TW200911275A - Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-O-glucoside derivative - Google Patents

Description

200911275 九、發明說明： 所述之式（I)之吡唑葡糖苦 IV抑制劑之醫藥組合物，該醫 或多種選自1型糖尿病、2型糖 腹血液葡萄糖異常及高血糖症 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含如下文 衍生物與如下文指定之DPP 藥组合物適於治療或預防一 尿病、葡萄糖耐受不良、空 之病狀。 而且，本發明係關於在有需要之患者中達成 法： 乃 -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調； -改善血糖控制及/或減少空腹金漿葡萄糖、餐後血衆葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc ; -預防、減緩、延遲或逆轉自㈣糖耐受不良、空腹血液 萄糖異常、胰島素抗性及/或自代謝症候群發展成2型 糖尿病； -預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症 的進展、延遲或治療該病狀或病症； 減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕； -預防或治療胰腺β細胞變性及/或改善及/或恢復胰腺0細 胞功flb及/或恢復騰腺姨島素分泌功能； -預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病 或病狀； •維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 血症及/或胰島素抗性， 132740.doc 200911275 其特徵在於組合或交替投與如下文所定義之式（1)之吡η 〇-葡糖苷衍生物與如下文所定義2DPP…抑制劑。坐 另外，本發明係關於如下文所定義之式（I)之。比唑_〇_葡 糖苷衍生物的用途，其係用以製造用於上文及下文所述 法之藥劑。 κ方 — 另外，本發明係關於如下文所定義之DPP IV抑制劑的用 途，其係用以製造用於上文及下文所述方法之藥劑。 本發明亦係關於本發明醫藥組合物用以製造用於上文及 下文所述方法之藥劑的用途。 【先前技術】 專利申請案歐洲專利第i 213 296號、歐洲專利第} 338 603 A1號、歐洲專利第j 354 888號、歐洲專利第 號、歐洲專利第1 364 958號、歐洲專利第i 4⑼529號、歐 洲專利第 1 389 621 號、WO 03/020737 及 WO 2007/080170 闡述新穎吡唑-〇-葡糖苷衍生物。該等吡唑_〇•葡糖苷衍生 ^ 物被建議作為泌尿器官糖排泄之誘導劑且作為治療糖尿病 之藥劑。歐洲專利申請案第Ep ! 5〇〇 4〇3 A1號闡述腎臟葡 萄糖重吸收抑制劑與降金糖劑之組合。國際專利申請案 WO 2007/014895闡述作為SGL丁2抑制劑之吡唑葡糖苷 衍生物及其用於治療代謝失調之用途。 腎過濾及對葡萄糖之再攝取及其他機制可解釋血漿葡萄 糖濃度穩定狀態且因此可作為抗糖尿病靶標。經過濾葡萄 糖跨腎臟上皮細胞之再攝取係沿鈉梯度⑴經由位於小管刷 狀緣膜（brush-border membrane)上之鈉依賴性葡萄糖協同 132740.doc 200911275 轉運蛋白（SGLT)進行。至少有3種表現型不同且理化性質 不同之SGLT同型異構體⑺。SGLT2僅在腎中表現⑺，而 咖丁1還在諸如腸、結腸、骨骼肌及心肌等其他組織中表 現〗。已發現SGLT3在腸之間質細胞中為葡萄糖傳感器 而無任何轉運機能⑷。此外，潛在地’其他相關但尚未經 表徵之基因可能有助於腎臟葡萄糖重攝取（7, 8, 9)。在正常 血糖濃度下，葡萄糖藉由腎臟中之SGLT完全吸收，而在 葡萄糖痕度尚於1 0 mM時，腎臟之再攝取能力達到飽和， 此導致葡萄糖尿（糖尿病）。該閾值濃度可藉由SGLT2抑制 降低。已在用SGLT抑制劑根皮苷之實驗中顯示，S(3L1^p 制會部分抑制葡萄糖自腎小球濾液至血液中之重攝取而導 致血液葡萄糖濃度降低並導致糖尿οο,ιη。 (1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol.280, F10-F18 ； (2) Wright, E.M.等人.（2004) Pflugers Arch· 447(5):510-8 ; (3) Y0U, G.等人·（1995) J· Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371 ； (4) Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560 ； (5) Zhou, L.等人.（2003) J· Cell. Biochem. 90:339-346 ; (6) Diez-Sampedro, A. 等人.（2003)Proc·Natl.Acad·Sci· USA 100(20)，1 1753-1 1758 ; (7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330 ； (8) Curtis, R.A.J. (2003)美國專利申請案第 2003/0054453 132740.doc 200911275 號； (9) Bruss，Μ.及 Bonisch，Η. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney(Genbank登記號為 AJ305237); (10) Rossetti，L·等人.（987) J. Clin. Invest. 79，1510-1515 ; (11) Gouvea，W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048。 DPP IV抑制劑代表經研發用於治療或改善患有2型糖尿 病之患者之血糖控制的新藥劑種類。 C- 例如，DPP IV抑制劑及其用途揭示於WO 2002/068420、 WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、 WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、 WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204 ' WO 2006/029769 ' W02007/014886 ； WO 2004/050658、WO 2004/1 1 1051、WO 2005/058901、 WO 2005/097798 ; WO 2006/068163、WO 2007/071738、 WO 2008/017670 ; WO 2007/054201 或 WO 2007/128761 中〇 2型糖尿病係日益普遍之疾病，其由於高頻率併發症而 導致預期壽命顯著縮短。由於糖尿病有關之微血管併發 症’ 2型糖尿病因此係當前工業化世界中成人視力損失、 腎臟衰竭及截肢術之最常見原因。此外，2型糖尿病之存 在與心血管疾病風險之兩倍至五倍增加有關。 在疾病持續較長時間後，大多數患有2型糖尿病之患者 將最終失敗於口服療法上並變得胰島素依賴性而需要每天 132740.doc -9· 200911275 注射及每天多次葡萄糖量測。 UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究（Unhed Kingdom Prospective Diabetes Study))證實，用二甲雙胍（metf〇rmin)、 石頁醯腺或膜島素之強化治療僅達成血糖控制之有限改善 (HbAlc差異約0.9%)。另外，即使在強化治療期間之患者 中，臂血糖控制仍隨時間推移而顯著惡化且此係由p細胞 機能惡化引起。重要的是，強化治療並未伴隨微血管併發 症（即，心血管事件）之顯著減少。 因此，人們對於在血糖控制、疾病減輕特性及心血管發 病率及死亡率減少態樣具有較好功效而同時顯示改善安全 性質的方法、藥劑及醫藥組合物之醫學f要仍未得到滿 足。 【發明内容】 〇 本發明之目的係提供用於預防、減緩代謝失調（特定1 之為2型糖尿病）進展、延遲或治療代謝失調（特定言° 型糖尿病）之醫藥組合物及方法。 … 本發明之再一目的係提供在有需要之患者 制之醫藥組合物及方法。 糖控 本發明之另一目的係提供用於預防、減緩或延遲 耐叉不良卿)、空腹血液葡萄糖異常(if 或自代謝症候群發展成2型糖尿病的醫藥組合2 = 本發明之又-目的係提供用於預防 併發症組成之群之病肤式广绫、自由糖尿病 狀或病症的進展、延遲或治 132740.doc 200911275 或病症的醫藥組合物及方法。 本發明之再〆目的係提供在有需要之患者中減輕重 防止重量増加之醫藥組合物及方法。 里s 本發明之另一目的係提供新穎醫藥組合物，立 代謝失調，特定言之糖尿病、葡萄糖耐受不良= -葡萄糖異常（㈣）、及/或高灰糖症具有高功效二 - 有好至非常好之藥理學及/或藥物代謝動力學& 、 學特性。 7予及/或物理化 熟習此項技術者藉由上文及下文闡述及 本發明之其他目的。 丨了易知 在本發明範仙，現已令人驚奇地發現 定義之式（I)之口比嗤-〇-葡糖脊衍生物之：下文所 . -樂、、且δ物可較佳 。如下文所指定之DPP IV抑制劑組合使用 謝央袖θ = 來預防、減緩代 調進展、延遲或治療代謝失調（特定 糖控制）。此在2型糖尿病、超重、肥文。患者血 及病狀態之治，預防中開創了二==發症 此在本發明第一態樣中提供包含 物：式⑴之M-O-葡糖苦衍生物 下之醫藥組合 r6o

OH 其中 132740.doc 200911275 R1表示C,.3-烷氧基， L1、L2彼此獨立表示Η或F， R6表示H、（Cu-烷基）羰基、（Cu-烷基）氧基羰基、苯基氧 基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基， 與下列式之DPP IV抑制劑：式（I)

(I) R2 Ο 或式（Π)

或式（III)

或式（IV)

其中R1表示（[1，5]萘啶-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）曱基、 132740.doc -12- 200911275 (㈣琳_6_基）甲基、（4_甲基-唾唾琳-2-基）甲基、2_氰基· 苄基、（3-氛基-啥琳_2_基）甲基、（3_氮基·吼咬^ 基、(”基-…基)甲基、或(4,6_二甲基散2丄甲 基㈣表示3讲胺基_六氫_小基、（2_胺基_2_甲基_丙 基）甲基胺基或（2-(5)-胺基-丙基）_曱基胺基， 或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之另-態樣，提供—種在有需要之患者中預 防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調之方法，該 代謝失調係選自由下列組成之群：t型糖尿病、2型糖^ 病' ㈣糖耐受不良（IGT)、空腹金液葡萄糖異常（IFG)、 商金糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群， 遠方法之特徵在於組合或交替投與如上文及下文所定義之 吼唾-0-葡糖苦衍生物與如上文及下文所定義之㈣^抑 制劑。 ί

J 根據本發明之另一態樣’提供—種在有需要之患者中改 善金糖控制及/或減少纽血㈣萄冑、餐後血㈣萄糖 及/或糖基化錄蛋白HbAle之方法，其㈣在於組合或交 替投與如上文及下文所定義之。比唾·〇,㈣衍生物與如 上文及下文所定義之DPP IV抑制劑。 本發明醫藥組合物亦可對於與葡萄糖耐受不良（igt)、 空腹血液葡萄糖異常（IFG)、姨島素抗性及/或代謝症候群 有關之疾病或病狀具有重要的疾病減輕特性。 根據本發明之另一態樣’提供—種在有需要之患者中預 防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良Ο、空腹血 132740.doc 200911275 騰島素抗性及/或自代心候群發展 其特徵在於組合或交替投與如上文 -0-葡糖苷拚吐榀 糟由使用本發明醫藥組合物可達成有需要之患者血 ,.^ 麖彼荨與血液葡萄糖濃度增 加有關或由其引起之病狀及/或疾病。

