TW200913995A - Process for the preparation of benzimidazol thienylamine compounds and derivatives thereof useful as sodium/proton exchanger type 3 inhibitors - Google Patents

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chloro
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TW097124001A
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Timothy Allen Ayers
Nak-Yen Choy
Harpal S Gill
Andrea Hillegass
John J Shay Jr
Volker Derdau
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Sanofi Aventis Us Llc
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Description

200913995 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 法的S ’本發明涉及醫藥有效成分的製備、製備方 明涉及—製備的中間化合物。更確切地說，本發 進，這此改二交換體⑽E)抑制劑合成方法的改 切地^致了較高的最終產物產率和純度。更為確 刀也忒，本發明涉及某些改 呼吸暫停症的-類娜3抑制劑。了用H療睡眠 【先前技術】 睡眠’吸暫停症或「呼吸暫停 其特徵為睡眠期間的呼種呼及、疾病， (直譯為「I料Λ貞補情_為呼吸暫停 15 :人或多次通常是穩定和有節奏㈣吸。這些 1 能夠在整個睡眠期間重覆發 、'σ」 哄斬作、产.山』 里使知生有兩種不同形式的睡眠呼 τ’正 _和阻塞型。在中樞型睡眠料暫停症的 ^況下’呼賴缺乏呼吸努力而 1的 目民啤吸暫停症的情況下，儘管有呼吸努力一 Γ㈣停症患者很少會（如果曾經）意識到難睡 ^在&來之後也意識不到。睡眠吟吸暫停症被患者睡 期間目睹該患者的其他人認為是—個問題，和= 人體的有害效應（後遺症）而被懷M (儘管並非親自覺 20 200913995 察）。睡眠呼吸暫停症是:籍由多頻道睡眠記錄儀 (polysomnography)確診的 ° 在任何一種情況下，睡眠呼吸暫停症的發作都可能導 致缺氧。若呼吸停頓嚴重到一定程度’將使血液循環中氧 5 的百分含量下降至低於正常值的水準。當這種情況發生 時，肺部和血液中的二氧化碳（C〇2)濃度將上升至高於 正常值的水準，從而導致高碳_酸血症。顯然，這會導致嚴 重的後果例如損壞大腦或心臟，若不及時醫治，甚至會導 致死亡。 10 業已知道，如下所述的結構式為I的取代的噻吩化合 物對亞型-3鈉/質子交換體（NHE-3)會產生物理化學效 應，使得這些化合物可用於治療呼吸道疾病和中樞神經系 統疾病。授予Lang等人的美國第7,049,333號專利披露了 克羅尼丁（clonidine)型化合物，它們具有更強的NHE-3抑 15 制特性’可用於治療呼吸道和心血管疾病。該專利敘述了 本發明之改進的方法所生產的化合物或產物，故該專利及 ' 其所彼露的全部内容均作為參考文獻納入本文。 本技術領域已知的NHE-3抑制劑可從醯基胍 (acylguanidine)型（EP0825178)、降冰片基氨基 20 (norbornylamino)型（DE19960204)、2-胍基喧嗤琳 (2-guanidino quinazoline)型（WO0179186)或苯甲月米 (benzamidine)型（WO0121582 ; W0172742)等化合物衍生。 本發明之改進的過程產生的NHE-3抑制劑被定義為結構 式為I的化合物 200913995 結構式i
