TW200902513A - New pyridine analogues - Google Patents
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Description
200902513 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎吡啶化合物,其作為藥劑之用途,含 有彼等之組合物,及其製備方法。 【先前技術】 血小板黏連與聚集為在動脈血拴形成中之起始事件。雖 然血小板黏連至内皮下表面之過程,可在受到傷害血管壁 之修復上扮演重要角色,但其引發之血小板聚集可催促樞 紐脈管床之急性血栓形成堵塞’導致具有高發病率之事件, 譬如心肌梗塞與不安定絞痛。用以預防或減輕此等症狀之 介入,譬如企栓溶解與血管造形術,其成功亦因血小板所 媒介之堵塞或再堵塞而被折損。 止血係經由血小板聚集、凝血及血纖維蛋白溶酶作用間 之緊山平衡而被控制。於病理學症狀例如動脈硬化斑破裂 下之錄形成,係首先^小板黏連、活化及聚集而被引 發。這不僅造成血小板桂塞之形成,而且造成帶負電荷碟 脂曝露於促進也液凝固之外部血小板膜上。最初血小板柱 塞蓄積之抑制,預期會降低血栓形成,及降低心血管事件 之次數,如藉由例如阿斯匹靈之抗血栓作用所証實者(_ 就施:㈣6破壞血小板試驗者合著破壞血小板療法 隨機試驗之共同研究概& τ . + 呵九概_ 1.在不同種類病患中藉由長期破 壞血小板療法預防死亡、心肌梗塞及中風)。血小板活化作 用/聚集可藉由多種不同催動劑引致。但是,不同胞内發出 訊息途徑必須被活化’以獲得完全血小板聚集,經由α蛋 128035 200902513 白質Gq、G! 2 /丨3及Gi所媒介(血小板,AD Michelson編著, Elsevier, Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213 : D Woulfe 等人, 在血小板柱塞形成之引發、蔓延及永存期間之訊息轉導)。 在血小板中,G-蛋白質偶合之受體P2Y12 (先前亦稱為血小板 P2T、P2Tac或P2Ycyc受體)係經由Gi發出訊息,造成胞内cAMP 與完全聚集之降低(Nature 2001 ; 409 : 202-207 G Hollopeter 等人, 被抗血栓藥物作為標的之血小板ADP受體之確認)。自密緻 顆粒釋出之ADP將正面地反饋於P2Y12受體上,以允許完全 聚集。WO 2002/098856與WO 2004/052366描述六氫吡畊基-羰基 曱胺基羰基-茶基或啉基衍生物,作為ADP受體拮抗劑。
關於ADP-P2Y12反饋機制關鍵角色之臨床証據,係藉由臨 床利用克羅匹多葛瑞(clopidogrel)所提供,其為一種遠吩并峨 啶前體藥物,其活性新陳代謝產物係選擇性地且不可逆地 結合至P2Yi 2受體,其已在數項臨床試驗中証實有效降低處 於危險下之病患中之心血管事件危險(Lancet 1996 ; 348 : 1329-39 : CAPRIE指導委員會,在處於絕血事件危險下之病 患中克羅匹多葛瑞對阿斯匹靈之隨機盲檢試驗(CAPRIE) ; N Engl J Med 2001 ; 345 (7) : 494-502) ··克羅匹多葛瑞在不安定絞 痛中預防復發事件試驗研究人員。除了阿斯匹靈以外,克 羅匹多葛瑞在患有急性冠狀徵候簇之病患中之作用,未具 有ST-片段升高)。在此等研究中,當與嘍吩并吡啶比較時, 臨床利益係伴隨著經降低之出血危險(Sem Thromb Haemostas 2005 ; 31 (2) : 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.使用選擇性 可逆直接P2Y12拮抗劑之臨床前與臨床研究)。WO 128035 200902513 2005/000281係描述一系列四氫吡唑_3,5二酮衍生物’而w〇 2006/1147742係描述一系列苯基,啶衍生物,該兩系列已被 描述作為供有效治療血栓形成之ρ2γΐ2拮抗劑。揭示關於有 效治療血栓形成之一些Ρ2γΐ2拮抗劑之其他申請案為w〇 2006/073361 與 WO 2007/008140。 本發明之一項目的係為提供經改良之有效、可逆且選擇 性之P2Yi 2 -拮抗劑’作為抗血栓形成劑。 【發明内容】 吾人目前已驚訝地發現某些式①吡啶化合物或其藥學上 可接受之鹽係為可逆且選擇性之P2Yi2拮抗劑,於後文稱為 本發明化合物。針對酯酶具有經改良安定性之本發明化合 物’令人意外地顯示經改良之有利性質,使得彼等特別適 用於治療如下文所述之疾病/症狀(參閱第m_U2頁)。此種 有利性質之實例為高功效、高選擇性、有利藥物動力學性 質及有利治療窗口。 R3
(i> 發明詳述 根據本發明係提供新穎式(I)化合物或其藥學上可接受之 鹽: 128035 200902513 r3 R1\A^/R4
.Rm
° I r5 (I) 其中
K 表示 R7C(0)、Rl 7s、Ri 8c(s)或基團 gII
R1較佳表示R7c(o)或下文基團(gll);
R2表示视情況被硫插入之經取代(Ci_Ci2)烷基,經取代之 (q-C!2)烷氧基或經取代之(Ci_Ci2)烷硫基,其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧基、氰 基、(Cl-C]2)燒羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、(Ci-C^2)烷氧羰基、(c^cy烷基 (c(s))、(Cl_Cl2)烷基(s(co))、(q-c^)烷硫基、羥基(Ci_Ci2) 烷硫基、(q-Cu)炫基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基磺醯基、A') 晨烧基氧基(C;} -C;6 )環烧基硫基、(eg -C:6 )環院基亞續醯基、 (Q-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基績醯基、芳基(C1_CI2成硫基、芳基炫基亞績 128035 200902513 醯基、芳基.c12戚基續酿基、雜環基以12)貌硫基、雜 U(Cl_c⑽基亞相基、雜環基以12成基綠酿基、 (=環Wl-Cl2)崎、(C·院基(C〜)院基亞 =基喻C6㈣基(Cl_Cl2财基、(^細基、 方基幾基、雜環錢rn(w12财基、雜環基(Ci_Ci2) 烷幾基或式卿⑺Rb(2)或偶卿⑺Rb(2)基團,q^ 基或R與R()和氮原子一起表示六氯咐咬、四氯咐洛、 一氮四圜或氮丙啶,或以下基團之任一個
其中η為選自❹一及]之整數,且Ri為h、cn、〇h、齒素(fci,
Br,I)原子,或基團(Cl _Q)院基、芳基、%必)烧氧基、% %) 烷硫基、(CVC7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_C6)烧基、(Ci_c7) 環烷基(q-C6)烷基、雜環基(Ci_C6)烷基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素汜邙秕!) 原子取代; h進一步表示經取代之% _Ci2)烷氧基或經取代之(c〗_Cy 烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、 (C3 -C6)環烷基或雜環基之任一個取代;心進一步表示被— 或多個鹵素(F,CU,Br)原子取代之(Ci_Ci2)烷硫基;&進—步 128035 •10- 200902513 表不以12)烷幾基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基,其中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任 一個取代;疊氮基、氰基、M(F,C1,Bu)H、〇h、(c】_C12) 烧氧基、(cvcw硫基、(Ci_Ci2)燒基亞續醯基、(c^12 ^基續醯基、(c3_C6)環院基氧基、(c3_c6)環烧基硫基、 f
環院基亞《基、(c3_C6)環烧基績醯基、芳氧基、芳基^ 基、芳基亞績醯基、芳基相基 '雜環基氧基、雜環基硫 ,、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(q_c】2)烷硫基二 芳基(Ci-cy烷基亞磺醯基、芳基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、雜環 基(q-cy烷硫基、雜環基(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 (CVCp)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷硫基、(Cry 裱烷基(q-c】2)烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Cy烷基磺 醯基、(q-c!2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(Cl%2) 烷羰基及雜環基(Cl_Cl2)烧羰基;R2進一步表示未經取代1 (Ci-C!2)烷基,其附帶條件是h同時表示羧基(Ci_Ci2)烷基; R2進一步表示式((Ra(2))N(Rb(2))xco)_基團,其中Ra(2)與 每一個且獨立地表示Η、(Ci-C丨2)烷基、芳基、芳基(Ci_Ci2 烷基、雜環基(CVC6)環烧基、(CVC6)環烷基(Ci_c6)烧基、= 環基(CVC6)烧基,或Ra⑺與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; R3表示Η、CN、N02、鹵素(ρ,α,Βυ) ’(Ci_c]2)烷基,視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)原子取代;R3進一步表示視情況 被一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)原子取代之(Cl _Cl 2)烷氧基;心 128035 • 11 · 200902513 進一步表示((VQ)環烷基、羥基(Ci-Ci2)烷基、(Ci_Ci2)烷基 c(〇)、(q-D院硫基 c(0)、(Ci_Ci2)院基 c(s)、炫氧 基C(0)、((VQ)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基(Ci_Ci2) ί
烧基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環基(C1_C12)^C⑼、 (c〗-c】2)烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫 基、(q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基(CrCi2)烧硫基、芳基(Ci_Ci2)院基亞績酿基、 芳基(Ci-cy烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-C!2)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、 環烷基(C]-C12)烷硫基、環烷基(C1_C12)烷基亞磺醯 基、(C3-C6)環烷基(q-C!2)烷基磺醢基或式基團, 其中Ra⑴與Rb(3)係獨立表示Η、 c(0),或Ra⑴與Rb(3)和氮原子一 11 各、一氮四圜或氮丙啶; ((:1-匸12)烷基、((:1_(::12;)烷基 起表示六氫咐咬、四氫叶匕 W、CN、N〇2、M(F,cl,Br,D,(Cl-Cl2)^i 情況被氧插入及/或視情況被oh、c〇〇h、(Ci_c6)烷氧幾基、 芳基、環烧基、雜環基或-或多㈣素原子取代; r4進-步表示(c3_C6)環烧基、_(Ci_Ci2)mi_h)燒 基C(0)、(Ci-C12)烷基環烷基、(c C #气. …1 L12)说氧基,其中烷氧基
可視情況被一或多個鹵素(F,Cl B
,βΓ,υ 原子、OH 及 / 或 COOH 及/或(Ci-Q)烷氧羰基取代;R進— 4延步表不(Ci-C12)烷硫基 C(o) ' (Ci-Cu)烷基 c(S)、(q-cy烷 A 〜八、 12)坑乳基C(0)、(C3_C6)環烷氧 基、芳基、芳基(Cl-C12)烷氧基、芳臭 方基(CVCu)烷基、芳基 c(0)、芳基((VC12)烷基 c(o)、雜 m A ^ 雜裱基、雜環基c(o)、雜環 128035 200902513 基(q-Cu)烷基C(O)、(CVC^)烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基石备 醯基、(q-Cu)烷硫基、(q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_Ci2)烷硫基、芳基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基(CpC^2)烷基磺醯基、雜環基(Ci_c^) 烷硫基、雜環基(Ci-C!2)烷基亞磺醯基、雜環烷基 磺醯基、(C3 -Q )環烷基(Cl _Cl 2 )烷硫基、(c3 _c6)環烷基(Cl -Cl 2) 烷氧基、(CVC6)環烷基(Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基 f (Cl_Cl2)院基磺醯基或式NRa(4)Rb(4)基團,其中Ra⑷與Rb⑷ 係獨立表示Η、((vc12)烷基、(Cl_Ci2)烷基c(〇),或^⑷與
Rb(4)和氮原子-起表示六氫H四氫㈣、—氮四園或 氮丙啶; 心表示Η或(q-C!2)烷基或羧基(Ci_C6)烷基;其附帶條件 是,當R2為未經取代之(Cl_Cl2)烷基時,^表示羧基(Ci_Ci2) 烧基; R7表不(C! -C! 2)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 I 0H、芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素(F,ci,Br, D原 子取代;R?進一步表示A-C〗2)烯基,視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(f, Cl,Br,I)原子取代’· &進一步表示(Μ")炔基,視情況被氧 插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個鹵素汜(:1,81',1)原子取代;117進一步表示((:3_(:6)環烷基、 羥基(q -C! 2)烷基、芳基或雜環基; 汉8表不Η,(Cl -Ci 2)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、%烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,a,Br,ρ原子取 128035 -13- 200902513 代’· R8進—步表示(C3夂)環烷基、羥基A -c〗2)烷基、(Ci _Ci 2) 2基、㈣氧基、芳基、雜環基、(Cl-c12)院基亞 只-在土 (CVe^2)烷基磺醯基、(Ci_Ci2)烷硫基、(匸3_匸6)環烷 土瓜土-芳基亞石頁醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 (Cl Cl 2 )烷硫基、芳基(ci -Cl2)烷基亞磺醯基、芳基(Ci _Ci 2 ) 烧基續醯基、雜職(W⑽祕、料基(q二戚基= 績醯基、雜環基(C「Cl2)烧基績醯基、(C3_C6)環縣(Ci_Ci2) 烷瓜基((¾ -C6 )環烷基(Ci _Ci 2 )烷基亞磺醯基或(q _C6 )環烷基 (Ci -C丨2)烧基石黃醯基;
Ri4表不Η,〇H,其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原'子至少2個碳原+,(Μη)烧基視 If况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、及C〇〇Re 取代;其中示芳基、環烷基、雜環基或(CrD烷基, 視情況被一或多個齒素(F,cl,Br,D原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代;Rl4進一步表示芳基芳基(Ci_D烷氧 基、芳基(c〗-c〗2)烷基、(C^C6)環烷基(Ci_Ci2)烷氧基、雜環 基函素汜以:^^原子^^心傅烷基〜羥基⑥七口戚基、 (q-cy烷氡基、環烷氧基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (f1-Cl2)烷基磺醯基、(Ci-C】2)烷硫基、(C3-C6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(C1_C12)烷硫 基、芳基(CrD烧基亞確醯基、芳基(Ci_Ci2)烧基績醯基、 雜環基(Cl-c12)院硫基、雜環基(Ci_Ci2)炫基亞績絲 '雜環 基(C〗-C! 2 )烧基磺醯基、% _Q )環烧基(Ci _Ci 2 )燒硫基、%弋) 後烧基((VC12)燒氧基、(c3_C6)環烧基(Ci_Ci2)烧基亞確醯基 128035 -14- 200902513 S (3 6)裒燒基(C1-Cl2)烧基續酿基,式NRa(i4)Rb(14)基團, 其中 Ra (1 4 )與 Rb (1 4 )总 _ 係獨立表示Η、(q-Cu)烷基、(CVCu)烷 土 (〇) (Cl C12彼氧基 C(〇) ’ 或 Ra(14)與 Rb(14)和氮原子一 起表示六氫P比唯、nnb , ^ 四虱峨咯、一氮四圜或氮丙啶; /15表*H,0H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離 環系統:之任何雜原子至少2個碳原子,(㈣2)烷基,視
\ 月况被氧插入及/或視情況被一或多個、⑺⑽及 取代’其中Re表示芳基、環院基、雜環基或((VC:12)烧基, 視h况被或夕個鹵素(F,C1,Br,p原子、、芳基、環烷 基及雜壤基取代,R"進一步表示芳基、芳基说_。12)烷氧 基芳基(A-c^2)烷基、(C3_C6)環烷基(Ci-cy烷氧基、雜環 基、_素仍(:1,;^,1)原子、(C3_c6)環烧基、經基(C1_C 口成基、 (Ci-Cu)烷氧基' (CVQ)環烷氧基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (#1 c12)烧基崎酿基、(Ci_Ci2)院硫基、(C3_c6)環烷基硫基、 方基亞績醯基、芳基績醯基、芳基硫基、芳基(c「cy烧硫 基:芳基(CA2)炫基亞石黃醯基、芳基(Ci_Ci2)㈣石黃酿基、 雜兔基%^)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)烧基亞項酿基、雜環 韓! 4 2)烧基績醒基、(c3 _c6)環燒基(Ci _Ci 2)燒硫基、(c^) 環燒基(Cl_C12)絲基、(c3句環烧基(Ci_Ci2成基亞確酿 基、(q-C6)環烷基(q-C!2)烷基磺醯基或式服…5々…5)其 團’其中R,)與㈣係獨立表示h、(Ci_Ci2)烧基、(Ci-C二 烷基c(o))、(Ci-Cu)烷氧基c(0),或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子 起表示六氮峨咬、四氫咐咯、一氮四圜或氮丙啶; RI7表示(Cl-C12)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 Ϊ28035 -15- 200902513 子取代^ 環基或一或多個齒素(F,㈣,1)原 (C . (C趣氧基、(C3_C6)環燒氧基、芳基或雜環基; 心表示以12财,視情況被氧插人及/或視情況被 方基、Μ烧基、雜環基或—或多個_素(f, 价,^原 取4 〜進-步表示(C3_c6)環烧基、經基(Μ⑽基、 以12)燒氧基、(C3(6)環烧氧基、芳基或雜環基; \
Rc為單鍵,或表示未經取代或經單取代或多取代之 ⑹Μ次烧基、心⑽基次烧基、(CA)次烧氧基或氧基 _(Cl_C4)次烧基,纟中任何取代基係各個別且獨立地選自 (q-C4)燒基、(Ci_C4)燒氧基、氧基见夂)燒基、%_C4)稀基、 (C2句炔基、(C3 _c6)環燒基、羧基、叛基备C4)烧基、芳基、 雜環基、硝基 '氰基、鹵基(F,Cl,Br,D、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc), 其中R ()與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氯、(Ci-Q)烧基, 或R (Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶 '四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙啶;RC進一步表示亞胺基(_NH-卜N_取代之 亞胺基(NR! 9 _)、(q -Q )次貌亞胺基或N_取代之(q _C4 )次烷亞 胺基(-nd-^-q)次烧基),其中所提及之次烧基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代;圯較 佳表示亞胺基或(q-c:4)次烷亞胺基,或未經取代或經單取 代或多取代之(C〗-C:4)次烷基或(c! -C4)酮基次烷基,具有任何 根據上文之取代基; 1119表示11或((:1-(:4)烷基;
Rd表示(cvq2)烷基、((να)環烷基、芳基或雜環基,且 128035 -16· 200902513 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素(F,α, Br,1}原子及/ 或一或多個下列基團取代,取代基為OH、CN、N〇2、(Ci_Ci2) 烧基、(q-Cu)烧氧基c(〇)、(Ci_Ci2)烷氧基、鹵素取代之 (CVC12)烧基、(c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、(Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、(Ci-Ci2)烷基磺醯基、(Ci_Ci2)烷硫基、鹵素取代 之(q-Q2)烷硫基、(q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳 基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_Ci2)烷硫基、芳基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基(Cl_C12)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2) 烷硫基、雜環基(C! -C! 2 )烷基亞磺醯基、雜環基(Ci _Ci 2 )烷基 磺醯基、(c3-c6)環烷基(Cl_c12)烷硫基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、(CVC6)環烷基(Cl_Cl2)烷基磺醯基、三(Ci_Q) 烷基矽烷基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基團,其中Ra(Rd^Rb(Rd)係 獨立表不Η ' (Ci-C^)烷基、(q-Cu)烷基C(〇),或Ra(Rd)與 R()和氮原子一起表示六氫峨咬、四氫?比嘻、一氮四圜或 氮丙咬; X表示單鍵、亞胺基(-NH-)、亞甲基ΚΗ2_),亞胺基亞甲 基(-CH^NH-),其中碳係連接至匕環/環系統,亞甲基亞胺基 (-NH-CH2-)’其中氮係連接至队環/環系統,且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被(Cl_C6)烷基取代;再者,X可
表示基團(-CH2-)n,其中ϊ -一或多個取代基取代, 基之中; B為單環狀或雙環狀,4至 多個氮,及視情況選用之一 ^ 4至u-員碳環/環系統,包含一或 一或多個選自氧或硫之原子,該 128035 -17· 200902513 鼠係連接至峨咬環(根據式心而再者環系統係連接至 =,在另-個其位置上。取代基R“與Μ係連接至B環/環 …統’其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等連 接)。 可變基團或術語之各可變基團或特殊具體實施例之好 意義如下。此種意義或具體實施例可在適當情況下盘前文 或後文較義本發明之任何意義1義、請求項^面、 一或多個具體實施例一起使用。特 BP i, ^ M °之各可作為個別 限制使用於式⑴之最廣泛定義上。 為避免疑惑,應明瞭的是,在本專利說明書中,於 基團被限定為”前文所定義"、”宕盖 我 疋義於珂文"或”定義於上 文”之情況下,該基團係涵蓋第—次出現且最寬 以及每一個與所有關於該基團之特定定義 ’、 應明瞭的是’當式I化合物含有 虿對旱中心時,本發明化合 物可以光學活性或外消旋形式存 1以其早離。本發明 包括式I化合物之任何光學活性或 乂 P2Y!2受體拮抗劑。光學活性形 ^兄作
口成,可藉此項技蓺中 所習知之有機化學標準技術進行 β T 逆订’例如藉由外消旋混人铷 之解析,藉由對掌性層析,自光風本t 口物 予活性起始物質合成,戎 藉由不對稱合成》 θ Μ 1 亦應明瞭的是’式I化合物可黏_ J顯不互變異構現象,本發明 包括式I化合物之任何互變显椹 /、稱形式,其係為Ρ2Υ12受體拮 抗劑。 亦應明瞭的是,就本發明化人队'、 ° 以溶劑合物’且特別是 128035 18- 200902513 水合物存在而論’此等係被包含作為本發明之一部份。 、亦應明瞭的是’總稱術語,譬如,,燒基”,係包括直鏈與 分枝鏈基團兩者,孽如丁其命 s如丁基與第三-丁基。但是,當使用特 定術語譬如”丁基”時,豆备 /、係專扣直鏈或,,常態”丁基,分枝 鏈異構物,譬如”篦;r _丁 I丨,A . 一 土 ,虽^欲時,係被明確地指稱。 於項具體實施例中,除非另古4t。 _ 、 J ^除非另有指明,否則烷基係為未 f
、二取代〃附▼條件是,當為未經取代之院基時,則& 表示羧基((^-(:12)烷基。 5 於另一項具體實施例中,燒基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代’取代基為CN、(Ci_Ci2戚氧基c(〇)、(c】 縣亞績醯基、(Cl_Ci2)炫基俩基、(M2戚硫基、(Μ) 環烧基硫基、芳基亞績醯基、芳基續醯基、芳基硫基、^ 基(匸1_<:12)烷硫基、芳基((:1_(:12;)烷基亞磺醯基、芳基(^42) ^基績醯基、雜縣(以2)⑥硫基、雜環基(CVC12腺基^ 崎醯基、雜i^(Cl_Ci2)烧基績醯基、((:3句環烧基(Ci〜) 烷硫基、(C3_C6)環烷基(q-C!2)烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷^ (q-Ci2)烷基磺醯基或式见^妒基團,其中…與妒係獨立表示 Η、(CVCu)烷基、(Ci_Ci2)烷基c(〇),或把與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶,其附帶 條件疋,田R2為未經取代之烧基時,則尺5表示羧基(Cl 烷基。 1 u) 於進一步具體實施例中,烧基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代,取代基為CN、(Cl _Cl 2)烷氧基c(〇)、& 2) 烷基亞磺醯基、(Cl_Cl2)烷基磺醯基、(Ci_Ci2)烷硫基、 128035 -19- 200902513 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基烷硫基、芳基(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基%七12) 烷基磺醯基、雜環基(Cl_Cl2)烷硫基、雜環基(Ci_Ci2)烷基1 石黃醯基、雜環基(Cl_c12)烧基確醯基、(C3_C6)環烧基 烷硫基、(C3 -C6)環烷基(Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、(C3_c6)環烷基 (q-C〗2)烷基磺醯基或SNRaRb基團,其中…與妒係獨立表示 Η、(CVCu)烷基、(Cl_Ci2)烷基c(〇),或…與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶,或以下 基團之任一個
其中η為選自❶一及]之整數,且R,為h、cn、〇h、函素(fci, Br,I)原子,或基團(Cl_C8)院基、芳基、(Ci_C8)烧氧基%句 烷硫基、(q-c:7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_C6)烧基、⑥必) 環烷基((VC6)烷基、雜環基(Ci_C6)烧基之一,該基團中之任 個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素(F,a, Br, P 原子取代,其附帶條件是,當&為未經取代之烷基時,則 R5表示羧基(CVCu)烷基。 "烷基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 在R中,任何”烷基"一般係視情況被一或多個鹵素(f, 玢或1)取代。例如烷硫基可藉由_SCF3具體表現。 128035 -20. 200902513 則一般係表示經 "環燒基"一言司,除非指定其他鍵長,否 取代或未經取代之((Vc:6)環狀烴。 於一項具體實施例中, 衣烷基係破一或多個鹵素(F, Cl, Br, I)原子及/或一或多個下列其 基團取代,取代基為OH、CN、 N〇2、((:丨-(:12)烷基、(c,_c « 12)烧乳基c(o) ' (Cl_Cl2)烷氧基、 鹵素取代之(CVC^)烷基、(c 心3 -C0)%烷基、芳基、雜環基、 (Cj-Cu)烧基亞續酿基、(c r *
Ki-c12)烷基磺醯基、(Ci_Ci2)烷硫 基、(C3-C6)環烧基硫基、芳基亞續酸基、芳基續醯基、芳 ,硫基、7基(cvc12戚硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確醯基、 芳基(CrC12)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (cvc12戚基亞料基、雜環基(Ci_Ci2财料基、(Μ) 環烧基f1_Cl2)烧硫Lc6)環烧基(CVC")烧基亞確醯基、 (C3 C:6)%烷基(Ci_Ci2)烷基磺醯基或式服3妒基團,其中γ與
Rb係獨立表示H、(c C '、 、 (Li-Cl2)烷基、(q-Cu)烷基 C(O),或 Ra 與
Rb和氣原子一起 屹表不/、虱吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮 丙咬。 ”烷氧基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 芳基一詞表示經取代或未經取代之(c6-c14)芳族烴,且包 括但不限於笨基、茶基、四氫茶基、莽基、氯莽基、慧基、 菲基及第基。 於員具體實施例中,芳基係被一或多個鹵素(F,ci,Br, I) 原子及/或或多個下列基團取代,取代基為oh、CN、 N〇2、(Cl_Cl2)燒基、(Ci-Ci2)烷氧基c(o)、(<ν<:12)烷氧基、 鹵素取代之(Ci_Ci2)烷基、(C3-C6)環烷基、芳基、雜環基、 128035 -21 - 200902513 (Q-Cu)烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫基、 (q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基(q-Cp)烷硫基、芳基(C]_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基 心必2)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、雜環基(q-q2)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基 (q -C〗2)烷硫基、(c3 _c6)環烷基(Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、<6) 環烷基(Cl_Ci2)烷基磺醯基或式NRaRb基團,其中把與妒係獨 立表示Η、(C1_C12)院基、(A-C〗2)烧基C(O),或把與妒和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶。 ’’雜環基"一詞表示經取代或未經取代之4_至】0_員單環 狀或多環狀環系統,其中在一或多個環中之—或多個原子< 係為碳以外之元素,例如氮、氧或硫,尤其是4_,5_或6_員 芳族或脂族雜環族基團,且包括但不限於一氮四圜 '環氧 丙烷、呋喃、嘧吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、2_晒基 四氫吡咯、2,5_二酮基四氫吡咯、二氧伍圜、氧硫伍園、呤 唑烷、十坐、嘧唑、咪唑、二氫咪唑、四氣咪唑、吡唑、 :氫吨唑、四氫吡唑、異嘧唾、嘮二唑、呋咕、三唾”塞 —唑、哌喃、吡啶以及吡啶_N_氧化物、六氫吡啶' 孓酮基 ^虱吡啶、二氧陸圜、嗎福啉、二硫陸圜、氧硫陸園、硫 代嗎福啉、嗒畊、嘧啶、吡畊、六氫吡畊 '三畊、噻二畊、 ^塞Ή嗓、氮二氫心、射、二氫啊、哈咬、 本开ρ亏二唑、二氫苯并二氧陸圜烯、苯并嘍吩'苯并噻二 唑、咪唑并嘍唑、2,3_二氫苯并呋喃、異ρ号唑、3_苯并異呤 唑、I,2·笨并異噚唑、二氫吡唑基團,且應明瞭係包括上文 128035 •22· 200902513 所確認基團之所有異構物。對 "—氮四圜基"以及"次—扣 土團,例如一氮四圜基, 括所有可能之區域異構二四圜基之術語,應明瞭係包 詞可藉由在關於-種變數所= 是,雜環基- 撰楼且种志相 月匕體只施例中之—接 &擇具體表現,且藉由關於另一種變』中之種 選擇具體表現,例如心,當經 另—種(或相同) ., "、選擇為雜環基時,可氧吐+ 當R(亦當經選擇為雜環基)時,可為為失喃’ 於本發明之-項具體實施例中,m雜環基"―,表示广 二至員單環狀或多環狀環系統,在 /夕個%中之-或多個原㈣Μ 氧或硫,尤其是4-, 卜之疋素,例如氮、 次貝方知或脂族雜環族基團,且句 括但不限於一氣四園、咬喃、匕 . y ϋ谷一虱吡咯、四 虱吡咯、二氧伍圜、氧硫伍圜、 四 了 f尻、ρ亏唑、嘍唑、唓 唑、二虱咪唑、四氫咪唑、 _ ’、 里螘岫、ρ Λ , —虱吡唑、四氫吡唑、 :”可一 °、。咕、三唑'嘍二唑、哌喃、吡啶以及 11比疋-Ν-氧化物、六氫吡啶、二氣 λ, ^ . 土圜、嗎福啉、二硫陸圜、 乳石瓜陸園、硫代嗎福琳六 三喷m呼、氮你氮二氫♦朵叫丨噪、二 氣心、苯并号二峻、二氫苯并二氧陸圜烯、料 嗔吩、苯并…、㈣并,塞唾、2,3_二氫笨并咬。南… 唾、3-苯并異十坐、U_苯并異W '二氫❹基團,且庫 明瞭係包括上文所確認基團之所有異構物。對上述基團, 例如一鼠四園基’ 11 —氦四圓其”丨、/ 22 ” ^ 虱四園基以及次一氮四圜基”等之 術語,應明瞭係包括所有可能之區域異構物。應進一步明 128035 -23- 200902513 俨音疋’雜%基一詞可藉由在關於一種變數所予之可能具 體實施财之一種選擇具體表現,且藉由關於另一種變數 :另-種(或相同)選擇具體表現,例如&,當經選擇為雜 %基時,可為呋喃’ tRd(亦當經選擇 吡咯。 ^ 』两
V 於一項具體實施财,雜環基係被—或多個i素(F,cl,Br !)原子及/或-或多個下列基團取代,取代基為〇H、⑶、’ N〇2、(q_c12彼基、(Cl_Ci2^氧基c(〇)、(μ冰氧基、 幽素取代之((Vc12膝基、(c3_C6)環烧基、芳基、雜環基、 (c】.c12成基亞㈣基、(Ci_c歳基續醯基、(Ci_Ci2)燒硫 土 *(C3-C6)i^烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ,硫基、芳基(cvc12腺硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確酿基、 芳基A-C!2)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (^-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、(c3_C6) 裱烷基(CrD烷硫基、(C3_c6)環烷基(Ci_c”)烷基亞磺醯 土 (C3 -(:6)環烷基(ci -Cl2)烷基磺醯基或式NRaRb基團,其中 二與"獨立表示Η、(Cl_Ci2)烷基、(Μ」烷基c(〇):、或 R。R和氮原子一起表示六氫吡啶、目氫吡咯、一氮四園 或氮丙咬。 、於。本發明之另一項具體實施例中,雜環基包括芳族5·員 或6員雜j衣’含有一、二或三個選自氮、氧及硫之雜原子, 及方私5-員或6_員雜環,含有_、二或三個選自氮、氧及硫 之雜原子,其係稠合至苯環; 於本發明之一項替代具體實施例中,雜環基為非芳族5_ 128035 -24- 200902513 或二個選自氮、氧及硫之雜原 員或6-員雜環,含有一、 子,經稠合至苯環。 ;本^月之進—步具體實施例中,雜環基為選自以下中 t基團’呋喃基、吡咯基”塞吩基、吡啶基、ν•氧化基‘ 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基…号唑基、異呤 唑基、口塞。坐基、異ρ塞嗤基"号二吐基、⑵·三唾基、I# 坐基苯并吱喃基”奎琳基、異峻啦基、苯并味唾基、 ί 幻木基本开虱吱喃基、苯并二氧伍園稀基(譬如Ι》苯并 二氧伍園烯基)、苯并:嗤、二氫苯并:氧陸圜烯、苯并 嚜吩、苯并嘧二唑"米唑并嘧唑、2,3·二氫笨并呋喃、昱噚 及苯并二氧陸圜基(譬如丨,苯并二氧陸圜 " 思義包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基”比吨基、鳴咬基' 塔啡基 '苯并巧二。坐、…_ 氧陸園烯、苯并,塞吩、苯并達二„坐、咪唾并❹ 苯并呋喃、異噚唑、;!,2_苯并異噚唑、二 ,一虱 陸圜毖如丨4贫、’^ 工匕坐及本并二氧 U圓丞(s如1,4-本开二氧陸圜基)。 於本發明之又進一步具體實施例中,雜 中之基團"夫喊基”比洛基、p塞吩基、哺咬基、&氧化其 吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、 土 十斤4二口坐、_ 并二氧陸圜烯、苯并噻吩、苯并嘧二唑、 里 木II坐弁口塞n坐、 二虱苯并呋喃、異呤唑、L2-苯并異„号唾& , _ 一氣P比唾。 於本發明之一項具體實施例中’ Ri表示\c(〇)。 於本發明之另一項具體實施例中, 不尺ί 7 S。
於本發明之進一步具體實施例中,R 1辰不 R18c(s)。 128035 -25- 200902513 於又另一項具體實施例广,Ri表示基團(gII),
Ri亦可藉由基團gn具體表現,
其中Rs係選自Η ’(C! -C6)烷基,譬如甲基或乙基。 在關於基團R8之另一項具體實施例中,此基團可選自 氫、甲基、乙基、正-丙基及正-丁基之中。 於一項具體實施例中,&表示視情況被硫插入之經取代 (q-Ci2)烷基,經取代之(Ci_Ci2)烷氧基或經取代之(Ci_Ci2) 烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個基團取代,取 代基為疊氮基、羧基、氰基、(C1_C12)烷羰基氧基、羥基 (q-c^2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (Ci-Ci2)烷氧羰基、(Ci_Ci2)烷基、(Ci-cy烷基⑺)、 (q-c〗2)烷硫基、羥基(Ci_Ci2)烷硫基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基' (Ci-Cu)烷基磺醯基、(q-c:6)環烷基氧基、(C3_C6)環烷基 ^基、(C3-C6)環烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧 基芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、 雜%基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(Cl_Ci2) 烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亞磺醯基、芳基(C1_C12)烷基磺醯 基^雜環基(Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)烧基亞項醯基、 雜壤基((^12)燒基確醯基、(C3_c6)環烧基(Ci_Ci2)烧硫基、 (C3_C6)%烷基(Cl_Cu)烧基亞續醢基、(C3_C6)環烧基%七12) 128035 -26· 200902513 烷基磺醯基、烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基(q-Cu)烷羰基、雜環基(Ci_Ci2)烷羰基或式或 -(co)NRa⑺妒⑺基團,其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地表 不Η、(Ci-C12)烷基、(Ci-C12)烷羰基,或Ra(2^Rb(2)和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶,或 以下基團之任一個
1 ' 其中η為選自0, 1及2之整數,且R,為H、CN、〇H、鹵素(F,C1, 取1)原子,或基團(Cl_C8)烷基、芳基、(q-Q)烷氧基、(Cl_C8) 烷硫基、((Vc:7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_c6)烧基、(Ci_Cj 環烷基(C〗-C6)烷基、雜環基(Cl -A)院基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F,α,耿D 原子取代; 心進一步表示經取代之(Cl _Cl 2)烷氧基或經取代之(C1 _Ci 2) 烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (Cs-C6)環烷基或雜環基之任一個取代;化進一步表示被一 或多個齒素(F,cu,Br)原子取代之(C1_C12)烷硫基;R2進一步 表示(q-Cu)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基, 其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子之任一個 取代,疊氮基、氰基、齒素(F, C1,Br,原子、〇H、(Ci Cl2) 烷氧基、((vcy烷硫基、(Cl_c12)烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2) 烷基磺醯基、A _c:6)環烷基氧基、(c3 _c6)環烷基硫基、(c3夂) 128035 -27- 200902513 環燒基亞績醯基、(C3_C6)我基•基、芳氧基、芳基妒 基、芳基亞魏基、芳基續醯基、雜環基氧基、雜環=
基、雜環基亞錯醯基、雜掙其斿航I # ;,L 基雜%基~酿基、蒡基(Ci-C丨2)燒硫基、 / 方基以12成基亞確酿基、芳基(C1_C12)烧基伽基、雜環 基(CrC12戚硫基、雜環基(Ci_Ci2财亞料基、雜環= (cvc12戚基伽基、(C3_C6)環烧基((VCi2)燒硫基^ 環院基(ν12成基亞伽基、(C3_C6)環㈣(q_c㈣基二 醯基、(Cl_Cl2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(c/c/ 烷羰基及雜環基(Cl_Cl2)烷羰基;I進一步表示未經取代1 (CVC^2)烷基,其附帶條件是R5同時表示羧基(CrCQ)烷基; R2進一步表示式((Ra(2))N(Rb⑴))(c〇)_基團,其中Ra⑺與^) 每一個且獨立地表示Η、((VCi2)烷基、芳基、芳基(Ci_Ci2) 烷基、雜環基(Q-C6)環烷基' (q-C6)環烷基(Ci_Q)燒基、雜 環基(q-C6)烷基,或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表示六氣吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 於本發明之另-項具體實施例中,r2表示視情況被疏插 入之經取代(q-Ci2)烷基,經取代之(Ci_Ci2)烷氧基或經取代 之(q-C!2)烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個基團 取代,取代基為疊氮基、羧基、氰基、(C1_C12)烷羰基氧基、 羥基(CpC!2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (CVCu)烷氧羰基、(Cl_Ci2)烷基(c⑻)、(Ci_Ci2)烷基(s(c〇》、 (Ci-Cu)烷硫基、羥基(Ci_Ci2)烷硫基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、(CiA2)烷基磺醯基、((:3·。)環烷基氧基、(C3_C6)環烷基 硫基、(C3 -C0)環烧基亞續醯基、(C3 _Q)環烧基續醯基、芳氧 128035 •28· 200902513 基、芳基硫基、芳基亞伽基、芳基仙基、雜環基氧基、 雜環基疏基、雜《亞《基、雜環基伽基、芳基(c_c ) 炫硫基、芳基(c】-c]2)烧基亞續醯基、芳基(c〗_c丨二基績醯 基、雜環基(q-c12成硫基、雜環基(Ci_Ci2)院基亞確酿基、 雜環基广〜财伽基、以6)環烧基(q〜成硫基、 (c3-c6齡基(Cl_Ci2)炫基亞績醒基、⑥句環院基(Ci_c】2) 烧基續醯基、(Cl_C12财基、芳基祕、雜環基幾基、芳 基(Q-C!2)烷羰基、雜環基(cay烷羰基,或式^⑺妒⑺ 或-_肥⑺Rb⑺基團,其中Ra⑺與Rb⑺每一個且獨立地 表示H (Cl C! 2)燒基、(C〗-C! 2)烧幾基,或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子一起表示六氫u比σ定、四氫?比洛 或以下基團之任一個 氮四圜或氮丙咬