根據本發明之另—態樣，提供—種在有需要之患者中預 防、減緩選自由糖尿病併發症(例如白内障及微血管及大 血官疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、組織缺 血、動脈硬化、心肌梗塞、中風 、、 风夂义卜周動脈閉塞性疾病）

液葡萄糖異常（IFG)、 成2型搪尿病的方法 及下文所定義之u比哇 定義之DPP iv抑制劑 組成之群之病狀或病症的進展、延遲或治療該病狀或病症 之方法，其特徵在於組合或交替投與如上文及下文所定義 之口比唾-0-葡糖苦衍生物與如上文及下文所定義之DPP以 抑制劑。術語「組織缺血」言之包含糖尿病性大血管 病、糖尿病性微血管病、傷口治癒不良及糖尿病性潰瘍。 藉由投與本發明醫藥組合物且由於吡唑_〇_葡糖苷衍生 物之SGLT2抑制活性，過量之&液葡萄糖濃度不會轉化成 不溶儲存形式（如脂肪）而是通過患者之尿排泄出來。因 此’結果為無體重增加或甚至體重減輕。 根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中減 輕體重或防止體重增加或促進體重減輕之方法，其特徵在 於組合或交替投與如上文及下文所定義之吡唑_〇_葡糖苦 衍生物與如上文及下文所定義之DPP IV抑制劑。 132740.doc • 14· 200911275 本發明醫藥組合物中η比唑_〇_葡糖苷衍生物之藥理學效 果與騰島素無關。因此，可能改善血糖控制而對胰腺β細 胞無額外壓力。藉由投與本發明醫藥組合物可延遲或防止 β細胞變性及β細胞功能衰退（例如胰腺β細胞凋亡或壞 死）。而且可改善或恢復胰腺細胞功能，並增加胰腺β細胞 • 之數$及大小。可顯示由高血糖症所擾亂之胰腺β細胞的 分化狀況及增生可藉由用本發明醫藥組合物治療而正常 化° 根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預 防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺β細胞功 能裒退及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能及/或恢復胰腺 胰島素分泌功能之方法，其特徵在於組合或交替投與如上 文及下文所定義之吡唑_〇_葡糖苷衍生物與如上文及下文 所定義之DPP IV抑制劑。 藉由投與本發明組合或醫藥組合物可減少或抑制肝中脂 〇 肪之異常堆積。因此，根據本發明之另-態樣，提供-種 在有需要之患者中預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆 積而引起之疾病或病狀之方法，其特徵在於組合或交替投 與如上文及下文所定義之吡唑葡糖苷衍生物與如上文 及下文所疋義之DPP IV抑制劑。由肝脂異常堆積而引起之 疾病或病狀特定言之選自由下列組成之群：一般脂肪肝、 非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、 營養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性 八问月曰肪肝、酒精誘發之脂 肪肝或中毒性脂肪肝。 I32740.doc 200911275 因此，本發明之另一態樣提供—種在有需要之患者中維 持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症 及/或胰島素抗性之方法，其特徵在於組合或交替投與如 上文及下文所定義之吡唑_〇_葡糖苷衍生物與如上文及下 文所定義之DPP IV抑制劑。 根據本發明之另一態樣，提供如上文及下文所定義之吡 唑-0-葡糖苷衍生物的用途，其係用於製造在有需要之串、 者中達成以下之藥劑： -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該代 謝失調係選自由下列組成之群：丨型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常 (IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代 謝症候群；或 改善血糖控制及/或減少空腹企漿葡萄糖、餐後血漿葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良（Ι(3Τ)、空 腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/或自代謝症候 群發展成2型糖尿病；或 -預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症 的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併發症 係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網 臈病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、 中風及外周動脈閉塞性疾病；或 -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 132740.doc -16- 200911275 -預防、減緩、延遲或治療胰腺|3細胞變性及/或胰腺p細 胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能及/或恢 復胰腺胰島素分泌功能；或 -預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病 或病狀；或 維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 血症及/或騰島素抗性； °亥用途之特徵在於組合或交替投與該吡唑-〇-葡糖苷衍生 物與如上文及下文所定義之Dpp…抑制劑。 根據本發明之另一態樣，提供如上文及下文所定義之 DPP IV抑制劑的用途，其係用於製造在有需要之患者中達 成以下之藥劑： -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該代 謝失調係選自由下列組成之群：丨型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖财受不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常 (IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代 謝症候群；或 -改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良（igt)、空 腹灰液葡萄糖異常（IFG)、騰島素抗性及/或自代謝症: 群發展成2型糖尿病；或 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病症 的進展、延遲或治療該病狀或病症’該等糖尿病併發症 132740.doc 200911275 係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網 膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、 中風及外周動脈閉塞性疾病，·或 -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕；或 -預防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞變性及/或胰腺P細 胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺P細胞功能及/或恢 復胰腺胰島素分泌功能；或 -預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾病 " 或病狀；或 _維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 A症及/或胰島素抗性； 該用途之特徵在於組合或交替投與該Dpp IV抑制劑與如上 文及下文所定義之吡唑_〇·葡糖苷衍生物。 根據本發明之另一態樣，提供本發明醫藥組合物之用 途，其係用以製造用於上文及下文所述治療及預防方法之 藥劑。 y【實施方式】 定義 術語本發明醫藥組合物之「活性成份」意指本發明。比 吐-0-葡糖苷衍生物及/或DPP IV抑制劑。 術語人類患者之「體重指數」或「BMI」定義為以公斤 計之重量除以以米計身高之平方，如此bmi之單位為 kg/m2 〇 術語「超重」定義為其中個體具有大於或25 kg/m2且小 132740.doc -18- 200911275 於30 kg/m2之麵的病狀。術語「超重」與「前期肥胖」 可互換使用。 術語「肥胖症」定義為其中個體具有等於或大於30 kg/m2之BMI的病狀。根據WH◦定義，術語肥胖症可如下 分類：術語「m肥胖症」係其中BMI等於或大於3〇 kg/m2 但小於35 kg/W之病狀：術語「„級肥胖症」係其中職等 於或大於35 kg/〆但小於4〇 ,咖2之病狀；術語「川級肥 胖症」係其中ΒΜΙ等於或大於4〇 kg/m2之病狀。 術Θ臟]生肥胖症」定義為其中量測到男性腰臀比大 於或等於1·0且女性腰臀比大於或等於G8之病狀。其反映 胰島素抗性及形成前期糖尿病之風險。 術語「腹型肥胖症」通常定義為其中男性腰圍>4〇英忖 或1〇2 cm且女性腰圍>35英忖或94 em之病狀。對於日本種 族或日本患者’腹型肥胖症可定義為男性腰圍挪⑽且女 性腰圍290 cm(參見例如曰本代謝症候群診斷調查委員會 (investigating committee f〇r the diagnosis of metabolic syndrome in Japan)) ° 術語「血糖正常」定義為其中個體具有在正常範圍内 (大於 70 mg/dL (3.89 mm〇i/L)且小於 n〇 mg/dL (611 mm〇I/L))之空腹血液葡萄糖濃度的狀況 詞語「空腹」具有醫學術語之通常含義。 術„口间血糖症」疋義為其中個體具有超過正常範圍 (大於no mg/dL (6.U mmoI/L))之空腹血液葡萄糖濃度的 病狀。詞語「空腹」具有醫學術語之通常含義。 132740.doc •19- 200911275 術語「低血糖症」定義為其中個體具有低於6〇至ii5 mg/dL (3.3至6.3 mm〇I/L)正常範圍之血液葡萄糖濃度的病 狀。 術s吾「餐後高血糖症」定義為其中個體具有大於2⑽ mg/dL (11.U mm〇1/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄 糖濃度的病狀。 術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IFG」定義為其中個 體具有介於100至125 11^/£11(即5.6至6.9 111111〇1/1)範圍内之空 腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度的病狀，特定言 之大於 110 mg/dL且小於 126 mg/dI (7〇〇 mm〇1/L)。具有 「正常空腹葡萄糖」之個體具有小於100 mg/dl(即小於5.6 mmol/1)之空腹葡萄糖濃度。 術語「葡萄糖耐受不良」或「IGT」定義為其中個體具 有大於 140 mg/dl (7.78 mmol/L)且小於 200 mg/dL (11.11 mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病 狀。異常葡萄糖耐量（即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄 糖濃度）可以在於空腹後攝取75 g葡萄糖後2小時以mg葡萄 糖/dL血漿計之血糖濃度來量測。具有「正常葡萄糖耐 量」之個體具有小於140 mg/dl (7.78 mmol/L)之餐後2小時 血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度。 術語「高騰島素血症」定義為其中個體具有胰島素抗 性、血糖正常或血糖不正常、空腹或餐後血清或血漿胰島 素濃度高於正常消痩、無胰島素抗性且具有 < 丨_〇(男性）或 <0.8(女性）之腰臀比之個體的病狀。 132740.doc •20- 200911275 素::降：島素敏感化」、「胰島素抗性改善」或「騰島 素抗性降低」係同義的且可互換使用。 馬 胰島素抗性」定義為其”要超過正常葡萄糖負 應之：胰島素濃度方可維持正常血糖狀況的狀況 1方法概_2) 287··356·9)。敎姨島素抗性 之比值糖-高姨島素甜央試驗。姨島素與葡萄糖 1萄播 在組合胰m㈣輸注技術料内。 =糖吸收低於所調查背景群體25個百分點 島素^增HO定義）。比甜夹試驗簡單者係所謂極小模 ，-纟靜脈内葡萄糖耐量測試期間，以 :測血液中之姨島素及葡萄糖濃度並由此計算姨島 ：： 該方法不能區別肝臟與相騰島素抗性。 而且，胰島素抗性、患有胰島素抗性之患者對療法之反 應、姨島素敏感性及高胰島素血症可藉由評估「胰島素抗 性之内環境穩定模型評估（H〇MA_IR)」分數（騰島素抗性 之可靠指標）予以量化（Katsuki A，等人祕伽⑽2㈣ 24:362·5)。另外可參照用於測定騰島素敏感性之H0MA指 數（Matthew 等人，Diabet〇hgia m5, 28 412_叫、測定完 整騰島素原與胰島素之比（〜⑻等人，編_ 2_，52(= 刊1)·秘9)之方法及正常灰糖雀甘炎研究。另外，可監測血 衆^締素（adiP〇nectin)濃度，作為胰島素敏感性之可能替 代里測值。用下式計算藉助内環境穩定評估模型之騰島素 抗性（HOMA)-IR 分數估計（GaWin p，等人 Diabet 1992; 9:921-8)： 132740.doc -21 - 200911275 ΗΟΜΑ-IR-[空腹血清騰島素㈣就小[空腹血聚葡萄糖 (mmol/L)/22.5] 通吊’在日常臨床實踐巾使用其他參數來評估胰島素抗 )·生車乂佳地{列如使用患者之甘油三酸醋濃度，因為甘油 - 8夂Ss /辰度;^加與存在胰島素抗性顯著相關。 2向於發展出1〇丁或11?(}或2型糖尿病之患者係彼等血糖 正常但患有高胰島素血症者，且根據定義為胰島素抗性 ,、 者。患有肤島素抗性之典型患者通常超重或肥胖。若能檢 〇 測到胰島素抗性，則尤a %列姑_甘山 ^ 、 /、強…丨^員不其出現釗期糖尿病之跡 象因此可此為了維持葡萄糖體内平衡，一人需要2_3 倍於健康人之胰島素，但並不導致任何臨床症狀。 研九胰腺β細胞機能之方法與關於胰島素敏感性、高胰 2素士症或胰島素抗性之上述方法類似：β細胞機能之改 。可藉由以下里測.例如，測s Ρ細胞機能之恥财指數 (Matthews 專人，Diabet〇l〇gia 1985, 28 412，、完純良 〇 素原與胰島素之比（F咖等人，乃⑽伽期，叫增们） 、口服葡萄糖耐量測試或膳食耐量測試後之胰島素/ C肽刀泌，或在頻繁取樣靜脈内葡萄糖耐量測試後利用高 血糖鉗夾研究及/或極小模型（y〇//等人u咖

