TW200902513A - New pyridine analogues - Google Patents

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TW200902513A
TW200902513A TW097101233A TW97101233A TW200902513A TW 200902513 A TW200902513 A TW 200902513A TW 097101233 A TW097101233 A TW 097101233A TW 97101233 A TW97101233 A TW 97101233A TW 200902513 A TW200902513 A TW 200902513A
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aryl
alkyl
cycloalkyl
heterocyclic
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TW097101233A
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Kosrat Amin
Thomas Antonsson
Christoffer Bengtsson
Ruth Bylund
Daniel Hovdal
Johan Johansson
David Brown
Fabrizio Giordanetto
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Astrazeneca Ab
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Description

200902513 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎吡啶化合物，其作為藥劑之用途，含 有彼等之組合物，及其製備方法。 【先前技術】 血小板黏連與聚集為在動脈血拴形成中之起始事件。雖 然血小板黏連至内皮下表面之過程，可在受到傷害血管壁 之修復上扮演重要角色，但其引發之血小板聚集可催促樞 紐脈管床之急性血栓形成堵塞’導致具有高發病率之事件， 譬如心肌梗塞與不安定絞痛。用以預防或減輕此等症狀之 介入，譬如企栓溶解與血管造形術，其成功亦因血小板所 媒介之堵塞或再堵塞而被折損。 止血係經由血小板聚集、凝血及血纖維蛋白溶酶作用間 之緊山平衡而被控制。於病理學症狀例如動脈硬化斑破裂 下之錄形成，係首先^小板黏連、活化及聚集而被引 發。這不僅造成血小板桂塞之形成，而且造成帶負電荷碟 脂曝露於促進也液凝固之外部血小板膜上。最初血小板柱 塞蓄積之抑制，預期會降低血栓形成，及降低心血管事件 之次數，如藉由例如阿斯匹靈之抗血栓作用所証實者(_ 就施：㈣6破壞血小板試驗者合著破壞血小板療法 隨機試驗之共同研究概& τ . + 呵九概_ 1.在不同種類病患中藉由長期破 壞血小板療法預防死亡、心肌梗塞及中風）。血小板活化作 用/聚集可藉由多種不同催動劑引致。但是，不同胞内發出 訊息途徑必須被活化’以獲得完全血小板聚集，經由α蛋 128035 200902513 白質Gq、G! 2 /丨3及Gi所媒介（血小板，AD Michelson編著， Elsevier, Science 2002, ISBN 0-12-493951-1 ; 197-213 : D Woulfe 等人， 在血小板柱塞形成之引發、蔓延及永存期間之訊息轉導）。 在血小板中，G-蛋白質偶合之受體P2Y12 (先前亦稱為血小板 P2T、P2Tac或P2Ycyc受體）係經由Gi發出訊息，造成胞内cAMP 與完全聚集之降低（Nature 2001 ; 409 : 202-207 G Hollopeter 等人， 被抗血栓藥物作為標的之血小板ADP受體之確認）。自密緻 顆粒釋出之ADP將正面地反饋於P2Y12受體上，以允許完全 聚集。WO 2002/098856與WO 2004/052366描述六氫吡畊基-羰基 曱胺基羰基-茶基或啉基衍生物，作為ADP受體拮抗劑。
關於ADP-P2Y12反饋機制關鍵角色之臨床証據，係藉由臨 床利用克羅匹多葛瑞（clopidogrel)所提供，其為一種遠吩并峨 啶前體藥物，其活性新陳代謝產物係選擇性地且不可逆地 結合至P2Yi 2受體，其已在數項臨床試驗中証實有效降低處 於危險下之病患中之心血管事件危險（Lancet 1996 ; 348 : 1329-39 : CAPRIE指導委員會，在處於絕血事件危險下之病 患中克羅匹多葛瑞對阿斯匹靈之隨機盲檢試驗（CAPRIE) ; N Engl J Med 2001 ; 345 (7) : 494-502) ··克羅匹多葛瑞在不安定絞 痛中預防復發事件試驗研究人員。除了阿斯匹靈以外，克 羅匹多葛瑞在患有急性冠狀徵候簇之病患中之作用，未具 有ST-片段升高）。在此等研究中，當與嘍吩并吡啶比較時， 臨床利益係伴隨著經降低之出血危險（Sem Thromb Haemostas 2005 ; 31 (2) : 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.使用選擇性 可逆直接P2Y12拮抗劑之臨床前與臨床研究）。WO 128035 200902513 2005/000281係描述一系列四氫吡唑_3,5二酮衍生物’而w〇 2006/1147742係描述一系列苯基，啶衍生物，該兩系列已被 描述作為供有效治療血栓形成之ρ2γΐ2拮抗劑。揭示關於有 效治療血栓形成之一些Ρ2γΐ2拮抗劑之其他申請案為w〇 2006/073361 與 WO 2007/008140。 本發明之一項目的係為提供經改良之有效、可逆且選擇 性之P2Yi 2 -拮抗劑’作為抗血栓形成劑。 【發明内容】 吾人目前已驚訝地發現某些式①吡啶化合物或其藥學上 可接受之鹽係為可逆且選擇性之P2Yi2拮抗劑，於後文稱為 本發明化合物。針對酯酶具有經改良安定性之本發明化合 物’令人意外地顯示經改良之有利性質，使得彼等特別適 用於治療如下文所述之疾病/症狀（參閱第m_U2頁）。此種 有利性質之實例為高功效、高選擇性、有利藥物動力學性 質及有利治療窗口。 R3
(i> 發明詳述 根據本發明係提供新穎式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽： 128035 200902513 r3 R1\A^/R4
.Rm
° I r5 (I) 其中
K 表示 R7C(0)、Rl 7s、Ri 8c(s)或基團 gII
R1較佳表示R7c(o)或下文基團（gll);
R2表示视情況被硫插入之經取代（Ci_Ci2)烷基，經取代之 (q-C!2)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（Cl-C]2)燒羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（Ci-C^2)烷氧羰基、（c^cy烷基 (c(s))、（Cl_Cl2)烷基（s(co))、（q-c^)烷硫基、羥基（Ci_Ci2) 烷硫基、（q-Cu)炫基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、A') 晨烧基氧基（C；} -C；6 )環烧基硫基、（eg -C：6 )環院基亞續醯基、 (Q-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基績醯基、芳基(C1_CI2成硫基、芳基炫基亞績 128035 200902513 醯基、芳基.c12戚基續酿基、雜環基以12)貌硫基、雜 U(Cl_c⑽基亞相基、雜環基以12成基綠酿基、 (=環Wl-Cl2)崎、(C·院基(C〜)院基亞 =基喻C6㈣基（Cl_Cl2财基、（^細基、 方基幾基、雜環錢rn(w12财基、雜環基(Ci_Ci2) 烷幾基或式卿⑺Rb(2)或偶卿⑺Rb(2)基團，q^ 基或R與R()和氮原子一起表示六氯咐咬、四氯咐洛、 一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個
其中η為選自❹一及]之整數，且Ri為h、cn、〇h、齒素（fci，
Br，I)原子，或基團（Cl _Q)院基、芳基、％必)烧氧基、％ %) 烷硫基、（CVC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烧基、（Ci_c7) 環烷基（q-C6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素汜邙秕！） 原子取代； h進一步表示經取代之％ _Ci2)烷氧基或經取代之（c〗_Cy 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、 (C3 -C6)環烷基或雜環基之任一個取代；心進一步表示被— 或多個鹵素（F，CU，Br)原子取代之(Ci_Ci2)烷硫基；&進—步 128035 •10- 200902513 表不以12)烷幾基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基，其中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任 一個取代；疊氮基、氰基、M(F，C1，Bu)H、〇h、（c】_C12) 烧氧基、（cvcw硫基、（Ci_Ci2)燒基亞續醯基、（c^12 ^基續醯基、（c3_C6)環院基氧基、（c3_c6)環烧基硫基、 f
環院基亞《基、（c3_C6)環烧基績醯基、芳氧基、芳基^ 基、芳基亞績醯基、芳基相基 '雜環基氧基、雜環基硫 ，、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q_c】2)烷硫基二 芳基（Ci-cy烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、雜環 基（q-cy烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 (CVCp)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、（Cry 裱烷基（q-c】2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci_Cy烷基磺 醯基、（q-c!2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（Cl%2) 烷羰基及雜環基（Cl_Cl2)烧羰基；R2進一步表示未經取代1 (Ci-C!2)烷基，其附帶條件是h同時表示羧基（Ci_Ci2)烷基； R2進一步表示式（(Ra(2))N(Rb(2))xco)_基團，其中Ra(2)與 每一個且獨立地表示Η、（Ci-C丨2)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2 烷基、雜環基(CVC6)環烧基、（CVC6)環烷基（Ci_c6)烧基、= 環基（CVC6)烧基，或Ra⑺與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N02、鹵素（ρ,α,Βυ) ’（Ci_c]2)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代；R3進一步表示視情況 被一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代之（Cl _Cl 2)烷氧基；心 128035 • 11 · 200902513 進一步表示（(VQ)環烷基、羥基（Ci-Ci2)烷基、（Ci_Ci2)烷基 c(〇)、（q-D院硫基 c(0)、（Ci_Ci2)院基 c(s)、炫氧 基C(0)、（(VQ)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（Ci_Ci2) ί
烧基c(0)、雜環基、雜環基c(〇)、雜環基（C1_C12)^C⑼、 (c〗-c】2)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫 基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基（CrCi2)烧硫基、芳基（Ci_Ci2)院基亞績酿基、 芳基（Ci-cy烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-C!2)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 環烷基（C]-C12)烷硫基、環烷基（C1_C12)烷基亞磺醯 基、（C3-C6)環烷基（q-C!2)烷基磺醢基或式基團， 其中Ra⑴與Rb(3)係獨立表示Η、 c(0)，或Ra⑴與Rb(3)和氮原子一 11 各、一氮四圜或氮丙啶； ((：1-匸12)烷基、（(：1_(：：12;)烷基 起表示六氫咐咬、四氫叶匕 W、CN、N〇2、M(F，cl，Br，D，（Cl-Cl2)^i 情況被氧插入及/或視情況被oh、c〇〇h、(Ci_c6)烷氧幾基、 芳基、環烧基、雜環基或-或多㈣素原子取代； r4進-步表示（c3_C6)環烧基、_(Ci_Ci2)mi_h)燒 基C(0)、（Ci-C12)烷基環烷基、（c C #气. …1 L12)说氧基，其中烷氧基
可視情況被一或多個鹵素（F，Cl B
，βΓ，υ 原子、OH 及 / 或 COOH 及/或（Ci-Q)烷氧羰基取代；R進— 4延步表不（Ci-C12)烷硫基 C(o) ' (Ci-Cu)烷基 c(S)、（q-cy烷 A 〜八、 12)坑乳基C(0)、（C3_C6)環烷氧 基、芳基、芳基（Cl-C12)烷氧基、芳臭 方基（CVCu)烷基、芳基 c(0)、芳基（(VC12)烷基 c(o)、雜 m A ^ 雜裱基、雜環基c(o)、雜環 128035 200902513 基（q-Cu)烷基C(O)、（CVC^)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基石备 醯基、（q-Cu)烷硫基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_Ci2)烷硫基、芳基(Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基（CpC^2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c^) 烷硫基、雜環基（Ci-C!2)烷基亞磺醯基、雜環烷基 磺醯基、（C3 -Q )環烷基(Cl _Cl 2 )烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Cl -Cl 2) 烷氧基、（CVC6)環烷基（Cl_Cl2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 f (Cl_Cl2)院基磺醯基或式NRa(4)Rb(4)基團，其中Ra⑷與Rb⑷ 係獨立表示Η、（(vc12)烷基、（Cl_Ci2)烷基c(〇)，或^⑷與
Rb(4)和氮原子-起表示六氫H四氫㈣、—氮四園或 氮丙啶； 心表示Η或（q-C!2)烷基或羧基（Ci_C6)烷基；其附帶條件 是，當R2為未經取代之（Cl_Cl2)烷基時，^表示羧基(Ci_Ci2) 烧基； R7表不（C! -C! 2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 I 0H、芳基、環燒基、雜環基或一或多個鹵素(F，ci，Br, D原 子取代；R?進一步表示A-C〗2)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素(f, Cl，Br，I)原子取代’· &進一步表示（Μ")炔基，視情況被氧 插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個鹵素汜（：1，81'，1)原子取代；117進一步表示（(：3_(：6)環烷基、 羥基（q -C! 2)烷基、芳基或雜環基； 汉8表不Η，（Cl -Ci 2)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，a，Br，ρ原子取 128035 -13- 200902513 代’· R8進—步表示（C3夂)環烷基、羥基A -c〗2)烷基、（Ci _Ci 2) 2基、㈣氧基、芳基、雜環基、（Cl-c12)院基亞 只-在土 （CVe^2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、（匸3_匸6)環烷 土瓜土-芳基亞石頁醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基 (Cl Cl 2 )烷硫基、芳基（ci -Cl2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci _Ci 2 ) 烧基續醯基、雜職(W⑽祕、料基(q二戚基= 績醯基、雜環基(C「Cl2)烧基績醯基、（C3_C6)環縣(Ci_Ci2) 烷瓜基（(¾ -C6 )環烷基（Ci _Ci 2 )烷基亞磺醯基或（q _C6 )環烷基 (Ci -C丨2)烧基石黃醯基；
Ri4表不Η，〇H，其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 環系統中之任何雜原'子至少2個碳原+，（Μη)烧基視 If况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、及C〇〇Re 取代；其中示芳基、環烷基、雜環基或(CrD烷基， 視情況被一或多個齒素（F，cl，Br，D原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl4進一步表示芳基芳基(Ci_D烷氧 基、芳基（c〗-c〗2)烷基、（C^C6)環烷基（Ci_Ci2)烷氧基、雜環 基函素汜以:^^原子^^心傅烷基〜羥基⑥七口戚基、 (q-cy烷氡基、環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (f1-Cl2)烷基磺醯基、（Ci-C】2)烷硫基、（C3-C6)環烷基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(C1_C12)烷硫 基、芳基（CrD烧基亞確醯基、芳基（Ci_Ci2)烧基績醯基、 雜環基（Cl-c12)院硫基、雜環基(Ci_Ci2)炫基亞績絲 '雜環 基(C〗-C! 2 )烧基磺醯基、％ _Q )環烧基(Ci _Ci 2 )燒硫基、％弋) 後烧基（(VC12)燒氧基、（c3_C6)環烧基（Ci_Ci2)烧基亞確醯基 128035 -14- 200902513 S (3 6)裒燒基（C1-Cl2)烧基續酿基，式NRa(i4)Rb(14)基團， 其中 Ra (1 4 )與 Rb (1 4 )总 _ 係獨立表示Η、（q-Cu)烷基、（CVCu)烷 土 （〇) (Cl C12彼氧基 C(〇) ’ 或 Ra(14)與 Rb(14)和氮原子一 起表示六氫P比唯、nnb , ^ 四虱峨咯、一氮四圜或氮丙啶； /15表*H，0H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離 環系統：之任何雜原子至少2個碳原子，(㈣2)烷基，視
\ 月况被氧插入及/或視情況被一或多個、⑺⑽及 取代’其中Re表示芳基、環院基、雜環基或（(VC：12)烧基， 視h况被或夕個鹵素（F，C1，Br，p原子、、芳基、環烷 基及雜壤基取代，R"進一步表示芳基、芳基说_。12)烷氧 基芳基(A-c^2)烷基、（C3_C6)環烷基（Ci-cy烷氧基、雜環 基、_素仍(：1，；^,1)原子、（C3_c6)環烧基、經基(C1_C 口成基、 (Ci-Cu)烷氧基' (CVQ)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (#1 c12)烧基崎酿基、（Ci_Ci2)院硫基、（C3_c6)環烷基硫基、 方基亞績醯基、芳基績醯基、芳基硫基、芳基(c「cy烧硫 基:芳基(CA2)炫基亞石黃醯基、芳基(Ci_Ci2)㈣石黃酿基、 雜兔基％^)烧硫基、雜環基（Ci_Ci2)烧基亞項酿基、雜環 韓! 4 2)烧基績醒基、（c3 _c6)環燒基(Ci _Ci 2)燒硫基、（c^) 環燒基（Cl_C12)絲基、（c3句環烧基（Ci_Ci2成基亞確酿 基、（q-C6)環烷基（q-C!2)烷基磺醯基或式服…5々…5)其 團’其中R，)與㈣係獨立表示h、(Ci_Ci2)烧基、(Ci-C二 烷基c(o))、（Ci-Cu)烷氧基c(0)，或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子 起表示六氮峨咬、四氫咐咯、一氮四圜或氮丙啶； RI7表示（Cl-C12)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 Ϊ28035 -15- 200902513 子取代^ 環基或一或多個齒素(F，㈣，1)原 (C . (C趣氧基、(C3_C6)環燒氧基、芳基或雜環基； 心表示以12财，視情況被氧插人及/或視情況被 方基、Μ烧基、雜環基或—或多個_素(f, 价，^原 取4 〜進-步表示（C3_c6)環烧基、經基（Μ⑽基、 以12)燒氧基、（C3(6)環烧氧基、芳基或雜環基； \
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 ⑹Μ次烧基、心⑽基次烧基、（CA)次烧氧基或氧基 _(Cl_C4)次烧基，纟中任何取代基係各個別且獨立地選自 (q-C4)燒基、（Ci_C4)燒氧基、氧基见夂)燒基、％_C4)稀基、 (C2句炔基、（C3 _c6)環燒基、羧基、叛基备C4)烧基、芳基、 雜環基、硝基 '氰基、鹵基(F，Cl，Br，D、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)， 其中R ()與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氯、（Ci-Q)烧基， 或R (Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶 '四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙啶；RC進一步表示亞胺基（_NH-卜N_取代之 亞胺基（NR! 9 _)、（q -Q )次貌亞胺基或N_取代之（q _C4 )次烷亞 胺基(-nd-^-q)次烧基），其中所提及之次烧基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；圯較 佳表示亞胺基或（q-c：4)次烷亞胺基，或未經取代或經單取 代或多取代之（C〗-C：4)次烷基或（c! -C4)酮基次烷基，具有任何 根據上文之取代基； 1119表示11或（(：1-(：4)烷基；
Rd表示（cvq2)烷基、（(να)環烷基、芳基或雜環基，且 128035 -16· 200902513 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，α, Br，1}原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為OH、CN、N〇2、（Ci_Ci2) 烧基、（q-Cu)烧氧基c(〇)、（Ci_Ci2)烷氧基、鹵素取代之 (CVC12)烧基、（c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、（Ci-Ci2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、鹵素取代 之（q-Q2)烷硫基、（q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳 基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_Ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、芳基（Cl_C12)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2) 烷硫基、雜環基（C! -C! 2 )烷基亞磺醯基、雜環基（Ci _Ci 2 )烷基 磺醯基、（c3-c6)環烷基（Cl_c12)烷硫基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、（CVC6)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基、三（Ci_Q) 烷基矽烷基或式NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd^Rb(Rd)係 獨立表不Η ' (Ci-C^)烷基、（q-Cu)烷基C(〇)，或Ra(Rd)與 R()和氮原子一起表示六氫峨咬、四氫？比嘻、一氮四圜或 氮丙咬； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基ΚΗ2_)，亞胺基亞甲 基（-CH^NH-)，其中碳係連接至匕環/環系統，亞甲基亞胺基 (-NH-CH2-)’其中氮係連接至队環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被（Cl_C6)烷基取代；再者，X可
表示基團（-CH2-)n，其中ϊ -一或多個取代基取代， 基之中； B為單環狀或雙環狀，4至 多個氮，及視情況選用之一 ^ 4至u-員碳環/環系統，包含一或 一或多個選自氧或硫之原子，該 128035 -17· 200902513 鼠係連接至峨咬環（根據式心而再者環系統係連接至 =，在另-個其位置上。取代基R“與Μ係連接至B環/環 …統’其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 可變基團或術語之各可變基團或特殊具體實施例之好 意義如下。此種意義或具體實施例可在適當情況下盘前文 或後文較義本發明之任何意義1義、請求項^面、 一或多個具體實施例一起使用。特 BP i, ^ M °之各可作為個別 限制使用於式⑴之最廣泛定義上。 為避免疑惑，應明瞭的是，在本專利說明書中，於 基團被限定為”前文所定義"、”宕盖 我 疋義於珂文"或”定義於上 文”之情況下，該基團係涵蓋第—次出現且最寬 以及每一個與所有關於該基團之特定定義 ’、 應明瞭的是’當式I化合物含有 虿對旱中心時，本發明化合 物可以光學活性或外消旋形式存 1以其早離。本發明 包括式I化合物之任何光學活性或 乂 P2Y!2受體拮抗劑。光學活性形 ^兄作
口成，可藉此項技蓺中 所習知之有機化學標準技術進行 β T 逆订’例如藉由外消旋混人铷 之解析，藉由對掌性層析，自光風本t 口物 予活性起始物質合成，戎 藉由不對稱合成》 θ Μ 1 亦應明瞭的是’式I化合物可黏_ J顯不互變異構現象，本發明 包括式I化合物之任何互變显椹 /、稱形式，其係為Ρ2Υ12受體拮 抗劑。 亦應明瞭的是，就本發明化人队'、 ° 以溶劑合物’且特別是 128035 18- 200902513 水合物存在而論’此等係被包含作為本發明之一部份。 、亦應明瞭的是’總稱術語，譬如，，燒基”，係包括直鏈與 分枝鏈基團兩者，孽如丁其命 s如丁基與第三-丁基。但是，當使用特 定術語譬如”丁基”時，豆备 /、係專扣直鏈或，，常態”丁基，分枝 鏈異構物，譬如”篦；r _丁 I丨，A . 一 土 ，虽^欲時，係被明確地指稱。 於項具體實施例中，除非另古4t。 _ 、 J ^除非另有指明，否則烷基係為未 f
、二取代〃附▼條件是，當為未經取代之院基時，則& 表示羧基（(^-(：12)烷基。 5 於另一項具體實施例中，燒基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代’取代基為CN、（Ci_Ci2戚氧基c(〇)、（c】 縣亞績醯基、（Cl_Ci2)炫基俩基、（M2戚硫基、（Μ) 環烧基硫基、芳基亞績醯基、芳基續醯基、芳基硫基、^ 基（匸1_<：12)烷硫基、芳基（(：1_(：12；)烷基亞磺醯基、芳基（^42) ^基績醯基、雜縣(以2)⑥硫基、雜環基(CVC12腺基^ 崎醯基、雜i^(Cl_Ci2)烧基績醯基、（(：3句環烧基(Ci〜） 烷硫基、（C3_C6)環烷基（q-C!2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷^ (q-Ci2)烷基磺醯基或式见^妒基團，其中…與妒係獨立表示 Η、（CVCu)烷基、（Ci_Ci2)烷基c(〇)，或把與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，其附帶 條件疋，田R2為未經取代之烧基時，則尺5表示羧基（Cl 烷基。 1 u) 於進一步具體實施例中，烧基係為未經取代或被一或多 個下列基團取代，取代基為CN、（Cl _Cl 2)烷氧基c(〇)、& 2) 烷基亞磺醯基、（Cl_Cl2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、 128035 -19- 200902513 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基烷硫基、芳基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基％七12) 烷基磺醯基、雜環基（Cl_Cl2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基1 石黃醯基、雜環基（Cl_c12)烧基確醯基、（C3_C6)環烧基 烷硫基、（C3 -C6)環烷基（Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、（C3_c6)環烷基 (q-C〗2)烷基磺醯基或SNRaRb基團，其中…與妒係獨立表示 Η、（CVCu)烷基、（Cl_Ci2)烷基c(〇)，或…與妒和氮原子— 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶，或以下 基團之任一個
其中η為選自❶一及]之整數，且R，為h、cn、〇h、函素（fci， Br，I)原子，或基團（Cl_C8)院基、芳基、（Ci_C8)烧氧基％句 烷硫基、（q-c：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烧基、⑥必） 環烷基（(VC6)烷基、雜環基（Ci_C6)烧基之一，該基團中之任 個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素（F，a, Br, P 原子取代，其附帶條件是，當&為未經取代之烷基時，則 R5表示羧基（CVCu)烷基。 "烷基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 在R中，任何”烷基"一般係視情況被一或多個鹵素(f， 玢或1)取代。例如烷硫基可藉由_SCF3具體表現。 128035 -20. 200902513 則一般係表示經 "環燒基"一言司，除非指定其他鍵長，否 取代或未經取代之（(Vc：6)環狀烴。 於一項具體實施例中， 衣烷基係破一或多個鹵素（F, Cl, Br， I)原子及/或一或多個下列其 基團取代，取代基為OH、CN、 N〇2、（(：丨-(：12)烷基、（c,_c « 12)烧乳基c(o) ' (Cl_Cl2)烷氧基、 鹵素取代之（CVC^)烷基、（c 心3 -C0)%烷基、芳基、雜環基、 (Cj-Cu)烧基亞續酿基、（c r *
Ki-c12)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫 基、(C3-C6)環烧基硫基、芳基亞續酸基、芳基續醯基、芳 ，硫基、7基(cvc12戚硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確醯基、 芳基(CrC12)烷基磺醯基、雜環基(Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (cvc12戚基亞料基、雜環基(Ci_Ci2财料基、（Μ) 環烧基f1_Cl2)烧硫Lc6)環烧基(CVC")烧基亞確醯基、 (C3 C：6)%烷基（Ci_Ci2)烷基磺醯基或式服3妒基團，其中γ與
Rb係獨立表示H、（c C '、 、 (Li-Cl2)烷基、（q-Cu)烷基 C(O)，或 Ra 與
Rb和氣原子一起 屹表不/、虱吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮 丙咬。 ”烷氧基"一詞包括線性或分枝鏈基團兩者。 芳基一詞表示經取代或未經取代之（c6-c14)芳族烴，且包 括但不限於笨基、茶基、四氫茶基、莽基、氯莽基、慧基、 菲基及第基。 於員具體實施例中，芳基係被一或多個鹵素(F，ci，Br, I) 原子及/或或多個下列基團取代，取代基為oh、CN、 N〇2、（Cl_Cl2)燒基、（Ci-Ci2)烷氧基c(o)、（<ν<：12)烷氧基、 鹵素取代之（Ci_Ci2)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基、雜環基、 128035 -21 - 200902513 (Q-Cu)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、烷硫基、 (q-C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基（q-Cp)烷硫基、芳基（C]_Ci2)烷基亞磺醯基、芳基 心必2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醯基、雜環基（q-q2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q -C〗2)烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Cl _Ci 2)烷基亞磺醯基、<6) 環烷基（Cl_Ci2)烷基磺醯基或式NRaRb基團，其中把與妒係獨 立表示Η、（C1_C12)院基、（A-C〗2)烧基C(O),或把與妒和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶。 ’’雜環基"一詞表示經取代或未經取代之4_至】0_員單環 狀或多環狀環系統，其中在一或多個環中之—或多個原子< 係為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，尤其是4_，5_或6_員 芳族或脂族雜環族基團，且包括但不限於一氮四圜 '環氧 丙烷、呋喃、嘧吩、吡咯、二氫吡咯、四氫吡咯、2_晒基 四氫吡咯、2,5_二酮基四氫吡咯、二氧伍圜、氧硫伍園、呤 唑烷、十坐、嘧唑、咪唑、二氫咪唑、四氣咪唑、吡唑、 :氫吨唑、四氫吡唑、異嘧唾、嘮二唑、呋咕、三唾”塞 —唑、哌喃、吡啶以及吡啶_N_氧化物、六氫吡啶' 孓酮基 ^虱吡啶、二氧陸圜、嗎福啉、二硫陸圜、氧硫陸園、硫 代嗎福啉、嗒畊、嘧啶、吡畊、六氫吡畊 '三畊、噻二畊、 ^塞Ή嗓、氮二氫心、射、二氫啊、哈咬、 本开ρ亏二唑、二氫苯并二氧陸圜烯、苯并嘍吩'苯并噻二 唑、咪唑并嘍唑、2,3_二氫苯并呋喃、異ρ号唑、3_苯并異呤 唑、I，2·笨并異噚唑、二氫吡唑基團，且應明瞭係包括上文 128035 •22· 200902513 所確認基團之所有異構物。對 "—氮四圜基"以及"次—扣 土團，例如一氮四圜基， 括所有可能之區域異構二四圜基之術語，應明瞭係包 詞可藉由在關於-種變數所= 是，雜環基- 撰楼且种志相 月匕體只施例中之—接 &擇具體表現，且藉由關於另一種變』中之種 選擇具體表現，例如心，當經 另—種（或相同） ., "、選擇為雜環基時，可氧吐+ 當R(亦當經選擇為雜環基)時，可為為失喃’ 於本發明之-項具體實施例中，m雜環基"―,表示广 二至員單環狀或多環狀環系統，在 /夕個％中之-或多個原㈣Μ 氧或硫，尤其是4-, 卜之疋素，例如氮、 次貝方知或脂族雜環族基團，且句 括但不限於一氣四園、咬喃、匕 . y ϋ谷一虱吡咯、四 虱吡咯、二氧伍圜、氧硫伍圜、 四 了 f尻、ρ亏唑、嘍唑、唓 唑、二虱咪唑、四氫咪唑、 _ ’、 里螘岫、ρ Λ , —虱吡唑、四氫吡唑、 :”可一 °、。咕、三唑'嘍二唑、哌喃、吡啶以及 11比疋-Ν-氧化物、六氫吡啶、二氣 λ, ^ . 土圜、嗎福啉、二硫陸圜、 乳石瓜陸園、硫代嗎福琳六 三喷m呼、氮你氮二氫♦朵叫丨噪、二 氣心、苯并号二峻、二氫苯并二氧陸圜烯、料 嗔吩、苯并…、㈣并,塞唾、2,3_二氫笨并咬。南… 唾、3-苯并異十坐、U_苯并異W '二氫❹基團，且庫 明瞭係包括上文所確認基團之所有異構物。對上述基團， 例如一鼠四園基’ 11 —氦四圓其”丨、/ 22 ” ^ 虱四園基以及次一氮四圜基”等之 術語，應明瞭係包括所有可能之區域異構物。應進一步明 128035 -23- 200902513 俨音疋’雜％基一詞可藉由在關於一種變數所予之可能具 體實施财之一種選擇具體表現，且藉由關於另一種變數 :另-種(或相同)選擇具體表現，例如&，當經選擇為雜 %基時，可為呋喃’ tRd(亦當經選擇 吡咯。 ^ 』两
V 於一項具體實施财，雜環基係被—或多個i素(F，cl，Br !)原子及/或-或多個下列基團取代，取代基為〇H、⑶、’ N〇2、（q_c12彼基、（Cl_Ci2^氧基c(〇)、（μ冰氧基、 幽素取代之（(Vc12膝基、（c3_C6)環烧基、芳基、雜環基、 (c】.c12成基亞㈣基、（Ci_c歳基續醯基、（Ci_Ci2)燒硫 土 *(C3-C6)i^烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ，硫基、芳基(cvc12腺硫基、芳基(Ci_Ci2戚基亞確酿基、 芳基A-C!2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (^-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（c3_C6) 裱烷基(CrD烷硫基、(C3_c6)環烷基(Ci_c”)烷基亞磺醯 土 （C3 -(：6)環烷基（ci -Cl2)烷基磺醯基或式NRaRb基團，其中 二與"獨立表示Η、(Cl_Ci2)烷基、(Μ」烷基c(〇):、或 R。R和氮原子一起表示六氫吡啶、目氫吡咯、一氮四園 或氮丙咬。 、於。本發明之另一項具體實施例中，雜環基包括芳族5·員 或6員雜j衣’含有一、二或三個選自氮、氧及硫之雜原子， 及方私5-員或6_員雜環，含有_、二或三個選自氮、氧及硫 之雜原子，其係稠合至苯環； 於本發明之一項替代具體實施例中，雜環基為非芳族5_ 128035 -24- 200902513 或二個選自氮、氧及硫之雜原 員或6-員雜環，含有一、 子，經稠合至苯環。 ;本^月之進—步具體實施例中，雜環基為選自以下中 t基團’呋喃基、吡咯基”塞吩基、吡啶基、ν•氧化基‘ 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基…号唑基、異呤 唑基、口塞。坐基、異ρ塞嗤基"号二吐基、⑵·三唾基、I# 坐基苯并吱喃基”奎琳基、異峻啦基、苯并味唾基、 ί 幻木基本开虱吱喃基、苯并二氧伍園稀基（譬如Ι》苯并 二氧伍園烯基）、苯并:嗤、二氫苯并：氧陸圜烯、苯并 嚜吩、苯并嘧二唑"米唑并嘧唑、2,3·二氫笨并呋喃、昱噚 及苯并二氧陸圜基(譬如丨，苯并二氧陸圜 " 思義包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基”比吨基、鳴咬基' 塔啡基 '苯并巧二。坐、…_ 氧陸園烯、苯并,塞吩、苯并達二„坐、咪唾并❹ 苯并呋喃、異噚唑、；!，2_苯并異噚唑、二 ，一虱 陸圜毖如丨4贫、’^ 工匕坐及本并二氧 U圓丞（s如1，4-本开二氧陸圜基）。 於本發明之又進一步具體實施例中，雜 中之基團"夫喊基”比洛基、p塞吩基、哺咬基、&氧化其 吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、 土 十斤4二口坐、_ 并二氧陸圜烯、苯并噻吩、苯并嘧二唑、 里 木II坐弁口塞n坐、 二虱苯并呋喃、異呤唑、L2-苯并異„号唾& , _ 一氣P比唾。 於本發明之一項具體實施例中’ Ri表示\c(〇)。 於本發明之另一項具體實施例中， 不尺ί 7 S。
於本發明之進一步具體實施例中，R 1辰不 R18c(s)。 128035 -25- 200902513 於又另一項具體實施例广，Ri表示基團（gII)，
Ri亦可藉由基團gn具體表現，
其中Rs係選自Η ’（C! -C6)烷基，譬如甲基或乙基。 在關於基團R8之另一項具體實施例中，此基團可選自 氫、甲基、乙基、正-丙基及正-丁基之中。 於一項具體實施例中，&表示視情況被硫插入之經取代 (q-Ci2)烷基，經取代之（Ci_Ci2)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個基團取代，取 代基為疊氮基、羧基、氰基、（C1_C12)烷羰基氧基、羥基 (q-c^2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (Ci-Ci2)烷氧羰基、（Ci_Ci2)烷基、（Ci-cy烷基⑺）、 (q-c〗2)烷硫基、羥基（Ci_Ci2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基' (Ci-Cu)烷基磺醯基、（q-c：6)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基 ^基、（C3-C6)環烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧 基芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、 雜％基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（Cl_Ci2) 烷硫基、芳基（C1-C12)烷基亞磺醯基、芳基（C1_C12)烷基磺醯 基^雜環基（Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)烧基亞項醯基、 雜壤基（(^12)燒基確醯基、（C3_c6)環烧基（Ci_Ci2)烧硫基、 (C3_C6)%烷基（Cl_Cu)烧基亞續醢基、（C3_C6)環烧基％七12) 128035 -26· 200902513 烷基磺醯基、烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基（q-Cu)烷羰基、雜環基（Ci_Ci2)烷羰基或式或 -(co)NRa⑺妒⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地表 不Η、（Ci-C12)烷基、（Ci-C12)烷羰基，或Ra(2^Rb(2)和氮原 子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶，或 以下基團之任一個
1 ' 其中η為選自0, 1及2之整數，且R，為H、CN、〇H、鹵素（F，C1， 取1)原子，或基團（Cl_C8)烷基、芳基、（q-Q)烷氧基、（Cl_C8) 烷硫基、（(Vc：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烧基、（Ci_Cj 環烷基（C〗-C6)烷基、雜環基（Cl -A)院基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F，α，耿D 原子取代； 心進一步表示經取代之（Cl _Cl 2)烷氧基或經取代之（C1 _Ci 2) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (Cs-C6)環烷基或雜環基之任一個取代；化進一步表示被一 或多個齒素（F，cu，Br)原子取代之（C1_C12)烷硫基；R2進一步 表示（q-Cu)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基， 其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子之任一個 取代，疊氮基、氰基、齒素(F, C1，Br，原子、〇H、（Ci Cl2) 烷氧基、（(vcy烷硫基、（Cl_c12)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2) 烷基磺醯基、A _c：6)環烷基氧基、（c3 _c6)環烷基硫基、（c3夂） 128035 -27- 200902513 環燒基亞績醯基、（C3_C6)我基•基、芳氧基、芳基妒 基、芳基亞魏基、芳基續醯基、雜環基氧基、雜環=
基、雜環基亞錯醯基、雜掙其斿航I # ;,L 基雜％基~酿基、蒡基（Ci-C丨2)燒硫基、 / 方基以12成基亞確酿基、芳基（C1_C12)烧基伽基、雜環 基（CrC12戚硫基、雜環基（Ci_Ci2财亞料基、雜環= (cvc12戚基伽基、（C3_C6)環烧基（(VCi2)燒硫基^ 環院基(ν12成基亞伽基、（C3_C6)環㈣(q_c㈣基二 醯基、（Cl_Cl2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基(c/c/ 烷羰基及雜環基（Cl_Cl2)烷羰基；I進一步表示未經取代1 (CVC^2)烷基，其附帶條件是R5同時表示羧基(CrCQ)烷基； R2進一步表示式（(Ra(2))N(Rb⑴))(c〇)_基團，其中Ra⑺與^) 每一個且獨立地表示Η、（(VCi2)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2) 烷基、雜環基（Q-C6)環烷基' (q-C6)環烷基（Ci_Q)燒基、雜 環基（q-C6)烷基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表示六氣吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 於本發明之另-項具體實施例中，r2表示視情況被疏插 入之經取代（q-Ci2)烷基，經取代之（Ci_Ci2)烷氧基或經取代 之（q-C!2)烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個基團 取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、（C1_C12)烷羰基氧基、 羥基(CpC!2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、 (CVCu)烷氧羰基、（Cl_Ci2)烷基（c⑻）、（Ci_Ci2)烷基（s(c〇》、 (Ci-Cu)烷硫基、羥基（Ci_Ci2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、（CiA2)烷基磺醯基、（(：3·。)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基 硫基、（C3 -C0)環烧基亞續醯基、（C3 _Q)環烧基續醯基、芳氧 128035 •28· 200902513 基、芳基硫基、芳基亞伽基、芳基仙基、雜環基氧基、 雜環基疏基、雜《亞《基、雜環基伽基、芳基(c_c ) 炫硫基、芳基(c】-c]2)烧基亞續醯基、芳基(c〗_c丨二基績醯 基、雜環基（q-c12成硫基、雜環基（Ci_Ci2)院基亞確酿基、 雜環基广〜财伽基、以6)環烧基(q〜成硫基、 (c3-c6齡基(Cl_Ci2)炫基亞績醒基、⑥句環院基(Ci_c】2) 烧基續醯基、（Cl_C12财基、芳基祕、雜環基幾基、芳 基（Q-C!2)烷羰基、雜環基（cay烷羰基，或式^⑺妒⑺ 或-_肥⑺Rb⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每一個且獨立地 表示H (Cl C! 2)燒基、（C〗-C! 2)烧幾基，或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子一起表示六氫u比σ定、四氫？比洛 或以下基團之任一個 氮四圜或氮丙咬
其中η為選自〇, 1及2之整數，且R，為H、CN、〇Η、鹵素（F，α, Br，I)原子，或基團（q-Cs)烷基、芳基、（q-q)烷氧基、（q-Cs) 烷硫基、（q-c：7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_Q)烷基、（Ci_c7) %烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 —個係視情況被一或多個〇H及/或一或多個鹵素（F, cl，Br，【） 原子取代； 心進一步表示經取代之（q-c^)烷氧基或經取代之 128035 •29- 200902513 (CVC!2)烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個芳 基、（C3 <：6)環烷基或雜環基之任一個取代；R2進一步表示 被一或多個齒素(F，C1，！，Br)原子取代之(Ci_Ci2戚硫基；R2 進V表示（C1 _C1 2 )烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰 基氧基，其中任一個係視情況被一或多個下列基團或原子 之任一個取代；疊氮基、氰基、鹵素（F，Cl，Br, D原子、〇H ' A-c】2)烷氧基、（Ci_Ci2)烷硫基、（key烷基亞磺醯基、 ((VC12成基伽基、（C3_C6)我基氧基、烧基硫 基、（q-C6)環烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、 芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基'雜 %基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q_Ci2) 烧硫基、方基（Cl-C12)院基亞績醯S、芳基（Ci_Ci2)院基場醯 基、雜環基(CrD貌硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞續酿基、 雜環基(c「Cl2)職相基、（G3_C6)環戚硫基、 (C3-C6)環院基（Cl_Cl2)燒基亞績醯基、（C3_C6)環炫基(c^) 院基續醯基' (CVk)㈣基、芳基麟、雜環基幾基、芳 基（(VC!2)烷羰基及雜環基（Ci_Ci2)烷羰基；化進—步表示式 ((Ra(2))N(Rb(2)))(CO)·基團，其中Ra⑺與Rb⑺每—個且獨立地 ^示H、（Cl-C12)烧基、芳基、芳基(Ci_Ci2)院基雜環基(㈣） 環烧基、（c3-c6)環烧基（Cl_c6)院基、雜環基(Ci句烧基，或 妒2)與妒⑴和氮原子一起表示六氫咐咬、日氫…一氮 四圜或氮丙咬； 於進-步具體實施例中，尺2表示未經取代之（C1_C12)院 基，其附帶條件是心同時表示羧基（c】_Ci2)烷基； 128035 •30- 200902513 於又進一步具體實施例中，R2表示被任一個以下基團取 代之曱基
