TW200901961A - Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses - Google Patents

Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses Download PDF

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Gary Bohnert
Shoujun Chen
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

200901961 九、發明說明： 相關申請案之交叉文獻 本申請案主張2007年2月16曰申請之美國臨時專利 申請案案號60/901，949之權益，其全部揭示内容以丨 w用方 式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關可用於免疫抑制或用於治療或預防炎 症、過敏失調及免疫失調之生物活性化學化合物。 火 【先前技術】 發炎為一種保護哺乳動物免於病原菌侵害之機轉。然 而雖然暫柃性之發炎為保護哺乳動物免於感染所必需， 但不受控制之發炎卻會引起組織傷害，造成許多疾病。發 炎主要由抗原與T-細胞抗原受體結合所引發。與卜細胞^ 合之抗原會使得鈣經由鈣離子通道，如：由Ca2+-釋放所活 化之Ca通道⑽’流人細胞。流人之與離子進而啟動 傳訊鏈，造成此等細胞之活化及以細胞激素（—Η·) 產生為特徵之發炎反應。 間白素2CIL-2)為胞喊賴子流入細胞 =之細胞激素。IL-2調控免疫系統中許多細胞之免疫; 卞，、。例如.其係T_細胞增生時所必要之強力⑯τ_細胞分2 ^可促使細胞週期之G1期進入到s期，·其刺激 長，及其作為B-細胞之生長因子，並刺激抗體合成。 IL-2耗適詩免疫反應，但仍會引衫種問題( -2會傷害血腦障壁及腦血管之内皮。此等效應可能⑻ 6 942^ 200901961 IL 2療法所出現之神經心理副作用，例如：疲勞、無方向 性及抑鬱。其亦改變神經元之電生理行為。 由於其會影響T及B-兩種細胞，因此IL_2為免疫反 應之重要中心調節劑。其在免疫反應、腫瘤追蹤及造血上 扮演重要角色。其亦影響其他細胞激素之生產，誘發 IL-l、TNF-a及TNF-/3分泌，及刺激周邊白血球中丨四― 之合成。 無法產生IL-2之T-細胞即變成無活性（無能力）。因 此其對將來可能接受之任何抗原性刺激具有潛在惰性。因 可抑制IL 2產生之製劑即可用於抑制免疫性或用於治 療或，防及免疫失調。此方法已在臨床上使用免疫抑 生藥物達成此效果’如：環孢素、FK5Q6及娜Ha。儘 :在觀心上已迅貫，但抑制IL_2產生之藥劑仍距理想尚 、:姑且不論其他問題，單就效力上之限制及不期望之副 :用（包括隨劑量變化之腎毒性及高血壓）即已限制其用 素之疾病中亦涉…以外之其他促炎細㈣ ” Q纟°例如·間白素5(IL-5)為-種可提高^ ^白^球生產之細胞激素’會在氣喘病中增加。Μ過肩 過敏性黏膜中唁伊紅白血球累積有關，成為 夢積之：广心：目此，氣喘及其他涉及嗜伊紅白血球 =又症患者將可因開發出抑制Μ產生之新藥物而 間白素4(IL-4)及間白素i3(iL_13)已被鐘定為發炎 94241 7 200901961 ，腸部疾病及氣喘之平滑肌過度收縮之媒介體。因此，氣 喘及發炎性腸部疾病患者將可因開發出抑制m m 產生之新藥物而受益。 /粒性細胞巨噬細胞-群落刺激因子（GM-CSF)為粒性細 胞糸及巨噬細胞系族群成熟之調節劑，為發炎及自體免疫 疾病之關鍵因子。已發現，阻斷抗，一 CSF抗體可減輕自 體免疫疾病。因此’開發抑㈣.CSF產生之新藥物將可 使發炎或自體免疫疾病患者受益。 因此仍舊需要—種可克服目前用於抑制免疫或用於治 防炎症及自體免疫疾病之藥物之-項或多項缺點之 新藥物所需之性質包括對抗目前無法治療或治療 疾病或失調之效力、新作用機轉、具口服身體可 用性及/或降低之副作用。 【發明内容】 本發明藉由提供某些可抑制⑽離子通道活性 制 IL-2、IL-4、tt c ” IL-5、IL~13、GM-CSF、TNF-α 及 IFN<r 5物來滿足上述需求。此等化合物特別適用於抑 = /或治療或預防炎症、過敏失調及免疫失調。 物式甘體只％例中’本發明係有關由結構式⑴代表之化合 物或”醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥: 94241 8 200901961
B
Ri B A Ύ (i) 其中= L為選自下列各基所組成之群組中之連結基： -NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-C(0)_、-NR-C(0)_、_C(0)_NR_、 -C(S)---C(NR8)---NR-C(S)---C(S)-NR---NR-C(NR8)-、 -C(NR8)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、-NRC(NR8)冊-、 -S(0)2NR- ' -NRS(0)2- > -NRS(0)2NR- ' -NRC(R)2NR- > -CR=CR-、-N=CR-、-CR=N-、-NR-N=CR-及-CR=N-NR-; Y為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、 可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可 視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需 要經取代之芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； R每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之烷基、 可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視 需要經取代之芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； 1及R2各獨立地為取代基；
Rs每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烧基、-OR5、-NReR7、 -C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7 ; R5每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之烷基、 9 94241 200901961 可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需 要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要 經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取 代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代 之雜芳院基； R6及R?每次出現時，各獨立地為Η、可視需要經取代 之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 # 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要 經取代之雜芳烷基；或R6及R?與其所附接之氮共同形成可 視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； A環可視需要經1至6個取代基取代，但其限制條件 為A環不經下述取代基取代：可視需要經取代之雙鍵，其 中來自A環之碳原子構成該雙鍵之一部分；及 ， B環可視需要經1至3個取代基取代。 % - 在另一具體實施例中，本發明係有關結構式（11)所代 表之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合 物或前藥：
10 94241 200901961 其中：
Li為連結基， R9為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳 基； R1〇 為 Η、ιέ 素、氰基、-C(0)R5、-C(0)0R5、-C(0)NR6R7、 可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需 要經取代之炔基、可視需要經取代之環烧基、可視需要經 取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取 代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； C環可視需要經1至6個取代基取代；及 D環可視需要經1至3個取代基取代；及 Y、R5、Re、R7如結構式（I)之定義。 在式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，-Li-Y 不會共同形成-〇CH3、 V"。、 〆〇、 | \/。、 CH3 或
,CI 人。^^n\ch3 人。. » 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠 形包合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞（例如：肥大細 11 94241 200901961 胞、T-細胞及/或B-細胞）之活化（例如：回應抗原而產生 細胞激素及/或增生；及/或肥大細胞脫粒）。特定十之，本 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合 物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化之細胞激素之^ 生。例如：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、籠形包合物或前藥可抑制IL_2、IL_4、IL — 5、 GM-CSF、TNF-a、INF-r、或其組合之產生。此外，本發 明物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合： 或前藥可調控涉及免疫細胞活化之一種或多種離子通道之 活性，如：CRAC離子通道。 、 之 在一具體實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接^ 、溶劑合物、籠形包合物或前藥特別適用於抑制肥> 細胞脫粒。已知肥大細胞脫粒涉及過敏反應。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、宝 形包合物或前藥特別適用於抑制免疫性，或用於治療或; 防炎症、過敏失調及免疫失調。 一 本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或姜 醫=受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥；以万 以上yn劑或媒劑。此等組成物可另包含其他香 劑。此等組成物適用於免疫抑制 八^ 失調及免疫失調。免刪及/°療或預防炎症、㈣ 士本發明另包括-種治療或預防炎症、過敏 失凋之方法’其包括對有此需要之個體投與有效：之本; 明化合物或其醫藥上可接受 里本潑 接又之…合劑合物、蘢形包合物 94241 12 200901961 或刖藥’或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、产 背15物蘢形包合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦 ^括對該個體再投與另_種藥劑，其可分開投藥或與本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物 ^ 或前藥組合成組成物投藥。 °物 本發明另包括一種抑制個體之免疫系統之方法，其包 括對有此需要之個體投與有效量之本發明化合物或其醫： 上可接又之鹽、溶劑合物、蘢形包合物或前藥，或包含2 發明物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合 物或前藥=醫藥組成物。此等方法亦可包括對該個體再二 與另-種藥劑’其可分開投藥或與本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥組合 物投藥。 成 、本發明另包括-種於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化，包括抑制T-細胞及/或B_細胞增生之方法，其包括 對該細胞投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥，或包含本發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥之 醫藥組成物。 本發明另包括-種於活體内或於活體外抑制細胞内產 生細胞激素（例如 ML-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM_CSF、 TNFi及/或INF]產生）之方法，其包括對該細胞投盘 有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、籠形包合物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上^ 94241 13 200901961 接又之：’奋劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。 、本發明尚包括一種於活體内或於活體外調控離子通道 活J·生（例如· CRAC離子通道）之方法，其包括投與有效量之 本發明化合物或其#藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包 合物或前藥或包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、籠形包合物或前藥之醫藥組成物。 所有本發明方法均可藉由採用單獨的本發明化合物或 其與Μ藥劑如：其他免疫抑制劑、消炎劑、治療過敏失 調之藥劑或治療免疫失調之藥劑之組合而實施。 【實施方式】 定義 除非另有說明，否則下文中名稱之定義如下： 本文所採用術語"芳香環”或”芳基”意指單環或多環之 芳香環或包含碳及氫原子之環基。合適之芳基實例包括（但 不限於）：苯基、甲苯基、蕙基、第基、節基、奠基Uzulenyl) 及秦基’及與苯稠合之碳環基部份基團n 6 7 8-四 氫萘基。芳基可為未經取代或經—個或多個取代基取代（包 括（但不限於）：燒基（較佳為低碳數院基或經—個或多個齒 素取代之院基）、減、絲基（較佳為低_絲基）、燒 硫基2基、虐素、胺基及硝基）。某些具體實施例中，芳 基為單環’其中該環包含6個碟原子。 本文所採用術語”烷基"意指典型地具有丨至10個碳原 子之飽和直鏈或分枝非環狀烴。代表性飽和直鏈炫基包 括·甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正 94241 14 200901961 庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而飽和之分枝院基包括： 異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基 丁基、3-甲基丁基、2-曱基戊基、3-曱基戍基、4-曱基戊 基、2-曱基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-曱基己基、 2, 3-二甲基丁基、2, 3-二曱基戊基、2, 4-二曱基戊基、2, 3-二曱基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二曱基己基、2, 2-二 曱基戊基、2, 2-二甲基己基、3, 3-二甲基戊基、3, 3-二甲 基己基、4, 4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、 2-曱基-3-乙基戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基 己基、2-曱基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2, 2-二 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二乙 基己基’等等。本發明化合物中包括之烷基可視需要經一 個或多個取代基取代。取代基實例包括（但不限於广胺基、 燒基胺基、烧氧基、烧硫基、側氧基、鹵素、酸基、硝基、 羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳基氧基、芳硫基、芳基胺 基、碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、雜 環基、雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基，等等。此 外，烧基部份中任何碳均可經氧（=〇)、硫（ = S)或氮（=·22， 其中R為-H、烧基、乙醯基或芳烧基）取代。就本發明化 合物而言，典型地以低碳數烷基為較佳。 術語伸烷基意指具有2個附接於2個部份之附接點之 燒基或環烷基（例如：{-CH2-}、-{CH2CH2-}、 94241 15 200901961