其中η為選自〇, 1及2之整數,且R,為H、CN、〇Η、鹵素(F,α, Br,I)原子,或基團(q-Cs)烷基、芳基、(q-q)烷氧基、(q-Cs) 烷硫基、(q-c:7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_Q)烷基、(Ci_c7) %烷基(q-c:6)烷基、雜環基(Ci_C6)烷基之一,該基團中之任 —個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素(F, cl,Br,【) 原子取代; 心進一步表示經取代之(q-c^)烷氧基或經取代之 128035 •29- 200902513 (CVC!2)烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個芳 基、(C3 <:6)環烷基或雜環基之任一個取代;R2進一步表示 被一或多個齒素(F,C1,!,Br)原子取代之(Ci_Ci2戚硫基;R2 進V表示(C1 _C1 2 )烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰 基氧基,其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子 之任一個取代;疊氮基、氰基、鹵素(F,Cl,Br, D原子、〇H ' A-c】2)烷氧基、(Ci_Ci2)烷硫基、(key烷基亞磺醯基、 ((VC12成基伽基、(C3_C6)我基氧基、烧基硫 基、(q-C6)環烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、 芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基'雜 %基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(q_Ci2) 烧硫基、方基(Cl-C12)院基亞績醯S、芳基(Ci_Ci2)院基場醯 基、雜環基(CrD貌硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞續酿基、 雜環基(c「Cl2)職相基、(G3_C6)環戚硫基、 (C3-C6)環院基(Cl_Cl2)燒基亞績醯基、(C3_C6)環炫基(c^) 院基續醯基' (CVk)㈣基、芳基麟、雜環基幾基、芳 基((VC!2)烷羰基及雜環基(Ci_Ci2)烷羰基;化進—步表示式 ((Ra(2))N(Rb(2)))(CO)·基團,其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地 ^示H、(Cl-C12)烧基、芳基、芳基(Ci_Ci2)院基雜環基(㈣) 環烧基、(c3-c6)環烧基(Cl_c6)院基、雜環基(Ci句烧基,或 妒2)與妒⑴和氮原子一起表示六氫咐咬、日氫…一氮 四圜或氮丙咬; 於進-步具體實施例中,尺2表示未經取代之(C1_C12)院 基,其附帶條件是心同時表示羧基(c】_Ci2)烷基; 128035 •30- 200902513 於又進一步具體實施例中,R2表示被任一個以下基團取 代之曱基
其中η為選自〇, 1及2之整數,且R,為Η、CN、OH、鹵素(F,C1, Br,I)原子,或基團(q _c8 )烷基、芳基、(c〗_c8)烷氧基、(q -c8) 烷硫基、((VC7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_C6)烷基、(Ci_c7) 環烷基(q-C6)烷基、雜環基(Ci_C6)烷基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個齒素(F,α, Br, 原子取代;或被(C! -C6)烷羰基氧基取代之曱基,基團 NR叩)Rb⑴’其中圯⑺與Rb⑺每一個且獨立地表示η、 (q-cy烷基、芳基、芳基(Ci_Ci2)烧基、雜環基(c3_c^環烷 基、(c3-c6)環貌基(Cl_C6)院基、雜環基(c厂C6)院基,或Ra⑺ 與R和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙七(Cl -c6 )燒氧幾基(c! _C6)院基、% )烧幾基% ^) 炫基、疊氮基、..基績醯基、雜環基硫基、雜環基 (CVQ)烷硫基、(Cl_C6)燒氧缓基(以)烧硫基、基$ NRa(2)Rb(2)羰基(Cl_C6)烷硫基’其中俨(2)與妒(2)每一個且獨 立地表不Η、((:1<:12戚基、芳基、芳基(c】_c】2戚基、雜環 基Μ)環烧基、(c^)環烧基(a)统基、雜環基 院基,或汉叫與於⑺和氮原子一起表示六氨心、四氯峨 J28035 •31 - 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶;羥基(Ci_c6)院羰基氧基、(Ci_c】2) 烷硫基、挫基(C] -C!2)烷硫基或(Ci _c6)烷羰基胺基(Ci 烧硫 基。 於一項替代進一步具體實施例中,R2表示被任一個以下 基團取代之曱基
其中η為選自0,1及2之整數,且ri為h、CN、OH、_素(F, C1, Br,I)原子,或基團-C8)烷基、芳基、(q _c8)烷氧基、(q -C8) 烷硫基、(CVC7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_C6)烷基、(Ci_C7) 環烷基(Ci -C6)烷基、雜環基(Cl -Q)烷基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(ρ, ci, Br,I) 原子取代, 於另一項替代進一步具體實施例中’ R2表示被任一個以 下基團取代之曱基
其中η為選自0, 1及2之整數,且Rt為Η、CN、OH、鹵素(F,C1, BU)原子’或基團(Ci_C8)烷基、芳基、(<ν<:8)烷氧基、(q-q) 烷硫基、(C!-C7)環烷基、雜環基、芳基(A-Q)烧基、(Ci-Cy) 128035 -32· 200902513 環烷基(Cl -C6)烷基、雜環基(Ci _c6)烷基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個0H及/或一或多個鹵素(F,cl, Br, J) 原子取代; 於另一項特殊替代具體實施例中’ R2表示基團2_酮基_六 氫说咬-1-基-甲基與2-酮基_四氫吡咯-丨·基_甲基之任一個。 於進步特殊替代具體實施例中’ R2表示2-酮基-六氫p比 咬-1-基曱基。 於又進一步特殊替代具體實施例中,R2表示2_酮基_四氫 吡咯-1-基-曱基。 於又進一步具體實施例中,R2表示-S-R',,其中R”表示經 基说-(:12)烷基、(Cl_c6)烷羰基胺基(Ci_c6)烷基、羧基(Ci_c6) 烷基、(C1-C6)烷氧羰基(Cj-Q)烧基、基團NRa(2)Rb(2)羰基 (q-c:6)烷基,其中Ra(2)與妒⑺每一個且獨立地表示H、 (q-Cu)烷基、芳基、芳基(Ci_Ci2)烷基、雜環基(C3_c6)環烷 基、(C3_C6)環烧基(Ci-Q)烧基、雜環基(q-Q)烧基,或Ra(2) >、R 和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫p比洛、一氮四圜 或氮丙啶。 於另一項進一步具體實施例中,尺2表示_〇 R",,其中R,” 表示-Q)烷羰基、(Cl _Q)烷氧羰基(c] _C6)烷基、氰基% —a) 烷基、羥基(q-C!2)烷基、(CVQ)烧羰基胺基(Ci_c6)院基、雜 環基A A)烧基、m基(Cl必)烧基、%夂)燒胺基幾基% %) 烷基、(cvc:6)烧羰基(C]_C6)炫基、基團服&(2)妒(2)羰基 燒基’其中―)每一個且獨立地表示h、(二丨:): 基、芳基、芳基(Cl-C12)燒基、雜環基(C3_c6)環燒基、(C3_C6) 128035 -33 - 200902513 環烷基(cvc:6)烧基、雜環基(Ci_C6)炫基,或把(2)與妒(2)和氮 原子一起表示六驗、四氫吨咯、_氮四圜或氮丙二 關於R3之具體實施例包括例純、甲基、甲基亞續酸基、 红甲基、甲氧基,或胺基,未經取代或視情況被—或兩個 甲基取代。 關於R3之其他具體實施例包括H,或胺基,未經取代或 視情況被一或兩個甲基取代。 於本發明之進一步具體實施例中,R3為H。 關於R4之具體實施例包括Η,函素,譬如氣基,甲基、 氰基、確基,胺基,未經取代或視情況被—或兩個甲基取 代,及進一步包括4-甲氧基斗酮基丁氧基、3_羧基·丙氧基及 甲基幾基。 於本發明之一項特殊具體實施例中,&係選自包括氫、 亂基、氟1基、氯基、漠'基及峨基。
於本發明之進一步特殊具體實施例中,心係選自包括氰 基、氟基、氯基、溴基及碘基。 於本發明之又進一步特殊具體實施例中,&係選自包括 氰基與氯基。 於一項具體實施例中,h表示氫或曱基,其附帶條件是, 當R2為未經取代之烷基時,則Rs表示羧基(Ci _Ci 2)燒基。 於一項替代具體實施例中,心為氫,其附帶條件是,當 R2為未經取代之烷基時,則Rs表示羧基(Ci _C12)烧基。 於另一項具體實施例中,R5表示羧基(Ci_Ci2)烷基。於進 一步具體實施例中表示羧基(q-C6)烷基。於又進一少 128035 -34- 200902513 具體實施例中,R5表示綾甲基。 於員替代進—步具體實施例巾,r5表示氫或叛基 (Q-Q成基’其附帶條件是,當&為未經取代之炫基時, 則&表示羧基(CiC6)烷基。 於又進一步替代具體實施例中,厌5表示氫。 於本發明之一項具體實施例中,心表示(c「c】^烧基,視 f月況被氧插入及/或視情況被〇h、芳基 '環烷基、雜環基 或-或多個自素(F,α,Bu)原子取代;&進—步表示% _c】2) 烯基視清况被氧插入及/或視情況被、芳基、環烷基、 雜環基或一或多個鹵素识邙恥乃原子取代;心進一步表示 (C2 q 2)炔基,視情況被氧插入及/或視情況被、芳基、 %烷基、雜裱基或一或多個鹵素(F,cl,Br,幻原子取代; 於本發明之另一項具體實施例中,R?表示_c6)烷基, 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 基或一或多個鹵素(F,a,Br,p原子取代;心進一步表示 (CyC6)烯基,視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環 烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,α,Br,乃原子取代;R?進_ 步表示(CrC:6)炔基’視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳 基、環烧基、雜環基或—或多個鹵素(F,C1,Br,〇原子取代; 於本發明之替代具體實施例中,r7表示(Ci-q2)烷基,視 情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,C1,Br, I)原子取代; 於本發明之又進一步替代具體實施例中,r7表示(Ci七丨2) 院基’視情況被OH或一或多個鹵素(F, Cl,Br,I)原子取代; 128035 -35- 200902513 於本發明之另一項具體實施例中, 基、經基(ci-ci2)燒基、芳基或雜環基;7不3_6)環燒 =發:月之一項具體實施例中,R8表示(M2)燒 h况被乳插入及/或視情況被〇H、 . 万卷、%烧基、雜擇甘 或一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)原子取代; < 基 於本發明之另一項且體音尬办,山 U實施例中’ 表示(Cl-C12)燒其 關於R14之具體實施例包括例如氫H 一 氧基幾基、第三-丁氧羰基姻基、—乙基及:第三;: 基-3-酮基丙基。 —丁乳 一關於RI4之其他進一步具體實施例包括例如氫、甲 二丁氧基幾基-亞胺基及胺基。 於本發明之一項具體實施例中,R1 5表示Η 於本發明之進-步具體實施例中,k:R1:均表干Η 於本發明之一項具體實施例中,R17表示(C1_C12)燒基,視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳美、 优 、 土 银院基、雜環其
或一或多個齒素(F,Cl,Br,I)原子取代;R _ ^ w 步表示(C3-C,、 展烧基、經基(c〗2)烧基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中,表示%七6)烷基,
視情況被OH、芳基、環烷基' 雜環基或—或多個南:乂 Br,I)原子取代。 ’I 於本發明之進一步具體實施例中,九矣_ π 17表不(C1-C6)烷基。 於本發明之一項具體實施例中,&8表示 1 1 2 #元暴,視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、卢ρ甘 衣坑基、雜環基 128035 -36- 200902513 或-或多繼(F,a Br,d原子取代;Ri 8進一步表示% ) 環烷基、羥基(q-c^2)烷基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中,Ru表示(Ci_C6)院基, 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素(f, c i, Br,I)原子取代。 於本發明之進一步具體實施例中,Ru表示(Ci_c6)烷基。 於一項具體實施例中,W表示烷基、環烷 f 基、芳基或雜環基,且任一個此等基團視情況被一或多個 鹵素(F,Cl,Br,I)原子及/或一或多個下列基團取代,取代基 為 OH、CN、N〇2、(Cl _Cl 2)烷基、(Ci % 2 )烷氧基 c(〇)、% _c=) 烷氧基、ii素取代之(q-Cu)烷基、(C3_C6)環烷基、芳基、 雜環基、(Ci 2 )烷基亞磺醯基、(Cl _Cl 2 )烷基磺醯基、(Ci _Ci 2 ) 烷硫基、(C3 -C:6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基(q-Ci2)烷硫基、芳基(Cl_Ci2)烷基亞磺醯 基、芳基(Ci -C! 2 )烷基磺醯基、雜環基(q 2 )烷硫基、雜環 、 基(C1 -Cl2)烷基亞磺醯基、雜環基(q 2)烷基磺醯基、(c3 _c6) 環烧基(C1-C1 2)貌硫基、(C3 -C6)環烷基(Ci -C! 2)院基亞績醯基、 (Q-C6)環烷基(Cl_Cl2)烷基磺醯基或基團,其 中尺3(11(1)與妒(11£1)係獨立表示η、(CVC12)烷基、(Cl-C12)烷基 C(〇) ’或尺3(以)與妒(11{1)和氮原子一起表示六氫^比唆、四氫 p比咯' 一氮四圜或氮丙啶; 於一項具體實施例中,Rd表示(C3-C8)環烷基、芳基或雜 環基’且任一個此等基團視情況被一或多個鹵素(F, cl, Br,j) 原子及/或一或多個下列基團取代,取代基為0H、CN、 128035 •37- 200902513 N〇2、(q-Cp)烧基、(Cl-Cl2)燒氧基c(〇)、(Ci_Ci2)院氧基、 i素取代之ΑΑ2)烷基、(C3_C6)環烷基、芳基、雜環基、 (Ci-cy烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基磺醯基、(Ci_Ci2)烷硫基、 鹵素取代之(q-C!2)烷硫基、(C3_c6)環烷基硫基、芳基亞磺 芳基(C! -C! 2 )烷硫基、芳基 醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、 (Q-C!2)烷基亞磺醯基、芳基(Ci_Ci2)烷基磺醯基' 雜環基 (Ci-C!2)烷硫基、雜環基(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 说-(:12)烧基磺醯基、(C3_C6)環燒基(C1-Ci2)烷硫基、(C3_C6) 環烷基(q-c^2)烷基亞磺醯基、(C3_Q)環烷基(Ci_Ci2)烷基磺 fc基、二(Ci -C4)烧基石夕院基或式基團,其中 Ra(RMRb(Rd)係獨立表示Η、(Cl-C12)烧基、d12)烧基 ⑽’或一叫與㈣,氮原? 一起表示六氮峨α定、四氫 吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 關於Rd之進一步具體實施例包括芳基或雜環基,更特定 言之’為芳基或芳族雜環基。 關於R之另一項具體實施例包括芳基,譬如苯基,與芳 族雜環基’譬如違吩基。
Rd之其他具體實施例包括苯基,其視情況可經取代。 於一項特殊具體實施例中,^表示芳基、雜環基或(c3_C6) 環烷基,且任一個此等基團係視情況被一或多個鹵素(F,a Br,I)原子或混合鹵原子及/或一或多個下列基團取代,取代 基為 OH、CN、N02、(C!(丨 2)烧基、(Q ·(:〗2 成氧基 、(Cl 4 2) 烧氧基、函素取代之(Ci_Ci2)院基、A%)環烧基、芳基、 雜環基、烧基亞續醯基、(Ci_Ci2)院基續醯基、(c厂a 128035 •38- 200902513 院硫基、((να)環烷基硫基、芳其 方暴亞%醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基(Cl_Cl2)烷硫基、 方I (C! -C〗2 )院基亞石頁醯 土、^基(Ci -C〗2 )烧基績醯基、雜淨其^ p ^ Θ _ki(Ci-C12)烷硫基、雜環 基(Cl -Ci 2)院基亞續醯基 '雜環其 衣基(C1-Cl2)烷基磺醯基、(c3-c6) 環烷基(<ν(:12)烷硫基、(c c、掙ρ v 3 環烷基(C丨-C12)烷基亞磺醯 基、(Q必)環烷基(C1 _C12)烷基磺酿基或式服叩句心叫基 貌基C(0),或R,Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨咬、 四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 於進一步特殊具體實施例中,Rd表示芳基或(Μ)環烧 基,且任-個此等基團係視情況被—或多㈣素(⑽心) 原子或混合㈣子及/或-或多個下列基團取代取代基為 〇Η、CN、N〇2、(Cl_Cl2)烧基、A')院氧紅(〇)、a d 烧氧基、i素取代之(Cl-Cl2成基、(C3_c6)環院基、芳基、 雜環基、(Cl-Cl2)烧基亞續醯基、(Ci_Ci2)烧基⑽基、 院硫基、齒素取代之(Cl-Cl2)烧硫基、A%)環院基硫基、 芳基=伽基、芳基《基、芳基硫基、芳基(kb)院硫 基、芳基(q-Cn)烧基亞續酿基、芳基(Ci_Ci2)烧基績酿基、 雜環基(CA戚硫基、雜環基(Gi_c12)院基亞伽基、雜環 基-C〗2)烷基磺醯基、(c3 _c6)環烷基(Ci _Ci 2)烷硫基、(c^) 環烷基(cVCu)烷基亞磺醯基、❿夂)環烷基(Ci_Ci2)烷基磺 醢基、二(Cl -C4 )烧基石夕燒基或式Njp ( R d ;) Rb ( R d ;)基團,其中 R ()與Rb(Rd)係獨立表示H、(Ci_Ci2)燒基、⑥〜)燒基 C(〇) ’或R“R,Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 128035 -39- 200902513 吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 關於Rd之又進一步具體實施例包括苯基,視情況在2,3,4, 5或Μ立置上經取代,以及其任何組合。取代基之實例為氰 基、四唑-5-基、曱氧基、三氟甲氧基、曱基、三氟甲基、 氟基、氯基、溴基、甲磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_二 氫-1Η-吡唑小基。兩個相鄰位置(例如2,3)亦可連接而形成 %。此種取代基之實例為2·莕基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氣基-5-嘧吩基、3-溴基-5-氯基-2·嘧吩基、2,1,3-苯并 % 一唑_4_基、2,4-二甲基-ΐ,3-嘧唑_5_基、2,3_二氫义^苯并二氧 陸圜烯-6-基、5_氯基_3_甲基小苯并噻吩_2基' 以少苯并嘧二 唑冰基、2,5·二甲基_3_呋喃基、6_氯基咪唑并[2,l-b][l,3]嘍唑-5- 基、2,3-二氫小苯并呋喃_5_基、5_氯基;嘧吩基、&異呤唑 基2嘧吩基、5_異p号唑_3_基冬嘍吩基、溴基_5_氯基1嘧吩 基、5-溴基-6_氯基吡啶氺基、5_溴基丨嘧吩基、5_吡啶:基-2_ 嘍为基、2,5-二氯_3_嘍吩基、4,5_二氯_2_屢吩基、苯并嘍吩净 基、2,5-二甲基_3_噻吩基、3_嘍吩基、2_p塞吩基、5_甲基異嘮 唑-4-基、吡啶_3_基、fl_甲基_5_(三氟甲基吡唑_3_基]塞 力基5氣基],3_二甲基.峨唾_4基、*供氣苯基)石黃釀基]士 甲基2毯吩基、5_(甲氧幾基»夫喃基及‘(甲氧幾基)·5_甲基 -2-呋喃基。 關於Rd之又其他進一步具體實施例包括苯基,視情況在 一或5位置上經取代,以及其任何組合。取代基之實例 為亂基、四唑_5基、甲氧基、三氟甲氧基、甲I、三氟甲 基氟基、氯基、溴基、曱磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_ 128035 200902513 二氫-1H-吡唑-1-基。兩個相鄰位置(例如2,3)亦可連接而形成 環。此種取代基之實例為2-茶基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氯基-5-嶁吩基、3-溴基-5-氯基-2-噻吩基、2,1,3-苯并 呤二唑斗基、2,4_二曱基-I,3-遠唑冰基、2,3_二氫并二氧 陸圜烯-6-基、5-氯基-3-甲基-1-苯并p塞吩_2_基、2,i,3-苯并嘍二 唑-4-基、2,5-二曱基-3-呋喃基、6-氯基咪唑并嘍唑·5_ 基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、5-氣基_3_嘍吩基、5_異p号唑_5_ ( 基-2_噻吩基、5·異啰唑各基冬p塞吩基、4_溴基·5•氯基丨嘧吩 基、5-溴基-6-氯基吡啶-3_基、5_漠基_2_碟吩基、μ啶·2_基_2· 嘧吩基、2,5-二氯-3-嘧吩基、4,5-二氣_2_嘧吩基、笨并嘍吩_3_ 基、2,5-二甲基-3-4吩基、3_嘍吩基、2mj塞吩基、孓甲基異噚 。坐冰基”比。定-3-基、[i-甲基·5_(三氟甲基>1H⑭_3_基]〜塞 吩基、5-氣基-1,3-二甲基_胸嗤基、4银氣苯基)確醯基^ 甲基-2-㈣基、5-(甲氧録㈣喃基及4_(甲氧縣)_5•甲基 -2-p矢喃基。 於本發明 一項具體實施财經取代或 取代或二取代之(Cl_Q)次絲1中任何取代基係各個別 且獨立地選自(Cl々肷基、(c] (4成氡基、氧基_(
(C2-C4)烯基、(C2-C4)块基、(C3_C6)環烷基、叛基、羧基^ 烧基、方基、雜ί衣基、硝基、氰基、齒基(F,C1, Br,D ’其中―與Rb(R,別且互相獨立二 氫、(Cl-C4 )烧基’或Ra(Rc)與Rb(Rc)和产语 不 〆、 氮原子—起表: 吡啶、四氫吡咯、—氮四園或氮丙 _ 風 ㈣表—基,具有任何根Si:取: 128035 -41 - 200902513 基。 於本發明之另一項具體實施例中,RC表示未經取代或經 單取代或多取代之(CVC4)次烷基、(CrCt)酮基次烷基、 (C〗-C4)次烷氧基或氧基-(q -C4)次烷基,其中任何取代基係 各個別且獨立地選自(q-CJ烷基、(q-co烷氧基、氧基 -(CVQ)烧基、(C2-C4)稀基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烧基、羧 基、羧基-(C! -C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F, Cl,Br,I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(R〇 與 Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫、(q-C4)烷基,或Ra(Rc)與RMRc)和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬; Μ進一步表示亞胺基(-NH-)、N-取代之亞胺基(_取19_)、 (C〗-C4)次烧亞胺基或Ν-取代之(C^-C;4)次烧亞胺基 (-N(R! 次烷基),其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代;RC較彳圭I 示亞胺基或(C! -C:4 )次烷亞胺基,或未經取代或經單取代成 多取代之(CrC4)次烷基或(CrC4)酮基次烷基,具有任何根據 上文之取代基; 於本發明之一項替代具體實施例中,RC為單鍵。 於本發明之進一步替代具體實施例中,RC * 衣不亞胺基 (-NH-)或經取代之亞胺基(-NR丨9_) ’其中Rl 9表示η或(Ci七) 烷基; 於本發明之一項較佳具體實施例中’矿表示未經取代或 經單取代或二取代之(C! -C;3 )次烧基,其中任何取代臭係各 個別且獨立地選自(Ci -Ct)烧基、(Ci -Q)炫氧基、氧基_(c c > 128035 • 42- 200902513 烧基、(C2 -Q )婦基、(C2 -Q )炔基、(〇3 -Q )環燒基、羧基、緩 基-(CVC4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F,cl,Br, I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(Rc)與Rb(Rc〇個別且互相獨 立地表示氳、(Q-C:4)烷基,或Ra(Rc)與Rb(R〇和氮原子一起 表示六氫?比°定、四氫卩比11各、一氮四圜或氮丙唆,且Rd表示 方基’意即RcRd表示芳基-(C〗-C3)次烧基,具有任何根據上 文之取代基。 於本發明之進一步具體實施例中’ Rc表示未經取代或經 早取代或一取代之(C】-C4)次烧基’其中任何取代基係各個 別且獨立地選自((VQ)烷基、((να)烷氧基、氧基_(Ci_C4) 院基、(C2 -C4)稀基、(C2 -Q)炔基、(Cs -Q)環烧基、叛基、缓 基-(Ci -c:4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F,a,阶 I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中個別且互相獨 立地表示氫、(q-Q)烷基’或Ra(Re)與Rb(Rc)和氣原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶,且Rd表示 雜環基,意即RcRd表示雜環基-(Ci-CO次烷基,具有任何根 據上文之取代基。 於本發明之進一步較佳具體實施例中,RC表示未經取代 或經單取代或二取代之(Ci_C3)次烷基,其十任何取代基係 各個別且獨立地選自(q-Q)烷基、(Ci_C4)烷氧基、氧基 -(Q-Q)院基、(C2-C4)稀基、(C2_c4)快基、A%)環院基、羧 基、羧基_(C1 -C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F,Cl,Br,I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(Rc^Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫' (Ci_C4)烷基,或…❶幻與矽…幻和氮 128035 -43- 200902513 原子一起表示六氫吨σ定、四氫p比略、一氮四圜或氮丙σ定, 且Rd表示雜環基,意即RCRd表示雜環基_(Ci _C3)次烷基,具 有任何根據上文之取代基。 於本發明之一項特定具體實施例中,RC表示Ci _次烷基, 其中任何取代基係各個別且獨立地選自(Ci _c4)烷基、_c4) 院氧基、氧基-(q-Q)烧基、(C2-C4)稀基、(C2-C4)炔基、(C3-C6) 環院基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、 氰基、鹵基(F,Cl, Br,I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、(Ci_C4)烷基,或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙咬’且Rd表示芳基,意即RCRd表示芳基/厂次烷基, 具有任何根據上文之取代基。 於本發明之進一步特定具體實施例中,RC表示未經取代 或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基(_ΝΗ)或甲基亞胺基 (N_(CH3)-),其中任何取代基係每一個且個別地選自(Ci _C4 ) 烧基、(Cl _C4)烷氧基、氧基-(Cl -C4)烷基、(c2-C4)烯基、(c2-c4) 炔基、(q-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜 環基、硝基、氰基、鹵基(F, Cl, Br,I)、經基、NRa (R c) Rb (R c), 其中俨(R〇與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、% _Q)烷基, 或Ra(Rc:>與RbUQ和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四園或氮丙啶。 於本發明之另一項進一步特定具體實施例中,RC表示未 經取代或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基(—Μ—)或甲基 亞胺基(N-(CH3)-),其中任何取代基係每一個且個別地選自 128035 .44- 200902513 (Α-(:4)烷基。 於本發明之一項具體實施例中,R1 9表示氫。 於本發明之另一項具體實施例中’ Ri9表示曱基。 於本發明之最特定具體實施例中’ RcRd表示苄基,或根 據關於芳基取代所述而經取代之苄基。 於本發明之一項具體實施例中,X表示單鍵。 於本發明之另一項具體實施例中,X表示亞胺基(-NH-)或 亞甲基(-CH2-)。 於又另一項具體實施例中’ X表示亞胺基(_NH_)。 於進一步具體實施例中,X表示亞曱基(_CH2-)。 關於B環/環系統之適當意義包括例如次二氮七圜烧基、 次六氫吡畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡咯基及次一氮四 圜基,其中彼等之任一個可以任何其異構形式呈現(例如六 鼠ρ比p井-四氣U荅呼_四氮α密咬)。 關於Β環/環系統之具體實施例包括例如次二氮七圜烧 基、-人/、氯卩比畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡η各基及次一 氮四圜基。 進一步具體實施例包括此等基團被具有(Ci_c6)烷基之 Rl4取代,其中(C1_C6)烷基係視情況被OH、COOH或COORe 基團取代,例如2-叛乙基,且其中Re表示H、芳基、環院基、 雜環基,或(Cl_Cl2)烧基,視情況被-或多個i素(F,C1 BrI) 或混合函原子、OH、芳基、環烷基及雜環基取代’ 於上文B % /環系統之具體實施例之—種替代方式中,具 體實施例係包括例如次二氮七圜烷基、次六氫吡啩基、:欠 128035 -45- 200902513 六氫吡啶基、次四氫吡咯基或次一氮四圜基,其係被具有 (Cl -C0 )烧基之R! 4取代,其中(C! -C6 )烧基係視情況被、 COOH或COORe基團取代,例如2-羧乙基,且其中Re表示η、 芳基、環烧基、雜環基,或(Ci -C6)烧基,視情況被一或多 個鹵素(F,Cl,Br,I)或混合鹵原子、OH、芳基、環烧基及雜 環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步替代方式中, B係選自次一氮四圜基或次六鼠ρ比咬基,其中任—個係視 情況被具有(q -C6)烧基之R! 4取代,其中(q -C6)烧基係視情 況被OH、COOH或COORe*團取代,例如2-羧乙基,且其中 Re表示Η、芳基、環烷基、雜環基,或(Cl<:6)烷基,視情況 被一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)或混合鹵原子、OH、芳基、環 烧基及雜環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之又進一步替代方式 中,B係選自未經取代之次一氮四圜基或未經取代之次六 氫吡啶基。 於上文B環/環系統之具體實施例之特殊替代方式中,B 為未經取代之次六氫P比咬基。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步特殊替代方 式中,B為未經取代之次一氮四圜基。 式I之第2項具體實施例係藉由以下定義;
Ri 表示 R7C(〇)、R17S、R18C(S)或基團 gn
(gH);; 128035 -46- 200902513
Ri較佳表示R7c(0)或下文基團(gll)
R2表示視情況被硫插入之經取代(Cl -C6)烧基,經取代之 (1 6 )、元氧基或經取代之(q -C6)炫硫基,其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (q-C6)燒羰基氧基、羥基(Ci_Q)烧羰基氧基、芳基羰基氧 ( 基、雜環基羰基氧基、(q-Q)烧氧羰基、(Cl-C6)烧基(c(s))、 (q-c6)燒基(s(co))、(Ci_c6)烧硫基、羥基(c]烧硫基、 (q-C6)烷基亞磺醯基、(Ci_C6)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基氧 基、(C3、)環烷基硫基、(C^C6)環烧基亞磺酿基、A-C6博 院基石黃醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞續酿基、芳基續 酿基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基'雜環 土兴醯基芳基(Cl _<:6 )烷硫基、芳基(C! ·<:6 )烷基亞磺醯基、 芳基(q-c:6)烷基磺醯基、雜環基(C1_C6)炫硫基、雜環基 i (<VC6)烧基亞磺醯基、雜環基(q-c:6)燒基磺醯基、(c3_c6)環 烷基(q-C6)烧硫基、(q-C6)環烷基(c]_c6)烧基亞磺醯基、 (Μ6)環烧基(Cl _c6)院基伽基、(Ci _C6)烧羰基、芳基幾基、 雜衣基^基芳基(c! -c6)烧幾基、雜環基(C!句烧幾基或式 聰⑺Rb(2)或侧厭⑺㈣)基團,其中心2)與妒(2)每_個 且獨立地表不H、(Cl_C6)燒基、(Cl-C6)烧幾基,或Ra(2)與Rb(2) 氮原子起表示/、氫7比σ定、四氣吼洛、一氣四園或氮丙 啶,或以下基團之任一個 128035 -47· 200902513
其中n為選自〇,丄及2之整數,且Rl為H、CN、〇H、鹵素(F, Br, I)原子,或基團(Ci _C8)烷基、芳基、(a 烷氧基、% _C8) / 烷硫基、(q-C7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_c6)烷基、(Ci_C7) 環烷基(q-c:6)烷基、雜環基(Ci_C6)烷基之一該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, α,Br,工) 原子取代; h進一步表示經取代之(Ci_Q)烷氧基或經取代之(Ci_C6)烧 硫基,其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、(C3_c6) 環院基或雜環基之任一個取代;心進一步表示被一或多個 鹵素(F,C1,I,Br)原子取代之(Ci_Q)院硫基;心進一步表示 (ci C6)燒幾基氧&、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧基,其 中任一個係視情況被一或多㈣下列基團或原?之任-個取 代-疊氮基^基^素邮私㈣子^乂^彼氧 土 (ci c6)燒石瓜基、(c]七6)烧基亞石黃醯基、% a戚基續醯 土 *( 3 C6)%烷基氧基、(CrCj環烧基硫基、環烷基 亞每醯基' (C3_C6)環烧基伽基、芳氧基、芳基硫基、芳 基亞績醯基'芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜 %基亞伽基、雜環基伽基、芳基(C1_C6)貌硫基、芳基 (q-Q)燒基亞磺醯基、芳基烧基磺醯基、雜環基 128035 •48- 200902513 (Ci-C0)烧硫基、雜環基说-C6)烷基亞磺醯基、雜環基(C1_C6) 烷基磺醯基、(CVC6)環烷基(CVC6)烷硫基、(C3_C6)環烷基 (q -Q)烧基亞績酿基、A _C6)環烷基(Cl _c6)烷基磺醯基、 (q-Q)烧羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(Ci_C6)烧羰基 及雜環基(Ci -C6)烧幾基;進一步表示未經取代之(Ci _c6) 烷基,其附帶條件是心同時表示羧基(Ci_C6)烷基;&進— 步表示式((Ra⑺)N(Rb(2)))(CO)·基團,其中俨(2)與妒(2)每—個 ^蜀立地表示h、(Ci_c6)炫基、芳基、芳基(Ci_c6)院基、雜 環基(C3 -Q)環烷基、(C3 _Q)環烷基(Ci _c6)院基、雜環基% ·&) 烧基,或Ra⑴與Rb⑺和氮原子—起表示六氫㈣、四氣: B各、一氮四圜或氮丙啶; jnu2 鹵素(F,Cl,Br, I),(Cl-C6)烷基
K3表示Η、CN / v l //vu .优
情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個由素(F,C1,BU)原子取代;%進—步表示視情二 ^-或多㈣素㈣’㈣原子取代之心⑽氧基^進 乂表不(c3 -c6)環烷基、羥基(Ci _c6)烷基、(c【)烷基。⑼、 (q-c:6成硫基 c(0)、(Ci_C6)炫基 c(s)、(Ci_C6)烧氧基 =環燒氧基、芳基'芳基c(0)、芳基(C1_C6)炫基c(0)、 環基C(〇)、雜環格(。伽 美:二:「C6)院基續酿基、(C「C6)院硫基、Μ)環院 ;二,基亞梅、芳基績酿基、芳基硫基、芳基(Cl-C6) 基兀、t環=_(C1·基亞相基、芳基(㈣成基績酿 A lC6成硫基、雜環基(C「C6)院基亞續醯基、雜 衣基Μ成基續醯基、(C3_c6)環貌基(Ci硫基、(C⑹ 128035 -49- 200902513 環烧基(q -Q)烧基亞績醯基、(c:3 -C0)環院基(q _c6)烧基續醢 基或式NRa(3)Rb(3)基團,其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、 (C! -C6 )烧基、(q -C6 )娱*基C(O),或Ra( 3 )與Rb ( 3 )和氮原子一起 表示六氫卩比啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬; R4表示Η ' CN、N〇2、鹵素(F, Cl,Br,I),(Cl-c6)烧基,視 情況被氧插入及/或視情況被OH ' COOH、(q -C6)娱:氧幾基、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,α, Br,〗)原子取 代;&進一步表示(Q-C6)環烷基、羥基(Ci_C6)烷基、(Ci_C6) 烧基C(O)、(q -C6)烧基環烷基、(Ci 烧氧基,其中烷氧基
可視情況被一或多個_素识a,Br,D原子、(^及/或c〇〇H 及/或(Ci-C6)烷氧羰基取代;R4進一步表示(Ci_C6)烷硫基 C(〇)、-C6)烧基 C⑻、(Cl _c6)烧氧基 c(0)、(c3 )環烧氧基、 方基、方基(C丨-Q)烧氧基、芳基c⑼'芳基(C「C6)院基c(〇)、 雜環基、雜環基C⑼、雜環基(Ci_C6)烧基c⑼、(Ci_Q)烧基 亞確醯基、(Cl_c:6戚基相基、(Ci_C6戚硫基、(C3_C6)環烧 基1基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_c6) 烷瓜基彡基(Cl_c6)烧基亞績醯基、芳基(Ci-q)烧基石黃酸 f、雜環基(CA)烧硫基、雜環基(Ci_C6)烧基亞磺酸基、雜 ,基(Cl -c6)燒基碍醯基、(c3 %)環烧基(c^ %财基仏c6) ¥院基^-C6)燒氧基、(C3_C6)環烧基(Cl%)炫基亞石黃酿基、 (C3 C:6)環烷基(Ci_C6)烧基磺醯基或式概a(4)Rb⑷基團,其中
Ra(4)與妒⑷係獨立表示Η、(Ci_c6)院基、(CL_), ,R ()與Rb⑷和氮原子—起表示六氫^定、四氫峨嘻、一 氮四圜或氮丙咬; 128035 -50- 200902513 R5表示Η或(q -C6)烷基或羧基(Cl _c6)烷基;其附帶條件 是’當R2為未經取代之(Ci _C6)烷基時,r5表示羧基(Ci _C6) 烧基; R7表示(CrQ)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被OH、 芳基、環院基、雜環基或一或多個鹵素(F, cl, Br,乃原子取代; R7進步表示(C2-C6)稀基,視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜C1,Br,幻原 子取代;R?進一步表示(C2_c6)炔基,視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F, α, Br,I)原子取代;A進一步表示(C3_c6)環烷基、羥基(Ci_C6) 院基、芳基或雜環基;
Rs表不Η ’(Ci-Q)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(F,cl,Br,原子取代; Rs進一步表示(CVC6)環烷基、羥基(Cl_c6)烷基、(Ci_c6)烷氧 基、①3 -c:6)環烷氧基、芳基、雜環基、(Ci _C6)烷基亞磺醯基、 (Ci-Q)烷基磺醯基、(Ci_C0)烷硫基、環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_c6)烷硫基、 芳基(C! -C:6)烷基亞磺醯基、芳基(Ci _c6)烷基磺醯基、雜環基 (C1-C6)烷硫基、雜環基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_Cd 燒基%醯基、(q-C6)環烷基(q-C:6)烷硫基、(c3-C6)環烷基 (C1 -ce)烷基亞磺醯基或(c3 _c6)環烷基(Cl _c^烷基磺醯基;
Ri 4表示Η ’ OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 核系統申之任何雜原子至少2個碳原子,(Ci _c6)烷基,視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及COORe取 128035 -51 - 200902513 代’·其中Re表示芳基、環院基、雜環基,或(Ci_q)烧基, 視情況被一或多個齒素㈣取”原子^心芳基〜環烷 基及雜環基取代;Rl4進—步表㈣基、芳基(Μ則 基、芳基(C! -c6)烧基、(c3 _Q)環炫基(Ci _c6)烧氧基、雜環基、 鹵純a Br,D原子、(c3句環燒基、經基(Ci _c6)炫基、心(6) 烧減、(c3-c6)環炫氧基、(Ci_c6)垸基亞確醯基、(c^)烧 基石只酿基、(CVQ)院硫基、(C3_C6)環院基硫基、芳基亞續醯 土芳基K 基芳基硫基、芳基(Ci _c6)烧硫基、芳基(Cl % ) 烧基亞續醯基、芳基(C1_C6)烧基確醯基、雜環基(C1_C6)烧硫 基、雜環基(CVC6)烧基亞續醯基、雜環基(c】_c6)烧基續醯 基、(CrC6)環烧基(CrC6)燒硫基、環院基(C1_C6)烧氧 基、(q-C6)環烷基(Cl_C6)炫基亞磺醯基或環烷基 (q-C6)炫基磺醯基,式服^⑷奶⑷基團,其中^(丨4)與 Rb(14)係獨立表示Η、(Cl_c6戚基、(C1_C6)炫基c(〇)、(Ci句 烷氧基c(o) ’或和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 心5表不Η,OH,其附帶條件是此〇11基團必須遠離0環〆 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(C i _ c 6)院基,視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個0H、€0011及(:001^取 代,其中Re表示芳基、環院基、雜環基,或(C「C6)烧基, 視情況被一或多個鹵素(F,C1,Br,原子、〇H、芳基、環烷 基及雜%基取代;R1S進一步表示芳基、芳基(Ci_C6)烷氧基、 芳基(c〆6)院基、((VC6)環烷基(Ci_c6)院氧基、雜環基、_ 素识邙恥^原子〜⑥心埤烷基〜羥基❿心谀基、%^) 128035 -52- 200902513 烷氧基、(q-C6)環烷氧基、(Ci_C6)烧基亞磺醯基、燒 基石黃酸基、(Cl-C6)^硫基、(C3_C6)環烷基硫基、芳基亞續酸 基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Cl _c0)烷硫基、芳基(Cl七6) 烷基亞磺醯基、芳基(C1-C6)烷基磺醯基、雜環基(c! -c6)烷硫 基、雜環基((VC:6)烧基亞磺醯基、雜環基(Ci_c6)燒基磺醯 基、(q-C6)環烧基(Cl_C6)炫硫基、((VQ)環烧基(C1_C6)燒氧 基、-Q)環烷基(Ci _Q)烧基亞績醯基、(c3 _c6)環炫基% <6) 烷基磺醯基或式NRa(15)RbU5)基團,其中Ra(15;^Rb(15)係獨 立表不Η、(Cl-c6)烧基、(C丨_c6)烧基c(〇))、(C1_C6)烧氧基 C(O)或R()與Rb(i5)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 吡咯、一氮四園或氮丙啶; & 7表不(Ci -C6 )烷基,視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F, C1, Br,D原子取代; R1?進一步表示(q-C6)環烷基、羥基(Ci_C6)烧基、(Ci_C6)炫氧 基、(C3 -C:6)環院氧基、芳基或雜環基; R】8表不(q -C:6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被〇h、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F, Cl, Br,1}原子取代; R1S進一步表不((VC6)環烷基、羥基(Ci_C6)烧基、(Ci_c6)烧氧 基、(C3 -C6)環烷氧基、芳基或雜環基;
Rc為單鍵,或表示未經取代或經單取代或多取代之 (q-Q)次烷基、(Cl-C:4)酮基次烷基、(Ci_c4)次烷氧基或氧基 -(CVC4)次烷基,其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (C!-C4)烧基、-C4)烧氧基、氧基_c4戚基、稀基、 (Q-c:4)炔基、(C3 -C:6)環院基、叛基、缓基_(Ci _c4)烧基、芳基、 128035 •53· 200902513 雜環基、石肖基、氰基、鹵基(F,Cl, Br, I)、經基、NRa (R c) Rb (R c), 其中Ra(Rc)與Rb(R〇個別且互相獨立地表示氫、(Ci_C4)烷基, 或Ra(Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙咬;Rc進一步表示亞胺基(_NH_)、N_取代之 亞胺基(-NR! 9 -)、(q -C4)次烷亞胺基或N-取代之(C! -C4)次烷亞 胺基(-Ndd-aC^C4)次烷基),其中所提及之次烷基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代;RC較 佳表示亞胺基或(C! -C4)次炫亞胺基,或未經取代或經單取 代或多取代之(C! -C4)次烷基或(c〗-C4)酮基次烧基,具有任何 根據上文之取代基; R19表示Η或((VC4)烷基;
