液在约20℃搅拌18小时。抽滤沉淀，并在40℃下干燥。
产量：            2.2g(理论值的91％)
实验式：          C27H25FN3NaO3
ESI质谱：         m/z＝460[M+H]+
接下来，讨论本发明形成的盐的特征与性质。
根据本发明的化合物的单盐酸盐形式，即4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐，为具有不规则形状结晶的黄色结晶粉末。充分碾磨或压缩后，未发现结晶性明显变化。除略吸湿外，未发现结晶的变化。
根据本发明的结晶形式的单盐酸盐的特征在于熔点为285℃±5°，由差示扫描量热法测定(DSC；利用Mettler Toledo所制的DSC 821分析峰最大值，加热速率：10℃/分钟)。DSC图示于图1中。
根据本发明的结晶形式的单盐酸盐的进一步特征在于由热重分析法(TG)测定，当达到130℃时失重约1.6-1.8％的水。在标准条件下，根据本发明的化合物的单盐酸盐形式以半水化合物形式存在，在温度约130℃，水从其中逸出。TG图亦示于图1中。
因此，根据本发明的化合物的单盐酸盐形式为结晶盐形式，其特征在于熔点Tm.p.＝285±5℃(由DSC确定，由峰最大值分析；加热速率：10℃/分钟)以及达到130℃时失重约1.6-1.8％的水(由TG测定)。
根据本发明的结晶形式的单盐酸盐，其进一步特征在于特定的X-射线粉末衍射值。利用配有位置感测性检测器(OED)与Cu-阳极作为X-射线源(CuKα辐射，λ＝1,54056
Figure BPA00001185798200101
40kV，40mA)的传输模式的STOE-STADI P-衍射仪，记录的该晶型的X-射线粉末衍射图示于图2中。下表I包含相关的衍射值。
表I
Figure BPA00001185798200111
Figure BPA00001185798200121
在上表I中，“2θ[°]”值表示以度为单位的衍射角，且“dhkl
Figure BPA00001185798200122
值表示以
Figure BPA00001185798200123
为单位的晶面间距。
根据上表I中所示的值，根据本发明的结晶形式的单盐酸盐为结晶4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐，其特征在于X-射线粉末图中显示的强度超过25％的和3.16
从以上结果可知，根据本发明的化合物的单盐酸盐形式对医药开发具有意想不到的良好性质和良好的稳定性，尤其是高度分明的熔点、略吸湿性以及呈半水化合物形式的稳定结晶性。
虽然根据本发明的其它盐形式，即马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或钠盐形式亦适于医药的开发，但它们具有次佳性质，尤其就其结晶稳定性与其溶出性而言。
例如，钠与酒石酸盐形式具有次佳的结晶性，其影响药物物质的稳定性。由差示扫描量热法(DSC)可知，钠盐晶型在高至110℃的宽吸热反应中出现脱水/熔融，并在212℃出现放热重结晶反应。酒石酸盐晶型在65℃、138℃与167℃显示三个吸热反应，并在221℃与232℃显示两个明显吸热反应。相比之下，单盐酸盐晶型在285℃显示尖锐的熔点，琥珀酸盐晶型在242℃显示尖锐的熔点，氢溴酸盐晶型在279℃显示尖锐的熔点。单盐酸盐、琥珀酸盐和氢溴酸盐晶型进一步分别由热重分析法(TG)测量显示失重约1.7％、约1.5％与约2.2％，其特征为略吸湿性，而钠盐与酒石酸盐形式分别由热重分析法(TG)测量显示失重约15％与约4.3％，其特征为强吸湿性。因此，盐酸盐、琥珀酸盐与氢溴酸盐形式对药物开发具有比钠盐与酒石酸盐形式更佳的结晶性质。
此外，虽然上述所有盐形式在几乎所有pH范围内具有低溶解度的特征，但盐酸盐形式显示更好的溶出速率(dissolution rate)的优势。因此，与盐酸盐相同，琥珀酸盐与氢溴酸盐形式在宽pH范围内的水性介质中具有相当低的溶解度。琥珀酸与盐氢溴酸盐形式亦显示极低的固有溶出速率，仅盐酸盐形式显示可接受的快速固有溶出速率。
此外，根据本发明的化合物可单独使用或与其它药理学上的活性物质组合使用。
根据本发明的药物组合物的适宜制剂包含例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、酏剂、乳剂或可分散的粉末。药物活性化合物的比例应占总组合物的0.01至90重量％，优选0.1至50重量％，亦即以足够达到需达到治疗效果的剂量的含量。若需要，指定的剂量可一天多次给予。
适宜的片剂可例如通过混合活性物质与已知的赋形剂而获得，该赋形剂例如为惰性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解质(例如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如淀粉或明胶)、润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)和/或用于延迟释放的试剂(例如羧甲基纤维素、对苯二甲酸乙酸酯纤维素或聚乙酸乙烯酯)。片剂亦可包含多层。
包衣片剂可通过通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆类似片剂制得的片芯而制成。为了达到延迟释放或防止不兼容性，片芯亦可由多个层组成。类似地，片剂包衣可由多层组成以达到延迟释放，可利用上述的片剂所述及的赋形剂。
包含根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另包含甜味剂(例如糖精、环磺酸盐、甘油或糖)与风味增强剂(例如香料，如香草醛或香橙提取物)。其亦可包含助悬剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)，或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射与输注的溶液以常规方式制得，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)，或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选地利用乳化剂和/或分散剂，如果以水作为稀释剂，例如有机溶剂可任选地作为助溶剂或分散助剂；然后转移至注射瓶或安瓿或输液瓶中。
包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过混合活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨糖醇)，并封装于明胶胶囊中而制得。根据本发明的化合物的尤其适宜的药物制剂为软明胶胶囊。用于封装药物化合物的适宜的软明胶胶囊以及它们的制备方法描述于，例如，GB专利395546、US专利2,720,463、US专利2,870,062、US专利4,829,057，以及下列文献：ANON (Verpack-Rundsch，Vol.21，No.1，1970年1月，136-138页)、Lachman等人(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第13章，Lea & Febiger出版，1970)、Ebert(Soft Gelatine Capsules：A Unique Dosage Form，Pharmaceutical Technology再版，1977年10月)与R.F.Jimerson(Soft GelatineCapsule Update，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol.12(8 & 9)，1133-1144页，1986)。
适宜的栓剂可例如通过混合用于该目的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)得到。
可使用的赋形剂包括，例如水、药学上可接受的有机溶剂(例如石蜡(如石油馏分))、植物油(例如花生或芝麻油)、单或多元醇(例如乙醇或甘油)、载体如天然矿物质粉末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成的矿物质粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸酯)、糖(例如蔗糖、乳糖与葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉与聚乙烯吡咯烷酮)与润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸与月桂基硫酸钠)。
制剂可依常规方法给药，优选为经口途径、通过注射或透皮给药。对于口服给药，除上述载体外，片剂当然可包含添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙与磷酸二钙)与多种添加剂(例如淀粉，以马铃薯淀粉优选，明胶等)。此外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠与滑石)可同时用于压片加工。在水性悬浮液的情况时，除上述赋形剂外，活性物质可组合使用多种风味增强剂或着色剂。
对于肠胃外给药，可使用活性物质与适宜的液态载体的溶液。
静脉内给药的剂量为每小时1-1000mg，优选每小时5至500mg。
然而，有时根据体重、给药途径、个体对药物的反应、其制剂的性质和给药药物的次数或间隔，必须偏离规定的含量。因此，在一些情况中，可能小于以上所给的最小剂量即已足够，而在其它情况中，可能不得不超过上限。当给药较大含量时，优选在一天内分成多份更小剂量给药。
下列制剂实施例示例性地说明本发明，其并不用于限制本发明的范围。
A)片剂               每片
活性物质             100mg
乳糖                 140mg
玉米淀粉             240mg
聚乙烯吡咯烷酮       15mg
硬脂酸镁             5mg
                          