，等等，其中括號意指 附接點）。伸烷基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 芳烷基意指經由伸烷基連結基附接另一部份之芳基。 芳烧基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 〆. 術語"烧氧基"用於本文中意指經由氧原子連結另一部 份之烷基。烷氧基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 術語“烧硫基”用於本文中意指經由二價硫原子連結 另一部份之烷基。烷硫基可未經取代或經一個或多個取代 基取代。 術語“芳硫基”用於本文中意指經由二價硫原子連結 另-部份之芳基。芳硫基可未經取代或經—個或多個取 基取代。 術語“院醋’，用於本文中意指如式_c⑼〇R32代表之 基團，其中I為烷基。低碳數烷酯為如式_ c(〇)〇R32代表 之基團，其中R32為低碳數烷基。 、 山術語‘‘雜燒基”用於本文中意指燒基鍵中一個或多個 碳被♦、-S-或-顯『置換之燒基，其巾^為^低碳數 烷基。雜貌基可未經取代或經一個或多自取代基取代。 t 基胺基”料本文中意指胺基中—個附接於 氣之氫原子被烧基置換。術語“二烧基胺基,，肖於本文中 意指胺基中兩個附接於氮之氫原子被烷基置換，其中烷基 94241 16 200901961 可相同或相異。燒基胺基及二烧基胺基可未經取 個或多個取代基取代。 、& 一 術語“稀基”用於本文中意指典型地具有2幻〇個石山 原子及至少-個碳-碳雙鍵之直鏈或分枝烴基。 = 及分枝烯基包括：乙烯基、烯丙基、卜丁烯基、2_丁烯美 異丁稀基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_甲基_卜7^基、^、 基-2-丁烯基、2, 3-二甲基一2_丁烯基、卜己烯基、2 基、3-己稀基、卜庚稀基、2_庚烯基、3_庚烯基、卜 基、2—辛烯基、3 —辛烯基、卜壬浠基、2-壬烯基、3一壬烯 基、1-癸稀基、2-癸稀基、3_癸烯基，料。稀基可未經 取代或經一個或多個取代基取代。 、二 術語“块基”用於本文中意指典型地具有2至1〇個碳 原子及至少-個碳-碳參鍵之直鏈或分枝烴基。代表性直鍵 及分枝炔基包括：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔A、 1-戊块基、2 —戊絲、3—甲基+丁炔基、4_錢基、二一 己炔基、2-己絲、5_己炔基、卜庚絲、2_庚块基、6一 庚块基、卜辛炔基、2一辛块基、7一辛块基、卜壬块基、2 — ^块基、8-壬快基、卜癸块基、2_癸块基、9一癸炔基，等 等炔基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 術V 口銥烷基用於本文中意指典型具有3至1 〇個碳 原子之飽和單環或多魏基。代表性環絲包括：環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環 癸基、金剛烧基、十氫萘基、八氫戊搭稀、雙環[1.1.1] 戊燒基等等。％燒基可未經取代或經一個或多個取代基 94241 17 200901961 取代。 術語 碳-碳雙鍵且並型土且有用於本文中意指環系尹具有至少-個 基。代表性環稀基包括環=子Λ環狀非芳香系婦 己-縣、環㈣基、環庚 ^己席基、 環壬二蝉基、環癸^辛二缔基、環辛四稀基、環壬稀基、 經取代或經—個或多個取代基取代。4料基可未 術語“雜環基”用於本文中音指單产 (典型具有3至u員），π衣或夕％狀雜環 3員雜環㈣不姊非芳香環。 貝雜％基了包含至多3個雜原子 包含1 $幼β『 王14貝雜¥基可 …/雜原子。各雜原子獨立地選自··可四級化 ^以及硫’包括亞颯及硬°雜環基可經由任何雜 原子或碳原子附接。代表性雜罗其 ’、 基、 其“妒 疋基、哌哄基、乙内醯脲 土、戊内絲、環氧乙録、氧雜環T基（〇xetanyl)、 :氫呋喃基、四氫哌喃基、4H-哌喃基、四氫吡啶基 嘴唆基、四氫料基、四氫輕喃基，料。雜原子可1 本領域具有普通技術之人士所已知之保護基取代，例如、’^ 氮上之氳可被第三丁氧幾基置換。此外，雜環基可視需要 經一個或多個取代基取代（包括（但不限於广鹵素、烷基、 鹵院基或芳基）。本定義僅包括此等經取代之雜環基之安定 異構物。 & 本文所採用術語“雜烷基”意指單環或多環式雜環 94242 18 200901961 (典型具有3至14員），其為任—飽和環。3員雜環基可包 含至多3個雜原子，且4至14員雜環基可包含i至約8 個雜原子。各雜原子分別獨立選自：可四級化之氮；氧； 以及硫，包括亞石風及石風。雜環基可經由任何雜原子或碳原 子附接。代表性雜環基包括：嗎琳基、硫嗎琳基、料唆 基、㈣基、謂基、環氧乙烧基、氧雜環丁基、四氫咬 喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌畴基，等等 領域具有普通技術之人士所已知之保護基取代，例如j 上之虱可被弟三丁氧幾基置換。此外，雜環基可視需要碑 二=基取代（包括（但不限於）··_、燒基、^ 本疋義僅包括此等經取代之雜環基之安定異 術語1丨雜芳香系丨丨或“雜婪I，， 盾工η 于飞雜方基用於本文中意指包含碳 原^貝及一個或多個雜原子環員（如，例如：氧、 之單環或多環狀雜芳香環（或1 - λ 具有5至約14個環員，复由” 香辰 ,.^ 貝其中至少一個環員為選自：氧、护 或虱之雜原子。在另一且 乳硫 Η ϊΕ n ’A ，、體只施例中，雜芳香環為5或6 貝裱，且可包含1至約4個 一 雜关巷产备7 個雜原子。在另-具體實施例中， ;方，7至14個環員且可包含1至約7個二 子。代表性雜芳基包括·· 雜原 其IF口，甘 基夫喃基、噻吩基、吡咯 基、％唾基、咪唾基1爾、 各 唑基、異噻唑基、嗒啡 土 坐基、吡 唾基、嗟二絲、爾ir定基，井基、三-基、三 本开％唑基、苯并呋喃基、 丄基、 本开噻唑基、吲哚哄基、 94241 19 200901961 并啦啶基、異噻唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、 苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噚二唑基、吲哚基、四 氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤 基、σ比咯并[2, 3 ]嘧啶基、β比唑并[3, 4 ]嘧啶基或苯并（匕) 噻吩基，等等。雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。 雜芳烷基意指經由伸烷基連結基附接於另一部份之雜 芳基。雜芳烷基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 術語"鹵素"在本文中意指-F、_C1、—Br或—j。 術語“鹵烷基”在本文中意指烷基中一個或多個_H 被鹵素置換。鹵烷基實例包括_CF3、-CHF2、-CCh、 -CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3，等等。 術語“鹵烷氧基”在本文中意指烷氧基中一個或多個 -H被鹵素置換。鹵烷氧基實例包括-〇CF3及_〇CHF2。 “連結基”在本文中意指具有1至6個原子且該等原 子呈連續鏈狀相連之二價基團，如式（11)所示，其將本發 明化合物之D環與γ基團共價連結。連結基之連續鏈狀相 連原子可利用飽和或不飽和共價鍵連結。連結基包括（但不 限於）’烷基、烯基、炔基、雜烧基、羰基、硫幾基、醯 胺、硫醯胺、酯、亞胺基、脲基、胍基、肼基及磺醯胺基。 較佳連結基為-NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-C(0)-、-NR-C (〇)-、-C(0)-NR-、_C(S)-、-C(NR〇-、- NR-C(S)-、_C(S)~ NR- ' -NR-C(NRS)- > -C(NRs)-NR- > -NRC(0)NR- > -NRC(S) NR NRC(NRs)NR-、-S(0)2NR-、-NRS(0)2-、-NRS(0)2NR-、 -NRC(R)2NR- 、 -CR=CR_ 、 -N=CR- 、 -CR=N- 、 -NR-N=CR-及 20 94241 200901961 -CR=N-NR-。 術語“連續鏈狀相連，，意指相連在一起形成不中 鍵狀原子排列或系列。例如：本文所述之具有指定原子數 且該等原子連續鏈狀相連之本發明化合物之連結基所具有 之相連原子之數目至少可形成不中斷鏈，本發明化合物之 ^結基亦可包括其他不依此方式連結之原子（例如：分枝或 含在環系内之原子）。 術語生物等排物（bi〇iSOStere)，，及“生物等 置換”係具有如同本領域所公切、之定篇 」4唄瑪尸/r a抑之疋義。生物等排物 圍層之電子實質上相^ 隹子或分子。術語生物等 =物通吊用於指整個分子之—部份並非全部分子本身。生 勿等排性置換涉及使用一種生物等排物置換另一種，藉以 維持或務微修改第一種生物等排物之生物活性。此時:生 ==為:有類似大小、形狀及電子密度之原子或原 ::二、酸胺類細類之較佳生物等排物為包含兩 醒胺或緩酸生物等排物為體/施例中，該酷、 要經取代之^米。坐基可視1早；:雜芳基環，如：可視需 T視而要經取代之噚唑基、1H-四 土、[U，4]三絲或可視f要經取代之[丨，^愕二唾 暴0 術語”個體”、”患者”與" 日勺相了阳、 動物在本文中可交換使用， 且匕括（仁不限於）：乳牛、猴子、 雞、火雞、鵪鶴、猶、狗、…二羊、豬、迷你豬、 及人類。較佳個體、患者或動^人^鼠、兔子、天竺鼠 94241 21 200901961 術語”低碳數"在本文中意指該基團具有至多4個原 例如."低碳數烷基”意指具有丨至4個 ="低碳數《”或”低碳數絲"意指分別具有2、至4個 且古子之烯基或炔基。低碳數院氧基或低碳數烧硫基係指 1至4個妷原子之烷氧基或烷硫基。典型地以低 取代基較佳。 - 若指定結構或部份中之指定取代基（如··燒基取代基） 現多次時，該取代基在各情況各自獨立，互不相關，且 可與該結構或部份中其他出現之取代基相同或相異。此 外’在特定具體實施例及例示性本發明化合物中之各取代 基最好與本發明化合物中其他此等取代基組合，即使此等 J取代基並未被指明為較佳取代基或未被指明血並 取代基組合。 ，本文中，本發明化合物係以其化學結構式及/或化學名 稱定義。若同時以化學結構式及化學名稱說明該化合物且 化學結構與化學名稱衝突時，則以該化學結構式決定化合 物。 ° 適用於烷基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、二烷基胺 基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳 基、方烷基、雜芳基及雜芳烷基之取代基包括任何可形成 安定之本發明化合物之基團。烷基、烷氧基、烷硫基、烷 基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環 稀基、雜環基、芳基、芳垸基、雜芳基及雜芳燒基之取代 基實例包減基、絲基H基、㈣胺基、二院基胺 94241 22 200901961 & #1： A基、ί展燒基、環稀基、雜環基、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、一c(〇)NR23R24、_NR25C(〇)R26、 鹵素0R25'氰基、硝基、齒烷氧基、-c(〇)r25、-nr23r24、 -SR25 ^ -C(0)〇r25 . -〇c(〇)R25 , -Nr25C(〇)nr23r24 . -〇c(〇)NR23 H5C(0)〇r26、—s(〇)pR25 或 s⑼pNR23R24，其中-及 T每次出現時，獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、 衣烯基11¼基、芳基、雜芳基、芳院基或雜芳烧基；或 R23及^24與其所附接之氮共同形成雜環基或雜芳基；且r25 及次出現時，獨立地為H、烷基、烯基、炔基、環烷 基、J哀烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基； 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基及烯基、環烯 、、土 方院基及雜芳院基之任何飽和部份亦可經=〇、 =S、=N_R22 取代。 、田雜％基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，其可經 取代或未經取代。當雜芳基之芳環中氮原子具有取代基 時’該氮可為四級氮。 ^ ,本發明所涵括之取代基及代號之選擇及組合僅包括可 形=定化合物者。術語”安定”用於本文中意指該化合物 之安疋性足以#製造及保有化合物之完整性一段充分時 間’以適用於本文詳細說明之目的（例如：治療性或預防性 投與個體）。典型地，此等化合物在4(rc或以下溫度，沒 有過南濕氣下，保持至少—週。此等選擇及組合係本領2 具有普通技術之人士所已知，且不需過度實驗即可決定。 除非另有說明，否則含有反應性官能基（如（但不限 94241 23 200901961 於）.羧基、羥基及胺基部份）之本發明化合物亦包括其受 保護之衍生物。"受保護之衍生物”為該等衍生物中反應性 位置已被一個或多個保護基封阻之化合物。羧基部份之適 當保護基包括苯甲基、第三丁基，等等。胺基及醯胺基之 適當保護基包括乙酿基、第三•氧幾基、苯甲基氧幾基， 等等。適合羥基之保護基包括苯甲基、三曱基矽烷基 (TMS)，等等。其他合適之保護基為本領域具有普通技術之 人士所熟知且包括於T. w.以咖之“有機合成法之保護 基（Protecting Groups in 〇rganic Synthesis)” 乜肋 ⑺…“咖，Inc•中記載之基團，其全部揭示内 容以引用方式併入本文中。 本文所採用術語"本發明化合物”及類似名稱意指式 (I)、式（II)或表1之任一者之化合物或其醫藥上可接受之 鹽*劑合物、籠形包合物或前藥，亦包括其之經 生物。 除非另有说明，否則本文所採用術語"前藥,,意指可於 生物條件（於活體内或活體外）τ水解、氧化或進行其他反 …而形成本發明化合物之該化合物之衍生物。前藥可能 僅在生物條件下反應後方呈活性，㈣未反應形式亦可能 具有活性。涵括在本發明之前㈣例包括（ 含生物可水解部份之式⑴、式⑴^们之任—者之)化1 物之類似物或衍生物，該等生物可水解部份如：生物可水 =之酿胺、生物可水解之自旨、生物可水解之胺甲酸醋、生 可水解之碳酸g旨、生物可水解之㈣及生物可水解之填 94241 24 200901961 酸酯類似物。其他前藥實例包括包含_N〇、_n〇2、_〇n〇 -_2部份之式⑴、式（⑴或表1之任—者之化合物之衍 生物。前藥典型地可可使用熟知之方法製備，該等方法諸 如：1 BU腦’ s MEDICINAL Chemistry And Drug DIS隨RY (19⑹ 1 72-178, 949-982(Manfred E，編輯，第 5 版）所述 之方法，其全部揭示内容以引用方式併入本文中。 除非另有說明’否則本文所採用之”生物可水解之酿胺 、生物可水解之酯”生物可水解之胺甲酸酯”、"生物 可水解之碳酸酯”、"生物可水解之醯脲"及π生物可水解之 碟酸醋類似物"分別指該酿胺、酿、胺甲酸酯、碳酸酯、醯 脲或磷酸酯類似物為：υ未破壞該化合物之生物活性且可 於活體内提供該化合物之有利性質，如：吸收性、作用時 效或開始作用時間者；或2)其本身無生物活性，但可於活 體内轉化成生物活性化合物者。生物可水解醯胺之實例包 括（但不限於）：低碳數烷基醯胺、胺基酸醯胺、烷氧醯 基醯胺及烷胺基烷羰基醯胺。生物可水解酯之實例包括（但 不限於）：低碳數烷基酯、烷氧醯基氧酯、烷基醯胺基烷基 酯及膽鹼酯。生物可水解之胺曱酸酯實例包括（但不限 於低碳數烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、 雜環胺及雜芳香系胺及聚醚胺。 本文所採用術語”其醫藥上可接受之鹽"為式（1)、式 (II)或表1之任一者之化合物之酸性及鹼性基團所形成之 鹽。該鹽之實例包括（但不限於）：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙 酸鹽、草酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸 94241 25 200901961 氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水揚酸 鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸 鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍 膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖精酸鹽、 曱酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 石尹、酸鹽、對甲苯續酸鹽、及雙羥萘酸鹽（亦即1，1，_亞曱基 -雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽））。術語”醫藥上可接受之鹽"亦 指由具有酸性官能基（如：羧酸官能基）之式（1)、式（H) 或表1之任一者之化合物，與醫藥上可接受之無機或 鹼形成之鹽類。合適之鹼包括（但不限於）：鹼金屬（如鈉、 鉀及鋰）之氫氧化物，鹼土金屬（如鈣及鎂）之氫氧化物；其 他金屬（如鋁及鋅）之氫氧化物；氨；有機胺類（如：未經取 代或經羥基取代之單-、二―或三烷基胺類；二環己基胺； f 丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺’； 單-、雙-、或參-(2-羥基-低碳數烷基胺），如：單_、雙_、 或參-(2-羥乙基）胺’2-羥基—第三丁基胺或參一（羥基甲基） 甲基胺，N，N，-二低碳數烷基_N_(羥基低碳數烷基胺， 如N，N 一甲基-N-(2-經乙基）胺，或三_(2_經乙基）胺； ^甲基-D-葡糖胺）；以及胺基酸（如：精胺酸、離胺酸）， 醫藥上可接受之鹽”亦指自具有驗性基團（如：胺基 :此基）之式（I)、式（11)或表i之任一者之化合物，及醫 市上可接文之無機酸或有機酸形成之鹽類。合適之酸包括 (i_不限於）.硫酸氫鹽、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、溴 化氫、魏氫、餐、魏、異純、乳酸、水揚酸、酒 94241 26 200901961
