TW200920747A - Process for the manufacture of salts of (1R,5S)-anhydroecgonin ester - Google Patents

Description

200920747 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備（1R，5S)-無水艾克寧酯之鹽類的方 法。根據本發明之方法尤其適用於以高程度之關於 (1R，5S)-無水艾克寧酯之對映異構純度來大規模製備此等 鹽類。 【先前技術】 本發明所基於之（1R，5S) -無水艾克寧g旨為具有以下化學 通式乏之易於表徵之活性物質前驅體：

其中 R1表示氫、烷基(較佳為曱* '乙基、丙基或丁基)或任何 所需保護基，較佳為烯丙基、苄基、甲氧基苄基、烯丙氧 基羰基、节氧羰基、第三丁氧羰基、9_苐基甲基氧基羰 基、乙醯基、苄醯基或曱醯基； R2表示縣、芳基’較料苯基或萘基，其視情況經一或 多個選自以下各基之取代基取代：_纟、羥基、胺基、氰 基 '硝基、三氟甲基、三I甲氧基、烧氧基、環烧氧基、 烧基、環院m錢基、縣及炔基；❻佳為甲 基、乙基、丙基或丁基。 將（1R,5S)-無水艾克寧雖用作製備醫藥活性物質 133763.doc 200920747 料。衍生自呈基本結構之莨菪烷的8-氮雜雙環[3 21]辛_2 婦系統構成單不飽和雜環系統’其中派咬環之第1個與第5 個C原子係藉由伸乙基連接在一起。舉例而言，此類系統 充當用於醫藥活性莨菪烷衍生物之起始或中間產物。例如 與菸鹼乙醯膽鹼受體（nAChR)之有效及選擇性配位體相關 時此等系統具有重要性。希望此等配位體將對某些疾病具 有有利影響’該等錢例如频呆，諸如老年癡呆症、阿 茲海默氏症⑷zheimer，s disease)、帕金森氏症（parkins〇n,s disease)，或認知障礙，諸如抑鬱症及精神病。 自先前技術已知可製備此等（111，55)_無水艾克寧酯之 多方法： ~

因）作為原料且 1R，5S)-無水艾克寧 如）專利申請案WO 艾克寧乙酯之反應

此藉由使用所需絕對構型 作為原料來防止外消旋體分解 之需要。 合成原料之缺點顯而易見：受控亦 際市場較小且供應商之數右 使用可卡因作為 去所得可卡因之國 見：受控亦即合 之數目有限。因 133763.doc 200920747 此’鹽酸可卡因價格（例如）極高且經由可卡因途徑之 (1R，5S)-無水艾克寧酯合成相應地昂貴。另外，可卡因係 由官理麻醉藥通用處理之藥物法規所涵蓋’因此需要自聯 邦 w 某及 j 予產。〇 協會（Fe(jerai instjtute f〇r pharmaceuticals and Medical Products，BfArM)特別分配以獲得其。 因此，較佳進行不需要可卡因作為原料之無水艾克寧系 統的合成’尤其全部合成。 舉例而言，S. P. Findlay，J· 〇rg. Chem. 1957, 22，1385- 1394描述外消旋無水艾克寧曱酯之苦味酸鹽的全部合成， 其中自酮戊二酐、甲胺及丁二醛起始製備前驅體2-曱酯基 良i酮彳田述使用（2R，3R)-酒石酸（L-酒石酸）經由酒石酸 氫鹽使2 -甲酯基莨菪酮外消旋體分解。 另外，WO 2004/072071 A1描述藉助於硼氫化鈉來還原 甲酯基莨宕酮鹼及與乙醇鈉在乙酯中之反應來形成無水艾 克寧乙酯。在W0 2004/072071 A1中，未提及所用鹼及由 此所得無水艾克寧乙酯之對映異構純度。 在先前技術中所述之合成法的缺點在於其並非為工業規 模用途來5史§(·且並不滿足大量生產之特定要求。 在先前技術中存在極少關於（1R，5S)_無水艾克寧酯之鹽 類形成的資訊。以實例之方式，可參考R c Bick等人，

Aim. J· Chem. 1979, 32, 2537-2543及 C, Gmndmann等人，

Uebigs Ann. Chem. 1957, 605, 24-32。公開案均在實驗部 分中簡要描述苦味酸鹽之製備。因為苦味酸不為對掌性， 所以以此方式藉由形成非對映異構鹽不可能達成耗盡。理 133763.doc 200920747 論上，僅藉由控制產率，才可能耗盡。 C. Grundmann等人之公開案另外描述製備（1R，5S卜無水 乂克寧乙醋-(2’S，3'S)-二苯甲醢基酒石酸氫鹽。由c. Grimdmann等人公開之製備說明極其複雜且溶劑消耗量極 - 高’亦即如所述之外消旋體分解不能適度地轉化為工業操 作。 C. Grimdmann等人之公開案進一步描述除了如已提及藉 f 由使用告味酸外，在使用L-蘋果酸、D-酒石酸[(2s,3S)-酒 石酸]、d-ΙΟ-樟腦磺酸[(is，4R)-樟腦-10-磺酸]及 腦石?、酸-7之情況下，作者如何未成功分離對映體。因此， 在第27頁其言道："合成的無水艾克寧乙酯分解為兩種光 學對映體遇到嚴重困難。L_蘋果酸、D-酒石酸、d_1〇•樟腦 kS»· 3_>臭-〇 -知·腦續酸-7並不合適，因為其均僅產生不良 結晶之鹽類"。 令人驚1牙地’本發明已對此進行反駁。 G 另外，儘管W0 96/30371 A1確實提及無水艾克寧酯之鹽 類，但此僅與外消旋體之分離有關。然而，根據本發明， * 將鹽類用以分離對映異構體之混合物’其中所需對映異構 體始終顯著佔優勢。 因此’在先前技術中，迄今未存在任何適用於將 (1R，5S)-無水艾克寧酯及其鹽類之製備按比例放大之有效 方法。 ^ 因此本發明之目標在於提供尤其用於工業規模用途之改 良合成方法，提供合成無水艾克寧酯或其鹽類之方法。另 133763.doc 200920747 一目標在於提供節約資 以m… 按比例放大之經濟方法， 達成將不而要之對映異禮許 ㈣體及其他雜質耗至最佳含量之 曰私。 【發明内容】 根據本發明，提供搞 仏適用於根據申請專利範圍之教示大規 棋工業生產（1 R，5 S)-無次分古盆Μ 欠又克寧知之純對映異構性鹽類的 (1R，5S)·無水艾克寧_與對掌性酸之鹽形成及選擇 晶以高效率產生主要對映異構純形式，同時耗盡任何 不需要之所存在的對映異構體及其他雜f。將 用作製備活性物質之原料。 在第-態樣中，本發明自化學通式k(iR，5s)_無水艾克 寧酯起始：

Rl表示氫、烧基（較佳為甲*、乙基、丙基或丁基）或任何 所需保護基’較佳為烯丙基、苄基、甲氧基苄&、烯丙氧 基幾基、节氧幾基、第三丁氧幾基、9-第基甲基氧基幾 基、乙醯基、苄醯基或甲醯基； 尺表不烧基、芳基，較佳為苯基或萘基，其視情況經—或 多個選自以下各基之取代基取代：齒素、羥基、胺基、氰 基、峭基、三氟甲基、三氣甲氧基、院氧基、環烧氧基、 133763.doc 200920747 烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基；R2較佳為甲 基、乙基、丙基或丁基。 R之合適保護基可見於先前技術，例如Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic

Chemistry, J〇hn Wiley，第 3版中。

製備中性無水艾克寧酯之方法主要遵循在先前技術中所 作之陳述或與其類似。關於下列步驟（la)至，參考s p Findlay，J. 〇rg. Chem. 1957, 22，1385_1394，尤其變體F， 類似於步驟（4)之實例可見於該文獻中且關於後續步驟 (5) ’ 參考 WO 2004/072071，第 16 頁，方法 A。 類似地製備本發明所基於之化合物，其中取代基R 1及r2 偏離上述先前技術中規定之彼等。 製備（1R，5S) -無水艾克寧酯之通用製備方法係概括於下 文[方法步驟（la)至（5)]。接著描述根據本發明之鹽形成。 方法步驟（3)及（4)為可選的。 (1 a)使式1化合物與甲醇反應以形成式化合物： 〇 0 0 0 +

KC-0H 〇/CH3 r. (1 b)使式足化合物與水及催化劑（硫酸）反應以形成式G化 合物： 133763.doc 200920747 H3C—ο

ο——ch3 水，催化劑

2 2： (2)使式11化合物及式化合物與R1 -胺反應以形成式i化 合物

q + R1~NH2 〇

^ ^ 3 其中R1表示氫、烷基（較佳為甲基、乙基、丙基或丁基）或 任何所需保護基，較佳為稀丙基、节基、甲氧基节基、稀 丙氧基魏基、节氧幾基、第三丁氧m基、μ基甲基氧基 幾基、乙醯基、$醯基或f醯基’（R1.胺較佳為選自ί 胺、乙胺、丙胺及丁胺中之胺）； (狀式1化合物與（2R，3R)-酒石醆[L(+)_酒石酸]反應， 其中富集（1R，5S).對映異構體 _ 八-化合物之酒石酸氫鹽：

OMe C〇〇h 3

COOH

OH Η

C〇〇H (4)可視情況以 白知方式自化合物v 鹼1。 〜氣備主要對映異構純 133763.doc 12- 200920747

(5)類似於WO 2004/072〇71還原式主化合物且視情況使用 自文獻已知之方法以相應醇鹽MOR2進行後續轉醋基反 應0

其中R表示烧基、芳基，較佳為苯基或萘基，其視情況經 一或多個選自以下各基之取代基取代：_素、羥基、胺 基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、環烷 氧基、烧基、環院基、環烧基烧基、歸基及炔基，R2較佳 表示甲基、乙基、丙基或丁基， Μ表示驗金屬或驗土金屬，較佳為钟或納； (6) 使式化合物與對掌性酸反應以形成式&化合物之 鹽； (7) 視情況使用自文獻已知之分離方法進一步純化式s，之 對掌性化合物，及 (8) 視情況結晶。 依據本發明之步驟（6)的反應根據以下化學反應式中之 133763.doc -13- 200920747 一者來進行：

0 I 1 Η + "o'™ s, II + Rs —S—OH Vo s, II Rs—S—0 II — 0 II 0 對掌性 —對掌性_ i y 其中R1及R2如上文中所定義且RS&RS’表示所用對掌性酸之 酸基。 在第二態樣中，本發明亦係關於式化合物之鹽類：

其中: - ~ 0 ™ x = 或 II R —S—0 H 對掌性 _對掌性_ 在另一態樣中，本發明係關於根據步驟（1)、（2)、（5)及 (6)(視情況包括步驟（3)及（4))之方法。 【實施方式】 133763.doc -14- 200920747 術語之定義 術語”芳基"表示6員至10員芳族碳環基且包括（例如）苯基 及萘基。含有術語芳基作為組份之其他術語具有與芳基組 份相同之含義。此等組份之實例為：芳基烷基、芳氧基或 芳硫基。

術語”烷基”以及作為其他基團一 至6個碳原子之支鏈及非支鏈烷基 下基團：甲基、乙基、丙基 作說明，否則上述術語丙基 可能之異構形式。舉例而言 正丙基及異丙基，術語丁基 基、第二丁基及第三丁基。 部分之烧基意謂具有1 。以實例之方式提及以 、丁基、戊基、己基。除非另 、丁基、戊基及己基包括所有 ’術語丙基包括兩種異構基團 包括異構體基團正丁基、異丁

術語”院氧基”意謂具有…個由氧原子鍵聯之碳原子的 支鏈及非支鏈烷基。以實例之方式提及以下基團：曱氧 基、、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、[氧基。除非另 作說明，否則上述術語包括所有可能之異構形式。 晞基表示具有2至6個碳原子，較佳⑴個碳原子之支鏈 及非支鏈烯基’其具有至少_個雙鍵，諸如上述炫基，限 制條件為其在分子中具有至少一個雙鍵，例如乙烯基、丙 烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基及己稀基。 伸烯基為具有2至6個碳原子，較佳2至4個碳原子之支鍵 及非支鏈烯基橋，其在分子中具有至少—個雙鍵，例如上 述伸燒基，限制條件為其具有至少—個雙鍵，諸如伸乙稀 基、伸丙締基、伸異丙烯基、伸丁婦基、伸戊稀基及伸己 133763.doc •15- 200920747 稀基。 除非另有說明’否則應將上述縣及伸烯基視為包括任 何現存立體異構體。因此，舉例而言，應將定義2_丁稀基 視為包括2-(Z)-丁烯基及2-(E)-丁烯基等。 術語炔基係指具有2至6個，較佳2至4個碳原子之炔基， 限制條件為其在分子中具有至少一個參鍵，例如乙块 炔丙基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 ' 鹵素表示氟、氯、溴或碘，較佳氯或溴。 術浯奴環”或"環烷基"表示具有3至6個碳原子之環烷 基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 ' 術語"氮"以及相應元素符號包括其每一種氧化形式且亦 應包括鹼性氮原子之第四形式。 在本發明之特定實施例中，術語"近似地"表示在給定值 f範圍之2〇%内，較佳在1〇%内且更佳在5%内。值之給定 範圍包括且揭示其中所包含之所有值及區間。 力化學式與化學名稱抵觸且熟習此項技術者使用其專家 知識及能力不能立即消除抵觸，在有疑問之情況下’應將 式視作權威。 較佳實施例 現將詳細描述本發明之方法。在以下反應計劃i中說明 根據本發明之鹽形成所需的起始產物乏之製備： 反應計劃1:無水艾克寧酯之全部合成： 133763.doc •16· 200920747

x C4H6〇a (1R,5S) + (1S.5R)-對映異構體 3；

x C4H6Oe (1R.5S)-對映異構體 3： R1

C02R2 異構雜

Me表示甲基。 如已提及’乏之合成係根據先前技術來進行，該先前技 術特定言之為 s. Ρ· Find丨ay，J· 〇rg. Chem. 1957, 22, 1385-1394，尤其方法變體F及WO 2004/072071，第16頁，方法 A 0

