TW200922581A

TW200922581A - Compounds

Info

Publication number: TW200922581A
Application number: TW097130901A
Authority: TW
Inventors: Paul Martin Gore; Ashley Paul Hancock; Simon Teanby Hodgson; Panayiotis Alexandrou Procopiou; Sadie Vile
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2007-08-15
Filing date: 2008-08-13
Publication date: 2009-06-01
Also published as: EP2185542A2; JP2010535845A; US20110281909A1; PE20090595A1; CL2008002384A1; WO2009021965A2; US7884114B2; US20090270355A1; WO2009021965A3; AR067927A1

Description

200922581 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為喹啉基氧基哌啶及吡咯啶衍生物之一類化合物、其製備方法、含有該等化合物之醫藥組合物及其治療各種疾病（尤其呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病）之用途。【先前技術】過敏性鼻炎(季節性及全年性）、肺部炎症及充血為通常 f諸如哮喘及慢性阻塞性肺病（C0PD)之其他病狀相關之醫學病狀。一般而言，該等病狀係由與自各種細胞（尤其肥大細胞）中釋放組織胺相關之炎症（至少部分地）介導。過敏性鼻炎（亦稱為”枯草熱”）在世界範圍内侵襲較大比例之人群》存在兩種類型之過敏性鼻炎··季節性及全年性。季節性過敏性鼻炎之臨床症狀通常包括鼻發疼及刺激、打喷嚏及流鼻水，其通常伴有鼻充血。除鼻塞可能更 i 顯著外，全年性過敏性鼻炎之臨床症狀類似。任—類型之 ϋ過敏性鼻炎亦可引起其他症狀，諸如喉及/或眼睛發廣、淚溢及眼睛周圍浮腫。過敏性鼻炎之症狀的強度可自妨礙層次至使人衰弱層次而有所不同。過敏性鼻炎及其他過敏性病狀與自各種細胞類型（但尤其肥大細胞）釋放組織胺相關。組織胺之生理作用典型地由稱為H1、Η2及Η3之三種受體亞型所介導。出受體廣泛地分布於整個CNS及周圍神經系統中，且牵涉於失眠及急性炎症中。H2受體介導回應組織胺之胃酸分泌。出受體 133487.doc 200922581 存在於CNS與周圍神經系統兩者中之神經末梢上且介導神經傳遞素釋放之抑制[Hill等人，尸/^/^(2€〇/./?61.，49:253-2 7 8，（ 19 9 7 )]。已鑑別出組織胺受體家族之第四成員，稱作 H4受體[Hough, JWo/· Phir胸co/.，59:415-419，（2001)]。儘管Η4受體之分布似乎侷限於免疫系統及發炎性系統之細胞’但此受體之生理學作用仍待鑑別。

血管及神經末梢中Η1受體之活化造成過敏性鼻炎之許多症狀，其包括發癢、打喷嚏及產生鼻水。作為選擇性m受體拮抗劑之經口抗組織胺化合物（諸如氯芬尼拉明 (chlorphenyramine)、西替利嗪（cetirizine)、地氯雷他定 (desloraUdme)及非索那定（fex〇fenadine))可有效治療與過敏性鼻炎相關之發癢、打喷嚏及流鼻水。作為選擇性出受體拮抗劑之鼻内抗組織胺（諸如氮拉斯汀及左卡巴司汀（levocabastine))視作具有與其經口對應物類似之治療作用。然而，此等化合物通常需要每日兩次投與且儘管其局部應用仍可產生鎮靜作用。一類化合物已經鑑別為H1受體拮抗劑。【發明内容】因此本發明提供一種式（I)化合物

r2/ 133487.doc (I) 200922581 其中： R1表示直鍵Ci-6烧基， a表示1或2 ; R2表示-C〗.6伸烷基-R3-R4，其中該伸烷基為直鏈且視情況經一個(：〗.3烷基取代’或R2表示含有一 s〇2基團之飽和5 至7員環； R3 表示-S〇2-、-N(R5)S〇2-、-S02N(R6)-或-N(r7)c(〇)n (R8)-;

f R4表示-C!.6烧基、視情況經一或兩個c1-3烧基取代之_c5 7 環院基、-Cw伸烧基Cw環烧基（其中該Cw環烷基視情況經一或兩個C!-3烷基取代）、視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C!.3烷基、三氟曱基或氰基之取代基取代的_芳基，或視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C丨_3烧基、三氟曱基或氰基之取代基取代的-CU3伸烷基_芳基； R、R、R及R8各自獨立地表示氫或烧基；或R6與R4—起表示視情況含有一 _〇_、_s_、_nh-或 •N(CΗ3)-基團之飽和5至7員環； -S-、-NH-或或R8與R4—起表示視情況含有一 _〇_、 -N(CH3)-基團之飽和5至7員環；或其鹽。預期本發明化合物可能適用於治療與自細胞(諸如肥大細胞）釋放組織胺相關關之各種疾病，尤其發炎性及/或過敏性疾病’諸如呼吸谨 <發大性及/或過敏性疾病（例如過敏性鼻炎）。此外，較佳平住化合物展示改良概況，原因在於其 I33487.doc 200922581 具有下列性質之一或多者： (1)與H3受體相比之選擇性較大； (ii)CNS穿透較低； (Hi)作用持續時間延長； (iv)生物可用性/經口吸收較低。具有此概況之化合物可尤复、吞 j尤其適於鼻内傳遞，及/或能夠每曰一次投與及/或此外可且右命甘从 r J具有與其他現有療法相比改良之副作用概況。

選擇性” ,¾ §胃化合物對Η1受甘/ - •w习m又體可比對其他受體（尤其Η3 受體及/或hERG受體）更有效。對m受體之活性可比對受體之活性大至少約10倍（例如大約1〇〇倍）。在一實施例中，R4表示-Cw烷基、視情況經—或兩個 C!-3烧基取代之-C5—7環烷基、-Cw伸烷基c5.7環烷基（其中該C5·7環烷基視情況經一或兩個C!·3烷基取代）、視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C〗·3烷基、三氟曱基或氰基之取代基取代的-芳基’或視情況經一或兩個獨立地選自齒素、Cl·3烧基、三I甲基或氰基之取代基在芳基上取代的· C!.3伸烷基-芳基。在一實施例中，R1表示直鏈(^_6烷基； a表示1或2 ; R2表示-Ci-6伸烧基- ’其中該伸烧基為直鍵且視情況經一個（^_3烷基取代，或R2表示含有一 S02基團之飽和5 至7員環； R3 表示-so2-、-n(r5)so2-、-so2n(r6)-或-n(r7)c(o)n 133487.doc 200922581 (R8)-； R表示-c 1—烧基、視情況經一或兩個c]_3院基取代之$ 7環烷基、-Cw伸烷基cs_7環烷基（其中該ο：%7環烷基視情況經一或兩個c】_3烷基取代）、視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C〗.3烷基、三氟甲基或氰基之取代基取代的_芳基，或視情況經一或兩個獨立地選自ώ素、C1_3烷基、三氟甲基或#1基之取代基取代的_cN3伸烷基_芳基； R R、R及R8各自獨立地表示氫或cN6烧基；或其鹽。在另一實施例中，R1表示C2_5烷基； a表示1或2 ; R2表示-CM伸烷基_r3_r4，其中該伸烷基為直鏈且視情況經一個匸㈠烷基（例如曱基）取代，或R2表示含有一 s〇2基團之飽和5員環； R3 表示-so2-、_n(R5)s〇2_、_s〇2N(r6)或 _n(r7)c(〇)n (R8)-; R4表示-Cq烷基、_c：5-6環烷基、_Ci伸烷基^“環烷基、視情況經-或兩個（例如—個）獨立地選自鹵素、C13烧基 (+例如甲基）、三氟曱基或氰基之取代基取代的-芳基（例如苯土）或視情況經一或兩個（例如一個）獨立地選自鹵素、土（例如曱基）、二氟曱基或氰基之取代基取代的伸烷基-芳基（例如甲基苯基）； R、R、R7及R8各自獨立地表示氫或烧基；或其鹽。 133487.doc 200922581 在另一實施例中’ RI表示C2·5烷基（例如正丁基或正基）。 ^ 在另一實施例中，a表示2。在另一實施例中’ R2表示-a-5伸烷基-r3-r4,其中該伸烷基為直鏈且視情況經一個Cu烧基（例如甲基）取代 R2表示含有一 S〇2基團之飽和五員環。 5 在另「實施例中’ R2表示-c2_5伸烷基-r、r'例如_C2 4伸烷基-R -R4) ’纟中該伸燒基為直鍵且視情況經一個^ 3燒 ( 基（例如曱基）取代。在另一實施例中，R3表示_S〇2_、_n(r5)s〇2_或_s〇w (R6)-。在另一實施例中’：^表示-叫“^仏-或^…叫…)·。在另一實施例中，R3表示_ S 〇2-。在另一實施例中，R3表示-N(R5)S02-。在另一實施例中，R3表示_S〇2N(R6)-。在另一實施例中，R4表示-C〗_6烷基、-C5-7環烷基、 £ L 1 - 3 伸烧基C5 _7環院基、視情況經一或兩個（例如一個）獨立地選自鹵素、C!-3烷基（例如曱基）、三氟甲基或氰基之取代基取代的-芳基（例如苯基），或視情況經一或兩個（例如— 個）獨立地選自鹵素、C!·3烷基（例如甲基）、三氟甲基戍氮基之取代基取代的-C 1 -3伸烧基-芳基（例如C !·3伸燒基_笨基）。在另一實施例中，R4表示-Ci_4烧基、_c5 6環烧基、伸烧基C5_6環烧基、視情況經一或兩個（例如一個）獨立地 133487.doc -11- 200922581 選自i素、Cl-3烷基（例如甲基）、三氟曱基或氰基之取代基取代的-芳基（例如苯基），或視情況經一或兩個（例如_ 個）獨立地選自鹵素、匚丨―3烷基（例如甲基）、=翁 ’—瓶* ΐ暴或氰基之取代基取代的-Cl伸烧基-芳基（例如曱基苯其）。在另一實施例中，R4表示-Cw烷基、<5-6環烷基、伸烷基C5·6環烷基或視情況經一或兩個（例如一個）獨立地選自函素、C】_3烷基（例如甲基）、三氟甲基或氰基之取代基取代的-芳基（例如苯基）。 f 在另一實施例中，r4表示-C!-4烷基、-C5_6環烷基、_Ci 伸烧基C：5·6環烧基或未經取代之芳基（例如苯基）。在另一實施例中，R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫或 C 1 -3烧基（例如曱基）。在另一實施例中，當R3表示-SCV時，R4表示_Ci6烷基 (例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或第三丁基）或7 環烧基（例如環戊基）。在另一實施例中，當R3表示_N(R5)S〇2_時，R4表示·Ci 6 I 烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基）、_Cw環烷基（例如環己基）、-Cl_3伸烷基C5·7環烷基（例如曱基環己基）或未經取代之芳基（例如苯基）且R5表示氫4C13烷基（例如甲基）。在另一實施例中，當R3表示_S〇2N(R6)_時，R4表示烷基（例如丙基或第三丁基）且R6表示氫。在另一實施例中，當R3表示_N(R7)c(〇)N(R8)_時，尺4表示-C!·6烷基（例如丙基）且尺7與R8均表示氫。 133487.doc -12- 200922581 在另一實施例中，提供一種化合物，其為6_丁基、8_({卜 [3-(乙基磺醯基）丙基]_4-哌啶基}氧基）喹啉或其鹽（諸如其醫藥學上可接受之鹽）。在另一實施例中’提供一種化合物，其為#_(4_{4_[(6_丁基-8-喹啉基）氧基]_1_哌啶基丨丁基）乙烷磺醯胺或其鹽（諸如其醫藥學上可接受之鹽在另一實施例中，提供一種化合物，其為呈游離鹼形式之iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺。在另一實施例中，提供一種化合物，其為呈二鹽酸鹽形式之# (4-{4-[(6-丁基-8-喹琳基）氧基]_ι_略咬基丨丁基）乙院續酿胺。在另只施例中，提供一種化合物，其為a/_(4_{4-[(6-丁基8圭琳基）氧基]_ι_派π定基丨丁基）乙烧石黃醯胺二鹽酸鹽，多晶型形式1。在另一實施例中，提供一種如上文所定義之式⑴化合物，其限制條件為該化合物不為6_ 丁基乙基磺醯基）丙基]-4-哌啶基}氧基）喹啉或其鹽（諸如其醫藥學上可接受之鹽）。在另實施例中，提供一種如上文所定義之式⑴化合物，其限制條件為該化合物不為沁（4_{4_[(6_ 丁基I·喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺或其鹽（諸如其醫藥學上可接受之鹽）。 ^ 在另-實施例中，提供一種如上文所定義之式⑴化合 133487.doc -13- 200922581 物，其限制條件為該化合物不為6_丁基_8气{丨-^乂乙基磺醯基）丙基]_4_略咬基}氧基）喹來或則4_(4_[(6_ 丁基基）氧基]-1-哌啶基丨丁基）乙烷磺醯胺或其鹽（諸如其醫藥學上可接受之鹽）。 ” 从代表性式⑴化合物包括呈游離驗形式或其鹽（諸如其醫樂學上可接受之鹽）形式之實例化合物及其個別異構體。、

能2解本發明包括本文中所述之基岐取代基之所有可無論早獨或作為另—基團之部分，且除非另外說明，否則Cu燒基可為直鏈或支鏈。應類似地理解Cl·成基。代表

性實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、I 丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基及正己基。除非另外說明’否則cl-6伸烷基可為直鏈或支鏈。應類似地理解Cl_3伸烧基。直鏈C】.6伸烧基之代表性實例包括亞土 [ (CH2)]、伸乙基[_(CH2)2_]、伸丙基[_(CH2)3_]、伸丁基 KCH2)H、伸戊基[_(CH2)H及伸己基[-(CH2^]。 “如本文中所定義，術語”芳基”包括單芳環及稠合芳環。方基亡代表性實例包括(但不限於)苯基、茚基、蒽基及萘基。芳基意欲表示所有其異構體（亦#芳環之所有可能連接點）。代表性芳基為苯基。如本文中所定義’術語” C57環烷基"係指具有5至7個碳原子之非芳族環狀烴環。此等環系統之實例包括環戊基、 133487.doc 14 200922581 環己基及環庚基。 #除非另外說明，否則術語”齒素”在本文中用於描述選自氟、氯、溴或碘、尤其氟及氯之基團。應瞭解本發明涵蓋呈游離鹼形式及呈其鹽形式（例如呈醫藥學上可接受之鹽形式）之式（I)化合物。將進一步瞭解下文中對本發明化合物或式（1)化合物之提及意§胃呈游離驗形式或呈鹽形式之式（I)化合物。式⑴化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式及/或可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。關於適合鹽之評論，參見 Berge等人，j· Pharm. Sci·，1977, 66,丨_19。適合醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽。如本文中所用，術語"醫藥學上可接受之鹽，，意謂式（I)化合物之任何醫藥學上可接受之鹽，其在投與接受者後能夠提供（直接或間接）式⑴化合物或活性代謝物或其殘餘物。通常，可易於藉由使用適當之所需酸來製備醫藥學上可接％之鹽。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑來回收。醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由式⑴化合物與適合之無機酸或有機酸（諸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、碟 &、丁一酸、順丁晞二酸、曱酸、乙酸、丙酸 '反丁稀二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對甲笨磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、不％酸（例如2-萘績酸）、萘二項酸（例如丨，5_萘二確酸）、萘甲西文1 _發基_2_萘曱酸、聯笨續酸、羧萘甲酸或己酸）視 133487.doc -15- 200922581 情況於適合溶劑（諸如有機溶劑）中反應以獲得通常（例如）藉由結晶及過濾而分離之鹽而形成。醫藥學上可接受之式 (I)化合物之酸加成鹽可包含或可為例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水揚酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽（例如2-萘磺酸鹽）、萘二磺酸鹽（例如1,5-萘二磺酸鹽）、萘曱酸鹽、1-羥基-2-萘曱酸鹽、聯苯磺酸鹽、羥萘曱酸鹽或己酸鹽。特定鹽為式（I)化合物之鹽酸鹽或二鹽酸鹽。其中R3表示-NR5S02-或-S02NR6-之式（I)化合物可形成鹼加成鹽。適合醫藥學上可接受之鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽及鎂鹽）及與有機鹼（其pKa > 13)形成之鹽。例如在分離式（I)化合物時可使用其他非醫藥學上可接受之鹽（例如草酸鹽或三氟乙酸鹽）且其包括於本發明之範疇内。 iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺之特定鹽包括萘二磺酸鹽，諸如2,6-萘二磺酸鹽或 1，5-萘二磺酸鹽，例如1，5-萘二磺酸鹽。另一特定鹽為二鹽酸鹽。本發明在其範疇内包括式（I)化合物之鹽之所有可能的化學計量及非化學計量形式。 133487.doc -16- 200922581 應瞭解許多有機化合物可與有機化合物在其中反應或自其中沈澱或結晶之溶劑形成錯合物。該等複合物稱作"溶劑合物"。舉例而言，與水形成之錯合物稱為"水合物"。具有高沸點之溶劑及/或能夠形成氫鍵之溶劑（諸如水、二曱苯、甲基口比略咬酮、曱醇及乙醇）可用於形成溶劑合物。鑑別溶劑合物之方法包括（但不限於）nmr及微量分析。式（I)化合物之溶劑合物在本發明之範疇内。式（I)化合物可呈結晶或非晶型狀態，其包括於本發明之 Γ 範疇内。此外，若結晶，則式⑴化合物可以一或多種多晶型形式存在，其包括於本發明之範疇内。式（1)化合物之在室溫下最熱力學穩定之多晶型形式尤其受關注。式（I)化合物之多晶型形式可使用眾多習知分析技術來表徵及區分，該等分析技術包括（但不限於）x射線粉末繞射 (XRPD)、紅外光谱（IR)、拉曼光譜（Raman spectroscopy)、差示掃描熱量測定（DSC)、熱解重量分析（TGA)及固態核磁共振（ssNMR)。 I 應瞭解式⑴化合物可具有一或多個不對稱碳原子，因此可形成例如對映異構體或非對映異構體之光學異構體。本發明涵蓋呈經分離以便大體上不含其他異構體之個別異構體（亦即純）形式或呈其混合物（例如外消旋體及外消旋混合物）形式之式（I)化合物之光學異構體。經分離以便大體上不含其他異構體之個別異構體（亦即純）可經分離以使得存在小於約1 〇%、尤其小於約1 %、例如小於約ο. 1 %之其他異構體。 133487.doc 17 200922581 此外’應瞭解i?及5*對映異構體可藉由以下方法自外消旋體分離：諸如涉及對掌性固定相之製備型HPLC之習知拆分方法；使用游離鹼與對掌性酸之鹽分步結晶來拆分；使用對掌性助劑化學轉化為非對映異構體，接著層析分離異構體且隨後移除對掌性助劑且使純對映異構體再生；或藉由不對稱合成。某些式（I)化合物可以若干互變異構形式之一者存在。應瞭解本發明涵蓋呈個別互變異構體形式或呈其混合物形式之式（I)化合物之互變異構體。根據上述應瞭解式（I)化合物及其鹽之溶劑合物、水合物、光學異構體、互變異構體及多晶型形式包括於本發明範疇内。亦提供製備式（I)化合物或其鹽之方法。為避免疑問，在整個方法部分中，除非另外說明，否則 (CH2)jf應於在式⑴化合物之R2中所定義之cN6伸烷基，且因此可視情況經一個Ci-3烷基取代。根據第一方法A，可藉由以下方法來製備其中R3表示-S02-之式（I)化合物：使式（II)化合物

與式（III)化合物 133487.doc 18- 200922581 ο R4—S— (CH2)—X (III) o 反應，其中r】、a&R4係如上文所定義，n表示1至6， (CH2)n可視情況經一個Cl.3烷基取代，且χ表示諸如氯、溴、甲苯磺酸酯基或曱磺酸酯基之適合離去基。通常可藉由適合鹼（諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀）視情況使用適當活化劑（例如峨化納）在適合溶劑（諸如y 二曱美甲醯胺（DMF))中進行反應。通常（例如）使用微波爐在約 l〇〇°C至150°C之溫度下將反應加熱適當時間（諸如約15分鐘至3 0分鐘）。或者，可使用習知方法將反應加熱較長時期 (諸如若干小時或適當時隔夜）。可根據下文流程1來製備式（II)化合物。其中X表示風或 >臭之式（ΠI)化合物可根據流程3來製備及 /或為市售。市售（例如來自Apollo及/或Aldrich及/或 Chemical Blocks及/或TCI Europe)之此等化合物之實例包括1-[(2-氯乙基）磺醯基]戊烷、2-氯乙基苯基砜、對曱苯績醯基曱基氣化物、1-[(2-氯乙基）磺醯基]_4_曱基苯、2_氣乙基3·[(三氟曱基）苯基]砜、2-氯乙基4-氟苯基碾、2_氯乙基4-氯苯基砜及1-{ [(2-氣乙基）磺醯基]曱基}苯、溴曱基苯基砜及3,5-雙（三氟甲基）苯基氯甲基砜。可根據流程4來製備其中X表示曱苯確酸g旨或甲石黃酸醋之式（ΠΙ)化合物。流程1 -合成式（II)化合物 133487.doc -19- 200922581

HO

(ϋ) (R1)3B (XV)

F (XVI) (X|i) (xiii)

其中R1及a係如上文所定義，且B〇c表示第三丁氧羰基。

試劑及條件：i)適合酸（例如濃硫酸），適當溶劑（諸如水）3-硝基本續酸鈉（例如可靖自Aldrich)，適當高溫（諸如約110 C至140。〇 ; ii)使用適合溶劑（諸如DMF及/或四氫呋喃（THF))、適合鹼（例如碳酸鉀）、適當催化劑（例如氣化 [i’1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀（II)])在諸如約70°c至80°C之高溫下（例如使用微波輻射）之鈴木反應（Suzuki reacti〇n) ·， 1U)適合溶劑（諸如沁曱基吡咯啶酮（NMP))，適當鹼（例如第二丁氧化鈉），在例如約13CTC至150。〇之高溫下；iv)在室溫下使用適合酸（例如二氯曱烷（DCM)、二噁烷、異丙醇或曱笨之適s溶劑中之二氟乙酸（TFA)或氯化氫）之去保護。或者’可使用9,雙環[3.3」]壬烧及適#烯煙進行流程i 中之步驟ii)以原位製備硼化合物（等價於化合物（χν))。通常藉由適當催化劑（例如U，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π))於適合溶劑（諸如THF)中進行反應。以與s ρ〇^ζ卟及 D.S. Tan，—„ L"·，45:1797·18〇1(2〇〇4)所述類似之方式進行反應。烯烴可購自（例如）Aldrich&包括乙 133487.doc -20- 200922581 烯、ι·丙烯、1-丁烯、丨_戊烯及丨_己烯。式（XII)化合物4-溴-2-氟苯胺可購自（例如）Aidrich。式（XIII)化合物甘油可購自（例如）Fluka& /或Aldrich。式（XV)化合物可構自（例如）Aidrich，且包括三曱基湖、三乙基棚烧及三丁基侧燒。式（XVII)化合物可購自（例如）Aidrich且包括第三丁氧羰基-(/〇-(-)-3-°比咯啶醇、第三丁氧羰基啶醇及4-羥基-1 -哌啶甲酸第三丁酯。亦可根據下文流程2來製備式（XVIII)化合物。流程2 -合成式（χνιπ)化合物

其中R1及a係如上文所定義且B〇e表示第三丁氧羰基。試劑及條件：i)適合酸（例如濃硫酸），適當溶劑（諸如水）’ 3-硝基苯磺酸鈉（例如可購自Aidrich)，適當高溫（諸如約11〇°(：至140。(；）； U)適合溶劑（諸如NMp)，適當鹼（例如第一丁氧化鈉），在適當咼溫（例如約】3 〇它至i 5 〇）下；適合溶劑（諸如THF:NMP(10:1))，在適當低溫（例如約〇°C至5°c)下，使用適合催化劑（例如乙醯基丙酮酸鐵 133487.doc 21 200922581 (ΠΙ))，較佳在惰性、無水氣氛中。或者，可在流程2之步驟（ii)之前進行流程2之步驟（iii)，進而首先形成式（XVI)化合物，且隨後形成式（XVIII)化合物。式（XIX)化合物4-氯-2-氟苯胺可購自（例如）Aldrich。式（XVII)化合物及式（XIII)化合物可購得，參見上文（在流程1後）。式（XXII)化合物可購自（例如）Aldrich及/或TCI-Europe，且包括溴化甲基鎂、溴化乙基鎂、溴化正丙基鎂、溴化正丁基鎂、溴化正戊基鎂及溴化正己基鎂。流程3:合成其中X表示氣或溴之式（III)化合物 (XXIII) (III) NaS-R4 — (i) -H〇-(CH2)- -S-R4 (XXIV) (XXV) (ii) 〇 II 4 —S-R - n II (iii) ——Cl—(CH2)- -S-R4 0 \ (XXVI) \(jv) Cl—(CH2)n- —Br + NaS (iii) (XXVII) (XXIV) Br—(CH2)—Br + NaS—R4 (XXVIII) (XX'V)

(v)

Br—(CH2)—S—R (XXIX) 其中R4係如上文所定義 n表示1至6且（(:出尺可視情況經一個C 1.3 烷基取代。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如DMF)，在諸如約60°c至 90°C之高溫下；ii)適當鹼（例如三乙胺），於適合溶劑（例如 DCM)中，甲烷磺醯氣（例如可購自Aldrich)且視情況在存 133487.doc -22- 200922581 、1、卜氯離子（例如氯化鐘或氯化正丁基録）之情況下；出) 、口办劑(諸如DCM)，適當氧化劑(例如間氣過苯曱酸(例 11冓自Aldrich))，lv)適當溶劑（諸如乙醇或dmf)，視情況在適當高溫（例如約啊至叩^下’接著於適合溶劑⑼ 如DCM)中用$當氧化劑（例如間氯過苯甲酸）處理；^適合溶劑（諸如DMF)，在適當高溫（例如約的它至肋^下。式（ΧΧΠΙ)化合物可購自（例如）Alddch及/或Apollo及/或 ,TCI_EUr〇Pe，且包括2_漠乙醇、3-演丙醇、4_演丁醇、5_ 、溴戊醇、6-邊己醇、n _2_丙醇、（々_㈠_3_漠_2_甲基·卜丙醇、β)-(-)-3-溴-2-曱基-1-丙醇及1-溴-2-丁醇。式（xxiv)化合物可購自（例如）Aldrich，且包括乙硫醇鈉、1-丙硫醇鈉、2-丙硫醇鈉、丁硫醇鈉、2_甲基_2_丙硫醇鈉、苯硫氧化鈉（s〇dium thiophen〇xide)及4_甲基苯硫氧化納。亦可藉由向相應硫醇於適合溶劑（諸如DMF)中之溶液中添加適合鹼（諸如氫化鈉）來原位製備式（χχιν)化合物。可 1 將懸浮液靜置適當時間量（例如約15分鐘），隨後繼續進行流程3中所述之反應。對應於式（XXIV)化合物之硫醇化合物可購自（例如）Aldrich及/或TCI-Europe及/或Apollo，且包括甲硫醇、 2-甲基-2- 丁硫醇、3-甲基-1 - 丁硫醇、1 _戊硫醇、己硫醇、環戊硫醇、環己硫醇、2-萘硫酚、硫齡、2-溴硫齡、4-氣硫酚、2,5-二氯硫酚、3-曱基硫酚、2-乙基硫酚、2-異丙基硫玢、2,4-二甲基硫盼、节基硫醇、苯基乙基硫醇、 133487.doc -23- 200922581 氣节基硫醇、3-曱基节基硫醇及3,5_雙（三敗曱基）硫齡。式（XXV)化合物可如流程3中所述來製備，或亦可購自 (例如）TCI_EuroPe及 / 或 Alfa Aesar及 / 或 Aldrich，且包括2_ (乙基硫基）乙醇、2-(異丁基硫基）乙醇、4_(曱基硫基）丁醇、Μ曱基硫基）-1-己醇、2_經基乙基节基硫化物、2_經基乙基正戍基硫化物、4·氣苄基2_羥基乙基硫化物及3_(甲基硫基）-1 -丙醇。式（XXVI)化合物亦可購自（例如）Acr〇s&/或Aldrich，且包括2-氯乙基乙基硫化物及氯乙基）磺醯基]甲基} 苯。式（XXVII)化合物可購自（例如）TCI_Eur〇pe及/或Aldrich 及/或Alfa Aesar，且包括1-溴_2_氯乙烷、2_溴_i_氣丙烷、 1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷、丨·溴_3_氣_2_甲基丙烷、 1-漠-5-氣戊烧及1-漠-6-氯己貌。式（XXVIII)化合物可購自（例如）Aldrich及/或Alfa Aesar ’且包括二溴曱烷、1，2_二溴乙烷、1>2_二溴丙烷、 1，2·二溴丁烧、1，3-二溴丙院、丨，3_二溴丁烧、丨，4_二溴丁烷、1，4-二溴戊烷、1，5-二溴戊烷、丨，^二溴_3_甲基戊烷及 1，6-二漠己烧。 133487.doc •24- 200922581 流程4.合成其中χ表示甲確酸酯基或甲苯績酸酯基之式 (III)化合物 H〇-(CH2)n—S-R4 (XXV) 0 "(i) II 4 (ii) X-(CH2)n— ---- X-(CH2)—S-R4 (lll) 0 (XXX) (') (iii) 0 HO—(CH2)—S-R4 X~(CH2)—x + NaS-R4 (xxxii) 〇 (XXX,) 剛 ( 其中R4係如上文所定義，n表示1至6，（(：出九可視情況經一個C】·3烷基取代，且X表示甲磺酸酯基或曱苯磺酸酯基。試劑及條件：i)適合活化劑（例如曱基磺醯氣或對甲苯磺醯氣（兩者均可購自（例如）Aldrich))，適合溶劑（諸如吡啶或DCM)，視情況在適合低溫（例如約〇它至5。(：）下；u)適合溶劑（諸如DCM) ’適當氧化劑（例如間氯過苯甲酸）；適合溶劑（諸如DMF)，視情況在適當高溫（例如約7〇它至 I 80t：)下。式（XXIV)化合物及式（χχν)化合物可購得，參見上文 (在流程3後）。亦可藉由向相應硫醇於適合溶劑（諸wDMF)中之溶液中添加適合驗（諸如氫化鈉）來原位製備式（χχιν)化合物。可將懸浮液靜置適當時間量（例如約15分鐘），隨後繼續進行流程4中所述之反應。式（XXXI)化合物可購自（例如）Aldrich，且包括二對甲笨 133487.doc •25- 200922581 績酸乙二s旨、⑺.㈠]，2_丙二醇二對甲苯錢自二醇二對甲苯糾s旨及…丁二醇二甲料㈣’-兩可由熟習此項技術者所熟知之方法藉由活化相應二備式(XXXI)化合物。通常可使用適合活化劑(諸如… 醯氣或對f苯賴氯m適合㈣u諸如DG 7 反應。對應於式™化合物之二醇可；= 如）Aldneh，且包括乙二醇、丁二醇、^-丙二醇、二醇、丨，4-丁二醇、丨冷戊二醇、U5-戊二醇、丨，5_ 己二醇、3_甲基-U-戊二醇及1,6-己二醇。式（XXXII)化合物可購自（例如）Aldrich及/或八也心如，且包括2-(甲基磺醯基）乙醇及2_(乙烷磺醯基）乙醇。在另一製備中，可根據下文流程5來製備式（χχν)化合物 HO-(CH2)2CH(Y)SR4。流程 5 ·。合成式（XXV)化合物 h〇_(ch2)2CH(Y)SR4 Ο ν 、γ (XXXIII) 从 ία丄又

NaSR4 (XXXIV) (XXV) (XXIV) 其中R4係如上文所定義且γ表示氫或C13烷基。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如DMF) ; ii)適合溶劑（諸如 THF) ’適當還原劑（例如於乙醚中之氫化鋰鋁溶液），適合低溫（諸如約〇°C至5。〇)。式（XXXIII)化合物可構自（例如）Aldrich及/或Alfa Aesar 及/或Rarechem，且包括丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、反_2-戊烯酸乙酯、4-甲基-反_2_戊烯酸乙酯及反_2_己烯酸乙 133487.doc •26- 200922581 式（XXIV)化合物可購得，參見上文（在流程3後）。根據第二方法B，可由以下方法來製備其中R2表示含有一 S〇2基團之飽和5至7員環或R2表示伸乙基_s〇2_R4之式⑴ 化合物：使式（II)化合物

與式（IV)化合物或式（IVa)化合物 0 (IV) (IVa) 反應，其中R〗、aAR4係如上文所定義，且爪表示⑴。通常可於適合溶劑（諸如THF或卿）中進行反應。視情況，可添加適當驗，例如碳酸氫鈉。通常（例如）使用微: 爐在、力1GG C至1 50 C之適合溫度下將反應加熱適當時間如約15分鐘至3〇分鐘)。或者，可使用習知方法在適合言 -(諸如約70 C至90。〇下進行加熱較長時期（例如約2小時至3小時或隔夜）。、 σ根據上文流程1來製備式（11)化合物。式σν)化合物可購得或可根據本文中所揭示之方法來製姑2,3_一虱噻吩二氧化物可購自(例如MK0S。可祀據 W,E.T则s，C.H.Lake 及狀 CWhiii ^根 CW，6〇:6468_6483,（1995)(參見第⑽頁）所揭示之方= 133487.doc •27· 200922581 來製備3，4-二氫-2//-硫代哌喃1，;ι _二氧化物。可根據b F. Bonim, M. Comes-Franchini, Μ. Fochi, G. Mazzanti, A.

