TW200902003A - Quinolone and tetrahydroquinoline and related compounds having NOS inhibitory activity - Google Patents

Quinolone and tetrahydroquinoline and related compounds having NOS inhibitory activity Download PDF

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200902003 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域係關於喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合 物’及其醫學用途。 【先前技術】 本發明之領域係關於喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合 物’及其醫學用途。 氧化氮（N0)在正常及疾病的過程都有著多種角 色，包含調節血壓、神經傳導及巨噬體防禦系統（Snyder 專 Scientific American,妓扒 \奶2.飞幻。N0 係由 一氧化氮合成酶之三種同功異構物所合成，一種結構型於 内皮性細胞（eNOS)、一種結構型於神經元的細胞 (nNOS)，及一可引起形在巨噬細胞（iN〇s)。這些酵素為同 二元體蛋白質，其催化L-精胺酸之5電子氧化作用，產生 N0及瓜胺酸（Citrulline)。各N〇s同功異構物所產生之 N0具有相當獨一的角色。當過度刺激或過度產生個別的 N0S同功異構物，尤其是nN〇s及iN〇s，會參與數種失 調，包括敗血性休克、關節炎、糖尿病、局部缺血_再灌 注損傷、疼痛及各種神經退化性疾病（Kerwin等人，/.氈A ⑽· 38:4343，1 995)，而抑制eN〇s功能會導致不欲的 效果，例如增強的白血球細胞及血小板活化、高血壓及增 加粥狀瘤的生成（Valance及Leiper，崩如化厂如狀 汐/此 2 002，/，939) 〇 N0S抑制劑具有使用作為治療多種失調的潛力。然 1084-9535-PF 5 200902003 而，保存生理上重要的— 夠優先地抑制nNOS多於 的需求。 氧化氮合成酶功能暗示了開發 eNOS的同功異構物選擇性抑制 m 劑 【發明内容] 本發明特$目+ r2巳為具有下式之化合物
Q R5
N
R3 (I) 其中 Q 為（CHR6V3; 立R:及各r獨立地為η、隨意地經取代的c…完 思地經取代的Ch院芳基、隨意地經取代的Ci4院雜環義 或隨意地經取代的C2-9雜環基； 、土’ 各R2及R3獨立地為H、Hal、隨意地經取代的Cl产 基、隨意地經取代的Ce，芳基、隨意地經取代的。二 基、隨意地經取代的雜環基、羥基、隨意地經取== C!-6烷氧基、隨意地經取代的Ch硫烷氧基、 (CH2)r2NHC(NH)R2A，或（CH2)r2NHC(s)NHR2A，或隨意地經 代的0-4烷雜環基， 其中r2為〇至2之整數、r2A為隨意地經取代的匸 烷基、隨意地經取代的C6,芳基、隨意地經取代的Ci ^ 芳基、隨意地經取代的cz-g雜環基、隨意地經取代的c
1084-9535-PF 200902003 烷雜環基、隨意地經取代的Ci_e碰烧氧基、隨意地經取代 的C!-4硫烷芳基、隨意地經取代的芳酿基、隨意地經取代 的Ch硫烷雜環基，或隨意地經取代的胺基； 各 R4 及 R5 獨立地為 Η、Hal、（CH2)r2NHC(NH)R2A，或 (CH2)r2NHC(S)NHR2A； 其中Y1及Y2各為Η，或Y1及Y2均為=0，或Y〗及Y2獨 立地為Η、隨意地經取代的Ch烷基、隨意地經取代的Cn〇 芳基、隨意地經取代的Ci-6烷芳基、隨意地經取代的c2-9 雜環基、羥基、隨意地經取代的Ch烷氧基、隨意地經取 代的Ch硫烷氧基，或隨意地經取代的Ci-4烷雜環基； 其中 R2、R3、R4 及 R5 僅其中之一為（CH2)r2NHC(NH)R2A 或（CH2)24NHC(S)NHR2A; 或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥. 於某些實施形態，Q為（CHWq R及各R獨立地為Η、隨思地經取代的ce烧基、隨 意地經取代的烷芳基、隨意地經取代的烷雜環基， 或隨意地經取代的C2-9雜環基； 各R2及R3獨立地為H、Hal、隨意地經取代的Ci e院 基、隨意地經取代的ce_ie芳基、隨意地經取代的6烷= 基、隨意地經取代的Cm雜環基’或隨意地經取代的 烧雜環基；
各 R4 及 R5 獨立地為 Η、（CH2)r2NHC(NH)R2A，或 (CH2)r2NHC(S)NHR2A S 其中Y1及Y2各為Η，或Y1及γ2均為=〇· 1084-9535-PF 7 200902003 其中R4及R5其中之一但非兩者為Η; 或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥。 於某些實施形態，Υ1及Υ2均為=〇且Q為（CHR6)2;或Υ1 及Y2各為Η且Q為（CHR6)2;或Y1及Y2均為=0且Q為CHR6; 或Y1及Y2各為Η且Q為CHR6;或Y1及Y2均為=0且Q為 (CHR6)3;或 Υ1 及 Υ2 各為 Η且 Q 為（CHR6)3。 於某些實施形態，R2、R3、R4或R5具下式： ζγν WH (II); 其中Ζ為R2A，例如其中R2A具下式： d>i \χ4 (I Π );且 各X1、X2、X4及X5獨立地擇自於：0、S、NR7、Ν，或 CR8; X3擇自於：Ν或CR8; R7為Η或隨意地經取代的（^-6烷基； R8為Η、Hal、隨意地經取代的C!-6烷基、羥基、隨意 地經取代的C!-6烷氧基，或隨意地經取代的Ch硫烷氧基； 其中X1、X2、X4及X5至少其中之一不為CR8。 R2A亦可具有下式： /X2
(III);且 各X'及X2獨立地擇自於：0、S、NH、N，或CH;其中X1及 X2至少其中之一不為CH。 1084-9535-PF 8 200902003 於例示化合物、X 1先
__ λ為CH及X2為S 例示化合物如表2所示。 本發明亦提供__ 或其醫藥上可接受之 形劑。 醫藥組合物’包含式（I)之化合物， 鹽或前驅藥及一醫藥上可接受之啤 本發明另一之转由去 已為—種治療於哺乳動物，例如人抑 中由於一氧化氮合成骑（N〇S)之作用所造成之症狀的方 法’包含對該哺乳動物投予有效量的本發明化 藥上可接受之鹽或前驅藥。 m醫 可以被預防或治療之症狀之例子包括：偏頭痛 無先兆W曼性緊張型頭痛咖)、帶有觸痛之偏頭痛或 藥物過量頭痛、神經疾病性疼痛、廳關連性神經性疼痛 、慢性頭痛、中樞後中風疼痛（cpsp)、藥物引起的痛覺迟 敏ayPeralgesia)，或觸痛、急㈣痛、慢性疼痛、糖尿 刪經性病變、化療引起之神經性疼痛、化學性依賴或 樂物成瘾、CNS失調、神經退化性疾病或神經損傷、心血 管相關症狀、糖尿病的腎病、發炎性的疾病，或腸胃失調。 此等症狀之特定例於此將敘述。較佳的症狀，為神經性疼 痛、CTTH、内臟性疼痛，及IBS。 、 该方法可進-步包括對該哺乳動物投予—類鴻片、一 抗抑鬱劑、一抗癲癇劑、非類固醇抗發炎藥物 —抗心律失常劑、GABA-B拮抗劑、一 alpha— 2 _腎上腺 素受器協同劑、一血清素5HTlB/1D協同劑'一 N—甲其一d_ 天門冬胺酸括抗劑、膽囊收縮素B拮抗劑、—仙心㈣
1084-9535-PF 9 200902003 p拮抗劑、一抗發炎化合物、DH卜敏❹生卜型弼通道护 抗劑、⑽ega-c〇n〇toxin—敏感性N_型飼通道拮抗劑、p/QD_ 型妈通道括抗劑、一腺苦激酶结抗劑m受器Αι協 同劑、一腺皆受器A2a括抗劑、一腺苦受器八3協同劑、 -腺#去胺酶抑制劑、—腺普核苦運送抑制劑、香草酸 (vanmcndHlU受器協同劑 '大麻素類⑻舰協同 劑'一 AMPA受器拮抗劑、海人草酸（kaini⑷受器括抗劑、 納通道阻斷劑、煙驗基乙酿基膽驗受器拮抗劑、LTp钟通 道、Κν1.4鉀通道、Ca2+—活化的鉀通道、SK鉀通道、ΒΚ鉀 通道、ΙΚ鉀通道、KCNq2/3鉀通道開放藥劑、毒蕈鹼们 拮抗劑、毒蕈鹼M1協同劑、毒蕈鹼Μ2/Μ3部分協同劑 /拮抗劑、一抗氧化劑、—抗精神病藥劑、〇ra多巴胺受 器抗帕金森氏藥劑。此等化合物之特別實施例於此提供。 較佳地，本發明之化合物選擇性地抑制神經元—氧化 氮合成酶UN0S)，尤其作用多於内皮一氧化氮合成酶 (eNOS)或可引起之一氧化氮合成酶（iN〇s)或兩者。 較佳地，針對此化合物觀察到之丨Cm或κ;值，針對 nNOS至少低於eN0S及/或iN〇s 2倍。更佳地，丨^或 Ki值至少低5、20、50 ’或1〇〇倍。於一實施形態，此1(：5〇 或Ki值低於介2倍及ι〇〇倍之間。於另一實施形態，eN〇s 之IC5。或Ki大於1〇 更佳地，eN〇S IC5。大於20 ， 最佳地eNOS IC5。或Ki大於30 /zM，可能需要eN0S之閾 值以避免任何直接eN0S媒介之壓縮人體血管組織。 例示之化合物在此敘述。
1084-9535-PF 10 200902003 本發明亦提供一醫藥組合物，包括一本發明之化合 物’及一醫藥上可接受之賦形劑。 本1明之特色為—治療或預防一哺乳動物中之症 片、人類，係由一氧化氮合成酶（N〇s)，例如nN0S 作用所s包括投予有效量的本發明之化合物至該嗔乳動 ~等症狀之例包括例如··偏頭痛頭痛（帶有及不帶有先 、）&性緊張型碩痛（CTTH)、帶觸痛之偏頭痛、藥物過 度使用頭痛'神經性疼痛、AIDS關聯性神經性疼痛、慢 性疼痛、中風後中樞疼痛(CPSP)、藥物引起之痛覺過敏及 /或觸痛’例如類鴉月引起之痛覺過敏、triptan (5 HT1D/1B協同劑)_引起之痛覺過敏/觸痛、急性疼痛、 慢性疼痛、糖尿病的神經性病變、三又神經痛、化療引起 之神經性疼痛（例如—iitaxol、cls_Platin、
Doxorulncin等）、骨癌痛、化學依賴或成瘾，例如藥物成 j古柯驗成瘾尼古丁成瘾、甲基安非他命-引起的神經 毋！· /@精耐欠、依賴或戒斷，或嗎啡（morphine)〇 片（_ld)引起的耐受性、依賴性、痛覺過^ (hyPeralgeSla)或戒斷、CNS失調，包括但不限於癲 焦慮、抑營（單獨或合併）、注意力缺失高活性失調 (ADHD)、心理變態（psych〇sis)或癡呆、神經退化性 或神經損傷’例如急性脊髓傷害'AIDS關聯性癡呆、 金森氏症j · 、 arkinson s dlsease)、阿茲海
UlZheimer’ S disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重= 症、神經毒性或頭部創傷、心血管相關症狀，例 I JSS\^ \
1084-9535-PF 11 200902003 CABG關聯性神鄉极招t a< 砰左丨生知害、低溫心臟停止（HCA)、中風後疼 痛、臟性休克、再灌注損傷或血管型失智症(vascuiar ―:)、、糖尿病的腎病 '發炎性的疾病例如骨關節炎 或神 ':兀1九’或胃腸失調’例如迴腸造口相關性腹瀉， 傾食症候群（D_ing Syndr_)，或内臟痛。 本發明之化合物亦可用於組合1種以上其他治療性藥 劑，以預防或治療上述症狀其中之一。 有用與本發明之化合物組合之例示藥劑，包括類鴉 片抗抑鬱劑、抗癲癇劑' 非類固醇抗發炎藥物 (NSAIDS)、抗心律失常劑、GABA-B拮抗劑、alpha- 2 _ 腎上腺素受器協同劑、血清素5HTu/id協同劑、N_曱基_d_ 天門冬胺酸拮抗劑、膽囊收縮素B拮抗劑、如㈣⑽p 拮抗劑（NK1)、抗發炎化合物、DHp_敏感性卜型鈣通 道拮抗劑、⑽ega-conotoxin_敏感性N_型鈣通道拮抗 劑、P/Q-型鈣通道拮抗劑、腺苷激酶拮抗劑、腺苷受器 Αι協同劑、腺普受器A2a拮抗劑、腺芽受器μ協同劑、 腺苷去胺酶抑制劑、腺苷核苷運送抑制劑、香草酸 (vanilloid)VRl受器協同劑、大麻素類CB1/CB2協同 劑、AMPA嗳器拮抗劑、海人草酸（ka丨n丨k)受器拮抗劑、 鈉通道阻斷劑（例如針對神經性疼痛之Navl8阻斷劑）、 煙鹼基乙醯基膽鹼受器協同劑、KATP鉀通道' κν1 4鉀通 道、Ca2+-活化的鉀通道、SK鉀通道、βκ鉀通道、IK鉀 通道，或KCNQ2/3鉀通道開放藥劑、毒蕈鹼拮抗劑、 毒蕈驗Ml協同劑、毒蕈鹼Μ2/Μ3部分協同劑/拮抗
1084-9535-PF 200902003 劑，及抗氧化劑。有用於與本發明之化合物組合之治療性 藥劑之特定例，列於表1。其他類別包括 CBl /CB2協同 劑，例如 dexanab i no 1 (HU-211)、脂肪醢胺水解酶抑制 劑、P2X purinergic阻斷劑，及NGF拮抗劑。 表1 表 1有用於和本發明之化合物組合之治療劑 類別 實施例 類鴆片（opioid) alfentanil、美妥芬諾（butorphanol )、似普羅啡 (buprenorphine)、可待因（codeine)、dextromoramide、右旋普 帕西芬（dextropropoxyphene)、地佐辛（dezocine)、二氫可待因、 diphenoxylate、愛托啡因（etorphine)、吩坦尼（fentanyl)、氫 可酮（hydrocodone)、氫嗎°非酮（hydromorphone)、盼0底丙酮 (ketobemidone)、左旋嗎況（levorphanol )、左美沙 _ (levomethadone)、美沙嗣（methadone)、美普他齡(meptazinol)、 嗎啡（morphine)、嗎啡（morphine)-6-葡糖苷、納布芬 (nalbuphine)、納洛酮(naloxone)、羥氫可待因酮（oxycodone)、 經二氫嗎啡酮（oxymorphone)、潘他。坐新(pentazocine)、配西丁 (pethidine)、piritramide、瑞芬太尼(remifentanil)、沙吩坦 尼（sulfentanyl)、痛辛定（tilidine)或 tramadol 抗抑鬱劑 (選擇性血清素 回收抑制劑） alaproclate ' citalopram 、 chlomipramine 、 escitalopram 、 femoxetine 、 fluoxetine 、 fluvoxamine 、 paroxetine 、 sertraline ，或 zimelidine· 抗抑鬱劑 (正腎上腺素-回 收抑制劑） adinazolam、ami ltriptyl inoxide、amineptine、amoxapine、 atomoxetine、bupropion、butriptyl ine、desipramine、doxepin、 desipramine 、 inaprotiline 、 nortriptyline (desmethylaraitriptyline) 、 demexiptiline 、 dothiepin 、 fluacizine 、 imipramine 、 imipramine oxide 、 iprindole 、 lofepramine 、 maprotiline 、 melitracen 、 metapraraine 、 norclolipramine 、 noxiptilin 、 opipramol 、 perlapine 、 pizotyline 、 propizepine 、 quinupramine 、 reboxetine 、 tianeptine 、 tomoxetine 、 trimipramine 或 viloxazine 抗抑鬱劑 (雙重血清素/正 duloxetine 、 milnacipran 、 mirtazapine 、 nefazodone ，或 venlafaxine 1084-9535-PF 13 200902003
類別 實施例 腎上腺素回收抑 制劑） 抗抑鬱劑 (單胺氧化酶抑 制劑） amiflamine ' iproniazid ' isocarboxazid ' M-3-PPC (Draxis) ' moclobemide、pargyline、phenelzine、tranylcypromine，或 vanoxerine 抗抑鬱劑 (可逆的單胺氧 化酶A形抑制 劑） bazinaprine 、 befloxatone 、 brofaromine 、 cimoxatone ，或 clorgyline 抗抑鬱劑 (三環類） amitriptyline 、 amoxapine 、 buriptyline 、 clomipramine 、 desipramine、dibenzepin、dothiepin、doxepin、imipramine、 iprindole 、 、 lofepramine 、 melitracen 、 opipramol 、 Nortryptyline、protriptyline，或 trimipramine ------_ 抗抑鬱劑 (其他） ----- adinazolam 、 alaproclate 、 amineptine 、 araitriptyline/chlordiazepoxide combination ' atiparaezole ' azamianserin 、 bazinaprine 、 befuraline 、 bifemelane 、 binodaline 、 bipenamol 、 brofaromine 、 caroxazone 、 cericlamine 、 cianopramine 、 cimoxatone 、 citalopram 、 clemeprol、clovoxamine、dazepini 1、deanol、demexiptiline、 dibenzepin、dothiepin、droxidopa、enefexine、estazolam、 etoperidone、femoxetine、fengabine、fezolamine、f luotracen、 idazoxan 、 indalpine 、 indeloxazine 、 iprindole 、 levoprotiline 、 lithium 、 litoxetine; lofepramine 、 medifoxamine 、 metapramine 、 inetralindole 、 mianserin 、 milnacipran 、 minaprine 、 mirtazapine 、 montirelin 、 Nebracetam、Nefopam、Nialamide、Nomi fensine、Norf luoxetine、 orotirel in、oxaf lozane、pinazepam、pirl indone、pizotyl ine、 Ritanserin 、 Rolipram 、 sercloremine 、 setiptiline 、 sibutramine 、 sulbutiamine 、 sulpiride 、 teniloxazine 、 thozalinone 、 thymoliberin 、 tianeptine 、 tiflucarbine 、 trazodone、tofenacin、tofisopam、toloxatone、tomoxetine、 veralipride 、 viloxazine 、 viqualine 、 zimelidine ，或 zometapine 抗癲癇藥物 carbamazepine 、 flupirtine 、 gabapentin 、 lamotrigine 、 ----
1084-9535-PF 14 200902003 類別 實施例 oxcarbazepine 、 phenyloin 、 pregabalin 、 Retigabine 、 topiramate，或 valproate 非類固醇抗發炎 性的藥物 (NSAID) acemetacin、as+pirin、celecoxib、deracoxib、diclofenac、 diflunisal 、 ethenzamide 、 etofenamate 、 etoricoxib 、 fenoprofen ' flufenamic acid 、 flurbiprofen 、 lonazolac 、 lornoxicam 、 ibuprofen 、 indomethacin 、 isoxicam 、 kebuzone、ketoprofen、ketorolac、Naproxen、Nabumetone、 Niflumic acid 、 sulindac 、 tolmetin 、 piroxicam 、 meclofenamic acid、mefenaraic acid、meloxicam、metamizol、 mofebutazone 、 oxyphenbutazone 、 parecoxib 、 phenidine 、 phenylbutazone 、 piroxicam 、 propacetamol 、 propyphenazone ' Rofecoxib 、 salicylamide 、 suprofen 、 tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己基-2_ 曱基噁唑-5-基)-2-氟苯績醯胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基笨基] 甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基-3-甲基丁氧 基)-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]-3(2H)-四氩噠嗪酮或2-(3, 5-二 氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮） 5HTib/id協同劍 eletriptan 、 frovatriptan 、 naratriptan 、 rizatriptan 、 sumatriptan、almotriptan、donitriptan，或 zolmitriptan 抗發炎性的化合 物 aspirin、celecoxib、cortisone、deracoxib、diflunisal、 etoricoxib、fenoprofen、ibuprofen、ketoprofen、Naproxen、 prednisolone、sulindac、tolmetin、piroxicam、mefenamic acid、meloxicam、苯基 butazone、Rofecoxib、suprofen、 valdecoxib、4-(4-環己基-2-曱基°惡°坐-5-基)-2-氟苯績S篮胺、 N-[2-(環己氧基）-4-硝基苯基]甲磺醯胺、2-(3,4-二氟苯 基）-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基）-5-[4-(曱基磺醯基）苯 基]-3(2H)_四氫噠嗪酮，或2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基績醯 基)苯基]-2-環戊烯-1-酮 N-曱基-D-天冬 胺酸拮抗劑，及 其他谷胺酸受器 拮抗劑（例如 AMPA/kainite (GluR5)、 amantadine; aptiganel; besonprodi1; budipine; conantokin G; delucemine; dexanabinol; dextromethorphan; dextropropoxyphen;felbamate; f1uorofe1bamate; gacyclidine; glycine; ipenoxazone; kaitocephalin; ketamine; ketobemidone; lanicemine; licostinel; midafotel; memantine; D-methadone; D-morphine; milnacipran; 15
1084-9535-PF 200902003 f 類別 MGluR，及 iGluR) (Medicinal Research Reviews, 2007; 27(2): 239-278 and Basic & Clinical. Pharmacol. Toxicol. 2005, 97: 202-213) __實施例___ neraraexane; orphenadrine; remacemide; sulfazocine; FPL-12, 495 (raceraide metabolite); topiramate; (alphaR)-alpha胺基-5-氯-1-(膦曱基)-lH-苯节咪唑-2-丙酸； 1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基曱基)-2-[[[(55)-9-氣-2, 3, 6, 7-四氫-2, 3-二氧5H-吡啶并[1，2, 3-去]喹噁啉-5-基]乙醯基] 胺基]本氧基]-乙酸；alpha-胺基-2-(2-鱗乙基)-環己坑丙酸； alpha-胺基-4-(膦甲基)-苯乙酸；（3E)-2-胺基-4-(膦甲基)-3-庚酸；3-[(1Ε)-2-叛基-2-苯基乙稀基]-4, 6-二氣-1H-吲°朵-2-幾 酸；8-氯-2, 3-二氫D比噠嗪并[4, 5-b]1#咐-1，4-二綢-5-氧化物鹽 及2-羥基-N，N，N-三曱基-乙酸銨；Ν’-[2-氣-5-(曱基硫）苯 基]-N-甲基-N-[3-(曱基硫）苯基]-胍；Ν’ -[2-氣-5-(甲基破）笨 基]-N-甲基甲基亞硫醯基]苯基]-胍；6-氯 -2, 3,4, 9-四氫-9-甲基-2, 3-二氧-1H-茚并[1, 2-b]0比嗪-9-乙酸； 7-氣硫犬尿酸；（35； 4aji： 65： 8a;?)-十氫-6-(膦甲基)-3-異喹啉幾 酸；（-)-6, 7-二氣-1，4-二氫-5-[3-(甲氧基曱基）-5-(3-°比。定 基）-4-Η-1，2, 4-三嗤-4-基]-2, 3-啥 °惡嘴二酮；4, 6-二氣 -3-[(E)-(2-氧-1-苯基-3-0比略烧叉）甲基]-1H-0引0朵-2-幾酸； (2疋45*)-rel-5, 7-二氯-1，2, 3, 4_四氮-4-[[(苯基胺基）幾基]胺 基]-2-喧淋缓酸；（3疋4>S)~rel~3,4_二氮-3_[4_經基_4_(苯基甲 基)-：!-哌啶基-]-2H-1-苯并吡喃-4, 7-二醇；2-[(2, 3-二氫-1H-茚-2-基）胺基]-乙醯胺；1, 4-二氫-6-甲基-5-[(曱基胺基）甲 基]-7-硝基-2, 3-喹噁啉二酮；[2-(8, 9-二氧-2, 6-二氮雜二環 [5. 2. 0]壬-1(7)-烯-2-基）乙基]-膦酸；（2疋 65)-1, 2, 3, 4, 5, 6-六氫-3-[(2S)-2-甲氧基丙基]-6,11,11-三甲基-2, 6-甲醇-3-苯 雜左辛-9-醇；2-羥基-5-[[(五氟苯基）曱基]胺基]-苯曱酸； 1_[2-(4_經基苯氧基）乙基]-4-[ (4-曱基苯基）甲基]-4-0底0定醇； 1-[4-(1Η-咪唑-4-基）-3-丁炔]-4-(苯基曱基）-哌啶；2-甲基 -6-(苯基乙炔)-0比咬；3-(膦曱基)-L-苯基丙胺酸；efenprodil， CP101606、Ro256981，或 3, 6, 7-四氫-2, 3-二氧-N-苯基-1H，5H- 吡啶并[1，2, 3-去]喹噁啉-5-乙醯胺 丽])A拮抗劑組合nNOS抑制劑，在治療一些症狀，例如發 炎性及神經痛、創傷性腦損傷，及帕金森氏症尤為有用（見
Drug Discovery Today 2002: 7(7) 403-406) °
1084-9535-PF 16 200902003 Ί3Γ 今、贫明$ /μ人 明考量該等各稀☆ 5物可存在不對稱或手性中心。本發 各別的立體異播私體異構物及其混合物。本發明之化合物 心的起始原料人可由市售可得的包括不對稱或手性中 著由_ D成製備，或者製備鏡像異構物化合物，接 π印口次孜術領域 ( — lUtl〇n)…热的方法解析。該等解析 旋混合物，^ 例如：⑴將鏡像異構物之（外）消 或層析分離所得二)’加成至一手性輔助體，以再結晶 學純的產物從辅像異構物（非鏡像異構物），將光 合物以手性層析管柱直^ ^戈⑵將光學鏡像異構物之混 子周圍的取代基構开,，Γ:鏡谭異構物依照手性碳原 像異構物依照是否y °或者，鏡 或反時 …兄像/、構物溶液使偏光旋轉順時針 次反纷針方向’來標以⑴或㈠。 本發明之化合物亦可存在幾何異構物 =周圍的取代基排列而產生之各種;= 合物，並將該等異構物標以Z或E構形。”， …代基在碳—碳雙鍵同側，τ代表取代基在碳-;又鍵相反側。亦可瞭解該等結構可能有互變異構形，敘 Γ互變異構形等同於敛述兩者，除非特別指明。例如Ϊ 結構HHHRT及，hrC)智其中^ 者，為等同的互變異構結構，且敘述其t之 二 另一者。 +貝上包括 據了解本發明之化合物之取代基及取代形 技術領域具有通常知識者加以選擇，以得到化合物其=
1084-9535-PF 17 200902003 學上安定且容易由該技術領域周知 可輕易得到的出發原料輕易地、*及下列方法、以 多於一的基團所取代，據瞭解果一取代基本身被 不同的碳上，只要能夠得到安定的二構=團可在相同或 請範=:明之特色及優點將—敘述及專利申 定義 用語“醯基（acyl)”或“ 可互相交換使用，_基團， 幾基團鍵結至母分子基團，如此:：定處叫或氨利用 乙m &、％ m盆 知所疋義，例如··甲醯基、 2至;二基、丁酿基等。未被取代㈣基團例如包括 [，此代處：用之用語“C…基，，或亞烧基芳 :亞m學取代基，'其中r為具有…碳 “二：」 芳基團如另處所定義。類似的，用語 χ η、方基或“ Cx-y亞烧基雜芳基，， :代基：…，其中"，基團具有Λ y:: t:，雜芳基團’如他處所定義。其他基團字首為 院（a 1 k -) 或“凸、卢宜” & 抖的η & 土 ''者以同樣方式定義。未被取 代的纟元方基團例如7至16個碳者。 美‘燒環烧基，，代表一環烧基團，其藉由一亞烧 基團鍵結至母分子基團。 ::使用之用語"烯基(心㈣),，，代表單價直鏈或 刀 除非特別指明，為包括一或更多碳_碳雙鍵
1084-9535-PF 18 200902003 之2至6個碳者，例如：乙稀基、卜丙稀基、2-丙烯基、 2-甲基乂丙埽基、卜τ烯基、2_ 丁烯基等。 用-貌雜％基”代表—雜環狀基團，其藉由一亞院 基團鍵、，·。至母分子基團。未被取代的院雜環基園例如2至 14碳者。 用扣貌氧基，代表_化學取代基_ 〇R，其中除非 特別指明’ I?為—！至6個碳之燒基團。 、元氧基貌基代表一烧基團，其以烧氧基團取 代。未被取代的烷氧基烷基團之例包括2至！2碳者。 此處使用之用語“院基，，及字首“烧（alk-)’，，除非 特別&月包括1至6個碳之直鏈及及分支鏈餘和基團。 烷基團例如基、乙基、正一及異-丙基、正_、第二一、 及第丁基新戊基等，且可隨意地被取代以1、2、3 , 或當炫基團為2石炭或以上時’取代以4個取代基，其獨立 地擇自由以下構成的基團：⑴1至6個碳原子之烧氧基； (2) 1至6個碳原子之烷基亞硫醯基；（3) i至6個碳原 子之：基磺酸基；⑷胺基；⑸芳基；⑻芳基烷氧基； (7)芳醯基；（8)疊氮基（azido); (9)甲醛；（1〇) 3至 8個碳原子之環烷基；⑴）_素；⑽雜環基；⑽（雜 環）氧；（14)(雜環）醯基；（15)經基；（16) N一保護的胺 基；（Π)硝基；（18)氧基；（19) 3至8個碳原子之螺 烷基；（20) 1至6個碳原子之硫烷氧基；（21)硫醇；（22)
一C〇2RA，其中RA擇自由以下所組成之族群：（a)烷基、 (b)方基及（c)烷芳基，其中，亞烷基團為】至6個碳原 1084-9535-PF 19 200902003 子；（23) -C(0)NRBRC，其中各r^rc為獨立地，擇自由 =構，族群u)氫、（b) Γ元基、（c)芳基及⑷烧 方土 /、中亞烧基團為1至6個碳原子；（24) -S〇2RD，其 . 中’ R擇自由以下所袓虚夕#丧γ 、 、 I成之私群（a)烷基、（b)芳基及 (c)烧方基，其中，亞& ， • F 烷基團為1至6個碳原子；（25) —S〇2NRERF，其中，夂 芬 DF * R為獨立地擇自由以下所組成 之方矢群：（a)氮、r \ 飞（b)烷基、（C)芳基及（d)烷芳基，其 中亞烧基團為lie他山 f 主b個石灭原子；及（26) -NRgRm，豆中，各 為獨立地擇自由以下所組成之族群:⑷’氫；⑻ N-保護基；（c) !至6個碳原子之燒基;⑷…個碳 料之烯基；⑷2至6個碳原子之块基（aikynyi);⑴ 芳基；（g) $完芳基，其t，亞烧基團為^至6個碳原子； ⑻3至8個碳原子之環烧基;及⑴烧環院基，其中，環 烧基團為3至8個碳原子，亞院基團為1至1G個碳原 子淮/又有2個基團藉由戴基團或石黃酿基圏鍵結至氮原子。 () 此處使用之用語“亞烷基，，，代表一飽和的二價烴基 團’其藉由從直鏈或分支鏈飽和的烴移除2個氫原子所衍 生，例如亞甲基、亞乙基、異亞丙基等。 此處使用之用語"烷基亞硫醯基"，代表一烷基團，其 藉由S ( 0 )基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基亞硫 醯基團例如’ 1至6個碳者。 此處使用之用語”烧基績醯基"，代表一烧基團，其藉
由S〇2基團鍵結於母分子基團。未被取代的烷基磺醢基團 例如’ 1至6個碳者。 1084-9535-PF 20 200902003 此處使用之用語n烷基亞硫醯基烷基，'，代表一烷基團 如此處所定義’被取代以烷基亞硫醯基團。未被取代的烧 基亞硫醯基炫基團例如，2至12個碳者。 此處使用之用語”烷基磺醯基烷基"，代表一烷基團， 如此處所定義，被取代以烷基磺醯基團。未被取代的烷基 石黃醯基烧基團，例如2至1 2碳者。 此處使用之用語”炔基（alkynyir，代表包括一碳—碳 參鍵之2至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈基團，例如乙 炔基、1-丙块基等。 此處使用之用語“胨”，代表_C(=NH)NH2基團。 此處使用之用語“胺基”，代表_NH2基團，或 一 —NHRN1 ’其中 RN1 可為一 0H、Nth、NH2、NRN22、S〇2〇RN2、 S〇2RN2、S0RN2 ’且1中RN2可处u A甘瞭 丄 ^ T R可為H、烷基團，或芳基團。 此處使用之用語"胺基烷基”，代表烷基團，如此處所 定義，被取代以胺基。 此處使用之用語“芳基，，，代表一單_或雙環碳環系 ':，其具1或2個芳香環，例如:苯基、萘基、1,2-二氫 萘基、1’2,3,4〜四氫萘基、苐基、茚滿基、茚基等，且可 被隨意地取代以1、9 」>「， 2 3、4或5個取代基，獨立地擇自 由下列所構成之族群.（ R個#语工 w · u) 1至e個奴原子之烷醯基 (a 1kanoy1)； (〇\ , 了 0 至6個碳原子之烷基；（3) 1至6個 碳原子之烧氧基；（4) 烷乳基烷基，其中，烷基及亞烷基 團獨立地，為1 5 β h山 至6個杈原子；（5) 1至6個碳原子之烷 基亞硫驗基；（β ) P # 烷基亞硫醯基烷基，其中，烷基及亞烷
1084-9535-PF 21 200902003 基團獨立地’為i至6個碳原子；（7) 1至6個碳原子之 烧基續醯基；（8)烷基磺醯基烷基其中烷基及亞烷基團 獨立地’為1至6個碳原子；（9)芳基；（10)胺基；（11) .1至6個碳原子之胺基烷基；（12)雜芳基；（13)烷芳 基’其中亞烷基團為1至6個碳原子；（14)芳醯基；（15) 疊氮基；（16) 1至6個碳原子之疊氮基烷基；（丨7)甲醛 (carbox醒）；（18)(甲醛）烷基，其中亞烷基團為1至6 f 個碳原子；（19) 3至8個碳原子之環烷基；（20)烷環烷 基’其中環烧基團為3至8個碳原子，亞烷基團為1至1〇 個碳原子；（21) _素；（22)丨至6個碳原子之鹵素烷基； (23)雜％基；（24)(雜環基）氧；（25)(雜環醯基）；（26) 經基；（27) 1至6個碳原子之羥基烷基；（28)硝基； 1至6個碳原子之硝基烷基；（3〇) N_保護的胺基；（3i) n_ 保護的胺基院基，其中，亞烧基團為1至6個碳原子；Ο〗） =基；（33) 1至6個碳原子之硫烷氧基；（34)硫烷氧基 I)烷基其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子； (35KcH2)qC〇2RA，其中q為為〇至4之整數，rA擇自 由以下所組成之族群（a)烷基、（b)芳基及（c)烷芳基， ^中亞烷基團為1至6個碳原子；（36) -(CH2)qC0NRBRc 其中U為0至4之整數及其中R1RC獨立地，擇自由 以:所構成之族群：（a)氫、⑻烧基、⑹芳基及⑷ 芳土其中，亞烷基團為1至6個碳原子；（37) —、(CH2:qS〇2RD其中q為。至4之整數，RD擇自由以下所組 成之私群（a)燒基、（b)芳基及（c)烷芳基，其中，亞烷
1084-9535-PF 22 200902003 基團為1至6個碳原子；（38) _(CH2)qS〇2NrErF其中q為〇 至4之整數，其中，各RE& y為獨立地擇自由以下所耝 成之族群（a)氫、（b)烷基、（c)芳基及（d)烷芳基，其 中亞烷基團為1至6個碳原子；（39) —(CH2)qNRGRH，其中 Q為0至4之整數，my為獨立地擇自由以下所組 成之族群（a)氫；（b) N —保護基；（c) 1至6個碳原子之 烧基；⑷2至6個碳原子之脂稀基；（e) 2至6個碳原 子之月曰炔基，⑴彡基；（g)烷芳基’其中’亞烷基團為 1至6個碳原子；⑹3至8個碳原子之環烷基;及⑴烷 環烧基，其中環貌基團為3至8個碳原子，亞烧基圏為i 至1〇個碳原子，惟沒有2個基團藉由幾基團或石黃醯基團 鍵結至該氮原子；（4Q)硫醇；（41)全_;⑽全 氣烧氧基；⑽芳氧基；（44)環院氧基；（45)麵 文元氧基；及（46)芳基烷氧基。 此處使用之用語“芳某桉绩装，， 烷氧基，代表—烷芳基團， 具藉由一氧原子鍵結於母分子其 基團，例如7至16個碳者團未被取代的芳基炫氧 用語芳氧基，，代表一化學取代基H1中r 非特別指明，為6至18碳之芳基團。 ’、 牙、 用^‘芳醢基（aryloyl)” I芳酿基Ur〇川”在 於母ί =換地使用’代表一芳基團，其藉由幾基團鍵社 。未被取代的芳醢基團，例如7或者： 表示用…―代表-喝，其可用_
1084-9535-PF 23 200902003 用語“疊氮基烷基”，代表一疊氮基團，其經由烷基 團鍵結於母分子基團。 此處使用之用語“羰基”，代表_c(0)基團，可用 c=o代表。 用語“甲醛（carboxyaldehyde)”代表一 CH〇基團。 用語“甲醛（carboxaldehyde)烷基，，代表—曱酸基 團，其經由亞烷基團鍵結於母分子基團。 此處使用之用語“環烷基”，除非特別指明，代表 一 3至8個碳之單價飽和或不飽和的非芳香族環烴基團， 例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環 [2 · 2 · 1 ·]庚基專。本發明之環烧基團可隨意地被取代 以.（1) 1至6個奴原子之烧酸基；（2) 1至6個碳原子之 炫基；（3) 1至6個碳原子之烷氧基；（4)烷氧基烷基， 其中，烷基及亞烷基團獨立地，為1至β個碳原子；（5)^ 至6個碳原子之燒基亞硫醯基；（6)烧基亞硫醯基烧基， 其中烷基及亞烷基團獨立地，為1至6個碳原子；（？）j 至6個碳原子之烷基磺醢基；（8)烷基續醯基烷基，其 中’炫基及亞烧基團獨立地，為1至6個碳原子；（9)芳 基；（10)胺基；（11) 1至6個碳原子之胺基烷基；（12) 雜芳基；（13)烧芳基’其中，亞烧基團為1至6個碳原 子’ （14) ^'醯基；（15)受氮基；（16) 1至6個碳原子 之疊氮基烷基，.（17)甲醛；（18)甲醛烷基，其中亞烷基 團為1至6個碳原子；（19) 3至8個礙原子之環烧基；（2 〇 ) 烷環烧基，其中環烧基團為3至8個碳原子，亞烷基團為 1084-9535-PF 24 200902003 1至10個碳原子；（21 )鹵素；（22) 1至6個碳原子之鹵 素烧基；（23)雜環基；（24)雜環氧基；（25)雜環醯基； (26)經基；（27) 1至6個碳原子之羥基烷基；（28)硝 - 基；（29) 1至6個碳原子之硝基烷基；（30) N-保護的胺 基’ （31) N-保護的胺基烧基’其中亞規基圑為1至6個 石反原子；（32)氧基；（33) 1至6個碳原子之硫烷氧基； (34)硫烷氧基烷基，其中，烷基及亞烷基團獨立地，為工 f至6個碳原子；（35)-(CH2)qC〇2RA其中q為〇至4之整數， 、R擇自由以下所組成之族群（a)烷基、（b)芳基及（c) 烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；（36)
之整數，RB及Re獨立地， (之族群（a)氫、（b)烧基、（c)芳基及 中亞烷基團為1至6個碳原子；（37) q為0至4之整數’ rd擇自由以下所組 (b)方基及（c)烧芳基，其中亞 石反原子；（38) -(CH2)qS〇2NRERF其中q為 R及RF為獨立地擇自由以下所組成之 燒基、（c)芳基及（d)烷芳基，其中，
為0至4之整數 之族群（a)氫； 基；（d) 2至6 炔基；（f )芸A 1 個碳原子；（39) - (CH2)qNRGRH其中 q 各R及R為獨立地擇自由以下所組成 氧；（b) 保護基
1084-9535-PF 保護基；（c) 1至6個碳原子之烷 石入原子之烯基；（e ) 2至6個碳原子之 (g)院芳基，其中，亞烷基團為1至6 至8個碳原子之環烷基；及（丨）烷環烷 25 200902003 基，其中裱烷基團為3至8個碳原子，亞烷基團為丨至1〇 個碳原子，惟沒有2個基團經由羰基團或磺醯基團鍵結於 氮原子；（40)硫；（41)全氟烷基；（42)全氟烷氧基； (43)芳氧基；（44)環烷氧基；（45)環烷基烷氧基丨及 (46)芳基烷氧基。 用語“環烷氧基（Cycl〇alkyl〇xy)”或“環烷氧基 (cycloalkoxy)” ，在此可互相交換使用，代表環烷基團， 如此處所定義，其經由氧原子鍵結於母分子基團。未被取 代的環院氧基團例如3至8碳者。 此處使用之用語“有效量（effecive am〇unt)”或 “足夠量（sufficient amount) “之藥劑，係指該量對 於有益或所欲結果為足夠的，例如臨床結果等，“有效 '依存於其應用的上下文。例如，於投予—_抑自 之藥劑的上下文’有效量的藥劑指例如相對於未投予該藥 劑所得到之應答，一量其足以達到減低N〇s活性者。 此處使用之用語“鹵化物（haHde)，，或“鹵素 (ha?〇gen)”或“ Hal，、戈“幽㈤〇)”，代表演、氯、碘 或氟。 合’如 統中的 此處使用之用語“雜芳基”，代表雜環的次組 此處所定義，其為芳香族，即其包括單—或 4n + 2 pi 電子。 ' 用語"雜 (heterocyc 1 y 1) ’’ 7-員環，除非特別 環（heterocycle)1'或 在此可互相交換使用，代表5 _、 指日月，包括1、2、3或4雜原子獨 雜環基 6-或 立地
1084-9535-PF 26 200902003 擇自由氮、氧及硫所構成之族群。該5 -昼 咳具有〇至？ 雙鍵’ 6-及7-員環具有0至3雙鍵。用語„ 雜王畏 也勹 括雙環、三環類及四環基團，其中，任—針、+、α 匕 則述雜環癒合至 1、2或3環，獨立地擇自由以下所組成之族群：芳基^、 壤己燒環、環己$、環戊烧環、環戊婦環，及直他單产 雜環、例如t朵基"奎琳基、異㈣基、四氯啥嘛基^ 苯并吱喃基、苯并。塞嗯基等。雜環，例如^各基、_琳 基…比略烧基、t坐基…比峻琳基…比唾貌基、味唾芙 味唾琳基“米錢基、。比。定基、㈣基、同娘咬基、=嗪 基"底嗪基"密咬基、噠嗪基…惡唾基…惡唾烧基、显過 唾基、異规基、嗎啉基、硫嗎琳基，基、嗟嗤烧 基、異㈣m线基1絲、㈣基、異”基、 苯节㈣基、苯并μ基、苯并μ基、吱喃基、嗔嗯基、 噻唑烷基、異噻唑基、異叫丨 穴π王悉、二嗤基、四σ坐基、0惡二 口坐基、尿基、嘆二。坐基、峰 嚯疋基、四氫呋喃基、二氫呋喃 基、四虱D塞嗯基、二氣π塞姻其 風泰心'基、二氫吲哚基、四氳喹啉基、 四氫異喹啉基、吡喃基、_ —虱吡喃基、二噻唑基、笨并呋 喃基、笨并噻嗯基箄。雜 ^ 寺 ^ J衣基團也包括下式化合物：
G' F< 其中 一 擇自由以下所组成之族群：-CHz-、-CH2O-及-〇-， G 擇自由 L7 τ λ 下所組成之族群-C(0)-及 —(C(R’）（R”））v_，直中， r 各R及R”為獨立地擇自由以下 所組成之族群.氫或彳 .飞次1至4碳原子之烷基，v為1至3 ,
1084-9535-PF 27 200902003 包括基團：例如1，3-苯并二噁茂基、丨，4_苯并二噁烷基 等。此處任一所提及之雜環基團可隨意地被取代以1、2、 3、4或5取代基，獨立地擇自由以下所組成之族群：（1) 1至6個奴原子之烷醯基；（2 ) i至6個碳原子之烷基；（3) 1至6個碳原子之烧氧基；⑷烧氧基烧基，其中，说基 及亞烧基團獨立地’為1至6個碳原子；⑸1至6個碳 原子之烷基亞硫醯基；（6)垸基亞硫醯基烷基，其中烷基 及亞统基團獨立地為1至6個碳原子；（7)1至6個碳原 子之烷基磺醯基；（8)烷基磺醯基烷基，其中烷基及亞烷 基團獨立地’為1至6個碳原子；⑻芳基；（1〇)胺基； (11)1至6個碳原子之胺基烷基；（12)雜芳基；（13)烷 芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；（14)芳醯基；（15) 疊氮基；（16)1至6個碳原子之疊氮基烷基；（17)甲醛； (18)甲醛烷基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；09)3 至8個碳原子之環烷基；（2〇)烷磾烷基，其中環烷基團 為3至8個碳原子，亞烷基團為1至10個碳原子；（21)鹵 素，（22)1至6個碳原子之鹵素烷基；（23)雜環基；（24) 雜環氧基；（25)雜環醢基；（26)羥基；（27)丨至6個 厌原子之备基;i元基；（2 § )确’基；（2 9) 1至6個碳原子之 硝基烷基；（30) N —保護的胺基；（31) N-保護的胺基烷 基，其中，亞烷基團為1至6個碳原子；（32)氧基；（33) 1至6個碳原子之硫烷氧基；（34)硫烷氧基烷基，其中 烷基及亞烷基團獨立地為1至6個碳原子；（35)
一（CH2)qC〇2RA其中Q為〇至4之整數，RA擇自由以下所 1084-9535-PF 28 200902003 組成之族群（a)、卢I γ U、Μ « /、 ^ . uaj烷基、（b)芳基及（c)烷芳基，其中亞烷 基團為1至6個碳原子；（36) -(CH2)qC0NRBRc其中q為〇 至4之產數，RB及Re獨立地擇自由以下所組成之族群 (a)氫、（b)烷基、（c)芳基及（d)烷芳基，其中亞烷 基團為1至6個碳原子；（37) -(CHASOf其中q為〇 至4之整數及RD擇自由以下所組成之族群（a)烷基、（b) 芳基及（C)烷芳基，其中亞烷基團為1至6個碳原子；（38) _(CH2)qS〇2NRERF其中q為〇至4之整數，各Rl 為獨 立地、擇自由以下所組成之族群（a)氫、（b)烷基、（c)芳 基及（d)烷芳基其中亞烷基團為1至6個碳原子；（39) -(CH2)qNR R"其中Q為。至4之整數及其中各y及rh為獨 立地擇自由以下所組成之族群（a)氫；（b) N_保護基/(Ο 烷基of 1至6個碳原子；（d) 2至6個碳原子之脂烯基； (e) 2至6個碳原子之脂炔基；（f)芳基；（g)烷芳基其 中亞院基團為1至6個碳原子；（h) 3 S 8個碳原子之環 烷基；及（i)烷環烷基，其中環烷基團為3至8個碳原子衣 亞烧基團為1 i 1Q個碳原子，惟沒有2個基團經由裁基 團或磺醯基團鍵結於氮原子；（4〇)硫醇；（41)全氟 (42)全氟烷氧基；（43)芳氧基，·（44)環烷氧基；（μ) 環烷基烷氧基；及（46)芳基烷氧基。 用語“雜環氧基（heterocyclykxy)，，及“雜環氧基 (heterocycl〇)〇xy»在此可互相交換使用，代表雜環基 團，如此處所定義，經由氧原子鍵結於母分子基團。
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w ^iuyi;及雜環醯基 在此可互相交換使用，代表雜環基 用語“ (heterocycle)oyi” 團如此處所定義，經由羰基團鍵結於母分子基團。 此處使用之用語“羥基（hydr〇xy)”或“經基 (hydroxyl)” 代表—0H 基團。 二土 代表烷基團，如此處 此處使用之用語“羥基烷基” 所定義，為1至3個羥基團所取代’惟，沒有多於丨個羥 基團可鍵結於烷基團之單一碳原子，例如：羥基曱基、二 羥基丙基等。 用語“抑制（inhibit)”或“抑制（suppress)”或 “降低（reduce)’’係除了所關注的條件或參數以外，其他 相同條件相同時，或與一條件相比時，關於功能或活性， 例如N0S活性，功能或活降低性。 此處使用之用語“ N-保護的胺基”，係指在如此處 所定義之胺基鍵結有如如此處所定義之N-保護或氮-保護 基。 此處使用之用語“N-保護基”及“氮保護基，，代表 δ玄專基團意欲保護胺基免於在合成步驟發生不欲反應。常 用的 Ν-保護基揭露於 Greene “Protective Groups In Organic Synthesis” 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1 999)，引入於此作為參考。N —保護基包括：醯 基、芳醯基或氨甲醯基團，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯 基、三甲基乙醯基、第三丁基乙醯基、2_氯乙醯基、2一溴 乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、〇_硝基 1084-9535-PF 30 200902003 苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯 4,苯甲醯…基苯甲醯基及手性基辅:^ ㈣j保護的D、L或D、L_胺基酸，例如 酸、苯基丙胺酸等；磺醯基團，例如. 女 磺醯基等；氨基甲酸酿形成基團， p甲本 氯节基氧《卞甲氧基节基心^ .卞基《基、p— 基、2-«⑽幾基、…基氧；基1^基氧幾 节基氧幾基、3’5 —二甲氧基节基氧幾基、2,4:二；= 基氧幾基、4-甲氧基f基氧聽、2_硝基_4 5—= 节基氧幾基、3, 4, 5-三甲氧基节基氧幾基、HP—:; 基）-1-甲基乙氧基戴基、〇，〇； -二甲其―q _ 土—J，5 -二甲氧基爷 基，幾基、苯节經基氧幾基、第三丁氧基幾基、二異丙基 曱虱基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、 烯丙基氧叛基、2’2’2’-三氯乙氧基幾基、笨嶋二 “肖基笨氧基缓基、苐基.甲氧基，炭基、環戊基氧羰基、 金鋼烧基氧幾基、環己基氧幾基、苯基硫幾基等、芳基烧 基團“列如节基、三苯基甲基、节基氧甲基等，及；： 烷基團，例如：三曱基曱矽烷基等。較佳的N_保護基有： 曱醯基、乙醯基、苯曱醯基、三甲基乙醯基、第三丁基乙 醯基、丙胺酸基、苯基磺醯基、节基、第三丁氧基羰基（b〇c) 及苄基氧羰基（Cbz)。 此處使用之用§吾硝基”，代表-N 02基團。 此處使用用語“側氧基（oxo)” ，代表=〇。 31
1084-9535-PF 200902003 代表如此處所定義之
自由基。 此處使用之用語“全氟烷基，， 烷基團，其中，各鍵結至烷基團之 基。全氟烧基團例如：三1审其 ，代表該等鹽 此處使用之用語醫藥上可接受之鹽” 在醫學上被充分判定適於接觸人類及動物組織而不會產 生不利的毒性、刺激、過敏反應等，並且具有相稱的合理 的優點/風險比例。藥學上可接受之鹽為該技術領域所熟 知的。例如S. M Berge等人詳述藥學上可接受之鹽於又
Pharmaceutical Sciences 。議專魯可在 本發明之化合物最後分離及純化時原位（7·Λ 製備， 或分開地藉由將游離鹼基團與適當的有機酸反應以製 備。代表的酸加成鹽，包括：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯續酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫 鈉鹽、棚酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽鹽、樟腦酸項酸鹽、檸 檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、 乙烧續酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油填酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、溴化氫鹽、氯化氫鹽、碘化氫鹽、 2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、 月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱烷續 酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、 棕櫚酸、巴摩酸鹽（pamoate)、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯 1084-9535-PF 32 200902003 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、z甲基乙酸鹽、丙酸鹽、 硬脂酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氮酸鹽、甲 苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表的鹼金或驗土金屬 鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等鹽，及無毒性的銨、四級 銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四曱基銨、四乙基銨、 甲基胺、^甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。 此處使用之用語“醫藥上可接受之前驅藥”，代表本 發明之化合物之前驅藥，在醫學上被充分判定適於接觸人 類及動物組織而不會產生不利的毒性、刺激、過敏反應 等，並且具有相稱的合理的優點/風險比例，並且對於其 所欲用途為有效的’以及本發明之化合物之兩性離子 (zwit ter ionic)形，如果可能的話。 此處使用之用語“Ph”意指苯基。 此處使用之用語前驅藥” ’代表化合物，其在體内 (以>〇 ) ’例如在血液中水解，會迅速地轉變為上述式 中的母化合物。本發明之化合物之前驅藥可為傳統的酯。 一些已使用為前驅藥之通用的酯，為苯基酯、脂肪族 (Cs-Cm)酯、醯基氧甲基酯、氨基甲酸酯及胺基酸酯。例 如’本發明之化合物中包括〇H基團者在其前驅藥形時該 部位可被醯化。更完整的討論見於T. Higuchi及V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery systems ' Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design、American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 1084-9535-PF 33 200902003 及 Judkins 事乂， Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996，各引入於此作為參考。 各用語“選擇性地抑制nNOS”或“選擇性nN〇S抑 制劑係指一物質例如本發明之化合物，於體外（/刀 以)試驗’如此處所述之試驗之中，相較於eN〇s及/ 或iNOS同功異構物’會更有效地抑制或結合於nN〇s同 功異構物。選擇性抑制可用1(^值、Ki值或抑制值百分 比之倒數表示，其當該物質於nN〇s試驗中會比在eN〇s 及/或iNOS試驗之中為低。較佳地，丨匕。或κ;值為低於 2七。更佳地，1(^或匕值低5倍、10、50或甚至1〇〇 倍。 此處使用之用語溶劑合物（so 1 vate)”意指本發明 之化δ物，其中，適當溶劑分子包含在其晶格中。適當的 溶劑係投予劑量下為生理可容許的。適當的溶劑例有：乙 醇、水等。當水為溶劑，該分子意指‘‘水合物”。 此處使用之用語“螺環”，代表亞烷基二自由基，雙 编鍵結於母基團的相同碳原子，以形成螺環基團。 此處使用之用語磺醯基”，代表-S( 0)2-基團。 此處使用之用語“硫烷雜環基”，代表硫烷氧基團經 以雜環基團取代。 此處使用之用語“硫烷氧基，’，代表一烷基團，其經 由硫原子鍵結於母分子基團。未被取代的烷基硫基團例如： 1至6個碳者。 用語“硫醇”代表_ SH基團。
1084-9535-PF 34 200902003 此處使用且為該技術領域所熟知的’ “治療 (treatment)為—方法用以獲得有益或所欲結果，例如 Ε»床，、’。果有盈或所欲結果可包括但不限於：舒解或減輕 -或更多症狀或症狀；縮小疾病、失調或症狀之範圍；穩 疋（即*欠壞）疾病、失調或症狀之狀態；預防疾病、失調 或症狀之散播；延緩壶诚榀 ^ ^減k疾病、失調或症狀進展；舒解 或緩和疾病、失調或竚灿. ，及緩解（部分或全部），可偵測 或不可偵測的。“治恭”丄1 ★ 望壽命其存活延長緩解較於未接受治療者期 症狀，意指疾病、失調或症::)疾病、失調或 的範圍縮小及，或進展的時程二"圍:“或不欲臨床表現 時，為拉長的。本用-二t 較於未接受處理 以上症候群或疾病、失 、次預防1種 【實施方式】 周或症狀之狀態的治療。 本發明提供新的啥諾嗣、四氣 化氮合成酶(N〇S)抑制活性之化合物：的具-氧 診斷化合物，及其醫藥用、& ^ π此4之醫藥及 2所示。 、…本發明之例示化合物，如表
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用於合成本發明化合物之例示方法，如此處所述。 製備本發明化合物之方法 本發明之化合物可藉由類似於此發明技術領域中已 建立之處理製備’例如’如方案卜8所示之反應順序。 式3之化合物，其中R1 μ於此處定義，可藉由在 標準烧基化條件下，藉由將以化合物與式2化合物或其 適當之經保護衍生物反應’其"，士口上定義， /、 為H?:LG”為-離去基，例如氯、漠、碟，或項酸鹽(: 甲苯續酸鹽’或三氣甲項酸鹽（tHfiate))。 與式2化合物之烧基化條件，包括例如， =無溶劑了，將式1化合物與式2化合物加熱，p 驗(見方案υ。較佳之條件，包括例二 式及2化合物在存在溶劑例如贿，及碳 方案卜製備氧氮雜（◦順）化合物之—般反應方案熱。
1084-9535-PF 39 200902003 o2n
1
Raney Ni 或 Pd/C 腿
O 式4化合物可藉於方案1所示標準條件，還原式3化 合物或-適當經保護之衍生物之硝基以製備。於一實施 例’標準還原條件包括使用Raney Nickel於一極性溶劑 中’例如甲醇或乙SI ’於回流溫度。或者式4化合物，可 使用適當的觸⑨，例如纪―碳，於乙醇或其他 溶劑’將式3化合物氫化以製備。 、α 如方案1所示’式6化合物，可依昭券上_斗 J依肽π則技術的程 (US 20061 0258721 Α1)，使式5化合物與式4 &物反應 c 方案2 - t備具丙基胺基側鏈之化合物的一般反應方
1084-9535-PF 40 200902003 或者式3化合物，其中R1為（CHOnX1，其中X1為：
’ R1A、R1B、R1C、R1D ’ Y1 為 CH2、0、S、NR1 、Nl、w，及 q 1 ’如此處實施例定義，涉及使式7化合物，其中l G為 一適當的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽（例如甲績酸 鹽、甲苯石黃酸鹽，或三氣曱績酸鹽），與式8之化合物反 應’其中X1同前定義’於方案2所示標準烷基化條件。 當LG為醛或酮基，標準還原性胺化條件（Abdei__Majid & a 1. Ά C力61:3849-3862， 1996)可使用適當的 還原劑’例如NaBh、NaBH(0Ac)3、NaCNBH4等，於一醇性 溶劑例如乙醇，以產生式9之化合物。該還原性胺化，可 於一反應實施，或將混合式7化合物與式8化合物之混合 物原地得到亞胺，再依序以適當的還原劑還原。化合物9 以硝基還原轉換為化合物11後，以類似方案丨所述類似 方法醯胺化。 當烷基化產生式9之化合物，其中^或1?“為H，在 還原該硝基之前，可能需要一適當的保護基例如B〇c基。 該保護基之後可於標準條件（例如當使用B〇c基，為酸性 條件）還原，以產生本發明之化合物。或者當RIA及/或p 為-甲基，可將式9之化合物以去甲基化藥劑處理，例如 乳甲酸西旨試劑，例如氯甲酸苯酉旨、氯甲基氯甲酸§旨等。還 原及醯胺化後’可將保護基藉於標準條件下切開以移除。 較佳之保護基’為胺.甲酸苯酯，及較佳之脫保護條件包括 1084-9535-PF ,, 200902003 在鹼性條件（例如氳氧化鈉），於一適當溶劑，例如水，在 存在共溶劑例如曱醇或乙醇中反應。 方案3 -製備還原化合物之一般反應方案
UAIH4 νηηι
H2N
Q R1 12 s~
EtOH
2τΝ NH
Q
I R1 13 通式12之化合物，從式4化合物藉由以氫化鋰鋁於 非質子溶劑中例如，THF、醚等，進行醯胺還原以製造。 或者式12化合物可使用適當的還原劑例如BHs，於一適當 之非質子溶劑例如THF中還原。此等化合物之後藉由與方 案1中所述試劑5以偶合轉換為式1 3化合物。
1084-9535-PF 42 200902003 方案4 方案 製備具附著在, ，之衣基團之化合物的一般反應
通式16之化合物，可在標準還原性胺化條件 (Abdel Majid etal. /. 〇rg^ Chem. 61:3849-3862, 1 996) 下，從化合物14及通式15化合物製備。通式17之化合 物，可藉由依照已建立之程序，將通式16之化合物進行 芳香族 i 化以製備（de la Mare， “ Electr〇philic
Halogenation,» Cambridge University Press, Cambridge ( 1 976 ))。該較佳之條件，係將通式16之化合 物與N-溴琥珀醯亞胺在中性條件反應。式丨8化合物，可 藉由將式1 7化合物在適當的氨等同物存在，例如二苯甲 酮亞胺、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2，或鋰醯胺 下’進行金屬催化之胺化以製備，其中χ為氯、溴或碘 (Wolfe, etal. J. Org. Chem. 65:1 1 58-1 1 74, 2000) > (Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21 ):3417-341 9, 2001 )。較佳之鹵素為溴’存在鈀或鈀觸媒。適 1084-9535-PF 43 200902003 當金屬觸媒之實施例’包括例如配位至適當的配體之鈀觸 媒。適當的鈀觸媒包括三—二苄叉丙酮二鈀（pd2dba3)及乙 酸鈀（PdOAcO ’較佳地為卩心此⑴。鈀之適當的配體，可以 變化很大，包括例如 Xant.ph〇s、BINAp、DpEph〇s、dppf、 dppb、DPPP、（〇-聯苯）_p(卜Bu)2、（〇_ 聯苯）_p(Cy)2、 P(t Bu)3 P(Cy)3，及其他（Huang and Buchwald， 3(21):341 7-341 9’ 2001 )。較佳地，該配體為 p(t — Bu)3。
Pd催化之胺化，係於一適當溶劑例如THF、二噁烷、甲苯、 二甲苯、DME、等，於介於室溫及回流溫度之間實施。化 合物18轉換為I9 ’係在方案1之條件下進行。化合物其 中R = H，可藉由將適當的保護基pG切開以製備。適當的 保濩基包括第二丁氧基羰基（Boc)基團，可於酸性條件 下例如iiCl水溶液及選擇性共溶劑下切開。 ''
製備具環基團之喧諾 酮之一般反應方案
27 —通式21之化合物，其中X可為氯、溴或碘且R 處疋義可藉由將通式2〇化合物與通式^化合物在 如此 標準
1084-9535-PF 44 200902003 還原胺化條件下製備（Abdel_Majidetal· /. 61 : 3849-3862，1 996)。通式23化合物可藉由在Heck
reaction條件，使用一適當的鈀觸媒，交互偶合一丙稀酸 酉旨22與通式21化合物以製備（Beletskayaan(icheprak0V 心r. 1 00:3009-3066，200 )。較佳之鹵素，為碘在 存在鈀（〇)或鈀（π)觸媒下。適當的鈀觸媒包括三-二苄 叉丙酮一 I巴（Pd2dba3)及乙酸4巴（PdOAc2)，較佳地，為 PdOAn。鈀之適當配體，可以變化很大，可包括例如 (ο-ί〇Λκ/)3Ρ、XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、 DPPP，（c?-聯苯）-p(i-Bu)2，聯苯）-p(Cy)2、p(t_Bu)3、 P(Cy)3，及其他。 式2 4化合物可藉由可使用適當的觸媒，例如麵-碳， 於乙醇或其他溶劑或組合溶劑，將式23化合物氳化以製 備。有許多不同的氫化條件，可以採用在轉換23為24(見 Rylander, “Hydrogenation Methods，，’ Academic
Press 、 New York (1985)， Chpt 2)。 通式25化合物’可藉由在標準條件，例如氫氧化鈉 水溶液於甲醇，水解酯24以製備。之後的環化，可藉由 在酸性水溶液條件下加熱以實施（〇gawa et al /, 3 6 : 2 0 1 1 - 2 0 1 7，1 9 9 3)，或與一脫水劑例如先前報告 之 EDCI 偶合以貫施（Grice ei: al 万见 Zeii 16:2209-2212，2006)。將一般結構25之化合物在先前報 告之條件下硝基化（Devita et al. W003/04531 3)，會得 1084-9535-PF 45 200902003 到一般結構2 6之化合物。將一般結構2 6之化合物轉會為 一般結構28化合物’可依照方案1所述程序實施。 方案6 - 製備經°引°朵（〇x indole)—般反應方案
具一般結構30之化合物，可依照已知程序從苯胺例 如 29 製備（/. ae见 2004，乂7，2973-2976)。化 合物 30 之硝基化，係依照 International Publication No. W003/045313報告之程序。還原硝基後，與脒（amidine) 試劑偶合，係依照先前報告之程序實施（us 2⑽61〇258721 A1)。 方案7 -製備吲哚啉之一般反應方案。 1084-9535-PF 46 200902003
具一般結構35之化合物，可從32開始，於2步騍， 使用LiAlH4還原，接著進行上述脒偶合反應以實施 200610258721 A1)。
方案8 製備吲哚酮（i ndo 1 one)之一般反應方案
式40化合物，可從羥吲哚36開始，依照方案8製锴。 將36與一適當經保護之式丨5之酮，於存在鹼，例如氨、 比咯0疋等，於一適當溶劑例如乙醇或曱醇等反應，得到 37化合物。較佳之條件，為氨於回流甲醇。式38化合物"， 可藉由在標準氫化條件例如pd於碳上，在氫氣氛圍或其 他條件例如轉移氫化，將雙鍵及硝基還原以實施。如先前 敘述者轉換39，並於標準條件下脫保護，得到式Μ之^ 合物。較佳之保護基’為—㈣基，其係於酸性條件 下切開’例如回流於甲醇性HC1溶液中。
1084-9535-PF 47 200902003 於某些情形’上列化學藥劑可能需要修飾，例如，使 用保護基以避免反應性基，例如附著作為取代基之反應性 基造成之副反應。此可藉由習知保護基達成，習知保護基 敘述於 “Protective Groups in 〇rganic Cheinistry, ” McOmie, Ed., P1 enum Press, 1 973 and in Greene and Wuts, ^Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1 999。 本發明之化合物，及製備本發明化合物之中間體，可 使用習知技術，包括萃取、層析、蒸餾及再結晶。從其反 應混合物中分離並純化（視需要）。 形成所望化合物鹽，係使用標準技術達成。例如，將 中性化合物於一適當溶劑以酸處理，並將形成之鹽以過 濾、萃取，或任何其他適當的方法分離。 形成本發明化合物之溶劑合物，將取決於該化合物及 溶合劑。一般而言，溶劑合物係藉由將化合物溶於適當溶 劑，並藉由以冷卻或添加抗溶劑以分離溶劑。溶合物通常 在常溫條件乾燥或共沸。 製備本發明化合物之光學異構物，可藉由在不會造成 消旋化之反應條件下，使適當的光學活性起始材料反應以 只施或者，個別的鏡像異構物，可藉由使用標準技術例 如分部結晶或手性HPLC，分離消旋混合物以單離。 經放射性標定的本發明化合4勿，可使用該技術領域已 知的標準方法製備。例如，可將氣（仙咖）使用標準技 術例士使用氣氣及觸媒，氫化一適當的前驅物為本發明之
1084-9535-PF 48 200902003 5物以引入本發明之化合物。或者含放射性峨之本發 明化合物，可攸對應的三烷基錫（適當地為三甲基錫）衍生 物，使用標準碘化條件例如[125ι ]碘化鈉，於存在 chl〇ramine —τ於—適當溶劑例如二曱基τ醯胺中以製 備4二烧基錫化合物，可從對應的非放射性齒素，較佳 為碘化合物’使用標準鈀_催化錫酸鹽化(討麵Υ㈣⑽) 條件例如，六甲基二錫於存在肆（三苯基麟）把（〇)於一純 :生〜例如一噁烷中，及一升高之溫度，較佳為π」〇〇 °c ’以製備。 醫藥用途 、么本發明之特色為所有本發明化合物之用途，包括用在 療方法單獨或與其他治療性物質組合、使用於組合物 用抑制祕例如祕活性、使用在診斷性試驗及使用 為研究工具。 、么、本發明之化合物具有有用的_抑制活性，因此對於 二：：減少由於降低N0S #性而能減弱的疾病或症狀風 =用的。該等疾病或症狀包括合成或過度合成一氧化 乳為致病角色者。 〜之’本發明之特色為一種治療或降低由N0S活性所 之==病或症狀的風險的方法，包括投予有效量的本發明 如.偏？至有需要的細胞或動物。該等疾病或症狀包括例 性偏碩痛頭痛（帶有及不帶有先兆）、神經疾病性疼痛、 頭痛Γ型頭痛Ο、帶觸痛之偏頭痛、藥物過度使用 ?經性疼痛、AIDS關聯性神經性疼痛、慢性疼痛、