其中η為選自〇, 1及2之整數，且R，為Η、CN、OH、鹵素（F，C1， Br，I)原子，或基團（q _c8 )烷基、芳基、（c〗_c8)烷氧基、（q -c8) 烷硫基、（(VC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_c7) 環烷基（q-C6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個齒素(F，α, Br， 原子取代；或被（C! -C6)烷羰基氧基取代之曱基，基團 NR叩)Rb⑴’其中圯⑺與Rb⑺每一個且獨立地表示η、 (q-cy烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烧基、雜環基（c3_c^環烷 基、（c3-c6)環貌基（Cl_C6)院基、雜環基(c厂C6)院基，或Ra⑺ 與R和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙七(Cl -c6 )燒氧幾基(c! _C6)院基、％ )烧幾基％ ^) 炫基、疊氮基、..基績醯基、雜環基硫基、雜環基 (CVQ)烷硫基、（Cl_C6)燒氧缓基（以）烧硫基、基$ NRa(2)Rb(2)羰基(Cl_C6)烷硫基’其中俨(2)與妒(2)每一個且獨 立地表不Η、（(：1<：12戚基、芳基、芳基(c】_c】2戚基、雜環 基Μ)環烧基、（c^)環烧基（a)统基、雜環基 院基，或汉叫與於⑺和氮原子一起表示六氨心、四氯峨 J28035 •31 - 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶；羥基（Ci_c6)院羰基氧基、（Ci_c】2) 烷硫基、挫基（C] -C!2)烷硫基或（Ci _c6)烷羰基胺基（Ci 烧硫 基。 於一項替代進一步具體實施例中，R2表示被任一個以下 基團取代之曱基
其中η為選自0，1及2之整數，且ri為h、CN、OH、_素（F, C1, Br，I)原子，或基團-C8)烷基、芳基、（q _c8)烷氧基、（q -C8) 烷硫基、（CVC7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_C7) 環烷基（Ci -C6)烷基、雜環基（Cl -Q)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（ρ, ci, Br，I) 原子取代， 於另一項替代進一步具體實施例中’ R2表示被任一個以 下基團取代之曱基
其中η為選自0, 1及2之整數，且Rt為Η、CN、OH、鹵素（F，C1, BU)原子’或基團（Ci_C8)烷基、芳基、（<ν<：8)烷氧基、（q-q) 烷硫基、（C!-C7)環烷基、雜環基、芳基(A-Q)烧基、（Ci-Cy) 128035 -32· 200902513 環烷基（Cl -C6)烷基、雜環基（Ci _c6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個0H及/或一或多個鹵素（F，cl, Br, J) 原子取代； 於另一項特殊替代具體實施例中’ R2表示基團2_酮基_六 氫说咬-1-基-甲基與2-酮基_四氫吡咯-丨·基_甲基之任一個。 於進步特殊替代具體實施例中’ R2表示2-酮基-六氫p比 咬-1-基曱基。 於又進一步特殊替代具體實施例中，R2表示2_酮基_四氫 吡咯-1-基-曱基。 於又進一步具體實施例中，R2表示-S-R'，，其中R”表示經 基说-(：12)烷基、（Cl_c6)烷羰基胺基（Ci_c6)烷基、羧基（Ci_c6) 烷基、（C1-C6)烷氧羰基（Cj-Q)烧基、基團NRa(2)Rb(2)羰基 (q-c：6)烷基，其中Ra(2)與妒⑺每一個且獨立地表示H、 (q-Cu)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷基、雜環基（C3_c6)環烷 基、（C3_C6)環烧基（Ci-Q)烧基、雜環基（q-Q)烧基，或Ra(2) >、R 和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫p比洛、一氮四圜 或氮丙啶。 於另一項進一步具體實施例中，尺2表示_〇 R",，其中R，” 表示-Q)烷羰基、（Cl _Q)烷氧羰基（c] _C6)烷基、氰基％ —a) 烷基、羥基（q-C!2)烷基、（CVQ)烧羰基胺基（Ci_c6)院基、雜 環基A A)烧基、m基（Cl必)烧基、％夂)燒胺基幾基％ %) 烷基、（cvc：6)烧羰基（C]_C6)炫基、基團服&(2)妒(2)羰基 燒基’其中―)每一個且獨立地表示h、(二丨:)： 基、芳基、芳基（Cl-C12)燒基、雜環基（C3_c6)環燒基、（C3_C6) 128035 -33 - 200902513 環烷基（cvc：6)烧基、雜環基（Ci_C6)炫基，或把(2)與妒（2)和氮 原子一起表示六驗、四氫吨咯、_氮四圜或氮丙二 關於R3之具體實施例包括例純、甲基、甲基亞續酸基、 红甲基、甲氧基，或胺基，未經取代或視情況被—或兩個 甲基取代。 關於R3之其他具體實施例包括H，或胺基，未經取代或 視情況被一或兩個甲基取代。 於本發明之進一步具體實施例中，R3為H。 關於R4之具體實施例包括Η，函素，譬如氣基，甲基、 氰基、確基，胺基，未經取代或視情況被—或兩個甲基取 代，及進一步包括4-甲氧基斗酮基丁氧基、3_羧基·丙氧基及 甲基幾基。 於本發明之一項特殊具體實施例中，&係選自包括氫、 亂基、氟1基、氯基、漠'基及峨基。
於本發明之進一步特殊具體實施例中，心係選自包括氰 基、氟基、氯基、溴基及碘基。 於本發明之又進一步特殊具體實施例中，&係選自包括 氰基與氯基。 於一項具體實施例中，h表示氫或曱基，其附帶條件是， 當R2為未經取代之烷基時，則Rs表示羧基（Ci _Ci 2)燒基。 於一項替代具體實施例中，心為氫，其附帶條件是，當 R2為未經取代之烷基時，則Rs表示羧基（Ci _C12)烧基。 於另一項具體實施例中，R5表示羧基（Ci_Ci2)烷基。於進 一步具體實施例中表示羧基（q-C6)烷基。於又進一少 128035 -34- 200902513 具體實施例中，R5表示綾甲基。 於員替代進—步具體實施例巾，r5表示氫或叛基 (Q-Q成基’其附帶條件是，當&為未經取代之炫基時， 則&表示羧基（CiC6)烷基。 於又進一步替代具體實施例中，厌5表示氫。 於本發明之一項具體實施例中，心表示（c「c】^烧基，視 f月況被氧插入及/或視情況被〇h、芳基 '環烷基、雜環基 或-或多個自素(F，α，Bu)原子取代；&進—步表示％ _c】2) 烯基視清况被氧插入及/或視情況被、芳基、環烷基、 雜環基或一或多個鹵素识邙恥乃原子取代；心進一步表示 (C2 q 2)炔基，視情況被氧插入及/或視情況被、芳基、 %烷基、雜裱基或一或多個鹵素（F，cl，Br,幻原子取代； 於本發明之另一項具體實施例中，R?表示_c6)烷基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環 基或一或多個鹵素（F，a，Br，p原子取代；心進一步表示 (CyC6)烯基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環 烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，α，Br，乃原子取代；R?進_ 步表示（CrC：6)炔基’視情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳 基、環烧基、雜環基或—或多個鹵素（F，C1，Br，〇原子取代； 於本發明之替代具體實施例中，r7表示（Ci-q2)烷基，視 情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F，C1，Br， I)原子取代； 於本發明之又進一步替代具體實施例中，r7表示（Ci七丨2) 院基’視情況被OH或一或多個鹵素（F, Cl，Br，I)原子取代； 128035 -35- 200902513 於本發明之另一項具體實施例中， 基、經基（ci-ci2)燒基、芳基或雜環基；7不3_6)環燒 =發:月之一項具體實施例中，R8表示(M2)燒 h况被乳插入及/或視情況被〇H、 . 万卷、％烧基、雜擇甘 或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代； < 基 於本發明之另一項且體音尬办，山 U實施例中’ 表示（Cl-C12)燒其 關於R14之具體實施例包括例如氫H 一 氧基幾基、第三-丁氧羰基姻基、—乙基及：第三；： 基-3-酮基丙基。 —丁乳 一關於RI4之其他進一步具體實施例包括例如氫、甲 二丁氧基幾基-亞胺基及胺基。 於本發明之一項具體實施例中，R1 5表示Η 於本發明之進-步具體實施例中，k:R1:均表干Η 於本發明之一項具體實施例中，R17表示（C1_C12)燒基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳美、 优 、 土 银院基、雜環其
或一或多個齒素（F，Cl，Br，I)原子取代；R _ ^ w 步表示（C3-C,、 展烧基、經基（c〗2)烧基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中，表示％七6)烷基，
視情況被OH、芳基、環烷基' 雜環基或—或多個南：乂 Br，I)原子取代。 ’I 於本發明之進一步具體實施例中，九矣_ π 17表不（C1-C6)烷基。 於本發明之一項具體實施例中，&8表示 1 1 2 #元暴，視 情況被氧插入及/或視情況被OH、芳基、卢ρ甘 衣坑基、雜環基 128035 -36- 200902513 或-或多繼(F，a Br，d原子取代；Ri 8進一步表示％ ) 環烷基、羥基（q-c^2)烷基、芳基或雜環基。 於本發明之另一項具體實施例中，Ru表示（Ci_C6)院基， 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素（f, c i， Br，I)原子取代。 於本發明之進一步具體實施例中，Ru表示（Ci_c6)烷基。 於一項具體實施例中，W表示烷基、環烷 f 基、芳基或雜環基，且任一個此等基團視情況被一或多個 鹵素（F，Cl，Br，I)原子及/或一或多個下列基團取代，取代基 為 OH、CN、N〇2、（Cl _Cl 2)烷基、（Ci % 2 )烷氧基 c(〇)、％ _c=) 烷氧基、ii素取代之（q-Cu)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基、 雜環基、（Ci 2 )烷基亞磺醯基、（Cl _Cl 2 )烷基磺醯基、（Ci _Ci 2 ) 烷硫基、（C3 -C：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（q-Ci2)烷硫基、芳基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯 基、芳基（Ci -C! 2 )烷基磺醯基、雜環基（q 2 )烷硫基、雜環 、 基（C1 -Cl2)烷基亞磺醯基、雜環基（q 2)烷基磺醯基、（c3 _c6) 環烧基（C1-C1 2)貌硫基、（C3 -C6)環烷基（Ci -C! 2)院基亞績醯基、 (Q-C6)環烷基（Cl_Cl2)烷基磺醯基或基團，其 中尺3(11(1)與妒（11£1)係獨立表示η、（CVC12)烷基、（Cl-C12)烷基 C(〇) ’或尺3(以）與妒（11{1)和氮原子一起表示六氫^比唆、四氫 p比咯' 一氮四圜或氮丙啶； 於一項具體實施例中，Rd表示（C3-C8)環烷基、芳基或雜 環基’且任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br，j) 原子及/或一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、 128035 •37- 200902513 N〇2、（q-Cp)烧基、（Cl-Cl2)燒氧基c(〇)、（Ci_Ci2)院氧基、 i素取代之ΑΑ2)烷基、（C3_C6)環烷基、芳基、雜環基、 (Ci-cy烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（Ci_Ci2)烷硫基、 鹵素取代之（q-C!2)烷硫基、（C3_c6)環烷基硫基、芳基亞磺 芳基（C! -C! 2 )烷硫基、芳基 醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、 (Q-C!2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基' 雜環基 (Ci-C!2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環基 说-(：12)烧基磺醯基、（C3_C6)環燒基（C1-Ci2)烷硫基、（C3_C6) 環烷基（q-c^2)烷基亞磺醯基、（C3_Q)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺 fc基、二（Ci -C4)烧基石夕院基或式基團，其中 Ra(RMRb(Rd)係獨立表示Η、（Cl-C12)烧基、d12)烧基 ⑽’或一叫與㈣，氮原？ 一起表示六氮峨α定、四氫 吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 關於Rd之進一步具體實施例包括芳基或雜環基，更特定 言之’為芳基或芳族雜環基。 關於R之另一項具體實施例包括芳基，譬如苯基，與芳 族雜環基’譬如違吩基。
Rd之其他具體實施例包括苯基，其視情況可經取代。 於一項特殊具體實施例中，^表示芳基、雜環基或（c3_C6) 環烷基，且任一個此等基團係視情況被一或多個鹵素（F，a Br，I)原子或混合鹵原子及/或一或多個下列基團取代，取代 基為 OH、CN、N02、（C!(丨 2)烧基、（Q ·(：〗2 成氧基 、（Cl 4 2) 烧氧基、函素取代之(Ci_Ci2)院基、A%)環烧基、芳基、 雜環基、烧基亞續醯基、（Ci_Ci2)院基續醯基、（c厂a 128035 •38- 200902513 院硫基、（(να)環烷基硫基、芳其 方暴亞％醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（Cl_Cl2)烷硫基、 方I (C! -C〗2 )院基亞石頁醯 土、^基（Ci -C〗2 )烧基績醯基、雜淨其^ p ^ Θ _ki(Ci-C12)烷硫基、雜環 基（Cl -Ci 2)院基亞續醯基 '雜環其 衣基（C1-Cl2)烷基磺醯基、（c3-c6) 環烷基（<ν(：12)烷硫基、（c c、掙ρ v 3 環烷基（C丨-C12)烷基亞磺醯 基、（Q必）環烷基（C1 _C12)烷基磺酿基或式服叩句心叫基 貌基C(0)，或R，Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨咬、 四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 於進一步特殊具體實施例中，Rd表示芳基或（Μ)環烧 基，且任-個此等基團係視情況被—或多㈣素（⑽心) 原子或混合㈣子及/或-或多個下列基團取代取代基為 〇Η、CN、N〇2、（Cl_Cl2)烧基、A')院氧紅(〇)、a d 烧氧基、i素取代之（Cl-Cl2成基、（C3_c6)環院基、芳基、 雜環基、（Cl-Cl2)烧基亞續醯基、（Ci_Ci2)烧基⑽基、 院硫基、齒素取代之（Cl-Cl2)烧硫基、A%)環院基硫基、 芳基=伽基、芳基《基、芳基硫基、芳基(kb)院硫 基、芳基(q-Cn)烧基亞續酿基、芳基（Ci_Ci2)烧基績酿基、 雜環基(CA戚硫基、雜環基(Gi_c12)院基亞伽基、雜環 基-C〗2)烷基磺醯基、（c3 _c6)環烷基（Ci _Ci 2)烷硫基、（c^) 環烷基（cVCu)烷基亞磺醯基、❿夂)環烷基（Ci_Ci2)烷基磺 醢基、二（Cl -C4 )烧基石夕燒基或式Njp ( R d ；) Rb ( R d ；)基團，其中 R ()與Rb(Rd)係獨立表示H、（Ci_Ci2)燒基、⑥〜）燒基 C(〇) ’或R“R，Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 128035 -39- 200902513 吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 關於Rd之又進一步具體實施例包括苯基，視情況在2,3,4, 5或Μ立置上經取代，以及其任何組合。取代基之實例為氰 基、四唑-5-基、曱氧基、三氟甲氧基、曱基、三氟甲基、 氟基、氯基、溴基、甲磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_二 氫-1Η-吡唑小基。兩個相鄰位置（例如2,3)亦可連接而形成 %。此種取代基之實例為2·莕基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氣基-5-嘧吩基、3-溴基-5-氯基-2·嘧吩基、2，1，3-苯并 % 一唑_4_基、2,4-二甲基-ΐ，3-嘧唑_5_基、2,3_二氫义^苯并二氧 陸圜烯-6-基、5_氯基_3_甲基小苯并噻吩_2基' 以少苯并嘧二 唑冰基、2,5·二甲基_3_呋喃基、6_氯基咪唑并[2,l-b][l,3]嘍唑-5- 基、2,3-二氫小苯并呋喃_5_基、5_氯基；嘧吩基、&異呤唑 基2嘧吩基、5_異p号唑_3_基冬嘍吩基、溴基_5_氯基1嘧吩 基、5-溴基-6_氯基吡啶氺基、5_溴基丨嘧吩基、5_吡啶：基-2_ 嘍为基、2,5-二氯_3_嘍吩基、4,5_二氯_2_屢吩基、苯并嘍吩净 基、2,5-二甲基_3_噻吩基、3_嘍吩基、2_p塞吩基、5_甲基異嘮 唑-4-基、吡啶_3_基、fl_甲基_5_(三氟甲基吡唑_3_基]塞 力基5氣基]，3_二甲基.峨唾_4基、*供氣苯基）石黃釀基]士 甲基2毯吩基、5_(甲氧幾基»夫喃基及‘(甲氧幾基)·5_甲基 -2-呋喃基。 關於Rd之又其他進一步具體實施例包括苯基，視情況在 一或5位置上經取代，以及其任何組合。取代基之實例 為亂基、四唑_5基、甲氧基、三氟甲氧基、甲I、三氟甲 基氟基、氯基、溴基、曱磺醯基、硝基、3_甲基_5_酮基_4,5_ 128035 200902513 二氫-1H-吡唑-1-基。兩個相鄰位置（例如2,3)亦可連接而形成 環。此種取代基之實例為2-茶基。關於雜芳基之又更特定 意義為2-氯基-5-嶁吩基、3-溴基-5-氯基-2-噻吩基、2,1,3-苯并 呤二唑斗基、2,4_二曱基-I,3-遠唑冰基、2,3_二氫并二氧 陸圜烯-6-基、5-氯基-3-甲基-1-苯并p塞吩_2_基、2,i，3-苯并嘍二 唑-4-基、2,5-二曱基-3-呋喃基、6-氯基咪唑并嘍唑·5_ 基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、5-氣基_3_嘍吩基、5_異p号唑_5_ ( 基-2_噻吩基、5·異啰唑各基冬p塞吩基、4_溴基·5•氯基丨嘧吩 基、5-溴基-6-氯基吡啶-3_基、5_漠基_2_碟吩基、μ啶·2_基_2· 嘧吩基、2,5-二氯-3-嘧吩基、4,5-二氣_2_嘧吩基、笨并嘍吩_3_ 基、2,5-二甲基-3-4吩基、3_嘍吩基、2mj塞吩基、孓甲基異噚 。坐冰基”比。定-3-基、[i-甲基·5_(三氟甲基>1H⑭_3_基]〜塞 吩基、5-氣基-1，3-二甲基_胸嗤基、4银氣苯基）確醯基^ 甲基-2-㈣基、5-(甲氧録㈣喃基及4_(甲氧縣)_5•甲基 -2-p矢喃基。 於本發明 一項具體實施财經取代或 取代或二取代之（Cl_Q)次絲1中任何取代基係各個別 且獨立地選自（Cl々肷基、（c] (4成氡基、氧基_(
(C2-C4)烯基、（C2-C4)块基、（C3_C6)環烷基、叛基、羧基^ 烧基、方基、雜ί衣基、硝基、氰基、齒基(F，C1, Br，D ’其中―與Rb(R，別且互相獨立二 氫、（Cl-C4 )烧基’或Ra(Rc)與Rb(Rc)和产语 不 〆、 氮原子—起表： 吡啶、四氫吡咯、—氮四園或氮丙 _ 風 ㈣表—基，具有任何根Si:取: 128035 -41 - 200902513 基。 於本發明之另一項具體實施例中，RC表示未經取代或經 單取代或多取代之（CVC4)次烷基、（CrCt)酮基次烷基、 (C〗-C4)次烷氧基或氧基-(q -C4)次烷基，其中任何取代基係 各個別且獨立地選自（q-CJ烷基、（q-co烷氧基、氧基 -(CVQ)烧基、（C2-C4)稀基、（C2-C4)炔基、（C3-C6)環烧基、羧 基、羧基-(C! -C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F, Cl，Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(R〇 與 Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫、（q-C4)烷基，或Ra(Rc)與RMRc)和氮 原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； Μ進一步表示亞胺基（-NH-)、N-取代之亞胺基（_取19_)、 (C〗-C4)次烧亞胺基或Ν-取代之（C^-C；4)次烧亞胺基 (-N(R! 次烷基），其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較彳圭I 示亞胺基或（C! -C：4 )次烷亞胺基，或未經取代或經單取代成 多取代之(CrC4)次烷基或（CrC4)酮基次烷基，具有任何根據 上文之取代基； 於本發明之一項替代具體實施例中，RC為單鍵。 於本發明之進一步替代具體實施例中，RC * 衣不亞胺基 (-NH-)或經取代之亞胺基（-NR丨9_) ’其中Rl 9表示η或（Ci七） 烷基； 於本發明之一項較佳具體實施例中’矿表示未經取代或 經單取代或二取代之（C! -C；3 )次烧基，其中任何取代臭係各 個別且獨立地選自（Ci -Ct)烧基、（Ci -Q)炫氧基、氧基_(c c > 128035 • 42- 200902513 烧基、（C2 -Q )婦基、（C2 -Q )炔基、（〇3 -Q )環燒基、羧基、緩 基-(CVC4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F，cl,Br， I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)與Rb(Rc〇個別且互相獨 立地表示氳、（Q-C：4)烷基，或Ra(Rc)與Rb(R〇和氮原子一起 表示六氫？比°定、四氫卩比11各、一氮四圜或氮丙唆，且Rd表示 方基’意即RcRd表示芳基-(C〗-C3)次烧基，具有任何根據上 文之取代基。 於本發明之進一步具體實施例中’ Rc表示未經取代或經 早取代或一取代之（C】-C4)次烧基’其中任何取代基係各個 別且獨立地選自（(VQ)烷基、（(να)烷氧基、氧基_(Ci_C4) 院基、（C2 -C4)稀基、（C2 -Q)炔基、（Cs -Q)環烧基、叛基、缓 基-(Ci -c：4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基(F，a,阶 I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中個別且互相獨 立地表示氫、（q-Q)烷基’或Ra(Re)與Rb(Rc)和氣原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶，且Rd表示 雜環基，意即RcRd表示雜環基-(Ci-CO次烷基，具有任何根 據上文之取代基。 於本發明之進一步較佳具體實施例中，RC表示未經取代 或經單取代或二取代之（Ci_C3)次烷基，其十任何取代基係 各個別且獨立地選自（q-Q)烷基、（Ci_C4)烷氧基、氧基 -(Q-Q)院基、（C2-C4)稀基、（C2_c4)快基、A%)環院基、羧 基、羧基_(C1 -C4)烧基、芳基、雜環基、硝基、氰基、鹵基 (F，Cl，Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc^Rb(Rc)個別 且互相獨立地表示氫' (Ci_C4)烷基，或…❶幻與矽…幻和氮 128035 -43- 200902513 原子一起表示六氫吨σ定、四氫p比略、一氮四圜或氮丙σ定， 且Rd表示雜環基，意即RCRd表示雜環基_(Ci _C3)次烷基，具 有任何根據上文之取代基。 於本發明之一項特定具體實施例中，RC表示Ci _次烷基， 其中任何取代基係各個別且獨立地選自（Ci _c4)烷基、_c4) 院氧基、氧基-(q-Q)烧基、（C2-C4)稀基、（C2-C4)炔基、（C3-C6) 環院基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜環基、硝基、 氰基、鹵基(F，Cl, Br，I)、羥基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基，或Ra(Rc) 與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜 或氮丙咬’且Rd表示芳基，意即RCRd表示芳基/厂次烷基， 具有任何根據上文之取代基。 於本發明之進一步特定具體實施例中，RC表示未經取代 或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基（_ΝΗ)或甲基亞胺基 (N_(CH3)-)，其中任何取代基係每一個且個別地選自（Ci _C4 ) 烧基、（Cl _C4)烷氧基、氧基-(Cl -C4)烷基、（c2-C4)烯基、（c2-c4) 炔基、（q-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_C4)烷基、芳基、雜 環基、硝基、氰基、鹵基(F, Cl, Br，I)、經基、NRa (R c) Rb (R c)， 其中俨（R〇與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、％ _Q)烷基， 或Ra(Rc：>與RbUQ和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四園或氮丙啶。 於本發明之另一項進一步特定具體實施例中，RC表示未 經取代或經單取代或二取代之亞甲基、亞胺基（—Μ—)或甲基 亞胺基(N-(CH3)-)，其中任何取代基係每一個且個別地選自 128035 .44- 200902513 (Α-(：4)烷基。 於本發明之一項具體實施例中，R1 9表示氫。 於本發明之另一項具體實施例中’ Ri9表示曱基。 於本發明之最特定具體實施例中’ RcRd表示苄基，或根 據關於芳基取代所述而經取代之苄基。 於本發明之一項具體實施例中，X表示單鍵。 於本發明之另一項具體實施例中，X表示亞胺基（-NH-)或 亞甲基（-CH2-)。 於又另一項具體實施例中’ X表示亞胺基（_NH_)。 於進一步具體實施例中，X表示亞曱基（_CH2-)。 關於B環/環系統之適當意義包括例如次二氮七圜烧基、 次六氫吡畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡咯基及次一氮四 圜基，其中彼等之任一個可以任何其異構形式呈現（例如六 鼠ρ比p井-四氣U荅呼_四氮α密咬）。 關於Β環/環系統之具體實施例包括例如次二氮七圜烧 基、-人/、氯卩比畊基、次六氫吡啶基、次四氫吡η各基及次一 氮四圜基。 進一步具體實施例包括此等基團被具有（Ci_c6)烷基之 Rl4取代，其中（C1_C6)烷基係視情況被OH、COOH或COORe 基團取代，例如2-叛乙基，且其中Re表示H、芳基、環院基、 雜環基，或(Cl_Cl2)烧基，視情況被-或多個i素(F,C1 BrI) 或混合函原子、OH、芳基、環烷基及雜環基取代’ 於上文B % /環系統之具體實施例之—種替代方式中，具 體實施例係包括例如次二氮七圜烷基、次六氫吡啩基、:欠 128035 -45- 200902513 六氫吡啶基、次四氫吡咯基或次一氮四圜基，其係被具有 (Cl -C0 )烧基之R! 4取代，其中（C! -C6 )烧基係視情況被、 COOH或COORe基團取代，例如2-羧乙基，且其中Re表示η、 芳基、環烧基、雜環基，或（Ci -C6)烧基，視情況被一或多 個鹵素（F，Cl，Br，I)或混合鹵原子、OH、芳基、環烧基及雜 環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步替代方式中， B係選自次一氮四圜基或次六鼠ρ比咬基，其中任—個係視 情況被具有（q -C6)烧基之R! 4取代，其中（q -C6)烧基係視情 況被OH、COOH或COORe*團取代，例如2-羧乙基，且其中 Re表示Η、芳基、環烷基、雜環基，或（Cl<：6)烷基，視情況 被一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)或混合鹵原子、OH、芳基、環 烧基及雜環基取代。 於上文B環/環系統之具體實施例之又進一步替代方式 中，B係選自未經取代之次一氮四圜基或未經取代之次六 氫吡啶基。 於上文B環/環系統之具體實施例之特殊替代方式中，B 為未經取代之次六氫P比咬基。 於上文B環/環系統之具體實施例之進一步特殊替代方 式中，B為未經取代之次一氮四圜基。 式I之第2項具體實施例係藉由以下定義；
Ri 表示 R7C(〇)、R17S、R18C(S)或基團 gn
(gH);; 128035 -46- 200902513
Ri較佳表示R7c(0)或下文基團（gll)
R2表示視情況被硫插入之經取代（Cl -C6)烧基，經取代之 (1 6 )、元氧基或經取代之（q -C6)炫硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (q-C6)燒羰基氧基、羥基（Ci_Q)烧羰基氧基、芳基羰基氧 ( 基、雜環基羰基氧基、（q-Q)烧氧羰基、（Cl-C6)烧基（c(s))、 (q-c6)燒基（s(co))、（Ci_c6)烧硫基、羥基（c]烧硫基、 (q-C6)烷基亞磺醯基、（Ci_C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基氧 基、（C3、)環烷基硫基、（C^C6)環烧基亞磺酿基、A-C6博 院基石黃醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞續酿基、芳基續 酿基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基'雜環 土兴醯基芳基（Cl _<：6 )烷硫基、芳基（C! ·<：6 )烷基亞磺醯基、 芳基（q-c：6)烷基磺醯基、雜環基（C1_C6)炫硫基、雜環基 i (<VC6)烧基亞磺醯基、雜環基(q-c：6)燒基磺醯基、（c3_c6)環 烷基（q-C6)烧硫基、（q-C6)環烷基（c]_c6)烧基亞磺醯基、 (Μ6)環烧基（Cl _c6)院基伽基、（Ci _C6)烧羰基、芳基幾基、 雜衣基^基芳基(c! -c6)烧幾基、雜環基(C!句烧幾基或式 聰⑺Rb(2)或侧厭⑺㈣）基團，其中心2)與妒(2)每_個 且獨立地表不H、（Cl_C6)燒基、（Cl-C6)烧幾基，或Ra(2)與Rb(2) 氮原子起表示/、氫7比σ定、四氣吼洛、一氣四園或氮丙 啶，或以下基團之任一個 128035 -47· 200902513
其中n為選自〇,丄及2之整數，且Rl為H、CN、〇H、鹵素（F, Br, I)原子，或基團（Ci _C8)烷基、芳基、（a 烷氧基、％ _C8) / 烷硫基、（q-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烷基、（Ci_C7) 環烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Ci_C6)烷基之一該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F, α，Br，工） 原子取代； h進一步表示經取代之（Ci_Q)烷氧基或經取代之（Ci_C6)烧 硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、（C3_c6) 環院基或雜環基之任一個取代；心進一步表示被一或多個 鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之（Ci_Q)院硫基；心進一步表示 (ci C6)燒幾基氧&、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧基，其 中任一個係視情況被一或多㈣下列基團或原？之任-個取 代-疊氮基^基^素邮私㈣子^乂^彼氧 土 （ci c6)燒石瓜基、（c]七6)烧基亞石黃醯基、％ a戚基續醯 土 *( 3 C6)%烷基氧基、（CrCj環烧基硫基、環烷基 亞每醯基' (C3_C6)環烧基伽基、芳氧基、芳基硫基、芳 基亞績醯基'芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜 %基亞伽基、雜環基伽基、芳基（C1_C6)貌硫基、芳基 (q-Q)燒基亞磺醯基、芳基烧基磺醯基、雜環基 128035 •48- 200902513 (Ci-C0)烧硫基、雜環基说-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C6) 烷基磺醯基、（CVC6)環烷基（CVC6)烷硫基、（C3_C6)環烷基 (q -Q)烧基亞績酿基、A _C6)環烷基（Cl _c6)烷基磺醯基、 (q-Q)烧羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（Ci_C6)烧羰基 及雜環基（Ci -C6)烧幾基；進一步表示未經取代之（Ci _c6) 烷基，其附帶條件是心同時表示羧基（Ci_C6)烷基；&進— 步表示式（(Ra⑺)N(Rb(2)))(CO)·基團，其中俨(2)與妒(2)每—個 ^蜀立地表示h、（Ci_c6)炫基、芳基、芳基(Ci_c6)院基、雜 環基(C3 -Q)環烷基、（C3 _Q)環烷基（Ci _c6)院基、雜環基％ ·&) 烧基，或Ra⑴與Rb⑺和氮原子—起表示六氫㈣、四氣: B各、一氮四圜或氮丙啶； jnu2 鹵素（F，Cl，Br, I)，（Cl-C6)烷基
K3表示Η、CN / v l //vu .优
情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個由素(F，C1，BU)原子取代；％進—步表示視情二 ^-或多㈣素㈣’㈣原子取代之心⑽氧基^進 乂表不(c3 -c6)環烷基、羥基(Ci _c6)烷基、(c【)烷基。⑼、 (q-c：6成硫基 c(0)、（Ci_C6)炫基 c(s)、（Ci_C6)烧氧基 =環燒氧基、芳基'芳基c(0)、芳基(C1_C6)炫基c(0)、 環基C(〇)、雜環格(。伽 美：二：「C6)院基續酿基、(C「C6)院硫基、Μ)環院 ;二，基亞梅、芳基績酿基、芳基硫基、芳基(Cl-C6) 基兀、t環=_(C1·基亞相基、芳基（㈣成基績酿 A lC6成硫基、雜環基(C「C6)院基亞續醯基、雜 衣基Μ成基續醯基、（C3_c6)環貌基(Ci硫基、(C⑹ 128035 -49- 200902513 環烧基（q -Q)烧基亞績醯基、（c：3 -C0)環院基（q _c6)烧基續醢 基或式NRa(3)Rb(3)基團，其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、 (C! -C6 )烧基、（q -C6 )娱*基C(O)，或Ra( 3 )與Rb ( 3 )和氮原子一起 表示六氫卩比啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； R4表示Η ' CN、N〇2、鹵素（F, Cl，Br，I)，（Cl-c6)烧基，視 情況被氧插入及/或視情況被OH ' COOH、（q -C6)娱:氧幾基、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，α, Br，〗）原子取 代；&進一步表示（Q-C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 烧基C(O)、（q -C6)烧基環烷基、（Ci 烧氧基，其中烷氧基
可視情況被一或多個_素识a，Br，D原子、（^及/或c〇〇H 及/或（Ci-C6)烷氧羰基取代；R4進一步表示（Ci_C6)烷硫基 C(〇)、-C6)烧基 C⑻、（Cl _c6)烧氧基 c(0)、（c3 )環烧氧基、 方基、方基（C丨-Q)烧氧基、芳基c⑼'芳基（C「C6)院基c(〇)、 雜環基、雜環基C⑼、雜環基（Ci_C6)烧基c⑼、（Ci_Q)烧基 亞確醯基、（Cl_c：6戚基相基、（Ci_C6戚硫基、（C3_C6)環烧 基1基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6) 烷瓜基彡基（Cl_c6)烧基亞績醯基、芳基（Ci-q)烧基石黃酸 f、雜環基（CA)烧硫基、雜環基（Ci_C6)烧基亞磺酸基、雜 ，基(Cl -c6)燒基碍醯基、（c3 %)環烧基(c^ %财基仏c6) ¥院基^-C6)燒氧基、（C3_C6)環烧基(Cl%)炫基亞石黃酿基、 (C3 C：6)環烷基（Ci_C6)烧基磺醯基或式概a(4)Rb⑷基團，其中
Ra(4)與妒⑷係獨立表示Η、（Ci_c6)院基、（CL_)， ，R ()與Rb⑷和氮原子—起表示六氫^定、四氫峨嘻、一 氮四圜或氮丙咬； 128035 -50- 200902513 R5表示Η或（q -C6)烷基或羧基（Cl _c6)烷基；其附帶條件 是’當R2為未經取代之（Ci _C6)烷基時，r5表示羧基（Ci _C6) 烧基； R7表示（CrQ)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被OH、 芳基、環院基、雜環基或一或多個鹵素（F, cl, Br,乃原子取代； R7進步表示（C2-C6)稀基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜C1，Br，幻原 子取代；R?進一步表示（C2_c6)炔基，視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, α, Br，I)原子取代；A進一步表示（C3_c6)環烷基、羥基（Ci_C6) 院基、芳基或雜環基；
Rs表不Η ’（Ci-Q)烷基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，cl，Br，原子取代； Rs進一步表示（CVC6)環烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧 基、①3 -c：6)環烷氧基、芳基、雜環基、（Ci _C6)烷基亞磺醯基、 (Ci-Q)烷基磺醯基、（Ci_C0)烷硫基、環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_c6)烷硫基、 芳基（C! -C：6)烷基亞磺醯基、芳基(Ci _c6)烷基磺醯基、雜環基 (C1-C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Cd 燒基％醯基、（q-C6)環烷基（q-C：6)烷硫基、（c3-C6)環烷基 (C1 -ce)烷基亞磺醯基或（c3 _c6)環烷基（Cl _c^烷基磺醯基；
Ri 4表示Η ’ OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環/ 核系統申之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci _c6)烷基，視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及COORe取 128035 -51 - 200902513 代’·其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_q)烧基， 視情況被一或多個齒素㈣取”原子^心芳基〜環烷 基及雜環基取代；Rl4進—步表㈣基、芳基(Μ則 基、芳基（C! -c6)烧基、（c3 _Q)環炫基(Ci _c6)烧氧基、雜環基、 鹵純a Br，D原子、(c3句環燒基、經基(Ci _c6)炫基、心（6) 烧減、（c3-c6)環炫氧基、（Ci_c6)垸基亞確醯基、（c^)烧 基石只酿基、（CVQ)院硫基、（C3_C6)環院基硫基、芳基亞續醯 土芳基K 基芳基硫基、芳基（Ci _c6)烧硫基、芳基（Cl % ) 烧基亞續醯基、芳基(C1_C6)烧基確醯基、雜環基(C1_C6)烧硫 基、雜環基（CVC6)烧基亞續醯基、雜環基（c】_c6)烧基續醯 基、（CrC6)環烧基（CrC6)燒硫基、環院基（C1_C6)烧氧 基、（q-C6)環烷基（Cl_C6)炫基亞磺醯基或環烷基 (q-C6)炫基磺醯基，式服^⑷奶⑷基團，其中^(丨4)與 Rb(14)係獨立表示Η、（Cl_c6戚基、（C1_C6)炫基c(〇)、（Ci句 烷氧基c(o) ’或和氮原子一起表示六氫吡 啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心5表不Η，OH，其附帶條件是此〇11基團必須遠離0環〆 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（C i _ c 6)院基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個0H、€0011及（:001^取 代，其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（C「C6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（F，C1，Br，原子、〇H、芳基、環烷 基及雜％基取代；R1S進一步表示芳基、芳基（Ci_C6)烷氧基、 芳基(c〆6)院基、（(VC6)環烷基(Ci_c6)院氧基、雜環基、_ 素识邙恥^原子〜⑥心埤烷基〜羥基❿心谀基、％^) 128035 -52- 200902513 烷氧基、（q-C6)環烷氧基、（Ci_C6)烧基亞磺醯基、燒 基石黃酸基、（Cl-C6)^硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳基亞續酸 基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Cl _c0)烷硫基、芳基（Cl七6) 烷基亞磺醯基、芳基（C1-C6)烷基磺醯基、雜環基（c! -c6)烷硫 基、雜環基（(VC：6)烧基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)燒基磺醯 基、（q-C6)環烧基（Cl_C6)炫硫基、（(VQ)環烧基（C1_C6)燒氧 基、-Q)環烷基（Ci _Q)烧基亞績醯基、（c3 _c6)環炫基％ <6) 烷基磺醯基或式NRa(15)RbU5)基團，其中Ra(15；^Rb(15)係獨 立表不Η、（Cl-c6)烧基、（C丨_c6)烧基c(〇))、（C1_C6)烧氧基 C(O)或R()與Rb(i5)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫 吡咯、一氮四園或氮丙啶； & 7表不（Ci -C6 )烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, C1, Br，D原子取代； R1?進一步表示（q-C6)環烷基、羥基(Ci_C6)烧基、（Ci_C6)炫氧 基、（C3 -C：6)環院氧基、芳基或雜環基； R】8表不（q -C：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇h、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, Cl, Br，1}原子取代； R1S進一步表不（(VC6)環烷基、羥基（Ci_C6)烧基、（Ci_c6)烧氧 基、（C3 -C6)環烷氧基、芳基或雜環基；
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (q-Q)次烷基、（Cl-C：4)酮基次烷基、（Ci_c4)次烷氧基或氧基 -(CVC4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (C!-C4)烧基、-C4)烧氧基、氧基_c4戚基、稀基、 (Q-c：4)炔基、（C3 -C：6)環院基、叛基、缓基_(Ci _c4)烧基、芳基、 128035 •53· 200902513 雜環基、石肖基、氰基、鹵基(F，Cl, Br, I)、經基、NRa (R c) Rb (R c)， 其中Ra(Rc)與Rb(R〇個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基， 或Ra(Rc)與Rb(Rc)和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、 一氮四圜或氮丙咬；Rc進一步表示亞胺基（_NH_)、N_取代之 亞胺基（-NR! 9 -)、（q -C4)次烷亞胺基或N-取代之（C! -C4)次烷亞 胺基（-Ndd-aC^C4)次烷基），其中所提及之次烷基係為未 經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較 佳表示亞胺基或（C! -C4)次炫亞胺基，或未經取代或經單取 代或多取代之（C! -C4)次烷基或（c〗-C4)酮基次烧基，具有任何 根據上文之取代基； R19表示Η或（(VC4)烷基；
Rd表示（q-C6)烷基、（q-C8)環烷基、芳基或雜環基，且任 一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，a，Br，原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為OH、CN、N〇2、 烷基、-c6)烷氧基c(0)、（c丨_C6)烷氧基、_素取代之％ _c6) 烷基、（(να)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_C6)炫基亞磺醯基、 (CVC6)烧基績酿基、（CrC6)烧硫基、_素取代之(Ci_c6)烧硫 基、（C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基硫基、芳基（Cl-C6)烧硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳 基（CVC6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基⑥毛6) 院基亞4醯基、雜環基（q )烧基續酿基、（q _c6)環烧基 (CVQ)炫硫基、環烧基（c〆6)炫基亞磺酿基、（QA) 壞烷基（Ci-C6)燒基磺醯基、三（Ci_C4)院基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd)與妒㈤）係獨立表示η、 128035 -54- 200902513 (q-Q)烧基、（Ci_C6)烧基c(0)，或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_仙_)、亞甲基（_CH2_)，亞胺基亞甲 基，其中碳係連接至3_環/環系統，亞甲基亞胺基 (NH_CH2_)，其中氮係連接至B-環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被（c] <6)烷基取代；再者，X可 表示基團（-CH2-)n，其中n = 2_6，其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代，取代基選自齒素、羥基或（Ci_Q)烷 基之中； B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式1}，而再者B_環/環系統係連接至 X，在另一個其位置上。取代基Rh與Ri 5係連接至b環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）° 式I之第3項具體實施例係藉由以下定義；
Ri表示iqo)或基團gII
&表不視情況被硫插入之經取代％ _Cj烷基，經取代之 (q -C6)烷氡基或經取代之（Ci )烷硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (CVC6)烧幾基氧基、經基（Ci_c6)烷羰基氧基、芳基羰基氧 基、雜％基幾基氧基、（Ci_C6)烷氧羰基、烷基（c(s))、 128035 -55- 200902513 f k A -c6)烧基（s(co))、（Ci _c6)院硫基、羥基％夂）炫硫基、 (㈣憐基亞磺醯基、(Ci_c6)烷基磺醯基、(C3·。。環烷基氧 基、（CVC6)環烷基硫基、（c〆6)環烷基亞磺醯基、A%)環 烧基績醯基、芳氧基1基硫基、芳基亞伽基、芳基績 醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基％ S&基、芳基(q -Q)燒硫基、芳基（c] _c6成基亞績醒基、 芳基（q-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（C1_C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環 燒基（CVQ)烧硫基、（c3_C6)環烧基（Ci_c6)院基亞磺醯基、 (C3_C6)壞烷基（C〆6)烧基磺醯基、（Ci_C6)院幾基、芳基羰 基、雜環基Μ基、芳基(Cl_c6)烧幾基、雜環基(Ci_c6)烧幾基 ，式聰⑺Rb(2U_(c〇)NRa(2)Rb⑴基團’其中Ra⑺與妒⑺ 母一b個且獨立地表示Η、（Cl_C6)院基、（Ci_c6)院羰基，或Ra(2) 與R ()和氮原子-起表示六氫p比咬、目氫峨π各、—氮四圜 或氮丙啶，或以下基團之任一個