Ricci，52:4803-4816,（1996)(參見化合物 12)所揭示之方法來製備2,3,4,5-四氫〇塞吩1,1-二氧化物。式（IVa)化合物可購自（例如）Aldrich，且包括曱基乙稀基砜、乙基乙烯基砜及苯基乙烯基砜。根據第三方法C ’可由以下方法來製備其中R3表示-N(R5)S〇2_之式（I)化合物：使式（V)化合物

5 (A (V) R\ n j (CH2)n’ 與式（VI)化合物 ο „4丨丨 R—s-ci (VI) ο 反應’其中R、a、R4及R5係如上文所定義，n表示1至6 且（CH2)n可視情況經一個匸^烧基取代。通常可使用適合溶劑（諸如DCM)藉由適合鹼（例如三乙胺）來進行反應。可根據下列反應流程（流程6、6a及7)來製備式（V)化合物。式（VI)化合物可購自（例如）Aldrich及/或TCI Europe及/或 133487.doc -28- 200922581

Apollo International 及 / 或 Fluorochem，且包括甲烧績酿氯、乙烷磺醯氯、1 -丙烷磺醯氣、異丙基磺醯氣、2-曱基-1 -丙基磺醯氯、1 _ 丁烷磺醯氯、第二丁基磺醯氯、正戊基績醯氯、2 -戊基續醯氣、1 -己烧磺醯氯、環戊烧續醢氣、環己烷磺醯氯、環戊基甲烷磺醯氯、環己基甲烷磺醯氣、苯磺醯氯、1-萘磺醯氣、2-萘磺醯氣、2-蒽磺醯氯、4-乙基苯續醯氯、4 -正丙基苯續醯氯、4 -異丙基苯續醯氯、4-溴苯磺醯氯、4-碘苯磺醯氯、3-(三氟甲基）苯磺醯氯、4-氰基苯磺醯氯、2,5-二氯苯磺醯氣、2-氯-4-氰基苯磺醯氣、卞基石黃酿氯、2-(1-奈基）乙院石黃酿氣、2 -苯基-乙烧石黃醯氯、4-氣苄基磺醯氣、4-甲基苄基磺醯氯、2-三氟甲基苄基磺醯氯及2-(4-氯苯基）-乙烷磺醯氯。流程6 :合成其中η表示2之式（V)化合物

133487.doc -29- 200922581 其中R1、a及R5係如上文所定義，且X表示諸如氯、填或蛾之適合離去基。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如2-丁酮），適當鹼（例如雙酸鉀），在諸如約70°C至90°C之高溫下；ii)適合溶劑（諸如乙醇、肼或單水合肼），在諸如約70°C至90〇C之高溫下. iii)l當量R5-X(XXXVIIa) ’於適當溶劑（諸如dmf)中，適合鹼（諸如三乙胺或氫化鈉），視情況藉由諸如碘化鈉之活化劑；或使用R5=0(XXXVIIb)之還原胺化，於適合溶劑 ί (例如DMF)中，適合還原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）。式（XXXV)化合物2-(2-溴乙基異吲哚_ 可購自（例如）Acros及/或Aldrich。式（XXXVIIa)化合物可購自（例如）AldHch，且包括碘甲烷、碘乙烷、i-碘丙烷、丨_碘丁烷、丨_碘戊烷及丨_碘己烷。 ' 式（XXXVnb)化合物可購自（例如）Alddch，且包括 ,路、乙酸、丙酸、甲基乙基明、丁搭、戊經、3_戊明、醛、3-己酮及3-曱基-3-戊_。 133487.doc 30- 200922581 流程6a :合成其中η表示2至6之式（V)化合物

Ν—(CH2)n—S〇2Ra (XXXVc) Cl—S〇2Ra (XXXVd)

〇

N_(CH2)n—〇H (XXXVb) 0 (ϋ) (i) H2N—(CH2)—OH (XXXVa) 其中R〗及a係如上文所定義，n表示2至6且^表示Ci6烷基。忒劑及條件.苯并呋喃_丨，3_二酮（例如可購自 ^ldrich)，於適合溶劑（諸如甲苯）中；U)適合溶劑（諸如甲 + 、富驗（例如—乙胺）；出）適合溶劑（諸如DMF)，適當驗（例士 DIPEA及/或硬化三丁基録），視情況藉由適當活化劑（例如蛾化鈉）’視情況在諸如約賊至⑽之高溫下；適合溶劑（諸如乙醇、肼或單水合肼）， 9〇t：之高溫下。匕主式（XXXVa)化合物可購自（例如）Aidrich。 133487.doc •31 - 200922581 式（XXXVd)化合物可購自（例如）Aldrich及/或Fluka。流程7 :合成其中n表示3至6之式（V)化合物

其中R1、a及R5係如上文所定義’ X表示諸如氯、溴或硬之適合離去基，η表示1至6且（CH2)n可視情況經一個cK3貌基取代。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如2-丁酮），適當鹼（例如唆酸鉀），在諸如約70°C至90°C之高溫下；ii)使用適合酸（諸如二噁烷或DCM之適合溶劑中之氣化氫或TFA)之去保護； iii)l當量R5-X(XXXVIIa) ’於適當溶劑（諸如DMF)中，適合鹼（諸如三乙胺或氫化鈉）’視情況藉由諸如碘化鈉之活化劑；或使用R5=〇(XXXVIIb)之還原胺化，於適合溶劑 (例如DMF)中，適合還原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）。式（XXXVIII)化合物可購自（例如）Aldrich及/或Toronto Chemicals ,且包括2-(B〇c·胺基）乙基溴化物、3_(B〇c_胺 133487.doc -32· 200922581 基）丙基漠化物、4-(Boc-胺基）丁基演化物、5-(Boc-胺基）戊基溴化物及6-(Boc-胺基）己基溴化物。式（XXXVIIa)化合物及式（XXXVIIb)化合物可購得，參見上文（在流程6後）。根據第四方法D，可由以下方法來製備其中R3表示-N(R5)S02-之式⑴化合物：使式（II)化合物

Η / \ 與式（VII)化合物

(VII Xin -2 CΓ( NIR - onsno J R 反應，其中R1、a、R4及R5係如上文所定義，〇表示】 6 ’（CH2)n可視情況經一個Ci_3烷基取代， •、且A衣不諸氣、溴、曱苯磺酸酯基或甲磺酸酯基之適合離去某。通常可使用適合驗（諸如碳酸氯納）藉由適當活化劑（例蛾化鈉）於適合溶劑（諸如DMF)中進行反應。適當時通

(例如）使用微波爐在例如約14〇°C至160。「+ A 適當高溫下反應加熱約10分鐘至30分鐘。或者，適當時可藉由習知置在例如約50°C至70。〇之高溫下加埶 ° …、、〇 3小時至隔夜。可根據上文流程1來製備式（II)化合物。 133487.doc -33· 200922581 其中x表示氯或填之式（VII)化合物可購自（例如）Apollo，且包括溴乙基）_4_氣苯_卜確酿胺、]V-(2-/臭乙基）-4-1苯-1·;ε黃酿胺y_(2_溴乙基）_3-(三氣曱基）苯-1-續醯胺、iV-(2-溴乙基）-2,4_二氣苯磺酿胺及4-溴-AK3-氯丙基）苯續醢胺。可根據下文流程8來製備其中X表示甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基之式（VII)化合物。流程8 :合成其中X表示甲項酸酯基或甲苯續酸酯基之式 (VII)化合物 HO— (CH2)n—N-R5 (i) 4 II II 4 —► Rt-^-〇-(CH2)n—N-S-R4 0 R5 Ο (VII) (XL) + r4-ci ο (VI) 其中R4及R5係如上文所定義，η表示1至6且（CH2)n可視情況經一個Cw烷基取代。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如DCM)，適當鹼（例如三乙胺）’在諸如約〇。〇至室溫之低溫下。式（VI)化合物可購得’參見上文（在方法C後描述）。式（XL)化合物可購自（例如）Aldrich&/或TCI Europe，且包括2-胺基乙醇、2-(甲基胺基）乙醇、2_(乙基胺基）乙醇、 2_(丙基胺基）乙醇、2-(丁基胺基）乙醇、2_(正戊基胺基）乙醇、3-胺基-1-丙醇、3_(甲基胺基）_丨_丙醇、扣胺基_1_丁醇、（R)-4-胺基-2-甲基-1-丁醇、4_乙基胺基_丨_ 丁醇、4_ (正丁基胺基）-1-丁醇、5-胺基-1-戊醇及6_胺基_丨_己醇。 133487.doc -34- 200922581 根據第五方法E，可由以下方法來製備其中R3表示-S02N(R6)-之式⑴化合物：使式（Π)化合物

R

(II) 與式（VIII)化合物 0 r4—(CH2)n—X (VIII) R6 Ο 反應，其中R1、a、R4及R6係如上文所定義，n表示i至 6 ’（CH2)n可視情況經一個Cw烷基取代，且X表示諸如氣或溴之適合離去基。通常可使用適合溶劑（諸如DMF)藉由適當活化劑（例如碘化鈉）藉由適合鹼（例如碳酸鉀）來進行反應。適當時通常使 I /用習知裂置在適當高溫（例如約50°c至7〇t)下將反應加熱約3小時至隔夜。可根據上文流程1來製備式（II)化合物。可根據下文流程9來製備式（νπΐ)化合物。流程9 :合成其中χ表示氯或溴之式（νιπ)化合物〇 N-S— (CH2)—CI r6 0 (VIII)

Cl-S— (CH2)n—ci (XLI) ^ (i) N-R6 (XI) 133487.doc -35- 200922581 其中R4及R6係如上文所定義，η表示1至6且（CH2)n可視情況經一個C,.3烷基取代。試劑及條件：i)適合溶劑（諸如DCM),在例如約0。(：至室溫之低溫下。式（XLI)化合物可購自（例如）Aldricl^ /或TCI Europe，且包括2-氯乙烷磺醯氯及3-氯丙烷磺醯氯。式（XI)化合物可購自（例如）Aldrich及/或ABCR及/或 Enamine及/或Chembridge，且包括曱胺、乙胺、丙胺、丁胺、（Λ)-(-)-2-胺基丁烷、（5>(+)-2-胺基丁烷戊胺、第三丁胺、1，1-二甲基丙胺、己胺、二甲胺、乙基甲胺、jV-甲基丙胺、二乙胺、二丙胺、乙基丁胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、環戊胺、環己胺、2-甲基環己胺、環庚胺、曱基環己胺、iV-異丙基環己胺、7V-環庚基-iV-甲胺、ΛΓ-(第二丁基）環庚胺、#-(1-乙基丙基）環庚胺、沁異丙基環庚胺、環己烷甲胺、環庚烷曱胺、2-環己基乙胺、苯胺、 9-胺基菲、卜胺基蒽、2-胺基苯甲腈、2-氟苯胺、4-氯苯胺、3-溴苯胺、3-碘苯胺、1-胺基-2-甲基萘、2-甲基苯胺、3-乙基苯胺、4-丙基苯胺、2-異丙基苯胺、2-胺基三氟曱苯、3,5-雙（三氟曱基）苯胺、3-胺基-4-氟三氟甲苯、 5-氟-2-曱基苯胺、乙基-1-萘、甲基苯胺、沁乙基苯胺、iV-丁基苯胺、矿己基苯胺、#-乙基-3-曱基笨胺、节胺、2-苯基乙胺、2-(3-氣苯基）乙胺、3-苯基丙胺、（3_笨基丙基）甲胺、甲基笨乙胺、（2-苯基乙基）丙胺、環戊胺、環己胺、環庚胺、嗎淋、硫代嗎琳、旅σ秦及甲基旅 133487.doc -36 - 200922581 嗪。根據第六方法F，可由以下方法來製備其中R3表示-N(R7)C(0)N(R8)-且R8表示氫之式（I)化合物：使式（Va) 4匕合物

N- (CH2)/ 與式（IX)化合物 R—N=C=〇 (IX) 反應’其中R1、a、R4及R7係如上文所定義，η表示1至6 且（CH2)n可視情況經一個匚^烷基取代。通常可使用諸如DCM之適合溶劑來進行反應。舉例而言’通常在周圍溫度下進行反應歷時適當時長（諸如隔夜）。可根據上文流程6及7來製備式（va)化合物，其中R5為 R7。式（lx)化合物可購自（例如）Aldrich，且包括異氰酸乙醋、異氛酸異丙略、異氰酸丙酯、異氰酸丁酯、異氰酸第二丁 S曰、異氰酸第三丁酯、異氰酸戊酯、異氰酸己酯、異氣酸環戊S旨、異氰酸環己酯、異氰酸環庚酯、異氰酸環己 133487.doc •37· 200922581 烷甲酯、（及Η-)-異氰酸1-環己基乙酯、異氰酸苯酯、異氰酸3-氯苯酯、異氰酸2-氟·苯酯、異氰酸2-溴苯酯、異氰酸 4-碘苯酯、異氰酸4-甲基苯酯、異氰酸2-乙基苯酯、異氰酸2-異丙基苯酯、.異氰酸2-(三氟甲基）苯酯、異氰酸3-氰基苯酯、異氰酸2,3-二甲基苯酯、異氰酸3_氯_4-曱基苯酯、異氰酸4-溴-2-(三氟曱基）苯酯、異氰酸2-異丙基-6-甲基苯酯、異氰酸苄酯、異氰酸苯乙酯、異氰酸3-苯基丙酯、（5*)-(-)_異氰酸1-苯基丙酯、異氰酸3-曱基苄酯、異氰酸4-氟苄酯、異氰酸2,4-二氯苄酯及異氰酸4-乙基苯乙酯。根據第七方法G，可由以下方法來製備其中R3表示-N(R7)C(0)N(R8)-之式（I)化合物：使式（X)化合物〇

R 與式（XIa)化合物 R—N-R8 (XIa) Η 反應’其中R1、a、R4、R7及R8係如上文所定義’ η表示 1至6且（(:出^可視情況經一個cU3烷基取代。通常可在諸如THF或DCM之適合溶劑中、通常在高溫 133487.doc -38- 200922581 (例如回流）下進行反應。可根據下文流程10來製備式（X)化合物。式（Xla)化合物可購得，關於其參見其中R6為R8之式（χι) 化合物（參見上文流程9後）。流程10:合成式（X)化合物

其中R、a及R係如上文所定義，n表示1至6且（cH2)n可視情況經一個C!.3烷基取代。試劑及條件：i) 1當量1，Γ-幾基二味唾，於適當溶劑（諸如THF或DCM)中。可根據上文流程6及7來製備式（Va)化合物，其中R5為 R7。 I 式（XLII)化合物1，1’-幾基二咪嗤可購自（例如）Aidrich。根據第八方法Η，可藉由自其他式（I)化合物相互轉化來製備式（I)化合物。相互轉化包括（但不限於）在熟習此項技術者所熟知之標準條件下的烷基化及去保護。因此’通常，可在式（I)化合物與C!-6烷基之間進行燒基化反應，該C!·6烷基經活化以藉由離去基（諸如鹵素，諸如氣或溴）或經活化羥基（諸如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基）取 133487.doc •39· 200922581 代 °亥反應通常在存在適合驗（諸如三乙胺、τν，二異丙基乙胺或氫化鈉）之情況下在適當溶劑（諸如2·丁酮或DMF) 中視情況在適當尚溫下（諸如在約8 〇它下）發生。根據第九方法I，可藉由平衡離子之交換或該鹽自游離鹼中沈澱來製備式（I)化合物之鹽。可由熟習此項技術者所熟知之方法（例如再結晶、管柱層析（其可為手動或自動，例如質量引導）、製備型TLC及其類似方法）來進一步純化式⑴化合物。用於再結晶其中 Γ R3表示-n(r5)S〇2-且r4表示Ci 6烷基之式⑴化合物之適合溶劑系統為曱醇/乙酸乙酯。可用於所述合成途徑及其移除方法中之保護基之實例可見於 T· W. Greene 等人，‘ Protective Groups in 〇rganic

Synthesis’（第 3版 ’ J. Wiley and Sons，1999)中。適合胺保護基包括磺醯基（例如曱苯磺醯基）、醯基（例如乙醯基、 2|，2|’2’-三氣乙氧基羰基、苄氧羰基或第三丁氧羰基）及芳基烷基（例如苄基），其適當時可藉由水解移除（例如使用諸、如二噁烷中之氯化氫或二氣甲烷中之三氟乙酸之酸）或還原性移除（例如苄基之氫解或使用乙酸中之辞來還原性移除三氯乙氧基羰基）。其他適當胺保護基包括可藉由鹼催化水解移除之三氟乙醯基（_c〇CF3)或可藉由例如用三氟乙酸進行酸性裂解來移除之固相樹脂結合苄基，諸如 Merrifield樹脂結合2,6-二甲氧基节基（Ellman連接子）。應瞭解本文中所述之新穎中間物形成本發明之另—實施例。 133487.doc •40- 200922581 '、，=⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽可潛在i也具有有利 "λ及/或^ 敏性作用之疾病狀態的冑μ包括呼吸道之發人I·生及/或過敏性疾病，諸如過敏性鼻炎（季節性及全年性）或其他疾病，諸如支氣管炎（包括慢性支氣管炎）、哮喘 (包括過敏原誘發之哮喘反應）、慢性阻塞性肺病（COPD)及竇炎。此外’式（I)化合物可用於治療腎炎，諸如牛皮癖、濕療、過敏性皮炎及過敏反應之皮膚疾病。此外，式⑴化合、 r 物可適用於治療昆蟲咬傷及刺傷。式（I)化合物亦可用於治療鼻息肉病、結膜炎（例如過敏性結膜炎）或搔癢症。尤其受關注之疾病為過敏性鼻炎。組織胺可具有病理生理學作用之其他疾病包括非過敏性鼻炎以及胃腸道疾病，諸如包括發炎性腸道疾病（例如克隆氏病（Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎）之腸道發炎性疾 r 病及輻射曝露或過敏原接觸繼發之腸道發炎性疾病。熟習此項技術者應瞭解本文中所提及之治療或療法可延伸至預防以及治療確定病狀。如上所述’式（I)化合物可適用作治療劑。因此提供一種用於療法中之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供一種用於療法中之化合物，其為 6-丁基-8-({1-[3-(乙基確醯基）丙基]_4_旅啶基丨氧基）喹琳或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供一種用於療法中之化合物，其為 133487.doc •41 - 200922581 (4 {4-[(6-丁基_8-喹啉基）氧基]哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽（諸如二鹽酸鹽）。在另一實施例中，提供一種用於治療上述疾病中任一者 (J 士過敏性鼻炎）的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供一種用於治療上述疾病中任一者 (例如過敏性鼻炎）的化合物，其為6-丁基-8-({1-[3-(乙基磺醯基）丙基]-4-哌啶基}氧基）喹啉或其醫藥學上可接受之鹽0 在另一實施例中，提供一種用於治療上述疾病中任一者 (例如過敏性鼻炎）的化合物，其為沁（4_{4_[(6_ 丁基_8喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽（諸如二鹽酸鹽）。在另一實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用於製造用於治療上述疾病中任一者 (例如過敏性鼻炎）的藥物。在另一實施Ϊ列中，提供化合物6•丁基_8_({乙基石黃醯基）丙基]-4·哌啶基}氧基）喹啉或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療上述疾病中任-者(例如過敏性鼻炎）的藥物。 ^另-實施中，帛供化合物#_(4_{4_[(6_丁基_8_喧琳基）氧基]小€”定基}丁基）乙烧績醯胺或其醫藥學上可接受之鹽（諸如二鹽酸鹽）的用途，其係用於製造用於治療上^ 疾病中任一者（例如過敏性鼻炎）的藥物。 133487.doc •42- 200922581 在另-實施例中，提供—種治療（或預防）有需要之患者之上述疾病中任一者（例如呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病，例如過敏性鼻炎）的方法，該方法包含投與有效量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，S供一種治療（或預防）有需要之患者之上述疾病中任—者(例如呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病’例如㈣性鼻炎）的方法’該方法包含投與有效量之化合物6-丁基·8·({1_[3_(乙基續醯基）丙基]_4·派咬基$氧基）喹啉或其醫藥學上可接受之鹽。在另-實施例中，提供一種治療（或預防）有需要之患者之上述疾病中任—者(例如呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病’例如過敏性鼻炎）的方法，該方法包含投與有效量之化合物’(4-{4-[(6_丁基_8_啥琳基）氧基]小錢基} 丁基）乙烷磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽(諸如二鹽酸鹽田用於療去中時，式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽、名可周配成適合醫藥組合物。可使用標準程序來製備此等醫藥組合物。因此提供種組合物，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之酸为__ ^ 一或多種（例如10種或10種以下）醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。 ” 實知例中，提供一種組合物’其包含化合物6- 丁基- 8- ({l-「3-( π 暴〶酿基）丙基]_4_哌啶基}氧基）喹啉或其醫藥學上可接φ 接&之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及 /或賦形劑。 133487.doc -43- 200922581 在另-實施例中，提供一種组合物，其包含化合物ι (4_{4-[(6-丁基-8_喧琳基）氧基]小派口定基} 丁基）乙烧磺酿胺或其醫藥學上可接受之鹽(諸如二鹽酸鹽)及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。 μ 可適當地在周圍溫度及大氣壓下藉由混合來製備之包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可適於局：杈與(其包括經上表皮、吸入、鼻内或經眼投與)、經腸投與（其包括經口或經直腸投與）或非經腸投與（諸如藉由注射 Γ或輸注）。所關注者為適於局部投與、尤其適於鼻内投與之包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物/、通常，組合物可按照投藥途徑所需而呈溶液或懸浮液 (水性或非水性）、鍵劑、膠囊、σ服液體製劑、散劑、顆粒、口含劑、洗劑、乳膏、軟膏、凝膠、發泡體、可復水粉末或栓劑之形式。通常，視投藥途徑而定，包含式⑴化合物或其醫藥學上可接文之鹽之組合物可含有約0 001 %至99%(w/w)，或約、〇U99%(w/w)，諸如約 0.1%至60〇/o(w/w)，或約 10%至 60/。（评/\¥)’或約〇.〇1%至2%(〜~)(以組合物之總重量計）之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。用於治療上述疾病之化合物之劑量將以通常方式隨著疾病之嚴重性、患者之體重及其他類似因素而改變。然而，作為一般準則，適合單位劑量可為約0.05 „^至1〇〇〇 mg，例如約〇〇5 1^至2〇〇 mg ’例如約〇.〇5 mg至2 mg，或約〇〇5邮至i叫，且此等單位Μ 1可母天一次以上（例如每天兩次或三次）投與或按 133487.doc •44· 200922581 需要投與。此療法可延續數週或數月。局部組合物中式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的比例將視待製備組合物之精確類型及特定投藥途徑而定，但其通常將在以組合物之總重量計約0.001%至1〇%(w/w)之範圍内。然而，通常對於大多數製劑類型而言，所用比例將在約0.005%至l%(w/w)、諸如約0·01%至1%(w/w)或約 0.025%至〇.9%(w/w)之範圍内（以組合物之總重量計）。然而，在用於吸入之粉末中，所用比例通常將在以組合物之總重量計約0.1%至5%(w/w)之範圍内。通书，適於鼻内或吸入投與之組合物可便利地視情況連同一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑（諸如水性或非水性媒劑、增稠劑、等張性調節劑、抗氧化劑、防腐劑及/或共溶劑）一起調配成氣霧劑、溶液、懸浮液、滴劑、凝膠或乾粉劑。對於適於鼻内或吸入投與之組合物而言，式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常可呈顆粒尺寸縮減形式，其可藉由例如微粉化、研磨及/或微流體化之習知技術來製備通韦，尺寸縮減型（例如微粉化）式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可限定為約0.5微米至1〇微米、例如約1微；0微米、諸如約2微米至4微米之D5〇值（例如使用雷射繞射量測）。實知例中，包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 1之’、且σ物適於鼻内投與。包含式⑴化合物或其醫藥學上 β矣又之1之鼻内組合物可允許一或多種化合物傳遞至鼻 133487.doc •45. 200922581 腔之所有區域（粗組織）且此外可允許該或該等化合物保持與該輕組織接觸較長—段時期。鼻内、组合物之適合給藥方案應為患者在鼻腔經清理之後經由鼻緩慢吸人。在吸入期間，組合物應投予一鼻孔同時用手按壓另一鼻孔。隨後應對另-鼻孔重複此程序。通常應由上述程序至多每日兩:: 或三次、理想地每日—次對每_鼻孔施與—或兩次投藥。尤其關注適於每日一次投與之鼻内組合物。含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物可呈水性懸浮液及/或水溶液之形式。部分懸浮液及/或部分溶液涵蓋於本發明之料内。包含呈溶液形式之一化合物及呈懸洋液形式之另—化合物的組合物亦包括於本發明之範疇内。鼻内組合物按需要可視情況含有一或多種懸浮劑/增稠劑、一或多種防腐劑、-或多種濕潤劑、一或多種等張性調節劑及/或一或多種共溶劑。適於鼻内投與之組合物可視情況進一步含有其他賦形劑，諸如抗氧化劑(例如偏亞硫酸氫鈉）、掩味劑(諸如薄荷醇)及甜味劑(例如右旋糖、甘油、糖精及/或山梨糖醇）。熟習此項技術者將易於認識到：視組合物中所用之賦形劑之性質及數目及—或多種治療性化合物之特定性質以及其中所含之其他載劑及/或賦形劑而些賦形劑可執行一種以上功能。若包括一或多種懸浮劑/增稠劑，則其通常將以組合物之總重量計介於約〇.1%與5%(〜_之間、諸如介於約 I33487.doc •46· 200922581 與2_4%(w/w)之間、尤其約2.4%(w/w)的量存在於鼻内組合物中。懸浮劑之實例包括（但不限於）Avicel⑧（微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉）、羧曱基纖維素鈉、維加姆（veegum)、黃蓍、膨潤土、甲基纖維素、三仙膝、卡波（carb〇p〇l)及聚乙一醇。在一實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物包含懸浮劑/增稠劑，其為微晶纖維素及叛甲基纖維素鈉。適當時’懸浮劑亦可包括於適於吸入、經眼及經口投與之組合物中。出於穩定性目的，可藉由包括防腐劑來保護包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物使其免於微生物或真菌污染及生長。醫藥學上可接受之抗菌劑或防腐劑之實例包括（但不限於）第四銨化合物（例如苄索氯銨 (benzethonium chloride)、西曲溴銨（cetrimide)、氯化十六烷基吡錠、氯化十四烷基甲基吡錠（myrisul pic〇丨inium chiodde)及十二烧基二甲基节基氯化銨（1撕仙〇^ chloride)。另一抗菌劑為氯化苯甲烴銨（benzaik〇ni· chloride))、汞劑（例如硝酸苯汞、乙酸苯汞及硫柳汞 (thimerosal))、醇劑（例如氯丁醇、苯基乙醇及苄醇）、抗菌酉旨（例如對羥基苯甲酸醋）、螯合劑（諸如乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA))及其他抗菌劑（諸如氣己定（chi〇rhexidi㈣、氣甲酚山梨酸及其鹽（諸如山梨酸鉀）及多黏菌素 (polymyxin))。4藥學上可接受之抗真菌劑或防腐劑之實例可包括(但不限於)苯甲酸鈉、山梨酸、丙酸鈉、對羥基苯甲酉夂甲酉曰、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對 133487.doc -47- 200922581 羥基苯甲酸丁酯。若包括防腐劑’則其可以組合物之總重量計介於約0.001%與1%(w/w)之間、諸如且例如介於0.015%與〇.5%(w/w)之間或介於約〇〇15%與 0.3%(W/W)之間的量存在。在一實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物包含防腐劑，其選自EDTA及/或山梨酸鉀。適當時防腐劑可包括於適於其他投藥途徑之組合物中。 f