1084-9535.PF 49 200902003 中風後中枢疼痛（CPSP)、藥物引起之痛覺過敏及/或觸 痛，例如類鴉片引起之痛覺過敏、triptan (5-HT1D/ib協 同劑）-引起之痛覺過敏/觸痛、急性疼痛、慢性疼痛、糖 尿病的神經性病變.、三叉神經痛、化療引起之神經性疼痛 (例如 Tax〇：l、Cis-Platin、D〇x〇ruMcin 等）、骨癌痛、 化學依賴或成瘾，例如藥物成癮、古柯鹼成瘾、尼古丁成 癮、甲基安非他命-引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或 戒斷，或嗎啡（morphine)/類鴉片（〇pi〇id)引起的耐受 性、依賴性、痛覺過敏（hyperalgesia)或戒斷、cns失調， 包括但不限於癲癇、焦慮、抑鬱（單獨或合併）、注意力缺 失高活性失調（ADHD)、心理變態（psych〇sis)或癡呆、神 經退化性疾病或神經損傷，例如急性脊髓傷害、ADS關 聯性癡呆、帕金森氏症（Parkln議，s仏咖〇、阿兹海 默症（Alzheimer，s disease)、ALS、亨爾頓氏症、多重 硬化症、神經毒性或頭部創傷、心血f相關症&，例如中 風、CABG關聯性神經性損害、Ηα、中風後疼痛、心臟性 休克、再灌注損傷或血管型失智症（vascular 、 糖尿病的腎病、發炎性的疾病例如骨關節炎或神經元發 炎，或胃腸失調’例如迴腸造口相關性腹瀉，傾食症候群 (Dumping Syndrome)，或内臟痛。 以下敘述為總論及連結N〇s抑制及某些該等症狀的美 礎。 有先兆或無先兆之偏頭痛
AscianoSobrer〇於1847首次觀察到少量的硝基甘
1084-9535-PF 50 200902003 油，一 N〇釋放劑，會導M _ 虡J…、頭痛，由此引出偏頭痛的 一氧化氮假說（〇lesen · 寻人，1 5 : 94-1 〇〇 1 9 9 5)。血清辛弓| j A ’ 京弓丨起的5HT,D/1B協同劑，例如 sumatriptan ’使用在臨庆、Λ 仕6»床冶療偏頭痛，已知係在偏頭 發作時，阻止在平^ ^ . 丁細 Uissencephalic)及皺腦 (wephalie)之皮f散布抑制制，造成廣泛散布釋放 N0。的確，根據顯示於大鼠中，繼石肖基甘油後， sumatriptan a % .j, ,丄此 r 马地增加皮質NO水平（Read等人，
Brain Res. 847:1-8, 1999; ibid. 870(1-2):44-53, 2000)。於一人類隨機雙盲之偏頭痛臨床試驗中，觀察到 單一靜脈内投予L-Nc曱基精胺酸氯化氫（L_NMMA，一 N〇s 抑制劑）之後，有67%回應率。該效果並不是歸因於單純的 血管緊縮，因為在決定大腦中間動脈速度的穿頭顱都卜勒 (doppler )並沒有觀察到此效果（Ussen等人， 349:401-402· 1 997)。於一使用 N0 吞噬細胞（scavenger) 羥基鈷胺素之（c〇ba lam in)開放先頭研究，觀察到53%之病 患的50%偏頭痛發作頻率減少，並且總體偏頭痛持續期減 少（van der Kuy 等人，%(7):513-519， 2002)。 帶有觸痛之偏頭痛 床研究顯不有7 5 %病患在偏頭痛發作時會產生皮 膚觸痛（誇大的皮膚敏感性）’且其在偏頭痛期間的發展 對於triptan 5HTib/id協同劑在抗偏頭痛作用是不利的 (Burstein 等人，如仄和"，〇人 47:614-624， 2000; 1084-9535-PF 51 200902003
Burstein 等人，及Γ5//?. 1 23:1 703-1 709，2000 )。早期投 予 triptan，Ή 士口 sumatriptan ，食色終結偏頭痛疼痛， 晚期的sumatr iptan介入則不能終結偏頭痛疼痛或是使 已帶有觸痛之偏頭痛病患的誇大的皮膚敏感性逆轉 (Burstein 等人，如/?. DOI:1 0.1 002/ana.l 0785, 2003; Burstein 及 Jakubowski,如刀.55:27-36， 20 04)。發生周邊及中枢過敏化與偏頭痛臨床上表徵相 關。於偏頭痛病患，跳動發生在頭痛開始後5_2〇分鐘， 而皮膚觸痛在20-1 20分鐘之間開始（Burstein等人， 心123:1 703-1709，2000)。於大鼠，實驗引起的腦 膜的傷害受器之周邊過敏化發生在施用發炎性湯汁（丨.S.) 至硬膜的 5〜20 分鐘内（Levy 及 Strassman, 乂 ， 538.483-493，2002)，而三叉血管（trigeminovascular ) 神經元之中樞過敏化發生在IS投予後20-1 20分鐘内 (Burstein 等人，j. Neurophysiol. 79：964-982, 1 998)。在早期或晚期投予抗偏頭痛triptan，如 sumatriptan，對於產生中樞過敏化有類似效果，已在大 鼠獲得證明（Burstein及jakubowski, #名廣·逑）。因 此，早期但非晚期之sumatriptan抑制在中樞三叉血管 (trigeminovascular)神經元所見到之j· s· _引起的自發 的活性之長期性增加（與偏頭痛強度相關之臨床相關）。此 卜在大既晚期之sumatriptan介入不會防止在眼窩 (periorbital)皮膚，對於機械性刺激之IS•—引起的神 經兀的敏感性，也不會降低對熱的閾值（與眼窩區之機械
1084-9535-PF 52 200902003 性及熱的觸痛的病患的臨床相關）。相反地，早期 sumatriptan抑制由熱及機械過敏性引起之I. s。於產生 中枢過敏’化後’晚期的sumatr i ptan介入使硬膜接收區域 之擴大反轉，並增加對硬膜凹陷的敏感性（由於過度脊曲 (bendingover)造成之疼痛跳動惡化的臨床相關），而早 期介入會抑制其發展。 先β對於偏頭痛化合物之研究，例如sumatriptan (Kaube 等人，办· 户/^r脱co/. /M:788-792，1 993)、 zolmitriptan (Goadsby 等人，67:355-359, 1 996 )、naratriptan(Goadsby 等人，方厂 /· 328:37-40， 1 997)、rizatriptan (Cumberbatch 等人， 办/··人 /^<9/·历5⑶人，3β2:43 —46. 1 998 )或 l-471 -604 (Cumberbatch 等人，万厂 /.户力^⑶人 126:1 478-1 486, 1 9 9 9)係檢驗其對於非敏感性中樞三叉血管 (•trigeminovascular)神經元之效果（於正常條件），並未 反映其在偏頭痛病理上的效果。雖然triptan不論在早期 或晚期投予在終結偏頭痛跳動有效，但是sumatriptan之 周邊作用無法在晚期介入經過對於三又血管神經元過敏 化之作用使帶有觸痛偏頭痛解除。該tr iptan之限制表示 使用能使中樞過敏化失敗的藥物，例如本發明之化合物， 可能改善偏頭痛疼痛之治療。
根據顯示，全身性硝基甘油會在4小時後，增加大鼠 二叉細胞核尾（caudalis)之nN〇s水平及c_f〇s —免疫反 應J·生神I元（神經元活化的標記），表示N0可能媒介三又 1084-9535-PF 53 200902003 神經元之中樞過敏化（Pardutz 等人，TVei/rore/Jorz" 11(10:3071 -3075，2000 )。此外，L-NAME 在持續（2 小時） 電刺激上矢狀竇（superior sagittal sinus)時，會減弱 在三叉細胞核尾（caudalis)之Fos表現（11〇31^11等人
Zeii· 266(3):1 73-6, 1 999)。考量 N0S 抑制 劑使急性偏頭痛發作失敗的能力（Lassen 等人， 1 8(1 ):27-32, 1 998) ’本發明之化合物單獨 或與其他抗感受傷害劑組合，代表了治療產生觸痛之偏頭 痛病患的治療劑優異候選者。 慢性頭痛（CTTH) N0對周邊感覺（Aley等人，J. Neurosci. 1:70 08-7014，1 998)及中枢神系統（]^11打及（^1311&1_1;、 Ai/? 52:1 27-1 36，1 993)傳遞有貢獻。實質的實驗證據顯 示由於中柩過敏化、周邊輸入的長期感受傷害，會增加 中的神經元刺激程度，且其係與N〇s活化及N〇合成之增 加相關（Bendtsen，心於 2〇:486_5〇8, 2〇〇〇;
Woolf 及 Salter, 288:1765-1 769，2000)。根據 顯示，實驗性的灌注N0提供者，硝酸甘油，會引起病患 頭痛。於—雙盲試驗中，患有慢性緊張型頭痛的病患在接 受L-NMMA (—種N0S抑制劑）在頭痛的強度有顯著降低 (AshinaandBendtsen，/· 力此户5“2:21 —2〇〇1; 八31^仙等人，。/^以 243(9149):287_9，1 999)。因此，’ 本發明之輯制劑可能對於治療慢性緊張型頭痛有用。
1084-9535-PF 54 200902003 急性脊髓傷害、慢性或神經疾病性疼痛 於人類’皮内注射N0會引起疼痛（H〇lthusen及
Arndt，Zeii. 1 65:71-74，1 994)，因此顯示 NO與疼痛直接相關。再者，N0S抑制劑對於正常情形的 感受傷害的傳遞具有小的效果或無效果 （Meller及
Gebhart, Ai/? 52:1 27-1 36，1 993)。NO 牵涉感受傷害之 資料在周邊、脊髓及超脊髓層級的傳送（Duarte等人， 心厂 乂 户/?5,似co/. 21 7:225-227，1 992; Haley 等人， ⑶π 31:251-258，1 992)。CNS 中的病灶或官能 障礙可能導致發生慢性疼痛症狀，已知為中枢疼痛，並包 括自發的疼痛、痛覺過敏（hyperaigesia)及機械及冷的觸 痛（Pagni，Churchin Livingst〇ne，
Edinburgh， 1989， pp. 634-655； Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, J. J. Bonica (Ed.), LeaandFebiger, Philadelphia, PA, 1990； Casey, Pain and Central Nuerosystem Disease： The Central Pain
Syndr〇meS，PP.Casey(Ed·)，Ravenpress， New York, 1991)。已有人證明於有脊髓傷害的大鼠全身 ΙΆ予（1. p. ) N0S抑制劑7_N丨及L_NAME會舒緩慢類觸 ^^^(Hao^Xu, Pain 66；31 3-31 9, 1 996)〇7-NI^il 果與一顯著的鎮靜效罢、'Λ 士 果/又有關聯性，且能被L-精胺酸逆 轉（Ν 0前驅物）。撼i日# & 康相k維持熱的痛覺過敏（hyperalgesia、 係由於在腰部脊髓之—4 ^ ^ 氧化虱所媒介’並且藉由脊髓腔内 投予一氧化氮合成酶抑制劑，例如L—NAME或可溶性鳥芽
1084-9535-PF 55 200902003 酸環化酶抑制劑亞曱藍所阻斷（屙5(Ki):7_i() 1 992 )。因此，本發明之N0S抑制劑可能對治療慢性或神 經疾病性疼痛有用。 糖尿病的神經性病變 内生性多胺代謝物肌丁胺（agmatine)為精胺酸之一 代謝物，其兼為N0S抑制劑及N-曱基—卜天冬胺酸（NMDA) 通道拮抗劑。肌丁胺對於神經疾病性疼痛之脊神經連接 (SNL)模式及糖尿病的神經性病變之鏈脲佐菌素 (Streptozotocin) (Karadag 等人，斿"r〇>SCJ·， 1 ):88-90, 2003)有效。因此，有N〇s抑制活性之化 合物，例如化合物式I，及合併N0S抑制劑及NMDA拮抗 劑’能有效地治療糖尿病的神經性病變及其他神經疾病性 疼痛症狀。 發炎性的疾病及神經發炎 LPS ’ 一種有名的藥物學工具，當以靜脈内注射，會 在許多組織中引起發炎並在所有腦區活化NFkappaB。當其 局部地注射於斜紋體’會活化原發炎性的基因（Stern等 人，/，介1 09:245-260，2000 )。最近根 據顯示，NMDA受體拮抗劑MK801及腦部選擇性nNOS抑 制劑7-NI都會降低NFkappaB在腦部之活化，因此顯示 麩胺酸及NO路徑於神經發炎之的清楚的角色（Glezer等 人，#印7'〇灿打挪<^6^6»灯 45(8):1 120-1 1 29，2003)。因此， 投予本發明之化合物’以單獨或舆NI1DA拮抗劑合併，能 有效地治療由於神經發炎所致的疾病。 1084-9535-PF 56 200902003 中風及再灌注損傷 N0在腦部局部缺血之角色可為保護性或破壞性，視其 j缺血過程進展階段及產生N〇之細胞間隔而定（Daikara 等人，办4:49，1994)。然而，由eN〇s產 生的N0也同樣地藉由活化血管輸張劑以改善流至受影響 區域之血流而為有益的（Huang等人，乂&斤反以⑺^ //.,#,^.1 6:981, 1 996)，由 nN0S 產生的 Ν〇 對於起 初的缺^性半影（penumbra)有貢獻，會造成更大的梗塞 (从 ara 專尺、j. cereb. Blood Flow Metab. H飞奶， 1 996 )。由於局部缺血期間及之後的再灌流發生的代謝失 调會造成表現及釋放數種細胞素，使於一些細胞形式，包 括某些中樞神經系統的iN〇s活化。N〇可能由iN〇s產生 於，田肊毋〖生層級，並且增加的丨水平對於進展性半影 組織損害有貢獻，會導致更大的梗塞（Parmentier等人， 办./· 脱⑺人1 27:546，1 999)。抑制卜肋3已顯 示能緩和於大鼠之腦部缺血損害“见，乂^厶 268:R286, 1995)。 根據顯示，以合併的投予丽DA拮抗劑（例 LY293558)及nNOS選擇性抑制劑（7_NI或arl1 7477)於總
體腦部局部缺血時觀察到綜效的神經保護效果（Hicks等 人，Ar· /.381:113_Π9，1 999)。因此， 單獨投予本發明之化合物，或與NMDA拮抗劑或具有混合 nNOS/NMDA活性之化合物合併投予，可能對於治療中風及 其他神經退化性失調之症狀有效。 1084-9535-PF 57 200902003 由於冠狀動脈繞道手術導致的合併症 大腦損害及認知官能障礙仍然是進行冠狀動脈繞道 手術（CAB.G)病患之主要合併症（R〇ch等人，π/ 335:185.7-18.64，1996; Shaw 等人，0 58:59-68，1 986)。手術後大腦損傷為預操作大腦微栓塞 (microembolism)所致局部缺血的結果。於—隨機才士 抗劑Remacemi de之臨床試驗中，病患顯示有降低的缺失 (deficit)，在整體後操作學習能力有顯著的改善 (Arrowsmith 等人，Stroke 29:2357-2362，1 998)。由於 過量釋出麩胺酸及鈣引起的過度興奮毒性 (excitotoxicity) ’希望神經保護劑，例如本發明之化合 物或NMDA拮抗劑，於單獨或合併時，能會於改善cabg 後之神經性後果會有有益的效果。 AIDS-關聯性癡呆 HIV-1感染能造成癡呆。HIV-1被覆蛋白質gp_ 1 2 〇在 低p i c ο Μ水平會殺死初級皮質培養物中之神經元，且會 吸收外部的麵胺酸及妈（Daws〇n等人、90(8):3256-3259 1993)。其毒性可藉由單獨投予本發明之化合物或與其他 治療劑例如，NMDA拮抗劑（如上述）組合而減弱。 對於和本發明組合有用之NMDA拮抗劑包括例如： aptiganel； besonprodil; budipine; conantokin G; delucewine; dexanabinol; felbamate; f 1 uorofelbamate ; gacyclidine; glycine; ipenoxazone; kaitocephalin; lanicemine ; 1i cost ine 1 ; midafotel; miInacipran; 1084-9535-PF 58 200902003 neramexane; orphenadr i ne; remacemi de; top i ramate; (alpha/O-alpha -胺基-5-氯-1-(膦曱基）-1H-苯并ϋ米°坐 -2-丙酸；1-胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲 基）-2-[ [ [(550-9-氯-2, 3, 6, 7-四氫-2, 3-二氧-1Η-, 5Η-吡啶并[1，2, 3-去]喹噁啉-5-基]乙醢基]胺基]苯氧基]-乙酸；alpha -胺基_2-(2 -膦乙基環己烧丙酸；alpha -胺 基-4-(膦甲基）-苯乙酸；（3E)-2-胺基-4-(膦曱基）-3-庚 酸；3-[(1E)-2-羧基-2-苯基乙烯基]-4, 6-二氯-1H-吲哚 -2-叛酸；8 -氯-2，3-二氫 α比健唤[4, 5-b]1# 淋-1，4 -二酮 5-氧化物鹽及2-羥基-N，N，N-三甲基-乙銨；N’-[2-氯 - 5-(甲基硫）苯基]-N-曱基-N-[3-(曱基硫）苯基]-胍； Ν’ -[2-氣- 5-(甲基硫）苯基]-N-甲基-N-[ 3-[(A) -甲基亞 硫驗基]苯基]-胍；6 -氯-2，3，4,9 -四氩-9 -甲基-2，3 -二氧 -1H-茚并[1，2-b] π比嗓-9-乙酸；7-氯疏犬尿酸； (3^9, 4aii\ 651, 8aA)-十氫-6-(膦甲基）-3-異喧嘛竣酸； (-)-6,7-二氯-1，4-二氫-5-[3-(曱氧基甲基）-5-(3-。比咬 基）-4-Η-1，2,4-三°坐-4-基]-2, 3-嗤°惡琳二酮；4, 6-二氯 -3-[(E)-(2 -氧基-1-苯基-3-°比洛院又）甲基]-ΙΗ-η引η朵 -2 -羧酸；（2尤 45)-^1-5, 7-二氣-1，2, 3, 4-四氫-4-[[(苯 基胺基）羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；（3τ?，45·)-α1-3, 4-二氫 -3-[4-羥基-4-(苯基甲基）-1-哌啶基-]-2Η-1-苯并吡喃 -4, 7-二醇；2-[(2, 3-二氫-1Η-茚-2-基）胺基]-乙醯胺； 1，4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基）曱基]-7-硝基-2, 3-喧 噁啉二酮；[2-(8,9 -二氧-2,6 -二氮雜二環[5_2·〇]壬 1084-9535-PF 59 200902003 -1(7)-烯-2-基）乙基]-膦酸；（2疋，6^-!，2, 3, 4, 5, 6-六氫 -3-[(28)-2-甲氧基丙基]一6，11,11_三甲基-2,6_甲醇-3_ 苯雜左辛-9-醇；2-羥基-5—[[(五氟苯基）曱基]胺基]一苯 甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基）乙基]—4— [ (4-甲基苯基）曱 基卜4 —哌啶醇；卜[4-(1H-咪唑-4-基）-3-丁炔]-4-(苯基 曱基）-0底。定；2-甲基-6-(苯基乙炔）-吡啶；3_(膦甲 基）-L-苯基丙胺酸；及3,6,7_四氫_2,3_二氧_N_苯基 -1H，5H-11比。定并[1，2, 3-de]喹噁啉-5-乙醯胺或敘述於u.S 專利編號 6, 071，966; 6, 034, 134;及 5, 061，703 者。 心臟性休克 心臟性休克（CS)為急性心肌梗塞病患主要死因，其同 時有增多的N0及發炎性的細胞素。高水平的N〇及過氧硝 酸根有許多效果’包括直接抑制心臟收縮，抑制心肌的粒 腺體呼吸、改變葡萄糖代謝、減少兒苯齡胺回應性，及引 發全身性的血管舒張（H〇chman，107:2998， 2Q03)。於對11名持續休克之病患的臨床研究，投予N〇s 抑制劑L-NMMA使尿量及血壓增加，存活率提高7 2%至30 天（Cotter 等人，⑽ 101:1258-1361，2000)。 於一對30名病患的隨機試驗，據報告l-NAME使病患死 亡率從67%降至27% (Cotter等人，hr.如Λ 24(14):1287-95m 2003)。同樣地，單獨投予本發明之化 合物或與其他治療劑合併，可能對治療心臟性休克有用。 焦慮及抑營 最近關於大鼠及小鼠在強制游泳（f0rcecl sWi_ing ) 1084-9535-PF 60 200902003 測試（FST)的研究顯示，N0S抑制劑在小鼠具有抗抑鬱劑活 性（Harkin 等人厂 乂户力打見 372:2〇7_213，1 999)， 並且其作用係由血清素依存性機制所媒介（Harkin等人， 44(5):61 6-623，1 993)。7-NI 證明 於大鼠Plus-maze測試有解消焦慮活性（Yildiz等人， Pharmacology, Biochemistry and Behavior 65.199- 202，2000)，而，選擇性 nN〇s 抑制劑 TKIM 對 於抑鬱及焦慮之FST模式在明暗分隔測試有效（v〇lke等 人 Behaviora】Bra 1 n Research :， 2003)。投予本發明之化合物至受折磨的個體，單獨或與 其他治療劑，例如抗抑鬱劑合併投予，可能對治療焦慮或 抑鬱有用。 主思力缺失回活性失調、Attenti〇n Deficit
Hyperactivity Disorder) 使用對環境刺激為非選擇性注意（NSA)之自發的高血 壓（SHR)大鼠及Naples低興奮力（NHE)大鼠作為注意力缺 失高活性失調（ADHD)之動物模式（Aspide等人，如如厂 及Γ3 7/7心5\ ^5( 1 ):23-33, 1 998)。該等基因變異的動物 顯示較正常動物之養育情節（episodes of rearing)增 加二其有較短持續期。單一注射L_NME 1〇 mg/kg造成 養月持續期增加類似的，使用更多神經元選擇性 7-NINA，會在快速投予（i.p )之後觀察到養育持續期增 加，同時緩慢釋放單一劑量或缓慢多重釋放劑量（s.c於 廳0)會造成相反的效果。因此，投予本發明之化合物可
1084-9535-PF 61 200902003 能對治療ADHD有用。 心理變態（pSyCh〇Si s)
Phencyclidine(PCP)為一種非餘^ 非载肀性的NMDA通道阻 斷劑，其對人類及哺乳動物產生行為 q田/效果，與在心理變 態病患所觀察到者一致。於2種心猓燃的^ 粗u理變態之動物模式， nNOS選擇性抑制劑AR-R1 7477合於麻废 e於聽覺回應驚嚇之預 脈衝（prepulse)抑制枯抗㈣1起的高行動性 (_γΙ〇⑽otlon)及PCP_引起的缺失（j〇h_s⑽等人· 户如7·射⑶人TbwW. 84(5):226_33，199〇。該等社果 暗示_S與心理變態有關。因此，投予本發明之化：物 至受折磨的個體可能對治療此或相關疾病或失調有用。 頭部創傷 頭部創傷病患之神經性損害機制與中風為類似，並且 與粒腺體官能障礙與發炎所產生的過度麵胺酸釋放、過度 興奮性鈣流入、氧化性壓力及自由基有關(处叹^ 約外3):6〇 —63, 1 998)。對動物處理— 氧化氮合成酶抑制劑，例如7_NI及3 —溴_7_硝基吲唑， 顯示在實驗性外傷性腦傷（TBI)有改善神經性缺失的作用 (Meser^ 等人，/. 1 996)。投 予本發明之化合物至受折磨的個體可能對治療頭部創俨 之神經性損害有用。 w (Hypothermic Cardiac Arrest) 低體溫心臟停止（HCA)為一種用於保護心臟手術時免 於缺血知害的技術，因為腦部在血流介入時容易受損宝。
1084-9535-PF 62 200902003 各種神經保護劑已經使用為hca期間之調節劑，並且有人 預測於HCA期間之一氧化氮降低會改善神經性功能。此係 基於先前的研究麵胺酸過度興奮毒性（excitotoxicity ) • 在HCA一引起的神經損害有其角色（Redmond等人，/. • Thorac. Cardiovasc. Surg. 1 07:776-87, 1 994; Redmond 等人.如几 51仏r《.59:579-84，1 995 )及 NO 調節 麵胺酸過度興奮毒性（Daws〇n及Snyder, /· f I4:5147 — 59，I994)。於一 32隻狗的研究之中，在18°C經 歷2小時HCA之中，神經元的n〇S抑制劑顯示能降低大 月自之N 0產生’顯著的降低神經元的壞死’並且相較於控 制組，得到較佳的神經功能（Tseng等人，心刀. 6 7 : 6 5 - 71 ’ 1 9 9 9)。投予本發明之化合物可能對保 護病患免於在心臟手術之缺血損害有用。 神經毒性及神經退化性疾病 粒腺體官能障礙、麵胺酸過度興奮毒性及自由基引起 | 的氧化性損害顯示與下列許多神經退化性疾病之路徑有 關，包括肌萎縮側索硬化症（amy〇tr〇phic iateral sclerosis) (ALS)、帕金森氏症（Parkins〇n，s diseas〇 (PD)、阿兹海默症（Alzheimer’ s disease) (AD)及亨爾 頓氏症(M) 專 k，Mol. Cel 1. Biochem. 1 74( 1 -2 ).1 93-1 97, 1 997; Beal, Ann. Neurol. 38:357-366，1 995) ’而NO為該等機制的主要調節物。例 如，Dawson # 乂於乃以 5 88( 1 4):6368-6371, 1 991 報告 N 0 S抑制劑’如7 - NI及L - N A ME抑制N -甲基-D -天冬胺酸 1084-9535-PF 63 200902003 引發的神經毒及其他胺基酸刺激性有關的神經毒。 (a)帕金森氏症（parkinson，s disease) 研究顯示NO在1-甲基-4-苯基—^卜四氫吡啶 .(MPTP)神經毒扮演重要角色，其為一種常用的帕金森氏 •症（Parkinson，s disease)動物模式（Matthews 等人， 1 997)。MPTP 藉 ΜΑ0-Β轉換為MPP+並快速地由多巴胺運送子送到含多巴 f 胺之神經元的粒腺體，接著活化nN〇s，造成神經元的死 亡。缺少nNOS基因但有eN〇S基因之突變小鼠，在注射 MPP+到斜紋體之後的黑質（substant ia nigra )壞死滅 少。於靈長類的研究之中，7-NI於MPTP考驗之後，發 揮明白的神經保護及抗帕金森效果（Hantraye等人· 2 :1 〇 1 7-1 021，1 9 9 6 )，如同非專一性抑制劑 L NAME (T. S. Smith et. al. Neuroreport 1 994, 5} 2598-2600)。這些結果表示投予適當劑量之N〇s抑制劑， ( 例如本發明之化合物，可能對於治療帕金森氏症有益。 (b)阿茲海默症（Aizheimer，s Disease，AD) AD之致病係與滲入活化的小神經膠質細胞 (microglia)及星狀細胞（astrocyte)之beta-類殿粉斑有 關。當培養的大鼠小神經膠質細胞暴露於beta-類澱粉， 尤其於存在有gamma—干擾素時，小神經膠質細胞會有顯著 的 氧化氮釋出（Goodwin等人，及ra//? yPesearcA 692( 1-2):20 7-14, 1 995)。於皮質神經元的培養物，以一
氧化氮合成酶抑制劑處理能提供由於人類beta-類澱粉引 1084-9535-PF 64 200902003 發之毒性的神經保護（Resink等人，心以/·. 21:1010，1995)。與神經退化性失調的麵胺酸過度興奮毒 性假說一致地，弱的NMDA拮抗劑金剛胺（amantadine)增 加了 PD病患之期望壽命（Uitti等人， 46(6):1551-6，1996)。於一初步的，以安慰劑（placeb〇)_ 控制之對患有血管或Alzheimer’ s-形癡呆之病患的控 制研究之中’ NMDA拮抗劑memant i ne對於改善臨床整 體印象及老人病分數之行為分數有關聯性（Winblad及 Pori tis, Int. J. Geriatr. Psychiatry 14:1 35-46, 1 999)。這些結果表示投予適當劑量之NOS抑制劑，例如 本發明之化合物，可能對於治療AD有益。 (c)肌萎縮性脊體侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis ， ALS) 肌萎縮性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，為一種致命的神經退化性疾病，其特 性為選擇性運動神經元死亡。累積的證據顯示ALS之致病 係麵胺酸運送者未將麩胺酸充分清除，以及在脊運動神經 元之中Ca2+-可通透性AMPA受體之分布，造成顯示麩胺酸 -引起的神經毒性。有人發現ALS病患在脊髓（Sasaki等 人，Acta Neuropathol. (Berl) 101(4):351-7，200 1 )及 神經膠質細胞（Anneser 等人，Exp. Neurol.
171 ( 2 ):41 8-2 1, 200 1 )的nNOS免疫活性增加，暗示NO 為ALS致病之一重要因子。這些結果表示投予適當劑量 1084-9535-PF 65 200902003 之NOS抑制劑，例如本發明之化合物，可能對於治療w 有益。 (d)亨爾頓氏症 予爾頓氏症（HD )之致病係由於與過度興奮毒性、氧化 性壓力及細胞凋零有關的Htt蛋白質中發生突變，於以 上所有原因顯然過度的N0為一原因（Peters〇n等人，尤印. 157:1-18，1 999)。氧化性損害為一能量代謝缺 失之主要結果，並且存在於注射興奮毒素及粒腺體抑制劑 之HD模式之中（Α。petersen等人，办厂，奍"〜人 1 5 7 :1 -1 8，1 9 9 9 )。該粒腺體官能障礙與HD之中選擇性及 進行性的神經元損失有關（Brown等人，如几人 41.646-653，1997)。Ν0能直接地損傷粒腺體呼吸鍵複合 體 IV (Calabrese 等人，见此又 25:1215-41， 20 00)。斜紋體介質多刺神經元（striatal medium spiny neuron)顯示為HD之中產生運動官能障礙的主要目標。該 等神經元之中之高構酸化及NM])A受體活化可能參與在產 生運動官能障礙。已有人報告臨床上，NMDA拮抗劑金剛 胺（amantadine) ^(改善HD的手足舞蹈異動（choreiform dyskinesias) (Verhagen Metman 等人，Neurology 5 9:694-6 9 9，2002)。由於nN〇S在NMDA媒介神經毒之角 色，吾人期待nNOS抑制劑，尤其是混合nN〇S/NMDA或合 併nNOS及NMDA活性之藥物，能對於HD減輕或進行有 效。對大鼠以7-硝基吲唑預處理，能減輕由於立體定位 注射丙二酸鹽造成之斜紋體壞死，此傷害會導致類似亨爾 1084-9535-PF 66 200902003 頓氏症之症狀（Hobbs耸a , 号入·，Ann. Rev. Pharm. Tox 39: 19卜220，1 999 )。於—矣相， 、表現人類突變htt exonl (— 116 CAG重複）之R6/1之HD轤其< 轉基因老鼠模式，11、1 9及3 5 週之小鼠，11週者顯示以正堂沾I产 止韦的過氧化歧化酶（S0D)之液 . 體過氧化有進行性的增知，/ J曰加’類似於野生形（WT)小鼠；於 19週，超過在WT小鼠所翻较；^丨+ π 飞斤銳察到者並對應於早期的病程； 隶後’在 35週低於方 η 於在WT小鼠所觀察到者 , (Perez-Sevriano 等人 〇^.0 · n ( ’价^77 心义 951 : 36-42, 2002)。
曰加的S0D /舌性係貝獻在補償性的神經保護機制，於π 週之減少水平對應於失敗的保護機制SOD 弼依存性N 0 S之水平在〗彳；冃沾,任 , 卞隹U週的小鼠之中，WT與R6/1小 %相當’但在19週顯著增加’並於35週，相對於wT控 制小鼠’顯著減少。nN0S表現水平亦相對於控制組，在 週顯著增加，但相對於控制組，在35週顯著減少。eN〇s表 現未觀察到顯著的水平變化，並且在病程t無法侦測到 (iN0S蛋白質。對於該病程表型之測量，例如增加的體重 減輕、腳緊繞行為（feet clasping behavi〇幻及水平及垂 直運動，與N0S活性及nNOS表現之改變相一致。最後， 將L-MME投予至R6/2基因轉殖肋小鼠及打小鼠 之結果，顯示在1〇 mg/kg劑量時，改善緊繞行為至與控 制組類似，但於最高劑量500 mg/kg時變差（Deckel等 人，及rs//?心5>。919 (1):7〇一81，2〇〇1)。於 HD 小鼠， 體重改善之增加亦在丨〇 mg/kg劑量為顯著的，但相對於
控制組，在L-NAME最高劑量水平減少。這些結果證明投 1084-9535-PF 67 200902003 予適當的劑量之NOS抑制劑’例如本發明之化合物’可能 對治療HD有益。 (e)多重硬化症（MS) MS為一種發炎性的CNS髓鞘脫失疾病，其與細胞素及 其他發炎性的媒介物有關。許多研究顯示No及其反應性 衍生物過氧亞硝酸鹽參與MS之致病（Acar等人/.
Neurol. 250(5):588-92, 2003; Calabrese 等人，
见 As. 28(9):1 32卜8，2003)。於一實驗性自 體免疫腦脊髓炎（encephalomyelitis) (EAE)，一種 MS 模式’於EAE大鼠之脊髓中的nNOS水平輕微增加，且以 7-硝基叫丨。坐處理使EAE麻痺之開始顯著延遲（Shin，乂 Pe . i*( 3) : 1 9 5 - 9 ’ 2 0 0 1 )。這些結果證明投予適當 的劑里之N0S抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療 MS有益。 (〇曱基女非他命（肘61：11&111?]161311^116)-引起的神經毒性 甲基安非他命藉由在體内破壞多巴胺神經末稍具有 神經毒性，根據顯示，於體外（Sheng等人，Ann. N. Y.
Acad. Sci. 801:1 74-186，1 996)及體内（Itzhak 等人、 Neuroreport 1 1 (13):2943-6，2000)動物模式，曱基安非 他命-引起的神經毒可藉由於以N〇S抑制劑治療而減輕。 類似地’ nNOS選擇性抑制劑AR-17477AR，當以5 mg/kg s. c 於小队，at*抑制細部曱基安非他命_引起的神經纖維蛋白 質NF68損失’並抑制斜紋體多巴胺及h〇movani 11 ic (HVA)損失（Sanchez 等人，J. Neurochem.
1084-9535-PF 200902003 85(2):51 5-524，20 03)。這些結果證明投予適當的劑量之 N0S抑制劑，例如本發明之化合物，可能對治療甲基安非 他命引起的神經毒性有益。 早獨投予本發明之化合物或與其他治療劑合併，例如 NMDA拮抗劑投予，可能對保護或治療任一上述神經退化 性疾病有用。再者，本發明之化合物可在神經保護之標準 試驗中測試（見例如乂 268:R286，i99y。 化學性依賴及藥物成瘾（例如，依賴藥物、酒精及尼古丁） 於藥物-引起的回應及依賴性關鍵步驟為調節從中側 (mesolimbic)多巴胺產生神經元的多巴胺釋放。慢性施用 古柯鹼（cocaine)會改變該關鍵性控制多巴胺在突觸之水 平及多巴胺運送子（DAT)之蛋白質的表現。 (a)古朽驗（Cocaine)成瘾 研究顯示動物依賴地以靜脈内自我給予刺激劑，且多 巴胺對其強化刺激效果為關鍵的。最近，含N〇神經元據 顯示會在斜紋體及腹蓋區（ventral tegmental area)和多 巴胺起刀布，NO能调卽刺激劑引起的多巴胺（da)釋 放。投予多巴胺D1受體拮抗劑會降低斜紋體的 (straital) NADPH-diaphorase，一種 N0S 活性標記，之 染色，而D2拮抗劑會產生相反效果。N〇s之卜精胺酸受 質，也是一種有潛力的DA調節劑。並且，在體外及體内， 夕種N0產生劑會增加da流出或抑制回收。l-namE據顯 不會降低自我投予的量並能增加在接續的古柯鹼的交互 回應時間，以顯著的改變古柯鹼之增強刺激（pudiak及 1084-9535-PF 69 200902003 B⑽arth，Ac /如.22:7〇3，1 996)。此顯示 藉本發明之NOS抑制可能對治療古柯鹼成瘾有用。 (b)嗎啡（morphine)/類鴉片（〇pi〇id)引起的耐受性及 • 戒斷症狀 ' 有許多證據支持NMDA及N0路徑在動物成體及幼體 的類鴉片（opioid)依賴性的角色。注射嗎啡（m〇rphine) 硫酸鹽的嚙齒成體或新生體在以naltrexone沉澱後會產 ( '生打為戒斷。naltrexone起始之戒斷症狀可藉由投予N0S 抑制劑，例如7-NI或L-NAME來降低（Zhu及Barr, /Vc力1 50 (3):325-336, 2000 )。於一相關 研九’據顯示更多的nN〇s選擇性抑制劑7-NI比起較少 選擇性化合物，會減輕更多的嗎啡（m〇rphine)引起的戒 斷症狀，包括咀嚼（masi；ication)、流涎（saUvati〇n)及 i 後太 I CSaupe'[專尺，pSyCh〇pharmacoI〇訂（Ber 1.) 118 (4): 361 -8，1 995)。此顯示本發明之化合物之nos抑 ( 制，在治療嗎4(morphine)/類鴉片（opi〇id)引起的耐受 性及戒斷症狀可能有用。 (c)乙醇财受性及依賴性 於影響乙醇依賴性之中，對於乙醇耐受性之效果為重 要的，因其會促使誇大的飲用酒精性飲品（u及Kiianmaa,
Psychopharmacology (Berl. ) Μ·ΛΊ9 - 。於 一大鼠乙醇耐受性研究，快速產生運動不協調及低體溫之 大鼠，能藉由i · c. v投予7-NI ’在不改變大腦乙醇濃度 之下阻斷（Wazlawik 及 Morato，及ng/y? 万"//. 1084-9535-PF 70 200902003 57(2):1 65-70, 2002)。於其他研究，以 l—nme 抑制 N〇s (Rezvani 等人，Phar_i· Biochem. Behav· 50:265-270, 1 995 )或藉由 i. c. v。注射反義 nN〇s CNaassila 等人，Phannacol. Biochem. Behav. • 67:629 — 36，2000)會降低該等動物的乙醇消耗。此顯示 本發明之化合物之N0S抑制，在治療乙醇耐受性及依賴性 可能有用。 f 投予本發明化合物，單獨或與其他治療劑合併，例女 NMDA拮抗劑，可能對治療化學性依存及藥物成癮有用。 Μ (Epilepsy) 將7-NI與某些抗癲癇劑 例如與 carbamazepine — 起投予，顯示於大鼠中以不改變旋轉棒（r〇t〇_r〇d)表現之 濃度對於amygdala-kindled急性發作有共效的保護效果 (Borowicz 等人，办"印幻.541(9:112_8, 2〇〇〇)。因此， 將N0S抑制劑，例如本發明之化合物，單獨或其他治療劑，
例如抗癲癇藥物劑一起投予，可能對治療癲癇或類似失調 有用。可舆本發明合併使用的抗癲癇藥物，包括 lamotrigine carbamazepine 、 gabapentin oxcarbazepine、phenyIoin、t〇piramate 及 。 糖尿病的賢病 經過streptozotocin處理之糖尿病的大鼠之尿中的 N0副產物增加，增加的N〇合成表示與糖尿病的腎絲球 f過濾有關。神經元的同功異構物nN〇s表現於腎的亨氏
e (loop of Henie)及 mucula densa，以 7-NI 抑制該同功 1084-9535-PF 71 200902003 異構物會減少腎絲球過濾，而不影響腎小動脈血壓或腎血 流（Sigmon 等人，Gen. Pharmacol. 34(2):95-100, 2000 ) °非選擇性N0S抑制劑l — name及nNOS選擇性 7-NI都能使糖尿病的動物的腎高過濾正常化（11：〇等人， J· Lab Clin· Med· 138(3):177-185, 2001)。因此，投 予本發明之化合物可能對治療糖尿病的腎病有效。 藥物過度使用頭痛 藥物過度使用頭痛（Μ0Η)與合併使用止痛劑、類鴉 片、巴比妥鹽、阿司匹靈、NSAIDS、咖啡因及triptan過 度使用相關，且為限制使用此類藥物之有用性的共同問題 (Diener and Limmroth. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 2004: 3, 475-483)。其每個月大於15天以上存在者，通常定義為 頭痛（Headache Classification Committee. The
International Classification of Headache Disorders (2 Ed). 2004 : 24 (Supple. 1); 9-160)。 有許多文獻顯示，針對偏頭痛或緊張型頭痛之急性處理， 會增加頭痛加劇之風險，發展成每日頭痛，或可能在使用 過多急性藥物，產生對治療之抗藥性（Zeebergei. 2006: 26, 1 1 92-1 1 98)。M0H 病人通常對於 在過度使用藥物下，對預防性的投藥不回應。目前，治療 M0H之選擇，為不再繼續投藥’即便常會發生戒斷症狀， 例如噁心、嘔吐及失眠。罹患M〇H之偏頭痛或緊張型頭痛 病患，當不再繼續投藥2個月，在投痛頻率減少（45%)，
1084-9535-PF 72 200902003 許多病患在戒斷後維持不變（48%)或者頭痛加劇 (Zeeberg et. al. 2006: 26，1 1 92-1 1 98)。 因此，對於罹患MOH之病患仍存有未滿足之需求β • 據相信，某些Μ0Η之特徵，例如增加的頭痛頻率、頭 _ 痛面積擴大’及發展出皮膚觸痛’為藥物引起之三叉疼痛 路徑及periacqueductal 灰色區之中樞敏感化的結果 (Waeber and Moskowitz. Therapeutic implications of ( central and peripheral neurologic mechanisms in mifraine· 2003，61(Suppl. 4); S9-20)。 類似於神經刺激劑之行為敏感化，重複投予頭痛藥（例如 triptans)造成用於治療頭痛之藥物間的交叉過敏化。突 觸塑造（synaptic plasticity)之改變，涉及改變胞内角 及一氧化氮水平。罹患慢性頭痛、偏頭痛及M〇h之病患， 顯示血小板硝酸鹽水平增加。因此，產生敏感化，可 能由於在CNS中改變NO及鈣的水平所媒介（Sarchielli ί.以· 5人 Nitric oxide pathway, Ca2+ ’ 及 serotonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache. Cephalalgia 1999: 19; 810-816)。若發展出中樞敏感化係由nN〇s所媒介（cizk〇va et. al. Brain. Res. Bull. 2002; 58(2): 161-171, Choi a/. /. 人 1996; 138U-2): 14-20)等，
則預期神經元性一氧化氮合成酶抑制劑例如本發明之化 合物’當與其他頭痛藥物附隨地使用，將於預防及治療M〇H
1084-9535-PF 73 200902003 有用。預期以nNOS抑制劑治療CTTH及偏頭痛兩者，將不 會造成發展為Μ0Η。 胃腸失調 nNOS構成小腸當中總n〇S的90%以上。雖然iNOS為 結構性存在’但其負責總N0S活性之1 0%以下。，且eN〇S 基本上在小腸無法偵測到（Qu Xw ei. a/_ Type I nitric oxide synthase (NOS) is the predominant NOS in rat
small intestine. Regulation by platelet-activating factor. AocWyT?万1999; 1451: 2ii_217)。 在腸中nNOS之主要功能據相信，為經由神經系統之 成为中的神經元訊息傳遞，調節腸運動。N〇調節下食道、 幽門、Oddi括約肌，及肛門的肌肉張力。N〇亦調節胃底
容納的反射及腸道蠕動反射。N〇s抑制劑已知會延遲胃排 空及結腸運輸（τ· Takahashi j. Gastroenter〇L 2003;38(5)··421 -30)。因此nNOS抑制劑可在GI失調中為 治療性，對於延遲胃排空及結腸運輸㈣。傾食症候群為 -失調中食物從胃排空過快，於小腸中填滿尚未準備 好有效率在小腸吸收#分的未消化的食物，且常會在胃切 除術後觀察到。因&，投予本發明之化合物，可能在治療 胃腸失調例如傾食症候群，為有用的。 ^ 配方組合及其用途 除了上述配方，—或更多 療劑組合使用。例如，—或更 N0S抑制劑組合。對此目的有 本發明之化合物可與其他治 夕本發明之化合物可與其他 用的抑制劑包括，但不限於
1084-9535-PF 74 200902003 U. S專利號6, 235, 747; U. S專利申請案編號09/127, 158、 09/325,480 、 09/403,177 、 09/802,086 、 09/826,132 、 09/740,385 、 09/381,887 、 10/476,958 、 10/483,140 、 1 0/484, 960、1 0/678,369、1 0/81 9,853、1 0/938,891;國 際公開編號 WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/3491 9、 WO 99/1 0339、WO 99/1 1 620 及 WO 99/62883 所述者。 於另一實施例’一或更多本發明之化合物可與抗心律 不整藥劑組合。抗心律不整藥劑之例包括，但不限於 lidocaine 及 mixiletine。 GABA-B協同劑、alpha-2-腎上腺素受體協同劑、膽 囊收縮素（cholecystokinin)拮抗劑、5HTib/id協同劑或 C G R P拮抗劑也可與一或更多本發明之化合物組合。非限 制性 alpha-2-腎上腺素受體協同劑之例包括： clonidine、lofexidine 及 propanolol。非限制的膽囊收 縮素（cholecystokinin)拮抗劑之例包括 L-365, 260 ; CI-988; LY262691; S0509 或 U.S 專利號 5,618,811 所述 者。可與本發明化合物組合之非限制的5HTlB/1D協同劑之 例包括：dihydroegotamine、eletriptan、frovatriptan、 naratriptan 、 rizatriptan 、 sumatriptan 或 zolmitriptan。可與本發明化合物組合之非限制的CGRP 拮抗劑之例包括：奎寧類似物，如國際公開號W〇9709046 所述’非肽拮抗劑，國際公開號WO01 32648、WO01 32649、 W09811128、W09809630、W09856779、W00018764 所述，或 其他拮抗劑例如 SB-( + )-273779 或 BIBN-4096BS。
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Substance P拮抗劑也稱為NKl受體拮抗劑，對於和 一或更多本發 明之化合物組 合也是有用的 。有用於此目 的 之抑制劑 包 括但不限於 以下美國專 利號碼所揭 示 者：3, 862, 1 14、3, 912, 711 、4, 472, 305 、4, 481， 139 、 4, 680, 283 、 4,839,465 > 5,1 02,667 、5, 1 62, 339 5, 164, 372 、 5,1 66,1 36、 5, 232, 929 、5,242,944 、 5, 300, 648 5,310,743 > 5, 338, 845 、5, 340, 822 、 5, 378, 803 5,410,019、 5, 411，971 ' 5,420,297 > 5, 422, 354 5, 446, 052、 5, 451，586 ' 5,525,71 2 5, 527, 81 1 、 5,536,737 ' 5,541,195 ' 5,594,022 5, 561，113 > 5, 576, 3 1 7、 5, 604, 247、 5, 624, 950， 及 5, 635, 5 1 0; 國際公開案 號碼 W 0 90/05525 、 Ψ0 91/09844 、 W0 91/12266 、 W0 92/06079 、 W0 92/12151 W0 92/15585 、 W0 92/20661 、 W0 92/20676 、 W0 92/21677 、 WO 92/22569 、 WO 93/00330 、 WO 93/00331 、 WO 93/01159 、 WO 93/01160 、 WO 93/01165 、 W0 93/01169 、 W0 93/01170 、 WO 93/06099 、 WO 93/10073 、 WO 93/14084 、 WO 93/19064 、 WO 93/21155 、 WO 94/04496 、 WO 94/08997 、 WO 94/29309 、 WO 95/11895 、 WO 95/14017 、 WO 97/19942 、 WO 97/24356 、 WO 97/38692、WO 98/02158，及恥 98/07694;歐洲專利 公開案號碼 284942、327009、333 1 74、336230、360390、 394989 、 428434 、 429366 、 443132 、 446706 、 484719 、 499313 、 512901 、 512902 、 514273 、 514275 、 515240 、 520555 、 522808 、 528495 、 532456 ，及 591040 。 1084-9535-PF 76 200902003 可用於和本發明之化合物組合之適當抗抑鬱劑的类貝 別包括但不限於：正腎上腺素（N〇repinephrine)回收抑制 劑、選擇性血清素回收抑制劑（SSRIs)、選擇性降腎上腺 素（noradrenaline)/正腎上腺素回收抑制劑（NARIs)、單 胺氧化酶抑制劑（MAOs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑 (RIMAs)、雙重血清素/降腎上腺素（11〇1_&心61191丨116)回收 抑制劑（SNRIs)、alpha-腺受體拮抗劑、降腎上腺素及專 一性血清素激性（ser〇t〇nergic)抗抑鬱劑（NaSSAs)及非 典抗抑鬱劑。 正腎上腺素回收抑制劑之非限制例包括：三級胺參環 類及一級胺參壞類’例如：adinazo 1 am、ami nept i ne、 amitriptyline 、 amoxapine 、 butri ptyline 、 deraexipt i1i ne 、 desmethylamitriptyline 、 desmethylclomipramine、 demexiptiline、 desipramine 、 doxepin 、dothiepin、 fluacizine 、 imipramine 、 imipramine oxide 、 iprindole 、 1 ofeprami ne 、 raaprot i1i ne 、 me 1i tracen 、 raetaprami ne 、
Norc1o1i pram i ne 、 Nortriptyline 、 Noxiptilin 、 opipramol 、per 1apine、pizoti fen、pizoty1ine、 propizepine 、 protriptyline 、 quinupramine 、 tianeptine 、 trimipramine 、 trimipramineamiltriptylinoxide ’ 及其醫藥上可接受之 趟 Ο 選擇性血清素回收抑制劑之非限制例包括例 1084-9535-PF 77 200902003 如：clomipramine 、 femoxetine fluoxetine 、 fluvoxamine、paroxetine，及 sertraline，及其醫藥上 可接受之鹽。 選擇性降腎上腺素（noracjrenaiine)/正腎上腺素回 收抑制劑之非限制例包括例如：at〇moxet i ne、bupropi on ; re box e 1; i ne、tomoxetine’ 及 viloxazine 及其醫藥上可 接受之鹽。 選擇性單胺氧化酶抑制劑之非限制例包括例如： isocarboxazid 、 phenezine 、 tranylcypromine 及 selegiline’及其醫藥上可接受之鹽。其他有用於和本發 明組合之單胺氧化酶抑制劑包括：clorgyline、 cimoxatone、befloxatone、brofaromine、bazinaprine、 BW-616U (Burroughs Wellcome) 、 BW-1370U87 (Burroughs Wellcome) ' CS-722 (RS-722) (Sankyo) ' E-2011 (Eisai) 、harmine、harmaline、 moclobemide '
PharmaProjects 3975 (Hoechst) 、 R〇 41-1049 (Roche)、 RS-8359 (Sankyo) 、 T-794 (Tanabe Seiyaku)、 toloxatone、K-Y 1349 (Kalir 及 Youdim) 、LY-51641 (Lilly), LY_121768 (Lilly), M&B 9303 (May & Baker), MDL 72394 (Marion Merrell) 、 MDL 72392 (Marion Merrell) 、sercloremine，及 M0 1671，及其醫藥上可 接受之鹽。可用於本發明之適當單胺氧化酶可逆的抑制劑 包括，例如：moclobemide，及其醫藥上可接受之鹽。 1084-9535-PF 78 200902003 雙重血清素/正腎上腺素回收阻斷劑之非限制例，包 括例如 duloxetine、milnacipran、mirtazapine、 Nefazodone ，及 venlafaxine. 可用於本發明方法之抗抑鬱劑之其他非限制例包括： adinazolam、alaproclate、amineptine ' amitriptyline amitriptyline/chlordiazepoxide combination 、 atipamezole、azamianserin、bazinaprine、befuraline、 bifemelane、binodaline、bipenamol、brofaromine、 caroxazone、cericlamine、cianopramine、cimoxatone、 citalopram、clemeprol、clovoxamine、dazepini 1、 deanol、demexipti1ine、dibenzepin 、 dimetacrine、 dothiepin 、 droxidopa 、 enefexine 、 estazolam 、 etoperidone 、 fengabine 、 fezolamine 、 f1uotracen 、 idazoxan、indalpine、indeloxazine ' 1evoproti1ine ' litoxetine; medifoxamine、metral indole、mianserin、 minaprine 、 montirelin 、 Nebracetam 、 Nefopam 、 Nialamide' Nomifensine' Norf1uoxetine ' orotirelin ' oxaflozane、pinazepam、pir1indone ' Ritanserin、 Rolipram、sercloremine、setiptiline、sibutramine、 sulbutiamine、sulpiride、teniloxazine、thozalinone、 thymol iberin ' ti f lucarbine、tofenacin、tof i sopain ' toloxatone ' veralipride、viqua 1ine ' zime 1idine，及 zometrapine’及其醫藥上可接受之鹽，及St. John’s wort herb，或 Hypencuin perforatum > 或其萃取物 0 1084-9535-PF 79 200902003 於另一實施例’類鴉片可和一或更多本發明之化合物 組合。有用於此目的之類鸦片包括但不限於： alfentanil、美妥芬諾（but〇rphanol )、似普羅哪 (buprenorphine)、dextromoramide、地佐辛（dezocin.e)、 右旋普帕西务（dextropropoxyphene )、可待因 (codeine)、一虱可待因（c〇deine)、二苯氧酸|旨、愛托 啡因 （etorphine )、吩坦尼（fentany 1)、氫可酉同 (hydrocodone)、氫嗎啡酉同（hydromorphone)、驗n底丙酮 (ketobemidone) 、 loperamide 、左旋嗎沉 (levorphanol )、左美沙酮（ievomethadone)、佩西汀 (meperidine)、美普他盼（meptazinol)、 美沙酮 (methadone)、嗎啡（morphine)、嗎啡（morphine)-6-葡糖 苷、納布芬（nalbuphine)、納洛酮（naloxone)、羥氫可待 因酮（oxycodone )、經二氳嗎。非 g同（oxymorphone )、潘他 〇坐新（pentazocine)、配西汀（pethidine)、piritramide、 propoxylphene、瑞芬太尼（remifentanil)、沙吩坦尼 (sulfentanyl)、痛辛定（tilidine)及 tramadol。 於另外其他實施例，抗發炎性的化合物，例如類固醇 劑或非類固醇抗發炎性的藥物（NSAIDs)可與一或更多本 發明之化合物組合。非限制的類固醇劑之例包括： prednisolone 及 cortisone。非限制的 NSAID 之例，包括： acemetacin 、 aspirin ' celecoxib 、 deracox i b ' diclofenac 、 diflunisal 、 ethenzamide 、 etofenamate 、 etor i cox i b 、 fenoprof en 、 flufenaraic acid 、 1084-9535-PF 80 200902003 flurbiprofen ' lonazolac ' lornoxicam ' ibuprofen > indomethacin、isoxicam、kebuzone、ketoprofen、 ketorolac、Naproxen、Nabumetone、Ni f1umic acid、 sulindac 、 tolmetin 、 piroxicam 、 meclofenamic acid 、 mefenamic acid、meloxicam、metamizol、mofebutazone、 oxyphenbutazone 、 parecoxi b 、 phenidine 、 phenylbutazone 、 piroxicam 、 propace tamo 1 、
propyphenazone、 Rofecoxib、 salicylamide、 suprofen 、 tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己 基-2-甲基噁唑-5-基）-2-氟苯磺醯胺、N-[ 2-(環己氧 基）-4-硝基苯基]曱磺醯胺、2-(3, 4-二氟苯基）-4-(3-經 基-3-甲基丁氧基）-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]一 3(2H)_四 氲噠嗓_及2-(3,5 -二氟苯基）- 3-[4-(甲基石黃醯基）苯 基]-2-環戊烯-1-酮）》本發明之化合物也可與乙醯胺基笨 酚組合。 上述任一組合可用於治療任一適當的疾病、失調或症 狀。本發明之化合物之用途例及其他治療劑敘述如下。 類鴉片（opioid)-NOS抑制劑組合物用在於慢性、神經疾病 性疼痛 神經傷害可能導致不正常的疼痛狀態，稱為神經疾病 性疼痛。-些臨床症狀包括觸知的觸痛(對於正常的無害 的機械性刺激之感受傷害的應答）、痛覺過敏（對於正^ 疼痛刺激之加強疼痛強度應答)及自發的疼痛。大鼠動物 模式之料料接（SNL)㈣經m疼痛所產生的自發
1084-9535-PF 81 200902003 的疼痛、觸痛及痛覺過敏（hyperal ges i a)類似於在人類病 患觀察到的臨床症狀（Kim及Chung，/^7·/? 50:355-363, 1 992; Seltzer, #置說/«?77㈣ 7:2U-219，1 995)。 神經疾病性疼痛尤其可能對類鴉片治療不敏感 (Benedetti 等人，A/77 74:205-21 1，1 998)，並仍然為人 認為以類鴉片止痛為難治療的（MacFarlane等人， Pharmacol. Ther. 75:1-1 9, 1 997; Watson, Clin. J. 16:S49-S55，2000)。雖然逐漸增加劑量能克服減低 的類鴉片效果，但會受限於增加的副作用及耐受性。嗎啡 (morphine)投予已知會活化n〇S系統，其會限制該藥物 的止痛作用（Machelska 等人，8:2743-2747, 1 997; Wong 等人，及r. /.如占“故 85:587, 2000; Xiangqi 及 Clark, W/.及π//?. Res, 95:96-1 02, 2001 )。然而，根據顯示合併的全身性投予嗎啡及l_name 能於低於閾值劑量，減輕機械性及冷的觸痛，其為單獨投 予其中任一藥物所沒有的效果（ulug〇1等人，舲 ReS. C⑽·抑（3): )43453, 2002)。共同投予 l_name 及嗎啡之止痛效果顯示是由nN0S所媒介，因為於無nN〇s 突變小鼠，L-NAME喪失其使嗎啡止痛的能力（CUrk及 Xiangqi, M〇l. Brain. Res. 95:96-1 02, 2001 )。增加 的止痛作用已在證明尾部—輕彈或爪壓模式之中，利用共 投予^驗肫或7 —NI &mu_、delta_或“卯卜選擇性類 鴉片（叩ioid)協同劑其中之一獲得證明（Machelska等
人，人 心仏 /如厂 282:977-984’ 1997)。 1084-9535-PF 82 200902003 雖然類鴉片為一種治療中度至嚴重程 要治瘆法，彳日θ ^々 &之疼痛的重 療但疋除了限制其使用之通常副作用，有些似是 而非的類鴉片引起的痛覺過敏可能實際上會 對、皮，虚治A k 1史病心'感到 ;痛更為敏感，並且會使其疼痛加重（Angst及⑺的
AneStheSi〇Iogy，2006, 1 04(3)，570-587; Chu 等人/ Pain 2006，7⑴ 43 —48)。耐受 ，· 又r I座生及類鴉片引起的 痛見過敏與腦部之N0產生水平增加為_致的。對類鵪片 止痛效果之減少係由於一，引起的上調痛覺過敏回應 (Helnzen 及 Pollack，BrainRes. 2〇〇4、i〇23, I” —no。 因此，合併nNOS抑制劑與類鴉片（例如上述組合）能 增強類鴉片在神經疾病性疼痛之止痛，並抑制產生類°鴻片 耐受性及類鴻片引起的痛覺過敏。 抗抑鬱劑-N0S抑制劑组合物，對抗慢性疼痛、神經疾病性 疼痛、慢性頭痛或偏頭痛 許多抗抑鬱劑用來治療神經疾病性疼痛（McQuay等 人，/^//7 68:217-227，1 9 96)及偏頭痛（Τ⑽kins 等人，扁 /. 1 1 1:54-63，2001 )，並經由血清素產生或降腎上 腺素系統作用。Ν0作為該等系統之神經調節子 (Garthwaite 及 Boulton, j/?/?", yfei/. 57:683， 1 995)。7-NI已顯示經由ΝΑ運送子使由菸鹼酸乙醯膽鹼 受體協同劑DMPP釋放降腎上腺素（noradrenaline) (ΝΑ) 成為可能（Kiss 等人，Neuroscience Lett, 21 5 : 11 5 -11 8，1 9 9 6)。根據顯示局部投予抗抑鬱劑，例如 paroxetine、tianeptine 及 imipramine 會降低海馬 N0 1084-9535-PF 83 200902003 之水平（Wegener 等人，价feiS. 959：128-134, 2003)。NO可能是在抗抑鬱劑能有效治療疼痛及抑鬱之機 制為重要，且合併nN0S抑制劑及抗抑管劑，例如以上所 述組合’將能作更好的治療。 - 合併血清素5HTiB/1D/1F協同劑或CGRp拮抗劑及N〇s抑制 劑於對抗偏頭痛 投予硝酸甘油（GTN) — N0提供者，在正常個體會引起 Γ 立即的頭痛，並且在4-6小時延遲期内會造成延遲的偏頭 痛發作（lversen 等人、Ah 38 : 17-24, 1 98 9 )。於發作 偏頭痛的病患，CGRP水平（與調鈣素（Calcit〇nin)基因相 關之肽），一有用的血管舒張劑，與在頸動脈與偏頭痛之 開始及消磨有關（Durham, 67/7了办//? s 5(7):731-5, 2004)。Sumatriptan，一 抗偏頭痛藥物，對 於5HTu、5HT1D及5HT”受體具有親和性，能減輕GTN一引 起的立即頭痛及類似的使大腦及外大腦（exkacerebrai) ί 動脈收縮 Uversen 及 Olesen， C印加/狀/<3 13(Suppl 13):186, 1993)。抗偏頭痛藥物ri zatri ptan也能在偏 頭痛疼痛減輕後減少細胞質之CGRP水平（Stepien等人， 和"ro/· 户〇人 37(5):1 0 1 3-23, 2003)。因此，
N0及CGRP都參予在偏頭痛之造成。在腦部皮質切片，血 清素5HTib/id協同劑已顯示能阻斷nmDA受體-引發之NO 信號（Strosznajder 等人，1 9 ( 1 0 ):859, 1 999)。該等結果表示合併本發明之化合物及一選擇性或 1084-9535-PF 84 200902003 非選擇性5HT1B/1D/1F協同劑或CGRp拮抗劑，例如上述組 合’可能對治療偏頭痛有用。 醫藥組合物 本發明之化合物較佳為配方成醫藥組合物，以用來於 生物學相容形式適當的投予至人類體内。總之，於其他 觀點’本發明提供-醫藥組合物，其包含本發明之化合物 〃適田稀釋劑、擔體或賦形劑之混合物。 本發月之化5物可用於游離驗形、鹽形、溶劑合物及 刖驅藥。所有形式皆在本發明範圍之内。依據本發明之方 —所述化口物或鹽、溶劑合物或前驅藥’可由熟悉此項 技術領域之人士視所選投予路徑以各種形式投予至病 患。本發明之化合物可藉由例如:經口、非經口、經頰' :舌下、經鼻、經直腸' 經貼布(pa — ) 極 膚投予，並將該藥學组合物Π飞、，二皮 σ物對應的加以配方。總之，非麵 口投予，包括：靜脈内、腹膜 、’' ^ 膜内、皮下、肌肉内、穿上由、 經τ、經肺内、脊髓腔内、經 且腸及局部核式投予。非經 口投予可連續灌流-段選擇的期間。 本毛明之化合物可經口於 劑戋一可人降叮^ '又予，例如，與一不活性稀釋 ^ 可食性可吸收裁體一如 >_、 ±π.’或者包在硬或軟的明膠囊 殼，或壓擠成錠片，或直 投予之本發明化合物可以 療性 可消彳Μ 括賦形劑一起投予，形式可為 J肩化的紅片、頰錠、喉片、 勹 浮劑、裝劑、薄片劑等。泰囊、酒精劑⑻如、懸 本發明之化合物可以非細 、 杈予。本發明化合物之溶
1084-9535-PF 85 200902003 液可以與界面活性劑，羥基丙基纖維素，在水中適當混合 以製備。分散劑也可以將其甘油、液體聚乙二醇、DMS〇 及其混合物於有或無乙醇在油中製備。於通常的保存及使 用條件，該等製備物可含有保存劑，以抑制微生物生長。 習知的步驟及選擇及製備適當配方敘述在例如 Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)及美國藥典：The Nati〇nal NF1 9) 1 999 出版。 適當的注射形之藥學形式，包括無菌的水溶液，或用 以即時製備無菌注射溶液或分散液的分散液及無菌粉末 刀散液⑨所有情形’必需為無菌且為流體，以能 地經由針筒投予。 # 脾及^ Μ之組合物可方便地配方為氣溶膠、滴劑、凝 ，及私末。_配方通常包括溶液或將活性物質 3 = Γ二“生或:ί水性溶劑的微細懸浮劑，並且通 合益’為早-或多種劑量的無菌形式，容器 單-分配裝置，…一J霧裝置或者密封容器可為 h m \ 早背里鼻吸入器或附有定量閥的友 溶膠分配H，可在使用錢棄。㈠ ^閥的乳 之劑形，會包含—施、#节丨、、匕3轧各膠分配器 進劑，例如氟氣庐，：二為壓鈿的氣體’例如有機推 既乳拉。爾劑形可為哪筒嘴霧器。 田的經頰或舌下投予組合物，包括. G—ge)及w(pastlUe)，苴中 、藥片 起配方，载體包括:糖、阿拉❹、西分與載體- 1叫、西頁耆膠或明膠及甘
1084-9535-PF 86 200902003 油。直腸投予組合物可以方彳 更也I成包含傳統栓劑基礎， 例如可可油的栓劑。 本發明之化合物可以單獨 為 獨地奴予或與樂物學上可接 又之載體，一起投予給動物， — 及等載體之比例係由化學之 洛解性'化學性質，及所選摆 選擇才又予路徑及標準的藥學規範 向疋。 本發明之化合物及/戋句人 飞包3本發明之化合物之組合物 之劑1，依存於許多因子，你丨 于例如，该化合物之藥物動力學 性貝；投予的模式·技為古《 & & 式’接又者的年齡、健康及體重；症狀 =性及範圍；治療的頻率及，如果有的話，同時治療的 形式；及該化合物在被治療動物之廓清率（…㈣_ 加乂。熟悉此項技術之人士 ’可基於上述因子決定適當 的劑罝。本發明之化合物起初可投予—適當的劑量，並可 依照臨床反應來調整。一般而言，當本發明之化合物對人 類以每日G. 05 mg〜3_ mg (以固體形式測量）時能得到令 人滿意的結果。較佳的劑量介於〇.〇5_5〇〇岐七，更佳 為介於 0.5-50 mg/kg。 本發明之化合物可單獨或與其他具有活性之藥劑 組合’或與其他形式之治療(其可能或不能抑制n〇s)組合 以治療、抑制及/或降低中風、神經疾病性或偏頭痛疼痛 或其他由於抑制N0S失調風險所帶來的好處。將一或更多 治療性化合物劑量組合能較單獨投予之標準劑量降低。於 此情形，組合時化合物之劑量應可提供治療性效果。 除了上述治療性用途，本發明之化合物也可用於診斷
1084-9535-PF 87 200902003 試驗、篩選試驗及研究工具。 於診斷試驗，本發明之化合物在梦 方面玎处* 士 阀隹t別或偵測肋s活性 “有用的。於該用途，可將化合物以放射性標定 (如他處所述）並與生物體的細胞 访μ卜 ι砰體接觸。細胞上存在有 放射性“圮可能顯示N0S活性。 ;人式驗本表明之化合物可使用於鐘別其他抑制 化“勿，例如第一代藥物。作為研究工具，本發明 之化合物可用在酵素試驗並研冑_ ^=#-17/-/, 1工以置您S式驗。 Μ況在例如診斷或監控疾病狀態或進程時可能為有用 的本發明之化合物可加以放射性標定。 NOS體内抑制試驗 本發明化合物已發現對於N〇s (nN〇s)之神經元同功 異構物展，選擇性抑制。可由熟知此技藝之人士，例如使 在、下只苑例1 9a及工9b所述方法，檢驗化合 抑制咖S多於：及…刪。 以下非限制的實施例係解說本發明： 實施例 實施例1.
1084-9535-PF 88 200902003
Cl o2n.
H2N(XX。
N
f.