在步驟（5)之後可立即進行形成鹽之根本發明之式乏化合 物的反應。對此而言，在步驟（6)中，根據以下化學反應式 使式乏化合物與對掌性酸反應以形成式匕化合物之鹽：

200920747

式乏化合物（1R，5S)-無水艾克寧酯與光活性酸之結晶並非 簡單事件。已研究大量對掌性酸在不同條件下其與式乏化 合物結晶之能力。對於鹽形成而言，將式乏化合物最初於 溶劑中呈溶解形式，較佳呈濃縮形式濃縮物”）。表述"呈 /辰縮形式π或π濃縮物"意謂至少2〇重量％、較佳至少3〇重量 %、更佳至少40重量％、更佳至少5〇重量％且甚至更佳至 少60重量％之溶液。所用溶劑為具有在15〇t以下（在巴 下）沸點之有機溶劑，較佳為甲苯、二f苯 齒苯、脂賴（C邱）,素之脂肪烴族 醚（C4K8)、甲酸酉旨（c2iC7)、乙酸酿（CjC7)或猜⑹至 c5) 〇 广圭為芳族烴。實例包括甲苯及二甲苯。最佳為甲苯。 若式[化合物最初不溶解於結晶溶劑中，則其可預先溶解 於不同合適溶财，例如醇（諸如甲醇或乙醇）巾，以便製 得可獲得之所需濃縮物。 以下為以實例之方式祕> ^ . 万式進订的鹽形成之一些尤其較佳條件 之概括· 較佳在$苯溶液中谁ϋ^ ^ 仃皿形成。將化合物乏溶解於 中’儘管必要時化合物可 、， 了月匕已溶解於不同溶劑中，例如爽 自前述反應步驟之溶南丨 巧。幸乂佳將化合物5最初溶解於例 甲醇或乙醇之醇中。較佳脾誓… ㈣例如 平父佳將對掌性酸置於溶劑中 攪拌下向其中添加式人π 权佳在 飞泛化合物之甲苯濃縮物。鹽 可能分離任何可存在 ^战使侍 之對映異構混合物，以使產物 (1R，5S)-對映異構體可以 之屋物、 約95 以上，更佳約98%以上，尤 133763.doc 200920747 其約99%以上’最佳約99 9%以上之對映異構純度分離 出。 可使用之對掌性酸$音 羊Γ夂之實例為：（1S，4R)-樟腦_10_磺酸、 樟腦H (2R，叫m f醯基酒石 -(2S，,3S)_二對甲笨甲醯基酒石酸、⑽，叫酒石酸、 (28,38)-酒石酸、门只3口、_—„ ，R)-—本甲醯基酒石酸及（2S3 二 本甲酿基酒石酸。 令人驚言牙地，與先前技術（參看前述，c ““η等 述之觀點相反’可能與（1S，4R)-樟腦_10_確酸（=d· ㈣腦續酸）形成鹽。樟腦]〇_績酸鹽可得到高品質社

二二不需要之叫對映異構體極易於耗盡。例如J 程之速度減慢、在結晶過程結束時在於較低溫下 運作或.、類似操作，可達到最佳產率。 特二…為製備式么化合物之鹽類，首先，較 如训至阶，較佳約贼至抓之高溫下 :::!佳為—中，同時加熱至各例所使= 5 Γ /皿度亦可此使用醇（Cl至C5)、腈（c2至C3)及酮（c3 至C6)代替丙酮作為，玄 :極”子或非二; :::::::一定。在—二 接著將視情況溶解於上述一種溶财之式5化 在㈣下添加至對掌性酸之溶液所用離析-劑可為具： 不化置溶劑的式狄合物，同時有利地直接使用步驟 I33763.doc -19· 200920747 (5)中獲得之甲苯濃縮物(視情況添加另-種溶劑)。可以使 用呈對映異構體混合物形式之式Σ化合物，其中除了所需 之構體_，叫對映異構體]之外，該混合物亦含 有疋里不需要之對映異構體[(1S，5R)-對映異構體卜舉 彳而。可牝使用對映異構純度k 8〇% ’較佳> 之所需 對映異構體[(1R，5S)_無水艾克寧醋]且含相應量不需要之 對映異構體的式i化合物。 f 4 J·生酸4液尤其較佳仍在高溫下，更佳在溶解對掌性 酉夂之溫度下或周圍’同時添加式乏化合物。此意謂在添加 式!化合物期間之溫度儘可能在對掌性酸溶解溫度以下僅 約20°C，較佳約1(rc，更佳約rc。 /所得溶液可視情況在加熱至溶劑之回流溫度後冷卻，其 後，視情況在以少量晶種接種且/或研磨後，使所需對映 異構體沈澱為具有對映異構純度2 98%、較佳》99%、更佳 2 99.9%之鹽。在沈澱期間’（1R,5S)_對映異構體之最終溫 度尤其較佳在-15t與饥之間，尤其代至机。尤其較 佳社H)至2:1之稀釋度下(Zm_ : Σν")進行鹽自溶劑 之沈澱。 在適當分離之後，可藉由相應處理達成> 99_9%呈鹽形 式之（1R，5S)-對映異構體之對映異構純度，該相應處理諸 如為以溶劑洗滌且例如藉由層析方法及其類似方法進一步 純化。 與自先前技術（C. Grundmann等人）已知之不能轉化為工 業規模之程序相反，以根據本發明之方法來進行係可能 133763.doc -20- 200920747 的。 在無準備或處理之步驟（諸如 下，可直接使用曱苯濃縮物，或亦真可;=甲一 對映異構體混合物形式之„ *業來源之呈 M φ .松 j日守糟由耗盡兩種對映異 構體中—者’獲得呈具有州％、較佳州％ "•9%之對映異構純度之鹽的所需對映異構體。z、- 本發明亦係關於式二化合物與對掌性酸之鹽類。對掌性 酸較佳選自：（1S，4R).樟腦_1(^酸、⑽’叫樟腦_1〇_綠 酸、⑽，3R)·二對甲苯甲醯基酒石酸、（2s，3s)_二對甲苯 甲醯基酒石酸、（2R，叫酒石酸、（2s，叫酒石酸、 (2R，3R)_二苯甲醯基酒石酸及（2S，3s)_:苯甲醯基酒石酸。 以下為對掌性酸之實例：

ns,4r)-樟腦_ι〇-磺酸

(2R·3R〉*二苯甲醯基酒石酸 （2S，3S卜二-對曱苯甲醯基酒石酸 對掌性酸明顯不限於所提及之對掌性酸。熟習此項技術 者將知道亦可用以製備式ϋ化合物之鹽類的其他對掌性 133763.doc -21 - 200920747 酸。 根據本發明，以下酯之鹽類尤其最佳：（1R,5S)-無水艾 克寧乙酯、（1R,5S)-無水艾克寧甲酯、（1R，5S)-無水艾克寧 丙酯及（1R,5S)-無水艾克寧丁酯。 以下為根據本發明尤其較佳之（1R,5S)-無水艾克寧乙 m ： 0