多個分子組合而成之溶劑合物。術 包括水合物（例如：半水合物、 ^表1之任一者之化合物 劑合物。術語”溶劑合 、早水合物、二水合物、 二水合物、四水合物，等等）。 術語“籠形包合物，，用於本文中意指本發明化合物或 ，、鹽之晶格形式所含空間（例如：通道）中捕捉-個客分子 (例如：溶劑或水）。 本文所&用術語》氣喘"意指—種肺部疾病、失調或病 症’其特徵為可逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎及呼吸道對 多種刺激之反應提高。 抑制免疫性"意指任何免疫系統成分受損，造成免疫 功旎下降。此損傷可利用任何習知方式測定，包括淋巴球 功能之全血分析法、檢測淋巴球增生及分析T-細胞表面抗 原之表現。抗綿羊紅血球細胞（SRBC) 一級（IgM)抗體反應分 析法（一般稱為溶斑分析法）為一種專一性方法。此方法及 其他方法說明於 Luster，M.I.，P〇rtier，C.，Pait，D.G.， White, K. L, Jr., Gennings, C. , Munson, A. E. , and Rosenthal, G. J. (1992), tfRisk Assessment in Immunotoxicology j ： Sensitivity and Predictability of Iminune Tests.'', Fundam. Appl. Toxicol., 18, 27 94241 200901961 200-21 0。另一種特別有用之方法為測定對於τ—細胞依存 性免疫原之免疫反應（Dean，j.H.，House, R.V. and Luster, Μ.1.(2001 ), u Immunotoxicology： Effects of, and Responses to， Drugs and Chemicals” ， in Principles and Methods of Toxicology： Fourth Edition (A. W. Hayes, Ed. ), pp. 1415-1450, Taylor & Francis, Philadelphia， Pennsylvania)。 本發明化合物可用於治療罹患免疫失調之個體。本文 所採用術語"免疫失調"及類似術語意指動物之免疫系統所 引起之疾病、失調或病症，包括自體免疫失調。免疫失調 匕括具有免疫成分之疾病、失調或病症及實質上或完全由 免疫系統所媒介者。自體免疫失調為動物本身之免疫系統 被自體錯誤攻擊，因而以動物自體之細胞、組織及/或器官 為目標者。例如：自體免疫反應係針對多發性硬化之神經 系統及克隆氏症之腸部。其他自體免疫失調如：全身紅斑 '性狼瘡（狼瘡）中，受影響之組織及器官可能隨罹患相同疾 病之不同個體而異。一狼瘡患者可能皮膚及關節受犯，而 =了位則可能皮膚、腎臟及肺臟受犯。最後，免疫系統可 能永久傷害某些組織，如丨型糖尿病之胰臟中產生胰島素 之細胞破壞。可採用本發明化合物及方法減輕之特定自體 免疫失調包括（但不限於）：神經系統之自體免疫失調（例 ^ :多山發性硬化、重症肌無力、自體免疫神經失調如：加 闌-巴瑞症（Guillain_Barre)及自體免疫葡萄膜炎）、血液 之自體免疫失調（例如：自體免疫溶血性貧血、惡性貧血及 94241 28 200901961 自體免疫血小板減少症）、血管之自體免疫失調（例如 動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎如：威格納肉芽腫病 (Wegener，s granulomatosis)及貝杀 4主 Λ a , 丙 月希特氏症（Behcet，s -ease))、皮膚之自體免疫失調（例如：乾癖、_樣皮 膚炎、尋常天癌瘡及白斑）、胃腸系統之自體免疫失調(例 如：克隆氏症arohn’s di sease)、潰瘍性結腸炎、原 膽汁性肝硬化（biliary cirrhosis)及自體免疫肝炎）:内 分泌腺之自體免疫失調（例如：i型或免疫媒介之糖尿病、 葛瑞夫U(Grave，s dlsease)、橋本^狀腺炎 (HaShimoto, s thyroidltls)、自體免疫性印巢炎及睪丸 ，，及腎上腺之自體免疫失調);與多重器宫之自體免疫失 β周（包括結缔組織及肌肉骨取糸絲 火 J ^月口系統疾病Η例如··類風濕關節 心二ί紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎關 即失调如：關節黏連脊椎炎及薛格連氏症候群⑻。咖，s
Si二：)广此外，其他免疫系統所媒介疾病，如··移植 失病及過敏失調，亦包括在本文所定義之免疫 口自於夕種免疫失調係由發炎引起，因此所述及之 =與發炎失調之間有某些重疊。為了本發明之目 調二：見此等重疊失調時，其可視為免疫失調或發炎失 組成你没失凋之&療在本文中意指投與本發明化合物或 疾罹患免疫失調、此等疾病之症狀或可能羅患此等 二:體，供治癒、減輕、改變、影響或預防自體免疫 失调、其症狀或其患病傾向。 本文所採用術語"過敏失調"意指與對通常無害物質之 94241 29 200901961 無防禦性過敏反應有關之疾病、病症或失調。此等物質可 能出現在ί哀境中（如：室内空氣污染物及空氣中之過敏原） 或其可能非來自環境（如：造成皮膚病或食物過敏者）。過 敏原可經由多種途獲進入體内，包括吸入、食入、與皮膚 接觸或庄射（包括見蟲叮咬）。許多過敏失調與體質特異 (atope)有關，體質特異係指具有產生過敏性抗體^邰之傾 向由於IgE可敏化體内任何部位之肥大細胞，因此體質 特異個體經常在-種以上之器官出現疾病。就本發明之目 的而σ過敏失凋包括當重覆暴露在敏化過敏原時所發生 之過度敏感反應，其進而釋出發炎媒介物。過敏失調包括 (仁不限於）·過敏性鼻炎（例如：花粉熱）、竇炎、鼻竇炎、 慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、膠乳反 應、結膜炎、蓴麻療、無防禦性過敏（anaphylaxis)及類無 防禦性過敏反應（anaphylactoid reaction)、異位性皮膚 炎、氣喘及食物過敏。 本發明化合物可用於預防或治療發炎失調患者。本文 糊"發炎失調"意指以體組織發炎或具有發炎成分為特 徵之疾病、失調或病症。此等包括局部發炎反應及全身性 發炎。此等發炎失調實例包括：移植物排斥，包括皮膚移 ，斥、關節之慢性發炎失調，包括關節炎、類； 節炎、骨關節炎及與骨再吸收提高有關之骨絡疾病； 性腸部疾病如：迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群 (janrett’s syndrome)及克隆氏症；發炎性肺部失調如： 氣喘、成人呼吸困難症候群及慢性阻塞性呼吸道疾病；眼 94241 30 200901961 f之發炎失調包括角膜營養不良、砂眼、軌絲蟲病、葡 珣膜炎、交感神經性眼炎及眼内炎，·牙齦之慢性發炎失調 包括齒銀炎及牙周病；肺結核，·痲瘋病；腎臟之發炎疾病 包括尿毒併發症、絲體性腎炎及腎病；皮膚之發炎失調包 括硬皮症、乾癬及濕殄；中樞神經系統之發炎疾病包括神 、、’二系統之性㈣脫失症、多發性硬化、與愛滋病（仙s) 相關之神經變性及阿兹海默氏症、傳染性 炎金森氏症、亨丁頓氏症一一二 肌萎縮性側索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎，·自體免疫 失凋、免疫-複合物型脈管炎、全身性狼瘡及紅斑，·全身紅 斑性狼瘡（SLE);以及心臟之發炎疾病如：心肌病變、缺血 性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥樣硬化；及多種其他出 ，顯f發炎成分之疾病’包括子癇前期（町⑻卿如）； 慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷；以及癌症。亦包括身體之全 身性發炎，#實例為格蘭陽性或格蘭陰性休克、出血或過 敏陸休克，或因癌症化療法對促炎細胞激素反應所誘發之 休克、，例如：與促炎細胞激素有關之休克。此等休克^由 例如癌症化療法所使用之化療劑所誘發。”發炎失調之治療 上在本=中意指投與本發明化合物或組成物給罹患免疫失 周一此等疾病之症狀或可能罹患此等疾病之個體，供治癒、 =改變、影響或預防自體免疫失調、其症狀或其患病 傾向。 旦。有效量"為化合物投與個體可達到有利結果時之用 里，或者，該化合物達到所需活體内或活體外活性之用量。 94241 31 200901961 若用於發炎失調、自體免疫失調時，有利之臨床結果包括 t目較於Ϊ接受治療之個體，降低該疾病或失調相關症狀之 程度或嚴重性及/或延長個體之壽命及/或提高生活品質。 f與至個體之化合物之確實用量將依疾病或病症之類型及 嚴重性及個體之特徵而定，如：一般健康狀況、年齡、性 別、體重及對藥物之耐受性。其亦依發炎失調、自體免疫 失調、過敏失調之程度、嚴重性及類型或希望的免疫抑制 程度而定。精於本技術之人士將可依此等及其他因素決定 適當劑量。所揭示化合物之有效量典型範圍在每天約i毫 ^米2至每天約10克/米2之間，較佳為每天約ι〇毫克/ 米至每天約1克/米2之間。 本發明化合物可包含一個或多個對掌性中心及/或雔 :里：：:可能出現立體異構物’如：雙鍵異構物(亦即： t構物）、對映異構物或非對映異構物。根據本發明，本 化結構式(包括本發明化合物)，涵括所有相應 異構物及立體異構物，亦即純立體異構型(例 里構t 純對映異構性或純非對映異構性）以及對映 非對映異構性及幾何性異構物混合物。 異構物、非對映異構物或幾何異极 另㈣物’或其毒性杨力特性可能比 非對㈣: 本發明化合物之此等對映異構物、 非對映異構物及幾何異構物為難。 苒物 術語"抑制IL-2之吝斗”> 生及/或分泌ίΓ ? μ 生及讀似名稱意指在有能力產 一刀，必IL-2之細胞中（例如：τ_淋巴球）抑制让—2 94241 32 200901961 口成:（例如：抑制轉錄（mRNA表現）或轉譯（蛋白質表現））及 5 P制IL-2分泌。同樣地，術語“抑 IL'13 > GM-C9F ^ τμγ b 產味川 α或服―7之產生，，意指在有能力 “丨-此等細胞激素之細胞中抑制其合成(例如： 抑制轉錄或轉譯）及/或抑制其分泌。 成物^文所W實質上”包含該化合物之組成物意指該組 中之化合物含量超過約8 〇 重I 、J δυ罜里/。，更佳為超過約90 ，量％/ 更佳為超過約95重量％，最佳為超過約97重 成物不含"該化合物之組成物意指該組 重量%，甚量低於約20重量更佳為低於約1。 本文所5重量%，最佳為低於約3重量%。 物含量超過約80重量％，更佳為^j該反應中所需產 佳為超過約95重ί二ft超過約9°重量%，甚至更 、J扣重里％，最佳為超過約97重量％。 在本文中消旋混合物意指相對於 心，其中—種對映異構物M 5Q%，i==旱性中 之所有純對映異構物性、高對映異構性 ^化。 性、高非對映異構性及消旋性混合物。，切對映異構 ^異構性及非對映異構性混合物可 如.對旱相氣相層析 ㈢夫方法， 呈對掌性越德入^士曰 以液相層析法、化合物 晶，解掌性溶劍中結 他、構物或立體異構物成分。對映異構物 94241 33 200901961 1非對映異構物亦可由純非對映異構性或純對映 5物二試劑及觸媒，依習知之不對稱合成法製得:、 改盖ίίΐ患者時’例如··投與非人類動物供獸醫用或供 触田,％，或投與人類供臨床用時，本發明化合物典型 =早垔式投樂’或呈單離型式含於醫藥組成物中投藥。 文所採用”單離”意指本發明化合物從（a)天㈣源，如： ，物或細胞’較佳為細菌培養物，或⑻合成有機化學反應 5物刀離。較佳為經由習知技術純化本發明化合物。本 文所採用 '純化意指當單離時，該單離物中本發明單一化 合物之含量占該單離物重量至少95%,較佳為至少98%。 僅可產生安定結構之取代基之選擇及組合包含於本發 月中此荨選擇及組合係本領域具有普通技術之人士所習 知’且不需冗長實驗即可決定。 本發明可參考下列詳細說明及列舉之實例更進一步了 解，其僅係舉例說明本發明之非限定性具體實施例。 特定具體實施例 本發明係有關特別適用於抑制免疫性或用於治療或預 防炎症、免疫失調及過敏失調之化合物以及醫藥組成物。 在一具體實施例中，本發明係有關結構式（1)所代表之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或 前藥： 94241 34 200901961
Ri
r""N^L\Y
B
A
其中： L為選自下列各基所組成之群組中之連結基： -NRC(R)2-、-C(R)2NR_、-C(0)_、-NR-C(0)_、_C(0)-NR-、 -C(S)-、-C(NR8)-、-NR_C(S)-、-C(S)-NR_、-NR_C(NR8)-、 -C(NR8)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、-NRC(NR8)NR-、 -S(0)2NR-、-NRS(0)2-、-NRS(0)2NR-、-NRC(R)2NR-、-CR= CR-、-N=CR-、-CR=N-、-NR-N=CR-及-CR=N-NR-; Y為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、 可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可 視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需 要經取代之芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； R為Η、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之芳 基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基 或可視需要經取代之雜芳烷基； R!及R2各獨立地為取代基；
Rs每次出現時，獨立地為-H、鹵素、院基、-OR5、-NR6R7、 -C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7; R5每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之烷基、 35 94241 200901961 可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需 要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要 經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取 代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代 之雜芳烷基； R6及R?每次出現時，各獨立地為Η、可視需要經取代 之烧基、可視需要經取代之稀基、可視需要經取代之炔基、 可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可 視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要 經取代之雜芳烷基；或R6及R7與其所附接之氮共同形成可 視需要經取代之雜環基或可視需要經取代之雜芳基； A環可視需要經1至6個取代基取代，但其限制條件 為A環不經下述取代基取代：可視需要經取代之雙鍵，其 中來自A環之碳原子構成該雙鍵之一部分；及 B環可視需要經1至3個取代基取代。 在另一具體實施例中，本發明係有關結構式（11)所代 表之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合 物或前藥：
36 94241 200901961 其中=
Li為連結基， R9為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳 基； R1〇 為 H、鹵素、氰基、-C(0)R5、-C(0)0R5、-C(0)NR6R7、 可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需 要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經 取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取 代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； C環為可視需要經1至6個取代基取代；及 D環為可視需要經1至3個取代基取代；及 Y、R5、R6、R?如結構式（I)所定義。 式（II)所代表化合物之某些具體實·施例中，-L-Y不 會共同形成-0CH3、