K 含有懸浮藥物之組合物可包括用於濕潤藥物粒子以促進其在組合物之水相中之分散的醫藥學上可接受之濕潤劑。通常’所用濕潤劑之量將不會導致在混合期間分散液發泡：濕潤劑之實例包括(但不限於)脂肪醇、醋及醚，諸：聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯（聚山梨醇酯 8〇(p〇lys〇rbate 80))、聚乙二醇喊（macr〇g〇i ether)及泊洛沙姆（poloxamer)。濕潤劑可以組合物之總重量計介於約〇·〇〇5%與〇.〇5%(w/w)之間、諸如介於約〇.〇〇1%盥〇.〇5〇/〇(w/w)^，1 ^ ^^^〇.〇25〇/〇(w/w)^*#^^#^^ 合物中。在-實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，鼻内組合物包含濕潤劑，其為聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇早油酸酯(聚山梨醇酯8〇)。適當時，渴潤劑可包括於適於其他投藥途徑(例如吸入及/或經眼投與)之組合物中。 ^等張性調節劑以達成與體液（例如鼻腔流體）之等不1於刺激程度降低。等張性調節劑之實例包括（但〈、、化納、右旋糖、木糖醇及氣㈣。等張性調節 133487.doc -48- 200922581 劑可以組合物之總重瞀4 I什介於約0.1°/。與10%(w/w)之間、例

如介於約4.5%與5.5〇/〇(w/w、之鬥、味丄U )之間、诸如約5.0%(w/w)或介於約0.5%與l%(w/w)或約、；m〇.75/o(w/w)之量包括於鼻内組合物中在實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物包含等張性調節劑，其為木糖醇。在另實細例中，鼻内組合物不含等張性調節劑。適當時，等張性調節劑亦可包括於適於其他投藥途徑之組合物中，例如適於吸入、經眼、經口液體及非經腸投與之組合物中。 ί 彳包括-或多種共溶劑以輔助-或多種活性化合物及/ 或其他賦形劑之溶解性。醫藥學上可接受之共溶劑之實例包括(但不限於)丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇（例如PEG3〇〇或PEG4〇〇)及甲醇。若存在，則可包括以組合物之總重量計約〇〇5%至2〇%(w/w)、諸如約 1.5% 至 17.5%(w/w)或約 15% 至 7 5%(w/w)或約〇〇5%至 0.5%(w/w)之量的一或多種共溶劑。在一實施例中，含有式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物包含共 I 溶劑，其為丙二醇。適當時，共溶劑亦可包括於適於其他投樂途徑之組合物中。此外’包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物可藉由添加適合缓衝劑來緩衝，該等緩衝劑為諸如檸檬酸鈉、擰檬酸、氨丁三醇（trometarol)、諸如璘酸二納 (例如十二水合物、七水合物、二水合物及無水形式）或碟酸鈉之磷酸鹽及其混合物》在一實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之鼻内組合物包含緩衝劑，其 133487.doc -49- 200922581 為檸檬酸鈉及/戋俾媛酿及扣棣酸。適當時，緩衝於其他投藥途徑之組合物中。亦可包括於適在一實施例中，提供-種鼻内水性組合物甘化合物或其醫藥學上可接受之鹽錢―步包二、含有式⑴ a) 懸浮劑/增稠劑； 3 · b) 防腐劑； c) 濕潤劑； d) 共溶劑；及視情況選用 e) 等張性調節劑。用广投予鼻(例如，用於治療鼻炎)或肺之組合物包括精由加職傳遞至鼻腔之加壓氣霧劑組合物及水性組合物。尤其關注未經加壓且適於向鼻腔局部投與之組合物。就此目的而言’適合組合物含有作為稀釋劑或载劑之水。投予肺或鼻之水性組合物可使用習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節劑及其類似物。亦可藉由噴霧向鼻投與水性組合物。

流體分配器通常可用於向鼻腔傳遞液體組合物。流體組合物可為水性或非水性，但通常為水性。此流體分配器可具有分配噴嘴或分配孔，一旦向流體分配器之泵送裴置施加使用者所施加之力後，即可經由該分配噴嘴或分配孔分配定劑量之流體組合物。此等流體分配器通常具有多個定劑量之流體組合物的儲集器，一旦依次泵送啟動後，即可分配該等劑量。該分配噴嘴或孔之組態可以插入使用者之鼻孔内，以將流體組合物噴霧分配至鼻腔内。上述類型之 133487.doc •50· 200922581 流體分配器描述且說明於WO05/044354中，該文件之全部内容係以引用的方式併入本文中。分配器具有容納流體排放裝置之外殼，該流體排放裝置具有安裝於包含流體組合物之容器上之壓縮泵。該外殼具有至少一個手指可操作之側桿，該側桿可㈣於外殼向内移冑，以便用&輪帶動容器，在外殼中上移，使泉壓縮且經由外殼栗送定劑量之紐合物經鼻喷嘴離開㈣。在—實施例中，流體分配器為 WO05/044354之圖30_40中所說明之—般類型。 r 含有式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水性組合物亦可藉由如WO2007/138084中所揭示（例如關於其圖22% 所揭示）或如GB072341 8.0中所揭示（例如關於其圖Η:所揭不）之果來傳遞，該等先前專利申請案之兩者均係以引用的方式全部併人本文中。可藉由如該GBG7234i8q之圖W 中所揭示之致動器將泵致動。實施例中，提供—種鼻内組合物，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受鹽。合物不含氯化W 軸中，此鼻内組提供-種鼻内組合物，其包含化合物仏上了接文之鹽(諸如二鹽酸鹽)。在另 "中’此鼻内組合物不含氯化苯甲烴銨。、藥吸入投藥涉及諸如藉由氣霧劑或乾粉組合物向肺局部投適於吸入投藥之氣霧劑組合物可包含化合物於醫藥學上 133487.doc 200922581 r 可接文之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液。適於吸入之氣霧劑組合物可為懸浮液或溶液且通常含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及適合推進劑，諸如碳氟化合物或含氫之氣氟碳化物或其混合物（諸如氫氟烷烴，例如1，1，1，2-四氟乙烷、mm%七氟-正丙烷或其混合物氣霧劑組合物可視情況含有此項技術中熟知之其他賦形劑，諸如界面活性劑或共溶劑。例如如W〇94/21229 及W098/34596中所述，界面活性劑之實例包括（但不限於）油酉夂#磷脂、寡聚乳酸或衍生物。共溶劑之實例包括 (但不限於)乙醇。氣霧劑組合物可以單劑量或多劑量之量以無菌形式呈現於密封容器中，其可採用與霧化裝置或吸入器一起使用之濾筒或再填充物形式。或者，密封容器可二諸如早劑量經鼻吸入器或裝備有計量閥之氣霧劑分配器 (疋劑量吸入器）之萼體八鳘體刀配裝置，其意欲在容器之内含物耗盡後廢棄。如：：了吸入組合物可採用供吸入器或吹入器中使用之例月，之膠囊及藥筒或例如層壓㈣之發泡藥的形式。此 :越且:物可經調配以包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受〜、適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合物。筚之ϋ二，對於乾粉可吸入組合物而言，可將適於吸入投内、之，、且“勿併入以帶或條之形式縱内部的複數個密封认筚交哭“及入裝置容器士中在封、桌今益（例如包含乾粉組合物）中。該可=時可破裂或可剝開且（例如）乾粉組合物之劑量裝置（諸如由G1_SmhhKline市售之diskustm 133487.doc •52· 200922581 裝置）吸入來投與。該DISKUStm吸入裝置例如描述於gb 2242134 A中，且在此裝置中，用於粉末形式之組合物之至少一個谷器（s亥或該等容器可為（例如）以帶或條之形式縱向安裝之複數個密封給藥容器）限定於彼此可剝型緊固之兩個元件之間；該裝置包含：一限定該或該等容器之開放台之構件；一用於將該開放台處之元件分開以打開容器之構件；及一出口，其與該開放容器相通，使用者可經由該出口自開放容器吸入呈粉末形式之組合物。

氣霧劑組合物通常經布置以使得氣霧劑之各定劑量或，，噴送量"含有約2G μ§_2_ 、尤其約2〇叫_5⑼叫之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。投藥可每曰一次或每曰若干次，例如2、3、4或8次，每次提供例如丨、2或.劑量。氣霧劑之總每日劑量將在約1〇〇阶1〇叫之範圍内，諸如約200叩-2〇〇0叫。藉由吸入器或吹入器中之膠囊及藥筒傳遞之總每曰劑量及定劑量通常將為氣霧劑組合物之雙倍。在另一實施例中，提供—餘、态~ L 士丄权1/、種適於上表皮投與之包含式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。藉由每日-或多次施用來施於染病區域（例如皮膚）之上表皮組合物可呈 (例如)軟膏、乳膏、乳液、洗劑、發泡體、喷霧、水凝膠或微乳液之形式。此等組合物可視情況含有一或多種增溶劑、皮膚滲透增強劑、界面活性劍、 r生齊丨方香劑、防腐劑或乳化劑。軟膏、乳膏及凝膠可（例如）兹 )错由添加適合增稠劑及/或朦 133487.doc -53· 200922581 凝劑及/或溶劑而用水性或油性基f調配。該等基質可因此（例如）包括水及/或諸如液體石蠟或植物油（諸如花生油 ::藥麻油)之油，或諸如聚乙二醇之溶劑。可根據基質性質使用之增稠劑及膠凝劑包括軟謂、硬脂酸链、録蛾硬月曰醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧基聚亞甲基及纖衍生物，及/或單硬脂酸甘油酿及/或非離子型乳化劑'。洗劑可用水性或油性基質調配，且—般而言亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增祠劑。在另實施例中，提供一種適於經眼投與之包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物。此等組合物可視情況含有-或多種懸浮劑、一或多種防腐劑、一或多種濕 Ή W /潤/月劑及/或一或多種等張性調節齊】。眼用濕潤齊"潤，劑之實例可包括纖維素衍生物、葡聚糖7〇、明膠、液體夕元醇t乙烯醇及聚乙烯吼σ各酮，諸如纖維素衍生物及多元醇。在另一實施例中，提供一種適於經眼投與之組合物，其包含化合物1(4-{4_[(6_丁基_8_㈣基）氧基]小略啶基}丁基）乙烧續醯胺或其醫藥學上可接受（鹽（諸如二鹽酸鹽在另-實施例中，提供一種適於經口投與之包含式⑴化 δ物或/、面藥學上可接受之鹽之組合物。用於經口投盥之錠劑及膠囊可呈單位劑量形式，且可含有習知賦形劑 '、諸如黏合劑、填充劑、製鍵潤滑劑、崩解劑及可接受之濕潤劑。可根據正常醫藥實務中熟知之方法將錠劑包衣。口服液體製劑可呈(例如)水性或油性懸浮液、溶液、乳 133487.doc -54- 200922581 媒判:浆或醜劑之形式’或可呈在使用前用水或其他適當、二配之乾燥產物之形式。此等液體製劑可含 :广諸如懸浮劑、乳化劑、非水性物其可包括食： '防腐劑，及（若需要）習知調味劑或著色劑。在另-實施例巾，提供—種適於非經腸投與之包化合物或其醫藥學上可接受 “ 合物°適於非經腸投體早位劑型可使用式⑴化合物或其醫藥學上可接典 ::::為：性或以油為主之無菌媒劑來製備。視所用： = 化合物可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶匕合物可溶解以供注射且觸器滅菌，隨後填充二小瓶或安瓶中且密封。視情況，諸如局部麻醉劑、方腐Μ及緩衝劑之佐劑可溶解於媒劑中。為增_定性，在填充至小瓶中及在真空下移除水之後冷凉。来旱C之非、、丛腸組合物可在即將丨肝杈樂之則用適合溶劑重配。除 2物懸浮而非溶解於媒劑中及不可藉由過濾、來實現滅菌物了:可以大體上相同之方式來製備非經腸懸浮液。化合可=由暴露於環氧乙院中來滅菌，隨後懸浮於無菌媒劑 X界面活性劑或濕潤劑可包括於組合物中以促進化之均一分布。如根：本發明之化合物及醫藥組合物亦可與一或多種(例兩兩種）其他治療劑組合使用或包括—或多種（例如一 2種）其他治療劑，該等其他治療劑為（例如）其他抗組 =劑(例如Η4細受體枯抗劑）、抗膽驗劑、消炎劑（諸如“類固醇（例如氣替卡松丙一 133487.doc -55· 200922581 propionate)、氟替卡松糠酸酯（fluticasone furoate)、倍氣米松二丙酸醋（beclomethasone dipropionate)、莫美他松糠酸酯（mometasone furoate)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、布地奈德（budesonide)及 WO02/12265 中所揭示之類固醇）、非類固醇消炎藥（NSAID)(例如色甘酸鈉 (sodium cromoglycate)、尼多考米鈉(nedocromil sodium)))、PDE-4抑制劑、白三烯（leukotriene)括抗劑、脂肪加氧酶（lipoxygenase)抑制劑、趨化因子（chemokine)拮抗劑（例如 CCR3、CCR1、CCR2、CCR4、CCR8、 CXCR1、CXCR2)、IKK拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶（tryptase)及彈性蛋白酶（elastase)抑制劑、β-2整合素 (integrin)括抗劑及腺苷2a促效劑；或β腎上腺素劑（例如沙美特羅（salmeterol)、沙丁胺醇（salbutamol)、福莫特羅 (formoterol)、非諾特羅（fenoterol)、特布他林（terbutaline) 及 WO 02/66422、WO 02/270490、WO02/076933 、 WO03/024439及WO03/072539中所述之β促效劑及其鹽）；或抗感染劑，例如抗生素劑及抗病毒劑。熟習此項技術者將清楚認識到：適當時，一或多種其他治療劑可以鹽（例如以鹼金屬鹽或胺鹽或作為酸加成鹽形式）或前藥或醋（例如低碳烧醋）或溶劑合物（例如水合物）形式使用以使治療劑之活性及/或穩定性及/或物理特性（例如溶解性）最佳。亦將清楚認識到：適當時，該等治療劑可以光學純形式使用。在另一實施例中，提供一種組合，其包含式（I)化合物或 133487.doc •56- 200922581 其醫藥學上可接受之鹽以— , 现或夕種（諸如一或兩種，例如一種）其他治療活性以及視情況一或多種醫藥學上了接X之載劑及/或賦形劑。 f 其另—實施例中，提供-種組合，其包含化合物6-丁二—[3 (乙基〜酿基）丙基]_4_旅咬基}氧基）噎琳或其㈣上可接受之鹽’以及一或多種(諸如一或兩種，例、種L、他&療賴劑（諸如本文中所述者），以及視情況或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在另實施例中，提供_種組合，其包含化合物則4_ {4 [(6-丁基_8•唾琳基）氧基]•卜底咳基}丁基）乙院項酿胺或 ’、醬某予上可接文之鹽（諸如二鹽酸鹽）以及一或多種（諸如或兩種，例如一種）其他治療活性劑（諸如本文中所述者）’以及視情況一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。在另一實施例中’提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及Η3及/或Η4拮抗劑。可單獨使用或與Η1受體拮抗劑組合使用之其他組織胺受體拮抗劑包括Η4受體之拮抗劑（及/或反向促效劑），例如 Jablonowski 等人，J. Med. Chem. 46:3957-3960(2003)中所揭示之化合物；及H3受體之拮抗劑（及/或反向促效劑），例如W0 2004/035556中所述之化合物、WO 2006/125665中所述之化合物及WO 2006/090142中所述之化合物。在另一實施例中，提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及β2-腎上腺素受體促效劑。 1334B7.doc -57- 200922581 、/厂腎上腺素受體促⑭劑之實例包括沙美特羅（其可為外消旋體或單—對映異構體，諸如㈣映異構體）、沙丁胺醇G、可為外消旋體或單一對映異構體，諸如對映異構體）、褐莫特羅（其可為外消旋體或單一非對映異構體，諸如及，f非對映異構體）、沙曱胺醇（salmefamol)、非諾特羅、卡莫特羅（Carmoterol)、依坦特羅（etanter〇l)、那明特羅（namuiterol)、克侖特羅（clenbuter〇i)、吼布特羅 (pirbuterol) > 氟布特羅（flerbuter〇i)、瑞普特羅 (reproterol)、班布特羅（bambuter〇i)、吲達卡特羅 (indaeaterol)、特布他林及其鹽，例如沙美特羅之羥萘甲酸鹽（1-羥基-2-萘甲酸鹽）、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼，或福莫特羅之反丁烯二酸鹽。在一實施例中，含有式⑴化合物之組合可包括較長效βζ_腎上腺素受體促效劑，例如在約12小時或更長時間内提供有效支氣管擴張之化合物。其他βζ -腎上腺素受體促效劑包括WO 02/066422、 WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、 WO 03 /0725 39、WO 03/09 1 204、WO 04/0165 7 8、 WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、 WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、界〇〇1/42193及评〇〇3/〇4216〇中所述之02-腎上腺素受體促效劑。 β2-腎上腺素受體促效劑之實例包括： 3-(4-{[6-({ (2及)-2 -羥基- 2-[4 -經基- 3- (經基曱基）苯基]乙基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 133487.doc -58- 200922581 3- (3-{[7-({(2/?)-2-羥基-2-[4-羥基_3-(羥基甲基）苯基]乙基}-胺基）庚基]氧基}丙基）苯石黃醯胺； 4- {(1/〇-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己基）胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 4- {(1及)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基]-1-經基乙基}-2-(經基甲基）苯盼； N-[2-羥基-5-[(li?)-l-羥基-2-[[2-4-[[p幻-2-羥基 _2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]曱醯胺； N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_羥基-2-(8-經基-2(1F)-啥琳酿1-5-基）乙胺；及 5- [(/?)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基_丙氧基）_苯基胺基]_苯基卜乙基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。 β2_腎上腺素受體促效劑可呈與醫藥學上可接受之酸形成之鹽的形式，該等酸選自：硫酸、鹽酸、反丁烯二酸、羥基萘甲酸（例如1-羥基-2-萘曱酸或3-羥基-2-萘甲酸）、肉桂酸、經取代之肉桂酸、三苯基乙酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯曱酸、4_甲氧基苯曱酸、2_羥基苯甲酸或4-羥基苯甲酸' 4-氯苯甲酸及4-苯基苯曱酸。在另一實施例中’提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及消炎劑。消炎劑包括皮質類固醇。可與式化合物組合使用之適合皮質類固醇為彼等經口且吸入之皮質類固醇及其具有消义活性之鈉藥。實例包括甲基潑尼松龍（methyl prednisolone)、潑尼松龍（prednis〇lone)、地塞米松 133487.doc •59· 200922581 (dexamethasone)、氟替卡松丙酸酯、6(χ,9α_ 二氟-ιιβ 羥基·16α-甲基-Πα-[(4·甲基-U+h々基）氧基]_3_側氧基-雄固-I，4-二烯-17β-硫代碳酸心氟曱酯、6(χ,9α_二氟_ 17α-[(2-呋喃基羰基）氧基；1-ηβ_羥基_16(χ_曱基_3側氧基_ 雄固-Μ-二烯-17β-硫代碳酸^氟甲酯（氟替卡松糠酸酯）、 6α，9α-二U i β-羥基-16α-甲基側氧基丙醯基氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸&(2·側氧基_四氫_呋喃_ 3S-基）酯、6α，9α-二氟-11β-羥基]6α_甲基_3_側氧基_17α_ (2,2,3,3-四曱基環丙基羰基）氧基_雄固-丨，‘二烯]%硫代碳酸*S-氰基曱酯及6α，9α-二氟-11β·羥基_16a_f基_17〇〇_(1_ 曱基環丙基羰基）氧基-3-側氧基•雄固-丨，^二烯_17β_硫代石反酸敗曱醋、倍亂米松_(例如17 -丙酸醋或17，21 -二丙酸酯）、布地奈德、氟尼縮松（flunis〇lide)、莫美他松酯（例如莫美他松糠酸酯）、曲安奈德、羅氟奈德（rofleponide)、環索奈德（ciclesonide)(16a，17-[[(i?)-環己基亞甲基；]雙（氧基）]_11β’21- —魚基_孕甾-1,4 -二稀-3,20 -二酮）、布替可特 (butixocort)丙酸酯、RPR_i〇6541及ST-126。尤其關注之皮貝類固醇可包括既替卡松丙酸酿、6〇c，9a -二氟- Ιΐβ-經基_ 16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-幾基）氧基]_3_側氧基一雄固-1,4 -一稀- Ι7β-硫代碳酸^-氟^曱酯、6(χ，9〇ί -二氟-17α_ [(2-呋喃基羰基）氧基]_11β_羥基_16α_曱基_3_側氧基_雄固-1，4-二婦-17β-硫代碳酸5_氟甲酯、6a，9〇t-二氟-11β-經基_ 16α-曱基-3-側氧基_17α_(2,2,3,3_四甲基環丙基羰基）氧基_ 雄固-1，4-二烯-Ι7β-硫代碳酸&氰基曱酯、6α，9α_二氟_ 133487.doc -60- 200922581 11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-曱基環丙基羰基）氧基_3_側氧基-雄固-1，4-二稀-1 7 β-硫代碳酸氟曱酯及莫美他松糠酸酉旨。在一實施例中，皮質類固醇為6α，9α-二氟J -17α-[(2-11 夫喃基羰基）氧基]-11β-羥基-16α-曱基-3-側氧基-雄固_丨，4-二烯-17β-硫代碳酸氟甲酯（氟替卡松糠酸酯）或莫美他松糠酸醋。在另一實施例中，提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及諸如氟替卡松丙酸酯或 6α，9α-二氟-17oc-[(2-吱喃基幾基）氧基]_Ηβ_經基_16α_甲基-3-側氧基-雄固- ΐ，4-二烯-Ι7β-硫代碳酸&氟曱酯（氟替卡松糠酸酯）或莫美他松糠酸酯之皮質類固醇。此等組合對於鼻内投與可尤其受關注。在另一實施例中，提供一種組合，其包含化合物#-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽（諸如二鹽酸鹽）以及6α，9α_二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]_πβ_羥基_16α_曱基_3_側氧基-雄固-1，4-二烯-17β-硫代碳酸氟甲酯（氟替卡松糠酸酯）。在另一實施例中，該組合適於鼻内投與。在另一實施例中，提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及糖皮質激素促效劑。反式抑制選擇性可大於反式激活選擇性且可適用於組合療法中之具有糖皮質激素促效作用的非類固醇化合物包栝下列專利申請案及專利中所涵蓋者：W 〇 0 3 / 0 8 2 8 2 7、 WO 98/54 1 59、WO 04/005229、WO 04/0090 1 7、 133487.doc -61 - 200922581 WO 04/0 1 8429、WO 03/1 04 1 95、WO 03/082787、 WO 03/0 82280、WO 03/059899 'wo 03/ 1 0 1 932、 WO 02/02565、WO 0 1/16 12 8 > WO 0 0/66 5 9 0 > WO03/086294、WO 04/026248、WO 03 /0 6 1 6 5 1、 wo 03 /08277、wo 06/00040 1、WO 06/0003 98 及 WO 06/015870。消炎劑包括非類固醇消炎藥（NSAID)。

NSAID包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉（ned〇cr〇mn sodium)、磷酸二i旨酶（PDE)抑制劑（例如茶鹼、pDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑）、白三稀拮抗劑、白三烯合成之抑制劑（例如孟魯司特（montelukast))、iN〇s(誘導性氧化氮合成酶）抑制劑（例如口服iN〇s抑制劑）、IKK拮抗劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑、β_2整合素拮抗劑及腺苷受體促效劑或拮抗劑（例如腺苷2a促效劑）、細胞因子拮抗劑（例如趨化激素拮抗劑，諸如CCR1、CCR2、cCR3、 CCR4或CCR8拮4几劑）或細胞因子合成抑制劑或5_脂肪加氧酶抑制劑。iNOS抑制劑包括w〇 93/13〇55、w〇 98/3〇537、 WO 02/50021 iNOS抑制劑。 WO 95/34534及 wo 99/62875 中所揭示之 Μ π八化合物或其醫藥學上可接受 =鹽與磷酸二s旨酶4(PDE4)抑制劑組合之用途。適用於此貫施例之PDE4特異性抑制劑可為已知抑制P腦酶或發現 :當PDE4抑制劑且作為選擇性咖抑制劑之任何化合物’並非抑制PDE家族之其他成員（諸如p腦及簡5以及 133487.doc •62· 200922581 PDE4)之化合物。可受關注之化合物句赵,脂β w 匕括順-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己+甲酸、2_甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基二氟甲氧基苯基)環己-1-酮及則4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己小醇]。此外，順斗氛基斗[3_(環戍基氧基）-4·甲氧基苯基]環己-1-甲酸（亦稱為西洛司特（eil_ilast))及其鹽、醋、前藥或物理形式，其描述於1996年9月03日頒布之美國專利5,552 438中。其他PDE4抑制劑包括來自E丨bi〇n之AWD·丨2_28i(H〇fg⑶， N.4人，第 15版 EFMC /«ί·办w/7•施 j 亂，（9月6 日·1〇曰，EdinbUrgh)1998, Abst·第 98 頁；CAS 參考第 247584020-9號），命名為NCS-613之9-苄基腺嘌呤衍生物（INSERM); 來自 Chiroscienee 及 Schering-Plough 之 D-4418 ;稱為〇1- 1018(?〇-168787)且來自？行加之苯并二氮呼卩〇丑4抑制劑；由Kyowa Hakko揭示於W099/16766中之苯并二嗯茂衍生物；來自 Kyowa Hakko 之 K-34 ;來自 Napp 之\^-1 1294A(Landells，L.J.等人，«/. [Ann· Cong. Eur. Resp. Soc.(9 月 19 日-23 日，Geneva)1998]1998，12(增刊 28): 文摘 P2393);羅氟司特（roflumilast)(C AS參考第 162401-32-3 號）及來自 Byk-Gulden 之酞嗪鲷（pthalazinone) (WO 99/47505)；普馬芬群（Pumafentrine)，（-)-p-[(4aR*，106S*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&,101>六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[(^[1，6] 嗉啶-6-基]-W-二異丙基苯甲醯胺，其為已由Byk-Gulden(現為Altana)製備且公開之混合PDE3/PDE4抑制 133487.doc •63· 200922581 劑；正由Almirall-Prodesfarma開發之阿羅茶驗 (arofylline);來自 Vernalis 之 VM554/UM565 ;或 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji,K等人，J. P/mrmaco/.五77zer·， 284(1):162, (1998))及 T2585。可受關注之其他PDE4抑制劑揭示於公開國際專利申請案 WO 04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO 04/056823(Glaxo Group Ltd)及 WO 04/103998(Glaxo Group Ltd)中。所關注之特定化合物為6-( {3-[(二甲基胺基）羰基]苯基}磺醯基）-8-曱基-4-{[3-(甲基氧基）苯基]胺基卜3-喹啉甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽’其描述於國際專利申請案WO 04/103998 中〇在另一實施例中’提供一種組合，其包含化合物#-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽（諸如二鹽酸鹽）以及二曱基胺基）羰基]苯基}磺醯基）-8-甲基-4-{[3-(甲基氧基）苯基]胺基}-3·喹啉甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，提供一種組合，其包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及抗膽鹼劑。抗膽驗劑為充當簟毒驗受體拮抗劑之化合物，尤其作為或Ms受體拮抗劑、Ml/M3或M2/V[3受體之雙重拮抗劑或 Μ1 /MVM3支體之總括抗劑之化合物。經由吸入投與之例示性化合物包括異丙托銨（ipratr〇pium)(例如，呈溴化物形式，CAS 22254-24-0，以名稱愛喘樂（Atr〇vent)銷售）、氧托録（oxitropmm)(例如’呈溴化物形式，cas 30286_75-0) 133487.doc -64· 200922581 及噻托銨（tiotropium)(例如，呈溴化物形式，CAS ΒόΒΙΟ-ρ〕。，以名稱適喘樂（Spiriva)銷售）。此外關注瑞伐托酯 (revatropate)(例如’呈氫溴酸鹽形式，CAS 262586-79-8) 及WOO 1/04118中所揭示之LAS-34273。用於口服之例示性化合物包括哌比氮平（pirenzepine)(例如，CAS 28797-61-7)、達非那新（darifenacin)(例如，CAS 133099-04-4，或關於以名稱Enablex銷售之氫溴酸鹽之CAS 133099-07-7)、氧基羥丁寧（〇xybutynin)(例如，CAS 5633-20-5，以名稱達多幫（Ditropan)銷售）、特羅地林（terodiline)(例如，CAS 15793-40-5)、托特羅定（tolterodine)(例如，CAS 124937· 51-5或關於酒石酸鹽之CAS 124937-52-6，以名稱迪曲 (Detrol)銷售）、奥替演錢（otilonium)(例如，呈漠化物形式，CAS 26095-59-0，以名稱斯巴敏（Spasmo men)銷售）、曲司氯銨（trospium chloride)(例如，CAS 10405-02-4)及索非那辛（solifenacin)(例如，CAS 242478-37-1 或 CAS 242478-3 8-2，或亦稱作YM-905且以名稱衛喜康（Vesicare) 銷售之丁二酸鹽）。其他抗膽鹼劑包括揭示於美國專利申請案60/487981 中、以W02005/009439公開之化合物及揭示於美國專利申請案60/511009中、以W02005/037280公開之化合物。上文所提及之組合可便利地呈現為以醫藥組合物形式使用且因此本發明進一步提供包含如上文所定義之組合以及視情況醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組合物。 133487.doc -65 - 200922581 此等組合之個別化合物可以獨立醫藥組合物形式依次浐 ::以經合併醫藥組合物形式同時投與。熟習此項技術: 易於瞭解已知治療劑之適當劑量。可由下文所述之方法或由類 ^ ^ 衣侑式（I)化合物。下列中間物及實例說明式⑴化合物為以任佃古斗、—，一. H且不應認、為以任何方式限制本發明之範疇。【實施方式】 f \