(1R,5S)-無水艾克寧乙酯 0

Ich3 尤其較佳地，式ϋ化合物之鹽為以下化合物中之一者： (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(15,441)-樟腦-10-磺酸鹽； (111，5 3)-無水艾克寧乙酯-(1'11，418)-樟腦-10-磺酸鹽； (1R,5S)-無水艾克寧乙酯_(2'S，3'S)_二-對曱苯曱醯基酒石 酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(2'R，3’R)-二-對甲苯甲醯基酒石 ΰ 酸氫鹽； 單水合（1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2'R,3’R)-酒石酸氫鹽； 單水合（1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(23,3$)-酒石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(2’R，3'R)-二苯曱醯基酒石酸氫 鹽； (111,58)-無水艾克寧乙酯-(23,3’8)-二苯曱醯基酒石酸氫 〇 令人驚訝地，自（2R，3R)-酒石酸與（1R，5S)-無水艾克寧 133763.doc -22- 200920747 乙酷在水存在下製備可易於結晶之單水合物。此為首先分 離之無水艾克寧乙酯鹽之單水合物。 使用式[化合物t鹽類具有言午多優於使用化合物乏之曱 苯濃縮物的優勢： 因此，使用甲苯濃縮物時’在無主要分析或操作輸入之 情況下’不能恆定地調節氮驗（nitr〇gen base)之含量。根 據實驗’此值係在65重量％與95重量％之間的準備負荷内 波動，以使進一步處理甲笨濃縮物可引起問題。 與鹽相反’甲苯濃縮物不能進一步純化。理論上，可在 真空中⑽m縮物’但實驗室測試已展示儘管雅量切 割（generous cutting)主要餾份，但關於層析純度僅存在輕 微改良。僅可能分離出溶劑’但未能達成顯著純化。相反 地，鹽可藉由（例如）再結晶加以純化。 另外’式5化合物之穩定性在溶液中一般小於固體形式 (亦即呈結晶鹽形式）。此影響存放期、耐久性及儲存，其 並非溶解形式之長期可能性。 另外，固體之輸送及儲存一般比液體輸送更安全且更容 易，液體輸送佔據更多空間且必須在適當液密容器中輸 送。 亦自外觀之觀點來看，固體具有優於產物溶液之優勢。 因此，獲得呈褐色·橙色溶液形式之甲苯濃㈣，而鹽類 一般經分離為白色固體形式。 另外，無水艾克寧酯之鹽類本身可比無水艾克寧酯之溶 液或濃縮物更精確且更簡單地加以表徵。 133763.doc -23- 200920747 與先則技術（特定言之由c· Grundmann等人制定之程序） 相比冑侍顯著較高產率。根據本發明之方法更節約資 源，因為岭劑之量可減少至一分率且該方法因此更便宜。 根據本發明之全部合成製造方法避免使用鹽酸可卡因作 為，析劑’然而’仍以極高ee值有效地獲得產物，因此支 持提供大；!：純（1R，5S)_無水艾克寧g旨及，或其鹽類作為製備 活性物質之原料的期望。 為了總結，可如下描述本發明： 本毛明之第一態樣丨係關於製備較佳以對映異構體富集 形式獲付之化學通式乏之（1R，5S)_無水艾克寧酷的對掌性鹽 類之方法： 1

〇 ^ R1表示氫、烧基（較佳為甲基、乙基、丙基或丁基）或任何 所需保護基，較佳為烯丙基、节基、甲氧基节基、稀丙氧 * 基羰基、节氧羰基、第三丁氧羰基、9-第基甲基氧基羰 . 基、乙醯基、苄醯基或曱醯基； R2表示烷基、芳基，較佳為苯基或萘基，其視情況經一或 多個選自以下各基之取代基取代：齒素 '羥基、胺基、氛 基、硝基、三敗甲基、三敗甲氧基、院氧基、環烷氧基、 烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基；R2較佳為甲 133763.doc -24- 200920747 基、乙基、丙基或丁基 其具有以下步驟 (la)使式i化合物與甲醇反應且視情況在作為溶劑之甲醇 中以形成式11化合物： 〇

+

H3C-OH 000

ch3 f

- V (1 b)使式左化合物與水及催化劑反應以形成式l化合物： 水,催化劑 k. ――—- \〇’ 0—CH, 2 '0 .

(2)使式11化合物及式^化合物與ri_胺溶液反應以形成 式3化合物：

R1—NH2

^ 2： 3 其中R1表示氫、院基（較佳為甲基、乙基、丙基或丁基）或 任何所需保護基，較佳為烯丙基、苄基、曱氧基苄基、烯 丙氧基羰基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、9_苐基甲基氧基 _炭基、乙酿基、苄酿基或甲醯基； 133763.doc •25· 200920747 (3)視情況使式i化合物與（2R,3R)-酒石酸[L(+)_酒石酸] 反應，同時富集（R)-對映異構體-式ϋ化合物之酒石酸氫 鹽：

OMe X COOH H—-oh HO—Η COOH 3_ V_

(4)視情況釋放化合物主於鹼中

3： 4 (5)還原所得產物且視情況以式MOR2之醇鹽進一步進行 轉酯基反應，形成式乏化合物：

OR2 3 5 其中R2表示烷基、芳基，較佳為苯基或萘基，其視情況經 一或多個選自以下各基之取代基取代：鹵素、羥基、胺 基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、環烷 氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基，R2較佳 133763.doc -26- 200920747 表示甲基、乙基、丙基或丁基， Μ表示鹼金屬或鹼土金屬，較佳為鉀或鈉及 鹽： ⑷使式!化合物與對掌性酸反應以形成式Μ合物之

其中X-表示對掌性酸之陰離子； (7) 視情況純化式之對掌性化合物及 (8) 可選結晶。 在根據本發明之態樣1的方法中，在步驟（5)中之處理社 束時，可藉由添加甲苯來製備式[化合物之濃縮 ： (變體2)。 / 在根據本發明之態樣1的方法中，在步驟（6)中，式5化 合物可以至少20重量％，較佳至少4〇重量％，尤其較佳至 少60重量％之量溶解於甲笨中之濃縮物的形式存在（變體 3)。 在根據本發明之態樣1的方法中，在步驟（6)中，可將對 +性酸置於溶劑中且向其中添加式I化合物之濃縮曱苯溶 液（變體4)。 在根據本發明之態樣1及其變體2、3及4的方法中，對掌 133763.doc •27- 200920747 性酸可選自：（1S’4R)_樟腦-㈣酸、（ir，4s)·樟腦魯項 酸、（2R，3R)-二對甲苯甲酿基酒石酸、⑵，叫二_對甲苯 甲釀基酒石酸、（2R，叫酒石酸、（2S，3S)_酒石酸、 (2R，3R) - —本甲酸基酒石酸及门ς 暇及（2S，3S)-二苯曱醯基酒石 (變體5)。 在根據本發明之態樣1的方法中，步驟⑹中之溶劑可選自 極性或中等極性質子或非質子性溶劑，較佳為丙_、心至 c5醇、CdC3腈、c3至C6_，添加或不添加水(變叫 在根據本發明之態樣1的方法中，可將對掌性酸溶解於 步驟⑷之溶劑中，同時加熱至在約饥至所用溶劑之約回 流溫度範圍内的溫度（變體7)。 在根據本發明之態樣1的方法巾，可在或接近對掌性酸 之溶解溫度下將式i化合物之濃縮f苯溶液添加至步驟⑹ 之對掌性酸溶液中（變體8)。 在根據本發明之態樣1的方法中以及在其變體7或8中， 可在添加濃縮甲苯溶液及可選加熱至溶劑之回流溫度之後 在步驟（6)中進行冷卻（變體9)。 在根據本發明之態樣㈤方法中，咕化合物可在七。c 與35C #乂佳5C至35t之間的最終溫度下沈殿（變體ι〇)。 曰在根據本發明之態樣1的方法中，沈搬可借助於以少量 晶種接種及/或研磨來進行（變體U)。 :根據本發明之態樣i的方法在步驟⑷中售 :物可以對映異構純度大於約㈣，較佳大於約Μ。；尤 其較佳大於約98%，尤其大於約99%，尤其最佳大於約 133763.doc ^28- 200920747 99.9Λ之對映異構體形式沈澱（變 體 12) 〇 心樣中’本發明係關於製備式乏化合物之鹽類的 方法： 1