Invest 2001，31: 380-81、。 術語「前期糖尿病」係其中使個體易於發生2型糖尿病 之病狀。前期糖尿病將葡萄糖耐受不良之定義擴展至包括 具有在㊉正常範HOO mg/dL内之空腹血液葡萄糖（j. & Meigs’等人.Diabetes 2〇〇3; 52:1475_1484)及空腹高胰島素 132740.doc -22· 200911275 血症（升高之血漿胰島素濃度）之個體。確定前期糖尿病為 嚴重健康威脅之科學及醫學基礎已在美國糖尿病協會 (American Diabetes Association)及國立糖尿病及消化及腎 臟疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同出版之標題為「The Preventi〇n or Delay 〇f Type 2 Diabetes」之立場聲明（卩的出⑽

Statement)中提出（Diabetes Care 2002; 25:742-749)。 可能具有胰島素抗性之個體係彼等具有兩種或更多種以 下屬性者：1)超重或肥胖；2)高血壓；3)高脂血症；4)一 或多個直系親屬被診斷為1^1或吓(}或2型糖尿病。該等個 體之胰島素抗性可藉由計算H〇MA_IR*數證實。對本發明 而δ，騰島素抗性定義為其中個體具有>4〇2H〇ma_ir分 數或HOMA-IR分數超過實驗室實施葡萄糖及胰島素分析所 定義之正常值之上限時的臨床病狀。 術語「2型糖屎病」定義為其中個體具有大於125 mg/dL (6.94 mmol/L)之空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病 狀在申規醫學分析中，血液葡萄糖值之量測係標準程 序。若實施葡萄糖耐量測試’則在空腹進食75 g葡萄糖後 2小時糖尿病患者之血糖滚度會超過·叫葡萄糖胤 ( m〇l/l)企水。在葡萄糖耐量測試中，於空腹1〇_12小 B夺後將75 g葡萄糖經口投與給所測試之患者並在即將進食 «3萄糖之別及進食後i及2小時記錄企糖濃度。在健康個體 中’進食葡萄糖前之血糖濃度將介於60與110 mg/dL血漿 1進食葡萄糖後1小時將小於2〇〇 且2小時後將 132740.doc -23· 200911275 小於140 mg/dL。若在2小時後該值介於丨如與加。叫之 間’則視此為異常葡萄糖耐量。 術語「晚期2型糖尿病」包括患有繼發藥物失效、需要 姨島素治療及進展至微血管及大血管併發症(例如糖尿病 性腎病變、冠心病（CHD))之患者。 - 術語「HbAlc」係指血紅蛋白B鏈非酶促糖化作用之產 # °熟f此項技術者已熟知其測定。在糖尿病治療之監測 中HbAlc值具有特殊重要性。因為其產生基本上依賴於血 D 糖濃度及紅細胞壽命，因此HbAlc在「血糖記憶」意義上 反映前4-6週之平均血糖濃度。繼卜值藉由強化糖尿病治 療調節為持續良好之糖尿，病患、者（即佔#品中總血紅蛋白 之<6.5%)可顯著較好地防止糖尿病性微血管病。例如二甲 雙胍自身在糖尿病患者中達成約丨〇_丨5%之HbA丨c值平均 改善。該HbAlc值減少並不足以在所有糖尿病患者中達成 <6.5%且較佳<6% HbAlc之期望目標範圍。 「代謝症候群」，亦稱為「症候群X」（當用於代謝失調 β 語境中時），亦稱為「代謝障礙症候群」，其係以胰島素 抗性為主要特徵之症候群症候群（Laaks〇nen de，等人j 2002; 156:1070-7)。按照 ATP III/NCEP指導原則 (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 132740.doc -24· 200911275 28 5:2486-2497)，當存在三種或更多種以下風險因素時則 診斷為代謝症候群： 1. 腹型肥胖症，定義為男性腰圍>40英吋或102 cm且女 性腰圍>3 5英吋或94 cm ;或對於日本種族或日本患者， 定義為男性腰圍仝85 cm且女性腰圍之90 cm ;

2. 甘油三酸S旨：>150mg/dL

3. 男性HDL-膽固醇<40 mg/dL 4. 血壓 2130/85 mmHg(SBP213〇4DBP285)

5. 空腹血液葡萄糖2110 mg/dL 該等NCEP定義已予以證實（Laaksonen DE，等人. Epidemiol. (2002) 1 56:1 070-7)。血液中之甘油三酸S旨及 HDL膽固醇在醫學分析中亦可藉由標準方法來測定且例如 闡述於 Thomas L(編者）：「Labor und Diagnose」，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH 5 Frankfurt/Main > 2000 中o 根據常用定義，若收縮血壓（SBP)超過140 mm Hg之值且 舒張血壓（DBP)超過90 mm Hg之值則診斷為高血壓。若患 者患有明顯糖尿病，則通常建議將收縮血壓降低至低於 130 mm Hg之量且舒張jk壓降低至低於80 mm Hg。 術語「治療（treatment及treating)」包含對已患有該病狀 (尤其為明顯形式）之患者實施治療性治療。治療性治療可 為減輕特定跡象症狀之症狀性治療或逆轉或部分逆轉跡象 病狀或終止或減缓疾病進展之病因治療。因此，本發明組 合物及方法可用作（例如）一段時間之治療性治療以及用於 132740.doc -25- 200911275 慢性療法。 術語「預防性治療（prophylactically treating 及 preventivally treating)」及「預防」可互換使用且包含對 具有發生上文所提及病狀之風險的患者實施治療由此降低 該風險。 本發明之態樣，特定言之醫藥組合物、方法及用途係指 如上文及下文所定義之式⑴之吡唑-〇-葡糖苷衍生物。 取代基R較佳表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧 基。 較佳地，L1表示F且L2表示Η或L1及L2二者均表示H*l1 及L .一者均表示F。 較佳地’ R6係選自H、（C^-烷基）鼓基、（Cl_6_烷基）氧基 幾基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，特定言 之係H、（Ci-3_烧基）幾·基或（Ci·4·院基）氧基幾基。甚至更佳 之R6係選自Η、乙醯基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，特定 言之係Η或乙氧基羰基。最佳地，R6表示η。 較佳之吡唑-〇-葡糖苷衍生物係選自化合物（1)至（14)及 化合物（1)至（14)之彼等衍生物的群組： (1) 4-(2,3-二氟-4-甲氧基-苄基）_ι_異丙基_5_甲基 °比喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； (2) 4-(2,5-二氟_4_曱氧基-苄基）異丙基_5_曱基 σ比喃葡萄糖-1-基乳基·1 Η· °比嗤； (3) 4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苄基）異丙基_5_甲基-hfD-σ比喃葡萄糖-1-基氧基-1 Η- d比。坐； 132740.doc -26 - 200911275 (4) 4-(3,5-二氟_4_曱氧基·苄基卜卜異丙基_5·甲基_3_β_〇· 吡喃葡萄糖-1·基氧基_1Η_吡唑； (5) 4 (3-氣-4-乙氧基_苄基）_丨_異丙基·5_甲基-吡喃 葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； (6) 4 (3-氣-4-異丙氧基_苄基 >丨_異丙基_5_甲基-3_β_〇_吡 喃葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (7) 4_(2-說曱氧基·苄基）-1-異丙基-5-甲基-3-β-ϋ-»比喃 葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (8) 4-(2-氣異丙氧基_苄基）―卜異丙基_5_甲基·3·β_〇•吡 喃葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (9) 4-(2-氟^4-乙氧基_苄基）_丨_異丙基_5_甲基_3_B_D_吡喃 葡萄糖-1 -基氧基-1H-吡唑； U〇) 4·(2,3-二氟-4-異丙氧基_苄基）_丨_異丙基_5_曱基_3_β_ D比喃葡萄糖_1_基氧基_ΐΗ_η比D坐； (11) 4-(3-氟-4-曱氧基-苄基）_丨_異丙基_5_甲基·tfDd比喃 葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； (12) 曱氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-ϋ-吡喃葡萄 糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (13) 4-(4-乙氧基_节基）_丨_異丙基_5_曱基_3_β Ε)_^喃葡萄 糖-1-基氧基-1Η-°比。坐； (14) 4-(4-異丙氧基_苄基）_1_異丙基_5-甲基_3_0_〇_。比喃葡 萄糖-1-基氧基-1H-吡唑。 其中與β-D-"比喃葡萄糖基第6位上之碳原子相連接之HO-基團的Η原子（對應於取代基r6)經選自由（Ci 3_烷基）羰基及 132740.doc 27- 200911275 (Ci·4-烷基）氧基羰基之取代基置換，甚至更佳之取代基為 乙醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，尤佳為乙氧基羰基。 更佳之吡唑葡糖苷衍生物係化合物（7)。 根據本發明’應瞭解上文所列示°比。坐-0-葡糖普衍生物 之定義亦包含其水合物、溶劑合物及其多晶型形式。對於 較佳之化合物（7)，有利的結晶形式闡述於國際專利申請案 WO 2007/080170中，其全文併入本文中。該結晶形式具有