R 其中η為選自〇, ！及2之整數，且R，為H、cn、〇Η、鹵素汜邙 Br，D原子或基團（Cl-c6)燒基、芳基、（Ci_C6)烧氧基、（by ，硫基、A-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_C6)烷基、（Ci_c7) 環烷基（q-c：6)烷基、雜環基（Cl_c0)烷基之一，該基團中之任 128035 -56 - 200902513 一個係視情況被—或多侗 原子取代； H及/或一或多個齒素㈣心） 、,丁、呈取代之（Cl-C6)烷氧基或經取代之（(：！_(：) Γ基’其中任—個此等基團係被-或多個〇H、芳基、6) (心環燒基或雜環基之任—個取代；&進—步表示被— ”個鹵素(F，Cl，I，Br)原子取代之(μ)烷硫基；〜進 ί示（㈣财基氧基、芳基《氧基、料《基氧基， -中任-個係視情況被一或多個下列基團或原子之任—個 取，，疊氮基、氰基、画素（F，C1，Br，I)原子、0H、（c 、A·硫基、A·基亞續醯基、（Cl_C6)燒^ 基、（C3_C6)環院基氧基、（Μ)環燒基硫基、（从)環 院基亞％醢基、（c3.C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績酿基、芳基績醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞石黃醯基、雜環基石黃醮基、芳基（Μ成硫基、芳 基(q-Q)烧基亞石黃醯基、芳基(Ci_C6)院基石黃醯基、雜環基 (q-C6)院硫基、雜環基（Ci_C6)貌基亞磺醯基、雜環基 焼基續醯基、（C3_C6)環貌基（Ci硫基、（c心環院^ (Ci-Q)燒基亞磺醯基、環烧基（Ci_Q)貌基磺醯基、 (CrC6)院幾基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基以6)烧幾基 及雜環基（q-c：6)烷羰基；&進_步表示未經取代之％夂） 烷基，其附帶條件是&同時表示羧基(Ci_c6)姹基；R二 步表示式（(Ra(2))N(Rb⑺))(C0)_基團，其中心2)與Rb(2)每2一個 :獨立地表示Η、(Cl-C6)炫基、芳基、芳基A')院：、雜固 %基（C3 -C6)環燒基、％ _Q)環院基（Ci )院基、雜環基％ %) 128035 -57- 200902513 四氫峨 烷基，或Ra(2)與Rb⑺和氮原子一起表示六氫吡啶 咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N〇2、齒素(F，α，枇。，Μ)烷基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或一或多個鹵原子取代；R3進一步表示視情況被—或多個 i素（F，Cl，Br，I)原子取代之（Ci_C6)烷氧基；心進—步表示 (c3-c6)環烷基、經基（Cl_C6)烧基、（Ci_C6)院基c(〇)、％夂) 燒硫基 c(o) ' (Cl-c6)烧基 c⑻、（Cl_c6)烧氧基 c(〇)、（c=) 環烧氧基、芳基、芳基C(0)、芳基（c] %戚基c(〇)、雜環基6、 雜環基c(o) '雜環基(Cl_c6)烷基c(0)、(Ci_C6)烷基亞磺醯基 或式NRa⑴妒⑴基團，其中俨⑴與妒⑴係獨立表示 (q-Q)院基、（Cl_C6)院基c(〇)，或心3)與妒（3)和氮原子—起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心表示H、CN、N〇2、虐素㈣⑽恥心⑺烧基視 情況被氧插入及/或視情況被0H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或—或多㈣原子取代；&進-步表示.㈣烧 基、經基(Cl-c6)烧基、（Ci_C6)院基c(〇)、（Ci_C6)烧氧基，其 中炫氧基可視情況被—或多㈣錄叩⑶原子^及/ 或c_及/或甲氧幾基取代；心進一步表示a·;戚硫基 =(〇)、（c! -c6)院基 c(s)、（c] _Q)烧氧基 c(〇)、（c3 %)環烧氧基、 方基、方基c(o)、芳基(Ci_C6)院基c(〇)、雜環基 '雜環基 c(〇)雜環基（c! -c：6)貌基c(0)或式㈣⑷妒⑷基團，其中…⑷ 與b(係獨立表不H、（Ci-C6)烧基、（q-C6)炫基c(0)ma(4) /、R和氮原子-起表示六氫p比咬、四氫吨嘻、一氮四圜 128035 •58- 200902513 或氣丙咬； R·5表不Η或（q -Q)烷基或羧基（Ci _C6)烷基；其附帶條件 是，當％為未經取代之（Cl_c6)烷基時，化表示羧基（Ci_C6) 烷基； 表不（q-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、％烷基、雜環基或—或多個鹵素（F，α，Br，乃原子取代； R7進一步表不（CyC6)烯基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素汜ci，取乃原 子取代；R7進一步表示（C2_C6)炔基’視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(F，C1， Br，I)原子取代；進—步表示（C3_C^環烷基、羥基 烷基、芳基或雜環基；
Rs表不Η ’-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，a，Br, 〇原子取 代，Rs進一步表不（CrQ)環烷基、羥基（Ci_c6)烷基、 燒氧基、（C3 -C6)環烧氧基、芳基或雜環基； RM表示Η，OH，其附帶條件是κ〇Η基團必須遠離8環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_C6)烷基，視情 況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及（：〇〇116取 代；其中Re表示芳基、環烧基、雜環基或（Ci_C6)烧基視 情況被一或多個画素（F，Cl，Br，I)原子、〇H、芳基、環烷基 及雜環基取代；R14進-步表示芳基、芳基A%)烧氧基、 芳基(CVC6)烧基、（CVQ)環烷基(c^c：6)烧氧基、雜環基、卣 素汜（：1，31*，1)原子、（(：3-(：6)環烷基、羥基（(：：1_(：：6)烧基、（(：1_(：6) 128035 -59- 200902513 烷氧基、（C3-C6)環烷氧基或式NRa(〗4)Rb(14)基團，其中Ra(14) 與 Rb(14)係獨立表示H、（Ci_C6麻基、（Ci_C6)烧基 c(〇)、（Ci_C6) 烷氧基C(O)，或Ra(!4)與Rb(i4)和氮原子一起表示六氫吡 咬、四氫卩比咯、一氮四圜或氮丙啶；
Ri5表示Η ’ OH ’其附帶條件是此OH基團必須遠離b環/ 環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（q-Q)烷基，視情 况被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re取 代；其中Re表示芳基 '環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br，〗)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜ί哀基取代；Ri 5進一步表示芳基、芳基A 烷氧 基、芳基（q-c：6)烷基、（c3_C6)環烷基(Ci_c6)烷氧基、雜環基、 函素（F，Cl，Br，I)原子、％ % )環烷基、經基(Ci %)烧基、％ %) 燒氧基、（Cs-C6)環烷氧基或式NRaUWRbd5)基團，其中Ra(15) 與11 ( 5)係獨立表示 基、（Ci-Q)烧基CCOWCi-Q)
V 燒氧基C(O) ’或Ra(15)與Rb(15)和氮原子—起表示六氯峨 定、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶；
Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (Ci-Q)次烷基、（Cl_C4廊基次烷基、（Ci_C4)次烷氧基或氧基 •(q-C4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (1 c4)烧基、（Cl_C4)烧氧基、氧基瓜以烧基、（C2_CJ稀基、 (c2 C4)炔基、（CrC6)環烧基、魏基、叛基_(Ci_C4戚基、芳基、 裒基硝基、氰基、_基（F，C1,扮，J)、經基、服3(11(；)於（11(：), 其中 Ra(Rc)愈 Rb(Rc) κ 個別且互相獨立地表示氫、（Cl_C4)烷 基’或Ra(R〇與Rb(R〇和氮 τ乳你卞 起表不六虱ρ比咬、四氫叶匕 128035 -60- 200902513 咯、一氮四圜或氮丙啶；rc進一步表示亞胺基、N-取 代之亞胺基（-NR19-)、（q-Q)次烷亞胺基或N-取代之（q-CO 次烧亞胺基（-NCR! 9)-(((^ -C4)次烷基），其中所提及之次烷基 係為未經取代或被任何根據上文之取代基單取代或多取 代；Rc較佳表示亞胺基或（C! -C4)次烷亞胺基，或未經取代 或經單取代或多取代之（Cl_C4)次烷基或（Ci_C4)酮基次烷 基’具有任何根據上文之取代基； R! 9表示Η或（Ci -C4)烷基；
Rd表示（q-C6)烷基、（c3_c8)環烷基、芳基或雜環基，且任 一個此萼基團視情況被一或多個鹵素（F, cl, Br, I)原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、N〇2、（Ci _c6) 烷基、（C〗-C：6)烧氧基c(O)、（Ci -C6)烧氧基、鹵素取代之（q -C6) 烷基、（q-C6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci _c6)烷基亞磺醯基、 (Cl-Q)烷基磺醯基、（Ci—Q)烷硫基、_素取代之扣厂仏)烷硫 基、（C3 -C0)環燒基硫基、芳基亞績醢基、芳基續醯基、芳 基硫基、芳基（q-C6)烷硫基、芳基（Cl_C6)烷基亞磺醯基、芳 基（q-C6)烷基磺醯基、雜環*(Ci_C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6) 烷基亞磺醯基、雜環基（Cl_C6)院基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (q-Q)烷硫基、（c^Q)環烷基（Ci_c6)烷基亞磺醯基、（C3_CJ 環烷基（q-C6)烷基磺醯基、三（Ci_C4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團’其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示H' (q-Q)烷基、（Cl_c6)烷基c(〇)，或Ra(Rd)與Rb(Rd)和氮原子一 起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_NH_)、亞曱基（_CH2_)，亞胺基亞甲 128035 * 61 - 200902513 基（CH2-NH_)，其中碳係連接至B-環/環系統，亞甲基亞胺基 (NH_CH2_)，其中氮係連接至B-環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及7或氮可視情況被说-C6)烷基取代；再者，X可 表不基團（-CH2_)n，其中n = 2-6，其視情況為不飽和及/或被 —或多個取代基取代，取代基選自鹵素、羥基或％名6)烧 基之中； B為單環狀或雙環狀4至11_員雜環/環系統，包含一或多 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式〗），而再者匕環/環系統係連接至 X，在另一個其位置上。取代基尺“與心5係連接至B環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 式I之第4項具體實施例係藉由以下定義；
Ri表示R7C(0)或基團gll
R2表示視情況被硫插入之經取代（Cl -q)烷基，經取代之 (Ci -C6)烧氧基或經取代之（C〗-C；6 )烧硫基，其中任一個此等基 團係被一或多個基團取代’取代基為疊氮基、羧基、氰基、 (Ci-C6)烷羰基氧基、羥基（q-C6)烷羰基氧基、芳基幾基氧 基、雜環基幾基氧基、（C〗-C6)院氧叛基、（q _c6)烧基（c(s))、 (Ci-Q)烷基（S(CO))、（CVQ)烷硫基、羥基（Ci_c6)烷硫基、 (ci -C6)炫基亞確醯基、-C6)烧基續醢基、（c3 )環烧基氧 基、（匸3 -匚6)環烧基硫基、（〇3 -C6)環院基亞續醯基、（c3 _c6)環 128035 -62- 200902513 烷基％醯基、方氧基、 方基硫基、方基亞磺醯基、芳基碏 醯基、雜環基氧基、雜产A A ^ ^ 滩衣基石 1基、雜環基亞磺醯基、雜環 基石頁醯基、方基（c c6)烷石*其 #甘/ λ 6)烷瓜基、方基（C!-C6)烷基亞磺醯基' ^基（C】-C6)烧基續醯基、 雜％基（C! -C6)烷硫基、雜環基 (Cl-C6)烧基亞相基、雜環基(WL請基、（C3_q)環 烧基（q-Q成硫基、（C3烧基（q·基亞績酿基、 (c3 C6)%燒基(Cl_c6)院基續醯基、扣1(6成幾基、芳基幾基、 / % 雜環基幾基、芳基(Cl_C6)烧羰基、雜環基.Μ烧幾基或式 摩⑺Rb⑺或-(C0)NRa(2)Rb⑺基團，其中Ra⑺與Rb⑺每一個 和氮原子一起表示六氬吡啶、四氫吡咯 啶’或以下基團之任一個 獨立地表示H'A-C：6)炫基、（Cl_C6)燒羰基，或尺3(2)與妒（2) \ ——
氮四圜或氮丙 其中η為選自❹一及之之整數，且R，為H、cn、〇H、_素汜邙 %1)原子或基團仏々)烧基、芳基、（(：1_(：4)烧氧基、（(：1_(^ 烷硫基、（Cl_C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_Q)烷基、（Ci_c7) 環烷基（CfC6)烷基、雜環基（Cl_c6)烷基之一，該基團中之任 一個係視情況被一或多個OH及/或—或多個鹵素（F，C1，Br, J) 原子取代； R2進—步表示經取代之（Cl七6)烷氧基或經取代之（Cl _c6)烷 128035 •63 · 200902513 ，基，其中任—個此等基團係被一或多個 壞烷基或雜環基之任一個取 土 3 6 ^ /ρ Γ] τ Ώ ，R2進一步表示被一或多個 函素（F，C1，Ϊ，叫原子取代 (C Γ ^ ^ « %说钬基；R2進一步表示 (CVC6)烷羰基氧基、芳基 ,加〆 孔丞雜裱基羰基氧基，其 中4 一個係視情況被一或多個 仲·蟲条 r幻基團或原子之任一個取 基、（C3-C Γ * 素(F，CI，Br，1}原子、0H、（Cl-C6)炫氧 二1 6二、（Cl_C6)院基亞續酿基、（CrQ)院基績醯 I石院基K基、（(：3<：6)環燒基硫基、（CrQ)環烧基 亞石買酿基、（C3-C6)環院基續醯基、芳氧基、芳基硫基、芳 醯基、芳基續醯基'雜環基氧基、雜環基硫基、雜 衣土亞％醢基、雜環基續醯基、芳基（cvc^硫基、芳基 (1 6)烷基亞h醯基、芳基(Cl句烷基磺醯基、雜環基 (^6)院硫基、雜環基（Ci_C6)燒基亞項酿基、雜環基（C「C6) 燒基梅、(C3-C6)環院基(Ci硫基、 (Cl-C6)院基亞續醯基、（C3句環烧基（CrC6成基績醯基、 以6)院羰基、芳基幾基、雜環基幾基、芳基心句烧幾基 及雜環基（CVQmu; R2it_步表示未經取代之（C1_C6) 烷基，其附帶條件是Rs同時表示羧基（C1_C6)烷基； 心表示Η或式膨(3)Rb⑴基團，其中Ra(、Rb⑴係獨立表 不Η、（q-CJ烧基、（(^-(：6)燒基以⑺，或…⑴與妒⑴和氮原 子一起表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； \表示CN、鹵素（F，Cl，Br，D，心進一步表示A%悚基 c(〇)、（Ci-Q)烷氧基，其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素 (F，Cl，Br，I)原子、〇H及/或COOH及/或甲氧羰基取代； 128035 * 64 - 200902513 R5表示Η或羧基（q-C6)烷基；其附帶條件是，當r2為未經 取代之（Ci -C6)烷基時’ R_5表示羧基（Ci _c6 )烷基； 心表示（q-Q)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被〇H、 芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，J)原子取代； R?進一步表示（CyC6)稀基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原 子取代；&進一步表示（C2_C0)炔基，視情況被氧插入及/或 視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素仍邙 Br，I)原子取代；&進一步表示（c3_C6)環烷基、羥基（c「C6) 烷基；
Rs表不Η，-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，cl，Br, 〇原子取代； 1 4表示Η 0Η，其附帶條件是此OH基團必須遠離β環/環 系統中之任何雜原子至少2個碳原子，(Ci_c6)烷基，視情況 、氧插入及/或視情況被一或多個、C〇〇H及COORC取 代；其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_C6)院基， 視情況被-或多個-素汜㉝⑽子^^芳基〜環烷 及雜裒基取代，進一步表示式NRa(14)Rb(14)基團，其 中 Ra(14)與 Rb(l4)^ _ 係獨立表示H、（Ci -Q)烷基、（Ci _C6)烷基 =(〇)、（CVQ)燒氧基c(〇)，或㈣”與㈣”和氮原子一起表 不八氫吡α疋、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 心5表示Η ; Γ、未呈取代或經單取代或多取代之（Ci -C4)次烷基、 1 4 土人燒基、（Ci _c4 )次烧氧基或氧基_(c】& )次院基， 128035 -65 - 200902513 其中任何取代基係各個別且獨立地選自（Ci_C4)烷基、（Ci-Q) 烷氧基、氧基-(CVC4)烷基、（C2-C4)烯基、（c2-c4)炔基、（c3-c6) 環烷基、羧基、羧基-(Ci -c4)烷基、芳基、雜環基' 硝基、 氰基、鹵基（F，Cl，Br, I)、經基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc) 與Rb(Rc)個別且互相獨立地表示氫、（Ci_C4)烷基，或Ra(Rc；) 與Rb ( R c)和氮原子一起表示六氫P比咬、四氫P比ρ各、一氮四圜 或氮丙啶；Rc進一步表示亞胺基（-ΝΗ-)、Ν-取代之亞胺基 (-N& 9_)、（Ci -C：4)次烷亞胺基或N-取代之（q -C4)次烷亞胺基 (-N^ -CO次烷基）’其中所提及之次烷基係為未經取 代或被任何根據上文之取代基單取代或多取代；RC較佳表 不亞胺基或-C4)次烷亞胺基，或未經取代或經單取代或 多取代之（q-C4)次烷基或（q-c：4)酮基次烷基，具有任何根據 上文之取代基； R! 9表示Η或（C! -C4)烷基；
Rd表示（CVQ)烷基、（仏七8)環烷基、芳基或雜環基，且任
；r V 一個此等基團視情況被一或多個鹵素（F，c丨，Br, 〇原子及/或 一或多個下列基團取代，取代基為0H、CN、Ν〇2、说 烷基、（c〗-c6)烧氧基c(0)、（Cl _c6)烧氧基、函素取代之(Cl _c6) 烧基、（c3 -c6)環烧基、芳基、雜環基、（Ci _c6)烧基亞績醯基、 (Cl-C6)烧基續醯基、（Cl-C6)烧硫基、_素取代之％_( 基、（c3-c6)環烧基硫基、芳基亞石黃酿基、芳基績醯基、芳 基硫基、芳基(c「c6)烧硫基、芳基(Ci_c6)院基亞續酿基、芳 基（CVQ)烧基磺醯基、雜環基％夂)燒硫基、雜環基 燒基亞續醯基、雜環基（C, _匕V投其择》«· 1 1 6)坑基％酿基、（C3-C6)環烷基 128035 -66 - 200902513 (CrQ)烷硫基、（C3-C6)環烷基（Cl_C6彼基亞磺醯基、（C3_C6) 環烧基（q-C6)炫基磺醯基、三（Ci_C4)烷基矽烷基或式 基團，其中係獨立表示η、 (Q -C6)烧基、（C! -C6)烧基 C(o) ’ 或 Ra(Rd@ Rb(Rd)和氮原子一 起表不六氫吡啶、四氫吡咯、—氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（-NH-)、亞甲基（_CH2_)，亞胺基亞甲 基（CH^NH-) ’其中碳係連接至队環/環系統，亞甲基亞胺基 / ( NH CH2 -)，其中氮係連接至b_環/環系統，且在此等基團中 之任何碳及/或氮可視情況被⑺^6)烷基取代；再者，χ可 表不基團（-CH2_)n，其中η = 2-6，其視情況為不飽和及/或被 一或多個取代基取代，取代基選自_素、羥基或％々)烧 基之中； Β為單環狀或雙環狀4至u_員雜環/環系統，包含一或多 氮及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式〗），而再者B-環/環系統係連接至 、 在另個其位置上。取代基Ri4與Ri 5係連接至B環/環 ^ 其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。 式1之第5項具體實施例係藉由以下定義；
Rl係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾I、TS 展丙基幾基、正-丁基幾基、4-丁烯_1_基幾基、3,3,3-—氣丙基羰基及5-乙基-1，3-咩唑-2-基； '、自包括（2-_基四氫p比π各-1-基）甲基與（2-_基六氫p比 啶·1·基）甲基， 128035 -67- 200902513 R3 為 Η ; R4係選自包括氯基與氰基； R5為Η或甲基； 117係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基、4-丁稀-1-基及3,3,3-二氣丙基；
Rc係選自包括亞甲基（-CH2-)、甲基甲川（-CH(CH3)-)、亞胺 基（-NH-)及曱基亞胺基（_N(CH3)-); 心9係選自Η或曱基；
Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、‘曱基 苯基、4-異丙基笨基、4_甲氧苯基、4_氟苯基、4_氣苯基、2,4_ 二氟苯基及4-氰基苯基； X表示單鍵； 為4人氫11比咬-1-基，且取代基R! 4與R! 5係連接至b環/ 裱系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等連 接）。
於式(I)之第6項具體實施例中，式⑴係被定義 之任何化合物： M J
(Ia) 128035 -68- 200902513 f r3
(Ic)
(Id)
(Ie) 128035 -69- 200902513
Ri
(Π) 於上文la至Ii中，R之各種意義係如上文定義，且包括任 何先前所指出之具體實施例。 於第7項具體實施例中，式（I)係被定義為式（Iaa)-(Igg)之任 何化合物； 128035 -70- 200902513 (
(lab) 於上文Iaa至Igg中，R之各種意義（惟Rm與^"為印均如上 文定義，且包括任何先前所指出之具體實施例。 根據本發明之特定化合物之實例可選自： 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基；]吡啶_2_ 基}-N-(爷基續醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(爷基磺醯基丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定_4_缓醢胺 1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-_基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶_2_ 基}-N-(宇基績醯基）六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]峨啶_2_ 基}-N-[(4_甲芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁臨基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基）曱基]p比咬_2_ 基}-Ν-[(4_甲芊基）磺醯基]六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比洛-1-基）曱基]ρ比咬_2_
-7U 128035 200902513 基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫峨洛_ι_基）甲基风咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫吡啶冰羧醯胺 N-(爷基磺醯基）-1-(3-氰基-5-(環丙基羰基）·6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基风啶-2-基}六氲吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基幾基）_6_[(2·酮基四氫峨σ各小基）甲基]口比 啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 Ν-(节基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_ 丙醯基ρ比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_緩酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(4-曱苄基）礦酸基]六氫ρ比咬緩醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i-基）曱基]_5_丙醯基峨咬_2· 基}-Ν-[(環戊基甲基）確醯基]六氫ρ比咬冰竣醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基六氫吡啶-1-基）甲基]叶匕 咬~2-基}-N-{[甲基（笨基）胺基]石黃醯基}六氫p比。定_冬叛醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吋匕 σ定-2-基}-N-[(環戊基甲基）績酸基]六氫p比。定冰叛醯胺 N-(爷基磺醯基）-1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-5-異丁酸基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基]P比cr定 -2-基}-N-[(環戊基曱基）續醯基]六氫p比咬冰缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基）續醯基]六氫？比咬_4_叛酸胺 Ν-(爷基磺醯基）小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_ 128035 -72- 200902513 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 M3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲芊基）項醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基X甲基）胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]橫醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡 °定-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 1-{3-鼠基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-_基四氫ρ比'1各-1-基）甲基]ρ比 咬-2-基}-N-[(環丁基曱基）續醯基]六氫p比咬_4_缓臨胺 1_{3_氣基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-酮基四氫u比σ各-1-基）甲基]p比 °定-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基)胺基]續醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基）_1_{3_氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）曱基]_5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 i-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡 咬_2·基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基)胺基]績醯基}六氫吡啶·4_羧醯胺 ^{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]·5-戊-4-稀醯基吡 σ疋-2-基}-Ν-·{[甲基（苯基）胺基]確醯基}六氫？比σ定-4·-叛醯胺 Ν-(卞基石買酿基丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氫p比π各小 128035 -73 - 200902513 基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺 丁酿基-3-氯基-6-[(2-嗣基四氮p比σ各-1-基）甲基]p比α定_2_ 基}-Ν-{[(4-1苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]ρ比〇定-2-基}-Ν-[(4-甲芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基）甲基]ρ比咬_2_ 基}-N-{[(4-|L苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬_4_緩醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）曱基]p比σ定-2-基}-Ν-{[曱基（苯基）胺基]確醯基丨六氫ρ比咬_4_魏醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基）甲基]ρ比唆_2_ 基}-Ν-[(4-甲氧基宇基）項醯基]六氫峨。定_4_叛酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶_2-基}-Ν-[(環己基曱基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_卜基）甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟本基）胺基]績酸基丨六氫？比咬冬缓醯胺 Ν·(苯胺基磺醯基）-1_{5_丁醯基_3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫峨。定_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛小基）曱基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基曱基）續醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）曱基]_5_戊_4_烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(4-甲笮基）磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）曱基]_5_戊冰烯醯基吡 啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）甲基]_5_(4,4,4_三氟丁醯 128035 • 74 - 200902513 基 >比啶-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基）吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫吡啶-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 基）ρ比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]績醯基}六氫p比。定-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）胺基]續醯基}六氫ρ比咬-4-缓隨胺 Ν-[(4-氰基苄基）確醯基]-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(環己基甲基）績酸基]六氫ρ比咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ρ比咯-1-基）甲基]-5-戊酸基Ρ比〇定-2-基丨-Ν-[(4-異丙节基)績酿基]六氫ρ比咬-4-缓醢胺 1-{3-氯基-6-[(2-g同基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊-4-稀gf基ρ比 。定-2-基}-Ν-{[(4-1苯基）(曱基）胺基]績酿基}六氫p比咬_4_叛醯胺 N-(爷基績醯基氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛基）曱基]_5_ 戊-4-細酿基ρ比β定-2-基}六氮ρ比唆-4-竣酿胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比υ各-1-基）甲基]?比咬_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基）項醯基]六氫吡啶-4-叛醢胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比咯-1-基）甲基]ρ比咬_2_ 基}-Ν-[(2,4-二氟节基）續醢基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 128035 -75- 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]_5_戊酿基卩比0定_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）績酿基]六氫p比咬_4-叛醯胺 卜{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫p比。定冰叛酿胺 N-(卞基崎基）-1-(3-氣基-6-[(2-i同基四氮p比洛-i_基）甲基]_5_ 戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基續酸基）-1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫p比略小基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）?比。定_2-基}六氫11比咬-4-緩醯胺 N-[(4-氣芊基）項醯基]小{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吨洛_ι_基）曱 基]-5-戊醯基p比啶_2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）續醯基]六氫吡啶冬羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-μ基）曱基]_5-戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-[(1-本基乙基）續醯基]六氫p比咬_4_叛醯胺 1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3-^号峻-2-基）-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基） 曱基 >比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]績醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺 N-(苄基磺醯基氰基_5_(5_乙基_13_噚唑_2•基）_6_[(2_酮 基四氫？比°各_1_基）甲基]p比咬-2-基}六氫P比咬-4-魏醯胺 M3-氯基-5-(5-乙基-i，3-嘮唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]峨啶-2-基丨-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫咕啶 -4-羧醯胺 128035 -76- 200902513 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基）-6-[(2-酮 基四氫吡咯-1-基）甲基]说啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-(爷基績酿基）-1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基六氫ρ比咬-1- 基）甲基]峨σ定-2-基}六氫ρ比咬-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2- 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基）甲基]ρ比啶_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）確醯基]六氫峨咬_4_叛醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基卜Ν_甲基六氫吡啶冰竣 醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯基）甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-[(環戊基甲基）績醯基]_Ν_曱基六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2· 基}-N-[(2,4-二氣辛基)石黃醯基]_Ν_甲基六氣峨唆领酿胺； 及其藥學上可接受之鹽。 方法 提供下述方法以及中私 & & ]物作為本發明之進一步特徵。 式⑴化合物可藉下述方法製備； “"式⑴化合物，其中R只TJ 〇 TRl，R2，R3，R4，B，R5，R14，R15，RcARd 均如上文式（I)中之定義，乂為罝 X為早鍵或碳，可經由使式 合物’…，W，R"及Rl5均如上文式二 義， 128035 -77· 200902513
(Π) X為單鍵或碳，與式（III)化合物反應而形成，其中Rs, Rc& Rd均如上文式（I)中之定義。 R5-NHS02 -Rc-Rd (III) 反應通常係在惰性有機溶劑譬如二氯甲烷中，於環境溫 度下進行。反應可使用標準條件或於、EDCI、PyBr〇p 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 切式（I)化合物，其中尺1，112，113，1^，氏1^，1114,心5，1^及1^均 如上文式（I)中之定義，X為氮、（_CH2 _NH_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵，可經由使式（IV)化合物，其中&,Κ2，Κ3, 尺4，b，及r1s均如上文式①中之定義且X為氮、 (-CH^NH2)或連接至B_環一個成員之氮之氫，與如上文定義 之通式（III)化合物反應而形成。
反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應玎於CDI 存在下進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 128035 -78- 200902513 式（i)化合物，其中Ri，R2，R3 R4,B,Ri4，Ri5，RC&R(^ 如上文式（1)中之定義，為氫，X為氮、（-civnh-)或連接 至B環一個成員之氮之單鍵，可經由使上文^^中所定義之 式（IV)化合物’與式（v)化合物反應而形成 〇= C= N—SO,-R°Rd (V) 其中Re與Rd均如上文式⑴中之定義。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 式（I)化合物’其中RiR2，R3,R4，B，R5，Ri4，Ri5，Rc^Rd 均如上文式（1)中之定義，X為氮、（-CH2-NH-)或連接至B環 一個成員之氮之單鍵，可經由使上文定義之式（IV)化合物與 式（VI)化合物反應而形成，
Rd Rc -so2 nr5 -COOCH2 CC13 (VI) 其中《^，^及以均如上文式①中之定義。反應通常係於惰性 溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於有機鹼存在下進行， 譬如三乙胺或DIPEA。 β丨式（I)化合物亦可經由使式（νπ)化合物，其中Ri，R2，r3 及R4均如上文式（I)中之定義，且L為適當脫離基，譬如氯 基、溴基、碘基、氟基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)、曱烷磺酸 鹽（OMs)或曱苯磺酸鹽（〇Ts)， R.
與通式（VIII)化合物反應而製成，其中B，X, R5，R! 4，心5，Rc 128035 -79- 200902513 及Rd均如上文式⑴中之定義
反應通吊係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況 於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 反應通常係、在高溫下’使用標準設備或在單—節點微波 爐中進行。 對於一些化合物，可有利地在乙醇中，於有機鹼譬如三 乙胺存在下進行反應。 吻式（1)化合物，其中Ri表示R6〇c(o)，且r2，r3，r4,b，r5, 心，“又把及&{1均如上文式（1)中之定$，可使用標準 耘序或經由與心’ -0 Li+試劑反應而經酯交換，以變成另一 種通式（I)化合物，其中Rl變成R6 〇c(〇)。 ⑼式（I)化合物，其中Ri,R2，R3,R4，b，R5，Ri4,Riarc^ 如上文式⑴中之定義，且RC表示亞胺基烷基 亞胺基，其中亞胺基可使用標準條件或使用烷基化劑例如 L-R! 9而經取代，其中R! 9係如上文式⑴中之定義，且L為以 氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)或曱苯磺酸鹽（〇Ts) 為例之脫離基，而得式（I)化合物，其中Ri，R2，, R4，B，， R】4，！^5及Rd均如上文式（I)中之定義，且RC表示队取代之亞 胺基（->% 9 -)或N-取代之（C丨-C4)烷基亞胺基（_N(Ri 9 )_((Ci _C4 )烷 基），視情況於強驗譬如NaH存在下。 吻式（I)化合物，其中R丨為心0匚(0)， 128035 • 80 · 200902513
Ris，X，圯及“均如上文彳rT、 所佘差-夕絲说^ ^ "中之定義’ R2為如上文式（1)中 r3
Λ / S09 •Rc —Rd 5 (IX) 其中R丨為&0(：(0)，且^ Β 3 ’ h，Β，R5，R6，Rl 4，Rl 5，X，RC 及 Rd 均如上文式（I)中之定羞， 疋義與式（X)化合物反應而製成 L'R2' (X) 其中為如上文式φ & ^ ¥ 飞U中所疋義之經取代（Ci _Ci2)烷基，且 L為脫離基，譬如氯基、、、良甘 ^ /臭基 '峨基、三氟甲烷績酸鹽（OTf) 或曱苯磺酸鹽（0TS)。 反應可在U〖生有機溶劑中進行，譬如dma、或
。反應可使用標準條件，或於適當驗，譬如氫化納、DipEA 或碳酸銀或碳酸卸存在τ進行。優先使用碳酸銀。 反應可於％境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 吻式（I)化合物，其中Rl4R6〇q〇)，且R3,R4，B,R5,R6，Ri4, R! 5，X，m Rd均如上文式（1)中之定義，r2為如上文定義之 ΑΑ2)烷羰基氧基、芳基羰基氧基或雜環基羰基氧基，可 經由使如上文定義之式（ΙΧ)化合物，與其相應之羧酸氯化物 或羧酸酐反應而製成。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DCm或THF。反應 可使用私準條件，或於適當鹼，譬如DIpEA、吡啶或DMAp 128035 -81 · 200902513 存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 “增式（1)化合物，其中R〗為R6 OC⑼，且R3, R4, B, R5,尺6， Rl 4，R】5，X，Rc及Rd均如上文式①中之定義，為如上文式⑺ 中所定義經取代之（q-Cu)烷氧基或經取代之（Ci_Cl2)烷硫 基，可經由使式（XX)化合物
其中 111為116〇(：(〇)，且R3，R4，B,R5 R6,Ri4,Ri5，X RC&Rd 均如上文式（1)中之定義，及L為適當脫離基，譬如Cl、Br、 I或三氟甲烷磺酸鹽（OTf)，個別與其相應之經取代（Cl-c12) 醇及經取代（C1 -Cl 2)烷基硫醇反應而製成。 反應可使用標準條件，於鈀觸媒存在下，譬如Pd(pph3 )4 或Pdddba)3，且併用適當膦配位體，譬如pph3或黃磷 (XANTPHOS)進行。反應可於惰性溶劑中，譬如dcm、 或二氧陸圜，視情況於鹼譬如DIPEA存在下進行。 反應了於環i兄溫度下或在咼溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 吻式（I)化合物，其中，n3，R4,B, R5,&, R14，R】5，X，RC及Rd均如上文式⑴中之定義，R2為如上文式⑴ 中所定義之經取代Cl_烷基，可經由使式（χπ)化合物 128035 -82- (XII) 200902513
其中心為\〇(：(〇)，且 f -ΐ 均如上文式（I)中之定義，及L為適當脫離基，譬如Cl、Br、 1、三氟甲燒*項酸鹽（OTf)或甲苯項酸鹽（OTs)，與其相應之親 核劑反應而製成’獲得關於上文化所述之經取代C〗-焼基。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑譬如EtOH、DMF或丙 酮中進行。 反應係優先地於驗存在下進行，譬如DIPEA、TEA或 Cs2C03。 反應係視情況於破化鈉存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 α切式⑴化合物，其中Rl，R2，R3，R4，X B，Rl4，Ri5，RC&Rd 均如上文式（I)中之定義，且烷基或羧基（q-Q) 烷基，可經由式（I)化合物，其中Ri,R2,R3,R4，X B，Ri4,Ri5, RC&Rd均如上文式（1)中之定義，且R5為Η，個別與式（q-Cu) 烷基-L或羧基（q -C6)烷基-L化合物反應而製成，其中L為脫 離基，譬如Cl、Br、I、三氟曱烷磺酸鹽（〇Tf)或甲苯磺酸鹽 (OTs)。 反應係在惰性有機溶劑中進行，譬如DMF、或 CHsCN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化鈉、 128035 -83- 200902513 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 節點微波爐進行。 式（I)化合物亦可經由使式（νπ)化合物，其中Ri，r2,R3 及R4均如上文式（1)中之定義，惟L·為羥基，與通式（VIII)化 合物反應而製成，其中氏又115，尺14,尺15，^及“均如上文式 (I)中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如DCm或THF，於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下，例如 PyBrop ’較佳於有機鹼，譬如TEA4DIPEA存在下進行。 上文所指之中間物可藉由例如下文所概述之方法/程序 製備。 式（II)化合物，其中Rl，r2，r3，r4，B，Ri 4及Ri 5均如上文 式（i)中之定義，x為單鍵或碳，可經由使上文定義之式（VII) 化合物’且L為適當脫離基（譬如氟基、氣基、溴基、碘基、 二氟甲院♦酸鹽（OTf)、甲烧續酸鹽（〇ms)或甲苯續酸鹽 (OTs)) ’與通式（XIII)化合物反應而製成，
(XIII) 其中B，R! 4，R〗5均如上文式（I)中之定義’且X為單鍵或碳。 反應通常係在高溫下’使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行，譬如乙醇、DMA， 或溶劑混合物，譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 128035 -84- 200902513 下進行，譬如TEA或DIPEA。 屻式（II)化合物，其中^，^，^，^，民尺“及尺”均如上文 式（I)中之定義，X為單鍵或碳，可經由使上文定義之式（VII) 化合物，惟L為羥基，與通式（xm)化合物反應而製成，其 中Β，X，Rs，心4及R〗5均如上文式⑴中之定義。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如DCM或THF，於環 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑存在下，例如 PyBmp，較佳於有機鹼，譬如TEA或mpEA存在下進行。 c/j式（IV)化合物，其係如上文定義，可經由使其相應之 式（vii)化合物’其係定義於上文，與式（χιν)化合物反應而 製成，其中Β，Rm，Rls均如上文式⑴中之定義，X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵。 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波 爐中進行。反應可於惰性溶劑中進行，譬如乙醇、dma， 或溶劑混合物’譬如乙醇-水。反應可視情況於有機鹼存在 下進行，譬如TEA或DIPEA。 切式(IV)化合物，其係如上文定義，可經由使其相應之 式（VII)化合物，其係定義於上文，惟L為羥基，與式⑽) 化合物反應而製成’其中B，Ri4, Ri5均如上文式⑴中之定 義’ X為氣、（-CIVNH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵^ 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如職或·，於環 128035 -85 - 200902513 境溫度下進行。反應係於適當偶合試劑在Α …rr牡卜，例如
PyBrop ’較佳於有機鹼，譬如TEA或DIPEA存在下進行。 勿通式（XV)化合物之合成
(XV) 其中R>2，R3，R4，B，Rs，Ri4及心5均如上文式（ί)中之定義，且X 為碳或單鍵，包括下文步驟⑻-必」。 使其相應之通式（ΧΠΙ)化合物，其係如上文定義，與通 式（XVI)化合物反應
(XVI) ί 其中R2，R3及R4均如上文式（I)中之定義，且1為適當脫離基， 譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf)、甲烷磺酸 鹽（OMs)或曱苯磺酸鹽（OTs)，而得式（χνιι)化合物。 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如ΤΕΑ或DIpEA。 屯)然後’可使式（XVII)化合物
(XVII) 128035 • 86 - 200902513 與通式（XVIII)化合物反應，
其中R8係如上文式（I)中之定義 (XVIII) 獲得通式（XIX)化合物。反 應可使用標準條件，或於EDCI或EDCI#H〇Bt之組合存在下 進行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如^^八或 DIPEA。 Q R.