通用實驗縮寫 DCM:二氯甲烷 DMF: 二甲基甲酿胺 EtOAc:乙酸乙醋 g: 公克 h: 小時 HPLC:咼效液相層析 HRMS:高解析度質譜 LCMS:液相層析質譜MDAP•質里弓丨導自動製備型HPLC min 分鐘mg: 毫克 ml: 毫升 NMP：沁曱基吡咯啶酮s.g.: 比重（gnil·1) THF: 四氫呋喃 133487.doc • 66 · 200922581 通用實驗程序急驟矽膠係指Merck八"第9385號；矽膠係指MM A" 第7734號。 SCX據筒為固定相為聚合苯磺酸之離子交換SPE管柱。此等濾、筒用於分離胺。 X2;慮靖為固疋相為聚合丙基績酸之離子交換me管柱。此等濾筒用於分離胺。在3 mlmin之流動速率下使用以下溶離梯度：〇.〇分鐘_7 刀4里0/〇 B、〇·7分鐘_4 2分鐘1〇〇% B、4 2分鐘_5 3分鐘 B、5.3分鐘-5.5分鐘〇% B，藉由用水（溶劑A)中之〇 1%曱酸及〇.01 Μ乙酸銨及MeCN(溶劑B)中之〇.05%甲酸、5%水溶離之 Supelcosil LCABZ+PLUS 管柱（3.3 em X 4.6 mm ID) 來進行LCMS。用Fisons VG Platform光譜儀使用電噴正模式及負模式（ES+ve及ES-ve)記錄質譜。

FlaShmaSter 11為獲自 Argonaut Technologies Ltd之自動多使用者急驟層析系統，其利用拋棄式正相SPE濾筒（2 g 至100 g)。其提供四元聯用溶劑混合以使梯度法能夠進行。使用多功能開放存取軟體排列樣品，該軟體管理溶劑、流動速率、梯度概況及收集條件。該系統裝備有一 Knauer可變波長紫外偵測器及兩個Giis〇n FC2〇4溶離份收集器，該等收集器能夠進行自動峰切割、收集及跟蹤。質量引導自動製備型（MDAP)HPLC係藉由包含具有擴展泵頭之Waters 600栗、Waters 2700自動取樣器、Waters 996二極體陣列及Gils〇n 2〇2溶離份收集器之 I33487.doc -67- 200922581

FractionLynx系統，藉由用水（溶劑A)中之0· 1 %曱酸及 MeCN(溶劑B)中之0.1%曱酸溶離之10 cm X 2.54 cm内徑 ABZ+管柱，經15分鐘以20 mlmin·1之流動速率使用適當溶離梯度且在室溫下在200 nm-320 nm下偵測來實施。用 Micromass ZMD質譜儀使用電喷正模式及負模式交替掃描來記錄質譜。所用軟體為具有OpenLynx及FractionLynx選項之 MassLynx 3.5。用以400 MHz操作之Bruker AV400來記錄NMR譜。使用標準氘化溶劑。四曱基矽烷可用作内部標準物。通常由熟習此項技術者所熟知之方法（諸如TLC、LCMS 及/或HPLC)來監控反應。此等方法用於評估反應是否已完全，且反應時間可相應地改變。用於分析化合物之結晶形式的XRPD法如下製造商 PANalytical -荷蘭儀器 X'Pert Pro 繞射儀類型 DY1850 管陽極 Cu K-αΙ 波長(Α) 1.54056 Κ-α2 波長(Α) 1.54439 定量al:2 0.50000 發散狹縫 Prog.Div.狹縫接收狹縫 Prog.Rec.狹縫產生器電壓(kV) 40 管電流(mA) 45 偵測器 X'celerator 133487.doc -68- 200922581 資料角度範圍(°2Θ) 2.000-39.997 掃描類型連續掃描步長 0.0167 掃描步進時間(秒） 31.75 樣品製備回填 XRPD分析係在使用X'Celerator偵測器之序號DY1850之 X’Pert Pro PW3040/60型 PANalytical X’Pert Pro X射線粉末繞射儀上進行。擷取條件為：輻射：Cu K，產生器電壓： 40 kV，產生器電流：45 mA，起始角度：2.000 02θ，結束角度：39.997。20，步長：0.0167，每步時間：31.75秒。藉由回填來製備樣品。對於各峰測定而言，誤差範圍為約士 0.1 02θ。使用來自 Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3，Canada之 ACD/Name PRO 6·02 化學命名軟體來命名化合物。中間物中間物1 6 -演-8 -氟啥琳

F 用3-硝基-苯磺酸鈉（例如可購自Aldrich)(47.9 g，213 mmol)及甘油（例如可購自Fluka及/或Aldrich)(52 ml，720 mmol)處理濃硫酸（63 ml，820 mmol)於水（49.4 ml)中之溶液，得到濃稠灰色懸浮液。將其加熱至11 〇°C (内部温度為 133487.doc -69- 200922581

8 5°C)。經10分鐘逐份添加4-溴-2-氟苯胺（例如可購自 Fluorochem及 / 或 Aldrich)(38 g，200 mmol)，在此期間内部溫度升高至95。(：。將反應加熱至14(TC(内部溫度為 1 3 3 C )且授拌隔夜。將反應混合物冷卻且隨後傾入水（丨〇〇〇 ml)中且用氨水（0.88 s.g，約190 ml)鹼化至pH 7。藉由過慮收集所形成之棕色沈澱物且將其部分乾燥。將此固體 (63 g)裝載至二氧化矽管柱（15〇〇 ml)上且用EtOAc溶離，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物（43.8 g，97%)。LCMS RT=2.87分鐘，ES+ve m/z 226/228 [M+H]+。中間物2 6-丁基-8-氟啥琳

在氛下用碳酸鉀（33 g，240 mmol)、於THF中之三丁基糊烧溶液（例如可購自Aldrich)(l Μ ’ 200 ml)及氣化[1，Γ-i.雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀（II)](1 g，1.2 mmol)處理6-溴-8-氟喧琳（例如，如關於中間物1所製備）(24 g，106 mmol)於 DMF( 1 50 ml)中之混合物。將所得混合物在氮下攪拌且在 75 C下加熱隔夜。使混合物冷卻，用水將其稀釋且用 EtOAc萃取3次。將經合併有機層經由玻璃粉過濾以移除任何不溶性物質且用水洗滌濾液。將有機層乾燥（MgS〇4)，且將濾液蒸發至乾燥。藉由用DCM-EtOAc(l:0至2:1)溶離之急驟層析將殘餘物純化兩次，得到標題化合物（14.47 133487.doc -70- 200922581 g，67%)。LCMSRT = 3.38分鐘，ES+vem/z 204 [M+H]+。中間物3 4-[(6-丁基-8-喧琳基）氧基]-1-派咬甲酸1,1-二曱基乙醋

將6-丁基-8-氟喹啉（例如，如關於中間物2所製備）（14.4 g，70.9 mmol)於NMP(20 ml)中之溶液添加至第三丁基-4-經基- I-0底。定曱酸酷（例如可購自Aldrich)(21.6 g，108 mmol)及第三丁氧化鈉（10.4 g，108 mmol)於 NMP(75 ml)中之混合物中，且在140°C下將所得混合物攪拌約90分鐘且隨後使其冷卻隔夜。將反應混合物用氣化銨溶液處理且用 EtOAc萃取兩次。將經合併有機萃取物用水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且蒸發至乾燥。藉由經40分鐘用DCM-

EtOAc(l:0至1:1)溶離之急驟層析純化殘餘物且隨後藉由用 DCM-EtOAc( 1:0至3:1)溶離之Flashmaster層析將殘餘物純化兩次，得到標題化合物（22 g)。LCMS RT = 3·49分鐘， ES+ve m/z 385 [Μ+Η]+。 133487.doc •71 · 200922581 中間物4 6-丁基-8-(4-旅啶基氧基）喹啉

將4 [(6 丁基8-喹琳基）氧基]小〇辰口定甲酸】，卜二甲基乙酉旨（例如’如關於中間物3所製備）⑴.5 g，56 mmol)諸於 DCM(50叫中且極緩慢地添加三氣乙酸（50 ml)。在室溫下將混合物㈣1小時。將溶劑蒸發至乾燥且用飽和碳酸鈉水溶液處理殘餘物。將a合物用EtoAC萃取兩次，用水洗滌且乾操（MgS04)。藉由過遽移除乾燥劑且將濾、液蒸發至乾燥（22 g)。此仍為三氟乙酸鹽且將其再溶解於中，用妷酸鈉水溶液、水洗滌，且乾燥（MgS〇4卜藉由過濾移除乾燥劑且將濾液蒸發至乾燥，得到標題化合物（i5.9 经）1^!^18 11丁 = 2.45分鐘’£8+乂6/«/2 285 []\4+11]+。中間物5 6-氣-8-氟啥淋用3-硝基-苯磺酸鈉（例如可購自Aldrich)(11.3 g，50 mmol)及甘油（例如可購自^化以及/或Aidrich)(12爪卜i6〇 mmol)處理；辰硫酸（μ mi，3〇〇 mmol)於水（12 ml)中之溶液’得到懸浮液。在攪拌下將其加熱至1 l〇°C，且添加4-氣-2-敦笨胺（例如可購自Aldrich)(5 6 ml，50 mmol)。將反應加熱至140。(：且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻且隨後傾 I33487.doc •72- 200922581 入水（400 ml)中且用氫氧化銨水溶液（〇88 sg.…叫^赋化至ΡΗ η。藉由過渡收集所形成之棕色沈澱物：在:：下將其乾燥。隨後將EtOAc添加至燒結漏斗中，大多數物質溶解，得到棕色溶液。在真空下濃縮此濾液，得到棕色固體（7.7 g)。藉由二氧化石夕層析（2 x 1〇〇 g’經6〇分鐘 50〇/。EtOAc-環己炫溶離）將其純化。在冑空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色固體狀之標題化合物（6 5 g，。 LCMS RT = 2.78 分鐘，ES+ve m/z 182/184 [M+H]+。

中間物6 4-[(6-氣-8-喹啉基）氧基卜ι_哌啶甲酸1，1_二甲基乙酯將6-氯-8-氟喹啉（例如，如關於中間物5所製備）(2.丄8 g，12 mmol)溶解於NMP(20 ml)中且用4-羥基小旅啶甲酸 1，1_二曱基乙酯（例如可購自Acros及/或Aldrich)(4.85 g，24 mmol)及第三丁氧化鈉（2.38 g，25 mmol)處理。添加其他 NMP(5 ml)且在140°C下將所得混合物攪拌1小時，且隨後使其冷卻隔夜。將反應混合物用水處理且用甲苯萃取。將有機萃取物用水洗蘇3次，乾燥（MgS〇4)且在真空下濃縮。藉由經30分鐘用0-100% EtOAc-環己烷溶離之二氧化石夕層析（2x70 g)來純化殘餘物。在真空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色膠狀之標題化合物（2_73 g，63%) : LCMS RT= 3.37分鐘，ES+ve w/z 363/365 [M+H]+。中間物7 4-[(6-戊基_8_喹啉基）氧基卜1哌啶甲酸1，1-二曱基乙酯將4-[(6-氣-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶甲酸U-二曱基乙酯 133487.doc •73- 200922581 (例如’如關於中間物6所製備）（2·?3 g，7.5 mm〇i)溶解於 THF(55 ml)與NMP(5.6 ml)之混合物中且添加乙醯基丙酮酸鐵（111)(220 mg，0.62 mmol) ’且將該混合物冷卻至〇〇c 且在鼠氣氣下授拌。經9分鐘逐滴添加漠化正戊基鎂（例如可購自TCI-Europe及/或Aldrich)。在（TC下繼續擾拌i小時’且隨後在攪拌下使反應物升溫至室溫隔夜。將反應混合物用氯化銨水溶液處理且用EtOAc萃取3次。將經合併有機萃取物過濾，乾燥（MgSCU)且在真空下濃縮。藉由經4〇 Γ 分鐘用Ο·%% EtOAc-環己烷溶離之二氧化矽層析（2 χ 1〇〇 g)來純化殘餘物。在真空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色油狀之標題化合物（2.2§，74%):[0^811丁 = 3.76分鐘， ES+ve w/z 399 [M+H]+。中間物8 6-戊基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉將4-[(6-戊基-8-喹琳基）氧基]_ι_η底咬甲酸丨，丨_二甲基乙酯（例如，如關於中間物7所製備）（22〇 g，5 52 mm〇i)溶解、於二噁烷（1〇 ml)中且用氯化氫於二噁烷中之溶液（4 M， 12.5 ml)處理該溶液。在室溫下將混合物在氮下攪拌隔仪且^後在真空下浪縮。將殘餘物施用於已經甲醇預令周節之SCX-2離子交換濾筒（7〇 g)上。將該濾筒用甲醇洗滌’且隨後用0.88 s.g.氨於曱醇中之1〇%水溶液溶離。在真空下濃縮相關鹼性溶離份，得到標題化合物（188幻； LCMS RT - 2·70分鐘，ES+ve m/z 299 [M+H]+。中間物9 133487.doc -74- 200922581 (3Λ)·3-[(6-丁基_8_喹啉基）氧基】4•吡咯啶甲酸二甲基乙酯使用6- 丁基_8•氟喹啉（例如，如關於中間物2所製備）及 N务—丁氧幾·基-(及）-㈠-3- π比洛咬醇（例如可購自 Aldrich)(替代4_羥基-卜哌啶甲酸u_二曱基乙酯），以類似於中間物3之方式來製備此化合物。反應時間為3小時而非 l·5小時。LCMSRT = 3.56分鐘，ES+vem/Z371(M+H)+。中間物10 6-丁基-8-[(3/?)_3_«比咯啶基氧基】喹啉使用（3Λ)-3-[(6- 丁基-8-喹琳基）氧基]_ι_η比咯。定甲酸1，卜二甲基乙酯（例如’如關於中間物9所製備）及氯化氫於丨，4_ 二°惡烧中之4 Μ溶液（替代三氟乙酸）歷時45分鐘，以類似於中間物4之方式來製備此化合物。[CMS RT = 2.46分 if 1 ES+ve m/z 271 (M+H)+ ° 中間物11 2-[(l，l-二甲基乙基）硫基】乙醇將演乙醇（例如可購自Avocad〇)(1 5 m卜21 _〇1)及2甲基-2-丙硫醇納（例如可購自Aidrich)(2.5 g，22 mm〇im DMF(10 ml)中之混合物加熱至7〇艽隔夜。將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用Et〇Ac萃取兩次。將有機溶液用水、鹽水洗條，乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發，得到含有起始物質與產物之混合物（根據NMR)(578 mg)。將其再溶解於DMF(5 ml)中且用2·甲基_2_丙硫醇鈉（2.5 g，22 mm〇1) 處理且加熱至80 C歷時4天。將混合物冷卻至室温，用水 133487.doc -75- 200922581 稀釋且用EtOAe萃取兩次。將有機溶液用水洗務5次，用鹽水洗蘇’乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發，得到標題化合物 (332 mg . 9%) : NMR δ (CDC13) 3.73 (2H, t5 J = 6 Hz), 2·77 (2H，t，J = 6 Hz)，2.19_2 〇7 (m，b〇, i 3l (9h，s)。中間物12 2-氣乙基1，1_二甲基乙基硫化物在室溫下將2·[(1，1-二甲基乙基）硫基]乙醇（例如，如關於中間物11所製備）於DCM(5 ml)中之溶液用三乙胺（l ml，

7 mmol)處理，接著用甲烷磺醯氣（例如可購自 Aldrich)(0.3 8 ml ’ 5 mmol)處理。在1小時後，將混合物用 DCM稀釋且用水（3次）、2 Μ鹽酸、水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且在減壓下蒸發，得到標題化合物（354 mg，94%):〗H NMR δ (CDC13) 3.61 (2H, dd, J = 8, 7 Hz), 2.88 (2H, dd, J =8, 7 Hz), 1.31 (9H, s)。中間物13 2-氣乙基1,1-二甲基乙基職將2-氣乙基1，1 _二曱基乙基硫化物（例如，如關於中間物 12所製備）（354 mg，2.31 mmol)於DCM( 10 ml)中之溶液用間氣過苯曱酸（例如可購自Aldrich)(1.5 g，57%-86%純，至少5 mmol)處理且在室溫下將混合物攪拌2小時。將該混合物用DCM稀釋且用水、偏亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液洗滌’乾燥（MgS04)且在減壓下蒸發，得到標題化合物 (208 mg » 49%) ： !H NMR δ (CDC13) 3.95 (2Η, dd, J - 8, 7 Hz)，3.38 (2H，dd，J = 8, 7 Hz)，1.42 (9H，s)。 133487.doc •76· 200922581 中間物14 3-氣丙基乙基磲將乙醇（24 ml)中之乙硫醇鈉（例如可購自Aidrich)(2.〇 g ’ 24 mmol)用1-溴_3_氯丙烷（例如可購自Aldrich)(2.35 m卜24 mmol)處理’且在室溫下將混合物攪拌3天。隨後將該混合物用乙醚稀釋且過濾以移除白色沈澱物。隨後藉由在大氣壓下蒸餾溶劑來濃縮濾液。將來自過濾之固體殘餘物與來自蒸餾之固體殘餘物合併，且使其在水與DCM之間分溶。用DCM萃取水相且將經合併有機溶液乾燥 (MgSCU) ’過濾，且用間氯過苯甲酸（例如可購自 Aldrich)(l g’ 57%-86%純，至少3 mmol)處理濾液，且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物用〇(：]^稀釋且用碳酸氫納溶液洗滌。將有機溶液用偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)且在減壓下蒸發。將殘餘物（790 mg)溶解於DCM中且施用於用乙喊_ 石油醚（40。〇-60。〇(20%_6〇%)的梯度溶離的二氧化矽濾筒 (20 g)上’得到標題化合物（260 mg，6〇/0) : !h NMR δ (CDC13) 3.71 (2H, t, J = 7 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7 Hz), 2.40-2.30 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7 Hz)。，中間物15 4-曱基苯磺酸3_(乙基硫基）丙酯製備A : 在室溫下用對曱苯磺醢氯（例如可獲自Aldrich)(i 9经 133487.doc -77- 200922581 10 mmol)逐份處理3-(乙基硫基）丙醇（例如可購自Alfa Aesar)(1.2 g，10 mmol)於吡啶（1〇 ml)中之溶液且將該溶液攪拌20小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、2 Μ鹽酸、碳酸氫鈉溶液（兩次）、鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下蒸發。藉由經40分鐘用〇至25% EtOAc-環己烷溶離之二氧化石夕渡筒（70 g)進行Fiashniaster 2層析來純化殘餘物（1.2 g)。將適當溶離份合併且蒸發，得到標題化合物 (667 mg ’ 24%) : LCMS RT = 3_37分鐘，ES+ve m/z 275 (M+H)+。製備B : 在室溫下在氮下經丨〇分鐘將乙硫醇鈉（例如可購自

Aldrich)(84〇 mg’ 10 mm〇i)逐份添加至I%丙二醇二曱苯石黃酸_ (例如可購自Aldrich)(3.84 g，1〇麵〇1)於〇歸（25 ml)中之溶液中，且將混合物攪拌3天且隨後加熱至乃艺歷時4小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在Et〇Ae與碳酸氫納水/谷液之間刀，谷。將有機溶液用碳酸氫納水溶液洗蘇，乾煉（MgSCU)且在減壓下蒸發。將殘餘物（19幻溶解於 DCM中且藉由經4〇分鐘用G_25% Et〇Ae_環己烧溶離之二氧化石夕慮筒（7〇 g)進行Flashmaster 2層析來純化，得到標題化合物（25G mg，9%) : lH NMR δ (CDC13) 7.8G (2H，d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6 Hz), 2.54 (2H, t, J = 7 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7 Hz), 2.46 (3H, s), 1.97-1.88 (2H，m)，1.21 (3H，t，卜 7 Hz)。中間物16 133487.doc -78- 200922581 4-甲基苯磺酸3-(乙基磺醯基）丙酯將‘甲基苯磺酸3-(乙基硫基）丙酯（例如，如關於中間物 15所製備）（2.43 mmol)於DCM(40 ml)中之溶液用間氯過苯甲酸（例如可購自Aldrich)(1.9 g，57%-860/〇純，至少6.6 mmol)處理且將混合物在室溫下授拌2.5小時。將反應混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液、偏亞硫酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥（MgS04)且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其在靜置後固化（735 mg，99%) : 4 NMR δ (CDC13) 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.26-2.19 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7 Hz)。中間物17 3-溴丙基1,1-二甲基乙基颯及3-氯丙基1,1-二甲基乙基硬將1臭-3-氣丙院（例如可講自Aldrich)(4.0 ml，40 mmol) 於DMF(5 ml)中之溶液用2-曱基-2-丙硫醇鈉（例如可購自 Aldrich)(3.36 g，3〇 mmol)處理且將混合物在室溫下授掉 24小時且在70°C下再攪拌24小時。使該混合物冷卻至室溫，且使其在水與乙醚之間分溶。用乙醚再次萃取水層且將經合併有機溶液用水洗滌4次，用鹽水洗滌兩次，乾燥 (MgSOO且在減壓下蒸發，得到油狀物（4·3 g)，其在室溫下靜置後固化。將其溶解於DCM(80 ml)中且用間氣過笨甲酸（例如可購自Aldrich)(13.8 g，57%-86%純，至少48 mmol)處理’且在室溫下將混合物授拌隔夜。將該混合物 133487.doc •79- 200922581 用DCM稀釋且用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用丨M氫氧化鈉（100 ml)洗滌，乾燥（MgS〇4)且蒸發。將殘餘物（4.85 g) 分為兩份；藉由經40分鐘用〇_5〇% EtOAc-環己烷溶離之二氧化石夕滤同（100 g)進行Flashmaster 2層析將一份（1.8 g)純化。藉由用0-50% EtOAc-環己烷溶離之二氧化矽（15〇幻急驟層析來純化剩餘物。將適當溶離份合併且蒸發，得到比

率為1:1之標題化合物的混合物（Li g) : 1H NMR δ (CDC1J

3.75 (2Η, t, J = 6 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7 Hz), 2.43-2.36 (2H，m)，1.45 (9H，s)(關於氯化物）及 3 61 (2H, t，卜 6 Hz)， 3·11 (2H，t’ J = 7 Hz)’ 2.51-2.44 (2H，m)，1.45 (9H，s)(關於溴化物）。中間物18至20係與關於中間物17所揭示類似之方式來製備：中間物18 3-演丙基丙基礙及3-氣丙基丙基域使用1 -丙硫醇鈉（例如可購自Aldrich)替代2_甲基_2_丙硫醇鈉，獲得標題化合物之混合物（溴化物：氯化物之比率^ 4:3): iHNMR§(CDCl3)包括 3.7〇(2H，t，卜 6Hz，次要） 3.55(2H，t，J = 6Hz，主要）3 2〇_3 1〇(4H m)，1931心 (2H，m)，1_〇9 (3H，t，J = 7 Hz) 〇中間物19 3-漠丙基曱基礙及3 -氣丙基甲基觸^ 使用甲琉醇納(例如可購自Aldrich)替代2_甲基_2_ 鈉，獲得標題化合物之混合物（漠化物：氯化物之比^ 133487.doc -80- 200922581 64.36) · LCMS RT = 0·86分鐘，ES+ve m/z 174/176 (3.1 M+NH4)及 RT = 1.00 分鐘，ES+ve m/z 218/220 [(1·ΐ) (M+NH4)+] 〇中間物20 3- 廣丙基1-甲基乙基颯及3_氣丙基^甲基乙基碾使用2-丙硫醇納（例如可購自Aldrich)替代2-甲基-2-丙硫醇鈉，獲得標題化合物之混合物（氯化物··溴化物之比率 3.56 (2H，t, J = 6 Hz，主要），316_3 〇9 (3H, m)，2 45 2 % (2H，m)，1.41 (6H，d，J = 7 Hz)。中間物21 4- 溴丁基1,1-二甲基乙基硫化物將1，4-二演丁烧（例如可購自Aldrich)(4 7爪丨，4〇於dmf(10 mi)中之溶液用2_甲基_2_丙硫醇鈉（例如可購自 Aldnch)(3.36 g，30 mmol)處理且將混合物在7(rc下加熱 23小時。使該混合物冷卻至室溫且使其在水與之間分溶。將有機溶液用水洗滌4次，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗縣：’乾燥（MgS〇4)且蒸發。藉由用〇_5〇% Et〇Ac•環己烧溶離之二氧化砍（200 g)急驟管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物（1·4 g，21%):丨Η 醒R δ (CDCl3) 3.46 (2H， t, J - 7 Hz), 2.96 (2H} t, J = 7 Hz)? 2.15-2.03 (4H, m), 1.44 (9H，s)。中間物22 4-溴丁基1，1-二甲基乙基磲 133487.doc 200922581 將4-漠丁基ι，ι_二甲基乙基硫化物（例如，如關於中間物 21所製備）（1.4 g，6.2 mmol)於DCM( 15 ml)中之溶液用間氯過苯甲酸（例如可購自Aldrich)(4.5 g，60%純，16 mmol) 處理且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將該混合物用〇(：河稀釋且用碳酸氫鈉水溶液洗滌4次’用水洗滌，乾燥（MgS〇4) 且在減壓下蒸發’得到經間氯過苯甲酸污染之標題化合物。將該混合物溶解於EtOAc中且用碳酸氫鈉水溶液洗滌4 次，用2 Μ氫氧化鈉洗滌’乾燥（]VigS04)且在減壓下蒸發’ 得到呈固體狀之標題化合物（1.14 g，71%) : LCMS RT = 2.68分鐘^8+¥6讲/2 274/276 [(1:1),(1^[+!^4)勹。中間物23 3_(環戊基硫基）-1-丙醇向氫化鈉（例如可購自Aldrich)(於礦物油中之60%分散液；800 mg , 20 mmol)於無水DMF(30 ml)中之懸浮液中小心地添加環戊硫醇（例如可購自Aldrich及/或Alfa AeSar)(2.14 ml ’ 20 mmol)。在室溫下在氮下將所得懸浮液授拌1 5分鐘’隨後添加3-漠丙醇（例如可講自Aldrich)( 1.8 1 m卜20 mmol)。隨後在氮下攪拌混合物且將其加熱至8〇〇c 隔夜。向反應混合物中小心地添加水（2〇 ml)，接著添加乙鍵（50 ml)。用乙醚（2 X 50 ml)萃取水溶液。將經合併有機溶液用水（100 ml)及鹽水（100 ml)洗滌且在真空下濃縮，留下黃色油狀物’藉由用環己烷-EtOAc(3:l，增大至1:1)溶離之一氧化石夕急驟層析將其純化。在真空中移除溶劑，得至 1才示喊化合物（2.18 g)。LCMS RT = 2_61 分鐘，ES+ve m/z 133487.doc 82· 200922581 161 (M+H)+。中間物24 甲燒磺酸3-(環戊基硫基）丙酯在20C下向3-(環戊基硫基）_ι_丙醇（例如，如關於中間物 23所製備）（1.〇5§，6 56 111111〇1)於無水1：)(：?^(51111)中之溶液中添加二異丙基乙基胺（1.37 ml，7.87 mmol)，且隨後添加甲烧磺醯氣（例如可購自Aldrich)(0.609 ml，7.87 mmol)。在室溫下在氮下將反應混合物攪拌25小時且隨後用 DCM( 10 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液ml)稀釋。使用疏水性玻璃粉使各相分離。在真空下濃縮有機相，得到標題化合物（1.74§):1^]^尺丁 = 3.13分鐘，丑8+乂6所/2239 (M+H)+。中間物25 甲烷磺酸3-(環戊基磺醯基）丙酯向曱烧石只酸3 -(環戊基硫基）丙醋（例如，如關於中間物2 4 所製備）（1.7 g，6·54 mmol)於DCM(l〇 ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸（例如可購自Aldrich)(57%-86〇/〇純；4.46 g，至少15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌約4小時且隨後使其靜置隔夜。隨後將反應混合物用DCM(25 ml)稀釋且用2 Μ偏亞硫酸氫納溶液洗滌兩次。隨後將有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3次）、2 Μ亞硫酸鈉（2 X 1〇〇 mi)、水（1〇〇 ml) 及鹽水（100 ml)洗滌且隨後在真空下濃縮，得到標題化合物（1_8 g)。LCMS RT = 2.13 分鐘，ES+ve 所/2 288 (M+H)+。 133487.doc -83· 200922581 中間物26 3-(乙基硫基）丁酸乙酯將巴豆酸乙酯（例如可購自Aldrich)(2 37 g，2〇 8 mm〇1) 溶解於DMF(60 ml)中且在室溫下攪拌。逐份添加乙硫醇鈉 (例如可購自AldriCh)(l.66 g，19·7 mm〇1)。在添加完成後，將混合物在室溫下攪拌隔夜。將該混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。將經合併有機溶液乾燥（MgS〇4)，且在真空下濃縮較長時期以移除過量DMF。將殘餘物施用於用 f EtOAc-環己烷（2%-6%)之梯度溶離之二氧化矽濾筒（5〇 g) 上，得到呈無色油狀之標題化合物（527 mg , 14%):咕 NMR δ (CDC13) 4.16 (2H, q，J = 9 Hz)，3.28-3.18 (1H，m)， 2.66-2.55 (3H，m)，2.44 (1H，dd，J = 15, 8 Hz), 1.33 (3H，d J = 7 Hz), 1.31-1.23 (6H, m) 〇中間物27 3-(乙基硫基丁醇將3_(乙基硫基）丁酸乙酯（例如，如關於中間物26所製 V 備）（526 mg，2.98 mmol)溶解於THF(9 ml)中且在氮氣氛下逐滴添加至用外部冰·水浴冷卻之氫化經铭於乙驗中的授拌溶液（1_0 Μ，6⑹）中。將混合物在氮下攪拌25小時，且心後藉由添加飽和硫酸鈉水溶液來中止。將混合物過濾且在真空下濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物 (493 mg，約 1〇〇%，含有一些殘餘 thf):巾 3 (CDC13) 3.89-3.72 (2H, m), 3.00-2.91 (1H, m), 2.59 (2H, q J = 7·5 Hz)> 1-93-1.77 (2H, m)5 1.33 (3H, d, J = 7 Hz), i 133487.doc 84· 200922581 (3H, t，J = 7.5 Hz)。中間物28 甲烷磺酸3-(乙基硫基）丁酯將3-(乙基硫基）_卜丁醇（例如，如關於中間物27所製備）(247 mg，1.84 mmol)溶解於DCM(10 ml)中，且將攪拌溶液於外部冰-水浴中冷卻。添加甲烷磺醯氣（例如可購自 Aldnch)(154 μΐ，1.99 mmol)且在氮氣氛下繼續攪拌25小時。將反應混合物用其他DCM(5 ml)稀釋且用飽和碳酸氫 ' 鈉水溶液中止。分離各層且用其他DCM將水層萃取兩次 (疏水性玻璃粉）。將經合併有機溶液在真空下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物，其稍後部分固化（36〇， 92%) ： 'Η NMR δ (CDC13) 4.46-4.32 (2Η, m), 3.03 (3H, s), 2.98-2.88 (1H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.03-1.87 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz) ° 中間物29 甲烷磺酸3-(乙基磺醯基）丁酯在攪拌下將甲烷磺酸3-(乙基硫基）丁酯（例如，如關於中間物 28所製備）(360 mg，1.70 mm〇i)溶解 kDCM(1〇 ml) 中。用間氯過苯甲酸（例如可購自Aldrich)(57%_86%，〇 9〇 g，至少3 mmol)處理該溶液，且將混合物在室溫下攪拌2.5 小時。藉由添加偏亞硫酸氫鈉水溶液來中止過量間氯過苯甲酸。添加飽和碳酸氫鈉水溶液和其他dcm。震盪混合物’分離各層，且用其他DCM萃取水層。將經合併D復萃取物用其他餘和碳酸氫納水溶液洗務3次，乾燥（MgS〇4) I33487.doc -S5- 200922581 且在真空下濃縮，得到呈無色膠狀之標題化合物（393 mg ’ 95%) . LCMS RT — 1.64 分鐘，ES + ve aw/z 262 (M+NH4)+。中間物30 2-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_ι_哌啶基}乙基）q好異吲哚-l，3(2/〇-二酮在氮下在80°C下將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4所製備）（2·44 g，8.59 mmol)與2-丁嗣（π ml)中之2-(2-溴乙基）-!//·異吲哚二酮（例如可購自

