CN109053712A - 一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物c15h22n2o5s的合成方法 - Google Patents

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朱海亮
武松宇
叶亚熙
管婧
李章�
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Abstract

本发明公开了一种2‑氨基噻吩‑3‑羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法，首先使用化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2；然后使用2‑氨基3‑噻吩羧酸甲酯与羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为对应的伯胺盐以后和上述羧酸2反应得到2‑氨基噻吩‑3‑羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S；所述化合物1为2‑(3，4‑双甲氧基苯基)‑5，7‑双羟基‑6‑甲氧基‑4氢‑苯并吡喃‑4‑酮。

Description

一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法。
背景技术
近年来我国医药产业整体发展平稳，医药工业总产值年增幅超过20％。 但我国生物医药产业发展还存在诸多难题，如源头创新能力弱；科技成果 产业化率低等。为了解决这些问题，预计我国医药产业政策将会进一步支 持生物医药科研成果产业化，突破一批关键、核心、前沿生物医药技术以 提升医药产业源头创新能力。研究一批工程化的生物医药技术是将实验室 医药研发成果推向产业化的关键之一。
高通量药物筛选技术是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以 自动化操作系统执行试验过程，可同时对数以万计的样品检测，并以相应 的数据库支持整个系统运转的目前国际公认的先进药物发现技术。
高通量药物筛选技术虽是先进技术，但依旧存在一些问题，如重大疾 病发生机制的研究相对欠缺而导致源头创新能力不足；具有新结构的备选 小分子化合物库扩充困难；现有筛选模型不够集中，自动化程度低；先导 化合物优化效率偏低；从先导化合物发现到产业化开发的衔接环节缺失等。
基于分子片段药物发现方法的主要内容是设计并建立由片段分子组成 的化合物库，对化合物库中的分子进行生物活性的筛选从而找到苗头片段 分子。再利用X-射线晶体学、核磁共振以及质谱技术对这些分子片段与靶 蛋白的结合模式与结合强度进行分析，根据这些结构信息对片段分子进行 结构优化得到先导化合物。这种方法与传统的高通量筛选的方法的不同之 处在于：第一，片段分子具有结构多样性。片段分子一般含有12个左右的 “非氢原子”，而由12个“非氢原子”组成的化合物分子数量大概在107 个；而用于传统的高通量筛选的化合物库中的分子一般具有30个左右的 “非氢原子”，由它们组成的化合物分子数量则高达1060个，所以片段分 子筛选所能涵盖的分子多样性的比率比高通量筛选的方法要高得多。第二， 测定片段分子生物活性的敏感度较高，在生物活性筛选过程中，片段分子 由于分子结构简单，很难像类药分子一样与靶蛋白形成如氢键、疏水等作 用，所以一般生物活性较低。但是其平均原子的靶蛋白的结合力与类药分 子是相当的，所以需要利用灵敏的仪器探测出片段分子与靶蛋白之间微弱 的结合强度并细致地分析其结合模式。
发明内容
本发明提供一种新的2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法。
为解决上述问题，本发明采用的方案如下：一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法，其特征在于，首先使用化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2；然后使用2-氨基3-噻吩羧酸甲酯与羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为对应的伯胺盐以后和上述羧酸2反应得到2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。
其核磁数据为：19.68(s,1H,Ar-OH),9.68(s,1H,-CONH-),9.34(s,1H,-ArOH),9.05(s,J1=0.4Hz,H-C-N=C-H,J2=1.5Hz,H-C=C-C-H,1H,=N-CH=),8.90(s,J1=0.4Hz,H-C=N-C-H,J2=1.5Hz ；H-C-C=C-H,1H,-CH=N-),8.44(s,J1=J2=1.5Hz,1H ,-ArH),8.24(s,1H,-NHCO-),7.55(d,J1=7.5Hz H-C-C-H,J2=1.5Hz ；H-C=C-C-H,1H,-ArH),6.99(d,J=7.5Hz,1H,-ArH),6.83(s,J=1.5Hz,1H,-ArH),6.67(s,1H,-ArH),6.15(s,1H,-ArH),4.69(s,2H,-CH2-),3.83-3.90(T,9H,-OCH3),3.34(T,J=7.1Hz,2H,-CH2-),2.41(T,J=7.1Hz,2H,-CH2-),1.87(m,J1=J2=7.1Hz,2H,-CH2-)。