較佳之溶解特性，使SGLT2抑制劑具有較佳之生物利用 性。而且，該'结晶形;式在物理化學上係穩定的且因此提供 較佳之存架穩定性。 本發明之態樣，特定言之醫藥組合物、方法及用途係指 如上文及下文所定義之贈IV抑制劑或其前藥或其醫藥上 可接受之鹽。 較佳之DPP IV抑制劑係任何或所 厅有以下化合物（A)至（L) 及其醫藥上可接受之鹽： (A广W(4-甲基-啥…-基)甲基]_3_甲基·7似快·卜 基）-8-(3-(沢）-胺基-六氫0比0定

卜基）_頁嘌呤（參照WO 2004/018468，實例 2(142)):

(B) : W([l，5]萘啶-2-基）甲基]_ Τ 基-7-(2-丁炔-1-基）-8- ((及）·3-胺基-六氫〇比咬-丨_其 土汽嘌呤（參照WO 2004/ 132740.doc -28- 200911275 018468，實例 2(252)): 〇

(C) : 1-[(喹唑啉-2_基）曱基卜3·曱基_7-(2- 丁炔-1-基）-8-(0^)-3-胺基-六氫吼啶-卜基）-黃嘌呤（參照WO 20〇4/ 018468，實例 2(80)):

(D) . 2-((7?)·3-胺基-六氫 〇比 σ定-1-基）-3-(丁 -2-快基）-5-(4-甲 基-喹唑啉-2-基曱基）-3.5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮（參照 WO 2004/050658，實例 136):

(E) : 1-[(4_甲基-喹唑啉-2_基）甲基]_3甲基·7_(2-丁炔-1-基）-8-[(2-胺基-2-曱基-丙基）-曱基胺基]-黃嘌呤（參照 wo 2006/029769，實例2(1)): 132740.doc -29· 200911275

(F):卜[(3-氰基-喹啉_2_基）甲基]_3-甲基_7_(2_丁炔-^基）— 8-(β)-3-胺基-六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤（參照WO 2005/ 085246，實例 1(30)):

Ο (G) : 1-(2-氰基-苄基）_3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((i〇-3-胺 基-六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤（參照WO 2005/085246，實 例 1(39)):

(H) : 1-[(4·曱基-喹唑啉_2_基）曱基]-3-曱基-7_(2-丁炔-1-基）-8-[(5>(2-胺基-丙基）-甲基胺基]-黃嘌呤（參照WO 2006/029769，實例 2(4)): 132740.doc -30- 200911275

(I) . l-[(3-氣基-α比。定-2-基）甲基]-3 -曱基-7-(2 -丁快-1-基）- 8-((i〇-3-胺基-六氫。比啶-1-基）-黃嘌呤（參照WO 2005/ 085246 > 實例 1(52)):

N

( (J) ： 1-[(4-曱基-嘧啶-2-基）甲基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）- 8-((i〇-3-胺基-六氫nt啶-1-基）-黃嘌呤（參照WO 2005/ 085246，實例 1(81)):

(K) : 1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基）曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）·8-((/?)-3-胺基-六氫吼啶-1-基）-黃嘌呤（參照WO 2005/085246，實例 1(82)): 132740.doc -31 - 200911275

(L) : 1-[(喹喏啉-6-基）甲某] 基]·3_ 甲基·7-(2-丁炔-1-基）-8-((i〇-3-胺基-六氫吡唆 暴）_黃噪呤（參照WO 2005/ 085246，實例 ι(83)):

Γ 該等DPP 1¥抑制劑不同於結構相當之DPP IV抑制劑， 因=其他醫藥活性物質組合時，其將傑出效能及長期 效應與有利藥理學特性、為舻 又體、擇性及有利副作用性質組 合或帶來意想不到之、、Λ 療優勢或改善。其製備揭示於所提 及之公開案中。 根據轉明’應瞭解上文所列示DPP IV抑制劑之定義亦 包含其醫藥上可接受之鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶 型形式。 H ^ 合物、方法及用途最佳係關於選自表1之 組合。 132740.doc •32· 200911275 表1 編號 吡唑-Ο-葡糖苷衍生物之化合物編號 DPP IV抑制劑 1 (1) (Α) 2 (1) (Β) 3 (1) (C) 4 (1) (D) 5 (1) (Ε) 6 (1) (F) 7 (1) (G) 8 (1) ⑻ 9 (1) (I) 10 ⑴ (J) 11 (1) (Κ) 12 (1) (L) 13 ⑵ (Α) 14 (2) (Β) 15 ⑵ (C) 16 (2) ⑼ 17 (2) (Ε) 18 ⑵ (F) 19 ⑵ (G) 20 (2) ⑻ 21 (2) (I) 22 (2) (J) 23 ⑵ (Κ) 24 (2) (L) 25 (3) ㈧ 26 ⑶ (Β) 27 (3) (C) 132740.doc -33- 200911275 28 (3) (D) 29 (3) (E) 30 (3) (F) 31 (3) (G) 32 (3) (H) 33 (3) (I) 34 (3) (J) 35 (3) (K) 36 (3) (L) 37 (4) (A) 38 (4) (B) 39 (4) (C) 40 (4) (D) 41 (4) (E) 42 (4) (F) 43 (4) (G) 44 (4) (H) 45 (4) (I) 46 (4) (J) 47 (4) (K) 48 (4) (L) 49 (5) ㈧ 50 (5) (B) 51 (5) (c) 52 (5) (D) 53 (5) (E) 54 (5) (F) 55 (5) ⑹ 56 (5) (H) 57 (5) (I) 132740.doc -34- 200911275 58 (5) (J) 59 (5) (K) 60 (5) (L) 61 (6) ㈧ 62 ⑹ (B) 63 (6) (C) 64 (6) (D) 65 (6) (E) 66 (6) (F) 67 ⑹ ⑹ 68 (6) ⑻ 69 (6) (I) 70 ⑹ (J) 71 (6) (K) 72 ⑹ (L) 73 (7) (A) 74 ⑺ (B) 75 ⑺ (C) 76 (7) (D) 77 ⑺ (E) 78 ⑺ (F) 79 ⑺ (G) 80 ⑺ ⑻ 81 ⑺ (I) 82 ⑺ (J) 83 ⑺ (K) 84 ⑺ (L) 85 ⑻ (A) 86 ⑻ (B) 87 ⑻ (C) 132740.doc -35- 200911275 88 ⑻ (D) 89 ⑻ (E) 90 ⑻ (F) 91 ⑻ (G) 92 (8) (H) 93 ⑻ (I) 94 ⑻ (J) 95 ⑻ (K) 96 ⑻ (L) 97 (9) ㈧ 98 (9) (B) 99 (9) (C) 100 (9) (D) 101 ⑼ (E) 102 (9) (F) 103 ⑼ (G) 104 (9) ⑻ 105 (9) (I) 106 ⑼ (J) 107 (9) (K) 108 (9) (L) 109 (10) ㈧ 110 (1〇) (B) 111 (1〇) (C) 112 (1〇) (D) 113 (1〇) (E) 114 (10) (F) 115 (10) (G) 116 (10) (H) 117 (10) (I) 132740.doc -36- 200911275 118 (10) (J) 119 (10) (K) 120 (10) (L) 121 (11) (A) 122 (11) (B) 123 (11) (C) 124 (11) (D) 125 (11) (E) 126 (11) (F) 127 (11) (G) 128 (11) ⑻ 129 (11) ⑴ 130 (11) (J) 131 (11) (K) 132 (11) (L) 133 (12) (A) 134 (12) (B) 135 (12) (c) 136 (12) (D) 137 (12) (E) 138 (12) (F) 139 (12) (G) 140 (12) ⑻ 141 (12) (I) 142 (12) (J) 143 (12) (K) 144 (12) (L) 145 (13) (A) 146 (13) (B) 147 (13) (C) 132740.doc -37- 200911275 148 (13) (D) 149 (13) (E) 150 (13) (F) 151 03) (G) 152 (13) (H) 153 03) (I) 154 (13) (J) 155 (13) (K) 156 (13) (L) 157 (14) (A) 158 (14) (B) 159 (14) (C) 160 (14) (D) 161 (14) (E) 162 (14) (F) 163 (14) (G) 164 (14) (H) 165 (14) (I) 166 (14) (J) 167 (14) (K) 168 (14) (L) 較佳組合藉由表1之編號73闡述。

與使用吡唑-0-葡糖苷衍生物或DPP IV抑制劑之單方療 法相比，本發明吡唑-0-葡糖苷衍生物與DPP IV抑制劑之 組合可顯著改善血糖控制，特定言之在上文所述患者中。 改善之血糖控制測定為血液葡萄糖之減少增加及HbAl c之 減少增加。在患者中（特定言之如上文所述之患者中）使用 單方療法，藉由投與高於一定最高劑量之藥物通常不能進 132740.doc -38- 200911275 一步顯著改善血糖控制。 不期望使用最高劑量長期二赛在之副作用，可能 葡糖㈣生物或DPPIV抑制 法用：广 中達成總域㈣。在該絵不4所有患者 巾，糖尿病之進展可能繼 :且：此發生與糖尿病有關之併發症，例如 症。與對應軍方療法相I本發明醫藥組合物以及二 以使更多患者的HbA1C值降低到期望目 二 且較佳<6.5%。 7/0