式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Li為選自 下列各基所組成之群組：-NRC(R)2-、-C(R)2NR-、-C(0)-、 37 94241 200901961 -NR-C(0)_、-C(0)_NR-、-C(S)-、_C(NR8)-、- NR-C(S)_、 -C(S)-NR- 、 -NR-C(NR8)- 、 -C(NR8)-NR- 、 -NRC(0)NR-、 -NRC(S)NR- 、 -NRC(NR8)NR- 、 -S(0)2NR- 、 -NRS(0)2-、 -NRS(0)2NR- 、 -NRC(R)2NR- 、 -CR=CR- 、 -N=CR- 、 -CR=N-、 -NR-N=CR-及-CR=N-NR-，其中R每次出現時，獨立地為H、 可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要 經取代之雜芳烷基；及Rs每次出現時，獨立地為-H、鹵素、 ' 烷基、-0R5、-NR6R?、-C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7。某 些具體實施例中，R為Η。某些具體實施例中，R為低碳數 烷基，如：曱基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，L為 -NRCH2-、-CEUNR-、-C(0)_、-NR-C(0)_、_C(0)-NR-、 -C.(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、 -NRS(0)2-、-NRC(R)2NR-、-CR^CR-，或-NR-N=CR-。某些 具體實施例中，R為H。某些具體實施例中，R為低碳數烷 基，如：曱基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，為 -NRCH2-、-CH2NR-、-C(0)-、-NR-C(O)-、-C(0)-NR-、 -C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、 -NRS(0)2-、-NRC(R)2NR-、-CR=CR-，或-NR-N=CR-。某些 具體實施例中，R為H。某些具體實施例中，R為低碳數烷 基，如：曱基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，L為-NH- 38 94241 200901961 C(0)-或-C(0)-NH-。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，L!為-NH-C(0)-或-C(0)-NH-。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，L為-NH-CH2-或-CHrNH-。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，L!為-NH-CH2-或-CH2-NH-。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，A環及B環 : 均未經取代。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，A環未經取 代。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，A環經1至 3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取代： '可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需 要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經 取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取 代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烧基、可視需要經取代之雜芳烧基、氰基、墻基、鹵素、 鹵烧基、-ORs、H、-NR6R7、-C(0)NReR7、-NRsC(0)R5、 -c(o)r5、 -c(o)or5、-oc(o)r5、 -c(o)sr5、-sc(o)r5、 -c(s) NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-OC(S)R5、-C(S)SR5、 -SC(S)Rs' -C(NR8)NR6R7' -NR5C(NRb)R5' -C(NR8)R5' -C(NRs) or5、-0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、-oc(o)or5、 -0C(0)NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-SC(0)0R5、 39 94241 200901961 -SC(0)NR6R7、 -SC(0)SR5、 -NR5C(0)SR5、 -oc(o)sr5、 -oc(s) 0R5、-OCXS)冊6R” -NR5C(S)OR5、-NR5C(S)NR6R7、-sc(s)or5、 -SC(S)NR6R7、-SC(S)SR5、-NR5C(S)SR5、-oc(s)sr5、-oc(nr8) 0R5、-〇C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)OR5、-NR5C(NR8)NR6R7、-sc (NR8)OR5、-SC(NR8)NR6R” -SC(NR8)SR5、-麗5C(NR8)SR5、-oc (NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-NR5S(0)pR5、-nr5s(o) nr6r” -S(0)p0R5、-0S(0)pR5，或-os(o)or5、-0P(0)(0R5)2、 -P(0)(0R5)2、-OP(S)(OR5)2 及-P(S)(0R5)2 ;其中 p 為 1 或 2 ° 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，A環經1至 3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取代： 鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烧基或低竣 數鹵烧氧基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，B環未經取· 代。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，B環經1至 3個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代基取 代：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可 視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需 要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取 代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、 鹵素、鹵烧基、-OR5、-SR5、-服6尺7、-C(0)NReR7、-NRsC(0)R5、 -c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、-sc(o)r5、-c(s) 40 94241 200901961 NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)0R5、-OC(S)R5、-C(S)SR5、 -sc(s)r5、-C(NR〇NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-c(nr〇 0R5、-0C(NR〇R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、-0C(0)0R5、-0C(0) NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-sc(o)or5、-sc(o) NR6R7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、-oc(s)or5、 -OC(S)NR6R7 ' -NR5C(S)OR5 ' -NR5C(S)NR6R7 > -SC(S)0R5 ' -SC(S)NR6R7' -SC(S)SRb—NR5C(S)SR5> -0C(S)SRs> -OC(NRs) 0R5、-OC(NR8)NR6R7、-NR5C(NR〇OR5、-NR5C(NR8)NR6R7、-sc (NR8)OR5 > -SC(NR8)NR6Rt ' -SC(NRs)SR5 ' -NR5C(NR8)SR5' -oc (NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-NR5S(0)pR5、-nr5s(o) NR6R7、-S(0)p〇R5、-0S(0)pR5，或-0S(0)0R5、-0P(0)(0R5)2、 -P(0)(0R5)2、-OP(S)(OR5)2 及-P(S)(0R5)2 ;其中 p 為 1 或 2。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，B環經· 1至 3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取代： 鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基、低碳 數烷硫基、氰基、硝基或低碳數鹵烷氧基。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，C環及D 環均未經取代。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，C環未經 取代。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，C環經1 至3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取 代：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可 41 94241 200901961 視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需 要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取 代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、 鹵素、鹵烧基、-ORs、- SRs、-NReR7、-C(0)NReR7、-NRsC(0)R5、 -c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、-sc(o)r5、-c(s) 皿也、-NR5C(S)R5、-c(s)r5、-c(s)or5、-oc(s)r5、-c(s)sr5、 -SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-c(nr8) 0R5、-0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、-0C(0)0R5、-oc(o) NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-sc(o)or5、-sc(o) NR6R7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、-oc(s)or5、 -〇C(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、-NR5C(S)NR6R7、-sc(s)or5、 -SC(S)NR6Rt ' -SC(S)SRs ' -NRbC(S)SR5 ' -0C(S)SRs ' -0C(NR8)0R5、-0C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)0R5、-NR5C(NR8) NR6R7、-SC(NR8)0R5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8) sr5、-〇C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-NR5S(0)pR5、 -NR5S(0)NR6R7、-S(0)P0R5、-0S(0)pR5,或-0S(0)0R5、-0P(0) (0R5)2、-P(0)(0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S)(OR5)2 ;其中 p 為1或2。 式（I I)所代表化合物之某些具體實施例中，C環經1 至3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取 代：ii素、低碳數烧基、低碳數烧氧基、低碳數烧基或 低碳數函烧氧基。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，D環未經 42 94241 200901961 取代。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，D環係經1 至3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取 代：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可 視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需 要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要 經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取 代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、 鹵素、鹵烧基、-ORs、-SR5、-NReR?、-C(0)NR6R?、-NRsC(0)R5、 -c(o)r5 、 -c(o)or5 、 -oc(o)r5 、 -c(o)sr5 、 -sc(o)r5 、 -C(S)NR必、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)0R5、-0C(S)R5、 -C(S)SR5、-SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(冊8) R5、-C(NR8)0R5、-0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、 -0C(0)0R5、-0C(0)NR必、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-SC(0) 0R5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)sr5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、 -0C(S)0Rb> -〇C(S)NR6Rt> -NR5C(S)0R5> -NR5C(S)NR6R7> -sc (S)0R5、-SC(S)冊6R7、-sc(s)sr5、-NR5C(S)SR5、-oc(s)sr5、 -0C(NR8)0R5、-0C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)0R5、-NR5C(NR8) NR6R” -SC(NR8)0R5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8) sr5、-〇C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-NR5S(0)pR5、 -NR5S(0)NR6R7、-S(0)p0R5、-0S(0)pR5,或-0S(0)0R5、-0P(0) (0R5)2、-P(0)(0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S)(OR5)2 ;其中 p 為1或2。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，D環係經1 43 94241 200901961 至3個獨立地選自下列各基所組成之群組中之取代基取 代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數ii烷基、 低碳數烷硫基、氰基、硝基或低碳數ii烷氧基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為可視需 要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為選自下 列各基所組成之群組：可視需要經取代之苯基、可視需要 經取代之吡啶基、可視需要經取代之呋喃基、可視需要經 取代之噻吩基、可視需要經取代之吡咯基、可視需要經取 代之噚唑基、可視需要經取代之咪唑基、可視需要經取代 之吲哚畊基、可視需要經取代之噻唑基、可視需要經取代 之異噚唑基、可視需要經取代之吡唑基、可視需要經取代 之異噻唑基、可視需要經取代之嗒畊基、可視需要經取代 之嘧啶基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代之 三畊基、可視需要經取代之三唑基、可視需要經取代之噻 二唑基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代之喹 啉基、可視需要經取代之異喹啉基、可視需要經取代之吲 唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代之 苯并呋喃基、可視需要經取代之苯并噻唑基、可視需要經 取代之吲哚哄基、可視需要經取代之咪唾并°比π定基、可視 需要經取代之異嗟峻基、可視需要經取代之四唑基、可視 需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代之苯并噻唑 基、可視需要經取代之苯并噻二唑基、可視需要經取代之 苯并曙二。坐基、可視需要經取代之吲哚基、可視需要經取 44 94241 200901961 代之四氫吲哚基、可視需要經取代之氮雜吲哚基、可視需 要經取代之咪唑并吼啶基、可視需要經取代之喹唑啉基、 可視需要經取代之嘌呤基、可視需要經取代之吡咯并[2,3 ] 嘧啶基、可視需要經取代之吡啶并嘧啶基、可視需要經取 代之吡唑并[3, 4]嘧啶基或可視需要經取代之苯并（b)噻吩 式U)所代表化合物之某些具體實施例中，γ為可視需 要經取代之苯基、可視f要經取代之吼絲或可視需要經 取代之[1，2, 3]噻二唑基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，γ係選自下 列各基所組成之群組中：