HCI HI .S NH S— EtOH
.2HCI NH2NH2 Raney Ni MeOH,酿 硝基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_3, 4_ 酮 將 6-硝基-3,4-二氫喹啉—2(ih)-酮（400 mg，2.08 mmol)、1-(2-氯乙基）》辰啶氯化氫（421呢，2. 29 mmol)及 碳酸鉀（862 mg’ 6.24 mmol)於1〇 mL DMF之懸浮液，於 室溫攪拌整夜。之後將此混合物倒入20 mL h2〇然後以2 χ 50 mL CthCh萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗滌並濃縮 以得-黃棕色固體，將其於梦膠上施以快速層析，使用5% MeOH/ 他(：12以得一黃色黏性油（560 mg，88 7%)。1h_nmr (CDCh) δ: 8.14 (dd, J = 2.7,9 Hz, iH), 8. 06-8. 05(m, 1H)’ 7.24U，J = 9.°HZ，1H)，4.11 (t，J = 7.2Hz，2H)， 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.57-2.48(111, 6H)’ 1.59-1.44(m， 6H)。 MS (ESI) : 304.2 (M+l, 100%)。 6-胺基-1-(2-(略咬-1-基）乙基）—3,4〜二氫喹啉_2(11〇_ 酮 1084-9535-PF 89 200902003 將6-硝基-1 -(2-(哌啶-1 -基）乙基）_3, 4一二氫喹啉 -2(1H)-酮（500mg，1.65 mmol)於 10 mL 甲醇之溶液於一 圓底燒瓶中加至Raney Nickel (於水中之漿，5〇 mg)。將 此懸浮液加熱回流1 〇分鐘然後經一石夕藻土墊過遽。將此 "石夕藤土塾以10 mL甲醇洗滌。將濾液濃縮以得一暗棕色殘 渣’施以快速矽膠層析，使用5% 2M NH3於MeOH/ CH2C12 以得一灰白色固體（350mg，77.7%)。 j-NMRQMSO-dOa: ， 6·81 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.46-6.41(m, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.87 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 8H), 1.46-1.35(m, 6H)； MS (ESI): 274.2 (M+l, 100%)。 N-(2-侧氧基4-(2-(哌啶―卜基）乙基）四氫喹 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）一3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-嗣（225 mg，0.82 mmol)於 10 mL ΕΐΟΗ 之溶液以 r 曱基噻吩碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（47〇 mg，165 V r mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。τιχ分析顯示起始的胺仍 存在。額外添加235 mg甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯峨 化氫’並持續攪拌1天。將氬氣打氣進入此混合物2 〇分 在里’然後濃縮以得一棕色油。將此殘渣在含1 〇% Me〇jj之 ClhCh (50 mL)及飽和碳酸氫納（20 mL)之間分層。將水層 以額外的5 0 mL CHzC 12萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗 務’以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一棕色殘渣將其於矽膠上施 以快速層析，使用5% MeOH/CH2Ch至10% 2M NH3於
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MeOH/CHeCl2以得一黃色固體，其包含起如 物之混合物。將此混合物施以製備十生 MeOH:10% Et3N:80% EtOAc 作為洗提齊。 的胺及該所望產 TLC，使用 1〇% 少量的產物得到 純型（以HPLC分析）°將此化合物藉由溶於i〇 mL的 10%
MeOH/dCl2溶液轉換為二氯化氫鹽
冷卻至（TC，並以1M / HC1於EhO溶液0· 5 mL處理。將此溶液攪拌2〇分鐘，濃 縮以得一黃棕色油。於高真空下乾燥整夜後，得一黃色固 體。產量：12 mg化合物1. HPLC分析顯示該產物為>99% 純。W-NMR (MeOH-d4) δ: 8. 08-8. 05 (m, 2H)，7 40-7 38 (m, 4H), 4.42 (t, J = 6. 7 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.32-3.02 (m, 4H), 2. 76-2. 72(m 2H ), 2. 0 0- 1. 53 (m, 6H); MS (ESI): 383.2 (MH)，30%，192.1(M+2)，100%· ESI-HRMS 計算值，針對 C2iH27N4〇S(MH + ) : 383. 1 900 » 觀察值：383.1 908.
實施例2.
卜（2-(二乙基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2( 1H)- nh2nh2
Raney Ni MeOH，回流 1084-9535-PF 91 200902003 酮 將 6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮（400 mg，2.08 mmol )、2-氯-N，N-—乙基乙胺氯化氫（394 mg, 2. 29 mmol) 及碳酸鉀（862 mg，6. 24 mmol)於1〇 mL DMF之懸浮液， 於室溫搜拌整夜。之後將此混合物倒入2 0 mL H2O然後以 2 X 50 mL CHzCl2萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗滌並 濃縮以得一黃棕色固體將其於石夕膠上施以快速層析，使用 5% MeOH/ CH2C12 以得一黃色黏性油（585 mg， 96. 5%)。 Ή-NMR (CDCh) δ： 8. 16 (dd, J = 2. 5, 9 Hz, 1H), 8. 06(d, J = 2. 5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.07 (t, J =7.0Hz, 2H), 3. 00(t, J = 7.0Hz, 2H), 2.73-2.55 (m, 8H)，1. 01(t，J = 7. 0Hz，6H)。 MS (ESI): 292.2 (M+l, 100%)。 6-胺基-1-(2-(二乙基胺基）乙基）-3, 4-二氫啥琳_2(ijj)-酮 將卜（2-(二乙基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喧琳 -2(1H)-酮（ 500mg，1.72 mmol)於 1〇 mL 甲醇之溶液於— 圓底燒瓶加至Raney Nickel (於水中之漿，50 mg)。將此 懸浮液以聯胺水合物（5 3 4 μ L，1 7. 2 mmo 1)處理，並力口熱 回流1 0分鐘，然後經一石夕藻土塾過j慮。將該石夕藻土墊以 1 0 raL甲醇沖洗。將濾液濃縮以得一暗棕色殘渣將其施以 快速矽膠層析使用5% 2M NH3於MeOH/CH2Cl2以得一無色 油（365mg，81· 2%)。NMR (CDCh) δ: 6. 88 (d，J = 8. 4 Hz 1084-953 5-PF 92 200902003 1H)，6.58 (d，J = 2.7Hz，1H)，6.51(dd，J = 2.7,9 Hz 1H)， 3.98(t, J = 7.8Hz, 2H), 3. 54(br s, 2H), 2. 78(t J = 7.8Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 8H),. l.〇4(t, J = 7 2Hz ' 6H) 。 MS (ESI): 262.2 (M+l， 100%)。 N-(1-(2-(二乙基胺基）乙基）-2-側氧基-1，2, 3, 4-四氣啥 淋-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6 -胺基-1-(2-(二乙基胺基）乙基）一3, 4 -二氫啥琳 -2(1H)-酮（275 mg，1.05 mmol)於 10 mL ΕΐΟΗ 之溶液以
甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（6〇〇 mg，2.10 mmol)處理’並於室温攪拌4天。將氬氣打氣進入此混合 物20分鐘，將此混合物在CH2Cl2 (50 mL)及飽和碳酸氫 鈉（1 0 mL)間分層。將水層以額外的20 mL CH2CI2萃取。 將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得黃色殘渣將其 於矽膠上施以快速層析，使用5% MeOH/CH2Cl2，接著5% 2M f NH3 於 MeOH/ CH2CI2 以得一黃色固體（170 mg，43.7%)。 HPLC 分析顯示該產物為 >99%純.W-NMR (DMS0-d6) δ: 7. 73 (d, J = 3·6Ηζ， 1H), 7. 60(d, J =4. 8 Hz, 1H)’ 7. 11-7. 04(m, 2H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.42 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 7Hz, 2H), 2.80(t, J = 7Hz, 2H), 2.56-2.47 (m, 8H)， 0.94(t, J = 7Hz， 6H)。 MS (ESI) : 371· 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 C2〇H”N4S〇 (MH + ): 371. 1 900 > 觀察值：371. 1 906. 實施例 3. 1084-9535-PF 93 200902003
6-硝基-3,4-二氫喹喻-2(111)-_ 對於一 250 mL圓底燒槪，含 3 d’4-_ 氫 _2_(1H)一喹啉 (3.00 g，20.38 mmol)及一磁攪挑块本 摞件棒者，添加濃硫酸（6 〇 mL)。經氣氣通氣之反應物放入冰—甲醇浴（一1〇力），並且 授拌以溶解此固體。加入蒸館水（1 5 m I 1 a u ΰ )。將發煙確酸於 水（2. 86 mL，20. 43 _〇1) 45%溶液滴知 s Λ c 十 分狄淘加至此無色反應物。 將此橙紅色溶㈣拌於，-代25分鐘。將反應㈣倒到 冰-水融化物（ 300 mL)使淬火。使冰熔解，及以真空過濾
收集微黃色固體收集。將固體以水洗條（3. 5〇mL)。以抽 吸乾燥後，將產物以醚再度洗滌（3 χ 3〇 mL)。TLC彳丨：j EtOAc :己烷）顯示存在一些起始的材料。將產物在濾膜上 以二氣甲烷（2 X 30 mL)洗滌。TLC顯示該固體為純所望產 物’及δ亥;慮洗液包含起始的材料及產物兩者。產量：3. 2 〇忌
黃色固體（82%)。 4 NMR (DMS0) δ: 1〇. 68 (br s，1H)， 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.00 (d, J
=8·7 Hz，1H)，3.01 (t，J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J =7. 8 Hz, 2H)。 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4_二氫啥琳_2(ijj)_ 酮 1084-9535-PF 94 200902003 將6-硝基-3,4-二氫喹啉_2(11〇_酮（5〇〇1^，26〇 mm〇l)，（N，N-二甲基胺基）乙基氯氯化氫（412 mg， 2.86 mmol)及碳酸鉀（1.07 g，7.74 ramol)於 8 mL DMF 之懸浮 液，於室溫攪拌48小時。額外加入（N，N_二甲基胺基）乙 .基氯氯化氫（187 mg，1. 30 mmol)及碳酸鉀（ 359 mg, 2. 60 mmo 1)。反應攪拌額外的1 6小時。之後，將反應物轉移至 分液漏斗並以冷水及乙酸乙酯稀釋。將水層再以乙酸乙醋 f 萃取2次以上，並將該合併有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸 鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽勝使用5 % 2M NH3於MeOH/ CH2CI2以得一黃色固體。產量：370 mg (54%)。NMR (CDC13) δ: 8. 15 (dd, J = 2· 7, 9. 0 Hz, 1H), 8. 0 6 (d, J = 2. 7Hz, 1H), 7. 17 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6. 6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2. 32 (s，6H)。MS (ESI): 264.1 (M + l)。 i 6 -胺基-1-(2-(二甲基胺基）乙基）-3，4 -二氫喧淋_2(ih)- 酮 將1-(2-(二曱基胺基）乙基）-6 -石肖基—3, 4-二氫喧琳 -2(1H)-酮（320 mg，1_215 mmol)於無水曱醇（1〇 mL)之懸 浮液’以Ra-N i (~0· 05 g)處理，再以聯胺水合物（〇. 38 mL， 12. 2 _〇 1)於室溫處理，並將此混合物回流2 0分鐘。將 該無色反應物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，以甲醇洗滌 (2 X 10 mL)。將合併之曱醇層蒸發並將粗產物以管柱層 析純化（2 Μ 龍3 於 MeOH: CH2CI2，5: 95)。產量：280 mg 1084-9535-PF 95 200902003 無色油（98%)。4 NMR (CDC13) δ: 6. 86 (d，j = 8. 4 Hz， 1H), 6.57 (dd，J = 2.7，8.4 Hz，1H)，6.51 q，j = 21 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t> j = 7 2 • Hz, 2H), 2.58 (t，J = 7. 2 Hz, 2H)，2· 51 (t, j = 7 2 . Hz, 2H), 2.31 (s， 6H) 。 MS (ESI): 234.2 (M+1)。 N-(l-(2-(二甲基胺基）乙基）_2-侧氧基-1，2, 3, 4_四氮啥 ， 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺： 將6 -胺基-1-(2-(二曱基胺基）乙基）~3，二氮π奎嚇_ -2(1H) -酮（0.280 g，1.20 mmol)於絕對乙醇（5 mL)之溶 液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（〇. 684 g， 2.40 mmol)於室溫處理，及該得到之混合物攪拌整夜（18 h)。將反應物以鍵（45 mL )稀釋’並該沉殿物以真空過渡 收集。將沉澱物從濾膜以甲醇洗滌，並將溶劑蒸發。將殘 潰以1N氫氧化鈉溶液（5 mL)稀釋，並將產物萃取入乙酸 ,乙醋（3 x 1 0 mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌並 乾無(Na2S〇4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化 (2M氨於甲醇：二氯曱烷，1:19)。產物於高真空下乾燥。 產量：230 mg 黃色油 3 (56%)。NMR (CDC13) δ: 7. 44 (dd， J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 “，J = 4.2 Hz, 1H), 7.03 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，6_88 (dd，J = 2· 1，8. 4 Hz，1H)，6. 83 (d，J = 2. 1 Hz，1H)， 4-87 (br s, 2H), 4.06 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7·2 Hz，2H)，2.63 (t，J 二 7.2 Hz，2H)，2.55 (t,
1084-9535-PF 96 200902003 J = 7. 2 Hz，2H)，2. 33 (s，6H)。MS (ESI): 357. 2 (ΜΗ)。 ESI-HRMS 計算值，針對 Cl8H23N4S〇(MH+):343 1587，觀 察值：343. 1 598. 實施例4:
1-(3-氣丙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 將 6-硝基-3,4-二氫喹啉酮（1.50 g，7.81 mmol)溶解於無水DMF(30 mL)於一經氬氣通氣之圓底燒 瓶。將反應於冰-水浴攪拌，並分次添加6Q%氫化鈉於礦 % -物油（1. 25 S，31. 25 mmol )。反應變成暗紅色-橙色。將 此溶液使用套管針轉移到1-氯-3-碘丙烷（2.52 mL，23.47 mmo 1)於DMF (20 mL)之溶液。將反應於室溫攪拌5小時。 將反應以）辰鹽水（2 5 in L)淬火’轉移至一分液漏斗，並以 乙酸乙酯（3 0 mL)分層。將水層再以乙酸乙酯（2 X 2 0 mL) 萃取2次。將合併的有機層以遭鹽水洗滌、以硫酸納乾燥， 倒出並濃縮以得黃色固體。以快速管柱層析純化，得到黃 色固體（乙酸乙酯：己烷，30:70 - 1 00:0 );產量· 1· 58 g (75%)。4 NMR (DMS.0) δ: 8. 16 (s, 1H), 8. 13 1084-9535-PF 97 200902003 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8. 7 Hz, 1H), 4.09 -4.04 (m, 2H)，3.71 (t，J = 6.3 Hz’ 2H), 3.01 (t，j =7.5 Hz, 2H), 2.66 -2.61 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H)°MS (ESI): 291.0 及 293·0 (M+l)。 1 -（3-(二甲基胺基）丙基）-6一硝基_3, 4-二氫喹啉-2(1H)- 酮 將1-( 3-氯丙基硝基_3, 4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 (300 mg, 1.12 mmol),去甲基胺氯化氫（911 mg，11.16 mmo 1)、埃化鉀（1·85 g，11.16 niniol)及碳酸鉀（1.54 g， 11. 1 6 mmo 1)稱量至經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁 攪拌棒。加入無水乙腈’及將該黃色懸浮液於室溫攪拌i 8 小時。將反應放入一加熱區塊’於溫度6 0 °C達2小時。冷 卻至室溫後，將反應經矽藻土過濾及該矽藻土墊以曱醇洗 滌，並將濾液濃縮以得黃色固體。不實施進一步的純化。 產量：520 mg 粗製材料。1H NMR (DMS0) δ: 8. 11 (d, J -2. 4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2. 7Hz, 9. 3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.59 (t, J = 8. 1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。MS (ESI): 278. 1 (M+l)。 6-胺基-卜（2-(二曱基胺基）乙基）-3, 4-二氫喹啉-2( 1H)-酮 將1-(3-(二曱基胺基）丙基）-6 -硝基-3, 4 -二氫p奎琳 -2(lH)-_ (0_510 g, 1.84 mmol)於無水曱醇（10 mL)， 1084-9535-PF 98 200902003 以Ra-Ni (~0. 0 5 g)處理，再以聯胺水合物（〇, 58 mL, 18. 4 mmo 1)於室溫處理’並將此混合物回流2〇分鐘。將反應物 冷卻至室溫、經矽藻土床過濾’以甲醇洗滌（2 χ 1 〇 ffiL)。 將合併之甲醇層蒸發並，將粗產物以管柱層析純化（2 μ NH3 . 於以6〇11:(^112〇12，5:95)。產量：9〇11^黃色固體（2〇%)。 Ή NMR (CDC13) Ή NMR (CDC13) δ: 6. 86 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 / Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 2.23(s, 6H), 1.85 - 1.75 (m，2H)°MS(ESI): 248.2 (M+l) N-(l-(2-(二甲基胺基）乙基）-2-侧氧基_i，2,3,4_四氳啥 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基-1-(2-(二甲基胺基）乙基）_3,4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（0.045 g，0.182 mmol)於無水乙醇（5 mL)之溶 ?.液，以曱基°塞吩-2 -碳醯亞胺硫幾酸_蛾化氫（〇. 1 〇 3 g 0.361 mmol)於室溫處理，並將該得到之混合物攪拌整夜 (18 h)。將反應物以鱗（45 mL)稀釋及將該沉殿物以真空 過濾收集。將此沉澱物從濾膜以曱醇洗滌，並將溶劑蒸 發。將殘渣以1N氫氧化鈉溶液（5 mL)稀釋，並將產物萃 取入乙酸乙酯（3 X 1〇 n]L)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽 水洗滌並乾燥（NazS〇4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層 析純化（2M氨於甲醇：二氯曱烷，i:19)。產物於高真空下 乾燥。產量：40 mg 黃色油 4 (58%) 4 NMR (CDC13) δ 7. 44 1084-9535-PF 99 200902003 (dd， J = 1，5.4 Hz, 1Η)，7·41 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7. 09 (t, J = 4. 2 Hz, 1H), 7. 03 (d, J = 8. 4 Hz，1H)， 6.88 (dd，J = 2. 1，8. 4 Hz，1H)，6. 83 (d，J = 2. 1 Hz’ * 1H), 4. 87 (br s, 2H)，3. 98 (t，J = 7. 2 Hz，2H)，2. 87 ， （t，J = 7. 2 Hz，2H), 2. 63 (t，J = 7. 2 Hz，2H)，2. 37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.89 - 1.79 (m> 2H)。MS (ESI): 357. 2 (M + l)。ESI-HRMS 計算值，針對 ， CnH25N4S0(MH + ): 357. 1 743，觀察值：357. 1752. 實施例 5:
Raney Ni MeOH,回流
1_(3 -嗎淋基丙基）-6 -破基4 -二氫啥淋- 2(1H)~_ 將1-(3-氯丙基）-6 -石肖基-3，4 -二氫喧淋-2(1{{)~_] (100 mg, 0.359 mmol)、嗎琳（313 uL，3.59 mmol)、峨 化鉀（596 mg，3.59 mmol)及碳酸卸（496 mg，3.59 職〇1) 稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加人 無水乙腈（4 mL)，及將該黃色懸浮液於6 5 °C攪拌18小日夺 當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度攪拌額外的 1084-9535-PF 100 200902003 天。冷卻至室溫後’將反應物以水（1〇 mL)及二氯甲烷（15 mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機層，及將水層再 « 一 以二氯甲烧（2 χ 1 〇 mL)萃取2次。將合併之有機相以濃 鹽水洗滌（15 mL)並以硫酸鈉乾燥。將此溶液倒出並濃縮 以得黃色油。將產物使用快速層析純化（2 Μ NH3於MeOH : CH2C12，2.5-5 : 95-97.5)以得黃色油。產量：88 mg黃 色油（7W。NMR(CDC13)S: 8. 13 (dd, J = 2. 7, 9Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4. 5 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2. 46-2. 39 (m, 6H)，1' 88 - l 79 (m，2H)。MS (EI) : 319 (M+) 6-胺基-1-(3-嗎啉基丙基）_3,4_二氫喹啉_2(1H)一酮 將1-(3-嗎啉基丙基）_6_硝基_3, 4_二氫喹啉_2(ιη)_ 酮（78 mg，0· 244 mmol)於無水曱醇（5 ‘）以 Ra_Ni 〇5 / g)處理，再以聯胺水合物（76uL，2.44匪〇1)於室溫處理， 並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室溫、經矽 藻土床過濾及該床以甲醇洗滌（2 χ 1〇址）。將合併之甲 醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH: CHUCh， 2.5:97 5)。吝番.h
；產里.64 mg黃色油（90%)。NMR (CDC13) δ： 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2. 7, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 3.93 (t, J =
7. 2 Hz, 2H), 3 71 (t τ _ , _ TT J = 4. 5Hz, 4H), 2. 81 - 2. 76
Cm, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 6H) 1084-9535-PF 101 200902003 ϊ.83 - 1· 65 (m，2H)。 MS (ESI): 290. 2 (M+j)。 N-(l-(3-嗎琳基丙基）_2一側氧基-12, 3,4_四氳唆琳_6一 基）噻吩-2~羧醯亞胺醢胺 將6-胺基-嗎啉基丙基）_3, 4_二氫喹啉η)一 綱（0.055 g，〇_190 _〇1)於無水乙醇（5 ‘）之溶液，以 甲基。塞吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（〇1〇8 g，〇 379 mmol )於室溫處理，並將此得到之混合物攪拌64小時。將 反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯（3〇 mL)及餞和碳酸 虱鈉（20 raL)稀釋。將水相再以乙酸乙酯（2 χ 2〇 分層 2次:將合併之有機相卩濃鹽水洗務並乾燥⑽咖）。將 溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 M氨於甲醇二氯 甲：’ ° — 1:1")。將產物於高真空乾燥以得5黃色：： 產量·· 36 mg 黃色油（48%) D lH NMR (CDCl3) ^ 〇 (d， J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J，3. 3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.73 - 3. 70 (m, 4H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (ffi, 2H), 2.46 -2. 39 Cm, 6H), 1.90 - 1. 80 (m, 2H) 〇 MS (ESI): 399.2 (M+1)。ESI-HRMS 計算值，針對 C2iH27N4S〇2 (MH+): 399. 1849 ’ 觀察值：399. 1836,
實施例6: 1084-9535-PF 102 200902003
6-硝基-1 -（2-(吡咯啶―卜基）乙基）_3, 4_二氫喹啉 _2(1H)-嗣
將6-硝基-3’4-二氫喹啉_2(11〇_酮（23〇呢，1〇6 mmol)，卜（2-氯乙基）吡咯啶氯化氫（234叩，137龍〇1) 及碳酸鉀（440 mg’ 3. 18匪〇1)於5 mL MF之懸浮液，於 室溫攪拌4天。之後將此混合物倒入2〇 — h2〇然後以2 χ 30 mL CHK12卒取。將有機層合併在一起，以濃鹽水洗滌 (20 mL)並濃縮。產物施以快速層析於bi〇tage，使用5% 2M NH3於MeOH/CIhCL·以得一黃色固體。產量：218 mg黃色 固體（71%)。 4關1?(00(：13)5:8.14((1(1，】=2.7,9112, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.68 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 4H), 1.82 -1.78 (m，4HhMS (ESI): 290.2 (M+1，100%)。 6-胺基-卜（2-(吡咯啶-1-基）乙基）-3, 4-二氫喹啉 -2(1H)-_ 1084-9535-PF 103 200902003 將6-硝基-卜（2-(吡咯啶-1-基）乙基）—3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（205 rag，0.709 mmol)於 5 mL 甲醇之溶液，於 反應小瓶中加至Raney Nickel (於水中之聚，mg) 將 此懸浮液以聯胺水合物（2 2 0 μ L，7 · 0 9 mm ο 1)處理，並加 熱回流2小時，然後經一矽藻土墊過濾。將該矽藻土塾以 1 0 mL甲醇沖洗。將濾液濃縮並將得到之產物施以快速石夕 膠層析使用2_ 5% 2M關3於MeOH/CH2Cl2以得黃色油。產 量：180 mg (98%)。沱 NMR (CDC13) δ: 6. 89 (d，J = 8 4
Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2. 7, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 - 2 76 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 6H), 1· 81 - 1. 77 (in，4H)。MS (ESI): 260. 2 (M+l，100%)。 N-(2-侧氧基- l-(2-〇比咯啶-1-基）乙基）-i，2, 3, 4-四氫 喹嘴-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醢胺 6-胺基-1-(2-(°比'>各咬-1-基）乙基）-3,4 -二氫喹琳 -2(1H) -酮（165 mg, 0.636 mmol)於 5 mL 乙醇之溶液，以 甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（363 mg, 1.27 nmol)處理，並於室溫攪拌18小時。將此混合物以CH2Cl2 (50 mL)及飽和碳酸氫鈉（1〇 mL)之間分層。將水層以額外 的20 mL CthC 12萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃 細以得黃色殘渣，施以快速層析於一 Bi〇tage系統’使用 5-10% 2M NHs於MeOH/CH2Cl2以得一黃色固體。產量：15? mg 黃色油（68%)。4 NMR (CDC13) δ: 7. 44 (d，J = 5. 4 Hz， 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4. 2 Hz, 1084-9535-PF 104 200902003 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6. 84 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 4. 8 6 (br s, 2H), 4. 12 - .4.06 (m, 2H), 2. 88 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, • 2H), 2. 65 - 2. 6〇 (m, 6H)，1· 82 - 1. 78 (m，4H)。
MS (ESI) : 36 9. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值’針對 C2〇H25N4SO (MH + ): 369. 1 743，觀察值：369. 1 731.
實施例 7:
1-(3-(二乙基胺基）丙基）-6-硝基-3, 4_二氫喹啉-2(1 H)_ 酮
將1-(3 -氟丙基）-6 -石肖基-3，4 -二氫啥淋_2(1H) -酮 (100 mg，0.359 _〇1)、二乙基胺（263 uL，3.59 mmol)、 破化鉀（ 596 mg，3.59 mmol)及碳酸鉀（496 mg, 3·59 mmol) 稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入 無水乙腈（4 mL) ’及將該黃色懸浮液於65〇c於—加熱區塊 攪拌1 8小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度 攪拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水（1〇 mL) 及一虱甲烷（15 inL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機
1084-9535-PF 105 200902003 層’及將水層再以二氯曱烧（2 χ i〇 mL)萃取2次。將合 併的有機層以濃鹽水洗滌（丨5 mL)並以硫酸鈉乾燥。將此 洛液倒出並/辰It目以得黃色油。將產物使用快速層析純化（2 、Μ NH3 於 MeOH:CH2Cl2，2. 5-5 : 95-97. 5)以得黃色油。 產量：102 mg 黃色油（93%)。 ！h NMR (CDCl3) δ: 8. 14 (dd J = 2.7’ 9Hz，1Η)，8.06 (d，J 二 2.4 Ηζ，1Η)，7.23 (d，
J : 9.0 Hz’ 1H)，4.02 (t，J = 7.5 Hz，2H)，3.01 (t， f J = 7.2Hz, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 6H), 1. 83 - 1. 73 (m，2H)，1. 04 (t，J = 7·2 Hz, 6H)。MS (El): 305 (M+) 6-胺基-1-(3-二乙基胺基-丙基）_3, 4_二氫_1H_喹啉-2_ 酮 1-(3-氯丙基）-6 -硝基-3, 4-二氫喹(93 mg，0. 305 _〇1)於無水甲醇（5 mL)，以Ra_Ni (水中漿， {j〜0·05 g)處理，再以聯胺水合物（95 UL，3.05 mmol)於室 溫處理，並將此混合物回流30分鐘。將反應物冷卻至室 溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌（2 χ丨〇 mL)。將合併 之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 M NH3於Me〇H :
CH2C12，2. 5:97. 5) ° 產量：62 mg 黃色油（74%)。印 NMR (CDC13) δ: 6.87 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd，J = 2.7 8.4 Hz，1H)’ 6.52 (d, J = 2.1 Hz，1H)，3·91 (m，2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m，6H), 1.78 - 1.61(m，2H)，1.01 (t，j = 7 2 1084-9535-PF 106 200902003
Hz， 6H) 。 MS (ESI): 276.2 (M+l) N-(1-(3-(二乙基胺基）丙基）-2-側氧基-i，2 3 4_四氣嗜 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺酿胺 將 氯-1Η-嗜 -胺基-1-(3 -二乙基胺基-丙基）_3 琳-2-酮（0.058 g，0.211 mmol)於無水乙酿， ^ 呼、ti mL)之溶 液’以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氣（〇 i2〇
0.421 mmol)於室溫處理’並將此得到之混合物授掉64 時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯（3〇 mL)及飽 和碳酸氫鈉（20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙_(2χ2〇〇 分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥 (NhSCh)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2M氨 於甲醇：二氯曱烷，〇-1:1〇-9)。將產物7於高真空下乾 燥。產量：35mg 黃色固體（44%)。〗H NMR (CDC13) δ: 7. 44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 4.90 (br s, 2H), 4.03 - 3.99 (ra, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 8H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7. 2 Hz，6H)。MS (ESI): 385. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 C21H29N4S〇2 (MH + ): 385. 2056，觀察值： 385.2040.
實施例8: 1084-9535-PF 107 200902003
6-硝基-1-(3-("比咯啶-1-基）丙基）-3,4-二氫喹啉 ~2(1H) -銅 1-(3-氯丙基）-6-硝基-3,4-二氫哇琳~2(1H) -酮 (100 mg, 0,359 mmo 1)、°比 °各 °定（300 uL，3. 59 mm〇 1)、 峨化卸（596 mg, 3.59 mmol)及碳酸钟（496 mg, 3.59 mmol) 稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁授拌棒。加入 無水乙腈（4 mL)，及將該黃色懸浮液於65°C於一加熱區塊 授拌1 8小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度 授拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水（1〇 mL) 及二氯甲烷（15 mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機 層’及將水層再以二氣曱烷（2 X 1 〇 mL)萃取2次。將合 併之有機相以濃鹽水洗滌（丨5 mL)並以硫酸鈉乾燥。將此 ’谷液倒出並浪&以得黃色油。將產物使用快速層析純化以 传更色油（2 Μ NH3 於 MeOH:CH2Cl2，2.5-5 : 95-97.5)。產 1 ·· 99 rag 黃色油（91%)。 4 NMR (CDC13) δ: 8. 13 (dd，
J = 2.7, 9Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J ' 9-0 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J ~ 7· 2 Hz, 2H), 2. 73-2. 68 (m, 2H), 2. 56-2. 51 (m, 6H), 1084-9535-PF 108 200902003 1. 92 - 1.77 (m， 6H) 。 MS (EI): 303 (M+) 6-胺基-1-( 3-(吡咯啶-1-基）丙基）-3,4_二氫喹琳 -2(1H)-酮 將6-硝基-1-(3-(吡咯啶-卜基）丙基）-3,4-二氫喹琳 -2(1H)-酮（89 mg, 0.293 mmol)於無水曱醇（5 mL)，以 Ra-Ni (〜0. 05 g)處理，再以聯胺水合物（92 ul，2. 95 mmol) 於室溫處理’並將此混合物回流3 0分鐘。將反應物冷卻 至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗滌（2 X 1〇 mL)。將 合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 M NH3於 MeOH:CH2Cl2，2.5:97.5)。產量：58 mg 黃色油（73%)。 H NMR (CDC13) δ： 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.81 - 2. 76 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 6H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 4H) 。 MS (ESI): 274.2 (M+l) N-(l-(3-(吡咯啶_丨—基）丙基）側氧基_1 2 3 4_四氫 喹啉_6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基+ (3—⑷各σ定+基）丙基）_3,4_二氮㈣ -2(1Η)-酮（G.053 g，g.194 _1)於無水乙醇（5 mL)之溶 液’以甲基嗟吩-碳酿亞胺硫幾酸酉旨蛾化氣（〇· g， 0.386 ιπιποί)於室溫虛裡，并η交仏γt 至概處理，並將此侍到之混合物攪拌64小 時。將反應物轉移至分^ >S, -il- -jf lV -r ττώ 秒主刀液漏斗並以乙酸乙酯（3〇此）及飽
1084-9535-PF 109 200902003 和跋酸氫納（20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙g旨（2x2〇mL) 分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥 (Na2S〇4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2M氨 於曱醇：二氯甲烷，〇一1:1〇_9)。將產物於高真空下乾 燥。產量：31 mg 黃色固體（42%)。NMR (CDC13) δ: 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3. 3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4. 2 Hz, 1H), 4.91 (br s，2H)，4.05 - 4.00 (m, 2H), 2.89 - 2.85
(m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 8H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1. 90 - 1·82 (m， 4H) 。 MS (ESI): 383. 2 (M+l) 。 ESI-HRMS 計算值’針對GLSOs (MH + ): 383. 1 900，觀察值： 383.1895. 實施例9:
6-硝基-1-( 3-(哌啶-i-基）丙基）_3, 4-二氫喹啉- 2(1H)-1084-9535-PF 110 200902003 將1-(3-氯丙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮 (1 00 mg, 0·359 mmol)、°底 °定（35 5 uL, 3.5 9 mmol)、块 化鉀（596 mg, 3.59 mmol)及碳酸鉀（496 mg, 3. 59 mmol) 稱量到經氬氣通氣之小瓶，該小瓶配有一磁攪拌棒。加入 無水乙猜（4mL)’及將該黃色懸浮液於65 °C於一加熱區塊 攪拌1 8小時。當殘留有起始物質，將此反應物於此溫度 授拌額外的3天。冷卻至室溫後，將反應物以水（丨〇 mL) 及二氣曱烷（15 mL)稀釋並轉移至一分液漏斗。收集有機 層’及將水層再以二氯甲烷（2 X 1 〇 mL)萃取2次。將合 併之有機部以濃鹽水洗滌（1 5 mL)並以硫酸鈉乾燥。將此 /谷液倒出並浪縮以得黃色油。將產物使用快速層析純化（2 MNH3於MeOH:CH2Cl2，2.5-5:95-97.5)以得黃色油。產 量：102 mg 黃色油（89%)。NMR (CDC10 δ: 8. 13 (dd， J = 2.7, 9Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 2. 73-2. 68 (m, 2H), 2. 39-2. 35 (m, 6H), hM - 1.79 (m，2H), 1.64 - 1.45 (m，6H)。MS (El): 317 (M+) 6-胺基-卜（3-(哌啶―卜基）丙基）_3,4_二氫喹,_2(ih)_ 酮
將6-硝基-1 —(3-(哌啶―卜基）丙基）—3, 4_二氫嗤琳 -2(1H)-酮（98 mg，0. 309 mmol)於無水曱醇（5 mL)，以 Ra-Ni(〜〇.〇5 g水中漿）處理，再以聯胺水合物（96 1084-9535-PF 111 200902003 3. 0 8 mmo 1)於室溫處理，並將此混合物回流3 〇分鐘。將 反應物冷卻至室溫、經矽藻土床過濾，以甲醇洗務（2 χ i 〇 mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 71 mg黃色油 8. 4 Hz, 1H), J = 2. 1 Hz, NH3 於 MeOH: CH2Ch, 2· 5··97. 5)。產量： (80%)。】H NMR (CDC10 δ: 6. 90 (d, J = 6. 55 (dd, J = 2. 7, 8. 4 Hz, 1H), 6. 51 (d
1H), 3. 91 (m, 2H), 2. 80 -(ra, 2H), 2. 38 - 2. 33 (m, 1.60 - 1. 55 (m, 4H), 1. 46 288_ 2 (M+l)。 2· 76 (m, 2H)，2. 61 - 2. 56 6H)， 1.84 - i.79(m， 2H), _ 1. 42 (m，2H)。MS (ESI): N-( 1-(3-(旅咬-1-基）丙基）-2-侧氧基—n 3, 4_四氫啥 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基_1-(3-(哌啶-1-基）丙基）_3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酉同（0.065 g，0.226 mmol)於無水乙醇（5 mL)之溶 液，以曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（〇.129 g， 0.452 mmol)於室溫處理’並將此得到之混合物攪拌64小 時。將反應物轉移至分液漏斗並以乙酸乙酯（3 〇 )及飽 和碳酸氫鈉（20mL)稀釋。將水相再以乙酸乙.（2x2〇mL) 分層2次。將合併之有機相以濃鹽水洗滌並乾燥 (υ〇4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2M氨 於甲醇：二氯甲烷，0-1:10-9)。將產物於高真空下乾 燥。產量：46mg 黃色固體（51%)。j NMR (DMS〇) 8. 〇2 (d, J - 3.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (d, 1084-9535-PF 112 200902003 J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7·17 (s，1H), 4.32 (br s, 2H)，3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.45 ~ 3.40 (m, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (ra, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.01 - 1. 90 (m，2H)。MS (ESI): 397. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算 值，針對 C22H29N4S0 (MH+): 397· 2 056，觀察值：397. 2073. 實施例10 :
卜（4-甲氧基苄基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2 (1H)-酮 將 6-硝基 _3,4-二氫喹啉 _2(1H)-酮（500 mg，2.60
mmol)、4-甲氧基苄基氯（388 uL, 2.86 mmol)及碳酸鉀 (1_08 g’ 7.80 _〇1)於1〇 mL DMF之懸浮液，於室溫攪 拌整夜。之後，將此混合物倒入2〇 mL H2〇然後以2 χ 5〇 mLCH2Cl2萃取。將有機層分離，以濃鹽水洗務並濃縮以得 - η色固體將其於矽膠上施以快速層析，使用 1084-9535-PF 113 200902003
CH2C12 以得一灰白色固體（ 605 mg， 74 5%)。lH_NMR (DMS〇_d6) δ: 8-!5 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.02 (dd, J 2.7,9.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.0,9.0Hz, 1H), 6.88-6.85 (m， 4H)， 5.14 (s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.Π-3.06 (m，2H), 2.80-2.75(m, 2H)。 MS (El): 312. 4 (M +，10%)，121· 3(l〇〇%)。 3_(3_氣丙基）-1 一（4_甲氧基节基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -2(1H)， 將1-(4-甲氧基苄基）-6-硝基-3,4_二氫喹啉_2(111)_ 酮（ 350 mg，1. 12 _〇1)於 10 mL THF 之溶液，冷卻至 °c (丙酮/乾冰浴），然後以六甲基二矽胺（disUazin幻鋰 (1.23 mL的1M溶液於THF^將得到之暗色溶液攪拌3〇 分鐘：然後以i务3-氯丙烧滴加處理。使該混合物回溫 至室溫並維持於此溫度整夜。將反應以濃鹽水淬火並以3 X 5。：L 萃取。將合併之有機部以硫酸鎂乾燥、過
濾並濃縮以得一暗色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使 用_2°得一黃色黏性油⑽呢，29.8mTO(CDCl3、 δ： 8.08-8.00 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7. 00 (d, J =8.取 1H)’ 6.86-6.84 (m, 2H)，5.15 (dd，J = 4.2, 2〇.4
Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3. 60 (t, J = 6. 3 Hz, 2H) 3 17(dd J = 5·4， 15.6 HZ， 1H)， 2.93 —2.7l(ni， 2H): 2. 05-1.67(m,4H) °
MS (El): 388 (M +，1G%)，i21.3(i〇〇%)。 1084-9535-PF 114 200902003 3-(3_(二甲基胺基）丙基）-1-(4-甲氧基苄基）_6_硝基 -3, 4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 將3-(3-氣丙基）-；ι_(4_曱氧基苄基）_6_硝基—3, 4—二 氫喹啉-2(1H)-酮（120 mg, 〇·31 mmol)、璜化鈉（47 mg， 0_ 31 mmol)及碳酸鉀於3 mL乙腈之懸浮液，以二甲基胺 於THF (0.3 mL 2M溶液，0.62 mmol)處理。將此混合物 於80°C於一密封管加熱22小時。將反應物冷卻至室溫然 後經一矽藻土墊過濾。將此過濾墊以甲醇沖洗並將濾液濃 縮’以得一棕色殘渣，其使用而不經進一步純化。產量：1! 5 mg (93. 5%)。j-NMR (CDCh) δ: 8. 07 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J-2.7, 9Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J -9.0Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 4.2, 20.4 Hz, 2H), 3. 76(s, 3H), 3.15(dd, J = 5.4, 15· 6 Hz- 1H), 2. 95-2. 87(m, 4H), 2. 48(s, 6H),1_ 92-1.61(m，4H)。 MS (ESI) ： 398. 2 (MH+, 100%) 6-胺基-3-(3-(二甲基胺基）丙基）_卜（4-甲氧基苄 基）-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將3-(3-(二甲基胺基）丙基）-1-(4-曱氧基节基）-6_ 硝基-3,4-二氫啥淋-2(1H)-酮（115mg，0.29 mmol)於 10 fflL曱醇之溶液加至Raney Ni eke 1 (於水中之漿，50 mg) 於一圓底燒瓶。將此懸浮液以聯胺水合物（90 pL, 2. 90 _〇 1 )處理’並加熱回流1 〇分鐘然後經一矽藻土墊過濾。 1084-9535^PF 115 200902003 將該矽藻土墊以1 0 mL甲醇沖洗。將濾液濃縮以得黃色殘 渣將其施以快速矽膠層析使用5% 2M關3於MeOH/CH2Cl2 以得一黃色半固體（77mg，72· 3%)。W-NMR (CDCh) δ: 7. 13-7. IQ (m, 2Η), 6. 83-6. 80 (m, 2H), 6. 69 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.50 (d, J =2.4Hz,lH), 6.42 (dd, J = 2. 4, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 15.6, 29.1 Hz, 2H), 3. 76(s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3. 01-2. 91 (m, 1H), 2. 70-2. 58(m, 2H), 2.28(t，J = 7.2Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.88-1.42(m，4H)。 MS (ESI) : 368. 2 (MH+, 100%) N-(3-(3-(二甲基胺基）丙基）-1-(4 -甲氧基节基）-2 -侧氧 基-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺
6-胺基-3-(3-(二曱基胺基）丙基）-1-(4-曱氧基苄 基）-3,4-二氫啥琳-2(1H)_酮（70 mg, 0.19 mmol)於 5 mL
EtOH之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫 (109 mg, 0.38 mmol)處理，並於室溫攪拌3天。將氬氣 打氣進入此混合物20分鐘，然後於CthCh (50 mL)及飽 和碳酸氫鈉（1 〇 mL)間分層。將水層以額外的2 0 mL CHUC12 萃取。將合併的有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥並漠 縮以得黃色殘渣將其於矽膠上施以快速層析，使用2% MeOH/CH2Cl2 接著 5% 2M NH3 於 MeOH/CH2Cl2 以得一淡黃色 固體（70 mg, 77.7%)。一 HPLC分析顯示該產物為〉gg% 純。1H-NMR (DMSO-de) δ: 7.71 (d，J = 3·6Ηζ，1H)，7.58 (d，J = 5·1Ηζ，1Η)，7.16 (d，J = 8·7Ηζ，2Η)，7.08 (t， 1084-9535-PF 116 200902003 J = 3. 9，1H)， 6. 89-6. 86 (m， 3H), 6· 75 (br s， 1H), 6. 64-6. 62 (m, 1H), 6. 46 (br s, 2H), 5. 0 3 (dd, J= 15. 9, 5. 1Hz, 2H), 3. 71 (s, 3H), 3. 00 (dd, J = 5. 1, 15. 2Hz, 1H), 2· 73-2. 56(m，2H)，2.22 (t，J = 6.6Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.78-1.34(m，4H)。 MS (ESI): 477.2 (M+l)。 N-(3-(3-(二曱基胺基）丙基）-2-侧氧基-1,2, 3, 4-四氫喹 啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氯化氫 將N-(3-(3-(二甲基胺基）丙基）-1-(4-曱氧基苄 基）-2-側氧基-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞 胺醯胺（50 mg, 0.1 _〇1)及苯甲醚（23 μι, 0.2 mmol)於 7 · 5 mL三氟乙酸溶液’於室溫攪拌2小時，然後於6 01： 加熱22小時。TLC分析顯示僅存在起始材料。將此混合物 濃縮，並以3N HC1及乙醇（5 mL)處理，然後於60°C加熱 4小時。將該黃色溶液以飽和NaHC〇3處理然後以3 X 20 mL CihCl2萃取。將合併的有機層以乾燥MgS〇4、過濾並濃縮以 得黃色殘潰。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3於MeOH/CHzCl2以得一淡黃色固體。將此化合物溶於 CH2C12 (5 mL)並以1 mL的1M HC1溶液於Et2〇處理，以 形成一沉殿物。將該漿狀物濃縮以得一黃色固體（22 mg, 51. 3%)。一 HPLC分析顯示該產物為>99%純。一 ΗΡ1χ分析 顯示該產物為 >99%純。W-NMR (CD3〇D) δ: 7· 96-7· 95 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.31 (pseudo t, J = 4. 2Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5, 8.1 Ηζ,ΙΗ), 7.00 (d,
1084-9535-PF 117 200902003 J = 5. 9Hz, 1H), 3. 17-3. 10 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.91-2.83(m, 2H) 2. 67-2. 60 (m, 1H), 1. 91-1. 56(m, 4H) MS (ESI)·· 357.2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 C19H24LS0(MH+) : 357. 1743，觀察值：357. 1 744. 實施例 11 :
1-(2-(二甲基胺基）乙基）-6 -硝基-3, 4 -二氫喧琳_2(ih)-酮
將 6 -硝基-3，4- «—風哇琳- 2(1H) -剩（1 5 g 780 nmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺氣化氫（2. 25 g，15. 6〇 _〇1) 及碳酸鉀（6.47 g，46.80 mmol)於25 mL DMF之懸浮液， 於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入2〇 mL h2〇然後以 3 X 150 mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌， 以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於矽a 使用5% 2M NH3於MeOH/CH2Cl2以得一音备& ； 膠 只邑黏性油（1.5g 73· 2%)。NMR (CDC10 δ: 8. 14 (dd J 〜〇 ’ 、 ，〜A 4，9. 0 Hz, 1H)，8.06 (d，J = 2.4Hz，1H)，7·15 (d，j = 9 〇Hz 4. 09 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 3. 03-2. 98 (m, 2H), 2. 7^-2 6? (m， 2H)， 2. 51(t, J = 7. 5Hz， 2H)， 2.3l(s， 6H) 。 § 1084-9535-PF 118' 200902003 6-胺基-1-(2-(二甲基胺基）乙基）-3, 4-二氫喹啉-2(1 H)- 酮 將卜（2-(二曱基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -2(1 H)-酮（1. 48g，5. 62 mmol)及鈀於活性碳上（10%， 30 0mg，0.28 _〇1)於20 mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈 中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過濾。將過濾墊 以5 0 mL乙醇沖洗並將濾液濃縮得到黏性油。使用此粗 製產物而不經進一步純化。（1. 3g，100%)。j-NMR (CDCh) δ: 6.85 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 3.56(brs, 2H), 2. 80-2. 75 (m, 2H), 2. 60-2. 55 (m, 2H), 2.47(t，J = 7.5Hz, 2H), 2.31(s，6H)。 二甲基胺基）乙基）-l，2，3, 4 -四氫啥琳-6-胺 將6-胺基_卜（2-(二甲基胺基）乙基）_3,4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（1· 3g，5. 57mmol)於 1〇 mL 無水 THF 之溶液， 滴加至一冷卻的 1M LiAlH4 於 THF (22.3 mL，22.3 mmol) 之懸浮液。將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物 冷部至0 C ’並以5 mL 1N NaOH滴加處理，同時快速授 拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以υ〇4處理並過濾。 將爐、餅以10 % 2Μ關3於MeOH/CH2Cl2 (100 mL總計）沖洗。 將濾液濃縮及該暗色殘渣施加於快速層析於石夕膠上，使用 5-10% 2M關3於MeOH/ CH2C12以得一暗色黏性油（93〇呢， 1084-9535-PF 119 200902003 76· 2%)。l-NMR (CDC13) δ : 6. 49 (brs，2H)，6.40 (s，1H)， 3.34-3.30 (m, 2H), 3.30(brs, 2H), 3.21(t, J = 5. 7 Hz, 2H), 2.68(t, J = 5.7Hz, 2H), 2. 49-2. 44(m, 2H), 2. 28(s, 6H)， 1. 95-1.87(m, 2H)。 MS (ESI)·· 220· 2 (M+l)。 N-U-(2-(二曱基胺基）乙基）-i，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將1-(2-（二甲基胺基）乙基）_1，2,3,4-四氫喹啉-6-胺（90 0 mg，4. 10 mmol)於25 mL ΕΐΟΗ之溶液，以甲基噻 吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（2.34 g, 1.43 _〇1)處 理，並於室温攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物2 〇分 鐘，然後於CH2C12 (100 mL)及飽和碳酸氫鈉（2〇 mL)間分 層。將有機層分離及將水層以額外的50 mL CH2C12萃取。 將合併的有機層以水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以 得一暗色油’將其於矽膠上施以快速層析，使用5%
MeOH/CH2Cl2 接著 5% 2M NH3 於 MeOH/CH2Cl2 以得一撥色固 體 11. 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 7.66 (d，J = 3.6Hz，1H) 7.55(d，J =4.8 Hz，1H), 7.08 —7.05(m，1H)，6.57-6 48 (m，3H)，6.25 (brs，2H)，3. 29-3. 21(m，4H)，2.65 (t J = 6.3 Hz，2H)，2.39 (t，J = 6.3Hz，2H)，2.19 (s 6H)，1. 85-1.82 (m，2H)。 MS (ESI): 329. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CuH24N4S (MH + ) ： 329. 1 794 » 觀察值：329. 1804. 1084-9535-PF 120 200902003 實施例 12.
⑴ Pd2(dba)3
1_(2_(°比洛唉~卜基）乙基）-3,4-二氫喹啉-2(11〇-酮 將 3,4-—氫啥琳- 2(1Η)-_ (1.0 g, 6.79 mmo 1)， 1-(2 —氯乙基）°比咯啶氯化氳（l_27g，7.47 mmol)及碳酸 鉀（2.82 g，20.37 mmol)於1 0 mL DMF之懸浮液，於室溫 攪拌整仪然後加熱於9 51： 1天。之後將此混合物倒入2 〇 mL hO然後以2 X 1〇〇 mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃 鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣於減壓下 乾燥18小時然後施以快速層析於矽膠上，使用5% MeOH/CH2Cl2 接著 5% 2M NH3於 MeOH/CH2Cl2 以得一黃色黏 性油（800 mg, 48. 2%)。 'H-NMR (CDCh) δ : 7. 24_7. 〇8(m 3H), 7.00 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7. 8Hz, 2H), 2 89 (psuedo t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74-2.60 (m, 8H)) 1. 82-1.78 (m, 4H)。 MS (ESI) : 245.2 (M+l) 〇 1084-9535-PF 121 200902003 1-(2-(°比洛唆-1-基）乙基）-1，2, 3, 4 -四氫唾啦 將1-(2-(。比咯啶-1-基）乙基）-3,4-二氫喹啉-2(11〇- 酮（ 700 mg，2.87 mmol)於12 mL無水thf之溶液，以
LiAlHi (218 mg, 5·73 mmol)分次處理。將此懸浮液於 室溫授拌1天。之後將此混合物冷卻至〇，並以2 mL 1N NaOH滴加處理’同時快速攪拌。攪拌3 〇分鐘後，將此懸 浮液以NadCh處理並過濾、。將濾餅以cihC 12 (總計150 mL) 沖洗。將滤液濃縮並將殘 >查施以快速層析於砍膠使用5 % 2M NH3 於 MeOH/CIhCh 以得一淡黃色油（563 mg, 85.1%)。 NMR (CDC13) δ: 7. 06-7· 01(m，1H)，6. 93 (d，J = 7. 2Hz， 1H), 6.63-6.52(m, 2H), 3.44(t, J = 7.5Hz 2H) 3 31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76-2.56 (m, 8H)，1.97-1 9〇 (m 2H)， 1.83-1.78(m, 4H)。 MS (ESI) : 231.2 (M + l, 100%)。 6-溴-卜（2-〇比咯啶-l-基）乙基）-1,2, 3, 4-四氫啥琳 將卜（2-(吼咯啶-1-基）乙基）-1，2,3,4_四氫喹啉
(490 mg，2. 13 mmol)於1〇 mL四氯化碳之溶液，冷卻至〇 C ’然後以NBS (378 mg，2.13 mmol)分次處理。將得到 之懸浮液於0°C攪拌達3· 5小時。將混合物經砂藻土過濾 並將過濾'塾以3 X 2 0 mL己烧沖洗。將據液濃縮以得一、、炎 棕色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析’使用2M NH3 於 Me0H/CH2Cl2 以得一淡棕色油（380 mg，57.7%)1h_丽r 1084-9535-PF 122 200902003 (CDCls) δ: 7. 09(dd, J = 2. 4, 8.7 Hz, 1H), 7. 〇2(d J = 2.4Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 3.42 (t, j =7.8Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 2.76-2.55 8H), 1.95-1.89 (m, 2H)，1.82二 1.77(m, 4H)。 MS (ESI): 309. 1 及 311.1(M + 1，100%)。 1-(2-(0比咯唆-1-基）乙基）-i，2, 3, 4-四氫喧琳-6-胺 將6-溴-：l-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）-12, 3, 4-四氣喳 琳（355 mg，1. 15 mmol)及 Pd2(dba)3 (52 mg’ 0. 12 mmol) 於1 0 raL·無水THF之溶液，以六曱基二矽氮烷鋰（2.3虹 之1 Μ溶液於THF, 2. 3 mmol)處理，再以ptBu3 ( 700此 之10% wt於己烷溶液，0.23 M〇l)處理。將得到之暗样 色懸浮液於90°C加熱2小時。將此混合物冷卻至室溫’ 並以7 m 1的1N HC1溶液處理，然後於室溫攪拌j 5分鐘 將此混合物於CH2C12 (100 mL)及IN NaOH (20 mL)間分 層。將有機層分離及將水層再以1 〇 〇 mL ClhC 12萃取1次。 將合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，以〜5〇〇呢 活性碳處理、過濾並濃縮以得一暗椋色殘渣。將殘渣施以 快速層析於矽膠上，使用5%Me0H/CH2Cl2接著5_1〇%2MNH3 於MeOH/CH2Cl2以得一黏性暗棕色殘渣（18〇 mg，63. 8%)。 ]H-NMR (CDCh) δ： 6.53-6.49 (m, 2H), 6.40 (br s, 1H), 3. 37 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 3. 21 (br s, 2H), 3. 20 (t, J = 5. 4 Hz, 2H)， 2. 70-2. 66 (ηι, 4H), 2. 63-2. 55(m, 4H),
1.95-l_86(m，2H)，1.81-1.77 (m，4H)。 1084-9535-PF 123 200902003 MS (ESI): 246.2 (M+l) N-(l-(2-(吼咯啶-卜基）乙基）_1，2 3 4_四氫喹啉_6_基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫 將1-(2-(吡咯啶_卜基）乙基）四氫喹啉_6_ 胺（175 mg’ 0.71 _〇1)於1〇此Et〇H之溶液，以甲基噻 吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（4〇7呢，丨.43測〇1)處 理’並於室狐授拌整夜m氣打氣進入此混合物2〇分 鐘，然後於CIhCl2 (100 mL)及飽和碳酸氫鈉（2〇 mL)間分 層。將水層以額外@ 50 mL CH2Cl2萃#。將合併的有機層 以》辰鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一暗色油，將其 於石夕谬上施以快速層析，使用5% Me〇H/CH2Cl2，接著5_1〇% 2M關3於MeOH/ CHzCl2以得一暗棕色殘渣。將此化合物（185 mg)溶解於ChCh (5 mL)，並以2 mL的1M HC1溶液於Et20 處理’以形成一沉殿物。將此懸浮液以己烷（丨5 mL)稀釋， 並將該固體過滤'。該固體為吸濕性’故溶於曱醇（丨〇 mL)、 漠縮並於減壓下濃縮。得到綠黃色固體12(23〇 mg, 了已^^^一肝^分析顯示該產物為“⑽純/^抓彳^⑽） δ: 8.03-8.00 (m,2H), 7. 36-7. 33(m, 1H), 7.10 (dd, J = 2.7，8.7Hz，1H)，7.01 (d，2.7 Hz, 1H)，6.89(d, J =8.7 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.4-3.39 (m, 4H), 3.2卜3.13 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6. 3Hz, 2H), 2.20-1. 96(ra, 6H) MS (ESI): 355· 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 GeHSi 1084-9535-PF 124 200902003 (MH + ) : 355· 1 950，觀察值：355.1 945. 實施例1 3 :
K2C03, Nal DMF 〇2N
Pd/C, H2 EtOH
1-(2-(1-甲基e比洛咬-2-基）乙基）-6 -確基_3, 4 -二氫唉琳 -2(1H)_嗣 6-石肖基-3,4-二氫唾淋_2(11〇-嗣（2.0忌，10.4 mniol)、2-(2-氯乙基）-1-甲基。比哈11定氣化氮（3. 83 g，20 8 mmol)、块化鈉（779 mg，5.20mmol)及石炭酸钟（8.63g，62 4 mmol)於二曱基曱醯胺（15 mL)之懸浮液，於室溫授摔整 夜。之後，將此混合物以水稀釋（15 mL)然後萃取以乙酸 乙酯（3 X 75 mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗丨條，以碎 酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣施以快速層析於石夕勝使用 5% 2M NH3於MeOH/CEUCL·以得一撥色油，於減愚下 化（2. 32g，73. 7 %)。W-NMR (CDCh) δ: 8. l3(dd j = 2 7 9Hz，1H)，8·05(d，J 二 2· 4 Hz，1H)，7. i1(d j = g Hz, 1H), 4. 15-4. 05(m, 1H), 3. 97-3. 87 (m ⑻ 3.05-3.01 (m, 4H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2. 28 (s 3H) 2. 17-1. 60 (m, 7H) MS (El): 303 (M+)。 1084-9535-PF 125 200902003 6-胺基-1-(2-(1-曱基吡咯啶-2_基）乙基）_3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酮 將1-(2-(1-曱基。比咯啶-2-基）乙基）-6-硝基—3, 4-二 虱啥琳-2(1H) -酮（2.25g，7.42 mmol)及|巴於活性碳上 (10%，lOOmg’ 0_09mni〇l)於50mL乙醇之懸浮液，於氫 氣氣圈中撥拌2天。將此懸浮液經由一石夕藻土墊過渡。將 過濾墊以沖洗50 mL乙醇並將濾液濃縮得到黏性油。將 粗製產物施以Biotage快速層析於矽膠上，使用〇_5% 2M NH3 於 MeOH/CHzCh 以得一黃色泡沫（l 48g，72·9 %)。 H-NMR (CDCI3) δ: 6.82 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3. 0, 8. 4Hz, 1H), 6. 52 (d, J = 3. 〇 Hz, 1H), 4. 09-3. 99 (m, 1H), 3. 86-3. 76 (m, 1H), 3. 54 (br s, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17-1.60 (m, 8H) MS (ESI): 274.2 (M+l, 100%)。 N-(l-(2-(1-甲基"比咯啶-2-基）乙基）_2_側氧基 -1,2, 3, 4-四氫喹你-6-基）噻吩-2-叛醯亞胺醢胺 將6-胺基-1-(2-(1-曱基吡洛啶-2-基）乙基）_3, 4-二 氳喹淋-2(1H) -酮（1.15 g，4.21 mmol)於絕對乙醇（25 mL) 之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（2_ 4〇 g， 8.42 mmol)處理’並於室溫攪拌18小時。將反應物以二 乙醚（1 5 0 mL)稀釋’並將該沉澱物以真空過遽收集。將沉 澱物以醚（5 0 raL)洗務：。將黃色固體溶解於水（5 〇 mL)並轉 1084-9535-PF 126 200902003 移至一分液漏斗。將反應以IN NaOH (10 mL)處理，益以 乙酸乙醋（3 X 1 5 mL)萃取。將合併的有機層以濃鹽水洗 滌’以硫酸納乾燥、過濾並濃縮以得一黃色油將其於矽膠 上施以快速層析，使用〇_5% 2M NH3於MeOH/CH,2Cl2以得一 黃色泡沫。產量·· 1. 11 g黃色泡沫（69%) . 'H-NMR (DMSO-de) δ: 7.73(d, J = 3.0Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 7. 10-7. 02 (m, 2H), 6. 72-6. 75 (m, 2H), 6. 45 (br s, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 6H), 1.66-1.49 (m, 4H) MS (ESI): 383. 2 (M+1)°ESI-HRMS 計算值，針對 CnHOS (MH+): 383. 1 900 > 觀察值：383. 1 902. 實施例14: HCI /
1-(2-(1-甲基°比洛咬-2-基）乙基）-6-硝基-3, 4 -二氫噎琳 -2(1H)_酮 將 6 -石肖基-3,4 -二氫啥琳-2(1H) -酮（2.0 g，10.4 1084-9535-PF 127 200902003 _〇l)、2-(2-氯乙基）-；[-甲基吡咯啶氯化氫（3. 83 g，20. 8 mmol)、硬化納（779 mg, 5.20mm〇l)及碳酸釺（8.63g，62.4 mmol)於15 mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌整夜。之後將 此混合物倒入50 mL H2O然後以2 X 100 mL EtOAc萃取。 將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃 縮。將殘渣於減壓下乾燥18小時，然後施以快速層析於 矽膠上，使用 5% MeOH/CH2Cl2 接著 5% 2M NH3於 MeOH/CHKh 以得一橙色油，於減壓下乾燥固化（2. 32g，73. 7 %)。]H-NMR (CDCh) δ： 8.13 (dd, J = 2.7, 9Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2. 4 Hz，1H)，7. 11 (d，J = 9. 0 Hz，1H)，4. 15-4. 05 (m， 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 4H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2. 28 (s, 3H), 2. 17-1. 60 (m, 7H) MS (El): 303 (M+)。 6-胺基-1-( 2-(1-甲基》比咯啶-2-基）乙基）-3，4-二氫喹啉 -2(1H)-酮 將1-（2_(1_曱基°比咯啶-2-基）乙基）_6_硝基—3, 4一二 氫喹啉-2(1H)-酮（2.25g，7.42 mmol)及鈀於活性碳上 (10%，100mg，0.09 mmol)於50 mL乙醇之懸浮液，於氫 氣氣圈中稅拌2天。將此懸浮液經由一石夕藻土塾過滅。將 過濾墊以50 mL乙醇沖洗並將濾液濃縮得到黏性油。將粗 製產物施以Biotage快速層析於矽膠上，使用〇_5%2MNH3 於 MeOH/CH2Cl2 以得一黃色泡沫（j. 48g，72. 9 幻。1h —nMR (CDCh) δ： 6. 82(d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6. 55 (dd, J = 3. 〇, 1084-9535-PF 128 200902003 ' 8. 4Hz, 1H), 6_ 52 (d, J = 3. 0 Hz, 1H), 4. 0 9-3. 99 (m 1H)，3.86-3.76 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H)，3. 04〜3 〇1 • (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2 29 • (s, 3H), 2. 17-1. 60 (m, 8H) MS (ESI): 274.2 (M+l, 100%)。 1-(2-(1-甲基0比洛唆-2-基）乙基）-1,2, 3, 4 -四氫啥琳_6 胺 將6-胺基-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基）乙基）_3,4__ 氫喹淋-2(1H)-酮（1H)-酮（ 350 mg，1.28 mmol)於 5 此 ^ 水THF之溶液，滴加至經冷卻之lMLiAlH4於THF (5 1 mL 5. 1 mmo 1)之懸浮液。將此懸浮液於室溫攪拌i天。之後 將此混合物冷卻至（TC，並以1 mL IN NaOH滴加處理，同 時快速攪拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以Na2S〇4處理， 以20 mL 10 % 2M NH3於MeOH/CH2Cl2稀釋並過濾。將濾餅 以50 mL10 % 2M龍3於MeOH/CH2Cl2沖洗。將濾液濃縮及 該暗色殘渣施加於快速層析於矽膠上，使用5_1〇% 2Μ ΝΗί 於MeOH/ CH2C12以得一暗色黏性油（172呢，52. 〇%)。 Ή-NMR (CDCh) δ 6>48 (brs, 2H), 6.41 (brs, 1H), =6· 6Hz, 2H), 2.30 (s,
3. 29-3. 03 (m, 8H), 2. 68 (t, J 3H)，2. 18-1·42 (m，9h)