Rd表示(q-C6)烷基、(q-C8)環烷基、芳基或雜環基,且任 一個此等基團視情況被一或多個鹵素(F,a,Br,原子及/或 一或多個下列基團取代,取代基為OH、CN、N〇2、 烷基、-c6)烷氧基c(0)、(c丨_C6)烷氧基、_素取代之% _c6) 烷基、((να)環烷基、芳基、雜環基、(Ci_C6)炫基亞磺醯基、 (CVC6)烧基績酿基、(CrC6)烧硫基、_素取代之(Ci_c6)烧硫 基、(C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基(Cl-C6)烧硫基、芳基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳 基(CVC6)烷基磺醯基、雜環基(Ci_C6)烷硫基、雜環基⑥毛6) 院基亞4醯基、雜環基(q )烧基續酿基、(q _c6)環烧基 (CVQ)炫硫基、環烧基(c〆6)炫基亞磺酿基、(QA) 壞烷基(Ci-C6)燒基磺醯基、三(Ci_C4)院基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團,其中Ra(Rd)與妒㈤)係獨立表示η、 128035 -54- 200902513 (q-Q)烧基、(Ci_C6)烧基c(0),或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; X表示單鍵、亞胺基(_仙_)、亞甲基(_CH2_),亞胺基亞甲 基,其中碳係連接至3_環/環系統,亞甲基亞胺基 (NH_CH2_),其中氮係連接至B-環/環系統,且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被(c] <6)烷基取代;再者,X可 表示基團(-CH2-)n,其中n = 2_6,其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代,取代基選自齒素、羥基或(Ci_Q)烷 基之中; B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統,包含一或多 個氮,及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子,該氮 係連接至吡啶環(根據式1},而再者B_環/環系統係連接至 X,在另一個其位置上。取代基Rh與Ri 5係連接至b環/環 系統,其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等連 接)° 式I之第3項具體實施例係藉由以下定義;
Ri表示iqo)或基團gII
&表不視情況被硫插入之經取代% _Cj烷基,經取代之 (q -C6)烷氡基或經取代之(Ci )烷硫基,其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (CVC6)烧幾基氧基、經基(Ci_c6)烷羰基氧基、芳基羰基氧 基、雜%基幾基氧基、(Ci_C6)烷氧羰基、烷基(c(s))、 128035 -55- 200902513 f k A -c6)烧基(s(co))、(Ci _c6)院硫基、羥基%夂)炫硫基、 (㈣憐基亞磺醯基、(Ci_c6)烷基磺醯基、(C3·。。環烷基氧 基、(CVC6)環烷基硫基、(c〆6)環烷基亞磺醯基、A%)環 烧基績醯基、芳氧基1基硫基、芳基亞伽基、芳基績 醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基% S&基、芳基(q -Q)燒硫基、芳基(c] _c6成基亞績醒基、 芳基(q-C6)烷基磺醯基、雜環基(Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基(C1_C6)烷基磺醯基、(C3_C6)環 燒基(CVQ)烧硫基、(c3_C6)環烧基(Ci_c6)院基亞磺醯基、 (C3_C6)壞烷基(C〆6)烧基磺醯基、(Ci_C6)院幾基、芳基羰 基、雜環基Μ基、芳基(Cl_c6)烧幾基、雜環基(Ci_c6)烧幾基 ,式聰⑺Rb(2U_(c〇)NRa(2)Rb⑴基團’其中Ra⑺與妒⑺ 母一b個且獨立地表示Η、(Cl_C6)院基、(Ci_c6)院羰基,或Ra(2) 與R ()和氮原子-起表示六氫p比咬、目氫峨π各、—氮四圜 或氮丙啶,或以下基團之任一個
R 其中η為選自〇, !及2之整數,且R,為H、cn、〇Η、鹵素汜邙 Br,D原子或基團(Cl-c6)燒基、芳基、(Ci_C6)烧氧基、(by ,硫基、A-C7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_C6)烷基、(Ci_c7) 環烷基(q-c:6)烷基、雜環基(Cl_c0)烷基之一,該基團中之任 128035 -56 - 200902513 一個係視情況被—或多侗 原子取代; H及/或一或多個齒素㈣心) 、,丁、呈取代之(Cl-C6)烷氧基或經取代之((:!_(:) Γ基’其中任—個此等基團係被-或多個〇H、芳基、6) (心環燒基或雜環基之任—個取代;&進—步表示被— ”個鹵素(F,Cl,I,Br)原子取代之(μ)烷硫基;〜進 ί示(㈣财基氧基、芳基《氧基、料《基氧基, -中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任—個 取,,疊氮基、氰基、画素(F,C1,Br,I)原子、0H、(c 、A·硫基、A·基亞續醯基、(Cl_C6)燒^ 基、(C3_C6)環院基氧基、(Μ)環燒基硫基、(从)環 院基亞%醢基、(c3.C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績酿基、芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞石黃醯基、雜環基石黃醮基、芳基(Μ成硫基、芳 基(q-Q)烧基亞石黃醯基、芳基(Ci_C6)院基石黃醯基、雜環基 (q-C6)院硫基、雜環基(Ci_C6)貌基亞磺醯基、雜環基 焼基續醯基、(C3_C6)環貌基(Ci硫基、(c心環院^ (Ci-Q)燒基亞磺醯基、環烧基(Ci_Q)貌基磺醯基、 (CrC6)院幾基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基以6)烧幾基 及雜環基(q-c:6)烷羰基;&進_步表示未經取代之%夂) 烷基,其附帶條件是&同時表示羧基(Ci_c6)姹基;R二 步表示式((Ra(2))N(Rb⑺))(C0)_基團,其中心2)與Rb(2)每2一個 :獨立地表示Η、(Cl-C6)炫基、芳基、芳基A')院:、雜固 %基(C3 -C6)環燒基、% _Q)環院基(Ci )院基、雜環基% %) 128035 -57- 200902513 四氫峨 烷基,或Ra(2)與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡啶 咯、一氮四圜或氮丙啶; R3表示Η、CN、N〇2、齒素(F,α,枇。,Μ)烷基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵原子取代;R3進一步表示視情況被—或多個 i素(F,Cl,Br,I)原子取代之(Ci_C6)烷氧基;心進—步表示 (c3-c6)環烷基、經基(Cl_C6)烧基、(Ci_C6)院基c(〇)、%夂) 燒硫基 c(o) ' (Cl-c6)烧基 c⑻、(Cl_c6)烧氧基 c(〇)、(c=) 環烧氧基、芳基、芳基C(0)、芳基(c] %戚基c(〇)、雜環基6、 雜環基c(o) '雜環基(Cl_c6)烷基c(0)、(Ci_C6)烷基亞磺醯基 或式NRa⑴妒⑴基團,其中俨⑴與妒⑴係獨立表示 (q-Q)院基、(Cl_C6)院基c(〇),或心3)與妒(3)和氮原子—起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 心表示H、CN、N〇2、虐素㈣⑽恥心⑺烧基視 情況被氧插入及/或視情況被0H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或—或多㈣原子取代;&進-步表示.㈣烧 基、經基(Cl-c6)烧基、(Ci_C6)院基c(〇)、(Ci_C6)烧氧基,其 中炫氧基可視情況被—或多㈣錄叩⑶原子^及/ 或c_及/或甲氧幾基取代;心進一步表示a·;戚硫基 =(〇)、(c! -c6)院基 c(s)、(c] _Q)烧氧基 c(〇)、(c3 %)環烧氧基、 方基、方基c(o)、芳基(Ci_C6)院基c(〇)、雜環基 '雜環基 c(〇)雜環基(c! -c:6)貌基c(0)或式㈣⑷妒⑷基團,其中…⑷ 與b(係獨立表不H、(Ci-C6)烧基、(q-C6)炫基c(0)ma(4) /、R和氮原子-起表示六氫p比咬、四氫吨嘻、一氮四圜 128035 •58- 200902513 或氣丙咬; R·5表不Η或(q -Q)烷基或羧基(Ci _C6)烷基;其附帶條件 是,當%為未經取代之(Cl_c6)烷基時,化表示羧基(Ci_C6) 烷基; 表不(q-C6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、%烷基、雜環基或—或多個鹵素(F,α,Br,乃原子取代; R7進一步表不(CyC6)烯基,視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜ci,取乃原 子取代;R7進一步表示(C2_C6)炔基’視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,C1, Br,I)原子取代;進—步表示(C3_C^環烷基、羥基 烷基、芳基或雜環基;
Rs表不Η ’-C6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、%烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,a,Br, 〇原子取 代,Rs進一步表不(CrQ)環烷基、羥基(Ci_c6)烷基、 燒氧基、(C3 -C6)環烧氧基、芳基或雜環基; RM表示Η,OH,其附帶條件是κ〇Η基團必須遠離8環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(Ci_C6)烷基,視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及(:〇〇116取 代;其中Re表示芳基、環烧基、雜環基或(Ci_C6)烧基視 情況被一或多個画素(F,Cl,Br,I)原子、〇H、芳基、環烷基 及雜環基取代;R14進-步表示芳基、芳基A%)烧氧基、 芳基(CVC6)烧基、(CVQ)環烷基(c^c:6)烧氧基、雜環基、卣 素汜(:1,31*,1)原子、((:3-(:6)環烷基、羥基((::1_(::6)烧基、((:1_(:6) 128035 -59- 200902513 烷氧基、(C3-C6)環烷氧基或式NRa(〗4)Rb(14)基團,其中Ra(14) 與 Rb(14)係獨立表示H、(Ci_C6麻基、(Ci_C6)烧基 c(〇)、(Ci_C6) 烷氧基C(O),或Ra(!4)與Rb(i4)和氮原子一起表示六氫吡 咬、四氫卩比咯、一氮四圜或氮丙啶;
Ri5表示Η ’ OH ’其附帶條件是此OH基團必須遠離b環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(q-Q)烷基,視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re取 代;其中Re表示芳基 '環烷基、雜環基,或(Ci_C6)烷基, 視情況被一或多個鹵素(F, cl, Br,〗)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜ί哀基取代;Ri 5進一步表示芳基、芳基A 烷氧 基、芳基(q-c:6)烷基、(c3_C6)環烷基(Ci_c6)烷氧基、雜環基、 函素(F,Cl,Br,I)原子、% % )環烷基、經基(Ci %)烧基、% %) 燒氧基、(Cs-C6)環烷氧基或式NRaUWRbd5)基團,其中Ra(15) 與11 ( 5)係獨立表示 基、(Ci-Q)烧基CCOWCi-Q)
V 燒氧基C(O) ’或Ra(15)與Rb(15)和氮原子—起表示六氯峨 定、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶;
Rc為單鍵,或表示未經取代或經單取代或多取代之 (Ci-Q)次烷基、(Cl_C4廊基次烷基、(Ci_C4)次烷氧基或氧基 •(q-C4)次烷基,其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (1 c4)烧基、(Cl_C4)烧氧基、氧基瓜以烧基、(C2_CJ稀基、 (c2 C4)炔基、(CrC6)環烧基、魏基、叛基_(Ci_C4戚基、芳基、 裒基硝基、氰基、_基(F,C1,扮,J)、經基、服3(11(;)於(11(:), 其中 Ra(Rc)愈 Rb(Rc) κ 個別且互相獨立地表示氫、(Cl_C4)烷 基’或Ra(R〇與Rb(R〇和氮 τ乳你卞 起表不六虱ρ比咬、四氫叶匕 128035 -60- 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶;rc進一步表示亞胺基、N-取 代之亞胺基(-NR19-)、(q-Q)次烷亞胺基或N-取代之(q-CO 次烧亞胺基(-NCR! 9)-(((^ -C4)次烷基),其中所提及之次烷基 係為未經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取 代;Rc較佳表示亞胺基或(C! -C4)次烷亞胺基,或未經取代 或經單取代或多取代之(Cl_C4)次烷基或(Ci_C4)酮基次烷 基’具有任何根據上文之取代基; R! 9表示Η或(Ci -C4)烷基;
Rd表示(q-C6)烷基、(c3_c8)環烷基、芳基或雜環基,且任 一個此萼基團視情況被一或多個鹵素(F, cl, Br, I)原子及/或 一或多個下列基團取代,取代基為0H、CN、N〇2、(Ci _c6) 烷基、(C〗-C:6)烧氧基c(O)、(Ci -C6)烧氧基、鹵素取代之(q -C6) 烷基、(q-C6)環烷基、芳基、雜環基、(Ci _c6)烷基亞磺醯基、 (Cl-Q)烷基磺醯基、(Ci—Q)烷硫基、_素取代之扣厂仏)烷硫 基、(C3 -C0)環燒基硫基、芳基亞績醢基、芳基續醯基、芳 基硫基、芳基(q-C6)烷硫基、芳基(Cl_C6)烷基亞磺醯基、芳 基(q-C6)烷基磺醯基、雜環*(Ci_C6)烷硫基、雜環基(Ci_C6) 烷基亞磺醯基、雜環基(Cl_C6)院基磺醯基、(C3_C6)環烷基 (q-Q)烷硫基、(c^Q)環烷基(Ci_c6)烷基亞磺醯基、(C3_CJ 環烷基(q-C6)烷基磺醯基、三(Ci_C4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團’其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示H' (q-Q)烷基、(Cl_c6)烷基c(〇),或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; X表示單鍵、亞胺基(_NH_)、亞曱基(_CH2_),亞胺基亞甲 128035 * 61 - 200902513 基(CH2-NH_),其中碳係連接至B-環/環系統,亞甲基亞胺基 (NH_CH2_),其中氮係連接至B-環/環系統,且在此等基團中 之任何碳及7或氮可視情況被说-C6)烷基取代;再者,X可 表不基團(-CH2_)n,其中n = 2-6,其視情況為不飽和及/或被 —或多個取代基取代,取代基選自鹵素、羥基或%名6)烧 基之中; B為單環狀或雙環狀4至11_員雜環/環系統,包含一或多 個氮,及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子,該氮 係連接至吡啶環(根據式〗),而再者匕環/環系統係連接至 X,在另一個其位置上。取代基尺“與心5係連接至B環/環 系統,其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等連 接)。 式I之第4項具體實施例係藉由以下定義;
Ri表示R7C(0)或基團gll
R2表示視情況被硫插入之經取代(Cl -q)烷基,經取代之 (Ci -C6)烧氧基或經取代之(C〗-C;6 )烧硫基,其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代’取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (Ci-C6)烷羰基氧基、羥基(q-C6)烷羰基氧基、芳基幾基氧 基、雜環基幾基氧基、(C〗-C6)院氧叛基、(q _c6)烧基(c(s))、 (Ci-Q)烷基(S(CO))、(CVQ)烷硫基、羥基(Ci_c6)烷硫基、 (ci -C6)炫基亞確醯基、-C6)烧基續醢基、(c3 )環烧基氧 基、(匸3 -匚6)環烧基硫基、(〇3 -C6)環院基亞續醯基、(c3 _c6)環 128035 -62- 200902513 烷基%醯基、方氧基、 方基硫基、方基亞磺醯基、芳基碏 醯基、雜環基氧基、雜产A A ^ ^ 滩衣基石 1基、雜環基亞磺醯基、雜環 基石頁醯基、方基(c c6)烷石*其 #甘/ λ 6)烷瓜基、方基(C!-C6)烷基亞磺醯基' ^基(C】-C6)烧基續醯基、 雜%基(C! -C6)烷硫基、雜環基 (Cl-C6)烧基亞相基、雜環基(WL請基、(C3_q)環 烧基(q-Q成硫基、(C3烧基(q·基亞績酿基、 (c3 C6)%燒基(Cl_c6)院基續醯基、扣1(6成幾基、芳基幾基、 / % 雜環基幾基、芳基(Cl_C6)烧羰基、雜環基.Μ烧幾基或式 摩⑺Rb⑺或-(C0)NRa(2)Rb⑺基團,其中Ra⑺與Rb⑺每一個 和氮原子一起表示六氬吡啶、四氫吡咯 啶’或以下基團之任一個 獨立地表示H'A-C:6)炫基、(Cl_C6)燒羰基,或尺3(2)與妒(2) \ ——
氮四圜或氮丙 其中η為選自❹一及之之整數,且R,為H、cn、〇H、_素汜邙 %1)原子或基團仏々)烧基、芳基、((:1_(:4)烧氧基、((:1_(^ 烷硫基、(Cl_C7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_Q)烷基、(Ci_c7) 環烷基(CfC6)烷基、雜環基(Cl_c6)烷基之一,該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或—或多個鹵素(F,C1,Br, J) 原子取代; R2進—步表示經取代之(Cl七6)烷氧基或經取代之(Cl _c6)烷 128035 •63 · 200902513 ,基,其中任—個此等基團係被一或多個 壞烷基或雜環基之任一個取 土 3 6 ^ /ρ Γ] τ Ώ ,R2進一步表示被一或多個 函素(F,C1,Ϊ,叫原子取代 (C Γ ^ ^ « %说钬基;R2進一步表示 (CVC6)烷羰基氧基、芳基 ,加〆 孔丞雜裱基羰基氧基,其 中4 一個係視情況被一或多個 仲·蟲条 r幻基團或原子之任一個取 基、(C3-C Γ * 素(F,CI,Br,1}原子、0H、(Cl-C6)炫氧 二1 6二、(Cl_C6)院基亞續酿基、(CrQ)院基績醯 I石院基K基、((:3<:6)環燒基硫基、(CrQ)環烧基 亞石買酿基、(C3-C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、芳 醯基、芳基續醯基'雜環基氧基、雜環基硫基、雜 衣土亞%醢基、雜環基續醯基、芳基(cvc^硫基、芳基 (1 6)烷基亞h醯基、芳基(Cl句烷基磺醯基、雜環基 (^6)院硫基、雜環基(Ci_C6)燒基亞項酿基、雜環基(C「C6) 燒基梅、(C3-C6)環院基(Ci硫基、 (Cl-C6)院基亞續醯基、(C3句環烧基(CrC6成基績醯基、 以6)院羰基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基心句烧幾基 及雜環基(CVQmu; R2it_步表示未經取代之(C1_C6) 烷基,其附帶條件是Rs同時表示羧基(C1_C6)烷基; 心表示Η或式膨(3)Rb⑴基團,其中Ra(、Rb⑴係獨立表 不Η、(q-CJ烧基、((^-(:6)燒基以⑺,或…⑴與妒⑴和氮原 子一起表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶; \表示CN、鹵素(F,Cl,Br,D,心進一步表示A%悚基 c(〇)、(Ci-Q)烷氧基,其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素 (F,Cl,Br,I)原子、〇H及/或COOH及/或甲氧羰基取代; 128035 * 64 - 200902513 R5表示Η或羧基(q-C6)烷基;其附帶條件是,當r2為未經 取代之(Ci -C6)烷基時’ R_5表示羧基(Ci _c6 )烷基; 心表示(q-Q)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,Cl,Br,J)原子取代; R?進一步表示(CyC6)稀基,視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)原 子取代;&進一步表示(C2_C0)炔基,視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素仍邙 Br,I)原子取代;&進一步表示(c3_C6)環烷基、羥基(c「C6) 烷基;
Rs表不Η,-C6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、%烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,cl,Br, 〇原子取代; 1 4表示Η 0Η,其附帶條件是此OH基團必須遠離β環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(Ci_c6)烷基,視情況 、氧插入及/或視情況被一或多個、C〇〇H及COORC取 代;其中Re表示芳基、環院基、雜環基,或(Ci_C6)院基, 視情況被-或多個-素汜㉝⑽子^^芳基〜環烷 及雜裒基取代,進一步表示式NRa(14)Rb(14)基團,其 中 Ra(14)與 Rb(l4)^ _ 係獨立表示H、(Ci -Q)烷基、(Ci _C6)烷基 =(〇)、(CVQ)燒氧基c(〇),或㈣”與㈣”和氮原子一起表 不八氫吡α疋、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 心5表示Η ; Γ、未呈取代或經單取代或多取代之(Ci -C4)次烷基、 1 4 土人燒基、(Ci _c4 )次烧氧基或氧基_(c】& )次院基, 128035 -65 - 200902513 其中任何取代基係各個別且獨立地選自(Ci_C4)烷基、(Ci-Q) 烷氧基、氧基-(CVC4)烷基、(C2-C4)烯基、(c2-c4)炔基、(c3-c6) 環烷基、羧基、羧基-(Ci -c4)烷基、芳基、雜環基' 硝基、 氰基、鹵基(F,Cl,Br, I)、經基、NRa(Rc)Rb(Rc),其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、(Ci_C4)烷基,或Ra(Rc;) 與Rb ( R c)和氮原子一起表示六氫P比咬、四氫P比ρ各、一氮四圜 或氮丙啶;Rc進一步表示亞胺基(-ΝΗ-)、Ν-取代之亞胺基 (-N& 9_)、(Ci -C:4)次烷亞胺基或N-取代之(q -C4)次烷亞胺基 (-N^ -CO次烷基)’其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代;RC較佳表 不亞胺基或-C4)次烷亞胺基,或未經取代或經單取代或 多取代之(q-C4)次烷基或(q-c:4)酮基次烷基,具有任何根據 上文之取代基; R! 9表示Η或(C! -C4)烷基;
Rd表示(CVQ)烷基、(仏七8)環烷基、芳基或雜環基,且任
;r V 一個此等基團視情況被一或多個鹵素(F,c丨,Br, 〇原子及/或 一或多個下列基團取代,取代基為0H、CN、Ν〇2、说 烷基、(c〗-c6)烧氧基c(0)、(Cl _c6)烧氧基、函素取代之(Cl _c6) 烧基、(c3 -c6)環烧基、芳基、雜環基、(Ci _c6)烧基亞績醯基、 (Cl-C6)烧基續醯基、(Cl-C6)烧硫基、_素取代之%_( 基、(c3-c6)環烧基硫基、芳基亞石黃酿基、芳基績醯基、芳 基硫基、芳基(c「c6)烧硫基、芳基(Ci_c6)院基亞續酿基、芳 基(CVQ)烧基磺醯基、雜環基%夂)燒硫基、雜環基 燒基亞續醯基、雜環基(C, _匕V投其择》«· 1 1 6)坑基%酿基、(C3-C6)環烷基 128035 -66 - 200902513 (CrQ)烷硫基、(C3-C6)環烷基(Cl_C6彼基亞磺醯基、(C3_C6) 環烧基(q-C6)炫基磺醯基、三(Ci_C4)烷基矽烷基或式 基團,其中係獨立表示η、 (Q -C6)烧基、(C! -C6)烧基 C(o) ’ 或 Ra(Rd@ Rb(Rd)和氮原子一 起表不六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶; X表示單鍵、亞胺基(-NH-)、亞甲基(_CH2_),亞胺基亞甲 基(CH^NH-) ’其中碳係連接至队環/環系統,亞甲基亞胺基 / ( NH CH2 -),其中氮係連接至b_環/環系統,且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被⑺^6)烷基取代;再者,χ可 表不基團(-CH2_)n,其中η = 2-6,其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代,取代基選自_素、羥基或%々)烧 基之中; Β為單環狀或雙環狀4至u_員雜環/環系統,包含一或多 氮及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子,該氮 係連接至吡啶環(根據式〗),而再者B-環/環系統係連接至 、 在另個其位置上。取代基Ri4與Ri 5係連接至B環/環 ^ 其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等連 接)。 式1之第5項具體實施例係藉由以下定義;
Rl係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾I、TS 展丙基幾基、正-丁基幾基、4-丁烯_1_基幾基、3,3,3-—氣丙基羰基及5-乙基-1,3-咩唑-2-基; '、自包括(2-_基四氫p比π各-1-基)甲基與(2-_基六氫p比 啶·1·基)甲基, 128035 -67- 200902513 R3 為 Η ; R4係選自包括氯基與氰基; R5為Η或甲基; 117係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基、4-丁稀-1-基及3,3,3-二氣丙基;
Rc係選自包括亞甲基(-CH2-)、甲基甲川(-CH(CH3)-)、亞胺 基(-NH-)及曱基亞胺基(_N(CH3)-); 心9係選自Η或曱基;
Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、‘曱基 苯基、4-異丙基笨基、4_甲氧苯基、4_氟苯基、4_氣苯基、2,4_ 二氟苯基及4-氰基苯基; X表示單鍵; 為4人氫11比咬-1-基,且取代基R! 4與R! 5係連接至b環/ 裱系統,其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等連 接)。
於式(I)之第6項具體實施例中,式⑴係被定義 之任何化合物: M J
(Ia) 128035 -68- 200902513 f r3
(Ic)
(Id)
(Ie) 128035 -69- 200902513
Ri
(Π) 於上文la至Ii中,R之各種意義係如上文定義,且包括任 何先前所指出之具體實施例。 於第7項具體實施例中,式(I)係被定義為式(Iaa)-(Igg)之任 何化合物; 128035 -70- 200902513 (
(lab) 於上文Iaa至Igg中,R之各種意義(惟Rm與^"為印均如上 文定義,且包括任何先前所指出之具體實施例。 根據本發明之特定化合物之實例可選自: 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基;]吡啶_2_ 基}-N-(爷基續醯基)六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(爷基磺醯基丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基)甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定_4_缓醢胺 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-_基六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶_2_ 基}-N-(宇基績醯基)六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基]峨啶_2_ 基}-N-[(4_甲芊基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁臨基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基)曱基]p比咬_2_ 基}-Ν-[(4_甲芊基)磺醯基]六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比洛-1-基)曱基]ρ比咬_2_
-7U 128035 200902513 基}-N-[(2,4-二氟苄基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫峨洛_ι_基)甲基风咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫吡啶冰羧醯胺 N-(爷基磺醯基)-1-(3-氰基-5-(環丙基羰基)·6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基)甲基风啶-2-基}六氲吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基幾基)_6_[(2·酮基四氫峨σ各小基)甲基]口比 啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 Ν-(节基磺醯基)-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_ 丙醯基ρ比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_緩酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基)甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(4-曱苄基)礦酸基]六氫ρ比咬緩醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i-基)曱基]_5_丙醯基峨咬_2· 基}-Ν-[(環戊基甲基)確醯基]六氫ρ比咬冰竣醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基)_6_[(2_酮基六氫吡啶-1-基)甲基]叶匕 咬~2-基}-N-{[甲基(笨基)胺基]石黃醯基}六氫p比。定_冬叛醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基]吋匕 σ定-2-基}-N-[(環戊基甲基)績酸基]六氫p比。定冰叛醯胺 N-(爷基磺醯基)-1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-5-異丁酸基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)曱基]P比cr定 -2-基}-N-[(環戊基曱基)續醯基]六氫p比咬冰缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基)續醯基]六氫?比咬_4_叛酸胺 Ν-(爷基磺醯基)小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_ 128035 -72- 200902513 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 M3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲芊基)項醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基X甲基)胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]橫醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡 °定-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{3-鼠基-5-(環丙基幾基)-6-[(2-_基四氫ρ比'1各-1-基)甲基]ρ比 咬-2-基}-N-[(環丁基曱基)續醯基]六氫p比咬_4_缓臨胺 1_{3_氣基-5-(環丙基幾基)-6-[(2-酮基四氫u比σ各-1-基)甲基]p比 °定-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基)_1_{3_氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基)曱基]_5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 i-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 咬_2·基}-Ν-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]績醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]·5-戊-4-稀醯基吡 σ疋-2-基}-Ν-·{[甲基(苯基)胺基]確醯基}六氫?比σ定-4·-叛醯胺 Ν-(卞基石買酿基丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氫p比π各小 128035 -73 - 200902513 基)甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺 丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氮p比σ各-1-基)甲基]p比α定_2_ 基}-Ν-{[(4-1苯基)(曱基)胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]ρ比〇定-2-基}-Ν-[(4-甲芊基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基)甲基]ρ比咬_2_ 基}-N-{[(4-|L苯基)(曱基)胺基]續醯基}六氫ρ比咬_4_緩醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基)曱基]p比σ定-2-基}-Ν-{[曱基(苯基)胺基]確醯基丨六氫ρ比咬_4_魏醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基)甲基]ρ比唆_2_ 基}-Ν-[(4-甲氧基宇基)項醯基]六氫峨。定_4_叛酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶_2-基}-Ν-[(環己基曱基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_卜基)甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟本基)胺基]績酸基丨六氫?比咬冬缓醯胺 Ν·(苯胺基磺醯基)-1_{5_丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]ρ比咬-2-基}六氫峨。定_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛小基)曱基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基曱基)續醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基)曱基]_5_戊_4_烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(4-甲笮基)磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)曱基]_5_戊冰烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基)甲基]_5_(4,4,4_三氟丁醯 128035 • 74 - 200902513 基 >比啶-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基)吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫吡啶-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基)ρ比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]績醯基}六氫p比。定-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓隨胺 Ν-[(4-氰基苄基)確醯基]-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基) 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(環己基甲基)績酸基]六氫ρ比咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ρ比咯-1-基)甲基]-5-戊酸基Ρ比〇定-2-基丨-Ν-[(4-異丙节基)績酿基]六氫ρ比咬-4-缓醢胺 1-{3-氯基-6-[(2-g同基四氫ρ比洛-1-基)甲基]-5-戊-4-稀gf基ρ比 。定-2-基}-Ν-{[(4-1苯基)(曱基)胺基]績酿基}六氫p比咬_4_叛醯胺 N-(爷基績醯基氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛基)曱基]_5_ 戊-4-細酿基ρ比β定-2-基}六氮ρ比唆-4-竣酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比υ各-1-基)甲基]?比咬_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基)項醯基]六氫吡啶-4-叛醢胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基)甲基]ρ比咬_2_ 基}-Ν-[(2,4-二氟节基)續醢基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 128035 -75- 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基)甲基]_5_戊酿基卩比0定_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績酿基]六氫p比咬_4-叛醯胺 卜{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯基}六氫p比。定冰叛酿胺 N-(卞基崎基)-1-(3-氣基-6-[(2-i同基四氮p比洛-i_基)甲基]_5_ 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基續酸基)-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫p比略小基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)?比。定_2-基}六氫11比咬-4-緩醯胺 N-[(4-氣芊基)項醯基]小{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吨洛_ι_基)曱 基]-5-戊醯基p比啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基)續醯基]六氫吡啶冬羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-μ基)曱基]_5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-本基乙基)續醯基]六氫p比咬_4_叛醯胺 1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3-^号峻-2-基)-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基) 曱基 >比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]績醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺 N-(苄基磺醯基氰基_5_(5_乙基_13_噚唑_2•基)_6_[(2_酮 基四氫?比°各_1_基)甲基]p比咬-2-基}六氫P比咬-4-魏醯胺 M3-氯基-5-(5-乙基-i,3-嘮唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 曱基]峨啶-2-基丨-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯基}六氫咕啶 -4-羧醯胺 128035 -76- 200902513 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基)-6-[(2-酮 基四氫吡咯-1-基)甲基]说啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基績酿基)-1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基六氫ρ比咬-1- 基)甲基]峨σ定-2-基}六氫ρ比咬-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶-2- 基}-Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基)甲基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基)確醯基]六氫峨咬_4_叛醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基卜Ν_甲基六氫吡啶冰竣 醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯基)甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基)績醯基]_Ν_曱基六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯+基)甲基]_5_戊醯基吡啶_2· 基}-N-[(2,4-二氣辛基)石黃醯基]_Ν_甲基六氣峨唆领酿胺; 及其藥學上可接受之鹽。 方法 提供下述方法以及中私 & & ]物作為本發明之進一步特徵。 式⑴化合物可藉下述方法製備; “"式⑴化合物,其中R只TJ 〇 TRl,R2,R3,R4,B,R5,R14,R15,RcARd 均如上文式(I)中之定義,乂為罝 X為早鍵或碳,可經由使式 合物’…,W,R"及Rl5均如上文式二 義, 128035 -77· 200902513
(Π) X為單鍵或碳,與式(III)化合物反應而形成,其中Rs, Rc& Rd均如上文式(I)中之定義。 R5-NHS02 -Rc-Rd (III) 反應通常係在惰性有機溶劑譬如二氯甲烷中,於環境溫 度下進行。反應可使用標準條件或於、EDCI、PyBr〇p 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 切式(I)化合物,其中尺1,112,113,1^,氏1^,1114,心5,1^及1^均 如上文式(I)中之定義,X為氮、(_CH2 _NH_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵,可經由使式(IV)化合物,其中&,Κ2,Κ3, 尺4,b,及r1s均如上文式①中之定義且X為氮、 (-CH^NH2)或連接至B_環一個成員之氮之氫,與如上文定義 之通式(III)化合物反應而形成。
反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應玎於CDI 存在下進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行,譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 128035 -78- 200902513 式(i)化合物,其中Ri,R2,R3 R4,B,Ri4,Ri5,RC&R(^ 如上文式(1)中之定義,為氫,X為氮、(-civnh-)或連接 至B環一個成員之氮之單鍵,可經由使上文^^中所定義之 式(IV)化合物’與式(v)化合物反應而形成 〇= C= N—SO,-R°Rd (V) 其中Re與Rd均如上文式⑴中之定義。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 式(I)化合物’其中RiR2,R3,R4,B,R5,Ri4,Ri5,Rc^Rd 均如上文式(1)中之定義,X為氮、(-CH2-NH-)或連接至B環 一個成員之氮之單鍵,可經由使上文定義之式(IV)化合物與 式(VI)化合物反應而形成,
Rd Rc -so2 nr5 -COOCH2 CC13 (VI) 其中《^,^及以均如上文式①中之定義。反應通常係於惰性 溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行, 譬如三乙胺或DIPEA。 β丨式(I)化合物亦可經由使式(νπ)化合物,其中Ri,R2,r3 及R4均如上文式(I)中之定義,且L為適當脫離基,譬如氯 基、溴基、碘基、氟基、三氟甲烷磺酸鹽(〇Tf)、曱烷磺酸 鹽(OMs)或曱苯磺酸鹽(〇Ts), R.