                     500mg
将精细粉碎的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉一起混合。将该混合物筛分，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿、捏合、湿法制粒，并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁筛分，并一起混合。将该混合物压制以制成适宜形状与大小的片剂。
B)片剂               每片
活性物质             80mg
乳糖                 55mg
玉米淀粉             190mg
微晶纤维素           35mg
聚乙烯吡咯烷酮       15mg
羧甲基淀粉钠         23mg
硬脂酸镁             2mg
                          
                     400mg
将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合，将该混合物筛分，并将其与剩余的玉米淀粉与水加工以形成颗粒，将其干燥并筛分。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并混合，并将该混合物压制以形成适宜大小的片剂。

Claims (7)

1.化合物4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的盐形式，该盐选自马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、钠盐或盐酸盐。
2.权利要求1的盐形式，其选自琥珀酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐。
3.权利要求1或2的盐形式，其选自4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐。
4.结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐半水合物。
5.权利要求4的结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐半水合物，其特征在于熔点Tm.p.＝285±5℃(由差示扫描量热法测定；由峰最大值分析；加热速率：10℃/分钟)。
6.权利要求4的结晶形式的4-[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸单盐酸盐半水合物，其特征在于X-射线粉末图中显示的强度超过25％的特征值
Figure FPA00001185798100011
Figure FPA00001185798100012
和3.16
7.药物组合物，其包含化合物4-[[(Z)-[[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]氨基](6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-苯丙酸的单盐酸盐，以及一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
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