邱此化合物（XIX)可接著被轉變成通式（XX)化合物 私)製備具有通式（XX)之化合物，
(XIX) (XX) 其中R2，R3，R4，B，R8，R〗4及Ri 5均如上文式⑴中之定義， 且X為碳或單鍵，使用已知方法或已知試劑，譬如氯化曱 烷磺醢。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。 吻如上文疋義之通式（XV)化合物可經由使其相應之通 式（XX)化合物，使用已知氧化試劑譬如DDQ氧化而製成。 W通式（xv)化合物之製備亦包括下文步驟; 128035 -87- (XXI) 200902513 ⑼使通式（XXI)化合物
其中R2, &及R4均如上文式①中之定義，與通式（χχΠ)化 合物’其中R8係如上文式（I)中之定義，
使用標準條件’或於EDCI或HDCI與HOBt之組合存在下反 應。反應可視情況於有機鹼譬如TEA存在下進行。此反應 係獲得通式（XXIII)化合物。 ⑼所獲得之通式（ΧΧΙΠ)化合物 0 〇
{XXIII) 可接著被轉變成通式（XXIV)化合物，其中R2,R3，R4&R8均如 上文式（I)中之定義，使用已知技術或使用已知試劑，嬖如 1 P〇C13 ’或於氫氧化（曱氧羰基胺磺醯基）三乙基銨（BurgeSS試 劑）存在下。
(XXIV) 如上文定義通式（XXIV)化合物之製備亦可包括下文步驟 (e3-e5); 使上文通式（XXI)化合物 128035 -88 - 200902513 與如上文定義之通式（XVIII)化合物反應，獲得式（XXV)化合 物。反應通常係在DCM中，於環境溫度下進行。反應可使 用標準條件，或於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。 反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。
式（XXV)化合物可使用標準條件或氧化劑，譬如氯化 草醯與DMSO之混合物，被轉變成化合物（XXIII)。 然後，可使用標準條件或於氫氧化（甲氧羰基胺磺臨 基）三乙基銨（Burgess試劑）存在下，使式（XXIII)化合物轉變成 通式（XXIV)化合物。反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進 行。反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。 e句通式（XXIV)化合物可接著被轉變成通式（XXVI)化合
物 2 N L (XXVI) 其中R2，R3，R4，Rs均如上文式（I)中之定義’且L為足夠之脫 離基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（OTf)、甲 烧磺酸鹽（OMs)或甲苯磺酸鹽（OTs)，使用已知技術或試劑， 譬如氣化草醯或二氯化亞硫醯。 然後，可使式（XXVI)化合物與如上文定義之通式（XIII) 128035 •89- 200902513 化合物反應，獲得如上文定義之通式（xv)化合物。反應係 在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進行。反應可 視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 刀通式（XXVII)化合物之製備， Η
其中R2，R3，R4,B, R8,R14及R15均如上文式（I)中之定義，X為 氮、（-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵，包括下 文步驟。 /"使通式（XIV)化合物，其係如上文定義，與如上文定義 之通式（XVI)化合物反應，獲得通式（XXVIII)化合物。
\ 反應係在高溫下，使用標準設備或單一節點微波爐進 行。反應可視情況於有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 可使式（XXVIII)化合物與如上文定義之式（XVIII)化合物 反應，獲得通式（XXIX)化合物。反應係使用標準條件，或 於EDCI或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行，譬如TEA或DIPEA。 128035 -90- (XXIX) 200902513
化合物，其中r2, 列此化合物可接著被轉變成通式（χχχ) R3，，B, Rs，Rl 4及Rl 5均如上文式（I)中之定義
(XXX) X為氮、（-CH2-NH-)或連接至B環一個成員之氮之氫，使用 已知方法或足夠試劑’譬如氯化甲烷磺醯。反應可視情況 於有機鹼譬如TEA存在下進行。 /4然後’（XXVII)可經由使如上文定義之通式（XU)化合物 乳化而製成。反應可使用標準條件或試劑例如Ddq進行。 通式（II)化合物，其中R!為R7C(0)，且r2，心，&, &，B，& 4 及心5均如上文式（I)中之定義，X為單鍵或碳原子，係包括 下列步驟如-说）： gi)使上述通式（XVII)化合物與N，0-二甲基羥基胺反應。反 應可使用已知試劑，例如CDI、EDCI或EDCI與HOBt之組合 進行，獲得通式（XXXI)化合物。 128035 •91 - (XXXI) 200902513
汾使如上文定義之通式（XXXI)化合物與通式_Mgx試 劑，其中心係如上文式⑴中之定義，且素，或式R7_M 試劑反應’其中Μ為金屬，以Zn與Li為例。 ( 通式（π)化合物，其中，XR2，R3，R4,R7，b,Ri4 及心5均如上文式（I)中之定義，χ為單鍵或碳原子，亦包括 下列步驟如: 使通式LI化合物
(LI) 其中尺2，尺3,尺4,8，1114及1115均如上文式（1)中之定義，乂為 單鍵或碳原子’且LG為脫離基’譬如C1^F，與通式心_MgX, s式劑反應，其中&係如上文式①中之定義。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑中，譬如τΗρ，藉由 乙酿基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽例如吨催化而進行曰。 反應可於環n度下，或優先地在較低溫度下進行，例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱例如 Furstner A 等人，J. 〇rg Chem, 2〇〇4，第 3943 3949 頁） 128035 -92- 200902513 的上文通式（LI)化合物可經由使如上文定義之雨 (XVII)化合物’使用標準條件，或與氯化試劑，譬如氯=4 醯、二氯化亞硫醯或POC13反應而製成（例如當LG*C1時） 可有利地使用r甲基甲醯胺作為。反應亦可使用標)準 條件’以氟化三聚氰酸，優先地於❹存在下進行 _ LG為F時）。 鱼 反應可於惰性溶劑中進行，譬如DCM或甲苯。反應係、 環境溫度下’或在高溫下進行。 通式（π)化合物，其中&為117(：(0)(這對於所有含&基團之 化合物係為特殊情況，該基團含有CH2基團鄰接Ri中之羰 基，下文稱為r7，-ch2)，且R2，R3，R4，R7，B，Ri4ARi^^
文式（I)中之定義，X為單.鍵或碳原子，亦包括下列步驟 (g5-g7) ： P 藉由通式（LII)化合物之雙重脫叛作用
(LII) 反應通常係於高溫下，使用標準設備進行。反應係優先 於酸性條件下，在惰性溶劑譬如MeCN或Thf中進行。 上文式（LIIH匕合物可經由式（LIM匕合物與式（L即化合 物之反應而製成 128035 •93· 200902513 Ο H0^-r, Η°-1 7 0 (LIII) 反應係於惰性溶劑譬如THF中，在環境溫度下，於適當 驗譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學，參閱Asish D.等人，j. Chem s〇c perkin如咖 I，1989，第 603-607 頁與 Rathke，M 等人，j. 〇rg chem 1985，第 2622-24 頁）。 通式（IV)化合物，其中&為r7c(〇)，且&，R3，心，, B， 及心5均如上文式（I)中之定義，X為氮、或連接至 B環一個成員之氮之單鍵’包括下列步驟叫-喊|。 乃"使如上文疋義之通式（XXVIII)化合物與Ν,Ο-二曱基經 基胺反應。反應可使用已知試劑，例如CDI、EDCI或EDCI 與HOBt之組合進行，獲得通式（χχχπ)化合物。
切通式（XXXII)化合物，其係如上文定義，可與通式 h-MgX試劑，其中R?係如上文式（I)中之定義，且X為鹵素， 或式R7 -M試劑反應，其中Μ為金屬，以Zn與Li為例。 通式（IV)化合物，其中r^r7c(o)，且 r2，r3,r4,R7，b，Ri4 及r15均如上文式⑴中之定義，X為氮、（-CH2-NH-)或連接至 B環一個成員之氮之單鍵，包括下列步驟。 128035 -94- 200902513 砂使通式LIV化合物
其中尺2，R3，心，B，R! 4及Ri5均如上文式①中之定義，X為 氮、（-C^-NH-)或連接至B環—個成員之氮之單鍵，且1^為 脫離基’譬如α或F，與通式R7_MgX，試劑反應，其中^係 如上文式（I)中之定義。 反應係使用標準條件，於惰性溶劑中，譬如THF，藉由 乙醯基丙酮酸鐵或其他適當鐵鹽催化而進行。 反應可於環境溫度下，或優先地在較低溫度下進行，例 如在-78°c與0°c之範圍内。 (參閱，例如 Furstner A 等人，j· 〇rg Chem，2〇〇4,第 3943_3949 頁） 办4上文通式（LIV)化合物可經由使如上文定義之通式 (xxvm)化合物，使用標準條#，或與氣化試劑，譬如氯化 草醯、二氣化亞硫醯或觸3反應而製成（例如當…㈣ 時）。可有利地使用二甲基甲醯胺作為觸媒。 反應亦可使用標準條件，以氟化三聚氰酸，優先地於峨 啶存在下進行（例如當LG為F時）。 反應可於惰性溶劑中進行’譬如DCM或甲苯。反應係於 環境溫度下，或在高溫下進行。 通式（IV)化合物’其中心為々匸(〇)(這對於所有含&基團 128035 *95- 200902513 之化合物係為特殊情況，該基團含有ch2基團鄰接Ri中之羰 基，下文稱為&，_CH2 ),且&，& , R4 , B，R】4及Ri 5係如上文 式（I)中之定義，X為氮、（-CH2_NH-)或連接至B環一個成員 之氮之單鍵，亦包括下列步驟作。 /^•5」藉由通式（lv)化合物之雙重脫敌作用
反應通常係於高溫下，使用標準設備進行。反應係優先 在酸性條件下，於惰性溶劑譬如MeCN或ΤΗρ中進行。 六句上文式（LV)化合物可經由式（LIV)化合物與式（Lm)化合 物之反應而製成
反應係於惰性溶劑譬如THF中，在環境溫度下，於適當 鹼譬如戊氧化鈉或NaH存在下進行。 (關於類似化學’參閱Asish D.等人，j. Chem. Sqc peridn 1989,第 603-607 頁與 Rathke, M 等人，j· 〇rg Chem 1985,第 2622-24 頁）。 通式（vm)化合物可在方法似-岣之一中形成。式化合 物，其中R5為氳，係有利地被單離為兩性離子。使用於下 文步驟中之式（XIII)與（XIV)化合物之環氮可藉由保護基譬 128035 -96· 200902513 如第三-丁氧羰基保護。 ⑷通式（vm)化合物，其中B，R5, Ri4, Ri5,Re及_如上文 式(I)中之定義，x為單鍵或碳，可經由使式㈣化合物與 式（III)化合物反應而形成。反應通常係在惰性有機溶劑中， 譬如二氯甲燒，於環境溫度下進行。反應可使用標準條件， 或於而或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIpEA。 切通式(vm)化合物，其中R5為氫’ b，Ri4，r]5，R4_ 如上文式（I)中之定義，χ為氮、（码細_)或連接至B環一 個成員之氮之單鍵’可經由使式(χιν)化合物，其係如上文 疋義’與如上文定義之式(V)化合物反應而形成。反應通常 係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應亦可於有機驗存在下 進行’譬如三乙胺或DIPEA。 印通式（vm)化合物，其中B，R5,Ri4，mRdM^ W中之定義，X為氮、ΚΗ2_祕）或連接至B環—個成員之 氮之單鍵，亦可經由使式（XIV)化合物與如上文定義之式 m)化合物反應而形成。反應通常係在溶劑譬如祕中進 行。此反應亦可於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或鹏Α。 吻式_)化合物，其係被第三.丁氧幾基保護，可使㈣ 準程序或試劑，譬如HC1或TFA，被轉變成未具有保護基之 化合物。 ⑽式（νπ)化合寿勿，其係如上文定義，可經由使式（χχ观） 化合物Μ吏用標準條件，或與氯化試劑，譬如氯化草醯、 二氯化亞硫醯或P0Cl3反應而形成。可有利地使用二甲基曱 128035 -97- 200902513 醯胺。反應可於惰性溶劑譬如DCM中進行。惰性溶劑有利 地為曱苯。
(XXXIII) 通式（XXI)化合物，其係如上文定義，惟R3除外，其係 為氫，其製備係包括下列步驟(7/义」； 使式（XXXIV)化合物，其中尺2與h均如上文式（I)中之定 義，與二甲氧基-Ν,Ν-二甲基甲烷胺反應，以形成
(XXXIV) 式（XXXV)化合物。 /刀此化合物（XXXV)可接著進一步與通式R4CH2C(0)NH2化 合物反應， k
(XXXV) 其中R4係如上文式（I)中之定義，獲得通式（XXXVI)化合物。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中，視情況於強鹼譬如乙 醇鈉存在下進行。
(XXXVI) (73」然後，可使通式（XXXVI)化合物轉變成通式（XXI)化合 128035 -98- 200902513 物。反應通常係在質子性溶劑中，譬如水，伴隨著共溶劑 譬如THF或甲醇進行。反應可使用標準試劑，或於LiOH、 NaOH或KOH存在下進行。 W通式（IX)化合物，其中 上文式（I)中之定義，心為R60C(0)，且R4為CN，可藉由下 文步驟製成。 w"使通式（XXXVII)化合物
(XXXVII ) 其中R5,B, R14，R15，X,圯及!^均如上文式（I)中之定義，與 式（XXXVIII)化合物反應
(XXXVIII ) 反應通常係在惰性有機溶劑中進行，譬如EtOH或DMSO。 反應係於環境溫度下，或在高溫下，使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 w刀上文定義之通式（XXXVIII)化合物可經由使如上文定 義之通式（VIII)化合物與式（XXXIX)化合物反應而製成
0Et (XXXIX) 使用基本上如[Macconi, A等人，雜環化學期刊，26,第1859 頁（1989)]中所述之相同程序。 m3)上文通式（IX)化合物，其中R3，B, R14,R15,R5,RC及Rd 128035 -99- 200902513 均如上文式（I)中之定義，R!為R60C(0)，R4為CN，且X為單 鍵或碳原子，可經由使式（XXXX)化合物
(XXXX) 與如上文定義之式（III)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中，譬如二氯甲烷，於環境 溫度下進行。反應可使用標準條件，或於TBTU、EDCI、PyBrop 或EDCI與HOBt之組合存在下進行。反應可視情況於有機鹼 存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 通式（XXXX)化合物可經由使通式（XXXXI)化合物
(XXXXI) 其中R14, R15及B均如式⑴中之定義，且X為單鍵或碳原 子，與如上文定義之式（XXXVIII)化合物反應而製成。 反應通常係在惰性有機溶劑中進行，譬如EtOH或DMS0。 反應係於環境溫度下，或在高溫下，使用標準設備或單 一節點微波爐進行。 上文定義之通式（XXXXI)化合物可經由使如上文定義 之通式（XIII)化合物與式（XXXIX)化合物反應而製成，使用基 本上如[Macconi, A等人，雜環化學期刊，26,第1859頁（1989)] 中所述之相同程序。 128035 -100- 200902513 上文通式（IX)化合物’其中R3，B，Rl4，Ri5,R5，RC&Rd 均如上文式（I)中之定義，R!為K·6 oc(o) ’心為CN，且χ為氮、 (-CH2-NH-)或連接至Β環一個成員之氮之單鍵，可經由使式 (XXXXII)化合物
R15 ( XXXXII) 與如上文定義之式（III)化合物反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如DCM中進行。反應可於 存在下進行。反應可視情況於有機驗存在下進行，譬如三 乙胺、DBU 或 DIPEA。 上文通式（IX)化合物，其中^，心心尺^^及以均如上 文式（I)中之定義，R!為&〇(：(0)，R4為CN，RS為氫，且父為 氮、（-CI^-NH-)或連接至B環一個成員之氮之單鍵，可經由 使式（XXXXII)化合物與如上文定義之通式（V)化合物反應而 製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如THF中進行。反應可視情況 於有機驗存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 m办上文通式（IX)化合物，其中r3, B, R14, R15, R5, Rc&Rd 均如上文式（I)中之定義，Rl為r6〇C(0)，R4為CN，且X為氮、 (-CH2 -NH-)或連接至β環一個成員之氮之單鍵，可經由使式 (XXXXII)化合物與如上文定義之通式（VI)化合物反應而製 成。 128035 -101 - 200902513 反應通常係於惰性溶劑譬如DMA中進行。反應可視情況於 有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 上文通式（XXXXII)化合物可藉由上文步驟中所 述之基本上相同程序，自式（XIV)化合物製成。 上文通式（XII)化合物，其中心為R60C(0)，R4為CN， 且R3, B，R5,心，R14, R15, X，Rc及Rd均如上文式（I)中之定義， 可經由使式（XXXXIII)化合物 r3
其中Ri為&0(：(0)，R4為CN，R3係如式（I)中之定義，且L 為脫離基，譬如C1，與如上文定義之式（VIII)化合物反應而 製成。 反應可於惰性溶劑中進行，譬如DMA或EtOH。反應可視情 況於有機鹼存在下進行，譬如三乙胺或DIPEA。 \ 反應通常係在高溫下，使用標準設備或在單一節點微波爐 中進行。 對於一些化合物，可有利地在乙醇中，於有機鹼譬如三乙 胺存在下進行反應。 如上文定義之通式（XXXXIII)化合物可經由使式 (XXXXIV)化合物，其中 128035 -102- 200902513
(XXXXIV) 之定義，且L為脫 氟化亞硫酿 酿胺。反應可
Rl為心〇C(〇)’R4為CN’R3係如式⑴中 離基，例如α，與氯化試劑譬如氣化草醯、— 或p〇ci3反應而製成。可有利地使用二曱基甲 於惰性溶劑譬如DCM中進行。 反應通常係在高溫下進行。 叻如上文定義之通式（χχχχιν)化合 (XXXXV)化合物，其中，係如式⑴中之定義，田便I式
(XXXXV) 視情死於強鹼譬如乙 與NC-CH2 c(o)nh2反應而製成。 反應通常係於惰性溶劑譬如乙醇中 醇鈉存在下進行。 通式（II)化合物，其中^^，^々，^^，^，圯及“均如上 文式（I)中之定義，R〗為R6〇C(0) ’ R4為CN，R2為經取代之 (Cl -Cl 2 )烧氧基，且X為早鍵或碳原子，可經由使如上文定 義之式（XXXX)化合物，與式（X)化合物反應而製成 L-R2， (X) 其中R21為如上文式⑴中所定義之經取代（Cl -C12)烷基，且 L為脫離基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟甲烷磺酸鹽（〇Tf) 128035 -103 - 200902513 或甲苯磺酸鹽（〇Ts)。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DMA、THF或 CHgCN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化鈉、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 通式（IV)化合物，其中 文式（I)中之定義’ Ri為&〇(：(〇)，R4為CN，r2為經取代之 (Cl -Ci 2)院氧基，且X為氮原子、（_CH2 ___)或連接至B_環一 個成員之氮原子之單鍵，可經由使如上文定義之式（XXXXII) 化合物與式（X)化合物反應而製成 L-R2， (X) 其中R2’為如上文式①中所定義之經取代（c〗_Ci2)烷基，且 L為脫離基’譬如氯基、溴基、換基、三氟甲烧續酸鹽 或甲苯磺酸鹽（OTs)。 反應可在惰性有機溶劑中進行，譬如DMA、THp或 CH3CN。反應可使用標準條件，或於適當鹼，譬如氫化納、 DIPEA或碳酸銀或碳酸鉀存在下進行。優先使用碳酸銀。 反應可於環境溫度下或在高溫下，使用標準設備或單一 郎點微波爐進行。 pj如上文定義之通式（XII)化合物可經由使式（IX)化合物 與ΐ化試劑譬如二氯化亞硫酿、POC13或氯化草酿反應而製 成。反應係視情況於DMF存在下進行。 反應亦可於惰性溶劑中，譬如DCM，使用三氟曱烷磺酸 128035 -104- 200902513 酐，視情況於有機鹼存在下，譬如TEA或DIPEA，在於或低 於室溫下進行。 Θ通式（XXXXVI)化合物之製備，其中B, R14及R15均如關於 式（I)之定義，惟Ri 4係連接至與X相同之原子，且X係被定 義為單鍵，係包括下文步驟；
(XXXXVI) 使其相應之（XXXXVII)與R14-L反應，其中L為適當脫離 基，譬如氣基、溴基、碘基、三氟曱烷磺酸鹽（OTf)、甲烷 磺酸鹽（OMs)或甲苯磺酸鹽（OTs)，
(XXXXVII) 以形成通式（XXXXVI)化合物，使用標準條件，或於BuLi與 二異丙基胺之混合物存在下（以形成LDA)。 式（III)化合物之製備包括下文方法。 厂"式LReRd化合物，其中L為適當脫離基，譬如氣基、溴 基、碘基，可被轉變成其相應之化合物（III)，使用一系列反 應’首先使用 SMOPS* (*Baskin 與 Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83·參閱尤其是第8480頁，左方欄位），接著為水解作用 ’使用鹼，例如NaOMe，於惰性溶劑中，例如DMSO，在室 溫下。在藉由NH2〇s〇3H與NaOAc處理之後，獲得式（III)化合 物。 0式LS〇2RcRd化合物，其中L為適當脫離基，譬如氯基、 128035 •105- 200902513 /臭基碘基，可與氫氧化銨或H2NR5，於惰性溶劑譬如 中反應’獲得式（III)化合物。 吻式LR R化合物，其中L為適當脫離基，譬如氯基溴 基碘基’可被轉變成其相應之化合物（III)，使用一系列反 應，首先為Na2S〇3，接著使用試劑，譬如PC15、ρ〇α3或soci2， 接著為氫氧化銨或J^NR5，獲得式（111)化合物。 在胺取代之吡啶類合成中之任何階段下，於吡啶之2、4 ^ 或6位置上之氯取代基可使用已知技術，被疊氮化物取代。 此且氮化物可被還原成其相應之胺。此等胺類可接著使用 已知方法’或個別使用烷基_化物或鹵化醯，被烷基化或 酿基化。 热請此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如氯化醯’接著與硫醇R16SH反應，而得硫酯Rl6sC(0)。 熟諸此藝者將明瞭酸可被轉變成其相應之經活化酯，譬 如軋化醯，接著與醇R6〇H反應，而得酯類R6〇c(0)。 ί 热請此藝者將明瞭式（ΙΠ)化合物可使用烷基鹵化物，在α 位置中之碳原子處經烷基化至磺醯胺。較佳為在鹼性條件 下’使用強鹼譬如氫化鈉。 熟諸此藝者將明瞭吡啶3位置上之氮取代基，可使用已 知技術被硫醚鏈R17S-，或R17SSR17與亞硝酸第三-丁酯置 換。 热請此藝者將明瞭硫酮可使用已知技術或使用Lawessons 試劑，製自其相應之酮。 热諸此藝者將明瞭吡啶N-氧化物可經由自吡啶，使用氧 128035 -106- 200902513 化劑’譬如尿素過氧化氫或過氧化氫，具有或未具有二氟 醋酸酐之存在而形成。 本發明化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單離。 熟諳此藝者應明瞭的是，上文與後文所述之方法，中門 化合物之官能基可能必須藉由保護基保護。 曰 -般期望保護之官能基包括羥基、胺基及羧酸。對羥基 之適當保護基包括視情況經取代及/或不飽和燒基 基、烯丙基、爷基或第三·丁基）、三烷基矽烷基或二芳基 烷基矽烷基（例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三叮基二苯 基石夕烧基或三甲基石浅基）及四氫喊喃基。對賴類 保護基包括心⑽基或旨類。對胺 包括稀丙基、第三-丁氧幾基、彻基、2_(三甲基:二 乙氧基甲基或2-三甲基矽烷基乙氧羰基(Te〇c)。 官能基之保護與去除保護可於上文所提及方法中之任何 反應之前或之後進行。 人熟請此藝者將明瞭，為在一種替代方式中，及在一此場 ::，以更合宜方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順床 . 序進仃，及/或個別反應可於整個途 徑中’在不同階段下逸杆^立而 θ (思即，可加入取代基，及/或在 月J文所提及搭配特定反應 轡 _ 个u中間物上施行化學轉 變卜运可取消或使得必須使用保護基。 熟諳此藝者將明瞭任何 ^ ^ 仃上述方法之起始物質，可在一此 情況中為市購可得。 』在二 熟諳此藝者將明瞭，對一此 二上述起始物質而言，該方法 128035 -107- 200902513 可被發現於一般常用知識中。 所涉及化學之類型將主導保護基之需求，以及達成合成 之順序。 保護基之使用係完整地描述於”有機化學上之保護基" 由J W F McOmie編著，Plenum出版社（1973)，與"有機合成上之 保護基"，第 3 版，T.W_ Greene & P.G.M Wutz，TOey-Interscince (1999) 中 〇 本發明之經保護衍生物可使用標準去除保護技術（例如 在鹼性或酸性條件下），以化學方式轉化成本發明化合物。 熟練人員亦將明瞭某些式（II)_(XXXVm)與（li)_(lv)化合物亦 可被稱為”經保護衍生物”。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，且因此 可顯示光學及/或非對映立體異構現象。非對映異構物可使 用習用技術分離，例如層析。不同立體異構體可使用例如 習用HPLC技術’藉由分離化合物之外消旋或其他混合物而 被皁離。或者，所要之光學異構物可經由適當光學活性起 始物質’於不會造成外消旋作用或差向異構化作用之條件 下反應，或藉由衍化作用’例如使用同對掌性 由習用方式（例如職，於㈣上層析或結 = 非對映異構衍生物而製成。立體中心亦…）刀離 肢τ〜亦可错由不餅避人占 引進（例如金屬有媸6m 个對％ 口成 屬有機反應，使用對掌性配位體 異構物係被包含於本 斤有立體 文方法中所述之_此」 亦應明瞭的是，於上 顯示互變異構現象，且上述 方法括任何互變異構形式。 128035 200902513 所有新穎中間物係構成本發明之另—方面。 式(I)化合物之鹽可經由自由態酸或其鹽，或自由態鹼或 其鹽或衍生物，與—或多當量之適當驗（例如氫氧化銨’視 情況被Cl_C6-烧基取A，或驗金屬或驗土金屬氫氧化物）或 酸（例如Μ酸（尤其是HC1)、硫酸、草酸或碟酸）反應而形 成。反應可在鹽不可溶於其中之溶劑或媒質中，或在鹽可 溶於其中之溶劑中進行，例如水、乙醇、四氳呋喃或乙醚， 其可於真空中或藉由；東乾移除。反應亦可於離子交換樹脂 上進行。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳，惟其他鹽可 用於例如單離或純化產物。 藥理學數據 Ρ2Υ12受體之功能性抑制可使用得自pa”轉染之ch〇-細 胞之細胞膜，藉由活體外檢測度量，此操作法係指示於下 文。 2 Me-S-ADP所引致Ρ2γ!2發出訊息之功能性抑制：使$微克 細胞膜在200微升200mM NaCUmM MgCl2，5〇福卿耶（阳7 4), 〇_〇1% BSA，30微克/毫升皂角甞及川娜^中稀釋。於其中 添加EG 〇濃度之催動劑（2_甲基_硫基腺苷二磷酸），所需要濃 度之待測化合物與。允許反應在3〇。〇下進 行45分鐘。然後，將試樣轉移至刪渡器丨，使用細胞採 集器，並以洗滌緩衝劑（50mM Tris (pH 7 4)，5mM MgQ2，5q_
NaCl)洗滌。然& ’將濾器以閃爍體覆蓋，並計數被濾器保 邊之s-gtp rs ®。冑高活性為於催動劑存在下所測得者， 而最低活性為於催動劑不存在下，接著減去非專一性活性 128035 •109- 200902513 所測仔之數值。將化合物於不同濃度下之作用，根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/X)ad))) ，意即最後之最小y值 ’意即最後之最大y值 。這表示當A + B = l〇〇時之對數EC5 〇 且估計ic5 ο，其中 Α為曲線之底部平坦區 B為曲線平坦區之頂部 C為在曲線中央之X值 值 D為斜率因數 x為原始已知X值 y為原始已知y值。 田在上述2-Me-S-ADP引致之ρ2γΐ2發出訊息檢測之功能性抑 制中測試時，大部份本發明化合物在約2 _或較低之濃度 下具有活性。 例如，在實例4與12中所述之化合物，於上述2_Me_s_ADp 弓丨致之P2Yi 2發出訊息檢測之功能性抑制中，獲得下列試驗 結果。 IC5 ο (μΜ) 實例4 0.28 實例12 0.13 本發明化合物係充作Ρ2Υ〗2受體拮抗劑，且因此可使用於 治療上。因此，根據本發明之進一步方面，係提供式①化 合物，或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。 於進一步方面，其係提供式①化合物或其藥學上可接受 以〇35 -110- 200902513
之鹽於_密1丨钥L ^ 表k上之用途’該藥劑係用於治療血小板聚集 :症。於本發明之另—方面’其係提供式⑴化合物或其藥 予可接又之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制 P2Y12受體。 此等化合物可用於療法’尤其是補助療法’特別是需要 其作為以下伟田· i ,, 用·血小板活化、聚集及去顆粒化作用之抑 制劑、血小板解聚作用之促進劑，抗血栓形成劑，或用於 /口療或預防不安定絞痛、冠狀血管造形術（pTCA)、心肌梗 塞周圍血栓溶解，動脈粥瘤硬化之原發性動脈血栓形成 併^症，警如血拴形成或插塞中風、短暫絕血性發作、末 梢&疾病、具有或未具有血检溶解之心肌梗塞，由於動 脈粥瘤硬化性疾病之介入之動脈併發症，該介入譬如血管 造形術、動脈内膜切除術、支架安置、冠狀及其他血管移 植手術，手術或機械損傷之血栓形成併發症，譬如在意外 或手術損傷後之級織補救，改造手術，包括皮膚與肌肉下 \ 垂’具有滲出金检形成/血小板消耗成份之症狀，譬如散佈 性血管内凝聚、血栓形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒 症徵候簇’敗A病之血栓形成併發症、成人呼吸困難徵候 蔟、抗鱗脂徵候簇、肝素所引致之血小板減少症及預摘揭/ 搐搦，或靜脈血栓形成，譬如深靜脈錄形成，靜脈閉塞 疾病’血液學症狀，譬如骨髓增生疾#，包括血小板增： 症、鐮狀細胞疾病；或用於預防活體内機械方式弓丨致^血 小板活化作用，譬如心肺分流與體外細胞膜氧合作用（預防 微血栓性插塞），活體外機械方式引致之血小板活化作用， 128035 • 111 - 200902513 譬如用於血液產物之保存，例如血 塞，譬如在腎滲析與血漿 $次，或旁路閉 之血栓形成，譬如脈管炎、動脈炎、絲^所續發 腸疾病及器官移植物排斥，月炎、炎性 氏現象，其t血小板可在血如偏頭痛、雷諾 双J在血官壁中助長1 程之症狀，壁如辦.齒 ，尺性疾病過 絲§如粥瘤斑點形成/進展、狹窄/再
/、他炎性症狀t，譬如氣n t A f 因子係牵涉免疫學疾病過程。 小板诉生之 根據本發明係進一步 上之用途，該藥劑传用=本發明化合物於藥劑製造 明㈣於治療上述病症。特定言之，本發 。彳用於治療心、肌梗塞、血栓 二 性發作、末梢血管疾病及絞痛 二㈣、、，邑金 明亦提供一種治療 /尤其疋不安定絞痛。本發 症之病患投予治其包括對患有此種病 摩上有效量之根據本發明化合物。 2進一步方面’本發明係提供-種醫藥組合物，其包含 ^ ^ 】接又之鹽，伴隨著藥學上可接 受之稀釋劑、佐劑及/或載劑。 接 此等化合物可a 1 液 局°卩方式投予例如肺臟及/或氣道，呈溶 夜:心/手液、HFA氣、玄腺_ q 例如藉口服投藥二方形式；或以系統方式， , 、* 、 片劑 '丸劑、膠囊、糖漿、粉末或顆 弋L *或藉非經腸投藥’呈無菌非經腸溶液或懸浮液形 ^。藉皮下投藥’或以检劑形式藉直腸投藥，或以經皮方 本發明化合物可獨自投予，或作成醫藥組合物，包含本 128035 •112- 200902513 發明化合物，且併用藥學 上了接文之稀釋劑、佐劑或載劑。 組合物。 j (例如過敏性）反應之物質之 本發明化合物之乾粉配 . B 與加麼醜氣溶膠，可藉由口 腔或鼻吸入投予。關於吸入， 本發明化合物亦可利用"^ &期望此化合物經細分。 …，曰和用乾粉吸入器投藥。吸入器可為單— 或夕心吸入器，且可為呼吸引動之乾粉吸入器。 _一種可能性是將細分化合物與載劑物質混合，例如單_、 或夕醣，糖醇或另一種多元II；。、& Alt 裡夕π®子。適當載劑包括糖類與澱 屯。或者，可將細分化合物以另— 太、、曰人榀八* 種物貝塗覆。亦可將粉 卜物刀配至硬明膠勝囊中，各含有所要劑量之活性化 合物。 另—種可能性是將細分粉末處理成球體，其會在吸入程 間破碎。可將此球體化粉末填入多劑量吸入器之藥物 餘器中^如被稱為Turbuhaler⑧者，其令服藥單元係計量所 v 要之劑2： ’然後被病患吸入。使用此系統’將具有或未具 有載劑物質之活性化合物傳輸至病患。 八 包含本發明化合物之醫藥組合物可合宜地為片劑、丸 劑、膠囊、糖聚、粉末或顆粒，供口服投藥；無菌非經腸 或皮下溶液、懸浮液’供非經腸投藥，或检劑，供直腸投 藥。 又 對口服投藥而言’可將活性化合物與佐劑或載劑混合， 例如乳糖、薦糖、花楸醇、甘露醇’殿粉，譬如馬铃㈣ 粉、玉米殿粉或支鏈澱粉，纖維素衍生斗勿，黏合劑，譬如 ^28035 113· 200902513 白明膠或聚乙烯基四氫吡 硬脂酸〜,乙二醇、壤類、石及“硬〜、 取题石織專，秋德懕纪》』、 若需要經塗層片劑，則 ，、s成片劑。 奢… 則可將按上述製成之核芯以濃插' 八可含有例如阿拉伯膠、白明膠、滑石粉、句夜 鈦等。或者，可將e制、，a . 月石杨、二氧化 J ^已溶解於無論是易於揮發# 峨含水溶劑中之適當聚合體塗覆。 發之有機 =備軟明膠膠囊’可將化合物與例如植物油 。硬明耀膠囊可含有化合物之顆粒，使用任—稽二 文所k及供片劑用之賦形劑，例如乳糖、蔗糖、花楸醇上 甘露醇、澱粉、纖維素衍生 ·、 汸鞅十* w a白明膠。亦可將此藥物 '—5半固體配方填入硬明膠膠囊中。 供口服應用之液體製劑可呈糖聚或懸浮液形式，例如八 有化合物之溶液，其餘部份為糖，及乙醇、水、甘油及^ 二醇之混合物。此種液體製劑可視情況含有著色劑 劑糖精，及竣甲基纖維素作為增稠劑，或熟諸此藝者 已知之其他賦形劑。 本發明將以下述非限制性實例進一步說明： 【實施方式】 實例 一般實驗程序 貝-曰'係被6己錄於Fmmgan LCQ Duo離子阱質譜儀上，其裝 有電噴霧界面(LC-MS) ’或LC_MS系統，包括使用π，— 1100 LC系統之Waters ZQ。丨H觀尺度量係在vadan Merc^ νχ 400光4儀上進行，於m頻率為4〇〇下操作，及ϋ姐 128035 114- 200902513 plus 400、500及600光譜儀上進行，於1H頻率個別為400、500 及600下操作。化學位移係以ppm表示，使用溶劑作為内標 準。於雜原子上之質子，譬如NH與OH質子，係僅在NMR 中偵測時報告，因此可遺漏。 HPLC 分離係於 Waters YMC-ODS AQS-3 120 埃 3 X 500 毫米上， 或於Waters Delta Prep系統上，使用Kromasil C8, 10微米管柱進 行。 直相層析係使用Biotage石夕膠40S、40M、12i或Merck石夕膠60 (0.063-0.200毫米）進行。急驟式層析係使用無論是標準玻璃-或塑膠-管柱或於Biotage Horizon系統上進行。 純化方法A :被使用於純化方法A中，在下文一些實例中 所引用之純化系統與LC-MS系統，為Waters Fraction Lynx I純化 系統：管柱：Sunfire Prep (：丨8，5微米OBD, 19 x 150毫米管柱。 梯度液 5-95% CH3 CN 在 0.1 mM HCOOH (pH = 3)中。使用經 MS 觸發之溶離份收集。質譜係被記錄在無論是Micromass ZQ單 一四極或Micromass quattro micro上，兩者均裝有以氣動方式輔 助之電喷霧界面。 於微波反應器中進行之反應係於Personal Chemistry Smith Creator、Smith 合成器或 Emrys Optimizer 上進行。 IUPAC名稱係以ACDLabs命名：9 : 00出版，產物9_04版產生。 下文實例中所提出之GTPrS值（以表示之IC50)係藉由 下文所述之方法度量： 2-Me-S-ADP所引致P2Y12發出訊息之功能性抑制：使5微克 細胞膜在 200 微升 200mM NaCl，ImM MgCl2, 50mM HEPES (pH 7.4), 128035 -115- 200902513 0_01% BSA，30微克/毫升皂角苷及1〇/zM GDp中稀釋。於其中 添加EC^濃度之催動劑（2_甲基-硫基腺驻二磷酸），所需要濃 度之待測化合物與0.1 35S_GTP作。允許反應在3(rc下進
行45分鐘。然後，將試樣轉移至GF/B濾器上，使用細胞採 集器，並以洗滌緩衝劑（5〇mM Tris (pH 7 4)，5mM MgCl2，5〇mM
NaCl)洗滌。然後，將濾器以閃燦體覆蓋，並計數被遽器保 留之S-GTP tS罝。最高活性為於催動劑存在下所測得者， 而最低活性為於催動劑不存在下，接著減去非專一性活性 所測得之數值。將化合物於不同濃度下之作用，根據以下 方程式作圖 y = a+((b-a)/i+((c/x)ad») 且估計ic50，其中 A為曲線之底部平坦區，意即最後之最小y值 B為曲線平坦區之頂部，意即最後之最大y值 為在曲線中央之5^值。這表示當A + B=1〇〇時之對數ECw值 D為斜率因數 X為原始已知X值 y為原始已知y值。 解釋 醋酸 水溶液 丁氧羰基 寬廣
所使用縮寫之清單 縮寫 AcOH aq B〇c第三_ br 128035 -116- 200902513 BSA 牛血清白蛋白 CDI 羰基二咪唑 d 二重峰 dba 1，5-二苯基戊-1,4-二稀-3-酉同 DBU 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 DDQ 2,3-二氣-5,6-二鼠基-1，4-苯酉昆 DIPEA f Ν,Ν-二異丙基乙胺 DMA Ν，Ν-二曱基乙醯胺 DMAP 4-Ν,Ν-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲亞颯 EDCI Ν-[3-(二甲胺基）丙基]-Ν’-乙基碳化 亞胺鹽酸鹽
EtOAc 醋酸乙酯 EtOH f+ \ 乙醇 FA 曱酸 g 克 h 小時 HEPES [4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊乙烷磺酸 HFA 氮鼠基烧類 HOAc 醋酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 128035 -117 - 200902513
Hz 赫兹 IPA 異丙醇 iPr 異丙基 J 偶合常數 LC 液相層析法 m 多重峰 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 百萬赫茲 min 分鐘 mL 毫升 MS 質譜 Ms 甲磺醯基 MTBE 甲基第三-丁基醚 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氯基琥珀醯亞胺 NMP N-甲基四氫p比咯酮 NMR 核磁共振 OAc 醋酸鹽 Ph 苯基 q 四重峰 r.t 室溫 s 單重峰 128035 - 118 - 200902513 t 三重峰 TB Tyrodes缓衝劑 TBTU 四氟硼酸N-[(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基 氧基）(二曱胺基）亞甲基]-N-甲基曱銨 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲基石黃酸基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TMEDA Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲基乙二胺 Ts 飆醯胺類 颯醯胺類之合成 對-甲苯磺醯基 被使用於下文實例中之磺醯胺類之合成係以下文所述三 種方法之一施行： i) 經由使相應之氯化磺醯與氨，在THF或MeOH中反應，或 經由以氫氧化銨，在二氯甲烷中處理。使用所獲得之磺醯 胺類，無需進一步純化。 ii) 藉由基本上按照由Seto, T·等人，在有機化學期刊，第68 卷，第10期（2003),第4123-4125頁中所述之程序。 或 iii) 藉由基本上按照由Wang, Z等人，在Tetrahedron Letters,第43 卷（2002),第8479-8483頁中所述之程序。 磺酿胺類之合成 在下文實例中之不同磺醯胺（例如N-甲基-N-苯基磺醯胺）係 128035 -119- 200902513 經由以適當胺 藉由基本上如實例〗3(c)中所述之相同程序 置換N-甲基苯胺而製成。 N-甲基-N-苯基磺醯胺（取自實例13(c)之典型程序）
使異氰酸氣基磺醯酯（3·7毫升，424毫 Μπ - ^ ^ 、汁），合於無水DCM (4〇宅幻中，使溶液冷卻至叱，並逐滴添加第三丁醇⑽ 毫升42.4毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌2小時， 使溶液冷卻至(TC，並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 dcm(2〇毫升）中之Ν_甲基苯胺⑽毫升，424毫莫耳磚皿 (8別毫升，63.6毫莫耳）。將反應物在室溫下搜掉3小時，添 加水，並分離有機相，及脫水乾燥（相分離器，，且 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (4〇毫升）中並添加二 就醋酸（32.7毫升，423毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇 分鐘，使溶劑在真空中濃縮，並與〇〇^共蒸發（3χ)。使粗產 物以急驟式管柱層析純化，使用庚烷：Et〇Ac 7〇 : 3〇之混合 物作為溶離劑，獲得N-甲基_N-苯基磺醯胺。產率：5%克 (76%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 3.22 (3H, s)5 4.77 (2H, s), 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z : 187 (M+l). 實例1 l-{5-乙醯基-3-氰基-6-丨(2-酮基四氫吡咯小基）甲基】吡啶_2- 基}-N-(爷基確酿基）六氫ρ比咬冰叛酿胺 (a) 3·嗣基-4-(2-嗣基四氫p比洛小基）丁酸乙_ 於-5°C下’將甲苯（100毫升）中之2_四氫吡咯酮（27克，0.3 128035 -120- 200902513 莫耳）逐滴添加至NaH (15克，0·64莫耳）在2_甲基四氫呋喃 (250毫升）中之溶液内，將反應混合物在下攪拌2小時。 在5C下，將已溶於曱苯（1〇〇亳升）中之4·氯基乙醯醋酸乙酯 (50克’ 0.3莫耳)逐滴添加至溶液中，將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。添加水（250毫升）中之醋酸（36.5毫升，〇 64毫莫 耳）’分離有機溶劑，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮， 獲得3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯_丨_基）丁酸乙酯。將此粗產物 使用於下一步驟中，無需進一步純化。產量：575克（89%)。 1H-NMR (5〇〇 MHz，DMS0_d6) 5 ! 19 (3H, t)，1 96 (2H，五重峰）， 2.25 (2H, t), 3.31 (2H, d), 3.64 (2H, s), 4.10 (2H, q), 4.20 (2H, s). (b) 5-氰基-6-羥基_2-[(2-酮基四氫吡咯•基）甲基丨菸鹼酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基四氫吡咯小基）丁酸乙酯（41克，19·3毫 莫耳）溶於EtOH (80毫升）中，添加ν，Ν-二甲基曱醯胺二曱基 縮醛（2.7毫升，20_2毫莫耳）’將反應混合物在5〇°c下攪拌15 I時使’谷液冷卻至室溫，並添加EtOH (20毫升）中之DIPEA (0.67毫升，3.85毫莫耳）與丙二腈（1.4毫升，2223毫莫耳 將反應物在室溫下授拌2.5小時，添加醋酸（13毫升，23_i亳 莫耳）在水（4毫升）中之溶液，及在真空中濃縮Et〇H。添加 水，並過濾沉澱物，將固體物質以水與Me〇H洗滌，及乾燥， 獲得5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸乙 酯。產量：4_3克（77%)。 iH-NMR (5〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 1.28 (3H，t)，1.96 (2H，五重峰） 2.25 (2H, t), 4.23 (2H, q)5 4.72 (2H, s), 8.47 (1H, s), 12.61 (1H, s). 註：一個信號（1H)係與DMSO中之H20信號重疊。 128035 -121 - 200902513 MS m/z ： 290 (M+l), 288 (M-l). (c) 6_[4·(第三-丁氧羰基）六氩吡啶-l-基】_5·氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯_1·基）甲基]菸鹼酸乙酯 將DIPEA (19.7毫升，113毫莫耳）與六氟磷酸溴_參_四氫吡 σ各鱗（13_2克’ 28.3毫莫耳）添加至5-氰基-6-羥基-2-[(2-酮基四 氫吡11 各-1-基）甲基]於驗酸乙酯（5.5克，18.9毫莫耳）在DCM (50 毫升）中之溶液内，將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添 加DCM (10毫升）中之4-第三-丁基-竣酸-六氫吡啶（414克， 22.3毫莫耳）’將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加1M HC1 ’並分離有機溶劑，及在真空中濃縮，使殘留物藉HpLC 純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸性第二種 溶離劑（¾ O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0·2)之 3〇% 至 90% MeCN 之梯度 液，歷經30分鐘），獲得6_[4_(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]於鹼酸乙酯。產量：6-3 克(74%) 〇 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.35 (3Η, t), 1.43 (9Η, s), 1.72-1.80 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.42-2.46 (2H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 4.30 (2H, q), 4.42-4.47 (2H, m), 4.89 (2H, s), 8.35 (1H, s). MS m/z ： 457 (M+l), 455 (M-l). (d) H4-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]冬氰基-2-K2-酮基四 氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸
使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫吡咯-1-基）甲基]於驗酸乙酯（6.3克，13.8毫莫耳）溶於EtOH 128035 -122- 200902513 (40毫升）與MeCN (20毫升）中。添加NaOH (10毫升，4.97M)， 將反應混合物在微波中，於80。〇下加熱5分鐘。添加f酸與 水至pH 3，使溶液在電冰箱中冷卻1小時。濾出沉澱物，並 以酸性水與2-丙醇洗滌。使固體物質在真空下乾燥，及自 MeCN共蒸發（χ4)，獲得6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基四氫ρ比π各小基）甲基]於驗酸。產量：5.64克 (95.4%)。 'H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.73-1.81 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.53-3.57 (2H, m), 4.43-4.49 (2H, m), 4.86 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s). MS m/z ： 429 (M+l), 427 (M-l). (e) 1-{5-(氣擬基)-3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比略基）甲基]p比咬 -2_基}六氫吡唆-4-羧酸第三·丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶+基]_5_氰基酮基四 氫p比洛-1-基）甲基]於鹼酸(4.2克，9.80毫莫耳）溶於DCM (1〇〇 毫升）中，並冷卻至。c。添加氣化草醯（183毫升，216毫莫 耳）與10滴DMF，將反應物在室溫下攪拌丨小時。使溶劑在 真空中濃縮，並使用於下一步驟，無需進一步純化。 (f) M3-氟-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基】吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 於氮氣下，將吡啶（0.126毫升，13毫莫耳）添加至&卜(第 三丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氰基_2_[(2_酮基四氫吡咯小基） 甲基]菸鹼酸（0.5%克，Ο毫莫耳）在無水DCM (6毫升）中之 128035 •123- 200902513 溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加氟化三聚 氰酸（1.2毫莫耳，0.162克）。將反應混合物在室溫及氮氣下 攪拌16小時。添加水（20毫升）。添加額外吡啶（〇2毫升）。 以DCM(3x20毫升）萃取水相。使合併之有機相以硫酸鈉脫 水乾燥，及濃縮。這獲得0.543克。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.30 (9HS s), 1.7M.83 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.15 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.45-2.62 (1H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.32-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 14.2 Hz). (g) I#·乙酿基各氰基-6-[(2-酮基四氫p比哈小基）甲基】p比咬 _2_基}六氩p比咬羧酸第三-丁酯 使1-{5-(亂魏基）-3-氰基-6-[(2-_基四氫ρ比哈_1_基）甲基]?比π定 _2_基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.04克，2.33毫莫耳）溶於無 水THF (25毫升）中’逐滴添加乙醯基丙酮酸鐵（247毫克，0 7〇 耄莫耳）與氯化甲基鎂（2.34毫升，7毫莫耳，3Μ，在THF中）， 將反應物在室溫下攪拌30分鐘，以MeOH (5毫升）使反應淬 滅，並於水與EtOAc之間作分液處理。將水相以EtOAc萃取 (x2)，使合併之有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，在真空中濃縮， 及藉HPLC純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸 性第二種溶離劑（H2 O/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 30% 至 80% MeCN 之梯度液’歷經45分鐘），獲得l-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 產量：190毫克（19%)。 !H-NMR (600 MHz, CDCI3) δ 1.45 (9Η, s), 1.75-1.82 (2HS m), 1.97-2.03 128035 •124· 200902513 (2H, m)5 2.06-2.13 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.47-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.17 (1H, s). MS m/z : 427 (M+l), 425 (M-l). 關於下文實例中一些化合物之偶合反應（其係參考此程 序）係在0°C下代替室溫，且利用上述步驟（f)中所述之氟化 醯進行。其係在各特殊情況下指示（關於類似化學之描述， 亦參閱 Furstner，A.等人，J. Org· Chem. 2004,第 3943-3949 頁）。 (h) l-{5-乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四灸p比洛-1-基）曱基】p比咬 -2-基}六氫p比咬-4-叛酸 使1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（190毫克，0.45毫莫耳）溶於 DCM (2毫升）中，添加TFA(2毫升，26毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌1小時，在真空中濃縮溶劑，並使粗產物與 DCM共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 MS m/z ： 371 (M+l), 369 (M-l) (i) l-{5-乙酿基-3-氰基-6-【(2-嗣基四氫ι»比洛-1-基）甲基】ι»比咬_2-基}-N-(爷基績醯基）六氣p比咬-4-叛酿胺 使1_{5_乙酿基-3-氮基-6-[(2-S同基四氮？比0各-1-基）曱基]p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（36毫克，0.097毫莫耳）溶於DCM (4毫 升）中’並添加至1-苯基曱烷磺醯胺（18.7毫克，0.11毫莫耳） 中。添加六氟碌酸溴-參-四氫P比洛鱗（68毫克，〇_15毫莫耳） 與DIPEA (0·1毫升，58毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜拌 過夜，添加2% KHSO4，並以DCM萃取水相，且使有機相脫 128035 -125. 200902513 水乾炼（相分離器）’及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之 逆相HPLC純化（Kromasil C8，10微米，使用具有酸性第二種 溶離劑（¾ O/MeCN/FA 95 : 5 : 0.2)之MeCN之漸增梯度液），獲 付1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫！^ σ各小基）曱基]?比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基磺醯基）六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：35 3亳克 (53%)。 1 H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.73-1.89 (6H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.50 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 3.45 (2H, t), 4.51-4.56 (2H, m)5 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.32-7.42 (5H, m), 8.19 (1H, s), 10.06 (1H, s). MS m/z ： 524 (M+l), 522 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.283 實例2 N-(午基績酿基）-l-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2-網基四氫p比嘻_ι·基） 甲基]比咬-2-基}六氫峨咬-4-叛酿胺 ⑷6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基】·5_氰基：[(2嗣基四 氫p比洛-1-基）甲基】於驗酸乙輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氟羰基）-3-氰基-6-[(2-|同基四氮ρ比嘻 -1-基）甲基]吨°定-2-基}六氫峨°定-4-羧酸第三_丁醋（實例1⑼ (4_35克’ 10.1毫莫耳），利用溴化丙基鎂取代氯化甲基鎮， 獲得6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]_5_氰基_2_[(2_酮基四 氫叶b洛-1-基）甲基]於驗酸.乙醋。此反應係在〇°c下進行。產 量：1.97 克（43%)。 MS m/z ： 455 (M+l), 453 (M-l). (b) l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-網基四氫吨洛小基）甲基】口比咬 128035 -126- 200902513 •2-基}六風p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰 基-2-[(2-綱基四氫ρ比π各-1-基）甲基]於驗酸乙g旨（445毫克，0.98 宅莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-晒基四氫p比略-1-基） 甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：390毫克（100%)。 MS m/z ： 399 (M+l), 397 (M-l) (c) N-(爷基項酿基）-l-{5-丁醯基-3-象基-6-[(2-嗣基四氫p比洛 -1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小 基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（96毫克，0.24毫莫耳）， 獲得N-(爷基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：83毫克 (62%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 0.92 (3H, t), 1.55-1.64 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 2.00 (2H,五重峰），2.29 (2H, t), 2.58-2.64 (1H，m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s), 11.59 (1H, s). MS m/z : 552 (M+l), 550 (M-l). GTP 7S(IC5 〇 /M) ： 0.022 實例3 l-{5-乙酿基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-(罕基磺醯基）六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶-1-基）丁酸乙酯 於-5°C下，將甲苯（12·5毫升）中之5-戊内醯胺（3.16克，31.9 128035 -127- 200902513 毫莫耳）逐滴添加至NaH (1.53克，63·8毫莫耳）在2_甲基四氫 呋喃中之溶液内，將反應混合物在_rc下攪拌2小時。在 C下，將已溶於甲苯（12.5毫升）中之4_氯基乙醯醋酸乙酯（5 克，30_4毫莫耳）逐滴添加至該溶液中，將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。添加水（25毫升）中之醋酸（3·5毫升，6〇·8毫 莫耳），分離有機溶劑，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮’獲得3-酮基-4-(2-酮基六氫p比咬_1_基）丁酸乙酯。產量： 6.3 克（91%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13 ) 5 1.26 (3H, t), 1.84 (4H, m), 2.42 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.18 (2H, q), 4.26 (2H, s). MS m/z ： 228 (b) 5_氰基_6_酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4基）曱基]j,6二氫吡 啶-3-羧酸乙酯 使3-酮基-4-(2-酮基六氫吡啶_1_基）丁酸乙酯（6 3克，27·7毫 莫耳）溶於EtOH (100毫升）中’添加ν,Ν-二甲基曱醯胺二甲基 縮酸（3.9毫升，29.1毫莫耳）。將反應混合物在5(rc下攪拌15 小時’使溶液冷卻至室溫，並添加EtOH (25毫升）中之dipea (0.97毫升’ 5_54宅莫耳）與丙二腈（2毫升，31.9毫莫耳）。將 反應物在室溫下擾掉2.5小時，添加醋酸（ι_9毫升，32 3毫莫 耳）在水（10毫升）中之溶液’及在真空中濃縮EtOH。添加水， 並過濾沉澱物’將固體物質以水與MeOH洗滌，及乾燥，獲 得5-氰基-6-酮基-2-[(2-酮基六氫吡啶4-基）曱基]_5,6-二氫峨咬 -3-羧酸乙酯。產量：3Λ3克（41%)。