其中R!、R2和R3分別是Η、鹵素或被最多達3個氟原子 5 可選地取代的CrC6烷基； R4、R5、R0和A分別是Η、鹵素、羥基、被最多達3個 氟原子可選地取代的CrC6烧基、被最多達3個氟原子可 選地取代的CW烧氧基、二 基羰基醯胺基、氨基或羧基。 1〇 在美國第2〇04〇242560號公開申請書中，Heinelt等人 彼路了種過私，其中異硫氰酸酯先與一種伯胺反應，生 成-種結構式為IV的硫腺。隨後，用一種驗和績酿氯將 該結構式為IV的硫脲轉化為相應的雜環化合物。 15 【發明内容】 本發明之概诚 所本么月疋種改進的方法，用於製備—種亞型納/ =交換，UHE_3)抑制劑’後者可用於治療睡眠啤吸 20 :匕相關呼吸道疾病。此改進的丽E-3通用抑 導二了如古兄是—種苯併嗦唾嗔吩胺）的合成方法’ 乂问白、取終產物產率和純度，但只需要較少的反應 200913995 或合成步驟。 本發明之詳述 本發明是一種改進的方法，用於合成一種亞型-3鈉/ 5 質子交換體（NHE-3)抑制劑，後者可更確切地定義為一 種苯併咪唑噻吩胺及其衍生物。更確切地說，本發明包括 一種改進的方法，用於製備結構式II所定義的N-(2-氯-4-曱基-3 -噻吩基)-1Η -苯併咪唑-2 -胺鹽酸鹽及其衍生物以及 它們的前體中間化合物。 〇
結構式II
以前，可用於治療睡眠呼吸暫停症及其它相關呼吸道 疾病的結構式為II的ΝΗΕ-3抑制劑化合物，是環化、氯 化和純化等一系列合成步驟的產物。例如，Lang等人的 ‘333號專利所描述的過程包括六（6)個反應步驟，該過程 最終產物的產率通常很低。以前，苯併咪唑噻吩胺化合物 及其衍生物是按照如下的先前技術反應示意圖I生產的。 示意圖I 20 200913995
總產率2% 如上面示意圖所示，通過依次用下列試劑處理，3-氨 基-4-曱基噻吩-2-曱酸曱酯的羧基被脫除： 5 1) 第一種鹼如（KOH)、（NaOH)或(LiOH)的水溶液及其混 合物，以及 2)鹽酸(HC1) 從而生成3-氨基-4-曱基噻吩。在步驟2中，3-氨基-4-曱 ίο 基噻吩與硫代羰基二咪唑反應生成一種異硫氰酸酯。它與 1,2-苯二胺結合而生成N-(2-氨基苯基)-N’-(4-曱基-3-噻吩 基)硫腺。 然後用曱基碘(CH3I)處理N-(2-氨基苯基)-N’-(4-曱基 200913995 -3-噻吩基)硫脲，生成N-(4-甲基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑 -2-胺。隨後用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)氯化後者，生成N-(2-氣_4-甲基-3-σ塞吩基)-1Η-苯併味13坐-2-胺。最後’通過添加 氯化氫將生成的N-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑 5 -2-胺轉化為隶終產物N-(2-氮-4-曱基-3-11塞吩基)-1H-苯併 咪唑-2-胺鹽酸鹽。 與本領域内已知的先前化學合成方法相反，本發明之 步驟的一個特點包括兩方面的改進。一方面，在先前技術 反應示意圖的步驟4中，將甲基碘(CH3I)用於N-(4-曱基-Βίο σ塞吩基)-1Η-苯併咪唾-2-胺的製備。