與通式(VIII)化合物反應而製成,其中B,X, R5,R! 4,心5,Rc 128035 -79- 200902513 及Rd均如上文式⑴中之定義
反應通吊係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 反應通常係、在高溫下’使用標準設備或在單—節點微波 爐中進行。 對於一些化合物,可有利地在乙醇中,於有機鹼譬如三 乙胺存在下進行反應。 吻式(1)化合物,其中Ri表示R6〇c(o),且r2,r3,r4,b,r5, 心,“又把及&{1均如上文式(1)中之定$,可使用標準 耘序或經由與心’ -0 Li+試劑反應而經酯交換,以變成另一 種通式(I)化合物,其中Rl變成R6 〇c(〇)。 ⑼式(I)化合物,其中Ri,R2,R3,R4,b,R5,Ri4,Riarc^ 如上文式⑴中之定義,且RC表示亞胺基烷基 亞胺基,其中亞胺基可使用標準條件或使用烷基化劑例如 L-R! 9而經取代,其中R! 9係如上文式⑴中之定義,且L為以 氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽(〇Tf)或曱苯磺酸鹽(〇Ts) 為例之脫離基,而得式(I)化合物,其中Ri,R2,, R4,B,, R】4,!^5及Rd均如上文式(I)中之定義,且RC表示队取代之亞 胺基(->% 9 -)或N-取代之(C丨-C4)烷基亞胺基(_N(Ri 9 )_((Ci _C4 )烷 基),視情況於強驗譬如NaH存在下。 吻式(I)化合物,其中R丨為心0匚(0), 128035 • 80 · 200902513
Ris,X,圯及“均如上文彳rT、 所佘差-夕絲说^ ^ "中之定義’ R2為如上文式(1)中 r3
Λ / S09 •Rc —Rd 5 (IX) 其中R丨為&0(:(0),且^ Β 3 ’ h,Β,R5,R6,Rl 4,Rl 5,X,RC 及 Rd 均如上文式(I)中之定羞, 疋義與式(X)化合物反應而製成 L'R2' (X) 其中為如上文式φ & ^ ¥ 飞U中所疋義之經取代(Ci _Ci2)烷基,且 L為脫離基,譬如氯基、、、良甘 ^ /臭基 '峨基、三氟甲烷績酸鹽(OTf) 或曱苯磺酸鹽(0TS)。 反應可在U〖生有機溶劑中進行,譬如dma、或
。反應可使用標準條件,或於適當驗,譬如氫化納、DipEA 或碳酸銀或碳酸卸存在τ進行。優先使用碳酸銀。 反應可於%境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 吻式(I)化合物,其中Rl4R6〇q〇),且R3,R4,B,R5,R6,Ri4, R! 5,X,m Rd均如上文式(1)中之定義,r2為如上文定義之 ΑΑ2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基或雜環基羰基氧基,可 經由使如上文定義之式(ΙΧ)化合物,與其相應之羧酸氯化物 或羧酸酐反應而製成。 反應可在惰性有機溶劑中進行,譬如DCm或THF。反應 可使用私準條件,或於適當鹼,譬如DIpEA、吡啶或DMAp 128035 -81 · 200902513 存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 “增式(1)化合物,其中R〗為R6 OC⑼,且R3, R4, B, R5,尺6, Rl 4,R】5,X,Rc及Rd均如上文式①中之定義,為如上文式⑺ 中所定義經取代之(q-Cu)烷氧基或經取代之(Ci_Cl2)烷硫 基,可經由使式(XX)化合物
其中 111為116〇(:(〇),且R3,R4,B,R5 R6,Ri4,Ri5,X RC&Rd 均如上文式(1)中之定義,及L為適當脫離基,譬如Cl、Br、 I或三氟甲烷磺酸鹽(OTf),個別與其相應之經取代(Cl-c12) 醇及經取代(C1 -Cl 2)烷基硫醇反應而製成。 反應可使用標準條件,於鈀觸媒存在下,譬如Pd(pph3 )4 或Pdddba)3,且併用適當膦配位體,譬如pph3或黃磷 (XANTPHOS)進行。反應可於惰性溶劑中,譬如dcm、 或二氧陸圜,視情況於鹼譬如DIPEA存在下進行。 反應了於環i兄溫度下或在咼溫下,使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 吻式(I)化合物,其中,n3,R4,B, R5,&, R14,R】5,X,RC及Rd均如上文式⑴中之定義,R2為如上文式⑴ 中所定義之經取代Cl_烷基,可經由使式(χπ)化合物 128035 -82- (XII) 200902513
其中心為\〇(:(〇),且 f -ΐ 均如上文式(I)中之定義,及L為適當脫離基,譬如Cl、Br、 1、三氟甲燒*項酸鹽(OTf)或甲苯項酸鹽(OTs),與其相應之親 核劑反應而製成’獲得關於上文化所述之經取代C〗-焼基。 反應係使用標準條件,於惰性溶劑譬如EtOH、DMF或丙 酮中進行。 反應係優先地於驗存在下進行,譬如DIPEA、TEA或 Cs2C03。 反應係視情況於破化鈉存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 α切式⑴化合物,其中Rl,R2,R3,R4,X B,Rl4,Ri5,RC&Rd 均如上文式(I)中之定義,且烷基或羧基(q-Q) 烷基,可經由式(I)化合物,其中Ri,R2,R3,R4,X B,Ri4,Ri5, RC&Rd均如上文式(1)中之定義,且R5為Η,個別與式(q-Cu) 烷基-L或羧基(q -C6)烷基-L化合物反應而製成,其中L為脫 離基,譬如Cl、Br、I、三氟曱烷磺酸鹽(〇Tf)或甲苯磺酸鹽 (OTs)。 反應係在惰性有機溶劑中進行,譬如DMF、或 CHsCN。反應可使用標準條件,或於適當鹼,譬如氫化鈉、 128035 -83- 200902513 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 式(I)化合物亦可經由使式(νπ)化合物,其中Ri,r2,R3 及R4均如上文式(1)中之定義,惟L·為羥基,與通式(VIII)化 合物反應而製成,其中氏又115,尺14,尺15,^及“均如上文式 (I)中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中,譬如DCm或THF,於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下,例如 PyBrop ’較佳於有機鹼,譬如TEA4DIPEA存在下進行。 上文所指之中間物可藉由例如下文所概述之方法/程序 製備。 式(II)化合物,其中Rl,r2,r3,r4,B,Ri 4及Ri 5均如上文 式(i)中之定義,x為單鍵或碳,可經由使上文定義之式(VII) 化合物’且L為適當脫離基(譬如氟基、氣基、溴基、碘基、 二氟甲院♦酸鹽(OTf)、甲烧續酸鹽(〇ms)或甲苯續酸鹽 (OTs)) ’與通式(XIII)化合物反應而製成,
(XIII) 其中B,R! 4,R〗5均如上文式(I)中之定義’且X為單鍵或碳。 反應通常係在高溫下’使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行,譬如乙醇、DMA, 或溶劑混合物,譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 128035 -84- 200902513 下進行,譬如TEA或DIPEA。 屻式(II)化合物,其中^,^,^,^,民尺“及尺”均如上文 式(I)中之定義,X為單鍵或碳,可經由使上文定義之式(VII) 化合物,惟L為羥基,與通式(xm)化合物反應而製成,其 中Β,X,Rs,心4及R〗5均如上文式⑴中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中,譬如DCM或THF,於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下,例如 PyBmp,較佳於有機鹼,譬如TEA或mpEA存在下進行。 c/j式(IV)化合物,其係如上文定義,可經由使其相應之 式(vii)化合物’其係定義於上文,與式(χιν)化合物反應而 製成,其中Β,Rm,Rls均如上文式⑴中之定義,X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵。 反應通常係在高溫下,使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行,譬如乙醇、dma, 或溶劑混合物’譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 下進行,譬如TEA或DIPEA。 切式(IV)化合物,其係如上文定義,可經由使其相應之 式(VII)化合物,其係定義於上文,惟L為羥基,與式⑽) 化合物反應而製成’其中B,Ri4, Ri5均如上文式⑴中之定 義’ X為氣、(-CIVNH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵^ 反應通常係在惰性有機溶劑中,譬如職或·,於環 128035 -85 - 200902513 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑在Α …rr牡卜,例如
PyBrop ’較佳於有機鹼,譬如TEA或DIPEA存在下進行。 勿通式(XV)化合物之合成
(XV) 其中R>2,R3,R4,B,Rs,Ri4及心5均如上文式(ί)中之定義,且X 為碳或單鍵,包括下文步驟⑻-必」。 使其相應之通式(ΧΠΙ)化合物,其係如上文定義,與通 式(XVI)化合物反應
(XVI) ί 其中R2,R3及R4均如上文式(I)中之定義,且1為適當脫離基, 譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽(〇Tf)、甲烷磺酸 鹽(OMs)或曱苯磺酸鹽(OTs),而得式(χνιι)化合物。 反應係在高溫下,使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行,譬如ΤΕΑ或DIpEA。 屯)然後’可使式(XVII)化合物
(XVII) 128035 • 86 - 200902513 與通式(XVIII)化合物反應,
其中R8係如上文式(I)中之定義 (XVIII) 獲得通式(XIX)化合物。反 應可使用標準條件,或於EDCI或EDCI#H〇Bt之組合存在下 進行。反應可視情況於有機驗存在下進行,譬如^^八或 DIPEA。 Q R.
邱此化合物(XIX)可接著被轉變成通式(XX)化合物 私)製備具有通式(XX)之化合物,
(XIX) (XX) 其中R2,R3,R4,B,R8,R〗4及Ri 5均如上文式⑴中之定義, 且X為碳或單鍵,使用已知方法或已知試劑,譬如氯化曱 烷磺醢。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。 吻如上文疋義之通式(XV)化合物可經由使其相應之通 式(XX)化合物,使用已知氧化試劑譬如DDQ氧化而製成。 W通式(xv)化合物之製備亦包括下文步驟; 128035 -87- (XXI) 200902513 ⑼使通式(XXI)化合物
其中R2, &及R4均如上文式①中之定義,與通式(χχΠ)化 合物’其中R8係如上文式(I)中之定義,
使用標準條件’或於EDCI或HDCI與HOBt之組合存在下反 應。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。此反應 係獲得通式(XXIII)化合物。 ⑼所獲得之通式(ΧΧΙΠ)化合物 0 〇
{XXIII) 可接著被轉變成通式(XXIV)化合物,其中R2,R3,R4&R8均如 上文式(I)中之定義,使用已知技術或使用已知試劑,嬖如 1 P〇C13 ’或於氫氧化(曱氧羰基胺磺醯基)三乙基銨(BurgeSS試 劑)存在下。
(XXIV) 如上文定義通式(XXIV)化合物之製備亦可包括下文步驟 (e3-e5); 使上文通式(XXI)化合物 128035 -88 - 200902513 與如上文定義之通式(XVIII)化合物反應,獲得式(XXV)化合 物。反應通常係在DCM中,於環境溫度下進行。反應可使 用標準條件,或於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。 反應可視情況於有機鹼存在下進行,譬如TEA或DIPEA。
式(XXV)化合物可使用標準條件或氧化劑,譬如氯化 草醯與DMSO之混合物,被轉變成化合物(XXIII)。 然後,可使用標準條件或於氫氧化(甲氧羰基胺磺臨 基)三乙基銨(Burgess試劑)存在下,使式(XXIII)化合物轉變成 通式(XXIV)化合物。反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進 行。反應係在高溫下,使用標準設備或單一節點微波爐進 行。 e句通式(XXIV)化合物可接著被轉變成通式(XXVI)化合
物 2 N L (XXVI) 其中R2,R3,R4,Rs均如上文式(I)中之定義’且L為足夠之脫 離基,譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽(OTf)、甲 烧磺酸鹽(OMs)或甲苯磺酸鹽(OTs),使用已知技術或試劑, 譬如氣化草醯或二氯化亞硫醯。 然後,可使式(XXVI)化合物與如上文定義之通式(XIII) 128035 •89- 200902513 化合物反應,獲得如上文定義之通式(xv)化合物。反應係 在高溫下,使用標準設備或單一節點微波爐進行。反應可 視情況於有機鹼存在下進行,譬如TEA或DIPEA。 刀通式(XXVII)化合物之製備, Η
其中R2,R3,R4,B, R8,R14及R15均如上文式(I)中之定義,X為 氮、(-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵,包括下 文步驟。 /"使通式(XIV)化合物,其係如上文定義,與如上文定義 之通式(XVI)化合物反應,獲得通式(XXVIII)化合物。
\ 反應係在高溫下,使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行,譬如TEA或DIPEA。 可使式(XXVIII)化合物與如上文定義之式(XVIII)化合物 反應,獲得通式(XXIX)化合物。反應係使用標準條件,或 於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行,譬如TEA或DIPEA。 128035 -90- (XXIX) 200902513
化合物,其中r2, 列此化合物可接著被轉變成通式(χχχ) R3,,B, Rs,Rl 4及Rl 5均如上文式(I)中之定義
(XXX) X為氮、(-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之氫,使用 已知方法或足夠試劑’譬如氯化甲烷磺醯。反應可視情況 於有機鹼譬如TEA存在下進行。 /4然後’(XXVII)可經由使如上文定義之通式(XU)化合物 乳化而製成。反應可使用標準條件或試劑例如Ddq進行。 通式(II)化合物,其中R!為R7C(0),且r2,心,&, &,B,& 4 及心5均如上文式(I)中之定義,X為單鍵或碳原子,係包括 下列步驟如-说): gi)使上述通式(XVII)化合物與N,0-二甲基羥基胺反應。反 應可使用已知試劑,例如CDI、EDCI或EDCI與HOBt之組合 進行,獲得通式(XXXI)化合物。 128035 •91 - (XXXI) 200902513
汾使如上文定義之通式(XXXI)化合物與通式_Mgx試 劑,其中心係如上文式⑴中之定義,且素,或式R7_M 試劑反應’其中Μ為金屬,以Zn與Li為例。 ( 通式(π)化合物,其中,XR2,R3,R4,R7,b,Ri4 及心5均如上文式(I)中之定義,χ為單鍵或碳原子,亦包括 下列步驟如: 使通式LI化合物
(LI) 其中尺2,尺3,尺4,8,1114及1115均如上文式(1)中之定義,乂為 單鍵或碳原子’且LG為脫離基’譬如C1^F,與通式心_MgX, s式劑反應,其中&係如上文式①中之定義。 反應係使用標準條件,於惰性溶劑中,譬如τΗρ,藉由 乙酿基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽例如吨催化而進行曰。 反應可於環n度下,或優先地在較低溫度下進行,例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱例如 Furstner A 等人,J. 〇rg Chem, 2〇〇4,第 3943 3949 頁) 128035 -92- 200902513 的上文通式(LI)化合物可經由使如上文定義之雨 (XVII)化合物’使用標準條件,或與氯化試劑,譬如氯=4 醯、二氯化亞硫醯或POC13反應而製成(例如當LG*C1時) 可有利地使用r甲基甲醯胺作為。反應亦可使用標)準 條件’以氟化三聚氰酸,優先地於❹存在下進行 _ LG為F時)。 鱼 反應可於惰性溶劑中進行,譬如DCM或甲苯。反應係、 環境溫度下’或在高溫下進行。 通式(π)化合物,其中&為117(:(0)(這對於所有含&基團之 化合物係為特殊情況,該基團含有CH2基團鄰接Ri中之羰 基,下文稱為r7,-ch2),且R2,R3,R4,R7,B,Ri4ARi^^
文式(I)中之定義,X為單.鍵或碳原子,亦包括下列步驟 (g5-g7) : P 藉由通式(LII)化合物之雙重脫叛作用
(LII) 反應通常係於高溫下,使用標準設備進行。反應係優先 於酸性條件下,在惰性溶劑譬如MeCN或Thf中進行。 上文式(LIIH匕合物可經由式(LIM匕合物與式(L即化合 物之反應而製成 128035 •93· 200902513 Ο H0^-r, Η°-1 7 0 (LIII) 反應係於惰性溶劑譬如THF中,在環境溫度下,於適當 驗譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學,參閱Asish D.等人,j. Chem s〇c perkin如咖 I,1989,第 603-607 頁與 Rathke,M 等人,j. 〇rg chem 1985,第 2622-24 頁)。 通式(IV)化合物,其中&為r7c(〇),且&,R3,心,, B, 及心5均如上文式(I)中之定義,X為氮、或連接至 B環一個成員之氮之單鍵’包括下列步驟叫-喊|。 乃"使如上文疋義之通式(XXVIII)化合物與Ν,Ο-二曱基經 基胺反應。反應可使用已知試劑,例如CDI、EDCI或EDCI 與HOBt之組合進行,獲得通式(χχχπ)化合物。
切通式(XXXII)化合物,其係如上文定義,可與通式 h-MgX試劑,其中R?係如上文式(I)中之定義,且X為鹵素, 或式R7 -M試劑反應,其中Μ為金屬,以Zn與Li為例。 通式(IV)化合物,其中r^r7c(o),且 r2,r3,r4,R7,b,Ri4 及r15均如上文式⑴中之定義,X為氮、(-CH2-NH-)或連接至 B環一個成員之氮之單鍵,包括下列步驟。 128035 -94- 200902513 砂使通式LIV化合物
其中尺2,R3,心,B,R! 4及Ri5均如上文式①中之定義,X為 氮、(-C^-NH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵,且1^為 脫離基’譬如α或F,與通式R7_MgX,試劑反應,其中^係 如上文式(I)中之定義。 反應係使用標準條件,於惰性溶劑中,譬如THF,藉由 乙醯基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽催化而進行。 反應可於環境溫度下,或優先地在較低溫度下進行,例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱,例如 Furstner A 等人,j· 〇rg Chem,2〇〇4,第 3943_3949 頁) 办4上文通式(LIV)化合物可經由使如上文定義之通式 (xxvm)化合物,使用標準條#,或與氣化試劑,譬如氯化 草醯、二氣化亞硫醯或觸3反應而製成(例如當…㈣ 時)。可有利地使用二甲基甲醯胺作為觸媒。 反應亦可使用標準條件,以氟化三聚氰酸,優先地於峨 啶存在下進行(例如當LG為F時)。 反應可於惰性溶劑中進行’譬如DCM或甲苯。反應係於 環境溫度下,或在高溫下進行。 通式(IV)化合物’其中心為々匸(〇)(這對於所有含&基團 128035 *95- 200902513 之化合物係為特殊情況,該基團含有ch2基團鄰接Ri中之羰 基,下文稱為&,_CH2 ),且&,& , R4 , B,R】4及Ri 5係如上文 式(I)中之定義,X為氮、(-CH2_NH-)或連接至B環一個成員 之氮之單鍵,亦包括下列步驟作。 /^•5」藉由通式(lv)化合物之雙重脫敌作用
反應通常係於高溫下,使用標準設備進行。反應係優先 在酸性條件下,於惰性溶劑譬如MeCN或ΤΗρ中進行。 六句上文式(LV)化合物可經由式(LIV)化合物與式(Lm)化合 物之反應而製成
反應係於惰性溶劑譬如THF中,在環境溫度下,於適當 鹼譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學’參閱Asish D.等人,j. Chem. Sqc peridn 1989,第 603-607 頁與 Rathke, M 等人,j· 〇rg Chem 1985,第 2622-24 頁)。 通式(vm)化合物可在方法似-岣之一中形成。式化合 物,其中R5為氳,係有利地被單離為兩性離子。使用於下 文步驟中之式(XIII)與(XIV)化合物之環氮可藉由保護基譬 128035 -96· 200902513 如第三-丁氧羰基保護。 ⑷通式(vm)化合物,其中B,R5, Ri4, Ri5,Re及_如上文 式(I)中之定義,x為單鍵或碳,可經由使式㈣化合物與 式(III)化合物反應而形成。反應通常係在惰性有機溶劑中, 譬如二氯甲燒,於環境溫度下進行。反應可使用標準條件, 或於而或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行,譬如三乙胺或DIpEA。 切通式(vm)化合物,其中R5為氫’ b,Ri4,r]5,R4_ 如上文式(I)中之定義,χ為氮、(码細_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵’可經由使式(χιν)化合物,其係如上文 疋義’與如上文定義之式(V)化合物反應而形成。反應通常 係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應亦可於有機驗存在下 進行’譬如三乙胺或DIPEA。 印通式(vm)化合物,其中B,R5,Ri4,mRdM^ W中之定義,X為氮、ΚΗ2_祕)或連接至B環—個成員之 氮之單鍵,亦可經由使式(XIV)化合物與如上文定義之式 m)化合物反應而形成。反應通常係在溶劑譬如祕中進 行。此反應亦可於有機驗存在下進行,譬如三乙胺或鹏Α。 吻式_)化合物,其係被第三.丁氧幾基保護,可使㈣ 準程序或試劑,譬如HC1或TFA,被轉變成未具有保護基之 化合物。 ⑽式(νπ)化合寿勿,其係如上文定義,可經由使式(χχ观) 化合物Μ吏用標準條件,或與氯化試劑,譬如氯化草醯、 二氯化亞硫醯或P0Cl3反應而形成。可有利地使用二甲基曱 128035 -97- 200902513 醯胺。反應可於惰性溶劑譬如DCM中進行。惰性溶劑有利 地為曱苯。
(XXXIII) 通式(XXI)化合物,其係如上文定義,惟R3除外,其係 為氫,其製備係包括下列步驟(7/义」; 使式(XXXIV)化合物,其中尺2與h均如上文式(I)中之定 義,與二甲氧基-Ν,Ν-二甲基甲烷胺反應,以形成
(XXXIV) 式(XXXV)化合物。 /刀此化合物(XXXV)可接著進一步與通式R4CH2C(0)NH2化 合物反應, k
(XXXV) 其中R4係如上文式(I)中之定義,獲得通式(XXXVI)化合物。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中,視情況於強鹼譬如乙 醇鈉存在下進行。
(XXXVI) (73」然後,可使通式(XXXVI)化合物轉變成通式(XXI)化合 128035 -98- 200902513 物。反應通常係在質子性溶劑中,譬如水,伴隨著共溶劑 譬如THF或甲醇進行。反應可使用標準試劑,或於LiOH、 NaOH或KOH存在下進行。 W通式(IX)化合物,其中 上文式(I)中之定義,心為R60C(0),且R4為CN,可藉由下 文步驟製成。 w"使通式(XXXVII)化合物
(XXXVII ) 其中R5,B, R14,R15,X,圯及!^均如上文式(I)中之定義,與 式(XXXVIII)化合物反應
(XXXVIII ) 反應通常係在惰性有機溶劑中進行,譬如EtOH或DMSO。 反應係於環境溫度下,或在高溫下,使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 w刀上文定義之通式(XXXVIII)化合物可經由使如上文定 義之通式(VIII)化合物與式(XXXIX)化合物反應而製成
0Et (XXXIX) 使用基本上如[Macconi, A等人,雜環化學期刊,26,第1859 頁(1989)]中所述之相同程序。 m3)上文通式(IX)化合物,其中R3,B, R14,R15,R5,RC及Rd 128035 -99- 200902513 均如上文式(I)中之定義,R!為R60C(0),R4為CN,且X為單 鍵或碳原子,可經由使式(XXXX)化合物
(XXXX) 與如上文定義之式(III)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中,譬如二氯甲烷,於環境 溫度下進行。反應可使用標準條件,或於TBTU、EDCI、PyBrop 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 通式(XXXX)化合物可經由使通式(XXXXI)化合物
(XXXXI) 其中R14, R15及B均如式⑴中之定義,且X為單鍵或碳原 子,與如上文定義之式(XXXVIII)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中進行,譬如EtOH或DMS0。 反應係於環境溫度下,或在高溫下,使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 上文定義之通式(XXXXI)化合物可經由使如上文定義 之通式(XIII)化合物與式(XXXIX)化合物反應而製成,使用基 本上如[Macconi, A等人,雜環化學期刊,26,第1859頁(1989)] 中所述之相同程序。 128035 -100- 200902513 上文通式(IX)化合物’其中R3,B,Rl4,Ri5,R5,RC&Rd 均如上文式(I)中之定義,R!為K·6 oc(o) ’心為CN,且χ為氮、 (-CH2-NH-)或連接至Β環一個成員之氮之單鍵,可經由使式 (XXXXII)化合物
R15 ( XXXXII) 與如上文定義之式(III)化合物反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應可於 存在下進行。反應可視情況於有機驗存在下進行,譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 上文通式(IX)化合物,其中^,心心尺^^及以均如上 文式(I)中之定義,R!為&〇(:(0),R4為CN,RS為氫,且父為 氮、(-CI^-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵,可經由 使式(XXXXII)化合物與如上文定義之通式(V)化合物反應而 製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 m办上文通式(IX)化合物,其中r3, B, R14, R15, R5, Rc&Rd 均如上文式(I)中之定義,Rl為r6〇C(0),R4為CN,且X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至β環一個成員之氮之單鍵,可經由使式 (XXXXII)化合物與如上文定義之通式(VI)化合物反應而製 成。 128035 -101 - 200902513 反應通常係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 上文通式(XXXXII)化合物可藉由上文步驟中所 述之基本上相同程序,自式(XIV)化合物製成。 上文通式(XII)化合物,其中心為R60C(0),R4為CN, 且R3, B,R5,心,R14, R15, X,Rc及Rd均如上文式(I)中之定義, 可經由使式(XXXXIII)化合物 r3
其中Ri為&0(:(0),R4為CN,R3係如式(I)中之定義,且L 為脫離基,譬如C1,與如上文定義之式(VIII)化合物反應而 製成。 反應可於惰性溶劑中進行,譬如DMA或EtOH。反應可視情 況於有機鹼存在下進行,譬如三乙胺或DIPEA。 \ 反應通常係在高溫下,使用標準設備或在單一節點微波爐 中進行。 對於一些化合物,可有利地在乙醇中,於有機鹼譬如三乙 胺存在下進行反應。 如上文定義之通式(XXXXIII)化合物可經由使式 (XXXXIV)化合物,其中 128035 -102- 200902513
(XXXXIV) 之定義,且L為脫 氟化亞硫酿 酿胺。反應可
Rl為心〇C(〇)’R4為CN’R3係如式⑴中 離基,例如α,與氯化試劑譬如氣化草醯、— 或p〇ci3反應而製成。可有利地使用二曱基甲 於惰性溶劑譬如DCM中進行。 反應通常係在高溫下進行。 叻如上文定義之通式(χχχχιν)化合 (XXXXV)化合物,其中,係如式⑴中之定義,田便I式
(XXXXV) 視情死於強鹼譬如乙 與NC-CH2 c(o)nh2反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中 醇鈉存在下進行。 通式(II)化合物,其中^^,^々,^^,^,圯及“均如上 文式(I)中之定義,R〗為R6〇C(0) ’ R4為CN,R2為經取代之 (Cl -Cl 2 )烧氧基,且X為早鍵或碳原子,可經由使如上文定 義之式(XXXX)化合物,與式(X)化合物反應而製成 L-R2, (X) 其中R21為如上文式⑴中所定義之經取代(Cl -C12)烷基,且 L為脫離基,譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽(〇Tf) 128035 -103 - 200902513 或甲苯磺酸鹽(〇Ts)。 反應可在惰性有機溶劑中進行,譬如DMA、THF或 CHgCN。反應可使用標準條件,或於適當鹼,譬如氫化鈉、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 通式(IV)化合物,其中 文式(I)中之定義’ Ri為&〇(:(〇),R4為CN,r2為經取代之 (Cl -Ci 2)院氧基,且X為氮原子、(_CH2 ___)或連接至B_環一 個成員之氮原子之單鍵,可經由使如上文定義之式(XXXXII) 化合物與式(X)化合物反應而製成 L-R2, (X) 其中R2’為如上文式①中所定義之經取代(c〗_Ci2)烷基,且 L為脫離基’譬如氯基、溴基、換基、三氟甲烧續酸鹽 或甲苯磺酸鹽(OTs)。 反應可在惰性有機溶劑中進行,譬如DMA、THp或 CH3CN。反應可使用標準條件,或於適當鹼,譬如氫化納、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下,使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 pj如上文定義之通式(XII)化合物可經由使式(IX)化合物 與ΐ化試劑譬如二氯化亞硫酿、POC13或氯化草酿反應而製 成。反應係視情況於DMF存在下進行。 反應亦可於惰性溶劑中,譬如DCM,使用三氟曱烷磺酸 128035 -104- 200902513 酐,視情況於有機鹼存在下,譬如TEA或DIPEA,在於或低 於室溫下進行。 Θ通式(XXXXVI)化合物之製備,其中B, R14及R15均如關於 式(I)之定義,惟Ri 4係連接至與X相同之原子,且X係被定 義為單鍵,係包括下文步驟;
(XXXXVI) 使其相應之(XXXXVII)與R14-L反應,其中L為適當脫離 基,譬如氣基、溴基、碘基、三氟曱烷磺酸鹽(OTf)、甲烷 磺酸鹽(OMs)或甲苯磺酸鹽(OTs),
(XXXXVII) 以形成通式(XXXXVI)化合物,使用標準條件,或於BuLi與 二異丙基胺之混合物存在下(以形成LDA)。 式(III)化合物之製備包括下文方法。 厂"式LReRd化合物,其中L為適當脫離基,譬如氣基、溴 基、碘基,可被轉變成其相應之化合物(III),使用一系列反 應’首先使用 SMOPS* (*Baskin 與 Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83·參閱尤其是第8480頁,左方欄位),接著為水解作用 ’使用鹼,例如NaOMe,於惰性溶劑中,例如DMSO,在室 溫下。在藉由NH2〇s〇3H與NaOAc處理之後,獲得式(III)化合 物。 0式LS〇2RcRd化合物,其中L為適當脫離基,譬如氯基、 128035 •105- 200902513 /臭基碘基,可與氫氧化銨或H2NR5,於惰性溶劑譬如 中反應’獲得式(III)化合物。 吻式LR R化合物,其中L為適當脫離基,譬如氯基溴 基碘基’可被轉變成其相應之化合物(III),使用一系列反 應,首先為Na2S〇3,接著使用試劑,譬如PC15、ρ〇α3或soci2, 接著為氫氧化銨或J^NR5,獲得式(111)化合物。 在胺取代之吡啶類合成中之任何階段下,於吡啶之2、4 ^ 或6位置上之氯取代基可使用已知技術,被疊氮化物取代。 此且氮化物可被還原成其相應之胺。此等胺類可接著使用 已知方法’或個別使用烷基_化物或鹵化醯,被烷基化或 酿基化。 热請此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯,譬 如氯化醯’接著與硫醇R16SH反應,而得硫酯Rl6sC(0)。 熟諸此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯,譬 如軋化醯,接著與醇R6〇H反應,而得酯類R6〇c(0)。 ί 热請此藝者將明瞭式(ΙΠ)化合物可使用烷基鹵化物,在α 位置中之碳原子處經烷基化至磺醯胺。較佳為在鹼性條件 下’使用強鹼譬如氫化鈉。 熟諸此藝者將明瞭吡啶3位置上之氮取代基,可使用已 知技術被硫醚鏈R17S-,或R17SSR17與亞硝酸第三-丁酯置 換。 热請此藝者將明瞭硫酮可使用已知技術或使用Lawessons 試劑,製自其相應之酮。 热諸此藝者將明瞭吡啶N-氧化物可經由自吡啶,使用氧 128035 -106- 200902513 化劑’譬如尿素過氧化氫或過氧化氫,具有或未具有二氟 醋酸酐之存在而形成。 本發明化合物可使用習用技術,自其反應混合物中單離。 熟諳此藝者應明瞭的是,上文與後文所述之方法,中門 化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 曰 -般期望保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對羥基 之適當保護基包括視情況經取代及/或不飽和燒基 基、烯丙基、爷基或第三·丁基)、三烷基矽烷基或二芳基 烷基矽烷基(例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三叮基二苯 基石夕烧基或三甲基石浅基)及四氫喊喃基。對賴類 保護基包括心⑽基或旨類。對胺 包括稀丙基、第三-丁氧幾基、彻基、2_(三甲基:二 乙氧基甲基或2-三甲基矽烷基乙氧羰基(Te〇c)。 官能基之保護與去除保護可於上文所提及方法中之任何 反應之前或之後進行。 人熟請此藝者將明瞭,為在一種替代方式中,及在一此場 ::,以更合宜方式獲得本發明化合物,前文所提及之個 別處理步驟可以不同順床 . 序進仃,及/或個別反應可於整個途 徑中’在不同階段下逸杆^立而 θ (思即,可加入取代基,及/或在 月J文所提及搭配特定反應 轡 _ 个u中間物上施行化學轉 變卜运可取消或使得必須使用保護基。 熟諳此藝者將明瞭任何 ^ ^ 仃上述方法之起始物質,可在一此 情況中為市購可得。 』在二 熟諳此藝者將明瞭,對一此 二上述起始物質而言,該方法 128035 -107- 200902513 可被發現於一般常用知識中。 所涉及化學之類型將主導保護基之需求,以及達成合成 之順序。 保護基之使用係完整地描述於”有機化學上之保護基" 由J W F McOmie編著,Plenum出版社(1973),與"有機合成上之 保護基",第 3 版,T.W_ Greene & P.G.M Wutz,TOey-Interscince (1999) 中 〇 本發明之經保護衍生物可使用標準去除保護技術(例如 在鹼性或酸性條件下),以化學方式轉化成本發明化合物。 熟練人員亦將明瞭某些式(II)_(XXXVm)與(li)_(lv)化合物亦 可被稱為”經保護衍生物”。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子,且因此 可顯示光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使 用習用技術分離,例如層析。不同立體異構體可使用例如 習用HPLC技術’藉由分離化合物之外消旋或其他混合物而 被皁離。或者,所要之光學異構物可經由適當光學活性起 始物質’於不會造成外消旋作用或差向異構化作用之條件 下反應,或藉由衍化作用’例如使用同對掌性 由習用方式(例如職,於㈣上層析或結 = 非對映異構衍生物而製成。立體中心亦…)刀離 肢τ〜亦可错由不餅避人占 引進(例如金屬有媸6m 个對% 口成 屬有機反應,使用對掌性配位體 異構物係被包含於本 斤有立體 文方法中所述之_此」 亦應明瞭的是,於上 顯示互變異構現象,且上述 方法括任何互變異構形式。 128035 200902513 所有新穎中間物係構成本發明之另—方面。 式(I)化合物之鹽可經由自由態酸或其鹽,或自由態鹼或 其鹽或衍生物,與—或多當量之適當驗(例如氫氧化銨’視 情況被Cl_C6-烧基取A,或驗金屬或驗土金屬氫氧化物)或 酸(例如Μ酸(尤其是HC1)、硫酸、草酸或碟酸)反應而形 成。反應可在鹽不可溶於其中之溶劑或媒質中,或在鹽可 溶於其中之溶劑中進行,例如水、乙醇、四氳呋喃或乙醚, 其可於真空中或藉由;東乾移除。反應亦可於離子交換樹脂 上進行。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳,惟其他鹽可 用於例如單離或純化產物。 藥理學數據 Ρ2Υ12受體之功能性抑制可使用得自pa”轉染之ch〇-細 胞之細胞膜,藉由活體外檢測度量,此操作法係指示於下 文。 2 Me-S-ADP所引致Ρ2γ!2發出訊息之功能性抑制:使$微克 細胞膜在200微升200mM NaCUmM MgCl2,5〇福卿耶(阳7 4), 〇_〇1% BSA,30微克/毫升皂角甞及川娜^中稀釋。於其中 添加EG 〇濃度之催動劑(2_甲基_硫基腺苷二磷酸),所需要濃 度之待測化合物與。允許反應在3〇。〇下進 行45分鐘。然後,將試樣轉移至刪渡器丨,使用細胞採 集器,並以洗滌緩衝劑(50mM Tris (pH 7 4),5mM MgQ2,5q_
NaCl)洗滌。然& ’將濾器以閃爍體覆蓋,並計數被濾器保 邊之s-gtp rs ®。冑高活性為於催動劑存在下所測得者, 而最低活性為於催動劑不存在下,接著減去非專一性活性 128035 •109- 200902513 所測仔之數值。將化合物於不同濃度下之作用,根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/X)ad))) ,意即最後之最小y值 ’意即最後之最大y值 。這表示當A + B = l〇〇時之對數EC5 〇 且估計ic5 ο,其中 Α為曲線之底部平坦區 B為曲線平坦區之頂部 C為在曲線中央之X值 值 D為斜率因數 x為原始已知X值 y為原始已知y值。 田在上述2-Me-S-ADP引致之ρ2γΐ2發出訊息檢測之功能性抑 制中測試時,大部份本發明化合物在約2 _或較低之濃度 下具有活性。 例如,在實例4與12中所述之化合物,於上述2_Me_s_ADp 弓丨致之P2Yi 2發出訊息檢測之功能性抑制中,獲得下列試驗 結果。 IC5 ο (μΜ) 實例4 0.28 實例12 0.13 本發明化合物係充作Ρ2Υ〗2受體拮抗劑,且因此可使用於 治療上。因此,根據本發明之進一步方面,係提供式①化 合物,或其藥學上可接受之鹽,供使用於治療上。 於進一步方面,其係提供式①化合物或其藥學上可接受 以〇35 -110- 200902513
之鹽於_密1丨钥L ^ 表k上之用途’該藥劑係用於治療血小板聚集 :症。於本發明之另—方面’其係提供式⑴化合物或其藥 予可接又之鹽於藥劑製造上之用途,該藥劑係用於抑制 P2Y12受體。 此等化合物可用於療法’尤其是補助療法’特別是需要 其作為以下伟田· i ,, 用·血小板活化、聚集及去顆粒化作用之抑 制劑、血小板解聚作用之促進劑,抗血栓形成劑,或用於 /口療或預防不安定絞痛、冠狀血管造形術(pTCA)、心肌梗 塞周圍血栓溶解,動脈粥瘤硬化之原發性動脈血栓形成 併^症,警如血拴形成或插塞中風、短暫絕血性發作、末 梢&疾病、具有或未具有血检溶解之心肌梗塞,由於動 脈粥瘤硬化性疾病之介入之動脈併發症,該介入譬如血管 造形術、動脈内膜切除術、支架安置、冠狀及其他血管移 植手術,手術或機械損傷之血栓形成併發症,譬如在意外 或手術損傷後之級織補救,改造手術,包括皮膚與肌肉下 \ 垂’具有滲出金检形成/血小板消耗成份之症狀,譬如散佈 性血管内凝聚、血栓形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒 症徵候簇’敗A病之血栓形成併發症、成人呼吸困難徵候 蔟、抗鱗脂徵候簇、肝素所引致之血小板減少症及預摘揭/ 搐搦,或靜脈血栓形成,譬如深靜脈錄形成,靜脈閉塞 疾病’血液學症狀,譬如骨髓增生疾#,包括血小板增: 症、鐮狀細胞疾病;或用於預防活體内機械方式弓丨致^血 小板活化作用,譬如心肺分流與體外細胞膜氧合作用(預防 微血栓性插塞),活體外機械方式引致之血小板活化作用, 128035 • 111 - 200902513 譬如用於血液產物之保存,例如血 塞,譬如在腎滲析與血漿 $次,或旁路閉 之血栓形成,譬如脈管炎、動脈炎、絲^所續發 腸疾病及器官移植物排斥,月炎、炎性 氏現象,其t血小板可在血如偏頭痛、雷諾 双J在血官壁中助長1 程之症狀,壁如辦.齒 ,尺性疾病過 絲§如粥瘤斑點形成/進展、狹窄/再
/、他炎性症狀t,譬如氣n t A f 因子係牵涉免疫學疾病過程。 小板诉生之 根據本發明係進一步 上之用途,該藥劑传用=本發明化合物於藥劑製造 明㈣於治療上述病症。特定言之,本發 。彳用於治療心、肌梗塞、血栓 二 性發作、末梢血管疾病及絞痛 二㈣、、,邑金 明亦提供一種治療 /尤其疋不安定絞痛。本發 症之病患投予治其包括對患有此種病 摩上有效量之根據本發明化合物。 2進一步方面’本發明係提供-種醫藥組合物,其包含 ^ ^ 】接又之鹽,伴隨著藥學上可接 受之稀釋劑、佐劑及/或載劑。 接 此等化合物可a 1 液 局°卩方式投予例如肺臟及/或氣道,呈溶 夜:心/手液、HFA氣、玄腺_ q 例如藉口服投藥二方形式;或以系統方式, , 、* 、 片劑 '丸劑、膠囊、糖漿、粉末或顆 弋L *或藉非經腸投藥’呈無菌非經腸溶液或懸浮液形 ^。藉皮下投藥’或以检劑形式藉直腸投藥,或以經皮方 本發明化合物可獨自投予,或作成醫藥組合物,包含本 128035 •112- 200902513 發明化合物,且併用藥學 上了接文之稀釋劑、佐劑或載劑。 組合物。 j (例如過敏性)反應之物質之 本發明化合物之乾粉配 . B 與加麼醜氣溶膠,可藉由口 腔或鼻吸入投予。關於吸入, 本發明化合物亦可利用"^ &期望此化合物經細分。 …,曰和用乾粉吸入器投藥。吸入器可為單— 或夕心吸入器,且可為呼吸引動之乾粉吸入器。 _一種可能性是將細分化合物與載劑物質混合,例如單_、 或夕醣,糖醇或另一種多元II;。、& Alt 裡夕π®子。適當載劑包括糖類與澱 屯。或者,可將細分化合物以另— 太、、曰人榀八* 種物貝塗覆。亦可將粉 卜物刀配至硬明膠勝囊中,各含有所要劑量之活性化 合物。 另—種可能性是將細分粉末處理成球體,其會在吸入程 間破碎。可將此球體化粉末填入多劑量吸入器之藥物 餘器中^如被稱為Turbuhaler⑧者,其令服藥單元係計量所 v 要之劑2: ’然後被病患吸入。使用此系統’將具有或未具 有載劑物質之活性化合物傳輸至病患。 八 包含本發明化合物之醫藥組合物可合宜地為片劑、丸 劑、膠囊、糖聚、粉末或顆粒,供口服投藥;無菌非經腸 或皮下溶液、懸浮液’供非經腸投藥,或检劑,供直腸投 藥。 又 對口服投藥而言’可將活性化合物與佐劑或載劑混合, 例如乳糖、薦糖、花楸醇、甘露醇’殿粉,譬如馬铃㈣ 粉、玉米殿粉或支鏈澱粉,纖維素衍生斗勿,黏合劑,譬如 ^28035 113· 200902513 白明膠或聚乙烯基四氫吡 硬脂酸〜,乙二醇、壤類、石及“硬〜、 取题石織專,秋德懕纪》』、 若需要經塗層片劑,則 ,、s成片劑。 奢… 則可將按上述製成之核芯以濃插' 八可含有例如阿拉伯膠、白明膠、滑石粉、句夜 鈦等。或者,可將e制、,a . 月石杨、二氧化 J ^已溶解於無論是易於揮發# 峨含水溶劑中之適當聚合體塗覆。 發之有機 =備軟明膠膠囊’可將化合物與例如植物油 。硬明耀膠囊可含有化合物之顆粒,使用任—稽二 文所k及供片劑用之賦形劑,例如乳糖、蔗糖、花楸醇上 甘露醇、澱粉、纖維素衍生 ·、 汸鞅十* w a白明膠。亦可將此藥物 '—5半固體配方填入硬明膠膠囊中。 供口服應用之液體製劑可呈糖聚或懸浮液形式,例如八 有化合物之溶液,其餘部份為糖,及乙醇、水、甘油及^ 二醇之混合物。此種液體製劑可視情況含有著色劑 劑糖精,及竣甲基纖維素作為增稠劑,或熟諸此藝者 已知之其他賦形劑。 本發明將以下述非限制性實例進一步說明: 【實施方式】 實例 一般實驗程序 貝-曰'係被6己錄於Fmmgan LCQ Duo離子阱質譜儀上,其裝 有電噴霧界面(LC-MS) ’或LC_MS系統,包括使用π,— 1100 LC系統之Waters ZQ。丨H觀尺度量係在vadan Merc^ νχ 400光4儀上進行,於m頻率為4〇〇下操作,及ϋ姐 128035 114- 200902513 plus 400、500及600光譜儀上進行,於1H頻率個別為400、500 及600下操作。化學位移係以ppm表示,使用溶劑作為内標 準。於雜原子上之質子,譬如NH與OH質子,係僅在NMR 中偵測時報告,因此可遺漏。 HPLC 分離係於 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米上, 或於Waters Delta Prep系統上,使用Kromasil C8, 10微米管柱進 行。 直相層析係使用Biotage石夕膠40S、40M、12i或Merck石夕膠60 (0.063-0.200毫米)進行。急驟式層析係使用無論是標準玻璃-或塑膠-管柱或於Biotage Horizon系統上進行。 純化方法A :被使用於純化方法A中,在下文一些實例中 所引用之純化系統與LC-MS系統,為Waters Fraction Lynx I純化 系統:管柱:Sunfire Prep (:丨8,5微米OBD, 19 x 150毫米管柱。 梯度液 5-95% CH3 CN 在 0.1 mM HCOOH (pH = 3)中。使用經 MS 觸發之溶離份收集。質譜係被記錄在無論是Micromass ZQ單 一四極或Micromass quattro micro上,兩者均裝有以氣動方式輔 助之電喷霧界面。 於微波反應器中進行之反應係於Personal Chemistry Smith Creator、Smith 合成器或 Emrys Optimizer 上進行。 IUPAC名稱係以ACDLabs命名:9 : 00出版,產物9_04版產生。 下文實例中所提出之GTPrS值(以表示之IC50)係藉由 下文所述之方法度量: 2-Me-S-ADP所引致P2Y12發出訊息之功能性抑制:使5微克 細胞膜在 200 微升 200mM NaCl,ImM MgCl2, 50mM HEPES (pH 7.4), 128035 -115- 200902513 0_01% BSA,30微克/毫升皂角苷及1〇/zM GDp中稀釋。於其中 添加EC^濃度之催動劑(2_甲基-硫基腺驻二磷酸),所需要濃 度之待測化合物與0.1 35S_GTP作。允許反應在3(rc下進
行45分鐘。然後,將試樣轉移至GF/B濾器上,使用細胞採 集器,並以洗滌緩衝劑(5〇mM Tris (pH 7 4),5mM MgCl2,5〇mM
NaCl)洗滌。然後,將濾器以閃燦體覆蓋,並計數被遽器保 留之S-GTP tS罝。最高活性為於催動劑存在下所測得者, 而最低活性為於催動劑不存在下,接著減去非專一性活性 所測得之數值。將化合物於不同濃度下之作用,根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/x)ad») 且估計ic50,其中 A為曲線之底部平坦區,意即最後之最小y值 B為曲線平坦區之頂部,意即最後之最大y值 為在曲線中央之5^值。這表示當A + B=1〇〇時之對數ECw值 D為斜率因數 X為原始已知X值 y為原始已知y值。 解釋 醋酸 水溶液 丁氧羰基 寬廣
所使用縮寫之清單 縮寫 AcOH aq B〇c第三_ br 128035 -116- 200902513 BSA 牛血清白蛋白 CDI 羰基二咪唑 d 二重峰 dba 1,5-二苯基戊-1,4-二稀-3-酉同 DBU 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 DDQ 2,3-二氣-5,6-二鼠基-1,4-苯酉昆 DIPEA f Ν,Ν-二異丙基乙胺 DMA Ν,Ν-二曱基乙醯胺 DMAP 4-Ν,Ν-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 EDCI Ν-[3-(二甲胺基)丙基]-Ν’-乙基碳化 亞胺鹽酸鹽
EtOAc 醋酸乙酯 EtOH f+ \ 乙醇 FA 曱酸 g 克 h 小時 HEPES [4-(2-羥乙基)-1-六氫吡畊乙烷磺酸 HFA 氮鼠基烧類 HOAc 醋酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 128035 -117 - 200902513
Hz 赫兹 IPA 異丙醇 iPr 異丙基 J 偶合常數 LC 液相層析法 m 多重峰 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 百萬赫茲 min 分鐘 mL 毫升 MS 質譜 Ms 甲磺醯基 MTBE 甲基第三-丁基醚 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氯基琥珀醯亞胺 NMP N-甲基四氫p比咯酮 NMR 核磁共振 OAc 醋酸鹽 Ph 苯基 q 四重峰 r.t 室溫 s 單重峰 128035 - 118 - 200902513 t 三重峰 TB Tyrodes缓衝劑 TBTU 四氟硼酸N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基 氧基)(二曱胺基)亞甲基]-N-甲基曱銨 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲基石黃酸基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基乙二胺 Ts 飆醯胺類 颯醯胺類之合成 對-甲苯磺醯基 被使用於下文實例中之磺醯胺類之合成係以下文所述三 種方法之一施行: i) 經由使相應之氯化磺醯與氨,在THF或MeOH中反應,或 經由以氫氧化銨,在二氯甲烷中處理。使用所獲得之磺醯 胺類,無需進一步純化。 ii) 藉由基本上按照由Seto, T·等人,在有機化學期刊,第68 卷,第10期(2003),第4123-4125頁中所述之程序。 或 iii) 藉由基本上按照由Wang, Z等人,在Tetrahedron Letters,第43 卷(2002),第8479-8483頁中所述之程序。 磺酿胺類之合成 在下文實例中之不同磺醯胺(例如N-甲基-N-苯基磺醯胺)係 128035 -119- 200902513 經由以適當胺 藉由基本上如實例〗3(c)中所述之相同程序 置換N-甲基苯胺而製成。 N-甲基-N-苯基磺醯胺(取自實例13(c)之典型程序)
使異氰酸氣基磺醯酯(3·7毫升,424毫 Μπ - ^ ^ 、汁),合於無水DCM (4〇宅幻中,使溶液冷卻至叱,並逐滴添加第三丁醇⑽ 毫升42.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下授拌2小時, 使溶液冷卻至(TC,並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 dcm(2〇毫升)中之Ν_甲基苯胺⑽毫升,424毫莫耳磚皿 (8別毫升,63.6毫莫耳)。將反應物在室溫下搜掉3小時,添 加水,並分離有機相,及脫水乾燥(相分離器,,且 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (4〇毫升)中並添加二 就醋酸(32.7毫升,423毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2〇 分鐘,使溶劑在真空中濃縮,並與〇〇^共蒸發(3χ)。使粗產 物以急驟式管柱層析純化,使用庚烷:Et〇Ac 7〇 : 3〇之混合 物作為溶離劑,獲得N-甲基_N-苯基磺醯胺。產率:5%克 (76%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 3.22 (3H, s)5 4.77 (2H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z : 187 (M+l). 實例1 l-{5-乙醯基-3-氰基-6-丨(2-酮基四氫吡咯小基)甲基】吡啶_2- 基}-N-(爷基確酿基)六氫ρ比咬冰叛酿胺 (a) 3·嗣基-4-(2-嗣基四氫p比洛小基)丁酸乙_ 於-5°C下’將甲苯(100毫升)中之2_四氫吡咯酮(27克,0.3 128035 -120- 200902513 莫耳)逐滴添加至NaH (15克,0·64莫耳)在2_甲基四氫呋喃 (250毫升)中之溶液内,將反應混合物在下攪拌2小時。 在5C下,將已溶於曱苯(1〇〇亳升)中之4·氯基乙醯醋酸乙酯 (50克’ 0.3莫耳)逐滴添加至溶液中,將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。添加水(250毫升)中之醋酸(36.5毫升,〇 64毫莫 耳)’分離有機溶劑,脫水乾燥(MgS〇4),及在真空中濃縮, 獲得3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯_丨_基)丁酸乙酯。將此粗產物 使用於下一步驟中,無需進一步純化。產量:575克(89%)。 1H-NMR (5〇〇 MHz,DMS0_d6) 5 ! 19 (3H, t),1 96 (2H,五重峰), 2.25 (2H, t), 3.31 (2H, d), 3.64 (2H, s), 4.10 (2H, q), 4.20 (2H, s). (b) 5-氰基-6-羥基_2-[(2-酮基四氫吡咯•基)甲基丨菸鹼酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯小基)丁酸乙酯(41克,19·3毫 莫耳)溶於EtOH (80毫升)中,添加ν,Ν-二甲基曱醯胺二曱基 縮醛(2.7毫升,20_2毫莫耳)’將反應混合物在5〇°c下攪拌15 I時使’谷液冷卻至室溫,並添加EtOH (20毫升)中之DIPEA (0.67毫升,3.85毫莫耳)與丙二腈(1.4毫升,2223毫莫耳 將反應物在室溫下授拌2.5小時,添加醋酸(13毫升,23_i亳 莫耳)在水(4毫升)中之溶液,及在真空中濃縮Et〇H。添加 水,並過濾沉澱物,將固體物質以水與Me〇H洗滌,及乾燥, 獲得5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]菸鹼酸乙 酯。產量:4_3克(77%)。 iH-NMR (5〇〇 MHz,DMSO-d6) 5 1.28 (3H,t),1.96 (2H,五重峰) 2.25 (2H, t), 4.23 (2H, q)5 4.72 (2H, s), 8.47 (1H, s), 12.61 (1H, s). 註:一個信號(1H)係與DMSO中之H20信號重疊。 128035 -121 - 200902513 MS m/z : 290 (M+l), 288 (M-l). (c) 6_[4·(第三-丁氧羰基)六氩吡啶-l-基】_5·氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯_1·基)甲基]菸鹼酸乙酯 將DIPEA (19.7毫升,113毫莫耳)與六氟磷酸溴_參_四氫吡 σ各鱗(13_2克’ 28.3毫莫耳)添加至5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四 氫吡11 各-1-基)甲基]於驗酸乙酯(5.5克,18.9毫莫耳)在DCM (50 毫升)中之溶液内,將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添 加DCM (10毫升)中之4-第三-丁基-竣酸-六氫吡啶(414克, 22.3毫莫耳)’將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加1M HC1 ’並分離有機溶劑,及在真空中濃縮,使殘留物藉HpLC 純化(Kromasil C8,250 X 50毫米内徑,使用具有酸性第二種 溶離劑(¾ O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0·2)之 3〇% 至 90% MeCN 之梯度 液,歷經30分鐘),獲得6_[4_(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]於鹼酸乙酯。產量:6-3 克(74%) 〇 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t), 1.43 (9Η, s), 1.72-1.80 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.42-2.46 (2H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 4.30 (2H, q), 4.42-4.47 (2H, m), 4.89 (2H, s), 8.35 (1H, s). MS m/z : 457 (M+l), 455 (M-l). (d) H4-(第三丁氧羰基)六氫吡啶-1-基]冬氰基-2-K2-酮基四 氫吡咯小基)甲基]菸鹼酸