低碳數烷氧基、幽烷基或低 為由素、低碳數烷基、 破數_烷氧基；及 l13為 或低碳數鹵烷氧基„ 式（Ο所代表化合物之某些具體實施例中，γ為可胡 ^取代之絲、可視需要經取代之魏基或可視 取代之雜環烷基。 式⑴所代表化合物之某些具體實施例中，γ為低瑞 94241 45 200901961 烷基、環己基或環戊基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為可視需 要經取代之雜環基，如··可視需要經取代之嗎啉基、哌啶 基、哌畊基，等等。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為可視 需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為選自 下列各基所組成之群組：可視需要經取代之苯基、可視需 要經取代之°比°定基、可視需要經取代之σ夫喃基、可視需要 經取代之嗟吩基、可視需要經取代之°比ρ各基、可視需要經 取代之噚唑基、可視需要經取代之咪唑基、可視需要經取 代之吲哚哄基、可視需要經取代之噻唑基、可視需要經取 代之異噚唑基、可視需要經取代之吡唑基、可視需要經取 代之異噻唑基、可視需要經取代之嗒畊基、可視需要經取 代之嘧啶基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代 之三哄基、可視需要經取代之三唑基、可視需要經取代之 噻二唑基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代之 喹啉基、可視需要經取代之異喹啉基、可視需要經取代之 吲唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代 之苯并呋喃基、可視需要經取代之苯并嗟嗤基、可視需要 經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之咪唑并吡啶基、可 視需要經取代之異噻唑基、可視需要經取代之四唑基、可 視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代之苯并噻唑 基、可視需要經取代之苯并嗟二β坐基、可視需要經取代之 46 94241 200901961 苯并噚二唑基、 、可視需要經取代之吲哚基、可視需要經取
可視需要經取代之嘌呤基、可視需要經取代之吡咯并[2,3〕 哺咬基、可視需要經取代之K并錢基、可視需要經取 代之吡唑并[3, 4]嘧啶基或可視需要經取代之苯并噻吩 式（Π)所代表化合物之某些具體實施例中，γ為可視 需要經取代之苯基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之[1，2, 3 ]噻二唑基。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，γ係選自 下列各基所組成之群組：
其中： R!2為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵烷基或低 碳數自烷氧基；及 ’ R!3為Η、齒素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、函烷基 或低碳數鹵烷氧基。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Υ為可視 需要經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基或可視需要 經取代之雜環烷基。 47 94241 200901961 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Y為低碳 數烷基、環己基或環戊基。 式（11)所代表化合物之某些具體實施例中，Υ為可視 需要經取代之雜環基，如：可視需要經取代之嗎啉基、哌 啶基、哌畊基，等等。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，匕為選自下 列各基所組成之群組：可視需要經取代之烷基、可視需要 經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代 之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之 雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷 基、氰基、鹵烷基、-C(0)NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5、-c(o) SR5、-C(S)NR也、-C(S)R5、-C(S)0R5、-C(S)SR5、-C(NR8) NR6R7、-C(NR8)R5、-C.(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-S(0)pR5，或 -S(0)PNR6R7，其中 p 為 1 或 2。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，R2為選自下 列各基所組成之群組：可視需要經取代之烷基、可視需要 經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代 之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之 雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷 基、氰基、il 烷基、-C(0)NR必、-C(0)R5、-C(0)0R5、-C(0) SR5、-C(S)NR6R7、-c(s)r5、-c(s)or5、-c(s)sr5、-c(nr8) NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-C(NR8)SR5、-s(o)pr5，或 48 94241 200901961 -S(0)pNR6R7，其中 p 為 1 或 2。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，Rl及R2各 獨立地選自下列各基所組成之群組：可視需要經取代之烧 基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可 視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視 需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要 經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經 取代之雜芳烷基、氰基、鹵烷基、-C(0)NR6R7、-、 -CC0)0R5>-C(0)SR5-C(S)NR6R7-C(S)R5>-C(S)0R5>-C(S) sr5 ' -C(NR8)NRbR7 > -C(NR8)Rs > -C(NR8)〇R5 . -C(NR8)SR5 > -s(o)PR5，或-s(〇)PNR6R7，其中 p 為 i 或 2。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，1為可視需 要經取代之院基或可視需要經取代之苯基。 式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，R2.為_c(〇) 〇L、-C(0)NR6R7或低碳數烷基，其可視需要經_仙5 取代。 ^ ; 式⑴所代表化合物之某些具體實施例中，1為可視需 要經取代之烷基或可視需要經取代之笨基；及L為— 〇R5、-c(o)nr6R7或低碳數院基，其可視需要經或—沉⑼ 烷基
0H 式（I)所代表化合物之某些具體 實施例中，仏為低碳數 式（I)所代表化合物之某些具體 -C(0)0CH3、-ch2〇h。 貫施例中，R2為-C(o) 94241 49 200901961
式（I)所代表化合物之某些具體實施例中，Ri為低碳數 烷基；及 R2 為-C(0)0H、-C(0)0CH3、-CH2〇H、 〕 ο
式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，r9為選自 下列各基所組成之群組：可視需要經取代之苯基、可視需 要經取代之吡啶基、可視需要經取代之呋喃基、可視需要 經取代之嗟吩基、可視需要經取代之^比p各基·、可視需要經 取代之曙唑基、可視需要經取代之咪唾基、可視需要經取 代之吲哚畊基、可視需要經取代之噻唑基、可視需要經取 代之異噚唑基、可視需要經取代之吡唑基、可視需要經取 代之異噻唑基、可視需要經取代之塔畊基、可視需要經取 代之嘧啶基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代 之三畊基、可視需要經取代之三唑基、可視需要經取代之 噻二唑基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經取代之 喹啉基、可視需要經取代之異喹啉基、可視需要經取代之 吲唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代 之苯并呋喃基、可視需要經取代之苯并噻唑基、可視需要 50 94241 200901961 經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之咪唑并吡啶基、可 視需要經取代之異°塞σ坐基、可視需要經取代之四唾基、可 視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代之苯并噻唑 基、可視需要經取代之苯并噻二唑基、可視需要經取代之 苯并噚二唑基、可視需要經取代之吲哚基、可視需要經取 代之四氫吲哚基、可視需要經取代之氮雜吲哚基、可視需 要經取代之味π坐并°比α定基、可視需要經取代之啥α坐淋基、 可視需要經取代之嘌呤基、可視需要經取代之吡咯并[2, 3 ] 嘧啶基、可視需要經取代之吡啶并嘧啶基、可視需要經取 代之吡唑并[3，4 ]嘧咬基或可視需要經取代之苯并（b)嗟吩 基。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，Rg為可視 需要經取代之苯基。 式< II)所代表化合物之某些具體實施例中，R9未經取 代。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，R9係經1 至5個選自下列各基所組成之群組中之取代基取代：可視 需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經 取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代 之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之 芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳 基、可視需要經取代之雜芳烧基、鹵烧基、氰基、墙基、 鹵素、鹵烧基、鹵烧氧基、-OKs、-SRs、-NR6R7、-C(0)NReR7、 -NR5C(0)R5 、 -c(o)r5 、 -c(o)or5 、 -oc(o)r5 、 -c(o)sr5 、 51 94241 200901961 -SC(0)R5、-C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)0R5、 -oc(s)r5、-c(s)sr5、-SC(S)R5、_C(NR〇NR6R7、-NR5C(NR8) r5、-C(NR8)R5、-C(NR8)0R5、-0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-sc (NR8)R5 ' -0C(0)0R5 ' -0C(0)NR6R7 ' -NR5C(0)0R5 > -NRsC(O) NR6R7、-sc(o)or5、-sc(o)，r7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、 -0C(0)SR5、-OC(S)OR5、-OC(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、-nr5c(s) NR6R7、-SC(S)OR5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)sr5、-NR5C(S)SR5、 -OC(S)SR5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)0R5、 -NR5C(NR8)NR6R7、-SC(NR8)OR5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR〇 SR5、-NRsC(NR8)SR5、-0C(NR8)SR5、_S(0)pR5、-S(0)pNReR7、 _NRsS(0)pR5、- NR5S(0)NReR7、-S(0)p0R5、-〇S(0)pR5’ 或- 〇S(0) 0R5、-0P(0)(0R5)2、-P(0)(0R〇2、-0P(S)(0R5)2 及-p(s) (0R5)2 其中p為1或2。 •式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，1^為-1^2 或-nhc(o)ch3。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，R1d為η。 式（II)所代表化合物之某些具體實施例中，R1D為低碳 數烷基。 式（I)或（II)所代表化合物之某些具體實施例中，r12 為低碳數烧基或鹵素。 式（I)或（II)所代表化合物之某些具體實施例中，r13 各獨立地為低碳數烷基或鹵素。 式（I )或（I I )所代表化合物之某些具體實施例中，2 及r13各獨立地為低碳數烷基或鹵素。 52 94241 200901961 式（I )或（11)所代表化合物之某些具體實施例中， 為低碳數烷基或鹵素；及Rls為H、低碳數烷基或鹵素。 在另一具體實施例中，本發明係有關選自下列者所組 成之群組中之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 籠形包合物或前藥： 2-[6-(2, 6-二氟-苯曱醯基胺基）_3, 4_二氫—亞萘 -1 -基]-丙酸； 2-[6-(2, 6-二氟-笨曱醯基胺基）_3, 4_二氫__從_亞萘 -1-基]-丙酸曱g旨； 2, 6-二氟-N-[5-(l-甲基_2一嗎啉_4一基_2_側氧基一亞 乙基）-5,6,7,8-四氫-萘-2-基]-苯曱醯胺； 乙酸2-[6-(2, 5-二氟-苯甲醯基胺基）—3, 4__二氫_2丑_ 亞萘-1-基]-丙酯； 2, 6-二氟 _N-[5-(2-羥基-1—甲基—亞乙基6, 7 8_ 四氫-萘-2-基]-苯甲醯胺。 ’ ’ 在另一具體實施例中’本發明係有關選自下列者所組 成之群組中之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、籠 形包合物或前藥： " 2, 6-—乳-N-(5-苯基-8, 9-二氫-7H-苯并環庚歸—2一 基）-苯曱醯胺； 2, 6-—氟-N-(5-苯基-6 -甲基-8, 9-二氫苯并環庚 烯-2-基）-苯甲醯胺； ^ 2, 6-二氟[5-(4-胺基-苯基）-8, 9-二氫—7Ή-笨并環 庚烯-2-基]-苯曱醯胺； ^ 94241 53 200901961 2’6-二氟1—[5_(4_乙醯基胺基_苯基）-8,9〜二 苯并環庚烯-2-基]-苯甲醯胺。 