MS (ESI): 260.2 (M+l, !〇〇%)〇 1084-9535-PF 129 200902003 N-(l-(2-(l-甲基咕嘻咬-2-基）乙基）-1，2 3 4_四氫喹啉 -6-基）嗟吩-2-叛醢亞胺醯胺 將1-(2-(1-甲基吼咯咬-2-基）乙基四氫 喹啉-6-胺（16G mg, Q.61 mmol)於 10 mL ΕΐΟΗ 之溶液， 以甲基°塞吩-2 -碳酿亞胺硫戴酸g旨職化氫（3 5 3 m g 1.24 _〇1)處理，並於室溫攪拌2天。將氩氣打氣進入此混合 物30分鐘，然後於CHAh (100 mL)及飽和碳酸鈉（2〇 mL) 之間分層。將有機層分離及將水層以額外的5〇 mL CH2Ch 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過渡並濃縮以得一 暗色油將其於矽膠上施以快速層析’使用2% MeOH/CH2Cl2 接著5-10% 2M NH3於MeOH/ CH2C12以得—暗黃色殘渣。 H-NMR (DMSO-de) δ： 7. 67(d, J = 3. 9Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.07(dd, J = 3.9, 5.4Hz,lH), 6. 57-6. 48 (m, 3H), 6.23(brs, 2H), 3. 30-3. 17 (m, 4H), 2.97-2.90 (m， 1H), 2.66 (t, J = 6. 3Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2. 05-1.37 (m, 10H) MS (ESI): 369·2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CaHSiCMiT): 369.21 07，觀察值：369.2126. 實施例15 : 1084-9535-PF 130 200902003
N \〇 K2C03 H DMF Pd/C，H2 EtOH
EtOH
NaBH(OAc)3 Γ I HOAc, DCE 〇2N k ^ Hr s NH
ΊΟ 6-確基-1-(2-側氧基丙基）_3,4_二氫喹啉_2(18)_酮 將 6-硝基 _3,4_ 二氫喹啉—2(11{)_酮（95〇 呢，4.94 mmol)及；ε反酸鉀（41〇 g，29·64 _〇1)於 I? mL DMF 之懸
浮液’以氯丙酮（787此，9.89 mmol)處理’並於室溫攪 拌整仪。之後將此混合物冷卻至Ot，並以50 mL H2〇於 快速攪拌下處理◎形成一沉澱物，並將其過濾後，以50 mL ho洗滌。收集該固體，並於減壓下乾燥整夜（丨.〇} L 82. 1/〇。H-NMR (DMS0-d6) δ: 8. 17 (d，J = 2. 4 Hz，1H)， 8·〇5 (dd, J = 2.4, 8.7Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 3-33(s, 2H), 3.05(t, J = 7. 8Hz, 2H), 2. 66 (t, J = 7. 8Hz, 2H)’ 2.24 (s, 3H) 。 MS (EI): 248 (M+) 6-硝基-1-(2-(吡咯啶基）丙基）_3 4二氫喹啉 -2(1H)-酮 將6-硝基-i —(2 —側氧基丙基）_3, 4_二氫喹啉_2(111)_ ^(500 mg, 2.01 mmol (333 pL, 4.03 mmol)^
1〇以L 2_一氯乙烷（DCE)之溶液，以乙酸（228|jL，4. 〇3 mmol)處理’再以三乙醯氧基硼氫化鈉（u7g，6. 〇3 _〇1) 處理W d懸+液於室溫攪拌整夜，’然後以i Q ^丄N Na〇H 1084-9535-PF 131 200902003 淬火。將此混合物以15 mL HA稀釋，然後以2 χ ! 〇〇mL CHAl2萃取。將合併之有機部以50 mL IhO沖洗，以硫酸 鎂乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣，將其於矽膝上施以快 速層析，使用5% 2M NH3於MeOH/dCL·。得一黃色油（595 mg，97. 5%)。】H-NMR (CDCh) δ: 8. 13 (dd, J = 2. 7, 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9. 〇 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.7, 14.1Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5. 4, 14.4 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91-2.62 (m，7 H), 1 · 9 2 -1 · 9 0 (m，4 H )，1. 0 0 ( d，J = 6. 3 H z, 3 H)。 MS (ESI): 304.2 (M+l, 100%)。 胺基-1-(2-("比洛唆_1_基）丙基）_3,4-二氫喧淋 -2(1H)-酮 將6-硝基-1-(2-(0比洛。定-1-基）丙基）_3，4 -二氣啥琳 酮（585 mg, 1.93 mmol)及 Is 於活性碳上（10%, 1〇3 mg, 0. 096 mmol)於1 5 mL乙醇之懸浮液，於氫氣氣圈中 攪拌整夜。將此懸浮液經矽膠墊過濾。將過濾墊以20 mL 之2M NH3於甲醇沖洗並將滤-液湲縮得到黏性油。使用此粗 製產物而不經進一步純化。（490 mg, 92. 9%)。j-NMR (CDCh) δ： 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2. 4, 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4.37(d, J = 7.2
Hz, 2H), 3. 58(brs, 2H), 2. 82-2. 77(m, 2H), 2.63-2.58(m, 2H), 2.1(brs, 4H), 1.80-1.62 (brs, 5H), 1· 30 (d, J=6.6 Hz, 3H)。 1084-9535-PF 132 200902003 MS (ESI) : 274.2 (M+l，100%)。 N_(2_側氧基^-(2-(啦咯啶-卜基）丙基）-1，2, 3, 4-四氫 喹啉-6-基）噻吩_2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基— 比咯啶_卜基）丙基）_3, 4 —二氫喹啉 -2(1H)-嗣（240 mg, 0.88 mmol)於 10 mL EtOH 之溶液， 以甲基°塞吩—2-碳醯亞胺硫羰酸酯填化氫（501 mg, 1.76 _〇1)處理’並於室溫攪拌整夜。將此混合物以CH2C12 (1〇 mL)稀釋’並將氬氣通入此溶液2〇分鐘。將此溶液於CH2Ci2 (100 mL)及飽和碳酸鈉mL)之間分層。將有機層分離 及將水層以額外的50 mL ClhCh萃取。將合併的有機層以 石瓜SiL納乾燥、過濾並濃縮以得一黃色物’施加於快速層析 於石夕膠上’使用2% MeOH/CH2Cl2接著5-10% 2M _3於MeOH/ CH2Ch。得一黃色固體（2〇〇 mg，μ· 4%)。^-NMR (DMSO-de) δ: 7-71(d, J = 3.6Hz, lH), 1.51 (ά, J = 5. 4 Hz, 1H), 7. 08-7. 06 (m, 2H), 6. 72-6. 71 (m, 2H), 6. 41 (br s, 2H), 4.05 (dd, J-9.0,13.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, 1 = 4.8,13.8 Hz, 1H), 2.79-2.75 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 6H), 1.63 (br, 4H)，0. 87 (d，J = 6.3 Hz，3H)。 MS(ESI): 383.2 (M+1>ESI-HRMS 計算值，針對 C2iH27N4S〇 (MH + ): 383. 1 900，觀察值：355. 1 896. 1084-9535-PF 133 200902003 實施例 16 :
卜（2-(吡咯啶-1-基）丙基）_ι，2, 3, 4-四氫喹啉-6-胺 將6-胺基-1-(2-(>比11各11定-1-基）丙基）-3,4-二氫〇|:琳 -2(1H)-酮（245 mg, 0.90 _〇1)於 10 mL 無水 THF 之溶 液冷卻至（TC ’並藉滴加iM LiAlL於THF (2. 7 mL，2. 7 mmo 1)處理。將此懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合 物冷卻至0°C ’並以滴加1. 5 mL IN NaOH處理，同時快速 授拌。攪拌30分鐘後，將此懸浮液以10 mL CH2C12稀釋， 以Na2S〇4處理。將此懸浮液過濾，並將該固體以20 mL 5 % 2M NH3於MeOH/ CH2C12沖洗。將濾液濃縮及該暗色殘渣施 加於快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3於MeOH/CH2Cl2 以付一暗色黏性油（136 mg，58. 4%)。iH-NMR (CDC13) δ: 6.84 (br, 2H), 6.41(br, 1H), 3.48 (dd, J = 4. 2, 14.4 Hz, 1H), 3. 24-3. 19 (m, 4H), 3. 91 (dd, J = 14. 4, 4. 2 Hz, 1H), 2.69-2.67 (m, 6H), 1.95-1.79 (m,7H), 1.14 (d, J = 6· 6 Hz, 3H)。 MS (ESI): 260.2 (M+l)。
N (1 (2-〇比咯啶―卜基）丙基卜^彳-四氫喹啉-卜基） 1084-9535-PF 134 200902003 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將1-(2 -（D比n各0疋-1基）丙基）—i，2，3，4 -四氫喧琳- 6 — . 胺（130 rag，〇· 50 mmol)於10 mL EtOH之溶液，以甲基嗟 - 吩-2-碳醢亞胺硫幾酸醋硬化氫（285 mg, 1 〇〇 mmol )處理 並於室溫攪拌3夭。將氬氣通入此溶液2 〇分鐘。將此溶 液於ChCl2 (1〇〇 mL)及飽和碳酸鈉（15 mL)間分層。將有 機層分離及將水層以額外的50 mL CHzCl2萃取。將合併的 有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣將其於石夕 膠上施以快速層析，使用2· 5% MeOH/CH2Cl2 ，然後5-10% 2M NH3 於 MeOH/CIhCl2。得到淡橙色固體（10〇 叩，54. 3%)。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 7. 67(d, J = 3. 6Hz, 1H), 7.55 (d； J = 4.2Hz，1H)，7.08-7.05(m，1H), 6.56-6.48 (m，3h)， 6.25 (br s, 2H), 3.44 (dd, J = 4. 5, 14. 4 Hz, ih), 3.33-3.25 (m，2H), 2.95 (dd，J = 8. 7, 13· 8 Hz，1H) 2. 72-2. 58 (m, 7H), 1. 86-1. 82(m, 2H), 1. 67 (br, 4H), 1.03 (d， J=6.3Hz， 3H)。
' MS (ESI): 36 9.2 (M + l)。ESI-HRMS 計算值，針對 c21HS (MH + ): 369. 21 0 7 ’ 觀察值：369. 21 1 3. 實施例1 7 : 1084-9535-PF 135 200902003
1-甲基-N -苯基0底鳴-4-胺：
將笨胺（2_0 g，1.95 mL，21.475 mmol)、N -曱基- 4-n底咬_(2. 64 mL, 21.475 mmol)及 AcOH (1.21 mL，21.475 mmol)於無水1，2-二氣乙烷（20mL)之溶液，以NaBH(0Ac)3 (6. 82 g，32. 213 mmol)於〇°C處理。將反應物帶至室溫並 攪拌整夜（16 h)。將反應以1 N NaOH溶液（40 mL)鹼化， 並將產物萃取入CH2C12 (2 X 25 mL)。將合併之CH2CI2層 以濃鹽水洗滌（1 5 mL)並乾燥（NaaSCh)。將溶劑蒸發並將粗 產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH: CHzCl% 5 : 95)以得 化合物1-甲基-N-苯基哌咯啶-4-胺（4.〇g，98%)固體。]Η 匪R (DMS0-A) δ: 1. 29-1. 42 (m, 2H), 1. 82-1. 88 (m,
2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 3. 08-3. 18 (m, 1H), 5. 36 (d, 1H, /= 8.1 Hz), 6.47 1084-9535-PF 136 200902003 (t, 1H, /= 7.2 Hz), 6.54 (d, 2H( / = 7. 8 Hz), 7.03 (t，2H, = 7. 2 Hz); ESI—MS (m/z，％) 191 (MH + , 100)。 2- 溴-N-(l-甲基哌啶_4_基）_N_苯基丙醯胺 將化合物1-甲基_N 一苯基哌啶_4_胺（1〇2，5 255 mmol)於無水 CH2C12 (10 mL)之溶液，以 Et3N (2.19 mL， 1 5.766 mmol)處理，再以2_溴丙醯基溴（〇61 mL，5 78〇 mmol)於0 C處理，並於同溫攪拌i h。將反應物以水稀釋 (25 mL)並將產物萃取入CH2Ch (2 χ 25 ‘）。將合併之 CEUCl2層以濃鹽水洗滌（2〇 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸 發並將粗產物以管柱層析純化（Me〇H: CH2Cl2，5:95)以得 化合物2-溴-N-(l-甲基哌啶_4-基）_N_苯基丙醯胺（15 g, 88%)固體。j NMR (DMS0-Α) δ: 1. 09-1. 33 (m，2H)，1. 59 (d, 3H, /= 6.3 Hz), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.89-1.98 (in, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.68-2.74 (m, 2H), 4.01 (q, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H); ESI-MS (m/z, %) 327 及 325 (MH+, 100%)。 3- 甲基-1-(1-曱基痕咬-4 —基）吲哚琳_2-酮 將2-溴-N-( 1 -甲基吡咯啶-4-基）-N-苯基丙醢胺 (0.31 g，0.953 _〇1)以無水 AlCls (0.5 g)處理，並將 該得到之混合物於185°C攪拌2. 5 h·將反應物帶至室溫， 以水稀釋（20 mL) ’然後以1 N NaOH溶液（25 mL)鹼化， 並將產物萃取入乙酸乙酯（2 χ 20 mL)。將合併之乙酸乙 1084-9535-PF 137 200902003 酯層以濃鹽水洗滌（1 5 mL)並乾燥（Na2s〇0。將溶劑蒸發並 將粗產物以管柱層析純化（MeOH: CH2Cl2，5:95)以得3-甲 基-1-(1-曱基旅咬-4-基）吲哚琳-2 -酮（〇·19 g，82%)固 體。】H NMR (DMS0-Α) δ: 1. 31 (d，3H，/ = 7. 5 Hz), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.99 (t, 2H, /= 11.7 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.44 (q, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 7.12 (d, 1H, /= 7.8 Hz), 7.23 (t, 1H, /= 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, /= 7.5 Hz); ESI-MS (m/z, °/〇) 245 (MH + , 100)。 3 -甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基）-5-硝基吲哚啉-2-酮 將化合物2 -漠-N-(l-甲基π辰π定-4-基）-N -苯基丙醯胺 (〇_ 18 g，〇. 736 mmol)於濃 H2S〇4 (2 mL)之溶液，以發煙 HN〇3 (〇· 〇34 mL，0. 736 mmol)於-5 至-HTC (冰 + 鹽）處理， 並將得到之溶液於此溫度攪拌3〇分鐘。將反應藉添加碎 冰淬火’然後以1 N NaOH鹼化，並將產物萃取入CIj2Cl2 (2
X 20 mL)。將合併之CihCl2層以濃鹽水洗滌（1() mL)並乾 燥（NadOO。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 M NH3於MeOH: CH2Cl2，2. 5:97. 5)以得化合物3_曱基—卜（卜 曱基哌啶-4-基）-5-硝基吲哚啉—2_輞（〇· 13 g，61%)固體。 Ή NMR (DMSO-^e) δ： 1. 39 (d, 3H, /. 7. 5 Hz), 1. 55-1. 62 3H), 3.63 (m，2H)，2.01 (t，2H，/= U.4 Hz)，2·2〇 (s， 2.31-2.39 (m, 2H), 2.87 (d, 2H, J = U a Hz)
1084-9535-PF 138 200902003 (q, 1H), 4. 0 6-4. 16 (m, 1H), 7.39 Cd, 1H, /= 9. 3 Hz), 8.18-8.22 (m, 2H); ESI-MS (m/z，％〕290 (MH + , 100)。 5-胺基-3-▼基-1-(1-甲基哌啶_4_基）吲哚啉_2_酮 將化合物3-曱基-1 - (1 一曱基旅啶一基）_5_硝基吲哚 啉-2-酮（0.1 g，0.345 mmol)於無水曱醇（3 mL)之溶液， 以Ra_Ni (〜0· 05 g濕漿）處理，再以聯胺水合物（〇·】mL， 3. 4 5 6 mmo 1)於室溫處理。將得到之混合物回流2分鐘於 一預熱之油浴，並帶至室溫。將反應經矽藻土過濾床並以 甲醇洗滌（3 X 1 0 mL)。將合併之甲醇層蒸發並將粗產物 以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH: CH2C12，5:95)以得化合 物5-胺基-3-甲基- l-(l-曱基哌啶-4-基）吲哚啉_2一酮 (0· 085 g，96%)漿。j NMR (DMS0-A) δ: 1. 24 (d，3H, / = 7. 8 Hz), 1. 42-1. 54 (m, 2H), 1. 96 (t, 2H, /=10.2 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.85 (d, 2H, /= 11.1 Hz), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H, /= 2.1, 8.4 Hz), 6.56 (d, 1H, /= 1.5 Hz), 6.79 (d, 1H, /= 8.4 Hz)； ESI-MS (m/z，％) 2 60 (MH +，100)。 N-(3-甲基-1-U-甲基哌啶-4-基）-2-侧氧基吲哚啉-5-基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將5 -胺基-3-甲基-1-(1-甲基略'定-4-基）°引π朵琳一2~ 酮（0.075 g，0.289 mmol)於無水乙醇（3 mL)之溶液，以 139
1084-9535-PF 200902003 化合物6(0.16§，0.578111111〇1)處理，並於室溫授掉整夜 (18 h)。將反應物以飽和NaHC〇3溶液（2〇 mL)稀釋並將產 物萃取入CH2C12 (2 X 15 mL)。將合併之ch2C12層以濃鹽 水洗滌（1 0 mL)並乾燥（NasSCh)。將溶劑蒸發並將粗產物以 管柱層析純化（2MNH3於MeOH: CH2CI2，5:95)以得化合物 17 (0. 095 g，90%)固體。'H NMR (DMS0-A) δ; 1. 32 (d， 3H, /= 7.8 Hz), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.00 (t, 2H, / = 11.4 Hz), 2.20(s, 3H), 2.31-2.42 (in, 2H), 2.88 (d, 2H, J= 11.1 Hz), 3.36 (q, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 6.41 (brs, 2H), 6.73 (d, 1H, /- 8.1 Hz), 6.85 (s, 1H), 7. 0 5-7. 10 (m, 2H), 7. 5 9 (d, 1H, / = 5. 1 Hz), 7. 71 (d, 1H, /= 3.3 Hz); ESI-MS (m/z, %) 369 (MH + , 40), 272 (67%), 1 85 ( 1 00)，1 76 (30 ); ESI-HRMS 計算值， 針對CzoUOS (MH + )，計算值：369· 1 743;觀察值： 369. 1 759. 實施例18 :
1-(1-甲基旅咬~4_基）-1，2，3,4_四氩啥*#·
將 1，2, 3, 4-四氫喹啉（1.0 mL, 7.94 mmol)於 20 mL 1084-9535-PF 140 200902003 u—二氯乙院之溶液，以Μ基…，(2.76mL，23_8 mmol)處理’再以三乙醯氧基领氨化納（8々，） 處理，再以乙酸（2. 25 mL)處理。將此懸浮液於室溫攪拌1 天。之後將此混合物冷卻至rc，以5 mL 1Ν ν_淬火， 並攪拌20分鐘。將此懸浮液以！ 〇〇虹2萃取。將有 機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一淡色殘渣，將其於 矽膠上施以快速層析，使用5%Me〇H/CH2C12接著5%跋迎3 於 MeOH/ CHzCL·。得糾一a ^ r a λ η „
侍到汽色油（440 mg, 24. UVH-NMR (CDC13) δ: 7. 07-7. 02 (m，1H)，6· 95 (d，J = 7. 5 Hz，1H) 6.65 (d’ J - 8.4 Hz, 1H)，6.55 (pseudo t，J = 7· 8Hz 1H)’ 3.65-3.55 (m， 1H)， 3.20 (t， J = 5. 7Hz， 2H)， 2-99-2.95 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.31(s 3H)，2·11-2·05(ιπ，2H)，1.93-1.73 (m，6H)。 MS (ESI): 231.2 (M+l， 100%)。 6-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基）-i，2, 3, 4一四氫啥琳 將1-(1-曱基旅。定-4-基）-1,2,3,4-四氫啥琳（5〇〇 mg 2· 17 mmol)於7 mL DMF之溶液冷卻至〇t，然後滴加NBS (38 6 mg，2. 17 mmol)於7 raL DMF處理。將反應攪拌於〇 °C 2小時，然後以30 mL H2〇處理。將此懸浮液以丨〇〇 ‘ EtOAc卒取。將有機層以琉酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一 暗色殘渣’使用 5%，2M NH3 於 MeOH/CH2Cl2 (1〇〇 mL)經 短栓矽膠過濾。將濾液濃縮，並施以快速層析於秒勝上， 使用 5% MeOH/dCh 接著 5% 2M NHs 於 MeOH/ CH2CI2。得 1084-9535-PF 141 200902003 到淡黃色油（490 mg, 73. 0%)。 i-NMR (CDC13) δ: 7. 10 (dd, J = 2.1, 10.8 Hz), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2. 68 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.31 (s，3H), 2.10-2.02 (m，2H), 1.9卜 1.69 (m，6H)。 MS (ESI) : 309.1 及 311. 1 (M+l, 10 0%)。 1-(1-甲基0底咬-4-基）-1，2, 3, 4-四氫啥淋-6-胺 將6-漢-1 -（1_曱基0底°定_4 -基）_1，2，3，4 -四氮喧琳 (425 mg, 1.37 mmol)及 Pd2(dba)3(63 mg，0.07 mmol)於
10 mL無水THF之溶液，以六甲基二矽氮烷鋰（2. 8 mL之 1 Μ 溶液於 THF，2. 8 mmol)處理，再以 p fBu3( 830 pL 之 10% wt於己烷溶液，0. 2 7 mmol)處理。將得到之暗棕色 懸浮液加熱於1 00°C 2小時。將此混合物冷卻至室溫，並 以7 ml的IN HC1溶液處理’然後於室溫攪拌15分鐘。 將此混合物於CH2Ch (1〇〇 mL)及IN NaOH (20 mL)間分層。 將有機層分離及將水層以1〇〇 mL CHzCl2多萃取1次。將 合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，以〜5 〇 〇即 活故處理、過;慮並》辰备目以得一暗棕色殘渣。將殘潰施以 快速層析於矽膠上，使用5%Me〇H/CH2C12。然後—1〇% 2MNH3 於MeOH/CH2Cl2a得一黏性暗棕色殘渣（163mg，48.5%)。 H-NMR (CDCla) δ： 6.54(d, J = 8. 7Hz, 1H), 6.49 (dd, J 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 3.54-3.44 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.11 (t, J = 5. 4 Hz, 2H), 1084-9535-PF 142 200902003 2.97-2.93 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)，2.08-2.01 (m, 2H), 1.9卜i.7i (m，6H)。 MS (ESI): 246.2(M+1， 100%)。 N-(l-U-甲基哌啶-4-基）-i，2,3,4-四氫喹啉-6-基）噻吩 -2-羧醯亞胺醯胺 將1-(1-甲基哌啶-4-基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉〜6-胺 (150 mg’ 0. 61 mmol)於1〇 mL EtOH之溶液，以甲基噻吩 -2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（349 mg，122 _〇1)處理， 並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合物2 0分鐘， 然後於CHAl2 (100 mL)及飽和碳酸鈉（20 mL)間分層。將 水層以額外的50 mL CHK12萃取。將合併的有機層以硫酸 鋼乾燥並濃縮以得一暗色油將其於矽膠上施以快速層 析’使用 5% MeOH/CH2Cl2 接著 5-10% 2M NH3 於 MeOH/CH2Cl2 以得 18 棕色固體。1H-NMR (DMS〇-d6) δ: 7. 67 (d，J = 3. 6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5. 4 Hz, 1H), 7.06 (pseudo t J = 4.2Hz, 1H), 6.63-6.48 (m, 3H), 6.21 (br s, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3. 11 (t, J = 5. 7Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 2.17 (s> 3 H )，2. 0 3 - 1. 9 6 (m, 2 H), 1. 8 4 -1. 5 7 (m，6 H )。 MS (ESI): 355.2(M+1，100%)。ESI-HRMS 計算值，針對 CuHS (MH+): 355.1 950，觀察值：355.1 938 實施例 19a: nNOS (人類）、eNOS (人類）and iNOS (人 1084-9535-PF 143 200902003 類）酵素分析 重組人類可誘導之N0S (iN〇s)可產生於桿狀病毒感 染之Sf9細胞（ALEXIS)。於放射線測量方法，N〇合成酶活 性係藉由測量轉換[3H]L-精胺酸為[3H]L_瓜胺酸來決定。
為測量iNOS，將10 // L酵素加至1〇0 # L的100 mM HEPES， PH=7,4、含 lmMCaCl2、lmMEDTA、lmM 二硫蘇糖醇、丨 # M FMN、1 // M FAD、10 # Μ 四氫生物喋呤、i2〇 " M NADPH , 及 100 nM CaM。 為了測量酵素抑制，將測試物質的15 # L溶液加至 酵素分析溶液，之後於室溫預溫育15分鐘。反應藉加入 20 "LL-精胺酸，含 〇_25 ACi f[3H]精胺酸/-及 24 L-精胺酸開始。反應混合物總計體積為各井} 5〇 g l。將 反應實施於37t：45分鐘。將反應藉加入2〇 冰_冷緩 衝液’含 100 mM HEPES、3 mM EGTA、3 mM EDTA、pH = 5. 5 分止。[H]L-瓜胺酸藉DOWEX (離子交換樹脂D〇WEX 5〇 w X 8-400, SIGMA)分離，並將該D0WEX藉於12,〇〇〇 g雜心 漩# 10分鐘分離。70 /zL量的上清液加至1〇〇 "L閃爍 流體，並於一液體閃爍計數器中計算該樣本（145〇 Microbeta Jet，Wallac)。比N〇s活性，報告在從測試溶 液回收之活性及含240禮抑制劑L — NMMA之控制組樣本 之觀察值間之差異。所有分析至少進行二重複。標準偏差 10%以下。此等結果顯示本發明之化合物對⑽⑽抑制之選 擇性。例示之本發明之化合物之結果，如於表3及表切 示0 1084-9535-PF 144 200902003 人類nNOS及eNOS實驗計晝： 試劑及材料
摩#.· 一氧化氮合成酶（神經元，人類重組體）nNOS I, Cat.No. ALX-201-068, Axxora LLC, CA 92121, USA 一氧化氮合成酶（内皮，人類重組體）eNOS III, Cat. No. ALX-201- 070, Axxora LLC l-nmma If-單甲基-L-精胺酸 1/04/05， Cat # A17933, Batch # 04-11-9002 、
Novabiochem L-NAME NG-硝基-L-精胺 酸曱基酯 Cat # N575 1，Aldrich ^ Μ M ^ : 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), Cat.No. 9331 3, Sigma-Aldrich Co. 6 μΜ 四氫生物嗓呤（BH4), Cat. No. T4425, Sigma 2 μΜ黃素腺嘌呤二核苷酸 （FAD), Cat.No. F6625, Sigma 2 μΜ黃素腺嘌呤單核苷酸（FMN)，Cat.No. F8399, Sigma 停止缓衝液： 50 mM N-2-羥基乙基哌嗪-Ν’ -2-乙 項酸 (HEPES) (pH 5. 5)，Η7523, Sigma 及 5 mM 乙二胺 四乙酸（EDTA), Cat. No. EDS, Sigma NADPH: 10 mM於試驗當天新鮮製備，Cat. 1084-9535-PF 145 200902003
No.N7505, Sigma 氯化鈣： 6 mM, Cat. No. 21107, Sigma 調鈣素：1 mM, Cat. No. P2277, Sigma [3 H]-L-精胺酸： 1 #Ci/反應，40-70
Ci/mraol, Cat. No. TRK-698, Amersham Biosciences L-精胺酸： 2.5 (最終分析濃度），Cat-
No. A5131， Sigma 經平衡之樹脂：AG-50W X8樹脂於HEPES緩衝 液（pH 5. 5)，Cat. No. 1421441，Bio-Rad Laboratories Ltd. 旋轉杯 4 戈差.· Cat. No. C8163， Fisher Scientific 液體 閃爍 計數器： Tri-Carb 2000CA/LL, Canberra Packard Canada.
漩邀巧廣處邀/Cat. No.6012239，Ultima Gold, Perkin-Elmer Life and Analytical Sciences, MA C02 培養相： Lab-Line Enviro Shaker. 徵馨心器.， Mikro 20.
mu 迷你旋渦混合器，IKA 人類nNOS及eN〇S之程序 從2至5 mg粉末’製備受試化合物之原基本溶液， 辰度6 mM。將各受試化合物之原基本溶液，在實驗當天以 療館水新鮮製備，以得最終濃度6 ηιΜ。為了決定ic5。值，
1084-9535-PF 146 200902003 以3倍系列稀釋’製傷ί2受試化合物遭产 受試化合物漠度範圍為〇.〇〇1至3 又。用於nN0S之 為0.003幻000 AM。受試化合# ^二於_S者， 空白控制組。針對非專 冑體或抑制劍，作為 τ對非專一性活性’使 L-圆之心濃度，平行實驗作為控制組。⑴—職。 程序 所有培養實施兩重複。 管， 藉以微量滴管將下列成分加至 製備反應混合物於冰上. 一聚丙烯微量離心 10 //L受試化合物，抑制劑或控制組（載體或匪A) 溶液 2 5 v L 反應緩衝液{25 mM Tris-HCl，0. 6 μΜ BH4, 0 2 μΜ FMN, 0.2 μΜ FAD}
5 10 mM NADPH 溶液{1 _}(新鮮製備於 1() mM
Tris-HCl (pH 7.4) 5 L 6 mM CaCh { 60 0 μΜ} 5 /z L 1 mM 調鈣素{l 〇〇 μΜ}
5 // L 0. 02 μ g/从 L nNOS 或 0. 12 μ g/ # L eNOS 將上述反應混合物於室溫預溫育1 5分鐘。 開始反應’藉添加基質（於5//L，包含 1 //Ci [3H]-L-精胺酸+ 2. 5 /z Μ未經標定的L-精胺酸）至反應混 合物。總反應體積為6 0 μ L。 1084-9535-PF 147 200902003 並將上述反應混合物於 混合’使用—旋渦混合器 37°C於培養箱溫育3〇分鐘。 於溫育期間結 液’以中止反應。 药螯合） 束時’添加4 0 0 /z L冰冷的停止緩衝 (停止緩衝液中之EDTA，將所有可得之 混合，使用—始、 ’尚混合器，並將反應樣本轉移到旋轉 杯，並離心，使用—种 做罝離心機，於於室溫離心13，〇 〇 〇 rpm30 秒。 ’ 從支座移走旋轉虹 ^ 轉杯’並轉移450 μ L洗提物（含未結 合之L -瓜胺酸）至閃挫1、+ ]墚小瓶。加入3 mL閃爍流體，並以液 體閃爍計數器定量放射活性。 计鼻 I C 5 0值： /分析數據’使用S型劑量—回應(各種斜率）曲線以決 定受試化合物之IC5〇值。 、Y =底 + (頂—底）/ (1 + 10' ((Logics。- X)*丘斜率）） X為受試化合物或抑制劑濃度之對數值 Y為L-瓜胺酸形成之量（pm〇l) 底代表最低Y值，頂代表最高γ值。 與"4參數對數方程式同,， 斜率因子（亦稱為丘斜率），敘述曲線陡度。依循質量 作用去則之標準競爭結合曲線，具斜率_丨· 〇 ^若斜率較 緩，則斜率因此將會為負的分數，例如—I 85或_〇 . 6〇 ^ 實施例19b: nNOS (大鼠）、eNOS (大鼠）及iN〇s㈠、鼠） 酵素分析
1084-9535-PF 148 200902003 重組大鼠或小鼠NO合成酶（iNOS、eNOS、NNOS)，表 現於 Sf9 細胞（Sigma)、36 mg prot/ml (Bradford)。溶 液於 50mM Hepes、pH 7· 4，帶有 l〇% 甘油。 抑制NOS，係藉由測量從l-[3H]精胺酸形成L-[3H] 瓜胺酸決定。酵素分析實施於存在〇,25 精胺 酸/ml 、 120# M NADPH 、 1 # M FAD 及 FMN 、 10 “ Μ BH4 、 ΙΟΟηΜ CaM、100 mM Hepes、2, 4 mM CaC12、24// M L-精 f \ 胺酸、lmM EDTA、lmM DTT。停止緩衝液：1〇〇mM Hepes、 pH 5· 5、3mM EDTA、3mM EGTA。 乂酵素及抑制劑在存在NADPH下，於添加精胺酸開始反 應前先預溫育35分鐘。溫育持續45分鐘，之後將反應混 合物淬火，並於刪ΕΧ5"Χδ —_離子交換樹脂上以 井格式從未反應基質分離出[3H]瓜胺酸。例示之本發 明之化合物之結果，亦顯示於表3及表 表 3 . 士名& 3日夕 人 他·.. —---η 伴性抑制人 貝施例 hnNOS ICs〇, μΜ HeNOS Ι〇50. ilM Hi NOS TP w 選擇性 1 0.78 ~25l~~ (52) ---uM _ eNOS/nNOS (0.022) 39 32.3 — —— ___2_ 2.21 73 6 33.3 3 -—~~~ 0. 58 (0.21) 41.1 __L65) 32 70.7 4 1.14 154 69.5 ------- 0.683 (0.16) 13 —!>!〇〇)_ 135 _5 5.46 105 - ~~~~____ 19.2 0.165 29. S -------1 __ 181
1084-9535-PP 149 200902003 8 9 11 12 13 14 15 17 _1δ^ 0.869 13.9 >100 16 1.22 24.5 20 1 0.798 10.2 12 8 0.198 10.8 >100 54 5 0.253 0.43 (0.46) 0.31 (1.9) 37.7 58.7 (>100) 0.85 (>100) 149 136 36 >100 (>100) 115 1.1 68.9 >100 62 6 0.13 (0.17) 17.4 (35) >100 (>100) 137 (206) 5.8 52.6 >100 9 1 0.7 33,7 19.4 48 1 4.9 155 57 31 8.8 50 >100 5.7 、本电明之化合物治療神經疾病性疼痛之效價係使用 各種方去所引起之標準動物模式之抗痛覺過敏及抗觸痛 性先兆來實施評估。以下詳述之。 (a)傷害-引起的類神經疾病性疼痛之模』 Chung脊神經連接SNL帛式試驗神經疾病性疼痛之實$ 設計如圖1及5所示。神經連接傷害係依據Kim及Chur (―及 Chung’ 心 5():355_363, 1 992)所述方法實施 該技術步驟預示神經疾病性觸覺痛感（dysesthesias)，^
1084-9535-PF 150 200902003 括知覺性觸痛、熱的痛覺過敏及受影響之爪的控制。將大 鼠以鹵乙烷麻醉’並將L4至S2區域的脊椎暴露。將L5 及L6脊神經暴露’小心的分離，並牢固地以縫合線 連結於DRG末稍。於確認體内狀況穩定性後，將傷口缝合 並使動物回到各自的籠子。以相同方式準備偽裴操作之大 鼠，除了不將L5/L6脊神經連接。任何表現運動缺失的 大鼠被施以安樂死。在手術介入後的恢復期之後，大鼠對 於疼痛及正常非疼痛之刺激顯示敏感性。 於依據公開的程序以將標準劑量（3、1〇，及3〇 mg/kg) IP注射，顯示nN〇S選擇性化合物li(見圖2)、23(見圖 4) 、 37 (圖 9) 、 47 (圖 1〇) 、 54 (圖 11) 、 28 (圖 12)， 之明白的抗痛覺過敏效果，或化合物23之抗觸痛效果（圖 6) °化合物3不顯示抗痛覺過敏效果（圖3)。 實施例21 : 於另一實施形態，本發明之化合物有用於治療CNS疾 病。較佳地’本發明之化合物應為CNS通透的。較佳之本 發明之化合物例，為實施例丨丨，超過CNS通透較差的化 合物例如，實施例3。 將2種不同化合物以相同劑量傳遞給神經性疼痛之 Chung動物模式（CNS失調），即便nN〇s值類似。雖其他 因子可能參與，活性與親脂性相關。 實施例 11. nNOS = 0.253 //M，eNOS = 37.7 實施例 3· nN〇S = 0.58 "M，eNOS = 41.1 //Μ
1084-9535-PF 151 200902003 實施例 22: Ο
^y〇Me
NaBH(OAc)3 I HOAc, DCE
Pd(OAc)2,DIEA P(o-t〇j)3l DMF 100 °C
N-(2-蛾苯基）-l -甲基略咬-4-胺 將 2-蛾苯胺（1.0 g，4.57 mmol)於 15 mL 1,2-二氯 乙烷之溶液’以卜甲基哌啶-4-酮（530 UL，4. 57 _〇1) 處理’再以二乙醯氧基石朋氫化鈉（1.55 g, 7.31 mmol)處 理’再以乙酸（2 5 9 μ L )處理。將此懸浮液於室溫搜拌21 小時。之後將此混合物冷卻至〇。〇，以20 mL IN NaOH淬 ( 火並以2 x 100 mL CHeC 12萃取。將合併之有機層以硫酸 鎮乾燥、過;慮並濃縮。將殘潰施以快速層析於石夕膠使用5 % 2M NH3 於 MeOH/ CH2C12。得到淡黃色油（579 mg，4〇. 2%)。 Ή-NMR (CDCh) δ 7.64 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.21—7.15 (m，1H), 6.57 (d，J = 8.1 Hz，1H)，6.44-6.39 (m，1H)，4_ 12-4. l〇 (m，1H)， 3.37-3.35 (m, 1H), 3.79-2.75 (m, 2H), 2.31·(δ, 3H), 2.22-2.03 (m, 4H), 1.65-1.53 (m， 2H)。 MS (ESI): 317.1 (M+l， 100%)
1084-9535-PF 152 200902003 (E) -曱基3-( 2-(1-甲基哌啶-4-基胺基）苯基）丙烯酸酯 將N-(2-碘苯基）-1-曱基哌啶—4—胺（55〇 mg, 174 mmol)、丙烯酸甲酯（157 μι, 1.74 mmol)、乙酸！巴（39 mg, 0. 1 7 mmol )、三鄰甲苯基膦（1〇 6 mg, 〇·35)及二異丙基乙 基胺（ 608 nL，3.48 mmol)於7 mL DMF之溶液，以氬氣脫 氧然後於1 0 0 °C加熱5小時。將此混合物冷卻至室溫，然 後於EtOAc (150 mL)及H2〇 (20 mL)之間分層。萃取之後， 將有機層分離，並以濃鹽水沖洗。將有機層以硫酸鈉乾 燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣，將其於矽膠上施以快速層 析’使用5%，2M NHs於MeOH/CH2C12。得到黏性黃色、油(350 mg，73.4 %)。沱-隱（CDCh) δ 7.85 (d，J = 15.9 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (ra, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6. 33 (d, J = 15. 9 Hz, 1H), 3. 88-3. 85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (brs, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)，2.18-2.05 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 2H)。MS (ESI): 275.2 (M+l, 100%) 甲基3-(2-(1-甲基哌啶-4-基胺基）苯基丙酸酯 將（E) -甲基3-(2-(1-甲基派。定-4-基胺基）苯基）丙 烯酸酯（ 330 mg, 1.20 mmol)及鈀-碳（10% wt，128 mg， 0· 12 mmol)於20 mL EtOAc之懸浮液，於氫氣氣球中攪拌 整夜。將此懸浮液以MeOH (50 raL)稀釋並經石夕藻土塾過 濾。將此矽藻土墊以1 0 mL MeOH沖洗。將濾液濃縮並將 殘渣施以快速層析於矽膠使用5% 2M NH3於MeOH/ CH2C12. 1084-9535-PF 153 200902003 得到淡黃色油（300 mg， 90. 4 %)。 j-NMR (CDCh) δ 7.14-7.08 (m，1Η)，7.04-7.01 (m，1Η)，6.67-6.63 (m， 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (brs, 1H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2· 19-2. 0 6 (m，4H)，1. 61-1. 49 (m, 2H)。MS (ESI) ·· 277. 2 (M+l， 100%)。 1-(1-甲基哌啶-4-基）-3, 4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 將甲基3-(2-(1-甲基哌啶—4-基胺基）苯基丙酸酯 (1. 1 g，3_ 98 丽〇1)於 20 mL MeOH/5 mL H2〇 之溶液，以 IN NaOH (8.8 mL，8.76 _〇〇處理，並於室溫攪拌2小 時。將此混合物濃縮以6N HC1使成酸性。將約一半此混 合物以IN HC1 (15 inL)稀释，並於11〇。〇加熱整夜。冷卻 後’將此混合物於旋轉蒸發器濃縮，並以飽和Na2C〇3使成 鹼性。將此溶液以2 X 1〇〇 mL ClhCl2萃取。將合併之有 機部以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一淡棕色殘渣，將其 於石夕膠上施以快速層析’使用5%，2M NH3於MeOH/ CH2C12。 得到淡黃色固體（320 mg, 78. 2%)。W-NMR (CDCh) δ Τ. 24-7.16 (m, 3Η), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 2. 99-2. 95 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.68-2.55 Cm, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.72-1.69 (m， 2H)。 MS (ESI): 245.2 (M+l， 100%)。 卜（1-甲基哌啶-4-基）_6_硝基_3, 4_二氫喹,_2(1H)__
1084-9535-PF 154 200902003 將l (1甲基吡咯啶—4_基）_3,4_二氫喹啉—2(111)一酮 (305 mg’ 1.25 mm〇i)於濃H2S〇4 (4此）之溶液，以發煙 HN〇3 (53 wL，1.25 mmol)於—5 至_1〇。〇(冰/Me〇H)處理， 並將得到之溶液於同溫授# 3〇錢。將反應藉添加碎冰 净火’及以1 N NaOH鹼化’及將產物萃取至CH2Cl2 (2 χ 50 mL)。將合併之CH2Ch層乾燥（Na2S〇4)、過濾，並將溶 劑瘵發。將粗製物以己烷搗碎，以得標題化合物（32〇 88.4%)固體。1}1-關1?(〇)(：13)5 8.10-8.05(111，211)，7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H) ° MS (ESI)： 290.2 (M+l, 100%) ° 6-胺基-1-(1-甲基哌啶-4-基）一3, 4_二氫喹啉酮 將1-(1-曱基略咬-4-基）-6 -硝基-3，4-二氫喧琳 -2(111)-酮（30〇11^，1.04 111111〇1)及纪於活性碳上（1〇^1;， 55 mg，0.05 _〇1)於 20 mL 乙醇/ 4mL THF 之懸浮液，於 氮氣氣球中稅摔整仪。將此懸浮液經由一秒藻土 .墊過滤、。 將過濾墊以5 0 mL甲醇沖洗，及將濾液濃縮得到黏性油。 使用此粗製產物而不經進一步純化。（250 mg，92. 6%)。 'H-NMR (CDCh) δ 7.06 (d, J = 9. 3Hz, 1H), 6.54-6.49 (in, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.42 (brs, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2. 73-2. 49 (in, 6H), 2. 31 (s, 3H), 2. 27-2. 05 (m，2H)，1.27-1.21 (m，2H)。MS (ESI): 260.2 (M + l, 100%)。 1084-9535-PF 155 200902003 N-(1-(1-曱基哌啶-4-基）-2-侧氧基-1，2, 3,4〜四氫喹咻 -6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將6-胺基-1-(卜甲基吡咯啶_4_基）_3,4〜二氫喹啉 -2(1H)-酮（240 mg，0.93 mmol)於 15 mL Et〇H 之溶液， 以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（528 mg，i 85 mmol)處理’並於室溫攪拌整夜。TLC分析顯示起始的材料 (胺）仍存在。添加額外的等同物之曱基噻吩—2 —碳醯亞胺 硫羧酸酯蛾化氫（265 mg，〇 _ 93 mmo 1) ’並於室溫持續产 掉t仪。T L C分析顯示起始的材料（胺）仍存在。將反應夢 打入氬氣至此混合物20分鐘促進；然後於CH2C12 (igo 及飽和碳酸鈉（2 0 mL)之間分層。將水層以額外的5 〇 mL CHK12萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以得一 黃色油將其於矽膠上施以快速層析，使用
Me0H/CH2Cl2，然後 5-10% 2M NH3 於 MeOH/ 〇12012以得—黃 色半固體。以1 H-NMR分析，此混合物包含起始的胺及該所 望產物。將此混合物溶於甲醇（10 mL)，以甲基嘆吩_2一碳 醯亞胺硫幾酸酯填化氫（528 mg, 1.85 mmol)處理，並於 室溫攪拌2天。將反應促進，並如上述純化以得標題化合 物黃色固體（1〇〇 mg，29. 3%)。 'H-NMR (DMS0-d6) δ 7. 73 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.59(d, J = 4.8Hz, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.1, 6.3 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6. 44 (brs, 2H), 4. 05-3. 97 (m, 1H), 2.86-2.50 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.59-1.55 (m， 2H) 。 MS (ESI): 369·2 (M+l， 100%) 。 ESI-HRMS 計 1084-9535-PF 156 200902003 算值，針對 CuUSO (MH + ): 369. 1 739，觀察值：369. 1 743 實施例23及24
N-( 1-(2-(1-甲基比咯啶-2-基）乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉 -6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（實施例 14) 標題化合物如實施例14所述製備。 分離（ + )-同分異構物及（-)-同分異構物：分離鏡像異構 物藉由手性HPLC達成。 管柱：Chiracel AD-H 20 X 25 0mm (-)-同分異構物（23): Ist洗提同分異構物。將游離鹼 以標準方法轉換為二氯化氫鹽。旋光度：25[ α ] 5 8 9 = -0.18°，c=0.5 於 MeOH. NMR (CD3〇D) δ 8. 0 2-7_ 99 (m， 2H), 7.34 (pseudo t, J = 4. 5 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.84-2.80 (m，2H)，2. 50-1. 75 (m，8H)。 MS (ESI): 1084-9535-PF 157 200902003 369.2 (Μ+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CaiHS (MH+): 369. 21 07，觀察值：369. 21 18. ( + )_同分異構物（24): 2nd洗提同分異構物。將游離驗以 標準方法轉換為二氯化氩鹽。旋光度：25[ 〇: ] 589 = + 0. 1 7 °， c = 0. 48 於 MeOH. M-NMR (CD3〇D) δ 8. 03-7. 99 (m，2H)， 7.34 (pseudo t, J = 4. 5 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.85(d, J = 8.7Hz, 1H), 3. 73-3. 65 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2·50-1. 75 (m，8H)。MS (ESI): 369· 2 (M+l)。 ESI-HRMS 計算值，針對 C21H29N4S (MH + ): 369· 2107，觀 察值：369. 21 1 3. 實施例25
HNO3, H2S04 -5 °C
NaN3l H2S04 CHCI3
4, 5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮 將 3,4-二氫萘-1(2H)-酮（2.0g，13.68 mmol)及疊氮 化鈉（l.llg，17.10 mmol)於 14 mL CHCh 及 3 mL H2O 之 混合物之懸浮液，於40°C加熱，然後以H2S〇4滴加處理 20分鐘。.將此混合物以50 mL ΗζΟ稀釋並過濾。將固體於 1084-9535-PF 158 200902003 熱H2〇製成漿，冷卻並過濾以得一灰色固體（1. 45g, 65. 6%)。j-NMR (DMS0-d6) δ 9. 49 (s, 1H)，7· 25-7. 22 (m， 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2_ 70-2. 65 (ra, 2H)，2. 15-2.07 (m，4H)。 MS (El): 161 (M+)。 7-硝基-4, 5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮 將 4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（1.42 g， 8.81關〇1)於濃H2S〇4 (25 mL)之溶液，以發煙HN〇3 (414 以1^，8.81_〇1)於-5至-1〇。(：（冰/材6〇11)處理。將得到之 溶液於同溫攪拌30分鐘。將反應藉添加碎冰淬火。將得 到之懸浮液以水（50 mL)稀釋並過濾。將固體以4 χ 5〇 H2〇洗滌，收集並於減壓下乾燥整夜。產量：丨.〇 g, 1% 'H-NMR (DMSO-de) δ 10. 08 (s, 1H), 8. 19 (d, J = 2. 4 Hz 1H), 8. 11 (dd, J = 2. 4, 8. 7 Hz, 1H), 7. 15 (d, J = 8 7
Hz，1H)，2.83-2.79 (m，2H), 2.26-2.13 (in，4H)。 MS (El): 206 (M+)。 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-7-硝基-4, 5-二氫-ih_笨并[b] 氮呼-2(3H)-酮
將7 -硝基_4,5 - 一氫—1H-苯并[b]氮呼 (490 mg，2·38 _〇1)、2-氯-N，N-二甲基乙胺氯化氫（685 mg，4.75 mmol)及碳酸鉀（1.97 g，14.28 1〇〇1)於 15 mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌i天。TLC分析顯示起始的材 1084-9535-PF 159 200902003 料仍存在。將此混合物以2-氯_N，N-二甲基乙胺氯化氫 (685 mg，4.75 mmol)及碳酸鉀（197 14.28 _〇1)處 理’再以5 mL DMF處理，於室温持續攪拌18小時。之後 將此混合物倒入5 0 mL H2O ’然後以2 X 1 〇〇 mL EtOAc萃 取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥、過濾， 並濃縮以得暗色殘座。將殘逢施以快速層析於石夕膠，使用 2-5% 2M關3於MeOH/ CH2C12以得—黃色黏性油（412 mg， 62. 4%)。l-NMR (DMSO-de) δ 8. 21-8. 15 (m，2H), 7. 67 (d， J = 8- 7 Hz, 1H), 3. 92-3. 90 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2. 27 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2. 21-2. 11 (m, 4H), 2·03 (s，6H)。MS (El): 278.1 (M+l)。 7-胺基-1-(2-(二甲基胺基）乙基）-4,5-二氫-1H-苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮 將1-(2-(二曱基胺基）乙基）-7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（400 mg, 1·44 mmol)及鈀於活性 石反上（1 〇%wt，153 mg, 0. 14 mmol)於20 mL乙醇之懸浮液， 於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經由一矽藻土墊過 濾。將過濾墊以50 mL甲醇沖洗，並將濾液濃縮以得一 灰白色固體（ 350 mg，98· 3%)。W-NMR (CDCh) δ 6. 99 (d， J = 8. 4 Hz, 1H), 6. 58 (dd, J - 2. 4, 8. 4 Hz, 1H), 6. 50 (d，J = 2.4 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m，2H), 3.69 (brs， 2H)> 2.72-2.55 (ra, 2H), 2.39 (t, J = 6. 9 Hz, 2H), 2· 21-2· 11 (m, 4H)，2. 19 (s, 6H)。 MS (El): 248.2 1084^9535-PF 160 200902003 (M+l) 〇 N-(l-(2-(二甲基胺基）乙基）-2 -側氧基-2,3,4,5_四氫 -1H-苯并[b]氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 將7-胺基-卜（2-(二甲基胺基）乙基）_4, 5_二氫_1H_
笨并[b]氮呼- 2(3H)-嗣（1〇〇 mg，〇·4〇 關〇1)於 1〇 mL EtOH 之洛液，以甲基嗟吩-2 -碳醯亞胺硫炭酸酯破化氳（2 31 mg，0· 81 mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應藉以 CfhCl2 (20 mL)稀釋促進，並通入氬氣於此混合物2〇分 鐘。將此混合物於CH2CI2 (100 mL)及飽和碳酸鈉（15 mL) 之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的5 〇 mL CI^C 12萃取。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過遽，並 濃縮以得黃色油’將其於矽膠上施以快速層析，使用2%
MeOH/CH2Cl2 ’ 接著 5-10% 2M 關3於 MeOH/ CH2Cl2a得一黃 色半固體（100 mg，69. 9%)。j-NMR (DMS0-d6) δ 7. 75 (d， J = 3. 3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 12-7. 09 (m, 1H), 6. 79-6. 74 (m, 2H), 6.46 (brs, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.15-1.98 (m, 4H), 2.09 (s, 6H)。 MS (El): 357. 2 (M+l)。ESI-HMS 計算值，針對 CnUSO (ΜΗ.): 357.1 743，觀察值：357.1 753.
1084-9535-PF 161 200902003
〇
26 7-硝基-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼_2(3H)__ (1):請見 實施例25有完整實驗細節及光譜數據。 7-硝基-1-(2-(吡咯啶-1-基）己基）_4,5_二氳_1H—苯并 氮呼-2(3H)-酮（2): 將化合物1 (0.49 g，2.38 mmol)、卜（2'氯乙基）吡 咯啶氣化氫（0.80 g，4.75 mmol)及 K2C〇3 (1.97 g，14 28 mmol)於無水DMF (15 mL)之懸浮液，於室溫攪拌整夜。於 此時，觀察到起始的材料；然後，加入卜（2〜氣乙基比咯 啶氯化氩（0.80 g，4·75 _〇1)及 K2C〇3 (197 g 14 28
_〇1)並攪拌額外的24 h。將反應物以水稀釋（5〇 ‘·）， 及將產物萃取入乙酸乙酯(2 χ 1〇〇 mL)。將合併之乙酸乙 酉旨層以濃鹽水洗蘇（2 x 5G mL)並乾燥d。將溶劑蒸 發並將粗產物以管柱層析純化（2M NH3於MeOH: CH2Ch， 2:98 tQ 5:95)以得化合物 2 (0.35 g，49%)聚。1H NMR (DMS0 ώ) δ 1.50-1.50 (n]j 4H)> 2.02-2.18 (m, 4H), 2·26 2.34 (m, 4H), 2. 45^. 48 (m, 2H, merged with DMSO
1084-9535-PF 162 200902003 peak), 2.85 (t, 2H, J = 6. 6 Hz), 3.96 (brs, 2H) 7 gg (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.14-8.20 (m, 2H) ; ESI-Ms (m/z %): 304 (MH +，1 00 ), 233 (26 )。 7-胺基- l-(2-〇比洛咬-1-基）乙基）-4,5-二氫-iH〜笨并[匕] 氮呼-2(3H)-酮（3): 將化合物2 (0.33 g，1.087 mmol)於無水乙醇（5 mL) 之溶液’以Pd-C (〜0. 05 g)處理，並以氫氣通氣。將燒 瓶除氣，以氫氣通氣（2次）並且於氫氣氛圍中於室溫擾摔 (氣球屋力）3. 5 h。將反應經石夕藻土過遽床，以甲醇、先、終 (3 X 10 niL)。將合併之有機層蒸發以得粗製化合物3 ( 0.283 g, 95%)泡沫。沱 NMR (DMS0-A) δ 1.56-1. 6〇 (m 4H)，1.90-2.08 (m，4H)，2.30-2.56 (m，10H)，5,04 (s 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 2 4 9.1 Hz)，6.98 (d, 1H，J 二 8. 4 Hz); ESI-MS (m/z，％) 274 (ΜΓ，100)，203 (36)。 N_(2_側氧基4-(2-(°比咯啶_卜基）乙基）-2, 3, 4, 5-四氫 _1H_苯并[b]氮呼-7-基）噻吩-2-羧醢亞胺醯胺（26). 將化合物3 (0.1 g，0.365 mmol)於無水乙醇（5以） 之溶液’以化合物4 (0.2 g，0.731 _〇1)處理，及將此 犯δ物於至溫擾拌18 h。將反應物以飽和NaHC〇3溶液（25 mL)稀釋’並將產物萃取入CH2C12 (2 X 20 mL)。將合併 之ClhCh層以濃鹽水洗滌〇〇 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑
1084-9535-PF 163 200902003 蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH·· CH2C12, 3:97)以得化合物 5 (〇· 11 g，79%)固體。]H NMR (DMSO-A) δ 1.56-1.68 (m, 4Η), 1.88-2.0 6 (m, 2H), 2. 10-2.18 (m, 2H), 2.32-2.68 (m, l〇H), 6.45 (brs, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 3.3 Hz); ESI-MS (ra/z, %) 383 (MH+, 1 00), 312 (52), 1 56 (90 )，148 (76); ESI-HRMS 計算值，針對 C21H27N4〇S (ΜΓ) ’ 計算值：383. 1 900，觀察值：383. 1894; HPLC 純 度91. 2%面積。
7-胺基-1-(2-(吡咯啶-1-基）乙基）-4, 5-二氫-1H-苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮（1):請見實施例26有完整實驗細節及 光譜數據。 1-(2-(0比洛咬-1-基）乙基）-2，3,4，5 -四氩-1H-笨并[b]|^ 呼-7-胺（2): 將 LiAlH^ (2.48 mL, 2.487 mmol、1 · 0 Μ 懸浮〉夜於無 1084-9535-PF 164 200902003 水THF)之懸浮液，以化合物1 (0.17 g, 0· 621 mmol) 於無水THF (5 mL)於〇°c處理2分鐘。將反應物帶至室 溫並攪拌18 h。將反應以水（〇. 1 mL)、2 N NaOH溶液（0· 1 mL)及水（〇· 1 mL)淬冷。於室溫攪拌30分鐘後，將反應物 過濾，以ClhCl2 (3 X 15 mL)洗滌。將合併之有機層蒸發 並將粗產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH: CH2C12，5: 95) 以得化合物 2 (0·15 g，94%)thick 漿。1H NMR (DMSO-A) δ 1.40-1.50 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 2.40-2. 60 (m, 8H), 2.74 (t, 2H, J = 5. 1 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 7. 5 Hz), 4.53 (s, 2H), 6.30-6.34 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8· 1 Hz); ESI-MS (m/z，％) 260 (MH + , 100)，1 89 (85)。 卜（1-(2-(»比咯啶-1-基）乙基）—2,3,4,5-四氫-111-苯并[|3] 氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（27): 將化合物2 (0.13 g，0·501 mmol)於無水乙醇（5 mL) 之溶液’以化合物3 ( 〇 · 28 g, 1 · 0 0 2 mmo 1)處理，並將該 混合物於室溫攪拌16 h。將反應物以飽和HC(h溶液（25 mL) 稀釋’並將產物萃取入CH2Cl2 (2 X 20 mL)。將合併之CH2Cl2 層以濃鹽水洗滌（lOmL)並乾燥（UO4)。將溶劑蒸發並將 粗產物以管柱層析純化（2 μ NH3於MeOH: CH2C12，5:95) 以得化合物 27 (〇· 15 g，83%)固體。4 NMR (DMS0-A) δ 1.48-1.56 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 4H), 2.58 (t, 2H，J = 6.6 Hz)，2.62-2.70 (m, 2H),
2.82-2.90 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.29 (s, 1084-9535-PF 165 200902003 2H), 6. 60-6. 6 6 (m, 2H), 6. 89 (d, 1H, J = 9. 0 Hz), 7. 0 7 (dd, 1H, J = 3.9, 4.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3.6 Hz)； ESI-MS (m/z, %) 369 (MH + , 77)，272 ( 1 00 ); ESI-HRMS 計算值，針對 C2U4S (MH + )， 計算值：369. 21 07’ 觀察值：369.21 21; HPLC 純度 98. 8% 面積。 實施例2 8
1_(2_(二甲基胺基）乙基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮 呼-7-胺 將 1 M LiAlH4 於 THF (1.82 mL，1.82 mmol)之懸浮 液冷卻至0°C ’然後以7-胺基-1-(2-(二曱基胺基）乙 基）-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（225 mg, 0.91 _〇1)於10 mL THF滴加處理（見合成實施例25之實驗 程序）。將懸浮液於室溫攪拌整夜。之後將此混合物冷卻 至0 C ’並以滴加1 mL 1N NaOH處理，同時快速授拌。擾 拌20分鐘後’將懸浮液以NaACh處理。將此懸浮液過濾， 將該固體以50 mL 10 % 2M NHs於MeOH/ CH2CI2沖洗。將 濾液濃縮及5亥暗色殘逢施加於快速層析於石夕膠上，使用5 % 2M NH3 於 MeOH/ CH2CI2 以得一暗色黏性油（75 mg, 35.4%)。 1084-9535-PF 166 200902003 'H-NMR (CDCls) δ 6. 80-6. 78 (m, 1H), 6. 52-6. 48 (m, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2. 27 (s, 6H), 1.72-1. 64 (m，2H), 1.59-1.55 (m, 2H)。MS (El): 234. 2 (M+l)。 N-(l-(2-(二甲基胺基）乙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b] 氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫 將1-(2-(二甲基胺基）乙基）-2,3,4, 5-四氫-1H-苯并 [b]氮呼-7-胺（65 mg, 0. 28 _〇1)於 5 ml EtOH 之溶液， 以曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（159 mg，〇56 mmol)處理，並於室溫攪拌整夜。將反應藉以CH2Ci2 (2〇瓜。 稀釋促進，並通入氬氣於此混合物2Q分鐘。將此混合物 於CH2C12 (100 mL)及飽和碳酸鈉（15 mL)之間分層。萃取 之後，將有機層分離及將水層以額外的5〇 mL CH2Ch萃取。 將合併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一黃色 油，將其於矽膠上施以快速層析，使用以^⑽/dCl2接 著5 — 10% 2MNH3KMe0H/CH2Cl2以得一黃色半固體。將此 殘渣’藉溶於CH2Cl2並以醚製ΗΠ轉換為二氣化氫鹽。 得到棕色固體（35 mg，36· 5%>lH_NMR (CD3〇D) s 8· 〇5_8· (m，2H)，7.37-7.21 (m，4H)，3.64 (t，J = 6.3 Hz，2H), 3-39(t, J = 6.〇Hz, 2H), 3. 08-3. 05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m，2H)，2· 94 (s，6H)，1. 90- 1. 80 (m, 2H)， 1. 70-1. 60
(m，2H)。 MS (El) ·’ 343. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值， 1084-9535-PF 167 200902003 針對 Ci9H27N4S (MH + ): 343.1 950，觀察值：343.1 949. 實施例29
DCE
(1) Pd2(dba)3 PtBu3 LiHMDS THF
NBS DMF
EtOH
(2) TBAF
3-(3, 4-二氫喹啉-i( 2H)-基）吡咯啶-1-羧酸第三丁醋
將 1，2, 3, 4 -四氫嗤琳（1.〇 mL，7.94 mmol)於 30 mL 1，2 - —乳乙烧之溶液’以3 -側氧基β比略°定-1 -缓酸第三丁 酯（2. 94 g，15. 87 mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化鈉 (8. 4g，39. 68 mmol)處理，接著以乙酸（2. 25 mL)處理。 將此懸浮液於室溫攪拌1天。之後將此混合物冷卻至〇 C 以2 0 mL 1N NaOH淬火並擾拌2 0分鐘。將此懸浮液 以2 X 1〇〇 mL CHaCl2萃取。將有機層以濃鹽水沖洗，以 硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣將其於石夕膠上施以 快速層析’使用15% EtOAc /己烷，得到黏性油（丨8 9 78. 8%)。匪R (CDC13) δ 7. 07 (pseudo t，j = 7 2 &’ 1H)，6.97 (d，J = 7.2 Hz，1H), 6.69 (d τ - p ! ττ ’ w，J - l Hz, 1H), 6.62 (pseudo t, J = 7. 5 Hz, 1H), 4. 44-4. 4〇 (m 1084-9535-PF 168 200902003 1H)，3.63-3.20 (m，6H), 2.75 (t，J = 6.3 Hz, 2H)， 2. 13-2. 08 (m，2H)，1. 94-1. 9〇 (m，2H)，1. 48 (s， 9H) 。 MS (ESI): 303.2 (M+l)。 3-(6-溴-3, 4-二氫喹啉_i(2H)-基）吡咯啶_卜羧酸第三丁 酯 將3-(3, 4-二氫喹啉-1 (2H)-基）吡咯啶-1-羧酸第三 丁酯（1.86 g, 6.15 mmol)於15社DMF之溶浪冷卻至〇 。(：，然後滴加 NBS (1· 09 g，6. 15 mm〇i)於 15 mL DMF 處 理。將反應於0 °C授拌1 · 5小時，然後以1 〇 〇 mL 處理。 將此懸浮液以2 X 150 mL EtOAc處理。將合彳并之有機層 以濃鹽水沖洗（3 X 20 mL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮 得到黏性油。將殘渣施以快速層析於石夕膠上，使用15 % EtOAc/ 己烷’得到黏性油（i.5〇g，63.8%)JH-NMR(CDCl3) δ 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.55 (d, J 二 9. 0 Hz，1H)，4. 35-4. 33 (m，1H)，3. 58-3· 18 (m，6H)， 2. 71 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2. 11-2. 04 (m, 2H), 1. 91-1. 87 (m，2H)，1.47 (s，9H)。MS (ESI): 325. 1 及 327. 1 (M+l， 100%)。 3-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1( 2H )-基）吡咯啶-1-羧酸第三 丁酯
將 Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol)於 2 mL 無水 THF 之懸浮液’以PtBm (600 pLofal0%wt於己炫> 溶液，0.2 1084-9535-PF 169 200902003 mmol)處理’並於室溫攪拌5分鐘。將第三丁基3-(6一溪 -3,4-二氫啥琳-1(21〇-基）'1比11各。定-1-叛酸酯（3811112, 1. 00 _〇1)之溶液，接著六甲基二矽氮烷鋰（2. 〇 mL 1 M 溶液於THF，2. 0 _〇 1)。將得到之暗棕色懸浮液於95 加熱1 · 5小時。將此混合物冷卻至室溫，並以8 ml的1M四 丁基氟化銨溶液於THF處理’然後於室溫攪拌2〇分鐘。 將此混合物於Εΐ2〇 (100 mL) and FUO (20 mL)之間分層。 萃取之後，將有機層分離及將水層以EtzO (50 mL)再萃取 1次。將合併之有機部以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一 暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2. 5% 2M NH3於MeOH/ CH2CI2以得一黏性暗棕色殘渣（295 mg, 93.1%)。 H-NMR (CDC13) δ 6. 59-6. 44 (m，3H)，4. 35-4. 23 (m, 1H), 3.59-3.11 (m, 8H), 2.69 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2.09_2.04(m，2H)，1.93-1.87 (m，2H)，1.47(s’ 9H)。 MS (ESI): 318·2 (M+l， 100%)。 第二丁基- 3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）_3,4_二氫喹啉 -1(2H)-基）吡洛啶-1-羧睃酯 將第三丁基3-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1 (2H)-基）《比 咯啶-卜羧酸酯（210 mg, 〇.66 _〇1)於12 mL Et〇H之溶 液，以曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（377 mg,
1 _ 32 nim〇 1)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此 混合物20分鐘，然後於CHsC 12 (1 〇〇 mL)及飽和碳酸鈉（2〇 mL)之間分層。將水層以額外的5〇 mL CH2c丨2萃取。將合 1084-9535-PF 170 200902003 併的有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得一暗黃色油將 其於石夕膠上施以快速層析，使用2%Me〇H/CH2Cl2，然後2.5% 2MNH3 於 MeOH/CH2Cl2 以得一黃色固體（i68mg，59.6%)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ 7.68 (d, J = 3. 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7. 07 (dd, J = 3. 9, 5. 1 Hz, 1H), 6. 73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.34 (brs, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.51-3.10 (m, 6H), 2.69 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2. 08-1. 99 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.41 (s， 9H)。 MS (ESI): 427.2 (M+l， 100%)。 N-( l-〇比略·啶-3-基）—i，2, 3, 4-四氫喹啉_6_基）噻吩_2-叛醯亞胺醯胺二氣化氫 將第三丁基-3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二 氫喹啉-1(2H)-基）吡咯啶-卜羧酸酯（150 mg，〇.35 _〇1) 於5 mL甲醇之溶液，以1〇 mL IN HC1處理，然後於70 °C加熱30分鐘。將此溶液濃縮並於減壓下乾燥以得一黃 色固體。將固體以5%Me0H/95% Et2〇搗碎。收集該黃色固 體’並於減壓下乾燥。產量：125 mg (89.3%)。NMR (DMSO-de) δ 11.23 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H, 9.59 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 2H), 7. 36 (pseudo t, J = 4. 5 Hz, 1H), 7. 09-6. 88 (m, 3H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.3 9-3.06 (m, 6H), 2.72 (t, J = 5.4 Hz，2H), 2.16-2.01 (m，2H)，1.87-1.83 (m, 2H)。
MS (El): 327.2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CuH23N4S 1084-9535-PF 171 200902003 (MH + ) : 327. 1 637，觀察值：327. 1 649. 實施例 3 0
1-(2-(二甲基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1 Η)- 嗣 將 6-硝基-3,4-二氫喹 <#-2(1Η)-酮](1.5 g, 7.80 mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺氯化氫（2. 25 g, 15. 60 mmol) 及碳酸鉀（6.47 g，46.80 mmol)於25 mL DMF之懸浮液， 於室溫攪拌3天。之後將此混合物倒入2 〇 h2〇然後以 3 X 1 50 mL EtOAc萃取。將合併之有機部以濃鴎水洗滌， 以硫酸鈉乾燥、過議縮。將殘逢施以快迷：析於石夕膠 使用5%2M眺於Me0H/CH2Cl2以得一黃色魏、、由（1吣 73身 iH-NMR(CDCl3)“.14(dd，J = 24, 9 〇hz， 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz ι η) η i c rA u ，丄nj， ^ 15 (d， j = 9 〇 Hz， 1H)， 4. 09 (t， J = 7. 5 Hz 2ίΠ q nq。 ζη)，3. 03-2. 98 (m, 2H)， 2. 73-2. 68 (m, 2H)， 2. 51 (t T _ 7 ς w 。 ’ , H J - 7. 5 Hz, 2H)，2· 31 (s，
1084-9535-PF 172 200902003 6H) 。 MS (ESI): 364_ 1 (M+l) 1· Devita et al, W003/045313 N，N-二曱基-2-(6-硝基-3,4一二氳喹啉-1(2们-基）乙胺 將1-(2-(二曱基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -2(1H)-酮（1.0 g，3.80 mmol)於 10 mL THF 之溶液冷卻 至 0°C ’ 並以 1M 硼烷於 THF (21.5 mL，21.50 mmol)之 溶液處理。將此溶液加熱回流6小時，然後於室溫攪拌1 天。之後將此混合物冷卻至〇它並以曱醇淬火（5 mL)。 將此混合物濃縮’溶於甲醇（2〇 mL)，於室溫攪拌3天， 加熱回〃il 6小。將反應物濃縮’及將該殘潰施以b i 〇 t a g e 矽膠層析使用以下梯度：1-10% 2M NH3於MeOH/CH2Cl2得到
黏性油（ 598 mg，63.1%)。j-NMR (CDCh) δ 7. 96 (dd，J =2.7, 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9 Hz’ 1H), 3. 50-3. 43 (in, 4H), 2. 78 (t, J = 6. 3