另外，本發明之吡唑_〇_嚭 _ 葡播4何生物與DPP IV抑制 組合容許降低対-〇_葡㈣衍生物或Dpp ίν抑制劑或兩 種活性成份之劑量。劑量降低對於患者係有益的，否則在 使用較高劑量之㈣办葡㈣衍生物或咖IV抑制劑之 早方療法中患者將可能遭受副作用。因此，本發明醫藥& 合物以及Μ赫較少料用，由此使得該㈣更具耐受 性並使得治療之患者依從性得以改善。 使用本發明DPP IV抑制劑之單方療法並非與患者之騰島 素分泌能力或胰島素敏感性無關。另一態樣，經投盥本發 明口比峻小葡糖”生物之治療不依賴於患者之胰島切 泌能力或姨島素敏感性。因&，與普遍胰島素濃度或騰島 素抗性及/或高胰島素血症無關之任何患者皆可受益於使 用本發明吡唑-〇_葡糖苷衍生物與〇1>1) IV抑制劑組合之療 法。由於組合或交替投與吡唑_〇_葡糖苷衍生物，故與普 遍胰島素;辰度或胰島素抗性或高胰島素血症無關之該等患 者仍可用DPP IV抑制劑治療。 132740.doc -39- 200911275 本發明DPP IV抑制劑能夠經由活性glp]濃度增加來減 少患者中之胰高血糖素分泌。因此，此將限制肝臟葡萄糖 產生。而且，藉由DPP IV抑制劑產生之活性濃度升 向將對β細胞再生及新生具有有益效果。Dpp 1¥抑制劑之 所有該等特徵使其與吡唑·〇-葡糖苷衍生物之組合非常有 用且適於治療。 當本發明提及需要治療或預防之患者時，其主要係關於 人類治療及預防，但該醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物 獸醫學。 如上所述，藉由投與本發明醫藥組合物且尤其鑒於其中 吡唑-〇-葡糖苷衍生物之SGLT2抑制活性，過量之血液葡 萄糖通過患者之尿排泄，因此不可能造成重量增加或甚至 可能達成體重減輕。因此，本發明之治療或預防較佳適於 彼等需要該治療或預防且經診斷患有一或多種選自由下列 組成之群之病狀的患者：超重、丨級肥胖症、π級肥胖症、 III級肥胖症、内臟性肥胖症及腹型肥胖症或適於彼等禁忌 重量增加之個體。 本發明醫藥組合物，特定言之其中之吡唑_0_葡糖苷衍 生物展示極佳之血糖控制功效，特定言之就減少空腹血漿 匍萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白（HbAlc)而 言。藉由投與本發明醫藥組合物，可達成等於或大於較佳 0.5% ’甚至更佳等於或大於i 〇%之册八㈣少且該減少尤 佳在1.0%至1.5%範圍内。 而且，本發明方法及/或用途較佳適用於彼等出現一 132740.doc -40- 200911275 種、兩種或更多種以下病狀之患者： (a) 空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於11() mg/dL， 特疋&之大於125 mg/dL ; (b) 餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL; ⑷HbAlc值等於或大於65%，特定言之等於或大於 8.0〇/〇。 本發明亦揭示該醫藥組合物之用途，其係用於改善患有 2型糖尿病或顯示前期糖尿病最初病徵之患者之血糖控 制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。因此，若一出現上 述七’月糖尿病病徵之一即使用本發明醫藥組合物來改善血 糖控制，則可延遲或防止明顯2型糖尿病發作。 而且，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴 性之患者，即經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或 匕3胰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或原本欲經 該等治療或需要使用該等治療之患者。該等患者包括患有 2型糖尿病之患者及患有1型糖尿病之患者。 可以發現，藉由使用本發明醫藥組合物，即使在彼等 (尤/、）儘官用抗糖尿病藥物治療（例如，儘管使用最大耐受 劑！之二曱雙胍或SGLT2抑制劑（特定言之本發明肌仰 制背））。、或DPP IV抑制劑（特定言之本發明Dpp 1¥抑制劑》 口服單方療法治療）仍無法充分控制金糖之患者中亦改善 血糖，制。對於二甲雙胍而言，最大耐受劑量係(例如)每 天·^人850 mg或其任何等效量。對於本發明sglt2抑制劑 (特定言之化合物⑺）而|，最大耐受劑量係（例如）每天兩 132740.doc -41 · 200911275 次400 mg或其任何等效量。對於本發明Dpp ^抑制劑 定言之對於l-[(4-甲基-喹唑啉_2_基）曱基]_3_甲基 炔-1-基）-8-(3-(外胺基_六氫0比„定小基）_黃〇票吟）而言，二 大耐受劑量係（例如）每天一次1〇 mg或其任何等效^。= 本發明範疇中，術語「無法充分控制血糖」意指其；患者 顯示HbAlc值高於6·5%、特定言之高於8%之病狀。w 因此，根據本發明之較佳實施例，提供一種在有需要之 患者中改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血 漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc之方法，該串者經今 斷患有葡萄糖耐受不良(IGT) ' $腹血液葡萄糖 (IFG)、患有胰島素抗性、患有代謝症候群及/或患有2型或 1型糖尿病，該方法之特徵在於組合或交替投與如上文及 下文所定義之吡唑葡糖苷衍生物與如上文及下文所定 義之DPP IV抑制劑。 藉由投與本發明吡唑-〇-葡糖苦衍生物來降低血液葡萄 糖濃度係非胰島素依賴性的。因A，本發明醫藥組合物尤 其適於治療經診斷患有一或多種以下病狀之患者： -胰島素抗性、 -高胰島素血症、 -前期糖尿病、 -2型糖尿病，特定言之患有晚期2型糖尿病、 -1型糖尿病。 而且’本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有—或 多種以下病狀之患者： 5 132740.doc •42- 200911275 (a) 肥胖症（包括I、Π及/或πΐ級肥胖症）、内臟性肥胖症 及/或腹型肥胖症； (b) 甘油三酸酯血液濃度>150 mg/dL ; (c) 在女性患者中hdL-膽固醇血_液濃度<40 mg/dL且在男 性患者中<5 0 mg/dL ; (d) 收縮血壓2130mmHg且舒張血壓285nlmHg; (e) 空腹血液葡萄糖濃度a 10 mg/dL。

假定經診斷患有葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血液葡萄 糖異常（IFG)、患有胰島素抗性及/或患有代謝症候群之患 者4丈發生諸如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓 塞事件等心血管疾病之風險增加。本發明血糖控制可使得 心血管風險降低。 本發明醫藥組合物(特定言之由於其中之吡唑_〇_葡糖苷 展示較佳之安全性f。因此，本發明之治療或預防在彼！ 禁忌用諸如二甲雙胍等另一抗糖尿病藥物之單方療法及 或對治療劑量之該等藥物具有㈣性之患者中係較佳可巧 的。具體而言’本發明之治療或預防在彼等顯示或里有輕 尚之-或多種以下病症風險之患者中係較佳可行 能不全或腎疾病、心臟病、心力衰竭、肝臟疾,病、肺疾 病、分解代謝狀況（eatab。㈣e邮）及/或乳酸酸中毒产 險，或妊娠或哺乳期期間之女性患者。 a 而且，可以發現投與本發明醫藥組合物 低風險低血糖症。因此，本發明之 險或 L有較w之低血糖症風險之患者中亦是較佳可行的。 132740.doc •43- 200911275 本發明醫藥組合物尤其適於上文及下文所述疾病及/或 病狀之長期治療或預防，特定言之適於患有2型糖尿病之 患者之長期金糖控制。 上文及下文所用之術語「長期的」表示患者之治療或投 與在長於12週、較佳長於25週，甚至更佳長於1年之時間 段内。 因此，本發明之尤佳實施例提供一種在患有2型糖尿病 之患者中（特定言之在患有晚期2型糖尿病之患者中，更特 定言之在另外經診斷患有超重、肥胖症（包括I、π&/或ιπ 級肥胖症）、内臟性肥胖症及/或腹型肥胖症之患者中）治療 (較佳口服治療）以改善（尤其長期改善）血糖控制之方法。 當組合（例如同時地）投與及當交替（例如以分別調配物形 式相繼地）投與該吡唑〇_葡糖苷衍生物及該Dpp IV抑制劑 時均觀察到上文所提及之效果。 應瞭解’擬投與至患者及用於本發明治療或預防所需要 之本發明醫藥組合物的量將隨投與途徑、需要治療或預防 之病狀的性質及嚴重性、患者年齡、重量及病狀、伴隨藥 物而有所變化且將最終由主治醫師確定。然而，通常，本 發明吼唾-〇-葡糖苦衍生物及DPP IV抑制劑係以藉由其組 合或交替投與足以改善擬治療患者之血糖控制的量包括於 醫藥組合物或劑型中。 下文將闡述本發明醫藥組合物及方法及用途中所用。比 唑-0-葡糖苷衍生物及DPP IV抑制劑之量的較佳範圍。該 等範圍係指就成人患者而言每天擬投與之量且可針對每天 132740,doc •44· 200911275 者年 ::=整:或更多次及針對其他投與途經及針對患 在本發明範疇内， 用其他投與形式且將1 α分車乂佳經口投與。亦可採 '且將該等投與形式闡述於下文中± 地，包含対4葡糖普之劑型係經口投與佳 劑之投與途徑係經口或通常熟知之途徑。 ν抑制 Ο i.