^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, t), 1.76 (4Η, m), 2.28 (2H 128035 -128- 200902513 m), 3.31 (2H, m), 4.24 (2H, q), 4.81 (2H, s), 8.47 (1H, s). MS m/z ： 304 (M+l) (c) 6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基】_5_氱基_2_[(2-酮基六 氫比咬-1-基）曱基]於驗酸乙酯 將DIPEA (1.3毫升’ 7_47毫莫耳）、六氟鱗酸溴·參_四氫p比 洛鎸（1.5克，3.3毫莫耳）及4-六氫吡啶羧酸第三_丁酯（0 6克， 3.24毫莫耳）添加至5_氰基·6_酮基酮基六氫吡啶小基）甲 基]-5,6-一氫ρ比。定-3-緩酸乙酯（〇.9克，2.07毫莫耳）在DCM (25 毫升）中之溶液内’將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘。添加飽 和NaHC〇3 ’並在真空中濃縮有機溶劑，使殘留物藉jjpLc純 化（Kr〇masilC8，使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液（水溶液， 0.2%)。在真空中濃縮有機溶劑，添加水與Et〇Ac，並分離有 機溶劑’脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得6_[4_(第 二-丁氧羰基）六氫p比咬-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫p比咬_ι_基） 甲基]於驗酸乙酯。產量：1.11克（8〇〇/0)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.37 (3Η, t), Ι.45 (9Η, s), 1.73-1.89 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.42-2.47 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.29-3.38 (4H, m), 4.31 (2H, q), 4.46-4.51 (2H, m), 4.96 (2H, s), 8.36 (1H, s). MS m/z ： 471 (M+l). (d) 6_[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5·氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基）甲基]菸鹼酸 將6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰基_2 [(2_嗣基六 氫p比咬-1-基）曱基]終驗酸乙酯（1.11克，2·36毫莫耳）添加至 NaOH(5毫升’ 2Μ)在MeCN(30毫升）中之溶液内，使反應混 128035 •129· 200902513 合物回流1.5小時。在真空中濃縮有機溶劑，添加水，接著 為檸檬酸至pH 3。濾出沉澱物’並使固體物質乾燥，獲得 6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶·基]_5_氰基_2_[(2_酮基六氳吡 咬-1-基）曱基]於驗酸。產量：〇·78克（75。/〇)。 MS m/z ： 443 (M+l), 441 (M-l). (f) M3·氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）_6-[(2-輞基六氫吡咬 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁醋 將Ν,Ν'-羰基二咪唑（0.57克，3·5毫莫耳）添加至6_[4_(第三· 丁氧数基）六氫ρ比α定-1-基]-5-氰基-2-[(2-酮基六氫峨咬_ι_基）甲 基]菸鹼酸（1_1克，2.44毫莫耳）在MeCN (10毫升）中之溶液内， 將反應混合物在50 C下擾掉30分鐘。使反應物冷卻至〇。〇， 並添加丙二酸乙酯鉀（0.63克，3.7毫莫耳）與無水氯化鎂（〇 32 克’ 3.36毫莫耳），將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並 回流2小時。於冷卻後’添加1M HC1與DCM，分離有機溶劑， 且脫水乾燥（相分離器）’及在真空中濃縮，獲得丨-斤氰基 -5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基）曱基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。將粗製物質使用於下一 步驟，無需進一步純化。 MS m/z : 513 (M+1), 511 (M-1) (g) 乙酿基-3-氣基-6-[(2-酮基六氩p比咬-1-基）甲基]p比咬 -2-基}六氩ϊΐ比咬_4-叛酸 將1-{3-氰基-5-(3-乙氧基3-酮基丙醯基）-6-[(2-酮基六氫吡啶 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.25克，2.44 毫莫耳）添加至甲酸（10毫升）與水（5毫升）之溶液中。逐滴添 128035 •130- 200902513 加硫酸（0.5毫升），並將反應混合物在i〇〇〇c下加熱π分鐘。 添加水與EtOAc，分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真 空中濃縮。將水與MeCN添加至殘留物中，並使混合物冷卻 過夜，過濾沉澱物，及乾燥，獲得1_{5_乙醯基各氰基 酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸。產量： 0.21 克（22%)。 MS m/z ： 385 (M+l), 383 (M-l). (h) l-{5_乙酿基-3-氰基-6-【(2-酮基六氫峨咬小基）甲基】P比咬 -2-基}-N-(爷基續酿基）六氫p比咬_4_叛酿胺 使1-{5-乙醯基-3-氱基-6-[(2-嗣基六氫吡啶_ι_基）甲基]p比啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（98毫克，0.26毫莫耳）溶於無水DCM (10毫升）中，添加DIPEA (0.14毫升，〇·77毫莫耳）與六氟磷酸 溴-參-四氫吡咯鱗（165毫克’ 0.35毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下授拌30分鐘’添加1-苯基甲燒確醯胺（61毫克，〇 36 毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加HC1 (2〇毫升， 1M，在水中）’分離液相，並在真空中濃縮有機溶劑，及 藉HPLC純化（Kromasil C8 ’使用MeCN在HOAc中之漸增梯度液 (水溶液’ 0.2%))，獲得1-{5-乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫吡 °定-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}-N-(苄基確醯基）六氫p比咬_4_叛癒 胺。產量：26毫克（19°/〇)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) ¢5 1.70-1.86 (8H, m), 2.28 (2H, t), 2.48-2.55 (4H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.32 (2H, t), 4.45-4.50 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s). MS m/z ： 496 (M+l), 494 (M-l). 128035 • 131 - 200902513 GTP rS(IC5 〇/M) : 1.654 實例4 l-{5-丁醢基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-l-基）甲基】Ρ比啶_2_ 基}-N-【(4-甲基爷基)確酿基]六氩p比咬_4_叛酿胺 (a) 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基六氮ρ比咬-1-基）甲基】ΐί比咬 -2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三丁氧羰基）六氫吡啶_；!基]_5-氰基_2_[(2_酮基六 氫吡啶-1-基）甲基]於鹼酸（實例3(d)) (0.2克，0.45毫莫耳）溶於 無水DCM (5毫升）中，並冷卻至〇乞，添加氣化草醯（〇 12毫 升，1.26毫莫耳）與3滴無水DMF，並將反應物在叱下授拌 30分鐘。在真空中濃縮溶劑，並使殘留物溶於無水τηρ (5 毫升）中’添加乙醯基丙酮酸鐵(48毫克，〇_136毫莫耳），接 著逐滴添加丙基氯化鎂（0.79毫升，1_58毫莫耳，2M，在二 甲基_中）。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水，並分 離有機溶劑，且脫水乾燥（相分離器），及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物，並以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。使合併之 有機相脫水乾燥（Na〗 SO#)’過濾’及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化（Kromasil C8，250 X 50毫米内徑，使用具有酸 性第二種溶離劑（¾ O/MeCN/FA，95/5/0.2)之 40% 至 95% MeCN 之梯度液，歷經30分鐘）。在真空中濃縮有機溶劑，並以水 稀釋水相，且以飽和NaHC〇3(水溶液）使呈鹼性（pH=9)，以
EtOAc (2 x 150毫升）萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥 (Na2 SO#)，過濾’及在真空中濃縮，獲得丁醯基各氰基 基六氫吡啶-1 -基）甲基风啶_2_基}六氫吡啶斗羧酸第 128035 -132- 200902513 三-丁醋。產量：64毫克（14%)。 (b) 1_(5_丁醯基-3-氰基·6-[(2-酮基六氫峨咬·1_基）曱基]吡咬 •2_基}六氫ρ比咬-4-叛暖 使1-{5-丁醢基-3-氰基_6_[(2-酮基六氳ρ比咬小基）曱基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁醋（30毫克，〇 〇64毫莫耳）溶於 DCM(2毫升）中，添加TFA(1毫升，12毫莫耳）^將反應混合 物在至溫下擾拌1小時’在真空中濃縮溶劑，並使粗產物與 DCM共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。 ί MS m/z ： 413 (M+l), 411 (M-l). (c) ϊ-{5-丁酿基-3·氰基-6·[(2_酮基六氫p比咬-1-基）甲基】p比咬 _2_基}-N-[(4-甲基爷基）確酿基】六氫p比咬_4_缓醯胺 根據實例3⑻製自1-{5-丁酿基-3-氮基-6~[(2-嗣基六氮p比n定 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（26_4毫克，0.06毫莫 耳）’利用1-(4-曱基苯基）曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基六氫ρ比咬-1-基）曱基]p比咬 -2-基}-N-[(4-曱基爷基)續醯基]六氫ρ比咬-4-幾醯胺。產量：9.2 毫克(25%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4H, m), 1.75-1.85 (6H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.57-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 8.63 (1H, s), 11.53 (1H, s). MS m/z ： 580 (M+l), 578 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.021 實例5 128035 • 133 - 200902513 1-{5· 丁醢基_3_氰基各[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}·Ν-[(4-甲基苄基）績醯基]六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）曱基Η啶-2-基}六氫吡啶_4·羧酸（實例2(b)) (96.4毫克，0.24 毫莫耳）’利用1-(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺’獲得H5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 峨咬-2-基}-N-[(4-曱基芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 79.5 毫克（58%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t), 1.55-1.65 (4Η, m), 1.81-1.85 (2H，m), 2.00 (2H，五重峰），2.27-2.32 (5H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.17-3.23 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.48-4.52 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.15-7.22 (4H, m), 8.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z : 566 (M+l), 564 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) ： 0.009 實例6 丁酿基-3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基）曱基】p比咬-2_ 基}-N-[(2,4-二氟苄基)項醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (96.4毫克，0.24 毫莫耳），利用1-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺取代1-笨基甲烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量：65毫克（46%)。 ln NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η, t)5 1.55-1.65 (4Η, m), 128035 •134· 200902513 1_84·1·89 (2H，m)，2.00 (1H，五重峰），2.28 (巩 t)，2·60-2.66 (2¾ m), 2.93 (2H, t), 3.18-3.24 (2H, m), 3.43 (2H, t), 4.51 (2H, d), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.64 (1H, s), 11.74 (1H, br s). MS m/z ： 588 (M+l), 586 (M-l). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.0099 實例7 l-{5_ 丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氫吡咯-l-基）甲基]吡啶_2-基}-N-[(環戊基曱基）績醯基]六氫吡咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (390毫克，0.98 毫莫耳）’利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略-1-基）甲基]p比咬 -2-基}-N-[(%戊基曱基）績酿基]六氫p比咬-4-叛酿胺。產量：374 毫克（70%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.20-1.28 (2Η, m), 1.44-1.63 (8H，m)，1.82-1.92 (4H, m), 1_98 (2H，五重峰），2.10-2.18 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.65-2.71 (1H, m), 2.92-15 (2H, t), 3.19-3.26 (2H, m)5 3.40-3.43 (4H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.67 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 544 (M+l), 542 (M-l) GTPrS(IC5〇//M): 0.028 實例8 N-(苄基磺醯基)-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯 128035 -135- 200902513 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4·羧醯胺 (a) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例l(e)) (1克，2.33毫莫耳），利用環丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂， 獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。此反應係在〇°C下進 行。產量：0.27克（25%)。 1 H NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.01-1.05 (lH，m), 1.16-1.20 (lH，m), 1.45 (9H, s), 1.74-1.85 (3H, m), 1.94-2.11 (5H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.57-3.65 (1H, m), 4.26-4.29 (2H, m), 4.40-4.51 (2H, m), 4.80 (1H, s), 8.34 (1H, s). (b) l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 p比p各-1_基）曱基]p比σ定_2_基}六氫说。定-4-叛酸第三-丁 |旨（0.69 克，1.52毫莫耳），獲得l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四 氫p比略-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比唆-4-叛酸。產量：1.5克 (99%)。 MS m/z : 397 (M+1), 395 (M-1). (c) N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-嗣基四氫 p比吟_1_基）曱基】p比咬_2_基}六氫p比咬_4_叛醯胺 128035 -136- 200902513 根據實例l(i)製自H3_氰基·5_(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫 口比洛-1-基）曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（1〇9毫克，〇 28毫 莫耳），獲得Ν-(苄基績醯基）-ΐ-{3-氰基-5-(環丙基裁基）_6_[(2_ _基四氫峨洛-1-基）甲基]p比咬_2_基}六氫？比π定_4_敌醯胺。產 量：39毫克（26%)。 *H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 0.99-1.02 (3H, m), 1.26 (lHt), 1.57- 1.74 (2H，m), 1.80-1.86 (2H, m), 1_99 (2H,五重蜂），2.28 (2H，t), 2.58- 2.64 (1H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.42 (2H, t), 4.49-4.53 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 8.80 (1H, s), 11.60 (1H, br s). MS m/z ： 550 (M+l), 548 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) ： 0.032 實例9 l-{3-氰基-5_(環丙基羰基）_6-[(2-酮基四氫p比略_1·基）甲基】吡啶 -2-基}-Ν-[(環戊基甲基)確酿基】六氫峨咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-_基四氫 吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (109毫 克’ 0.28毫莫耳），利用1_環戊基曱烷磺醯胺取代丨_苯基曱烷 磺醯胺，獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}-N-[(環戊基曱基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量：21毫克（14%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.01 (4Η, m), 1.20-1.28 (2Η, m), 1_46_1.53 (2H，m), 1.55-1.63 (4H, m)，1.82-1.93 (4H, m), 1·98 (2H,五重 峰），2.10-2,19 (1H, m)，2.27 (2H, t)，2.66-2.72 (1H，m), 2_76-2_81 (1H，m), 128035 -137- 200902513 3.20-3.26 (2H, m), 3.40-3.42 (4H, m), 4.48-4.52 (2H, m), 4.64 (2H, s), 8.79 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 542 (M+l), 540 (M-l). GTPtS(IC5〇_: 0.058 實例10 N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-6-【(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-丙 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1·基）曱基】-5-丙醯基吡啶 _2_基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例1(e)) (1_56克，3.64毫莫耳），利用溴化乙基鎂取代氣化曱基鎂， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氫吡咬-4-叛酸第三-丁酯。產量：0.34克（21%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.96 (1Η, t), 1.14 (1H, t), 1.42 (9H, s), 1.71-1.83 (2H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.35-2.54 (4H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.22-3.34 (2H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.37-4.49 (2H, m), 4.82 (2H, s), 8.18 (1H, s). (b) l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氫吡咯_l-基）甲基】-5-丙醯基吡啶 -2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-丙醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（340毫 克’ 0·77毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫吡咯-1-基）甲 128035 •138- 200902513 基]-5-丙醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：296毫克 (100%)。 MS m/z ： 385 (M+l), 383 (M-l). (c) N-(苄基磺醢基氰基_6_p-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基】-5-丙醯基吡啶-2_基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（99毫克， 0.26毫莫耳）’獲得N-(苄基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]-5-丙醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 36 毫克（26%)。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.99 (3H, t), 1.50-1.84 (6H, m), 1.96 (2H，五重峰），2.25 (2H, t), 2.50-2.61 (1H, m)，2.92 (2H, q)，3.11-3.20 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.64-4.66 (4H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 8.58 (1H, s), 11.56 (1H, br s). MS m/z ： 538 (M+l), 536 (M-l) GTP rS(IC5 〇 //M) ： 0.098 實例11 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯_i_基）甲基]_5_丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基节基)績酿基]六氫p比咬_4_叛酿胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-丙醯基峨唆-2-基}六氫[Γ比σ定_4_叛酸（實例10(b)) (99毫 克’ 0.26毫莫耳），利用1_(4_曱基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-丙醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲基苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 128035 -139· 200902513 胺。產量：110毫克（78%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3Η, t), 1.50-1.65 (2Η, m), 1.75-1.84 (2H, m), 1.96 (2H,五重峰），2.25(2氏认2.27(3氏3)，2.51-2.62 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.11-3.21 (2H, m), 3.39 (2H, t), 4.42-4.50 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 8.58 (1H, s), 11.51 (1H, br s). MS m/z ： 552 (M+l), 550 (M-l). GTP7S(IC50_: 0.037 實例12 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫t»比洛-i_基）甲基】_5_丙醯基p比咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氩吡啶_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6_[(2-_基四氫p比咯_ι_基）曱 基]-5-丙醢基p比唆-2-基}六氫p比咬-4-叛酸（實例i〇(b)) (99毫 克’ 0.26宅莫耳），利用1-環戊基甲烧績醯胺取代1_苯基曱烧 續醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比p各小基）曱基]_5_丙酷 基p比。定-2-基}-N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫p比嘴_4_魏醯胺。產 量：53毫克（39%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.99 (3H, t), U4.L25 (2H, m), 1.40-1.64 (6H，m), 1.76-1.89 (4H，m)，1_94 (2H,五重峰）2 05-2.16 (1H, m), 2.23 (2H, t), 2.57-2.69 (1H, m), 2.92 (2H, q), 3.14-3.22 (2H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.63 (2H, s), 8.57 (lH, s)> n.67 (1H, br s). MS m/z ： 530 (M+l), 528 (M-l). GTPrS(IC5〇/M) ： 0.328 128035 • 140· 200902513 實例13 1-{3·氰基_5-(環丙基羰基）·6_[(2-酮基六氫吡啶小基）甲基]峨啶 冬基甲基（苯基）胺基]績醯基}六氩吡啶斗羧醯胺 ⑻ 氛基-5-(環丙基羰基）各丨(2-酮基六氫吡啶小基）甲基】 吡咬_2_基}六氩吡啶_4·羧酸第三-丁酯 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氰基_2_[(2酮基六 氫被咬-1-基）曱基]終鹼酸（實例3⑷）（1·33克，3毫莫耳）溶於 無水DCM (50毫升）中，並冷卻至0。〇，添加氣化草醯（〇.76毫 升，9毫莫耳）與3滴無水DMF ’並將反應物在〇°c下攪拌3〇 分鐘。在真空中濃縮溶劑，並使殘留物溶於無水THp (5〇毫 升）中，添加乙醯基丙酮酸鐵（32毫克，〇.〇9毫莫耳），接著 逐滴添加環丙基溴化鎂（15毫升，8毫莫耳，〇·5Μ，在THF 中）。將反應物在室溫下攪拌2小時，添加水（3毫升），並分 離有機溶劑，且脫水乾燥（相分離器），及在真空中濃縮。 以水稀釋殘留物，並以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。使合併之 有機相脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產 物藉HPLC純化（Kromasil C8，10微米，250 X 50毫米内徑，使 用具有酸性第二種溶離劑（H2〇/MeCN/FA，95/5/〇 2)之4〇%至 95% MeCN之梯度液，歷經3〇分鐘）。在真空中濃縮有機溶 劑’並以水稀釋水相’且以飽和NaHC〇3(水溶液）使呈鹼性 (pH=9) ’以EtOAc (2 X 150毫升）萃取水相。使合併之有機相 脫水乾燥（Na2 SO#)，過濾，及在真空中濃縮，獲得^仏氰基 -5-(環丙基幾基）_6-[(2-_基六氫p比咬小基）甲基]?比咬_2_基}六 氫峨啶-4-鲮酸第三-丁酯。產量：〇·28克（2〇%)。 128035 -141 - 200902513 !H-NMR (500 MHz, CDC13) (5 0.99-1.03 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.87 (6H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.34-2.44 (3H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 3.25-3.38 (4H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.33 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) 氰基-5-(環丙基羰基)-6-[(2-酮基六氩吡啶-i_基）甲基j 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使H3-氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-酮基六氫吡啶小基）甲基] 峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（276毫克，0.59毫莫耳） 溶於無水DCM: TFA 1 : 125 (5毫升）中。將反應混合物在室 下攪拌1小時’在真空中濃縮溶劑’並使粗產物與DCM 共蒸發（3x)。將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 411 (M+1). (c) N-甲基-N-苯基磺醯胺 使異氰酸氣基磺醯酯（3_7毫升，42·4毫莫耳）溶於無水DCM (0毫升）中，使溶液冷卻至，並逐滴添加第三-丁醇（丄卵 毫升，42.4毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， 使溶液冷卻至〇t：，並經過滴液漏斗逐滴添加已溶於無水 (20耄升）中之N-甲基苯胺（4.61毫升，42.4毫莫耳）與TEA (8_85毫升，63·6宅莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3小時，添 加水，並分離有機相，且脫水乾燥（相分離器，Lowe),及 在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM (40毫升）中，並添加二 =酉曰酉夂（32.7毫升’ 423毫莫耳）。將反應物在室溫下授摔加 刀2，在真空中濃縮溶劑，並與DCM共蒸發（3x)。使粗產物 以急驟式管柱層析純化，使用庚烧：Et〇Ac7〇: %之混合物 128035 -142- 200902513 作為溶離劑，獲得N-曱基-N-苯基磺醯胺。產量：5.96克 (76%)。 ln-NMR (500 MHz, CDC13) (5 3.22 (3H, s), 4.77 (2H, s)5 7.28-7.33 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m). MS m/z ： 187 (M+l). (d) l-{3-氱基-5-(環丙基羰基）-6-【(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基] 峨咬-2-基}N-{[甲基（苯基）胺基]績酿基}六氫p比咬-4-叛醯胺 使1-{3-氰基-5-(環丙基幾基）-6-[(2-酮基六氫p比咬-1-基）甲基] 吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸（實例13(b)) (m毫克，0.3毫莫耳） 溶於無水DCM (4毫升）中，添加TBTU (124毫克，0.4毫莫耳） 與DIPEA (0.26毫升’ 1_5毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌i 小時’添加N-甲基-N-苯基績醯胺（66毫克，0.4毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下攪拌過夜（16小時）。以DCM稀釋溶 液’並以飽和NaHC〇3 (水溶液）洗滌’使有機相脫水乾燥（相 分離器）’及在真空中濃縮。使殘留物溶於DMS〇 (3毫升） 中’並藉HPLC純化（Kromasil C8 ’ 10微米，250 X 50毫米内徑， 使用具有酸性第二種溶離劑（H2 O/MeCN/FA，95/5/0.2)之40%至 95 /〇 MeCN之梯度液，歷經30分鐘）。在真空中濃縮有機溶 劑，並以水稀釋水相，且以飽和NaHC03 (水溶液）使呈驗性 (pH=8)。以DCM (100毫升）萃取水相，並脫水乾燥（相分離器， Isolute)，及在真空中濃縮，獲得丨_{3_氰基_5·(環丙基羰基)各[(2_ 酮基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶_2_基卜Ν_{[甲基（苯基）胺基]磺 醯基}六氫ρ比咬-4-缓醯胺。產量：94毫克（55%)。 ^-NMR (500 MHz, CDC13) 5 1.05-1.01 (2H, m), 1.19-1.15 (2H, m), 128035 • 143 - 200902513 1.86-1.66 (8H, m), 2.28-2.25 (2H, m), 2.43-2.38 (1H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 3.15-3.09 (2H, m), 3.34-3.30 (2H, m), 3.45 (3H, s), 4.49-4.42 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.29-7.25 (1H, m), 7.37-7.31 (4H, m), 8.38 (1H, s). MS m/z : 579 (M+l). GTPrS(IC50//M): 0.153 實例14 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_【(2_酮基六氫吡啶_i_基）甲基】吡啶 -2-基}-N-[(環戊基甲基)績酿基】六氫吡淀_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-亂基_5_(ί展丙基幾基）_6_[(2_嗣基六 氫吡啶-1-基）甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例13(b)) (122 毫克’ 0.3毫莫耳）’利用1-環戊基曱烷磺醢胺（58毫克，〇 36 毫莫耳）取代Ν-甲基-Ν-苯基磺醯胺，獲得l-{3-氰基-5-(環丙基 羰基）-6-[(2-酮基六氫说咬-1-基）甲基风。定_2_基[(環戊基曱 基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：80毫克（48°/。）。 ^-NMR (500 Milz, CDC13) ά 1.02-1.07 (2Η, m), 1.16-1.20 (2Η, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.76-1.98 (10H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m)5 3.44 (2H, d), 4.47-4.54 (2H, m), 4.88 (2H, s), 8.42 (1H, s), 10.36-10.59 (1H, m). MS m/z ： 556 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.461 實例15 N-(爷基磺醯基）-l-{3-氰基-5_異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡洛+ 基）甲基】吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -144- 200902513 ⑷ 1-P-氰基_5_異丁醯基-6·[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡 咬_2_基}六灸ρ比咬_4_叛酸第三-丁輯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例1(e)) (610毫克，1_34毫莫耳），利用異丙基溴化鎂取代氯化曱基 鎂，獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：0.61克（12%)。 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 1.05-1.08 (1Η, m), 1.19 (4H,d), 1.47 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (5H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 3.30-3.39 (3H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z ： 455 (M+l). (b) l-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡 啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（610毫 克’ 1.34毫莫耳），獲得1-{3-吼基-5-異丁酿基-6-[(2-嗣基四氮 吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：0.53克 (99%)。 MS m/z ： 399 (M+l). (c) Ν·(苄基磺醯基）-1·{3-氰基-5-異丁酿基-6-[(2_剩基四氫吡 咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例1(〇製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]p比咬-2-基}六鼠ρ比咬-4-缓酸（265毫克，0.67毫莫 128035 -145- 200902513 耳），獲得Ν·(爷基磺醯基叫3·氰基_5-異丁醯基-6-[(2·酮基四 氫说洛-1-基）甲基风咬_2_基}六氫咐〇定_4_賴胺。使用純化 方法Α(參閱一般實驗程序）。產量：〇ιι8克（Μ)。 iH_NMR (_ MHz，DMS0_d6) 5 ! 〇1 (6Η，办 i 49 i 83 (4η，㈣， 1.89-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 3.08-3.20 (2H5 m), 3.33-3.41 (2H, m)，3.54 (1H，五重峰乂《仏㈣ pH, m)，4 59 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.21-7.39 (5H, m), 8.58 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z ： 552 (M+l), 550 (M-l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.106 實例16 l-{3-氰基-5-異丁醢基-6·[(2-酮基四氩吡咯小基）曱基】p比啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基)績醯基】六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫P比 嘻-1-基）甲基风啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例15(b)) (265毫 克’ 0.67毫莫耳），利用1_環戊基甲烷磺醯胺取代μ苯基甲烷 磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-異丁醯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]吡啶-2-基}-Ν-[(環戊基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序）。產量：100毫克 (25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6Η, d), 1.11-1.25 (2Η, m), 1-37-1.60 (7H, m), 1.74-1.97 (7H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.25 (2H, m)，2.57-2.66 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m)，3.31-3.39 (2H，m)，3.53 (1H，五 重峰），4.39-4.47 (2H，m), 4.57 (2H，s), 8.56 (1H，s)，11.67 (1H, s). MS m/z : 544 (M+l), 542 (M-l). 128035 -146- 200902513 GTP rS(IC5 〇 //M) : 0.396 實例17 1-{3-氱基-6-丨(2-嗣基四氫毗咯-l-基）甲基】_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 ⑻ Ι-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶 _2_基}六氫吡啶-4_羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氣羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例i(e)) (5克’ 11.7毫莫耳），利用正-丁基氣化鎂取代氯化曱基鎂， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：1.4克（26%)。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 0·95 (3H, t)，1.34-1.43 (2H，m)，1.45 (9H, s), 1.62-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m)5 2.06-2.12 (2H, m), 2.45 (2H, t), 2.51-2.58 (1H, m), 2.78-2.82 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 4.46-4.51 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.18 (1H, s). MS m/z ： 469 (M+l). (b) l-{3_氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶 •2-基}六氩吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.4克，3 宅莫耳）’獲付氧基-6-[(2-S同基四氮ρ比11 各-1-基）甲基]-5-戍 醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：1.22克（99%)。 MS m/z ： 413 (M+l). (c) l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶 128035 •147- 200902513 -2-基}-N_[(環戊基甲基）項醢基】六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（203毫克，0.49毫莫 耳），利用1-環戊基曱烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方 法A (參閱一般實驗程序）。產量：69.7毫克（25%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.17-1.37 (4Η, m), 1.43-1.64 (9H, m), 1.79-1.92 (5H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.16-3.26 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.65 (2H, s), 8.63 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 558 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.029 實例18 N-(爷基續醯基）_l-{3-氰基_6_[(2-酮基四氫峨洛-1-基）甲基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (2〇3毫 克’ 0.49毫莫耳）’獲得N-(爷基磺醯基氰基-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫P比啶_4_羧醯胺。 使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：117毫克（42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.89 (3H, t), 1.32 (2H，六重峰）， 1.48-1.65 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, 128035 -148· 200902513 m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.13-3.23 (2H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 4.44- 4.52 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.35-7.43 (3H, m)，8.63 (1H，s)，11.59 (iH，s) MS m/z ： 566 (M+l). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.013 實例19 1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫吡咯小基）甲基】_5戊醯基吡啶_2_ 基}_N-[(4-甲基爷基）續醜基】六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例1(1)製自1_{3_氰基酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊酿基ρ比唆-2-基}六氫吡啶斗羧酸（實例口⑼）（2〇3毫 克’ 〇_49毫莫耳）’利用L(4-甲基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基 曱烧績酿胺’獲得1-{3-氰基_6_p_酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_ 戊醒基峨。定-2-基}-Ν-[(4·甲基爷基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法Α (參閱一般實驗程序）^產量：85毫克 (29%)。 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0_85 (3H, t)，1.28 (2H，六重峰）， 1.44- 1.62 (4H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.10-3.20 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.60 (1H, s), 11.49 (1H, s). MS m/z : 580 (M+l). GTPrS(IC50/〇M): 0.0086 實例20 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1·基）甲基]戍酿基p比咬-2- 128035 -149- 200902513 基}_N-[(2,4-二氟苄基)績醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-S同基四氫吡咯-1-基）曱基]_ 5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳）’利用丨-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺取代1-苯基甲 烷磺醯胺，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：125毫克 (42%)。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.85 (3H，t), 1_28 (2H,六重峰）， 1.45-1.61 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.20-2.26 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.11-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.41-4.49 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.09-7.18 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.70 (1H, s). MS m/z ： 602 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_013 實例21 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶-2_ 基}-N-{【(4-氟苯基）(曱基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-曱基磺醯胺取代1-苯基甲 炫* ¥酿胺’獲得1-{3-氮基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）甲基]-5~ 戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫吡 啶斗羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量： 128035 •150- 200902513 120 毫克（41%)。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 0.85 (3H，t), 1.28 (2H，六重峰）， 1.43-1.55 (4H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.89 (2H, t), 3.08-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 8.59 (1H, s), 11.60 (1H, s). MS m/z ： 599 (M+l). GTPrS(IC50_: 0_023 實例22 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{【甲基（苯基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (203毫克， 0.49毫莫耳），利用N-甲基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代1-苯基曱烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）甲 基]戊醢基吡啶_2_基}-N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基丨六氫吡 咬-4-叛醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序）。產量： 107 毫克（37%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 〇·85 (3H，t), i 27 (2H,六重峰）， 1.41-1.53 (4H, m), 1.65-1.72 (2H, m)5 1.89-1.98 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.89 (2H, t)5 3.07-3.17 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.31-3.39 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 8.60 (1H, s), 11.60 (iHs s). MS m/z : 581 (M+l). 128035 -151 . 200902513 GTPrS(IC50//M): 0.017 實例23 l-{3_氰基_5_(環丙基羰基）_6·[(2-嗣基四氫峨咯_1_基）甲基】p比咬 -2-基}-N-{【甲基（苯基）胺基】續醯基}六氫p比咬_4_缓醢胺 根據實例l(i)製自H3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基风啶-2-基}六氳吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (200毫 克，0.5毫莫耳），利用N-甲基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代 1-苯基甲烷磺醯胺，獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯基} 六氫吡啶冰羧醯胺。產量：72毫克（27%)。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (4Η, d), 1.41-1.55 (2Η, m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.32-3.40 (2H, m), 4.37-4.44 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.23-7.30 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.74 (1H, s)5 11.61 (1H, s). MS m/z ： 565 (M+l). GTPrS(IC50//M) ： 0.042 實例24 l-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡咯_i_基）甲基]吡啶 _2-基}-N-[(環丁基甲基）橫醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰墓-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 巧匕略-1-基）甲基]p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例8(b》（200毫 克’ 0.5毫莫耳）’利用1_環丁基曱烧確醯胺取代1_苯基曱烧 績醯胺’獲得1-{3·氰基-5-(環丙基羰基）_6-[(2-S同基四氫吡咯-1- 128035 152· 200902513 基）甲基 >比。定-2-基}-N-[(環丁基甲基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯 胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：64毫克 (24%) ° JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.47-1.62 (2Η, m), 1.68- 2.07 (10H, m)5 2.18-2.25 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 4.59 (2H, s), 8.74 (1H, s), 11.62 (1H, s). MS m/z : 528 (M+l). / GTP rS(IC5 0 _ : 0.428 實例25 l-{3-氰基-5-(環丙基擬基）-6-[(2-酮基四氫P比洛-1·基）甲基】P比咬 -2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】確醯基丨六氫峨咬_4_叛醯胺 根據實例1⑴製自1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例8(b)) (200毫 克’ 〇·5毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基 甲烷磺醯胺’獲得1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡 17各-1-基）曱基]p比σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]續醯基}六 氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程序）。 產量：89毫克（30%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (4Η, d), 1.44-1.59 (2Η, m), 1.68- 1.80 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 8.75 (1H, s), 11.61 (1H, s). 128035 -153 - 200902513 MS m/z ： 583 (M+l). GTP rS(IC5 〇 AiM) ： 0.026 實例26 N-(爷基確酿基)-l-{3-氱基·6-[(2-酮基四氩p比洛-1-基）甲基】_5_戊 -4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 ⑻ 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡咬_4_羧酸第三·丁酯 根據實例1(g)製自1-{5-(氯羰基）-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例i(e)) (5克，11.7毫莫耳），利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化甲基 錢，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比°各-1-基）甲基]-5-戊-4-烤酸 基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：1.1克（20%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (9Η, s), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.93-2.09 (4H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.37-2.44 (3H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.26-3.35 (2H, m), 253.44-3.47 (2H, m), 4.44-4.50 (2H, m), 4.82 (2H, s), 4.97-5.08 (2H, m), 5.79-5.88 (1H, m), 8.18 (1H, s). MS m/z : 467 (M+l). (b) l-{3·氮基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊-4-烯醢基 ?比唆_2_基}六氫p比咬-4-叛酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯，獲 得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比B各-1-基）甲基]-5-戊-4-稀醯基口比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。產量：0.96克（100%)。 MS m/z ： 411 (M+l). 128035 -154- 200902513 (c) N-(爷基確酿基）-i-{3_氰基-6-[(2-酮基四氫!t比洛-l-基）甲 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2_基}六氫u比咬-4-叛酿胺 根據只例l(i)製自1-{3-亂基-6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（240毫克，0.59 毫莫耳），獲得N-(节基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]-5-戊-4-浠醢基u比咬-2-基}六氫吨。定-4-叛醯胺。使用 純化方法Α (參閱一般實驗程序）。產量：U3毫克（34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.61 (2Η, m), 1.73-1.81 (2Η, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.21-2.30 (4H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m)，3.33-3.41 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.62 (2H，s)， 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.76-5.87 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 8.62 (1H, s), 11.55 (1H, s). MS m/z ： 564 (M+l). GTPrS(IC50 /M) ： 0.017 實例27 1-P-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基】_5_戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-稀醯基p比咬_2-基}六氫峨„定_4_羧酸（實例26(b)) (240 毫克’ 0.59毫莫耳）’利用丨_環戊基甲烷磺醯胺取代丨_笨基曱 烧績縫胺’獲得1-{3-氰基_6·[(2_酮基四氫ir比洛-1-基）甲基]-5-戊-4-稀醯基p比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基）確醯基]六氫p比唆-4- 羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程序）。產量：63.4 毫克（20%)。 128035 -155- 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.26 (2H, m), 1.41-1.60 (7H, m), 1.75-1.88 (5H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.40-4.48 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.92 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.74-5.87 (1H, m), 8.62 (1H, s), 11.66 (1H, s). MS m/z ： 556 (M+l). GTPrS(IC5〇_: 0.02 實例28 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】磺醯基}六氮吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例26(b)) (240 毫克，0·59毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醢胺，獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法A (參閱一般實驗程 序）。產量：121毫克（34%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.43-1.55 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m), 4.39-4.46 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.75-5.87 (1H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 8.62 (1H, s), 11.61 (1H, s). MS m/z : 597 (M+l). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.022 128035 •156- 200902513 實例29 l-{3-氰基_6-[(2_網基四氫吡咯小基）曱基】_5_戊_4_烯醯基吡啶_2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基】確醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊_4_稀酿基p比咬-2-基}六氫p比咬_4_叛酸（實例26(b)) (240 毫克，0_59毫莫耳），利用N_甲基_N_苯基磺醯胺（實例13(c)) 取代1-苯基甲烷磺醯胺，獲得l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯 基}六氫吡啶-4-羧醯胺。使用純化方法a (參閱一般實驗程 序）。產量：114毫克（33%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (2Η, m), 1.69 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.25 (4H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.07-3.17 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.93 (1H, d), 5.02 (1H, d), 5.75-5.86 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 8.61 (1H, s), 11.61 (1H, s). 註：得自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。 MS m/z ： 579 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.013 實例30 Ν-(爷基績醯基）-1-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛小基） 甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) 2-甲基-6-酮基·1，6·二氫吡啶-3-羧酸曱酯 使3-胺基巴豆酸甲酯（57.6克，0.49莫耳）與丙炔酸甲酯（5〇 5 克，0.6莫耳）溶於MeOH中，使反應混合物回流18小時。使 反應物冷卻，以引發沉殿作用，過濾溶液，並以IPA洗滌固 128035 -157- 200902513 體物質’且於減壓下，在4(TC下乾燥，獲得2-甲基-6-酮基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯。產量：11.7克（14%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (3Η, s)5 3.74 (3H, s), 6.20 (1H, d), 7.81 (lH，d)，12.05 (1H，寬廣3).