Acros及/或 Aldrich)(2.40 g，9.4 mmol)及碳酸钾（5.9 g，43 mmol)—起攪拌3天。添加其他2_(2_溴乙基）_17/_異吲哚_ 1,3(2//)-二酮（2.4 g，9·4 mmol)且再繼續加熱且攪拌24小時。添加更多2-(2-溴乙基）-1打_異吲哚二酮（1 2 g，4.7 mmol)且再繼續加熱且攪拌24小時。將混合物冷卻且使其在水與DCM之間分溶。用更多DCM將水層萃取兩次且將經合併有機層用水洗滌，乾燥（MgS〇4)且蒸發為油狀物。將此油再溶解於DCM中且裝載於已用DCM預調節之矽膠管柱（250 g)上。將該管柱用DCM溶離，隨後用 DCM-乙醇-0.88 s.g·氨水溶液（2〇〇:8:1)溶離，得到標題化合物（2·76g’6·03mmol)。LCMSRT = 2.91分鐘，ES+ve w/z 458 [M+H]+。中間物31 丁基喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丙基）胺基甲酸 1，1-二甲基乙酯 133487.doc -86- 200922581 在氮下在80°C下將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）啥啉（例如，如關於中間物4所製備）（437 mg’ 1.54 mmol)與2-丁酮（15 ml)中之（3 -溴丙基）胺基甲酸丨，丨_二曱基乙酯（例如可購自

Aldrich)(612 mg，2.57 mmol)及碳酸卸（426 mg，3.15 mmol) —起攪拌隔夜。將混合物冷卻且使其在水與DcM：^ 間分溶。用更多DCM將水層萃取兩次且將經合併有機層用鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)且蒸發，得到黃色膠狀物。藉由用DCM中之0-30〇/〇甲醇（含有1%三乙胺）溶離之急驟層析（5〇 (g)將其純化。在真空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色油狀之標題化合物（530 mg ’ 78°/。）。LCMS RT = 2·94分鐘， ES+ve m/z 442 [Μ+Η]+。中間物32 (4 {4-【(6-丁基_8-喹啉基）氧基]哌啶基}丁基）胺基甲酸 l，i-二曱基乙g旨

基邻-0底咬基氧基）㈣（例如，如關於中間物二製備m(4-演丁基)胺基甲酸…二曱基乙醋(例如= 自 AldrichV桂技门、、6 τ 4~ ^ 自飾邮替代（3_漠丙基）胺基甲酸U.二曱基乙西t 與關於令間物31所揭示類似之方式來製備此物。9 以因此，例如基）啥琳（例如，，在氮下在8(TC下將6_ 丁基_8_(‘哌如關於中間物4所製備）（855 mg，3〇啶基氧 mmol) 133487.doc -87- 200922581 與2-丁酮（3 0 ml)中之（4-溴丁基）胺基甲酸1，1-二曱基乙酯 (例如可購自 Fluka)(l. 12 g，4.5 mmol)及碳酸钟（887 mg， 6·4 mmol)—起攪拌隔夜。將混合物冷卻且在真空下濃縮。使殘餘物在水（25 ml)與DCM(25 ml)之間分溶。用更多 DCM(25 ml)萃取水層，且將經合併有機層乾燥（疏水性玻璃粉）且在真空下濃縮。藉由經40分鐘用DCM中之0-15%甲醇（含有1 %三乙胺）溶離之急驟層析（二氧化；5夕，1 〇〇 g)來純化殘餘物。在真空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色膠狀之標題化合物（1.29g，94%)。LCMSRT = 3.04分鐘，ES+ve m/z 456 [M+H]+ ° 中間物33 (5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基卜1_哌啶基}戊基）胺基甲酸 1，1-二甲基乙酯使用6-丁基-8-(4-n底咬基氧基）喧琳（例如，如關於中間物 4所製備）及（5-溴戊基）胺基曱酸1，1 _二甲基乙酯（例如可購自Toronto) ’以與關於中間物3丨所揭示類似之方式來製備此物。1^1^灯=3.04分鐘，£8+¥6衍/之 470 []^+11]+。中間物34 (3_{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基】哌啶基}丙基）胺基甲酸 1 ’ 1 - 一·甲基乙酿使用6-戊基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物 8所製備）及（3-溴丙基）胺基甲酸二曱基乙酯（例如可購自Aldnch)，以與關於中間物3丨所揭示類似之方式來製備此物，其中反應時間為7小時。LCMS RT = 3. i 6分鐘， 133487.doc •88· 200922581 ES+ve w/z 456 [M+H]+。中間物35 (2·{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】哌啶基}乙基）胺在8(TC下在氮下將2-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基哌啶基}乙基）-1丑-異吲哚_1，3(2//)_二酮（例如，如關於中間物 3〇所製備）(2.76 g，6.03 mm〇l)在含有單水合肼（例如可購自 Aldrich)(0.71 ml’ 15.1 mmol)之乙醇（40 ml)中攪拌 2 小

時。將反應用冰水冷卻且過濾。用乙醇瀝濾濾餅且將經合併渡液蒸發為含有白色固體之油狀物。將此固體與 DCM(約20 ml)混合且過濾。用更多DC]ybM濾濾餅且將經合併濾液蒸發，得到呈油狀之標題化合物（2.〇7 g) : lcMS RT = 2.32分鐘 ’ ES+ve w/z 328 [M+H]+。中間物36 (3-{4-[(6·丁基_8_喹啉基）氧基]4哌啶基}丙基）胺將（3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丙基）胺基曱酸1，1 -二曱基乙酯（例如，如關於中間物3丨所製備）（493 mg，1·12 mmol)用氯化氫於二噁烷中之溶液（4 M，1〇 ml) 處理，且在室溫下在氮下攪拌隔夜。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於曱醇中，且施用於已經曱醇預調節之 SCX_2離子交換濾筒（10 g)上。將該濾筒用甲醇（100 ml)洗滌，且隨後用甲醇（100 ml)中之1〇% 〇 88 s g氨水溶液溶離。將相關鹼性溶離份在真空下濃縮，得到標題化合物 (292 mg，76%)。LCMS RT =】％分鐘，Es+ve m/z μ (M+H)+。 133487.doc •89- 200922581 中間物37 4 (4 [(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）胺

使用（4-{4-[(6_丁基_8_啥淋基）氧基]_i _略咬基} 丁基）胺基曱酉文1，1-—甲基乙酯（例如，如關於中間物32所製備），以 f 與關於中間物3 6所揭示類似之方式來製備此物。因此’例如’將（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_1_哌啶基}丁基）胺基曱酸U_二甲基乙酯（例如，如關於中間物32 所製備）（1.29 g，2.84 mmol)溶解於MeOH( 10 ml)中且用氣化氫於二噁烷中之溶液（4 Μ，30 ml)處理。在室溫下在氮下將混合物攪拌3小時。在真空下濃縮該混合物。將殘餘物溶解於甲醇中，且施用於SCX-2離子交換濾筒（50 g，用曱醇預調節）上。將該濾筒用甲醇（3管柱體積）洗滌，且隨 1.後用甲醇（3皆柱體積）中之10% 0.88 s.g·氨水溶液溶離。將相關鹼性溶離份在真空下濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物（891 mg ’ 88%)。LCMS RT = 2_34分鐘，ES + ve w/z 356 [M+H]+。中間物38 (5·{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基卜j[_哌啶基丨戊基）胺使用（5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基丨戊基）胺基曱酸1，卜二甲基乙酯（例如，如關於中間物33所製備），以 133487.doc •90· 200922581 與關於中間物36所揭示類似之方式來製備此物。LCMS RT =2.28分鐘，£8+¥6所/2 370 %+11]+。中間物39 (3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丙基）胺使用（3-{4-[(6 -戊基-8 -唾嚇·基）氧基]-1-^。定基]•丙基）胺基甲酸1,卜二曱基乙酯（例如，如關於中間物34所製備），以與關於中間物36所揭示類似之方式來製備此物。LCMS RT =2_56分鐘，ES+ve m/z 356 [M+H]+。 f 中間物40 乙烷磺酸4-[(乙基磺醯基）胺基】丁酯 Η 〇、、' 〇/、0 將 4-胺基-1-丁醇（例如可賭自 Aldrich)(0_97 g，11 mmol) 溶解於DCM(50 ml)以及三乙胺（9.0 ml，65 mmol)中，且在氮氣氛下用外部冰-水浴將經攪拌溶液冷卻至約5°C。逐滴添加溶解於DCM(30 ml)中之乙烷磺醯氯（例如可購自 ί Aldrich)(4.09 g，31.8 mmol)，使用其他 DCM(20 ml)以將其洗入。在氮下攪拌反應混合物且經4小時使其逐漸升溫至室溫。將該混合物用其他DCM( 100 ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 ml)洗滌。用其他DCM(100 m卜x2)萃取水層。將經合併有機溶液乾燥（MgS04)且在真空下濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化而用於以下反應中 (3.11g):LCMSRT = 2.06分鐘，ES+vem/z 274 (M+H) +， 291 (M+NH4)+。 133487.doc -91 - 200922581 在另一情況下，藉由層析純化來自類似反應之粗物質之一部分。將棕色油狀物（792 mg)施用於經40分鐘用〇_ι〇〇〇/0 EtOAc-DCM溶離之二氧化石夕渡筒（5〇 g，Flashmaster 2) 上’彳于到呈無色膠狀之純標題化合物（62 1 mg) : LCMS RT =2·15分鐘，ES+ve m/z 291 (M+NH4)+。中間物41 3-氣-7V-(1，1-二甲基乙基）_；[_丙烷磺醯胺向冰·水浴中3-氣丙烷磺醯氣（例如可購自g， ό mmol)於DCM( 10 ml)中之溶液中添加第三丁胺（例如可購自Aldrich)(1.3 ml ’ 12 mmol)。使溶液升溫至周圍溫度且授拌3小時。將反應混合物施用於SCX-2濾筒（50 g)(用曱醇預調節）上且將該濾筒用甲醇（2管柱體積）溶離。將曱醇溶離份在真空下濃縮，得到呈白色蠟狀固體之標題化合物 (1.17 g ’ 97%)。LCMS RT = 2·61 分鐘，ES+ve m/z 214 (M+H)+。中間物42 7V-(1，1-二甲基乙基）乙烯磺醯胺及2-氣二甲基乙基）乙烷磺醯胺（1:1) 使用2-氯-1-乙烧績醯氣（例如可購自Aldrich)替代3-氣丙院續醯氯’以與關於中間物41所揭示類似之方式來製備此物。產率為65%。LCMS RT = 2_04分鐘，ES+ve w/z 164 (1^1+11) + 及11丁 = 2.22分鐘’丑8+¥6泔/2 215/217(^1+]^114)+; NMR δ (DMSO-A) 6·74 (1H, dd，J = 16, 10 Hz)，6.0 (1H, d, J = 16 Hz), 5.84 (1H, d, J = 8 Hz), 3.70 (1H, t, J = 8 133487.doc -92- 200922581

Hz)，2.86 (1H，t，J = 8 Hz)及 1.20 (9H，s)。中間物43 4-氣_7V-丙基-1-丁烷磺醢胺使用正丙胺（例如可購自Aldrich)替代第三丁胺，且使用 4_ 氯-1-丁烷磺醯氯（根據 White，E. H.; Lim，Η· M. ·/. Of CT2⑽.52, 1987, //，2162-2166製備）替代3-氣丙烷磺醢氯，以與關於中間物41所揭示類似之方式來製備此物。產率為 88/〇。1^]^8灯=2.54分鐘，£8 + ¥6所/2 214(]\4+11)+。實例實例1 丁基_8_(U-[2·(乙基項醯基）乙基】-4-派咬基}氧基）啥琳二鹽睃鹽

將6- 丁基-8-(4-旅啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）(35 mg，〇_12 mmol)、碳酸氫鈉（5〇 mg，〇·6 mm〇1) 於DMF(1 ml)中之混合物用乙基乙烯基砜（例如可購自 Aldrich)(0.6 m卜 5.7 mmol)處理，且於Smith CreatorTM微波爐中將懸浮液加熱至10(TC歷時15分鐘。將混合物用曱醇稀釋且施用於依次用曱醇、甲醇中之10% 0·88 s g•氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（10 g)上。將含氨溶離份在減壓下 133487.doc -93 - 200922581 蒸發；將殘餘物溶解於甲醇中且再蒸發。藉由mdap純化殘餘物（43 mg)且將適當溶離份合併且在減壓下蒸發，得到標題化合物之甲酸鹽（34 mg)。隨後將該甲酸鹽溶解於甲醇（10 ml)中且用甲醇（0.2 ml，〇_25 mmol)中之1.25 Μ氣化氫處理’且在真空中移除溶劑，得到標題化合物（37 mg) . LCMS RT = 2.71 分鐘 ’ ES+ve m/z 405 (Μ+Η)+。實例2 丁基-8-[(1-{2-[(1,1-二甲基乙基）續酿基]乙基}-4-娘咬基）氧基]喹啉二鹽酸鹽

cTo 將6- 丁基-8-(4-旅啶基氧基）喹淋（例如，如關於中間物4 所製備）（80 mg，0.28 mmol)、埃化納（37 mg，0.25 l mmo1)、碳酸氫鈉（168 mg，2.0 mmol)及2-氣乙基 1,1-二甲基乙基颯（例如，如關於中間物12所製備）（208 mg，1.1 mmol)於DMF(2 ml)中之混合物在Smith CreatorTM微波爐中在1 50°C下加熱1 5分鐘。將反應混合物施用於經甲醇預調節且依次用甲醇、曱醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之 SCX-2濾筒（20 g)上。將含氨溶離份合併且在真空下濃縮’且藉由MDAP將殘餘物（118 mg)純化兩次。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到標題化合物之游離鹼（1〇 133487.doc -94- 200922581 mg ’ 8%) ·將此物用曱醇稀釋且用甲醇（〇〇5爪丨）中之i 25 Μ虱化虱溶液處理，且在真空中蒸發溶液，得到標題化合物（12 mg) : LCMS RT = 2·73 分鐘，Es+ve 讲△ w (M+H)+。實例3 6-丁基甲基磺醯基）丙基】_4·哌啶基}氧基）喹啉二鹽酸鹽

將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）（80 mg，0.28 mmol)、碘化鈉（30 mg，〇 2 mm〇1)及石反酉文氫納（11 0 mg，1 _3 mmol)於DMF(2 ml)中之混合物用3_ 溴丙基甲基砜與3-氯丙基甲基砜之混合物（例如，如關於中間物19所製備）（124 mg)於DMF(0.5 ml)中之溶液處理，且在Smith Creator1^微波爐中將混合物在15〇。〇下加熱15分鐘。將反應混合物施用於經甲醇預調節且依次用曱醇、曱醇中之10% 0.88 s.g·氨水溶液溶離iSCX_2濾筒（1〇 g)上。將含氨溶離份合併且在真空下濃縮’且藉由MDAP純化殘餘物（126 mg)。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，且將殘餘物（30 mg)施用於經曱醇預調節且依次用曱醇、曱醇中之10〇/〇 0·88 s.g.氨水溶液溶離之sex-2濾筒（5 g)上。將含氨溶離份合併且在真空下濃縮，得到標題化合物之游離 133487.doc -95- 200922581 鹼（21 mg，18%):將其用甲醇（0.1 5 ml)中之1.25 Μ氯化氫溶液處理且在真空中蒸發溶液，得到標題化合物（22 mg， 89%) : LCMS RT = 2.49分鐘，ES+ve m/z 405 (M+H)+。實例4 6-丁基-8·({1-[3-(乙基磺醯基）丙基]-4-哌啶基}氧基）喹啉

製備Α(游離鹼）：將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）（392 mg，1.38 mmol)、埃化納（70 mg，0.46 mmol) 及碳酸氫鈉（580 mg，7 mmol)之混合物用4-曱基苯磺酸3-(乙基磺醯基）丙酯（例如，如關於中間物1 6所製備）（422 mg，1.3 8 mmol)於DMF( 10 ml)中之溶液處理，且在敗下將混合物加熱至l〇〇°C歷時5.75小時，隨後在室溫下歷時3 ( 天。添加更多4-曱基苯磺酸3-(乙基磺醯基）丙酯（60 mg， 0.2 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌20小時且隨後在 100°C下加熱4小時。LCMS指示在初始3小時反應時間後無顯著變化，且使混合物在EtOAc與碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將有機溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用鹽水洗滌兩次，乾燥（MgS04)且在真空中蒸發。將殘餘物（722 mg) 溶解於DCM中且藉由經40分鐘用0-1 5%甲醇（含有1 %三乙胺）-DCM溶離之Flashmaster 2層析（二氧化石夕，70 g滤筒）純 133487.doc -96- 200922581 化。將適當溶離份合併且在真空中蒸發，得到標題化合物 (352 mg，61%) : LCMS RT = 2.42分鐘，防切6 _ 419 NMR S (CDCl3) 8.88 (1H，虮 j =七 2 hz)， 8,〇4(1H，dd"=8,2Hz)，7.37(1H，dd j==8,4Hz)7i8 (1H, br s), 6.96 (1H, d, J = 1 Hz), 4.64-4.56 (1H, m), 3.13-2-99 (4H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8 Hz)5 2- 55 (2H, x,J=l Hz), 2.36-2.25 (2H, m), 2.22-2.13 (2H, m), 2.10-1.99 (4H, m)5 1.74- 1.58 (4H, m), !.43 (3H, t, J = 7 Hz), 0.96 (3H，t，/ = 7 Hz)。製備B(二鹽酸鹽）：向6- 丁基-8-(4-娘咬基氧基）啥琳（例如，如關於中間物4 所製備）（0.26 g，0.91 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加 3- 氯丙基乙基砜（例如’如關於中間物14所製備182 §， 1.07 mmol)、碘化鈉（0.157 g，1.05 mm〇i)之混合物，且隨後添加碳酸鉀（0.152 g，1.1 mm〇i)。將懸浮液在具有固定保持時間之Smith Creator™微波爐中加熱至15(rc歷時15分鐘。將混合物施用於經曱醇預調節之scx_2濾筒（2〇 g) 上，且用曱醇（2管柱體積）洗滌該濾筒。將濾筒用曱醇（2管柱體積）中之10% 0·88 s.g.氨溶離’在真空下濃縮鹼性溶離份且藉由經40分鐘用DCM中之0-25%曱醇溶離之 Flashmaster II層析（二氧化矽，70 g濾筒）來純化殘餘物（〇 4 g)。將適當溶離份合併且在真空中蒸發，得到標題化合物之游離鹼（295 mg)。LCMS RT = 2·7分鐘，ES+ve m/z 419 (M+H)+ ； NMR δ (CD3〇D): 8.45 (1H, t, J = 4, 2 Hz), 133487.doc •97· 200922581 8.03 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7.08 (1H, br s), 6.92 (1H, br s)5 4.51 (1H, m), 3.0-2.9 (4H, m), 2.80 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8 Hz), 2.42 (2H, t, J = 8 Hz), 2.25 (2H, m), 1.93-2.0 (2H, m), 1.9-1.77 (4H, m), 1.57-1.47 (2H，m), 1.28-1.2 (2H，m), 1.18 (3H, t，J = 8 Hz)及 0.78 (3H，t，J = 8 Hz)。向標題化合物之游離鹼（295 mg，0.7 mmol)於甲醇（2 ml)中之溶液中添加甲醇（17 mi)中之125 M氯化氫。使用氮氣流移除溶劑且隨後將其在真空中乾燥’得到呈固體狀之標題化合物（287 mg，64%)。LCMS 尺丁 = 2.69分鐘’丑8+¥6；72/2 419(]^+11)+。分析實驗值： C ’ 55.30 ; Η，7.45 ; N，5.41〇/〇，關於（c23h34N203S. 2HC1.0.5H2O)之計算值：C，55.19 ; Η，7.45 ; N， 5.60% 〇實例5 6-丁基-8-({1-[3-(丙基績醯基）丙基卜4_略啶基丨氧基）喹琳二鹽酸鹽

所製備）（284 mg , 1.00 mmol)、碘化鈉（15〇 mg , i 〇 mm〇1) 及碳酸氫鈉（700 mg，8 mmol)之混合物用3_溴丙基丙基砜與3 -氣丙基丙基颯之混合物（例如，如關於中間物1 8所製 133487.doc -98- 200922581 備）（4:3，494 mg)於DMF(6 ml)中之溶液處理且在氮下在 1 〇〇°C下將混合物加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫且在EtOAc與水之間分溶。將有機相用水洗滌4次，用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且在真空中蒸發。將殘餘物（681 mg) 溶解於甲醇中且施用於依次用甲醇、甲醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（50 g)上。將含氨溶離份合併且在真空中蒸發。將殘餘物（0.51 g)溶解於DCM中且藉由經40分鐘用DCM中之0-1 5%曱醇（含有1 %三乙胺）溶離之 Flashmaster 2層析（二氧化石夕，70 g渡筒）純化。將適當溶離份合併且蒸發，且藉由MDAP進一步純化殘餘物（183 mg)，得到標題化合物之甲酸鹽（132 mg，27%) : LCMS RT =2·70分鐘，ES+ve w/z 433 (M+H)+。將該甲酸鹽（132 mg，0.3 mmol)溶解於曱醇（3 ml)中且用甲醇（0.5 ml)中之 1.25 Μ氯化氫處理。在真空中移除溶劑，得到標題化合物 (127 mg，84%) ： LCMS RT = 2.71 分鐘，ES+ve m/z 433 (M+H)+。實例6 6-丁基-8-[(l-{3-[(l-甲基乙基）磺酿基]丙基}-4-哌啶基）氧基】喹啉二鹽酸鹽

133487.doc -99· 200922581 將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）（83 mg，0.29 mmol)、碘化鈉（47 mg，0.3 mm〇l)及碳酸氫鈉（168 mg，2 mmol)之混合物用DMF(1.5 ml)中之3_ 溴丙基1-甲基乙基砜及3·氣丙基丨_甲基乙基砜之混合物（例如，如關於中間物20所製備）（57:43，9〇 mg)處理，且將混合物在Smith Creat〇rTM微波爐中在15(rc下加熱15分鐘。將反應混合物施用於經甲醇預調節且依次用曱醇、甲醇中之 10% 0.S8 s.g.氨水溶液溶離iSCX_2濾筒（2〇 g)上。將含氨溶離份合併且在真空下濃縮。藉*MDAp純化殘餘物（16〇 mg)，得到標題化合物之甲酸鹽（1〇2 mg，73%)。用甲醇 ml)中之1.25 Μ氯化氫處理該曱酸鹽〇〇〇 mg，〇 2 mm〇1)，且在真空中移除溶劑，得到標題化合物（1〇3 mg，99%): 1^河8 11丁 = 2.53分鐘18 + ¥6所/2 433 (1^+11)+。實例7 6-丁基-8-[(1-{3-[(1，1-二甲基乙基）磺醯基]丙基}4哌啶基）氧基I喹啉甲酸鹽

將6- 丁基-8-(4- σ底。定基氧基）啥琳（例如，如關於中間物* 所製備）（28 mg ’ 0.10 mmol)、碘化鈉（34 mg，〇 23 mniol) 及碳酸氫鈉（60 mg，〇·7 mmol)之混合物用DMF〇 5 ml)* 133487.doc • Ϊ00· 200922581 之3 /臭丙基1，1_二曱基乙基碟及3 -氣丙基1,1-二甲基乙基石風之混合物（例如，如關於中間物17所製備）（1:1，40 mg)處理且在Smith CreatorTM微波爐中在150°C下加熱15分鐘。將反應混合物施用於經曱醇預調節且依次用甲醇、甲醇中之 1〇°/° 〇_88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（10 g)上。將含氨溶離份合併且在真空下濃縮，且藉由MDAp純化殘餘物，得到標題化合物（2〇 mg，4〇%) : LCMS RT = 2.76分鐘， ES+ve m/z 447 (M+H)+ ； NMR δ (CD3〇D) 8.78 (ih, dd /= 4, 2 Hz)，8.44 (1.6H，s)，8.24 (1H，dd，《/= 8, 2 Hz)，7.52 (1H, dd, 7= 8, 4 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.19 (1H, br s), 5.〇3. 4.96 (1H，m)，3.68-3.59 (2H，m)，3.40-3.26 (4H, *CD3〇d 遮蔽），3.22(21^，1/=7 1^)，2.79(2?1，1,1/=7 1^)，2 3 5-2.21 (6H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m)} L4〇 (9H，s)，0.96 (3H，t，= 7 Hz)。實例8 6-丁基-8-({l-[3-(環戊基磺醯基）丙基]_4_哌啶基}氧基）喹啉曱酸鹽（1:1)