J -般而a ’在本發明醫藥組合物及方法中之 唐普衍生物的量較佳介於使㈣·= ::::通常所建議量一之間。較佳地，:： 組合療法使用用於單方療法或用於常規療法中之單獨: 唾葡糖势衍生物或單獨Dpp IV抑制劑之較低劑量，由 此避免在彼等藥劑用作單方療法時所出現之可能的毒性及 不利副作用。 對於（例如）約70㈣重之人類而言…比唾_〇_葡糖芽的 里較佳介於每天5〇叫至12〇〇邮之間，甚至更佳介於每天 1〇〇至_ mg之間，最佳介於每天2〇〇至8〇〇 mg之間。經 口投與較佳。因此，對於每天投與一次而言，醫藥組合物 可包含上文所提及量且對於每天投與兩次而言，該醫藥組 合物可包含25 mg至600 mg，甚至更佳5〇至5〇〇 mg，最佳 1 00至400 mg。尤佳之劑量強度（例如，對於錠劑或膠囊） 係（例如）200、300、400或500 mg化合物（7)(每天給與兩次） 或400或500 mg(每天一次）。 一般而言，本發明醫藥組合物及方法中之Dpp IV抑制劑 的量較佳介於使用該DPP IV抑制劑之單方療法通常所建議 132740.doc -45- 200911275 量的1/5至1/1之間。 一般而言，當經靜脈内投與時，所需要之本文所述DPP 工乂抑制劑的劑量係〇. 1 mg至10 mg，較佳0.25 mg至5 mg， 且當經口投與時，為0.5 mg至1〇〇 mg，較佳2.5 mg至50 mg，或 0.5 mg 至 10 mg，更佳 2.5 mg 至 10 mg 或 1 mg 至 5 mg ’在每一情形下皆每天投與1至4次。因此，當經口投與 時’所需要之1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基）曱基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(Λ)-胺基-六氫吡啶基）_黃嘌呤的劑量係 〇.5 mg至1〇 mg/患者/天，較佳25 mg至1〇 mg/患者/天（更 佳5 mg至1 〇 mg/患者/天）或1 mg至5 mg/患者/天。 用包含本文所述DPP IV抑制劑之醫藥組合物製備之劑型 含有0.1-100 rng、尤佳0.5至1〇 mg劑量範圍内之活性成 伤。因此’ 1_[(4_曱基-喹唑啉_2_基）甲基]_3_甲基_7_(2_丁 快1-基）-8-(3-(穴）_胺基·六氫吼咬_i_基）_黃嘌呤之尤佳劑量 強度係〇.5 mg、1 mg、2.5 mg、5 mg及10 mg，其更尤佳之 劑量強度係1 mg、2.5 mg及5 mg。 本發明醫藥組合物中之。比唑-〇-葡糖苷及DPP IV抑制劑 、 、上文所知·供之各自劑量範圍一致。例如，醫藥組合 物包含100至400 mg量的化合物（7)及0.5 mg至10 mg量的1-[(4-甲基-喹唑啉_2_基）曱基]_3_曱基_7(2_ 丁炔基 (及）-胺基-六氫吡啶_丨_基）黃嘌呤。 本發明方法及用途中，該吡唑-0-葡糖苷衍生物與該 IV抑制劑係組合或交替投與。術語「組合投與」意指 5時間（即同時地）或基本上在相同時間投與兩種活性 132740.doc -46- 200911275 成伤。術語「交替投斑I咅扣音止机也 饥± 管杈一」忍私百先投與第一活性成份且在 /間後杈與第-活性成份，即依序投與兩種活性成 段可介於3Gmin至12小時之間。組合或交替投 ”可母天實施-次、兩次、三次或四次。 對於組合投與m〇_葡糖㈣生物與該卿^抑制 兩種活性成份可以單一劑型（例如以鍵劑或膠囊）存 在，或每-活性成份可以單獨劑型(例 同劑型）存在。 裡个丨』及相 :於其交替投與’每一活性成份係以單獨劑型(例如以 兩種不同或相同劑型）存在。 生ΓΓ/本發明醫藥組合物可以包含葡糖苦衍 包含^•/亥DPP IV抑制劑二者之單一劑型以及其中—種劑型 3厂比唑_〇_葡糖普衍生物且另一種劑型包含細"v 抑制劑之單獨劑型存在。 二能出現以下情形：其中一種活性成份不得不比 (:?、)需要每天投與-次之活性成份更經常投與(例如每天 ::欠)。因此’術語「組合或交替投與」亦包括其中= 投與兩種活性成份且在一段時間後僅再次投與 種性成份之投與方案或反之亦然。 因此，本發明亦包括以單獨劑型存在之醫藥組合物，盆 =劑型包含該吼峻办葡糖芽衍生物及該俯…抑制 :卩種劑型包含該一葡料衍生物或該― 單獨或多劑型、較佳以含多個部分的套組之形式存在 132740.doc •47- 200911275 的醫藥組合物可用於組合療法以靈活適應患者之個體治療 需要。 較佳之含多個部分的套組包含 ⑷含有包含該吼唾葡糖芽及至少一種醫藥上可接受 之載劑之劑型的第—容器；及 (b)含有包含該DPP Iv抑制劑及至少一種醫藥上可接受之 載劑之劑型的第二容器。 本心月之另悲樣係製造品，其包含以本發明單獨劑型 存在之醫藥組合物及包含該等單_難組合或交替投與 之說明的標籤或包裝插頁。 本發月之X態樣係製造品，其包含藥劑（其包含本發 明^坐·0-葡糖㈣生物）及標籤或包裝插頁（其包含該藥劑 α b或擬與包3本發明Dpp丨V抑制劑之藥劑組合或交替投 與之說明）。 本發明之另-態樣係製造品，其包含藥劑(其包含本發 明DPP IV抑制劑）及包含該藥劑可能或擬與包含本發明吼 唑-0-葡糖苷衍生物之藥劑組合或交替投與之說明的標籤 或包裝插頁。 本發明醫藥組合物之期望劑量可方㈣以每天一次或以 合適間隔投與之分開劑量（例如每天兩次、三次或更多次 劑量）形式提供。 該醫藥組合物可調配成供經口、經直腸、經鼻、局部 (包括含服及經舌下)、經皮、經陰道或非經腸(包括肌内、 皮下及靜脈内）投與之液體或固體形式或適於藉由吸入或 132740.doc -48- 200911275 σ人入投與之形式。經口投與較佳。該等調配物可（若合適） 方便地以離散劑型提供且可藉由製藥技術中所熟知之任何 方法製備。所有方法包括使活性成份與一或多種醫藥上可 接文之載劑（如液體載劑或微細固體載劑或二者）結合，且 隨後（若需要）使產物成形為期望調配物之步驟。 亥醫藥組合物可調配成以下形式：錠劑、顆粒劑、細顆 粒&齊卜膠囊、膜衣錠、軟勝囊、丸劑、口服溶液、 糖'[無水糖激、咀嚼錠劑、口含錠、泡騰錠劑、滴劑、 懸子液、速溶錠劑、口服快速分散錠劑等。 該醫藥組合物及劑型較佳包含一或多種醫藥上可接受之 載;1接該等载劑必須在與調配物其他成份相容意義上為 可接受的」且對其接受者無害。 離SIT投與之醫藥組合物可方便地以如下形式提供： 離政早位，例如各自 明膠膠囊)、藥丸：二 之膠囊(包括軟 或乳液，劑或顆粒劑；溶液、懸浮液 等活性成^、 心自孔化遞达糸統（SEDDS)。該 經口投與丸劑、藥糖劑或膏糊形式存在。適於 劑、崩解劑戈、；$囊可含有諸如結合劑、填充劑、潤滑 方法加濕劑等習用賦形劑，劑可按照業内熟知 液、溶液：：；口服液體製劑可呈⑼如)水性或油性懸浮 以在使用前：戈：漿或:劑形式’或可以乾燥產品提供 有諸如懸浮劑：「他適且媒劑配合。該等液體製劑可含 子蜊、乳化劑、非水性媒劑 防腐劑等習用添加劑。 /、匕括艮用油）或 132740.doc -49· 200911275 本發明醫藥組合物亦可經 藉由注射，例如濃注或連續^主)於非/經腸投與（例如， 於安瓿瓶、預填充注射器、小容旦:以單位劑型提供 加防腐劑之多劑量容器中。剧液B令或於含有所添 水性媒劑中之懸浮液、溶液:乳呈諸如於油性或 懸乳劑、穩定劑及/或分散 ^且可含有諸如 成份可為藉由無菌固體無菌分 次者’料活性 f: 之粉末形式，以在使用前虚適由自溶液床乾所獲得 配合。 且媒刎（例如無菌無熱原水） 適於經直腸投與之醫藥組合物 佳以單位劑量栓劑形式提供 固體載劑）最 業内常用物質,且栓劑可方便 備。 麗而在杈具中冷卻且成形來製 與僅包含兩種活性成份之-種之醫藥組合物及方法相 比，本發明醫藥組合物及方 勿及方法相 等疾病及病狀之有利效果療及預防上文所述彼 劑量強度、劑量頻率、果可見於（例如）功效、 力學特性、較少不利效果等態樣。 動 知1藥上可接&_之實例已為熟習此項技術者所熟 製造本發明°比D坐益 -¾糖皆衍生物及其前藥之方 熟習此項技術者所熟知。 已為 述於文獻t之合成方J &本發明化合物可利用閉 法農備，具體而言如歐洲專利第 132740.doc •50- 200911275 1 338 603 A1 號、歐洲專利第 1 389 621 A1 號、WO 03/020737、WO 04/014932、WO 04/018491、WO 04/019958、WO 04/031203 、WO 04/050122 及 WO 2007/014895中所闡述。較佳地，化合物（7)係如歐洲專利 第1 33 8 603 A1號（參見實例11)或WO 2007/0 10015(參見實 例37)或WO 2007/080170中所述製備。 本發明DPP IV抑制劑之合成方法已為熟習此項技術者所 習知。較佳地，本發明DPP IV抑制劑可使用文獻中所闡述 之合成方法製備。因此，例如，式（I)之嘌呤衍生物可如 WO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、 WO 2006/029769或WO 2006/048427中所述獲得，其揭示 内容併入本文中。 式（II)之嘌呤衍生物可如（例如）WO 2004/050658或WO 2005/1 10999中所述獲得，其揭示内容併入本文中。式（III) 及（IV)之嘌呤衍生物可如（例如）WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所述獲得，其揭示内容 併入本文中。上文特定提及之彼等DPP IV抑制劑之製備揭 示於與本發明相關之所提及公開案中。特定DPP IV抑制劑 之多形晶體修飾及調配物分別揭示於WO 2007/054201及 WO 2007/128724中，其揭示内容之全文併入本文中。 DPP IV抑制劑可以醫藥上可接受之鹽形式存在。醫藥上 可接受之鹽包括（例如）諸如鹽酸、硫酸及磷酸等無機酸 鹽；諸如草酸、乙酸、擰檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來 酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及麩胺酸等有機羧酸鹽及諸 132740.doc -51 - 200911275 々甲烧及對甲苯續酸等有機績酸鹽。該等鹽可藉由在 〜及刀解劑令以合適的量及比將該化合物與酸組合形 成。其亦可藉由自其他鹽形式陽離子或陰離子交換獲得。 該比唑-〇-葡糖苷衍生物及/或該Dpp…抑制劑或其醫藥 上可接又之鹽可以溶劑合物（例如水合物或醇加合物）形式 存在。 ,在本發明範疇内之任何上文所提及之組合及方法可藉由 業内已知動物;^型予以測試。在下文中閣述適於評價本發 明醫藥組合物及方法之藥理學相關特性之活體内實驗·· 可在患有遺傳性高騰島素血症或糖尿病之動物（如db/db J 鼠 〇b/ob 小鼠、Zucker Fatty (fa/fa)大鼠或 Zucker Diabetic Fatty (ZDF)大氣）中對本發明醫藥組合物及方法予 H式》此外’其可在患有用實驗方法誘導之糖尿病動物 (如預先經鏈尿黴素處理之HanWisUr或外叫狀大 鼠）中予以測試。 本發明組合之血糖控制效果可在上述動物模型中單次單 獨及組合給藥吡唑葡糖苷衍生物及Dpp 抑制劑後於 口服葡萄糖耐量測試中予以測試。在禁食過夜動物中，於 口服葡萄糖激發後對血液葡萄糖時程進行追蹤。與各單方 療法相比’本發明之組合可顯著增加葡萄糖漂移，表現為 ，葡萄糖濃度降低或葡萄糖鞭降低。此外，在多次給藥 單獨及組合吡唑葡糖苷衍生物及Dpp ιν抑制劑後於上 述動物杈型中，可藉由量測血液中2HbAic值測定血糖控 制效果與各單方療法相&，本發明組合顯著降低 132740.doc •52· 200911275