Hz, 2H), 2. 50 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 2.29 (t, 6H), 1.99-1.94 (m，2H)。MS (ESI): 250.2 (M+l)。 甲基（2-(6-硝基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）己基）胺甲酸 苯酯 將N，N-二甲基-2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基） 乙胺（500 rag, 2.01 mmol)於 10 mL CH2CI2 之溶液，以滴 加氯曱酸苯醋（378 μL，3· 0 1 mmo 1)處理。將反應於室溫攪 拌 17 小時，然後於 CH2C12 100 mL 及 IN NaOH (20 mL)之 1084-9535-PF 173 200902003 間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾 並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於石夕膠上，使 用 20% EtOAc / CH2C12 以得黃色殘渣（61〇 mg，85 4%)。 'H-NMR (CDCls) δ 7.99-7.92 (m, 1H), 7. 87 (d J = 2 1 Hz， 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.23-7.19 (m 1H), 7. 06-7. 01 (m, 2H), 6. 69 (m, 1H), 3. 67-3. 52 (m, 4H), 3.48(t，J = 5.7Hz，2H)，3.14&3.07(2xs，3H)， 2. 79 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H)。MS (ESI): 356.2 (M+l)。 2-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-i(2H)-基）乙基（甲基）胺甲酸 苯酯 將曱基（2-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基） 胺甲酸苯酯（500 mg, 1.41 mmol)及鈀於活性碳上（1〇%，75 mg，0.07 mmoi)於 THF/EtOH (20 mL) 1:1 混合物之懸浮 液’於氫氣氣球中攪拌4. 5小時。將此懸浮液經由一矽藻 土墊過遽。將過濾墊以25 mL甲醇沖洗，並將濾液濃縮 以得一暗色黏性油。使用此粗製產物而不經進一步純化 (460 mg,定量）。W—nmr (CDCl3) δ 7. 39_7. 34 (m, 2H)， 7.22-7.17 (in, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.61-6.42 (m, 3H)， 3.61-3.45 (m, 4H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H),
3.20(brs’2H)，3.13&3.06(2xs，3H)，2.70(t，J -6. 3 Hz, 2H), 1·96-1.87 (m， 2H) 。 MS (ESI): 326.2
(M+l)。 1084-9535-PF 174 200902003 曱基（2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺酿胺）、3,4_二氫啥琳 -K2H)-基）乙基）胺甲酸苯酯 將2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(21〇〜基）乙基（甲基） 胺甲酸苯酯（445 mg，1· 37 mmol)於20 mL EtOH之溶液， 以甲基D塞吩-2-碳醯亞胺硫幾酸醋蛾化氫（78〇 mg 2 73 匪ο 1)處理，並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混合 物20分鐘’然後於CH2CI2 (100 mL)及飽和碳酸納（2〇 mL) 之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的1 〇 〇 mL CHzC 12萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃 縮以得一暗色油將其於矽膠上施以快速層析，使用2. 5% MeOH/CH2Cl2 接著 2.5-7.5% 2M 關3 於 MeOH/ CH2C12 以得 一黃棕色固體（400 mg, 67. 2%)。UMR (DMS0 — d6) δ 7. 68 (brs，1Η)，7.58 (d，J = 5.1 Hz, 1Η)，7.42-7.34 (m， 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6· 29 (brs, 2H), 3.58-3.44 (m, 4H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.09 and 2.97 (2 x s, 3H), 2. 73-2. 65 (m, 2H), 1. 90-1. 83 (m，2H)。 MS (ESI): 435·2 (M+l， 100%)。 N-( 1-(2-(甲基胺基）乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻 吩-2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫 將曱基（2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）一3,4-二氫喹 啉-1 (2H)-基）乙基）胺曱酸苯酯（ 380 mg，〇 87 _〇〇於15 1084-9535-PF 175 200902003 m L乙醇之洛液’以N a 0 Η (350 mg，8·7〇雌〇1)處理，再
以H2〇 (8 mL)處理。將此混合物加熱回流6小時。將此溶 液濃縮’並於CH2C12 (100 mL)及濃鹽水（2〇 mL)之間分 層。萃取之後’將有機層分離，及將水層再以CH2C12 (1 0 〇 mL)萃取1次。將合併的有機層以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉 乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快速層析 於矽膠上，使用5% 2M NH3於MeOH/ CH2C12以得一黃色固 體30 (155 mg, 56. 8%)。將游離驗藉溶於MeOH並加入 1M HC1於Et2〇轉換為二氯化氫鹽。j-NMR (CD3〇D) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7. 05 (dd, J =2.4，8.7 Hz, 1H)，6·97 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6. 6 Hz, 2H), 3.34 (t，J 二 5.4 Hz, 2H), 3.20 (t，J = 6·9 Hz，2H), 2.78 (t, J = 6. 0 Hz， 2H), 2· 72 (s， 3H)， 1. 99-1. 92 (m， 2H)。 MS (El): 315. 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CnHS (MH+): 31 5. 1 637，觀察值：31 5. 1 629. 實施例31
1084-9535-PF 176 200902003 3-(1-甲基派咬-4_基）-5-确基吲哚淋_2-酮（2). 將化合物1 (〇. 5 g，2. 806 mmol)、N-曱基-4-旅咬酮 (0.69 mL，5.613 mmol)及咄咯啶（〇.7 mL，8.420 mmol) 於無水乙醇（1 0 mL)之溶液’回流4 h。將反應物帶至室溫， 以水稀釋（20 mL)並將產物萃取入CH2C12 (2 X 25 mL)。 將合併之ClhCl2層以農鹽水洗蘇（i〇 mL)並乾燥（NasSCU)。 將溶劑条發’並將粗製產物以管柱層析純化（2 μ NH3於 讨6〇11.0112〇12,2.5.97.5)以得化合物2(〇.2忌26%)固 體。4 NMR (DMS0-A) δ 11. 〇5 (s, 1Η), 8· 17 (dd, 1Η， J - 2.1, 8.5 Hz), 8.09 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3. 59 (d, 1H, J = 3. 6 Hz), 2. 77-2. 70 (m, 2H), 2. 09 (s， 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H); ESI-MS (m/z, %) ： 276 (MH + , i〇〇) 5-胺基-3-(1-甲基哌啶_4_基）吲哚啉_2_酮（3): 將化合物2 (0. 18 g，〇· 654 mmol)於無水乙醇（5 mL) 之溶液’以Pd-C (〜0.02 g)處理，並以氫氣通氣。將反應 於室溫於氫氣氛圍中授拌（氣球壓力）整夜（16 h)。將反應 經矽澡土過濾床，以甲醇洗滌（3 χ 1〇 mL)。將合併之有 機層瘵發並將粗產物以管柱層析純化（2Μ νιΪ3於 CH2Ch’ 1:9)以得化合物 3 (〇〇8 g，5〇%)泡沫。j
(_〇i)s9.89(s，1H)，6.57(s，1H)，6 48 (diH
J = δ·1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8>1 Hz), 4.64 (s, 1084-9535-PF 177 200902003 2· 78-2. 6 7 (m，2H)，2· 09-2. 04 (m，4H)，1. 87-1· 7〇 (m， 3Η), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %): 246 (MH + , 100) N-(3-(l-甲基哌啶-4-基）_2一側氧基吲哚啉-5_基）噻吩 -2-羧醯亞胺醯胺（31): 將化合物3 (0.07 g, 0.285 mmol)於無水乙醇（3 mL) 之溶液，以化合物4 (0. 16 g, 〇 570 mmol)於室溫處理， 並將該得到之混合物攪拌2天。將反應物以飽和NaHc〇3 溶液（20 mL)稀釋，並將產物萃取入CH2Cl2 (2 χ 15 mL)。 將合併之有機層以濃鹽水洗滌（15 a)並乾燥（Na2S〇4)。將
溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2M nh3於MeOH : CH2C12，1:9)以得化合物 31 (〇〇75 g，75%)固體。lfI NMR (DMSO-i/e) δ 10.19 (s, 1Η), 7.71 (d, 1H, J = 3. 3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 4. 5 Hz), 6.75-6.65 (m, 3H), 6.34 (brs, 2H), 2.74 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 2.56-2.46 (m, 1H, merged with DMSO peak), 2.l〇 (s, 3H)，1.90一 175 (m，3H), 158_132 (m，4H); ESI-MS (m/z, %)： 355 (MH+, 51), 178 (100); ESI-HRMS 计异值’針對CiUOS (MH + )，計算值：355. 1 587;觀察
值：355.1580; HPLC 純度 98. 34%面積。 1084-9535-PF 178 200902003 實施例 32
cr
K2C〇3, DMF
hno3/h2so[ 0 °C, 30 min.浐 4
02N
NH.HI 0^SMe EtOH
1-(2-(二甲基胺基）乙基）_3,4-二氳喹啉_2(1H)一酮（2): 將化合物 1 (4 g，27.1 79 _〇1)於無水 DMF (50 mL) 之溶液’以 K2CO3 (11.26 g, 81.538 mmol)處理，再以2- 氯—曱基乙胺氯化氫（4.30 g，29.897 _〇1)於室溫 處理。將得到之混合物於85t攪拌2. 5天。將反應帶至 室溫’以水稀釋（ 250 mL)並將產物萃取入乙酸乙酯（2 X 5〇 mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌（25以）並乾燥 (NhSOd。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 M nh3 於讨6〇11:(：紅12，5:95)以得化合物2(2.2§,37%)漿。1 NMR (DMS0-A) δ 7.27-7.19 (m，2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 6. 3 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7. 8 Hz), 2.51 (t, 2H, J =
7.8 Hz), 2.37(t, 2H, J = 7. 2 Hz), 2.18(s, 6H);EI-MS (m/z, %)： 218 (MH + , 2), 71 (36), 58 ( 1 〇〇)0 2-(3,4-二氫喹啉-1(21〇-基）-况於二曱基乙胺（3): 將 LiAlH4 (39· 39 mL，39·397 _〇1，丨 M 溶液於 THF)
1084-9535-PF 179 200902003 之溶液，以化合物2 (2. 1 5 g, 9· 849 mmol )於無水THF (25 mL)於0°C處理。將反應物帶至室溫並攪拌整夜（18 h)。將 反應以水（1.5 mL)、2 N NaOH 溶液（1.5 mL)及水（1.5 mL) 淬火。於室溫攪拌30分鐘後，將反應過濾，以CH2C12 (4 X 2 0 mL)洗滌。將合併之有機層蒸發並將粗產物以管柱層 析純化（2 1^随3於]^〇}1:(：}12(：12，2:98至5:95)以得化合 物 3 (0. 95 g，47%)漿。4 NMR (DMS0-A) δ 6. 93 (t，1H, J = 8.1 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 7. 8 Hz), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 6. 3 Hz), 2.36 (t, 2H, J = 7. 5 Hz), 2.17 (s, 6H), 1.85-1.77 (m, 2H)； ES-MS (m/z, %) 205 (MH +，22)，1 60 ( 1 0 0 )，1 32 ( 65 )。 ’，於一甲基-2-(7 -硝基-3, 4-二氫喧琳- i(2H)-基）乙胺 (4):
將化合物 3 (0· 87 g，4. 285 mmol)於濃 H2S〇4 (10 mL) 之溶液’以發煙 HN〇3 (0.2 mL，4.285 mmol, 90%)於 0〇C
滴加10分鐘處理，並於同溫攪拌額外的2〇分鐘。將反應 物以水稀釋（5〇 mL) ’鹼化至pH〜10，使用2 N NaOH溶 液並將產物萃取入CLCl2 (3 X 20 mL)。將合併之有機層 以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥（NazSCh)。將溶劑蒸發並將粗 產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH: CH2CI2，2.5:97.5 以得化合物4 (0.85 g，80%)，包括一些二硝基衍生物， 在之後的階段分離。 1084-9535^-PF 180 200902003 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-i，2, 3, 4-四氫喹啉-7-胺（5): 將化合物4 (0. 8 g，3.208 mmol)於無水乙醇（20 mL) 之溶液，以Pd-C (〜0. 08 g)處理，並以氫氣通氣。將反應 於室溫於氫氣氛圍中攪拌3 h。將反應經矽藻土過濾床並 以甲醇洗滌（3 X 20 mL)。將合併之有機層蒸發並將粗產 物以管柱層析純化（2 1題3於16〇11:(^2(：12，5:95)以得化 合物 5 (〇. 6 g，86%)。 N-(1-(2-(二甲基胺基）乙基）-1,2，3, 4-四氫喹啉-7-基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（36): 將化合物5 (0· 55 g，2· 507 mmol)於無水乙醇（10 mL) 之溶液’以化合物6 (1.43 g，5.015 mmol)於室温處理， 並將此得到之混合物攪拌整夜（丨6 h)。將反應物以飽和
NaHC〇3溶液（50 mL)稀釋，並將產物萃取入ch2C12 (2 X 25 mL) °將合併之有機層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥 t (NazSOO。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化μ nh3 於1^011:(：112(：12，3:97)以得化合物32(〇.5忌，61%)固體。 H NMR (DMSO-i/e) δ 7. 69 (dd, 1H, J = 0. 9, 3.6 Hz), 7. 57 (dd, 1H, J = 〇. Hz), 6.78 (d, 6.01-5. 98 (m, 9, 5. 1 Hz), 7. 07 (dd, 1H, J = 3. 9, 5. 1 1H> J = 7.8 Hz), 6.25 (brs, 2H), 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.16 (s, 6H), 1.86-1.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %): 329 (MH +，100)，258 (4〇); ESI_HRMS 計算 329. 1794;觀察值： 值’針對C18H25N4S (MH + )，計算值：
1084-9535-PF 181 200902003 329.2808; HPLC 純度 96. 37%面積。 實施例
33
〔 9-胺基-1-(2-(二甲基胺基）乙基）_4,5_二氫_1H—苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮（2): 將1-(2-(二甲基胺基）乙基）_9—硝基_4,5_二氫一 苯并[b]氮呼-2(3H)_酮（1〇〇 mg，0.361 _〇ι)攪拌至溶 於乙醇（4 mL)及THF (3 mL)之混合物。對此溶液，添加 鈀-峽，10 wt%(40 mg)固體。將此黑色懸浮液於氫氣中攪 拌3h。當TLC分析顯示該起始材料已消耗，將反應混合物 經由一矽藻土墊過濾並以甲醇洗滌。將濾液濃縮，並層析 《 於矽膠上於10% 2 N NH3/MeOH於二氯曱烷。產量9〇mg (定量）。4 NMR (DMSO-d6) δ 6. 86 (d，1H，J = 8· 1 Hz)， 6.53 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.38 (dd, 1H, J = 8.1, 3. 〇 Hz), 5.02 (brs, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.8-2.2 (m，i〇H); ESI-MS (m/z, %): 248 (MH +，58), 203 (100) N-(l (2-(二甲基胺基）乙基）2側氧基_2, 3, 4, 5四氫 一1H-本并[b]氮呼_9_基）噻吩_2_羧醯亞胺醯胺（33):
I084-9535-PF 182 200902003 對一擾拌中之9-胺基-1-(2-(二曱基胺基）乙 基）-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-_c85 mg，〇>344 _〇1)於EtOH (6 mL)之溶液，添加甲基噻吩-2_碳醯亞胺 硫羰酸酯碘化氫（196 mg，0.687 mm〇1)。將得到之懸浮 液於室溫揽拌整夜《將反應混合物以Na2C〇3(aq sat)稀釋並 以二氯曱炫·（ 3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃 縮，然後層析於2-5% 2M NHs/MeOH於二氯甲烧，得到所 望產物。產量：87 mg, 71 !H NMR (DMSO-de) δ 7. 75 (d，1H，J = 3.3 Hz, 7.61 (d，1H，J = 4.5 Hz)，7.16 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6.46 (brs, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.28(ni，3H), 2·17(πι，2H), 1.9-2.15(m, 8H)°ESI-MS (m/z, %): 357 (MH+，100)，312 (48)，1 56 (38)，148 (31) 實施例34
1-(2-(二甲基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2( 1H)- 1084-9535-PF 183 200902003 酮（3): 將 6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（5 g, 25.61 mmol) 及2-氣-N，N-二甲基乙胺氯化氫（7.38 g, 51.23 mmol)稱 量至一圓底燒瓶，並且攪拌於DMF (50 mL)。對此溶液/ 懸浮液添加碳·酸鉀（21. 5 9 g, 15 6. 2 mmo 1)。將得到之懸 浮液於室溫攪拌整夜。將反應混合物倒入冰水（1 5 〇 mL)並 以乙酸乙酯（2 X 10 0 mL)萃取。將合併之有機相以水（1 χ) 及濃鹽水（1X)洗滌。將有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並濃 縮。將得到之殘渣層析於0 - 20 % (2Μ ΝΗ3於MeOH)於 1:1二氯曱烷及乙酸乙酯’得一黃色固體。產量：5.8g, 84%. NMR (CDCls) δ 8.14 (dd, 1H, J = 9. 〇, 3. 〇 Hz) 8.06 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = g. 〇 Hz), 4.08 (t, 1H, J - 7.5 Hz), 3.00 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.70 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 2.51 (t, 1H, J = 7 5 Hz), 2.31 (s, 6H) 曱基（2-(6-硝基-2-侧氧基-3, 4-二氫喧琳- i(2H)-基）乙 基）胺甲酸苯酯（5): 將1-(2-(二甲基胺基）乙基）-6 -石肖基-3,4-二氫喧淋 -2(1H)_酮（1.16 g，4.40 mmol)於室溫溶解於二氯甲炫（2〇 mL)於一圓底燒瓶。將此溶液冷卻至〇°C，並將氯甲酸苯醋 (0.829 mL，6.61 mmo 1)緩慢地添加以防過度放熱。然後 將反應混合物回溫至室溫並且擾掉整夜。然後將反應混合 物以二氯曱烷稀釋，並以稀NaOH (〜〇. 5 M)淬火。將水相 1084-9535-PF 184 200902003 以二氯甲烧（3x)萃取’並將該合併有機層以硫酸鈉乾燥、 過滤並濃縮。將得到之殘渣層析於5〇 _丨〇〇%乙酸乙酯於 己烧。產量：1· 29 g，78 %. ^ NMR (CDCU) 68.13 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.05 (t, 1H, J = 3.3 Hz), 7.41 (m, 3H); 7.23 (m, 1H)； 7.06 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3· 70 及 3. 58 (2t，2H，J = 7. 2 Hz), 3. 19 及 3. 09 (2s, 3H)，3.00 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.72 (t，2H, J = 7.4 Hz); ESI-MS (m/z，％): 392 (MNa +，100)，370 (MH +，28) 2-(6-胺基-2-侧氧基-3,4_二氫喹啉_1(211)_基）乙基（甲 基）胺甲酸苯酯（6): 將曱基（2-(6-硝基-2-側氧基-3, 4-二氫喹啉-1 (2H)-基）乙基）胺曱酸苯酯（1.29 g, 3.49 mmol)藉於乙醇（40 mL)及THF (3 0 mL)授拌，於一圓底燒瓶溶解。將此溶液於 氫氣氛圍中於室溫授拌6 h。當TLC確認反應完成，將混 合物經矽藻土過濾，及將濾液濃縮❶將得到之殘渣層析於 石夕勝上’以乙酸乙酯洗提，得一白/粉紅泡沫。產量：9 9 〇 mg, 84%. Ή NMR (DMSO-de) δ 7. 36 (m, 2H), 7. 20 (m, 1H), 7.01 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.43 (m, 2H), 4. 87 (s, 2H), 4. 11 and 4. 03 (2m, 2H), 3. 56 及 3· 44 (2t， 2H，J = 6.0Hz),2.99&2.87(2s，3H)，2.66(m，2H)， 2· 43 (m，2H); ESI-MS (m/z，％): 362 (MNa +，35)，340 (mh + , 100), 202 (44) 甲基（2-(2-側氧基-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二氫 1084-9535-PF 185 200902003 喹啉-1( 2H)-基）乙基）胺甲酸苯酯（8): 將曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（1. 62 g， 5.71 mmol)稱量到具攪拌棒之圓底燒瓶中。將2-(6-胺基 -2-側氧基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基（甲基）胺曱酸 苯酯（0.969 g, 2.85 mmol)溶於乙醇（50 mL)，並加至燒 瓶中。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。當反應完成，將 氬氣通入此反應混合物1 h，然後將此混合物以碳酸鈉（sat · aq·溶液）中和。將產物以二氯甲烷（3χ)萃取。將合併之有 機相以硫酸鈉乾燥 '過濾並濃縮。將殘渣層析於（1 : 1 )乙 酸乙酯：CH2C12 ，然後1〇 % (2Μ NHs於曱醇）於二氯甲 烷。產量：700 mg，55 %· NMR (DMS0-d6) δ 7. 91 (m， 2Η), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.04 (m, 4H), 4.23 and 4. 14 (2m，2H)，3. 63 及 3· 51 (2m, 2H), 3. 06 及 2. 92 (2s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 6. 9 Hz), 2.56 (t, 2H, J =6.9 Hz); ESI-MS (m/z, %)： 449 (MH + , 100) N-( 1-(2-(甲基胺基）乙基）-2-側氧基-1，2, 3, 4-四氫喹啉 -6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（34): 將甲基（2-(2-侧氧基-6-(噻吩-2-羧醢亞胺醯 胺）-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基）乙基）胺曱酸苯酯（7〇〇 mg， 1_56 mmol)於EtOH (20 mL)攪拌。對此懸浮液添加固體 NaOH (624 mg，15. 6 mmol)，再加水（1〇 mL)。然後將此 燒瓶加裝冷凝器，並加熱至回流2 h。當TLC分析顯示反 應完成’將此混合物冷卻至室溫並以水稀釋。將產物以二 1084-9535-PF 186 200902003
氣甲烧（3 χ )萃取’並將该合併有機相乾燥、過濾、並濃縮， 然後層析於EtOAc ’再於1 〇% 2M NIL· / MeOH於二氯甲烧。 將分離之點以曱醇及_搗碎。產量（223 mg，43 %)。NMR (DMS0-d6) δ 7· 73 (d，1H，J = 3. 6 Hz), 7· 59 (d，_-1Η, J = 5.4 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.73 (ffl, 2H), 6.45 (brs, 2H), 3.91 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.81 (t, 1H, J = 7.2
Hz), 2.65 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.50 (t, 1H, J = 7.2
Hz); ESI-MS (m/z, %): 329 (MH +，70)，149 (i〇〇)，141 (80)， 127 (96)
6-演-1-(。比略唆-3 —基M，2 3 4_四氫喹啉 將3-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-i(2H)-基）吡咯啶-1-¾醆 第三丁醋（見實施例29; 700 mg，1. 83 mmol)於1〇 mL曱 醇之溶液’以12 mL 1N叫· HC1處理。添加HC1溶液時 形成沉殿。將額外的甲醇（丨〇 mL)添加以溶解此混合物。
1084-9535-PF 187 200902003 將此溶液加熱回流30分鐘。將此溶液濃縮並以ChC 12 (2 X 50 mL)萃取。將水層以飽和Na2C〇3驗化並以CH2CI2 (2 X . 1 〇 〇 mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水沖洗，以硫酸鈉 乾燥、過濾並濃縮以得標題化合物油。產量：404 mg (78· 4%)。'H-NMR (CDCh) δ 7. 11 (dd，J = 2. 7，9. 0 Hz， 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3. 16-2. 90 (m, 4H), 2. 71 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2. 11-2. 0 0 (m, 1H), 1. 93-1. 78 (m, 4H)。 MS (EI ) : 281 · 1 及 283. 1 (M+l)。 6 -溴-1-(1-甲基》比洛唆-3-基）-1,2, 3, 4-四氫喹琳 將6 -漠'-1-(°比11各°定-3 -基）_1，2，3，4 -四氮唾淋（200 mg，0· 71 mmol)於7 mL無水曱醇之溶液，以曱醛處理（37% 水溶液，79uL，1.07mmol)，再以乙酸（100pL, 1.78_〇1) 處理。將此溶液以氰基氫化鈉處理（67 mg，1. 07 mmol)。 ' 將此懸浮液於室溫攪拌3小時。將此混合物濃縮至乾，並 於20 mL IN NaOH及100 mL CH2C12間分層。萃取之後， 將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一油狀殘渣，將 其於矽膠上施以快速層析，使用5% 2M NH3於MeOH/ CH2CI2。得一黃色油（153 mg, 72.9 %)。'H-NMR (CDCh) δ 7· 10 (dd，J = 2. 4，8. 7 Hz, 1Η)，7· 04 (d，J = 2. 4 Ηζ， 1H), 6. 5 7 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 4. 47-4. 38 (m, 1H), 3. 26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2. 60-2. 55 (m, 1084-9535-PF 188 200902003 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1. 92-1. 79 (m，3H)。 MS (El) ·· 295. 1 及 297. 1 . (M+l)。 l-u-甲基吡咯啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-胺 將 Pd2(dba)3 (22 mg，0_024 mmol)於 2 mL 無水 THF 之懸浮液’以PtBua (285 pL of a 1 0% wt於己烧溶液，〇. 094 mmol)。將此混合物於室溫攪拌5分鐘，然後加入鋰六甲 f 1 基二石夕胺链（0.95 mL之1 M LiHMDS溶液於THF，0.95 mmol)。將得到之暗色混合物以6-溴-l-d-曱基吡咯啶-3-
基）1’2,3,4-四氫喹啉（i4〇nig，0.47 mmol)於 8 mL THF 處理。將此暗棕色懸浮液於95°C於一密封管加熱2小時。 將此混合物濃縮，並以5 ml之IN HC1溶液處理，然後 於至溫攪拌10分鐘。將此混合物於CthCU (1〇〇 mL)及1N NaOH (20 mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離並以硫 酸納乾燥、過喷# # π ( /慮並浪細以得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快 速層析於石夕腴^ 夕上’使用 2. 5% MeOH/ CH2CI2，然後 5% 2M NH3 於 MeOH/ CH?ri
m以付一暗棕色殘渣（95mg，87 2%)。lH_NMR (CDC13) δ 6 5q (Ή τ 〇 • (d, J = 8. 4 Hz, 1Η), 6. 47 (dd, J = 2. 7, 8· 7 Hz, 1 Η) 〇 , ^ 6. 42 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 4. 45-4. 38 (m, 1H)，3,28 (brS) 2H^ 3.23-3.12 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 5H), 2. 45-2 qq r m、 d9 (m, 1H), 2. 34 (s, 3H), 2. 19-2. 09 (m, 1H), 1.92-1 β9 / OTT、 (m，3H)。MS (El): 232· 2 (M+l)。
1084-9535-PF 189 200902003 N-(l-(1-甲基吡咯啶-3-基）-1, 2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）嗟 吩-2-羧醯亞胺醯胺 將1-U-曱基吡咯啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉—6—胺 (80 mg’ 0. 35 mmol)於8 mL乙醇之溶液，以甲基嗟吩一2- 碳酿亞胺硫魏酸酯硬化氫（19 7 mg，0. 6 9 mmol)處理，並 於室溫攪拌整夜。將此混合物以ChCl2 (10 mL)稀釋，並 將氬氣通入此溶液20分鐘。將此溶液於cihCh (1〇〇 mL) 及1N NaOH (2 Q mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離， 以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣將其於石夕膠上 施以快速層析’使用2. 5 % MeOH/CH2Cl2，然後5% 2M NIj3 於MeOH/ ChCl2·得一淡棕色固體。將此化合物轉換為二 氣化氫鹽（95 mg，65. 6%)。NMR (DMS0-d6) δ 7. 67 (d J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55-6.50 (ra, 2H) 6. 29 (brs, 2H)，4· 46-4. 37 (m，1H)，3. 21-3. 15 (m，2H) 2.74-2.69 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) 2· 15-2. 04 (m’ 1H)，1.86-1.67 (m，3H)。 MS (ESI), 341·2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 C19HS (MIT). 341. 1 794 > 觀察值：341. 1 788. 1084-9535-PF 190 200902003 實施例36
1-(2-(二甲基胺基）乙基）_7_硝基_4’5_二氫一苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮（見實施例25)
將7 -硝基-4,5 -二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H) -酮 (490 mg, 2.38 mmol)、2-氯- N，N-二曱基乙胺氯化氫（685 mg，4.75 mmol)及碳酸鉀（1.97 g, 14.28 mmol)於 15 mL DMF之懸浮液，於室溫攪拌1天。TLC分析顯示起始的材 料仍存在。將此混合物以2 -氯-N，N _ —甲基乙胺氯化氮 ( 685 mg，4.75 mmol)及碳酸鉀（1.97 g，14.28 mm〇i)處 理’再以5 mL DMF處理，於室溫持續攪拌18小時。之後 將此混合物倒入50 mL H2〇然後以2 X 1〇〇 mL乙酸乙醋 萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過 濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快诘 崎·增祈於；5夕膠使 用2-5% 2M NH3於MeOH/ CH2C12以得一黃声办以 汽巴黏性油（412 62. 4%)。j-NMR (DMS0-d6) δ 8· 21-8. 15 (m 9υΛ ’ 8·7 Ηζ， 1Η)， 3·92-3.90 (m， 2Η) — — m，2Η)，7. 67 (d， 2· 87~2. 83 (m,
1084-9535-PF 191 200902003 2H), 2. 27 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 4H) 2.03 (s， 6H) 。 MS (El): 278·1 (M+l)。 1^二甲基-2-(7-确基-2,3,4,5-四氫_111_苯并[1：)]氣呼 _ 1 -基）乙胺 將1-(2-(二甲基胺基）乙基）-7-硝基-4, 5_二氫 苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（0.8g, 2.88_〇1)之溶液，以 1M删烧於THF (28·8 mL，28.80 mm〇i)溶液處理。將此 溶液加熱回流6小時然後於室溫攪拌整夜。之後將此混人 物冷卻至〇°C ’並以曱醇淬火（2〇mL)。將此混合物濃 溶於曱醇（20 mL) ’及加熱回流4小時。將反應物濃縮， 及將該殘渣施以矽膠層析使用以下梯度：丨· 5_5% 2M NH於
MeOH/CH2Cl2 以得一黃色油（ 565 mg， 74.6%)。j-NMR (CDCL·) δ 7.96 (dd, J = 2.7，8.7 Hz，iH)，7.91 (d j -2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 3.44-3 39 (m，2H)， 3.37-3.33 (m, 2H), 2.88-2.85 (m 2H) 2.55-2.51 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1 M 1 , ’ 4H) 〇 MS (ESI): 264·2 (M+l)。 甲基（2-(7-硝基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮啤—卜基） 乙基）胺甲酸苯酯 將N，N-二曱基- 2-(7-硝基-2,3,4, 5~四氫苯并[b] 氮呼-1-基）乙胺（400 mg, 1.52 mmol)於 此 ch2ci 之 溶液，滴加氯甲酸苯酯（286 uL, 2. 28 mmol)處理。將反 1084-9535-PF 192 200902003 應於室溫攪拌21小時，然後於CH2C12 (100 mL)及IN Na〇H (20 mL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，及將水層 以額外的ChCl2 (50 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸 鈉乾燥、過濾並濃縮以得黃色殘渣。將殘渣施以快速層析 於石夕膠上，使用CH2Cl2以得黃色殘渣（46〇mg, 82.0%)。 H-NMR (CDCI3) δ 7.99 (dd，J = 2. 7，9.0 Hz, 1H)，7.93 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7. 40-7. 34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.39-3.31 (m，2H), 3.11 及 3.05 (2 x s, 3H), 2.88-2.85 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H) 。 MS (ESI): 370·2 (M+l)。 2-(7-胺基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-i-基）乙基 (甲基）胺甲酸苯酯 將甲基（2-(7-硝基-2,3,4,5-四氫-1{1-苯并[13]氮呼 ―卜基）乙基）胺曱酸苯酯（450 mg，1.22 mmol)及鈀於活性 碳上（10%，65 mg, 0.06 mmol)於 THF/EtOH (20 mL) 1:1 混合物之懸浮液’於氫氣氣圈中攪拌整夜。將此懸浮液經 由一矽藻土墊過濾。將過濾墊以2 0 mL甲醇沖洗並將渡 液濃縮以得一暗色殘渣。使用此粗製產物而不經進一步純 化（325 mg，78. 5%)。'H-NMR (CDC13) δ 7· 38-7· 33 (m，2H)， 7.21-7.08 (m, 3H)，6.87-6.81 (m，1H)，6.53-6.48 (m, 2H), 3.57-3.47 (ra, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.07 及 3.00 (2 X s, 3H)，2.89-2.86 (m，2H)， 1084-9535-PF 193 200902003 2.71-2.68 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H) 。 MS (ESI): 340.2 (M+l)。 甲基（2-( 7-(噻吩-2-羧醯亞胺酿胺）-2, 3, 4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-1-基）乙基）胺甲酸苯醋 將2-(7 -胺基-2, 3，4, 5 -四氫-1H -苯并[b]氮呼-1-基） 乙基（甲基）胺甲酸苯酯（300 11^,0.88_〇1)於12 11^£1:0}1 之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氳（504 mg， 1. 77 mmol)處理並於室溫攪拌整夜。將氬氣打氣進入此混 合物20分鐘，然後於CihC 12 (1 〇 〇 mL)及飽和瑞酸納（20 mL) 之間分層。萃取之後，將有機層分離及將水層以額外的5 〇 mL CHA12萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃 縮以得黃色殘渣，將其於矽膠上施以快速層析，使用2 5 〇/〇
MeOH/CH2Cl2 接著 2. 5% 2M NH3於 MeOH/ CH2C12，乾燥後得 一黃色固體（210 mg，53. 2%)。j-NMR (DMS0-d6) δ 7 71 (dd J - 4.5, 9.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz 1H) 7. 41-7. 35 (m, 2H), 7. 23-7. 19 (m, 1H), 7. 14-7> 〇5 (m> 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.33 (brs, 2H)! 3. 59-3. 44 (m, 2H)，3. 33-3· 26 (m, 2H)，3· 〇6 及 2·’94 (2 x s’ 3H)，2.93-2.88 (m，2H)，2.72-2.63 (m，2H) 1. 75-1. 60 (m，2H)，1.63-1.50 (m，2H)。 MS (ESI). 449.2 (M+l， 100%)。 N-(l-(2-(甲基胺基）乙基）-2,3,4,5-四氫- iH-苯并[b]氣 1084-9535-PF 194 200902003 呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺36 將苯基-甲基（2-(7-(嗟吩—2-羧醯亞胺醯 胺）-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-卜基）乙基）胺甲酸 @旨（20〇111旦，0.45 111111〇1)於121111^乙醇之溶液，以|^〇}1(178 rag，4_46 mmol)，再以H2〇 (5 mL)處理。將此混合物加熱 回流6小時。TLC分析顯示存在起始材料。於此時，將Na〇H (90 mg)添加並持續加熱1小時。將此溶液濃縮至約5 mL ’並於CHsCh (100 mL)及濃鹽水（2〇 mL)之間分層。 萃取之後，將有機層分離及將水層再次以CH2C12 (50 mL) 萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得— 黃色油。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用2. 5-1 0% 2M 關3 於 MeOH/ CH2CI2 以得一黃色固體（60 mg，40. 5%)。 ^-NMR (DMSO-da) δ 7.70 (d, J = 3. 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4. 8 Hz, 1H), 7. 09-7. 06 (m, 1H), 6. 91-6. 88 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 2H), 6.33-6.31 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2. 85-2. 70 (m, 2H), 2. 77-2. 61 (m, 4H), 、：2. 31 (s, 3H), 1. 67-1. 62 (m，2H), 1. 50-1. 46 (m, 2H)。 MS (El): 32 9· 2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 CuHS (MH+): 329. 1794，觀察值：329. 1802. 1084-9535-PF 195 200902003
實施例 37
1-(1-甲基哌啶-4-基）吲哚啉（2): 將化合物1 (1· 0 g，8. 391 mmol)、N-曱基-4-口底D定酉同 (1.23 1«1，1 0.0 69 111111〇1)及冰醋酸（1.18 1111^ 20 978111111。1) 於無水曱醇（10 mL)之溶液’以NaCNBHs (〇_63 g，1〇 069 mmol)於0°C處理。將得到之混合物帶至室溫並授摔3 h。 將反應物以2 N NaOH溶液（100 mL)稀釋並將產物萃取人 CH2C12 (2 X 25 mL) °將合併之CH2C12層以濃鹽水洗條（2〇 mL)並乾燥（υ〇4)。將溶劑蒸發及該粗製材料以石夕勝管柱 層析純化（2 Μ ΝΗ3 於 MeOH: CH2C12, 少 " 3.97)以得化合物2 (1.15g，63.5%)t°1HNMR(DMSO-(/6)S7〇67〇i( 2H)，6. 59 (t，1H，J = 6. 6 Hz), 6. 4〇 (d ijj j - 7 8
Hz)，3.40-3.34 (m，3H)，2.97-2.91 (n]，仙），’2·3〇 (s， 3H), 2. 09-2. 00 (m, 2H), 1. 80-1. 79 r nT、 ’
^ Cm, 4H)； ESI-MS (m/z，％): 217 (MH + , 42)。98 ( 1 00) 1084-9535-PF 196 200902003 5-溴-1-(1-甲基哌啶-4-基）吲哚啉（3): 將化合物 2 (1. 12 g，5. 176 mmol)於無水 DMF (10 mL) 之溶液’以 NBS (0.92 g，5.176 mmol)於無水 DMF (5 mL) 之溶液於0°C處理5分鐘。於同溫持續攪拌3小時。將反
應物以水稀釋（100 mL)並將產物萃取入乙酸乙醋（2 χ 25 mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌（2 〇 mL)並乾燥 (NadOO。將溶劑蒸發，並將粗製材料以管柱層析純化（2 M NH3 於 MeOH: CHzClz，3:97)以得化合物 3 (1.15 g, 76%) 漿。4 NMR (DMSO-i/e) δ 7. 14-7. 06 (m，2H)，6 37 (d 1H，J = 8.4 Ήζ)，3.35-3.24 (m，3H，與水舉部合併）， 2.93-2.80 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 4H); EI-MS (m/z，％): 293，295 (M+,漠 同位素 ’ 47), 98 (59 )， 97 ( 1 00)， (47)。 卜（1-曱基娘啶-4-基）吲哚琳-5-胺（4): 將 Pd2(dba)3 (0.077 g，〇_〇84 龍〇1)於無水 THF (3 raL) 之溶液以 PtBm (1.04 mL，0.338 mmol，10% wt 於己烷） 於至/直處理。將此混合物以化合物3處理（〇. 5 g，1. 6 9 3 _〇1)於無水 THF (7 mL)，再以 UHMDS (3. 4 mL，3· 387 龍〇1， 1 Μ洛液於THF)處理，將該得到之混合物於】〇 〇它（密封管） 攪拌2 h。將反應物帶至室溫，以j Ν ΗΠ溶液（1〇 淬火並攪拌1〇分鐘。將此溶液以i N Na〇H溶液（5〇以） 鹼化，並將產物萃取入乙酸乙酿（2 χ 25 mL)。將合併之 乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑
1084-9535-PF 197 200902003 瘵發並將粗產物以管柱層析純化於矽膠上（2 M NH3於ι〇Η CH2C12, 2:98 至 5:95)以得化合物 4 (0.14 g，36%)泡沫 直接用在次一步驟。 N-(l-U-甲基哌啶-4-基）吲哚啉_5_基）噻吩_2_鲮醯亞胺 醯胺（37): 將化合物4 (0_12 g，0.518 _〇1)於無水乙醇（3 mL) 之溶液，以化合物5 (0.29 g，1.037 mmol)於室溫處理， 並將得到之混合物於室溫攪拌整夜（18 h)。將反應物以飽 和NaHC〇3溶液（20 mL)稀釋，並將產物萃取入ch2C12 (2 X 15 mL)。將合併之CthCl2層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥 (NazSO4)。將溶劑蒸發及該粗製產物於矽膠上管柱層析純 化（2 M NHs 於 MeOH: CH2CI2，5 : 95)以得化合物 37 (0. 1 g， 5 7%)固體。4 NMR (DMS0-A) δ 7. 67 (d，1H，J = 3. 6 Hz), 7. 54 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 7. 06 (t, 1H, J = 3. 9 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6.24 (brs, 2H), 3.30-3.24 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H); ESI-MS (m/z, %)： 341 (MH+, 100), 244 (87); ESI-HRMS 計算值，針對 ChH25N4S (MH + )，計算 值：341.1794;觀察值：4341.1805; HPLC 純度 93.24% 面積。 1084-9535-PF 198 200902003 實施例 38
7-硝基-4’5-二氫苯并[b]氮呼_2(3H)-酮（1):見實 施例2 5有完整實驗細節及光譜數據 7-硝基-1-(2-(哌啶基）乙基）-4, 5-二氳-1H-苯并[b] 氮呼-2(3H)-網（2): 將化合物1 (1. ◦ g，4. 85 mmol)、1-(2-氣乙基）哌0定 單鹽酸鹽（ 1.785 g, 9·70 mmol)及 K2CO3 (4.02 g, 29 10 mmo 1)於DMF (1 0 mL)之懸浮液，加熱至1 〇 〇它並授拌整夜 (22· 5小時）。將反應混合物帶至室溫並以jj2〇 ( 1 〇〇 mI^ 稀釋並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層乾燦 (uch)並濃縮以得一棕色殘渣。將產物以管柱層析與9_ 硝基結構同分異構物一起分離（2 Ν關3於MeOH . CIi2C：l2 9Ό以得化合物2 (1.44g，93.5 %)混棕色漿。ESI_MS (m/z %) ： 318.2 (MH+, 1 00), 233. 1 (38) 1084-9535-PF 199 200902003 7-胺基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）—4 5_二氳〜^苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮（3): 將化合物2 (500 mg，1.56 _〇1)於無水乙醇（1〇 之溶液，以Pd-C (~ 0.05 g)處理，並以氫氣通氣。將反 應混合物於室溫於氩氣氛圍中攪拌（氣球壓力）整夜（18 h)。將此混合物經矽藻土床過濾並以甲醇洗務〇 X 25 mL)。將合併之有機部於減壓下乾燥以得粗製化合物3 (〇. 5 g，定量）無色泡沫。1h-NMR (DMS0-心）δ 1. 34 610, 1.87-2.22 (m, l〇H), 5.00-5.03 (m, 2H), 6.34-6.52 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J- 8.4 Hz); ESI-MS (m/z, %)· 288 2 (ΜΓ，100)，203. 1 ( 37) N-(2-側氧基-1 —(2-(哌啶-1-基）乙基）-2, 3,4, 5-四氫 -1H-苯并[b]氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（38): 將化合物3 (449 mg, 1.64 mmol)於無水乙醇（1〇 mL) 之溶液，以化合物4 (0. 936 g，3· 28 mmo 1)處理並於室溫 授拌整夜（1 6 h)。將反應混合物以飽和NaHCCh溶液（5 0 mL) 稀釋，並以CH2Cl2 (2 X 50 mL)萃取。將合併之有機部以 濃鹽水洗滌（50 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將粗製產物 以管柱層析純化（2N NH3於MeOH : CH2C12，2: 98 ，接著 4: 96)以得化合物38 (410· 3 mg， 66. 2 %)黃色固體。 Ή-NMR (dUSO-de) δ 1.35 Cm, 6H), 2.01-2.30 (ra, 10H), 2·^2 (brs, 2H), 6.44 (brs, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.10 (m，1H)，7.28 (d，1H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d，1H，J = 1084-9535-PF 200 200902003 5· 1 Hz)，7. 74 (d，1H，J = 3· 4 Hz)。ESI-MS (m/z，％): 397.2 (MH + , 78)，312 (28)，1 56 ( 100)，148 (53); ESI-HRMS 計算值’針對 C22H29N4〇S (MH + )，計算值： 397.2070;觀察值：397.2056; HPLC 純度：93.90% 面積。 實施例 39
4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（1):見實施例25 有完整實驗細節及光譜數據 2, 3, 4, 5-四氮-1H-苯并[b]氮呼（2): 將 LiAlH4 (49.63 mL，49.63 mmol)於 1_0 M THF 之 懸浮液，以滴加化合物1 (2. 0 g，12. 41 mmol)於THF (60 mL)之溶液處理，同時於〇。(：攪拌。將得利之反應混合物帶 1084-9535-PF 201 200902003 至室溫並攪拌23小時。將反應以Η2〇 (1· 9 mL)、1 N Na〇H 溶液（1. 9 mL)，及H2〇 (1. 9 mL)淬火’同時形成白色沉丨殿。 將此懸浮液過濾，並將該沉澱以CHKl2 (3 X 50 mL)洗條。 將濾液乾燥（NadOO、濃縮，及於減壓下乾燥以得化合物 2 (1. 55 g，84· 7%)棕色固體。1H-NMR (DMS0-A) δ ! 53 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.88 (m, 2H) 5.15 (brs, 1H), 6.66 (td, 1H, / = 7. 5, 1.2 Hz), 6. 78 (dd，1H，/= 7.4，1.0 Hz), 6.93 (t, 1H，J = 7.4 Hz) 7. 〇〇 (d, 1H, J = 7. 0 Hz); EI-MS (m/z, %) ： 147 (M + , i〇〇) 146 (44)， 132 (42)， 119 (40)， 118 (89) 卜（1-甲基哌啶-4-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼 (3)： 將化合物2 (1_ 0 g，6. 79 mmol)、N-曱基-4-哌唆_ (1.00 mL，8.15 mmol)及乙酸（0.96 mL， 16.98 mmol)於 無水甲醇（10 mL)之溶液，以 NaCNBH3 (0. 51 g, 8. 15 mmol) 於〇°C處理。將反應混合物帶至室溫並且攪拌整夜（1 5小 時）。將反應以2N NaOH (100 mL)淬火並以CH2CI2 (2 X 25 mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌（3〇 mL)、乾燥 (NaACh)並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化（2. 〇 n Nth 於 MeOH: CIi2Cl2，3:97)以得化合物 3 (0.82 g，49.4 %) 黃色油。1H-NMR (DMS0-A) δ 1. 55 (m，4H)，1. 74 (m，4H)， 1.96 (td, 2H, J = 11.3, 2.6 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1084-9535-PF 202 200902003 6.74 (t, 1H, J = ^-3 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (ra, 2H); EI-MS (m/z, %): 244 (M + , 24), 97 (l〇〇), 71 (37) 7-溴-1-(1-甲基哌唆-4-基）-2,3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b] 氮呼（4): 將化合物 3 (0.73 g，2· 9 9 mmol)於 DMF (5 mL)之溶 液，以 NBS (〇· 53 g，2. 99 mmol)於 DMF (5 mL)之溶液於 Ot：處理。將反應混合物於0°C攪拌2小時並保存於〇°c整 夜。將反應混合物以水（1 〇 〇 mL)稀釋並以乙酸乙酯萃取（3 X 25 mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌（25 mL)、乾燥 (Na2S〇4)並》農縮。將產物經短栓秒膠過濾（2· 0 N NEU於MeOH . (^2〇12，2.5:97.5)以得化合物4(0.915运，95.3%)黃 色油。j-NMR (DMS0-Α) δ 1.56 (m，4H)，1.72 (m，4H)， 1.96 (td, 2H, J = 10.9, 2.2 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, /= 8.5 Hz), 7.19 (td, 2H, J = 8. 6, 2.4 Hz); EI-MS (m/z, %) 324 (M+, 14) 322 (M+, 14), 98 (25) 97 (100), 96 (25), 71 (38) 1-(1-甲基哌啶-4-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮甲 -7-胺（5): 將 Pd2(dba)3 (70 mg, 0. 077 mmol)及 PtBih 10% wt 於 己烧（0.94mL，0.31 mmol)於 THF (5· 0 mL)之懸浮液，以 1084-9535-PF 203 200902003 化合物 4 ( 500· 〇 mg，h 55 mra〇1)K THF (5· 〇 ‘）之溶液 處理，再以 LiHMDS 1 M 於 THF (3.1 mL’ 3.1 _〇i)於 室溫處理。將得到之棕色混合物於100。。攪拌2小時，然 -後冷卻至室溫，並以1 NHC1 (10mL)處理並攪拌15分鐘。 、將此混合物以1 N NaOH (25 mL)鹼化並以CH2Ch (2 X 1〇〇 mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌（100 mL)、乾燥 (NadCh)並濃縮以得一暗棕色殘渣。將粗製產物以快速層 析於矽膠上純化（Me〇H: CH2CU 5:95,再以2 N随3於MeOH: CH2C12，5:95)以得化合物 5 (339·6 mg，84.7 %)暗色黏 性油。 N-(卜（卜甲基哌啶-4-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮 呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（39): 將化合物8 (321 · 6 mg, 1. 24 mmo 1)於無水乙醇（1〇 mL) 之溶液’以化合物6 (707 mg, 2· 48 mmol)於室溫處理。 將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後以飽和NaHC〇3溶 液（50 mL)稀釋並以CH2C12萃取（2 X 50 mL)。將合併之有 機部以濃鹽水洗務（5〇 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮以得一 棕色殘渣。將粗製產物於砍膠上管柱層析純化（MeOH: CH2CI2，2:98，接著 2 N 題3 於 MeOH: CH2CI2，4:96 ΐο5:95) 以得化合物39 ( 374.6 mg，81.9 %)黃色殘渣。UMR (DMS0-心）δ 1.56-1.79 (m，9H)，1.97 (t，2H，J = 10.5 Hz), 2.16 (s，3H)，2.65 (brs，2H)，2.80 (d，2H，J 二 10.2 Hz), 2.91 (brs, 2H), 3.12 (m, 1H), 6.30 (brs, 1084-9535-PF 204 200902003 2H), 6.59 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8. 9 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 4. 5 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 5.1), 7.70 (d, 1H, J = 3. 5 Hz); ESI-MS (m/z，％) 369 (MH+, 35)，272 ( 1 00)。 ESI-HRMS 計算值，針對 CuLS (MH+)，計算值：369. 21 0 1 ; 觀察值：369.21 07; HPLC 純度：97. 31%面積。 實施例4 0
EtOH, r.t.
7-胺基-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_4, 5-二氫-1H-苯并[b] 氮呼-2(3H)-酮（1):見實施例38有完整實驗細節及 光譜數據 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_2,3,45_四氫_1H—苯并[b]氮呼 小胺（2): 將 UAIL (1.0 THF，3 2 mL，3 2〇 之懸
孚夜滴加化5物1 (230. 7 mg，0. 803 mmol)於無水THF (6 niL)之溶液於〇t：處理。將反應物帶至室溫並且攪拌整 夜（16 h)，然後以 H2〇 (〇1 址）、1 N Na〇H (〇ι 社）泮
火，然後加熱H2〇 (〇.1礼)時，形成白色沉澱。將此沉澱 物濾除，並以CH2Cl2 (3 X 25 fflL)洗牙条。將合併之有機部 1084-9535-PF 205 200902003 濃縮並以管柱層析純化於矽膠上（2N NH3於MeOH: CHzCl2, 5 : 9 5 )以得化合物2 (1 9 7. 7 mg, 9 0 · 0 % )棕色殘潰。 Ή-NMR (mS0-ds) δ 1.36 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.36 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J =7. 3 Hz), 3. 33 (s, 3H), 4. 55 (brs, 2H), 6. 31 (m, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz); ESI-MS (m/z, %): 274 (MH + , 100) N-(l-(2-(略啶-i-基）乙基）_2, 3, 4, 5_ 四氫—1H_ 苯并[b] 氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（4〇): 將化合物2 (180 mg，0.659 mmol)於乙醇（10 mL)於 至/皿之/谷液’以3 (〇. 3 7 6 g，1. 3 2 mmo 1)處理。將反應混 合物於室溫攪拌整夜（16 h)，然後以飽和NaHCCh溶液（50 mL)稀釋’並萃取入CH2C12 (2 X 50 mL)。將合併之有機 部以濃鹽水洗滌（5〇 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將該粗 製產物於石夕膠上管柱層析純化（2N腿3於MeOH: CH2C12， 2.5:97.5)以得化合物4〇 (209 mg, 83.3 %)橙色固體。 Ή-NMR (DMS0-i/ff) δ 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 6H), 1.65 Cm, 2H), 2.42 (m, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 6.31 (brs, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, /= 9.0 Hz), 7.08 (t, 1H, /= 4.3 Hz), 7.57 (d,
1H，/= 5.05 Hz)，7.7〇 (d，iH，j = 3.5 Hz); esI-MS (m/z, %)： 383 (MH + , ι〇〇)； 272 (85 ), 252 (5 1 ), 1 92 (9 1 ); ESI-HRMS 計算值’針對 bus (MH + )，計算值：383. 2279;
1084-9535-PF 206 200902003 觀察值：383.2263; HPLC 純度：97.02 % 面積。 實施例 41
1
3-氣-N-(2 -氟苯基）丙酿胺（3) 將2-氟苯胺（2 g，17.99 _〇1)於丙酮（3〇 mL)及吡。定 (2_ 91 mL，35. 9 9 mmol)中攪拌使溶解。對此溶液缓慢地 添加3-氯丙龜氯（3. 42 g，26. 99 mmol)。反應混合物開 始回流，當此混合物已冷卻至室溫（〜3〇分鐘），TLC分析 顯示反應完成。將反應混合物接著以水及He 1 (aq) (1N)稀 釋並以二氯曱烷（3x)萃取。將合併之有機相萃取物以硫 酸納乾燥、過濾並濃縮’於矽膠上於3〇 % Et〇Ac於己烷 層析。產量：3. 5 g，97 %. 4 NMR (CDC10 δ 2· 87 (t，2H, J = 6.7 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 6. 7 Hz), 7.1〇 (m, 3H), 7. 52 (brs, 1H), 8. 30 (t，1H, J = 7. 5 Hz)。ei_ms (m/z, 1084-9535-PF 207 200902003 %): 201.1 (M+, 22), 111.1 (100) 8-氟-3, 4-二氫喹啉-2( 1H)-酮（4) 將3-氯-N-(2-氟苯基）丙醯胺（3.3 g，16.4 mmol)及 三氯化铭（1〇·9 g，81.8 mmo 1)，合併於一 RB燒瓶，該燒 瓶附攪拌棒’並經氬氣通氣。將此2固體之混合物加熱至 1 60°C以形成熔解物，攪拌1 · 5 h。將此混合物從加熱浴移 除，並當冷卻至低於1 0 0 °C時，仔細加入水以淬火。將得 到之混合物冷卻至室溫，以NaOH中和，並以二氯甲烧（3χ) 萃取。將合併之有機相乾燥，過濾並蒸發，於矽膠上層析， 使用20% EtOAc於己烷，得到所望產物。iH NMR顯示— 些雜質。產量：2. 35 g，88 %· 4 NMR (CDC13) δ 2. 66 (ΐ, 2Η, J = 7.6 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 7. 6 Hz), 6.96 (m, 3H), 8. 11 (brs, 1H) l_(2-( —甲基胺基）乙基）-8 -氟-3,4-二氫嗔淋-2(111)-嗣 (6) 將 8 氣 3，一 氣 °奎淋-2(111)-酉同（2.31 g, 13 98 _〇1)、2-氯-N, N-二甲基乙胺氯化氫（4. 〇3 g，27. 9龍〇1) 及碳酸钟（11.78 g，85.3 mmol) ’合併於於一含攪拌棒之 圓底燒瓶。將此燒瓶以氬氣通氣，並加入DMF。將此白色 懸浮液於室溫攪拌整夜。將此混合物以乙酸乙酯稀釋，並 以水（5x)洗滌，再以濃鹽水（2X)洗滌。將有機相乾燥、過 濾並濃縮，於矽膠上層析，使用EtOAc洗提劑。產量：2 86
1084-9535-PF 208 200902003 (ΐ，2H， (t，2H， m， 3H)。 g, 86%. Ή NMR (CDCh) δ 2.24, (s, 6H), 2 5i J = 7. 0 Hz), 2. 59 (t, 2H, J = 7. 0 Hz), 2. 87 J = 7. 0 Hz), 4.09 (ΐ, 2H, J = 7. 0 Hz), 6.98 ( ESI-MS: 237 (MH+, 29)， 192 (100) 1-(2-(二甲基胺基）乙基）_8_氟_6_硝基一 ^ 一氧唾设 -2(1H)-酮（7) ^ 將卜（2-(二甲基胺基）乙基）—8_氟_3,[二氳 -2(1H)-酮(2.86 g，12.11 mmol)稱量至一圓底燒瓶，該 燒瓶配備攪拌棒。對此添加濃縮硫酸（3〇 " ’ 亚將該燒 瓶冷卻至-5°C於一冰/鹽浴。對此授拌溶液，添加確酸（州 615.5 //L’ 13· 2 _〇1)，並將此得到之混合物攪拌抑分’ 鐘。將反應混合物以冰及淬火。將產物以 (3x)萃取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽 膠上層析，使用0-10% (2M NIL·於MeOH)於二氯甲烷，得 到所望產物。產量：1. 1 g，32 % ,產物仍有一些雜質）。 ]H NMR (CDC13) δ 2.20 (S) 6H), 2.48 (t, 2H, J = 7. 〇 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 7. 〇 Hz), 4.16(t, 2H, J = 7.0Hz), 7.89(m, 2H)° ESI-MS： 282 (MH+, 100)， 237 (50)， 192 (27) 6-胺基-卜（2-(二曱基胺基）乙基）_8_氟_3 4一二氫喹啉 -2C1H)-酮（8) 將卜（2-(二甲基胺基）乙基）_8_氟_6 —硝基—3, 4一二氫 1084-9535-PF 209 200902003 土啉2(1H)-酮（5〇〇 mg， 177丽〇1)稱量至一圓底燒 瓶該k瓶配備攪拌棒。加入乙醇（工〇 ―)τ肝（2 , 再加入Pd於1 〇 wt· %活性碳上。將此燒瓶加裝氫氣氣球’ 排乳亚再填充氫氣。將該黑色懸浮液於室溫攪拌3 h。將 固體鈀經矽藻栓濾除，並將該矽藻土墊以甲醇洗滌。將濾 液濃縮，於矽膠上層析，使用〇一 1〇% (2M卵3於Me〇H)於 乙酸乙酯以得將產物。產量：325 mg，72 ei_ms: 251 (M+, 3), 58 (1〇〇) N-(l-(2-(二甲基胺基）乙基）_8一氟_2_側氧基_12,3,4_ 四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（41) 將6-胺基-1-(2-(二曱基胺基）乙基）—8_氟_3, 4_二氫 11奎淋-2(1H)-酮（312 mg，1. 24 mmol)攪拌以溶解於乙醇（15 mL)。對此溶液添加曱基嗟吩-2-碳醯亞胺硫|炭酸酯埃化 氩（ 708 mg，2_ 48 _〇1)。將得到之懸浮液於室溫攪拌2 天。當TLC分析顯示反應完成，將此混合物以水及碳酸鈉 水溶液稀釋’然後以二氣甲烧（3 X )萃取。將合併之有機相 乾燥、過慮並濃縮及該粗製產物層析於石夕膠上，使用〇 _ 1 0% (2M NH3於MeOH)於乙酸乙醋，然後第2次，使用20-80
% MeCN於碳酸敍及氫氧化銨緩衝液水溶液調整為pH 10. 6。產量：27 mg)。4 NMR (DMS0-d6) δ 2. 14 (s，6H)， 2.44 (t，2Η，J = 6·7 Ηζ)，2·49 (m，2Η，被 DMS0 峰部 蓋住），2.80(t, 2H，J = 6.6Hz)，3.95(t，2H，J = 6.5
Hz), 6.61 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.62 (in, 1H), 7.75 1084-9535-PF 210 200902003 (m，1H)。ESI-MS: 361 (MH +，100)，316 (40)，1 58.6 (57)， 136(37)。 實施例42
卜（2-(二甲基胺基）乙基）-8-氟-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -2(1H)_酮（1) 有完整實驗細節及光譜數據，請見實施例41 2-(8-氟-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 _i(2H)_基）-N, N-二甲基 乙胺（2) 將1-(2 (一曱基月女基）乙基）_8 -氟-6-硝基_3，4_二氫 喹啉-2(1 H)-酮（ 600 mg，2.13 mmol)添加至備有授拌棒之 圓底燒瓶。將燒瓶密封，並以氬氣通氣。將硼烧.Thf (1Μ 溶液於THF，21.3 mL，21.3 mmol)添加至起始的材料並且 攪拌以溶解。將反應混合物加熱至回流整夜。將反應物冷 卻至0°C，以曱醇淬火（20 mL)。將此混合物於真空濃縮， 再溶於曱醇，並回流4h。將此混合物濃縮於石夕膠上，並層
1084-9535-PF 211 200902003 析’使用0-10%(2MNH3於MeOH)於二氣甲烧。產量.364 mg, 64 %。沱丽R (CDCh) δ 1. 95 (m，2H)，2. 27 (s，6H) 2· 56 (m，2H)，2.77 (in，2H)，3.41 (m，4H)，7.69 (m 1H)，7. 77 (dd，1H, J = 9 Hz，2· 7 Hz)。EI-MS: 58 (loo) 1-(2_(二甲基胺基）乙基）-8-氟-1，2,3,4-四氫唾琳_6~胺 (3) 將2-(8 -氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基）-比1 二甲基乙胺（340 mg, 1. 27 mmol稱量至一圓底燒瓶，該择 瓶配備一攪拌棒。加入乙醇（8 mL)，再加Pd (1〇 wt, % 於活性碳上）。將此燒瓶配上氫氣氣球，排空空氣，並再 充填氫氣。將反應混合物於氣球壓力於室溫攪拌2卜。將 反應混合物經一矽藻土墊過濾，將該墊以甲醇洗滌。將濾 液濃縮’於矽膠上層析，使用〇_1〇% (2m NH3於MeOH)於 二氣曱烷。產量：270 mg，89%. ESI-MS: 238 (MH + , 1〇〇)， 193 (37), 147 (31) N (1 (2-( 一甲基胺基）乙基）-8 -氟-1,2, 3,4 -四氫喧琳 -6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（42) 於一圓底燒瓶將1-(2-(二甲基胺基）乙基）—8—氟 -1,2, 3, 4-四氫喹啉-6-胺（222 mg，0.935 mmol)攪拌以溶 解於乙醇。對此溶液添加曱基嗟吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 埃化氫（533 mg，1.87 mmol)。將得到之懸浮液於室溫攪 拌整夜。當TLC分析顯反應完成，將此混合物以水及碳酸
1084-9535-PF 212 200902003 鈉水溶液稀釋，然後以二氯甲烷（3x)萃取。將合併之有機 相乾燥、過濾並濃縮及該粗製產物於矽膠上層析，使用 0-10% (2M NH3於MeOH)於乙酸乙酯，然後第2次，使用 20-80 % MeCN於碳酸銨及氫氧化銨緩衝液水溶液調整為 pH 10. 6。產量：46 mg，15%· 4 匪R (DMSO-de) δ 1. 75 (in， 2Η), 2.16 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 6.40 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 1H) 。 ESI-MS: 347 (MH+， 33)， 276 (100)， 143 (12) 實施例43
3-(5-硝基-2-側氧基吲哚啉-3-基idene)吡咯啶—卜缓酸 第三丁酯（2): 將化合物 1 (1. 0 g，5. 613 mmol)、N-3〇〇-3-°比咯0定 酮（ 1.039 mL，5.613 _〇1)於 7 N NH3 於甲醇（1〇 mL)之 溶液回流2 h。將反應物帶至室溫、過濾，以甲醇洗務（2 x 1084-9535-PF 213 200902003 5 mL)並於真空乾燥以得化合物2固體88言，97%)。 NMR (DMSO-^a) δ 11. 29 (s, 1H), 8. 19 (dd, 1H, J = 2. 1, 8.7 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.56 (S, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 3.36-3_30(m，2H，匯合於 DMS0 峰部），144(s，9H); ESI-MS (m/z, %)； 368 (M+Na, 23), 272 (48), 246 (MH+-Boc, 100) 3-(5-胺基-2-側氧基吲哚啉_3_基）吡咯啶羧酸第三丁 酯（3): 將化合物2 (〇.3 g，0.868 mm〇l)於7 Ν ·3於甲醇 (10mL)之溶液，以Pd_c卜〇 〇3g)處理，並以氫氣通氣。 將反應於室溫於氫氣氛圍中攪拌（氣球壓力）3 h。將反應 經矽澡土過濾床，以甲醇洗滌（3 χ丨〇 。將合併之有 機層崧發並將粗產物以管柱層析純化（2 M NHs於Me〇H: CH2C12，5:95)以得化合物3 (〇25 g，91%)固體。j關只 mSO-d.) δ 9. 99 (s, 1H), 6. 57-6. 50 (ffl, 2H), 6. 39 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.69 (d, 2H, J = 4. 2 Hz), 3.56-3.35 (m, 3H)， 3.15-3.04 (m， 2H), 2.50-2.49 (m, 1H)， 1.98-1.66 (m，2H)，1.37 (s，9H); ESI-MS (m/z，％): 34〇 (M+Na, 5), 244 (100), 218 (MH+-Boc, 84) 3-(2-侧氧基-5-(噻吩-2-羧醯亞胺醢胺）吲哚啉〜基）吡 咯啶-1-羧酸第三丁酯（5):
將化合物3 (0· 24 g，0.756 mmol)於無水乙醇（5 mL) 之溶液，以化合物4 (0· 43 g，1.512 mmol)於室溫處理， 1084-9535-PF 214 200902003 並將此得到之混合物攪拌丨6 h。將反應物以飽和NaHC〇3 溶液（25 niL)稀釋並將產物萃取入CH2Cl2 (2 χ 2〇 ―)。 將合併之有機層乾燥（UCh)，將溶劑蒸發並將粗產物以 官柱層析純化（2 Μ關3於MeOH: CH2C12，3:97)以得化合物 5 (0· 225 g，70%)固體。沱 NMR (DMS0-A) δ 10. 29 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 7. 08 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 6. 78-6. 76 (m, 2H), 6. 68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (s, 2H), 3.59-3.25 (m, 3H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.03-1.68 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS (m/z, %): 427 (MH + , 100)。 N-(2-側氧基-3-(吡咯啶-3-基）吲哚啉-5-基）噻吩-2-叛 醯亞胺醯胺（43): 將化合物5 (0_21 g，0.492 mmol)於甲醇（1〇 mL)之 溶液，以1 N HC1溶液（10 mL)處理，並將得到之溶液回 流30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將此粗製 物溶於水（10 mL)、過濾並以水洗務（2 χ 5 mL)。將合併 之水層蒸發以得化合物43 (0.173 g, 88%)固體。NMR (DMSO-i/e) δ 11. 50 (brs, 1H), 10. 87 (d, 1H, J = 3. 0 Hz), 9.79 (s, 1H), 9.69-9.46 (m, 2H), 8.80 (d, 1H, J = 7. 5 Hz), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.50-3.32 (m，1H), 3.30-3.02 (m，3H)， 2.75-2.50 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.96-1.40 (m, 1H); HPLC 純度 95. 52%面積。 1084-9535-PF 215 200902003 實施例 44
PhQCOCl ^ CH2C12j RT 〇2N
Y、Ph
N，N-二甲基-2-(7-硝基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙胺 (1):見實施例32有完整實驗細節及光譜數據 甲基（2-(7-硝基-3, 4-二氫喹啉-i(2H)-基）乙基）胺甲酸 苯醋（2): 將化合物 1 (1. 5 g，6. 016 mmol)於無水 CH2C12 (25 mL) 之溶液’以氯曱酸苯酯（1. 13 mL, 9· 024 mmol)於室溫處 理’並將此得到之混合物攪拌24 h ^將反應物以1 n NaOH J溶液稀釋（50 mL)並將產物萃取入CH2C12 (.2 x 50 mL)。 將合併之有機層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將 洛劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化於矽膠上（CH2C1〇以 得化合物 2 (1. 89 g，89%)漿。沱匪R (CDCh) δ 7· 49-7. 31 (m，4Η)，7. 18 (t，1Η，J = 7· 2 Hz), 7. 04-6. 90 (m, 3Η), 3. 68-3. 5 5 (m, 4H), 3. 41 (t, 2H, J = 5. 7 Hz), 3. 16-3. 07 (m, 3H)，2.79 (t, 2H，J = 6.3 Hz), 1.99-1.91 (m，2H);