結果，在反應組分的 毒性和揮發性方面存在一些問題。而且，在先前技術之方 法的步驟5中，通過添加NCS將Ν-(4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺轉化為Ν-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)-1Η-苯併 咪唑-2-胺（即該過程後期發生氯化），故產生了更多以氯 15 衍生物的形式出現的雜質，從而需要進一步的層析純化， 進一步導致了總產率的下降。 在如示意圖II所示的本發明中，對於先前技術之方法 的改進是通過用一種碳二亞胺（RNH=C=NHR，其中R= 環己基或異丙基）或一種烷基或芳基磺醯氯(RS02C1)例如 20 對曱苯磺醯氯(TsCl)，或較佳的是苯磺醯氯(PhS02Cl)，代 替有毒和對環境有害的環化劑甲基碘（CH3I)而實現的。苯 磺醯氯(PhS02Cl)能更好地引發N-(2-氨基苯基）-Ν’-(2-氣 -4-曱基-3-噻吩基)硫脲的環化，生成Ν-(2-氯-4-曱基-3-噻 吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺。 -10- 200913995 在本發明中，在過程早期實現氯化步驟的能力導致了 很高的最終產物純度和產率，並進一步導致了新穎中間體 的產生。更確切地說，在實現本發明之改進的合成途徑的 方法中，此新穎方法導致了較高的最終產物產率，該最終 5 產物不需要採用先前技術所需的進一步層析或蒸餾等純 化步驟。 通過在反應過程早期即在苯併咪唑環形成之前的步 驟2中實現氯化，只有噻吩部分被氯化，而苯併咪唑環不 會被氯化，於是在後期就不需要那些原來所需的繁瑣和費 10 時的層析純化步驟。該方法也避免了合成過程中不穩定中 間化合物的產生，而不穩定中間化合物是先前技術之方法 的直接結果。本發明之方法也更易放大至具有完全生產能 力的規模。 為了在合成方法早期實現氯化步驟，作為原料的3-15 氨基-4-甲基噻吩-2-曱酸甲酯必須先脫去羧基，生成的遊 離胺必須通過與（叔丁氧基C0)20反應而受到一種保護基 例如，叔丁氧基羰基[叔丁氧基C(O)]的保護。生成的穩定 中間體（4-曱基噻吩-3-基）氨基曱酸叔丁基酯的產率為 70-85%，且比先前技術合成方法中產生的不穩定氨基噻吩 20 中間體更容易放大至大工廠規模。 以示意圖表示，本發明之改進方法可闡述如下。
不意圖II -11 - 200913995
步驟1 1. KOH/ 水 2· HCI / 水 步驟2
BocNH
2. HCI / BuOAc CH3
1. NCS/BuOAc cat HCI / /-PrOH
CH3
3· KOH / 水 4. BoC20 / 庚烷 HCI
步驟1 3-氨基-4-曱基噻吩-2-甲酸曱酯。 5 (或）3-氨基-4-曱基噻吩-2-曱酸甲酯。 + 1)第一種鹼例如（KOH)、（NaOH)或(LiOH)的水 溶液及其混合物， 然後2)HC1 + (脫羧基化）今 ίο 3-氣基-4-曱基π塞吩 + (叔丁氧基co)2o/庚烷> (保護） 步驟2 (4-甲基σ塞吩-3-基)-氣基曱酸叔丁基酉旨 -12- 200913995 + N-氯琥珀醯胺（NCS)或者，用丁基鋰金屬化並 與六氯乙烷（C13C2C13)反應+ (2-氯-4-曱基°塞吩-3-基)-氨基曱酸叔丁基酉旨 5 + HC1 或 LiCl > 步驟3 3-氨基-2-氯-4-曱基噻吩鹽酸鹽。 + 氯硫代曱酸芳酯，較佳的是氯硫代曱酸苯酯 10 (2-氯-4-甲基α塞吩-3-基)-硫代氨基甲酸氧基苯自旨。 + 1,2-苯二胺今 步驟4 15 Ν-(2-氨基苯基)-Ν’-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)硫脲。 + 1)碳二亞胺（RNH=C=NHR ; R=環己基或異丙 基）或， 2) CH3-C6H4S02Cl/Na0H (TsCl/NaOH)或較佳 的是， 20 3) C6H5S02Cl/Na0H + 步驟5 N-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺。 + 1) 溶於EtOH/EtOAc的HC卜或 -13 - 200913995 2) 溶於異丙醇/n-BuOAc的HC1 3) 溶於丁醇/n-BuOAc 的 HC1 N-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺鹽酸 5 鹽 作為一種選擇，在反應步驟3中也可用其它氯硫代曱 酸芳酯或硫逐碳酸二芳酯代替氯硫代曱酸苯酯，例如氯硫 代甲酸氧基對曱苯醋或硫逐碳酸二-2-σ比〇定酯。兩者之中， ίο 前者導致了如下新穎中間體的形成
即（2-氯-4-曱基噻吩-3-基)-硫代氨基曱酸氧基對曱苯酯， 而硫逐碳酸二-2-吡啶酯的使用則導致了如下新穎中間體 的形成
即（2-氣-4-曱基σ塞吩-3-基)-硫代氣基甲酸0-°比π定-2-醋。 -14- 200913995 更確切地說，在上述第一步中 處理3-氨基-4-曱基噻吩-2-甲酸甲t α塞吩的竣基。隨後用重碳酸二叙丁 步中， 先用氳氧化鉀水溶液 ’再加入鹽酸以脫除 甲基噻吩-3-基)-氨基曱酸叔丁基萨—曰保護氨基，即得(4-然後，用一種氯化劑例如 化量鹽酸(HC1)對(4-曱基噻吩、3、^蟯珀醯亞胺(NCS)和催 — .、丄， — 备)、翕其审舱上7 -T-故沾：:在 行選擇性氯化，成去’福：证"·' 氯乙烷(C13C2C1 曱酸叔丁基醋
基，從而形成3-氨基-2-氯-4-甲 中’通過用氯硫代曱酸苯酯和碳酸奢 -2-氯-4-曱基σ塞吩鹽酸鹽以進行j馬耳葬 和三乙胺處理此中間體，即得 曱基-3-°塞吩基）硫腺。用一種烧某戎 曱苯續酿氯或苯續醯氯）與一種驗金屬的驗（例如氫氧化 納（NaOH)、石炭酉复納（Na2C03)、氣氧化卸（KOH)、氫氧化鐘 (LiOH)、碳酸鉀(hCO3)等）一起環化該硫脲，或者用— 種碳二亞胺環化該硫脲’生成所需的最終化合物N-(2-氣 -4-曱基-3-。塞吩基)-iH-苯併咪吐-2-胺的遊離驗。然後，用 HC1 (g)在乙醇/乙酸乙酯或異丙醇/乙酸丁酯或正丁醇/乙 酸丁酯中處理該遊離鹼，即得所需的化合物队(2_氯_4_曱 基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺鹽酸鹽。 在這一新穎合成途徑中’形成了新的中間體，通過以 下步驟在最終苯併咪嗤衍生物產物的生產過程中，達到了 -15- 200913995 更高、更純的產率： a. 在步驟2反應的早期實現氯化步驟； b. 使用一種選自氯硫代曱酸笨酯（PhOC(S)Cl)、4-曱基氯 硫代曱酸苯酯的氯硫代甲酸芳酯或硫逐碳酸二芳酯 5 如硫逐碳酸二-2-吡啶酯，生成一種新穎硫代氨基曱酸 酯，它能更有選擇性地形成異硫氰酸酯中間體，從而 達到更高的產物產率； c. 使用新的環化劑，包括碳二亞胺，或較佳的是，一種 選自苯磺醯氯、曱磺醯氯或對曱苯磺醯氯的烷基或芳 10 基石黃酸氯。 這些關鍵的過程改進避免了先前技術中方法後期的 苯併咪唑環的氣化步驟，因此不需要進一步的層析純化。 於是，這些方法更容易實現工業放大，因為不需要分離就 15 地產生的不穩定中間體。 