使6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯-1-基)甲基]於驗酸乙酯(6.3克,13.8毫莫耳)溶於EtOH 128035 -122- 200902513 (40毫升)與MeCN (20毫升)中。添加NaOH (10毫升,4.97M), 將反應混合物在微波中,於80。〇下加熱5分鐘。添加f酸與 水至pH 3,使溶液在電冰箱中冷卻1小時。濾出沉澱物,並 以酸性水與2-丙醇洗滌。使固體物質在真空下乾燥,及自 MeCN共蒸發(χ4),獲得6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基四氫ρ比π各小基)甲基]於驗酸。產量:5.64克 (95.4%)。 'H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.73-1.81 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.43-4.49 (2H, m), 4.86 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s). MS m/z : 429 (M+l), 427 (M-l). (e) 1-{5-(氣擬基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比略基)甲基]p比咬 -2_基}六氫吡唆-4-羧酸第三·丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶+基]_5_氰基酮基四 氫p比洛-1-基)甲基]於鹼酸(4.2克,9.80毫莫耳)溶於DCM (1〇〇 毫升)中,並冷卻至。c。添加氣化草醯(183毫升,216毫莫 耳)與10滴DMF,將反應物在室溫下攪拌丨小時。使溶劑在 真空中濃縮,並使用於下一步驟,無需進一步純化。 (f) M3-氟-5-(氟基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯+基)甲基】吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 於氮氣下,將吡啶(0.126毫升,13毫莫耳)添加至&卜(第 三丁氧羰基)六氫吡啶-1-基]-5-氰基_2_[(2_酮基四氫吡咯小基) 甲基]菸鹼酸(0.5%克,Ο毫莫耳)在無水DCM (6毫升)中之 128035 •123- 200902513 溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加氟化三聚 氰酸(1.2毫莫耳,0.162克)。將反應混合物在室溫及氮氣下 攪拌16小時。添加水(20毫升)。添加額外吡啶(〇2毫升)。 以DCM(3x20毫升)萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫 水乾燥,及濃縮。這獲得0.543克。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.30 (9HS s), 1.7M.83 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.15 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.45-2.62 (1H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.32-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 14.2 Hz). (g) I#·乙酿基各氰基-6-[(2-酮基四氫p比哈小基)甲基】p比咬 _2_基}六氩p比咬羧酸第三-丁酯 使1-{5-(亂魏基)-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比哈_1_基)甲基]?比π定 _2_基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(1.04克,2.33毫莫耳)溶於無 水THF (25毫升)中’逐滴添加乙醯基丙酮酸鐵(247毫克,0 7〇 耄莫耳)與氯化甲基鎂(2.34毫升,7毫莫耳,3Μ,在THF中), 將反應物在室溫下攪拌30分鐘,以MeOH (5毫升)使反應淬 滅,並於水與EtOAc之間作分液處理。將水相以EtOAc萃取 (x2),使合併之有機相脫水乾燥(Na2s〇4),在真空中濃縮, 及藉HPLC純化(Kromasil C8,250 X 50毫米内徑,使用具有酸 性第二種溶離劑(H2 O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 30% 至 80% MeCN 之梯度液’歷經45分鐘),獲得l-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 產量:190毫克(19%)。 !H-NMR (600 MHz, CDCI3) δ 1.45 (9Η, s), 1.75-1.82 (2HS m), 1.97-2.03 128035 •124· 200902513 (2H, m)5 2.06-2.13 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.47-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.17 (1H, s). MS m/z : 427 (M+l), 425 (M-l). 關於下文實例中一些化合物之偶合反應(其係參考此程 序)係在0°C下代替室溫,且利用上述步驟(f)中所述之氟化 醯進行。其係在各特殊情況下指示(關於類似化學之描述, 亦參閱 Furstner,A.等人,J. Org· Chem. 2004,第 3943-3949 頁)。 (h) l-{5-乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四灸p比洛-1-基)曱基】p比咬 -2-基}六氫p比咬-4-叛酸 使1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(190毫克,0.45毫莫耳)溶於 DCM (2毫升)中,添加TFA(2毫升,26毫莫耳)。將反應混合 物在室溫下攪拌1小時,在真空中濃縮溶劑,並使粗產物與 DCM共蒸發(3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 MS m/z : 371 (M+l), 369 (M-l) (i) l-{5-乙酿基-3-氰基-6-【(2-嗣基四氫ι»比洛-1-基)甲基】ι»比咬_2-基}-N-(爷基績醯基)六氣p比咬-4-叛酿胺 使1_{5_乙酿基-3-氮基-6-[(2-S同基四氮?比0各-1-基)曱基]p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸(36毫克,0.097毫莫耳)溶於DCM (4毫 升)中’並添加至1-苯基曱烷磺醯胺(18.7毫克,0.11毫莫耳) 中。添加六氟碌酸溴-參-四氫P比洛鱗(68毫克,〇_15毫莫耳) 與DIPEA (0·1毫升,58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下搜拌 過夜,添加2% KHSO4,並以DCM萃取水相,且使有機相脫 128035 -125. 200902513 水乾炼(相分離器)’及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之 逆相HPLC純化(Kromasil C8,10微米,使用具有酸性第二種 溶離劑(¾ O/MeCN/FA 95 : 5 : 0.2)之MeCN之漸增梯度液),獲 付1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫!^ σ各小基)曱基]?比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基磺醯基)六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:35 3亳克 (53%)。 1 H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.73-1.89 (6H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.50 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 3.45 (2H, t), 4.51-4.56 (2H, m)5 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.32-7.42 (5H, m), 8.19 (1H, s), 10.06 (1H, s). MS m/z : 524 (M+l), 522 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /iM) : 0.283 實例2 N-(午基績酿基)-l-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2-網基四氫p比嘻_ι·基) 甲基]比咬-2-基}六氫峨咬-4-叛酿胺 ⑷6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基】·5_氰基:[(2嗣基四 氫p比洛-1-基)甲基】於驗酸乙輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氟羰基)-3-氰基-6-[(2-|同基四氮ρ比嘻 -1-基)甲基]吨°定-2-基}六氫峨°定-4-羧酸第三_丁醋(實例1⑼ (4_35克’ 10.1毫莫耳),利用溴化丙基鎂取代氯化甲基鎮, 獲得6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-1-基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫叶b洛-1-基)甲基]於驗酸.乙醋。此反應係在〇°c下進行。產 量:1.97 克(43%)。 MS m/z : 455 (M+l), 453 (M-l). (b) l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-網基四氫吨洛小基)甲基】口比咬 128035 -126- 200902513 •2-基}六風p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_氰 基-2-[(2-綱基四氫ρ比π各-1-基)甲基]於驗酸乙g旨(445毫克,0.98 宅莫耳),獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-晒基四氫p比略-1-基) 甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量:390毫克(100%)。 MS m/z : 399 (M+l), 397 (M-l) (c) N-(爷基項酿基)-l-{5-丁醯基-3-象基-6-[(2-嗣基四氫p比洛 -1-基)甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小 基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(96毫克,0.24毫莫耳), 獲得N-(爷基磺醯基)-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:83毫克 (62%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 0.92 (3H, t), 1.55-1.64 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 2.00 (2H,五重峰),2.29 (2H, t), 2.58-2.64 (1H,m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s), 11.59 (1H, s). MS m/z : 552 (M+l), 550 (M-l). GTP 7S(IC5 〇 /M) : 0.022 實例3 l-{5-乙酿基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-N-(罕基磺醯基)六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶-1-基)丁酸乙酯 於-5°C下,將甲苯(12·5毫升)中之5-戊内醯胺(3.16克,31.9 128035 -127- 200902513 毫莫耳)逐滴添加至NaH (1.53克,63·8毫莫耳)在2_甲基四氫 呋喃中之溶液内,將反應混合物在_rc下攪拌2小時。在 C下,將已溶於甲苯(12.5毫升)中之4_氯基乙醯醋酸乙酯(5 克,30_4毫莫耳)逐滴添加至該溶液中,將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。添加水(25毫升)中之醋酸(3·5毫升,6〇·8毫 莫耳),分離有機溶劑,脫水乾燥(MgS〇4),及在真空中濃 縮’獲得3-酮基-4-(2-酮基六氫p比咬_1_基)丁酸乙酯。產量: 6.3 克(91%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13 ) 5 1.26 (3H, t), 1.84 (4H, m), 2.42 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.26 (2H, s). MS m/z : 228 (b) 5_氰基_6_酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4基)曱基]j,6二氫吡 啶-3-羧酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶_1_基)丁酸乙酯(6 3克,27·7毫 莫耳)溶於EtOH (100毫升)中’添加ν,Ν-二甲基曱醯胺二甲基 縮酸(3.9毫升,29.1毫莫耳)。將反應混合物在5(rc下攪拌15 小時’使溶液冷卻至室溫,並添加EtOH (25毫升)中之dipea (0.97毫升’ 5_54宅莫耳)與丙二腈(2毫升,31.9毫莫耳)。將 反應物在室溫下擾掉2.5小時,添加醋酸(ι_9毫升,32 3毫莫 耳)在水(10毫升)中之溶液’及在真空中濃縮EtOH。添加水, 並過濾沉澱物’將固體物質以水與MeOH洗滌,及乾燥,獲 得5-氰基-6-酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4-基)曱基]_5,6-二氫峨咬 -3-羧酸乙酯。產量:3Λ3克(41%)。
^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, t), 1.76 (4Η, m), 2.28 (2H 128035 -128- 200902513 m), 3.31 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.81 (2H, s), 8.47 (1H, s). MS m/z : 304 (M+l) (c) 6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-1-基】_5_氱基_2_[(2-酮基六 氫比咬-1-基)曱基]於驗酸乙酯 將DIPEA (1.3毫升’ 7_47毫莫耳)、六氟鱗酸溴·參_四氫p比 洛鎸(1.5克,3.3毫莫耳)及4-六氫吡啶羧酸第三_丁酯(0 6克, 3.24毫莫耳)添加至5_氰基·6_酮基酮基六氫吡啶小基)甲 基]-5,6-一氫ρ比。定-3-緩酸乙酯(〇.9克,2.07毫莫耳)在DCM (25 毫升)中之溶液内’將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加飽 和NaHC〇3 ’並在真空中濃縮有機溶劑,使殘留物藉jjpLc純 化(Kr〇masilC8,使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液(水溶液, 0.2%)。在真空中濃縮有機溶劑,添加水與Et〇Ac,並分離有 機溶劑’脫水乾燥(MgS〇4),及在真空中濃縮,獲得6_[4_(第 二-丁氧羰基)六氫p比咬-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫p比咬_ι_基) 甲基]於驗酸乙酯。產量:1.11克(8〇〇/0)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.37 (3Η, t), Ι.45 (9Η, s), 1.73-1.89 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.29-3.38 (4H, m), 4.31 (2H, q), 4.46-4.51 (2H, m), 4.96 (2H, s), 8.36 (1H, s). MS m/z : 471 (M+l). (d) 6_[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5·氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基)甲基]菸鹼酸 將6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_氰基_2 [(2_嗣基六 氫p比咬-1-基)曱基]終驗酸乙酯(1.11克,2·36毫莫耳)添加至 NaOH(5毫升’ 2Μ)在MeCN(30毫升)中之溶液内,使反應混 128035 •129· 200902513 合物回流1.5小時。在真空中濃縮有機溶劑,添加水,接著 為檸檬酸至pH 3。濾出沉澱物’並使固體物質乾燥,獲得 6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶·基]_5_氰基_2_[(2_酮基六氳吡 咬-1-基)曱基]於驗酸。產量:〇·78克(75。/〇)。 MS m/z : 443 (M+l), 441 (M-l). (f) M3·氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基)_6-[(2-輞基六氫吡咬 -1-基)曱基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁醋 將Ν,Ν'-羰基二咪唑(0.57克,3·5毫莫耳)添加至6_[4_(第三· 丁氧数基)六氫ρ比α定-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫峨咬_ι_基)甲 基]菸鹼酸(1_1克,2.44毫莫耳)在MeCN (10毫升)中之溶液内, 將反應混合物在50 C下擾掉30分鐘。使反應物冷卻至〇。〇, 並添加丙二酸乙酯鉀(0.63克,3.7毫莫耳)與無水氯化鎂(〇 32 克’ 3.36毫莫耳),將反應混合物在室溫下攪拌1小時,並 回流2小時。於冷卻後’添加1M HC1與DCM,分離有機溶劑, 且脫水乾燥(相分離器)’及在真空中濃縮,獲得丨-斤氰基 -5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基)-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基)曱基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。將粗製物質使用於下一 步驟,無需進一步純化。 MS m/z : 513 (M+1), 511 (M-1) (g) 乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基六氩p比咬-1-基)甲基]p比咬 -2-基}六氩ϊΐ比咬_4-叛酸 將1-{3-氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基)-6-[(2-酮基六氫吡啶 -1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(1.25克,2.44 毫莫耳)添加至甲酸(10毫升)與水(5毫升)之溶液中。逐滴添 128035 •130- 200902513 加硫酸(0.5毫升),並將反應混合物在i〇〇〇c下加熱π分鐘。 添加水與EtOAc,分離有機相,脫水乾燥(MgS〇4),及在真 空中濃縮。將水與MeCN添加至殘留物中,並使混合物冷卻 過夜,過濾沉澱物,及乾燥,獲得1_{5_乙醯基各氰基 酮基六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸。產量: 0.21 克(22%)。 MS m/z : 385 (M+l), 383 (M-l). (h) l-{5_乙酿基-3-氰基-6-【(2-酮基六氫峨咬小基)甲基】P比咬 -2-基}-N-(爷基續酿基)六氫p比咬_4_叛酿胺 使1-{5-乙醯基-3-氱基-6-[(2-嗣基六氫吡啶_ι_基)甲基]p比啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸(98毫克,0.26毫莫耳)溶於無水DCM (10毫升)中,添加DIPEA (0.14毫升,〇·77毫莫耳)與六氟磷酸 溴-參-四氫吡咯鱗(165毫克’ 0.35毫莫耳)。將反應混合物在 室溫下授拌30分鐘’添加1-苯基甲燒確醯胺(61毫克,〇 36 毫莫耳),並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加HC1 (2〇毫升, 1M,在水中)’分離液相,並在真空中濃縮有機溶劑,及 藉HPLC純化(Kromasil C8 ’使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液 (水溶液’ 0.2%)),獲得1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡 °定-1-基)甲基]ρ比咬-2-基}-N-(苄基確醯基)六氫p比咬_4_叛癒 胺。產量:26毫克(19°/〇)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ¢5 1.70-1.86 (8H, m), 2.28 (2H, t), 2.48-2.55 (4H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.32 (2H, t), 4.45-4.50 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s). MS m/z : 496 (M+l), 494 (M-l). 128035 • 131 - 200902513 GTP rS(IC5 〇/M) : 1.654 實例4 l-{5-丁醢基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-l-基)甲基】Ρ比啶_2_ 基}-N-【(4-甲基爷基)確酿基]六氩p比咬_4_叛酿胺 (a) 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基六氮ρ比咬-1-基)甲基】ΐί比咬 -2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三丁氧羰基)六氫吡啶_;!基]_5-氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基)甲基]於鹼酸(實例3(d)) (0.2克,0.45毫莫耳)溶於 無水DCM (5毫升)中,並冷卻至〇乞,添加氣化草醯(〇 12毫 升,1.26毫莫耳)與3滴無水DMF,並將反應物在叱下授拌 30分鐘。在真空中濃縮溶劑,並使殘留物溶於無水τηρ (5 毫升)中’添加乙醯基丙酮酸鐵(48毫克,〇_136毫莫耳),接 著逐滴添加丙基氯化鎂(0.79毫升,1_58毫莫耳,2M,在二 甲基_中)。將反應物在室溫下攪拌2小時,添加水,並分 離有機溶劑,且脫水乾燥(相分離器),及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物,並以EtOAc (2 X 150毫升)萃取。使合併之 有機相脫水乾燥(Na〗 SO#)’過濾’及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化(Kromasil C8,250 X 50毫米内徑,使用具有酸 性第二種溶離劑(¾ O/MeCN/FA,95/5/0.2)之 40% 至 95% MeCN 之梯度液,歷經30分鐘)。在真空中濃縮有機溶劑,並以水 稀釋水相,且以飽和NaHC〇3(水溶液)使呈鹼性(pH=9),以
EtOAc (2 x 150毫升)萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥 (Na2 SO#),過濾’及在真空中濃縮,獲得丁醯基各氰基 基六氫吡啶-1 -基)甲基风啶_2_基}六氫吡啶斗羧酸第 128035 -132- 200902513 三-丁醋。產量:64毫克(14%)。 (b) 1_(5_丁醯基-3-氰基·6-[(2-酮基六氫峨咬·1_基)曱基]吡咬 •2_基}六氫ρ比咬-4-叛暖 使1-{5-丁醢基-3-氰基_6_[(2-酮基六氳ρ比咬小基)曱基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁醋(30毫克,〇 〇64毫莫耳)溶於 DCM(2毫升)中,添加TFA(1毫升,12毫莫耳)^將反應混合 物在至溫下擾拌1小時’在真空中濃縮溶劑,並使粗產物與 DCM共蒸發(3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 ί MS m/z : 413 (M+l), 411 (M-l). (c) ϊ-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2_酮基六氫p比咬-1-基)甲基】p比咬 _2_基}-N-[(4-甲基爷基)確酿基】六氫p比咬_4_缓醯胺 根據實例3⑻製自1-{5-丁酿基-3-氮基-6~[(2-嗣基六氮p比n定 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(26_4毫克,0.06毫莫 耳)’利用1-(4-曱基苯基)曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺, 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫ρ比咬-1-基)曱基]p比咬 -2-基}-N-[(4-曱基爷基)續醯基]六氫ρ比咬-4-幾醯胺。產量:9.2 毫克(25%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4H, m), 1.75-1.85 (6H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.57-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 8.63 (1H, s), 11.53 (1H, s). MS m/z : 580 (M+l), 578 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) : 0.021 實例5 128035 • 133 - 200902513 1-{5· 丁醢基_3_氰基各[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡啶-2-基}·Ν-[(4-甲基苄基)績醯基]六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基)曱基Η啶-2-基}六氫吡啶_4·羧酸(實例2(b)) (96.4毫克,0.24 毫莫耳)’利用1-(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺’獲得H5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基] 峨咬-2-基}-N-[(4-曱基芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量: 79.5 毫克(58%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4Η, m), 1.81-1.85 (2H,m), 2.00 (2H,五重峰),2.27-2.32 (5H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.15-7.22 (4H, m), 8.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z : 566 (M+l), 564 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) : 0.009 實例6 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基)曱基】p比咬-2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基)項醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (96.4毫克,0.24 毫莫耳),利用1-(2,4-二氟苯基)曱烷磺醯胺取代1-笨基甲烷磺 醯胺,獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基] 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量:65毫克(46%)。 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t)5 1.55-1.65 (4Η, m), 128035 •134· 200902513 1_84·1·89 (2H,m),2.00 (1H,五重峰),2.28 (巩 t),2·60-2.66 (2¾ m), 2.93 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.51 (2H, d), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.64 (1H, s), 11.74 (1H, br s). MS m/z : 588 (M+l), 586 (M-l). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.0099 實例7 l-{5_ 丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氫吡咯-l-基)甲基]吡啶_2-基}-N-[(環戊基曱基)績醯基]六氫吡咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (390毫克,0.98 毫莫耳)’利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺, 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略-1-基)甲基]p比咬 -2-基}-N-[(%戊基曱基)績酿基]六氫p比咬-4-叛酿胺。產量:374 毫克(70%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.20-1.28 (2Η, m), 1.44-1.63 (8H,m),1.82-1.92 (4H, m), 1_98 (2H,五重峰),2.10-2.18 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.65-2.71 (1H, m), 2.92-15 (2H, t), 3.19-3.26 (2H, m)5 3.40-3.43 (4H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.67 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z : 544 (M+l), 542 (M-l) GTPrS(IC5〇//M): 0.028 實例8 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯 128035 -135- 200902513 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4·羧醯胺 (a) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例l(e)) (1克,2.33毫莫耳),利用環丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂, 獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基)曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。此反應係在〇°C下進 行。產量:0.27克(25%)。 1 H NMR (500 MHz,CDC13) δ 1.01-1.05 (lH,m), 1.16-1.20 (lH,m), 1.45 (9H, s), 1.74-1.85 (3H, m), 1.94-2.11 (5H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.26-4.29 (2H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 4.80 (1H, s), 8.34 (1H, s). (b) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫 p比p各-1_基)曱基]p比σ定_2_基}六氫说。定-4-叛酸第三-丁 |旨(0.69 克,1.52毫莫耳),獲得l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四 氫p比略-1-基)甲基]p比咬-2-基}六氫p比唆-4-叛酸。產量:1.5克 (99%)。 MS m/z : 397 (M+1), 395 (M-1). (c) N-(爷基磺醯基)-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-嗣基四氫 p比吟_1_基)曱基】p比咬_2_基}六氫p比咬_4_叛醯胺 128035 -136- 200902513 根據實例l(i)製自H3_氰基·5_(環丙基羰基)_6_[(2_酮基四氫 口比洛-1-基)曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(1〇9毫克,〇 28毫 莫耳),獲得Ν-(苄基績醯基)-ΐ-{3-氰基-5-(環丙基裁基)_6_[(2_ _基四氫峨洛-1-基)甲基]p比咬_2_基}六氫?比π定_4_敌醯胺。產 量:39毫克(26%)。 *H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 0.99-1.02 (3H, m), 1.26 (lHt), 1.57- 1.74 (2H,m), 1.80-1.86 (2H, m), 1_99 (2H,五重蜂),2.28 (2H,t), 2.58- 2.64 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.42 (2H, t), 4.49-4.53 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.80 (1H, s), 11.60 (1H, br s). MS m/z : 550 (M+l), 548 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) : 0.032 實例9 l-{3-氰基-5_(環丙基羰基)_6-[(2-酮基四氫p比略_1·基)甲基】吡啶 -2-基}-Ν-[(環戊基甲基)確酿基】六氫峨咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-_基四氫 吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例8(b)) (109毫 克’ 0.28毫莫耳),利用1_環戊基曱烷磺醯胺取代丨_苯基曱烷 磺醯胺,獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基 >比啶-2-基}-N-[(環戊基曱基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量:21毫克(14%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.01 (4Η, m), 1.20-1.28 (2Η, m), 1_46_1.53 (2H,m), 1.55-1.63 (4H, m),1.82-1.93 (4H, m), 1·98 (2H,五重 峰),2.10-2,19 (1H, m),2.27 (2H, t),2.66-2.72 (1H,m), 2_76-2_81 (1H,m), 128035 -137- 200902513 3.20-3.26 (2H, m), 3.40-3.42 (4H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 4.64 (2H, s), 8.79 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z : 542 (M+l), 540 (M-l). GTPtS(IC5〇_: 0.058 實例10 N-(爷基磺醯基)-l-{3-氰基-6-【(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-丙 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1·基)曱基】-5-丙醯基吡啶 _2_基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例1(e)) (1_56克,3.64毫莫耳),利用溴化乙基鎂取代氣化曱基鎂, 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氫吡咬-4-叛酸第三-丁酯。產量:0.34克(21%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.96 (1Η, t), 1.14 (1H, t), 1.42 (9H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.35-2.54 (4H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.37-4.49 (2H, m), 4.82 (2H, s), 8.18 (1H, s). (b) l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氫吡咯_l-基)甲基】-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-丙醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(340毫 克’ 0·77毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基)甲 128035 •138- 200902513 基]-5-丙醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸。產量:296毫克 (100%)。 MS m/z : 385 (M+l), 383 (M-l). (c) N-(苄基磺醢基氰基_6_p-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基】-5-丙醯基吡啶-2_基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(99毫克, 0.26毫莫耳)’獲得N-(苄基磺醯基)-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基)甲基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量: 36 毫克(26%)。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.99 (3H, t), 1.50-1.84 (6H, m), 1.96 (2H,五重峰),2.25 (2H, t), 2.50-2.61 (1H, m),2.92 (2H, q),3.11-3.20 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.64-4.66 (4H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 8.58 (1H, s), 11.56 (1H, br s). MS m/z : 538 (M+l), 536 (M-l) GTP rS(IC5 〇 //M) : 0.098 實例11 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯_i_基)甲基]_5_丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基节基)績酿基]六氫p比咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-丙醯基峨唆-2-基}六氫[Γ比σ定_4_叛酸(實例10(b)) (99毫 克’ 0.26毫莫耳),利用1_(4_曱基苯基)甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基苄基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 128035 -139· 200902513 胺。產量:110毫克(78%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3Η, t), 1.50-1.65 (2Η, m), 1.75-1.84 (2H, m), 1.96 (2H,五重峰),2.25(2氏认2.27(3氏3),2.51-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.11-3.21 (2H, m), 3.39 (2H, t), 4.42-4.50 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 8.58 (1H, s), 11.51 (1H, br s). MS m/z : 552 (M+l), 550 (M-l). GTP7S(IC50_: 0.037 實例12 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫t»比洛-i_基)甲基】_5_丙醯基p比咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氩吡啶_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6_[(2-_基四氫p比咯_ι_基)曱 基]-5-丙醢基p比唆-2-基}六氫p比咬-4-叛酸(實例i〇(b)) (99毫 克’ 0.26宅莫耳),利用1-環戊基甲烧績醯胺取代1_苯基曱烧 續醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比p各小基)曱基]_5_丙酷 基p比。定-2-基}-N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫p比嘴_4_魏醯胺。產 量:53毫克(39%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.99 (3H, t), U4.L25 (2H, m), 1.40-1.64 (6H,m), 1.76-1.89 (4H,m),1_94 (2H,五重峰)2 05-2.16 (1H, m), 2.23 (2H, t), 2.57-2.69 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.14-3.22 (2H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.63 (2H, s), 8.57 (lH, s)> n.67 (1H, br s). MS m/z : 530 (M+l), 528 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) : 0.328 128035 • 140· 200902513 實例13 1-{3·氰基_5-(環丙基羰基)·6_[(2-酮基六氫吡啶小基)甲基]峨啶 冬基甲基(苯基)胺基]績醯基}六氩吡啶斗羧醯胺 ⑻ 氛基-5-(環丙基羰基)各丨(2-酮基六氫吡啶小基)甲基】 吡咬_2_基}六氩吡啶_4·羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_氰基_2_[(2酮基六 氫被咬-1-基)曱基]終鹼酸(實例3⑷)(1·33克,3毫莫耳)溶於 無水DCM (50毫升)中,並冷卻至0。〇,添加氣化草醯(〇.76毫 升,9毫莫耳)與3滴無水DMF ’並將反應物在〇°c下攪拌3〇 分鐘。在真空中濃縮溶劑,並使殘留物溶於無水THp (5〇毫 升)中,添加乙醯基丙酮酸鐵(32毫克,〇.〇9毫莫耳),接著 逐滴添加環丙基溴化鎂(15毫升,8毫莫耳,〇·5Μ,在THF 中)。將反應物在室溫下攪拌2小時,添加水(3毫升),並分 離有機溶劑,且脫水乾燥(相分離器),及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物,並以EtOAc (2 X 150毫升)萃取。使合併之 有機相脫水乾燥(NasSO4),過濾,及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化(Kromasil C8,10微米,250 X 50毫米内徑,使 用具有酸性第二種溶離劑(H2〇/MeCN/FA,95/5/〇 2)之4〇%至 95% MeCN之梯度液,歷經3〇分鐘)。在真空中濃縮有機溶 劑’並以水稀釋水相’且以飽和NaHC〇3(水溶液)使呈鹼性 (pH=9) ’以EtOAc (2 X 150毫升)萃取水相。使合併之有機相 脫水乾燥(Na2 SO#),過濾,及在真空中濃縮,獲得^仏氰基 -5-(環丙基幾基)_6-[(2-_基六氫p比咬小基)甲基]?比咬_2_基}六 氫峨啶-4-鲮酸第三-丁酯。產量:〇·28克(2〇%)。 128035 -141 - 200902513 !H-NMR (500 MHz, CDC13) (5 0.99-1.03 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.87 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.34-2.44 (3H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.25-3.38 (4H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.33 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) 氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基六氩吡啶-i_基)甲基j 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使H3-氰基-5-(環丙基羰基)_6-[(2-酮基六氫吡啶小基)甲基] 峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(276毫克,0.59毫莫耳) 溶於無水DCM: TFA 1 : 125 (5毫升)中。將反應混合物在室 下攪拌1小時’在真空中濃縮溶劑’並使粗產物與DCM 共蒸發(3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 411 (M+1). (c) N-甲基-N-苯基磺醯胺 使異氰酸氣基磺醯酯(3_7毫升,42·4毫莫耳)溶於無水DCM (0毫升)中,使溶液冷卻至,並逐滴添加第三-丁醇(丄卵 毫升,42.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時, 使溶液冷卻至〇t:,並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 (20耄升)中之N-甲基苯胺(4.61毫升,42.4毫莫耳)與TEA (8_85毫升,63·6宅莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3小時,添 加水,並分離有機相,且脫水乾燥(相分離器,Lowe),及 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (40毫升)中,並添加二 =酉曰酉夂(32.7毫升’ 423毫莫耳)。將反應物在室溫下授摔加 刀2,在真空中濃縮溶劑,並與DCM共蒸發(3x)。使粗產物 以急驟式管柱層析純化,使用庚烧:Et〇Ac7〇: %之混合物 128035 -142- 200902513 作為溶離劑,獲得N-曱基-N-苯基磺醯胺。產量:5.96克 (76%)。 ln-NMR (500 MHz, CDC13) (5 3.22 (3H, s), 4.77 (2H, s)5 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z : 187 (M+l). (d) l-{3-氱基-5-(環丙基羰基)-6-【(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基] 峨咬-2-基}N-{[甲基(苯基)胺基]績酿基}六氫p比咬-4-叛醯胺 使1-{3-氰基-5-(環丙基幾基)-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基)甲基] 吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸(實例13(b)) (m毫克,0.3毫莫耳) 溶於無水DCM (4毫升)中,添加TBTU (124毫克,0.4毫莫耳) 與DIPEA (0.26毫升’ 1_5毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌i 小時’添加N-甲基-N-苯基績醯胺(66毫克,0.4毫莫耳),並 將反應混合物在室溫下攪拌過夜(16小時)。以DCM稀釋溶 液’並以飽和NaHC〇3 (水溶液)洗滌’使有機相脫水乾燥(相 分離器)’及在真空中濃縮。使殘留物溶於DMS〇 (3毫升) 中’並藉HPLC純化(Kromasil C8 ’ 10微米,250 X 50毫米内徑, 使用具有酸性第二種溶離劑(H2 O/MeCN/FA,95/5/0.2)之40%至 95 /〇 MeCN之梯度液,歷經30分鐘)。在真空中濃縮有機溶 劑,並以水稀釋水相,且以飽和NaHC03 (水溶液)使呈驗性 (pH=8)。以DCM (100毫升)萃取水相,並脫水乾燥(相分離器, Isolute),及在真空中濃縮,獲得丨_{3_氰基_5·(環丙基羰基)各[(2_ 酮基六氫吡啶-1-基)甲基]吡啶_2_基卜Ν_{[甲基(苯基)胺基]磺 醯基}六氫ρ比咬-4-缓醯胺。產量:94毫克(55%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.05-1.01 (2H, m), 1.19-1.15 (2H, m), 128035 • 143 - 200902513 1.86-1.66 (8H, m), 2.28-2.25 (2H, m), 2.43-2.38 (1H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 3.34-3.30 (2H, m), 3.45 (3H, s), 4.49-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.29-7.25 (1H, m), 7.37-7.31 (4H, m), 8.38 (1H, s). MS m/z : 579 (M+l). GTPrS(IC50//M): 0.153 實例14 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)_6_【(2_酮基六氫吡啶_i_基)甲基】吡啶 -2-基}-N-[(環戊基甲基)績酿基】六氫吡淀_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-亂基_5_(ί展丙基幾基)_6_[(2_嗣基六 氫吡啶-1-基)甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例13(b)) (122 毫克’ 0.3毫莫耳)’利用1-環戊基曱烷磺醢胺(58毫克,〇 36 毫莫耳)取代Ν-甲基-Ν-苯基磺醯胺,獲得l-{3-氰基-5-(環丙基 羰基)-6-[(2-酮基六氫说咬-1-基)甲基风。定_2_基[(環戊基曱 基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:80毫克(48°/。)。 ^-NMR (500 Milz, CDC13) ά 1.02-1.07 (2Η, m), 1.16-1.20 (2Η, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.76-1.98 (10H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m)5 3.44 (2H, d), 4.47-4.54 (2H, m), 4.88 (2H, s), 8.42 (1H, s), 10.36-10.59 (1H, m). MS m/z : 556 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) : 0.461 實例15 N-(爷基磺醯基)-l-{3-氰基-5_異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡洛+ 基)甲基】吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -144- 200902513 ⑷ 1-P-氰基_5_異丁醯基-6·[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡 咬_2_基}六灸ρ比咬_4_叛酸第三-丁輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例1(e)) (610毫克,1_34毫莫耳),利用異丙基溴化鎂取代氯化曱基 鎂,獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:0.61克(12%)。 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.05-1.08 (1Η, m), 1.19 (4H,d), 1.47 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (5H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 3.30-3.39 (3H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z : 455 (M+l). (b) l-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡 啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(610毫 克’ 1.34毫莫耳),獲得1-{3-吼基-5-異丁酿基-6-[(2-嗣基四氮 吡咯-1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量:0.53克 (99%)。 MS m/z : 399 (M+l). (c) Ν·(苄基磺醯基)-1·{3-氰基-5-異丁酿基-6-[(2_剩基四氫吡 咯-1-基)甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例1(〇製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基)甲基]p比咬-2-基}六鼠ρ比咬-4-缓酸(265毫克,0.67毫莫 128035 -145- 200902513 耳),獲得Ν·(爷基磺醯基叫3·氰基_5-異丁醯基-6-[(2·酮基四 氫说洛-1-基)甲基风咬_2_基}六氫咐〇定_4_賴胺。使用純化 方法Α(參閱一般實驗程序)。產量:〇ιι8克(Μ)。 iH_NMR (_ MHz,DMS0_d6) 5 ! 〇1 (6Η,办 i 49 i 83 (4η,㈣, 1.89-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.08-3.20 (2H5 m), 3.33-3.41 (2H, m),3.54 (1H,五重峰乂《仏㈣ pH, m),4 59 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.21-7.39 (5H, m), 8.58 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z : 552 (M+l), 550 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) : 0.106 實例16 l-{3-氰基-5-異丁醢基-6·[(2-酮基四氩吡咯小基)曱基】p比啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫P比 嘻-1-基)甲基风啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸(實例15(b)) (265毫 克’ 0.67毫莫耳),利用1_環戊基甲烷磺醯胺取代μ苯基甲烷 磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 曱基]吡啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序)。產量:100毫克 (25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6Η, d), 1.11-1.25 (2Η, m), 1-37-1.60 (7H, m), 1.74-1.97 (7H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.25 (2H, m),2.57-2.66 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m),3.31-3.39 (2H,m),3.53 (1H,五 重峰),4.39-4.47 (2H,m), 4.57 (2H,s), 8.56 (1H,s),11.67 (1H, s). MS m/z : 544 (M+l), 542 (M-l). 128035 -146- 200902513 GTP rS(IC5 〇 //M) : 0.396 實例17 1-{3-氱基-6-丨(2-嗣基四氫毗咯-l-基)甲基】_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 ⑻ Ι-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊醯基吡啶 _2_基}六氫吡啶-4_羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例i(e)) (5克’ 11.7毫莫耳),利用正-丁基氣化鎂取代氯化曱基鎂, 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊醯基吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:1.4克(26%)。 iH-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 0·95 (3H, t),1.34-1.43 (2H,m),1.45 (9H, s), 1.62-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m)5 2.06-2.12 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.51-2.58 (1H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z : 469 (M+l). (b) l-{3_氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶 •2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(1.4克,3 宅莫耳)’獲付氧基-6-[(2-S同基四氮ρ比11 各-1-基)甲基]-5-戍 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量:1.22克(99%)。 MS m/z : 413 (M+l). (c) l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊醯基吡啶 128035 •147- 200902513 -2-基}-N_[(環戊基甲基)項醢基】六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基)曱 基]-5-戊醯基p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(203毫克,0.49毫莫 耳),利用1-環戊基曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方 法A (參閱一般實驗程序)。產量:69.7毫克(25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.17-1.37 (4Η, m), 1.43-1.64 (9H, m), 1.79-1.92 (5H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.16-3.26 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.65 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z : 558 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.029 實例18 N-(爷基續醯基)_l-{3-氰基_6_[(2-酮基四氫峨洛-1-基)甲基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(實例17(b)) (2〇3毫 克’ 0.49毫莫耳)’獲得N-(爷基磺醯基氰基-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫P比啶_4_羧醯胺。 使用純化方法A (參閱一般實驗程序)。