酯（例如，如關於中間物 6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）將曱烧績酸3-(環戊基續醯基）丙醋（例如， 25 所製備）（0.081 g，0.3 mm〇1)、6_ 丁基 _8_( 133487.doc -101 · 200922581 喧琳（例如’如關於中間物4所製備）（0.102 g，0.360 mmol)、碘化鈉（4〇 mg ’ 〇·3 mm〇1)及碳酸氫納（2〇〇， 2.39 mmol)於無水 DMF(2 ml)中之懸浮液在 Smith Creator™ 微波爐中在1 50°C下加熱1 5分鐘。將反應混合物施用於經曱醇預調節之SCX-2濾筒（20 g)上。將該濾筒用甲醇（4 X 25 ml)洗滌且隨後用甲醇中之1〇〇/〇〇.88 s.g.氨水溶液（4 X 25 ml)溶離。在真空中移除溶劑且藉由mdAP純化所得殘餘物’得到標題化合物（53 mg) : LCMS RT = 2.81分鐘； ES+ve m/z 459 (M+H)+。實例9 6_丁基-8-[(1-{4-[(1，1-二甲基乙基）磺醯基】丁基}_4-哌啶基）氧基】喹啉甲酸鹽

將6- 丁基-8-(4-»辰咬基氧基）啥琳（例如，如關於中間物4 所製備）（65 mg，0.23 mmol)、碘化鈉（47 mg，0.3 mmol)、碳酸氫鈉（190 mg，2 _2 mmol)及4-溴丁基1，1-二甲基乙基碾 (例如，如關於中間物22所製備）（94 mg)於DMF(2 ml)中之混合物在Smith Creator’微波爐中在150°C下加熱20分鐘。將反應混合物施用於經曱醇預調節且依次用曱醇、甲醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（10 g)上。將含 133487.doc -102- 200922581 氨溶離份合併且在真空下濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物 (100 mg)，得到標題化合物（58 mg，46%) : LCMS RT = 2.65分鐘』8+¥^/2 461(河+；«)+。實例10 6-丁基-8-({1·[3-(乙基磺醯基）丁基]-4-哌啶基}氧基）喹啉二鹽酸鹽

將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）（88 mg，0.31 mmol)、碳酸氫鈉（183 mg，2_18 mmol)及埃化納（92 mg，0.61 mmol)於 DMF(3 ml)中之混合物用曱烷磺酸3-(乙基磺醯基）丁酯（例如，如關於中間物29 所製備）（143 mg，0.59 mmol)處理，且將懸浮液在Smith 波爐中加熱至150°C歷時30分鐘。將混合物用曱醇稀釋且施用於依次用曱醇、甲醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（50 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且在真空下濃縮，得到呈單曱酸鹽形式之標題化合物（68 mg，46%): LCMS RT = 2.72 分鐘，ES+ve m/z 433 (M+H)+ ;將一部分此物質（12 mg)溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氯化氫 (0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到呈淺 133487.doc -103- 200922581 黃色玻璃狀之標題化合物（13 mg) : LCMS RT = 2·68分鐘， ES+ve 所/z 433 (Μ+Η)+ ° 實例11 8-({1-[3-(乙基磺醯基）丙基】_4_哌啶基丨氧基）_6_戊基喹啉二鹽酸鹽

將6-戊基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物8 所製備）（72 mg，0.24 mmol)、碳酸氫鈉（144 mg，1.7 mmol)、蛾化納（30 mg，0.2 mmol)及4_甲基苯石黃酸3-(乙基磺醯基）丙酯（例如’如關於中間物16所製備）(68 mg，〇,2 mmol)於DMF(2 ml)中之混合物在Smith Creat〇rTM微波爐中加熱至1 50°C歷時1 5分鐘。將混合物施用於依次用甲醇、甲醇中之10% 0.88 s_g.氨水溶液溶離之scx_2濾筒（2〇 g) 上。將相關溶離份漠縮，且將殘餘物施用於用DCM_乙醇-0.88 s.g·氣水溶液（200:8:1，隨後i〇〇:8:i)溶離之二氧化石夕濾筒（50 g)上。一溶離份含有清潔產物，但自第二溶離份濃縮獲得之物質需要藉由MDAP進一步純化。將來自 MDAP純化之相關溶離份在真空下濃縮且與來自先前純化之純物質合併。將此物質（12 mg)溶解於甲醇中且用甲醇中之1.25 Μ氯化氫（0.5 ml ’過量）處理。在氮氣流下移除 133487.doc •104· 200922581 揮發物’得到標題化合物（36 mg，30%) : LCMS RT = 2.89 分鐘 ’ ES + ve w/z 433 (M+H)+。實例12 6-丁基-8-[((3/?)-1·{3-[(1，1_二甲基乙基）磺醯基】丙基}3吼咯啶基）氧基】喹啉二鹽酸鹽

向6_丁基-8-[(3i〇-3-吡咯啶基氧基]喹啉（例如，如關於中間物 10 所製備）（0.130 g，0.481 mmol)於 DMF( 3 ml)中之溶液中添加3-溴丙基1，1-二甲基乙基砜及3_氯丙基丨，^二甲基乙基砜（例如，如關於中間物17所製備）（1:1，〇 215 g， I 0.96 mm〇i)之混合物、碘化鈉（〇144 g，〇,96 mm〇l),隨後添加碳酸鉀（0· 133 g，0.96 mmol)。將懸浮液在具有固定保持時間之Smith CreatorTM微波爐中加熱至15〇它歷時15分鉍。將混合物施用於經曱醇預調節之SCX_2濾筒（2〇 g) 上，且用曱醇（2官柱體積）洗滌該濾筒。將濾筒用甲醇（2管柱體積）中之10% 0.88 s.g.氨溶離且在真空下濃縮鹼性溶離份。藉由MDAP純化殘餘物（0.2 g)且將適當溶離份合併且在真空下濃縮。藉由經40分鐘用DCM中之〇_25%曱醇溶離 133487.doc -105- 200922581 之Flashmaster II層析（50 g濾筒）來進一步純化殘餘物（0.113 g)。將適當溶離份合併且在真空中移除溶劑（70 mg， 33%)。向曱醇（0.5 ml)中之一部分此物質（29 mg，0.067 mmol)中添加曱醇（〇·3 ml)中之1.25 Μ氣化氫。使用氮氣流移除溶劑，留下呈白色固體狀之標題化合物（34 mg)。 1^148 11丁 = 2.97分鐘，丑8+乂6所/2 433 (1^+}1)+。實例13 6-丁基_8-{[1-(1，1-二氧離子基四氫_3·嗟吩基）_4_旅咬基】氧 C 基}嗤淋

0 向6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）啥啉（例如，如關於中間物4 所製備）（0.15 g，0.53 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加 2,3-二氫噻吩1，1-二氧化物（例如可購自ak〇S)(〇.15〇 g， 1.27 mmol)。將溶液加熱至8〇。〇歷時2.5小時。在周圍溫度下向該溶液中添加另外量之2,3-二氫噻吩l，i_二氧化物 (〇_150 g，1.27 mmol)且將溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。將溶液加熱至回流歷時2小時且隨後在周圍溫度下歷時7天。將反應物施用於經甲醇預調節之scx_2濾筒（2〇上且用曱醇（2管柱體積）洗滌該濾筒。將濾筒用曱醇（2管柱體積）中之10% 0.880 s.g.氨溶離且在真空下濃縮鹼性溶離 133487.doc •106- 200922581 份。藉由MDAP純化殘餘物且將適當溶離份合併且蒸發。將經合併溶離份施用於經曱醇預調節之SCX-2濾筒（20 g) 上，且用曱醇洗滌該濾筒。將濾筒用甲醇（2管柱體積）中之 10% 0.880 s.g.氨溶離且在真空下濃縮鹼性溶離份，得到標題化合物（17mg，8%)。LCMSRT = 2.59分鐘，ES+vew/z 403 (M+H)+。實例14 TV- (2-{4-[(6 -丁基-8-啥琳基）氧基]-1-旅咬基}乙基）乙烧續酿胺二鹽酸鹽

使用DCM(2 ml)中之（2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}乙基）胺（例如，如關於中間物35所製備）（26 mg， 0.08 mmol)、三乙胺（56 μΐ，0.4 mmol)及乙烧石黃酸氣（例如 i 可購自Aldrich)( 19 μΐ，0.2 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈曱酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.36分鐘，ES+ve m/z 420 (M+H)+。將此物質溶解於曱醇中且用甲醇中之1.25 Μ氣化氫（0.6 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（15 mg，3 8%) ； LCMS RT = 2.68 分鐘，ES + ve m/z 420 (M+H)+。實例15 133487.doc -107- 200922581 7V-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}乙基）-2-甲基-1-丙烷磺醯胺二鹽酸鹽

使用DCM(2 ml)中之（2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}乙基）胺（例如，如關於中間物35所製備）（20 mg， ( 0.06 mmol)、三乙胺（56 μΐ，0.4 mmol)及異丁烧石黃酿氯（例如可購自Aldrich)(26 μΐ，0.2 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.97分鐘，ES+ve m/z 448 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氯化氫（0.6 ml，過量）來處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（6 mg，19%) ； LCMS RT = 2.94 分鐘，ES+ve m/z 448 (M+H)+。實例16 7V-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}乙基）苯磺醯胺二鹽酸鹽

133487.doc -108- 200922581 在室溫下在鼠下將（2-{4-[(6-丁基- 8- σ奎琳基）氧基]-1-0底啶基}乙基）胺（例如，如關於中間物35所製備）（50 mg， 0.15 mmol)與 DCM(2 ml)中之三乙胺（0.1 ml，0.7 mmol) — 起攪拌，且添加苯磺醯氯（例如可購自Aldrich)(29 pL, 0.22 mmol)。在20分鐘後，LCMS展示反應完成。將溶液傾至經 DCM預調節之Bond Elute二氧化矽濾筒（10 g)上。將該濾筒依次用此溶劑及DCM-乙醇-0.88 s.g.氨水溶液（200:8:1) 溶離，在蒸發後得到標題化合物之粗游離鹼（55 mg)。將此溶解於二曱亞砜-曱醇（1:1 ; 1 ml)中且藉由MDAP純化，在蒸發後得到標題化合物之甲酸鹽：LCMS RT = 2.96分鐘，ES+ve w/z 468 (M+H)+。將曱醇中之1.25 Μ氯化氫 (0.75 ml，過量）添加至此物質中且將溶液蒸發至乾燥且乾燥，得到標題化合物（39 mg，48%) : LCMS RT = 2.95分鐘，ES+ve w/z 468 (M+H)+。實例17 iV-(3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽

將（3-{4-[(6- 丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）胺（例如，如關於中間物36所製備）（30 mg，0.09 mmol)溶解於 133487.doc -109- 200922581 CM(1 ml)中，且用二乙胺（3 8 μΐ，027 mmol)及乙烧績醯氯（例如可購自Aldrich)(17 μ1，〇18 mm〇l)處理。在室溫下將此5物在封口瓶中攪拌丨小時，隨後使其在室溫下靜置隔仪。將該混合物用曱醇稀釋且施用於依次用曱醇、甲醇中之1〇〇/o 〇.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（5 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAp純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈單甲酸鹽形式之標題化合物（29 mg ’ 67%) : LCMS RT = 2.62 分鐘，ES+ve m/z 434 i (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之125 M氣化氫（過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物 (3〇1^):1^河8 1〇' = 2.63分鐘’£8+乂6/^ 434 (1^+^1)+。實例18 W-(3-{4-[(6-丁基-8_喹啉基）氧基]哌啶基丨丙基）〇_丙烷磺醯胺二鹽酸鹽

使用DCM(1 ml)中之（3__μ_[(6_丁基_8_喹啉基）氧基哌啶基}丙基）胺（例如，如關於中間物36所製備）（3〇， 0.09 mmol)、二乙胺（3 8 μΐ，〇,27 mmol)及丙烷磺醯氯（例如可購自Aldrich)(20 μΐ，〇·ΐ8 mm〇l)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈部分甲酸鹽（約〇 5當 133487.doc -110· 200922581 里甲&鹽）形式之標題化合物（3ό mg，85%)。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之1·25 Μ氣化氫（過量）處理。在氮氣",L下移除揮發物，得到標題化合物（3 0 mg) : LCMS RT = 2.73分鐘，£8切6所/^ 448 (^4+11)+。實例19 #-(3-{4-[(6_丁基_8_喹啉基）氧基】^哌啶基}丙基丙烷項醯胺二鹽酸鹽

將（3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基丨丙基）胺（例如，如關於中間物36所製備）（30 mg，0.09 mm〇1)溶解於 DCM(1 ml)中，且用三乙胺（38 μ1，〇.27 mm〇i)&2_丙烷磺醯氣（例如可購自Aldrich)(20 μΐ，0· 1 8 mmol)處理。在室溫下將混合物在封口瓶中攪拌1小時’隨後使其在室溫下靜置隔仪。LCMS分析指示反應未完成。添加其他三乙胺（3 8 μΐ，0.27 mmol)及 2-丙烷磺醯氯（17 μΐ，〇·18 mm〇1)且將混合物在室溫下攪拌1.5小時。LCMS分析指示反應仍未完成。添加其他三乙胺（19 μΐ，0.14 mmol)及2_丙烷磺醯氯 (10 μΐ，0.09 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用甲醇稀釋且施用於依次用甲醇、曱醇中之1〇% 〇88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（5 g)上。將相關溶離份濃 133487.doc -111 - 200922581 縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，但發現產物含有雜質，認為其為（3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）胺磺酸。將該物質溶解於曱醇中且施用於用曱醇溶離之胺基丙基濾筒（5 g)上。將相關溶離份合併且濃縮，得到呈游離鹼形式之標題化合物： LCMS RT = 2.68 分鐘，ES+ve m/z 448 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氣化氫（0.5ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（13 mg， 27%) : LCMS RT = 2.80分鐘，ES + ve m/z 448 (M+H)+。實例20 7V-(3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丙基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽

使用DCM(2 ml)中之（3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）胺（例如，如關於中間物39所製備）（37 mg，0.1 mmol)、三乙胺（18 μΐ，0.13 mmol)及乙烧石黃醢氣（例如可講自Aldrich)(12 μΐ，0.12 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈曱酸鹽形式之標題化合物： LCMS RT = 2_90分鐘，ES+ve m/z 448 (M+H)+。將該物質 133487.doc •112· 200922581 溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氣化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到呈黃色膠狀之標題化合物（24mg，46%):LCMSRT = 2.86分鐘，ES+vem/z448 (M+H)+。實例21 /V- (3-{4-[(6 -戊基-8 -啥嚇基）氧基】-1-略咬基}丙基）-1-丙烧磺醯胺二鹽酸鹽

使用DCM(2 ml)中之（3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）胺（例如，如關於中間物39所製備）（35 mg，0.1 mmol)、三乙胺（18 μΐ，0·13 mmol)及1 -丙烧石黃醯氯（例如可購自Aldrich)(14 μΐ，0.12 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈曱酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.98分鐘，ES+ve m/z 462 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用甲醇中之1.25 Μ氣化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到呈黃色膠狀之標題化合物（24 mg > 45%) ： LCMS RT = 2.98 分鐘，ES+ve m/z 462 (M+H)+。實例22 7Υ_(4·{4-[(6·丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）甲烷磺醯 133487.doc -113 - 200922581 胺二鹽酸鹽

〇使用DCM(2 ml)中之（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）胺（例如，如關於中間物37所製備）（40 mg，0.11 mmol)、三乙胺（24 μΐ，0· 1 8 mmol)及曱烧石黃醢氯（例如可購自Aldrich)(10 μΐ，0.14 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物： LCMSRT = 2.65分鐘，ES+vem/z 434 (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之1.25 Μ氯化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（20 mg， 36%);1^]^8 11丁 = 2.65分鐘，£8+¥6/77/2 434 (^1+：^1)+。

實例23A iV- (4-{4-[(6 -丁基-8-喧琳基）氧基】-1-旅咬基} 丁基）乙烧績酿胺

133487.doc -114- 200922581 製備A : 將6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 所製備）（575 mg，2.02 mmol)及乙烷磺酸4_[(乙基磺醯基）胺基]丁酯（例如，如關於中間物40所製備）（1 _丨〇 g，不純，估計為2_8 mmol)溶解於DMF(20 ml)中。添加碳酸氫鈉（845 mg，10.1 mm〇l)及碘化鈉（602 mg，4.02 mm〇l)。在氮氣氛下在攪拌下將混合物在6(TC下加熱隔夜（16小時）。lCMS分析展示存在未反應之起始物質，因此添加其他乙烷續酸4_ ([(乙基續醯基）胺基]丁酿（4〇2 mg ’不純，估計為丨〇 mm〇1) 及DMF(5 ml)且將混合物再加熱10小時。將該混合物用水 (100 ml)稀釋且用曱苯（1〇〇 m卜隨後5〇 ml χ 3)萃取。將經合併有機萃取物乾燥（MgS〇4)且在真空下濃縮，得到呈棕色油狀之粗物質（1.89 g)。將此物施用於依次用乙腈（2〇〇 ml)(或者甲醇）、乙腈（300 ml)(或者甲醇）中之1〇% 〇 88 s g 氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（50 g，依次經曱醇[1〇〇 mL]及乙腈[100 mL]預調節）上。在真空下濃縮鹼性溶離份，得到 I 棕色膠狀物（約600 mg)。將此物施用於用DCM-乙醇-0.88 s.g.氨水溶液（200:8:1 ’ 418 ml ;隨後 150:8:i，477 ml ;隨後100:8:1，436 ml)溶離之二氧化矽濾筒（5〇 g)上。在真空下濃縮相關溶離份’得到呈棕色油狀之標題化合物（游離驗）（522 〇1经，580/〇):1^1^11丁 = 2.60分鐘，£8+¥6所/2 448 (M+H)+ ； 'H NMR δ (CD3OD) 8.72 (1Η, dd, 7 = 4, 2 Hz), 8.20 (1H, dd, J — 8, 2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 7 25 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72-4.64 (1H, m), 3.09. 133487.doc -115 - 200922581 2.99 (4H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.47-2.36 (4H，m)，2.18-2.09 (2H，m)，2.05-1.94。製備B : 將（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）胺（例如’如關於中間物37所製備）(248 mg，0.7 mmol)溶解於 DCM(5 ml)中，且用三乙胺（156 μΐ，1·12 mmol)及乙燒續醢氯（例如可購自Aldrich)(80 μΐ，0.84 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後使其在室溫下靜置隔夜。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，穿過疏水性玻璃粉且將有機溶液在真空下濃縮。將殘餘物施用於用DCM-乙醇-0.88 s_g.氨水溶液（100:8:1)溶離之二氧化矽濾筒（2〇 g) 上。在真空下濃縮相關溶離份，得到呈黃色膠狀之標題化合物（呈游離鹼形式）（167 11^)。1^?\/18 11丁 = 2.66分鐘， ES+ve m/z 448 (M+H)+ ； 'h NMR δ (CD3OD) 8.72 (1H, dd

4, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J =8, 4 Hz), 7.26 (1H, s), 7.l〇 (iH, s), 4.74-4.64 (1H, m), 3.10-2.92 (6H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.50-2.38 (4H,

m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.76-1.53 (6H m), 1.47-1.36 (2H, m), 1.3〇 (3Η, t, / = 7 Hz), 〇.97 (3H, t, / =7 Hz)。 ’

實例23B 种丁基-8·啥琳基）氧基】小㈣基} 丁基）乙烧項酿胺二鹽酸鹽關於此方法，使用下列縮寫： 133487.doc "116- 200922581 eqv :當量（1 eq = 1莫耳試劑/1莫耳起始物質） kg :公斤 L :公升 vol ··體積（1 vol= 1毫升/公克起始物質） wt :重量（1 wt = 1公克試劑/1公克起始物質）流程11

NHBoc 中間物3 實例23B 中間物37 中間物2(階段1) 6-丁基-8-氣啥琳

F 133487.doc -117- 200922581 在氮下’將6-氯-8-氟喹啉（例如，如關於中間物$所製備）（4.6 kg，1.0 eqv)添加至尽甲基吡咯啶酮（46 [，1〇 v〇I) 中。向此混合物中添加乙醯基丙酮酸鐵（〇.89 kg，〇丨eqv) 且將反應物質冷卻至〇。〇至_丨〇。〇 ^在〇。〇至_丨〇。〇下經約4小夺緩陵添加氣化正丁基鎂溶液（例如可靖自Aidrich)( 14.84 L於四氫夫喃中之1.35 69乂之2.3；\1格林納（814§11^(1))且將反應攪拌10分鐘至20分鐘。藉由HPLC來監控反應進程。因為存在大於2%之起始物質，所以在〇。〇至_1〇。(：：下經1〇分 ί 鐘至30分鐘添加另一部分氯化正丁基鎂（〇 52 [，於四氫呋喃中之0.05 69乂之2.3]\4格林納）。在穿過1^1^後（起始物質不大於2%) ’在保持溫度低於35°c之情況下用氯化銨溶液 (4.6 kg，1 wt ’於1 〇 1 L水中）中止反應混合物，將反應混合物在約27 C下攪拌1 5分鐘-30分鐘。隨後將稀HCi水溶液 (3.5 vol，14_6 L [組成 4.6 L 35% HC1 於 13.8 L水中之本體溶液])添加至反應混合物中’直至pH值達到1_2為止。在 pH值為1至2下用乙酸乙_(46 L’隨後28 L X 3)萃取反應物質。隨後用水（69 L，15 vol)及稀氨溶液（46 L [41.4 L·水及4_6 L 22.38%氨水溶液])洗滌經合併有機層。用水（55.2 L X 3)洗滌有機層，分離出該有機層且在保持溫度低於 7〇°C之情況下將其在真空（真空度不小於6〇〇 mm Hg)下濃縮。隨後添加甲苯（4.6 L，1 ν〇ι)且在保持溫度低於7〇。匸之情況下將混合物在真空（真空度不小於6〇〇 mm Hg)下濃縮為粗油狀物以移除痕量乙酸乙酯。用曱苯（6_9 [，1 5 vol) 稀釋殘餘物且在授拌下在25°C-35。(：下將其添加至正己烷 133487.doc •118- 200922581 (138 L ’ 30 v〇l)中。在1小時至2小時後，經由矽藻土（4 6 kg)過遽s亥物質且用曱苯與己烧之混合物（丨：〗〇，ο% [ 〇 2 vol甲苯及9.2 L，2 vol己烷）洗滌該矽藻土床，接著進行己烷洗滌（46 L，1〇 ν〇ι)。在25〇c_35t：下將經合併濾液與矽膠（6.9]^，1.5糾）一起攪拌1.5小時至2.5小時。濾出矽膠且用己烧與三乙胺之混合物（2〇:1混合物，5 X 48.3 L)洗膝濾出之矽膠。隨後在保持溫度低於7(rc之情況下在真空 (真空度不小於600 mm Hg)中將經合併濾液濃縮兩次。隨後將曱苯（4.6 L，1 v〇l)添加至殘餘物（約10 L)中且在保持溫度低於7〇。(：之情況下再次在真空（真空度不小於65〇 mm Hg)下濃縮以移除痕量溶劑（甲苯小於1〇%)。將殘餘物冷卻，卸載且儲存在氮下。獲得產率為82 5%(4·25 kg)且純度為99.0°/❶之標題化合物。 *H NMR (400MHz, CDC13) 6ppm/TMS 0.95 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 2.75 (2H, q), 7.25 (iH, m), 7.4 (2H, m 由 CHCI3 部分遮蔽），8.1 (1H，d), 8.9 (1H d)。中間物4(階段2a及2b) 6-丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉

在氮氣氛下’將W-Boc-4-羥基哌啶（例如可購自 Aldrich)(11.66 kg，1.5 eqv)及第三丁氧化鈉（5 5 kg，i 5 eqv)饋入含有沁甲基吡咯啶酮（39.25 L，5 v〇1)之反應器中 133487.doc •119· 200922581 且在約25°C下攪拌，獲得澄清溶液。在氮下向氮氣氛下之另一反應器中饋入6-丁基-8-氟喹啉（例如，如自階段丨所獲得）（7.85 kg，1.0 eqv)及 iV-曱基吡咯啶酮（31.4 L，4 v〇1)且經1小時-3小時加熱至約11 〇°c。在約！丨ot下，經2小時_3 小時將來自第一反應器之N-Boc-4-羥基哌啶鈉鹽於甲基吼嘻咬_中之溶液緩慢添加至含有ΛΤ-甲基吡咯咬酮中之6 _ 丁基-8-氟喹啉之第二反應器中。在約丨1(rc將反應混合物攪拌約1小時且藉由HPLC來監控反應進程（起始物質不大於2 /ό)。在反應完成後，將溫度調節至3 〇°c - 40°C且將氯化銨飽和溶液（7.85 kg氣化銨，於157 L水中，20 v〇l)添加至低於40°C之反應物質中。向此反應混合物中添加乙酸乙酯 (78.5 L，10 vol)，接著添加乙酸（1_15 L，0.15 vol)且充分攪拌。分離出有機層，且再次用乙酸乙酯（39.25 L，5 vol) 萃取水層。隨後用水（78.5 L，10 vol X 3)洗務經合併有機物。在保持溫度低於60°C之情況下，在真空（真空度不小於600 mm Hg)下濃縮經合併有機物。向濃縮反應物質中添 t 加曱苯（23.55 L，3 vol)，且在保持溫度低於60°C之情況下’在真空（真空度不小於600 mm Hg)下濃縮反應混合物。向此粗物質中再次添加新鮮甲苯（78.5 L，10 vol)，接著添加異丙醇中之22.8% HC1(24.51 L，3.36 eqv)，且在 70°C-80°C下將反應混合物攪拌1小時-2小時。藉由HPLC來監控反應進程（根據HPLC，起始物質小於2%)。在反應完成後，將反應冷卻至30°C-40°C且將水（78.5 L，10 vol)逐份添加至反應混合物中，充分攪拌且分離各層。用二氯曱烷 133487.doc -120- 200922581 (78.5 L，10 vol，隨後 54.95 L，7 v〇1，隨後 39 & l，5 vol)將水層洗滌三次。用氫氧化鈉溶液（7 85让虽，於M gs L水中）將該水層緩慢鹼化，直至pH值為12 5至13 5為止。用二氯甲烷（78.5 L，10 vo卜隨後39 25 L , 5 v〇1)將產物萃取兩次。用氯化鈉水溶液（7.85 kg，於78 5 L水中）將經合併二氣甲烷層洗滌三次。在保持溫度低於5〇t：之情況下在真空（真空度不小於600 mm Hg)下濃縮經合併有機物。為移除痕量二氣甲烷，添加二甲基甲醯胺（23 6 L，3 vol)且在保持溫度低於5(rc之情況下將反應物質保持在不小於650 mm Hg之真空度下。獲得呈於恳二甲基甲醯胺中之溶液形式之標題化合物（3.76 kg，34.24%產率）且儲存在約5°C下。 H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm/TMS 0.95 (3Η, t), 1.4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.2 (2H, dd), 2.75 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.3 (2H, m), 4.7 (1H} m)5 7.0 (1H, s), 7 2 (lH，S)，7.35(1H，m)，8.05(1Hm) 8 85 (iH，句。中間物45(階段3a及3b) 乙烧項酸4-(1，3·二側氧基I二氣抓異㈣_2_基）丁醋

在2rC-35t：下向4_胺基丁醇（例如可購自A1加仰2 6

^，^㈣於甲苯…卜^叫中之溶液中添加鄰苯二甲酸軒（例如可賭 wh)(4.3kg，leqv)m^M 133487.doc -121 - 200922581 之溫度緩慢升高至80°C -9(TC歷時2小時-3小時且隨後加熱至回流以自反應物質中共沸移除水。藉由TLC來監控反應進程，且在穿過TLC(起始物質不大於2%)後，藉由大氣蒸餾自反應物中移除約25%-40%之甲苯。隨後將反應物質冷卻至0°〇5°(：且經15分鐘將三乙胺（4.4 1<^，1.5 69乂）饋入反應物質中。在0°C-5°C下在氮氣氛下將用曱苯（7.8L，3 vol) 稀釋之乙烷磺醯氯（例如可購自Aldrich)(4.5 kg，1.2 eqv) 緩慢添加至反應物質中。將反應混合物攪拌約2小時，隨後藉由HPLC監控（起始物質不大於2%)。在反應完成後，將水（26 L，10 vol)及三乙胺（2.6 kg，1 v〇l)添加至反應物質中’且在30°C-35 °C下攪拌10分鐘-30分鐘’且隨後經矽藥土（1·3 kg，0.5 wt ’經甲苯預調節，2.6 L，1 vol)過濾。隨後用熱曱苯（40°C-50°C，10_4 L，4 vol)洗滌該矽藻土，且分離出有機層。用曱苯（7.8 L’ 3 vol)萃取水層且隨後用碳酸氫鈉水溶液（2.6 kg，於26 L水中）及水（13 L，5 vol)洗務經合併有機層。在保持溫度低於7〇它之情況下，將有機層在真空（真空度不小於6〇〇 mm Hg)下濃縮。添加異丙醇 (7_8 L，3 vol)且在保持溫度低於7〇〇c之情況下將反應物質在真空（真空度不小於600 mm Hg)下濃縮。向此濃縮物質中添加異丙醇（26 L，1〇 ν〇ι)，且將其升溫至5〇。〇 6〇。〇以得到澄清溶液。將此溶液冷卻至35<^_45。(：且緩慢添加正己烷（26 L，10 v〇l)且隨後冷卻至25χ：_35χ：。將反應物質攪拌1.5小時至2.5小時且藉由離心過濾。將濕濾餅用正己烷 (31 L，11.9 vol)洗滌且再次藉由離心過濾。在5〇。〇_55。〇下 133487.doc -122- 200922581 將該物質在真空（真空度不小於650 mm Hg)中乾燥i〇小時- 12小時。分離出產率為78.36%(7.1 kg)且純度為99.6°/。之標題化合物。 !H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm/TMS 1.4 (3Η, t)} 1.8 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.25 (2H, m)5 7.75 (2H, m)，7.85 (2H，m)。中間物37(階段4a及4b) 4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】·ΐ·哌啶基}丁基）胺