本发明的技术效果如下：根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的10个喹啉类化合 物分别是：2-羟基-4-甲基喹啉，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，4-羟基-N-甲基-2-喹啉，4-羟基喹啉，2-氨基-8- 羟基喹啉，2-氨基喹啉，3，4-二氢-2，2，4，7-四甲基-2H-喹啉-1-乙醇，喹啉-4- 羧酸，5-硝基-8-羟基喹啉。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的12个喹喔啉类化 合物分别是：5，6，7，8-四氢喹喔啉，2，3-二甲基喹喔啉，2，6-二氯喹喔啉，5- 甲基喹喔啉，2-氯喹喔啉，2-喹喔啉羧酸，2-羟基喹喔啉，6-溴喹喔啉，2- 甲基喹喔啉，5，7，7-三甲基-5，6，7，8-四氢喹喔啉，2，3-二苯基喹喔啉6-氰-7- 硝基喹喔啉-2，3-二酮。
流感病毒PA_N蛋白是流感病毒聚合酶其中一个亚基PA的N端，是 有256个氨基酸残基构成的，流感病毒聚合酶是高度保守的，在病毒的生 活周期中聚合酶在复制和转录过程中起到重要的作用。聚合酶复合体是负 责病毒基因组RNA复制以及病毒mRNA转录，同时由于它的高度保守性、 低突变率，成为抗流感病毒药物的重要靶点。而且很少化合物报道针对流 感病毒聚合酶，而PA亚基不仅参与病毒复制过程，而且还参与病毒RNA 转录、内切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及参与病毒粒子组装等多种病 毒活动过程，而且PA_N的功能最为重要。能维持蛋白的稳定，是RNA依 赖的RNA聚合酶功能的正常发挥的前提，具有核酸内切酶的活性，蛋白酶 的活性等多种功能，其中核酸内切酶的活性位点是Asp 108，Lys134。因而 在整个聚合酶复合体的研究中显得格外重要，为广谱抗流感(包括人流感和 禽流感)药物研究提供了一个理想的靶蛋白。
附图说明
图1为2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
实施例：一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法，首先使用化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2；然后使用2-氨基3-噻吩羧酸甲酯与羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为对应的伯胺盐以后和上述羧酸2反应得到2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。
利用本发明的药物分子片段库实现了小分子化合物与SARS病毒相关的nsp5蛋白质进行结合的实验，利用X-射线单晶衍射技术解析了5-溴靛红与SARS-nsp5蛋白质相互结合的蛋白质晶体结构，证明该技术在药物筛选过程中的有效应用。
针对PA_N的核酸内切酶的活性我们建立起高通量筛药体系，设计一段核酸为底物，5’端加上荧光基团，3’端加上淬灭基团，构建5’FAM--AA-3’BHQ1这样的底物。当PA_N发挥核酸内切酶的活性时可以将3’端的粹灭基团切开，使荧光基团发射荧光。但假如一种物质抑制PA_N的活性时，底物不被切开，荧光基团不发射荧光。利用酶标仪检测发射荧光的强度，根据荧光的强度我们来推测药物的抑制能力。

Claims (1)

1.一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S的合成方法，其特征在于，首先使用化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2；然后使用2-氨基3-噻吩羧酸甲酯与羧酸反应得到对应的酰胺，进一步转化为对应的伯胺盐以后和上述羧酸2反应得到2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物C15H22N2O5S；所述化合物1为2-(3，4-双甲氧基苯基)-5，7-双羟基-6-甲氧基-4氢-苯并吡喃-4-酮。
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CN103804335A (zh) * 2014-01-22 2014-05-21 贵州大学 一种杨梅素含氮类衍生物及其制备方法和用途

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