產量:117毫克(42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.89 (3H, t), 1.32 (2H,六重峰), 1.48-1.65 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, 128035 -148· 200902513 m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.13-3.23 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.44- 4.52 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m),8.63 (1H,s),11.59 (iH,s) MS m/z : 566 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) : 0.013 實例19 1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫吡咯小基)甲基】_5戊醯基吡啶_2_ 基}_N-[(4-甲基爷基)續醜基】六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例1(1)製自1_{3_氰基酮基四氫吡咯小基)甲 基]-5-戊酿基ρ比唆-2-基}六氫吡啶斗羧酸(實例口⑼)(2〇3毫 克’ 〇_49毫莫耳)’利用L(4-甲基苯基)甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烧績酿胺’獲得1-{3-氰基_6_p_酮基四氫吡咯小基)甲基]_5_ 戊醒基峨。定-2-基}-Ν-[(4·甲基爷基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序)^產量:85毫克 (29%)。 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0_85 (3H, t),1.28 (2H,六重峰), 1.44- 1.62 (4H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.10-3.20 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.60 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS m/z : 580 (M+l). GTPrS(IC50/〇M): 0.0086 實例20 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基)甲基]戍酿基p比咬-2- 128035 -149- 200902513 基}_N-[(2,4-二氟苄基)績醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-S同基四氫吡咯-1-基)曱基]_ 5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例17(b)) (203毫克, 0.49毫莫耳)’利用丨-(2,4-二氟苯基)曱烷磺醯胺取代1-苯基甲 烷磺醯胺,獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序)。產量:125毫克 (42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.85 (3H,t), 1_28 (2H,六重峰), 1.45-1.61 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.11-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z : 602 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_013 實例21 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊醯基吡啶-2_ 基}-N-{【(4-氟苯基)(曱基)胺基]績醯基}六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸(實例17(b)) (203毫克, 0.49毫莫耳),利用N-(4-氟苯基)-N-曱基磺醯胺取代1-苯基甲 炫* ¥酿胺’獲得1-{3-氮基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基)甲基]-5~ 戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯基}六氫吡 啶斗羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序)。產量: 128035 •150- 200902513 120 毫克(41%)。 W-NMR (400 MHz,DMSO-d6) (5 0.85 (3H,t), 1.28 (2H,六重峰), 1.43-1.55 (4H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.08-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 8.59 (1H, s), 11.60 (1H, s). MS m/z : 599 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_023 實例22 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{【甲基(苯基)胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例17(b)) (203毫克, 0.49毫莫耳),利用N-甲基-N-苯基磺醯胺(實例13(c))取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基)甲 基]戊醢基吡啶_2_基}-N-{[甲基(苯基)胺基]續醯基丨六氫吡 咬-4-叛醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序)。產量: 107 毫克(37%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 〇·85 (3H,t), i 27 (2H,六重峰), 1.41-1.53 (4H, m), 1.65-1.72 (2H, m)5 1.89-1.98 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.89 (2H, t)5 3.07-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.31-3.39 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.60 (iHs s). MS m/z : 581 (M+l). 128035 -151 . 200902513 GTPrS(IC50//M): 0.017 實例23 l-{3_氰基_5_(環丙基羰基)_6·[(2-嗣基四氫峨咯_1_基)甲基】p比咬 -2-基}-N-{【甲基(苯基)胺基】續醯基}六氫p比咬_4_缓醢胺 根據實例l(i)製自H3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基)甲基风啶-2-基}六氳吡啶-4-羧酸(實例8(b)) (200毫 克,0.5毫莫耳),利用N-甲基-N-苯基磺醯胺(實例13(c))取代 1-苯基甲烷磺醯胺,獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基)曱基]吡啶-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]磺醯基} 六氫吡啶冰羧醯胺。產量:72毫克(27%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (4Η, d), 1.41-1.55 (2Η, m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.32-3.40 (2H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.74 (1H, s)5 11.61 (1H, s). MS m/z : 565 (M+l). GTPrS(IC50//M) : 0.042 實例24 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)_6_[(2_酮基四氫吡咯_i_基)甲基]吡啶 _2-基}-N-[(環丁基甲基)橫醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰墓-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫 巧匕略-1-基)甲基]p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(實例8(b》(200毫 克’ 0.5毫莫耳)’利用1_環丁基曱烧確醯胺取代1_苯基曱烧 績醯胺’獲得1-{3·氰基-5-(環丙基羰基)_6-[(2-S同基四氫吡咯-1- 128035 152· 200902513 基)甲基 >比。定-2-基}-N-[(環丁基甲基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序)。產量:64毫克 (24%) ° JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.47-1.62 (2Η, m), 1.68- 2.07 (10H, m)5 2.18-2.25 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.59 (2H, s), 8.74 (1H, s), 11.62 (1H, s). MS m/z : 528 (M+l). / GTP rS(IC5 0 _ : 0.428 實例25 l-{3-氰基-5-(環丙基擬基)-6-[(2-酮基四氫P比洛-1·基)甲基】P比咬 -2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基】確醯基丨六氫峨咬_4_叛醯胺 根據實例1⑴製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基)甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例8(b)) (200毫 克’ 〇·5毫莫耳),利用N-(4-氟苯基)-N-甲基磺醯胺取代1-苯基 甲烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡 17各-1-基)曱基]p比σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]續醯基}六 氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序)。 產量:89毫克(30%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.44-1.59 (2Η, m), 1.68- 1.80 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 8.75 (1H, s), 11.61 (1H, s). 128035 -153 - 200902513 MS m/z : 583 (M+l). GTP rS(IC5 〇 AiM) : 0.026 實例26 N-(爷基確酿基)-l-{3-氱基·6-[(2-酮基四氩p比洛-1-基)甲基】_5_戊 -4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三·丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例i(e)) (5克,11.7毫莫耳),利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化甲基 錢,獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比°各-1-基)甲基]-5-戊-4-烤酸 基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:1.1克(20%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.93-2.09 (4H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.37-2.44 (3H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 253.44-3.47 (2H, m), 4.44-4.50 (2H, m), 4.82 (2H, s), 4.97-5.08 (2H, m), 5.79-5.88 (1H, m), 8.18 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) l-{3·氮基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊-4-烯醢基 ?比唆_2_基}六氫p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯,獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比B各-1-基)甲基]-5-戊-4-稀醯基口比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量:0.96克(100%)。 MS m/z : 411 (M+l). 128035 -154- 200902513 (c) N-(爷基確酿基)-i-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫!t比洛-l-基)甲 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2_基}六氫u比咬-4-叛酿胺 根據只例l(i)製自1-{3-亂基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基)曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(240毫克,0.59 毫莫耳),獲得N-(节基磺醯基)-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)曱基]-5-戊-4-浠醢基u比咬-2-基}六氫吨。定-4-叛醯胺。使用 純化方法Α (參閱一般實驗程序)。產量:U3毫克(34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.61 (2Η, m), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.21-2.30 (4H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m),3.33-3.41 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.62 (2H,s), 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.76-5.87 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 8.62 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z : 564 (M+l). GTPrS(IC50 /M) : 0.017 實例27 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基)甲基】_5_戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2-基}六氫峨„定_4_羧酸(實例26(b)) (240 毫克’ 0.59毫莫耳)’利用丨_環戊基甲烷磺醯胺取代丨_笨基曱 烧績縫胺’獲得1-{3-氰基_6·[(2_酮基四氫ir比洛-1-基)甲基]-5-戊-4-稀醯基p比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基)確醯基]六氫p比唆-4- 羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序)。產量:63.4 毫克(20%)。 128035 -155- 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.26 (2H, m), 1.41-1.60 (7H, m), 1.75-1.88 (5H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.92 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.74-5.87 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.66 (1H, s). MS m/z : 556 (M+l). GTPrS(IC5〇_: 0.02 實例28 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基】磺醯基}六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例26(b)) (240 毫克,0·59毫莫耳),利用N-(4-氟苯基)-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醢胺,獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程 序)。產量:121毫克(34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.43-1.55 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.75-5.87 (1H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 8.62 (1H, s), 11.61 (1H, s). MS m/z : 597 (M+l). GTPrS(IC5〇//M) : 0.022 128035 •156- 200902513 實例29 l-{3-氰基_6-[(2_網基四氫吡咯小基)曱基】_5_戊_4_烯醯基吡啶_2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基】確醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊_4_稀酿基p比咬-2-基}六氫p比咬_4_叛酸(實例26(b)) (240 毫克,0_59毫莫耳),利用N_甲基_N_苯基磺醯胺(實例13(c)) 取代1-苯基甲烷磺醯胺,獲得l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程 序)。產量:114毫克(33%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (2Η, m), 1.69 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.25 (4H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.02 (1H, d), 5.75-5.86 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 8.61 (1H, s), 11.61 (1H, s). 註:得自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。 MS m/z : 579 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.013 實例30 Ν-(爷基績醯基)-1-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛小基) 甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 2-甲基-6-酮基·1,6·二氫吡啶-3-羧酸曱酯 使3-胺基巴豆酸甲酯(57.6克,0.49莫耳)與丙炔酸甲酯(5〇 5 克,0.6莫耳)溶於MeOH中,使反應混合物回流18小時。使 反應物冷卻,以引發沉殿作用,過濾溶液,並以IPA洗滌固 128035 -157- 200902513 體物質’且於減壓下,在4(TC下乾燥,獲得2-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯。產量:11.7克(14%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3Η, s)5 3.74 (3H, s), 6.20 (1H, d), 7.81 (lH,d),12.05 (1H,寬廣3).
Ms m/z : 182 (M-l). (b) 5-氣基-2-甲基-6-酮基-1,6-二氫峨咬-3-叛睃甲酯 使2-甲基-6-酮基-l,6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯(28克,0.17莫耳) 溶於DMF (450毫升)中,添加N-氯基琥珀醯亞胺(24克,0.18 莫耳)’並將反應混合物在l〇〇°C下攪拌2小時,且在室溫下 2小時。添加水(500毫升)’並過濾沉澱物,以IPA與乙醚洗 務’及乾餘’獲付5-氣基-2-甲基-6-嗣基-1,6-二氮峨。定-3-叛酸 曱酯,為白色固體。產量:17.3克(51%) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3Η, s), 3.76 (3H, s), 8.01 (1H, s), 12.65-12.59 (1H, m). (c) 5,6-二氣-2-曱基於驗酸甲面旨 將5-氣基-2-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(17·3克, 86毫莫耳)添加至氯化磷醯(72毫升,〇 77莫耳)中,將反應 混合物在110 C下攪拌6小時。在真空中濃縮溶劑,添加飽 和NaHCCM200毫升)與DCM(200毫升),分離有機相,並經過 矽膠填充柱溶離。在真空中濃縮溶劑,獲得5,6_二氯_2_甲基 菸鹼酸甲酯’為黃色油。產量:16.5克(87%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 8.40 (1H, s). (d) 2-(溴基甲基)-5,6-二氣於驗酸甲酯 使5,6-一乳-2-甲基终驗酸甲醋(2丨克,95毫莫耳)溶於cci4 128035 -158- 200902513 中,添加NBS (18_7克,l〇5毫莫耳)與過氧化二苯甲醯(23克, 95毫莫耳)。將反應混合物在95°C下攪拌3小時,添加水, 並過渡溶液。分離有機相,及在真空中濃縮,使殘留油(31.7 克)藉預備之HPLC純化(Kromasil C8),獲得2_(溴基甲基)-5,6-二氣於驗酸甲醋。產量:12.4克(42%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 3.91 (3H, s), 4.93 (2H, s), 8.51 (1H, s). Ms m/z : 299 (M+l). (e) 二氯-2-[(2·網基四氫峨洛-1-基)甲基】於驗酸甲醋 使2-(漠基甲基)-5,6-二氯於驗酸曱_ (1〇,3克,33毫莫耳)與 5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-ρ比嘻(9.8克,99毫莫耳)溶於nmp中,將 反應混合物在100 C下擾掉2小時。添加水,並濾出固體物 質,且以水洗務,獲得5,6-二氯-2-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基)甲基] 菸鹼酸甲酯。產量:8.11克(81%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.97 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.77 (2H, s), 8.45 (1H, s).
Ms m/z : 303 (M+l). (f) 6·[4_(第三丁氧羰基)六氩吡啶-1-基]-5-氣基-2·[(2-酮基四 氫吡咯-1-基)甲基】於鹼酸甲醋 將5,6-二氣-2-[(2-_基四氫吡咯小基)甲基]菸鹼酸甲酯(81 克,26毫莫耳)與六氫吡啶_4_羧酸第三丁酯(7 4克,毫莫 耳)添加至DIPEA (9亳升,51毫莫耳)在Me〇H (45毫升)中之 溶液内,將反應混合物在微波中,於1〇〇〇c下加熱2〇分鐘。 使溶液在真空中濃縮,以DCM/〇.5M KHS04萃取,及在真空 中濃縮,獲得6-[4-(第三_丁氧羰基)六氫吡啶+基]_5_氯基 128035 -159- 200902513 -2-[(2-酮基四氫吡咯基)甲基谈鹼酸甲酯,為淡褐色油。將 此粗產物使用於下一步驟中,無需進一步純化。產量:169 克(99%)。
Ms m/z : 452 (M+1). (g) 6 [4-(第二-丁氧艘基)六氫p比咬小基】_5_氣基_2_[(2_網基四 氫峨咯-1-基)曱基】菸鹼酸 使6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶-1-基]-5-氯基-2-[(2-酮基四 氫'^比洛-1-基)甲基]菸鹼酸甲酯(16·9克,25.4毫莫耳)溶於 MeOH (50毫升)中,添加2M NaOH,並將反應混合物在60°c 下攪拌50分鐘。在真空中濃縮MeOH,且以醋酸使反應混合 物酸化。過濾沉澱物,洗滌,及乾燥,獲得6_[4_(第三_丁氧 幾基)六氫峨咬-1-基]_5_氯基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)甲基]終 鹼酸。產量:25_5克(100%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.76-1.84 (2Η, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.48-2.53 (2H, m)5 2.97- 3.03 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.04 (1H, s)_
Ms m/z : 438 (M+l), 436 (M-l). (h) l-{3-氣基-5-(氟基数基)-6-[(2-酮基四氫p比哈小基)曱基】p比 咬-2_基}六氫I»比咬-4-缓酸第三·丁酯 於〇°C下’將6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_氣基 -2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)曱基]於驗酸(n.2克,25.5毫莫耳) 添加至氟化三聚氰酸(3.78克,28毫莫耳)與吡啶(2.5毫升, 30.6毫莫耳)在DCM (100毫升)中之溶液内,使溫度慢慢地達 128035 -160· 200902513 到室溫。過渡溶液,添加水與DCM,並分離有機相,及在 真空中濃縮。將此粗產物使用於下一步驟中,無需進一步 純化。產量:9.85克(72%)。 (1) H5·丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】p比啶-2- 基}六氫吡啶冰羧酸第三_丁酯 根據實例1(g)製自^{3—氯基_5_(氟基羰基)_6_[(2_酮基四氫吡 »各-1-基)曱基 >比啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(1.02克, 1_9毫莫耳)’利用丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂,獲得丨_{5_ 丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基风啶_2_基}六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:〇 56克(63%)。
Ms m/z : 464 (M+1) ⑴ 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡啶 -2-基}六氩p比唆-4-羧酸 根據實例1(h)製自l-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(0.89克,1.91 毫莫耳),獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 甲基]p比。定-2-基}六氫p比咬_4_叛酸。產量:0.78克(100%)。
Ms m/z : 408 (M+l), Ms m/z : 406 (M-l) (k) N-(苹基磺醯基)_i_{5-丁醯基-3-氯基·Η(2_酮基四氩吡咯 -1-基)甲基]〃比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 於1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例103j) (0_22克,0.54毫莫耳)在DCM (6毫升)中之溶液内,添加TBTU (0.23克,0.72毫莫耳)與DIPEA (0_20克’ 1·56毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘,添 128035 -161 - 200902513 加1-苯基甲烷磺醯胺(0.11克’ 0.66毫莫耳),並將反應物在室 溫下授拌45分鐘,添加DCM與水’分離有機相,及在真空 中濃縮。使殘留物藉HPLC純化(Kromasil C8,使用具有第二 種酸性溶離劑(H2 O/MeCN/AcOH,95/5/0.2)之 20% 至 55% MeCN 之梯度液),獲得N-(字基績醯基)-l-{5-丁醢基_3_氣基-6-[(2-_ 基四氫p比略-1-基)曱基]p比咬-2-基}六氫u比咬_4_叛醯胺。產 量:0.118 克(39%) ^-NMR (400 MHz, CD30D) (5 0.99 (3H, t), 1.65-1.75 (2H, m), 1.78-1.85 (4H,m), 2.13 (2H,五重峰),2.38-2.50 (3H, m),2.87-3.00 (4H,m), 3_56 (2H, t), 4.12-4.19 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s).
Ms m/z : 561 (M+l), 559 (M-l). GTP rS(IC5 〇 βΜ) : 0.062 實例31 l-{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫p比洛-l-基)甲基】峨咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基】續酿基}六氫峨咬_4_竣醜胺 根據實例l(i)製自1-{5·丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(350毫克,0.86毫莫耳), 利用N-(4-氟苯基)-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺,獲 得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基风啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫p比。定_4_叛醯胺。產 量:270 毫克(53%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.51-1.62 (4Η, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 2.40-2.47 (1H, 128035 -162· 200902513 m), 2.85-2.93 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m)5 3.99-4.07 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.35-11.82 (1H, m).
Ms m/z : 594 (M+l), 592 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^) : 0.109 實例32 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-【(2-嗣基四氫p比哈-1-基)甲基]p比咬·2_ 基}_Ν-[(4-甲苄基)續醯基]六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例3〇(j)) (67毫克’ 0.16 毫莫耳),利用1-(4-曱基苯基)甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 醯胺,獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基] 吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量: 62 毫克(66%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t), 1.66-1.72 (3Η, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.44 (1H, m), 2.46 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.93-2.99 (2H, m)5 3.55 (2H} t), 4.13-4.17 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.18-7.25 (4H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z : 575 (M+l), 573 (M-l). GTPrS(IC5〇/zM) : 0.055 實例33 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基)(甲基)胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1- 128035 -163 - 200902513 基)曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸(實例2(b)) (254毫克,0.64 毫莫耳)’利用N-(4-氟苯基)-N-甲基磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 酿胺’獲得1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-S同基四氯p比洛_ι_基)甲基] 外匕σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫p比β定-4_幾 醯胺。產量:237毫克(64%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.88-1.06 (3Η, m), 1.59-1.89 (6H, m), 1.97- 2.14 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.32-3.52 (5H, m), 4.38-4.57 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.97- 7.12 (2H, m), 7.19-7.39 (2H, m), 8.21 (1HS s), 9.94 (1H, s).
Ms m/z : 585 (M+l), 583 (M-l) GTPrs(ic50_: 0.011 實例34 l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ϊ»比洛-1-基)甲基】p比咬-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (254毫克,0.64 毫莫耳),利用N-曱基-N-苯基磺醯胺(實例13(c))取代1-苯基 甲烷磺醯胺,獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]说啶-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:224毫克(62%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.44-1.62 (4Η, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.11-3.22 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.46 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 8.61 (1H, s). 128035 -164- 200902513
Ms m/z : 567 (M+l). GTPrS(IC50 ,ίΜ) : 0.012 實例35 1_{5-丁酿基-3-氮基-6-【(2-嗣基四氮'^比洛-1-基)甲基]p比咬-2_ 基}-N-[(4-甲氧基芊基)磺醢基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (255毫克,0.64 毫莫耳)’利用1-(4-甲氧苯基)甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺,獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基] 吡啶-2-基}-N-[(4-曱氧基苄基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量·· 248 毫克(67%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.52-1.66 (4H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.91 (2H, t), 3.14-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.45-4.53 (2H, m)5 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.19 (2H, d), 8.62 (1H, s).
Ms m/z : 582 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.0097 實例36 l-{5-丁醯基_3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基)項醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自丨七-丁醯基各氰基_6_[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基)甲基Η啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸(實例2(b)) (255毫克,0.64 毫莫耳)’利用1-環己基甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯 128035 -165- 200902513 胺’獲得l-{5-丁醯基-3-氰基·6_[(2-酮基四氫吡咯+基)甲基] 吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基)續醯基]六氫吡啶冰鲮醯胺。產 量:248 毫克(67%)。
Ms m/z : 558 (M+l). GTPrS(IC50_: 0.014 實例37 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-丨(2-_基四氫吡咯·ι_基)曱基】吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)胺基】續醯基}六氩吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡略小 基)甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (100毫克,0.25 毫莫耳),利用N-(4-氟苯基)績醯胺取代μ苯基曱烷磺醯胺, 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]p比。定 -2-基}-N-{[(4- IL苯基)胺基]確醢基}六氫τ»比淀-4-竣酿胺。產 量:67_7 毫克(47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.34-1.46 (2Η, m), 1.50-1.67 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m)5 4.64 (2H, s), 7.10-7.17 (4H,m),8.60 (1H,s). Ms m/z : 571 (M+l)_ —個信號(1H) 係與溶劑信號重疊。 GTP rS(IC5 〇/Μ) : 0.019 實例38 Ν-(苯胺基磺醢基丁醢基-3-氛基-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】吡啶:基}六氫吡啶斗羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氯吡咯-1- 128035 • 166· 200902513 基)甲基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (100毫克,0.25 毫莫耳),利用N-苯基磺醯胺取代卜苯基甲烷磺醯胺,獲得 N-(苯胺基磺醯基)-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺。產量:65.4毫克(47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.33-1.45 (2Η, m), 1.50-1.69 (4H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6·97-7_03 (1H,m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.19-7.28 (2H,m),8.58 (1H,s).得 自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。
Ms m/2 : 553 (M+l). GTP rS(IC5 〇 /iM) : 0.033 實例39 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-明基四氮〃比洛-l-基)甲基]11比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氫吡啶-4·羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例2(b)) (36毫克,0.088 毫莫耳),利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯 胺,獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基] 吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量:3.1毫克(6%)。 JH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.19-1.28 (3Η, m), 1.46-1.66 (8H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.54 (2H, s), 2.89-2.98 (4H, m), 3.41-3.46 (3H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 4.61 (2H, s), 8.27 (1H, s). 128035 -167- 200902513 GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.72 實例40 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-l-基)甲基】-5-戊-4-稀酿基?比咬-2-基}-N-[(4-甲爷基)確酿基]六氫!I比咬_4-叛醯胺 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳),獲得1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(4-曱苄基)石黃醯基]六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量:11毫克(11%)。
Ms m/z : 578 (M+l). GTP rS(IC5 〇 ,αΜ) : 0.0081 實例41 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊_4·稀酿基Ρ比α定-2_基}六氫Ρ比。定-4·-竣酸(實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)確醯基]六氫 吡啶-4-羧醯胺。產量:8毫克(8%)。
Ms m/z : 600 (M+l). GTPTS(IC5〇/M) : 0.009 實例42 1·{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基) 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基)績醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -168- 200902513 ⑻1_{3_氰基-5-(氟基叛基)-6-[(2-酮基四氫咐洛4_基)甲基】峨 啶_2_基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例30(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基)六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)甲基]於驗酸(實例丨⑷)(j 〇 克’ 2.33毫莫耳)’獲得1_{3_氰基-5-(氟基羰基)_6_[(2_酮基四氫 11比略-1-基)甲基]p比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_缓酸第三_丁酯。產 量:903 毫克(90%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.74-1.85 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.39-3.52 (4H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.28 (1H, s). (b) i-P-氰基-6-丨(2-嗣基四氩p比洛-l-基)曱基]_5_(4,4,4_三氟丁 酿基 >比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基)-6-[(2-酮基四氫?比洛_ι_基)甲基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(1〇〇毫克,0.23毫莫耳)與 乙醯基丙酮酸鐵溶於THF (1毫升)中,使溶液冷卻至_78°C。 添加正-三氟丙基溴化鎂(55毫克,0·26毫莫耳),並使溫度增 加至室溫。添加NH3 C1 (飽和)與EtOAc,分離有機相,脫水 乾燥(Na2 S04) ’及在真空中濃縮。使殘留物藉hplc純化 (Kromasil C8 ’ 250 X 50毫米内徑,使用具有酸性第二種溶離 劑(H20/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 10% 至 90% MeCN 之梯度液), 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各_ι_基)甲基]_5_(4,4,4-三氟丁 醯基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:28毫克 (24%)。 (c) 1-{3-氣基-6-[(2_酿I基四氩ρ比哈-1-基)甲基]·5-(4,4,4-三氟丁 128035 -169- 200902513 醯基)吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)p比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁 酯(928毫克,1.82毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。 產量:115毫克(14°/。)。 (d) 氮基-6-丨(2_網基四氮p比洛-1-基)曱基]_5-(4,4,4-三氟丁 酿基)峨啶-2-基}·Ν_[(2,4-二氟苄基)續醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)峨啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸(30毫克, 〇.〇7毫莫耳)與1-(2,4-二氟苯基)曱烷磺醯胺(19毫克,0.09毫莫 耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-(4,4,4-三 氟丁醯基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量:16毫克(24%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.80-1.89 (2Η, m), 1.94-2.01 (2Η, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.50-2.62 (3H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.49-4.63 (3H, m), 4.70 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m). GTP rS(IC5 〇/M) : 0.016 實例43 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基) 吡啶-2-基}N-[(4-甲苄基)磺醢基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例 128035 -170- 200902513 42(c)) (30毫克’ 0.07毫莫耳)與i_(4_曱基苯基)曱烷磺醯胺(π 宅克’ 0.09宅莫耳)’獲得ι_{3_氰基_6-[(2-嗣基四氫p比'-1-基) 曱基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基)P比啶_2_基甲芊基)績醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量:13.2毫克(5%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.74-1.85 (2Η, m), 1.87-1.94 (2Η, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.39-2.62 (5H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.47-4.60 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 8.20 (1H, s). GTPrS(IC50_: 0.019 實例44 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基) 吡啶-2-基}N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例 42(c)) (30毫克,0.07毫莫耳)與1-環戊基甲烷磺醯胺(15毫克, 0_09宅莫耳)’獲得1-{3-亂基-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶-2-基}-;^-[(環戊基甲基)續醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量:4毫克(10%)。
Ms m/z : 598 (M+l), 597 (M-l) GTPrS(IC5〇/Μ) : 0.146 實例45 l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氩吡嘻-1-基)甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基) 吡啶_2-基}N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯 胺 128035 -171 - 200902513 根據實例13(d)製自l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲 基]-5-(4,4,4-二I 丁醯基)p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(實例 42(c)) (30毫克,〇.07毫莫耳)與N_(4氟苯基)_N_曱基磺醯胺(19 毫克’ 〇.09毫莫耳),獲得H3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 甲基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺 基]績醯基}六氫吡啶羧醯胺。產量·· 13毫克(31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.71-1.92 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.38-2.62 (5H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.53-4.61 (3H, m), 4.82 (2H, s), 7.06-7.12 (2H, m)5 7.31-7.38 (2H, m), 8.21 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /iM) : 0.05 實例46 l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基)曱基】_5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)胺基】績醯基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例17(b)) (125毫 克,0.3毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)胺基]磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量:88毫克(50%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (3H, t), 1.26-1.43 (4H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.91 (3H, t), 3.10-3.19 (2H, m), 253.31-3.40 (2H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.62 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.68 (1H, s). GTPrS(IC5〇//M) : 0.021 128035 -172- 200902513 實例47 N-[(4-氱基苄基)項醯基】-l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基)甲 基]-5-戊酿基P比咬-2-基}六氫I»比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊醯基p比。定-2-基}六氫峨σ定_4_缓酸(實例17(b)) (125毫 克,0.3毫莫耳),獲得Ν-[(4-氰基芊基)續醯基]小(3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量:133毫克(74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.34-1.44 (2Η, m), 1.62-1.89 (6H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.24 (1H, s), 10.13 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) : 0.043 實例48 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基】·5戊醯基吡啶_2_ 基}-N-【(環己基甲基)績醢基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小基)曱 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧酸(實例17(b)) (125毫 克,〇·3毫莫耳)’獲得1-{3_氰基_6_[(2屬基四氫吡咯小基)甲 基]-5-戊醯基p比啶_2_基環己基甲基)磺醯基]六氫吡啶_4_ 羧醯胺。產量:86毫克(50%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93-0.97 (3Η, m), 1.05-1.44 (7Η, m), 1.62-2.04 (12H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.59-2.68 (1H, m), 128035 -173- 200902513 2.82 (2H, t), 3.25-3.34 (4H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.23 (1H, s), 9.65 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) : 0.023 實例49 1-{3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_戊醯基吡啶 基}-N-[(4_異丙爷基)績酿基】六氫υ比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比»各-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例17(b)) (125毫 /" 克,0.3毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-g同基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊酿基ρ比咬-2-基}-N-[(4-異丙爷基)磺酸基]六氫p比咬-4-羧醯胺。產量:178毫克(75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.23 (6Η, d), 1.33-1.44 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.73-1.91 (3H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.87-2.95 (2H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.44 (2H, t), 4.45-4.52 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.20-7.28 (4H, m), 8.22 (1H, s), 9.31-9.41 (1H, m).