〇 R2 其中使式5化合物與對掌性 鹽： 5 ϋ化合物 之

其中Rl及R2如請求項1中所定義，且

C X表不對掌性酸之陰離子。《中根據式5之化合物較佳富 集可能的對映異構體中之—者。 田 在本發明之態樣2的士 的方法中’對掌性酸可選自：（1S,4R)-

樟腦-10-磺酸、（1R 早腦-10-磺酸、（2R，3R)-二-對曱笨

甲醯基酒石酸、S V b’3S)-二-對甲苯曱醯基酒石酸、 (2R，3R)-酒石酸、（2s 飞<5、、 ，外）-酒石酸、（2R，3R)-二苯曱醯基酒 石酸及（2S，3S)-二苯甲醯技， τ職基酒石酸，更佳（1S，4R)-樟腦-10- 磺酸、（1R，4S)-樟腦·1〇访純 胃酸、（2R，3R)-二-對曱苯曱醯基 酒石酸、（2S，3S)-二-斟田# 町T本曱醯基酒石酸、（2R,3R)-酒石 133763.doc -29. 200920747 酸、（2S，3S)-酒石酸及（2R，叫二笨甲㈣酒石酸（變體 2.1)。 在根據本發明之態樣2以及變體21的方法中，可將對掌 性酸置於溶劑或溶劑混合物中且向其中添加式純合物之 - 濃縮曱苯溶液，其中式狄合物較佳以至少6()重量％之量 存在（變體2.2)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體2丨及22中， f ,溶劑可選自極性質子或非質子性溶劑，較佳為丙嗣、Q C5醇、CdC3腈、C3至c6_ ’添加或不添加水(變體23)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體、2·2及 2.3中’可將對掌性酸溶解於溶劑中，同時加熱至在約机 至近似所用，谷劑之回流溫度範圍内的溫度（變體2.4)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體21、2 2、 2.3及2.4中，可在或接近對掌性酸之溶解溫度下將式芝化合 物之濃縮甲苯溶液添加至對掌性酸溶液中（變體2.5)。 V 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體^丨至之」中， 可在添加/辰縮曱苯溶液及可選加熱至溶劑之回流溫度之後 進行冷卻（變體2.6)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體2.1至2.6中， 式iJ匕合物可在_丨5。〇與3 5，較佳51至3 5。匚之間的最終 溫度下沈殿（變體2.7)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體2.丨至2.7中， /尤歲可借助於以少量晶種接種及/或研磨進行（變體2 8)。 在根據本發明之態樣2的方法中以及在變體2.1至2.8中， 133763.doc •30- 200920747 式1化合物可以對映異構純度大於約95%，較佳大於約 96%，尤其較佳大於約98%，尤其大於約99%，尤其最佳 大於約99.9%之對映異構體形式沈澱（變體2 9^ 本發明之第三態樣係關於式i化合物與對掌性酸之純對 映異構性鹽。 本發明之第四態樣係關於式乏化合物與對掌性酸之對掌 性、較佳純對映異構性鹽，其為結晶。 根據本發明之態樣3或4中一者之鹽較佳排除（1R，5S卜無 水艾克寧乙酯-(2’8,3,8)-二苯甲醯基酒石酸氫鹽。 在根據本發明之態樣3或4中一者之鹽中，對掌性酸較佳 選自：（1S，4R)-樟腦-ίο·磺酸、（1R，4S)_樟腦_1〇_磺酸、 (2R，3R)-二-對曱苯曱醯基酒石酸、（2S，3S)_二-對曱笨甲醯 基酒石酸、（2R，3R)-酒石酸、（2S，3S)-酒石酸、（2R，3R)_二 笨甲醯基酒石酸及（2S，3S)-二苯曱醯基酒石酸。 在根據本發明之態樣3或4中一者之鹽中，對掌性酸較佳 選自：（1S，4R)-樟腦-l〇_磺酸、（1R，4s)·樟腦_1〇_磺酸、 (2R，3R)-二-對曱苯甲醯基酒石酸、（2!§，38)_二_對曱苯甲醯 基酒石酸、（2R,3R)-酒石酸、（2S，3S)_酒石酸、（2R，3R)_二 苯甲醯基酒石酸。 在根據本發明之態樣3或4中一者之鹽中（包括所有上述 關於對掌性酸之變體），式乏化合物較佳選自：（1R,5 S)_無 水艾克寧乙酯、（1R，5S)-無水艾克寧曱酯、（1R，5S)_無水艾 克寧丙酯及（1R，5S)-無水艾克寧丁酯。 根據本發明之態樣3或4中一者之鹽較佳選自： 133763.doc *31- 200920747 ⑽^卜無水乂克寧乙酿七^叫掉腦以-石黃酸鹽； (1R，5S)·無水乂克寧乙k1ir，4,s)_樟腦_1()_確酸鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2，s，3，s卜二-對甲苯甲醯基酒石 酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2,R，3，R)_二-對甲苯甲醯基酒石 酸氫鹽；

單水合（1R，5S)_無水艾克寧乙醋-(2'R，3'R)-酒石酸氫鹽； 單水合（lR，5S)Uc$克寧乙s|_(2，s，3,s)_酒石酸敷鹽； (1R，5S)_無水艾克寧乙酿-(2，R，3，R)-酒石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙顆-(2，S，3，S)-酒石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2Ir，3ir)_二苯甲醯基酒石酸氫 鹽； (，）…、水乂克宁乙_ -(2'S，3'S)-二苯曱醯基酒石酸氫 鹽° 根據本發明之態樣3或4中-者之鹽較佳選自： (1R,5S)_無水艾克寧乙; (1R，5S)-無水艾克寧乙§Miir，4,s)_棒腦魯確酸鹽； (1R，5S)_無水艾克寧乙二 醯基酒石 酸氫鹽； (1R,5S)-無水艾克寧 酸氫鹽； 單水合（1R，5S)_無水 單水合(1R，5S)-無水 (1R,5S)-無水艾克寧 乙酯-(2’R，3'R)·二-對甲苯甲醢基酒石 艾克寧乙酯-P'llJ'R)-酒石酸氫鹽 义克寧乙酯-(2,S,3，S)-酒石酸氫鹽； 乙酯_(2’R,3'R)-酒石酸氫鹽； 133763.doc -32· 200920747 (1R，5S)_無水艾克寧乙酿-(2，S，3，S)-酒石酸氫鹽； (’5S)無水又克寧乙酯_(2'R，3'R)-二苯甲醯基酒石酸氫 鹽。 根據本么明之態樣3或4中一者之鹽（包括所有上述變體 及優先選擇）較佳具有大於約95%，較佳大於約96%，尤其 較佳大於約98%，尤其大於約99%，尤其最佳大於約99 9% 之對映異構純度。 根據本發明之態樣3或4中一者之鹽（包括所有上述變體 及優先選擇）可為溶劑合物，較佳為水合物，更佳為單水 合物。 本^明之第五態樣係關於化學通式乏之彳丨尺^^ —無水艾克 f自曰如在本發明之第一態樣下所述在甲苯' 二曱苯（所有 異構體）、鹵苯、脂肪烴（C5至Cs)、含鹵素之脂肪烴（(^至 C6)、脂族醚（C4至C8)、曱酸醋（C2至C7)、乙酸醋（^至心） 或腈（c2至c5)中之溶液。 較佳溶劑為甲苯。 (1R，5S)-無水艾克寧酯之含量為至少2〇重量％，較佳至 少40重量％且更佳至少60重量〇/〇。 本發明之第六態樣係關於由選自以下各物之懸浮劑組成 的懸浮液：f苯、三曱苯（所有異構體）、自苯、脂肪煙A 至cs)、含i|素之脂肪烴（(：！至C6)、脂族醚（c4至c8)、曱酸 之CVC7烷基醋、乙酸醋（C3至c〇或C2<5烷基_腈，較佳為 甲苯’及根據本發明之態樣3或4中一者之鹽，包括其所有 變體及優先選擇。 133763.doc -33- 200920747 以下實例用來以實例之方式說 其意欲僅作為以實例方式所述之 制於其内容。 明所進行之一些合成法 可能程序而不將本發明 限 實例 實例1 : 製備無水艾克寧乙酯 Ο 例如根據文獻中之方法， 由（例如）猎由上文中所述方法 I備之無水艾克寧甲酯進行隸 丁锝^基反應，根據以下化學反 應式製備無水艾克寧乙酯： 〇