在氣氣氣下在25 C_35 C下向6-丁基-8-(4-旅°定基氧基）啥琳（例如，如關於階段2a及2b中之中間物4所製備）(3.76 kg ’ 1 eqv)於二曱基曱醯胺（7_52 L，2 vol)中之溶液中添加碘化四丁基銨（例如可購自Aldrich)(0.019 kg，0.005 评〇、碘化鈉（1.98让§，169乂）、二異丙基乙基胺（3.421<^， 2 eqv)及乙烷磺酸4-(l，3-二側氧基-1，3-二氫-2//-異吲哚_2-基）丁酯（例如，如關於階段3a及3b中之中間物45所製備）（4.32 kg，1.1 eqv)。將反應物質升溫至約70°C-80°C且在此溫度下保持10小時-12小時。藉由HPLC監控反應（起始物質不大於1.5%)。在反應完成後，將反應混合物冷卻至 30°C-40°C。依次用水（37.6 L，10 vol)及甲苯（37.6 L，1〇 vol)稀釋反應混合物。隨後向反應混合物中添加活性石炭 133487.doc -123- 200922581 (0.3 8 kg ’ 0.1 wt)及石夕藻土（0.94 kg，0,25 wt)且升溫至 5 0 C - 6 0 C歷時15分鐘-3 0分鐘。將反應混合物授拌且冷卻至25°C-35°C ’隨後經矽藻土（用1 kg矽藻土、18.8 L水製成之矽藻土床，5^1)過濾。隨後用熱（5〇。〇-60。〇甲苯（18.8 L ’ 5 vol)洗滌該矽藻土床。分離出經合併濾液且用曱苯 (18.8 L，5 vol)將水層萃取3次。用水（37.6 L，10 vol)將經合併有機層洗滌3次。用濃[37.36%] HC1水溶液（22.56 L， 6 vol)洗滌有機層且收集含有產物之水性hci層。隨後將該水性11(：1層加熱至回流（110。(：_120。(：）且蒸餾出5%_10%之溶劑。隨後再繼續回流1〇小時-12小時。提交樣品之等分試樣以用於HPLC(起始物質不大於2%)，隨後將反應混合物冷卻至5C-15C，攪拌30分鐘-60分鐘，在真空中過滤且用冷（5 C-15°C)水（7.52 L，2 vol)洗滌濾餅。藉由緩慢添加氫氧化鈉溶液（19.5 L NaOH 溶液[由 11.28 kg NaOH 及 22.56 L 水製成])將所得攄液驗化至pH 4-5。隨後用二氯甲烧/異丙醇（10:1 ’ 41.36 L ’ 11 v〇l，隨後 20,68 l，5.5 vol X 2)洗滌水層。在保持温度為約30它之情況下，藉由添加氫氧化鈉溶液（2 L NaOH溶液[由Π.28 kg NaOH及22.56 L水製成])將 3有產物之水層之pH值緩慢調節至pH值為8至9。隨後用一氯曱烷（37_6 L，1〇 vo卜隨後18.8 L，5 v〇卜隨後u 28 L，3 v〇l)萃取水層，且用稀氨（37 6 l氨溶液[15.〇4 [氨 (22.38%)及22.56 L水])及異丙醇（18.8 L , 5 v〇1)之溶液洗滌經合併有機物，接著用稀氨（37.6 L氨溶液，[15.04 L·氨 (22.38/。）及22.56 L水])洗滌兩次。藉由在大氣壓下蒸餾移 133487.doc •124· 200922581 除20%-40°/〇之一乳曱烧溶劑。在保持溫度低於_45。〇之情況下將剩餘混合物在真空（真空度不小於65〇 mm Hg)下濃縮。用二氣甲烷（1·88 L，0.5 voi)稀釋殘餘物且其可在 2°C-8°C下在氮下儲存至多3天。分離出產率為％ 68%(2.57 kg)且純度為86%之標題化合物。 Ή NMR (400MHz, CDC13) δ ppm/TMS 0.95 (3Η, t), 1.4 (2H, m)5 1.5 (4H, m), 1.7 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.2 (2H,

m), 2.3 (2H, m), 2.4 (2H, m), 2.75 (4H, m), 2.95 (2H, m), 4.6 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.2 (1H, s)5 7.35 (1H, d), 8.0 (1H，d)，8.85 (1H, d)。實例23B(階段5) TV (4 {4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]旅啶基丨丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽在氮氣氛下向4-{4-[(6-丁基_8_噎琳基）氧基]旅啶基} 丁基）胺（例如，如關於階段4a及4b中之中間物3 7所製備）（2.57 kg，L〇 eqv)之溶液中添加二氯甲院（3〇84卜12 vol)及一乙胺（2.05 kg，2.8 eqv)。將反應混合物冷卻至 0C-5CX在(TC-lOt：向逐滴添加乙烧續醯氣（例如可購自 Aldrich)(1.86 kg，2.0 eqv)於二氣 f 院（7 71 L，3 ν〇ι)中之冷液在0 c 10 c下在氮下授拌2小時_3小時後，將反應溫度調節至25°〇3代且授拌2小時_3小時。藉由HpLc來分析樣品以監控反應進程。在25HC下用水（25.7L，10v〇1) 中止反應混合物。分離屮古祕刀離出有機層且用二氣甲烷（7.71 L，3 ㈣萃取水層。用檸檬酸溶液（5.14 kg，2 W，溶解於⑴ 133487.doc •125- 200922581 L水中，10 v〇l)洗滌經合併 w在人士 * 力機物。收集含有產物之水層且用擰樣酸水溶液（〇 77 kg，0 、 g 0.3 wt ’溶解於3.34 L·水中， 1.3 v〇1)再次洗條有機層且分離出該有機層。用二氣甲炫 (⑴L ’ 5 v〇1)洗務經合併水層。隨後在保持溫度為赃_ hC之情況下將稀氨溶液（12.85 [氛（2238%)，溶解於 12.85 L水中）添加至水層中，直至pH值達到i(M2為止。隨後用二氯甲院（25.7 L ’ 10 vo卜隨後7 71 L，3 v〇1)萃取來 ,自水層之產物，且再次用稀氨溶液（5.14 L氨（22.38%)，溶 Γ 解於水中）洗蘇經合併有機物。最後用水（Mu，1〇 v〇l)將有機層洗滌兩次，隨後在保持溫度低於55。〇之情況下藉由在大氣壓下蒸餾移除50%_8〇%溶劑。隨後在保持溫度低於5 01：之情況下將反應混合物在真空（真空度不小於 600 mm Hg)下濃縮。向此粗混合物中添加異丙醇（7.71 l， 3 vol)且在保持溫度低於5〇°c之情況下在真空（真空度不小於600 mm Hg)下濃縮。依次向其中添加甲醇（17 99 [，7 广乂〇1)及活性碳（〇.13 1^，0.05评〇且攪拌15分鐘_3〇分鐘。將、木炭經矽藻土床（使用1.5 kg矽藻土及7.71 L曱醇製備）過濾’隨後用甲醇（7·71 L，3 vol)洗滌，且在2(TC_3(rc下向經合併濾液中添加異丙醇中之HC1(22.8%，3.6 L，2 65 eqv)且攪拌15分鐘-30分鐘。隨後在真空（真空度不小於65〇 mm Hg)下濃縮反應物質直至剩餘糖漿狀物開始固化為止，隨後將曱醇（12.85 L，5 vol)添加至殘餘物中以獲得澄清溶液。隨後在30°C-35°C下攪拌反應物質，且添加乙酸乙酯（51.4 L，20 vol)。隨後在25°C-3 5°C下將反應物質搜掉i 133487.doc -126· 200922581 小時-2小時且隨後冷卻至5°C-l〇°C歷時1小時-2小時，隨後離心。隨後在5°C-10°C下將固體用甲醇··乙酸乙酯混合物 (1:7，2.57 L曱醇，於17.99 L乙酸乙酯中）洗滌且離心。在 50°C_55°C下將產物在真空（真空度不小於650 mm Hg)中乾燥8小時-12小時。獲得產率為53.15%(2 kg)之標題化合物。 *H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm/TMS 0.95 (3Η, t), 1.4 (5H, m), 1.7 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.2 (2H, d), 2.9 (4H, f m), 3.0 (2H, m), 3.2 (2H, m), 3.5 (4H, m), 4.4 (2H, broad s), 5.3 (1H, s), 6.4 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.8 (1H, d), 9.3 (1H, s), 11.3 (1H, s), 17.1 (1H, s) ° iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醢胺二鹽酸鹽（實例23B，階段6)之再結晶在25C-35C下使A^-(4-{4-[(6-丁基-8-喹琳基）氧基]_ι_旅咬基} 丁基）乙烧石頁酿胺二鹽酸鹽（例如，如關於階段5中之實例23B所製備）(2 kg，1 eqv)於曱醇（8 L，4 vol)中之溶液穿過濾茼過遽器（1微米，接著〇_2微米玻璃粉）且用甲醇（2 L，1 vol)沖洗管線。將濾液冷卻至2rc_3〇t：且攪拌3〇分鐘以確保完全溶解。將乙酸乙酯（4.4 L，2 2 v〇l)緩慢添加至反應混合物中，隨後用iV-(4_{4_[(6_ 丁基_8_喹啉基）氧基 1-哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽（0 0048 kg，〇卯24 wt)將其接種且在25t；_3(rc下等溫老化3〇分鐘_45分鐘。在保持溫度介於饥-抓之間的情況下經2小時七小時緩 133487.doc -127- 200922581 慢添加其他乙酸乙酯（35.6 L ’ 17.8 vol)，隨後在此溫度下授拌3 0分鐘。將反應混合物緩慢冷卻至〇 _ 1 〇，且在此溫度下再攪拌2小時-3小時。將產物經離心機過濾且用預冷卻（0°C-10°C)乙酸乙酯（4 L，2 ”小先滌。將濾餅卸載、旋轉乾燥’隨後在55°C-60°C下在真空（真空度不小於600 mm Hg)中乾燥12小時-14小時，得到產率為85.55%(1.72 kg)且純度為98.59%之標題化合物。 iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_ι_哌啶基丨丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽（如關於實例23B所製備）之XRPD圖展示於圖 1及圖2中。此形式之峰角度及d間距列於下表中： 2Θ(°) D間距(A) 10.3 8.6 ~ 12.5 7.1 15.5 5.7 20.7 4.3 23.0 3.9 24.9 3.6 — ~~ 27.6 3.2 133487.doc 128- 200922581 實例24 #_(ΜΜ(6·丁基啥啉基）氧基]小旅啶基}丁基w丙烷磺醯胺二鹽酸鹽

NH

在攪拌下將（4-{4-[(6· 丁基_8_喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）胺（例如’如關於中間物37所製備）（36 mg，0.1 _〇1)溶解於DCM(2 ml)中，且用三乙胺（22 μ1，〇16酿叫及卜丙烧石黃醯氣（例如可購自Aldrich)(14 μ1，〇12 _〇1)處理。在室溫下將混合物授拌i小日夺。用鮮碳酸氫鈉水溶液洗務 A ° 5物且其他DCM將水層萃取兩次（疏水性玻璃粉）。 ( 將經合併有機溶液濃縮，且藉φΜ0ΑΡ純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物： LCMS RT - 2.89分鐘 ’ ES+ve m/z 462 (Μ+Η)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之125 Μ氣化氫⑽m卜過量）處理。在真空中移除揮發物，得到標題化合物（17 mg， 3 2/。）LCMS RT = 2.88 分鐘，ES+ve w/z 462 (M+H)+。實例25 〜(4-{4-[(6-丁基_8_噎啉基）氧基η•痕啶基}丁基）2丙烧 133487.doc -129· 200922581 磺醯胺二鹽酸鹽

將（4-{4-[(6-丁基-8-喹淋基）氧基]-1-略啶基} 丁基）胺（例如’如關於中間物37所製備）（87 mg，〇_24 mmol)溶解於 DCM(2 ml)中’且用三乙胺（167 μ1 ’ h2 mm〇1)及2_丙烷石黃醯氣（例如可購自Aldrich)(54 μΐ，0.48 mmol)處理。將混合物在室溫下授拌1.5小時。LCMS分析指示反應未完成。添加其他三乙胺（167 μΐ，1.2 mmol)及2-丙烷磺醯氣（54 μΐ，〇·48 mmol)且將混合物在室溫下攪拌丨小時。藉由添加甲醇來中止反應’隨後在氮氣流下濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇中且施用於依次用甲醇、曱醇中之1〇% 〇88 sg·氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（20 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，但發現產物含有雜質，認為其為（3-{4-[(6-丁基-8_喹啉基）氧基]_ 1-哌啶基}丙基）胺磺酸。將該物質溶解於曱醇中且施用於用甲醇溶離之胺基丙基濾筒(5 g)上。將相關溶離份合併且 '辰縮，彳寸到呈游離鹼形式之標題化合物（43 mg，39°/〇): 1^奶灯=2.63分鐘，£8+丫6所/2 462 (乂+11)+。將大約一 :物質溶解於曱醇中且用甲醇中之125 M氣化氫(ι⑹，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（26 133487.doc -130- 200922581 mg):LCMSRT = 2.70分鐘，ES+ve w/z 462 (M+H)+。實例26 7V-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）-2-甲基-1-丙烷磺醯胺二鹽酸鹽

在攪拌下將（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）胺（例如，如關於中間物37所製備）（39 mg，0.11 mmol) 溶解於DCM(2 ml)中，且用三乙胺（25 μΐ，0.18 mmol)及異丁烧續醯氯（例如可講自Aldrich)( 1 7 μΐ，0_ 1 3 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用其他三乙胺（13 μΐ， 0.09 mmol)及異丁烧確酸氯（13 μΐ，0.10 mmol)處理。將混合物在室溫下再攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，且用其他DCM將水層萃取兩次（疏水性玻璃粉）。將經合併有機溶液濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物：LCMSRT = 3·05分鐘，ES+vew/z 476 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氯化氫（0.6 m卜過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（11 133487.doc -131 - 200922581 mg，18%) ： LCMS RT = 3.02 分鐘，ES + ve m/z 476 (M+H)+。實例27 7V-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丁基）環己烷磺醯胺二鹽酸鹽

將（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）胺（例如，如關於中間物37所製備）（74 mg，0.2 mmol)溶解於 DCM(2 ml)中，且用三乙胺（55 μΐ，0.4 mmol)及環己烷磺醯氯（例如可購自Aldrich)(44 μΐ，0.30 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS分析指示反應未完成。添加其他三乙胺（55 μΐ，0.4 mmol)及環己烷磺醯氯（20 ml，0.1 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加曱醇來中止反應，隨後在氮氣流下濃縮。將殘餘物再溶解於曱醇中且施用於依次用甲醇、曱醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（20 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由 MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈曱酸鹽形式之標題化合物：1^1^8 11丁 = 3.08分鐘，£8+乂6 m/z 502 (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之 1.25 Μ氣化氫（0.5 m卜過量）處理。在氮氣流下移除揮發 133487.doc -132- 200922581 物，得到標題化合物（2611^，23%):1^〇^811丁 = 3.06分鐘，ES + ve m/z 502 (M+H)+。實例28 7V-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丁基）-1·環己基甲烷磺酿胺二鹽酸鹽

〇

II

Ν—S Η II 〇使用DCM(2 ml)中之（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）胺（例如，如關於中間物37所製備）（42 mg， 0.12 mmol)、三乙胺（26 μΐ，0.19 mmol)及環己基甲炫》磧醢氯（例如可購自 Array Biopharma)(39 mg，0.20 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。最初獲得呈曱酸鹽形式之標題化合物，但需要進一步純化。將該鹽再溶解於甲醇中且施用於依次用甲醇、曱醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（5 g)上。將相關鹼性溶離份在真空下濃縮，得到呈游離鹼形式之標題化合物： LCMS RT = 3.3 1分鐘，ES+ve m/z 516 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氯化氫（1 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（26 mg， 37%) : LCMS RT = 3.29分鐘，ES+ve m/z 516 (M+H)+。 133487.doc -133 - 200922581 實例29 7V_(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丁基）-；V-甲基乙烷磺醯胺二鹽酸鹽

/ 將DMF(0.5 ml)添加至氳化鈉（於油中之60%分散液，20 mg，0.5 mmol)中且在氮下在室溫下擾拌混合物。添加呈於DMF(2 ml)中之溶液形式之iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺（例如，如關於實例23製備A所製備）（56 mg，0.125 mmol)，且將混合物授拌10分鐘。添加呈於DMF(200 μΐ)中之溶液形式之碘曱烷（例如可購自Aldrich)(17 mg，0.125 mmol)，且將反應物在氮下在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物用甲醇稀釋且施用於依 ( 次用甲醇、甲醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2 滤筒（50 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈曱酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.68分鐘，ES+ve w/z 462 (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用曱醇中之1.25 Μ氣化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（35 mg，52%) : LCMS RT = 2.76分鐘，ES + ve m/z 462 (M+H)+。 133487.doc •134- 200922581 實例30 iV_(4-{4-[(6-戊基-8·喹啉基）氧基】-1-哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽

/ 將6-戊基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物8 所製備）（62 mg，0.2 mmol)及乙烷磺酸4-[(乙基磺醯基）胺基]丁酯（例如，如關於中間物40所製備）（80 mg，0.24 mmol)、石炭酸氫納（120 mg，1·4 mmol)及埃化納（29 mg， 0.19 mmol)於 DMF(2 ml)中之混合物在 Smith Creator™ 微波爐中加熱至1 50°C歷時1 5分鐘。LCMS分析展示反應未完成，因此添加其他乙烷磺酸4-[(乙基磺醯基）胺基]丁基酯 (26 mg，0.1 mmol)及DMF(0.5 ml)，且將混合物在Smith L， Creator™微波爐中在150°C下再加熱15分鐘。LCMS分析展示反應仍未完成，因此將混合物轉移至燒瓶中，用其他 DMF(2 ml)稀釋。添加其他乙烷磺酸4-[(乙基磺醯基）胺基] 丁酉旨（80 mg，0.29 mmol)及DMF( 1 ml)且在氮下將混合物加熱至60°C歷時3小時。添加其他乙烷磺酸4-[(乙基磺醯基）胺基]丁 S旨（82 mg，0.3 mmol)、埃化納（60 mg，0.4 mmol) 及DMF(1 ml)，且在氮下將混合物加熱至60°C隔夜。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物施用於依次用曱醇、甲醇 133487.doc -135- 200922581 中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（20 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.92分鐘，ES + ve m/z 462 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用甲醇中之1.25 Μ氯化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（1 5 mg，14%): LCMS RT = 2.95 分鐘，ES+ve w/z 462 (M+H)+。實例31 7V-(5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}戊基）甲烷磺醯胺二鹽酸鹽

〇使用DCM(2 ml)中之（5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}戊基）胺（例如，如關於中間物38所製備）（3 5 mg，0.1 mmol)、三乙胺（22 μΐ，0.1 6 mmol)及曱烧石黃醯氯（例如可講自Aldrich)(9 μΐ，0.12 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈曱酸鹽形式之標題化合物： LCMS RT = 2.71分鐘，ES+ve w/z 448 (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之1.25 Μ氯化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（32 mg， 61%) ; LCMS RT = 2.71 分鐘，ES + ve w/z 448 (M+H)+。 I33487.doc -136- 200922581 實例32 7V-(5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}戊基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽

r 使用DCM(2 ml)中之（5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}戊基）胺（例如，如關於中間物3 8所製備）（44 mg， 0.1 2 mmol)、三乙胺（27 μΐ，0.19 mmol)及乙烧石黃醯氣（例如可購自Aldrich)( 1 4 μΐ，0.1 4 mmol)，以與關於實例24所揭示類似之方式來製備此物。獲得呈甲酸鹽形式之標題化合物：LCMS RT = 2.79分鐘，ES + ve m/z 462 (M+H)+。將該物質溶解於曱醇中且用曱醇中之1.25 Μ氣化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（38 ( mg，59%) ； LCMS RT = 2.78 分鐘，ES + ve w/z 462 (M+H)+。 133487.doc -137- 200922581 實例33 2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]小哌啶基}_#_(11二甲基乙基）乙烷磺醯胺甲酸鹽（1:1)

使用#-(1,1-二甲基乙基）乙烯磺醯胺與2-氣二曱基乙基）乙烷磺醯胺之渡合物（例如，如關於中間物42所製備）（1:1)，以與關於實例34所揭示類似之方式來製備此物’產率為 4%。LCMS RT = 2.95 分鐘，ES+ve w/2 448 (M+H)+。實例34 3_{4·【（6-丁基-8-嗜淋基）氧基】·1-旅咬基}-_^_(1，1_二曱基乙基）-1-丙烷績醢胺二鹽酸鹽

向6- 丁基-8-(4-哌啶基氧基）喹啉（例如，如關於中間物4 133487.doc -138- 200922581 所製備）（0.24 g，0.84 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加峨化納（0.22 g，ι·5 mmol)、碳酸钟（0.21 g，1.5 mmol)及隨後3-氣-"-(丨，“二甲基乙基）_丨_丙烷磺醯胺（例如，如關於中間物41所製備）（0.32 g，1.5〇 mmol)。將微懸浮液加熱至 60°C歷時6小時。將混合物施用於經曱醇預調節之SCX-2渡筒（20 g)上’且用曱醇（2管柱體積）洗滌該濾筒。將濾筒用曱醇（2管柱體積）中之1〇% 〇.88〇 sg.氨溶離且在真空下濃縮鹼性溶離份。藉由MDAP純化殘餘物（0.36 g)且將適當溶離份合併。在真空中移除溶劑，得到標題化合物之曱酸鹽 (142 mg ’ 33〇/〇) : LCMS RT = 2.90分鐘，ES+ve m/z 462 (M+H)。用甲醇（ο」ml , 〇 6 mm〇1)中之125 M氯化氫處理甲醇（1.5 ml)中之一部分曱酸鹽（47 mg，〇〇92 mm〇1)。使用氮軋流移除溶劑’得到呈黃色固體狀之標題化合物 (49 mg)。LCMS RT = 2.95分鐘，ES+ve m/z 462 (M+H)+。實例35 4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基卜丨·哌啶基丙基d 丁烷磺醯胺甲酸鹽（1:1)

使用4-氣4丙基小丁燒續醯胺（例如，如關於中間糾所製備），以與關於實例34所揭示類似之方式來製備此 133487.doc -139- 200922581 物。產率為50/o。LCMSRT = 2.92分鐘，ES+vew/z462 (M+H)+。實例36 7V-(3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基丙基脲二鹽酸鹽

〇將（3-{4-[(6 -丁基-8 -喧琳基）氧基]-1-B底α定基}丙基）胺（例如，如關於中間物36所製備）（33 mg，0.1 mmol)溶解於 DCM(2 ml)中，且用異氰酸丙酯（例如可購自Aldrich)(14 μΐ，0.15 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨後使其在室溫下靜置隔夜。將反應混合物施用於依次用甲醇、曱醇中之10% 0.88 s.g.氨水溶液溶離之SCX-2濾筒（10 g)上。將相關溶離份濃縮，且藉由MDAP純化殘餘物。將適當溶離份合併且濃縮，得到呈曱酸鹽形式之標題化合物 (34 mg) : LCMS RT = 2.76分鐘，ES+ve w/z 427 (M+H)+。將該物質溶解於甲醇中且用甲醇中之1.25 Μ氯化氫（0.5 ml，過量）處理。在氮氣流下移除揮發物，得到標題化合物（40.5 mg，81%) : LCMS RT = 2.78分鐘，ES+ve w/z 427 (M+H)+。生物檢定 133487.doc 140- 200922581 可根據下列或類似檢定來測試本發明化合物之活體外及 /或活體内生物活性。 H1受體細胞株產生及FLIPR檢定方案 1.組織胺H1細胞株之產生使用文獻Cow卿乃.，201(2):894 (1994)]中所述之已知程序來選殖人類H1受體。根據文獻 «/· P/zarmaco/.，1 17(6):1071 (1996)]中所述之已知程序產生穩定表現人類H1受體之中國倉鼠卵巢（CHO)細胞。 ( 組織胺H1功能拮抗劑檢定：測定功能pKi值將組織胺Η1細胞株接種於未經塗佈之黑壁透明底3 8 4孔組織培養板中的補充有10%透析胎牛血清（Gibco/Invitrogen 目錄號 12480-021)及 2 mM L-麩胺醯胺（Gibco/Invitrogen 目錄號25030-024)之α最低必需培養基（Gibco/Invitrogen，目錄號225 61-021)中且將其在5% C02、37 °C下保持隔夜。自各孔中移除過量培養基以留下1〇 μΐ。將30 μΐ裝載染料（25 0 μΜ亮黑（Brilliant Black)、用 Tyrodes緩衝液稀釋之2 I . 、 μΜ Fluo-4 + 丙磺舒（pr〇benecid)(145 mM NaCl、2.5 mM KC卜 10 mM HEPES、10 mM D-葡萄糖、1.2 mM MgCl2、 1·5 mM CaCl2、2.5 mM丙磺舒，用 NaOH 1.0 M將 pH 值調節至7_4〇))添加至各孔中且在5% c〇2、37°C下將該等培養板培養60分鐘。將用Tyrodes緩衝液+丙磺舒（或作為對照物之1〇 μ1 Tyrodes緩衝液+丙磺舒）稀釋至所需濃度之1〇 μι測試化合物添加至各孔中且在5% C02、3 7°C下將板培養3 〇分鐘。隨 133487.doc -141 - 200922581 後將板置於 FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中以 Sullivan 專人，（Lambert DG(編），Ca/c/ww 57 以 Pro/oco/s, New

Jersey: Humana Press，1999，125-136)中所述之方式在添加 10 μΐ濃度為使得組織胺之最終檢定濃度為EC8〇的組織胺之前及之後監控細胞螢光（λεχ = 488 nm，Kem = 540 nm)。功能拮抗作用係由如FLIPR™系統（Molecular Devices)所量測之組織胺誘發之螢光增加的抑制來指示。藉由濃度作用曲線，使用標準藥理學數學分析來測定功能親和性。組織胺H1功能拮抗劑檢定：測定拮抗劑pA2及持續時間如上所述將表現組織胺H1受體之CHO細胞接種於未經塗佈之黑壁透明底96孔組織培養板中。在隔夜培養後，將生長培養基自各孔移除，用200 μΐ PBS洗滌且用50 μΐ裝載染料（250 μΜ亮黑（Brilliant Black)、用Tyrodes緩衝液稀釋之1 μΜ Fluo-4 +丙磺舒（145 mM NaCl、2.5 mM KC1、10 mM HEPES、10 mM D-葡萄糖、1.2 mM MgCl2、1.5 mM CaCl2、2.5 mM 丙績舒，用 NaOHl·0M將pH值調節至7.40))替代。將細胞在37。c下培養4 5分鐘。移除裝載緩衝液且如上文洗條細胞，且將％ Tyrodes缓衝液+丙磺舒添加至各孔中。將用Tyrodes緩衝液 +丙磺舒（或作為對照物之10 μΐ Tyrodes緩衝液+丙續舒）稀釋至所需濃度之1 0 μΐ測試化合物添加至各孔中且在37。〇、 5% C02下將板培養30分鐘。隨後將板置於 FLIPRTM(Molecular Devices, UK)中以 Sullivan 等人，（Lambert DG(編），Ca/c/請 Ag似"《g 133487.doc -142- 200922581

Proioco/·?，New Jersey: Humana Press，1999，125-136)中所述之方式在添加50 μΐ濃度範圍為1 mM-0.1 nM的組織胺之如及之後監控細胞螢光= 488 nm，λΕΜ = 540 nm)。使用標準四參數對數方程式藉由非線性回歸來分析所得濃度反應曲線以測定組織胺EC5〇(產生組織胺最大反應之50%之反應所需的組織胺濃度）。使用下列標準方程式來計算拮抗劑 pA2 : pA2 = l〇g(DR-l)-l〇g[B]，其中 DR =劑量比，經定義為ECw經拮抗劑處理/EC5G對照物，且[B]=拮抗劑濃度。為測定拮抗劑持續時間，在未經塗佈之黑壁透明底96孔組織培養板中將細胞培養隔夜，將其用pBS洗滌且用濃度經選擇以使大致DR在30-300之範圍内的拮抗劑培養。在3〇为鐘拮抗劑培養期後，用2〇〇 μΐ pBS將細胞洗滌兩次或三次且隨後將100 μΐ Tyrodes緩衝液添加至各孔中以引起拮抗劑解離。在培養預定時期（通常在37七下3〇分鐘_27〇分鐘）後，將細胞隨後用200 μΐ PBS再次洗滌且如上所述在”它下用含有亮黑（Brilliant Black)、丙磺舒及？111〇_4之1〇() μ1