V GTPrS(IC50_: 0.031 實例50 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比略-1-基)甲基]-5-戍-4-稀酿基比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基】項醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) l-{3-氣基-6-【(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基)甲基】-5-戍-4-稀酿基 吡啶:基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{3-氣基-5-(氟基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基)甲基]吡啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例 128035 -174· 200902513 30(h)) (1.5克,2.8耄莫耳)’利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化 甲基鎂,獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]_5_戊_4_ 烯醢基p比。定-2-基}六氫吡咬_4_緩酸第三_丁酯。產量:17克 (89%)。 (b) Η3·氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氯基-6-[(2-_基四氫p比σ各_ι_基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁酯(119 克,2.49毫莫耳),獲得1_{3_氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_1_基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基ρ比唆-2-基}六氫ρ比σ定_4-叛酸。產量:320毫 克(31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.81-1.92 (2Η, m), 1.98-2.13 (4Η, m), 2.41-2.52 (4H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.04-3.12 (2H, m), 3.49 (2H, t), 4.05-4.13 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.00-5.11 (2H, m), 5.81-5.94 (1H, m), 7.95 (1H, s).
Ms m/z : 420 (M+l), 418 (M-l) (c) l-{3-氣基-6_[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4_烯醯基 吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基)(曱基)胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例50(b)) (160 毫克’ 0.38毫莫耳),獲得ι_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基) 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]石黃 醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:137毫克(59°/〇)。 128035 • 175 - 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.06 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.99-4.13 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.94-5.01 (1H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.79-5.93 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
Ms m/z : 606 (M+l), 604 (M-l) GTP rS(IC5 〇/Λ4) : 0.167 實例51 N-(午基確醯基)-l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-1-基)甲基】-5-戊 -4-烯醢基p比咬-2-基}六氩吡咬-4-叛酿胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氳吡咯小基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例50(b)) (160 毫克,0.38毫莫耳),獲得N-(爷基磺醯基)-1-{3-氣基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氳吡啶-4-羧 酿胺。產量:146毫克(67%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72 (2Η, m), 1.74-1.84 (2Η, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.43 (2H, t), 4.03-4.12 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.98 (1H, m)5 5.08 (1H, m), 5.86 (1H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Ms m/z : 573 (M+l), 571 (M-l) GTPrS(IC50/JV[) : 0.069 實例52 l-{5-丁醯基-3-氣基-6-丨(2-酮基四氫吡咯_i_基)甲基]吡啶_2- 128035 • 176· 200902513 基}-N-[(環己基甲基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]P比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例30〇)) (129毫克, 0.32毫莫耳)與1-環己基甲烷磺醯胺(67毫克,0.38毫莫耳), 獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-S同基四氫吡咯小基)曱基 >比啶 -2-基卜N-[(環己基甲基)石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:132 毫克(74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.99 (3H, t)5 1.04-1.36 (5H, m), 1.60-1.96 (11H, m), 1.96-2.14 (3H, m), 2.45-2.55 (3H, m), 2.81 (2H, t), 2.89-2.99 (2H, m)5 3.33 (2H, d), 3.46 (2H, t), 4.03-4.10 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.97 (1H, s), 9.63 (1H, s).
Ms m/z : 567 (M+l), 565 (M-l). GTP rS(IC5 〇 : 0.231 實例53 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氮p比洛_1_基)甲基]p比咬-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基)確醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸(實例3〇G)) (1四毫克, 0.32毫莫耳)與1-(2,4-二氟苯基)甲烷磺醯胺(78.6毫克’ 0.38毫 莫耳),獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。 產量:159毫克(84%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.97 (3H, t), 1.70 (2H,六重峰),1.79-1.90 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 128035 •177· 200902513 2.76-2.82 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.82-6.95 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.40 (1H, s).
Ms m/z : 597 (M+l), 595 (M-l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.032 實例54 1-P-氣基-6-[(2·酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-[(環戍基甲基)確酿基]六氫υ比咬·4·叛醯胺 ⑷ 1_{3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]-5-戊酿基ρ比咬 -2-基}六氫吡咬-4-羧酸第三-丁酯 根據實例42(b)製自1-{3-氯基-5-(氟基羰基)-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(實例 30(h)) (1.96克,4.46毫莫耳),獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡 0各-1-基)甲基]-5-戊酿基p比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁 酯。產量:770毫克(36%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.32-1.44 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.40-2.48 (3H, m), 2.81 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.50 (2H, t), 4.06 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.93 (1H, s).
Ms m/z : 478 (M+l). (b) l-{3_氣基-6-【(2-嗣基四氣峨洛-1-基)甲基】-5-戍酿基p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四風p比π各-1-基)甲基]-5-戊酿基p比α定 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯(770毫克,1.61毫莫耳)溶於 128035 •178· 200902513 4M HCl (10毫升,在二氧陸圜中)中,將反應混合物在室溫 下攪拌2小時,接著在50°C下1小時。在真空中濃縮溶劑, 並將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 422 (M+1),420 (M-1)· (c) l-{3-氣基_6-[(2_萌基四氫I»比洛-1-基)甲基】-5-戊酿基p比咬 -2-基}-N-[(環戊基曱基)磺醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基_6-[(2_酮基四氫p比洛基)曱 基]-5-戍酿基p比咬-2-基}六氮p比咬-4-叛酸(183毫克,0.4毫莫 耳)與1-環戊基甲烷磺醯胺(73毫克,0.45毫莫耳),獲得1_{3_ 氯基-6-[(2-S同基四氮?比B各-1-基)甲基]-5-戍酿基p比咬_2_基 [(環戊基曱基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:58毫克 (26% 卜 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 〇·89 (3Η, t), 1.20-1.36 (4H, m), 1.45-1.67 (8H, m), 1.81-1.89 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.26 (2H, t), 2.58 (1H, m), 2.91-2.98 (4H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 4.01-4.10 (3H, m), 4.60 (2H, s), 8.28 (1H, s).
Ms m/z : 567 (M+l), 565 (M-1). GTP7S(IC5〇/zM) : 0.938 實例55 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮〃比嘻-1-基)甲基】-5-戍酿基p比咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基I六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基)曱 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸(實例54(b)) (183毫 克,0.4毫莫耳)與1-(2,4-二氟苯基)甲烷磺醯胺(94毫克,0·45 128035 •179- 200902513 Φ莫耳)’獲得l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比。各-1-基)甲基]-5-戊 酸基峨啶-2-基}-N-[(2,4-二氟爷基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量:96毫克(39%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 2.13 (2H, m), 2.46-2.52 (3H, m), 2.92 (2H, t), 2.99 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.17 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z : 611 (M+l), 609 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /zM) : 0.226 實例56 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基)曱基】-5-戊酿基n比咬-2-基}-N-{[(4-氟笨基)(甲基)胺基]磺醯基}六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例54(b)) (183毫 克,0.4毫莫耳)與Ν-(4-氟苯基)-Ν-甲基磺醯胺(92毫克,0.45 毫莫耳),獲得1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊 醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]磺醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺。產量:91毫克(37%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H, t), 1.32 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.46 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.05 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.27 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 8.28 (1H, s).
Ms m/z : 608 (M+l), 606 (M-l). GTPrS(IC50/M) : 0.247 128035 -180- 200902513 實例57 N-(窄基磺醯基)-l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基)曱基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例54(b)) (183毫 克,〇_4毫莫耳)與N-苯基磺醯胺(78毫克,0.46毫莫耳),獲 得N-(苄基磺醯基氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:Ή毫克(31%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.12 (2H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.91 (2H, t), 2.95 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.15 (2H, m), 4.66 (2H, s)5 4.75 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z : 575 (M+l), 573 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) : 0.079 實例58 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氰基·6·[(2·酮基四氮吡咯_i_基)甲 基】_5_0M,4-二氟丁酿基比咬_2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2_酿]基四氫?比D各小基)甲 基]-5-(4,4,4-二氟丁醯基)P比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(實例 42(c)) (30毫克,0_07毫莫耳)與N-苯基磺醯胺(18毫克,〇 〇6毫 莫耳),獲得N-(苄基磺醯基)小{3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺。 產量:8毫克(28%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.61-1.81 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 128035 • 181 - 200902513 2.24-2.30 (2H, m), 2.37-2.57 (3H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.37-4.46 (3H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 8.12 (1H, s) GTPrS(IC5〇/zM) : 0.084 實例59 N-【(4-氣苄基)磺醯基】氱基-6-[(2-酮基四氫吡咯基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例54(b)) (66毫 克,0.16毫莫耳),獲得N-[(4-氣苄基)石黃醯基氣基-6-[(2· 酮基四氫吡咯_1_基)甲基]_5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧 醯胺。產量:82毫克(86%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.32-1.42 (2Η, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.75-1.84 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.78-2.90 (4H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.25-7.36 (4H, m), 7.95 (1H, s), 10.30 (1H, s). GTP rS(IC5 〇/Λ4) : 0.132 實例60 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_i_基)曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν·[(1-苯基乙基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸(實例54(b)) (66毫 克,0.16毫莫耳),獲得μρ-氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_丨基)甲 128035 -182- 200902513 基]-5-戍酿基7比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基)項S&基]六氮p比n定_4_ 羧醯胺。產量:26毫克(28%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.34-1.41 (2Η, m), 1.62-1.70 (4H, m), 1.80 (3H, d), 1.87-1.95 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 2.79-2.90 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.89 (1H, q), 7.33-7.41 (5H, m), 7.94 (1H, s), 9.25 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.268 實例61 氣基-6-[(2-網基四氮p比洛-1-基)甲基】-5-戍酿基p比咬·2_ 基卜N-[(l-苯基乙基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(實例17(b)) (120毫 克,0·29毫莫耳),獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:122毫克(72%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.18-1.22 (1Η, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.62-1.87 (7H, m), 2.02-2.11 (3H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.81 (2H, t), 3.12-3.23 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.78-4.91 (3H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s), 9.49-9.59 (1H, m). GTP rS(IC5 〇 aM) : 0.033. 實例62 氣基-5-(5-乙基-1,3-〃亏嗅-2-基)·6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基)甲 基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]磺醯基}六氫吡啶-4· 128035 -183- 200902513 羧醯胺 ⑷ 1-P-氰基-5-[(2-羥丁基)胺甲醯基】-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1_ 基)甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基风 啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯(實例42(a)) (1克,2.3毫莫 耳)溶於DCM (1〇毫升)中,在5°C下,添加1-胺基-2-丁醇(〇.3 毫升,3.5毫莫耳)與DIPEA ((X8毫升’ 4.65毫莫耳)。將反應 混合物在5°C下攪拌1〇分鐘,將粗製物質直接裝填至矽膠 上,並藉急驟式管柱層析純化(EtOAc: EtOH 100 : 0至90 : 10), 獲得H3-氰基-5-[(2-羥丁基)胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_ 基)曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:〇 96 克(82%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 0.86 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.39-1.46 (1H,m),1.52 (2H, qd),1.86 (2H,dd), 1.94 (2H,五重峰),2.23 (2H, t), 2.55 (1H, tt), 3.03-3.10 (1H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.38 (2H, t), 3.44-3.50 (1H, m), 4.24 (2H, d)s 4.59 (2H, s), 4.68 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, t).
Ms m/z : 500 (M+l), 498 (M-l). (b) l-{3_氰基-5_[(2-酮基丙基)胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫峨嘻 -1-基)甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯 使M3-氰基-5-[(2-羥丁基)胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吨洛小 基)曱基]峨啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁 |旨(實例62(a)) (250毫克,0.5毫莫耳)溶於DCM(3.7毫升)中,添加DessMartin 過碘院(1.3毫升’ 0.6毫莫耳),並將反應混合物攪拌過夜。 128035 -184- 200902513 添加NaHC〇3 (水溶液)(5毫升),並過濾沉澱物,分離有機 相’脫水乾燥’及在真空中濃縮,而得粗製物質。添加甲 基四氫呋喃(5毫升),並將固體過濾,使有機溶液在真空中 濃縮,獲得1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基)胺曱醯基]-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基)甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t), 1.36 (9Η, s), 1.65-1.72 (2H, m), 1.90 (2H, dd), 2.02 (2H,五重峰),2.32 (2H, t), 2.39-2.47 (3H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.65 (2H, t), 4.17 (2H, d), 4.28 (2H, d), 4.64 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, t).
Ms m/2 : 498 (M+l), 496 (M-l). (c) 基-5_(5_乙基-l,3-p号嗤-:2-基)-6_【(2·網基四氫p比洛小 基)甲基]P比咬-2-基}六氫P比咬_4·叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基)胺曱醯基]各[(2-酮基四氫吡0各 -1-基)曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-叛酸第三-丁酯(154毫克, 0.26毫莫耳)溶於DCM (3毫升)中’添加峨α定(〇 42毫升,5.14 毫莫耳)、DMAP (3.14毫克,0.026毫莫耳)及氯化三氣乙醯 (0.26毫升’ 2_3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘, 添加IN HC1 (5毫升)與DCM (2毫升),使有機相直接裝填至 碎膠上’並藉管柱層析純化’獲得1_{3-氰基_5_(5_乙基号 。坐-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基风啶_2基丨六氫吡啶冰 羧酸第三-丁酯。產量:88毫克(71%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) ά 1.28 (3Η, t), 1.44 (9Η, s), 1.74-1.82 (2H, m),1.95-2.00 (2H, m),2.08 (2H,五重峰),2·45 (2H, t), 2_50 (1H, tt), 2.72 (2H, q), 3.26 (2H, ddd), 3.50 (2H, t), 4.39 (2H, dt), 4.98 (2H, s), 6 81 128035 -185- 200902513 (1H, s), 8.30 (1H, s).
Ms m/z : 480 (M+l). (d) l-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-崎峻-2-基)-6-[(2-嗣基四氩p比洛-i_ 基)甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(5_乙基-l,3-p号。坐·2_基)-6-[(2-酮 基四氫峨D各-1-基)甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁酯 (88毫克,0.183毫莫耳),獲得1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-噚唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]咐啶_2_基}六氫吡啶_4_叛 酸。產量:76毫克(98%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.31 (3Η, t), 1.79-1.89 (2Η, m), 2.01-2.09 (2H, m),2.14 (2H,五重峰),2.60 (2H,t), 2.64-2.71 (1H,m), 2_75 (2H, q), 3.32 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.41 (2H, d), 5.01 (2H, s), 6.87 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Ms m/z : 424 (M+l), 422 (M-l). (e) 1-{3-氱基·5_(5-乙基-1,3-ρ号吐-2-基)-6-[(2-明基四氫n比洛-l- 基)甲基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]確醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3-ρ号嗤-2-基)-6-[(2-酉同 基四虱ρ比11 各-1-基)甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-羧酸(32毫克, 0.076宅莫耳),獲得1-{3-氰基_5_(5-乙基-1,3-7号α坐-2-基)-6-[(2-酉同 基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶_2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基] 磺酿基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:19毫克(41%)。 !H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.30 (3H, t), 1.73-1.85 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.44-2.50 (1H, m), 2.74 (2H, q), 3.08-3.13 (2H, m), 128035 -186- 200902513 3.45 (3H, s), 3.45-3.48 (2H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.32 (1H, s), 9.37 (1H, s).
Ms m/z : 610 (M+l), 608 (M-l). GTPrS(IC50_: 0.03. 實例63 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氟基-5-(5-乙基-1,3-噚唑-2-基)-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基)甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基)-6-[(2-酮 / ' 基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸(32毫克, 0.076毫莫耳),獲得N-(罕基磺醯基)-1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-哼 0坐-2-基)-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基)甲基]被。定-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺。產量:20毫克(46%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.29 (3H, t), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H,m), 2·13 (2H,五重峰),2.44-2.53 (1H,m),2.57 (2H, t), 2.78 (2H, q), 3.16-3.28 (2H, m), 3.62 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.57 (2H, s), 4.75 (2H, s), / 7.13 (1H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 8.28 (1H, s).
I
Ms m/z : 577 (M+l), 575 (M-l). GTPrS(IC5〇 μΜ) : 0.021. 實例64 氣基-5-(5-乙基-l,3-p号也-2-基)-6-[(2-網基四氮p比'!-1-基)甲 基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基】確醯基}六氫吡啶·4· 羧醯胺 ⑻ 1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基)胺甲醯基】-6-[(2-酮基四氩吡咯-1· 基)甲基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 128035 -187- 200902513 根據實例62(a)製自1-{3-氣基-5-(氣基幾基)-6-[(2-酮基四氫 p比0各-1-基)甲基]ρ比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁醋(實例 30(h)) (1克,2.27毫莫耳),獲得i-{3-氯基_5-[(2-羥丁基)胺甲醯 基]-6-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基)甲基]p比。定_2_基}六氫p比咬_4_叛 酸第三-丁酯。產量:640毫克(55%)。 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) <5 0.87 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.39-1.47 (1H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.94 (2H, 五重峰),2·23 (2H,t),2.45 (1H,tt),2.90 (2H,t),3.05-3.12 (1H,m), 3.22 (1H, dt), 3.39 (2H, t), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.54 (2H, s), 4.67 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.40 (1H, t).
Ms m/z : 509 (M+l), 507 (M-l). (b) l-{3-氣基-5-[(2-_基丁基)胺甲酿基】_6-丨(2-嗣基四氫I»比洛 -1-基)甲基]比咬-2-基}六氫p比咬-4-敌酸第三-丁酷 根據實例62 (b)製自1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基)胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸第三-丁 酯(200毫克’ 0.393毫莫耳)’獲得ι_{3-氯基-5-[(2-酮基丁基) 胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基)甲基]ρ比啶_2_基}六氫吡 咬_4·叛酸第三-丁酯。產量:115毫克(58%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.07 (3Η, t), 1.42 (9Η, s), 1.79 (2Η, ddd), 1.89-1.96 (2H, m),2_06 (2H,五重峰),2.34 (2H, t), 2.38 (1H, tt), 2_48 (2H, q), 2.84-2.93 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.87 (2H, d), 4.24 (2H, d), 4.65 (2H, s), 7.76 (1H, s), 9.27 (1H, t).
Ms m/z : 507 (M+l), 505 (M-l) (c) l-{3-氯基-5-(5·乙基-1,3_喝唑基)_6_[(2·酮基四氮吡咯-i- 128035 -188- 200902513 基)甲基]峨咬-2-基}六氫p比咬_4_缓酸第三_丁西旨 根據實例62(c)製自1-{3-氯基_5-[(2-酮基丁基)胺曱醯 基]-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基)甲基],比啶_2_基}六氫吡啶冬羧 酸第三-丁醋(708毫克’ 1.4毫莫耳),獲得氯基_5_(5_乙基 -l,3_p号唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯_1_基)曱基]吡啶_2_基丨六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量:690毫克(1〇〇〇/0)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.28 (3Η, t), 1.45 (9Η, s), 1.75-1.88 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.06 (2H,五重峰),2.40 (1H, tt),2.46 (2H,t), 2.72 (2H, qd), 2.89-2.98 (2H, m), 3.50 (2H, t), 3.93 (2H, d), 4.93 (2H, s), 6.83 (1H, s), 8.09 (1H, s).
Ms m/z : 489 (M+l) (d) l-{3-氯基-5-(5-乙基-l,3-p号唾-2-基)-6-[(2-嗣基四氫p比略-1-基)甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3』号吐-2-基)-6-[(2-酮 基四氫峨0各-1-基)甲基]p比咬-2-基}六氫p比咬_4-缓酸第三-丁酯 (650毫克,1.33毫莫耳)’獲得1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-喝唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基)甲基]p比咬_2_基}六氫(I比咬_4_敌 酸。產量:331毫克(56%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3Η, t), 1.57-1.69 (2Η, m), 1.84-1.92 (2H,m), 1.97 (2H,五重峰),2·26 (2H, t),2.45-2.52 (1H,m), 2.72 (2H, q), 2.96 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.86 (2H, d), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).
Ms m/z : 433 (M+l), 431 (M-l) (e) l-{3-氣基-5-(5_乙基-l,3·17号嗤_2·基)-6-[(2-嗣基四氫p比略-1- 128035 -189- 200902513 基)甲基]比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基】磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 按實例13⑷以類似方式製自丨_{3_氣基_5_(5_乙基_13_噚唑-2_ 基)-6-[(2-酮基四氫吡咯+基)甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸(50毫克’ 0.116毫莫耳),獲得丨_{3_氯基_5_(5_乙基·u噚唑_2_ 基)-6-[(2-_基四氫吡咯小基)甲基]吡啶_2_基卜N_{[(4_氟苯 基X曱基)胺基]績醯基}六氫吡啶-4·羧醯胺。產量:22毫克 (31%)。 f •H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3H, t), 1.75-1.85 (4H, m), 2.04 (2H, 五重峰),2.34-2.41 (3H, m),2.73 (2H, q), 2.75-2.81 (2H,m), 3.43 (2H, t), 3.46 (3H, s), 3.91 (2H, d), 4.92 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.47 (1H, s).
Ms m/z : 619 (M+l), 617 (M-l). GTPrS(IC5〇//M) : 0.45. 實例65 r N_(爷基磺醯基氣基-5-(5-乙基-1,3-0号唑-2-基)-6-[(2-嗣基四 氫峨洛-1-基)甲基】ρ比咬-:2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 按實例13(d)以類似方式製自ι_{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-崎唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸(實例64(d)) (50毫克,0.116毫莫耳),獲得N-(节基磺醯 基H-{3-氯基-5-(5-乙基-l,3-p号峻-2-基)-6-[(2-嗣基四氫p比嘻-1-基)甲基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量:27毫克(40%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3Η, t)5 1.77-1.88 (4H, m), 2.02 (2H, 五重峰),2_31 (2H,t), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (2H, q),2.76-2.84 (2H, m), 128035 -190- 200902513 3.42 (2H,t),3.91 (2H,d),4.64 (2H,s),4.91 (2H,s),6_83 (1H,s),7.32-7.38 (5H, m), 8.11 (1H, s), 9.62 (1H, br s).
Ms m/z : 586 (M+l), 584 (M-l). GTPrS(IC5〇 AM) : 0.17. 實例66 N-(芊基磺醯基)-l-{5-丁醯基-3-氯基嗣基六氫咐咬小基) 甲基I吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 基本上根據實例30(e)至(k)中所述之程序’於步驟30(e) 中,使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-曱氧基-3,4-二氫-211-p比p各製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.91 (3H,t,J = 7_4 Hz), 1.54-1.70 (4H, m), 1.72-1.85 (6H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 8.26 (1H, s), 11.55 (1H, s)
Ms m/z : 575 (M+l), 573 (M-l) GTP rS(IC5 〇 ^zM) : 0.252 實例67 1·{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1_基)甲基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 基本上根據實例30(e)至(k)中所述之程序,於步驟30(e) 中,使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-甲氧基_3,4-二氫-2H-吡咯,且於步驟30(k)中,以(N-(4-氟苯基)-N-甲基績醯胺置換 1-苯基曱基磺醯胺而製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.91 (3H,t,J = 7.4 Hz),1.54-1.65 (4H, 128035 -191 - 200902513 m), 1.69-1.82 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.85-2.97 (4H,m),3.32 (3H,s,在水吸收峰下),3.34-3.39 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 4.66 (3H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.61 (1H, s).
Ms m/z : 608 (M+l), 606 (M-l) GTPrS(IC50_: 0.445 實例68 / l-{5_ 丁醯基-3-氱基-6-[(2_酮基四氫峨嘻_i_基)甲基卜比咬_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基)績醯基】六氫吡啶_4_缓醯胺 使1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基)曱基]p比啶 -2-基}六鼠p比咬-4-魏酸(150毫克,〇_376毫莫耳)、TBTU (145 毫克;0.451毫莫耳)及dipEA(0.197毫升;1.13毫莫耳)之混合 物溶於DMF (4毫升)中,並在室溫下攪拌丨小時,然後,將 1-苯基乙烷磺醯胺(76.7毫克,0.414毫莫耳)(參閱Baskin,j等 人,Tetrahedron Letters, 20〇2,第8479-84頁)添加至反應混合物 中,並持續攪拌過夜。LCMS顯示一些起始酸留下。因此, 崎俊,添加另外 添加PyBrop (175毫克,0.376毫莫耳)。6 之1-苯基乙烷磺醯胺(35毫克;0·19毫莫耳),並將混合物在 至溫下留置過夜。LCMS顯示起始物質:產物/丨:1。將混合 物轉移至微小玻瓶,並在微波爐中’於80。(:下加熱,單一 節點加熱兩次’歷經3G分鐘。以職稀釋混合物,並以飽 和NaHC〇3(水溶液)洗務。以DCM萃取水相,且經過相分離 器過渡合併之有機相,及蒸發。使粗產物經過預備HPLC純 化C8 ’ 250 X 50毫米内徑,使用具有第二種酸溶離 128035 -192· 200902513 劑(¾ O/MeCN/FA ’ 95/5/0.2)之 MeCN 之漸增梯度液),獲得 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基)曱基]吡啶_2-基}-N-[(1-苯基乙基)石黃醯基]六氫吡啶_4·羧醯胺,為白色固體。產 量:20毫克(9%)
Ms m/z : 566 (Μ+1), 564 (Μ-1) GTPrS(IC50 /Μ): 實例69 丁酿基-3-氣基-6·[(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基)甲基】p比咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基㈣醯基卜N_甲基六氫吡啶_4_羧 醯胺 於微波小玻瓶中,添加碘化甲烷(18〇微升;2.90毫莫耳)、 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡嘻-1-基)曱基]吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]績醯基)六氫吡啶_4_羧醯胺
(143毫克;0.241毫莫耳)、DIPEA (210微升;1_21毫莫耳)及DMF (4.0毫升),並將混合物在微波爐(單一節點加熱)中加熱至 ll〇°C ’歷經30分鐘。白色沉澱物已形成。使混合物於丽4(:1 與EtOAc之間作分液處理,以水洗滌,將合併之水相以Et〇Ac 逆萃取,並使合併之有機相濃縮,而得粗產物,使其藉預 備之HPLC純化(Kromasil C8,250 X 5〇毫米内徑,使用具有第 一種酸溶離劑(H2 O/MeCN/FA,95/5/0.2)之MeCN之漸增梯度 液)’獲得1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基)甲基] 峨咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]石黃醯基卜N_甲基六氫吡 啶-4-羧醯胺’為白色固體。產量:in毫克(91%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.98 (3H, t, J = 8.5 Hz), 1.64-1.87 (6H, 128035 -193 - 200902513 m),2.08 (2H,五重岭,J = 7.5 Hz), 2.47 (2H,t, J = 8.3 Hz),2.76-2.84 (4H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.09-4.17 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.93 (1H, s)
Ms m/z : 608 (M+l), 606 (M-l) GTP rS(IC5 〇/M) : 3.67 實例70 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)磺醯基]-N-甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例69中所述之程序,製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)續醯基] 六氫吡啶-4-羧醯胺(151毫克,0.278毫莫耳),獲得1-{5-丁醯 基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊 基曱基)續醯基]-N-曱基六氫吡啶-4-羧醯胺,為白色固體。產 量:123 毫克(79%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.51-1.77 (6H, m), 1.78-2.02 (7H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.21-3.33 (5H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.19 (1H, s)
Ms m/z : 558 (M+l), 556 (M-l) GTP rS(IC5 〇 _ : 0.903 實例71 1_{3_氣基-6·[(2-嗣基四氮〃比洛-1-基)甲基]-5-戊酿基p比咬-2- 128035 -194· 200902513 基}-N-[(2,4_—氟芊基 站诚本呀规基卜N-f基六氫咐咬-4-叛酿胺 根據κ例69中所述 K私序,製自1-{3-氣基-6-[(2-«基四氫 比咯:基)甲基]_5_戊醯基吡啶冬基}_N_[(2,4_二氟苄基)磺醯 基]六氯峨°定销醯胺(22毫克,_毫莫耳),獲得H3_氯基 各[(2-酮基四氫峨„各小基)甲基]_5_戊醯基说咬_2_基卜呵n 氟芊基)確醯基]-N-甲基六氫吡啶冰羧醯胺,為白色固體。產 量:21毫克(95%)。
Ms m/z : 616 (Μ+1),614 (Μ-1) f GTPrS(IC5〇/Μ) : 0.903 128035 -195·
Claims (1)