HbAlc。 = ·〇·葡㈣料物或DPPIV__兩 之可-的劑量減少可藉由在上述動 成伤 等組合及單方療法之血糖控制效果予以測試：=該 療相比，較低劑量之本發明組合能顯著改呈血糖=别治 而較低劑量之單方療法則不能。 °控制’然 本發明治療之對姨島素改善之獨立性可 上文所述動物模型之口服葡萄糖耐量測試中顯示:樂= :夜：物I於葡萄糖激發後對血聚姨島素時程進行:： 縱。與單獨DPPIV抑制劑相比，蛛0_葡糖芽街生物虚 DPPIV抑制劑之組合將展示較低之胰島素峰濃度或姨島; AUC且血液葡萄糖漂移較低。 ' 單次或多次給藥後藉由本發明治療增加之活性曲 度可藉由量測本文上述禁食中或餐後動物模型血 = 等濃度來測定。同樣，血㈣姨高血糖素濃度之降= 在相同條件下予以量測。與單獨蛛〇__衍生 比y比唾-0-葡糖苦衍生物與咖IV抑制劑之組合一 杈向之活性GLP-1濃度及較低之胰高血糖素濃度。 丁 本發明吼嗤-〇-葡糖苦衍生物與Dpp ιν抑制劑之电 於單獨吼吐-Ο-葡糖苦衍生物_田胞再生及新生之效^ 在上文所述動物模型中於多次給藥後藉由量測胰腺胰島I 含量增加、或藉由在對騰腺部分進行免疫組織化學染色$ 藉由形態學分析量測所增加之P細胞量、或藉由量測乂 離胰島中增加之葡萄糖激發的胰島素分泌予以測定。、、二刀 132740.doc -53 - 200911275 吡唑-ο -葡糖苷衍生物之生物學特性可如（例如）歐洲專利 第1 338 603 A1號中所述進行研究，尤其是對腎刷狀緣膜 葡萄糖攝取之抑制活性及對大氣糖尿排泄之活性。而且， 亦可使用闡述於WO 05/021566中之測試。 在上文及下文中，在每一情形下結構式中未明確顯示羥 基之Η原子。下述實例意欲闡釋本發明而非對其加以限 制。 藥理學實例

以下實例顯示本發明吡唑-Ο-葡糖苷與Dpp 1¥抑制劑之 組合與各自單方療法相比對血糖控制之有益效果。所有涉 及使用實驗室動物之實驗方案皆經聯邦倫理委員會（Ethics Committee)審查且經政府當局批准。口服葡萄糖耐量測試 係在過夜禁食之12週齡雄性Zucker Diabetic Fatty (ZDF)大 鼠（ZDF/Crl-Leprfa)中實施。藉由尾部抽血獲得給藥前血液 樣品。血液葡萄糖係用血糖測計儀量測，且針對血液葡萄 糖將動物隨機分組（n=5只/群組）。隨後，一些群組接受單 次經口投與單獨媒劑（含有3 mM Ηα及〇.〇15%聚山梨酯8〇 之0,5%水性羥乙基纖維素）或含有吡唑葡糖苷或Dpp ιν 抑制劑或吼嗤-Ο-葡糖苷與DPP IV抑制劑組合之媒劑。在 投與化合物後30 min動物接受口服葡萄糖負荷（2 g/kg)。血 液葡萄糖係在葡萄糖激發後3〇 min、60 min、90 min、120 min及180 min於尾部血液中量測。葡萄糖漂移係藉由計算 反應性葡萄糖AUC量化。數據以平均值土SEM提供。雙邊 非成對Student t-檢驗用以統計學比較對照組與活性組。 132740.doc •54· 200911275 結果顯示於圖1中。化合物A俏 1 糸DPP IV抑制劑1 -[(4-甲基- 喹唑啉_2-基）甲基]_3_甲基·7 ^ V 丁炔基）-8-(3-(及）-胺基- 六虱D比啶-1-基）_黃嘌呤（丨m /k ^ S gwJ量）。化合物B係吡》坐·〇- 葡糖苷（7) ’即4-(2-氟-4-曱氧美牟、 r巩基-卞基）-1-異丙基-5-甲基-3- β-D·吡喃葡萄糖_丨·基氧基_1H•吡 主（1〇 mg/kg劑里）。組合 ㈣係相同劑量之DPP IV抑制劑與…-葡糖皆之組 合。相對於對照之P值藉由條上方之符號表示。該組合相 對於單方療法之p值表示於圖 八固卜方（#，p<〇 〇85 ; **， P<0.01 ; ***，p<〇.〇〇1)。Dp ; 尸iV抑制劑可使葡萄糖漂移降 低30%，吼唑_〇_葡糖苷可使葡 1之葡萄糖砵移降低49%。在口服 葡萄糖耐量測試中，該組人 _ 、’0 了使葡萄糖漂移降低78%，且 此葡萄糖AUC降低相對於每一星 母早方療法係統計學上顯著 的。 調配物實例 以下可以類似於業內習4α 士、 系円％知方法之方式獲得之調配物的實 例用以更全面地闡釋本於明 ♦知月而非使其限定於該等實例之 内容。術語「活性物質，矣+ 士义义。q 買J表不本發明之一或多種化合物， 即表示本發日m〇_葡糖*衍生物或本發明Dpp W抑制 劑或該吡唑-〇-匍糖苷衍生物與該Dpp ιν抑制劑之組合， 例如’其選自列於表1中 Τ之組σ 1至168。適於DPP IV抑制 劑之其他調配物可為於巾請案WO···中揭示 等調配物，其揭示内容之全文併入本文中。 實例ί:含有75mg活性物f/1〇ml之無水安瓶劑 132740.doi -55· 200911275 組成： 活性物質 75.0 mg 甘露醇 50.0 mg 注射用水 添加至10.0 mi 製備： 、將活性《及甘露醇溶料水巾。在封料〜東乾燥溶 液為製備即用溶液，將產物溶解於注射用水中。 實例2 :含有35 mg活性物質/2如之無水安瓶劑 組成： 35.0 mg 100.0 mg 添加至2.0 mi 活性物質 甘露醇 注射用水 製備： 將活性物質及甘露醇溶解於水中。在封裝後，— 溶液。 、，冷凍乾垛 為製備即用溶液，將產物溶解於注射用水中。 實例3 :含有5〇 mg活性物 質之錠劑 組成： (1)活性物質 50.0 mg (2)乳糖 98.0 mg (3)玉来澱粉 5 0.0 mg (4 ) 1乙稀基。比Π各σ定綱 15.0 mg (5)硬脂酸鎂 2.0 ms 215.0 mg 132740.doc -56- 200911275 製備： 將（1)、（2)及（3)混合在一起並用（4)之水溶液粒化。 添加至經乾燥粒化之物質中。自該混合物壓製錠劑 k劑為雙平面’在兩側有刻面且在一側有分割凹口 錠劑直徑：9 mm。 實例4 :含有3 5〇 mg活性物質之錠劑 將（5) ，該等

製備： (1)活性物質 350.0 mg 乳糖 136,0 mg (3) 玉米澱粉 80.0 mg (4) 聚乙烯基吡咯啶酮 30.0 mg (5) 硬脂酸鎖 4.0 mg

600.0 mg 將（1)、（2)及（3)混合在一起並用（4)之水溶液粒化〇 添加至經乾無粒化之物質中。自該混合物壓製鍵劑 錠劑為雙平面，在兩側有刻面且在一側有分割凹口。 錠劑直徑：12 mm。 實例5 :含有5〇 mg活性物質之膠囊 組成： 將（5) ，該等 (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米丨殿粉 (3) 粉末狀乳糖 (4) 硬脂酸鎂 50.0 mg 58.0 mg 50.0 mg 2.0 mg 160.0 mg 132740.doc 57- 200911275 製備： 將（υ用（3)研成粉末。在劇烈攪拌下將該研成之粉末添 加至（2)與（4)之混合物中。在膠囊填充機中將該粉末混合 物裝入3號硬明膠膠囊中。 實例6 :含有350 mg活性物質之膠囊 組成： 350.0 mg 46.0 mg 30.0 mg 4.0 mg (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 Ο (3)粉末狀乳糖 (4)硬脂酸鎂 430.0 mg 製備： 將⑴用（3)研成粉末。在劇烈·下將該研成之於末添 加至⑺與⑷之混合物中。在膠囊填充機中將該粉：混： 物裝入0號硬明膠膠囊中。 乃σ

132740.doc -58·

Claims (1)

1. 200911275 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含式（I)之吡唑-0-葡糖苷衍生物

   其中 R1表示C^-烷氧基， L1、L2彼此獨立表示Η或F， R6表示H、（Cu-烷基）羰基、（Cw烷基）氧基羰基 氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基， 組合使用下列式之DPP IV抑制劑： 式⑴ 苯基 R1. 〇 N 人 〇 N /)^R2 (I) 或式（II)