ESI-MS (m/z, %)： 378 (M+Na, 29), 356 (MH+, l〇〇) 2-(7-胺基-3,4_二氫喹啉_1(21〇_基）乙基（曱基）胺甲酸 1084-9535-PF 216 200902003 苯酯（3): 將化合物2 (1. 85 g, 5. 205 mmol)於無水乙醇（30 mL) 之溶液，以γ η Λ L卜〇· 2 g)處理，並以氫氣通氣。將反應 ;氫氣於至恤攪拌（氣球壓力）3匕。將反應經矽藻土過濾 床並以曱醇洗滌(3 x 20 mL)。將合併之有機層蒸發以得 沣製化 s 物 3(l.67g，99%)漿。ESI—MS (m/z, 0/0): 326 (MH+ 100)。 ’ 甲基（2 (7-(噻吩_2綾醯亞胺醯胺4一二氫喹啉 -1(2H)-基）乙基）胺甲酸苯酯 將化 5 物 3 (1· 65 g，5. 070 mmol)於無水乙醇（5〇 mL) 之'合液以化合物4 (2 · 8 9 §，10. 141 mm〇 1)於室温處理， 亚將此得到之混合物攪拌24h。將反應物以飽和NaHC〇3 溶液（100 mL)稀釋，並將產物萃取入CH2Ch (2 χ 5〇以）。 將合併之有機層以濃鹽水洗滌（25mL)並乾燥（NadD。將 溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上管柱層析純化（2 M Nh 於 MeOH: CH2C12，2·5:97·5)以得化合物 5 (1.8 g，82%) 泡珠。】H MR (DMS0-A) δ 7. 53-7. 51 (m，1H)，7. 42-7 37 (m， 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7. 13-7. 02 (m, 3H), 6. 96 (d, 1H, J = 7. 5 Hz), 6. 91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 4. 5 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz)， 5.71 (brs， 1H), 4. 78 (brs， 1H)， 3.65-3.52 (m，4H)，3.35 (t，2H，J = 5.7 Hz)，3 η 3.03 (2s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %)·· 435 (MH+，100) 1084-9535-PF 217 200902003 N-(1-(2-(甲基胺基）乙基）-i，2, 3, 4-四氫喹啉-7-基）噻 吩-2-羧醯亞胺醯胺（44): 將化合物 5 (1· 30 g，2· 991 mmol)於乙醇：H2〇 (30 mL， 3·· 1)之溶液，以 NaOH (1.19 g，29. 916 nmol)於室溫處理， 並將得到之溶液回流6 h。將反應物帶至室溫，以CIj2C^ 2 稀釋（2 5 mL) ’並以濃鹽水洗滌（15 mL)。將水層再次以 CH2Cl2(2 X 20 mL)萃取，將合併 ch2C12 層乾燥（Na2S〇4)。 將溶劑蒸發，並將粗製產物於矽膠上管柱層析純化（2 M NH3 於 MeOH: CH2Ch，5:95 至 1:9)以得化合物 44 (〇. 6 g，64%) 固體。4 NMR (DMS0-Α) δ 7· 69 (d，1H，J = 3. 0 Hz)， 7· 57 (dd，1H，J = 0. 9，5. 1 Hz), 7· 07 (dd，1H，J = 3. 6, 5.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.22 (brs, 2H), 6.08 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6 Hz), 3.27-3.23 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %)： 315 (MH + , 100); ESI-HRMS 計算值，針對 CnHS (MH + )，計算值： 31 5.1 637;觀察值：31 5.1 652; HPLC 純度 98.67% 面積。 實施例 45 1084-9535-PF 218 200902003
7-硝基-4’ 5-二氫-1H-笨并[b]氮呼-2(311)_酮（1):參照 上述實驗例，有完整實驗細節及光譜數據 1-(2-(1-甲基吼咯唆-2-基）乙基）_7_硝基_4, 5_二氫_1H_ 苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（2): 將化合物1 (1. 50 g, 7· 27 mmol)、氯乙基-1-甲基吡 口各咬氣化氫（2. 68 g，14. 55 mraol)、Nal (0. 545 g，3. 64 mmol)及 K2C〇3 (6. 03 g，43. 65 mmol)於無水 DMF (30 mL) 之懸浮液，於室溫攪拌整夜（18 h)。將反應混合物以水稀 釋（200 mL)並將產物萃取至EtOAc (2 X 75 mL)。將合併 之有機部以濃鹽水洗滌（50 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將 產物以管柱層析與9-硝基結構同分異構物一起分離（2. 0 N NH3 於 MeOH : CH2Ch，3: 97)以得 2 (1·54 g，66 %)混 棕色漿。ESI-MS (m/z，318 (MH +，100) 7-胺基-1-(2-(1-甲基"比略咬-2-基）乙基）-4，5-二氫-1 Η- 1084-9535-PF 219 200902003 苯并[b]氮呼-2(3H)-酮（3): 將2 ( 600 mg，1.89 mmol)於無水乙醇（i〇 mL)之溶 液，以Pd-C (~ 0_06 g)處理，以氫氣通氣。將反應混合 物攪拌於室溫於氫氣氛圍中（氣球壓力）整夜（丨8 h)。將此 混合物經矽藻土床過濾並以曱醇洗滌（3 x 25 mL)。將合 併之有機部濃縮以得一棕色殘渣。將產物以乾式管柱層析 純化（2 N NHs 於 MeOH: CH2CI2，5: 95)以得化合物 3 (435 邶，80%)無色泡洙。1 2 3 4 5 6 7H-NMR (DMS0-A， 300 ΜΗζ) δ: 1-29-1.38 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.89-2. 10 (m, 10H), 2. 38-2. 45 (m, 2H), 2.84-2 91 (m’ 1H), 5.07 (brs, 2H)，6.36-6.52 (m，2H), 6.85-6.98 (m， 1H) 1084-9535-PF 220 1 (2 (1-甲基口比洛咬-2-基）乙基）一2，3，4，5_四氫_1||_苯 2 并[b]氮呼-7-胺（4): 3 將化合物 3 (825 mg, 2.87 mmol)於無水 THF (15 mL) 4
之溶液冷卻至〇°C，並滴加Li A1H4 (1. 〇 Μ於THF, 11 5 mL 5 11. 5 mmo 1)處理。將反應混合物回溫至室溫並且攪拌整夜 6 (23 h)。將反應混合物冷卻至〇t:並以h2〇 (〇_ 4 mL)、2 N Na〇H (〇·4 mL)淬火，及額外的Η2〇 (〇·4 mL)並攪拌3〇分 鐘，此時形成白色沉澱。將固體濾除，並以CH2Ch洗滌 (2 X 50 mL)，將該濾液濃縮。將粗製產物以管柱層析純 化（2N 贿3 於 MeOH: CH2C12，5: 95)以得化合物 4 (59〇 mg 7 5 %)混掠色蒙。 200902003 N-(l-(2-(l -甲基》比咯啶-2-基）乙基）_2,3,4,5-四氫-111-苯并[b]氮呼-7-基）嗟吩-2-羧醯亞胺醢胺（45): 將4 (170 mg，0.62 mmol)於無水乙醇（15 mL)之溶液 以5 (0_355 g，1_24 mmol)處理並於室溫攪拌整夜 h)。將反應混合物以飽和NaHC〇3溶液（1 〇〇 mL)稀釋並以 CHaC 12 (2 X 50 mL)萃取。將合併之有機部以濃鹽水洗滌 (50 mL)、乾燥（NazSO4)並濃縮。將粗製產物以乾管柱層析 純化（MeOH: CHzClz，2: 98，再以 2 N 關3 於 MeOH: CH2C12 3: 97)以得化合物45.(177 mg, 74%)黃色固體。1H-NMR (DMS〇-i/ff) δ: 1.38-1.69 (m, 8H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.65-2.68 (m, 2H), 2. 80-3. 12 (m, 5H), 6. 32 (brs, 2H), 6. 62-6. 64 (m, 2H), 6.85-6.88 (d, 1H, J- 8.9 Hz), 7.06-7.09 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 7.56-7.58 (d, 1H, J = 5. 0 Hz), 7.69-7.71 (d, 1H, J = 3. 6 Hz); ESI-MS (m/z, %): 38 3 (MH + , 33), 1 92 ( 1 00 ), 142 (51)。ESI-HRMS 計算值，針對 C22H”N4S (MH + )，計算 值：383.2253;觀察值：383.2263; HPLC 純度：93.49% 面積。 實施例46 1084-9535-PF 221 200902003
2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呼（1):見實施例25有完 整實驗細節及光譜數據 3-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[13]氮呼-1-基）吡洛咬-1-叛酸 第三丁酯（2): 將化合物 1 (1. 74 g，11 82 mmol)、Ν-Β〇(：-3-αΛ p各0定 3同（3·28 g， 17.73 mmol)及乙酸（1.35 mL，20.68 mmol) 於無水甲醇（25 mL)之溶液冷卻至0°C，並以NaCNBH3 (1. 67 g，26. 59 mmol)於曱醇（5 mL)之溶液處理。將反應物帶至 室溫並且攪拌整夜（16 h)。將反應物以2 N NaOH (180 mL) 稀釋並萃取入EtOAc (2 x 1 00 mL)。將合併之有機部以濃 鹽水洗滌（50 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將粗製產物以管 柱層析純化（EtOAc:己烷，1:4)以得化合物2 (3.24 g， 87%)漿。1H. NMR(DMS0-Α) δ 1.35-1· 39(m，9H)，1.44-1.64 1084-9535-PF 222 200902003 (m, 4H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.13-2.18 (m, 1H), 2.67-2.75 (ni ,4H), 3. 04-3. 07 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.98-7.0 0 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %): 317 (MH + , 7), 261 (100) 3-(7-溴-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-1-基）吡咯啶 -1-羧酸第三丁酯（3): 將化合物 2 (3.15 g, 9.97 mmol)於 DMF (15 mL)之 溶液冷卻至0°C，並以滴加N-溴琥珀醯胺（1.77 g, 9.97 mmo 1)於DMF (1 5 mL)之溶液處理。將反應混合物擴:拌於0 °C 3小時，然後以水（100 mL)稀釋並萃取入EtOAc (2 X 100 mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌（1 0 0 mL)、乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化（EtOAc :己烷，1 : 9) 以得化合物 3 (3_ 26 g, 83%)泡沫。4 NMR (DMS0-A) δ 1. 38 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 5H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3. 00-3. 08 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J =2.4 Hz); ESI-MS (m/z, %): 395 (MH+, 7), 341 (92), 339 (100) 7-溴-1-(°比咯啶-3-基）-2, 3, 4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呼 (4): 1084-9535-PF 223 200902003 將化合物3 (2· 2 g，5· 56 mmol)於甲醇（溶劑等級，25 mL)之溶液’以1 N HC1 ( 40 mL)處理，並將此混合物回流 30分鐘°將反應物帶至室溫，將甲醇蒸發及該溶液以6 n
NaOH (pH ~14)驗化。將產物萃取至 CH2Ch (3 X 50 mL) 及將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)並濃縮以得粗製產物4 (1.49忍，91%)漿。4關1^(0^!30-心）5 1.47-1.62 (111，611)， 1.97-2.08 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 3H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.4, 8. 4 Hz), 7.26(d, 1H, J = 2. 4 Hz); ESI-MS (m/z, %): 297, 295 (M + , l〇〇) 7-溴-1-(1-甲基口比咯啶-3-基）-2, 3,4, 5-四氫-1H-苯并[b] 氮呼（5): 將化合物4 (0.79 g，2.68 mmol)於無水曱醇（1〇 mL) 之溶液’以甲搭（37 %於H2O，0_ 26 g, 3. 22 mmol)處理， 再以乙酸（0. 38 mL，6· 707 mmol)及 NaCNBHs (0. 20 g，3. 22 _〇 1)於室溫處理。將反應混合物於室溫攪拌整夜（1 6 h)。 將反應以2 N NaOH (50 mL)鹼化，並將產物萃取入CH2CI2 (2 X 25 mL)。將合併的有機層以濃鹽水洗滌（25 mL)、乾 燥（NaeSOO並濃縮。將粗製產物以管柱層析純化（CH2C12， 再以 2 N NH3於 MeOH: CH2Ch，5: 95)以得化合物 5 (0. 74 g，90%)棕色固體。1H NMR (DMS0-A) δ 1. 48-1. 49 (m，2H)， 1.59-1.72 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 5H), 1084-9535-PF 224 200902003 2. 89-2. 90 (m, 2H), 3. 33 (brs, 2H), 3. 90-3. 94 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz); ESI-MS (m/z, %)： 311 (MH+, 97), 309 ( 1 00) 1-(1-甲基"比咯啶-3-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼 -7-胺（6):
將 Pd2(dba)3 (105 mg，0. llmmol)及 PtBm (10% wt 於 己烷，1.40 mL，0.46 mmol)於無水 THF (5 mL)之懸浮 液’以化合物 5 (713 mg，2.30 mmol)於 THF (10 mL)之 溶液處理，再以 Li HMDS (1 M 於 THF，4. 6 mL，4. 60 mmol ) 於至溫處理。將得到之暗棕色混合物於一密封管加熱至 1 〇 〇 C並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以1 N HC1 (20 mL)處理，並攪拌 15 分鐘，以 1 N NaOH (50 mL) 驗化。將產物萃取至CHsClz (2 x 50 mL)，將該合併的有 機部以濃鹽水洗滌（25 mL)、乾燥（MgS〇4)、過濾並濃縮以 得一暗棕色殘渣。將粗製產物以管柱層析純化（2 n NH3於
MeOH: CH2C12，5: 95)以得化合物 6 (531 mg，94%)漿。 N-(l-(l-甲基吡咯啶-3-基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b] 氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（46): 將化合物6 (494 mg，2.01 _〇1)於無水乙醇（1〇 mL) 之/谷’夜’以化合物7 (1.15 g，4· 03 mmol)處理，並於室 溫攪拌整夜（1 6 h)。將反應混合物以飽和NaHC〇3溶液（1 〇 〇 mL)稀釋並以cHAh (2 x 5〇 mL)萃取。將合併之有機部 以濃鹽水洗滌（25 mL)、乾燥（MgSOO、過濾並濃縮。將粗 1084-9535-PF 225 200902003 製產物以管柱層析純化（Me〇H: CH2C12，2: 98 ，再以2 N 關3於MeOH: CH2C12，2.5: 97.5，接著5: 95)以得化合物 46 (559 mg, 78 %)固體。4 NMR (DMS0-A) δ 1.50-1.51 • (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 3H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.63-2.70 (ra, 5H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 6.31 (brs, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 6.78-6.92 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %): 355 (MH+, 83), 272 (100), 178 (82); ESI-HRMS計算值，針對GUS (MH+)，計算值： 355.1 960;觀察值：355.1 950; HPLC 純度：92.12%面積。 實施例47
4-(3, 4-二氫喹啉-K2H)-基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 將1，2, 3, 4-四氫啥琳U.〇6g，7.51 mmol )及第三丁基 4-侧氧基π比p各。定-1 -叛酸酯（2. 24 g，11. 2 6 mmo 1)於2 0 mL 1,2-二氣乙烷之溶液，以三乙酿氧基蝴氫化納（4.77 g，
1084-9535-PF 226 200902003 ,2.53 mmol)，再乙酸（1.28 mL，22.53 mmol)處理。將此 懸浮液於室溫攪拌整夜。於此時，TLC分析顯示〗，2,3,4-四虱喹啉與一更極性點一同存在。對該反應混合物添加4一 側氧基哌啶-卜羧酸第三丁 _(112 g，5 63咖〇1)及三乙 醯氧基硼氫化鈉（2. 39 g，11. 28 mmol)。將此懸浮液於室
溫攪拌4天。之後將此混合物冷卻至，以2〇汕1N Na〇H 淬火並攪拌20分鐘。將有機層分離及將水層以50 mL CHzC h萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮 以得κ色殘渣。將此殘渣以Bj〇1;age純化系統純化，使 用一矽膠40M管柱。使用梯度5%乙酸乙酯：己烷至3〇%乙 酸乙酯：己烷超過1 〇管柱體積，以得標題化合物（〇. 89g， 37.4%)。4-丽1?(00(：13)3 7.09 - 7.03 (111，11〇，6.97- 6-94 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3-17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.73 J = 6.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 -!· 63 (m, 4H), 1. 48 (s, 9H)。 MS (ESI ) : 31 7. 2 (M + l )。 4_(6~溴-3, 4-二氫喹啉_1(2扪_基）哌啶羧酸第三丁酯 將4-(3,4 -二氫喧琳-1(2H)_基）旅°定-1-幾酸第三丁 面旨（0. 8 5 g，2. 69 mmol)於15 mL DMF之溶液冷卻至〇。〇， 然後滴加 NBS (478 mg，2.69 _〇1)於 12 mL DMF 處理。 將反應於〇。(：攪拌攪拌1小時，然後以1 〇〇 mL H2〇處理。 將此懸浮液以2 X 7 5 in L乙酸乙S旨萃取。將合併之有機 1084-9535-PF 227 200902003 層以濃鹽水沖洗（2 x 5 0 mL)，以硫酸納乾燥、過遽並濃 縮以得一淡棕色油。將此殘渣施以矽膠層析，使用B i otage 純化系統（2 5 + M管柱，〇 - 2 0 %乙酸乙酯/己烷超過1 〇管 柱體積）得到黏性油，固體化以得一白色固體（852 mg, 80· 4%)。'H-NMR (CDCh) δ 7. 10 (dd，J = 2. 4 Ηζ，8· 7 Hz， 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m，2H)，3.71 - 3.64 (m，1H), 3.14 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 4H), 1. 47 (s，9H)。 MS (ESI)·· 395. 1 及 377. 1 (M+l)。 4-(6-胺基-3, 4-二氫喹琳-1( 2H)-基）哌咬-1-羧酸第三丁 酯 將 Pd2(dba)3 (29 mg，0.032 mmol)於 2 mL 無水 THF 之懸浮液，以PtBua (400 pL 10% wt於己烷溶液，〇. 13 mmol)處理’並於室溫攪拌5分鐘。對此混合物添加第三 丁基4-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-1 (2H)-基）吡咯啶-1-羧酸酯 (250 rog，0_ 63 mmol) ’再加鋰六甲基二矽氮烷（1. 3 mL 1 Μ溶液於THF，1_ 3 mmol)。將得到之暗棕色懸浮液於95 °C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並以5 m 1的1Μ四 丁基氟化銨溶液於THF處理，然後於室溫攪拌30分鐘。 將此混合物於乙酸乙酯（1 〇 〇 mL)及hO (2 0 mL)之間分層。 萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以 得一暗棕色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用 1084-9535-PF 228 200902003 2.5% 2M NH3於曱醇/ CH2C12以得一黏性暗棕色殘渣（160 mg, 76. 6%)。]H-NMR (CDCh) δ 6. 56 (d，J = 8· 4 Hz，1H)， 6.48 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1. 76 - 1. 55 (m, 4H), 1. 47 (s，9H)。 MS (ESI): 332_ 2 (M+l， 100%)。 實施例4 8
3-(7-溴-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-1-基）吡咯啶 -1-羧酸第三丁酯（1):見實施例 46有完整實驗細節及 光譜數據 3-(7-胺基-2, 3,4, 5-四氳-1H-苯并[b]氮呼-1-基比咯啶 -1-羧酸第三丁酯（2): 1084-9535-PF 229 200902003 將 Pd2(dba)3 (0. 13 g，〇· 145 mmol)及 PtBu3 (1· 76 mL， 〇_ 581 _〇1，10% wt於己烷）於無水THF (5 mL)之懸浮液， 以化合物 1 (1. 15 g，2. 908 mmol)於 THF (15 mL 溶液處 理’再以 Li HMDS (5. 81 mL，5. 817 mmol, 1 M 溶液於 THF) 於室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱至1 〇 〇 C並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以TBAF (5 mL，1 Μ溶液於THF)處理並攪拌20分鐘。將反應物以水 稀釋（25 mL)並將產物萃取入醚（3 X 50 mL)及將該合併有 機部乾燥（N a2 S 04)並濃縮以得一暗棕色殘渣。將該粗製產 物於矽膠上管柱層析純化（2 N NH3於曱醇：CHsCh，2 : 98) 以得化合物2 (0. 96 g，定量）泡沫。(CDCh) δ 6. 77 (d, 1Η, J - 8.1 Hz), 6.52-6.44 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3. 32-3. 09 (m, 2H), 2.85-2.77 U， 2H)， 2.70-2.62 (m， 2H), 2.14-2.04 (ra, 1H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); ESI-MS (m/z, %)： 332 (MH + , 49 ), 276 ( 1 00 ) 第三丁基3-( 7-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-2, 3, 4, 5-四氫 -1H-苯并[b]氮呼-1-基）吡咯啶-1-羧酸酯（4): 將化合物2 (0. 94 g，2. 836 _〇1)於無水乙醇（25 mL) 之落液’以化合物3 (1.61 g，5· 672 _〇1)處理並於室溫 攪拌整夜（16 h)。將反應混合物以飽和NaHC〇3溶液（50 mL) 稀釋’並萃取入CH2CI2 (2 X 50 mL)。將合併之有機部以 濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發，並將粗 製產物以管柱層析純化（2 N關3於MeOH: CH2C12, 2.5: 1084-9535-PF 230 200902003 97_5)以得化合物 4 (1.05 g，85°/〇 泡沫。4 匪 R (CDCh) δ 7. 44-7· 36 (m, 2H)，7. 07 (dd，1H，J = 3. 6，5. 1 Hz), 6. 93 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6. 80-6. 72 (m, 2H), 4. 85 (brs, 2H), 4. 03-3. 97 (m, 1H), 3.75-3.48 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)，1.46 (s，9H); ESI-MS (m/z，％): 441 (MH + , 100)。 1^-(卜〇比咯啶-3-基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[1)]氮呼-7-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（48): 將化合物4 (0. 8 g，1. 81 5 mmol)於甲醇（10 mL)之溶 液，以1 N HC1 (1 0 mL)處理，並將此混合物回流30分鐘。 將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於水（1 〇 mL) ’過濾並洗滌。將水蒸發以得化合物48 (0. 7 g，93%) 固體。咜 NMR (DMS0-A) δ 11· 44 (s，1H)，9. 78-9· 65 (m， 3H), 8.78 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20-7.08 (in, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3. 38-3. 26 (m, 1H), 3. 17-2. 90 (m, 4H), 2. 76 (brt, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 4H); ESI-MS (m/z, %)： 341 (MH+, 38), 272 (1 00)； ESI-HRMS計算值，針對CigH25N4S(MH +，游離鹼），計算值： 341· 1794;觀察值：34i 1801; HPLC 純度：98_ 2〇 %面積。 實施例49 1084-9535-PF 231 200902003
3-(吲哚啉-1-基）吡咯啶-卜羧酸第三丁酯（2): 將化合物 1 (1_88 mL，16.782 mmol)、N-Boc-3-b比口各 π定酉同（3_73 g，20.139 mmo 1)於無水甲醇（20 mL)之溶液， 以乙酸（2.37 mL，41.956 mmol)再以 NaCNBHs (1.26 g, 20.139 mmol)於0°C處理。將反應物帶至室溫並授拌3乜。 將反應以1 N NaOH溶液（1〇〇 mL)鹼化並將產物萃取入 CH2C12 (3 X 25 mL)。將合併之 CH2Cl2 層乾燥（Na2S〇〇 並將 溶劑蒸發以得粗產物。將粗產物以管柱層析純化（乙酸乙 西旨：己烧，1:9)以得化合物2 (4.2 g，87%)聚。_ (CDCh) δ 7· 08-7. 02 (m，2H), 6· 66 (t，iH，j = 7 5 Hz) 6 · 4 9 (d，1Η，J = 7 · 8 Η z )，4 17 - 4 0 5 Γ m ，4. W 4. (m，1H)，3· 70-3. 51 (m, 2H), 3. 47-3. 37 (m, 4H) 2 95 it 〇u 叫’ i yiD U，2H，J = 8. 4 Hz) 2.18-1.99 (m, 2H), 1.46 (s 9H)· ESI Me yn;, JibI~MS (m/z, %)： 289 (MH+, 16)，233 ( 1 00)。 3-(5-溴吲哚啉-1-基）吡洛咬q 羧酸第 酯（3)
1084-9535-PF 232 200902003 將化合物 2 (4. 15 g，14. 390 mmol)於無水 DMF (30 mL) 之溶液，以 NBS (2. 56 g，14. 390 mmol)於無水 DMF (20 mL) 於0°C處理，將得到之溶液於同溫攪拌3 h。將反應物以 水稀釋（150 mL)並將產物萃取入乙酸乙酯（3 X 30 mL)。 將合併之乙酸乙酯層以水（2 X 25 mL)、濃鹽水（25 mL)洗 滌並乾燥（NasSO4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純 化（乙酸乙酯：己烷，1:4)以得化合物3 (5.12 g，97%) 漿。丽R (CDC10 δ 7. 18-7. 07 (m，2H)，6. 33 (d，1H， J = 8.7 Hz), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.68-3.26 (m, 6H), 2.94 (t, 2H, J = 8. 1 Hz), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)； ESI-MS (m/z, %): 390 (MNa+, 6), 368 (MH + , 3), 313, 311(100)。 3-（5-胺基吲哚啉-卜基）吡咯啶_i_羧酸第三丁酯（4):
將 Pd2(dba)3 (0.124 g, 0.136 _〇1)及 PtBiu (1.65 mL，0. 544 mmol, 10% wt 於己烷）於無水 THF (5 mL)之懸 浮液’以化合物 3 (1.0 g, 2.722 mmol)於 THF (15 mL) 之溶液，再以 LiHMDS (5.44 mL，5.445 mmol, 1 M 溶液 於THF)於室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱 至1 〇〇。(：並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以 TBAF處理（5 mL，1 Μ溶液於THF)並攪拌20分鐘。將反應 物以水稀釋（25 mL)並將產物萃取入醚（3 X 30 mL)及將該 合併有機部乾燥（NhSO4)並濃縮以得一暗棕色殘渣。將粗 製產物以管柱層析純化（2 n ·3於曱醇：CH2CI2，3: 97) 以知化合物 4 (0. 68 g，82%)泡沫。ESI-MS (m/z，％): 304 1084-9535-PF 233 200902003 (MH+, 16)，248 ( 1 00)，134 (25) 3-(5-(嗟吩-2-叛醯亞胺醯胺）弓丨鳴琳- l-基）D比洛咬-i-竣 酸第三丁酯（6): 將化合物4(0.65运，2.142 111111〇1)於無水乙醇（15 1111〇 之溶液’以化合物5 (1.22 g，4.284 mmol)處理並於室溫 攪拌整夜（1 6 h)。.將反應混合物以飽和NaHCOs溶液（5〇 mL) 稀釋，並萃取至CihCh (2 X 50 mL)。將合併之有機部以 濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發，並將粗 製產物以管柱層析純化（2 N NH3於甲醇：CH2C12，5: 95) 以得化合物 6 (0.68 g，77%)泡沫。4 NMR (DMS0-A) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J = 3. 6, 4.9 Hz), 6.79 (brs, 1H), 6.71 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 4.89 (brs, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3. 68-3. 35 (m, 6H), 2. 93 (t, 2H, J = 8. 1 Hz), 2. 14-2. 04 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, %): 413 (MH + , 100) N-(1-(吡咯啶-3-基）吲哚啉-5-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 '(49): 將化合物6 (0.35 g, 0.848關〇1)於甲醇（1〇 mL)之 溶液，以1 N HC1 ( 1 0 mL)處理，並將此混合物回流30
分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物溶於 水（1 0 mL)、過濾並洗滌。將水蒸發以得化合物49 (〇. 3 g， 92%)固體。WNMRCDMSO-A)511.25(s，1H)，9.82-9.60 (m, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J 1084-9535-PF 234 200902003 =8. 4 Hz), 4. 39-4. 35 (m, 1H), 3. 56-3. 06 (m, 6H), 2.96 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.18-2.00 (m, 2H); ESI-MS (ra/z, %): 313 (MH + ,游離鹼，100)，244 (61 ); ESI-HRMS 計 算值，針對CuH21N4S (MH + ,游離鹼），計算值：313. 1481; 觀察值：313.1473; HPLC 純度：94. 05%面積。 實施例50
第三丁基 3-(5 -溴吲哚琳-1-基）吡洛咬-1-羧酸酯（1): 見實施例49有完整實驗細節及光譜數據 5 -溴-1-(n比洛咬-3-基）°引哮琳（2): 將化合物1 (3.0 g, 8.168 mmol)於甲醇（25 mL)之溶 液，以1 N HC1 (25 mL)處理，並將此混合物回流1 h。 將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製產物以1 N NaOH 溶液鹼化（pH〜14)並將產物萃取入CH2CI2 (3 X 25 mL)。 將合併之ClhC 12層乾燥（NazSCh)並將溶劑蒸發以得化合物 2 (1.75 g，80%)漿。1H NMR (DMS0-A) δ 7.12-7.06 (m， 2H), 6. 45 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 4. 0 0-3. 92 (m, 1H), 3. 34 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2. 96-2. 66 (m, 7H), 1. 92-1.80 (m, 1084-9535-PF 235 200902003 1H), 1. 6 9-1. 60 (m, 1H) ; ESI-MS (m/z, %) : 26 7, 26 9 (MH + , 100) 5 -漠-1-(1-甲基e比略唆-3-基）〇弓丨喘喻（3): 將化合物2 (1.0 g, 3.743 mmol)於無水甲醇（10 mL) 之溶液’以 HCH0 (0.36 g, 4.491 mmol, 37%於水），再以 乙酸（0.53 mL，9.357 mmol)及 NaCNBEU (0.28 g，4.491 mmo 1)於室溫處理’並將此得到之混合物攪拌整夜（14 h)。 將反應以2 N NaOH溶液鹼化（50 mL)並將產物萃取入CH2CI2 (2 X 25 mL)。將合併之有機層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾 燥（NazS〇4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 Μ ΝΗ3於曱醇：CH2C12，5:95)以得化合物 3 (0.7 g, 66.6%) 漿。1H NMR (CDCh) δ 7.12-7.08 (m，2H)，6.35 (d, 1H， J = 9.0 Hz), 4.19-4.10 (in, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2. 70-2. 63 (m, 3H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.93-1.81 (in, 1H); ESI-MS (m/z, %): 281, 283 (MH + , l〇〇) 卜（1-甲基吡咯啶-3-基）吲哚啉-5-胺（4): 將 Pd2(dba)3 (〇· 1 g, 〇· 113 mmol)及 PtBm (1. 38 mL, 0· 455 _〇1，10% wt於己烷）於無水THF (3 mL)之懸浮液， 以化合物 3 (0.64 g，2.276 mmol)於 THF (7 mL)之溶液， 再以 LiHMDS (4_55 mL, 4.552 _〇1，1 Μ 溶液於 THF)於 室溫處理。將得到之暗棕色混合物於密封管加熱至1 〇 〇。匚 並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以1 n HC1 溶液（5 mL)處理並攪拌20分鐘。將反應以2 N NaOH溶液 1084-9535-PF 236 200902003 (25 mL)驗化，並將產物萃取入CH2Cl2 (3 χ 2〇 mL)及將 該合併有機部以濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶 劑蒸發’將粗製產物於矽膠上管柱層析純化（2 N NH3於
MeOH: CH2C12，5: 95)以得化合物 4 (〇· 44 g，89%)漿。沱 NMR (DMSO-i/e) δ 6.38 (s, 1H), 6.30-6.23 (m, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.14 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2. 68 (t, 2H, J = 8. 1 Hz), 2. 56-2. 50 (m, 3H), 2.37-2.29 (in, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 218 (MH + , 100) N-(l-(l -甲基吡咯啶-3-基）吲哚啉_5_基）噻吩-2_羧酿亞 胺醯胺（50): 將化合物4 (0.4g, 1.840 mmol)於無水乙醇（1〇 mL) 之溶液，以化合物5 (1. 04 g, 3. 681 mmol)處理並於室溫 授拌整夜（16 h)。將反應混合物以飽和NaHC〇3溶液（25 mL) 稀釋’並萃取至ClhCl2 (2 X 25 mL)。將合併之有機部以 濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發，並將粗 製產物以管柱層析純化（2 N NIL·於MeOH: CHUCh，5: 95) 以得化合物 50 (0.43 g，72%)固體。沱 nmr (DMS0-A) δ 7.68 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz), 6.62 (s, 1H), 6. 52-6. 48 (m, 2H), 6. 32 (brs, 2H), 4. 16-4. 08 (m, 1H), 3. 32-3. 24 (m, 2H), 2. 81 (t, 2H, J , 8> j Hz), 2. 63-2. 55 Cm, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.97 (m，1H)，1. 82-1. 71 (m，1H) ; ESI-MS (m/z，％) : 327 (MH +， 1084-9535-PF 237 200902003 100)’ 244 (83); ESI-HRMS 計算值，針對 Ci8H23N4S (MH + ), 計算值：327. 1637;觀察值·· 327. 1650; HPLC 純度： 95. 54%面積。 實施例51
1-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）-2-氣乙酮 將 6-漠-1，2,3,4-四氫喹啉（2.09 g，9.85 mmol)於 5 5 mL甲苯之溶液，以2-氣乙醯基氯（〇. 863 mL，10. 84 mmo 1)滴加處理1 〇分鐘。將得到之懸浮液於室溫攪拌1 · 5 小時然後於9 5 °C加熱3 0分鐘。冷卻至室溫後，將該黃色 /谷液以2 0 mL乙酸乙酯稀釋，並以25 mL之飽和重石炭酸納 水溶液處理。將此混合物倒入一分液漏斗。將有機層分 離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物以快速層析 於石夕膠上純化，使用30%乙酸乙酯：70%己烷作為洗提劑。 於減壓乾燥後，得一白色固體（產量：2. 4g，84%)。1h_nmr (CDCh) δ 7. 35 - 7. 33 (πι, 3Η), 4. 19 (s, 2Η), 3. 80 (t,
J - 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 -1· 98 (m， 2H)。 1084-9535-PF 238 200902003 1- (6-溴-3,4-二氫喹啉_1(211)_基）_2-(己基（甲基）胺基） 乙酮 將1-(6 ->臭-3,4 -二氫喧你-1(2H) -基）- 2-氯乙酮（1 g，3.47 mmol)及蛾化鉀（0.115 g，0.693 mmol)於 1〇 mL THF之懸浮液’以舲甲基乙胺（1_ 786 mL，20. 79 _〇ι)處 理。將此混合物於室溫攪拌2小時然後於65°C加熱1小 時。將此混合物濃縮，並於ChCl1 (100 inL)及飽和碳酸 氳鈉（25 inL)之間分層。萃取之後，將有機層分離，以硫 酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一淡棕色殘渣。將殘渣施以快 速層析於矽膠上’使用5% 2M NH2於曱醇/95% CH2C12以得 一淡棕色殘渣（1.0 6§，98%)。4-關1?(^〇(：13)5 7.52-7.40 (br s, 1H), 7.30 - 7.27 (in, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2. 50 (quart, J = 7. 2 Hz, 2H), 2. 30 (s, 3H), 1. 96 (quint, J - 6 6 H z，2 H)，1 · 0 3 (t，J = 7. 2 H z，3 H )。M S (E SI) · 311· 1 及 313.1 (M+l，100%)。 1084-9535-PF 239 1 (6-漠-3,4-二氫啥琳-1(211)-基）-^乙基-[^-甲基乙胺 將1-(6-溴-3,4-二氫喹啉-1(211)-基）-2_(乙基（曱基） 胺基）乙酮（1.05 g，3.37 mmol)於 THF (1〇 mL)之溶液 冷卻至 0°C，然後以 BH3 於 THF (1Μ)(33 7 ηιϊ 2 處理。使該澄清溶液回溫至室溫並且於此溫度授摔3天。 將此混合物冷卻至0 °C ’並以小心滴加曱醇（5)處理。 攪拌15分鐘後’將此混合物濃縮至乾，然後溶於甲醇（25 200902003 mL)並再次濃縮。將殘渣溶解於25 mL曱醇並加熱回流5 小時，然後於室溫授拌整夜。將反應物濃縮至乾以得一淡 黃色殘渣。將殘渣施以快速層析於矽膠上，使用5% 2M NH3 於 MeOH / 95% CH2CI2 以得一無色殘逢（〇. 89 g，89%)。 Ή-NMR (CDCh) δ 7. 09 (dci, J = 1. 8, 6. 6 Hz, 1H), 7. 02 -7.01 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.36 (t, J =5.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 4. 2 Hz, 2H), 2.70 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m，2H), 1.06 (t，J = 5.4 Hz, 3H)°MS (ESI): 397. 1 及 399. 1 (M+l, 100%)。 1-(2-(乙基（甲基）胺基）乙基）-1,2，3, 4-四氫啥琳-6-胺 將 2-(6 -溴-3, 4-二氫喧 ^-1(211)-基）-N -乙基-N-甲 基乙胺（ 5 00 mg, 1.682 mmol)於 THF (15 mL)之溶液，以 參（二苄叉丙酮）二把（0) (77 mg, 0.084 mmol )，再以三 第三丁基膦於己烷（10%wt) (0.612 mL, 0.202 mmol)處 理。將得到之紫色混合物，以Li HMDS (六甲基二矽胺基 鋰）、1M於THF (5.05mL，5.05 _〇1)處理。將反應小瓶 密峰，並將暗色混合物於9 0 °C加熱2小時。將此混合物移 到125 mL燒瓶，冷卻至0°C，並以10 mL的2N HC1溶液 處理。攪拌10分鐘後，將此混合物以1N NaOH鹼化，並 以2 X 75 mL CH2C12萃取。萃取之後，將合併的有機層以 硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗色殘渣。將殘渣施以快 速層析於矽膠上，使用2· 5%甲醇/ 97. 5% CthCh，接著 1084-9535-PF 240 200902003 5% 2M NHs於甲醇/ 95% CH2CI2以得一暗標色殘渣（351 mg, 89%)。i-NMR (CDCI3) δ 6. 49 - 6. 48 (2H), 6. 41 (br s, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3. 2 0 (br s, 2H), 2. 68 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2.5 6 -2.43 (in, 4H), 2.28 (s, 3H), 1-95 - 1.87 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7. 2 Hz，3H)。MS (ESI): 234.2 (M+l)。 ^(1-(2-(乙基（甲基）胺基）乙基）-1，2,3,4-四氫喹啉-6- 基）噻吩-2-羧醢亞胺醯胺（51 ) 將卜（2-(乙基（甲基）胺基）乙基）2, 3, 4_四氫喹琳 -6-胺（335 mg，[436 _〇1)於乙醇（15 mL)之溶液，以曱 基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（819呢，2 87 部分處理。將此混合物於室温攪拌整夜。將此混合物於 飽和NaACh溶液之間分層。 之間分層。萃取之
1 0 0 in L C Η 2 C12 及 2 0 in L 後，將有機層分離，以 2· 20 (s, 3H), 1. 87 - 1. 80 (m, z，3H)。MS (ESI) : 343.2 (M + 1)。 Cl9H27N4S(MH + ): 343· 1 950，觀察
1084-9535-PF 241 200902003 值：343.1946. 實施例 52
8-氟-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮 對一攪拌中之8-氟-3, 4-二氫喹啉-2 (1H)-酮（見實施 j 例41細節）（2 g，12.11 mmol)於硫酸（12 ml)之溶液，冷 卻至-5°C，添加硝酸，為(〇_565 ml，12.li _〇1)於 水之1 :1溶液。將反應混合物於_ 5 C授掉2 0分鐘，然後藉加 冰淬冷，沉澱產物以過濾收集。將灰白固體溶解於二氣甲 烧、乾燥、過濾並濃縮，及於矽膠上層析，使用〇 — 1 〇 %乙酸 乙酯於二氯甲烷作為洗提劑，以得所望8-氟-6-硝基-3,4- 二氫喹琳-2( 1H)-蜩（2. 33 g，11 · 09 _〇1，92 %產量）。j NMR (DMSO-i/e) δ 10.73 (brs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.02 (m，1H)，3·08 (t，.J = 7.5 Hz，2H), 2.57 (t, J = .7.5 1084-9535-PF 242 200902003
Hz, 1H) 8 -氟-6-靖基-1，2, 3, 四氫喧琳 對授拌中之8-說-6 -硝基-3,4-二氫喧琳-2(1}〇-酮 (950 mg’ 4.52 mmol)於四氫呋喃（5 mi)之溶液，添加硼 炫—四氮咬喃錯合物U5· 2 ml, 45. 2 mmol)於THF之溶液。 將反應混合物熱至回流温度整夜。然後將反應混合物冷卻 至0 C並以甲醇淬火。將該經淬火之混合物於真空濃縮、 再溶於曱醇及再濃縮，然後回流於甲醇2h。將此混合物濃 縮於石夕膠上，並層析，使用0 — 20%乙酸乙酯於己烷。iHNMR (DMSO-i/a) δ 7. 77-7. 71 (m, 1H), 7. 73 (m, 1H), 7. 31 (brs, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.85-1. 77 (m, 2H) 2-(8-氟-6-硝基-3,4-二氫喹啉-1(21〇-基）^-二甲基 乙胺 對一攪拌中之8-氟-6-硝基-1，2, 3, 4-四氫喹啉（670 mg，3. 42 mmol)於二曱基甲醯胺（15 ml)之溶液，冷 卻至 0°C ’ 添加氩化鈉，60% (437 mg, 10.93 mmol)，同 時劇烈攪拌。當起泡消退，加入2-氣二曱基乙胺氯 化氫（984 mg，6. 83 mmol)，並將該反應混合物（暗紅）於 室溫搜拌。2小時後，無產物觀察到，故將反應加熱至9 〇 。(：並且攪拌。1 h後，TLC顯示反應完成。然後將此混合 物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（3X)。將合併 1084-9535-PF 243 200902003 之有機相以1 : 1水：濃鹽水（2χ)，接著濃鹽水（ΐχ)洗滌。 將有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於0% (2M NH3 於甲醇）於1:1乙酸乙酯：二氯曱烷，得到所望2-(8-氟-6-
硝基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）-N，N-二曱基乙胺（514 mg, 1. 923 mmol，56· 3 %產量）。NMR (DMSO-A) δ 7· 77 (dd，J =15 Hz, 2. 7 Hz, lH)；7.72(m, lH)；3.55-3.48 (m, 2H); 3.43-3.39 (m, 2H); 2.78-2.74 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H); 2.16 (s，6H); 1.88-1.79 (m, 2H)°ESI-MS (m/z, %): 268 (MH+, 100); 223 (5) 2-(8-氟-6-硝基-3, 4-二氫喹._1(2H)_基）乙基（曱基）胺 曱酸苯酯 對一授拌中之2-(8-氟-6-硝基-3, 4_二氫喹啉 -1(2H)-基）-N，N-二甲基乙胺（5〇〇 mg，1871 mm〇1)於二 氯甲烷（8 ml)之溶液，於室溫緩慢地經由針筒滴加氯甲 酸苯醋（0· 352 ml，2· 81 mmol)。將得到之溶液於室溫搜 拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋及碳酸鉀（dilu1；e)並 以二氯甲烧萃取（3x) °將合併之有機相乾燥、過渡並濃 縮，然後層析於〇 — 5 0 %乙酸乙酯於己烧，得到所望苯基 2-(8-氟-6-硝基4-二氫喹啉基）乙基（曱基）胺 曱酸酿（576 呢，1.543 _〇1，82%產量）。麵（1)請_^6) δ 7.85-7.76 (m， 1H); 7.75-7.70 (m， 1H); 7.34 u，】 =7 Hz, 1H); 7.22-7.16 (m, 1H)； 6.99-6.95 (m, 2H); 3.77-3.65 (m，3H); 3.60-3.54 (m，1H); 3 43 (t, 了 = 1084-9535-PF 244 200902003 5.5 Hz, 2H); 3.02, 2.93 (2s, 3H)； 2.75 (t, J = 5.8, 2H); 1. 90-1· 81 (m， 2H) 。 ESI-MS (m/z， ％): 374 (MH+, 100) 2-(6-胺基-8-氟-3, 4-二氫喹啉-l(2H)-基）乙基（甲基）胺 甲酸苯酯 對一攪拌中之2-(8-氟-6-硝基-3, 4-二氫喹琳 -1(2H) -基）乙基（曱基）胺甲酸苯西旨（560 mg, 1.500 mmol) 之溶液，添加纪於活性碳上，10 wt % (160 mg, 0.150 mmo 1)。將得到之懸浮液於室溫於氫氣氣球壓力氛圍氫攪 拌。3 h後，大多數起始的材料被消耗，由於存在少量雜 質，反應停止。將反應混合物經由一石夕藻土塾過渡、濃縮 以得一棕色油。將殘渣乾燥，並直接使用在接續的反應。 付到粗製產物本基 2_(6_胺基-8-氣~3,4_二氮啥琳 -1(2H)-基）乙基（甲基）胺甲酸酯（449 mg, 1.308 mmol, 87 %產量）。NMR (DMSO-A) δ 7. 40-7. 35 (m, 2H); 7· 23-7. 17 (m, 1H); 7.10-7.05 (m, 2H); 6.19 (d, J = 14 Hz, 1H)； 6.06 (s, 1H); 4.85-4.72 (m, 2H); 3.57-3.53 (m, 1H); 3.46-3.42 (m, 1H); 3.13-2.93 (m, 4H); 3.07, 2.95 (2s, 3H); 2.57 (t，J = 6.3 Hz, 1H); 1.74-1.65 (m，2H)。 ESI-MS (m/z, %): 344 (MH+) 2-(8-氟-6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二氳喹啉 -1(2H)-基）乙基（甲基）胺甲酸苯酯（52) 對一攪拌中之2-(6-胺基-8-氟-3, 4-二氫喹啉 1084-9535-PF 245 200902003 -1(2H)-基）乙基（甲基）胺甲酸苯酯（426 mg，1·241 mmol) 於乙醇（1 2 m 1)之溶液，添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸 酯碘化氫（ 708 mg，2. 481 mmol)。將反應混合物於室溫 於氬氣中攪拌整夜。將反應混合物接著以水及碳酸鈉稀 釋，然後以二氣甲烷（3x)萃取。將合併之有機相乾燥、 過濾並濃縮，然後層析於40-1 00%乙酸乙酯於己烷，得到 所望2-(8 -氣- 6- (°塞吩-2-竣醯亞胺醯胺）-3, 4 -二氫喹琳 -K2H)-基）乙基（甲基）胺曱酸苯酯52 (422 mg， 0.933 mmol, 75 %產量）。NMR (DMS0-i/6) δ 7. 74-7. 71 (m，1H); 7.59-7.57 (m, 1H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.23-7.18 (m, 1H); 7.14-7.07 (m, 3H); 6.50-6.42 (m, 3H); 6.37 (s, 1H); 3.62 (t, J = 6 Hz, 1H)； 3.51 (t, J = 6 Hz, 1H)； 3.30 (t，J = 6 Hz, 1H); 3.23(t，J = 6Hz，1H); 3.15-3.09 (m, 2H)； 3.09, 2.97 (2s, 3H)； 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H)； 1.83-1.75 (m，2H)。EI-MS (m/z, %): 452 (M +，8); 288 (60); 179 (100) 卜（8-氟-1-(2-(甲基胺基）乙基）_1，2,34_四氫喹啉_6_ 基）噻吩-2-鲮醯亞胺醯胺 對一授拌中之2-(8-氟-6-(噻吩-2_羧醯亞胺醯 胺）-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基（甲基）胺甲酸苯酉旨 U00 mg，〇.884態〇1)於乙醇（11 ml)之溶液，添加氫氧 化鈉（354 mg，8.84 mm〇l)於水（5·5 ml)之溶液。將得到 之混合物授拌回流，並以TLC監視。3以，反應混合物 顯示形成一些產物，及一些起始的材料。由於形成一些副 1084-9535-PF 246 200902003 產物’反應中止，以水稀釋並以二氯曱烷萃取（3x)。將合 併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後層析於〇_ i 〇% (2M NH3 於MeOH)於二氣甲烷，得到所望n-(8-氟-1-(2-(甲基胺 基）乙基）-1，2, 3,4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯 胺（67 mg，〇. 202 mmol，22· 80 %產量）。NMR (DMS0-A) δ 7. 71 (d, J = 3, 1H); 7. 58 (d, J = 5 Hz, 1H); 7. 07 (dd, J = 5 Hz, 3 Hz, 1H); 6.48-6.43 (m, 2H); 6.41 (brd, J = 15 Hz, 1H); 6. 34 (s, 1H); 3. 0 9 (m, 4H); 2.73-2. 64 (m, 4H)； 2. 31 (s, 3H); 1. 77-1. 72 (m, 2H) 〇 EI-MS (m/z, %)： 332 (M+, 9), 288 (100) N-(8 -氟-1-(2-(曱基胺基）乙基）-1,2,3,4-四氛啥琳- 6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫 對一攪拌中之N-(8-氟-1-(2-(甲基胺基）乙 基）-1，2,3,4-四氳喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（57 mg, 0· 171 mmol)於曱醇（3 ml)之溶液，添加氣化氫，1M於 二乙醚（0 · 514 m 1, 0. 51 4 mmo 1)。將得到之溶液濃縮以得 所望N-( 8-氟-1-(2-(曱基胺基）乙基）-1，2, 3, 4-四氩喹啉 -6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫（69 mg，0. 170 mmol, 9 9 %產量）。NMR (DMS0-A) δ 9. 79 (s，1H); 9. 13 (brs， 2H); 8.84 (s, 1H); 8.16 (d, J = 4.8 Hz); 7.37 (t, J =4.3 Hz, 1H); 7.14 (d, J - 14 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 3.47-3.40 (m, 2H); 3.24-3.18 (m, 2H); 3.18-3.10 (m, 2H); 2. 76 (t, J = 6 Hz, 2H); 2. 58 (t, J = 5. 1 Hz, 3H); 1. 85-1. 78 (m，2H)。 EI-MS (m/z, %) : 332 (M +，9) ; 288 1084-9535-PF 247 200902003 (100)。 HRMS 計算值，針對 C17H21FN4S (M+) ’ 計算值： 332. 1477，觀察值：332. 1471. HPLC 純度：95%. 實施例 5 3
卜（2-(二乙基胺基）乙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮 將 6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮'（2 g，10. 41 _〇1)， 2一（二乙基胺基）乙基氯氯化氫（2. 69 g, 15. 61 mmol )，及 碳酸鉀（6.47 g，46.8 mmol)於DMF (25 mL)之懸浮液，於 室溫攪拌3天。將此混合物以水稀釋（5 〇 mL )，然後萃取入 乙酉文乙自曰（2 X 75 mL)。將合併之有機層以濃鹽水沖洗（2 X 20 niL)，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得一黏性黃色殘渣。 將殘渣施以快速；a ^ / 曰析於石夕膠上’使用2. 5% 2M NH3於曱私/ 9 5彳C Η 2 C 1 2減壓乾蜂你p 廿Λ· 17 〇 〇/、。 也各後侍一黃色固體（2. 35 g， 78%) Ή-NMR (CDCh) δ 8 1 ς (αΑ τ ηβ «· 15 (dd, J - 2. 7, 9.0 Hz, 1Η), 8. 06 -
8. 05 (m, 1H), 7 〇n 7 〇r . τ n Q • d0 - 7. 25 (m，1H)，4. 09 (t，J = 6. 9
Hz, 2H), 3.00(+ τ _ R n IT on , 、τ，J - 6.9 Hz, 2H), 2.73 _ 2.60 (m，
1084-9535-PF 248 200902003 8H), 1. 03 (t, J = 7.2 Hz, 6H) 1. Devita et al, W003/045313 #,#-二乙基-2-(6-硝基-3,4_二氫喹啉—1(211)_基）乙胺 將1-(2-(二乙基胺基）乙基）_6_硝基-3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（1 g， 3.43 mmol)及 1M BH3於THF (17.16 ml, 1 7. 1 6 mmol )之溶液於室溫攪拌整夜。之後，將反應物冷 卻至0°C，然後小心滴加甲醇（25 mL)處理。將此混合物於0 °C攪拌1 〇分鐘’然後以渦流蒸發器濃縮以得一黃色固體。 將此化合物溶於40 mL甲醇並加熱回流3小時。冷卻後，將 溶劑蒸發’及將得到之黃棕色殘渣施加於快速層析於矽膠 上’使用5% 2M NEU於甲醇/ 95% CH2Ch以得一亮黃色殘渣 (0.87 g，91%)。'H-NMR (CDC13) δ 7. 96 (dd，J = 2, 7, 9.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9. 〇 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 6.3
Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m，6H), 1.99 - 1.91 (m, 2H) 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 6H)〇MS (ESI): 278.2 (M+l) 1-(2-(二乙基胺基）乙基）-1，2, 3, 4-四負^喧淋-6-胺 將Μ 二乙基-2-(6 -硝基-3, 4 -二氫喧琳-1(2H) -基） 乙胺（0.85g，3.06 mmol)及鈀-碳，10% wt(0. 163 g，〇 153 mmo 1)於乙醇（30 mL)之懸浮液，於室溫於氫氣氣球中授掉 整夜。將此混合物經由一石夕藻土墊過滤。將此石夕藻土塾以 2 0 mL甲醇沖洗。將濾液濃縮，並將殘渣施以快速層析於石夕 1084-9535-PF 249 200902003 膠使用5% 2M NH3於曱醇/ 95% ClhCUw得一暗棕色殘渣 (685 mg，90%)。W-NMR (CDC13) δ 6. 63 - 6. 32 (m，3H)， 3.37 - 3.23 Cm, 4H), 2.74 - 2.56 (m, 8H), 1.93 (t, J 二 5.7 Hz’ 2H)，1. 08 (t，J = 7. 2 Hz, 6H)。MS (ESI): 248.2 (M+l) N-( 1-(2-(二乙基胺基）乙基）-l，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻 吩-2-羧醯亞胺醮胺（53) 將1-(2-( —乙基胺基）乙基）-1，2，3, 4 -四氮哇淋-6-胺 ( 670 mg，2. 71 mmol)於乙醇（25 mL)之溶液，以甲基噻吩 -2-碳醢亞胺硫羰酸酯碘化氫（1 545 mg，5.42 mmol) 一部分 處理。將得到之懸浮液於室温攪拌整夜。將此混合物濃縮， 然後於150 mL CH2CI2及40 mL飽和Na2C〇3溶液之間分層。 萃取之後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以 得一黃掠色殘渣。將殘逢施以快速層析於石夕膠上，使用 2.5-5% 甲醇 / 97.5-95% CHzCL·接著 5% 2M NH3於曱醇/95% CH2C12以得一暗黃色殘渣，於減壓乾燥後固體化（670 mg of 53，69. 4%)。l-NMR (DMS0-d6) δ 7. 67 (d，J = 3· 0 Hz, 1H)， 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3. 6, 4.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 3H), 5.76 (br s, 2H), 3.32 -3.25 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 6H), 1.86 - 1.82 (m，2H)，0.97 (t，J = 6.9 Hz, 6H)。 MS (ESI)·· 35 7.2 (M+l)。ESI-HRMS 計算值，針對 C2〇H29N4S(MH + ): 357. 21 07 > 觀察值：357. 21 1 0· 1084-9535-PF 250 200902003 實施例 54
N NaBH(OAo)3, AcOH H 1 2二氮乙筑
N-B〇C
DMF
NBS
Pd2(dba)3，pfBu3 LiHMDS.THF
Boo 'N Boo
H2N
-'N
Boc
NH.HI 5 / S
EtOH
IX>
MeOH.回流
1N HCI
NH
64
N 2HCI
Boc 第三丁基4-(吲哚啉·_卜基）哌啶_卜羧酸酯（2): 將吲哚啉1 (2.0 g，ΐ6·78 _〇1)、4_側氧基哌啶一卜 羧酸第二丁酯（3.68 g，18.46 mmol)於無水1，2-二氯乙烧 (30 mL)之溶液，以乙酸（2. 4 mL，42· 〇〇 _〇1)處理，再 以 NaBH(0Ac)3 (5.34 g，25.2 mmol)於 〇。〇處理。將得到 之混合物帶至室溫並攪拌3h。將反應以i NNa〇H溶液（5〇 mL)鹼化並將產物萃取入乙酸乙酯（2 χ 5〇 mL)。將合併之 乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌（25mL)並乾燥（Na2S〇〇。將溶劑 蒸發並將粗產物以管柱層析純化（乙酸乙己烷，！:4) 以付化合物2 ( 5 0 q q 〇/、妝 1 ττ χτ .g’ 99/〇漿。H NMR (CDCl3) s 7. 〇5 (扒 2H，J = 7. 8 Hz), 6. 62 (t T - 7 9 u、。 ’ ντ，iH，J = 7· 2 Hz)，6· 43 (d，
1H, J — 7. 5 Hz), 4 2 5 — 4 〇 π / n TT N 入 to 4.20 (m，2H)，3.55-3.46 (m，2H)， 3· 35 (t，2H，J = 8 4 ΗτΛ q nc / 4 2. 95 (t, 2H, J = 8. 4 Hz) 2. 77 (t, 2H, J = 19 n „ x ’ 12.3 Hz)，1.81-1.77 (m，2H)， 1.63-1.51 (m，2H)，1.47 (s’ 9H); ESI_MS (m/z，％) 3〇3
(MH+，5)，247 ( 1 00) 〇 1084-9535-PF 251 200902003 4-(5-溴吲哚啉-i-基）哌啶-卜羧酸第三丁酯（3): 將化合物 2 (2. 0 g，6· 61 _〇1)於無水 DMF (10 mL) 之溶液’以水-溴琥珀醯亞胺（1 · 1 7 g，6· 61随〇 1)於DMF (1 0 mL)於0C花費30分鐘處理。將反應於同溫攪拌3.5 h。 將反應物以水稀釋（2〇〇 mL)並將產物萃取入乙酸乙酯（3 X 25 mL)。將合併之乙酸乙酯層以水（2 x 5〇 mL)、濃鹽水 (25 mL)洗滌並乾燥（NhSO4)。將溶劑蒸發並將粗產物以管 柱層析純化（乙酸乙酯：己；j：完，1: 4)以得化合物3 (2, 5 g, 99%)漿。1H NMR (CDC10 δ 7.13-7.10 (m，2H), 6.27 (d, 1H, J = 9.0Hz), 4. 28-4. 20 (m, 2H), 3. 50-3. 40 (m, 1H), 3.35 (ΐ, 2H, J = 8.4 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.75 (t， 2H, J = 12.9 Hz), 1.78-1.72 (m, 2H), 1. 6 0-1. 49 (m, 2H), 1. 46 (s, 9H); ESI-MS (m/z, %) 381, 383 (MH+, 3)，325，327 (1 00)。 4-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）吲哚啉-卜基）哌咬-卜叛酸 第三丁酯（6): 將 Pd2(dba)3 (0.08 g，0.087 mmol)於無水 THF (5 mL) 之溶液，以 PtBus (1 · 06 mL, 0· 351 mmol, 1 〇% 於己烧）， 再以化合物 3 (0.67 g，1.757 mmol)於無水 thF (5 mL) 及Li HMDS (3.51 mL, 3.514 mmol)於室溫處理。將得到之 混合物於一密封管中於1 0CTC攪拌3 h。將反應物帶至室 溫並以TBAF(5 mL，1 Μ溶液於THF)淬火。攪拌15分鐘後， 將溶液以1 N NaOH溶液（50 mL)驗化並將產物萃取入ch2C12 (3 X 20 mL)。將合併之CH2C12層乾燥（Na2S〇4)並蒸發以得 1084-9535-PF 252 200902003 將粗製產物。將粗產物以管柱層析純化（2 Μ NH3於MeOH : <^2(：12，2.5:97.5)以得化合物4(〇.4§，72%)泡沫。 將化合物4 (0. 38 g，〇. 6 83 mmol)於無水乙醇（10 mL) 之洛液’以化合物5 (0.68 g，2.394 mmol)於室溫處理， 並將此得到之混合物攪拌整夜。將反應以飽和NaHC〇3溶液 (50 niL)鹼化’將產物萃取入cH2Ch (2 X 25 mL)並乾燥 (NadCh)。將溶劑蒸發並將粗產物以管柱層析純化（2 μ Nh3 於^^(^:〇12(：12，5:95)以得化合物6(0.43层，85%)固體。 Ή NMR (DMSO-i/e) δ 7. 72 (d, 1H, J = 3. 0 Hz), 7. 62 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 3. 6, 4.9 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 4.05(d, 2H, J = 12.3Hz), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.28-3.24 (in, 2H), 2.90-2.78 (m, 4H), 1.68 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 1.50-1.36 (m, 11H); ESI-MS (m/z, %) 427 (MH+, 100) N-( 1-0底啶-4-基）吲哚啉-5-基）噻吩_2-羧醢亞胺醯胺二 氣化氩（54): 將化合物6 (0.23 g, 0.539 mmol)於曱醇（1〇 mL)之
溶液’以1 N HC1溶液（1〇 mL)處理，並將此混合物回流 30分鐘。將反應物帶至室溫並將溶劑蒸發。將粗製物溶於 水（10 mL) ’過濾並以水洗滌（2 X 5 mL)。將合併之水層 蒸發以得化合物54 (0.18 g，84%)二氯化氫鹽.>H NMR (DMS0-Α) δ 11· 21 (s，1Η)，9· 64 (s，1H)，9. 20-9. 04 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, 1084-9535-PF 253 200902003 J = 4.5 Hz), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3. 86-3. 74 (m, 1H), 3. 44-3. 32 (m, 4H), 3.06-2.92 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 4H); ESI-MS (m/z, %) 327 (MH + , 1 00), 244 (81 ); ESI-HRMS 計算值，針對 C"HS (MH + )， 計算值：327.1 637;觀察值：327.1 636; HPLC 純度： 98. 86%面積。
8一氣硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1 Η)-酮 將一搜拌中之8-氟-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮（見實施 例41細節），（5 g, 30.3 _〇1)於硫酸之溶液，冷卻至 5 C 力σ 發煙硝酸於（1. 41 3 in 1, 3 0. 3 mmo 1)水 1 :1 混 合物。將得到之混合物於-5°C攪拌20分鐘。20分鐘後，
1084-9535-PF 254 200902003 將反應以加冰淬火’將過濾收集之產物沉殿。將渡耕溶於 二氯甲烷及少量曱醇、乾燥、過濾並濃縮於矽膠上然後層 析’使用0 -1 0 %乙酸乙酯於二氯甲烷以得所望8 _氣_ 6 一硝 基―3, 4-二氫喹啉 _2(1H)-酮（5. 9g，28.1 mmol，93 % 產 量）。4 NMR (DMSO-A) δ 10· 73 (brs，1H)，8_ 03 (m，1H) 8.02 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J ==7. 5 Hz, 1H) 8 -氟- 6·~确基-1，2，3, 4 -四氮喧啦 將8-氧-6-石肖基-3,4-二氫喧琳-2(111)-酮（5.9居， 28. 1 _〇1)於硼烷-THF 錯合物，1Μ 於 THF (140 ml, 140 _〇1)攪拌。將此溶液加熱至60°C並且攪拌整夜。將此混 合物於冰浴中冷卻，並藉加入甲醇（30 mL)淬火。將經淬 火之溶液濃縮，然後溶於曱醇，並回流1 h。將此溶液濃 縮於石夕膠上並層析，使用5 - 3 0 %乙酸乙酯於己烧以得所望 8-氟-6-硝基-1,2, 3,4-四氫喹啉（4.34 g，22.12 mmol， 79 %產量）。4 丽{? (DMS0-Α) δ 7. 77-7. 71 (m，1H)，7. 73 (m, 1H), 7.31 (brs, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6. 2 Hz, 2H), 1.85- 1.77 (m, 2H) 8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基）乙基）-6-硝基 _1，2, 3, 4-四氫啥 將一攪:拌中之8 -H-6 -石肖基-1,2,3,4 -四氫喧琳（500 mg，2.5 5 mmol)於二曱基曱醢胺（11 ml)之溶液冷卻 1084-9535-PF 255 200902003 至0°C ’添加氫化鈉，60% (326 mg，8. 16 mmol)，並劇烈 攪拌。當起泡消退，加入2-(2-氯乙基）-卜甲基°比咯啶氯 化氫（ 938 mg, 5. 10 mmol)，並將該反應混合物（暗紅色） 於9 0°C攪拌1 h。TLC分析顯示反應混合完成。將此混合 物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯（3x)萃取。將合併 之有機相以濃鹽水及水（3x) 1 : 1混合物洗滌，再以濃鹽水 (1X )洗滌’以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘渣層析於乙 酸乙酯，然後以1 〇%曱醇於1 : 1乙酸乙酯：二氯甲烷層 析，得到所望8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基）乙基）-6-硝基-1,2, 3, 4-四氫喹啉（665 mg, 2.164 mmol, 85 %產 量）。4 NMR (DMS0-A) δ 7. 77 (dd，J = 15，2· 7 Hz, 1H)， 7. 71 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 3. 43-3. 3 2 (m, 4H), 2. 94-2. 88 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H); 1.64-1.56 (m, 4H) 8-氟-1-(2-(1-甲基《比咯啶_2_基）乙基）— 12, 3, 4-四氫喹 嚇> -6-胺 將一攪拌中之8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基）乙 基）6 硝基-1，2，3,4-四氫喧琳（660 mg，2.147 mmol)於 四氮°夫喃（6 ml)及乙醇（6〇〇 ml)之溶液，添加鈀-碳，10 wt% C229 mg，〇· 215 _〇1)。將此懸浮液於氫氣氣球壓力 攪拌，並以TLC監控。4 h後，反應完成。將此混合物經 一石夕澡土塾過遽’再以甲醇洗滌。然後將濾液濃縮並於高 真空果浦乾燥。將殘渣（8-氟-1-(2-(1-曱基吡咯啶-2-基）
1084-9535-PF 256 200902003 乙基）-1，2,3,4-四氫嗤啉_6-胺（59〇11^，2.127 111111〇1，99 %產量））直接用在之後的反應· 4 NMR (DMSO-A) δ 6.16 (dd，J = 14.7，2.4 Hz，1H); 6.04 (m, 1Η)，4.70 (brs， 1H)，2. 99-2. 93 (m, 3H)，2. 88-2. 82 (m，2H)，2.57-2.53 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H); 1.93-1.87 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 2H) (8 -氟-1-(2-(1-曱基0比洛咬_2-基）乙基）-1,2,3,4 -四 氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 對一挽拌中之8-氟甲基0比洛咬-2-基）乙 基）-1,2,3, 4 -四氫噎淋-6-胺（580 rag, 2.091 mmol)於乙 醇（15 m 1)之溶液，添加曱基π塞吩-2 -碳醯亞胺硫戴酸酉旨 硬化氫（11 9 3 mg，4. 18 mmo 1)固體。將得到之懸浮液於室 溫於氬氣中攪拌整夜。將反應混合物以水及碳酸納（飽和） 淬火’並以萃取二氣甲烷（3x)。將合併之有機相乾燥、過 濾並濃縮。將殘渣然後於乙酸乙酯中層析，再以〇 _ 1 〇 % 2 Μ ΝΗ3於甲醇）於二氯甲烷層析’得到所望，（8_氟— d一 甲基吼咯啶-2-基）乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉基）售吩 2-竣酿亞胺酸胺（485 mg, 1.255 lnmol，60.Q %產量）。 NMR (DMSO-i/e) δ 7.71 (d, 1 = 3 Hz, 1H), 7.57 (d J = 4. 5 Hz，1H)，7. 07 (dd，J = 4· 8, 3. 9 Hz，1H)，6. 44 (brs， 2H), 6.39-6.34 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.95-2 89 Cm, 1H), 2. 69-2. 65 (m, 2H), 2. 21 (s, 3H), 2 03-] 99 (m, 2H), 1. 94-1. 87 (in, 2H), 1.76-1.74 (m 2H) 1084-9535-PF 257 200902003 1· 63-1.59 (m， 2H)， 1.46-1.40 (m， 2H) 於（8_氟- l-(2-U -甲基0比咯啶_2_基）乙基）_1，2, 3, 4_四 氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醢亞胺醢胺二氣化氫 脣#-（8-氟-1-(2-(1-甲基吡咯啶―2-基）乙 基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩_2 —羧醯亞胺醯胺（485 1^，1.255111111〇1)溶於於甲醇（2.51111)及氣化氳’1.〇^1於 二乙(2.510 ml, 2.510歸〇1)之混合物。將此溶液濃 縮，得到所望#-(8-氟-1-(2-(卜甲基吼咯咬—2-基）乙 基）-1，2, 3,4 -四氫啥淋-6 -基）°塞吩-叛醢亞胺醢胺一氯 化氫 55 ( 575 呢，1.251111111〇1，100%產量）。噌丽^〇)1^0-成） δ 11.44 (brs, 1H), 11.07 (ra, 1H), 9.79 (brs, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.16 m, 2H), 7. 36 (t, J = 4. 4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.91 (brs, 1H), 4.19 (brs, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.25-3.16 (in, 5H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 5H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.97-1.91 (m，3H), 1· 85-1. 81 (m，2H)，1. 72-1. 64 (m，1H)。MS-EI + (m/z, °/〇) 386 ( 1 00, M+), 288 ( 55), 275 (82), 111 (68), 84 (64)°EH-HRMS 計算值，針對 c2iH27FN4S+(m+)計算值： 386. 1 938，觀察值：386. 1 940. 1084-9535-PF 258 200902003 實施例56及實施例57
甲基0比咯啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻 吩-2-叛酿亞胺醢胺（56及57): 將35之鏡像異構混合物使用製備性手性HPLC管柱層析 分離，以得56及57。 管柱：Chiralpak AS-H ( 0.46 X 25 cm) S/N 07-8314 溶劑：40% 異丙醇（0.1% DEA) / C〇2 100 bar 波長：220 nm 流速：3 mL/miη. 第1洗提同分異構物於3. 3 6 min (56): ESI-MS (m/z， %) 341.2 (MH+，100); ESI-HRMS 計算值，針對 C19H25N4S (MH+)’計算值：341.1794;觀察值：341.1798;手性純 度：100%;化學純度：97. 0%. 第2洗提同分異構物於4. 17 min (57): ESI-MS (m/z，