- 200902513 十、申請專利範圍: 1· 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽:r 其中 % Ri表不r7c(o)、r17s、Ri8c⑼或基團 gII尺2表示視情況被硫插入之經取代(c〗_C12)烷基,經取代 之(Ci-Cu)烷氧基或經取代之(Ci_Ci2)烷硫基,其中任一個 此等基團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧 基、氰基、(q-C!2)烷羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、 芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、(C1_C12)烷氧羰基、 (ci-c12)院基(c(s))、(Ci_Ci2)烷基(s(c〇))、(Ci_Ci2)烷硫基、 經基(C丨-(:丨2)烷硫基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、烷基 飧醯基、(q-C6)環烷基氧基、(C3_C6)環烷基硫基、 %烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(q 2)烷硫基二 芳基(CVC〗2)烷基亞磺醯基、芳基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、土雜 128035 200902513 壤基(c「cI2成硫基、雜環基Μ”戚基亞㈣基、雜環 基(Cl_Cl2)院基罐醯基、(㈣環烧基(Cl-c12)院硫基、 (C3-C6㈣基(Cl _Cl 2财亞伽基、% %)環竭c] q 院基續醯基、(C1_C12)”基、芳縫基、雜環基羰基、芳 土(1丨2)烧羰基雜環基(Ci-C!2)烷羰基或式服3(2)0(2) 或糊NRa(2)Rb(2)基團,其中㈣)與㈣每-個且獨立地 表不H (q-C〗2)烷基、(Ci-Ci2)燒羰基,或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶, 或以下基團之任-"個其中η為選自〇, i及2之整數,且R,為η、CN、〇H、鹵素(f, Cl,Br, I)原子’或基團⑥_Cs)烧基、芳基、烧氧基、 (q-c:8)烷硫基、(Cl-C7)環烷基、雜環基、芳基(Ci_c6)烷基、 %-C7)環烷基(Cl_C6)烷基、雜環基(Ci_c6)烷基之一,該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, Cl,Br,I)原子取代; 尺2進一步表示經取代之(q-Cu)烷氧基或經取代之(q-Cu) 烷硫基,其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (C3_C0)環烷基或雜環基之任一個取代;尺2進一步表示被一 或多個鹵素(F,C1,I,Br)原子取代之((^-(:12)烷硫基;R2進一 128035 -2- 200902513 步表示(cvc12㈣基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基,其中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任— 個取代;疊氮基、氰基、_素汜(:1,恥1)原子、〇11、%42) 烧氧基、(Ci-Cp)烧硫基、(q-D燒基亞續醯基、(q_Ci2) 烷基嶒醯基、(C3-C:6)環烷基氧基、(c^Q)環烷基硫基、扣3<6) ί哀烷基亞磺醯基、(C:3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳美硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(c 芳基(q-cy烷基亞磺醯基、芳基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、+雜 環基(q-c^)烷硫基、雜環基(Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環 基%-(:12)院基續酿基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷硫基、 (C3-C6)環烧基(Ci-Cu)烧基亞續醯基、(c3_c6)環院基(c c ) 烷基磺醯基、(q-Ci2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基(C1 -Ci 2 )烧幾基及雜環基(C! -Ci 2 )烧幾基; 仏進一步表示未經取代之(Cl_Cl2)烷基,其附帶條件是心 同時表示羧基(C! -Ci 2 )烷基;R2進一步表示气 ((Ra(2))N(Rb(2))XCO)-基團,其中Ra(2々Rb(2)每一個且獨立 地表示Η、(CVCu)烷基、芳基、芳基(Ci_Ci2)烷基、雜環基 (C3 -C6)環烧基、(c3 -C6)環院基(c〗-C6)烧基、雜環基(Cl七6) 烷基,或γ(2)與Rb⑴和氮原子一起表示六氳吡啶、四氫叶6匕 咯、一氮四圜或氮丙啶; R3表示Η、CN、N02、鹵素(F,C1,Br,,(Ci_Ci2)烷基, 視情況被氧插入及/或視情況被0H、芳基、環烧基、雜學 基或一或多個鹵素(F,Cl,Br,I)原子取代;%進一步表示视 128035 200902513 情況被一或多個_素汜α,Br,1}原子取代之(Ci_Ci2)烷氧 基’ R3進一步表示(C3 _C6)環烧基、羥基(Cl _Ci 2)炫基、(c! -Ci 2) 烷基 c(o)、(Cl_Ci2)烷硫基 c(0)、(Ci_Ci2)烷基 c⑸、(c〗_Ci2) 烷氧基C(〇)、(C3毛6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Cl 2) 烷基C(O)、雜環基、雜環基(^〇)、雜環基烷基c(〇)、 (Ci-C12)烷基亞磺醯基、(Ci_Ci2)烷基磺醯基、(c厂Ci2)烷硫 基、(C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ( 基硫基、芳基(ci_c丨2)烷硫基、芳基2)烷基亞磺醯基、 芳基(Ci-Ci2)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷基磺醯基、 %烷基(q-Ci2)烷硫基、(q-C6)環烷基(Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、(C3_C6)環院基(C^-C!2)燒基續醯基或式NRa(3)Rb(3)基 團,其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、(Ci_c^)烧基、(Ci-Cn) 烷基c(〇),或Ra⑴與Rb⑴和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; ( R4表示Η、CN、N02、鹵素(F,C1,Br,I},(Ci_Ci2)院基, 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、COOH、(q _c6)燒氧幾 基、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(F,Cl,扮,D原 子取代;R4進一步表示(Cs-C6)環烷基、羥基(Ci_Ci2)烷基、 (C!-C12)烷基c(o)、烷基環烷基、(Ci_Ci2)烷氧基, 其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素(F, C1, Br,P原子、OH 及/或COOH及/或-C6)烷氧羰基取代;心進—步表示 (c! -c】2)烷硫基 c(o)' (q -q 2)烷基 c(s)、(Cl _Cl 2)烷氧基 c(〇)、 (c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基(Ci_Ci2)烷氧基、芳基扣1<12) 128035 -4- 200902513 院基、芳基c(〇)、芳基(Ci_c】2)燒基c(〇)、雜環基、雜環基 c(〇)、雜環基(Ci_Ci2)燒基c(〇)、(Ci_c")燒基亞績酿基、 (q-c12)烧基磺醯基、(Ci_Ci綱基、_環烧基硫基、 方基亞續醯基、芳基伽基、芳基硫基、芳基(Cl_C12)烧硫 基、芳基(CA)院基亞續醯基、芳基(Ci_Ci2)燒基確醯基、 雜環基(C1-C12)院硫基 '雜環基(C1_C12)烧基亞續醯基、雜 環基(Ci-C12)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷硫基、 (,-c6)環院基(Cl_Ci2戚氧基、(C3_C6)環烧基(c^)燒基亞 磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci-C!2)烷基磺醯基或式NRa⑷Rb(4) 基團,其中Ra⑷與Rb⑷係獨立表示h、(c「Ci2)燒基'(CA) 絲c⑼,或Ra⑷與Rb⑷和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫咐略、一氮四圜或氮丙啶; 心表示Η或(Cl_Cl2)烧基❹基A%)烧基;其附帶條件 是’當μ未經取代之((^12戚基時'表7^基(elk) 烧基; μ示以12)烧基,視情況被氧插人及/或視情況被 0H、芳基、環院基、雜環基或—或多個M(F,a,Br,_ 子取代;r7進一步表示(C2_Ci2)烯基,視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環院基、雜環基或_或多㈣素(F, Cl Br,!)原子取代;心進一步表示(kb)块基,視情況被 氧插入及/或視情況被QH、芳基、環院基、雜環基或一或 多個函素以…㈣子取代:〜進一步表示⑽裏烧 基、备基(c〗-C] 2)烧基、芳基或雜環基; R8表示Η (q-Ci2)烧基’視情況被氧插入及/或視情況 128035 200902513 被芳基、環烷基、雜浐I ,,., ”衣基或一或夕個鹵素(F,α,Br, p原子 取代;Rg進一舟矣- 不(Cs-C6)環烷基、羥基(q_Ci2)烷基、 (ci _ci 2)烧氧基、(Ci-Ci « 3 6)衣烷虱基、方基、雜環基、((^-(:12) 烧基亞續酿基、、L^4+ rC】2 )烷基磺醯基、(Ci七! 2 )烷硫基、(q _c〇 J衣院基硫基、芳某& # _ 亞S醯基、方基嶒醯基、芳基硫基、芳 基(Ci -Ci 2 )燒硫基、芳其γ ρ w 方基(C] -Ci2)烷基亞石頁醯基、芳基(Cl _Ci 2) 烧基石黃臨基、雜環某^Γ * 土(q-C^2)烷硫基、雜環基(Ci_Ci2)烷基 ^ 雜環基(Ci-C!2)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基 (C「Cl2)烧硫基、抑夂)環烷基(c「c12)烷基亞磺醯基或 (C3_C6)環烧基(C1_C12)燒基磺醯基; 14表丁 Η OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環 主衣系、充中之任何雜原子至少2個碳原子,(q % 2)烷基,視 月兄被氧插入及/或視情況被一或多個㈤及c〇〇Re 代,、中R表不芳基、環炫基、雜環基或% % 2)烧基, 視情況破-或多個^素识邙㈣原子嘯〜芳基“裒烷 基及雜壤基取代;Rl4進—步表示芳基、芳基氧 土芳基(Cl-Cl2)烷基、(Q-C6)環烷基((^-(:12)烷氧基、雜環 基齒素(F, a,Br,D原子、(C3 (6)環絲、經基(Ci _Ci 2 )烧基、 (Ci-Cu)烷氧基、((VQ)環烷氧基、(Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (fl c12)烧基~酿基' (Ci_Ci2)烧硫基、%七6)環烧基硫基、 芳基亞續醯基、芳基績醯基、芳基硫基 '芳基(Cl_C12)烧硫 ^芳基(c〗_Cl2)烷基亞磺醯基、芳基(c^-c^)烷基磺醯基、 ”衣基(C! 2 )烷硫基、雜環基(Ci _c〗2 )烷基亞磺醯基、雜 嶮基说々2)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基(c「cy烷硫基、 128035 200902513 (q-C6)壞烧基(q-C!2)烧氧基、(C3_C6)環烧基(Ci_Ci2成基亞 磺酿基或(q-Q)環烷基(C1_C12)烷基磺醯基;式 NRa(14)Rb(14)基團,其巾Ra(14)與Rb(M)係獨立表示η、 ^(^烷基^厂^烷基^^-^烷氧基匚⑼或 妁“)與Rb(")和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一 氮四圜或氮丙啶; R15表示Η ’ 〇H,其附帶條件是此〇Η基團必須遠離㈣ /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(Ci_Ci2)烷基,視 十月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及 i 取代表示芳基、環院基、雜環基,或(Ci_Ci2)院基, 視情況被一或多個_素汜(:1,耿1)原子、〇11、芳基、環烷 基及雜環基取代;Rl5進一步表示芳基、芳基A:)心 基、芳基(Cl-Cl2)烧基、(C3-C6)環燒基(Ci_Ci2)烧氧基、雜環 基、鹵娜,a Br,D原子、(C3_C6)環院基、經基(Ci_Ci2)燒 基、%-〇12)院氧基、(C3_C6)環烧氧基、(Ci_Ci2)烧基亞確酿 基、f-C12)院基確醯基、(Cl_c12)燒硫基、(CVC6)環烷基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基% Cl 2) 烧硫基、芳基(C1-C12)烧基亞績醯基、芳基(C1_C12)烧基確 酿基、雜環基(Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞項酿 基、雜環基(CVD烧基賴基、(c3.C6)環貌基(Ci_D烧硫 基、(C3-C6)環烧基(Cl_Cl2)烧氧基、(C3_C6)環烧基(Ci_Ci2)烧 基亞磺酿基、(q-c:6)環烧基燒基磺醯基或式 咖15¥⑴)基團,其中妒⑴與Rb(15)係獨立表示Η、 (q-c12)烷基、(Cl_Cl2)烷基 c(0)、(c]_Ci2)烷氧基 c⑼,或 128035 200902513 Ra(15)與Rb(l5)和氮原子— 超表不/、虱吡啶、四氫吡略、一 氮四圜或氮丙啶; R17表示(Cl-Cl2财,視情況被氧插人及/或視情㈣ OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素(Fciu)原 子取代;R17進-步表示(C3_C6)環烧基、經基(Ci〜)燒基^ (q-C!2)烷氧基、(q-C6)環烷氧基、芳基或雜環基; R!8表示(q-Cu)烷基,視情況被氧插入及/或視 OH、芳基、祕基、雜環基或—或多個画素咖^原 子取代;R1S進一步表示(CVC:6)環烷基、羥基(Ci_Ci2)烷基、 (q-Cu)烷氧基、(Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基; Rc為單鍵,或表示未經取代或經單取代或多取代之 (CVC4)次烷基、(CVC:4)酮基次烷基、(Ci_C4)次烷氧基或氧基 -(C! -C4)次烷基,其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (CVC4)烷基、(CVC4)烷氧基、氧基_(Ci_c4)烷基、(C2_C4)烯基、 (C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_Cj烷基、芳 基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F, C1,Br,P、羥基、 NRa(RC)Rb(RC),其中Ra(RC)與Rb(RC)個別且互相獨立地表示 氫、(Cl-C4)烷基,或Ra(Rc)與RbUO*氮原子一起表示六氫 吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶;RC進一步表示亞胺 基(-NH·)、N-取代之亞胺基(-NRi 9_)、(Cl -C4)次烷亞胺基或 N-取代之(Ci -Q )次烧亞胺基(-N(Rl 9 >((Ci &)次烷基),其中 所提及之次炫基係為未輕取代或被任何根據上文之取代 基單取代或多取代; R】9表示Η或(q -C4)烧基; 128035 200902513 Rd表示(q-C!2)烷基、(C3_C8)環烷基、芳基或雜環基且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素(f’Abu)原子及/ 或一或多個下列基團取代,取代基為〇H、CN、N〇2、% ^ 烷基、(q-q2)烷氧基c(0)、(CVCi2)烷氧基、函素取代之 (Ci-C12)烷基、(c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、(Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、(C^Ci2)烷基磺醯基、(Cl_Cl2)烷硫基、鹵素取 代之(q-c^2)烷硫基、(C3_C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_ci2)烷硫基、芳基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醢基、芳基(C1_C12)烷基磺醯基、雜環基(C1_C12) 烧硫基、雜環基(c〗-Ci2)烷基亞績醯基、雜環基(c】2)烷 基磺醯基、(q-C6)環烷基(q-Ci2)烷硫基、(c3-c6)環烷基 (Ci-C!2)烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基(c]_Ci2)烷基磺醯基、 三(CrQ)烷基矽烷基或式NRWRiORtKRd)基團,其中Ra(Rd) 與R ()係獨立表示Η、(C丨2)烧基、(C丨-C! 2)烧基c(0), 或R (Rd)與Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨啶、四氫吡咯、 —氮四圜或氮丙啶; X表示單鍵、亞胺基(_NH_)、亞甲基(_CH2 ’亞胺基亞 甲基(CH^NH-) ’其中碳係連接至B_環/環系統,亞甲基亞胺 基(NH-CH2-) ’其中氮係連接至B_環/環系統,且在此等基團 中之任何碳及/或氮可視情況被(Ci七6)烷基取代;再者,χ 可表示基團(-0¾ -)η,其中η = 2-6,其視情況為不飽和及/ 或被一或多個取代基取代,取代基選自_素、羥基或 (Ci _C6)炫基之中; B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統,包含一或多 128035 200902513 個氮,及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子,該氮 係連接至吡啶環(根據式I) ’而再者環/環系統係連接至 X,在另—個其位置上;取代基尺^與%5係連接至B環/環 系統,其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此等遠 接)。 2.如請求項1之化合物,其中 心表示視情況被硫插入之經取代(Ci_C6)烷基,經取代之 (q-c:6)烷氧基或經取代之(Ci_C0)烷硫基,其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧基、氰 基、(q-C6)烷羰基氧基、羥基(Ci_C6)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、(C1_C6)烷氧羰基、(C1_C6)烷基 (c(s))、(C1_C6)烷基(s(co))、((VC6)烷硫基、羥基(Ci_c6)烷 硫基、(CVC:6)烷基亞磺醯基、(Ci_c6)烷基磺醯基、%·&) 環烷基氧基、(CVQ)環烷基硫基、(q-c:6)環烷基亞磺醯基、 (q-Q)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基(q-c:6)烷硫基、芳基(Ci_C6)烧基亞磺 醯基、芳基(Ci-C6)烷基磺醯基、雜環基(Ci_c6)烷硫基、雜 環基(c〗-Q)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_c6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烷基(Ci -c6)烷硫基、(c3 _c6)環烷基(Ci _c6)烷基亞磺 醯基、(C3_(:6)環烷基(q-C6)烷基磺醯基、(Cl_c6)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基(C1_C6)烷羰基、雜環*(C1_C6) 烷羰基或式NRa⑺Rb(2)或-(CO)NRa(2)Rb(2)基團,其中RaU) 與Rb(2)每一個且獨立地表示H、(Ci_C6)烷基、(Ci_C6)烷羰 128035 -10· 200902513 基,或R叫與Rb⑺和氮原子一起表示六氮?比。定、四氮叶匕 咯、一氮四圜或氮丙啶,或以下基團之任一個 —Nf 其中η為選自(^上及之之整數,且R,為H、CN、〇H、鹵素(F, Cl,Br,I)原子’或基團(Ci %戚基、芳基、% 成氧基、 (Ci -cs)烷硫基、(c〗-c:7)環烷基、雜環基、芳基(c] _C6)烷基、 (c! -C7)環烷基(Cl -c:6)烷基、雜環基((:丨_C6)烷基之一該基團 中之任一個係視情況被一或多個〇H&/或一或多個鹵素(F, Cl,Br, I)原子取代; 尺2進一步表不經取代之(q -C6)烧氧基或經取代之(Ci')烧 硫基,其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、(C3_C6) 環烧基或雜環基之任一個取代;尺2進一步表示被一或多個 鹵素(F, C1,I,Br)原子取代之-c6)烷硫基;r2進—步表示 (Q -C:6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基,其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代;疊氮基、氰基、鹵素(F,Cl, Br,I)原子、〇H、(q-Q)烷 氧基、(c! -C6)烷硫基、(q -C6)烷基亞磺醯基、(Ci _C6)烷基磺 醯基、(A -C6)環烷基氧基、(C3 -C6)環烷基硫基、(C3 _C6)環烷 基亞磺醯基、(C3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 128035 • 11 - 200902513 雜環基磺醯基、芳基(Ci_c6)烷硫基、芳 雜環基亞磺醯基 基(eve’基亞伽基、芳基以冰㈣喊、雜環基 (q -Q)院硫基、雜環基(Ci夂)烧基亞磺醯基、雜環基%夂) 烷基續醯基、(CVC6)環烧基(Ci_C6)烧硫基、⑥夂)環烷基 (q-Q)烧基亞績酿基、❿夂)環院基(Ci_C6)烧基確醯基、(CVC6)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(C「C6戚幾 基及雜環基(CAm幾基;r2進—步表示未經取代之 (CVC6)院基’其附帶條件是Rs同時表示羧基(Cl%戚基; I進一步表示式((Ra(2))N(Rb(2))xc〇)_基團,其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、(C]_C6)烷基、芳基、芳基 (CVC6)烧基、雜環基⑥句環烧基、(C3_C6)環烧基A%) 烷基、雜環基(CpC6)烷基,或Ra(2)與Rb(2)和氮原子_起表 示/、氫吡啶、四氫吡咯' 一氮四園或氮丙啶; R3表示Η、CN、N〇2、鹵素,(Ci_c6)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個函素汜㈣⑽子取代:心進一步表示視; 況被一或多個画素(F,C1,Br,D原子取代之(Ci _C6)烷氧基;化 進一步表示((:3-(:6)環烷基、羥基((:ιΑ)烷基、(Cl%)烷基 C(O)、(C! -c6)院硫基 C⑼、(Ci _c6)院基 c(s)、(Cl _c6)燒氧基 C(O)、(Cs-Q)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基(C1_C6)燒基 c(0)、雜環基、雜環基c(0)、雜環基(Ci_Q)烷基c(〇)、 烷基亞磺醯基、(Cl A)院基磺醯基、(Ci _Q)烧硫基、(c3 ) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基(CVC:6)烷硫基、芳基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基%七6) 128035 12 200902513 ^基基、雜環基((:ι(6)⑨硫基、雜絲燒基亞 «基、雜環基(Cl_C6)烧基續醯基、(c3_C6)環烧基(c厂c6) 烷硫基、(C3-C6)環烷基(q-C6)烷基亞磺醯基、(C3_C6)環烷基 (C〗-Q)燒基磺醯基或式服…⑽⑴基團,其中與妒⑴ 係獨立表示Η、(Ci夂)烧基、%必)燒基c⑼,或…⑴與妒⑴ 和氮原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙 啶; / R4表示 Η、CN、N〇2、函素(F,a,Br,,A%)院基,視 情況:皮氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、(q依氧艘 基芳基、%烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,ci,扮,乃原 子取代;R4進一步表示(C3_C6)環烷基、羥基(Cl-C6)院基、 (CVC6)烧基c(0)、(Ci_C6)院基環烧基、(Ci_c6)烧氧基,其中 烧氧基可視情況被—或多個函素(F,Cl,Br, I)原子⑽及/或 COOH及/或(Cl_C6)烧氧幾基取代;&進—步表示(μ)烧 硫基 c(o)、(Cl_C6)烷基 c(s)、(Ci_c6)烷氧基 c(〇)、% 句環 烧氧基、芳基、芳基(Cl句院氧基、芳基⑽、芳基(μ) 烧基c(o) '雜環基、雜環基c(〇)、雜環基(c^腺基c⑼、 (q-c6)烧基亞續醯基、(Ci_C6)烧基確酿基、%_c6)烧硫基、 (CVC6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基 '芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基(q-C6)烷硫基、芳基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基 ((VQ)烧基磺醯基、雜環基(Ci_C6)烧硫基、雜環基⑥夂) 烷基亞磺醯基、雜環基(q-C6)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷^ (Ci -c6)烧硫基、(C3 _c6)環院基(Ci _c6)烧氧基、%七^環烷基 (q -c6 )烧基亞續醯基、(c3 _c6)環烧基(Ci _c6 )烧基續酸基或式 128035 • 13 - 200902513 NRa⑷妒⑷基團,其中…⑷與妒⑷係獨立表示h、%七ο 烷基、(Ci-Q)烧基C(O),或Ra⑷與Rb(4)和氮原子一起表示 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬; R5表不Η或(Ci -Q)烷基或羧基(c! -C6)烷基;其附帶條件 是’當I為未經取代之(q-C6)烧基時,心表示竣基(Ci_C6) 烧基; &表示(q-C6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 厂 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(f,α,恥〗)原 ' 子取代;R7進—步表示%必)稀基,視情況被氧插i及'/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素见 Cl,Br,I)原子取代;r7進一步表示(C2_c6)炔基,視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個i素(F,a,Br,D原子取代;R7進一步表示(C3 _C6)環院基、 罗生基(Ci -C6)烧基、芳基或雜環基; /表示Η,(㈣)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 C 芳基、環烧基、雜環基或—或多個i素$(^1)原子取 代i R8進一步表示(C3 )環燒基、經基(q -C6 )烧基、(Cl -C6 ) 烷乳基、(C3-C6^烧氧基、芳基、雜環基、(Μ戚基亞 確醯基、(Cl-C6)烧基績醯基、(Cl_C6)院硫基、(C3_C6)環烧基 硫基、芳基亞伽基、芳基韻基、芳基硫基、芳基(C1_C6) 烧硫基、芳基(Cl-C6)烧基亞續酿基、芳基(Ci_c6)燒基石黃臨 基、雜環基(CA)烧硫基、雜環基((:1(6)燒基亞續酿基、 雜環基(CVC6戚基確醢基、((VC6)環燒基硫基、 (C3-C6)環烧基(Cl_c6)烧基亞續酿基或環烧基(C!句 128035 -14- 200902513 烷基磺醯基; Rm表示Η,OH,其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,% 烷基,視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H&c〇〇Re 取代;其中Re表示芳基、環烧基、雜環基,或(Ci_C6)烧基, 視情況被一或多個鹵素(F,α,ΒΙ;Ι)原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代;Rw進—步表示芳基、芳基(Ci_c6)院氧 基、芳基(C! -C6)烷基、(c:3 )環烷基(Ci _Q)烷氧基、雜環基、 A素(F,Cl,Br’ I)原子、❿必)環烷基、羥基(Ci_C6)烧基、 ⑥心)院氧基、環烷氧基、A%)烧基亞磺醯基、 (Q-C6)院基磺醯基、(Ci_C6)烧硫基、(C3_C6)環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_C6)烷硫基、 芳基(q-Q)烷基亞磺醯基、芳基(Ci_C6)烷基磺醯基、雜環 基(CVQ)烷硫基、雜環基(C〗_C6)烧基亞磺醯基、雜環基 (Cl_C6)烧基續酿基、(c3-c6)環烧基(c!-c6)烧硫基、(C3-C6) 裱烷基-C6)烷氧基、環烷基(Ci _c6)烷基亞磺 醯基或 ((VQ)環烷基(q-c:6)烷基磺醯基,式基團,其 中R ()與R 04)係獨立表示η、(c丨A)院基、(Cl%)烧基 C(〇)、(Cl_C6)院氧基C(O),或Ra(〗4)與Rb(l4)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯'一氮四園或氮丙啶; Rl 5表示Η ’ 〇H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離B環 /ί衣系統中之任何雜原子至少2個碳原子,% _c^烷基,視 ί月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代’其中R表不芳基、環院基、雜環基,或(C】-C6)烧基, 128035 -15· 200902513 視情況被一或多個鹵素原子、〇h、芳基、環烷 基及雜環基取代;Rl5進—步表示芳基、芳基(Ci_C6)烧氧 基、芳基(q -c6)烷基、(c3_C6)環烷基%夂)烷氧基、雜環基、鹵素(F,Cl,Br,I)原子、(c3_C6)環烧基、經基(Ci_C6成基、 (q-Q)烧氧基、(cvc:6)環烷氧基' (c〗%)烧基亞磺醯基、 心句烧基績醯基、(Ci_C6)烧硫基、(C3_c6)環烧基硫基、芳 ,亞《基、芳基俩基、緑硫基、芳基%句烧硫基、 芳基(Ci-C6)烷基亞磺醯基、芳基(Ci_c6)烷基磺醯基、雜環 基(Ci-Q)烧硫基、雜環基(Ci_C6)院基亞磺醯基、雜環基 (q-c:6)院基續醯基、(CrQ)環烧基(Ci_c6)烧硫基、⑹夂) 環燒基(Cl -c6)^氧基、(c3_C6)環燒基(Ci _c6)烧基亞績酿基、 (匸3 -C6)環烧基(c! -C:6 )烧基績酿基或式胤3 (i5〉Rb (〗5〉基團,其 中R…”與Rb。”係獨立表示Η、(Ci_C6)烷基、烷基 C(〇))、(Ci-C6 )烧氧基C(0) ’或Ra( 1 5 )與Rb (丨5 )和氣原子一起 表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙咬; Ru表示(q-c:6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 0H、方基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F, α,恥〇原 子取代;R1?進一步表示(q-C6)環烷基、羥基(Ci_C6)烷基、 (Cl C6 )烧氧基、(Cg -Cg )¾烧氧基、芳基或雜環基. 心8表示(C! -C6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 0H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F,C1扭丨)原 子取代;Rls進一步表示(CVQ)環烷基、羥基(Ci_q)烷基= (Cl-C6)烷氧基、(Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基;且 Rd表示(q-c:6)烷基、(q-C8)環烷基、芳基或雜環基,且 128035 -16- 200902513 任一個此等基團視情況被—或多個齒素识邙恥❶原子及/ 或一或多個下列基團取代,取代基為〇H、CN、n〇2、% _q) 烷基、(Ci -C6)烷氧基c(0)、(Ci夂)院氧基、_素取代之(Cl心) 烷基、(C3 -(^6)¾烷基、芳基、雜環基、(Ci _CJ院基亞磺醯 基、(q-C6)烷基磺醯基、(Ci_C6)烷硫基、鹵素取代之(Ci_cj 烷硫基、(C3<:6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基(q-Q)烷硫基、芳基(Ci_Q)烷基亞磺醯基、 芳基(q-C6)烷基磺醯基、雜環基(Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_c6)烷基磺醯基、(C3_C6) 環烷基(q-C6)烷硫基、(Q-C6)環烷基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、 (C3 -C:6 )環烷基(q _(:6)烷基磺醯基、三(Ci _c4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團,其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示η、 (Ci-C6)烧基、(Cl_c6戚基c(0),或㈣叫與妒…)和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 3.如請求項2之化合物,其中; Ri表示R7C(0)或基團gnR2表示視情況被硫插入之經取代(C! -C6)烷基,經取代之 (Ci-C6)烷氧基或經取代之(Cl_C6)烷硫基,其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、羧基、氰 基、(Ci-C6)烷羰基氧基、羥基(q-Q)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、(q-Q)烷氧羰基、(q-Q)烷基 (c(s))、(CrC。烷基(S(CO))、(CrQ)烷硫基、羥基(q-c。烷 128035 -17- 200902513 硫基' 戚基μ酿基、(Ci_C6)院基確醒基、(c^) 環烧基氧基、(C3-c6)環燒基硫基、(Μ)環燒基亞福酿基、 (C3-c6)環烧基㈣基、芳氧基'芳基硫基、芳基亞績酿基、 芳基績醯基、雜環基氧基、雜《硫基、雜環基亞續醯基、 雜環基《基、芳基(Ci_c6财基、芳基(c「c6^基亞項 酉!基、芳基(Cl-C6)院基確醯基、雜環基(Μ)烧硫基、雜 環基⑥句烷基亞磺醯基、雜環基^夂)烷基磺醯基、 C (C3 -c6)環烧基(Cl _c6)貌硫基、(C3 _c6)環院基(c「c6戚基亞續 醯基、(C3-C6)環烧基(Ci_C6)烧基確醯基、(Ci句烧幾基、芳 基幾基、雜環基幾基、芳基(CA)烧幾基、雜環基(Cl_c6) 烷羰基或式NRa(2)Rb(2)4_(c〇)NRa(2)Rb⑺基團,其中Ra(2) 與Rb(2)每-個且獨立地表示Η、(Μ戚基、(Μ)燒幾 基或R ()與Rb(2)和氮原子一起表示六氯叶卜定、四氯峨略、 一氮四圜或氮丙啶,或以下基團之任一個 Ο /R, NC>'、中η為選自〇, 1及2之整數,且RI為Η、CN、OH、鹵素(F, Cl’Br’I)原子’或基團(Ci_Q)烧基、芳基、(CA)烷氧基、 (q-C6)烧硫基、(Ci_C7)環烷基、雜環基、芳基A%悚基、 (Cl_C7)環烷基(Ci-C6)烷基、雜環基(CVQ)烷基之一,該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, 128035 •18· 200902513 Cl,Br,I)原子取代; R2進一步表示經取代之(ci-C6)燒氧基或經取代之(Cl-C6)院 硫基,其中任一個此等基團係被—或多個〇H、芳基、化y 環烧基或雜環基之任-個取代;化進—步表示被一或多個 i素(F,C1,I,Br)原子取代之(Ci_C6)烷硫基;心進一步表示 (q-c:6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基,其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代;疊氮基、氰基、_素(F,C1, Br,原子、〇H、(C「C6)燒 氧基、(Cl-C6)烧硫基、(Cl-C6)烧基亞石黃醯基、%夂)院基續 醯基、(c3-c6)環烷基氧基、(C3_c6)環烷基硫基、環烷 基亞碩醯基、(C3-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績喊、芳基《基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞賴基、#環基料基、芳基(C1_C冰硫基、芳 基(CVC6)烧基亞磺醯基、芳基(Ci_Q)燒基磺醯基、雜環基 (Ci-C6)烷硫基、雜環基(Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 烷基磺醯基、(q-Q)環烧基(Ci_Q)烧硫基、(c3夂)環烷^ (q -C6)烧基亞磺醯基、(C3%)環烷基(Ci _Q)燒基磺醯基、 (q-Q)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烧羰 基及雜環基(Cl-C6)烷羰基;R2進一步表示未經取代之 (c! -Q)烷基,其附帶條件是同時表示羧基(C】七6)烷基; R2進一步表示式((Ra⑺)N(Rb(2)))(C0)·基團,其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、(Q-Q)院基、芳基、芳基 (cvc6)烧基、雜環基(C3_C6)環烧基、(C3_C6)環燒基 烷基、雜環基(Cl-C6)炫基,或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表 128035 •19· 200902513 示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; 〆 情況被氧插入及/或視情況被〇H '芳基、環烷基、雜環基 或-或多㈣原子取代;R3進一步表示視,清況被一或多: 鹵素(F,Cl,Br,I)原子取代之(c^c;6)烷氧基;&進一步表示 (c3-c6)環烧基、經基(Ci_C6)院基、⑥夂)烧基c(〇)、(c^) 烷硫基c(o)、(Cl_C6)烷基c(s)、(Ci_C6)烷氧基c(〇)、(c^) 環烧氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Ci_C6)燒基c(〇)、雜^ 基、雜環基C(〇)、雜環基(Cl _c6)燒基c(〇)、% _Q)烧基亞碏 醢基或式NRa〇)Rb⑴基團,其中…⑴與妒⑴係獨立表示 Η、(q-Q)烧基、(Cl_C6)烧基c(〇),或把(3)與妒⑴和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶; R4表示Η、CN、N〇2、函素,A;)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或-或多個鹵原子取代;M —步表示A%)環院 基、經基(c「c6)燒基、(Cl_c6)烧基c(0)、(Ci_c6)烧氧基,其 中烧氧基可視情況被-或多個_素(F,C1, Br,D原子、及 或COOH及/或甲氧碳基取代;&進—步表示a句烧硫基 ⑽:(Cl-C6)烧基c(s)、(Ci_c6)院氧基c(〇)、(C3_C6)環烧氧 基、方基、方基c(o)、芳基(Ci_c6)烧基c(〇)、雜環基、雜 壞基c(o)、雜環基(Ci_c6)院基c(0)或式NRa⑷Rb⑷基團,其 中Ra(4)與Rb(4)係獨立表 或Ra(4)與Rb(4)和氮原子 不 Η、(q -C6)烷基、(q -C6)烷基 c(0), 一起表示六氫TT比σ定、四氫p比洛、一 氮四圜或氮丙啶; 128035 -20- 200902513 Rs表不H (C丨-C:6)院基’視情況被氧插入及/或視情況被 方基U基、雜環基或—或多個齒素(f,α,& p原子取 代;r8進-步表示(c3句環貌基、輕基(CVQ)烧基、(Ci_c6) 院氧基、(c3_c6)環貌氧基、芳基或雜環基; Ri4表不Η ’ OH,其附帶條件是此〇H基團必須遠離b環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(Ci_c6)烷基’視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及c〇〇Re 取代;其中Re表示芳基、環院基、雜環基,或(Ci_C6)炫基, 視情況被一或多個鹵素(F,cl,BrI)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代;rm進一步表示芳基、芳基院氧 基、芳基(c!-eg)烷基、(c^-C6)環烷基(Ci _C6)烷氧基、雜環基、 鹵素(F,Cl,Br,I)原子、((:3_C0)環烷基、羥基(Ci_c^烧基、 ((να)烷氧基、(CrQ)環烷氧基或式基團,其 中R與11 ()係獨立表示Η、(Ci -C6)院基、(Ci )烧基 C(O)、(q-Q)烧氧基C(0),或RaU4%Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶;且 表示Η,0H,其附帶條件是此OH基團必須遠離8環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子,(q _C6)烷基,視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代;其中Re表示芳基、環烷基、雜環基,或(Ci_C6)烷基, 視情況被一或多個鹵素(F,cl,Br,1}原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代;Rls進一步表示芳基、芳基(Ci_c6)= = 基、芳基(q -C6)烷基、(Cs -Q)環烷基(Cl -c;6)烷氧基、雜環基、 鹵素(F,Cl,Br,I)原子、(c^c:6)環烷基、羥基(C1_C6)烷基、 128035 -21 - 200902513 (Ci-CJ烷氧基、(C3-C6)環烷氧基或式NRa(i5)Rb(15)基團,其 中Ra⑴)與Rb(15)係獨立表示Η、(Cl_c6)烷基、(Ci_c6)烷基 C(〇)、((VC6)烷氧基C(O),或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬。 4‘如请求項3之化合物,其中; &表示視情況被硫插入之經取代(c! -c0)烷基,經取代之 (Q -C6)烷氧基或經取代之(q -C:6)烷硫基,其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代,取代基為疊氮基、缓基、氮 基、(q-C6)烷羰基氧基、羥基(q-c:6)烷羰基氧基、芳基幾 基氧基、雜環基羰基氧基、(c! -Q)烷氧羰基、(Ci _c6 )烧基 (C(S))、(CVC6)烷基(S(co))、(CVQ)烷硫基、羥基(Ci_c6)院 硫基、(C! -C6)烧基亞磺醯基、(C! -c6)燒基磺醯基、(c3 _c6) 環烷基氧基、(Cs-C6)環烷基硫基、(q-c:6)環烷基亞磺醯基、 (Cs-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1_C6)烷基亞磺 醯基、芳基(CVC6)烷基磺醯基、雜環基(Ci_c6)烷硫基、雜 環基(q-c:6)烷基亞磺醯基、雜環基(Ci_C6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烧基(Cl -C:6)烧硫基、A %)環燒基(Cl _c^烧基亞磺 醯基、(C3 -Q)環烷基(Cl -Q)烷基磺醯基、(Ci _Q)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基(C1_C6)烷羰基、雜環基(C1_C6) 烷羰基或式NRa(2)Rb⑺或·(⑽聰⑺妒⑺基團,其中γ⑺ 與Rb(2)每-個且獨立地表示η、(Ci_C6)烷基、(Ci_C6)烷幾 基,或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表*六氨咐咬、四氮吼 128035 •22- 200902513 、一氮四圜或氮丙啶,或以下基團之任一個其中η為選自〇, i及2之整數,且R,為H、cn、〇h、齒素 Cl’Br’I)原子’或基團(Ci_C4)烧基、芳基、院氧基、 (CVC4)烷硫基、(^環烷基、雜環基、芳基(Ci-Q)烷基、 (q -C7)壞烷基(Ci七6)烷基、雜環基(Ci _c6)烷基之—,該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, Cl,Br,I)原子取代; h進一步表示經取代之(Cl_Q)炫氧基或經取代之(Ci_c6)烧 坆基,其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、% ) 環烷基或雜環基之任一個取代;1進一步表示被一或多個 鹵素(F,C1,I,Br)原子取代之说七6)烷硫基;&進一步表示 (q-Q)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基,其 t任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代;疊氮基、氰基、_素出C1, Br,〗)原子、〇H、A%)院 乳基、((VQ)烧硫基、(Ci_C6)烧基亞磺醯基、(Ci_C6)烧基磺 醯基、((VQ)環烷基氧基、扣3<6)環烷基硫基、(C3-C6)環烷 基亞磺醯基、(C^C:6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 方基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(Ci_C6)烷硫基、芳 128035 -23- 200902513 基%-(:6财亞4醯基、芳基财磺醯基、雜環基 (Cl C6)院硫基、雜環基(c】烧基亞磺醯基、雜環基(c】A) 烷基〜醯基、(c3-c6)環烷基(Ci _c6)烷硫基、(c3 _c。環烷基 (Q-C:6)燒基亞續醒基、(q句環炫基(Cl%)炫基磺醯基、 (q-C6)娱;羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烕羰 基及雜環基(C! -C:6)烧羰基;尺2進—步表示未經取代之 (C!-C6)院基’其附帶條件是&同時表示羧基(Cl%)院基; R3表示Η或式NRa(3)Rb(3)基團,其中Ra⑴與Rb(3)係獨立 表不Η、(C丨-C6)烧基、(C丨_c6)院基c(〇),或Ra(3)與Rb(3)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶; R4表示CN、齒素(F,C1,Br,I},R4進一步表示(Ci_C6)烧基 c(0)、(CVQ)烷氧基,其中烷氧基可視情況被一或多個鹵 素汜^^原子^只及/或⑺阳及/或曱氧羰基取代; R7表示(CVC6)烷基,視情況被氧插入及/或視情況被 OH '芳基、壞烷基、雜環基或一或多個鹵素沉C1,恥工)原 子取代;r7進一步表示(C2_C6)烯基,視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或—或多個齒素汜 ⑽⑶原子取代-’心進一步表示心以快基視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多 個函素(F,C1,Br,!)原子取代;R7進一步表示% _Q )環燒基或 魏基(C^ -C6 )烧基; R8表示Η ’(CVC6)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環炫基、雜環基或-或多個^抑,〇, & D原子取 代; 128035 -24- 200902513 Rm表示Η,OH,其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /%系統中之任何雜原子至少2個碳原子,% _C6)烷基,視 h況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代;其中Re表示芳基、環烷基、雜環基,或(Ci _C6)烷基, 視情況被一或多個鹵素(F,α,Br,原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代;心4進一步表示式1^3(14)1^(14)基團,其 中Ra(14)與Rb(14)係獨立表示H、烧基、烧基 f C(〇)、(C1_C6)院氧基 c(0),或Ra(144Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶; Rl 5表示Η ; 如5奢求項1之化合物,其中; 心係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾基、環丙基羰基、正-丁基羰基、4_丁烯小基羰基、3,3,3_ 二氟丙基羰基及5-乙基·1,3-噚唑-2-基; 心係選自包括(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基與(2_酮基六氫 ί 吨啶-1-基)甲基; 尺3為Η; 心係選自包括氯基與氰基; 心為Η或甲基; I係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基' 4-丁烯小基及3,3,3-三氟丙基; \為乙基; Ri 4 為 Η ; 5 為 Η ; 128035 -25- 200902513 Rc係選自包括亞甲基(-CH2-)、甲基曱川(-CH(CH3)-)、亞 胺基(-NH-)及曱基亞胺基(_n(CH3 )-); R! 9係選自Η或甲基; Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、4_曱基 苯基、4-異丙基苯基、4-曱氧苯基、4-氟苯基、4-氣笨基、 2,4-二氟苯基及4-氰基苯基; X表示單鍵; 翁 B為4-次六氫吡啶小基,且取代基ri4與係連接至b % %系統,其方式係致使無四級銨化合物被形成(藉由此 等連接)。 6·如請求項M中任;項之化合物,其係具有式⑽:7,如明求項1-5中任—項之化合物,其係具有式(lb): R38.如請求jg,c 1 , 項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Ic): 128035 -26- 2009025139.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Id):⑽。 10.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Ie):11.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(If):12.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Ig): 128035 -27- 200902513 r3(ig)。 13.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Ih):(Ih)。 14.如請求項1-5中任一項之化合物,其係具有式(Ii): Ri15. 如請求項1-4中任一項之化合物,其中R!表示R7C(0)。 16. 如請求項1-4中任一項之化合物,其中&表示基團gllM (gn)。 17.如請求項15之化合物,其係具有式(Iaa): 128035 -28- 200902513(Iaa)18·如請求項16之化合物,其係具有式(lab):dab) 〇 19_ 一種化合物,其係選自; 乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫?比洛-1-基)甲基]吡啶_2_ 基(苄基磺醯基)六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(芊基磺醯基丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 乙酿基-3-亂基-6-[(2-銅基六氮ρ比σ定-1-基)曱基]p比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基績醯基)六氫ρ比π定_4_叛酷胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)曱基]峨啶-2-基}-Ν-[(4-曱芊基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(4-曱苄基)績醯基]六氫吡啶·4·羧醢胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟爷基)績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -29- 200902513 l-{5-丁醯基_3_氰基_6_[(2_g同基四氫吡咯小基)甲基风啶i 基}-N-[(環戊基曱基)確醒基]六n定錢醯胺 N-(竿基磺醯基H_{3_氰基·5_(環丙基羰基)_6_[(2_酮基四氫 吡咯-1-基)曱基]吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3_氰基-5-(%丙基羰基)_6_[(2_酮基四氫吡咯小基)曱基] 比疋2基} N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫峨咬-4·叛醯胺 N-(爷基碍醯基)小{3_氰基各[(2_嗣基四氫吡咯小基)甲 基]-5-丙醯基吡唆_2_基丨六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基)甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲苄基)續醯基]六氫峨咬_4胃缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基)甲基]_5_丙醯基峨咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)_6_[(2_酮基六氫吡啶小基)甲基] p比咬-2-基}_N-{[甲基(苯基)胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-5-(環丙基羰基)_6_p_酮基六氫吡啶—^基)甲基] 峨咬_2·基}·Ν_[(環戊基甲基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基w-p-氰基_5·異丁醯基冬[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)甲基 >比啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-5-異丁醯基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]吡啶 _2-基}-N-[(環戊基甲基鳩醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基)磧醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 N_(苄基磺醯基)-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -30- 200902513 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲苄基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Μ3·氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基)甲基]-5-戍臨基p比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-{[甲基(苯基)胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基] p比啶-2-基}-N-{[甲基(苯基)胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-亂基-5-(¾丙基幾基)-6-[(2-酿I基四風ρ比洛-1-基)甲基] p比啶-2-基}-N-[(環丁基曱基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基] p比啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 酿胺 N-(苄基磺醯基)小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基)曱基]-5-戊-4-炼醯基<»比 °定_2-基}-Ν-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊_4_烯醯基吡 σ定基}-Ν-{[(4_氟苯基)(甲基)胺基]績醯基}六氫比fl定-4-叛酿胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基ρ比 °定_2-基}_N_{[甲基(苯基)胺基]項醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(苄基續醯基)-1_{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-®j基四氫p比哈-1- 128035 -31 - 200902513 基)甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基_3_氯基-6-[(2-酮基四氫p比哈-1-基)甲基]p比啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基X甲基)胺基]確醯基}六氫吡啶冰羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基四氫p比嘻-1-基)甲基]p比啶_2· 基}-N-[(4-甲爷基)確醯基]六氫p比α定_4_缓酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡σ各-1-基)曱基]Ρ比啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫峨σ定_4_缓醯胺 1_{5_丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]Ρ比啶_2_ f ' 基}善{[甲基(苯基)胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫叶t 0各-1-基)甲基]p比啶-2-基}-N-[(4-甲氧基苄基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醢基-3-氰基-6-[(2-S同基四氫峨洛-1-基)曱基风啶-2-基}-N-[(環己基甲基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 丁酿基-3-鼠基-6-[(2-S同基四氮p比嘻-1-基)甲基]p比咬-2_ 基}-N-{[(4-氟苯基)胺基]確醯基}六氫吡啶·4-羧醯胺 / 5 Ν·(苯胺基磺醯基)-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基)曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}_N-[(環戊基甲基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比咯-1-基)甲基]-5-戊-4-稀酿基p比 啶-2-基}-N-[(4-曱芊基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基峨 咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 128035 -32- 200902513 基㈣。定-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基)甲基]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基 >比咬-2-基}-N-[(4-甲苄基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι·基)甲基;]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基)峨啶-2-基}-N-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡哈-1-基)甲基]·5_(4,4,4-三氟丁醯 基)峨啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]罐醯基}六氫吡啶_4_ 羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基)胺基]續酿基}六氫ρ比σ定-4-緩醯胺 Ν-[(4-氰基爷基)績醯基]氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略_ι_ 基)曱基]-5-戊龜基ρ比咬-2-基}六氫ρ比唆-4-叛酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫被〇各-1-基)甲基]-5-戍醯基ρ比。定_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基)確醯基]六氫ρ比咬_4-缓酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(4-iso丙基爷基)績醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊-4-烯醯基,比 π定-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]確酿基}六氫p比咬-4-缓醯胺 N-(爷基績醯基)-1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫峨洛-1-基)甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡。定-2-基}六氫吡啶4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}-N-[(環己基曱基)續醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -33 - 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-P-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫叶b 11 各-1-基)曱基]-5-戊酿基„比σ定_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]項醯基}六氫吡啶·4_羧酸胺 Ν-(卞基石頁酿基氣基-6-[(2-嗣基四風ρ比略_ι_基)甲 基]-5-戊醯基ρ比咬-2-基}六氫吡咬-4-羧醢胺 Ν-(字基續醯基)-l-{3-氰基-6-[(2-_基四氫I»比洛_1_基)甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基)吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-[(4-氯苄基)磺醯基]-i_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨·基) 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基)甲基]-5-戊醯基p比咬_2-基}-Ν-[(1-苯基乙基)石黃醯基]六氫峨咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比0各-1-基)曱基]-5-戊醯基tr比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基)磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)曱基 >比啶-2-基}-N-{[(4-氣苯基)(曱基)胺基]績醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 N-(卞基石頁臨基)-1-{3-亂基-5-(5-乙基-l,3-fr亏。圭-2-基)-6-[(2-闕 基四1 p比D各-1-基)曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛S基胺 1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基)甲基]峨啶-2-*}-N-{[(4-氟苯基)(曱基)胺基]磺醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 128035 -34- 200902513 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基)-6-[(2-酮 基四氫p比η各-1-基)甲基]说°定-2-基}六氫峨。定-4-叛酿胺 Ν-(爷基磺醯基)-1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基)甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫?比°定-1-基)甲基]ρ比唆-2-基卜Ν-{[(4-氟苯基)(甲基)胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 丁醢基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比嘻-1-基)曱基]u比咬_2_ f ^ 基卜Ν-[(1_苯基乙基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 \ . 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基)甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-{[(4-說苯基)(甲基)胺基]績醯基}_Ν_甲基六氫吡啶_4-叛 醯胺 1-{5-丁醯基_3_氰基_6_似_酮基四氫吡咯小基)曱基]峨啶_2_ 基} Ν-[(%_戊基甲基)確醯基]_Ν_甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6_[(2_酮基四氫吡咯+基)甲基]_5_戍醯基吡啶冬 基}-Ν-[(2,4-二氟苄基)績醯基]_Ν-曱基六氫吡啶斗羧醯胺; 及其藥學上可接受之鹽。 2〇’ —種醫藥組合物’其包含如請求項1-19中任一項之化合物, 二併用樂學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。 .如請求項1至5盥19中 _ ^ 中任一項之化合物,供使用於治療上。 22. ~種如請求項μΐ9中 、 中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於户洛‘ ,s % /σ療血小板聚集病症。 23· ~種如請求項Μ9 途, —項之化合物於藥劑製造上之用 該樂劑係用於抑制ρ2γΐ2受體。 128035 -35- 200902513 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:128035
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