Ms m/z ： 182 (M-l). (b) 5-氣基-2-甲基-6-酮基-1，6-二氫峨咬-3-叛睃甲酯 使2-甲基-6-酮基-l，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯（28克，0.17莫耳） 溶於DMF (450毫升）中，添加N-氯基琥珀醯亞胺（24克，0.18 莫耳）’並將反應混合物在l〇〇°C下攪拌2小時，且在室溫下 2小時。添加水（500毫升）’並過濾沉澱物，以IPA與乙醚洗 務’及乾餘’獲付5-氣基-2-甲基-6-嗣基-1，6-二氮峨。定-3-叛酸 曱酯，為白色固體。產量：17.3克（51%) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3Η, s), 3.76 (3H, s), 8.01 (1H, s), 12.65-12.59 (1H, m). (c) 5,6-二氣-2-曱基於驗酸甲面旨 將5-氣基-2-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（17·3克， 86毫莫耳）添加至氯化磷醯（72毫升，〇 77莫耳）中，將反應 混合物在110 C下攪拌6小時。在真空中濃縮溶劑，添加飽 和NaHCCM200毫升）與DCM(200毫升），分離有機相，並經過 矽膠填充柱溶離。在真空中濃縮溶劑，獲得5,6_二氯_2_甲基 菸鹼酸甲酯’為黃色油。產量：16.5克（87%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 8.40 (1H, s). (d) 2-(溴基甲基)-5,6-二氣於驗酸甲酯 使5,6-一乳-2-甲基终驗酸甲醋（2丨克，95毫莫耳）溶於cci4 128035 -158- 200902513 中，添加NBS (18_7克，l〇5毫莫耳）與過氧化二苯甲醯（23克， 95毫莫耳）。將反應混合物在95°C下攪拌3小時，添加水， 並過渡溶液。分離有機相，及在真空中濃縮，使殘留油（31.7 克）藉預備之HPLC純化（Kromasil C8)，獲得2_(溴基甲基）-5,6-二氣於驗酸甲醋。產量：12.4克（42%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 3.91 (3H, s), 4.93 (2H, s), 8.51 (1H, s). Ms m/z ： 299 (M+l). (e) 二氯-2-[(2·網基四氫峨洛-1-基）甲基】於驗酸甲醋 使2-(漠基甲基）-5,6-二氯於驗酸曱_ (1〇,3克，33毫莫耳）與 5-甲氧基-3,4-二氫-2Η-ρ比嘻（9.8克，99毫莫耳）溶於nmp中，將 反應混合物在100 C下擾掉2小時。添加水，並濾出固體物 質，且以水洗務，獲得5,6-二氯-2-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基）甲基] 菸鹼酸甲酯。產量：8.11克（81%)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.97 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.77 (2H, s), 8.45 (1H, s).
Ms m/z ： 303 (M+l). (f) 6·[4_(第三丁氧羰基）六氩吡啶-1-基]-5-氣基-2·[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）甲基】於鹼酸甲醋 將5,6-二氣-2-[(2-_基四氫吡咯小基）甲基]菸鹼酸甲酯（81 克，26毫莫耳）與六氫吡啶_4_羧酸第三丁酯（7 4克，毫莫 耳）添加至DIPEA (9亳升，51毫莫耳）在Me〇H (45毫升）中之 溶液内，將反應混合物在微波中，於1〇〇〇c下加熱2〇分鐘。 使溶液在真空中濃縮，以DCM/〇.5M KHS04萃取，及在真空 中濃縮，獲得6-[4-(第三_丁氧羰基）六氫吡啶+基]_5_氯基 128035 -159- 200902513 -2-[(2-酮基四氫吡咯基）甲基谈鹼酸甲酯，為淡褐色油。將 此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。產量：169 克(99%)。
Ms m/z : 452 (M+1). (g) 6 [4-(第二-丁氧艘基）六氫p比咬小基】_5_氣基_2_[(2_網基四 氫峨咯-1-基）曱基】菸鹼酸 使6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶-1-基]-5-氯基-2-[(2-酮基四 氫'^比洛-1-基）甲基]菸鹼酸甲酯（16·9克，25.4毫莫耳）溶於 MeOH (50毫升）中，添加2M NaOH，並將反應混合物在60°c 下攪拌50分鐘。在真空中濃縮MeOH，且以醋酸使反應混合 物酸化。過濾沉澱物，洗滌，及乾燥，獲得6_[4_(第三_丁氧 幾基）六氫峨咬-1-基]_5_氯基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）甲基]終 鹼酸。產量：25_5克（100%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.76-1.84 (2Η, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.48-2.53 (2H, m)5 2.97- 3.03 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.04 (1H, s)_
Ms m/z ： 438 (M+l), 436 (M-l). (h) l-{3-氣基-5-(氟基数基）-6-[(2-酮基四氫p比哈小基）曱基】p比 咬-2_基}六氫I»比咬-4-缓酸第三·丁酯 於〇°C下’將6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_氣基 -2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基]於驗酸（n.2克，25.5毫莫耳） 添加至氟化三聚氰酸（3.78克，28毫莫耳）與吡啶（2.5毫升， 30.6毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内，使溫度慢慢地達 128035 -160· 200902513 到室溫。過渡溶液，添加水與DCM，並分離有機相，及在 真空中濃縮。將此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步 純化。產量：9.85克（72%)。 (1) H5·丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】p比啶-2- 基}六氫吡啶冰羧酸第三_丁酯 根據實例1(g)製自^{3—氯基_5_(氟基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡 »各-1-基）曱基 >比啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1.02克， 1_9毫莫耳）’利用丙基溴化鎂取代氯化甲基鎂，獲得丨_{5_ 丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2_基}六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：〇 56克（63%)。
Ms m/z : 464 (M+1) ⑴ 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶 -2-基}六氩p比唆-4-羧酸 根據實例1(h)製自l-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（0.89克，1.91 毫莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]p比。定-2-基}六氫p比咬_4_叛酸。產量：0.78克（100%)。
Ms m/z ： 408 (M+l), Ms m/z ： 406 (M-l) (k) N-(苹基磺醯基）_i_{5-丁醯基-3-氯基·Η(2_酮基四氩吡咯 -1-基）甲基]〃比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 於1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]ρ比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例103j) (0_22克，0.54毫莫耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，添加TBTU (0.23克，0.72毫莫耳）與DIPEA (0_20克’ 1·56毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘，添 128035 -161 - 200902513 加1-苯基甲烷磺醯胺（0.11克’ 0.66毫莫耳），並將反應物在室 溫下授拌45分鐘，添加DCM與水’分離有機相，及在真空 中濃縮。使殘留物藉HPLC純化（Kromasil C8，使用具有第二 種酸性溶離劑（H2 O/MeCN/AcOH，95/5/0.2)之 20% 至 55% MeCN 之梯度液），獲得N-(字基績醯基）-l-{5-丁醢基_3_氣基-6-[(2-_ 基四氫p比略-1-基）曱基]p比咬-2-基}六氫u比咬_4_叛醯胺。產 量：0.118 克（39%) ^-NMR (400 MHz, CD30D) (5 0.99 (3H, t), 1.65-1.75 (2H, m), 1.78-1.85 (4H，m), 2.13 (2H，五重峰），2.38-2.50 (3H, m)，2.87-3.00 (4H，m), 3_56 (2H, t), 4.12-4.19 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.35-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s).
Ms m/z ： 561 (M+l), 559 (M-l). GTP rS(IC5 〇 βΜ) ： 0.062 實例31 l-{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫p比洛-l-基）甲基】峨咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】續酿基}六氫峨咬_4_竣醜胺 根據實例l(i)製自1-{5·丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（350毫克，0.86毫莫耳）， 利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯胺，獲 得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫p比。定_4_叛醯胺。產 量：270 毫克（53%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.51-1.62 (4Η, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 2.40-2.47 (1H, 128035 -162· 200902513 m), 2.85-2.93 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m)5 3.99-4.07 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.35-11.82 (1H, m).
Ms m/z ： 594 (M+l), 592 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^) : 0.109 實例32 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-【(2-嗣基四氫p比哈-1-基）甲基]p比咬·2_ 基}_Ν-[(4-甲苄基)續醯基]六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例3〇(j)) (67毫克’ 0.16 毫莫耳），利用1-(4-曱基苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(4-甲芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量： 62 毫克（66%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t), 1.66-1.72 (3Η, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.44 (1H, m), 2.46 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.93-2.99 (2H, m)5 3.55 (2H} t), 4.13-4.17 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.18-7.25 (4H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l). GTPrS(IC5〇/zM) ： 0.055 實例33 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1- 128035 -163 - 200902513 基）曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸（實例2(b)) (254毫克，0.64 毫莫耳）’利用N-(4-氟苯基）-N-甲基磺醯胺取代1-苯基曱烷磺 酿胺’獲得1-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-S同基四氯p比洛_ι_基）甲基] 外匕σ定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫p比β定-4_幾 醯胺。產量：237毫克（64%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.88-1.06 (3Η, m), 1.59-1.89 (6H, m), 1.97- 2.14 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.32-3.52 (5H, m), 4.38-4.57 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.97- 7.12 (2H, m), 7.19-7.39 (2H, m), 8.21 (1HS s), 9.94 (1H, s).
Ms m/z ： 585 (M+l), 583 (M-l) GTPrs(ic50_: 0.011 實例34 l-{5-丁酿基-3-氰基-6-[(2-嗣基四氫ϊ»比洛-1-基）甲基】p比咬-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醢胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (254毫克，0.64 毫莫耳），利用N-曱基-N-苯基磺醯胺（實例13(c))取代1-苯基 甲烷磺醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]说啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：224毫克（62%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.44-1.62 (4Η, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.11-3.22 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.36-3.46 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 8.61 (1H, s). 128035 -164- 200902513
Ms m/z ： 567 (M+l). GTPrS(IC50 ,ίΜ) ： 0.012 實例35 1_{5-丁酿基-3-氮基-6-【(2-嗣基四氮'^比洛-1-基）甲基]p比咬-2_ 基}-N-[(4-甲氧基芊基）磺醢基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (255毫克，0.64 毫莫耳）’利用1-(4-甲氧苯基）甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺 醯胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}-N-[(4-曱氧基苄基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量·· 248 毫克（67%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.52-1.66 (4H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.91 (2H, t), 3.14-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.45-4.53 (2H, m)5 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.19 (2H, d), 8.62 (1H, s).
Ms m/z : 582 (M+l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.0097 實例36 l-{5-丁醯基_3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基)項醯基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自丨七-丁醯基各氰基_6_[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基）甲基Η啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例2(b)) (255毫克，0.64 毫莫耳）’利用1-環己基甲烷磺醯胺取代1-苯基曱烷磺醯 128035 -165- 200902513 胺’獲得l-{5-丁醯基-3-氰基·6_[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基] 吡啶-2-基}-N-[(環己基甲基）續醯基]六氫吡啶冰鲮醯胺。產 量：248 毫克（67%)。
Ms m/z ： 558 (M+l). GTPrS(IC50_: 0.014 實例37 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-丨(2-_基四氫吡咯·ι_基）曱基】吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）胺基】續醯基}六氩吡啶_4_羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡略小 基）甲基]p比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (100毫克，0.25 毫莫耳），利用N-(4-氟苯基）績醯胺取代μ苯基曱烷磺醯胺， 獲得1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]p比。定 -2-基}-N-{[(4- IL苯基）胺基]確醢基}六氫τ»比淀-4-竣酿胺。產 量：67_7 毫克（47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3Η, t), 1.34-1.46 (2Η, m), 1.50-1.67 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m)5 4.64 (2H, s), 7.10-7.17 (4H，m)，8.60 (1H，s). Ms m/z : 571 (M+l)_ —個信號（1H) 係與溶劑信號重疊。 GTP rS(IC5 〇/Μ) ： 0.019 實例38 Ν-(苯胺基磺醢基丁醢基-3-氛基-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】吡啶：基}六氫吡啶斗羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2_酮基四氯吡咯-1- 128035 • 166· 200902513 基）甲基风啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (100毫克，0.25 毫莫耳），利用N-苯基磺醯胺取代卜苯基甲烷磺醯胺，獲得 N-(苯胺基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醢胺。產量：65.4毫克（47%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3Η, t), 1.33-1.45 (2Η, m), 1.50-1.69 (4H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6·97-7_03 (1H，m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.19-7.28 (2H，m)，8.58 (1H，s).得 自兩個質子之信號係與溶劑中之水信號重疊。
Ms m/2 ： 553 (M+l). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.033 實例39 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-明基四氮〃比洛-l-基）甲基]11比咬-2-基}-N-[(環戊基甲基）績醯基】六氫吡啶-4·羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例2(b)) (36毫克，0.088 毫莫耳），利用1-環戊基甲烷磺醯胺取代1-苯基甲烷磺醯 胺，獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基] 吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產 量：3.1毫克（6%)。 JH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3Η, t), 1.19-1.28 (3Η, m), 1.46-1.66 (8H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.54 (2H, s), 2.89-2.98 (4H, m), 3.41-3.46 (3H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 4.61 (2H, s), 8.27 (1H, s). 128035 -167- 200902513 GTP rS(IC5 〇 μΜ) : 0.72 實例40 l-{3-氰基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-l-基）甲基】-5-戊-4-稀酿基?比咬-2-基}-N-[(4-甲爷基）確酿基]六氫!I比咬_4-叛醯胺 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳），獲得1_{3_氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(4-曱苄基）石黃醯基]六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量：11毫克（11%)。
Ms m/z ： 578 (M+l). GTP rS(IC5 〇 ,αΜ) ： 0.0081 實例41 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊_4·稀酿基Ρ比α定-2_基}六氫Ρ比。定-4·-竣酸（實例26(b)) (73 毫克’ 0.18毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)確醯基]六氫 吡啶-4-羧醯胺。產量：8毫克（8%)。
Ms m/z ： 600 (M+l). GTPTS(IC5〇/M) ： 0.009 實例42 1·{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基） 吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）績醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -168- 200902513 ⑻1_{3_氰基-5-(氟基叛基)-6-[(2-酮基四氫咐洛4_基）甲基】峨 啶_2_基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例30(h)製自6-[4-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶小基]_5_ 氰基-2-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）甲基]於驗酸（實例丨⑷）（j 〇 克’ 2.33毫莫耳）’獲得1_{3_氰基-5-(氟基羰基)_6_[(2_酮基四氫 11比略-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫ρ比。定_4_缓酸第三_丁酯。產 量：903 毫克（90%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.44 (9Η, s), 1.74-1.85 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 3.39-3.52 (4H, m), 4.49-4.56 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.28 (1H, s). (b) i-P-氰基-6-丨(2-嗣基四氩p比洛-l-基）曱基]_5_(4,4,4_三氟丁 酿基 >比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫？比洛_ι_基）甲基]p比 啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）與 乙醯基丙酮酸鐵溶於THF (1毫升）中，使溶液冷卻至_78°C。 添加正-三氟丙基溴化鎂（55毫克，0·26毫莫耳），並使溫度增 加至室溫。添加NH3 C1 (飽和）與EtOAc，分離有機相，脫水 乾燥（Na2 S04) ’及在真空中濃縮。使殘留物藉hplc純化 (Kromasil C8 ’ 250 X 50毫米内徑，使用具有酸性第二種溶離 劑（H20/MeCN/FA : 95 : 5 : 0.2)之 10% 至 90% MeCN 之梯度液）， 獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各_ι_基）甲基]_5_(4,4,4-三氟丁 醯基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：28毫克 (24%)。 (c) 1-{3-氣基-6-[(2_酿I基四氩ρ比哈-1-基）甲基]·5-(4,4,4-三氟丁 128035 -169- 200902513 醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）p比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁 酯（928毫克，1.82毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸。 產量：115毫克（14°/。）。 (d) 氮基-6-丨(2_網基四氮p比洛-1-基）曱基]_5-(4,4,4-三氟丁 酿基）峨啶-2-基}·Ν_[(2,4-二氟苄基)續醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）峨啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸（30毫克， 〇.〇7毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）曱烷磺醯胺（19毫克，0.09毫莫 耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-(4,4,4-三 氟丁醯基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）績醯基]六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量：16毫克（24%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.80-1.89 (2Η, m), 1.94-2.01 (2Η, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.50-2.62 (3H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.49-4.63 (3H, m), 4.70 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 8.36-8.40 (1H, m). GTP rS(IC5 〇/M) ： 0.016 實例43 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基） 吡啶-2-基}N-[(4-甲苄基）磺醢基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例 128035 -170- 200902513 42(c)) (30毫克’ 0.07毫莫耳）與i_(4_曱基苯基）曱烷磺醯胺（π 宅克’ 0.09宅莫耳）’獲得ι_{3_氰基_6-[(2-嗣基四氫p比'-1-基） 曱基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基）P比啶_2_基甲芊基）績醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量：13.2毫克（5%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.74-1.85 (2Η, m), 1.87-1.94 (2Η, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.39-2.62 (5H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.47-4.60 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 8.20 (1H, s). GTPrS(IC50_: 0.019 實例44 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基】-5-(4,4,4_三氟丁醯基） 吡啶-2-基}N-[(環戊基甲基)續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例 42(c)) (30毫克，0.07毫莫耳）與1-環戊基甲烷磺醯胺（15毫克， 0_09宅莫耳）’獲得1-{3-亂基-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}-；^-[(環戊基甲基）續醯基]六 氫吡啶-4-羧醯胺。產量：4毫克（10%)。
Ms m/z ： 598 (M+l), 597 (M-l) GTPrS(IC5〇/Μ) ： 0.146 實例45 l-{3-氰基-6-[(2·酮基四氩吡嘻-1-基）甲基】-5-(4,4,4-三氟丁醯基） 吡啶_2-基}N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】磺醯基}六氫吡啶-4-羧醯 胺 128035 -171 - 200902513 根據實例13(d)製自l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-(4,4,4-二I 丁醯基）p比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例 42(c)) (30毫克，〇.07毫莫耳）與N_(4氟苯基)_N_曱基磺醯胺（19 毫克’ 〇.09毫莫耳），獲得H3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 甲基]-5_(4,4,4-三氟丁醯基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺 基]績醯基}六氫吡啶羧醯胺。產量·· 13毫克（31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.71-1.92 (4H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.38-2.62 (5H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.53-4.61 (3H, m), 4.82 (2H, s), 7.06-7.12 (2H, m)5 7.31-7.38 (2H, m), 8.21 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /iM) ： 0.05 實例46 l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）曱基】_5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）胺基】績醯基}六氩吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (125毫 克，0.3毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）胺基]磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺。產量：88毫克（50%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.88 (3H, t), 1.26-1.43 (4H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.91 (3H, t), 3.10-3.19 (2H, m), 253.31-3.40 (2H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.09-7.19 (4H, m), 8.62 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.68 (1H, s). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.021 128035 -172- 200902513 實例47 N-[(4-氱基苄基）項醯基】-l-{3-氰基_6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲 基]-5-戊酿基P比咬-2-基}六氫I»比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基p比。定-2-基}六氫峨σ定_4_缓酸（實例17(b)) (125毫 克，0.3毫莫耳），獲得Ν-[(4-氰基芊基)續醯基]小(3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧 醯胺。產量：133毫克（74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.34-1.44 (2Η, m), 1.62-1.89 (6H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 4.41-4.48 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.24 (1H, s), 10.13 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) ： 0.043 實例48 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基】·5戊醯基吡啶_2_ 基}-N-【(環己基甲基)績醢基】六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧酸（實例17(b)) (125毫 克，〇·3毫莫耳）’獲得1-{3_氰基_6_[(2屬基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊醯基p比啶_2_基環己基甲基）磺醯基]六氫吡啶_4_ 羧醯胺。產量：86毫克（50%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93-0.97 (3Η, m), 1.05-1.44 (7Η, m), 1.62-2.04 (12H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.59-2.68 (1H, m), 128035 -173- 200902513 2.82 (2H, t), 3.25-3.34 (4H, m), 3.44-3.48 (2H, m), 4.46-4.53 (2H, m), 4.86 (2H, s), 8.23 (1H, s), 9.65 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 /M) ： 0.023 實例49 1-{3·氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶 基}-N-[(4_異丙爷基)績酿基】六氫υ比咬-4-叛酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比»各-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (125毫 /" 克，0.3毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-g同基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊酿基ρ比咬-2-基}-N-[(4-異丙爷基）磺酸基]六氫p比咬-4-羧醯胺。產量：178毫克（75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.23 (6Η, d), 1.33-1.44 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.73-1.91 (3H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.87-2.95 (2H, m), 3.18-3.27 (2H, m), 3.44 (2H, t), 4.45-4.52 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.20-7.28 (4H, m), 8.22 (1H, s), 9.31-9.41 (1H, m).
V GTPrS(IC50_: 0.031 實例50 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮p比略-1-基）甲基]-5-戍-4-稀酿基比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基】項醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 (a) l-{3-氣基-6-【(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基）甲基】-5-戍-4-稀酿基 吡啶：基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯 根據實例1(g)製自1-{3-氣基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡 咯-1-基）甲基]吡啶冬基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例 128035 -174· 200902513 30(h)) (1.5克，2.8耄莫耳）’利用環丙基溴化甲基鎂取代氯化 甲基鎂，獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_戊_4_ 烯醢基p比。定-2-基}六氫吡咬_4_緩酸第三_丁酯。產量：17克 (89%)。 (b) Η3·氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]-5-戊-4-烯醯基 吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氯基-6-[(2-_基四氫p比σ各_ι_基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁酯（119 克，2.49毫莫耳），獲得1_{3_氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_1_基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基ρ比唆-2-基}六氫ρ比σ定_4-叛酸。產量：320毫 克(31%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.81-1.92 (2Η, m), 1.98-2.13 (4Η, m), 2.41-2.52 (4H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.93 (2H, t), 3.04-3.12 (2H, m), 3.49 (2H, t), 4.05-4.13 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.00-5.11 (2H, m), 5.81-5.94 (1H, m), 7.95 (1H, s).
Ms m/z ： 420 (M+l), 418 (M-l) (c) l-{3-氣基-6_[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4_烯醯基 吡啶-2-基}-N-{【(4-氟苯基）(曱基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例50(b)) (160 毫克’ 0.38毫莫耳），獲得ι_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基） 曱基]-5-戊-4-烯醯基吡啶_2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]石黃 醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：137毫克（59°/〇)。 128035 • 175 - 200902513 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.67 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.06 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.99-4.13 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.94-5.01 (1H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.79-5.93 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.62 (1H, s).
Ms m/z ： 606 (M+l), 604 (M-l) GTP rS(IC5 〇/Λ4) ： 0.167 實例51 N-(午基確醯基）-l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氫p比洛-1-基）甲基】-5-戊 -4-烯醢基p比咬-2-基}六氩吡咬-4-叛酿胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氳吡咯小基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例50(b)) (160 毫克，0.38毫莫耳），獲得N-(爷基磺醯基)-1-{3-氣基-6-[(2-酮基 四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氳吡啶-4-羧 酿胺。產量：146毫克（67%)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.72 (2Η, m), 1.74-1.84 (2Η, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t), 3.43 (2H, t), 4.03-4.12 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.70 (2H, s), 4.98 (1H, m)5 5.08 (1H, m), 5.86 (1H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.31 (1H, s).
Ms m/z ： 573 (M+l), 571 (M-l) GTPrS(IC50/JV[) : 0.069 實例52 l-{5-丁醯基-3-氣基-6-丨(2-酮基四氫吡咯_i_基）甲基]吡啶_2- 128035 • 176· 200902513 基}-N-[(環己基甲基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{5-丁醯基-3-氣基-6_[(2_酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]P比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例30〇)) (129毫克， 0.32毫莫耳）與1-環己基甲烷磺醯胺（67毫克，0.38毫莫耳）， 獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-S同基四氫吡咯小基）曱基 >比啶 -2-基卜N-[(環己基甲基）石黃醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：132 毫克（74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.99 (3H, t)5 1.04-1.36 (5H, m), 1.60-1.96 (11H, m), 1.96-2.14 (3H, m), 2.45-2.55 (3H, m), 2.81 (2H, t), 2.89-2.99 (2H, m)5 3.33 (2H, d), 3.46 (2H, t), 4.03-4.10 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.97 (1H, s), 9.63 (1H, s).
Ms m/z ： 567 (M+l), 565 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ： 0.231 實例53 l-{5-丁酿基-3-氣基-6-[(2-酮基四氮p比洛_1_基）甲基]p比咬-2-基}_N-[(2,4-二氟苄基）確醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧酸（實例3〇G)) (1四毫克， 0.32毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺（78.6毫克’ 0.38毫 莫耳），獲得1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基 >比啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。 產量：159毫克（84%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.97 (3H, t), 1.70 (2H，六重峰），1.79-1.90 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.28-2.36 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 128035 •177· 200902513 2.76-2.82 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.98-4.08 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.74 (2H, s), 6.82-6.95 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.40 (1H, s).
Ms m/z ： 597 (M+l), 595 (M-l). GTP rS(IC5 〇 μΜ) ： 0.032 實例54 1-P-氣基-6-[(2·酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-[(環戍基甲基)確酿基]六氫υ比咬·4·叛醯胺 ⑷ 1_{3-氣基-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]-5-戊酿基ρ比咬 -2-基}六氫吡咬-4-羧酸第三-丁酯 根據實例42(b)製自1-{3-氯基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（實例 30(h)) (1.96克，4.46毫莫耳），獲得1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡 0各-1-基）甲基]-5-戊酿基p比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁 酯。產量：770毫克（36%)。 !H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.32-1.44 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.40-2.48 (3H, m), 2.81 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.50 (2H, t), 4.06 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.93 (1H, s).
Ms m/z ： 478 (M+l). (b) l-{3_氣基-6-【(2-嗣基四氣峨洛-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸 使1-{3-氣基-6-[(2-嗣基四風p比π各-1-基）甲基]-5-戊酿基p比α定 -2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯（770毫克，1.61毫莫耳）溶於 128035 •178· 200902513 4M HCl (10毫升，在二氧陸圜中）中，將反應混合物在室溫 下攪拌2小時，接著在50°C下1小時。在真空中濃縮溶劑， 並將此粗產物使用於下一步驟中無需純化。
Ms m/z : 422 (M+1)，420 (M-1)· (c) l-{3-氣基_6-[(2_萌基四氫I»比洛-1-基）甲基】-5-戊酿基p比咬 -2-基}-N-[(環戊基曱基）磺醯基】六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基_6-[(2_酮基四氫p比洛基）曱 基]-5-戍酿基p比咬-2-基}六氮p比咬-4-叛酸（183毫克，0.4毫莫 耳）與1-環戊基甲烷磺醯胺（73毫克，0.45毫莫耳），獲得1_{3_ 氯基-6-[(2-S同基四氮？比B各-1-基）甲基]-5-戍酿基p比咬_2_基 [(環戊基曱基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：58毫克 (26% 卜 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 〇·89 (3Η, t), 1.20-1.36 (4H, m), 1.45-1.67 (8H, m), 1.81-1.89 (4H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.26 (2H, t), 2.58 (1H, m), 2.91-2.98 (4H, m), 3.38-3.45 (4H, m), 4.01-4.10 (3H, m), 4.60 (2H, s), 8.28 (1H, s).