在52-机下，將170 i 2_曱醋基策登醇濃縮物（溶劑：乙酸 乙酯；總生物鹼含量係以2-曱酯基莨菪醇形式計算· 34 4 kg，藉由収）在真空中蒸發至體積縮減為6〇 1 ’且向其中添加350 1乙醇。將溶液冷卻至18。〇且在此溫 度下使其與78.3 kg 21 %乙醇鈉溶液組合。在攪拌下將反應 此合物加熱至52 C歷時1 h且接著加熱至65它歷時丨h。將 其冷卻至18 C且接著與34 1冰醋酸組合，接著在51_58。〇下 在真空中蒸發反應混合物至體積縮減為7〇 1且添加14〇 1曱 苯。將410 1冷凝物添加至所得溶液中，且在2丨〇c下，以3 5 1 5 00/。硫酸§周卽至pH 1 ·4。將兩相彼此分離且丢棄甲苯相。 133763.doc •34· 200920747 將水相與340 1曱苯組合且在攪拌下，在24艺下使用54 5 ! 5〇〇/。氫氧化鈉溶液調節至pH 8_5。分離各相，且以34〇 !甲 苯再次萃取水相。將組合之曱苯相與5.丨kg硫酸鈉組合， 且在15 min之後添加07 kg活性碳及〇34 kg矽藻土。過濾 後，在真空中在50-58°C下餾出溶劑。剩餘3〇 1曱苯無水艾 克争乙酯濃縮物。氮鹼含量（HCIO4滴定）93.4% ;對映異構 物純度（對掌性HPLC)4.5%面積（1 S，5R)_無水艾克寧乙酯。 製備（1R，5S)-無水艾克寧乙酯之鹽類的實例 與對掌性酸之反應係由許多實例說明。 實例2 : 製備（1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(1，8,4，只)_樟腦_10_磺酸鹽 根據以下化學反應式進行反應：

0 Rs，—S—OH II

+ 0 I } R —S—0 || 11 〇 _對掌性— 〇 對掌性

其中R2=乙基。 在40°C下’將23.8 g (1S，4R)-樟腦-10-磺酸溶解於12〇…丙 酮中且在攪拌下向其中添加25.3 g無水艾克寧乙酯之甲苯 濃縮物[氮鹼含量（HCl〇4滴定）79.1% ;層析純度（GC，無曱 133763.doc -35- 200920747 苯)90.4%面積無水艾克寧乙酿；#映異冑純度⑽掌性 HPLC)4.4%面積（1S，5R)_無水艾克寧乙酯]。在真空中在 4CTC下向下蒸發混合物使體積縮減且在環境溫度下將剩餘 油性殘餘物溶解於30 ml丙酮中。接著添加少量晶種（約 g)，冷卻混合物且將溫度保持在下歷時15 h。較佳將沈 澱期間之最終溫度調節至之間。 經由Buhner漏斗抽吸過濾所得懸浮液，以2〇 mi冷丙酮

洗滌沈澱且接著在5(TC下在真空中（1)=約3〇毫巴）乾燥Η h。鹽係自2:1至1:1之稀釋度（Σ m離析剩：刃v溶劑）之丙酮中沈 澱。可能使用除丙酮外之較親脂性溶劑或溶劑混合物作為 洗蘇液。 獲得16.2 g呈白色晶體形式之樟腦_丨0_磺酸鹽。 溶點136°C ;水含量（卡爾—費希爾（Karl_Fischer)滴 疋）〇. 1% ’氮驗含量（HCl〇4滴定，基於無水物質）98.8〇/0 ; 層析純度（GC，在放出鹼之後）98.8% F1.無水艾克寧乙_ ; 對映異構純度（對掌性HPLC)99.9%面積（1R，5S)-無水艾克 寧乙酯/0.1% FI. (1S，5R)-無水艾克寧乙酯。 實例3 : 製備（1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2,8,3,8)-二-對曱苯曱醢基 酒石酸氩鹽 根據以下化學反應式進行反應：

133763.doc -36- 200920747

在50°C下’將36.1 g (2S，3S)-二-甲苯甲醯基酒石酸溶解於 120 ml乙腈中且在攪拌下向其中迅速添加22 8 §無水艾克 寧乙醋之曱苯濃縮物[氮驗含量（HC104滴定）79· 1 % ;層析 純度（GC ’無曱苯）90·4。/。面積無水艾克寧乙酯；對映異構 純度（對掌性HPLC)4.4%面積（is，5R)-無水艾克寧乙酯卜在 擾拌下在2 h内將溶液冷卻至環境溫度。在開始冷卻各相 時’添加少量晶種（約〇. 1 g)。沈澱期間之最終溫度較佳 在5C與35C之間。鹽尤其較佳自1:1至1:3之稀釋度（2 析劑：Σ V溶*〇之乙腈中沈殿。繼續攪拌2 h且藉由真空過 濾分離出所形成之沈澱。在環境溫度下以2〇 ml乙腈洗滌 沈澱且接著在50。〇下在真空中（p=約30毫巴）乾燥15 h。可 月&使用較親脂性溶劑或溶劑混合物來代替乙腈作為洗滌 液。可將習知器件用於分離沈澱之固體與母液，例如吸濾 器、離心機、傾析器、壓力過濾器等。獲得41.3 g呈白色 固體形式之二-對甲苯甲醯基酒石酸氫鹽。熔點l42C>c ;水 含里（卡爾費希爾滴定）1〇% ;氮鹼含量（HC1〇4滴定，基於 無水物質）100.4% ;層析純度（GC，在放出鹼之後）98 1%面 積無水艾克寧乙酯；對映異構純度（對掌性HpLC)99 4%面 積（1R，5S)-無水艾克寧乙酯/〇 6%面積（1S，5R)_無水艾克寧 133763.doc •37· 200920747 乙酯。 實例4 : 製備單水合（1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2，R，3，R)_酒石酸氫里 根據以下化學反應式進行反應：

其中R2=乙基。

批次A :將43.9 g (2R，3R)-酒石酸溶解於15 mi h2〇與3〇〇 ml丙晒之混合物中，回流5 min且將所得溶液熱過遽。在 環境溫度下將63.2 g無水艾克寧乙酯之甲苯濃縮物[氮鹼含 量（hC1〇4滴定）79. i% ;層析純度（GC，無甲苯）9〇 4%面積 無水艾克寧乙酯；對映異構純度（對掌性HpLC)4 4%面積 (1S，5R)_無水艾克寧乙S旨]溶解於· ml丙酮中，過遽且接 著添加至酒石酸溶液中。將組合之濾液回流1〇 _且在攪 拌下在3 h内冷卻至20t。在開始冷卻各相日夺，添加少量晶 種（約0.1 g)。在20°C下將混合物再攪拌2 “藉由真空過濾 分離出沈;殿之晶體。沈激期問吳 L叔期間之最終溫度較佳在5°C與 35°C之間。鹽較佳自1:2至1:8之豨耧许 <柿釋度（Σ m離析劑：Σ V*w)