1084-9535-PF 259 200902003
%) 341.2 (MH+，100); ESI-HRMS 計算值，針對 c19h24n4S (MH+)，計算值：341.1794;觀察值：341.1 790;手性純 度：99. 86%;化學純度：97· 1% 實施例5 8
4-(2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-1-基）旅唆-1-叛酸第 三丁酯 4, 5-二氫-1H-苯并[b]氮呼-2(3H)_ 酮（2): 將化合物1 (1 g, 6.793 mmol )、N-第三丁氧基羰基 -4-σ底0定酮（1.35 g，6.793 mmol)及乙酸（0.44 mL, 6.793 mmol)於25 mL 1，2-二氣乙烷之混合物，冷卻至〇°〇，並 以 NaBH(0Ac)3 (2. 16 g，10. 19 mmol)處理。將反應物帶 1084-9535-PF 260 200902003 至室溫並攪拌2天。將此溶液以3N NaOH溶液（125 mL)稀 釋，並以乙酸乙酯（2〇〇 mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌 (5 0 mL)、乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將粗製產物施加快速層析 於石夕膠上’使用5%乙酸乙酯/己烷。將樣本濃縮並乾燥得 到一無色黏性液體，化合物2 (2. 12 g, 94%)。4 NMR (CDC13) δ 7.12-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.42 (tt, J = 7.2, 22.2 Hz, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.85-2.75 (ni, 4H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.73-1.60 (m, 6H), 1.47 (s, 9H)； MS-ESI (m/z, %)： 331 (MH+, 1 7), 275 (1 00) 4 (7溴-2, 3, 4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-1-基）派咬-i_ 羧酸第三丁酯（3): 將化合物 2 (1.004 g，3.026 mmol)於 DMF (15 mL) 之溶液冷卻至Ο。0，並滴加NBS (0.5408 g，3.026 mmol) 於DMF (15 mL)處理。將反應混合物於攪拌15小時。 將反應物以H2〇稀釋（1〇〇 mL)並以乙酸乙酯萃取（2〇〇 mL)。將有機層以濃鹽水洗滌並乾燥（Na2S〇4)。將粗製產物 以快速層析於矽膠上純化，使用5% Et〇Ac /己烷，得到 一白色固體，化合物 3 (1.26，1〇1%)。NMR (CDch) § 7·21 - (m, 2Η), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1Η), 4-15-4.12 (m, 2H), 3.35 (tt, J = 7. 2, 18.3 Hz, 1H), 2.95 (brs, 2H), 2.9 0-2.69 (m, 4H), 1.84 (d, J = 12.3, 2H), 1.71-1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)； MS-ESI (m/z,
1084-9535-PF 261 200902003 %): 411 (MH+，15)，409 (M+，15)，355 ( 96 ), 353 ( 1 00 ) 4-(7-胺基-2, 3, 4,5 -四氫-1H-苯并[b]氮年-i-基）旅咬 -1-羧酸第三丁酯（4): 將 Pd2(dba)3 (0.107 g，0.1172 mmol)於無水 THF (5 mL)之溶液’以 PtBu3(10% 於己烷，1.42 mL，0.4688 mmol) 處理。將此混合物以化合物3 ( 0.9594 g, 2.344 mmol ：) 於無水 THF (15 mL)及 LiHMDS (4.69 mL，4.688 mmol)於 室溫處理。將此溶液於i 0(TC攪拌3小時。於室溫，將此 溶液以1M TBAF於THF溶液（5 mL)淬火並攪拌2〇分鐘。 將反應以3N NaOH溶液（50 mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取 (150 mL)將有機層乾燥（NazSO4)並濃縮。將粗製產物施 力决速層析於石夕膠上，使用2. 腿3甲醇/ dCl2， 得到一暗掠色泡珠，化合物4 (0 691 g，δ5%) 壓 (CDCh)56.79(d, J = 5.1Hz; 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4·06-4·〇3 (,, 2H), 3.56-3.51 (m, lH), 3.28 (tt, J ^ 21,3 Hz，1H)，2·92-2·77 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11 1 Rz PH) 1 Rfi i i.i hz, Zii), 1.66-1.40 (m, 7H), L 36 (s, 9H)。 ’ ’ [(7-(噻吩-2_羧醯亞胺醯胺卜口“，卜四氫，一苯并㈤ 氮呼_1_基）哌啶羧酸第三丁酯（5): 將二匕口物4 (〇.6586 g，19°6 _ ”於無水乙醇(20 mL)之洛液，以f基噻吩—2_碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫
1084-9535-PF 262 200902003 ( 1.087 g，3.812 mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。將 此混合物以飽和碳酸氫納溶液（5 〇 mL)稀釋並以二氣甲^ (100 mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌（2〇 mL)並乾燥 (N a2 S 0 〇。將邊）辰縮之粗製產物施加快速層析於碎膠上， 使用2. 5-5 % MeOH / CH2CI2，得到一棕色泡珠，化合物5 (0.42 g，48%)。4 NMR (CDCh) δ 7.42-7.40 (in, 2H) 7.08-7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.37 (tt, J = 7.2, 21.9 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 6H), 1.87 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.77-1.53 (m, 7H), 1.47 (s, 9H)； MS-ESI (m/z, %): 457 (MH + , 14), 455 (M + , l〇〇), 219 (18) N-(1-(哌啶-4-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1H-苯并[b]氮呼-7-基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（58): 將含化合物 5 (0.4199 g，0.9236 mmol)於甲醇（12 mL)
之溶液’以1N HC1溶液（1 2 mL)處理，並將該混合物回流 3 0分鐘。將反應物帶至室溫，濃縮並於減壓下濃縮。將產 物過濾及再結晶得到一米黃色二氣化氫鹽，化合物58 (0. 323 g, 79%)。'H NMR (CDC13) δ 7. 69 (d，J 二 3. 3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8. 7, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.36-6.20 (m, 2H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.03-2.91 (m, 4H)，2.64-2.57 (m，4H)，1.78 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.57-1.54 (id, 6H)； MS-ESI (m/z, %): 355 (MH+, 72), 272 2084-9535-PF 263 200902003 (100)，219 (48); ESI-HRMS 計算值，針對 C—4S (MH + ): 計算值：355. 1 950，觀察值：355. 1968. 實施例 5 9
1-(3-氣丙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1 H)-酮 將一攪拌中之6-硝基-3, 4-二氫喹啉-2(1H)-酮（5 g， 26.0 mmol)於DMF (100 ml)溶液，冷卻至（TC，添加氫化鈉 (3. 1 2 g，78 mmo 1)。將此混合物攪拌直到起泡停止，加入 1-氣-3-鐵丙烧（8_23 ml, 78 mmol)。將反應維持在冰浴， 並使緩慢回溫至室溫。然後攪拌整夜。將反應混合物接著 以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（3 x)。將合併之有機相，以濃 鹽水及水（3x)l:l混合物，及濃鹽水（lx)洗滌。將有機相^ 燥、過濾並濃縮，並層析於1 〇-5〇%乙酸乙酯於己烷， 诗到
所望1-(3-氯丙基）—6 -硝基-3, 4-二氫喹淋 1084-9535-PF 264 200902003 (5. 22 g，19. 43 mm〇l，74. 7 %產量）。 1_(3_(二甲基胺基）丙基）-6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(lH)-酮 將一攪拌中之1-(3-氯丙基）-6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -2(1H)-酮（5· 22 g，19. 43 mmol)、碘化鉀（3. 22 g，19· 43 _〇1)及碳酸鉀（16.11 g，117 mmol)於乙腈（loo mi)之懸 浮液，添加一甲基胺氯化氫（6.34 g，78 mmol)。將得到之 混合物於5 0 C授拌整夜。將此混合物冷卻至室溫，以水稀 釋並以二氯甲烷萃取（3X)。將合併之有機相乾燥、過濾並 濃縮’於矽膠上層析，使用〇一1 〇% (2Μ ΝΗ3於MeOH)於二氯 甲烷作為洗提劑。1H NMR (DMS0-A) δ 8. 14-8. 10 (m, 2H)， 7.37 (d，J = 9.6 Hz，1H)，3.94 (t，J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t，J = 7.5 Hz, 2H)，2.62 (t，J = 7.5 Hz，1H)，
2.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.66 (quint, J =7.5 Hz, 1H)°ESI-MS (m/z， ％) 278 (MH+, 100) 將1-(3-(二曱基胺基）丙基）_6_硝基_3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（4.23 g’ 15.25 mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物， 1M (76 ml’ 76丽〇1)於60。(：攪拌整夜。然後將反應混合物 冷卻至代，並藉添加甲醇淬火。將得到之料液濃縮及於 回流甲醇（5〇mL)中授拌。對此溶液，添加氫氧化納（61〇g， 153mm〇l)溶液於少量水。將得到之混合物回流於9〇。〇。ih 後’無觀察到游離產4勿，僅有產物侧&錯合才勿。將此溶液 1084-9535-PF 265 200902003 以水稀釋，並以濃HC1酸化，並於9〇。〇回流。於j h後，TLC 分析顯不游離產物，及無硼烷錯合物。將此混合物藉Na〇H (3N)添加中和’並以二氯甲烷萃取（3χ)。NMR (MS〇 一a) δ 7· 87 (dd，J = 9. 3，3 Hz，1H)，7. 77 (d，J = 3 Hz, 1H)， 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 2. 23 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 2. 13 (s, 6H), 1. 85 (quint, J = 6 Hz, 2H), 1. 68 (quint, J = 7 Hz, 2H) ° ESI-MS (m/z, %) 264 (MH+, i〇〇) 1-(3-(二甲基胺基）丙基）-i, 2, 3, 4一四氫喹啉_6_胺 對一攪拌中之况二曱基-3-(6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -1(2H)-基）丙-；!-胺（ 60 0 mg, 2.278 mmol)於曱醇（12 ml) 溶液’添加 Raney nickel (60 mg，2.278 mmol)，再加聯 胺水合物（1.108 ml, 22.78 mmo 1)。將得到之混合物於6〇 °C攪拌’並以TLC監控起始的材料消耗。將反應混合物然後 經矽藻土過濾’將該濾液濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷、 乾燥、過濾並濃縮以得一暗色油。1H NMR (DMS0-i/6)3 6.37-6.34 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.17 (brs, 2H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.45 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.79 (quint, J = 6 Hz, 2H), 1.56 (quint, J = 7.12 Hz, 2H) 。 ESI-MS (m/z, %) 234 (MH+, 100)， 161 (60) #-(1-(3-(二甲基胺基）丙基）-1, 2，3, 4 -四氫喧琳-6-基）嗟 1084-9535-PF 266 200902003 吩-2-羧醯亞胺醯胺 對一擾拌中之1-(3-（二甲基胺基）丙基）—1，2,3,4-四 氫喹啉-6-胺（490 mg，2. 100 mmol)於乙醇（30 ml)之溶液， 添加曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（1198 mg，4.別 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物接著以 水及碳酸鈉水溶液（飽和）稀釋，然後以二氯甲烧萃取 (3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物於 矽膠上層析，使用乙酸乙酯作為溶劑，再使用5-1 〇 % (2M NH3於曱醇）於二氯曱烷，以1M HC1醚溶液處理後，得所望 #-(卜（3-(二甲基胺基）丙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）售 吩-2-羧醯亞胺醯胺59(613 mg，1.790 mmol, 85 %產量）。 Ή NMR (DMSO-i/e) δ 7.67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.55 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.1, 3 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (brs, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 2.66 (t, J - 6.3 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 6. 9 Hz, 2H), 1· 88-1. 82 (m，2H), 1. 67-1· 60 (m，2H)。ESI-MS (m/z, %) 343 (MH +，89)，258 ( 1 00)，1 35 (48)，1 27 (60)。ESI-HRMS 計算值，針對C19H27N4S (MH + )，計算值：343. 1963， 觀 察值：343. 1 95. HPLC純度：97%. 1084-9535-PF 267 200902003 實施例 60
1-(6-漠-3,4-二氫喹啉—1(2H)_基）一2_氯乙酮（1):見實 施例51有完整實驗細節及光譜數據 6-溴-1-(2-氣乙基）_!，2, 3, 4-四氫喹啉（2): 將一圓底繞瓶裝入1~(6 -漠-3,4 -二氫啥琳-1(2H)-基）-2-氣乙 _(化合物 ι 0_546g，ι.892 mmol)，並以侧 烧一THF 錯合物（1M 於 THF, 18.9 mL，18.9 _〇1，1〇 當 量）處理，將該得到之混合物於室溫攪拌整夜。冷卻至〇 C，將反應以滴加甲醇（5 raL)淬火，並於〇。〇授拌1 〇分鐘。 將此混合物於減壓下濃縮，並直接於矽膠上純化洗提以 10%乙酸乙酯/90%己烷至產生黏性殘渔，2(〇.519 g， 100%)。'H-NMK (CDC13) δ 7_ 11 (dd，1H，j = 8 7 2 4 Hz), 7. 08-7· 04 (m，1H)，6. 42. (d，1H，J = 8. 7)，3 64一3 56 1084^9535-PF 268 200902003 (m, 4H), 3.35 (t, 2H, J = 5. 6 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6. 3 Hz), 1. 97-1. 89 (m，2H)。MS (ESI + ): 274/276 (MH+， 100) 6-溴-1-(2-碘乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉（3): 將6-溴-1-(2-氣乙基）-1，2, 3, 4 -四氫喧琳（化合物2, 1.80 g，6.56 nmol)及碘化鈉（9.83 g, 65.6 mmol)於丙 酮（50 mL)之懸浮液，加熱至回流2天，於此時TLC分析 顯示殘留起始的材料2。於此時，加入另一部分蛾化納 (19. 66g，132.0 _〇 1 )，並將該懸浮液回流5天。將此混 合物冷卻至室溫，經由一矽藻土墊過濾，並將該濾液濃縮 以產生黃色固體。將固體放入乙酸乙酯/己烷（1 50 mL)混 合物，並經矽膠墊過濾，將該墊進一步以EtOAc/己烷沖 洗。將濾液濃縮至產生黃色油，3 (2. 19 g, 91%)。W-NMR (CDCls) δ 7.12 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.7), 3.65-3.60 (m, 2H), 3. 33 (t, 2H, J = 5. 6 Hz), 3. 25-3. 19 (m, 2H), 2. 72 (t, 2H，J = 6. 3 Hz)，1. 98-1. 90 (m, 2H)。MS (ESI + ): 36 6/368 (MH+, 100) 2-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-i(2H)-基）-N-乙基乙胺（4): 將6 -溴-1-(2 -蛾乙基）-1,2,3,4 -四氫喹嘴（化合物 3，100 mg，0.273 mmol)於乙腈（4·75 mL)及水（0·25 mL) 之溶液’於配有攪拌棒之2 0 mL壓力容器中，以碳酸鉀 ( 0.378 g， 2.73 mmol)及乙基胺氯化氫（0.223 g， 2.73 1084-9535-PF 269 200902003 mm〇1)處理’並將該密封容器於7(TC攪拌整夜。18小時後， 將此混合物於CihCl2 (50 mL)及水（10 mL)之間分層，並 轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將水層進一步以二氯 甲烧萃取°將合併之有機層以濃鹽水洗務，以硫酸納乾 燥過/慮並》農縮以得黃色殘潰。將殘潰於；5夕膠上純化，以 7· 5% 2M Nth於曱醇/ 92· 5%二氯甲烷洗提，以產生黃色 油 /殘渣，4 (55 mg，71. 1%)。l-NMR (CDC13) δ 7. 09 (dd， 1H, J = 8. 7, 2. 4 Hz), 7. 06-7. 01 (m, 1H), 6. 51 (d, 1H,
J 二 8.7)’ 3.36 (t，2H， J = 6.8 Hz)，3.29 (t，2H， J =5.5 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.80-2.65 (2 x m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J = 7. 1 Hz) 2-(6-溴-3,4-二氫喹啉-i(2H)-基）乙基（乙基）胺甲酸裘 三7*酯（5): 將2-(6-溴-3, 4-二氳喹啉-1(211)~基）-N-乙基乙胺 (化合物 4，0.250 g，0.883 mmol)於無水二噁烷（is mL) 之溶液，以三乙基胺（0.248 mL，1.765 mmol)及二第三丁 基重碳酸酯（0.202 g，0.927 mmol)處理，將該得到之混 合，物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為殘渣，並直接於 矽膠上純化，以1 〇%乙酸乙酯/ 90%己烷洗提以產生無色 油，5 (0. 280 g，83%)。j-NMR (CDC10 δ 7. 09 (dd，1H， J = 8.7, 2.3 Hz), 7.03 (br s, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 8.7), 3.48-3.11 (m, 8H), 2.70 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1084-9535-PF 270 200902003 2.05-1.87 (m, 2H)，1.47 (s，9H)，1·1〇 (bj- s, 3H)。 MS (ESI+): 383/385 (MH+, 38), 327/329 (l〇〇) 2-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基（乙基）胺曱酸 襄三7*酯（6): 將參（二苄叉丙酮）二鈀（0) (66 mg，0.072 mmol)於 無水THF (3 mL)之懸浮液’以三第三丁基膦於己烷（1〇%wt) (〇·435 mL，0_ 143 _〇1)處理，將該混合物於室溫授拌5 分鐘。添加農_£7~基2-(6-溴-3,4-二氫喹琳-1(21〇-基） 乙基（乙基）胺甲酸酯（化合物5，0.275 g, 0.717 mmol) 於THF (7 mL)之溶液，再加入鋰雙（三甲基矽氧基）醯胺 (1M 於 THF，1.435 mL，1.435 mmol)，將該混合物於一密 封小瓶中於9 0 °C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並 以TBAF (1M於THF，4 mL, 4 mmo 1)處理30分鐘。將此混 合物於水（1〇 mL)及乙酸乙酯（1〇〇 mL)之間分層，轉移至 一分液漏斗’並將該有機層分離。將水層（pH =i〇)進一步 以乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫 酸納乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色殘渣。於矽膠上純 化’以2. 5% 2M NHs於甲醇/ 97. 5%二氣曱烷洗提，產生 一掠色殘渣，6(171 mg, 74. 6%)。NMR ((DMSO-dB) δ 6. 42 1H, J =： 8.5 Hz), 6.31-6.26 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H)，4. 20 (br s，2H)，3. 26-3. 08 (m，8H), 2. 55 (t，2H，
J = 6-3 Hz), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.02 (t, 3H，J = 7.0 Hz)°MS (ESI + ): 320 (MH + , 90)，264 1084-9535-PF 271 200902003 (100) 乙基（2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二氫嗤嘴-1 (2H)-基）乙基）胺甲酸者三7"酯（8): 將第三丁基2-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉_1(2H)-基）乙 基（乙基）胺曱酸酯（化合物6，165 mg，0.517 mmol)於無 水EtOH(10 mL)之溶液，以曱基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫（化合物7，295 mg，1.033 mmol) 一部分處理，並 將該混合物於室溫攪拌20小時。將此混合物於CH2C12 (1 00 mL)及飽和Na2C〇3(20 mL)之間分層，並轉移至一分液漏 斗。將有機層分離，並將水層（pH = 9)進一步以CH2C12萃 取。將合併的有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過读·、 並濃縮以得黃色殘渣。於石夕膠上純化，以1 %曱醇/ 9 9 %二 氯甲烷洗提，再以2. 5% 2M NHs於甲醇/97. 5%二氣甲炫產 生洗提，產生黃-橙色固體’ 8 (120 mg, 54. 2%)。1h_nmr (DMSO-de) δ 7. 69 (d, 1H, J = 3. 2 Hz), 7. 58 (廿 j^ j =5.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.68-6 59 (m, 1H), 6.59-6.47 (m, 2H), 6.50-6.20 (br s 2H) 3. 33-3. 16 (m, 8H), 2. 66 (t, 2H, J = 6. 2 Hz), 1. 91_! 79 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (t，3H, J = 7.〇 Hz)。 MS (ESI.): 429 (MH+, 100) #-(1-(2-(乙基胺基）乙基）-1,2, 3, 4-四氫喹啉、6__基）嘆 吩-2-羧醯亞胺醯胺（9): 1084-9535-PF 272 200902003 氧嗜 mg, 將乙基（2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）〜3, 4__ 啉-1 (2H)-基）乙基）胺曱酸茗三τ酯（化合物8 — 0, 268 mmol)於HPLC等級甲醇（10 mL)之溶液， ，i 15 aq. HC1 (1.35 mL, 2.7 mmol)處理，並將該混合铷 切加熱至Θ 流9 0分鐘。冷卻至室溫後’將該溶液濃縮， a %鬲真空 泵浦短暫乾燥。將殘渣直接於矽膠上純化，以 、 1 2Μ NHs 於曱醇/ 90%二氯曱烷洗提，至產生黃色固體， a W8 mg， 88%)。NMR (DMS〇-de) δ 7. 66 (d，1H，J = 3 G Hz) 7 (dd，1H，J = 5. 0，0_ 9 Hz), 7. 06 (dd，1H，J = 5. 〇 3 7
Hz), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.21 (br s 2H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.56 (q! 2H，J - 7.1 Hz), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.04 (t，3H，J =7.0 Hz)。MS (ESH): 329 (MH+，loo)，258 (100); ESI-HRMS 計算值，針對 C18H25N4S (MH + )· 329 1 794.觀察 值：329·1798·
1084-9535-PF 273 200902003 6 -溴-1-(2 -蛾乙基）-1,2,3,4 -四氫嗤琳（1): 見實施例60有完整實驗細節及光譜數據 #-(2-(6-溴-3, 4-二氩喹啉-1(2H)-基）乙基）丙-2-胺（2): 將6-溴-1-(2-碘乙基）-1, 2, 3, 4-四氫喹啉（化合物1， 0. 400 g，1.093 mmol)於乙腈（19 mL)及水（1 mL)之溶液， 於配有一攪拌棒之50 mL壓力容器，以碳酸鉀（0.755 g， 5·46 _〇1)及異丙基胺（0.646 g，10.93 mmol)處理，將 該密封容器於75°C攪拌整夜。24小時後，將此混合物於 CH2Ch(50 mL)及水（10 mL)間分層，並轉移至一分液漏斗。 將有機層分離及將水層（pH = 1 2);進一步以二氯曱烷萃 取。將合併之有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾 並濃縮至黃色油。於矽膠上純化，以5% 2M NHs於甲醇/ 95% 二氯曱烷洗提，產生一微黃色油，2 (270 mg，83%)。j-NMR (DMSO-de) δ 7.06 (dd, 1H, J = 8. 8, 2.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 8.8), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 4H), 1. 84-1· 76 (m, 2H)，0. 9 6 (d, 6H，J = 6. 2 Hz)。MS (ESI + ): 297/299 (MH + , 1 0), 238/240 (20), 159 ( 1 00) -2-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基（異丙基）-胺甲 酸裘三7~酯（3):
將N-( 2-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基）丙-2-胺（化合物 2, 0.140 g，0.471 mmol)於無水二。惡燒（1〇 mL) 之溶液，以三乙基胺（0· 132 mL，0. 942 mmol)及二襄三T l〇84^9535-PF 274 200902003 基重碳酸酯（0.108 g，0.495 mmol)處理，並將該得到之 混合物於室溫攪拌整夜。將此混合物濃縮為殘渣並直接於 矽膠上純化，以1 〇%乙酸乙酯/ 90%己烷洗提以產生無色 油 ’ 3 (0. 150 g，80%)。j-NMR (CDC10 δ 7. 09 (dd，1H， J = 8.7, 2.0 Hz), 7.05-7.00 (in, 1H), 6.55 (d, 1H, J =8.7), 4.50-4.00 (br m, 1H), 3.42-3.27 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.70(t, 2H, J = 6.2Hz), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.53-1.51 (2 x s, 9H), 1.13 (d, 6H, J = 6.8 Hz) 〇 MS (ESH)： 397/399 (MH + , 80), 341/343 ( 1 00) 2-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基（異丙基）-胺甲 酸裘三7~酯（4): 將參（二苄叉丙酮）二鈀（〇) (35 mg, 0. 038 mmol於無 水THF (3 mL)之懸浮液，以三第三丁基膦於己烷（i〇%wt) (0.229 mL，0.076 mmol)處理，並將該混合物於室溫授拌 5分鐘。添加茗三7"基-2-(6-溴_3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基） 乙基（異丙基）胺甲酸酯（化合物3，0.150 g，0.378 mmol) 於THF (7 mL)之溶液，再加入雙（三甲基矽氧基）醯胺鋰（1Μ 於THF，0.755 mL, 0.755 mmol )，將該混合物於一密封小 瓶中於9 0 °C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，並以 TBAF (1M於THF, 3 mL，3 mmol)處理30分鐘。將此混合 物於水（1 0 mL)及乙酸乙酯（1 〇 〇 mL)之間分層，轉移到一 分液漏斗，並將該有機層分離。將水層（pH =10)進一步以 乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層以濃鹽水诜滌，以硫酸 1084-9535-PF 275 200902003 鈉乾燥、過濾並濃縮以得一暗棕色_紅色殘渣。於矽膠上 純化，以2. 5% 2M NH3洗提，於甲醇/ 97. 5%二氣甲烷產生 一暗棕色殘渣，4 (85 mg，67. 5%)。W-NMR (DMSO-de) δ 6. 44 (d, 1Η, J - 8.0 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 8. 3, 2.1 Hz), 6.24-6.18 (m, 1H), 4.33-3.91 (br m + br s, 3H), '3· 24-3. 04 (m，6H), 2. 60-2. 50 (m，2H)，1. 85-1·74 (m， 2H)，1. 44 (s，9H)，1. 0 7 (d，6H，J = 6. 8 Hz)。MS (ESI + ): 334 (MH + , 100) 異丙基（2-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二氫-喹啉 -1(2H)-基）乙基）胺甲酸茗三7*酯（6): 將2-(6 -胺基-3，4 -二氫喧淋-1(2H) -基）乙基（異丙基） 胺甲酸茗三7*酯（化合物4，85 mg, 0.255 mmol)於無水乙 醇（1 0 mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘 化氫（化合物5，127 mg，0· 446 mmol)—部分處理，將該 混合物於室溫攪拌18小時。TLC分析顯示約80%消耗起始 的材料，並將另一部分甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘 化氫（化合物5，18. 1 mg，0. 063 mmol)加入，將該混合物 於室溫攪拌4小時。將此混合物於ch2C12 (100 mL)及飽和 Na2C〇3(2 0 mL)間分層’並轉移至一分液漏斗。將有機層分 離，及將水層（pH = 9)進一步以CH2Cl2萃取。將合併 有機層以濃鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以得 標色殘渣。於破膠上純化，卩U Ψ醇洲二氯甲炫 接著2_5%2MNH3於甲醇/97.5%二氯甲烧洗提，產生一
1084-9535-PF 276 200902003 色固體，6 (54 mg, 47. 9%)。l-NMR (DMS0-d6) δ 7. 70 (d， 1Η, J = 3. 4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 5. 0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 5. 0, 3. 6 Hz), 6. 71-6. 51 (2 x m, 3H), 6.51-6.28 (br s, 2H), 4.29-3.94 (br m, 1H), 3.43-3.18 (2 x m, 6H), 2. 66 (t, 2H, J = 5. 8 Hz), 1. 91-1. 80 (m, 2H), 1. 46 (s，9H)，1. 11 (d，6H, J = 6. 8 Hz)。MS (ESI + ): 443 (MH + , 100) #-(1-(2-(異丙基胺基）乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（61): 將異丙基（2-(6-(噻吩 喹啉-K2H)-基）乙基）胺甲酸篇·三τ酯（化合物6, 5〇 mg 0· 113 mmol)於HPLC等級甲醇（10 mL)之溶液，以2N aq HCK0.565 mL，1·13 mmol)處理’將該混合物加熱至回济 2小時，然後冷卻至室溫整夜。將此溶液濃縮並於高真空 泵浦短暫乾燥。將殘渣放於7· 5% 2M NH；)於甲醇/ 92 5%二 氯曱烷（5 mL)、再濃縮，然後直接於矽膠上純化，以7 ^ 2M NH3於甲醇/92. 5%二氯甲烷洗提，以產生黃色固體， 61 (40 mg，定量）。j —NMR (DMS〇_d6) δ 7, 66 (d， =3.1 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.61-6.50 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H) 6. 21 (br s, 2H), 3. 30-3. 18 (m, 4H), 2. 79-2. 70 (m, ih) 2.70-2.61 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 2H), 〇. 97 (d>
1084-9535-PF 277 200902003 J = 6. 2 Hz)。MS (ESH): 343 (MH +，100); ESI-HRMS 計 算值’針對 C19H27N4S (MH+): 343. 1 950;觀察值：343. 1 953. 實施例 62
6-溴-1-(2-碘乙基）-1,2,3,4-四氫喹啉（1): 見實施例60 有完整實驗細節及光譜數據 2-((2-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙基）（甲基）胺基） ^乙醇（2): 將6-溴-1-(2-碘乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉（化合物1， 0.475 g，1.298 roiHol)於乙猜（19 mL)及水（1 m L )之溶液， 於配有攪拌棒之50 mL壓力容器中，以碳酸鉀（1. 79 3 g, 12.98 mmol)及 2-(曱基胺基）乙醇（0.975 g，12.98 mmol) 處理’並將該密封容器於8(TC攪拌整夜。18小時後，將 此混合物於CH2C12 (100 mL)及水（20 mL)間分層，並轉移 至一分液漏斗。將有機層分離及將水層（pH = 1 2);進一 1084-9535-PF 278 200902003
步以·一鼠甲烧萃取。將合併之有機層以濃鹽水洗蘇，以硫 酸鋼乾燥、過濾並濃縮至標色殘渣。於石夕膠上純化，以5 % 2M NH3於曱醇/95%二氯曱烷洗提，產生一微黃色油，2 (341 mg, 84%) 〇 Ή-NMR (DMSO-de) δ 7. 〇6 (dd, 1H, J 8. 8, 2. 5 Hz), 6. 99 (d, 1H, J = 2. 4 Hz), 6. 48 (d, 1H J = 8. 8)，4. 34 (t, 1H，J = 5. 3 Hz), 3. 44 (q, 2H j =6.2 Hz), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 6 2 Hz), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 2H)。MS (ESI + ): 313/315 (MH+，100)。 2-(( 2-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1( 2H )-基）乙基）（甲基）胺 基）乙醇（3): 將參（二苄叉丙酮）二鈀（0)(48 mg，0.053 mmol)於無 水THF (3 mL)之懸浮液，以三第三丁基膦於己烷（l〇%w1;) (0.320 mL，0.105 _〇1)處理，將該混合物於室溫攪拌5 分鐘。加入2-((2 -（6 -溴-3,4 -二氫喹琳- i(2H)-基）乙 基）（曱基）胺基）乙醇（化合物2，0.165 g，0.527 mmol) 於THF (7 mL)之溶液，再加入雙（三甲基矽氧基）醯胺鋰（1M 於THF，1.58 mL，1.58 mmol)’將該混合物於一密封小瓶 中於9 0 C加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，然後至〇 °C並以3N aq. HC1 (1. 5 mL)淬火，攪拌30分鐘缓慢回溫 至室溫。將此混合物以乙酸乙酯稀釋，以添加i N aq Na〇H 鹼化至pH〜1 0，並轉移至一分液漏斗。將有機層分離及將 水層進一步以乙酸乙酯（X 3)萃取，並將合併的有機層以 1084-9535-PF 279 200902003 濃鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥、_並濃縮以得—暗掠色殘 渣。於矽膠上純化，以7_ 5%別腿3於甲醇/92· 二氣曱 烷洗提，產生一畨色-紅色殘渣，3 (57 mg, 43.4%)。iH_NMR (DMS〇-da) δ 6.36-6.27 (m； 2Η), 6.21 (br s, 1H), 4.31 (t, 1H, J = 5.4 Hz, exch. D2〇), 4.18 (br s, 2H, exch. D2〇)，3·44 (q，2H，J = 6.3 Hz), 3.18 (t, 2H，J = 7.3 Hz), 3. 10 (t, 2H, J = 5. 3 Hz), 2. 56-2. 40 (2 x m, 6H), 2. 22 (S，3H)’ l 84-l. 72 (m, 2H)。MS (ESI + ): 250 (MH + , 100)。 #-(卜（2-((2-經基乙基）（甲基）胺基）乙基）_1 2 3 4_四 氫嗤琳-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（62): 將2-((2-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）乙 基）（曱基）胺基）乙醇（化合物3，52 mg, 0.209 mmol)於無 水EtOH (10 mL)之溶液，以甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸 酯碘化氫（化合物4，119 mg，0.417 mmol)—部分處理， 將該混合物於室溫攪拌20小時。將此溶液濃縮及將該殘 渣放於7. 5% 2M NH3於曱醇/ 92. 5%二氯甲烷（5 mL)、再 濃縮，然後直接於矽膠上純化，以7.5% 2M NH3於曱醇/ 9 2. 5%二氣曱烷洗提，以產生黃色固體，62 (44 mg， 58. 9%) ° Ή-NMR (DMSO-de) δ 7. 67 (d, 1H, J = 3. 0 Hz), 7. 55 (dd, 1H, J = 5. 0, 0. 9 Hz), 7. 07 (dd, 1H, J = 5. 0, 3.7 Hz), 6.60-6.51 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.29 (br s, 2H, exch. D2〇), 4.34 (ΐ, 1H, J - 5. 3 Hz, exch. D2〇), 1084-9535-PF 280 200902003 3.46 (q, 2H, J = 6. 2 Hz), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1. 88-1. 80 (m, 2H) ° MS (ESH): 359 (MH + , 100) ° ESI-HRMS 計算值，針對 C19H27N4〇S (MH + )·· 359. 1 90 0;觀察值·· 359. 1 908. 實施例 63
术於二甲基-3-(6-硝基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙-1-胺： 細節見實施例 59 甲基（3-(6-硝基-3,4-二氫喹啉-K2H)-基）丙基）胺曱酸 苯酯： 1084-9535-PF 281 200902003 對一攪拌中之见舲二甲基-3-(6-硝基-3, 4一二氫喧琳 -1(2H)-基）丙-1-胺（1 g，3.80 mmol)於二氯甲烷（2〇 ml) 之'/谷液’添加氯甲酸苯酉旨（;〇· 71 5 m 1，5. 70 mmo 1)。將得 到之溶液於室溫攪拌整夜。將反應混合物接著以水稀釋， 並以二氯曱烷萃取（3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃 縮，然後於50 - 1 00%乙酸乙酯於己烷層析，得到所望甲基 (3-(6 -硝基-3,4-二氫喹淋-1(2H) -基）丙基）胺曱酸苯醋 (1. 02 g，2. 76 ππηοΐ，72· 7 %產量）。NMR (DMS0-A) δ 7.88 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7. 20 (t, J = 7 Hz, 1H), 7. 12-7. 06 (m, 2H), 6-70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.50-3.33 (m, 6H), 3.06, 2.93 (2s, 3H), 2.76-2.71 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 4H)〇ESI-MS (m/z, %) 370 (MH-f, 100) 3-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙基（曱基）胺甲酸 苯酯： 對一攪拌中之苯基甲基（3-(6-硝基-3, 4-二氫喹啉 -1(2H)-基）丙基）胺甲酸酯（1〇2 g，2 76龍〇1)於thf (15.00 ml)及乙醇（15 ml)之溶液，添加把10 wt. %於 活性碳上（〇. 294 g，0. 276 mmol)。將反應混合物於氫氣 氛圍中（氣球壓力）攪拌3 h。將此混合物然後經矽藻土過 濾、並濃縮’得一暗色油。將粗製產物（苯基 3_(6_胺基
-3,4-二氫喹啉-1(211)_基）丙基（曱基）胺甲酸酯（83〇11^, 2· 445 mmol, 89 %產量））直接用在之後的反應。ESI-MS
1084-9535-PF 282 200902003 (m/z, %) 340 (MH+, 100) 甲基（3-(6-(噻吩-2-羧醢亞胺醯胺）_3, 4-二氫喹啉 -1(2H)-基）丙基）胺甲酸苯s旨： 對一攪拌中之3-(6-胺基-3,4-二氫喹啉-1(21〇-基） 丙基（甲基）胺曱酸苯酯（830 mg, 2.445 _〇1)於乙醇（35 ml)之溶液，於氬氣中添加甲基噻吩_2-碳醯亞胺硫羰酸酯 碘化氫（ 1 395 mg，4.89 mm〇l)。將得到之懸浮液於室溫授 拌整夜。將反應〃&合物接著以水及碳酸納（飽和）稀釋，並 以二氯甲烷卒取。將合併有機相乾燥、過濾並濃縮，然後 層析於1 :1乙酸乙酯於己烷，然後乙酸乙酯，再以5% (2M NH3於曱醇）於1:1乙酸乙酯二氯甲烷，得到所望笨基甲 基（3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺4-二氧喹啉—以⑼）一 基）丙基）胺甲酸酯（ 630 mg, 1.404 mmol, 57 /1 θ、 • 4 乂產置）。 NMR (DMS0-A) δ 7.67 (d，J = 3 Hz 1h、 ’ 1H)， 7_ 55 (d， J = 4.8Hz, 1H), 7. 41-7. 35 (m, 2H), 7.23-7 9i ^ 1TJ、 (· (m, 1H), 7.13-7.05 (m，3H)，6.56 (m, 2H)，6.49 (brs, 1H) 6 25 (brs, 2H), 3.50-3.45 (〇ι, 2H), 3.38-3 30 r ou、 • (m, 2H), 3. 23-3. 19 (m, 2H), 3. 06, 2. 93 (2s, 3H), 2 rq 〇 , •64 (m, 2H)，1. 89-1.81 (m，4H)。 #-(1-(3-(甲基胺基）丙基卜丨，2, 3, 4_四氫喹啡_6_基）噻 吩-2-羧醯亞胺醯胺： 對一攪拌中之苯基甲基（3-(6-(噻吩〜2 % * 、 力 t竣醯亞胺醯 胺）-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙基）胺甲釀酷（63〇呢 1084-9535-PF 283 200902003 1 _ 404 _〇1)於乙醇（20ml)之溶液， 本加氫氧化鈉（562 mg, 14.04 mmol)於水（10 ml)溶液。腺 今件到之混合物攪拌於 80°C整夜。然後將反應混合物冷如$ ^ τ邠至至溫，以水稀釋並以 二氯曱烧萃取（3χ) °將合併之有機相乾、两、* * .曾 %辟、過濾並濃縮， 然後於乙酸乙酯及二氯甲烷1 : 1溫厶&
必ϋ物層析，然後5% (2M ΝΗ3於曱醇）於乙酸乙酯：二氣甲烧]., 11 ’ 然後 5-15% (2Μ ΝΗ3於甲醇）於二氣甲烷層析。產| 1〇λ 展® 丨30 mg (28· 2%)。1 丽R (DMS0-A) δ 7.66 (d，J = 3 3 •d Hz，1H)，7·54 (d，J =5錢 1H)’ 7.06(dd，J = 5」，3 6Hz, ih)，6 54 (brs，2H)，6.47 (s’ 1H)，6.21 (brs，2h)，3 26_3 i6 k 4H)’ 2.66 (t，J = 6.4 Hz，2H)，2.53_2 48 (ra，2H)， 2.28(s，3H)，1.85(qUint，J = 5.5Hz，2H), 164(quint， J = 7. 2 Hz，2H) 鹽形成： 對#-(1-(3-(曱基胺基）丙基）-i，2, 3,4—四氫喹啉一 6_ 基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（12〇.5 11^，〇.367 _〇1)於甲醇 (3mL之洛液’添加HC1，1M於二乙鍵（〇734mL 0734 mmol )。將得到之溶液濃縮以得一黃橙色固體63二氯化 氫鹽。產量163 mg。 1084-9535-PF 284 200902003
1- (2-嗎啉基乙基）-6 -硝基-3,4-二氳喹啉一剩 (2): 將6-硝基-3,4-二氳喹啉-2(111)-_(1〇〇 υ §5 5.20 mmol)、4-(2-氯乙基）嗎琳氯化氫（194 〇 in ^ & > I U. 4 0 mmol)、碘化鈉（390 mg, 2· 61 mmol)及碳酸鉀（4. 32g 31 3 _〇1)於DMF (5 mL)之懸浮液，於室溫攪拌60小時。將此 混合物轉移至一分液漏斗，以水稀釋（45 mL)然後以乙酸 乙酯萃取（3 X 3 5 mL)。將合併之有機部以濃鹽水洗滌、 乾燥（N a2 S 04 )、過渡並濃縮。將粗製產物施加快速於秒膠 上層析使用2. 5% 2M NH3甲醇/ CH2C12，得到一黃色固體， 化合物 2 (0. 9211 g，58%)1!!丽R (DMS0) δ 8. 15 (brs，1H)， 8-12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 2- 99 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 285
1084-9535-PF 200902003 2.45-2.40 (m，6H); MS-ESI (m/z，％): 30 6 (ΜΗ+，100)， 219 (16) 6-胺基-1-(2-嗎啉基乙基）_3 4_二氫喹啉_2(1H)—酮 (3): 將化合物 2(0.9211 g，3.〇17μ〇1)及鈀—碳（1〇%wt， 0.092 g)於乙醇（10mL)之懸浮液攪拌，並裝上氫氣氣球整 仪。將此懸洋液經由一矽藻土墊過濾並以甲醇（丨〇〇 mL)沖 洗。將粗製產物施加快速於矽膠上層析2. 5% 2M 曱醇
/ CH2C12，得到一淡棕色固體，化合物3 (〇. 8〇2 g，96%)。 Ή NMR (DMSO) δ 6.82 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.45 (d, J =2. 4 Hz，1H)，6. 41 (brs，1H), 4. 85 (s，2H)，3. 89 (t， J = 14.7 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 9. 0 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 8H)； MS-ESI (m/z, %)： 277 (1 1 )，276 (MH + , 100)，189 (37) 1-(2-嗎啉基乙基）_1，2,3,4_四氫喹啉-6_胺（4): 將化合物 3 ( 0.800 g，2.905 mmol)於 THF (25 mL) 之混合物於o°c攪拌，並以固體氫化鋰鋁（0.4352 g， 11. 62 mmol)處理。將此混合物帶至室溫，於此點加熱至 回流1小時。將反應以mL)、3N NaOH溶液（1 mL) 及額外的量的HzO (1 mL )淬火。將此溶液以矽藻土過濾， 並以一乙醚沖洗。將該濃縮之粗製產物施加快速於矽膠上 層析5% 2M NH3曱醇/ CH2Ch，得到一暗棕色黏性液體，
1084-9535-PF 286 200902003 化合物 4 (0_ 27 g，36%)^ NMR (DMSO) 56.35(d，J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (brs, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.55 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 14. 4 Hz, 2H), 3. 11 (t, J = 11. 1 Hz, 2H), 2. 55 (m,
’ 2H), 2.41-2.37 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 2H); MS-ESI • (m/z, %): 262 (MH + , 96), 1 47 (30), 1 1 4 (l〇〇) N-( 1-(2-嗎啉基乙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（64): 將化合物4 (0.23 g, 0·88 mmol)於無水乙醇（20 mL) 之溶液，以曱基噻吩-2 -礙醯亞胺硫羰酸酯硬化氫（0. 5 0 2 g，1. 7 6 mmo 1)處理，並於室溫授拌3小時。將此混合物 以飽和碳酸氫鈉溶液（5 0 mL)稀釋並以二氯曱烷（100 mL) 萃取。將有機層以濃鹽水洗滌（2〇 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將 該濃縮之粗製產物施加於矽膠上快速層析使用5 %甲醇/ CH2C12，到一棕色泡沫，化合物 64 (0· 194 g，59%)。4 NMR (CDCh) δ 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4. 5 Hz, 1H), 7. 06 (dd, J = 3. 6, 5. 1 Hz, 1H), 6. 53 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.21 (brs, 2H), 3.57 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 2H); MS-ESI (m/z, %): 372 ( 1 1 ), 371 (MH + , 1 00), 258 (9); ESI-HRMS 計算值，針對C2〇HnN4〇S (MH + ):計算值：371. 1914， 觀 察值：371. 1 900. 1084-9535-PF 287 200902003 實施例65及66 -實施例29之分離的鏡像異構物
將3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺酿胺）_3, 4_二氫喹啉-K2H)-基）啦咯唆-1-叛酸茗三^酯（實施例29)之鏡像混合物使 用製備性手性HPLC管柱層析分離以得同分異構物1及同 分異構物2. 管柱：Chiralcel 〇J-H(〇.46 X 25 cm)S/N 06-6079 溶劑：40% 異丙醇（0.1% DEA；)/c〇2 i〇〇 bar 波長：220 nm 流速：3 mL/min.
第1洗提同分異構物於4. 44 min.(同分異構物1): ESI-MS (m/z，％) 427.2 (MH+，1〇〇%); ESI-HRMS 計算值，針對 C — S (MH+)，計算值：427· 2162;觀察值：μ?. 22〇6; 手性純度：99.42%;化學純度：98.2%.
第2洗提同分異構物於5. 〇8 min.(同分異構物2): ESI_MS
(m./z，％) 427.2 (MH + , 100%); ESI-HRMS 計算值，針對 1084-9535-PF 288 200902003 C23H31N4O2S (ΜΗ ) ’ 計算值：427. 2162;觀察值：427. 2177; 手性純度：99. 57%;化學純度：97.6%, (-)-#-( 1-(吡咯啶-3-基）-1,2,3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩 -2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫（65): 將3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二氫喹啉 -1(2H)-基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（同分異構物d (52〇 mg，1. 219 mmol)於 MeOH (26 ml)之溶液，以 3N HC1 (4. 06 ml，12. 19 mmol)處理，然後於9(rc加熱3〇分鐘。冷卻後， 將此混合物濃縮至乾並於減壓下乾燥整夜。將固體以 異丙醇/95%己烧（50 mL)搗碎，收集並於減壓下乾燥（450 mg，92%)。ESI-MS (m/ζ，％) 327.2 (ΜΓ，65%)，258.1 (100%); ESI-HRMS 計算值，針對 CuHzWS (MH+)，計算值： 327.1 637;觀察值：326.1650;化學純度：97· 7%;旋光度： 2 5 Γ" *1 L α ] 5 8 9 = -0. 19°, c=l. 05 於 MeOH. (+ )-#-(1-(吡咯啶_3-基）-1，2,3,4-四氫喹啉_6-基）噻吩 -2-羧醯亞胺醯胺二氣化氫（66) 將茗三T基3-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）-3, 4-二 氫喹啉-1(2H)-基）吡咯啶-1-羧酸酯（同分異構物(52〇 mg，1. 219 mmol)於 MeOH (26 ml)之溶液，以 3N HC1 (4. 06 ml，12. 19 mmol)處理，然後於9(TC加熱30分鐘。冷卻後， 將此混合物遭縮至乾並於減壓下乾燥整夜。將固體以5% 異丙醇/ 95%己娱：（50mL)捣碎、收集並於減壓下乾燥（391 mg, 80%)。ESI-MS (m/z，％) 327·2 (MH+，90%), 258.1 1084-9535-PF 289 200902003 (100%) ; ESI-HRMS 計算值，針對 CuH23N4S (ΜΗ+)，計算值： 327.1 637;觀察值：326.1 635;化學純度：97·3%;旋光度： 25[α ] 58 9 = +0.19°，c=0.95 於曱醇。 實施例 67
5 -確基-丨鳴琳（2): 將化合物1 (5g，28. 1 mmol)於THF(10 mL)之懸浮液， 以 BHrTHF 錯合物（84 mL，84 mmol, 1. 〇 Μ 於 THF)處理， 並將得到之棕紅色懸浮液回流整夜。將反應於冰浴中冷 卻，加入曱醇（1 25 mL)得到橙色/紅色溶液，擾拌半小時 及濃縮。再添加甲醇（200 raL)，並將該溶液回流2小時及 濃縮。將殘渣施於大矽膠濾器’以曱醇作為洗提劑，得到 棕色固體（2.5§，54%產量）。111-關1^(^1^0-(16)(5 7.9〇 (dd，J = 8. 7，2· 4 Hz，1H)，7. 83 (s，1H)，7· 26 (s，1H) 6.44 (d，J = 8·7 Hz，1H)，3.66 (t，J = 9.0 Hz，2H) 290
1084-9535-PF 200902003 滌。將濾液（化合物4)以亞胺酯（imidate) 5 (0.873 g， 3· 06 mmol)並且於室溫攪拌整夜。將反應物以稀釋飽和 NaHCCh溶液（50 mL)並將產物萃取入CH2C12 (3 X 25 mL)。 將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將殘渣施以快速於 矽膠上層析：2%甲醇：98% CH2C12，再以5% 2M NHa於甲 '醇：95% CH2C12’ 以得一綠 / 黃色固體（23〇mg, 44%)。W-NMR (DMSO-de) (5 7. 68 (dd, J = 0. 9, 3. 6 Hz, 1H), 7. 55 (dd, J = 0.9, 5.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3. 6, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (s’ 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6. 9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8. 1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H); ESI-MS (m/z, °/〇): 341 (MH+, 1 00), 244 (45)，1 27 ( 57)，98 ( 38); ESI-HRMS 計算值， 針對 C19H25N4S (MH + ):計算值·· 34ΐ· 1 794，觀察值： 341. 1 788; HPLC 純度：95. 3%. f 實施例 68 1084-9535-PF 292 200902003
5 -硝基-吲哚啉（1 ): 請見實施例67有完整實驗細節及光譜數據。 况於二甲基-2-(5-硝基吲哚啉-卜基）乙胺（2): 將化合物 1 (500 mg，3·05 mmol)於 DMF(10 mL)之溶液， 以 NaH (390 mg, 9. 75 mmol，6 0% wt於礦物油）於 0°C 處理， 得到橙色混合物。然後以2-氣-尤於二甲基乙胺氣化氫（877 mg, 6. 09 mmo 1)處理，得到暗紅色混合物。將反應加熱至 90°C並攪拌1. 5小時。將反應冷卻至室溫後，加水（80 mL)， 及將反應萃取至乙酸乙酯（3 X 25 mL)。將合併的有機層， 以水（2 X 15 mL)，濃鹽水（10 mL)清洗、乾燥（NazSOO、過 濾’並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：12及該η 2.5% 2Μ ΝΗ3於甲醇：97.5% (：1^12以得一棕/紅色固體 (400mg，56%產量）。NMR (DMS〇-d〇 6 7. 96 (dd，J = 2. 1， 8.7 Hz, 1H)V 7.79 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 6.4.9 (d, J - 1084-9535-PF 293 200902003 9. 0 Hz, 1H), 3. 72 (t, J 6. 6 Hz, 2H), 3. 04 (t, J 6. 3, 2H), 2. 18 (s, 6H)
8. 7 Hz, 2H), 3. 39 (t, J 8.7 Hz, 2H)，2.44 (t, J 亞胺醯胺（68): 將化合物 2(183 mg，0.778 _〇1)及 pd —以82 邶 0.078 _。！，於無水乙醇（5㈤之溶液以氯氣排 通。將反應於室溫於氫氣氛圍中擾掉整夜（氣球壓力）。然 後將反應混合物經梦藻土墊過溏，並以乙醇（35mL)洗膝。 將濾液（化合物3)以亞胺酯（imidate) 4 (444呢，1559 mmo 1)處理，並且於室溫攪拌整夜。將反應物以飽和 溶液（50 mL)稀釋並將產物萃取入CH2Ch (3 χ 25 將 合併的有機層乾燥（NazSOO並濃縮。將殘渣於矽膠上施以 快速層析：2%曱醇：98% CH2C12，再以2. 5% 2M NH3於曱 醇：97.5% CH2CI2，再以 5% 2M 關3 於甲醇：95% CH2C12, 以得一綠/黃色固體（9〇mg，產量）。ih_nmr (DMS〇_d6)占 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.45 (t，J = 6. 9 Hz，2H)，2.20 (s, 6H)。ESI-MS (m/z, %): 315 (MH+， 100)， 244 (29)， 127 (38); ESI-HRMS 計 算值’針對CnH23N4S(MH + ): 計算值315.1637，觀察 1084^9535-PF 294 200902003 值：31 5. 1 645: HPLC 純度：95. 3%. 實施例 69
卜(3-氣丙基)-6_硝基_3,4_二氫啥啉_2(111)覺 對攪拌中之6-硝基-3 4—二氫啥 風 f 啉 ~2(1H)-酮（2 g 1 0 _ 41 mmo 1)之溶液，於〇於 虱轧中添加氬化鈉，60 (0’624： g’ 15·βΐ mmol')。人 w ^ )將此混合物攪拌於trc直到起、;彳 停止，約30分鐘。對此混合物 切汆加1虱—3-碘丙烷（3.29ml 3」.2匪。1)。將此混合物緩慢地回溫至室溫，並且攪拌4 夜。將反應混合物接著以水稀釋並以乙酸乙g旨萃取（2小 將σ併之有機相以水及濃鹽水（3χ) i:丨混合物，接著濃璧 水（1X)洗滌。將有機相乾燥、過濾並濃縮於石夕膠上，然名 於1〇 _ 50 %乙酸乙酯於己烷層析，得到所望—氯卢
基）-6-硝基-3,4-二氫喹啉 _2(1H)_ 酮（2.05 g，7 63 _〇1 1084-9535-PF 295 200902003 73. 3 %產量）黃色固體。1H NMR (DMSO-A) δ 8. 15 (m, 1H)， 8.13 (dd, J = 9, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1H), 4. 07 (t, J - 7. 4 Hz, 2H), 3. 71 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 3-02 (t，J = 7.4 Hz, 2H)，2.63 (t，J = 7.4 Hz，2H), 1.99 (quint, J - 7.2 Hz, 2H) 1- (3-((2-羥基乙基）（甲基）胺基）丙基）_6_硝基-3, 4_二氫 喧琳-2 (1 Η)-酮： 對授拌中之1-(3-氯丙基）_6 -石肖基—3, 4 -二氫啥琳 -2(1H)_ 酮（ 500 mg，1.861 mmol)及碳酸鉀（1286 mg，9.30 mmol)於乙腈（5 ml)之混合物，添加2_(曱基胺基）乙醇 (0· 447 ml’ 5· 58 mmol)。將得到之混合物於室溫攪拌整夜 於氬氣中。將反應混合物接著以水稀釋並以二氯甲烷萃取 (3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上 使用乙i文乙S曰進行層析作為洗提劑，接著1 〇% (nh3於曱 醇）於二氯曱烷。將大量起始的材料回收，並再施以反應 條件，使用埃化斜，及相。c加熱整夜，再激起及再純化。 ^HNMR (DMSO-.O 5 8.15^8.10(,, 2H), 7. 41 (d, j . 8< 7
Hz，1H)，4.37 (t, j = 5 3 Hz，1H), 3 95 】=7·4
Hz’ 2H)，3.49-3.43 (m，2H)，3· 〇〇 (t，； = 7·4 Hz，2H)， 2- 62(1, J = 7.4Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1. 66 (quint, J = 7.4 Hz, 2H) 2~(甲基（3_(6_破基_3,4'二氫啥琳]⑽-基）丙基）胺基） 乙醇：
1084-9535-PF 296 200902003 1-(3-((2-羥基乙基）（甲基）胺基）丙基）_6_硝基_3, 4_ 一氫喹啉-2(1H)-酮（200 mg，〇·651 mmol)於硼烷—四氫呋 喃錯合物，1M sol’n於THF (6 5〇7 ‘，6 51 .ο!)攪拌， 直到材料溶解。將得到之溶液於6(rc加熱整夜。將反應混 合物於冰浴中冷卻，並以甲醇淬火（緩慢地）。將此溶液濃 縮再’谷於甲醇（5 raL )並且1M HC1 ( 5 mL)授拌回流1小時。 將此混合物以1M NaOH鹼化並以二氯甲烷（3X)萃取。將合併 之有機相乾燥、過濾並濃縮’於矽膠上層析以乙酸乙酯洗 提’再以5% (2Μ ΝΗ3/甲醇）於二氯曱烷洗提。1η NMR (DMSO-a) δ 7.88 (dd，J = 9.3，2.7 Ηζ，1Η)，7.77 (d， J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5-4 Hz, 1H), 3.51-3.32 (m, 6H), 2.74 (t, J = 6 Hz, 2H)> 2.41-2.33 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H) 2一（（3-(6-胺基-3, 4-二氫喹啉-1(2H)-基）丙基）（甲基）胺 基）乙醇： 對攪拌中之2-(甲基（3-(6-硝基-3, 4-二氫喹啉 —iQH)-基）丙基）胺基）乙醇（76 mg, 0·259 mmol)於乙醇（2 mL)及四氫α夫喃（2. 〇 mL)之溶液’添加把，1 〇 wt %於活性 碳上（27. 6 mg，0. 026 mmol)。將反應混合物攪拌於氫氣氛 圍中（氣球壓力）2 h。將反應混合物經一矽藻土墊過濾（以 甲醇洗滌）並濃縮以得一暗色油。將粗製產物直接用在之後 的反應。 1084-9535-PF 297 200902003 於（1-(3-((2-羥基乙基）（甲基）胺基）丙基）-i，2, 3, 4-四氫 喹啉-6-基）噻吩-2-羧醢亞胺醯胺（69): 對攪拌中之2-((3-(6-胺基-3, 4-二氳喹啉-l(2H)-基） 丙基）（曱基）胺基）乙醇（67 mg, 0.254 mmo 1)於乙醇（4 ml) 之〉谷液’於鼠氣中添加甲基嗔吩-2 -碳酿亞胺硫戴酸醋蛾 化氫（145 mg，0. 509 mmo 1)。將得到之懸浮液於室溫授拌 整夜。將反應混合物接著以水及碳酸鈉水溶液（飽和）稀釋 然後以二氣甲烷萃取（3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並 濃縮，於矽膠上層析，以乙酸乙酯洗提後，以5-10%(2MNH3 於甲醇）於乙酸乙酯二氣甲烷之1 : 1混合物洗提。卬NMR (DMSO-i/e) δ 7.67 (d, J = 3. 3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5. 1 Hz, 7.07 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.55 (in, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3. 51-3. 44 (m, 2H), 3. 24-3. 17 (m, 4H), 2.66(t, J = 6.45, 2H), 2.41-2.33 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H)，1.63 (quint, J = 7 Hz, 2H)。ESI-MS (m/z, %) 373 (MH +，100)，258 (31 )，187 (49)，127 (42)。ESI-HRMS 計 算值，針對C20H29N4OS (MH+)，計算值：373. 2056，觀察 值：373.2052 1084-9535-PF 298 200902003 實施例70及71 1 2 Sr、 10%HCI *
AcOH, NaBH(OAc)3 1,2-dichloroethane 63.非©性同分異搆物3「. 1,4 NH NH / / 6a非極牲同分異横物 6b. ®性同分異横构 (B〇c)2〇，Et3N 二職
NBoc NH
Br、 h2n 6 b, 牲同分具横物_
(Boc)20, B3N Ί,φί二噁烷 ''H Pd2(dba^,UHMDS 10%P!BU3,THF 7b /J-Boc
8b N-Boc /
卜（1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基）吲哚啉（3): 將化合物 1 (2.0 g，16.78 mmo 1)及化合物 2 (3. 15 g, 20. 1 39 _〇1)於無水曱醇（20 mL)之溶液，以乙酸（2. 4 mL, 299
1084-9535-PF 200902003 42.00 _〇1)處理後，以 NaCNBH3 (1·26 g, 2〇.ι4 丽〇1) 於o°c處理。將得到之混合物帶至室温並授掉3 h。將反 應以1 N NaOH溶液（50 mL)鹼化，並將產物萃取入乙酸乙 酯（2 X 50 mL)。將合併之乙酸乙酯層以濃鹽水洗滌（25以） 並乾燥（NhSCh)。將溶劑蒸發及將該粗製產物以管柱層析 純化（乙酸乙酯：己烷，1:4)以得化合物3 (3 52 g，81%) ϋ IS ° H NMR (CDCh) δ 7.06-7.02 (m, 2Η), 6.59 (t, J 14.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.46-3.35 (m, 3H), 2.93 (t, J = i6.5 Hz, 2H), 1· 87-1. 60 (m, 8H)。MS-ESI (m/z, %): 262 (8), 260 (MH+， 100)， 120 (28) 5-溴-1-(1, 4-二氧雜螺[4. 5]癸_8_基）吲哚啉（4): 將化合物 3 (3. 45 g，13. 30 mmol)於無水 DMF (30 mL) 之溶液，以N-溴琥珀醯亞胺（2.36 g，13·3〇於MF (20 mL)於0C處理30分鐘。將反應於同溫攪拌3 $ h。 將反應物以水稀釋（200 mL)並將產物萃取入乙酸乙酯（3 χ 25 mL)。將合併之乙酸乙酯層以水（2 χ 5〇 ‘）、濃鹽水 (25 mL)洗滌並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發，及該粗製產物 於矽膠上官柱層析純化（乙酸乙酯：己烷，1 : 4 )以得化合 物 4 (4.05 g，90%)漿。1Η 匪R (CDC13) δ 7.12-7.10 (m， 2H), 6.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.38 (t, J - 16.8 Hz, 3H), 2.91 (t, J = 16.8 Hz, 2H)，
Ϊ. 86-1. 57(m，8H)。MS-ESI (m/z，％): 340 (98 )，338 (M+， 1084-9535-PF 300 200902003 100)， 198 (18) 4-(5-溴吲哚啉-1-基）環己酮（5): 將化合物4 (4.0 g，11.83 mmol)於丙酮（50 mL)之溶 液，以1 0% HC1溶液（5 0 mL)處理，並將此得到之混合物 攪拌整夜（16 h)。將丙酮蒸發，粗製物以2 N NaOH溶液 鹼化，將產物萃取入CH2CI2 (3 X 25 mL)。將合併之CH2Cl2 層以濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發及該 粗製產物於矽膠上管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷，1 : 4) 以得化合物 5 (2.9 g，83%)固體。4 NMR (CDC13) δ 7. 15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 3.81 (tt, 1 = 1.2, 23. 4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 16.8Hz, 2H), 2.95 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.18-2.11 (in, 2H), 1.92-1.78 (m，2H)°MS-ESI (m/z， %): 296 (96), 294 (M+, 1 00), 200 (30) 4-(5-溴吲哚啉-卜基）-於甲基環己胺（6a及b):
將化合物5 (0. 5 g, 1. 70 mmol)、曱基胺氣化氫（〇· 11 g，1. 70 mmol)於無水1，2-二氯乙烧（1〇 mL)之溶液，以乙 酸（0.097 mL’ 1.70 mmol)處理，再以三乙醯氧基硼氫化 鈉（0.54 g，2.55随〇1)於〇t處理。將得到之混合物帶至 室溫並攪拌3 h。將反應以1 N Na0H溶液（5〇 mL)鹼化， 並將產物萃取入乙酸乙酯（2 χ 5〇 mL)。將合併之乙酸乙 西曰層以/辰鹽水洗滌（25 mL)並乾燥（Na^SO4)。將溶劑蒸發及 該粗製產物於秒膠上管柱層析純化（2 Μ關3於Me〇H: 1084-9535-PF 301 200902003 CH2C12，2 : 98)以得化合物 6a (〇. 35 g，94%)及 6b (0. 43 g, 92%)部分分離之非鏡像異構物混合物。化合物(非極性 同分異構物’較高 rf): 4 NMR (DMS0-d6) δ 7.09-7.04 (m, 2H), 6. 3 5 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 3. 36-3. 2 6 (m, 2H), 2. 85 (t, J = 16. 8 Hz, 2H), 2. 59 (t, 1H), 2. 23 (s, 3H), 1.80-1.63 (m，5H), i.51-133 (m，5H)qMS — esi (m/z， 311 (MH +，94)，309 (M+，100)，112 (8)。化合物 6b (極性同分異構物，較低rf): NMR (DMSO-d6) δ 7. 09-7. 05 (m, 2H), 6. 36 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 3. 34-3. 29 (m, 3H), 2. 85 (t, J = 16. 8 Hz, 2H), 2. 30-2. 16 (m, 5H), 1. 93 (d, J = 12. 0 Hz, 2H), 1. 67 (d, J = 11. 1 Hz, 2H), 1.45-1.32 (m，2H), 1.32-1.02 (m，2H)°MS-ESI (m/z， %)： 31 1 ( 1 3), 309 (M+, 8), 280 ( 93 ), 278 ( 1 00 ) 4-(5-漠⑼鳴琳-卜基）環己基（甲基）胺甲酸茗三τ酯 (7a、非極性同分異構物）： 將化合物 6a (0. 28 g，0. 905 mmol)於無水1，4-二β惡 烧（5 mL)之溶液，以三乙基胺（ο.” mL，1.811 mmol)處 理再以一’二j·基重碳酸酯（0.20 g，〇 g5i mmol)處理， 並於室溫授拌整夜。將反應物以1 N NaOH溶液（20 mL)稀 釋並將產物萃取入CH2C12 (2 X 20 mL)。將合併之CH2C12 層以濃鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸發及該 粗製產物於矽膠上管柱層析純化（2 Μ NH3於曱醇：CH2C12，
2· 5:97. 5)以得化合物 7a (0_ 35 g，94%)漿。1H NMR (CDC10 1084-9535-PF 302 200902003 δ 7.14-7.10 (m, 2Η), 6.32 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 2ff), 3.56 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6. 6 Hz, 1H) 2.94 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 2. 79-2. 74 (m, 3H), 2. 13 (d, J = 13. 2 Hz, 2H), 1· 81-1. 67 (m, 4H)，1. 46 (s，9H)。MS-ESI (m/z，％): 411 (61)，409 (M + , 58)，331 ( 1 00)，275 (37) 4-(5-溴吲哚啉-1-基）環己基（甲基）胺甲酸裘三：Γ酯（7b， 極性同分異構物）： 將化合物 6b ( 0.355 g，1.148 mmol)於無水 1,4-二 噁烷（5 raL)之溶液’以三乙基胺（〇. 32 inL，2. 296 mmol)， 再以二I三7~基重碳酸酯（0.26 g，1.205 mmol)處理，並 於室溫擾拌整夜。將反應物以稀釋1 N NaOH溶液（20 mL) 並將產物萃取入CH2C12 (2 X 20 mL)。將合併之CH2C12層 以派鹽水洗滌（20 mL)並乾燥（NaaSCU)。將溶劑蒸發及該粗 製產物於石夕膠上管柱層析純化（2 Μ關3於MeOH: CH2CI2, 2. 5.97. 5)以侍化合物 7b (〇. 43 g, 92%)漿。lR NMR (cDCl〇 5 7.12(brs, 2H), 6. 27 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3. 32-3. 23(m, 1H), 2. 93 (t, J = 16.8Hz, 2H), 2.80-2.74 (m’ 4H)’ h M — 1. 73 (m，5H)，1· 52 (s，9H)。MS-ESI (m/z, /〇). 411 (MH，14)，409 (M +，14)，331 (1 00 )，275 (37), 156 (85)
1084-9535-PF 303 200902003 4-(5-胺基吲哚啉-卜基）環己基（甲基）胺甲酸農三τ~酯 (8a、非極性同分異構物）： 將 Pd2(dba)3 (0_ 040 g, 0· 04397 mmol)於無水 THF (5 mL)之溶液，以 PtBu3 (10% 於己烷，0. 534 mL, 0. 1 759 mmol) 處理。將此混合物以化合物7a (0.36 g，0.8794 mmol) 於無水 THF (15 mL)及 LiHMDS (1· 76 niL，1. 759 mmol)於 室溫處理。將此溶液於1 〇 〇 °C授拌3小時。於室溫，將此 溶液以1M TBAF於THF溶液（2 mL)淬冷並攪拌20分鐘。 將反應以3N NaOH溶液（50 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（150 mL) 萃取。將有機層乾燥（NhSOO並濃縮。將粗製產物於快速 矽膠上施加層析使用2. 5% 2M NH3 MeOH / CH2C12，得到一 暗棕色泡沫’化合物8a (0_ 283 g，93%) 4-(5-胺基吲哚啉—卜基）環己基（甲基）胺甲酸農三歹酯 (8b,極性同分異構物）： 將 Pd2(dba)3 (0.047 g，0.0513 _〇1)於無水 THF(5 mL) 之溶液’以 PtBu3 (10% 於己烷，〇_ 622 mL, 0· 2052 mmol) 處理。將此混合物以化合物7b (0.42 g，1〇26 _〇1)於 無水 THF(15 mL)及 LiHMDS (2·05 mL, 2.052 mmol)於室 溫處理。將此溶液於10(rc攪拌3小時。於室溫，將溶液 以1M TBAF於THF溶液（2 mL)淬火並攪拌20分鐘。將反
應以3N NaOH溶液（50 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（15〇此） 萃取。將有機層乾燥（NuSOO並濃縮。將粗製產物於快速 1084-9535-PF 304 200902003 石夕膠上施加層析使用2· 5% 2M NH3 MeOH / CH2C12，得到一 暗棕色泡沫，化合物8b (〇. 3495 g，98%) 農三X基甲基（4-(5-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺）吲哚啉_i-基）環己基）胺甲酸酯（9a、非極性同分異構物）： 將化合物8a (0.283 g，0.8192 mmol)於無水乙醇（20 mL)之溶液，以甲基噻吩_2—碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫 (1_ 6345 g，5.7344 mmol)處理，並於室溫攪拌3小時。 將此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（5 〇 mL)稀釋並以二氯曱 烧（100 mL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌（2〇 mL)並乾燥 (NaaSCh)。將該濃縮之粗製產物於矽膠上施加快速層析， 使用2.5%甲醇/ CHAl2 ’得到一棕色泡沫，化合物& (〇· 2507 g，67%)。！H NMR (DMS0) δ 7. 68 (d，J = 3. 6 HZ， 1H)，7.56 (d，J = 5.1 Hz，1H)，7.07 (dd，J = 3.9，8_7