Ms m/z ： 567 (M+l), 565 (M-1). GTP7S(IC5〇/zM) ： 0.938 實例55 l-{3-氣基-6-[(2-嗣基四氮〃比嘻-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基)磺醯基I六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）曱 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，0.4毫莫耳）與1-(2,4-二氟苯基）甲烷磺醯胺（94毫克，0·45 128035 •179- 200902513 Φ莫耳）’獲得l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比。各-1-基）甲基]-5-戊 酸基峨啶-2-基}-N-[(2,4-二氟爷基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯 胺。產量：96毫克（39%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 2.13 (2H, m), 2.46-2.52 (3H, m), 2.92 (2H, t), 2.99 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.17 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 611 (M+l), 609 (M-l). GTP rS(IC5 〇 /zM) ： 0.226 實例56 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫p比洛-1-基）曱基】-5-戊酿基n比咬-2-基}-N-{[(4-氟笨基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶_4·羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，0.4毫莫耳）與Ν-(4-氟苯基）-Ν-甲基磺醯胺（92毫克，0.45 毫莫耳），獲得1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊 醯基吡啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶 -4-羧醯胺。產量：91毫克（37%)。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H, t), 1.32 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.46 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.05 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.27 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 8.28 (1H, s).
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l). GTPrS(IC50/M) ： 0.247 128035 -180- 200902513 實例57 N-(窄基磺醯基)-l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氮吡咯-1-基）曱基】-5-戊 醯基吡啶_2_基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13⑷製自1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (183毫 克，〇_4毫莫耳）與N-苯基磺醯胺（78毫克，0.46毫莫耳），獲 得N-(苄基磺醯基氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：Ή毫克（31%)。 !H-NMR (500 MHz, CD3OD) 0.95 (3H, t), 1.35-1.44 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.12 (2H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.91 (2H, t), 2.95 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.15 (2H, m), 4.66 (2H, s)5 4.75 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 8.19 (1H, s).
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l). GTP rS(IC5 〇 ^M) ： 0.079 實例58 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氰基·6·[(2·酮基四氮吡咯_i_基）甲 基】_5_0M，4-二氟丁酿基比咬_2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氰基-6-[(2_酿]基四氫？比D各小基）甲 基]-5-(4,4,4-二氟丁醯基）P比啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例 42(c)) (30毫克，0_07毫莫耳）與N-苯基磺醯胺（18毫克，〇 〇6毫 莫耳），獲得N-(苄基磺醯基）小{3_氰基_6_[(2_酮基四氫吡咯小 基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺。 產量：8毫克（28%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ^ 1.61-1.81 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 128035 • 181 - 200902513 2.24-2.30 (2H, m), 2.37-2.57 (3H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 4.37-4.46 (3H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 8.12 (1H, s) GTPrS(IC5〇/zM) ： 0.084 實例59 N-【(4-氣苄基）磺醯基】氱基-6-[(2-酮基四氫吡咯基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例54(b)) (66毫 克，0.16毫莫耳），獲得N-[(4-氣苄基）石黃醯基氣基-6-[(2· 酮基四氫吡咯_1_基）甲基]_5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶_4_羧 醯胺。產量：82毫克（86%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.32-1.42 (2Η, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.75-1.84 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 2.78-2.90 (4H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.25-7.36 (4H, m), 7.95 (1H, s), 10.30 (1H, s). GTP rS(IC5 〇/Λ4) : 0.132 實例60 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_i_基）曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν·[(1-苯基乙基)續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例13(d)製自1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱 基]-5-戊醯基吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧酸（實例54(b)) (66毫 克，0.16毫莫耳），獲得μρ-氯基_6_[(2_酮基四氫吡咯_丨基）甲 128035 -182- 200902513 基]-5-戍酿基7比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）項S&基]六氮p比n定_4_ 羧醯胺。產量：26毫克（28%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.94 (3Η, t), 1.34-1.41 (2Η, m), 1.62-1.70 (4H, m), 1.80 (3H, d), 1.87-1.95 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.33-2.38 (3H, m), 2.79-2.90 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.89 (1H, q), 7.33-7.41 (5H, m), 7.94 (1H, s), 9.25 (1H, s). GTP rS(IC5 〇 _ : 0.268 實例61 氣基-6-[(2-網基四氮p比洛-1-基）甲基】-5-戍酿基p比咬·2_ 基卜N-[(l-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧酿胺 根據實例13⑷製自1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（實例17(b)) (120毫 克，0·29毫莫耳），獲得1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：122毫克（72%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.95 (3Η, t), 1.18-1.22 (1Η, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.62-1.87 (7H, m), 2.02-2.11 (3H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.81 (2H, t), 3.12-3.23 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 4.78-4.91 (3H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 8.20 (1H, s), 9.49-9.59 (1H, m). GTP rS(IC5 〇 aM) ： 0.033. 實例62 氣基-5-(5-乙基-1，3-〃亏嗅-2-基）·6-[(2-嗣基四氮p比洛-1-基）甲 基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]磺醯基}六氫吡啶-4· 128035 -183- 200902513 羧醯胺 ⑷ 1-P-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基】-6-丨(2-酮基四氫吡咯-1_ 基）甲基】吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-(氟基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风 啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯（實例42(a)) (1克，2.3毫莫 耳）溶於DCM (1〇毫升）中，在5°C下，添加1-胺基-2-丁醇（〇.3 毫升，3.5毫莫耳）與DIPEA ((X8毫升’ 4.65毫莫耳）。將反應 混合物在5°C下攪拌1〇分鐘，將粗製物質直接裝填至矽膠 上，並藉急驟式管柱層析純化（EtOAc: EtOH 100 : 0至90 : 10)， 獲得H3-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_ 基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：〇 96 克（82%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 0.86 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.39-1.46 (1H，m)，1.52 (2H, qd)，1.86 (2H，dd), 1.94 (2H，五重峰），2.23 (2H, t), 2.55 (1H, tt), 3.03-3.10 (1H, m), 3.14-3.24 (3H, m), 3.38 (2H, t), 3.44-3.50 (1H, m), 4.24 (2H, d)s 4.59 (2H, s), 4.68 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, t).
Ms m/z : 500 (M+l), 498 (M-l). (b) l-{3_氰基-5_[(2-酮基丙基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫峨嘻 -1-基）甲基]峨啶-2-基}六氫吡啶_4_羧酸第三-丁酯 使M3-氰基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吨洛小 基）曱基]峨啶-2-基}六氫吡啶斗羧酸第三_丁 |旨（實例62(a)) (250毫克，0.5毫莫耳）溶於DCM(3.7毫升）中，添加DessMartin 過碘院（1.3毫升’ 0.6毫莫耳），並將反應混合物攪拌過夜。 128035 -184- 200902513 添加NaHC〇3 (水溶液）（5毫升），並過濾沉澱物，分離有機 相’脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得粗製物質。添加甲 基四氫呋喃（5毫升），並將固體過濾，使有機溶液在真空中 濃縮，獲得1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基）胺曱醯基]-6-[(2-酮基四氫 吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸第三-丁酯。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.03 (3Η, t), 1.36 (9Η, s), 1.65-1.72 (2H, m), 1.90 (2H, dd), 2.02 (2H，五重峰），2.32 (2H, t), 2.39-2.47 (3H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 3.65 (2H, t), 4.17 (2H, d), 4.28 (2H, d), 4.64 (2H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, t).
Ms m/2 ： 498 (M+l), 496 (M-l). (c) 基-5_(5_乙基-l，3-p号嗤-：2-基）-6_【(2·網基四氫p比洛小 基）甲基]P比咬-2-基}六氫P比咬_4·叛酸第三-丁酯 使1-{3-氰基-5-[(2-酮基丙基）胺曱醯基]各[(2-酮基四氫吡0各 -1-基）曱基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-叛酸第三-丁酯（154毫克， 0.26毫莫耳）溶於DCM (3毫升）中’添加峨α定（〇 42毫升，5.14 毫莫耳）、DMAP (3.14毫克，0.026毫莫耳）及氯化三氣乙醯 (0.26毫升’ 2_3毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘， 添加IN HC1 (5毫升）與DCM (2毫升），使有機相直接裝填至 碎膠上’並藉管柱層析純化’獲得1_{3-氰基_5_(5_乙基号 。坐-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基风啶_2基丨六氫吡啶冰 羧酸第三-丁酯。產量：88毫克（71%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) ά 1.28 (3Η, t), 1.44 (9Η, s), 1.74-1.82 (2H, m)，1.95-2.00 (2H, m)，2.08 (2H，五重峰），2·45 (2H, t), 2_50 (1H, tt)， 2.72 (2H, q), 3.26 (2H, ddd), 3.50 (2H, t), 4.39 (2H, dt), 4.98 (2H, s), 6 81 128035 -185- 200902513 (1H, s), 8.30 (1H, s).
Ms m/z : 480 (M+l). (d) l-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-崎峻-2-基）-6-[(2-嗣基四氩p比洛-i_ 基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氰基-5-(5_乙基-l，3-p号。坐·2_基）-6-[(2-酮 基四氫峨D各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-缓酸第三-丁酯 (88毫克，0.183毫莫耳），獲得1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-噚唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]咐啶_2_基}六氫吡啶_4_叛 酸。產量：76毫克（98%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.31 (3Η, t), 1.79-1.89 (2Η, m), 2.01-2.09 (2H, m)，2.14 (2H,五重峰），2.60 (2H，t), 2.64-2.71 (1H，m), 2_75 (2H, q), 3.32 (2H, t), 3.55 (2H, t), 4.41 (2H, d), 5.01 (2H, s), 6.87 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Ms m/z ： 424 (M+l), 422 (M-l). (e) 1-{3-氱基·5_(5-乙基-1，3-ρ号吐-2-基）-6-[(2-明基四氫n比洛-l- 基）甲基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基）胺基]確醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1，3-ρ号嗤-2-基）-6-[(2-酉同 基四虱ρ比11 各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫ρ比咬-4-羧酸（32毫克， 0.076宅莫耳），獲得1-{3-氰基_5_(5-乙基-1,3-7号α坐-2-基）-6-[(2-酉同 基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶_2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基] 磺酿基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：19毫克（41%)。 !H-NMR (600 MHz, CDC13) (5 1.30 (3H, t), 1.73-1.85 (4H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.44-2.50 (1H, m), 2.74 (2H, q), 3.08-3.13 (2H, m), 128035 -186- 200902513 3.45 (3H, s), 3.45-3.48 (2H, m), 4.38-4.43 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.32 (1H, s), 9.37 (1H, s).
Ms m/z ： 610 (M+l), 608 (M-l). GTPrS(IC50_: 0.03. 實例63 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氟基-5-(5-乙基-1，3-噚唑-2-基）-6-[(2-酮基四 氫吡咯-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 根據實例l(i)製自1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮 / ' 基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸（32毫克， 0.076毫莫耳），獲得N-(罕基磺醯基）-1-{3-氰基-5-(5-乙基-1，3-哼 0坐-2-基）-6-[(2-S同基四氫p比π各-1-基）甲基]被。定-2-基}六氫p比。定-4-羧醯胺。產量：20毫克（46%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.29 (3H, t), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.92 (2H，m), 2·13 (2H,五重峰），2.44-2.53 (1H，m)，2.57 (2H, t), 2.78 (2H, q), 3.16-3.28 (2H, m), 3.62 (2H, t), 4.53 (2H, d), 4.57 (2H, s), 4.75 (2H, s), / 7.13 (1H, s), 7.24-7.38 (5H, m), 8.28 (1H, s).
I
Ms m/z ： 577 (M+l), 575 (M-l). GTPrS(IC5〇 μΜ) ： 0.021. 實例64 氣基-5-(5-乙基-l，3-p号也-2-基）-6-[(2-網基四氮p比'!-1-基）甲 基Η啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基】確醯基}六氫吡啶·4· 羧醯胺 ⑻ 1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基】-6-[(2-酮基四氩吡咯-1· 基）甲基]吡啶-2-基}六氩吡啶-4-羧酸第三-丁酯 128035 -187- 200902513 根據實例62(a)製自1-{3-氣基-5-(氣基幾基）-6-[(2-酮基四氫 p比0各-1-基）甲基]ρ比咬-2-基}六氫p比咬-4-竣酸第三-丁醋（實例 30(h)) (1克，2.27毫莫耳），獲得i-{3-氯基_5-[(2-羥丁基）胺甲醯 基]-6-[(2-酮基四氫p比u各_ι_基）甲基]p比。定_2_基}六氫p比咬_4_叛 酸第三-丁酯。產量：640毫克（55%)。 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) <5 0.87 (3H, t), 1.24-1.32 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.39-1.47 (1H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.94 (2H, 五重峰），2·23 (2H，t)，2.45 (1H，tt)，2.90 (2H，t)，3.05-3.12 (1H，m), 3.22 (1H, dt), 3.39 (2H, t), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.54 (2H, s), 4.67 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.40 (1H, t).
Ms m/z : 509 (M+l), 507 (M-l). (b) l-{3-氣基-5-[(2-_基丁基）胺甲酿基】_6-丨(2-嗣基四氫I»比洛 -1-基）甲基]比咬-2-基}六氫p比咬-4-敌酸第三-丁酷 根據實例62 (b)製自1-{3-氣基-5-[(2-羥丁基）胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶_4-羧酸第三-丁 酯（200毫克’ 0.393毫莫耳）’獲得ι_{3-氯基-5-[(2-酮基丁基） 胺甲醯基]-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基]ρ比啶_2_基}六氫吡 咬_4·叛酸第三-丁酯。產量：115毫克（58%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.07 (3Η, t), 1.42 (9Η, s), 1.79 (2Η, ddd), 1.89-1.96 (2H, m)，2_06 (2H，五重峰），2.34 (2H, t), 2.38 (1H, tt), 2_48 (2H, q), 2.84-2.93 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.87 (2H, d), 4.24 (2H, d), 4.65 (2H, s), 7.76 (1H, s), 9.27 (1H, t).
Ms m/z : 507 (M+l), 505 (M-l) (c) l-{3-氯基-5-(5·乙基-1，3_喝唑基）_6_[(2·酮基四氮吡咯-i- 128035 -188- 200902513 基）甲基]峨咬-2-基}六氫p比咬_4_缓酸第三_丁西旨 根據實例62(c)製自1-{3-氯基_5-[(2-酮基丁基）胺曱醯 基]-6-[(2-_基四氫吡咯-1-基）甲基],比啶_2_基}六氫吡啶冬羧 酸第三-丁醋（708毫克’ 1.4毫莫耳），獲得氯基_5_(5_乙基 -l，3_p号唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯_1_基）曱基]吡啶_2_基丨六氫 吡啶-4-羧酸第三-丁酯。產量：690毫克（1〇〇〇/0)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.28 (3Η, t), 1.45 (9Η, s), 1.75-1.88 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.06 (2H,五重峰），2.40 (1H, tt)，2.46 (2H，t), 2.72 (2H, qd), 2.89-2.98 (2H, m), 3.50 (2H, t), 3.93 (2H, d), 4.93 (2H, s), 6.83 (1H, s), 8.09 (1H, s).
Ms m/z ： 489 (M+l) (d) l-{3-氯基-5-(5-乙基-l,3-p号唾-2-基）-6-[(2-嗣基四氫p比略-1-基）甲基】吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧酸 根據實例1(h)製自1-{3-氣基-5-(5-乙基-1,3』号吐-2-基）-6-[(2-酮 基四氫峨0各-1-基）甲基]p比咬-2-基}六氫p比咬_4-缓酸第三-丁酯 (650毫克，1.33毫莫耳）’獲得1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-喝唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫ρ比洛-1-基）甲基]p比咬_2_基}六氫(I比咬_4_敌 酸。產量：331毫克（56%)。 ^-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3Η, t), 1.57-1.69 (2Η, m), 1.84-1.92 (2H，m), 1.97 (2H,五重峰），2·26 (2H, t)，2.45-2.52 (1H，m)， 2.72 (2H, q), 2.96 (2H, t), 3.44 (2H, t), 3.86 (2H, d), 4.77 (2H, s), 7.03 (1H, s), 8.10 (1H, s).
Ms m/z ： 433 (M+l), 431 (M-l) (e) l-{3-氣基-5-(5_乙基-l，3·17号嗤_2·基）-6-[(2-嗣基四氫p比略-1- 128035 -189- 200902513 基）甲基]比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基)(甲基）胺基】磺醯基}六氫吡 啶-4-羧醯胺 按實例13⑷以類似方式製自丨_{3_氣基_5_(5_乙基_13_噚唑-2_ 基）-6-[(2-酮基四氫吡咯+基）甲基]吡啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸（50毫克’ 0.116毫莫耳），獲得丨_{3_氯基_5_(5_乙基·u噚唑_2_ 基）-6-[(2-_基四氫吡咯小基）甲基]吡啶_2_基卜N_{[(4_氟苯 基X曱基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4·羧醯胺。產量：22毫克 (31%)。 f •H-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3H, t), 1.75-1.85 (4H, m), 2.04 (2H, 五重峰），2.34-2.41 (3H, m)，2.73 (2H, q), 2.75-2.81 (2H，m), 3.43 (2H, t), 3.46 (3H, s), 3.91 (2H, d), 4.92 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.47 (1H, s).
Ms m/z : 619 (M+l), 617 (M-l). GTPrS(IC5〇//M) ： 0.45. 實例65 r N_(爷基磺醯基氣基-5-(5-乙基-1,3-0号唑-2-基)-6-[(2-嗣基四 氫峨洛-1-基）甲基】ρ比咬-：2-基}六氫p比咬_4_叛醯胺 按實例13(d)以類似方式製自ι_{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-崎唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]峨啶_2_基}六氫吡啶_4_羧 酸（實例64(d)) (50毫克，0.116毫莫耳），獲得N-(节基磺醯 基H-{3-氯基-5-(5-乙基-l，3-p号峻-2-基）-6-[(2-嗣基四氫p比嘻-1-基）甲基Η啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺。產量：27毫克（40%)。 ^-NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.29 (3Η, t)5 1.77-1.88 (4H, m), 2.02 (2H, 五重峰），2_31 (2H，t), 2.37-2.45 (1H, m), 2.73 (2H, q)，2.76-2.84 (2H, m), 128035 -190- 200902513 3.42 (2H，t)，3.91 (2H，d)，4.64 (2H，s)，4.91 (2H，s)，6_83 (1H，s)，7.32-7.38 (5H, m), 8.11 (1H, s), 9.62 (1H, br s).
Ms m/z ： 586 (M+l), 584 (M-l). GTPrS(IC5〇 AM) ： 0.17. 實例66 N-(芊基磺醯基）-l-{5-丁醯基-3-氯基嗣基六氫咐咬小基） 甲基I吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 基本上根據實例30(e)至（k)中所述之程序’於步驟30(e) 中，使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-曱氧基-3,4-二氫-211-p比p各製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.91 (3H，t，J = 7_4 Hz), 1.54-1.70 (4H, m), 1.72-1.85 (6H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37-7.45 (3H, m), 8.26 (1H, s), 11.55 (1H, s)
Ms m/z ： 575 (M+l), 573 (M-l) GTP rS(IC5 〇 ^zM) ： 0.252 實例67 1·{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1_基）甲基]吡啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 基本上根據實例30(e)至（k)中所述之程序，於步驟30(e) 中，使用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-甲氧基_3,4-二氫-2H-吡咯，且於步驟30(k)中，以（N-(4-氟苯基）-N-甲基績醯胺置換 1-苯基曱基磺醯胺而製成。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.91 (3H，t，J = 7.4 Hz)，1.54-1.65 (4H， 128035 -191 - 200902513 m), 1.69-1.82 (6H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.85-2.97 (4H，m)，3.32 (3H，s,在水吸收峰下），3.34-3.39 (1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 4.66 (3H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.25 (1H, s), 11.61 (1H, s).
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l) GTPrS(IC50_: 0.445 實例68 / l-{5_ 丁醯基-3-氱基-6-[(2_酮基四氫峨嘻_i_基）甲基卜比咬_2_ 基}-Ν-[(1-苯基乙基）績醯基】六氫吡啶_4_缓醯胺 使1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）曱基]p比啶 -2-基}六鼠p比咬-4-魏酸（150毫克，〇_376毫莫耳）、TBTU (145 毫克；0.451毫莫耳）及dipEA(0.197毫升；1.13毫莫耳）之混合 物溶於DMF (4毫升）中，並在室溫下攪拌丨小時，然後，將 1-苯基乙烷磺醯胺（76.7毫克，0.414毫莫耳）（參閱Baskin，j等 人，Tetrahedron Letters, 20〇2,第8479-84頁）添加至反應混合物 中，並持續攪拌過夜。LCMS顯示一些起始酸留下。因此， 崎俊，添加另外 添加PyBrop (175毫克，0.376毫莫耳）。6 之1-苯基乙烷磺醯胺（35毫克；0·19毫莫耳），並將混合物在 至溫下留置過夜。LCMS顯示起始物質：產物/丨：1。將混合 物轉移至微小玻瓶，並在微波爐中’於80。(：下加熱，單一 節點加熱兩次’歷經3G分鐘。以職稀釋混合物，並以飽 和NaHC〇3(水溶液）洗務。以DCM萃取水相，且經過相分離 器過渡合併之有機相，及蒸發。使粗產物經過預備HPLC純 化C8 ’ 250 X 50毫米内徑，使用具有第二種酸溶離 128035 -192· 200902513 劑（¾ O/MeCN/FA ’ 95/5/0.2)之 MeCN 之漸增梯度液），獲得 l-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）曱基]吡啶_2-基}-N-[(1-苯基乙基）石黃醯基]六氫吡啶_4·羧醯胺，為白色固體。產 量：20毫克（9%)
Ms m/z : 566 (Μ+1), 564 (Μ-1) GTPrS(IC50 /Μ)： 實例69 丁酿基-3-氣基-6·[(2-嗣基四氮ρ比洛-1-基）甲基】p比咬_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基㈣醯基卜N_甲基六氫吡啶_4_羧 醯胺 於微波小玻瓶中，添加碘化甲烷（18〇微升；2.90毫莫耳）、 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡嘻-1-基）曱基]吡啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）（曱基）胺基]績醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺
(143毫克；0.241毫莫耳）、DIPEA (210微升；1_21毫莫耳）及DMF (4.0毫升），並將混合物在微波爐（單一節點加熱）中加熱至 ll〇°C ’歷經30分鐘。白色沉澱物已形成。使混合物於丽4(：1 與EtOAc之間作分液處理，以水洗滌，將合併之水相以Et〇Ac 逆萃取，並使合併之有機相濃縮，而得粗產物，使其藉預 備之HPLC純化（Kromasil C8，250 X 5〇毫米内徑，使用具有第 一種酸溶離劑（H2 O/MeCN/FA，95/5/0.2)之MeCN之漸增梯度 液）’獲得1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫ρ比哈-1-基）甲基] 峨咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]石黃醯基卜N_甲基六氫吡 啶-4-羧醯胺’為白色固體。產量：in毫克（91%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.98 (3H, t, J = 8.5 Hz), 1.64-1.87 (6H, 128035 -193 - 200902513 m)，2.08 (2H,五重岭，J = 7.5 Hz), 2.47 (2H，t, J = 8.3 Hz)，2.76-2.84 (4H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.09-4.17 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.93 (1H, s)
Ms m/z ： 608 (M+l), 606 (M-l) GTP rS(IC5 〇/M) ： 3.67 實例70 l-{5-丁醯基-3·氰基-6-[(2-酮基四氩吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磺醯基]-N-甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 根據實例69中所述之程序，製自1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基Η啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）續醯基] 六氫吡啶-4-羧醯胺（151毫克，0.278毫莫耳），獲得1-{5-丁醯 基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環戊 基曱基）續醯基]-N-曱基六氫吡啶-4-羧醯胺，為白色固體。產 量：123 毫克（79%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.51-1.77 (6H, m), 1.78-2.02 (7H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 3.21-3.33 (5H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 4.84 (2H, s), 8.19 (1H, s)
Ms m/z : 558 (M+l), 556 (M-l) GTP rS(IC5 〇 _ : 0.903 實例71 1_{3_氣基-6·[(2-嗣基四氮〃比洛-1-基）甲基]-5-戊酿基p比咬-2- 128035 -194· 200902513 基}-N-[(2,4_—氟芊基 站诚本呀规基卜N-f基六氫咐咬-4-叛酿胺 根據κ例69中所述 K私序，製自1-{3-氣基-6-[(2-«基四氫 比咯：基)甲基]_5_戊醯基吡啶冬基}_N_[(2,4_二氟苄基)磺醯 基]六氯峨°定销醯胺(22毫克，_毫莫耳），獲得H3_氯基 各[(2-酮基四氫峨„各小基）甲基]_5_戊醯基说咬_2_基卜呵n 氟芊基)確醯基]-N-甲基六氫吡啶冰羧醯胺，為白色固體。產 量：21毫克（95%)。
Ms m/z : 616 (Μ+1)，614 (Μ-1) f GTPrS(IC5〇/Μ) ： 0.903 128035 -195·

Claims (1)

  1. 200902513 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽：
    r 其中 % Ri表不r7c(o)、r17s、Ri8c⑼或基團 gII
    尺2表示視情況被硫插入之經取代（c〗_C12)烷基，經取代 之（Ci-Cu)烷氧基或經取代之（Ci_Ci2)烷硫基，其中任一個 此等基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧 基、氰基、（q-C!2)烷羰基氧基、羥基(Ci_Ci2)烷羰基氧基、 芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、（C1_C12)烷氧羰基、 (ci-c12)院基（c(s))、（Ci_Ci2)烷基（s(c〇))、（Ci_Ci2)烷硫基、 經基（C丨-(:丨2)烷硫基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、烷基 飧醯基、（q-C6)環烷基氧基、（C3_C6)環烷基硫基、 %烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（q 2)烷硫基二 芳基（CVC〗2)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、土雜 128035 200902513 壤基(c「cI2成硫基、雜環基Μ”戚基亞㈣基、雜環 基(Cl_Cl2)院基罐醯基、(㈣環烧基(Cl-c12)院硫基、 (C3-C6㈣基(Cl _Cl 2财亞伽基、％ %)環竭c] q 院基續醯基、（C1_C12)”基、芳縫基、雜環基羰基、芳 土（1丨2)烧羰基雜環基（Ci-C!2)烷羰基或式服3(2)0(2) 或糊NRa(2)Rb(2)基團，其中㈣）與㈣每-個且獨立地 表不H (q-C〗2)烷基、（Ci-Ci2)燒羰基，或Ra(2)與Rb(2)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶， 或以下基團之任-"個
    其中η為選自〇, i及2之整數，且R，為η、CN、〇H、鹵素（f, Cl，Br, I)原子’或基團⑥_Cs)烧基、芳基、烧氧基、 (q-c：8)烷硫基、（Cl-C7)環烷基、雜環基、芳基（Ci_c6)烷基、 %-C7)環烷基（Cl_C6)烷基、雜環基（Ci_c6)烷基之一，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F， Cl，Br，I)原子取代； 尺2進一步表示經取代之（q-Cu)烷氧基或經取代之（q-Cu) 烷硫基，其中任一個此等基團係被一或多個OH、芳基、 (C3_C0)環烷基或雜環基之任一個取代；尺2進一步表示被一 或多個鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之（(^-(：12)烷硫基；R2進一 128035 -2- 200902513 步表示（cvc12㈣基氧基、芳基幾基氧基、雜環基幾基氧 基，其中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任— 個取代；疊氮基、氰基、_素汜（：1，恥1)原子、〇11、％42) 烧氧基、（Ci-Cp)烧硫基、（q-D燒基亞續醯基、（q_Ci2) 烷基嶒醯基、（C3-C：6)環烷基氧基、（c^Q)環烷基硫基、扣3<6) ί哀烷基亞磺醯基、（C：3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳美硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫 基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基（c 芳基（q-cy烷基亞磺醯基、芳基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、+雜 環基（q-c^)烷硫基、雜環基（Cl_Ci2)烷基亞磺醯基、雜環 基％-(：12)院基續酿基、（C3_C6)環烷基（Ci_Ci2)烷硫基、 (C3-C6)環烧基（Ci-Cu)烧基亞續醯基、（c3_c6)環院基（c c ) 烷基磺醯基、（q-Ci2)烷羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳 基（C1 -Ci 2 )烧幾基及雜環基（C! -Ci 2 )烧幾基； 仏進一步表示未經取代之（Cl_Cl2)烷基，其附帶條件是心 同時表示羧基（C! -Ci 2 )烷基；R2進一步表示气 ((Ra(2))N(Rb(2))XCO)-基團，其中Ra(2々Rb(2)每一個且獨立 地表示Η、（CVCu)烷基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷基、雜環基 (C3 -C6)環烧基、（c3 -C6)環院基（c〗-C6)烧基、雜環基（Cl七6) 烷基，或γ(2)與Rb⑴和氮原子一起表示六氳吡啶、四氫叶6匕 咯、一氮四圜或氮丙啶； R3表示Η、CN、N02、鹵素（F，C1，Br，，（Ci_Ci2)烷基， 視情況被氧插入及/或視情況被0H、芳基、環烧基、雜學 基或一或多個鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代；％進一步表示视 128035 200902513 情況被一或多個_素汜α，Br，1}原子取代之（Ci_Ci2)烷氧 基’ R3進一步表示（C3 _C6)環烧基、羥基（Cl _Ci 2)炫基、（c! -Ci 2) 烷基 c(o)、（Cl_Ci2)烷硫基 c(0)、（Ci_Ci2)烷基 c⑸、（c〗_Ci2) 烷氧基C(〇)、（C3毛6)環烷氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Cl 2) 烷基C(O)、雜環基、雜環基(^〇)、雜環基烷基c(〇)、 (Ci-C12)烷基亞磺醯基、（Ci_Ci2)烷基磺醯基、（c厂Ci2)烷硫 基、（C3 -C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 ( 基硫基、芳基（ci_c丨2)烷硫基、芳基2)烷基亞磺醯基、 芳基（Ci-Ci2)烷基磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷硫基、雜環基 (q-Cu)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_Ci2)烷基磺醯基、 %烷基（q-Ci2)烷硫基、（q-C6)環烷基（Ci_Ci2)烷基亞磺醯 基、（C3_C6)環院基（C^-C!2)燒基續醯基或式NRa(3)Rb(3)基 團，其中Ra(3)與Rb(3)係獨立表示H、（Ci_c^)烧基、（Ci-Cn) 烷基c(〇)，或Ra⑴與Rb⑴和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； ( R4表示Η、CN、N02、鹵素(F，C1，Br，I}，（Ci_Ci2)院基， 視情況被氧插入及/或視情況被〇H、COOH、（q _c6)燒氧幾 基、芳基、環烧基、雜環基或一或多個鹵素（F，Cl，扮，D原 子取代；R4進一步表示（Cs-C6)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烷基、 (C!-C12)烷基c(o)、烷基環烷基、（Ci_Ci2)烷氧基， 其中烷氧基可視情況被一或多個鹵素（F, C1, Br，P原子、OH 及/或COOH及/或-C6)烷氧羰基取代；心進—步表示 (c! -c】2)烷硫基 c(o)' (q -q 2)烷基 c(s)、（Cl _Cl 2)烷氧基 c(〇)、 (c3-c6)環烷氧基、芳基、芳基（Ci_Ci2)烷氧基、芳基扣1<12) 128035 -4- 200902513 院基、芳基c(〇)、芳基(Ci_c】2)燒基c(〇)、雜環基、雜環基 c(〇)、雜環基（Ci_Ci2)燒基c(〇)、（Ci_c")燒基亞績酿基、 (q-c12)烧基磺醯基、(Ci_Ci綱基、_環烧基硫基、 方基亞續醯基、芳基伽基、芳基硫基、芳基(Cl_C12)烧硫 基、芳基（CA)院基亞續醯基、芳基（Ci_Ci2)燒基確醯基、 雜環基（C1-C12)院硫基 '雜環基（C1_C12)烧基亞續醯基、雜 環基(Ci-C12)烷基磺醯基、(C3_C6)環烷基(Ci_Ci2)烷硫基、 (，-c6)環院基(Cl_Ci2戚氧基、（C3_C6)環烧基(c^)燒基亞 磺醯基、（C3_C6)環烷基（Ci-C!2)烷基磺醯基或式NRa⑷Rb(4) 基團，其中Ra⑷與Rb⑷係獨立表示h、（c「Ci2)燒基'(CA) 絲c⑼，或Ra⑷與Rb⑷和氮原子一起表示六氫吡啶、四 氫咐略、一氮四圜或氮丙啶； 心表示Η或（Cl_Cl2)烧基❹基A%)烧基；其附帶條件 是’當μ未經取代之((^12戚基時'表7^基(elk) 烧基； μ示以12)烧基，視情況被氧插人及/或視情況被 0H、芳基、環院基、雜環基或—或多個M(F,a，Br，_ 子取代；r7進一步表示(C2_Ci2)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環院基、雜環基或_或多㈣素(F， Cl Br，！)原子取代；心進一步表示（kb)块基，視情況被 氧插入及/或視情況被QH、芳基、環院基、雜環基或一或 多個函素以…㈣子取代：〜進一步表示⑽裏烧 基、备基（c〗-C] 2)烧基、芳基或雜環基； R8表示Η (q-Ci2)烧基’視情況被氧插入及/或視情況 128035 200902513 被芳基、環烷基、雜浐I ,,., ”衣基或一或夕個鹵素（F，α，Br, p原子 取代；Rg進一舟矣- 不（Cs-C6)環烷基、羥基（q_Ci2)烷基、 (ci _ci 2)烧氧基、（Ci-Ci « 3 6)衣烷虱基、方基、雜環基、（(^-(：12) 烧基亞續酿基、、L^4+ rC】2 )烷基磺醯基、（Ci七! 2 )烷硫基、（q _c〇 J衣院基硫基、芳某& # _ 亞S醯基、方基嶒醯基、芳基硫基、芳 基（Ci -Ci 2 )燒硫基、芳其γ ρ w 方基（C] -Ci2)烷基亞石頁醯基、芳基（Cl _Ci 2) 烧基石黃臨基、雜環某^Γ * 土（q-C^2)烷硫基、雜環基（Ci_Ci2)烷基 ^ 雜環基（Ci-C!2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基 (C「Cl2)烧硫基、抑夂）環烷基（c「c12)烷基亞磺醯基或 (C3_C6)環烧基（C1_C12)燒基磺醯基； 14表丁 Η OH ’其附帶條件是此〇H基團必須遠離B環 主衣系、充中之任何雜原子至少2個碳原子，(q % 2)烷基，視 月兄被氧插入及/或視情況被一或多個㈤及c〇〇Re 代，、中R表不芳基、環炫基、雜環基或％ % 2)烧基， 視情況破-或多個^素识邙㈣原子嘯〜芳基“裒烷 基及雜壤基取代；Rl4進—步表示芳基、芳基氧 土芳基（Cl-Cl2)烷基、（Q-C6)環烷基（(^-(：12)烷氧基、雜環 基齒素(F, a，Br，D原子、（C3 (6)環絲、經基（Ci _Ci 2 )烧基、 (Ci-Cu)烷氧基、（(VQ)環烷氧基、（Ci_Ci2)烷基亞磺醯基、 (fl c12)烧基~酿基' (Ci_Ci2)烧硫基、％七6)環烧基硫基、 芳基亞續醯基、芳基績醯基、芳基硫基 '芳基(Cl_C12)烧硫 ^芳基（c〗_Cl2)烷基亞磺醯基、芳基（c^-c^)烷基磺醯基、 ”衣基（C! 2 )烷硫基、雜環基（Ci _c〗2 )烷基亞磺醯基、雜 嶮基说々2)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷基（c「cy烷硫基、 128035 200902513 (q-C6)壞烧基（q-C!2)烧氧基、（C3_C6)環烧基（Ci_Ci2成基亞 磺酿基或（q-Q)環烷基（C1_C12)烷基磺醯基；式 NRa(14)Rb(14)基團，其巾Ra(14)與Rb(M)係獨立表示η、 ^(^烷基^厂^烷基^^-^烷氧基匚⑼或 妁“)與Rb(")和氮原子一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一 氮四圜或氮丙啶； R15表示Η ’ 〇H，其附帶條件是此〇Η基團必須遠離㈣ /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_Ci2)烷基，視 十月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及 i 取代表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_Ci2)院基， 視情況被一或多個_素汜（：1，耿1)原子、〇11、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl5進一步表示芳基、芳基A:)心 基、芳基(Cl-Cl2)烧基、（C3-C6)環燒基(Ci_Ci2)烧氧基、雜環 基、鹵娜，a Br，D原子、（C3_C6)環院基、經基（Ci_Ci2)燒 基、％-〇12)院氧基、（C3_C6)環烧氧基、（Ci_Ci2)烧基亞確酿 基、f-C12)院基確醯基、（Cl_c12)燒硫基、（CVC6)環烷基硫 基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基％ Cl 2) 烧硫基、芳基(C1-C12)烧基亞績醯基、芳基(C1_C12)烧基確 酿基、雜環基(Cl-C12)烧硫基、雜環基(Ci_Ci2)燒基亞項酿 基、雜環基（CVD烧基賴基、（c3.C6)環貌基（Ci_D烧硫 基、（C3-C6)環烧基(Cl_Cl2)烧氧基、（C3_C6)環烧基(Ci_Ci2)烧 基亞磺酿基、（q-c：6)環烧基燒基磺醯基或式 咖15¥⑴）基團，其中妒⑴與Rb(15)係獨立表示Η、 (q-c12)烷基、（Cl_Cl2)烷基 c(0)、（c]_Ci2)烷氧基 c⑼，或 128035 200902513 Ra(15)與Rb(l5)和氮原子— 超表不/、虱吡啶、四氫吡略、一 氮四圜或氮丙啶； R17表示（Cl-Cl2财，視情況被氧插人及/或視情㈣ OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個齒素(Fciu)原 子取代；R17進-步表示（C3_C6)環烧基、經基（Ci〜)燒基^ (q-C!2)烷氧基、（q-C6)環烷氧基、芳基或雜環基； R!8表示（q-Cu)烷基，視情況被氧插入及/或視 OH、芳基、祕基、雜環基或—或多個画素咖^原 子取代；R1S進一步表示（CVC：6)環烷基、羥基（Ci_Ci2)烷基、 (q-Cu)烷氧基、（Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基； Rc為單鍵，或表示未經取代或經單取代或多取代之 (CVC4)次烷基、（CVC：4)酮基次烷基、（Ci_C4)次烷氧基或氧基 -(C! -C4)次烷基，其中任何取代基係各個別且獨立地選自 (CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、氧基_(Ci_c4)烷基、（C2_C4)烯基、 (C2-C4)炔基、（C3-C6)環烷基、羧基、羧基_(Ci_Cj烷基、芳 基、雜環基、硝基、氰基、鹵基（F, C1，Br，P、羥基、 NRa(RC)Rb(RC)，其中Ra(RC)與Rb(RC)個別且互相獨立地表示 氫、（Cl-C4)烷基，或Ra(Rc)與RbUO*氮原子一起表示六氫 吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶；RC進一步表示亞胺 基（-NH·)、N-取代之亞胺基（-NRi 9_)、（Cl -C4)次烷亞胺基或 N-取代之（Ci -Q )次烧亞胺基（-N(Rl 9 >((Ci &)次烷基），其中 所提及之次炫基係為未輕取代或被任何根據上文之取代 基單取代或多取代； R】9表示Η或（q -C4)烧基； 128035 200902513 Rd表示（q-C!2)烷基、（C3_C8)環烷基、芳基或雜環基且 任一個此等基團視情況被一或多個鹵素（f’Abu)原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為〇H、CN、N〇2、％ ^ 烷基、（q-q2)烷氧基c(0)、（CVCi2)烷氧基、函素取代之 (Ci-C12)烷基、（c3-c6)環烷基、芳基、雜環基、（Ci_Ci2)烷基 亞磺醯基、（C^Ci2)烷基磺醯基、（Cl_Cl2)烷硫基、鹵素取 代之（q-c^2)烷硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、芳基硫基、芳基(Ci_ci2)烷硫基、芳基（Ci_Ci2) 烷基亞磺醢基、芳基（C1_C12)烷基磺醯基、雜環基（C1_C12) 烧硫基、雜環基（c〗-Ci2)烷基亞績醯基、雜環基（c】2)烷 基磺醯基、（q-C6)環烷基（q-Ci2)烷硫基、（c3-c6)環烷基 (Ci-C!2)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基（c]_Ci2)烷基磺醯基、 三（CrQ)烷基矽烷基或式NRWRiORtKRd)基團，其中Ra(Rd) 與R ()係獨立表示Η、（C丨2)烧基、（C丨-C! 2)烧基c(0), 或R (Rd)與Rb(Rd)和氮原子一起表示六氫峨啶、四氫吡咯、 —氮四圜或氮丙啶； X表示單鍵、亞胺基（_NH_)、亞甲基（_CH2 ’亞胺基亞 甲基（CH^NH-) ’其中碳係連接至B_環/環系統，亞甲基亞胺 基(NH-CH2-) ’其中氮係連接至B_環/環系統，且在此等基團 中之任何碳及/或氮可視情況被（Ci七6)烷基取代；再者，χ 可表示基團（-0¾ -)η，其中η = 2-6，其視情況為不飽和及/ 或被一或多個取代基取代，取代基選自_素、羥基或 (Ci _C6)炫基之中； B為單環狀或雙環狀4至11-員雜環/環系統，包含一或多 128035 200902513 個氮，及視情況選用之一或多個選自氧或硫之原子，該氮 係連接至吡啶環（根據式I) ’而再者環/環系統係連接至 X，在另—個其位置上；取代基尺^與％5係連接至B環/環 系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此等遠 接）。 2.如請求項1之化合物，其中 心表示視情況被硫插入之經取代（Ci_C6)烷基，經取代之 (q-c：6)烷氧基或經取代之（Ci_C0)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（q-C6)烷羰基氧基、羥基（Ci_C6)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（C1_C6)烷氧羰基、（C1_C6)烷基 (c(s))、（C1_C6)烷基（s(co))、（(VC6)烷硫基、羥基（Ci_c6)烷 硫基、（CVC：6)烷基亞磺醯基、（Ci_c6)烷基磺醯基、％·&) 環烷基氧基、（CVQ)環烷基硫基、（q-c：6)環烷基亞磺醯基、 (q-Q)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基（q-c：6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烧基亞磺 醯基、芳基（Ci-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜 環基（c〗-Q)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烷基（Ci -c6)烷硫基、（c3 _c6)環烷基（Ci _c6)烷基亞磺 醯基、（C3_(：6)環烷基（q-C6)烷基磺醯基、（Cl_c6)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基（C1_C6)烷羰基、雜環*(C1_C6) 烷羰基或式NRa⑺Rb(2)或-(CO)NRa(2)Rb(2)基團，其中RaU) 與Rb(2)每一個且獨立地表示H、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6)烷羰 128035 -10· 200902513 基，或R叫與Rb⑺和氮原子一起表示六氮？比。定、四氮叶匕 咯、一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個 —N