本文所揭示之所有特色、特定具體實施例及特定取代 基可依任何組合方式組合。本說明書所揭示之各特徵、且 體實施例或取代基可被其他可提供相同、同等或類似目的 之特徵、㈣實施例或取代基置換。在化學化合物中，本 文所揭示任何化學式中代號之明確定義（例如：本文所揭示 化合物實例所示之定義）可依任何可產生安定結構式之^ 式組合。此外，一類型化學結構式中取代基之定 佳與否）可與同類型或*同類型化學結構式中其他取= 之定義（不論較佳與否）組合。目此除非另有言兒日月，否則^ 文所揭示之各特徵、具體實施例或取代基僅為一系列同等 或類似特徵、具體實施例或取代基之一例。 在另一具體實施例中，本發明係有關一種醫藥组成 物，其包含作為活性成份之式（1)、式（11)或表丨之任一者 所代表之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠 形包合物或前藥，以及醫藥上可接受之載劑或媒劑。該:且 成物適用於抑制免疫性或、冶療或預防炎症、過敏性病症或 免疫失調。 〆、在另一具體實施例中，本發明係有關一種抑制免疫性 或/α療或預防炎症、免疫失調或過敏失調之方法，其用於 有此需要之患者，該方法包括投與有效量之式（I)、式（η) 或表1之任一者所代表之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 94241 54 200901961 具體實施例中，本發明係有關—種抑制免疫性 療或預防炎症、免疫失調或過敏失調之方法，其可用 於有此需要之患者’該方法包括投與有效量之包含式⑴、 =或1::任―！所代表之化合物，或其醫藥上可接 在另-具體實施例中，式⑴、式(⑴或表=一者 =化合物’或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包人 物或前藥特別適用於抑制免疫細胞（例如：丁 口 化(例如:因應抗原之活化)，及 增生。、免疫細胞活化之指標包括T-細胞分泌 、、，田胞及/或B-細胞之增生，等等。在一且 ，中，藉由對哺乳動物（例如：人類）投與式⑴:式⑴） 或j 1之任一者之化合物，可於哺乳動物(例如 抑制免疫細胞活化，及/或T-細胞及/或細胞增生中 在另一具體實施例中，式⑴、式⑴)或表i之任 之化合物，或其醫藥上可桩 、七才，人 石 物或前藥可物也m Z 物、籠形包合 ,某二調即免疫細胞活化之細胞激素產生。 :接式_°)、式⑴)或表1之任-者之化合物，或其醫筚 接：之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥可抑= έ 入 、iL_5、IL~13、GM-CSF、IFN-γ、TNF_a 及其 、::之產±。在一具體實施例中，#由對哺乳動物(例二 :、）投與式⑴、式⑴）或表〗之任一者之化合物 哺礼動物(例如：人類)中之細胞激素產± ' 在另—具體實施例中’式⑴、式（II)或表1之任 94241 55 200901961 之化合物，或其醫藥上可接受之m、 冲 =藥可調控涉及免疫細胞活:之多種 之活性，如：CRAr齙工、3+ WAL離子通道。在一具體實施例中， =1 離::#^化合物可#由直接或間接抑制 料通道而抑制_子流入免疫細胞（例 、 '細：及/或肥大細胞)。通常，當細胞接觸到化合物：， 广=:降即為化合物抑制CRAC離子通道之一種指標。 电利用’例如，膜片钳技術（patch clamp techmque)測定，其進一步詳細說明於下文 具體實施例中，式⑴、式⑴）或表i之卜者=合二 =哺，物(例如：人類)之離子通道(例如：me離子 勒：或表1之任一者之化合物，來抑制哺乳 列如：人類）之一種或多種離子通道之活性。 在另一具體實施财，式⑴、式（⑴或表！之任一去 d:或f醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物 可抑制肥大細胞脫粒。肥大細胞脱粒可依本文實 —早即之㈣敎或㈣於本技術人士已知之 疋。在-具體實施例t，係於哺乳動·（例如：人類）體内J :制肥大細胞脫粒，其係對該哺乳動 如類 式⑴、式(⑴或表2之任一者之化合物，= 受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。接 本發明化合物實例 本發明化合物實例示於下表1。 94241 56 200901961 表1 化合物 編號 結構式 化學名稱 1 2-[6-(2，6_二 l -苯 甲醯基胺基）_3, 4-二氫-2好-亞蔡-1 -基]-丙酸 2 2-[6-(2，6 -二氟-苯 甲醯基胺基）-3, 4-二氮-亞蔡-1 -基]-丙酸甲酯 3 〇 2，6 -二氣-N-[5-(1-甲基-2-嗎啉-4-基 -2-側氧基_亞乙基） -5, 6，7, 8-四氳-萘 -2-基]-苯甲醯胺 4 乙酸 2-[6-(2,5 -二 氟-苯甲醯基胺基） -3，4 -二氮-2丑-亞萘 -1-基]-丙酯 5 2，6 -二氣-N-[5_(2_ 羥基-1-甲基-亞乙 基）-5, 6, 7, 8-四氫-萘_2-基]-苯曱酿胺 57 94241 200901961
τ-淋巴球回應抗原之活化係依鈣離子波動而定。τ一淋 巴球中之鈣離子波動係透過刺激τ_細胞抗原受體而啟 動，且涉及鈣離子經由鈣庫操控性（st〇red_〇perated)
Ca2+~釋放所活化之Ca2+通道（CRAC通道）流入。此外，已證 明抗原所誘發之肥大細胞脫粒係由鈣離子流入而引發。= j CRAC離子通道之分子結構尚未被鑑定出，但已知通道之 詳、、田電生理特性（pr〇f lle)。因此，crac離子通道之調控 94241 58 200901961 (触：抑制）可藉由測4 w電流之調控（例如：抑制）來 决疋τ、’’田胞中之_離子波動涉及數種轉錄因子（例如： NFAT、0c V0ap及NF κ B)之活化，且為τ_細胞活化之關鍵 (Lewis, Biochemical Society Transactions(2003), 31 ： 奶纟全部揭示内容以引用方式併人本文中）。在不 希望受到任何理論之限訂，咸信本發明化合物會抑制 CRAC離子通道之活性，因此抑制免疫細胞活化。 治療及預防方法 根據本發明，對需要免疫抑制或需要治療或預防炎 症、免疫失調或過敏失調之患者投與有效量之式（ι)、式（H) 或表j之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、籠形包合物及前藥，或包含式（丨）、式（π)或表工之任 一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包 合物及丽藥之醫藥組成物。此等患者可能未曾接受治療或 曾對一般療法僅有部份反應或沒有反應。 们體對於特定炎症、免疫失調或過敏失調之免疫抑制 之反應性可在投與本發明化合物後直接測量（例如測量炎 性細胞激素（如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-a、 IFN 7 ’等等之血中濃度），或可依據病因及疾病進展來推 斷。式（I)、式（II)或表1之任一者之化合物或其醫藥上可 接文之鹽、溶劑合物、籠形包合物及前藥均可在用於人體 之刖’於活體外或活體内分析所需之治療或預防活性。例 如：可採用已知之炎症、免疫失調或過敏失調之動物模型 來證實本發明化合物之安全性及效力。 94241 59 200901961 本發明化合物製法 醯胺偶合反應之一般製程 ^nh2
Ri B
A
或
或
反應圖I 取胺衍生物（化合物r或s)( 19. 2 mmol)溶於二氯曱 烷，並冷卻至0°C。添加吡啶（3.87 mL，48 mmol)至反應 混合物中後，添加醯基氯（k) (19. 2 mmo 1)。使此混合物以 35分鐘時間回升至室溫，此時加水，使反應混合物於二氯 曱烷與水層之間分溶。收集有機層，經脫水劑（如：Na2S〇4) 脫水後，濃縮。產物使用急速層析法純化，產生具有醯胺 連結基之本發明化合物（化合物j或！n)(參見反應圖I)。 本發明化合物中L為-NHC(S)-或-C(S)NH-者可由具有 醯胺連結基之化合物經勞森試劑（Lawesson’s reagent)處 理後製得。 具有-CH2-NH-或-NH-CH2-連結基之本發明化合物可由 具有-NHC(S)-或-C(S)NH-連結基之化合物與雷尼鎳（Raney Ni)接觸而製備。或者，具有-CH2-NH-或-NH-CH2-連結基之 60 94241 200901961 本發明化合物可由具有-C(0)-NH-或-丽-C(0)-連結基之化 合物分別經例如：氫硼化鈉還原而製得（參見美國專利申請 案案號1 0/897, 681 (2004年7月22曰申請），其全部揭示 内容以引用方式併入本文中）。
反應圖11 具有-c(o)-連結基之本發明化合物之製法為：依弗立 德-克拉弗特（Friedel-Craft)ii化反應，由化合物η或〇 與醯基氯（k)於AlCh存在下反應，形成具有羰基連結基之 本發明化合物（化合物P或q)(參見反應圖11)。 具有-C(S)-連結基之本發明化合物可由具有羰基連結 基之化合物經勞森試劑（Lawesson’s reagent)或P2S5，於 吡啶中處理後而製備。 61 94241 200901961
hh2 或
反應圖III 具有續酿胺連結基之本發明化合物（化合物u*v)可 依反應圖III所示’由胺衍生物（化合物r或s)與磺醯氯 竹生物（t)反應而製備。典型地，取該胺衍生物（化合物r 或s)溶於極性溶劑（如：醇）中，添加磺醯氯衍生物（t)。 典型地加熱該反應物至約5 〇。〇至約1 〇 〇。
反應圖IV 具有脲連結基之本發明化合物（化合物X或y)可依反 62 9424】 200901961 應圖IV所不，由胺衍生物（化合物r或s)與異氰酸酯（双) 反應而製備。典型地，取胺衍生物（化合物r或s)溶於非 極性質子惰性溶劑（如：二氯？烧（_)中，於室溫下添加 異氰酸酯（w)。典型地攪拌反應約5分鐘至約1小時，產 生具有脲連結基之本發明化合物（化合物χ或y)。 具有硫脲連結基（-nhc(s)丽-)之本發明化合物可由具 有脲連結基之化合物經勞森試劑（Lawesson，s以吨⑸^處 理而製備。
反應圖V 具有胼基連結基（_nh-n=ch-)之本發明化合物之製法 為.於約Ot：下添加NaN〇2(l當量）之水溶液至含胺衍生物 (化合物r或s)(i當量）之濃HC1溶液中。於約〇。〇下攪 拌溶液約15分鐘至約1小時後，添加2· 4當量SnCh之濃 HC1溶液，於約〇t下攪拌反應約i小時，產生氯化肼鑌中 間物（化合物z或aa)。取該氯化肼鏽中間物（化合物z或 aa)溶於乙酸及醇（如：甲醇）中，添加醛（bb〉。於室溫下 攪拌反應物約1小時，產生具有肼基連結基之本發明化合 物（化合物cc或dd)(參見反應圖V)。 94241 63 200901961
久應圖v丄 具有酸胺連結基且其中胺基附接於Y(-C(0)NH-)之本 發明化合物之製法為:於吡啶中混合醯基氯化合物(化合物 ee或ff)及胺何生物（化合物⑴，形成具有酿胺連結基之 本發明化合物（化合物jj飞kk)(參見反應圖VI)。其反應 條件類似於上文所說明之醯胺偶合法之一般製程。
χ=鹵基 反應圖ΠΙ 具有雙鍵連結基之本發明化合物之製法為：將化入物 9424】 64 200901961 mm或化合物nn與亞磷酸三烷酯（如：磷酸三乙酯）之混合 物於非極性質子惰性溶劑中加熱，形成磷酸二烷酯衍生物 (化合物〇〇或PP)。然後取該磷酸二烷酯衍生物（化合物 〇〇或pp)溶於極性質子惰性溶劑（如：醚）中，冷卻至約—25 C至約-78°c，添加六甲基二矽烷胺化鈉（NaHMDS)。約5 分鐘至約30分鐘後，添加醛（化合物bb) ’攪拌溶液約15 分鐘至約1小時後’使之回升至室溫。以氣化銨水溶液中 止反應’形成具有雙鍵連結基之本發明化合物（化合物 或rr)。（參見反應圖vil)
反應圖VIII 具有胺連結基之化合物（化合物ss或tt)可藉由於室 /JEL下’授拌胺衍生物（化合物r或s)(l當量）、三苯基叙（HI) (1.1至1.5當量）及Cu(0Ac)2(l. 1至1.5當量）在二氣甲 烧中之混合物約2-12小時而製備（參見反應圖VI11)。 醫藥組成物及劑型 94241 65 200901961 本發明醫藥組成物及劑型包含—種或多種活性成分， 其相對含量及調配方式使得所得之醫藥組成物或劑型可用 於抑制免疫性或治療或預防炎症、免疫失調或過敏失調。 較佳醫藥組成物及劑型包含式⑴、式（II)或表i之任一者 :化合物或其醫藥上可接受之前藥、M、溶劑合物或籠形 L合物，可視需要與一種或多種其他活性成分組合。 本發明之單一單位劑型適合經口、黏膜（例如：鼻、舌 :、陰道、頰内或直腸）、非、經腸式（例如：皮下、靜:内、 濃溶液輸注、肌内或動脈内)或穿皮式投藥給患者。劑型實 例包括（但不限於）：旋劑；膜衣錠；膠囊，如：軟彈 膠膠囊；編η糖錠，·口含錠；勾散液；栓劑；軟膏； 錢劑；糊劑；粉劑；敷料；乳霜；硬膏劑；溶液；貼用片 劑（例如：鼻喷液或吸入劑）；凝膠；適合經口或黏膜 投藥給患者之液體劑型，包括懸浮液（例如：水性或非水性 液體懸洋液、油/水型乳液或水/油型液體乳液）、溶液及町 劑；適合非經腸式投藥給患者之液體劑型；以及無菌固體 (例如：結晶或非晶形固體）’其可再重配成非經腸式投藥 給患者之液體劑型。 /、 本發明劑型之組成、形狀及類型典型地依其用途而 異。例如：適合經黏膜投藥之劑型中之活性成分含量可低 於用於治療相同病症之π服劑型。本發明此方面係精於本 技術人士咸了解者。參見例如：Remington，s
Pharmaceutical Sciences)(1990) 18th ed Mack Publishing, Easton PA。 94241 66 200901961 典型之醫藥組成物及劑型 適之賦形劑係、精於本技術人士已劑。合 形劑之非限定性例子。特定之賦形劑是否供合適賦 成物或劑型中，本領域熟知 ，口 口至醫樂組 於）：劑型投盥*者之方+ 乂員口素而疋，包括（但不限 含之賦m — 式列如：口服劑型如：錠劑所包 之城形劑不一定適合非經腸式用劑型。 1所包 特定賦形劑之適用性亦 例如：某些賦形劑如：乳橋，舌性成分而定。 某些活性成分分解。包含路到水時，可能加速 N-去甲、及或—級私之活性成分（例如： ▲文拉法辛（venlafaxine)及 N，N—二去 ，此等加速之分解作用特別敏感。因此’文拉: =何量時)包含極少量乳糖之醫藥組成物及劑:本(： =語，，無乳糖”意指(若包含任何量時)乳糖含量= 勺二广而活性成分之降解速度。本發明無乳糖組成物可 ΓχΓη/Ι域6知之賦形劑’其列於例如：美國藥典⑶靠p 殺—XVI)。通常，無乳糖組成物包含醫藥上可相容且 酉樂上可接受用量之活性成分、黏合劑/填料及潤滑劑。較 佳無乳糖劑型包含活性成分、微㈣料、縣 硬脂酸鎂。 本發明亦有關包含活性成分之無水醫藥組成物及劑 型，因為水會促進某些化合物降解。例如：醫藥技藝中普 遍接受添加水(例如：5%)來模擬長期存放，以測定；配： 特性（如：架貯壽命或安定性）隨時間之變化。參見例如：
JensT. Carstensen(1 995), Drug Stabi 1 ity ： Principles 94241 67 200901961 practice, 2 nd Ed. , Marcel DeUer, Ny, 379-80 ^ 事貫，水及熱均會加速某些化合物降 配物之影響很重要，因為嘴航^^ 水對5周 y，重m田 之製造、操作、包裝、保 存 使用期間經常遭遇到水份及/或濕氣。 -之η水醫藥組成物及劑型可採用無水或低水份含 置之成为，於低水份或低濕度之條件下製備。醫物 及劑型中包含乳糖及至少一種包一 _ /、、、、 分時，若，、及或一級胺之活性成 刀時右預期在其製造、包裝及/或保存期間會實質 水分及/或濕氣時，以無水形式為較佳。 無水醫藥組成物之製造及保存應保持其無水性質。因 :匕、水：成物較佳採用已知可防止暴露到水之材料包 裝’以便裝在合適之調配套組中。合適包裝之例子包括（作 =)·:密封落、塑勝、單位劑量容器(例如：小瓶)、泡-罩l裝（blister pack)及長條片包裝。 本發明尚包括包含一種或多種可降低活性成分分解速 又之化合物之醫藥組成物及劑型。此等化 為:定，’包括(但不限於):抗氧化劑，如
Pfi缓衝劑、或鹽缓衝劑。 枯如同賦形劑之用量及類型，劑型中活性成分之用量及 特定類型可能依如(但不限於)：對患者之投藥途徑等因素 而異。然:而，本發明之典型劑型中式⑴、式（⑴或表1 之任者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠 形包合物或前藥之含量為約！毫克至約1〇〇〇毫克，較 ’勺50 $克至、約5〇〇毫克，最佳為約75亳克至約35〇毫克、、、。 94241 68 200901961 式（I)、式（II)或表1之# h ^ 之任一者之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、籠形句人 牧又 圍可在每天約1二 前藥之典型每曰總劑量範 ,π ^ .、，毛克至約5000毫克之間，較佳為每天約 50耄克至約1 500毫a之門 苗从a — 勺 毛兄之間’更佳為每天約75毫克至約 1〇〇〇毫克之間。對於特定击去, 兄、，勺 丄、 特疋患者，決定適當的劑量及劑型在 本領域之技術範圍内。 口服劑型 適合口服之本發明醫藥組成物可呈分離之劑型，如(作 不限於）：錠劑（例如：口嚼錠）、膜衣錠、膠囊及液體（例 如·加味糖漿)。此等劑型可包含預定量之活性成分，可依 精於本領域之人士已知之藥學方法製備。通論參見
Remington s Pharmaceutical Sciences)(1990)18th ed.