本發明的一項改進是在合成方法的早期引入氯基。在 先前技術中，噻吩環在合成的步驟5中被氯化。這就導致 不僅在所需的噻吩部分而且在苯併咪唑環的其他位置都 發生氯化。這些含氯雜質必須以柱層析法除去。但是，在 20 引入苯併p米σ坐環之前就進行氯化，就不再需要柱層析，這 就大大提高了放大該方法的能力。 為了加強早期的氣化反應，最好對3-氨基-4-曱基噻吩 的氨基進行保護。這樣就製備了（4-甲基噻吩-3-基)-氨基曱 酸叔丁基酯。這是一種新穎化合物。 -16- 200913995 本發明的另一項改進是在步驟3中將氯硫代曱酸芳酯 或硫逐碳酸二芳酯等試劑作為活化劑使用。氣硫代曱酸芳 酯可選自氯硫逐碳酸苯酯（PhOC(S)Cl)、4-甲基氯硫代曱酸 苯酯。硫逐碳酸二芳酯可以是硫逐碳酸二-2-吡啶酯。較佳 5 的是氯硫代曱酸苯酯。 儘管先前技術使用硫代羰基二咪唑來製備脫氯硫 脲，但經發現，當用硫代羰基二咪唑處理3-氨基-2-氯-4-曱基噻吩鹽酸鹽時，它會迅速分解並導致更多的副反應。 氯硫代曱酸笨酯試劑的表現則好得多，當用於反應時，形 1〇 成了所需的中間體（2-氣-4-曱基噻吩-3-基)-硫代氨基曱酸 氧基苯酯，而且它在下一批試劑1,2-苯二胺和三乙胺加入 之前一直是穩定的。因此，也可以更好地控制N-(2-氨基 苯基)-N’ -(2-鼠-4-曱基-3-α塞吩基)硫腺的形成過程。這就導 致較高的產率和較少的雜質。此外，（2-氯-4-曱基。塞吩-3-15 基)-硫代氨基甲酸氧基苯酯和Ν-(2-氨基苯基)-Ν’-(2-氯-4- 曱基-3-噻吩基)硫脲兩者都是新穎化合物。 在本發明中，也可以通過用一種烷基或芳基磺醯氯 (RS02C1)例如對曱苯磺醯氯（TsCl)或較佳的是苯磺醯氯 (PhS02Cl)代替有毒的和對環境有害的環化劑曱基碘(CH3I) 20 來實現對先前技術過程的改進，苯磺醯氯能更好地引發 N-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺的環化。 此外，可在各種各樣的溶劑中進一步將N-(2-氯-4-曱 基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺以其HC1鹽的形式分離， 籍以除去合成過程中形成的雜質而不需要柱層析。 -17- 200913995 提供以下實例是為了更確切地說明本領域内的專業 人員可以如何進行和實施本發明之過程和化合物。但是應 該強調，它們只是出於說明的目的，並描述本發明的一系 列具體實施例，因此不應被解釋為是限制下面申請專利範 5 圍所定義的本發明之實際精神和範圍。 【實施方式】 實例 (4-曱基噻吩-3-基)-氨基曱酸叔丁基酯的製備。 1〇 於室溫在氮氣氣氛中，向一個設有機械攪拌器、熱電 偶以及冷凝器的三（3)升3頸圓底燒瓶先後加入3-氨基-4-曱基噻吩-2-曱酸曱酯（400g，2.34摩爾）、水(800 g)和45% KOH溶液（400 g，3.28摩爾，1.4當量）。將此懸浮液從 30 °C加熱至80 〇C。於80 °C保持30分鐘後，將此溶液 15 冷卻至20 〇C。將反應燒瓶的内容物放入一個2 L燒瓶， 得到1588 g黃色溶液。 將此黃色溶液的一部分（1180 g，1.75摩爾）緩慢地加 入處於50 °C溫度的用600 g水和37% HCI溶液（575 g， 5.84摩爾，3·3當量）配成的溶液。一旦添加完畢，將此 20 混合物加熱至55-60° C。觀察到氣體的釋放。將反應物冷 卻至5 °C。添加庚烷（900 mL)之後，再將溫度調節至-10 0C。 