   或式（in) 132740.doc (III) (III)200911275

   其中R1表示（[1，5]萘咬-2-基）甲基、（噎哇琳_2-基）甲基、 (喧喏琳-6-基）曱基、（4-曱基-喧嗤味-2-基）甲基、2-氰基· 节基、（3·氰基-喹啉-2-基）曱基、（3-氰基_π比啶_2_基）甲 基、（4-曱基-嘧啶-2-基）甲基、或（4,6-二曱基-嘧啶_2_基） 曱基且R2表示3-(i?)-胺基-六氫吡啶·ι·基、（2·胺基_2_曱 基-丙基）-曱基胺基或（2-〇S)-胺基-丙基）-曱基胺基， 或其醫藥上可接受之鹽。 2.如凊求項1之醫藥組合物，其中該吡唑_〇_葡糖苷衍生物 係選自化合物⑴至（14)及該等化合物⑴至（14)之彼等衍 生物的群組： ()4 (2,3-—氟·4_曱氧基_苄基）異丙基巧曱基_3 β_ D_°比喃葡萄糖_1_基氧基_1Η_吡唑； ()4 (2,5-一氟_4_甲氧基苄基）_卜異丙基_5_曱基_3·β_ D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1Η_吡唑； ^ (2,6_ 一氟_4_甲氧基_苄基）-1-異丙基-5-甲基-3-β- D-吡喃葡萄糖_卜基氧基_1Η-吡唑； 132740.doc 200911275 二氟-4·甲氧基-苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-比喃葡萄糖-1-基氧基_1Η_吡唑； ()4 (3-氟·4_乙氧基-苄基）_卜異丙基乃_甲基-吡 喃葡萄糖-1-基氧基_1Η_吡唑； (6) 4 (3_氟-4~異丙氧基·苄基）-1-異丙基-5-曱基-3-β-ϋ-吡喃葡萄糖_1_基氧基_1Η_吡唑； (7) 4 (2-氟-4-曱氧基-苄基）異丙基_5-甲基 喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑； (8) 4-(2-氟-4-異丙氧基-苄基）_丨_異丙基_5•曱基— 〇比喃葡萄糖-1-基氧基_1H_吡唑； (9) 4-(2-氟_4-乙氧基_节基）小異丙基_5_甲基比 喃葡萄糖_1_基氧基-1H-吡唑； (10) 4-(2,3-二氟_4_異丙氧基-苄基）_丨_異丙基_5_甲基_3_ β-D-n比喃葡萄糖-丨·基氧基·m_吡唑； (11) 4-(3-氟-4-甲氧基-苄基）_;ι_異丙基_5_曱基_3_βΕ)_吡 喃葡萄糖-1-基氧基-1Η-吡唑； (12) 4-(4-甲氧基-苄基）-1-異丙基-5-甲基-3-β-ϋ-»比喃葡 萄糖-1-基氧基-1Η-°比嗤； (13) 4-(4-乙氧基-苄基）―卜異丙基_5_甲基一-心^吡喃葡 萄糖-1-基氧基-1H·17比嗤； (14) 4-(4-異丙氧基-苄基異丙基_5•甲基比喃 葡萄糖-1-基氧基_1Η-πϋσ坐。 彼等化合物（1)至（14)之衍生物中與該|3_D_吡峰葡萄糖美 第6位上之碳原子相連接之HO-基團的η原子經選自（c 132740.doc 200911275 烧基）幾基及（Cw烷基）氧基羰基之取代基置換。 3.如請求項1或2之醫藥組合物，其中該DPP IV抑制劑係選 自由下列組成之群： 1-[(4-甲基-喹唑啉_2_基）曱基]_3_曱基-7-(2-丁炔-^基）^-(3-(/?)-胺基-六氫吡啶-；1_基）_黃嘌呤， 1-[([1，5]萘啶-2-基）曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）_8_((沢 3-胺基-六氫比咬-i_基）_黃嗓吟， 1- [(喹。坐啉-2-基）曱基]_3_甲基_7_(2_ 丁炔-胺基-六氫c比咬-1-基）-黃嗓吟， 2- ((R)-3-胺基-六氫吡啶_1_基）_3_(丁 _2_炔基）-5-(4-甲基_ 喹唑啉-2-基曱基）_3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-调， 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）曱基]_3_曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(2-胺基-2-曱基-丙基）_曱基胺基]_黃嘌呤， 1-[(3-氰基-喹啉_2-基）曱基]_3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((7? )-3-胺基-六氫。比咬-i_基）_黃嗓吟， 1-(2-氰基-苄基）-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((/0-3-胺基-六氫°比°定-1 -基）-黃嗓吟， 1-[(4-甲基-喹唑啉_2_基）甲基]_3_曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[(5)-(2-胺基-丙基）_曱基胺基]_黃嘌呤， 1-[(3-氰基比啶-2-基）曱基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((Λ)-3-胺基-六氫吼。定-1_基）―黃^票吟， 1-[(4-甲基-嘧啶-2-基）曱基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((Λ)-3-胺基-六氫η比咬-1_基）_黃嗓吟， 1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）- 132740.doc -4 - 200911275 8-(0)-3-胺基·六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤及 ^[(啥。若琳-6-基）甲基]_3_甲基_7_(2_ 丁炔基）·8_((外3_ 胺基-六氫吡啶_1_基）_黃嘌呤， 或其醫藥上可接受之鹽。 4.如"月求項1或2之醫藥組合*，其特徵在於該组合物適於 組合或同時或依序使用該。比嗤_〇_葡糖苦衍生物及該Dpp IV抑制劑。 5.如:月求項1或2之醫藥組合物，其特徵在於該吼唾-〇-葡糖 苷何生物與該Dpp IV抑制劑存在於單一劑型中。 4月长項1或2之醫藥組合物，其特徵在於該吡唑〇_葡糖 苷何生物與該DPP以抑制劑各存在於分開劑型中。 種如吻求項1或2中所定義之式⑴之吡唑_〇葡糖苷衍 生物的用途，其係用以製造用於在有需要之患者中達成 以下之藥劑： U 預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下列組成之群：丨型糖尿病、2型糖 尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群； 改善灰糖控制及/或減少空腹企漿葡萄糖 '餐後血漿葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc ; 預防、減緩、延遲或逆轉自胰島素抗性及/或自代謝症 候群發展成2型糖尿病； 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 132740.doc 200911275 發症係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎 病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 心肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病； •減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕； -預防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞變性及/或胰腺P細 胞功能衰退及/或改善及/或恢復胰腺卩細胞功能及/或 恢復胰腺騰島素分泌功能； -預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀； -維持及/或改善騰島素敏感性及/或治療或預防高W 素血症及/或胰島素抗性。 8.:種如請求項⑻中所定義之Dpp IV抑制劑的用途，其 係用以製造用於在有需要之患者中達成以下之藥劑： -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下列組成之群：1型糖尿病、2型糖 尿病、葡萄糖耐受*良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候二 -改善血糖控制及/或減少空腹血浆葡萄糖、餐後血浆葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白Hb a 1 c ; -㈣ '減緩 '延遲或逆轉自騰島素抗性及/或自代謝症 候群發展成2型糖尿病； 預防減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀或病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 發症係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎 132740.doc 200911275 病、視網臈病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 肌梗塞、中風及外周動脈閉塞性疾病； -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕； 預防，咸 '緩^遲或治療胰腺β細胞變性及/或騰腺β細 胞力此衰退及/或改善及/或恢復胰腺ρ細胞功能及/或 恢復胰腺騰島素分泌功能； -預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀； -維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島 素血症及/或胰島素抗性。 9. 一種如請求項丨至6中任一項之醫藥組合物的用途其係 用以製造用於在有需要之患者中達成以下之藥劑： -預防、減緩代謝失調進展、延遲或治療代謝失調，該 代謝失調係選自由下列組成之群：丨型糖尿病、2型糖 尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血液葡萄糖異常、高血 糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症及代謝症候群；或 -改善血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡 萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbAic;或 -預防、減緩、延遲或逆轉自葡萄糖耐受不良、胰島素 抗性及/或自代謝症候群發展成2型糖尿病；或 預防、減緩選自由糖尿病併發症組成之群之病狀咬病 症的進展、延遲或治療該病狀或病症，該等糖尿病併 發症係例如白内障及微血管及大血管疾病，例如腎 病、視網膜病變、神經病變、組織缺血、動脈硬化、 132740.doc 200911275 心肌梗塞、Μ及外周動脈閉m病；或 -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕丨或 預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺β細 胞功此衰退及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能及/或 恢復騰腺胰島素分泌功能；或 預防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起之疾 病或病狀；或 -維持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島 素企症及/或胰島素抗性。 10.如請求項7至9中4壬一項之用途，其中該患者係經診斷患 有或多種選自由超重、肥胖症、内臟性肥胖症及腹型 肥胖症組成之群之病狀的個體。 11 ·如叫求項7至9令任一項之用途，其中該患者係出現一 種、兩種或更多種以下病狀之個體： (a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110 mg/dL，特定言之大於125 mg/dL ; ()4後血漿葡萄糖等於或大於14〇 mg/dL ; (c) HbAle值等於或大於& 5%，特定言之等於或大於 8.0% 〇 1 2_如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係出現一 種、兩種、三種或更多種以下病狀之個體： (a)肥胖症、内臟性肥胖症及/或腹型肥胖症， ()甘’由二酸醋血液濃度2150 mg/dL， (c)在女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40 mg/dL且在 132740.doc 200911275 男性患者中<50 mg/dL， (d) 收縮血壓>130 mm Hg且舒張血塵285 mm Hg， (e) 空腹血液葡萄糖濃度2110 mg/dL。 13 ·如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係禁忌二曱 雙胍（metformin)單方療法及/或對治療劑量之二甲雙胍具 有不耐性之個體。 14.如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係儘管用

   SGLT2抑制劑單方療法，特定言之係如請求項丨或2中所 定義之式（1)之°比嗤-〇-葡糖苦衍生物時，仍無法充分控 制血糖之個體。 卫 15.如請求項7至9中任一項之用途，其中該患者係儘管用 DPP IV抑制劑單方療法時，特定言之係如請求们 所定義之DPPIV抑制劑，仍無法充分控制血糖之個體 I 132740.doc