Mack Publishing， Easton PA 。 ·’ 本發明之典型口服劑型係根據習知之藥劑調劑技術， 由活性成分⑷錢少—輯形㈣合而製備。賦形劑可 呈多種形式’端賴所需投藥劑型而定。例如：適合口服用 液體或氣霧劑劑型之賦形劑包括（但不限於）、水、甘醇、 油類、醇類、調味劑、防腐劑及著色劑。適用於固體口服 劑型（例如：粉劑、錠劑、膠囊及膜衣錠）之賦形劑實例包 括（但不限於）：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒 劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。 由於錠劑及膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單 位劑型，此時則使用固體賦形劑。若需要時，可依標準水 性或非水性技術包覆錠劑。此等劑型可依任何藥學方法製 94241 69 200901961 備。通昂，醫藥組成物及劑型之製法為 及液體载劑、細碎固體載劑、式成刀 產物成形為所^卜^ _’_必要時，使 由將Ζ =可依壓製法或模製法製備。壓製嶋藉 可與賦形航合，於合^視而要 枝态中壓衣成錠而製備。模製錠 ^:法可由以惰性液體稀釋劑濕化之化合物粉末混合物 於合適機器中模製。 、本發明口服劑型可使用之賦形劑實例包括（但不限 於）·黏合劑、填料、崩解劑及㈣劑。適用於醫藥組成物 及劑型之黏合劑包括（但不限於）：玉米殿粉、馬鈴薯殿粉 或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠如：阿拉伯膠、萍酸 納、藻酸、其他藻酸鹽、黃耆勝粉末、瓜爾豆膠、纖維素 及其何生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基 纖維素#5缓甲基纖維素鈉）、聚乙稀^、甲基纖維 素、預膠储粉、㈣基甲基纖維素（例如：Nos. 2208、 2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。 合適之微晶纖維素形式包括（但不限於）：以下列名稱 出售之商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-pH-103、AVICEL RC-58卜 AVICEL-PU-los(來自 FMCC〇rp〇ratic)n，American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) ^ 及其混合物。其中一種特定黏合劑為微晶纖維素與羧甲基 纖維素鈉之混合物，其商品名稱為AVICEL RC_581。合適 之無水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL_pH_1〇3J及 94241 70 200901961
Starch 1500 LM ° 適用於本文所揭不之醫藥組成物及劑型之填料實 括（但不限於滑石、碳酸舞（例如：顆粒或粉末）、、微= =維素、纖維素粉末、環糊精類、高嶺土、甘露糖醇、石^ I、山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉及其混合物。本發明醫 藥組成物中之黏合劑或填料典型地占醫藥组成物或劑型： 約50至約99重量％。 之 在本發明組成物中使用崩解劑，以當錠劑暴露於水七 壤境中時會訪。包含太m狀錠劑可能在保存㈣ 朋解含量太少時’卻又可能無法依所需速度或在所f 條件下朋解。因此，應使用不會太多亦不會太少以/ 影響活：成分釋出之足量崩解劑來形成本發明之固體口: 劑型。崩解劑用量依調配物型式而定，且很容易由本㈣ 具有普通技術之人士決定。典型醫藥組成物包含約〇.75 ^ 約15重量％崩解劑，較佳為約i至約5重量％崩解劑。 本發明醫藥組成物及劑型中使用之崩解劑包括（但不 ^洋菜、藻酸、碳酸約、微晶纖維素、交聯緩甲基纖 ^素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、鉀型甲基丙烯酸離子交換 樹脂（polacrilin p〇tassium)、乙醇酸澱粉鈉、馬鈐薯或 樹薯澱粉、其他澱粉、預膠化澱粉、其他澱粉、黏土、^ 他藻蛋白、其他纖維素、樹膠及其混合物。 /、 適用於本發明醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘、、由 山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月 94241 71 200901961 桂基硫酸納、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉軒油、 葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油）、硬脂酸辞、 油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜及其混合物。其他潤滑劑包 括例如：syloid 矽膠（AER0SIL 200，由 W. R. Grace Co
Baltimore，MD製造）’合成矽石之凝集氣霧劑（由Degussa
Co. Piano, TX 上市）、CAB-0-SIL(由 Cabot Co· Boston, ΜΑ 出售之焦化二氧化石夕產物）及其混合物。若使用潤滑劑時， 其典型用量占納入該潤滑劑之醫藥組成物或劑型之約i重 量％以下。 控制釋放劑型 本發明活性成分可利用控制釋放方式或利用本領域 具有普通技術之人士已知之傳送裝置投藥。其實例包括（但 不限於）：彼等說明於美國專利案案號：3,845,77〇 ; 3, 91 6, 899 ; 3, 536, 809 ; 3, 598, 123 ;以及 4, 008, 719、 5’ 674, 533、5, G59, 595、5, 591，767、5, 12G，548、 5一’ 073, 543、5, 639’ 476、5, 354, 556 及 5, 733, 566，其揭 不内合刀別則丨用方式併人本文卜此等劑型可被用於緩 釋或控制釋放—種或多種活性成分，例如，使贿丙基甲 基纖維素、其他聚合物母質、凝膠、通透膜、滲透系統、 多層包衣、微粒、微脂粒、微小球或其組合，依不同比例 提供所需釋放模式。從本領域具有普通技術人士已知之控 :釋放型調配物（包括說明於本文中者）中，可容易地選出 發明活性成分合用者。因此本料包括適於口服 早早位劑里，如（但不限於）··被製成可控制釋放之鍵 94241 72 200901961 劑、膠囊、膠囊旋及膜衣鍵。 所有控制釋放之醫筚盖σ 放之產。之藥你“ 為改善未控制釋 放之產σσ之樂物療法。理想上，醫藥治療中最適當 控制釋放型製劑之用法特徵為使用最少量藥物，在最短 :内治癒或控制病症。控制釋放型調配物之優點包括延長 藥物活性、降低招_越# # 、 . _ 樂頻率、及提高患者之遵醫囑性 compliance)。此外，控制釋放型調配物可用於影塑 開始時間或其他特性，如：血中藥物漢度，因此可ς響副 作用（例如：不良副作用）之發生。 大多數控制釋放型調配物之設計在於先釋放可促進產 生所=治，效果之藥物（活性成分）量，然後慢慢持續釋放 ”餘1之藥物以長期維持此治療或預防效果。為了在體 内維持此恒定藥物濃度，劑型釋放藥物之速度必需可代償 被代謝及排出體外之藥物。活性成分之控制釋放可受多種 不同條件刺激，包括（但不限於）：ρΗ、溫度、酵素、水或 其他生理條件或化合物。 、本發明之特定延長釋放調配物係於球體中 包含治療性 或預防性有效量之式（1)、（11)或表1化合物或其醫藥上可 接文之鹽、溶劑合物、水合物、籠形包合物或前藥，該球 體尚包含微晶纖維素’且可視需要包含以乙基纖維素與羥 丙基甲基纖維素之混合物包覆之羥丙基曱基纖維素。此等 延長釋放調配物可依據美國專利案案號6,274,171製備， 其全部揭示内容以引用方式併入本文中。 本發明之特定控制釋放型調配物包含約6重量％至約 73 94241 200901961 40重量％之式（I)、式（Π)或表〗之任一者之化合物、約5〇 重里％至約94重量％之微晶纖維素（NF)，及可視需要包含之 約0.25重量％至約1重量％之羥丙基甲基纖維素（usp)，其 中該球體以由乙基纖維素及經丙基甲基纖維素組成之膜衣 組成物包覆。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可依多種不同途徑投與患者，包括（但 不限於）.皮下、靜脈内（包括濃溶液輸注）、肌内及動脈内。 由於其投藥法典型地繞過患者對抗污染物之天然防禦，因 此非經腸式劑型最好無菌或在投藥給患者之前先殺菌。非 經腸式劑型實例包括（但不限於）··注射用溶液、準備溶解 或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾產品、注射用 懸浮液、及乳液。 適合形成本發明非經腸式劑型用之媒劑係精於本領域 之人士所已知。其實例包括（但不限於）：注射用水⑺卯）； 水性媒劑如（但不限於）：氯化納注射液、林格氏注射液、 右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注 射液；水相容性媒劑如（但不限於）：乙醇、聚乙二醇及聚 =二醇；以及非水性媒劑如（但不限於）：玉米油、棉籽油、 花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸 甲酯。 本發明非經腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示一 種或多種活性成分溶解度之化合物。 穿皮式、局部及黏膜劑型 94241 74 200901961 本發明之穿皮式、局部及黏膜劑型包括（但不限於）： 眼用藥水、噴液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶 液、乳液、懸浮液，或精於本領域人士已知之其他形式。 參見例如：Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences) (1980 & 1990)16th and 18th，Mack Publishing, Easton PA ; 以及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985)4th，Lea & Febiger，Philadelphia。適合處理口 腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔凝膠。此外，穿 皮式劑型包括”儲積型”或"母質型”貼布，其可在皮膚及傷 口上施用一段時間’使所需活性成分量滲入。 合適之賦形劑（例如：載劑及稀釋劑）以及其他可用於 形成涵括於本發明之穿皮式、局部與黏膜用劑型之材料係 精於樂劑領域人士所已知，且依該醫藥組成物或劑型將施 用之特定組織而定。典型.賦形劑包括（但不限於）：可形成 洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上 ‘可接受之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁—丨，3一二醇、 肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物。若 需要時，亦可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組成物及劑型 中。此等外加成分之實例係相關技藝已知。參見例如.
Re.ington^s Pharmaceutical Sciences)(1980 & l99〇) 16th and 18' MackPubUshing，East〇npA。 依所處理之特定組織而定，該等其他成分可在使用本 發明活性成分處理之前、併用期間或處理之後使用。例如· 可使用滲透加強劑協助傳送活性成分至組織中。合適之灸 94241 75 200901961 透力強知]包括(但不限於）：丙酮；多種醇如：乙醇、油醇 及四氫糠醇；烧基亞颯如：二甲亞礙；二甲基乙酿胺；二 甲基曱醯胺，聚乙二醇；。比σ各咬酉同如：聚乙稀口比洛咬西同； Κο1/=〇η 等級（P〇vid〇ne，p〇lyvid〇ne);尿素；以及多種 火可冷或不可/谷之糖酯類，如：丁奸⑼8〇(聚山梨酸酯㈣） 及Span 60(山梨糖醇酐單硬脂酸酯）。 亦可調整醫藥組成物或劑型之pH，或施用該醫藥組成 f物或劑型之組織之pH，以改善一種或多種活性成分之傳送 同k地，亦可s周整溶劑载劑之極性、其離子強度或等 張，’以改善傳送性。亦可添加如：硬脂酸醋之化合物至 4藥組成物或劑型中，有利於改變一種或多種活性成分之 親水性或親脂性，以改善傳送性。此時，硬脂酸醋可作為 調配物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，及作為傳送加 強劑或滲透加強劑。.可進—步使用活性成分之不同鹽類、 水合物或溶劑合物來調整所得組成物之性質。 I組合療法 為有需要之患者抑制免疫性或治療或預防炎症、過每 失調及免疫㈣之方法可進—步包括對該患者投與本發胡 化合物、有效量之一種或多種其他活性劑。此等活性 包括彼等常用於抑制免疫性或炎症或免疫失調者。此“ 他活性劑亦可為與本發明化合物組合投藥時可提供效；： 者:例如：其他治療劑可包括（但不限於）：類固醇1 = 固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑、免疫抑制 遇合物。此等組合療法中，本發明化合物及其他二(;的 94241 76 200901961 兩者均可依習知方法投與至個 類)。該等製劑可呈單一劑型或呈分開劑型二 劑及劑型之有效量俜 杈樂其他治療 .,Λ 糸精於本領域人士所熟知。精於本領域 ί 了解如何決定其他治療劑之最適當有效劑量範圍。— 發明在-具體實施例中’當對個體投與另—種治 剤：’本發明化合物之有效量低於未投與其他治療劑時： 劑量。在另-具體實施例中，f知藥劑之有效量低於 與士發明化合物時之有效量。依此方式，可儘量避免此二 種藥劑在高劑量下之不良副作用。其他潛在優點（包括（但 不限於）.改善給藥法及/或降低藥物成本）係精於本領域人 士咸了解者。 在有關自體免疫、過敏及發炎病症之具體實施例中， 其他治療劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類 固醇消炎劑包括(但不限於）：阿斯匹靈、異丁苯'丙酸 (ibuprofen)、雙氣芬酸（dici〇fenac)、曱氧萘丙酸 (naproxen)、苯曙丙酸（benoxaprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fen〇profen)、氟布芬 (flubufen)、酮洛芬（ketoprofen)、,π朵洛芬 (indoprofen)、吡洛芬（piroprofen)、卡洛芬 (carprofen)、噚丙0井（oxaprozin)、普嗎洛芬 (pramoprofen)、慕洛芬（mur〇profen)、三氧洛芬 (trioxaprofen)、速洛芬（suprofen)、胺洛芬 (aminoprofen)、σ塞洛芬酸（tiaprof enic acid)、氟普洛芬 (fluprofen)、布克酸（bucloxic acid)、°引°朵美辛 77 94241 200901961 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美汁（tolmetin)、 唾美皮克（zomepirac)、硫平酸（tiopinac)、疊氮纼酸 (zidometacin)、阿西美辛（acemetacin)、芬、;丁賽 (fentiazac)、環氯印酸（cl idanac)、歐比納克（oxpinac)、 曱芬那酸（mefenamic acid)、甲氯滅酸（meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼氟滅酸（niflumic acid)、托芬滅酸(tolfenamic acid)、二氟利 (diflurisal)、氟苯柳（flufenisal)、炎痛喜康 rr (piroxicam)、嗟氧嗟哄（sudoxicam)、異索昔康 (i sox i cam);水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水揚酸鈉、 膽驗三水揚酸鎂、赛拉特（salsalate)、二氟尼柳 (diflunisal)、水楊基水揚酸、柳氮石黃胺嘴咬 (sulfasalazine)及奥沙拉哄（olsalazin);對胺基苯酚衍 生物包括酷胺紛（acetaminophen)及乙酸對胺苯乙醚 (phenacetin);吲哚及茚乙酸類，包括吲哚美辛 I (indomethacin)、舒林酸（sulindac)及抑特拉 (61；0(1〇130);雜芳基乙酸類，包括托美汀（1：〇111161；；[11)、雙 氯芬酸（diclofenac)及酮嘻酸（ketorolac);胺茴酸類（芬 那酸（fenamate))，包括甲芬那酸（mefenamic acid)及曱氣 滅酸（meclofenamic acid);烯酸類，包括喜康類（oxicam) (炎痛喜康（piroxicam)、特昔康（tenoxicam))，及〇比°坐咬 二酮類（苯基布塔松（phenylbutazone)、氧吩塔松 (oxyphenthartazone));及烷酮類，包括萘丁美酮 (nabumetone)及其醫藥上可接受之鹽及其混合物。