之丙酮/HzO中沈澱，两酮/H H2〇之洛劑比率為10:0.1至

1 0:1。使用諸如吸濾器、雜 M 益離〜機、傾析器、壓力過減器等 之習知裝置分離沈殿之固體盘I、方 心LJ體與母液。若必要，則可將過濾 133763.doc -38- 200920747 及抽吸化合物用於離析劑 叮^之過滤。在環境溫度下以100 ml 丙酮將晶體洗滌兩次且接著在 考在50 C下在真空中（p=約30毫 巴）乾炜15 h。獲得73.9 g呈單欠人你 名早水合物形式之酒石酸氫鹽。 炼點8 6 C ;水含量（卡爾費希 卿賈希爾滴定）5.1% ;氮鹼含量 ’〇4滴定’基於無水物質）99 9%;層析純度（gc，在放 出驗之後）99.0%面積無水艾克寧乙赌，·對映異構純度（對 掌性HPLC)99.8。/。面積（1r，5s)^水艾克寧乙醋/〇篇面積 (1S，5R)-無水艾克寧乙酯。 批次B:在環境溫度下將8〇〇 g (2R，3R)·酒石酸溶解於 600 m!丙酮與40 ml h2〇之混合物中且過濾所得溶液。以i 〇 W丙酮洗滌過據器且將隸加熱至饥。在環境溫度下將 126.4 g無水艾克寧乙酯之甲苯濃縮物[氮鹼含量（hci〇4滴 定）79.1%;層析純度（GC，無曱苯）9〇4%面積無水艾克寧 乙酯；對映異構純度（對掌面積（1S，5R)無水 艾克寧乙酯]溶解於400 ml丙酮中，過濾且接著添加至經加 熱之酒石酸溶液中。將組合之濾液回流丨〇 min且接著在攪 拌下在3 h内冷卻至2〇°C。在開始冷卻各相時，添加少量晶 種（約〇·1 g)。在20°C下將混合物再攪拌72 h且藉由真空過 濾分離出沈澱之晶體。沈澱期間之最終溫度較佳在5〇c與 35°C之間。鹽較佳自1:2至1:8之稀釋度（Σ m離析w : Σ Vw) 之丙嗣/HsO中沈澱，丙酮/H2〇之溶劑比率為1〇:〇1至 10:1。使用諸如吸濾器、離心機 '傾析器、壓力過濾器等 之習知裝置進行沈澱之固體與母液之分離。若必要，則可 將過濾及抽吸化合物用於離析劑之過濾。在環境溫度下以 133763.doc -39- 200920747 200 „^丙酮將晶體洗滌兩次且接著在5〇t下在直*中③= 30毫巴）乾燥15 h。獲得150.7 g呈白色晶體形式之單水合 酒石酸氫鹽。㈣价；水含量（卡爾費希爾滴定）5.3%; 虱鹼含量（HCIO4滴定，基於無水物質）1〇〇·3% ;層析純度 (GC，在放出鹼之後)99.0%面積無水艾克寧乙酿；對映: 構純度（對掌性ηριχ)99·8%面積（1R 5S)·無水艾克寧乙醋/ 0.2°/。面積（1S，5R)-無水艾克寧乙酯。 實例5 : 製備（1R，5S)-無水艾克寧乙酯·(2，{1，3，11)_二苯曱醢基酒石 酸氫鹽 根據以下化學反應式進行反應：

在300 ml乙醇中將83.5 g (2R，3R)_二苯甲醯基酒石酸回 流30 min。在攪拌下將48.9 g無水艾克寧乙酯之曱苯濃縮 物[氮鹼含量（HCIO4滴定）93.1% ;層析純度（GC，無曱 苯）94.7°/。面積無水艾克寧乙酯；對映異構純度（對掌性 HPLC)4.5%面積（1 S，5R)-無水艾克寧乙酯]添加至所得澄清 133763.doc •40· 200920747

洛液中且將溶液回流5論。接著使其在攪拌下在2 部至2〇t，在該期間沈殺沈降出me下將懸浮液; 攪拌2 h且接著經由則chner漏斗加以抽吸過渡。沈截 之最終溫度較佳在代與饥之^較佳在1:1至1:6之稀釋 度（Σ m…：Σ V")下進行鹽自乙醇之沈澱。使用諸如吸 濾器、離心機、傾析器、壓力過濾器等之習知裝置進行沈 澱之固體與母液之分離。在環境溫度下以5〇 ml乙醇將沈 澱洗滌兩次且接著在5(rc下在真空中（？=約3〇毫巴）乾燥^ h。獲得120.1 g呈白色固體形式之二苯曱醯基酒石酸氫 鹽。熔點149°C ;水含量（卡爾費希爾滴定;)02% ;氮鹼含量 (HCIO4滴定，基於無水物質）99.8% ;層析純度（GC，在放 出鹼之後）98.2%面積無水艾克寧乙酯；對映異構純度（對 掌性1^1^)97,3〇/。面積（1尺，58)-無水艾克寧乙酯/2.7%面積 (1S，5R)-無水艾克寧乙酯。

133763.doc • 41 ·

Claims (1)

1. 200920747 十、申請專利範圍： (’）’、，、水乂 克令酿（anhdroecgonin ester)之料聲 類的方法： t '&鹽

   1· 一種製備較佳呈對映異構體富集形式的化學通式$

   其中 R表示氫、院基（較佳為甲基、乙基、丙基或丁基）或任 何所需保護基，較佳為烯丙基、节基、甲氧基节基、稀 丙，基幾基、基、第三丁氧幾基、Μ基甲基氧 基羰基、乙醯基、苄醯基或曱醯基； R2表示烷基、芳基，較佳為笨基或萘基，其視情I經一 或多個選自以下之取代基取代：齒素、經基、胺基、氰 基、硝基、三氣甲基、三氣甲氧基、院氧基、環烧氧 基、烧基、環烧基、環烧基燒基、稀基及块基；r2較佳 為甲基、乙基、丙基或丁基， 其包含以下步驟： (1 a)使式1化合物與甲醇 中反應，形成式11化合物： 且視情况在作為溶劑之甲醇 133763.doc

   h3c-〇h 0

   200920747 物 1化合物與水及催化劑反應 II化合 水,催化劑 -- 广 ^ o—ch3 一| o— 2 2： 胺溶液反應，形成 (2)使式U化合物及式釭化合物與Rl 式乏化合物： (

   ,CH, 0^ '0 R1~NK

   OMe ~ — 3 其中R1表示氫、烧基（較佳為甲基、乙基、丙基或丁基） 或任何所需保護基，較佳為烯丙基、苄基、甲氧基节 基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、9_苐基 甲基氧基幾基、乙醯基、苄醯基或曱醯基； (3)視情況使該式乏化合物與（2R，3R)_酒石酸[l(+)_酒石 酸]反應’同時富集式化合物之（1R，5S)-對映異構體-酒 石酸氫鹽： r\

   Η· Η0· COOH OH COOH

   OMe X HO· COOH OH H COOH 1 3： 4)視情況於鹼中釋放化合物i 133763.doc 200920747

   (5)還原所得產物且視情況與式M〇R2之醇鹽進一步進 行轉酯基反應，獲得式乏化合物：

   0

   - 5， 其中R2表示烷基、芳基，較佳為苯基或萘基，其視情況 經一或多個選自以下之取代基取代：_素、羥基、胺 基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、烷氧基、環 烷氧基、烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基及炔基，^ 較佳表示曱基、乙基、丙基或丁基，