在一段30分鐘時間内，將45%氫氧化鉀溶液（ 707 g， 5.74摩爾，3.2當量）加入該反應器，同時將混合物溫度 -18 - 200913995 維持在10° C以下。於5 °C加入重碳酸二叔丁酯（402 g , 1.84摩爾，1.05當量）。將此混濁的橙色混合物加熱至2〇 °C。於室溫在氮氣中攪拌該混合物過夜。將該混合物加熱 至50 °C使兩相完全溶解。除去水相。在將溶液溫度維持 5 在 50oC 的同時，用 5%NaHC03 (300 mL)和水（3〇〇mI^ 洗滌有機相。將有機相冷卻至常溫，結晶出產物。通過在 200-250毫巴真空中的簡單蒸餾進行共沸乾燥。將生成的 懸浮液冷卻至5 °C，並濾出固體。用冷的庚烷洗滌得到的 濾餅。在真空烘箱（45° C)中乾燥過夜後，總共得到3〇1 ίο g( 81%)米黃色固體。 3-N-Boc-氨基-2-氯-4-曱基嘆吩的製備 向一個經氮氣置換的燒瓶加入(4-曱基噻吩_3_基)-氨 基曱酸叔丁基酉旨（1.00 g ’ 4.69毫摩爾）和2〇 mL THF。 15 將此溶液冷卻至-78°C並將（7.6 mL，12.2毫摩爾）正丁基 鋰緩慢地加入。將該反應混合物攪拌45分鐘後，加入(2.88 g，12.2毫摩爾）六氯乙烷固體並任該混合物於1〇小時内 升溫至室溫。然後加入3 mL飽和氣化銨溶液並進行相分 離。用二氯曱烧卒取水相二次。用硫酸鈉乾燥合併的有機 20 相並予以濃縮。以層析法純化粗產物，即得一無色固體 (590 mg，51 % )。 3-氨基-2-氮-4-甲基噻吩鹽酸鹽的 於室溫向一設有機械攪拌器 熱電偶探頭並經氮氣置 -19- 200913995 換的250 mL帶夾套的玻璃反應器先後加入(4_曱基噻吩_3_ 基)-氨基曱酸叔丁基酯（20 g，93.8毫摩爾）和乙酸丁酯（15〇 mL)。向生成的溶液加入氯琥珀醯亞胺(yes) ( 12 8 g， 94·4耄摩爾），以及鹽酸的2-丙醇（ιρΑ)溶液（5 5 #，435 5 叫，2.63毫摩爾，2.81摩爾％)。於3小時後加入2.5 #氫 氧化鈉（45.8g’ 103毫摩爾’ L1當量）和次硫酸鈉（56〇 mg ’ 5.4笔摩爾，〇.〇6當量）的水（1〇 mL)溶液。棄去下面 的水層。用水(40 mL)洗滌有機相。以減壓蒸餾共沸乾燥 有機層。於4 ± 4。(：在一段30分鐘時間内，通過一根液 ίο 面下的管子將氯化氳（15.9 g，436毫摩爾，4.6當量）加 入反應态。當加入一半氯化氫時，析出一固體物。於工5 小時後將該混合物加熱至20 ± 5 °C，加入乙酸丁酯（2〇 mL) 並攪動該混合物。在氮氣氣氛中以過濾收集固體物。用乙 酸丁酯（25 mL)洗蘇濾餅，並於6〇 °c和200毫巴在真空中 15 乾燥’即得一灰色固體（15.3 g，88%產率）。 Μι(.2_氨基苯基)甲基_3_噻吩篡)硫脲的劁備 於ίο 將氯硫代曱酸苯自旨（90 6 g，0 525摩爾，i 〇5 當量）加入NaHC〇3 (46.2 g ’ 0.55摩爾，1.1當量）在 NMP (1.0 L)中的懸浮液。加入3_氨基_2_氯_4_曱基噻吩鹽 酸鹽（92.0 g，0.50摩爾）。於2〇〇c攪拌該混合物以生成中 間體硫代氨基曱酸苯酯。於3小時後，於5 °C將1,2-苯二 月女（70.3 g ’ 0.65摩爾’ 1.3當量）加入該反應混合物，再 加入三乙胺（55.7 g，0.55摩爾，1.1當量）。於3小時後， -20- 200913995 將反應混合物加熱至30 QC。於3〇 ± 5 °C在一段20分鐘 的時間内向該反應混合物緩慢地加入水(〇 635 L)，然後再 加入一部分水(0.365 L)。於室溫將該混合物攪拌過夜，然 後冷卻至c。