    f 其中η為選自（^上及之之整數，且R，為H、CN、〇H、鹵素（F， Cl，Br，I)原子’或基團（Ci %戚基、芳基、％ 成氧基、 (Ci -cs)烷硫基、（c〗-c：7)環烷基、雜環基、芳基（c] _C6)烷基、 (c! -C7)環烷基（Cl -c：6)烷基、雜環基（(：丨_C6)烷基之一該基團 中之任一個係視情況被一或多個〇H&/或一或多個鹵素（F, Cl，Br, I)原子取代； 尺2進一步表不經取代之（q -C6)烧氧基或經取代之（Ci')烧 硫基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、（C3_C6) 環烧基或雜環基之任一個取代；尺2進一步表示被一或多個 鹵素（F, C1，I，Br)原子取代之-c6)烷硫基；r2進—步表示 (Q -C：6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、鹵素（F，Cl, Br，I)原子、〇H、（q-Q)烷 氧基、（c! -C6)烷硫基、（q -C6)烷基亞磺醯基、（Ci _C6)烷基磺 醯基、（A -C6)環烷基氧基、（C3 -C6)環烷基硫基、（C3 _C6)環烷 基亞磺醯基、（C3 -C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 128035 • 11 - 200902513 雜環基磺醯基、芳基（Ci_c6)烷硫基、芳 雜環基亞磺醯基 基(eve’基亞伽基、芳基以冰㈣喊、雜環基 (q -Q)院硫基、雜環基（Ci夂)烧基亞磺醯基、雜環基％夂) 烷基續醯基、（CVC6)環烧基（Ci_C6)烧硫基、⑥夂）環烷基 (q-Q)烧基亞績酿基、❿夂)環院基（Ci_C6)烧基確醯基、
    (CVC6)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基（C「C6戚幾 基及雜環基（CAm幾基；r2進—步表示未經取代之 (CVC6)院基’其附帶條件是Rs同時表示羧基（Cl%戚基； I進一步表示式（(Ra(2))N(Rb(2))xc〇)_基團，其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、（C]_C6)烷基、芳基、芳基 (CVC6)烧基、雜環基⑥句環烧基、（C3_C6)環烧基A%) 烷基、雜環基（CpC6)烷基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子_起表 示/、氫吡啶、四氫吡咯' 一氮四園或氮丙啶； R3表示Η、CN、N〇2、鹵素，（Ci_c6)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、芳基、環烷基、雜環基 或-或多個函素汜㈣⑽子取代：心進一步表示視； 況被一或多個画素（F，C1，Br，D原子取代之（Ci _C6)烷氧基；化 進一步表示（(：3-(：6)環烷基、羥基（(：ιΑ)烷基、（Cl%)烷基 C(O)、（C! -c6)院硫基 C⑼、（Ci _c6)院基 c(s)、（Cl _c6)燒氧基 C(O)、（Cs-Q)環烷氧基、芳基、芳基c(〇)、芳基（C1_C6)燒基 c(0)、雜環基、雜環基c(0)、雜環基（Ci_Q)烷基c(〇)、 烷基亞磺醯基、（Cl A)院基磺醯基、（Ci _Q)烧硫基、（c3 ) 環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳 基（CVC：6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基％七6) 128035 12 200902513 ^基基、雜環基((：ι(6)⑨硫基、雜絲燒基亞 «基、雜環基（Cl_C6)烧基續醯基、（c3_C6)環烧基（c厂c6) 烷硫基、（C3-C6)環烷基（q-C6)烷基亞磺醯基、（C3_C6)環烷基 (C〗-Q)燒基磺醯基或式服…⑽⑴基團，其中與妒⑴ 係獨立表示Η、（Ci夂)烧基、％必)燒基c⑼，或…⑴與妒⑴ 和氮原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙 啶； / R4表示 Η、CN、N〇2、函素(F，a，Br，，A%)院基，視 情況:皮氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、(q依氧艘 基芳基、％烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，ci，扮，乃原 子取代；R4進一步表示（C3_C6)環烷基、羥基（Cl-C6)院基、 (CVC6)烧基c(0)、（Ci_C6)院基環烧基、（Ci_c6)烧氧基，其中 烧氧基可視情況被—或多個函素(F，Cl，Br, I)原子⑽及/或 COOH及/或（Cl_C6)烧氧幾基取代；&進—步表示（μ)烧 硫基 c(o)、(Cl_C6)烷基 c(s)、(Ci_c6)烷氧基 c(〇)、％ 句環 烧氧基、芳基、芳基(Cl句院氧基、芳基⑽、芳基(μ) 烧基c(o) '雜環基、雜環基c(〇)、雜環基（c^腺基c⑼、 (q-c6)烧基亞續醯基、（Ci_C6)烧基確酿基、％_c6)烧硫基、 (CVC6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基 '芳基磺醯基、芳基硫 基、芳基（q-C6)烷硫基、芳基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、芳基 ((VQ)烧基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烧硫基、雜環基⑥夂) 烷基亞磺醯基、雜環基（q-C6)烷基磺醯基、（C3_C6)環烷^ (Ci -c6)烧硫基、（C3 _c6)環院基（Ci _c6)烧氧基、％七^環烷基 (q -c6 )烧基亞續醯基、（c3 _c6)環烧基(Ci _c6 )烧基續酸基或式 128035 • 13 - 200902513 NRa⑷妒⑷基團，其中…⑷與妒⑷係獨立表示h、％七ο 烷基、（Ci-Q)烧基C(O)，或Ra⑷與Rb(4)和氮原子一起表示 六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬； R5表不Η或（Ci -Q)烷基或羧基（c! -C6)烷基；其附帶條件 是’當I為未經取代之（q-C6)烧基時，心表示竣基（Ci_C6) 烧基； &表示（q-C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 厂 OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素(f，α，恥〗)原 ' 子取代；R7進—步表示％必）稀基，視情況被氧插i及'/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多個_素见 Cl，Br，I)原子取代；r7進一步表示（C2_c6)炔基，視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或一或多 個i素（F，a，Br，D原子取代；R7進一步表示（C3 _C6)環院基、 罗生基（Ci -C6)烧基、芳基或雜環基； /表示Η，(㈣)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 C 芳基、環烧基、雜環基或—或多個i素$(^1)原子取 代i R8進一步表示（C3 )環燒基、經基(q -C6 )烧基、（Cl -C6 ) 烷乳基、（C3-C6^烧氧基、芳基、雜環基、（Μ戚基亞 確醯基、（Cl-C6)烧基績醯基、（Cl_C6)院硫基、（C3_C6)環烧基 硫基、芳基亞伽基、芳基韻基、芳基硫基、芳基(C1_C6) 烧硫基、芳基(Cl-C6)烧基亞續酿基、芳基（Ci_c6)燒基石黃臨 基、雜環基（CA)烧硫基、雜環基（(：1(6)燒基亞續酿基、 雜環基（CVC6戚基確醢基、（(VC6)環燒基硫基、 (C3-C6)環烧基（Cl_c6)烧基亞續酿基或環烧基（C!句 128035 -14- 200902513 烷基磺醯基； Rm表示Η，OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ 烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H&c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烧基、雜環基，或（Ci_C6)烧基， 視情況被一或多個鹵素（F，α，ΒΙ;Ι)原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rw進—步表示芳基、芳基（Ci_c6)院氧 基、芳基（C! -C6)烷基、（c：3 )環烷基(Ci _Q)烷氧基、雜環基、 A素（F，Cl，Br’ I)原子、❿必)環烷基、羥基（Ci_C6)烧基、 ⑥心)院氧基、環烷氧基、A%)烧基亞磺醯基、 (Q-C6)院基磺醯基、（Ci_C6)烧硫基、（C3_C6)環烷基硫基、芳 基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基硫基、芳基（Ci_C6)烷硫基、 芳基（q-Q)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_C6)烷基磺醯基、雜環 基（CVQ)烷硫基、雜環基（C〗_C6)烧基亞磺醯基、雜環基 (Cl_C6)烧基續酿基、（c3-c6)環烧基（c!-c6)烧硫基、（C3-C6) 裱烷基-C6)烷氧基、環烷基（Ci _c6)烷基亞磺 醯基或 ((VQ)環烷基(q-c：6)烷基磺醯基，式基團，其 中R ()與R 04)係獨立表示η、（c丨A)院基、（Cl%)烧基 C(〇)、（Cl_C6)院氧基C(O)，或Ra(〗4)與Rb(l4)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯'一氮四園或氮丙啶； Rl 5表示Η ’ 〇H ’其附帶條件是此OH基團必須遠離B環 /ί衣系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ _c^烷基，視 ί月況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代’其中R表不芳基、環院基、雜環基，或（C】-C6)烧基， 128035 -15· 200902513 視情況被一或多個鹵素原子、〇h、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rl5進—步表示芳基、芳基（Ci_C6)烧氧 基、芳基(q -c6)烷基、(c3_C6)環烷基％夂)烷氧基、雜環基、
    鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（c3_C6)環烧基、經基（Ci_C6成基、 (q-Q)烧氧基、（cvc：6)環烷氧基' (c〗％)烧基亞磺醯基、 心句烧基績醯基、（Ci_C6)烧硫基、（C3_c6)環烧基硫基、芳 ，亞《基、芳基俩基、緑硫基、芳基％句烧硫基、 芳基（Ci-C6)烷基亞磺醯基、芳基（Ci_c6)烷基磺醯基、雜環 基（Ci-Q)烧硫基、雜環基（Ci_C6)院基亞磺醯基、雜環基 (q-c：6)院基續醯基、（CrQ)環烧基（Ci_c6)烧硫基、⑹夂） 環燒基(Cl -c6)^氧基、（c3_C6)環燒基(Ci _c6)烧基亞績酿基、 (匸3 -C6)環烧基(c! -C：6 )烧基績酿基或式胤3 (i5〉Rb (〗5〉基團，其 中R…”與Rb。”係獨立表示Η、(Ci_C6)烷基、烷基 C(〇))、（Ci-C6 )烧氧基C(0) ’或Ra( 1 5 )與Rb (丨5 )和氣原子一起 表不六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙咬； Ru表示（q-c：6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 0H、方基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F, α，恥〇原 子取代；R1?進一步表示（q-C6)環烷基、羥基（Ci_C6)烷基、 (Cl C6 )烧氧基、（Cg -Cg )¾烧氧基、芳基或雜環基. 心8表示（C! -C6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 0H、芳基、環烷基、雜環基或一或多個鹵素（F，C1扭丨)原 子取代；Rls進一步表示（CVQ)環烷基、羥基（Ci_q)烷基= (Cl-C6)烷氧基、（Cs-C6)環烷氧基、芳基或雜環基；且 Rd表示（q-c：6)烷基、（q-C8)環烷基、芳基或雜環基，且 128035 -16- 200902513 任一個此等基團視情況被—或多個齒素识邙恥❶原子及/ 或一或多個下列基團取代，取代基為〇H、CN、n〇2、％ _q) 烷基、（Ci -C6)烷氧基c(0)、（Ci夂)院氧基、_素取代之（Cl心） 烷基、（C3 -(^6)¾烷基、芳基、雜環基、（Ci _CJ院基亞磺醯 基、（q-C6)烷基磺醯基、（Ci_C6)烷硫基、鹵素取代之（Ci_cj 烷硫基、（C3<：6)環烷基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、 芳基硫基、芳基（q-Q)烷硫基、芳基（Ci_Q)烷基亞磺醯基、 芳基（q-C6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷硫基、雜環基 (q-C6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷基磺醯基、（C3_C6) 環烷基（q-C6)烷硫基、（Q-C6)環烷基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、 (C3 -C：6 )環烷基（q _(：6)烷基磺醯基、三（Ci _c4)烷基矽烷基或式 NRa(Rd)Rb(Rd)基團，其中Ra(Rd)與Rb(Rd)係獨立表示η、 (Ci-C6)烧基、（Cl_c6戚基c(0)，或㈣叫與妒…）和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶。 3.如請求項2之化合物，其中； Ri表示R7C(0)或基團gn
    R2表示視情況被硫插入之經取代（C! -C6)烷基，經取代之 (Ci-C6)烷氧基或經取代之（Cl_C6)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、羧基、氰 基、（Ci-C6)烷羰基氧基、羥基（q-Q)烷羰基氧基、芳基羰 基氧基、雜環基羰基氧基、（q-Q)烷氧羰基、（q-Q)烷基 (c(s))、（CrC。烷基（S(CO))、（CrQ)烷硫基、羥基（q-c。烷 128035 -17- 200902513 硫基' 戚基μ酿基、（Ci_C6)院基確醒基、（c^) 環烧基氧基、（C3-c6)環燒基硫基、（Μ)環燒基亞福酿基、 (C3-c6)環烧基㈣基、芳氧基'芳基硫基、芳基亞績酿基、 芳基績醯基、雜環基氧基、雜《硫基、雜環基亞續醯基、 雜環基《基、芳基(Ci_c6财基、芳基(c「c6^基亞項 酉！基、芳基（Cl-C6)院基確醯基、雜環基（Μ)烧硫基、雜 環基⑥句烷基亞磺醯基、雜環基^夂)烷基磺醯基、 C (C3 -c6)環烧基(Cl _c6)貌硫基、（C3 _c6)環院基(c「c6戚基亞續 醯基、（C3-C6)環烧基(Ci_C6)烧基確醯基、（Ci句烧幾基、芳 基幾基、雜環基幾基、芳基(CA)烧幾基、雜環基(Cl_c6) 烷羰基或式NRa(2)Rb(2)4_(c〇)NRa(2)Rb⑺基團，其中Ra(2) 與Rb(2)每-個且獨立地表示Η、（Μ戚基、（Μ)燒幾 基或R ()與Rb(2)和氮原子一起表示六氯叶卜定、四氯峨略、 一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個 Ο /R， NC>
    '、中η為選自〇, 1及2之整數，且RI為Η、CN、OH、鹵素（F, Cl’Br’I)原子’或基團（Ci_Q)烧基、芳基、（CA)烷氧基、 (q-C6)烧硫基、（Ci_C7)環烷基、雜環基、芳基A%悚基、 (Cl_C7)環烷基（Ci-C6)烷基、雜環基（CVQ)烷基之一，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素(F, 128035 •18· 200902513 Cl，Br，I)原子取代； R2進一步表示經取代之（ci-C6)燒氧基或經取代之（Cl-C6)院 硫基，其中任一個此等基團係被—或多個〇H、芳基、化y 環烧基或雜環基之任-個取代；化進—步表示被一或多個 i素（F，C1，I，Br)原子取代之（Ci_C6)烷硫基；心進一步表示 (q-c：6)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 中任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、_素(F，C1, Br，原子、〇H、（C「C6)燒 氧基、（Cl-C6)烧硫基、（Cl-C6)烧基亞石黃醯基、％夂)院基續 醯基、（c3-c6)環烷基氧基、（C3_c6)環烷基硫基、環烷 基亞碩醯基、(C3-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 芳基亞績喊、芳基《基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞賴基、#環基料基、芳基（C1_C冰硫基、芳 基（CVC6)烧基亞磺醯基、芳基（Ci_Q)燒基磺醯基、雜環基 (Ci-C6)烷硫基、雜環基（Ci_C6)烷基亞磺醯基、雜環基 烷基磺醯基、（q-Q)環烧基（Ci_Q)烧硫基、（c3夂)環烷^ (q -C6)烧基亞磺醯基、（C3%)環烷基（Ci _Q)燒基磺醯基、 (q-Q)烧幾基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烧羰 基及雜環基（Cl-C6)烷羰基；R2進一步表示未經取代之 (c! -Q)烷基，其附帶條件是同時表示羧基（C】七6)烷基； R2進一步表示式（(Ra⑺)N(Rb(2)))(C0)·基團，其中Ra(2)與 Rb(2)每一個且獨立地表示H、（Q-Q)院基、芳基、芳基 (cvc6)烧基、雜環基（C3_C6)環烧基、（C3_C6)環燒基 烷基、雜環基（Cl-C6)炫基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表 128035 •19· 200902513 示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； 〆 情況被氧插入及/或視情況被〇H '芳基、環烷基、雜環基 或-或多㈣原子取代;R3進一步表示視，清況被一或多： 鹵素（F，Cl，Br，I)原子取代之（c^c；6)烷氧基；&進一步表示 (c3-c6)環烧基、經基（Ci_C6)院基、⑥夂)烧基c(〇)、（c^) 烷硫基c(o)、（Cl_C6)烷基c(s)、（Ci_C6)烷氧基c(〇)、（c^) 環烧氧基、芳基、芳基c(0)、芳基(Ci_C6)燒基c(〇)、雜^ 基、雜環基C(〇)、雜環基(Cl _c6)燒基c(〇)、％ _Q)烧基亞碏 醢基或式NRa〇)Rb⑴基團，其中…⑴與妒⑴係獨立表示 Η、（q-Q)烧基、（Cl_C6)烧基c(〇)，或把(3)與妒⑴和氮原子 一起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶； R4表示Η、CN、N〇2、函素，A;)烧基視 情況被氧插入及/或視情況被〇H、c〇〇H、芳基、環烷基、 雜環基或-或多個鹵原子取代；M —步表示A%)環院 基、經基（c「c6)燒基、（Cl_c6)烧基c(0)、（Ci_c6)烧氧基，其 中烧氧基可視情況被-或多個_素(F，C1, Br，D原子、及 或COOH及/或甲氧碳基取代；&進—步表示a句烧硫基 ⑽:(Cl-C6)烧基c(s)、（Ci_c6)院氧基c(〇)、（C3_C6)環烧氧 基、方基、方基c(o)、芳基（Ci_c6)烧基c(〇)、雜環基、雜 壞基c(o)、雜環基（Ci_c6)院基c(0)或式NRa⑷Rb⑷基團，其 中Ra(4)與Rb(4)係獨立表 或Ra(4)與Rb(4)和氮原子 不 Η、（q -C6)烷基、（q -C6)烷基 c(0)， 一起表示六氫TT比σ定、四氫p比洛、一 氮四圜或氮丙啶； 128035 -20- 200902513 Rs表不H (C丨-C：6)院基’視情況被氧插入及/或視情況被 方基U基、雜環基或—或多個齒素(f，α，& p原子取 代；r8進-步表示(c3句環貌基、輕基(CVQ)烧基、（Ci_c6) 院氧基、（c3_c6)環貌氧基、芳基或雜環基； Ri4表不Η ’ OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離b環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（Ci_c6)烷基’視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇h及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環院基、雜環基，或（Ci_C6)炫基， 視情況被一或多個鹵素(F，cl，BrI)原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；rm進一步表示芳基、芳基院氧 基、芳基（c!-eg)烷基、（c^-C6)環烷基（Ci _C6)烷氧基、雜環基、 鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（(：3_C0)環烷基、羥基（Ci_c^烧基、 ((να)烷氧基、（CrQ)環烷氧基或式基團，其 中R與11 ()係獨立表示Η、（Ci -C6)院基、（Ci )烧基 C(O)、（q-Q)烧氧基C(0)，或RaU4%Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙啶；且 表示Η，0H，其附帶條件是此OH基團必須遠離8環 /環系統中之任何雜原子至少2個碳原子，（q _C6)烷基，視 情況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci_C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F，cl，Br，1}原子、〇H、芳基、環烷 基及雜環基取代；Rls進一步表示芳基、芳基（Ci_c6)= = 基、芳基(q -C6)烷基、（Cs -Q)環烷基(Cl -c；6)烷氧基、雜環基、 鹵素（F，Cl，Br，I)原子、（c^c：6)環烷基、羥基（C1_C6)烷基、 128035 -21 - 200902513 (Ci-CJ烷氧基、（C3-C6)環烷氧基或式NRa(i5)Rb(15)基團，其 中Ra⑴）與Rb(15)係獨立表示Η、（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷基 C(〇)、（(VC6)烷氧基C(O)，或Ra(15)與Rb(i5)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或氮丙咬。 4‘如请求項3之化合物，其中； &表示視情況被硫插入之經取代（c! -c0)烷基，經取代之 (Q -C6)烷氧基或經取代之（q -C：6)烷硫基，其中任一個此等 基團係被一或多個基團取代，取代基為疊氮基、缓基、氮 基、（q-C6)烷羰基氧基、羥基（q-c：6)烷羰基氧基、芳基幾 基氧基、雜環基羰基氧基、（c! -Q)烷氧羰基、（Ci _c6 )烧基 (C(S))、（CVC6)烷基（S(co))、（CVQ)烷硫基、羥基（Ci_c6)院 硫基、（C! -C6)烧基亞磺醯基、（C! -c6)燒基磺醯基、（c3 _c6) 環烷基氧基、（Cs-C6)環烷基硫基、（q-c：6)環烷基亞磺醯基、 (Cs-C6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、 芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、芳基（C1-C6)烷硫基、芳基（C1_C6)烷基亞磺 醯基、芳基（CVC6)烷基磺醯基、雜環基（Ci_c6)烷硫基、雜 環基（q-c：6)烷基亞磺醯基、雜環基（Ci_C6)烷基磺醯基、 (C3 -C6)環烧基（Cl -C：6)烧硫基、A %)環燒基(Cl _c^烧基亞磺 醯基、（C3 -Q)環烷基（Cl -Q)烷基磺醯基、（Ci _Q)烷羰基、芳 基羰基、雜環基羰基、芳基（C1_C6)烷羰基、雜環基（C1_C6) 烷羰基或式NRa(2)Rb⑺或·(⑽聰⑺妒⑺基團，其中γ⑺ 與Rb(2)每-個且獨立地表示η、(Ci_C6)烷基、(Ci_C6)烷幾 基，或Ra(2)與Rb(2)和氮原子一起表*六氨咐咬、四氮吼 128035 •22- 200902513 、一氮四圜或氮丙啶，或以下基團之任一個
    其中η為選自〇, i及2之整數，且R，為H、cn、〇h、齒素 Cl’Br’I)原子’或基團（Ci_C4)烧基、芳基、院氧基、 (CVC4)烷硫基、（^環烷基、雜環基、芳基（Ci-Q)烷基、 (q -C7)壞烷基（Ci七6)烷基、雜環基（Ci _c6)烷基之—，該基團 中之任一個係視情況被一或多個OH及/或一或多個鹵素（F, Cl，Br，I)原子取代； h進一步表示經取代之（Cl_Q)炫氧基或經取代之（Ci_c6)烧 坆基，其中任一個此等基團係被一或多個〇H、芳基、％ ) 環烷基或雜環基之任一個取代；1進一步表示被一或多個 鹵素（F，C1，I，Br)原子取代之说七6)烷硫基；&進一步表示 (q-Q)烷羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基，其 t任一個視情況被一或多個下列基團或原子之任一個取 代；疊氮基、氰基、_素出C1, Br，〗）原子、〇H、A%)院 乳基、（(VQ)烧硫基、（Ci_C6)烧基亞磺醯基、（Ci_C6)烧基磺 醯基、（(VQ)環烷基氧基、扣3<6)環烷基硫基、（C3-C6)環烷 基亞磺醯基、（C^C：6)環烷基磺醯基、芳氧基、芳基硫基、 方基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜環基氧基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、芳基(Ci_C6)烷硫基、芳 128035 -23- 200902513 基％-(：6财亞4醯基、芳基财磺醯基、雜環基 (Cl C6)院硫基、雜環基(c】烧基亞磺醯基、雜環基（c】A) 烷基〜醯基、(c3-c6)環烷基(Ci _c6)烷硫基、(c3 _c。環烷基 (Q-C：6)燒基亞續醒基、（q句環炫基（Cl%)炫基磺醯基、 (q-C6)娱;羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基烕羰 基及雜環基（C! -C：6)烧羰基；尺2進—步表示未經取代之 (C!-C6)院基’其附帶條件是&同時表示羧基（Cl%)院基； R3表示Η或式NRa(3)Rb(3)基團，其中Ra⑴與Rb(3)係獨立 表不Η、（C丨-C6)烧基、（C丨_c6)院基c(〇)，或Ra(3)與Rb(3)和氮 原子-起表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； R4表示CN、齒素（F，C1，Br，I}，R4進一步表示（Ci_C6)烧基 c(0)、(CVQ)烷氧基，其中烷氧基可視情況被一或多個鹵 素汜^^原子^只及/或⑺阳及/或曱氧羰基取代； R7表示（CVC6)烷基，視情況被氧插入及/或視情況被 OH '芳基、壞烷基、雜環基或一或多個鹵素沉C1,恥工）原 子取代；r7進一步表示（C2_C6)烯基，視情況被氧插入及/ 或視情況被OH、芳基、環烷基、雜環基或—或多個齒素汜 ⑽⑶原子取代-’心進一步表示心以快基視情況被氧 插入及/或視情況被OH、芳基、環烧基、雜環基或一或多 個函素(F，C1，Br，！)原子取代；R7進一步表示％ _Q )環燒基或 魏基（C^ -C6 )烧基； R8表示Η ’（CVC6)烧基’視情況被氧插入及/或視情況被 芳基、環炫基、雜環基或-或多個^抑，〇, & D原子取 代； 128035 -24- 200902513 Rm表示Η，OH，其附帶條件是此〇H基團必須遠離6環 /%系統中之任何雜原子至少2個碳原子，％ _C6)烷基，視 h況被氧插入及/或視情況被一或多個〇H、c〇〇H及c〇〇Re 取代；其中Re表示芳基、環烷基、雜環基，或（Ci _C6)烷基， 視情況被一或多個鹵素（F，α，Br，原子、0H、芳基、環烷 基及雜環基取代；心4進一步表示式1^3(14)1^(14)基團，其 中Ra(14)與Rb(14)係獨立表示H、烧基、烧基 f C(〇)、（C1_C6)院氧基 c(0)，或Ra(144Rb(14)和氮原子一起 表示六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四園或氮丙啶； Rl 5表示Η ; 如5奢求項1之化合物，其中； 心係選自包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙 基幾基、環丙基羰基、正-丁基羰基、4_丁烯小基羰基、3,3,3_ 二氟丙基羰基及5-乙基·1，3-噚唑-2-基； 心係選自包括（2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基與（2_酮基六氫 ί 吨啶-1-基）甲基； 尺3為Η; 心係選自包括氯基與氰基； 心為Η或甲基； I係選自包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環丙基、 正-丁基' 4-丁烯小基及3,3,3-三氟丙基； \為乙基； Ri 4 為 Η ; 5 為 Η ; 128035 -25- 200902513 Rc係選自包括亞甲基（-CH2-)、甲基曱川（-CH(CH3)-)、亞 胺基（-NH-)及曱基亞胺基（_n(CH3 )-); R! 9係選自Η或甲基； Rd係選自包括環丁基、環戊基、環己基、苯基、4_曱基 苯基、4-異丙基苯基、4-曱氧苯基、4-氟苯基、4-氣笨基、 2,4-二氟苯基及4-氰基苯基； X表示單鍵； 翁 B為4-次六氫吡啶小基，且取代基ri4與係連接至b % %系統，其方式係致使無四級銨化合物被形成（藉由此 等連接）。 6·如請求項M中任；項之化合物，其係具有式⑽:
    7,如明求項1-5中任—項之化合物，其係具有式（lb): R3
    8.如請求jg，c 1 , 項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ic): 128035 -26- 200902513
    9.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Id):
    ⑽。 10.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ie):
    11.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（If):
    12.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ig): 128035 -27- 200902513 r3
    (ig)。 13.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ih):
    (Ih)。 14.如請求項1-5中任一項之化合物，其係具有式（Ii): Ri
    15. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中R!表示R7C(0)。 16. 如請求項1-4中任一項之化合物，其中&表示基團gll
    M (gn)。 17.如請求項15之化合物，其係具有式（Iaa): 128035 -28- 200902513
    (Iaa)
    18·如請求項16之化合物，其係具有式（lab):
    dab) 〇 19_ 一種化合物，其係選自； 乙醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫？比洛-1-基）甲基]吡啶_2_ 基(苄基磺醯基）六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(芊基磺醯基丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_ 基）甲基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 乙酿基-3-亂基-6-[(2-銅基六氮ρ比σ定-1-基）曱基]p比σ定_2_ 基}-Ν-(爷基績醯基）六氫ρ比π定_4_叛酷胺 1-{5-丁醯基-3-氰基_6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）曱基]峨啶-2-基}-Ν-[(4-曱芊基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(4-曱苄基）績醯基]六氫吡啶·4·羧醢胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基 >比啶-2-基}-Ν-[(2,4-二氟爷基）績醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -29- 200902513 l-{5-丁醯基_3_氰基_6_[(2_g同基四氫吡咯小基）甲基风啶i 基}-N-[(環戊基曱基）確醒基]六n定錢醯胺 N-(竿基磺醯基H_{3_氰基·5_(環丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫 吡咯-1-基）曱基]吡啶_2_基}六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3_氰基-5-(%丙基羰基）_6_[(2_酮基四氫吡咯小基）曱基] 比疋2基} N-[(環戊基甲基）續醯基]六氫峨咬-4·叛醯胺 N-(爷基碍醯基）小{3_氰基各[(2_嗣基四氫吡咯小基）甲 基]-5-丙醯基吡唆_2_基丨六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨_基）甲基]_5_丙醯基吡啶_2_ 基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫峨咬_4胃缓醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯小基）甲基]_5_丙醯基峨咬_2_ 基}-N-[(環戊基甲基）確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_[(2_酮基六氫吡啶小基）甲基] p比咬-2-基}_N-{[甲基（苯基）胺基]續醯基丨六氫吡啶_4_羧醯胺 ^{3-氰基-5-(環丙基羰基）_6_p_酮基六氫吡啶—^基）甲基] 峨咬_2·基}·Ν_[(環戊基甲基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Ν-(爷基磺醯基w-p-氰基_5·異丁醯基冬[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）甲基 >比啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-5-異丁醯基_6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]吡啶 _2-基}-N-[(環戊基甲基鳩醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(環戊基甲基）磧醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 N_(苄基磺醯基）-1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊醯基吡啶_2-基}六氫吡啶_4_羧醯胺 128035 -30- 200902513 l-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 Μ3·氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]-5-戍臨基p比咬-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡啶-2-基}·Ν-{[甲基（苯基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-{[甲基（苯基）胺基]績醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-亂基-5-(¾丙基幾基）-6-[(2-酿I基四風ρ比洛-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-[(環丁基曱基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-5-(環丙基羰基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基] p比啶-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧 酿胺 N-(苄基磺醯基）小{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫p比σ各-1-基）曱基]-5-戊-4-炼醯基<»比 °定_2-基}-Ν-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶斗羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊_4_烯醯基吡 σ定基}-Ν-{[(4_氟苯基）(甲基)胺基]績醯基}六氫比fl定-4-叛酿胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比嘻-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基ρ比 °定_2-基}_N_{[甲基（苯基）胺基]項醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 N-(苄基續醯基）-1_{5-丁醢基-3-氯基-6-[(2-®j基四氫p比哈-1- 128035 -31 - 200902513 基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基_3_氯基-6-[(2-酮基四氫p比哈-1-基）甲基]p比啶_2_ 基}-N-{[(4-氟苯基X甲基）胺基]確醯基}六氫吡啶冰羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-g同基四氫p比嘻-1-基）甲基]p比啶_2· 基}-N-[(4-甲爷基）確醯基]六氫p比α定_4_缓酸胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡σ各-1-基）曱基]Ρ比啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫峨σ定_4_缓醯胺 1_{5_丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]Ρ比啶_2_ f ' 基}善{[甲基（苯基）胺基]續醯基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫叶t 0各-1-基）甲基]p比啶-2-基}-N-[(4-甲氧基苄基）續醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醢基-3-氰基-6-[(2-S同基四氫峨洛-1-基）曱基风啶-2-基}-N-[(環己基甲基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 丁酿基-3-鼠基-6-[(2-S同基四氮p比嘻-1-基）甲基]p比咬-2_ 基}-N-{[(4-氟苯基）胺基]確醯基}六氫吡啶·4-羧醯胺 / 5 Ν·(苯胺基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯 -1-基）曱基]吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}_N-[(環戊基甲基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1_{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比咯-1-基）甲基]-5-戊-4-稀酿基p比 啶-2-基}-N-[(4-曱芊基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 M3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基峨 咬-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）確醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-(4,4,4-三氟丁醯 128035 -32- 200902513 基㈣。定-2-基}-N-[(2,4-二氟芊基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-i_基）甲基]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基 >比咬-2-基}-N-[(4-甲苄基）續醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι·基）甲基;]_5_(4,4,4-三氟丁醯 基）峨啶-2-基}-N-[(環戊基曱基)確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡哈-1-基）甲基]·5_(4,4,4-三氟丁醯 基）峨啶-2-基}-Ν-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]罐醯基}六氫吡啶_4_ 羧醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]_5_戊醯基吡啶_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）胺基]續酿基}六氫ρ比σ定-4-緩醯胺 Ν-[(4-氰基爷基）績醯基]氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比略_ι_ 基）曱基]-5-戊龜基ρ比咬-2-基}六氫ρ比唆-4-叛酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫被〇各-1-基）甲基]-5-戍醯基ρ比。定_2_ 基}-Ν-[(環己基曱基）確醯基]六氫ρ比咬_4-缓酿胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基吡咬_2_ 基}-N-[(4-iso丙基爷基）績醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊-4-烯醯基，比 π定-2-基}-N-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]確酿基}六氫p比咬-4-缓醯胺 N-(爷基績醯基）-1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫峨洛-1-基）甲 基]-5-戊-4-烯醯基吡。定-2-基}六氫吡啶4-羧醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(環己基曱基）續醯基]六氫ρ比咬-4-缓醯胺 1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]吡啶-2-基}-N-[(2,4-二氟苄基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 128035 -33 - 200902513 l-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(環戊基曱基）確醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-P-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]-5-戊醯基咐咬_2_ 基}-N-[(2,4-二氟芊基）磺醯基]六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氣基-6-[(2-酮基四氫叶b 11 各-1-基）曱基]-5-戊酿基„比σ定_2_ 基}-Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]項醯基}六氫吡啶·4_羧酸胺 Ν-(卞基石頁酿基氣基-6-[(2-嗣基四風ρ比略_ι_基）甲 基]-5-戊醯基ρ比咬-2-基}六氫吡咬-4-羧醢胺 Ν-(字基續醯基）-l-{3-氰基-6-[(2-_基四氫I»比洛_1_基）甲 基]-5-(4,4,4-三氟丁醯基）吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 N-[(4-氯苄基）磺醯基]-i_{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡咯_丨·基） 曱基]-5-戊醯基吡啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氯基-6-[(2-酮基四氫吡洛-1-基）甲基]-5-戊醯基p比咬_2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）石黃醯基]六氫峨咬-4-叛醯胺 1-{3-氰基-6-[(2-酮基四氫p比0各-1-基）曱基]-5-戊醯基tr比咬-2-基}-Ν-[(1-苯基乙基）磺醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{3-氰基-5-(5-乙基-1,3-呤唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）曱基 >比啶-2-基}-N-{[(4-氣苯基）(曱基）胺基]績醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 N-(卞基石頁臨基）-1-{3-亂基-5-(5-乙基-l，3-fr亏。圭-2-基）-6-[(2-闕 基四1 p比D各-1-基）曱基]p比咬-2-基}六氫p比咬-4-叛S基胺 1-{3-氯基-5-(5-乙基-1,3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮基四氫吡咯-1-基）甲基]峨啶-2-*}-N-{[(4-氟苯基）(曱基）胺基]磺醯基}六氫 吡啶-4-羧醯胺 128035 -34- 200902513 N-(苄基磺醯基）-l-{3-氯基-5-(5-乙基-1，3-哼唑-2-基）-6-[(2-酮 基四氫p比η各-1-基）甲基]说°定-2-基}六氫峨。定-4-叛酿胺 Ν-(爷基磺醯基）-1-{5-丁醯基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫吡啶-1-基）甲基 >比啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺 1-{5-丁酿基-3-氯基-6-[(2-酮基六氫？比°定-1-基）甲基]ρ比唆-2-基卜Ν-{[(4-氟苯基）(甲基）胺基]續醯基}六氫吡啶_4_羧醯胺 丁醢基-3-氰基-6-[(2-酮基四氫ρ比嘻-1-基）曱基]u比咬_2_ f ^ 基卜Ν-[(1_苯基乙基）績醯基]六氫吡啶-4-羧醯胺 \ . 1-{5-丁醯基-3-氣基-6-[(2-酮基四氫吡咯_ι_基）甲基]峨啶_2_ 基}-Ν-{[(4-說苯基）(甲基）胺基]績醯基}_Ν_甲基六氫吡啶_4-叛 醯胺 1-{5-丁醯基_3_氰基_6_似_酮基四氫吡咯小基）曱基]峨啶_2_ 基} Ν-[(%_戊基甲基）確醯基]_Ν_甲基六氫吡啶_4_羧醯胺 1-{3-氯基-6_[(2_酮基四氫吡咯+基）甲基]_5_戍醯基吡啶冬 基}-Ν-[(2,4-二氟苄基）績醯基]_Ν-曱基六氫吡啶斗羧醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 2〇’ —種醫藥組合物’其包含如請求項1-19中任一項之化合物， 二併用樂學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。 .如請求項1至5盥19中 _ ^ 中任一項之化合物，供使用於治療上。 22. ~種如請求項μΐ9中 、 中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於户洛‘ ,s % /σ療血小板聚集病症。 23· ~種如請求項Μ9 途， —項之化合物於藥劑製造上之用 該樂劑係用於抑制ρ2γΐ2受體。 128035 -35- 200902513 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    128035
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