Hz, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6. 42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (brs, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.45(t, J = 15.9Hz, 2H), 3. 26-3. 24 (m, 1H), 2.84 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.10-2.〇6 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H) 1. 5卜1. 46 (m，2H), 1. 40 (s，9H)。MS-ESI (m/z，％): 455 (ΜΓ, 100) 農二基甲基（4-(5-(喧吩-2-叛醢亞胺醢胺）〇弓丨喘琳—j、 基）環己基）胺甲酸酯（9b，極性同分異構物）： 將化合物8b(0.3316g，0_9598 mmol)於無水乙醇（2〇 1084-9535-PF 305 200902003 mL)之溶液，以甲基噻吩_2_碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫 (1’642 g，5.760 mmol)處理，並於室溫授拌3小時。將 此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（5 〇 mL)稀釋並以二氯曱燒 (100 niL)萃取。將有機層以濃鹽水洗滌（2〇此）並乾燥 (NasSOO。將該濃縮之粗製產物於矽膠上施加快速層析， 使用2. 5 % MeOH / CH2C12，得到一棕色泡沫，化合物9b (〇. 3768 g，86%)。4 NMR (DMS0) δ 7. 68 (d，J = 3. 0 Hz， 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6. 41 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.83 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.78 (d, J = l〇.8 Hz, 2H), 1.64-1.62 (m, 4H), 1. 5 0-1. 46 (m, 2H), 1. 40 (s, 9H) 〇 MS-ESI (m/z, %)： 455 (MH + , 100) #(1 (4 (甲基胺基）環己基）e引鳴琳基）嗟吩_2_叛醢 亞胺醯胺（70、非極性同分異構物）： 將含化合物9a (0.2314 g，0.50 9 0 _〇1)於甲醇（12
mL)之溶液，以1N HC1溶液（12 mL)處理，並將該混合物 回流30分鐘。將反應物帶至室溫、濃縮並於減壓下濃縮。 將產物，化合物70二氯化氫鹽製作成游離鹼，於矽膠上 施加快速層析，使用1〇 %甲醇/ CH2C12 (0· 1451 g，81%)。 H NMR (DMS0) δ 7.67 (d, J = 3. 0 Hz, 1H), 7.54 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1, 1H), 1084-9535-PF 306 200902003 6.21 (brs，2H)，3.32-3.25 (m，4H), 2.82 (t，J = 16.8 Hz, 2H)，2.62 (brs, 1H)，2.25 (s，3H)，1.81-1.66 (m, 4H)，1. 53-1. 39 (m，4H)。MS-ESI (m/z，％): 355(MH +，82)， 324 ( 1 00 )，244 (1 7)，133 (21); ESI-HRMS 計算值，針 對 CzoUS (MH + ):計算值：355. 1 949，觀察值： 355. 1 95 0. 於（1-(4-(甲基胺基）環己基）吲哚啉-5-基）噻吩-2_叛醯 亞胺醯胺（71，極性同分異構物）： 將含化合物9b ( 0.3768 g，0.8288 _〇1)於甲醇（12 mL)之溶液，以IN HC1溶液（12 mL)處理，並將該混合物 回流3 0分鐘。將反應物帶至室溫、濃縮並於減麼下濃縮。 將產物，化合物71，二氣化氳鹽製作成游離鹼，並於矽膠 上施加快速層析使用10 % MeOH / CH2C12 ( 0.1 933 g， 66%)。4 NMR (DMS0) δ 7. 67 (d，J = 3· 3 Hz，1H)，7. 54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.52 (d, J = 8.1, 1H), 6.21 (brs, 2H), 3.31-3.24 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 2.82 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2. 31-2. 19 (m, 4H), 1. 95 (d, J = 11. 4 Hz, 2H), 173(1 J = 11.4 Hz, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1. 16-1· 04 (m，2H)。MS-ESI (m/z，％): 355 (MH + , 100)， 324 (81 )，141 (26)，133 (35); ESI-HRMS 計算值，針 對“US (MH + ):計算值：355. 1 935， 觀察值： 355.1950. 實施例 72 1084-9535-PF 307 200902003
(1-(3-嗎啉基丙基）-6-硝基_3 4_二氫喹啉_2(11〇_酮： 對攪拌中之1-(3-氯丙基卜6_硝基_3, 4_二氫喹啉 -2(1H)-酮（ 500 mg, 1.861 _〇ι)及碳酸鉀mg，9.30 mmol)於乙腈（10 ml)之懸浮液，經針筒添加嗎啉（〇. 814 9. 3 0 mmo 1)。將得到之懸浮液於7 5。〇於密封管攪拌整夜。 然後將反應混合物冷卻至室温，以水稀釋並以二氣甲烷萃 取（3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸 乙酯中層析，再以5% (2M NH3於曱醇）於二氣甲烷層析，得 到所望1_(3 —嗎琳基丙基）-6 -墙基-3,4 -二氫啥^-2(1H)_ 酮（560 mg, 1. 754 mm〇l，94 %產量）。沱 NMR (DMS0-A) δ 8.14-8.10 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7. 4 Hz, 2H), 3. 58-3. 54 (m, 4H), 3. 03-2· 97 (m，2H)， 2.64-2.59 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 6H), 1. 74-1.64 (in, 2H) 4-(3-(6-硝基-3,4-二氫喹琳-1( 2H )-基）丙基）嗎琳： 將1-(3 -嗎琳基丙基）_6 -石肖基- 3,4 -二氫σ奎嚇__2(1||)-酮（550 mg，1.7.22 mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物^ 1Μ於 1084-9535-PF 308 200902003
11^( 1 7.200 mL’ 17·20 mmol)於回流溫度攪拌整夜。然後 將反應混合物冷卻至o°c，並藉添加甲醇（1〇 mL)淬火。將 此溶液濃縮，及將殘渣再溶解於少量甲醇，並以2n 11(：1回 流攪拌2 h。將此混合物中和，並以3N Na〇H鹼化並以二氯 曱烷萃取(3x)。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後 於乙酸乙酯中層析，再以5-l〇% (2M NH3於甲醇）於二氯甲 烧層析，得到所望4-(3-(6-硝基—3,4_二氫喧^_l(2H^基） 丙基）嗎啉（260 mg，〇·851 mm〇1，49.4 %產量）。lH NMR (MSO-ώ) δ 7.87 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2·7 Hz，1H)’ 6.72 (d，J = 9.3 Hz, 1H), 3.6〇_3 56 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 6H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H) ， 1-(3-嗎琳基丙基）-1，2，3, 4 -四氫啥琳胺. 對攪拌中之4-(3-(6-硝基-3, 4-二氫喹琳_i(2h) —基） 丙基）嗎啉（250 mg’ 0.819 _〇1)於乙醇（4 ml)及四氫呋喃 (4.00 ml)之溶液，添加鈀於活性碳上，1〇 % (87 μ， 0.082 mmol)。將反應於氫氣氛圍（氣球壓力）攪拌2 h。當 TLC分析顯示該起始材料已消耗，將此混合物經由一矽藻土 墊過濾然後以甲醇洗滌。將濾液濃縮，得到所望嗎啉 基丙基)-1，2,3,4—四氫喹啉.胺(19〇mg，〇·69〇 随〇1，84 %產量）暗色油。 於（1-(3-嗎啉基丙基）-1，2,3,4_四氫喹啉_6_基）噻吩_2_ 羧醯亞胺醯胺：
1084-9535-PF 309 200902003 對擾拌中之1-(3-嗎琳基丙基）-1，2,3,4-四氫0奎琳-6-胺（190 mg, 0.690 mmol)於乙醇（l〇 ml)之溶液，於氬氣中 添加甲基噻吩-2-碳醯亞胺硫羰酸酯碘化氫（3 93 mg, 1. 38 0 mmo 1)。將得到之懸浮液攪拌整夜於室溫。將此混合物接著 以水及碳酸納稀釋，並以二氯甲院萃取（3χ)。將合併之有 機相乾燥、過濾並濃縮，然後於乙酸乙酯中層析，再以5 -1 〇 % (2Μ ΝΗ3於MeOH)於二氯甲烧層析，得到所望於（1_(3一嗎琳 基丙基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺 72 (1 32 mg, 0. 343 mmol，49. 8 %產量）。j NMR (DMS0-A) δ 7.67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.56 (d, J - 4. 8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.56 (brs, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.33 (brs, 2H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34-2.28 (m, 6H), 1.89-1.81 (m, 2H)，1. 69-1. 63 (m，2H)。EI-MS (m/z, %) 384 (1 00，MH+), 270 (52)。HPLC純度：99%. 1084-9535-PF 310 200902003 實施例
1 73 (同分異構物1)
MeNH2 HCI, NaBH(OAc)3 AcOH，1,2-二 S乙烷 0 5 ΒΓ
Ν /ΝΗ
7··同分異插物 (S4-29-S) 6, ρ極性同分具網 (84-29-F) 卜（1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉 (3): 將化合物 1 (0.2g，1.502 mmol)及化合物 2 (0.28 g, 1. 802 mmol)於無水1，2-二氯乙烷（5 mL)之溶液，以乙酸 (0. 085 mL，1_ 5 0 2 mmol )，再以三乙醯氧基硼氫化鈉（0.38 g，1. 802 mmol)於〇°c處理。將得到之混合物帶至室溫並 攪拌3 h。將反應以1 n NaOH溶液（20 mL)鹼化，並將產 物萃取至乙酸乙酯（2 X 20 mL)。將合併之乙酸乙酯層以 濃鹽水洗滌（1 5 mL)並乾燥（NhSOd。將溶劑蒸發及將該粗 製產物以管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷，1: 4)以得化合
*3(0.22g，53.6%：^e1HNMR(CDCl3)5 7.06(t，lH
J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.67-6.55 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.21 (t, 2H 1084-9535-PF 311 200902003 J = 5.4 Hz), 2.72 (ΐ, 2H, J = 6.3 Hz), 1.92-1.63 (m, l〇H); ESI-MS (m/z， ％) 274 (MH+, 100)。 6-溴-1-(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基）-1, 2, 3, 4-四氫喹啉 (4): 將化合物3(0.19£，0.695 111111〇1)於無水01^(3 11^)之 /谷液’以 N -溪琥 J0 酸亞胺（〇. 124 g，〇· 695 mmol)於 DMF(2 mL) 於0°C處理10分鐘。將反應攪拌於同溫3. 5 h。將反應物以 水稀釋（50 mL)並將產物萃取至乙酸乙酯（2 X 20 mL)。將 合併之乙酸乙酯層以水洗滌（2 X 20 mL)、濃鹽水（15 mL) 並乾燥（NadO4)。將溶劑蒸發及該粗製混合物於矽膠上以管 柱層析純化（乙酸乙酯：己烷，1:9)以得化合物4 (0.225 g， 92%)漿。1H NMR (CDCls) δ 7. 16-7. 05 (m，2H)，6. 60-6. 52 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.20 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.91-1.54 (m, l〇H)； ESI-MS (m/z, %)： 352, 354 (MH+, 100) 4-(6-溴-3, 4-二氫喹啉-l(2H)-基）環己酮（5): 將化合物4 (0.21 g, 0.596 mmol)於丙酮（5 mL)之溶 液，以1 0% HC1溶液（5 mL)處理，並將此得到之混合物攪 拌整夜（1 6 h)。將丙酮蒸發，將該粗製產物以2 N NaOH 溶液鹼化並將產物萃取至CH2C12 (2 X 15 mL)。將合併之 ClhCh層以濃鹽水洗滌（1〇 mL)並乾燥（Na2S〇4)。將溶劑蒸 發以得化合物 5 (0. 18 g，98%)漿。M NMR (CDCh) δ 7. 16 (dd, 1H, J = 2.4, 4.3 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.17 (t, 2H, J = 5.7 1084-9535-PF 312 200902003
Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.14-1.85 (m, 6H)； ESI-MS (m/z, %) ： 3〇8, 310 (MH+, 100) 4-(6-溴-3,4-二氩喹啉-1( 2H)-基）-N-甲基環己胺（6及 7): 將化合物5 (0.16 g, 0.519 mmol)及曱基胺氯化氫 ( 0.035 g, 0.519 mmol)於無水 1,2-二氯乙烷（3 mL)之溶 液’以乙酸（0· 03 mL, 0· 519 mmol) ’再以三乙醯氧基硼 虱化納（0. 1 6 5 g，0. 779 mmo 1)於0°C處理。將得到之混合 物帶至室溫並且攪拌整夜。將反應以1 N NaOH溶液（25 mL) 鹼化並將產物萃取至CH2C12 (2 X 20 mL)。將合併之CH2Cl2 層以濃鹽水洗滌（15 mL)並乾燥（NadOO。將溶劑蒸發，並 將該粗製產物以管柱層析純化（乙酸乙酯：已燒，丨：4)以得 化合物6及7 (0.14 g, 83%)部分分離之非鏡像異構物混 合物。化合物 6:漿，1H NMR (DMS0-A) δ 7.04 (dd，1H J = 2.4, 8.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.58 (d,
1H，J = 9· 0 Hz)，3· 54-3. 48 (m, 1H)，3. 14 (t，2H J
=5. 7 Hz), 2.67-2.60 (m, 3H), 2. 26 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 7H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.38-1.32 (m) 2H)； ESI-MS (m/z，％): 323，325 (MH + , 100)。化合物 7:漿，1H NMR (DMSO-A) δ 7.05 (dd，1H，J = 2.7，8.8 Hz)，6.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.62 (t, 2H J = 1084-9535-PF 313 200902003 6.3 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1-93 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.79-1.45 (m, 7H), 1.23-1.06 (m, 2H)； ESI-MS (m/z, %): 325, 323 (MH + , 30), 292, 294 (100) 4-(6-溴-3，4-二氫喹啉-1(2#)基）環己基（甲基）胺 甲酸農三7~酯（8): 將化合物 6 ( 0.408 g，1.262 mmol)於二噁烷（1〇 mL) 之溶液，以三乙基胺（〇· 532 mL，3. 79 mmol)，及Boc2〇 (0.303 g，1.388 mmol)處理，以得一撥色-黃色懸浮液並 於室溫攪拌整夜。將反應混合物以IN NaOH (20 mL)稀釋 並將產物萃取至CH2C12(3 X 20 mL)。將合併的有機層以 濃鹽水洗滌（1 5 mL)、乾燥（NazSOO，並濃縮。將殘渣於矽 膠上施以快速層析：2. 5% 2M關3於甲醇：97. 5% CH2C12、 得到一固體。（43511^，81%產量）。111關1?(龍3〇-&)5 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2. 4 Hz, 1H), 6. 54 (d, J = 9. 〇 Hz, 1H), 3. 93 - 3. 85 (m, 1H), 3. 72 -3-66 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 6H), 1.67 -1· 54 Cm, 4H), 1.40 (s, 9H) 甲基（4-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺-)-3，4-二氫喹啉 -1(2H)-基）環己基）胺甲酸彦2 7»酯（11): 於一微波小瓶中，將Pd2dba3 ( 0.047 g，0.051 mmol) 1084-9535-PF 314 200902003 及三第三丁基膦（10%wt於己烷，0.868 ml，0.203 mmol) 於THF(3 mL)之懸浮液，加入化合物8 (0 430 g，1. 016 mmol) 於THF (7 mL)得到一黑紅色懸浮液。將此混合物以經雙（三 甲基矽氧基）醯胺（1M於THF，2.031 ml, 2.031 mmol)處理， 得到一黑棕色懸浮液。將該微波小瓶加蓋並加熱至9(TC 3 小時。四丁基氟化銨（1M於THF，4 mL)加入，及該溶液攪拌 半小時。將反應混合.物以IN NaOH (50 mL)稀釋，並將產物 萃取至CH2CI2 (3 X 25 mL)。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)， 並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層析：CH2C12，再以2. 5% 2M NH3KMeOH: 97. 5% CH2C12，得到一固體（化合物 9)。將 化合物9及化合物1〇 (〇. 678 g，2. 377 mmol)於乙醇（10 mL) 之懸浮液，於室溫攪拌整夜。將反應物以稀釋飽和NaHC〇3 溶液（50 mL)並將產物萃取至CH2Ch (3 X μ mL)。將合併 的有機層乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將殘渣於;δ夕膠上施以快速層 析：50%乙酸乙酯：50%己烷，接著2. 5%甲醇：97. 5% CH2Ch以得一固體（250mg，52· 5%產量）。4 NMR (DMSO-A) 5 7-67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5. 1 Hz, lfl), ^•〇7 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, 1H), 6.61 -6.50 (m, 3H), 6.24 (s，2H)，3·92 - 3.89 (m, 1H)，3.67 - 3.65 (m， 1H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6-3 Hz, 2H), 1.99 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.54 (m，4H), 1. 40 (s，9jj) 甲基胺基）環己基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉-6-基）
1084-9535-PF 315 200902003 噻吩-2-羧醯亞胺酿胺（73): 將化合物 ll(250mg，0.533 mmol)於甲醇（iq mL)及 1Μ HC1 (1 0mL)之溶液’回流3 0分鐘及濃縮。將殘潰於3n NaOH (50 mL)及CH2C12 (25 mL)之間分層，並將產物萃取 至CH2Ch (2 X 25 mL)。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)並 濃縮。將殘潰於破膠上施以快速層析：2 % M e 0 Η : 9 8 % CH2CI2，再以2.5% 2Μ氨於甲醇；97.5% CH2C12以得一黃 棕色固體。（156mg，79%產量）4 NMR (DMS0-A) δ 7. 66 (d， J = 2· 7 Hz，1H)，7. 54 (dd，J = 0· 9，5. 1 Hz, 1H)，7. 06 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.41 (m, 3H), 6.21 (s, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 1H) 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 _ 1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (in, 2H), 1. 39 - 1. 32 (m, 2H)。ESI-MS (m/z，％): 369 (MH+, 96)，338 (48)，258 ( 1 00)，1 85 (20)，148 (24)，140 (20); ESI-HRMS 計算值’針對 C21H29N4S (MH + ): 369.2 1 07，觀察 值：369. 21 1 2; HPLC 純度：95. 3%. 1084-9535-PF 316 200902003 實施例 74 (同分異構物2)
4-(6 -漠- 3,4 -二氫喧琳-1(2#)-基）-#-甲基環己胺（1): 參照實施例73 (化合物7) 4-(6 -溴-3，4-二氫喧琳-1(20 -基）環己基（甲基）胺曱酸 #三 7~酯（2): 將化合物 1 (0.38 g，1.175 mmol)於二 °惡烧（10 mL) 之溶液，以三乙基胺（0· 495 mL，3. 53 mmol )，及B0C2O (0·282 g, 1.293 mmol )處理，以得一检色-黃色懸浮液 1084-9535-PF 317 200902003 並於室溫攪拌整夜。將反應混合物以IN NaOH (20 mL)稀 釋’並將產物萃取至ClhC 12(3 x 20 mL)。將合併的有機 層以濃鹽水洗滌（15 mL)、乾燥（Na2S〇4)，並濃縮。將殘 , 渣於矽膠上施以快速層析：2. 5% 2M NH3於甲醇：97. 5% CH2C12 ’ 得到一固體。（456mg，92%產量）。'H NMR (DMSO-^) δ 7.07 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2. 7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.134 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 10H), 1.40 (s, 9H) 曱基（4-(6-(噻吩-2-羧醯亞胺醯胺-)-3, 4-二氫喧淋— U2H)-基）環己基）胺甲酸裏三τ*酯（5): 於一微波小瓶中’將 Pd2dba3 ( 0. 049 g, 〇. 〇53 _〇1) 及三第三丁基膦（10%wt於己烷，〇.91mL，〇2〇3_q1) 於THF(3 mL)之懸浮液，裝入化合物2 (0.430 g，1 〇i6 _〇1)於THF(7 mL)_，得到一黑紅色懸浮液^將此混合物以 雙（三曱基矽氧基）醯胺鋰（1M於THF，2.031 ml，2 031 mmol)處理，得到一黑棕色懸浮液。將該微波小瓶加蓋並 加熱至9(TC3小時。TBAF(1M於THF，4 mL)加入，及該 溶液攪拌半小時。然後將反應混合物以1N NaQH 稀釋’並將產物萃取至CH2CM3 x 25 mL)。將合併的有 機層乾燥（NazS〇4)，並濃縮。將殘渣於矽膠上施以快速層 析：CH2C12，再以 2. 5% 2M NH3 於甲醇：97. 5% CH2Ch , ^ 1084-9535-PF 318 200902003 到一固體（化合物3 )。將化合物3及化合物4 ( 〇. 6 〇 6 g 2· 1 25 mmo 1)於乙醇（1 0 mL)之懸浮液於室溫攪拌整夜。將 反應物以飽和NaHCOa溶液（50 mL)稀釋並將產物萃取至 CH2CI2 (3x25mL)。將合併的有機層乾燥（NasSCh)並濃縮。 將殘渣於矽膠上施以快速層析：5 0 %乙酸乙酯：5 0 %己 烷’再以2_ 5%甲醇：97. 5% ClhCh以得一固體（25〇mg， 50. 0%產量）。4 NMR (DMSO-A) δ 7. 67 (d，J = 4. 2 Hz， 1H), 7.55 (dd, J = 0. 6, 4.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3. 9, 5. 1 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, ih), 3. 60- 3. 57 (m, 1H), 3. 12 (t, J = 5. 4 Hz, 2H), 2. 70 (s, 3H), 2. 64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.60 (m, i〇H), 1.40 (s, 9H) 〇 於（卜（4-(甲基胺基）環己基）_1，2,3,4_四氫喹啉_6_基） 噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（74): 將化合物 5 (250mg，0.533 mmol)於 MeOH (10 mL)及
1M HCl(lOmL)之溶液回流半小時及濃縮。將殘渣於3N
NaOH(50 mL)及CH2Ch (25 mL)間分層，並將產物萃取至 CihCl2 (2 X 25 mL)。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)，並濃 縮。將殘渣於”上施以快速層析：2%曱醇：98%CH2Cl2 ’ 再以2·5%2Μ氨於甲醇；97.5%咖12以得—黃棕色固體。 (1〇8邶，55%產量）4 NMR (DMS0-&) S 7·67 (d’ j = 3.0 Hz’ 1H)，7. 54 (d，J =： 5. i Hz，1H), 7. 〇7 ⑽，；=3. 9, 5. 1 Hz), 6. 62 - r ^7 / 6- 47 (m, 3H), 6. 21 (s, 2H), 3. 57 - 3.50 (m, 1H)，3.11 (t，j = 5.4 Hz，2H)，2 63 j 6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 1H),
1084-9535-PF 319 200902003 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.70 -1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H) 。 ESI-MS (m/z， ％): 369 (MH+, 82)， 338 (100)， 258 (21)，1 85 (50 )，148 (64)，140 (46); ESI-HRMS 計算 值，針對 C — 4S (MH+): 369. 21 07，觀察值·· 369. 21 04; ' HPLC 純度：95. 3%. 實施例75
^ 6-硝基-卜（3-(n比咯啶-1-基）丙基）-3, 4-二氫喹啉-2(1 H)- 對一攪拌中之6-硝基-卜（3-〇比咯啶-1-基）丙 基）-3,4-二见啥琳-2(1H)-酮（516 mg, 1.701 mmol，91 % 產量）及碳酸钟（1286 mg, 9.30 mmol)於乙腈（10 ml)之懸 浮液，經針筒添加吡咯啶（〇· 777 ml，9. 30 _〇1)。將反應 容器密封並於80°C加熱整夜。然後將反應混合物冷卻至室 溫’以水稀釋並以二氯曱烧萃取（3 X)。將合併之有機相乾 1084-9535-PF 320 200902003 燥、過濾並濃縮’然後於石夕膠上使用乙酸乙酯進行層析， 再以5% (2M NH3於MeOH)於二氯曱烷作為洗提劑，以得所望 6 -石肖基-1-(3-(0比0各0疋-1-基）丙基）-3, 4 -二氫喧琳_2(11])- 酮（516mg，1.701随〇1，91%產量）。1!!關1^〇)1^0-心） δ 8. 15-8. 10 (m, 2H), 7. 39 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 3 97 (t, J - 7. 4 Hz，2H), 3. 00 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 2. 64-2. 59 (in, 2H), 2.44-2.39 (m, 6H), 1.72-1.65 (m, 6H) 6-硝基-1-( 3-〇比咯啶-卜基）丙基）_i ,2,3, 4-四氫喹啉： 將6-硝基-1-(3-(。比咯啶-1-基）丙基）_3, 4-二氫喹啉 -2(1H)-酮（ 500 mg，1.648 mmol)於硼烷四氫呋喃錯合物， 1 Μ於 THF( 1 6.500 mL，16.5 0 _〇1)之溶液，於6〇〇C 擾拌整 夜。然後將反應混合物冷卻至〇°C，及以甲醇淬火。將得到 之溶液濃縮’及將殘渣於回流甲醇及⑺HC1攪拌1 h。將此 混合物然後以1N氫氧化鈉中和，然後以二氯甲烷（3χ)萃 取。將合併之有機相乾燥、過濾並濃縮然後於矽膠上使用 乙酸乙S旨進行層析，再以5_1〇% (2Μ ΝΗ3於MeOH)於二氯甲 烷作為洗提劑’以得所望6_硝基-卜㈡气吡咯啶—卜基）丙 基）-1，2,3,4-四氫啥琳（27〇111旦，0_933 111111〇1,56_6%產 量）。4 NMR (DMS0-A) δ 7. 87 (dd，J = 9. 3, 2· 7 Hz, 1H),
7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.43-2.38 (m, 6H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 6H) 1084-9535-PF 321 200902003 1-(3-(0比洛贫-1-基）丙基）-1，2，3, 4 -四氫喧琳_6 -胺： 對一授拌中之6 -石肖基-1 - (3 - ( 〇比〇各咬-1 -基）丙 基）-1，2, 3, 4-四氫喹啉（270 mg，0· 933 mmol)於乙醇（5 ml) 及四氫°夫喃（5. 0 0 m 1)之溶液’添加把於活性碳上，1 〇 . % (99 mg, 0.093 mmol)。將得到之懸浮液於氫氣氛圍中（氣 球壓力）攪拌’並以TLC監控。2小時後，將反應混合物經 由一石夕藻土墊過濾，然後以甲醇洗滌。然後將濾液濃縮， 得到所望1-(3-(吼咯啶-卜基）丙基）-1，2, 3, 4-四氫喹淋 6 -胺（2 3 8 mg，0. 918 mm ο 1，98 % 產量）暗色油。 #-(1-(3-(¾嘻淀-1-基）丙基）-1，2, 3, 4 -四氫啥琳-6-基） 嗟吩-2-羧醯亞胺醯胺： 對一攪拌中之卜（3-(吼咯啶-卜基）丙基）—1，2, 3, 4-四 氫喹啉-6-胺（115 mg, 0.443 mmol)於乙醇（6 ml)之溶液， 於氬氣中添加曱基°塞吩-2 -碳醯亞胺硫羰酸酯埃化氫（2 5 3 mg，〇. 887 mmo 1)。將反應混合物於室溫攪拌整夜。將此混 合物接著以水及碳酸鈉稀釋，並以二氯甲烷萃取（3χ )。將 合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，然後於矽膠上使用乙酸 乙酉旨進行層析，再以5-10% (2Μ ΝΗ3於曱醇）於二氯甲院作 為洗提劑，以得所望#-(1-(3-(吼咯啶-卜基）丙 基）~1，2，3, 4-四氫啥琳-6 -基）°塞吩-2-竣醯亞胺醯胺（jig 呢，〇· 323 mmol，72. 8 %產量）。NMR (DMS0-A) δ 7. 67 (d- J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5，3.6 Hz，1H)，6.58 (brs，2H)，6.48 (s，1H)，6.27 1084-9535-PF 322 200902003 (brs, 2H), 3. 26-3. 17 (m, 4H), 2. 66 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 2.45-2.40 (in, 6H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 6H)。ESI-MS (m/z, %) 369 (MH + , 47)，1 85 ( 1 00 )。ESI-HRMS 計算值，針對C21H29N4S (MH + )，計算值：369. 2122， 觀 察值：369. 21 07. HPLC純度：>95%. 實施例 76
卜（3-("比咯啶-卜基）丙基）_1，2 3 4_四氫喹啉__6_胺： 見實施例75 5-甲基-N-(i-(3-(n比咯啶―卜基）丙基）—mi四氫喹 琳-6-基）噻吩羧醯亞胺醢胺： 對一攪拌中之卜（3-〇比咯啶—卜基）丙基 四氫4:啉-6-胺（115 mg，〇_443 _〇ι)於乙醇（6 ml)之溶 Γ 'V力甲基5 -甲基喧吩—2 -碳醯亞胺硫幾酸酯块化氫 〇·887 μ〇1)。將得到之懸浮液於室溫攪拌整夜。 將此混合物接著以水及碳酸鈉稀釋並以二氯曱烷萃取。將 合併之有機相乾燥、過濾並濃縮，於矽膠上以乙酸乙酯層 析再以5-10% (2Μ ΝΗ3於MeOH)於二氯曱烷作為洗提
1084-9535-PF 323 200902003 劑’以得所望 5-甲基-於（1-(3-(吡咯啶-1-基）丙 基）-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基）噻吩-2-羧醯亞胺醯胺（98 mg, 0· 256 mmol, 57. 8 %產量）。NMR (DMS0-A) δ 7. 45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.13 (brs, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 6H)°ESI-MS (m/z, %) 383 (MH+， 39)， 272 (49)， 192 (100) 。 ESI-HRMS 計 算值，針對 C22H31N4S (MH+)，計算值：383. 2264，觀 察值： 實施例77: 數據係使用實施例19a-b之方法得到。 表4.以本發明之化合物選擇性抑制人類n〇s及n〇s 實施例 hnNOS IC50, μΜ heNOS IC50, μΜ hiNOS IC5。，uM 選擇性 eNOS/nNOS 22 1.72 151 >100 87.8 23 0. 26 (0. 23) 41.0 (MOO) >100 157 (>434) 24 0.17 (0.12) 15.4 (22) 33.2 (MOO) 91.7 (183) 25 12.3 151 >100 .i 12.3 1084-9535-PF 324 200902003 實施例 hnNOS heNOS hi NOS 選擇性 IC50, μΜ ICs〇, μΜ ICs〇, μΜ eNOS/nNOS 26 9.91 80.1 >100 8. 1 27 0.35 48.7 54.4 138 (0.092) (42.1) (>100) (523) 28 0.44 99.1 35.7 225 (0.12) (62.7) (>100) (321) on 0.25 23.5 15.6 94.8 0Ό 6.94 (0.15) (>100) (>100) (321) 30 0.57 0.38 24.7 29 40.7 (不活化） >100 (>100) 43.6 76.3 226 0.18 (0.192) 31 0.6 22.9 5. 52 38.3 (0.99) (MOO) (>100) 0.45 37.7 32 0. 26 83.2 (0.94) (>100) (>100) 33 2.2 193 >100 90 34 0.39 45.1 1.28 115 35 0.36 27.5 4.9 75.8 1084-9535-PF 325 200902003 實施例 hnNOS Ι〇5〇, μΜ heNOS IC5。，μΜ hi NOS IC50, μΜ 選擇性 eNOS/nNOS 36 0. 38 47. 1 >100 123 37 1.22 50.3 4. 35 41.2 38 10.0 148 8.21 14.8 39 2. 96 20 1.34 6.8 40 1.9 56.3 >100 29.6 41 3.3 194 3.27 58.8 42 0. 09 24.3 >100 270 43 0.18 27.4 7. 03 152 44 0. 12 (0. 48) 22.4 (0. 63) >100 (4.3) 187 45 1.8 30.8 >100 17 46 0. 08 60.5 >100 756 47 0. 6 (3.8) 156 (>100) 6.57 (0.34) 260 48 0. 33 75 0.61 227 49 0. 08 5.45 68.1 50 0.43 21.2 49 51 0. 09 33.3 370 52 0.3 13. 5 45 1084-9535-PF 326 200902003 實施例 hnNOS IC50, μΜ heNOS IC50, μΜ hiNOS IC50, μΜ 選擇性 eNOS/nNOS 53 0.25 64.4 256 54 0.27 (2.6) 46.0 (12) >100 (7.53) 170 55 0.08 14.5 >100 181 56 同分異構物1 0.09 (0.087) 18.3 (4.5) 34 203 (51) 57 同分異構物2 0.32 (0.504) 199 (>100) 40.4 622 0198) 58 2.3 66.3 >100 29 59 0.27 22.4 34.5 83 60 0.39 (0.44) 52.8 (>100) 16. 6 135 0227) 61 0.26 (1.1) 30.2 (6.2) 2.9 (8.0) 116 (5.6) 62 0.13 (0.94) 63.9 (7.0) 492 63 0.235 22.5 95.7 64 0.68 82.5 121 65 異構物1 0.31 (0.28) 22.5 (9. 08) (7.5) 73 (32.4) 66 異構物2 0.01 (0.1) 14.2 (2. 9) 1420 67 0.092 26.9 . 292 1084-9535-PF 327 200902003 實施例 hnNOS IC50, μΜ heNOS IC5。，uM hiNOS Ι〇5〇, μΜ 選擇性 eNOS/nNOS 68 0.041 12.9 316 69 0.078 39.9 511 70 0.21 17.9 86.5 71 0.105 34.1 325 嚅齒類數據於括弧内。 實施例78.神經性疼痛之坐骨護套（Cuff)模型： 於人類（或其他物種），由於帶狀皰疹後遺神經痛、糖 尿病、癌症或創傷等造成可能產生持續疼痛，特點是自發 疼痛及觸痛（疼痛或由正常無害的機械性刺激引起之痛 覺）。已有一些理論被提出來解釋周邊神經性疼痛基礎之 機制，包括在中樞神經系統之改變，尤其是脊髓背角 (Dorsal horn)，包括訊息傳導機制改變、中樞 低的抑制機制…tch…丄二^
Neurol. 2004，186，1 73-1 97及其中的參考文獻相對 於令樞機制，於周邊神經性病變，修飾周邊感覺路徑（例 如，改變大尺寸非痛覺神經元之基因表現）會造成擴張的 周邊接受區域，於脊神經元中放電後的緩慢地持續衰 減，亦會造成神經性疼痛。 大鼠坐骨神經護套模型（M〇sc〇ni及Kruger，1 996, Μη/4, 3卜57)涉及植入一塑膠護套在坐骨神經，造成 手付後數天的疼痛神經疾病，並且在無害性周邊機械性刺
1084-9535-PF 328 200902003 激後，於脊神經元放電後引起痛覺（G. M. Pitcher and J. L. Henry)。機械性的觸痛，係在同側爪（ipsilate.ral paw)， 使用經校正之弗雷氏毛（von Frey hair)測試測量。單一 急性施用此藥物（腹腔内投藥），反轉了對於機械刺激之護 套後疼痛閾值朝向正常閾值水平。 此研究使用護套模型（Mosconi T， Kruger L. Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy ： ultrastructural morphometric analysis oFaxonal alterations. Pain 64 : 37-57，1 996)，以檢查受試 化合物11在大鼠中行為終點系列之治療性效果。 機械性觸痛-弗雷氏毛（von Frey Hair) 試驗室包括一 30x30x30 cm Plexiglas箱，具一透明 P1 exi g 1 as地面。此地面包括〇. 5 cm直徑的孔，間隔1. 5 cm，及置於一鏡子上’以容無障礙地觀察大鼠的爪。動物 置於此試驗室内，並使其在試驗前適應30分鐘。將弗雷 氏纖絲（StoeltingCo·，Illinois, USA)施用在後爪的平 面的軟組織’以決定縮回閾值。施用之第1纖絲對應於 4. 31 g之力。若觀察到負反應（無移動），則在纖絲施用更 大的力，且若觀察到正面的反應（爪從平台縮回），則使用 較小力量的纖絲。每一纖絲於3秒間隔，施用3次。依照 反應樣式觀察值’計算“^^反應閾值“卜叩丨抓以".；^“ 敘述）。最大分數可能為15g，最小為〇. 25g。 1084-9535-PF 329 200902003 在拉型誘導前，以揉堂 m 弗雷氏毛採取基線值。然後使大鼠 ==，並在任意手術前，針對基線至少採取3天的 : 彳後’坪量針對發展出任意機械敏感性，進行弗 雷氏毛測試。 丁所 開放-封閉提升平台 此測試裝置包括一長 '窄、 乍矩七千台（79 ciD X 17. 5 cm 5 ln. X 7 in·)，為離地的 α·1 m·或 43 in.)D —丰 的平台包覆著3面壁及一夭尤缸 ,^ 及天化板，另一半開放。在兩隔間 :、阻礙物’因此’大鼠可以在其間自由移動。典型的試 驗—為’將此大氣置於該開放的平台’並觀察其在分鐘 ^硯察期中’在各隔間_花多少時間。此試驗通常於室溫 一適應目的實把i次。正常的大鼠會較喜歡待在封閉的腔 〜。十此4驗在第2時點被實施，此時封閉的隔間為1_ 1〇f ’以研究經各種疼痛模型引起之大氣對於溫度及周遭 的喜好。此試驗在一第2時點’在封閉隔間為於代實施。 因此，較佳之腔室成為一嫌惡的情況。—正常的大鼠仍然 偏好在封閉的冷腔室多於開放空間。此結果於已產生冷敏 感性之大鼠不同。因此’記錄花在各腔室之時間，並且手 術前後的差異反映出產生疼痛敏感性。此試驗設計係決定 及測量任何在腳的冷過敏感性。患神經性疼痛之人們常會 感覺冷為疼痛。 將動物放入約12 X 12 χ 12吋之箱。將底充填冰_ 鹽水混合物，並將金屬板恰放在此混合物上。記錄抬起或 躁爪之時間’作為冷敏感性之反向測量。
1084-9535-PF 330 200902003 此D式驗將實施約2分鐘。測試後處理—將腳用軟布或 紙巾包裹’並將該動物放回其平常住的籠子5分鐘。可在 傳送及適應次-測試裝置的時間加上寬限值。 模型誘導 誘導周邊神經性病變之方法，係藉由植入一單一的護 套在丄月神經周圍，係從M〇sc〇ni及Kmger (j 996 )所述 方法修飾而來’其中使肖2至4個護套。將大鼠以 ketamine(5 mg/100 g)及 xyiazine (〇 5 mg/1〇〇 g)合併 腹腔注射麻醉。在將上覆肌肉鈍端切開後，露出左坐骨神 經，並彳< 周圍組織分離。在此神經周圍以長條縱向地配上 '^又 2 mm 聚乙烯（PE-90)管（Intramedic PE-90, Clay Adams, Division oFBecton Dickinson, Parsippany ' NJ)。接著缝合肌肉，並將皮膚用縫合夾關閉。在傷口施 用抗生素軟膏（Nitrofurazone 0. 2%)，並以腹腔注射〇. 〇3 ml 抗生素 Tribrissen 24% (trimethoprim-sulfadiazine)。將動物置於一加熱燈下 直到從麻醉中恢復，並放回原來籠子。 測§式化合物11之結果如圖14至1 7所示。因此本發 明之nN0S抑制劑’在治療與周邊神經性病變相關之神經 性疼痛為有用。 於植入護套的坐骨神經傷害後’動物顯示觸覺過敏感 性，在誘導至少4週維持安定。實施例11投予（腹腔30 mg/kg) ’於第1次注射後2及4小時逆轉此觸覺過敏感性。 1084-9535-PF 331 200902003 第2藥物投予天的注射前讀值，顯示持續逆 :生-亦即’第！劑量有完全潛在效果。在之後投予實= 1 ’對於觸覺過敏感性無不利作用。 產生冷觸痛，與周邊神經性病變及神經性疼痛相關 (SeungKeun Backet, al. Neurosci ence Lett. 2004, 368, 一 344)幼稚的（Naive)控制組大鼠，在冷板測試被顯 不爪杧起（4 ± 2°C )’其中，坐骨神經移植有護套之大鼠， 在4個測試日平均在1〇分鐘測試期間，會有平均18次爪抬 起。每日投予實施例11(腹腔30 mg/kg)減少爪抬起至在1〇 为4里測試期間平均約9次爪抬起（圖1 6)。 於後腿植入坐骨護套後，後爪重量之差異分布（在各曰 投予藥前）’顯示在相對側後爪放置的喜好—亦即，避免站 在神經病變的爪。投予實施例丨丨第丨天，產生重量放置 朝在兩後爪平均分布的偏移。實施例〗丨之效果，係在投藥 後2小時及4小時觀察’其中第1劑量後24小時，後爪重量分 布，顯示較喜歡在對側後爪。投予後幾天，產生重量放置 朝平均分布的偏移。（圖17) 實施例79 腸激躁症（irritable bowel syndrome) (IBS)，特 點為腹痛及脹氣’常難以治療。直腸灌注丁酸鹽，提供一 非發炎性結腸過敏感性之臨床相關的大鼠模型（B〇urdu e t _ a 1. 2 0 0 5)(圖1 8)。於結腸過敏感性模型中之參照 之腰過敏感性’係藉施用弗雷氏毛至大鼠腰皮節以定量 1084-9535-PF 332 200902003 (Bourdu S， Gastroenterology. 2005 Jun;128(7))。然 後’直腸投予丁酸鹽，造成腹部位置的觸覺過敏感性，可 藉由投予本發明化合物而逆轉。圖19顯示投予化合物Π 對内臟痛之效果。 實施例80
圖 7 顯示觸痛之 Porreca 模型示意（US 2008/0031822)。 動物.雄性Sprague Dawley 大鼠（275-300g)係購自 Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN)。動物給予 任食食物及及水。使動物維持在12小時亮（7am至7pm)及12 小時暗周期（7pm至7am)。所有程序依照International Association for the Study of Pain之政策及建議及該 National Institutes of Health guidelines，並且實驗 室動物，經 Animal Care and Use Committee oFthe University oFArizona核准 〇 手術準備 鏢廣廣套將雄性Sprague Dawley 大鼠使用 ketamine/xylazine (80mg/kg，i.p_)麻醉，使 用屬齒類剪刀將頭頂除毛（Oster Golden A5 w/size 50 blade)，並將剪過的區域以be tad i ne及70%乙醇清潔。將 動物置入一立體定位裝置（Stoelting Model 51 600 )，在 動物下放置一加熱墊，維持體核溫度為37°C。在頭部的剪 過及清潔過的區域中’使用附# 1 0刀片之手術刀，劃出2 era 1084-9535-PF 333 200902003 切口，並使用無菌棉紗布清潔任何流血。找出前_及中線 骨縫合位置，作為參考，並使用手鑽子在不破壞硬腦膜但 夠深以露出硬腦膜之下’開出直徑1 nun小孔。在前部位 開出2個4至5 mm之額外的孔（直徑1 mm)，以裝設不銹 鋼螺絲（Smal 1 Parts #A-MPX-080-3F)，將空管固定，通 過此空管將發炎性湯汁傳遞以誘導實驗性偏頭痛。將一修 飾的側腦室（intracerebr〇ventricular)(ICV)套管 (Plastics One #C313G)放置於該孔内而不穿進或通過硬 月向膜此ICV套管係藉由使用一 j)reme 1 m〇t〇t〇〇 1及一姓 刀移去任何鋼毛邊’從塑膠線底部切成1 IM1長。一旦該 修飾之偏頭痛套管就定位，將牙科用壓克力（dental acrylic)放在該偏頭痛套管周圍，並牢固地裝設用來確保 此套官之不錄鋼螺絲。一旦牙科用壓克力乾燥（即1〇_15 刀鐘後）’將套管蓋固定在頂部，以防止污染物進入套管， 將皮膚使用3-0縫線縫回。動物施以抗生素注射（An]ikacin 5 mg/kg’ i.m·) ’並從立體定位框移走，使其在加熱 墊上從麻醉中甦醒。將動物置於一乾淨的分開的鼠籠5天 回復期。 注射·皮下注射：皮下注射（s· c)係藉由手動握持動 物’並插入口徑25可拋式針頭在可拋式1 cc針筒中進入 動物腹部’以確保針仍在動物的肌肉與皮膚之間。注射化 口物以5秒期間實施，並藉由在注射部位的皮膚產生外袋 而記為陽性。口服傳遞係使用附於1 cc針筒之口徑j 8 強飼針頭實施。
10B4-9535-PF 334 200902003 傷塄痨套f注者..舟注身套f(piastics 〇ne, C313I裁切 成符S修飾之ICV套管）使用tygon管（Cole-Palmer, 95601-14)連接在 25 :1 Hamilton 針筒（1 702SN)，以注射 .1 〇 : 1的發炎媒介溶液到硬腦膜中。 行為現(試·偏頭痛手術之日前，將幼稚（N a ϊ v e)動物置 於1r有金屬網底（icm2)之懸浮的p〗exigiass室（3〇cni [ X 15cm W X 20cm Η)，並使適應此測試室3〇分鐘。 大鼠對於無害性觸覺刺激之後爪感覺閾值 對於觸覺刺激之爪抽回閾值，係以探測回應於經校正 弗雷氏纖絲來決定（Stoelting，58〇11)。將弗雷氏纖絲對 :動物後爪的平面垂直施用，直到輕微地彎起，維持3至 6秒。爪急速地抽回，代表正面反應。50%爪抽回閾值，係 猎由Dlxon ( 1 980)之非參數方法決定。施用等同於2.⑽忌 I始板測頭，並且若反應為負，則增加刺激一個增加 量，否則於正反應，則降低一個增加量。刺激依序增加直 ^到传到正反應，然後降低直到觀察到負反應。重複此”上_ 下方法，直到仃為決定了 3個變化1將正及負反應之模 式製表。50%爪抽回閾值，係以（1〇ui+k ])/1〇,〇〇〇決定， 其中XF =最後之弗雷氏纖絲之值，k =正/負樣式之^购 值，及Μ =刺激間之平均（對數）差。僅有具u至i5g之 基線的幼稚動物才用於實驗。15g作為最大截止值。偏頭 痛手術5天後’再度測試動物爪抽回閾值，使用與上述相 同之馴化及弗雷氏程序。將數據使用％活性=1〇〇 χ (後— 偏頭痛值-基線值）/(15 g _基線值）轉換為％ “抗觸
1084-9535-PF 335 200902003 痛 。僅有相/白 x於偏頭痛手術前之值，其觸覺過敏感性證 明無差異的動物，用 用在所有的研究。 土線爪抽回閾值後，將個別的動物從測試室移 走，將偏頭痛套營芸
s盍矛夕走，經此偏頭痛套管，在5至1 〇 心期Μ對動物〉主射發炎媒介混合物（lmM㉟織胺、ImM 5 HT[血 ^ 素]、lmM 舒緩素（Bradykinin)、lmM pGE2)或載 體體積1 °UL ’此發炎媒介(I Μ)混合物’係在各實驗當天新 •羊製備t換偏頭痛套管蓋，使各別動物回到對應的試驗 至並在6小時期間，卩1小時間隔測量爪抽回閾值。數 據以%活性=100 x (後，值-前-IM基線值)/(15 g -前-IM基線值）轉換為％ “抗觸痛”。 使用此模式所得到經選擇之本發明化合物之數據，示 於圖8(化合物23)及13(化合物2δ)。施用發炎湯汁（IS) 到膜上，造成在以弗雷氏纖絲刺激時，降低後爪抽回閾 值。在添加此湯汁前5分鐘’投予Sumatriptan琥珀酸 鹽（1 mg/kg皮下注射）5分鐘，在Is投予後2小時，測 量到造成防止產生後爪觸痛。同樣地，IS前15分鐘，投 予非選擇性N0S抑制劑L-丽MA (1〇 mg/kg靜脈内注射） 或23及28 (30 mg/kg ρ.〇·) 15分鐘，逆轉產生後爪觸 痛。因此，非選擇性N0S抑制劑，例如l-NMMA，或更選 擇性nNOS抑制劑（例如化合物23及28)，在偏頭痛治療應 為有用。 其他實施形態 雖本發明已以參照特別實施形態說明，但應瞭解本發 1084-9535-PF 336 200902003 明不限於此等揭露之實施例。相反地，本發明意欲包含任 何在附屬之申請專利範圍的精神及範圍内的各種修飾及 均專改編。 所有在此說明書提及之出版物、專利及專利申請案， 元整引入作為參考，如同各獨立出版物或專利申請案特別 並個別引人作為參考—般。當-用語在本中請案中與引入 於此作為參考之用語定義不同時，以此處提供之定義為 準。 、、 其他實施形態位於申請專利範圍内。 【圖式之簡單說明】 圖1為熱痛覺過敏之Chung模型概要。 圖2為Chung模型中，實施例u之化合物在痛覺過 敏之劑量反應圖。 圖3為Chung模型中，實施例3之化合物在痛覺過敏 之作用。 圖4為Chung模型中，實施例23之化合物在痛覺過 敏之作用。 圖5為觸覺過敏感性之chung模型概要。 圖6為Chung模型中，實施例23之化合物在觸痛之 作用。 圖7為觸覺過敏感性之之porreca模型概要。 圖8為p〇rreca模型中，實施例23之化合物在觸痛 之作用。 圖9為Chung模型中，實施例37之化合物在痛覺過 1084-9535-PF 337 200902003 敏之作用。 圖1 0為Chung模型中，實施例47之化合物在痛覺過 敏之作用。 圖11為Chung模型中，實施例54之化合物在痛覺過 敏之作用。 圖1 2為Chung模型中，實施例28之化合物在痛覺過 敏之作用。 圖1 3為Porreca模型中，實施例28之化合物在觸痛 之作用。 圖14為坐骨神經護套模型中，單一劑量化合物11在 觸痛之作用。 圖1 5為坐骨神經護套模型中，多劑量化合物11在觸 痛之作用。 圖1 6為坐骨神經護套模型中，化合物11在爪抬起頻 率之作用。 圖17為坐骨神經護套模型中，化合物11在後腿重量 承擔之作用。 圖18為針對内臟痛之一模型概要。 圖19為化合物11對於一内臟痛大鼠模型之作用。 【主要元件符號說明】 無 1084-9535-PF 338

Claims (1)

  1. 200902003 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式（I)之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽或前驅藥：
    其中， Q 為（CHR6)丨-3; R1及各R6獨立地為Η、隨意經取代的Ci-e烧基、隨意 經取代的Cl -4烷芳基、隨意經取代的C! 烷雜環基，或隨 意經取代的C2-9雜環基； 各R2及R3獨立地為Η、Hal、隨意經取代的Cm烷基、 隨意經取代的C6-]()芳基、隨意經取代的Cl_s烷芳基、隨意 經取代的C2-9雜環基、羥基、隨意經取代的Cl-6烷氧基、 隨意經取代的Cu硫烷氧基、（CH2)r2NHC(NH)R2A，或 (CHz)r2NHC(S)NHR2A，或隨意經取代的Cl_4烧雜環基、 其中r2為〇至2之整數、^“為隨意經取代的Ci-6烷 基、隨意經取代的C6-lfl芳基、隨意經取代的C1-4炫芳基、 隨意經取代的C2_9雜環基、隨意經取代的Ch烷雜環基、 隨意經取代的〇_6硫烷氧基、隨意經取代的Ch硫烷芳基、 隨意經取代的芳醯基、隨意經取代的C1 -4硫燒雜環基，或 隨意經取代的胺基； 1084-9535-PF 339 200902003 各 R 及 R5 獨立地為 Η、Hal、（CH2)r2NHC(NH)R2A，或 (CH2)r2NHC(S)NHR2A ； 其中Y1及Y2各為H ,或γΐ及γ2均為=〇，或γ1及γ2獨 立地為Η、隨意經取代的Ci_6烷基、隨意經取代的Ce…芳 基、隨意經取代的烷芳基、隨意經取代的c2-9雜環基、 羥基、Ik忍經取代的烷氧基、隨意經取代的C16硫烷 氧基，或隨意經取代的C1_4烷雜環基； 其中 R、R3、R4 及 R5 僅其中之一為（CH2)r2NHC(NH)R2A 或（CH2)24NHC(S)NHR2A。 2.如申凊專利範圍第丨項所述之化合物，或其醫藥上 可接受之鹽或前驅藥，其中， Q 為（CHR6)h; R及各R獨立地為Η、隨意經取代的Ch烷基、隨意 經取代的Ch烧芳基、隨意經取代@ Ch烧雜環基，或隨 意經取代的C2-9雜環基. 各R2及R3獨立地為H、Hab隨意經取代的C16烧基、 P逍思I取代的c6’芳基、隨意經取代的CH烷芳基、隨意 經取代的雜環基，或隨意經取代的C"烧雜環基； 各 R 及 R 獨立地為 H、（CH2)r2NHC(NH)R2A，或 (CH2)r2NHC(S)NHR2A 其中Y1及Y2各為H，或γ2均為=〇; 其中r4及r其中之一但不同時為η。 2 · 士申°月專利範圍第1或2項所述之化合物，其中γ1 及Υ均為=0，且Q為（chr6)2。 1084-9535-PF 340 200902003 4·如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中γ] 及Υ2各為Η’且Q為（CHR6)2。 5.如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中γ1 及Υ2均為=0 ’且Q為CHR6。 6·如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中γ〗 及Υ各為Η’且Q為chr6。 7·如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中γι 及Υ2均為=0，且q為（chr6)3。 8.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中γΐ及 Υ2 各為 Η ’ 且 Q 為（chr6)3。 至8項中任一項之化合物，其 9.如申請專利範圍第 中R4或R5具下式：
    μη (II)； 其中Z為R2A。 10.如申請專利範圍第 下式： 項所述之化合物，其中具
    CR8; 各X1、χ2、X4及X5獨立地擇 χ3擇自於：Ν或CR8; 於：0 、 S 、 NR7 、 Ν 或 -6燒基； C〗:6烷基、羥基、隨意經 R為Η或隨意 R8 為 Η、Hai、 地經取代的Ci 隨意經取代的 1084-9535-PF 341 200902003 取代的Ch烧氧基，或隨意經取代的Cl_e硫烷氧基； 其中χ1、X2、X4及X5至少其中之一不為CR8。 11.如申請專利範圍第1 〇項所述之化合物，其中 具下式：
    (III);且 各X1及X2獨立地擇自於：〇、S、NH、N，或CH; 其中X1及X2至少其中之一不為CH。 12·如申請專利範圍第丨至丨丨項中任一項所述之化合 物，其中R2或R3具下式：
    州 (II); 其中Z為R2A。 13.如申請專利範圍第丨2項所述之化合物，其中 具下式：
    (III);且 各X1、X2、X及X獨立地擇自於：〇、S、nr7、N，或CR8; X3 擇自於或CR8; R7為Η或隨意經取代的Ch燒基； R8 為 Η、Hal、 取代的Ci-6烷氧基 其中X1、X2、 隨意經取代的Ci 6烷基、羥基、隨意經 I或隨意經取代的Cl_6硫烷氧基； '及χ5至少其中之一不為CR8。 1084-9535-PF 342 200902003 14.如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中R2A 具下式：
    (III);且 各X1及X2獨立地擇自於：0、S、NH、N，或CH; 其中X1及X2至少其中之一不為CH。 15.如申請專利範圍第11或14項所述之化合物，其 中X1為CH，且X2為S。 1 6.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化 合物具下式：
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    •ΚΓ 爲丨 ΝΗ
    ΝΗ Ν'
    或 ην^^οη ϋΜ u 17.—種醫藥組合物，包含— ^ ^ , ^ 3 式（I)之化合物或其醫樂 上可接受之鹽或前驅藥，及— 备去上可接受之賦形劑。 18 ·—種用於治療或預防你 ^ _ 卜 、 —哺乳動物中由於-*·氣化 亂合成酶（N0S)所致症狀之方法， 去其中該方法包含對該哺 礼動物投予一有效量之申請專 „ T月寻利乾圍第1項之化合物或其 面集上可接受之鹽或前驅藥。 19.如申請專利範圍第18頊 動物為人類。 項所逑之方法，其中該哺乳 2如中請專利範圍第1δ項所述之方法，其中該症狀 有或無先兆)、慢性緊張型頭痛咖 痛之偏頭痛、藥物過量 μ κ,., 砷鉍疾病性疼痛、AIDS 關連性神經性疼痛、慢性 筚物引^ μ ^ 後中風疼痛（CPSP)、 樂物引起的痛覺過敏，或觸痛、各 尿病的神經性病變一 η 疼痛、糖 痛、骨：、Γ 神經痛、化療引起之神經性疼 …甬化學性依賴或藥物成癌、 化性疾病吱袖铴护作 失调、神經退 /申▲才貝坛、心血管相關症狀、 發炎性的疾病，或腸胃失調。 尿病的腎病、 21_如申請專利範圍第2〇項所述之 引起的痛覺過敏式錨广^ , 去’其中該藥物 或tHptan (5 Η; 引起之痛覺過敏或觸痛 J η (5-ΗΤ_ ;申口月專利範圍第20項所述之方法， • 其中該化療 1084-9535-PF 347 200902003 引起之神經性疼痛， '、由 Paclltaxo1 、 cis-Platin ，或 Doxorubicin 所引起。 23·如申請專利範圍第2〇項所述之方法，盆中咳化學 =賴或成瘾，係藥物成瘾、古柯驗成瘾、尼古丁成癖、 非他命—引起的神經毒性、酒精耐受、依賴或戒斷， Μ 片引㈣耐受性、依賴性、痛覺過敏或戒斷。 .如申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中該⑽ 夭5周為癲癇、焦慮、永斟j, ’、P誊、注思力缺失高活性失調（adhd)、 心理變態或癡呆。 25.如申請專利範圍第2()項所述之方法，其中該神經 ，化性疾病或神經損傷，為急性脊髓傷#、aids關聯性癡 不、帕金森氏症（Parkinsc)n，s仏咖）、阿兹海默症 、'eimer s dlseaSe)、ALS、亨爾頓氏症、多重硬化 症、神經毒性或頭部創傷。 势26·如申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中該心血 官相關症狀’為中風、冠狀動脈繞道移殖（CABG)關聯性神 ，害、低溫心臟停止刪、中風後疼痛、心臟性休 克、再灌注損傷或血管型失智症。 27. 如申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中該發炎 性疾病為骨關節炎或神經元發炎。 28. 如申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中，該胃 腸失凋，為迴腸造口相關性腹瀉、傾食症候群，或内臟痛。 物中Γ於如Λ請專利範圍第20項之治療或預防於一哺乳動 ； 氧化氮合成酶（N0S)所致症狀之方法，其中該 1084-9535-PF 348 200902003 更包含對該哺乳動物投予一抗抑鬱劑。 34.如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 鬱劑為一選擇性血清素回收抑制劑。 35如申請專利範圍第34項所述之方法，其中該選擇 性血清素回收抑制劑為：citalopram、escitalopram、 fluoxetine 、 fluvoxamine 、 paroxetine 或 sertraline 〇 36·如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 鬱劑為一正腎上腺素（norepinephrine)回收抑制劑。 3 7.如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該正腎 上腺素回收抑制劑，為：811111：1'丨91^1丨116、 desmethylamitriptyline 、 clomipramine 、 doxepin 、 imipramine 、 imipramine oxide trimipramine; adinazolam amiltriptylinoxide amoxapine des i pramine 、 maprotiline 、 Nortriptyline ' protriptyline 、 amineptine 、 butripty1ine 、 demexiptiline、 dibenzepin、 dimetacrine、 dothiepin 、 fluacizine 、 iprindole 、 lofepramine 、 melitracen 、 metapramine 、 Norclolipramine 、 Noxipti1 in 、 opipramol 、 perlapine 、 pizotyline 、 propizepine 、 quinupramine 、 Reboxetine ，或 tianeptine ° 3 8 _如申請專利範圍第3 3項所述之方法，其中該抗抑 營劑為一選擇性降腎上腺素（noradrenal ine) /正腎上腺 素回收抑制劑。 39·如申請專利範圍第38項所述之方法，其中選擇性 1084-9535-PF 350 200902003 降腎上腺素/正腎上腺素回收抑制劑，為at。隨…⑽、 bupropion、Reboxetine，或 ί〇πι〇χ6ΐ_。 40·如申明專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 鬱劑為一雙重血清素/正腎上腺素回收抑制劑。 41 ·如申印專利範圍第4 〇項所述之方法，其中該雙重 血清素/正腎上腺素回收抑制劑，為、 milnacip削、ffiirtazapine、Nefaz〇d_，或 venlafaxine 〇 42.如申清專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 變劑為一单胺氧化酶抑制劑。 4 3 ·如申#專利範圍第* 2項所述之方法，其中該單胺 氧化酶抑制劑，為 amiflamine ' ipr〇niazid 、 isocarboxazid ^ M-3-PPC (Drax1S) ^ moclobemide > Ρ8Γ§ΥΗη6 ' Phenelzine 、tranylcypromine > 或 vanoxerine ° 44. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 醫劑為可逆單胺氧化酶A型抑制劑。 45. 如申請專利範圍第44項所述之方法，其中該可逆 單胺氧化酶A型抑制劑，為bazinaprine、befl〇xat〇ne、 brofaromine、cimoxatone，或 clorgyline。 46·如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 鬱劑為一參環類。 4 7.如申請專利範圍第4 6項所述之方法，其中該參環 類為 amitripty1ine 、 ci〇mipramine 、 desipramine 、 1084-9535-PF 351 200902003 doxepin 、 imipramine 、 maprotiline 、 nortryptyline' protriptyline ，或 trimipramine ° 48.如申請專利範圍第33項所述之方法，其中該抗抑 繫劑為 ad i nazo1 am、a 1aproc1 ate、am inept i ne 、 ami triptyl ine/ch 1 ordiazepoxide 組合、atipamezole、 azamianserin、bazinaprine、 befuraline、 bifemelane 、 binodaline、bipenamol、brofaromine、caroxazone、 cericlamine、 cianopramine、 cimoxatone、 citalopram 、 c1eraepro1 、 clovoxamine 、 dazepinil 、 deano 1 、 deraexipt iline' dibenzepin、dothiepin、droxidopa、 enefexine、estazo1 am、etoperidone、femoxetine、 fengabine 、 fezolamine 、fluotracen 、 idazoxan、 indalpine、indeloxazine、iprindole、1evoproti1ine ' lithium、1 i toxet ine; lofepramine、medi foxamine、 metapramine、 metralindole、 mianserin、 milnacipran 、 minaprine 、 mirtazapine 、 montirelin 、 Nebracetam 、 Nefopam、Nialamide、Nomifensine、Norfluoxetine、 orotirelin 、 oxaflozane 、 pinazepam 、 pirlindone 、 pizotyline、Ritanserin、Rolipram、sere 1oremine、 setiptiline、 sibutramine、 sulbutiamine、 sulpiride 、 teniloxazine 、 thoza1i none 、 thymoliberin 、 tianeptine 、 tiflucarbine 、 trazodone 、 tofenacin 、 tof i sopam、toloxatone ' tomoxet i ne、veralipride、 vi1oxazine、viqua 1ine、zime 1idine，或 orzometrapine° 1084-9535-PF 352 200902003 49·如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對该哺乳動物投予一抗癲癇藥物。 50.如申請專利範圍第49項所述之方法，其中，該抗 癲癇藥物，為 carbamazepine、flupirtine、gabapentin、 lamotrigine、oxcarbazepine、phenyloiη、retigabine、 topiramate，或 vaiproai:e。 51 ·如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一非類固醇抗發炎藥物（NSAID) 或乙醯胺基盼。 5 2.如申請專利範圍第51項所述之方法，其中該 N S AID 為：a c e m e t a c i η、a s p i r i η、c e 1 e c ο X i b、d e r a c ο X i b、 diclofenac 、 diflunisal 、 ethenzamide 、 etofenamate 、 etoricoxib f enoprof en 、 f1ufenam i c acid 、 flurbiprofen ' lonazolac ' lornoxicara ' ibuprofen ' indomethacin 、 isoxicam 、 kebuzone 、 ketoprofen 、 ketorolac 、 Naproxen 、 Nabumetone 、 Niflumic acid 、 sulindac 、 tolmetin ' piroxicam 、 meclofenamic acid 、 meienamic acid、meloxicam、metamizol、mofebutazone、 oxyphenbutazone 、 parecox i b 、 phenidine 、 phenylbutazone 、 piroxicam 、 propacetamo 1 、 propyphenazone、 rofecoxib、 salicylamide、 suprofen、 tiaprofenic acid、tenoxicam、valdecoxib、4-(4-環己 基-2-甲基噁唑-5-基）-2-氟苯磺醯胺、N-[ 2-(環己氧 基）-4-硝基苯基]曱烷磺醯胺、2-（3,4-二氟苯基）-4-(3- 1084-9535-PF 353 200902003 經基-3-甲基丁氧其、c / 乳基）~5~[4一（曱基磺醯基）苯基]-3(2H)〜 嚏°秦酮，及 ^ ，—二氟笨基）-3-[4-(曱基磺醯基）笨 基]-2 -壞戊細— 。 • 5 申明專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 •更包含對該哺乳動物投予―抗心律不整藥物。 54. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對忒哺乳動物投予一 gam_b拮抗劑。 55. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包3對4哺礼動物投卜alpha_2_腎上腺素受器協同 劑。 5 6.如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一血清素5HTib^協同劑。 57·如申請專利範圍第56項所述之方法，其中該血清 素 5HT1Bm 協同劑為：eletriptan、fr〇vatriptan、 Naratriptan' Rizatriptan' sumatriptan' donitriptan > 或 zolmitriptan 〇 5 8 如申請專利範圍第丨8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一 N_甲基—D —天冬胺酸拮抗劑或 谷胺酸受器拮抗劑。 59.如申請專利範圍第58項所述之方法，其中該N_ 甲基-D-天冬胺酸拮抗劑或谷胺酸受器拮抗劑，為 amantadine ; apt igane 1 ; besonprodi 1 ； budipine ； conantokin G; delucemine; dexanabinol； dextromethorphan; dextropropoxyphen; felbamate. 1084-9535-PF 354 200902003 f1uorof e1bamate ; gacyc1i d i ne; glycine; i penoxazone; ka i tocepha1i n; ketamine; ketobemi done; lanicemine; 1i cost i ne1; midafote1; memantine; D-methadone; D-morphine; milnacipran ; neramexane ; orphenadr i ne; remacemi de ; sul f azocine ; FPL-12, 495 (racemi de 代謝 物）；topiramate; (a R)-a 胺基-5-氯-1-(碌甲基）-1Η-苯并咪唑-2-丙酸；卜胺基環戊烷-羧酸；[5-(胺基甲 基）-2-[[[(55〇-9-氯-2, 3, 6, 7-四氫-2, 3-二側氧基 -111-,511-°比°定并[1，2,3-(16]喧°惡琳-5-基]乙酸基]胺基] 苯氧基]-乙酸；α-胺基-2-(2-磷乙基）-環己烷丙酸；α-胺基-4-(填曱基）-苯乙酸；（3Ε)-2-胺基- 4- (填曱基）-3-庚稀酸；3-[(1Ε)-2 -缓基-2-苯基乙烤基]_4，6 -二氯-1H-吲哚-2-羧酸；8-氯-2, 3-二氫吡噠嗪[4, 5-b]喹淋-1,4-二酮5-氧化物鹽及2-經基- Ν,Ν,Ν -三曱基-乙錢；Ν’- [2-氯-5-(甲基硫）苯基]-Ν-甲基-Ν-[3-(甲基硫）苯基]-胍； Ν’ - [2-氯-5-(曱基硫）苯基]-Ν-甲基-N-[3-[U)-甲基亞 磺醯基]苯基]-胍；6-氯-2, 3, 4, 9-四氫-9-曱基-2, 3-二側 氧基-1H-茚并[1，2-b]吡嗪-9-乙酸；7-氯硫犬尿酸； (351，4a)P，651, 8af) -十氫-6-（磷甲基）-3-異喹啉羧酸； (-)-6，7 -二氯-1，4 -二氫-5-[3-（曱氧基甲基）-5-(3-0比咬 基）-4_Η_1，2, 4-三°坐-4 -基]_2，3_啥 °惡琳·一 嗣，4，6-· — 氣 -3-[(E)-(2-側氧基-1-苯基-3-吡咯烷叉）甲基]-1H-吲哚 -2-羧酸；（2尤 4幻-re；l-5, 7-二氣-1，2, 3, 4_四氫—4_[[(苯 基胺基）羰基]胺基]-2-喹啉羧酸；（3尤4S)-rel_3, 4_二氩 1084-9535-PF 355 200902003 -3-[4-羥基-4-(苯基甲基）—卜吡咯啶基]_2H—丨_苯并哌喃 -4, 7-二醇；2-[(2, 3-二氫-1H-茚-2-基）胺基]-乙醯胺； 1，4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基）曱基]_7_硝基_2, 3_喹 噁啉二酮；[2-(8, 9-二側氧基-2, 6-二氮雜雙環[5· 2. 0]壬 -1(7)-烯-2-基）乙基]_膦酸；尤6幻2, 3, 4, 5, 6—六氫 —3-[(2S) 一 曱氧基丙基]-6, 11，11-三曱基_2, 6 -曱醇-3-苯雜左辛_9_醇；2 —羥基_5_[[(五氟苯基）甲基]胺基]一苯 甲酸；1-[2-(4-羥基苯氧基）乙基]—4_[(4_曱基苯基）甲 基]-4-哌啶醇；1 —[4_(1H_咪唑_4_基）_3_丁炔基]_4_(苯 基甲基）-旅咬；2-曱基-6-(苯基乙炔基）—〇比啶；3_(磷甲 基）— L_苯基丙胺酸；或3, 6, 7-四氫-2, 3-二側氧基-N-苯基 -1Η，5H-11比定并[1，2，3-de ]啥〇惡淋-5-乙醯胺. 60. 如申請專利範圍第1 8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一膽囊收縮素 (cholecystokinin)B 拮抗齊丨J ° 61. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一 substance P #抗劑。 62. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一抗發炎化合物。 63. 如申請專利範圍第62項所述之方法，其中該抗發 炎化合物為：阿司匹靈、celecoxib、cortisone、 deracoxib、di flunisal、etoricoxib、fenoprofen、 ibuprofen 、 ketoprofen 、 Naproxen 、 prednisolone 、 sulindac、to 1 metin、piroxicam、mefenamic acid、 1084-9535-PF 356 200902003 meloxicam > phenylbutazone > Rofecoxib ' suprofen ' valdecoxib、4-(4-環己基-2—曱基噁唑—5_基）_2—氟苯磺 醯胺、N-[2-( %己氧基）_4-硝基苯基]甲烷磺醯胺、 2-(3,4-二氟苯基）—4—(3 —羥基一3_甲基丁氧基）_5一[4_(甲 基磺醯基）苯基]-3(2H)-四氫噠嗪酮’或2_(3,5_二氟苯 基）-3 - [4 -（甲基磺醯基）苯基]_2 一環戊烯一卜酮。 64. 士申明專利範圍第丨8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予- DHP-敏感性L㈣通道括抗 劑、_ga-C〇notoxin_敏感性㈣詞通道结抗劑，或㈣ 型#5通道拮抗劑。 I如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投卜料激酶拮抗劑。 66. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對㈣乳動物投予—料受器L協同劑、腺普受器 A2a拮抗劑或一腺苷受器A3協同劑。 ° 67. 如申請專利範圍第18項所述之方法 更包含對該哺乳動物投予一腺苦去胺酶抑制劑。/ 6 8.如申請專利範圍笙；Q tS &、+、 J乾阗第18項所述之方法，1 更包含對該哺乳動物投予一腺苦核苦運送抑制劑/ 69. 如申請專利範圍第18項所述之方法 更包含對該’乳動物投予—vanUi〇id m二二/ 70. 如申請專利範圍 u協同㈣。 祀固第18項所述之方法，立 大麻素類 更包含對該哺乳動物投予-方法 (cannabinoid)CBl/rR〇 1/υβ2協同劑。 1084-9535-PF 357 200902003 .如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予- AMPA受器拮抗劑。 72.如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一 kainate受器拮抗劑。 7 3.如申π專利範圍第〗8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一鈉通道阻斷劑。 7 4 如申吻專利範圍第丨8項所述之方法，其中該方法 更包含對3亥哺礼動物投予一煙鹼基乙醯基膽鹼受器協同 劑。 75·如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對忒哺礼動物投予一 Κατρ鉀通道、4鉀通道、 Ca2+-活化之鉀通道、SK鉀通道、Μ鉀通道、^鉀通道， 或KCNQ2/3斜通道開放劑。 76. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對戎哺乳動物投予一毒蕈鹼Μ3拮抗劑、毒蕈鹼M1 協同劑，或毒蕈鹼M2/M3部分協同劑/拮抗劑。 77. 如申請專利範圍第丨8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一抗氧劑。 78. 如申請專利範圍第丨8項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一抗精神病藥物。 79·如申請專利範圍第78項所述之方法，其中該抗精 神病表物，為：promazine 、 chlorpromazine 、 ch1orprothixene > thioridazine ' acetophenazine ' mesoridazine、droperidol、l〇xap][ne、molindone、 1084-9535-PF 358 200902003 perphenazine 、 proch1orphenazine 、 thiothixene 、 tr i f1uoper izine 、 fluphenazine 、 pimozide 、 f 1 upenth i xo 1 、methotriineprazine ' pi pot i az i ne 、 sertindole 、 clozapine 、 olanzapine 、 Risperidone 、 aripiprazole、quetiapine、haloperidol、ziprasidone， 或 i1operi done ° 8 0 ·如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法 更包含對該哺乳動物投予一多巴胺受器抗帕金森氏藥劑。 81.如申凊專利範圍第8 〇項所述之方法，其中該抗帕 金森氏藥劑為levodopa，或pramipex〇le。 8 2 ·如申請專利範圍第 礼因乐18項所述之方法，其中該方 法更包含對該哺乳動物γ 才又予一恥肪醯胺水解酶（FAA{{)抑 1084-9535-PF 359
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