1小時後，於1(rc收集固體，並先後用 5 νμρ-η,ο混合物和水洗滌。於4〇_45。〇在減壓條件下乾 燥該固體’即得（123.1g，δ2%產率）。 甲基笨併喷冬2_胺的贺借 於室溫向-設有機械拌器、熱電偶探頭並經氣氣置 ίο 換的5L帶夾套的玻璃反應器先後加入N_(2_氨基苯 基)_N，-(2-氣_4_曱基_3♦分基)硫腺（12〇 〇 §，〇.彻摩土爾） 和THF (48〇 mL)並冷卻至3 〇c。於3 〇c將s〇% w/w氮氧 化納（64.8g，（U10摩爾）的水〇2〇叫溶液加入 中的懸浮液。所有固體溶解後即得一棕色溶液。於3 % 15 向此溶液加入苯磺醯氣（69.8 g，0.395摩爾）。3〇分鐘後， 所需產物開始析出。收集生成的固體並先 人 THF/水溶液（120mL THF/ 360 mL 水）和水（54〇 的 將產物在真空中乾燥16小時，即得—灰白色固= 8,96%產率）。 20 甲基-ϋ 吩基1H-苯併 於22 〇C向一個1L圓底燒瓶先後加入队(2_氯_4_甲美 _3_嗟吩基)-1Η-苯併味峻_2_胺(SO g，〇._摩爾）、、2_丙酉^ -21 · 200913995 (300 mL)和乙酸丁醋（200 mL)。精細過滤生成的溶液。用 60:40 v/v的2-丙醇/乙酸丁醋（50 mL)溶液淋洗該燒瓶和過 濾器。合併濾液，然後加入一個1 L帶夾套反應器。於24 °C用HC1氣（11.1 g，0·3摩爾）處理該橙色溶液。於30分 鐘後，加入乙酸丁酯（800 mL)，觀察到一種沉澱。進行簡 單真空蒸餾以縮小體積。將該混合物冷卻至22 °C，於1.5 小時後，收集固體並用乙酸丁酯（100 mL)洗滌，於45 〇C 和200毫巴在真空中乾燥16小時，即得一褐色固體（55.2 g，97%產率）。 -22-

Claims (1)

  1. 200913995 十、申請專利範圍： 1. 一種製備結構式為I的化合物的方法. 結構式I
    5 其=Ri、R2和分別是H、羥基、鹵素或被最多達3 個氟原子可選地取代的烷基； 10 15 I、R5、&和I分別是H、鹵素、被最多達3個氟原子 可選地取代的CrC6烷基、被最多達3個氟原子可選地 ^代的crc：6烷氧基、Cl_C6烷氧基羰基、Ci_C4烷氧基 羰基醯胺基、氨基或羧基；該製備過程包括： a) 用一種鹼的水溶液脫除3_氨基-4-曱基噻吩_2_曱酸 曱酯的羧基，然後加入一種足量的酸以生成3_氨基 -4-曱基嗟吩； b) 加入一種選自重碳酸酯和酐的試劑保護上述噻吩； c) 在催化量鹽酸存在的條件下，用一種選自队氣琥珀 醯亞胺、正丁基鋰的六氯乙烷溶液或氯氣 的氯化劑氯化上述受保護的σ塞吩，然後用氯化氕$ 體處理以除去叔丁基酯，從而生成3-氨基、 甲基噻吩鹽酸鹽； 一 d) 使上述3-氨基_2-氣-4-甲基噻吩鹽酸鹽盘一 -23- 20 200913995 代甲酸芳酯或硫逐碳酸二芳酯以及一種適宜的鹼反 應，以生成（2-氯-4-曱基噻吩-3-基）-硫代氨基曱酸 0-芳酯）； e) 使上述(2-氯-4-曱基噻吩-3-基)-硫代氨基曱酸Ο-芳 酯）與1，2-苯二胺在三乙胺存在的條件下反應，以生 成N-(2-氣基苯基)-N’-(2-氣-4-曱基-3-°塞吩基)硫腺， 10 2. 15 f) 在一種適宜的鹼或一種碳二亞胺存在的條件下，用 一種烷基或芳基磺醯氯環化N-(2-氨基苯基)-Ν’-(2-氣-4-曱基-3-σ塞吩基)硫腺，以生成Ν-(2-氣-4-甲基-3-噻吩基)-1Η-苯併咪唑-2-胺的遊離鹼，以及 g) 在一種溶劑中，用氯化氫酸化上述N-(2-氯-4-曱基 -3-吩基）-1H-本併p米σ坐-2-胺的遊離驗，以生成結 構式為I的化合物。 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述的化合物