Tyrodes緩衝液培養45分鐘。在此時期後’如上所述在組織胺對細胞攻毒。藉由下列方程式使用各時間點下之劑量比來測定部分出受體佔㈣：部分受體佔有率=(DR-1 )/DR。受體佔有皐P左晚日日 „ ’ 又 ,半卩思時間之降低近似於直線且係由線性回歸來分析。此直線人β μ古 1琛擬合之斜率用作拮抗劑之解離速率之指標。使用各時間點下诚 Γ ^"拮抗劑處理細胞與經拮抗劑處理且經洗滌細胞之劑量比决里比I计舁相對劑量比（相 133487.doc -143- 200922581 對dr)，其亦用作拮抗劑持續時間之指標。具有長作用持續時間之拮抗劑產生接近丨之相對DRi，且具有短作用持續時間之拮抗劑產生接近僅拮抗劑處理所獲得之劑量比值的相對DR值。 2.H3受體細胞株產生、臈製備及功KGTPyS檢定方案組織胺H3細胞株之產生藉由用酶BamHl及Not-Ι對質體DNA進行限制消化而將組織胺H3 cDNA自其固持載體pCDNA3」τ〇ρ〇 (InVitrogen)分離，且將其接合至用相同酶消化之誘導性表現載體 pGene(InVitrogen)i。如美國專利 5,364,791 ; 5,874,534’ 及 5,935,934 中所述操作 Gene Switch™ 系、統（其中轉殖基因表現在不存在誘導物之情況下關閉且在存在誘導物之情況下打開之系統）。將經接合DNA轉化於勝任 DH5oc大腸才干達（丑.co//)宿主細菌細胞中且以5〇 pgnil-1之密度塗於含有Zeocin™(允許選擇表現pGene及pSwitch上存在之M 6/e基因之細胞的抗生素）之魯利亞肉湯（Luria Broth ; ' LB)瓊脂上。藉由限制分析來鑑別含有再接合質體之菌落。自250 ml含有pGeneH3質體之宿主細菌培養物來製備用於轉染入哺乳動物細胞中之DNA且根據製造商準則 (Qiagen)使用 DNA製備套組（Qiagen Midi-Prep)來分離。在使用前24小時，將先前經pSwitch調節質體 (InVitrogen)轉染之CHO K1細胞以每個T75燒瓶2x 106個細胞之密度接種於含有補充有10% v/v透析胎牛血清、L-麩醢胺酸及潮黴素（hygromycin)(l〇〇 pgml·1)之 Hams 133487.doc -144- 200922581 F12(GIBCOBRL，Life Technologies)培養基的完全培養基 (Complete Medium)中。使用脂轉染胺（Lipofectamine)且根據製造商準則（InVitrogen)將質體DNA轉染入該等細胞t。在轉染後第48小時’將細胞置於補充有5〇〇 pgmi-1 Zeocin™之完全培養基中。在選擇後第10-14天，將10 nM美服培_ (Mifepristone)(InVitrogen)添加至培養基中以誘導受體表現。在誘導後第18小時，使用乙二胺四乙酸（EDTA ; 1:5000 ; InVitrogen)將細胞與燒瓶分開，在用pbs(pH 7.4) 洗滌若干次後，且將其再懸浮於含有最低必需培養基 (MEM)、不具有酚紅且補充有依樂式鹽（Earies sah)及3〇/〇胎純系Π (Hy c lone)的分選培養基（Sorting Medium)中。藉由用針對組織胺H3受體之A/"-末端域形成之兔多株抗體4a染色來研究約1 X 1 07個細胞之受體表現，將該等細胞在冰上培養60分鐘’接著用分選培養基洗蘇兩次。藉由用結合有 Alexa 488螢光標記（Molecular Probes)之山羊抗兔抗體將細胞於冰上培養60分鐘來偵測受體結合抗體。在用分選培養基再洗條兩次後’將細胞經由50 μπι FilconTM(BD Biosciences)過濾且隨後用裝備有自動細胞沈積單元 (Automatic Cell Deposition Unit)之FACS Vantage SE流式細胞儀進行分析。對照細胞為以類似方式處理之未經誘導之細胞。將確定染色細胞以單細胞形式分選入具有含5〇〇 pgml·1 Ze〇cin™之完全培養基之96孔板中且使其擴增，隨後經由抗體及配位子結合研究再分析受體表現。選擇一純 133487.doc -145- 200922581 系3H3用於膜製備。自培養細胞之膜製備之所有步驟。將

(pepstain A)(Sigma))中。隨後於1公升玻璃瓦林摻合器在4°C下且藉由預冷卻試劑來進行方案之所細胞小球再懸浮於10體積之均質化緩衝液（5〇 (Waring blender)中藉由2 x 15秒脈衝將細胞均質化接著以500 g離心20分鐘。隨後將上清液以48,〇〇〇 g旋轉％分鐘。藉由渦旋5秒將小球再懸浮於均質化緩衝液（4χ原始二胞小球之體積）中，接著於杜恩斯均質器（D〇unce h〇m〇geniser)中均質化（1(M 5下）。此時將製劑等分入聚丙烯管中且儲存在-80 °C下。組織胺H3功能拮抗劑檢定對於待檢定之各化合物而言，向白色實心384孔板中添 (a) 0.5 μΐ用DMSO稀釋至所需濃度之測試化合物（或作為對照物之0.5 μΐ DMSO); (b) 30 μΐ珠粒/膜/GDP混合物，其係由以下方法來製備：將麥胚凝集素聚苯乙烯LeadSeeker®(WGA PS LS)閃爍親近法（SPA)珠粒與膜（根據上述方法製備）混合且用檢定緩衝液 133487.doc •146. 200922581 (20 mM N-2-羥基乙基哌嗪-N，-2-乙烷磺酸（HEPES)+ 100 mM NaCl + 10 mM MgCI2，pH 7·4 NaOH)稀釋以得到30 μΐ 之最終體積（其含有每孔5 pg蛋白質、0.25 mg珠粒）且將最終檢定濃度為10 μΜ之5，-二磷酸烏苷（GDP)(Sigma，用檢定緩衝液稀釋）在室溫下於滾筒上培養6〇分鐘； (c)15 μΐ 0.38 nM [35S]-GTPyS(Amersham ;放射性濃度= 3 7 MBqml 1 ;比活性==1160 Cimmol-1)、組織胺（濃度為使得組織胺之最終檢定濃度為ec80)。在2-6小時後，將板以1500 rpm離心5分鐘且使用613/55 過滤'器以每板5分鐘於Viewlux計數器上計數。使用4參數對數方程式來分析資料。使用基本活性作為最小值，亦即未向孔中添加組織胺。鼻内攻毒法：全身體積描記法 (a)致敏用生理鹽水中之卵白蛋白（〇valbumin)(〇VA)及氫氧化鋁

(ΑΚΟΗ)3或明戴（Aium))以每一鼻孔υ μ1之量每日兩次對 15〇 g-25〇 g雌性Dunkin_Hartley豚鼠致敏歷時5天（第^週）。溶液由2〇 gg/ml 0VA、180 mg/mw礬組成。在第2週及第 3週期間’動物每日一次接受每一鼻孔乃m〇va(5 mg/ml)。在第4週期間，豚鼠將加入研究，但仍按照第：週及第3週對其連續致敏，直至投與化合物或媒劑前一天為止0 (b)化合物/媒劑預處理在組織胺攻毒之前多個時刻用測試化合物進行預處理。 133487.doc •147· 200922581 在給藥1小時及/或3小時後測定功效劑量-反應曲線，而至夕可在給藥後第7天研究作用持續時間（例如，在第24小時）°將測試化合物調配為於〇·9%無菌生理食鹽水中之溶液形式或於0.9%無菌生理食鹽水/tween8〇中之懸浮液形式。用異氟i|(isoflurane)(5% ’每分鐘2_3公升〇2)將豚鼠麻醉’將其置於仰臥位置，且使用吉爾森吸管（Gils〇n pipette)向各鼻孔投與25 μ1測試化合物或媒劑。給藥後在自麻醉狀態恢復期間動物保持仰臥至少3〇秒（例如6〇秒）。 (<〇組織胺攻毒方案在組織胺攻毒時刻之30分鐘前，經腹膜内以1 mg/kg2 劑量對豚鼠投與硫酸阿托品（atr〇pine suiphatexsigma A0257 ’溶解於生理食鹽水中;）。隨後將動物置於全身體積描記系統（Buxco®Electronics)中，其中參數penH曲線下面積（AUC)係如 Hamelmann，E.，Schwarze，J.，Takeda，K Oshiba，A.，Larsen，L.，Irvin, C.G.及 Gelfand，E.W· (1997)

Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography., Am. J 及CWi. Care Med.，156，766-775 中戶斤述進行記錄。記錄1 0分鐘基線AUC且若此值大於1000，則將該等動物排除在外。在達到約定預給藥時間後’用異氟醚將豚鼠再麻醉且投與10 mM或1 5 mM組織胺或磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (PBS)(每一鼻孔25 μΐ)。在自麻醉狀態恢復後，將動物移 133487.doc •148- 200922581 回個別體積描記腔中且進行4 χ〗Q分鐘連續penH AUC記錄將該等s己錄相加以得到各動物經組織胺攻毒後4〇分鐘内之累積AUC。使用AN〇VA藉由後此（p〇st_h〇c)Fishers LSD式驗（通用線性模型，⑧)及最終办咖叫調節來刀析貝料。藉由經化合物預處理組與經媒劑預處理、經組織胺攻毒組之平均反應之間的統計學顯著差異來測定組織胺誘發充血之抑制。 CNS穿透 ⑴藉由大丸劑投藥之CNS穿透以1 mgkg·丨之標稱劑量水準經靜脈内向雄性cD Sprague Dawley大鼠技與化合物。用5% DMS〇/45% 水來調配化合物。在給藥後5分鐘時在用異氣鍵進行末梢麻醉之情況下取血液樣品且亦移出腦部以評估腦穿透。將血液樣。口直接庄入肝素化管中。使用蛋白質沈澱來準備血液樣品以用於分析，且使用藉由均質化及隨後蛋白質沈殿而自細中提取出藥物來準備腦樣品。藉由定量lc_ms/ms分析使用化合物-比質量轉換來測定母體藥物於血液及腦提取物中之濃度。 (ii)以穩定狀態經靜脈内輸注後之CNS穿透以0.4 mgkg·1之標稱劑量水準向雄性cd外以⑼e 〇謂1町大鼠提供負載劑量之化合物。隨後以〇1之標稱劑量水準經靜脈内輸注該等化合物歷時4小時。用2% DMSO娜咖_/68%水來調配化合物。在給藥後第〇.5 小時、第^小時、第2.5小時、第3小時、第3·5小時及第4 133487.doc •149· 200922581 小時取連續或末期血液樣品。在用異氣情況下换隹曰&」進仃末梢麻醉之滑况下“集取後血液樣品且亦移出腦血液揭σ古·^、»* r估％芽透。將及樣直接注入肝素化管中。使用蛋液樣品以用於分柝， w b ’及來準備血、斤且使用藉由均質化及隨後蛋白質沈,r 而自腦中提取出藥物來準備腦樣品。藉 _/ 分析使用化合物-比質量轉換里 Ms 疋母體藥物於血液及腦如取物中之濃度。曰結果 f

用上述或類似檢定/方法來測試實们至36之化合物且其展示： (0只例1 13、14、15及16具有約大於7之平均pKi(pK〇值（在m之情況下其餘實例具有約大於8之平均pKi(pKb) 值（在HI之情況下）。實例8、12及13具有大於約7之平均pA2值。實例丨、3、 9、10、14、15、16、17、25、28、29、33 及 35 具有大於約 8 之平均pA2 值。實例2、5、6、7、^、18、19、22、 23B 24 26、31、32、34及36具有大於約9之平均pA2 值。 (π)該等實例之化合物具有小於6 5之平均pKi(pKb)值（在 H3之情況下）。 (iii) 實例4A及實例23B之化合物顯示低CNS穿透。 (iv) 實例4B、23、24及26之化合物在組織胺⑴功能拮抗劑檢定中在一或多個時間點下顯示比氮拉斯汀更長之作用持續時間。其他化合物未經測試或經測試且未顯示較長作 133487.doc -150- 200922581 用持續時間。 (V)在鼻内攻毒模型中，在組織胺攻毒前3小時或24小時時以1 mg/ml經鼻内給藥之實例23B之化合物在兩個時間點下顯者（P < 0.05)抑制反應。在相同模型中，氮拉斯汀在以相同濃度投與時未展示類似作用持續時間。f料展示於圖 3中。可根據下列-般方法來製備本發明之水性醫藥組合物。適备時將-或多種等張性調節劑饋入含有純水之適合混合容器中且在攪拌下溶解。隨後將-或多種懸浮劑/增稠劑饋入該混合容器中且分散於整個溶液中。使所得懸浮媒劑水合適當時期以確保^ 聯及膠凝，其可花費6〇分鐘或更長時間。將一或多種防腐劑預溶解於另一容器中之純水（視所選防腐劑而定視情況加熱至例如5 〇。〇 _ 6 〇 t以輔助溶解）中，且隨後在連續授拌下添加至稍化等張性調節劑溶液卜右包括緩衝劑’則將其溶解於最少量之純水（視所選緩衝劑而定其適當時視情況經加熱至例如約⑽_6 ，，且攪拌以溶解於單獨宏 B ^ 。將早獨溶液合併，充分混合錢後在連續㈣下添加至本體溶液中。在另一混合容器中，脾— 濕潤劑而定其適當時可==潤劑與純水(視所選混合，且授拌溶解。碎… 熱至例如約5〇t-6〇°C) . ^後藉由將所得濕潤劑溶液添加至一 “"來製備活性化合物之聚料或溶液，該 1334S7.doc -15]- 200922581 或該等活性化合物可經粒度縮減(例如微粉化)且混合，隨後均質化/精製。另外，在另一混合容器中，需要時可將額外一或多種防腐劑與純水混合且攪拌溶解。在活性化合物之漿料/溶液分散且精製後，將其添加至含有懸浮劑/增稠劑之混合容器中且在攪拌下分散。在添加活性化合物衆料後’可將任何額外防腐劑添加至本體懸浮液/溶液中且在連續攪拌下分散。最後，藉由添加水使懸浮液達到其最終質量且對其進行搜拌。若包括-或多種共溶劑，射在添加緩衝劑之前或之後添加該或該等共溶劑。或者，可在形成藥物t料或溶液期間添加共溶劑。若包括一或多種防腐劑，則可在添加一或多種懸浮劑/ 增稠劑之前或之後添加該或該等防腐劑。氟替卡松糠酸酯以其非溶合形式用作多晶型形式丨。氟替卡松糠酸酯（6α，9α-二氟-17α_[(2_呋喃基羰基）氧基]_ιιβ_ 羥基基-3_側氧基-雄固_Μ_二烯_17β_硫代碳酸义氟甲酯）、其溶劑合物及多晶型物（包括多晶型形式〇之製備及其生物活性揭示於國際專利申請案w〇〇2/12265及國際專利申請案W003/066024中，兩者均係以引用的方式完: 併入本文中。，（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺以其一鹽酸鹽形式視情況用作多晶型形式1。可根據下列程序來製備實例組合物1 : 133487.doc •152· 200922581 將約200 mL水添加至一配衡燒杯中。在授掉（siWe_ 混合器)下添加木糖醇’直至溶解。在另一容器中，使用加熱（未沸騰）以輔助溶解，將£〇1^溶解於約5⑹中。隨後將EDTA溶液添加至木糖醇溶液中。在混合（suv⑽说合器）下，將AvicelTM CL6U添加至木糖醇及£〇丁八溶液中。必要時’調節該混合器之速度以保持渦旋。在添加該

Avicel™ CL611後，且一旦其充分分散，即使混合物靜置至少60分鐘以確保AvjceiTM CL61丨水合。在一容器中，將 f

檸檬酸溶解於約10 mL水中，且在另一容器中，將擰檬酸鈉溶解於10 mL水中。將該等容器在攪拌下加熱（未沸騰）以輔助溶解。一旦該擰檬酸及檸檬酸鈉溶解，即將其合併且充分此合。隨後在混合（siiverson混合器）下將緩衝液添加至本體懸浮液中。在另一容器中，在加熱及攪拌（未沸騰）下將聚山梨醇酯80(p〇lySorbate 80)溶解於約1〇 mL水中以輔助溶解。將丙二醇添加至該聚山梨醇酯8〇溶液中。向 iV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_卜哌啶基}丁基）乙烷磺醯 fe (呈一鹽酸鹽形式）中添加約3 mL-5 mL丙二醇及聚山梨醇酿80溶液。藉由用一刮勺混合或者置於一密封容器中且於一震盪器上震盡直至所有藥物經濕潤為止來濕潤藥物物質。將藥物混合物均質化（小Silverson頭或小Ultra Turrax) 以將該藥物物質分散及/或溶解約2分鐘_3分鐘。將該藥物 /Wj合物添加至本體懸浮液中且混合（giivers〇n混合器）。將任何剩餘聚山梨醇酯80溶液及丙二醇添加至本體懸浮液中。用水（小Silverson頭或Ultra Turrax)沖洗藥物混合物容 133487.doc 153· 200922581 器、聚山梨醇酯80容器及丙二醇容器且將洗液添加至本體溶液中。在另一容器中，在攪拌及加熱（未沸騰）下將山梨酸钟溶解於約5 mL水中以輔助溶解。在授拌（SiIverson混合器）下將該山梨酸鉀溶液添加至本體溶液中。用水（500 g)將配衡燒杯補足至最終重量且再混合3分鐘。量測pH值 (目標pH=4.5，其範圍為4.0至5.0)。組份實例組合物1 實例組合物2 實例組合物3 實例組合物4 木糖醇無 0.75% 無 0.75% EDTA 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% MC纖維素及羧曱基纖維素鈉（Avicel CL611) 2.4% 2.4% 2.4% 2.4% 山梨酸鉀 0.3% 0.3% 0.3% 0.3% 丙二醇 1.5% 2.5% 1.5% 2.5% 檸檬酸鈉 1.48% 1.48% 1.48% 1.48% 無水檸檬酸 0.96% 0.96% 0.96% 0.96% 聚山梨醇酯80 0.025% 0.025% 0.025% 0.025% N-(4-{4-[(6_ 丁基-8-喹琳基)氧基]-1-派咬基} 丁基）乙烷磺醯胺，呈游離鹼形式* 0.025%-0.9% 0.025%-0.9% 0.025%-0.9% 0.025%-0.9% 氟替卡松糠酸酯（微粉化非溶合多晶型形式1) 無無 0.05% 0.05% 純水補足至100% 補足至100% 補足至100% 補足至100% 133487.doc 154- 200922581

纖維素鈉（Avicel CL611) 2.4% 2.4% 2.4% 山梨酸鉀丙二醇檸檬酸鈉無水摔樣酸聚山梨醇酯80 •/V-(4-{4-[(6- 丁基-8- 2.4%

0.025% ^_25〇/〇 0-025% ~〇〇25% 喹啉基)氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，呈游離鹼形式* 氟替卡松糠酸酯(微粉化非溶合多晶型形式1) 〇-〇25%-0.9% 0.05% 純水補足至100% 〇·〇25%-〇.9% 0.025%-0.9% 0.025%-0.9〇/〇 ----— 0.05% 無無補足至100% 補足至100% 補足至100% 在實例組合物1至8中，微粉化#_(4_{4_[(6_丁基_8_喹啉

基）氧基]-卜哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺之濃度係以游離鹼形式提供，其以組合物總重量計之濃度為〇.〇25%(w/w)、〇.〇5%(w/w)、0.1%(w/w)、0.25〇/〇(w/w)、〇.5%(w/w)及 0.9%(w/w) 0 應瞭解，視所選鹽而定，可使用適當濃度之沁(4_{4—[(6_ 丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺之醫藥學上可接受之鹽形式，以提供所需濃度之游離鹼。視所選投藥途徑而定，可將實例組合物填充入適合容器中。對於鼻内投藥而言，適合容器描述於上文中且通常係 133487.doc -155 - 200922581 由塑膠製成且每次動作分配50 μΐ^至1 00 μΐ^組合物。【圖式簡單說明】圖1展示TV-(4- {4·[(6- 丁基-8-喹啉基）氧基]-1 -哌啶基} 丁基）乙烧磺醯胺二鹽醆鹽（如實例23Β所製備）之XRPD圖，其中強度軸（y軸）上為線性尺度。圖2展示沁（4-{4-[(6-丁基_8_喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽（如實例23B所製備）之XRPE)圖，其中強度軸（y軸）上為平方根尺度。 ( 圖3展示沁（4-{4_[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺二鹽酸鹽（實例23B)及氮拉斯汀在組織胺誘發鼻充血之有知覺豚鼠模型中之作用持續時間。在經鼻内投與1 mg/ml實例23B或氮拉斯汀後，在指定時間點使動物接觸組織胺。平均值士 s.e.平均值（如所示，每組η = η· 22)。 (*與隨時間變化之組織胺對照組相比，ρ < 〇〇5 ; #與媒劑/PBS對照組相比，ρ < 0.05。長條圖指示個別比較之？ < ’ 0.05。採用 P〇st-Hochberg分析法進行AN〇VA)。 133487.doc 156-

Claims

200922581 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物

其中： R1表示直鏈（^-6烧基； a表示1或2 ; R2表示-Cw伸烧基-R3-r4，其中該伸烷基為直鏈且視情況經一個C1.3烧基取代，或R2表示含有一個S〇2基團之飽和5至7員環； R 表不 _s〇2_、_nr5s〇2_、_s〇2Nr6-或 _nr7c(o)nr8-; R表示-C 1 -6烧基、視情況經一或兩個C丨_ 3烧基取代之 -Cs_7環烷基、其中（：5.7環烷基視情況經—或兩個Cl.3烷基取代之-C 3伸烧基C 5 · 7環烷基、視情況經一或兩個鹵素、cU3烧基、經一或兩個鹵素伸烷基-芳基；二氟甲基或氰基取代之-芳基，或視情況、Cw烧基、三氟甲基或氰基取代之_Ci-3 烧基； S·、·ΝΗ·或 R、R、R及R8各自獨立地表示氫或或R與R起表示視情況含有一個 133487.doc 200922581 -N(CH3) -基團之飽和5至7員環；或R8與R4—起表示視情況含有一個_〇_、_s_、_nh-或 -N(CH3)-基團之飽和5至7員環；或其鹽。 2·如請求項1之化合物，其中Ri表示C25烷基； a表示1或2 ; R2表示-Cw伸烷基-R3_r4，其中該伸烷基為直鏈且視情況經一個Cl_3烷基取代，或R2表示含有一個s〇2基團之 5員環；、 R3表示-s〇2-、-NR5so2-、_s〇2Nr6_^_NR7C(〇)nr8 ; R4表示-Cw烷基、-Cw環烷基、_Ci伸烷基c5.6環烷基、視情況經一或兩個鹵素、C1_3烷基、三氟曱基或氰基取代之-芳基，或視情況經一或兩個_素、Cw烷基、二氟甲基或氰基取代之-C!伸烷基-芳基； R、R、R7及R8各自獨立地表示氫或Ci 3院基；或其鹽。 3. 如請求項1或2之化合物，其中R1表示正丁基或正戊基。 4. 如δ青求項1或2之化合物，其中a表示2。 5·如請求項！或2之化合物，其中R3表示_s〇2_、_nr5s〇2_ 或-S〇2NR6-。 6.如請求項5之化合物，其中r3表示_NR5s〇2_4_s〇2NRfi_ 〇 7·如請求項1或2之化合物，其中R4表示_Ci_4烷基、_C56環烷基、伸烷基Cs-6環烷基、視情況經一或兩個鹵素、 133487.doc 200922581 、基一氟甲基或氰基取代之-芳基，或視情況經一或兩—個南素、Cu燒基、z氟曱基或氛基取代之&伸烧基-芳基。月求項1或2之化合物，其中R5、R6、R7及R8各自獨立地表示氫或C!.3烷基。 9· 一種化合物，其為： 6 丁基-8-({1-[2-(乙基磺醯基）乙基]_4_n底啶基丨氧基）啥琳； 6_ 丁基-8-[(1-{2-[(1，ΐ·二曱基乙基）續醯基]乙基η派啶基）氧基]喹啉； 6-丁基-8-({1-[3-(甲基磺醢基）丙基]_4_哌啶基）氧基）喹琳； 6-丁基-8-({1-[3-(乙基磺醯基）丙基]_4_哌啶基}氧基）喹琳； 6-丁基-8-({1-[3-(丙基磺醯基）丙基]_4_哌啶基}氧基）喹啉； 6-丁基-8-[(1-{3-[(1-曱基乙基）磺醯基]丙基卜4_哌啶基）氧基]喹琳； ό-丁基-8-[(1-{3-[(1，1-二甲基乙基）續酿基]丙基派啶基）氧基]喹啉； 6-丁基-8-({ 1-[3-(環戊基績醯基）丙基]_4_略。定基丨氧其）喹琳； 6-丁基-8-[(1-{4-[(1，1-二曱基乙基）磺醯基]丁基}_4-哌啶基）氧基]喹啉； 133487.doc 200922581 6-丁基-8-({l-[3-(乙基磺醯基）丁基>4-哌啶基}氧基）喹琳；乙基磺醯基）丙基哌啶基}氧基）_6_戊基喹琳； 6-丁基-8-[((3穴)-1-{3-[(1，1-二甲基乙基）；6黃醢基]丙基}_ 3-°比洛咬基）氧基]啥琳； 6 -丁基- 8-{[l-(l，l-二氧離子基四氫_3_π塞吩基）_4_u辰〇定基]氧基}喹啉； iV-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]哌啶基）乙基）乙烷磺醯胺； #-(2-{4-[(6-丁基-8-喹琳基）氧基]-1_„底咬基}乙基）_2_ 曱基-1-丙烧項醯胺； ΑΓ-(2-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基）乙基）笨磺醯胺； tV-(3-{4-[(6-丁基-8_喹啉基）氧基]-1-哌啶基}丙基）乙烷磺醯胺； #-(3-{4-[(6-丁基-8-啥啉基）氧基]_丨_哌啶基}丙基）_卜丙烷磺醢胺； ΑΓ-(3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基哌啶基}丙基）_2_ 丙烷磺醯胺； iV-(3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基哌啶基丨丙基）乙烷磺醯胺；沁（3-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基]_卜哌啶基}丙基）丙烷磺醯胺； 133487.doc 200922581 #-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_ι_哌啶基}丁基）甲烷磺醯胺；，（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）乙烷磺醯胺；，（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_1_哌啶基丨丁基）_卜丙烧續醢胺；，（4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基卜丨_哌啶基} 丁基）_2_ 丙烷磺醯胺； 7V-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]·ι_哌啶基} 丁基）_2_ 甲基-1 -丙烷磺醯胺； #-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）環己烷磺醯胺； TV-(4-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}丁基）_!_ 環己基曱烷磺醯胺； Λγ_(4·{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_卜哌啶基}丁基）_#_ 甲基乙烷磺醯胺； #-(4-{4-[(6-戊基-8-喹啉基）氧基^丨—哌啶基}丁基）乙烷續醯胺； iV-(5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基;1_丨_哌啶基}戊基）甲烷磺醯胺； #-(5-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基}戊基）乙烷績醯胺； 2-{4-[(6-丁基-8-啥琳基）氧基]_1_0底。定基卜，（1，1_二曱基乙基）乙烷磺醯胺； 133487.doc 200922581 3- {4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-i-哌啶基卜;ν-(ι，ΐ-二曱基乙基）-1-丙烷磺醯胺； 4- {4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基卜丙基-1-丁烷磺醢胺；或 #-(3-{4-[(6-丁基-8-喹啉基）氧基]·ι_哌啶基}丙基）·#'-丙基脲；或其鹽。 10· —種化合物’其為iV-(4-{4-[(6-丁基-8-嗜琳基）氧基]_ι_σ底啶基} 丁基）乙烷磺醯胺或其鹽。 11. 一種化合物，其為呈游離驗形式之Λ/·-(4-{4-[(6-丁基-8-喧啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺。 12. —種化合物，其為呈二鹽酸鹽形式之，（4_{4_[(6_丁基-8_ 喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺。 13，如請求項1或2之化合物，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。 14. 如請求項1所定義之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽’其適用於療法中。 15. —種化合物，其為呈二鹽酸鹽形式之尽（4_丨4_[(6_ 丁基喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，其適用於療法中。 “ 16. —種化合物’其為呈游離鹼形式之丁基喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，其適用於療法中。 “ ' 其係用於治療,吸 1 7.如請求項14至1 6中任一項之化合物 133487.doc 200922581 道之發炎性及/或過敏性疾病。 18.如請求項17之化合物，1 係用於治療過敏性鼻炎。 A -種組合物’其包含如請求項!至”任上化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多=義之 T接又之載劑及/或賦形劑。甲干 20.

21. 二種組合物，丨包含呈二鹽酸鹽形式之化合物4 丁基-8-喧琳基）氧基娘咬基}丁基）乙及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。-胺’ -種組合物’其包含呈游離鹼形式之化合❹仰· 丁基-8-喹啉基）氧基哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。其中該組合物適於 2 2 ·如„月求項1 9至2 1中任一項之組合物經鼻内傳遞。 23. —種組合，其包含如請求項i至1〇中任一項所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種其他治療劑。 24. —種組合’其包含呈二鹽酸鹽形式之化合物沁（4_{4·[(6_ 丁基-8-喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，及一或多種其他治療劑。 25. —種組合’其包含呈游離鹼形式之化合物#_(4_(4_[(6_丁基-8-喹啉基）氧基]_丨_哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺，及一或多種其他治療劑。 26_如請求項23至25中任一項之組合，其中該或該等治療劑為皮質類固醇。 133487.doc 200922581 27.如請求項26之組合，並中兮士 (Huticasone ^ ^ 氧基]一氧硫代碳酸义氟甲酯）。一締-〗7β- 28. 一種如請求項1至1 〇中任一項，項斤疋義之化合物或1醫藥學上可接受之鹽的用途，直俜用制1田狄，" y、诉用於製造用於治療呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病的藥物。 29_ —種呈二鹽酸鹽形式之化合物#_(4· {4·[(6_ 丁基_8_喹啉基）氧基]-1-哌啶基} 丁基）乙烷磺醯胺的用途，其係用於製造用於治療呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病的藥物。 3 0. —種呈游離鹼形式之化合物沁（4_{4_[(6_ 丁基_8_啥嘛基）氧基]-1-娘啶基}丁基）乙烷磺醯胺的用途，其係用於製造用於治療呼吸道之發炎性及/或過敏性疾病的藥物。 3 1.如請求項28至30中任一項之用途’其中該疾病為過敏性鼻炎。 133487.doc