   Μ表示鹼金屬或鹼土金屬，較佳為鉀或納；及 (6)使該式1化合物與對掌性酸反應，形 小成式ϋ化合物 之鹽；

   133763.doc 200920747 其中x-表示對掌性酸之陰離子’其較佳選自^is，4r)_ 樟腦]〇-績酸、（1R，4S)_樟腦-10-確酸、（2R,3R)c-對甲 苯甲酿基酒石酸' (2S，3S)_: 對曱苯曱醯基酒石酸、 (2R，3R)_酒石酸、（2S，3S)_酒石酸、（2尺，3尺)_二苯曱醯基 酒石酸及（2S，3S)-二苯甲醯基酒石酸； (7) 視情況純化該式釭之對掌性化合物及 (8) 視情況進行結晶。 士明求項1之方法，特徵在於在步驟（5)中之處理結束 牯藉由添加曱苯來製備該式i化合物之濃縮曱苯溶 液。 3. 如凊求項1之方法，特徵在於在步驟（6)中，該式乏化合物 係以至少2〇重量％，較佳至少4〇重量％，尤其較佳至少 6〇重量％之量溶解於甲苯中形成濃縮物形式存在。 4. 如凊求項丨之方法，特徵在於在步驟（幻中，將該對掌性 酸置於溶劑中且向其中添加該式乏化合物之濃縮曱苯溶 液。 如π求項1之方法，特徵在於步驟（6)中之該溶劑係選自 極I·生或中度極性質子或非質子性溶劑，較佳為丙酮、q 至C5醇、a至C3腈、a至酮，添加或不添加水。 6.如請求項1之方法，特徵在於使該對掌性酸溶解於步驟 (6)t之該溶劑中，同時加熱至約35t至接近所用溶劑之 回流溫度範圍内的溫度，在或大約該對掌性酸之溶解溫 度下，將呈濃縮曱苯溶液或懸浮液形式之該式乏化合物 %、力至5亥對軍性酸之溶液中，在該添加該濃縮曱苯溶液 133763.doc 200920747 或一于液且視凊况加熱至該溶劑之回流溫度之後，為了 使該式S化合物沈澱’將該混合物冷卻，較佳為冷卻至· 15°C 與 35°C，較佳 a = 、’、C至3 5 C之間的最終溫度，且該沈

   殿方法可視情沉藉助於接種少量晶種及/或研磨來進行。 7. 一種製備式乏化合物之鹽類的方法：

   5 形成式E化合物之 其中使該式i化合物與對掌性酸反應 鹽：

   〇 R2 X* 其中R1及R2如請求们中所定義，且 X-表示對掌性酸之降 陰離子，其較佳選自：（1S，4R)-樟月隻 頁酸、（1R，4S)·樟腦I續酸、队叫二-對甲苯t 醯基酒石酸、〇 US，3S)_二-對甲苯甲醯基酒石酸， (2R，3R)-酒石酸、2。、 (2S，3S)-酒石酸、（2R，3R)_二苯甲醯； 酒石酸及（2S，3S)·二笨Μ基酒石酸。 』 8 ·如請求項7之方法，4士 特徵在於該條件對應於如請求項2 6中任一項之條件。 133763.doc 200920747 9.如前述請求項7或8中至少一 ,^ .. 、之方法，特徵在於該式5, 化合物係以對缺里士隹+ — 96。/，… 於約95%，較佳大於約 〇尤其較佳大於約98%，i" I I & & 尤其大於約99%，尤直最佳 大於約99.9%之對映異構體形式沈澱。 ’、 1〇· 一種式狄合物與對掌性酸之純對映異構性鹽， (1R，5S)-無水艾克寧乙 “ 八不為 (S)-二本甲醯基酒石酸氫 鹽。 U. -種式5化合物與對掌性酸之對掌性、較佳為純對映異 構性鹽，其為結晶且不為（1R，5s)_無水艾克寧乙醋_ (2'S，3'S)-二苯甲醯基酒石酸氫鹽。 12.如請求㈣或"之鹽’特徵在於該對掌性酸係選自·· (1S，4R)-樟腦-ίο·續酸、（1R，4S)_ 掉腦 _ι〇_ 項酸、⑽，3R)_ 二-對甲苯甲醢基酒石酸、（2S，3S)_二對甲苯甲醯基酒石 酸、（2R，3R)-酒石酸、（2S，3S)_酒石酸、⑽，叫二苯甲 酿基酒石酸及（2S，3S)-二苯甲醯基酒石酸且該式5化合物 係選自（1R，5S)_無水艾克寧乙醋、（1R,5S)_無水艾克寧甲 酯、（1R，5S)-無水艾克寧丙酯及（1R，5S)_無水艾克寧丁 酯。 13.如請求項10或11之鹽，特徵在於該鹽為以下化合物中之 (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(1，S，4,R)_樟腦_1〇_磺酸鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(1，R，4，S)•樟腦_1〇_磺酸鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2,s，3，s)_二·對甲苯甲醯基酒 石酸氫鹽； 133763.doc 200920747 (111,53)-無水艾克寧乙酯-(2’11，3’尺)-二-對曱苯曱醯基酒 石酸氫鹽； 單水合（1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(24l,3’R)-酒石酸氫 鹽； 單水合（1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(2'S,3’S)-酒石酸氫 鹽； (111，53)-無水艾克寧乙酯-(2'11,3’11)-酒石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(23,33)-酒石酸氫鹽； (1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2’R,34l)-二苯甲醯基酒石酸 氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(2'S,3'S)-二苯曱醯基酒石酸 氫鹽， 較佳為 (111,5 3)-無水艾克寧乙酯-(1'8,4’11)-樟腦-10-磺酸鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(l'R,4’S)-樟腦-10-磺酸鹽； (1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(23,33)-二-對甲苯曱醯基酒 石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙酯-(2'R，3’R)-二-對甲苯曱醯基酒 石酸氫鹽； 單水合（1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2’R,3’R)-酒石酸氫 鹽； 單水合（1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2’S,3'S)-酒石酸氫 鹽； (1R,5S)-無水艾克寧乙酯-(2’R，3’R)-酒石酸氫鹽； 133763.doc 200920747 (1R，5S)-無水艾克寧乙酯_(2iS，3'S)-酒石酸氫鹽； (1R，5S)-無水艾克寧乙醋_(2’R，3'R)-二苯甲酿基酒石酸 氫鹽。 M· —種含如請求項！之化學通式5之（1R，5S)-無水艾克寧酯 之溶液，其在甲苯' 二曱苯（所有異構體）、鹵笨、脂肪 烴（C5至C8)、含齒素之脂肪烴（C,至Q)、脂族醚（(：4至 CO、甲酸酯（c：2至ο、乙酸酯（a至a)或腈至(較 佳為？苯)中之含量為至少2〇重量％，較佳為至少卿曰 %且更佳為至少60重量％。 置 裡憋洋液 T不 丹你田選自 體）、齒苯、脂肪烴（CdC) 去〜Τ有異構 r、 5主C8)、含_素之脂肪炉ε 6)、脂族趟(⑽)、甲酸之CVC錢旨、乙二1至 至队扣領基·腈（較佳為 4(c3 10至U中任一項之鹽組成。 子知丨及如請求項 133763.doc 200920747 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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