    3· 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中結構式為1的 化合物是一種穩定的Ν-(2-氯-4-曱基-3-噻吩基)-1Η-苯併 咪唑-2-胺鹽酸鹽。 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中所述的驗的水 溶液是選自氫氧化鈉（NaOH)、氫氧化鉀(ΚΟΗ)、氫氧化 -24- 20 4. 200913995 鋰(LiOH)，及其混合物。 5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中所述的保護劑 是選自重碳酸二叔丁酯或三氟乙酸酐。 6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中所述的氯硫代 5 曱酸芳酯是選自氣硫代曱酸苯酯和氯硫代曱酸氧基對甲 苯酯或其中所述的硫逐碳酸二芳酯是硫逐碳酸二-2-吡 α定酯。 7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中所述的烷基或 芳基石黃酸氯是選自苯石黃酿氯、曱石黃趨氯和對甲苯石黃酸氯。 10 8.如申請專利範圍第7項所述的方法，其中所述的溶劑是 選自乙醇/乙酸乙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丁醇、乙酸 丁酯、己醇、乙酸己醋及其混合物。 9. 如申請專利範圍第8項所述的方法，其中所述的適宜的 鹼是選自氫氧化鈉(NaOH)、碳酸鈉（Na2C03)、氫氧化鉀 15 (KOH)、氫氧化鋰(LiOH)、碳酸鉀(K2C03)及其混合物。 10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中所述的碳二亞 胺是選自結構式RNH=C=NHR所定義的化合物，其中的 R是選自環己基或異丙基。 11. 一種結構式為III的化合物： 20 結構式III
    -25 - 200913995 12. 13. 第113：_的化合物，其巾所述的結構 叔丁基s旨 物是敎的⑷甲基射-3·基)-氨基甲酸 種結構式為IV的化合物： 結構式τγ
    14. 10 15. t請專利_第13項所述的化合物，其巾所述的 j IV的化合物是穩定的（2_氯冬甲基嗟吩· 虱基曱酸氧基苯酯。 n 種結構式為V的化合物：
    ^申請專利範圍第15項所述的化合物，其中所述的 式為V的化合物是穩定的队(2_氨基苯基)_N、孓氯 基-3-¾吩基)硫脲。 15 16. 17. —種結構式為VI的化合物： -26- 200913995 結構式VI
    18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中所述的結構 式為VI的化合物是穩定的（2-氯-4-曱基噻吩-3-基)-硫代 氨基曱酸氧基對曱苯酯。 19. —種結構式為VII的化合物： 結構式VII
    10 2〇·如申請專利範圍第19項所述的化合物’其中所述的結構 式為VII的化合物是穩定的（2-鼠-4-曱基°塞吩_3_基)_硫代 氨基曱酸Ο-"比咬-2-酯。 -27- 200913995 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
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