有關 78 94241 200901961 NSAID之進一步詳細說明可參見Paul A. Insel， Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout, in Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddoneds.，9th ed 1996);及 Glen R. Hanson, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs, in Remington · The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)，其全 部揭示内容以引用方式併入本文中。 特別在過敏失調方面，可使用之其他治療劑為抗組織 胺。適用之抗組織胺包括（但不限於）：氯雷他定 (loratadine)、西替利卩井（cetirizine)、非索芬咬 (fexofenadine)、地氣雷他唆（deslor at ad ine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、氯環 利卩井（chlorcycl izine)、〇比拉明（pyri 1 amine)、異丙 畊（promethazine)、特非那定（terfenadine)、多慮平 (doxepin)、卡比沙明（carbinoxamine)、氯馬斯汀 (clemastine)、去敏靈（tripelennamine)、溴苯那敏 (brompheniramine)、羥基畊（hydroxyzine)、克利哄 (cyclizine)、美其敏（meclizine)、賽庚咬 (cyproheptadine)、苯印胺（phenindamine)、吖克啶 (acrivastine)、氮卓斯汀（azelastine)、左卡巴汀 (levocabastine)及其混合物。有關抗組織胺之更詳細資料 79 94241 200901961 可參見 GoodmanS Gil man, 77}eP/]arffiaco Jogica〗 Basis 〇/ Therapeutics (2001 )651-57, 10th ed. ) ° 免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇（如：潑尼松 (Prednisone)或索門醇（Solumedrol))、T-細胞阻斷劑 (如：環孢素A及FK5 0 6)、嗓呤類似物（如：硫《坐嗓呤 (azathioprine(Imuran)))、嘧啶類似物（如：阿拉伯糖胞 皆）、烧化劑（如.氣介、苯基丙胺酸I芬、布西凡（buslf an) 及環構醯胺）、葉酸拮抗劑（如：胺基蝶呤及胺曱蝶呤）、抗 生素（如：阮黴素（rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、 普拉黴素（puramycin)及氯黴素）、人類igG、抗淋巴球球 蛋白（ALG)，以及抗體（如：抗-c〇3(OKT3)、抗-CD4(0KT4)、 抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2 受體、抗-〇： / y5 TCR、抗-ICAM-1、 抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12及針對免疫毒素之抗體）。 上述及其他適用之組合療法係精於本領域人士咸了解 者。此等組合療法之潛在優點包括不同之效力模式，各活 ，、性成分之用量可以降低，以儘量降低毒性副作用，可增效 地（synergistically)改善效力，改善投藥或使用之方便 性，及/或降低化合物製備或調配之總成本。 其他具體實施例 本發明化合物可用為研究工具（例如：作為評估其他潛 在 CRAC 抑制劑、或1L-2、IL-4、IL-5、IL_13、GM_CSF、 TNF-α及/或iNF—r抑制劑之陽性對照組）。本發明之化合 物及組成物之此等及#用、、么 β — 于久八他用法以及具體貫施例係本技術具 有普通技術之人士咸了解者。 94241 80 200901961 本發明參考下列詳細說明 進-步定義。精於本技術人士咸了解二實㈣ 及方法）均可在不偏離本發明之目的及效:二广括材料 施例係供協助了解本發明 皿進灯。下列貫 剎夕旅na 不應構成本文所說明及請求專 以後限制。本發明之㈣變化（包括所有現在已知或 ==之所有同等物之替代)均在精於本領域人士之 匕^圍内’且調配物之變化或實驗設計上之微幅變化均 仍在本文所揭示發明之範圍内。 實例 實驗部份 在不希望受到理論限訂，咸信本發明化合物可抑制 CRAC離子通道’藉以抑制涉及發炎、過敏及免疫反應之 IL-2以及其他關鍵性細胞激素之產生。下列實例證實此 性質。 ' 、 材料及一般方法 下文所使用試劑及溶劑均來自商品，如：Aldrich
Chemical Co.(Milwaukee， Wisconsin, USA)。 j-NMR 及 13 C-NMR光譜係於Varian 300MHz NMR分光計上記錄。顯著 之波峰依序表示如下··（5 (ppm):化學位移’多峰性（s，單 峰’ d’雙峰，t’參峰；q，四峰；m，多峰；br.s，寬單 每）’以赫茲（Hz)表示之偶合常數（s)，及質子數。 膜片射實驗係於21至25〇C下，以密封之全細胞形態 進行。由電腦化膜片鉗放大系統（EPC-9, HEKA，Lambrecht， 德國）取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充標準細胞内 81 94241 200901961 溶液後之電阻為2至4 ΜΩ之間。建立全細胞形態後，立 即將在-100至·flOOiuV之電壓範圍内、各具至2〇〇毫秒 之施加期間之電壓坡段群（voltageramps)以〇. 5flz之速率 傳送’總計歷時3〇〇至400秒。所有電壓均校正成相當於 使用麵胺酸鹽作為細胞内陰離子時細胞外溶液與細胞内溶 液之間液體交接電位為i 0 mV之情況。於2. 9 kHz過濾電 流，以10微秒間隔數位化。於施加每個電壓坡段之前，使 用EPC-9之自動化電容補償來測定及校正電容性電流及串 聯電阻。由各坡段電流（ramp current)記錄值減去於_8〇 或+80 mV之電流幅值（current amplitude)來評估膜電流 之低解析因時變化。 實例1 ·本發明之代表性例示化合物之合成法 通常’本發明化合物可採用類似美國專利申請案序號 1〇/897,681及美國臨時專利申請案序號6〇/6u，913之方 法製備’此等專利申請案之全部教示内容以引用方式併入 本文中。 酿胺偶合反應之一般程序 94241 82 200901961
取胺衍生物（化合物r或s)(19.2 mmol)溶於二氣甲 烷，冷卻至〇t：。添加吡啶（3·87 mL，48随〇1)至反應混 二物中後，添加醯基氯00(19. 2顏〇1)。使此混合物以35 刀1里日守間回升室溫，此時添加水，使反應混合物於二氯曱 烷與水層之間分溶。收集有機層，經乾燥劑（如：NaS(}4) 脫水後，濃縮。產物使用急速層析法純化， =基之本發明化合物（化合物—）（參見反應圖有t酿按 一~· 2~[6-(2, 6-二氟-苯甲醯基胺基 -狀-亞萘基]—丙酸 3’弘—氧 6~二氟.(5_側氧基_5, 6, 7, 8_四氫萘基)笨甲 醯胺鈉鹽之製備 土；本曱
a
b
d 取 6~胺基-3, 4-二 氫-2H-萘-1-酮（a)與 2,6~ 氟-笨 94241 83 200901961 甲醯基氯（b)根據標準程序偶合，產生醯胺。經急速層析 法純化’產生純酮：（2, 6-二氟—N_(5 —側氧基-5, 6, 7, 8-四 氫萘-2-基）苯甲醯胺（c)。esmS計算值（CnH13F2N〇2): 301. 1 ;實測值：301. 〇(M + H)。 取（2, 6-二氟-N-(5-側氧基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）苯 甲醯胺（c)(146 mg, 0. 485 mmol)溶於 THF(2 mL)中後，添 加氫化鈉（29 mg, 0.728 mmol)。攪拌反應混合物1小時， 形成（2, 6-二氟-N-（5-側氧基-5, 6, 7, 8-四氫萘-2-基）苯曱 醯胺鈉鹽（d)’將其直接用於下一步驟。 12-[6-（2,6-二氟-苯曱醯基胺基）_3,4_二氫—洲_亞萘 -1-基]-丙酸（化合物1)之製備
取含2, 2-二溴-丙醯溴（e)之四氫呋喃（THF)溶液冷卻 至-78°C。添加含策三丁基鋰（t_BuLi)之戊烷溶液，於一 78 °C下攬拌1小時後，回升至〇t:。續於〇。〇下攪拌3〇分鐘， 形成中間物（f)。然後冷卻混合物至_78。〇,添加含（2,6_ 二氟-N-(5-側氧基-5, 6, 7, 8-四氫萘_2_基）苯甲醯胺鈉鹽 (d)之THF >谷液。使反應混合物回升至〇。〇後， 分鐘’然後加水及1N NaOH溶液以中止反應。 置於室溫5 以乙酸乙酯 洗滌反應混合物，分離水層後，以HC1(aq)酸化，使2—Μα， 6-二氟-笨甲醯基胺基 ）—3, 4__ 二氫 _抓_ 亞萘 _卜基卜丙 94241 84 200901961 酸（化合物υ沉澱析出。經矽膠管柱層析法，使用二氯甲 烷/甲醇作為溶離劑純化後，單離出純[6一（2,6_二氟一苯
(120 mg，產率 22%)。 H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7. 62 (s, 1Η), γ. 58-7. 55 (m, 1H), 7. 41-7. 24 (m, 3H), 7. 02 (t, /二8. 3Hz， 2H)， 2. 95-2. 91 (m, 2H), 2. 72 (t, /=6. 6Hz, 2H), 2. 17 (s, 3H) 1.88-1.79 (m，2H)ppm。 ESMS 計算值（C2〇Hi7F2N〇3) : 357· 1 ;實測值：358. i (m + H)。 ft金..物.._i· : 2_[6_(2, 6-二氟-苯甲醯基胺基）_3, 4_二氫 开-亞萘-1-基]-丙酸曱酯
化合物1 化合物2 取2_[6_(2，6-· —亂-本曱酿基胺基）-3，4 -二氮_2丑-亞 萘-1-基]-丙酸（化合物1 )(13 mg，〇. 036 mmol)溶於乙醚， 於室溫下添加過量三甲基—矽烷基重氮甲烷（TMSCHN2)。15 分鐘後，以乙酸中止反應’減壓濃縮。藉由使用乙酸乙酯/ 己烷作為溶離劑之矽膠層析進行純化’得到2_[6-(2, 6-二 氟-苯甲醯基胺基）—3, 4-二氫亞萘-1-基]-丙酸甲酯 (10mg，產率 75%)。 *11 NMR (300 MHz, CDCh) <5 7. 62 (s, 1H), 7. 56-7. 54 (m, 1H), 7. 48-7. 26 (m, 3H), 7. 02 (t, /=8. 3Hz, 2H), 3. 80 85 94241 200901961 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H)ppm ° ESMS 計算值（C21H〗9F2N0〇 : 371. 1 ;實測值·· 372. 1 (M + H)。 化合物3: 2, 6-二氟-N-[5-(1-甲基-2-嗎淋-4-基-2-側氧 基-亞乙基）-5，6，7, 8 -四氫-萘-2-基]-苯甲酿胺 化合物3由化合物1與嗎啉，於N-(3-二甲基胺基丙 基）-N9-乙基碳化二亞胺（EDC)或二環己基碳化二亞胺（DCC) 存在下反應而製備。 !H NMR (300 MHz, CDCh) 5 7. 79 (s, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.02 (t, /=8. 1Hz, 2H), 3.74-3.66 (m， 7H), 3.52-3.43 (in, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2. 36-2.30 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H) ESMS 計算值（C24H24F2N2〇3) : 426. 2 ;實測值：427. 2(M + H)。 5 : 2, 6-二氟-N-[ 5-(2-羥基-1-甲基-亞乙基） v -5, 6, 7, 8-四氫-萘-2-基]-苯曱醯胺
化合物1 化合物5 取化合物丨（10〇 mg，〇· 278 mmol)溶於THF 5ml，冷卻 至〇°C。添加氫化鋰鋁（560 Ul，1M溶液），使反應以i小 時日可間回升至室溫。加水中止反應後，經乾燥及過 濾產物經管柱層析法純化，得到36 mg(產率41%)純的 86 94241 200901961 2, 6-二氟-N-[5_(2-羥基-卜曱基-亞乙基）-5, 6, 7, 8-四氣〜 萘-2-基]-苯甲醯胺（化合物5)。 !H NMR (300 MHz, CDCla) (5 7. 68 (s, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7. 45-7. 26 (m，3H)，7. 90 (t，/=8· 1Hz，2H)，4· 32 (s，2H) 2.68(t, /=6. 3Hz, 2H), 2. 54 (t, /=6. 7Hz, 2H), 2. 05 (s> 3H), 1·85-1· 76 (m， 2H)ppm 。 ESMS 計算值（C2DHhF2N〇2) : 343. 1 ;實測值：344. 〇(M + h)。 化合物4 :乙酸2-[6-(2，5-二氣-苯曱酿基胺基）一3，4一二 '氫-2界·亞萘-卜基]-丙酯
化合物5 化合物4 於室溫下’取化合物5(25 mg ，0.073 mmol)溶於二 氯曱烷（2 mL)。添加2當量乙酸酐，攪拌反應物1小時。 然後添加過量乙酸酐，再攪拌30分鐘。加水，以CH2(：l2 萃取水相。產物藉由使用己烷及乙酸乙酯之管柱層析法進 行純化，產生15 mg(產率53%)純化合物4。 沱 NMR (300 MHz，CDCL·) (5 7. 72 (s，1H)，7. 50 (s, 1Ή) 7.44-7.30 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.76 (s, 2H) 3.37-3.29 (in, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.56-2.52 (ffi 2H), 2.11 (s, 3H)，2.06 (s, 3H), ppm。 ESMS 計算值（C22H21F2N〇3) : 385. 1 ;實測值：386. 3(M + H)。 化合物: 2, 6_二氟，-(5-苯基-8, 9-二氫-7H-笨并環庚 94241 87 200901961 烯-2-基）-苯曱醯胺
2-胺基-6, 7, 8, 9-四氫-苯并環庚烯—5__(g)係依據
Allinger 說明之方法製備（J. 〇rg. Chem. 1 962, 27, 70 6其全部揭示内谷以引用方式併入本文中）。取化合物 (g)與2, 6-二氟-苯甲醯基氯（b)，採用標準胺偶合法偶 合’以高產量產生2, 6-二氟，-(5-側氧基-6, 7, 8, 9-四氫 -5H_苯并環庚烯—2-基）-苯曱醯胺（h)。再取化合物（h) (75mg，〇. 24mmol)溶於無水THF(2ml)，於室溫下添加苯基 錢化邊溶液（1M醚溶液，〇. 732mmol)。攪拌反應混合物3 小時後’以3N HC1中止反應。以乙酸乙酯萃取反應混合物， v經砍膠層析法純化’得到產物2,6_二氟_N_(5_苯基_8,9一 二氯~7H~苯并環庚烯-2-基）-苯甲醯胺（化合物6)(73mg， 產率82%)。 lH NMK (300 MHz，CDCIOS 7.78 (s，1H)，7.67 (d， /=2-^2, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7· 02-6. 94 (m, 3H), 6.45 (t, /=7. 3Hz, 1H), 2.68 (t, /=6·9Ηζ, 2H), 2. 25-2. 15 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H)ppm ESMS 計算值（C24Hi9F2N0) : 375. 1 ;實測值：376. 2M + H)。 也合： 2，6-二氟- N-(5-苯基曱基-8，9-二氩-7H-苯 88 94241 200901961 并環庚浠-2-基）-苯曱醯胺 化合物7係以類似化合物6之製法製備，但其中改用 2-胺基-6-甲基-6, 7, 8, 9-四氫-苯并環庚烯酮（參見 Allinger，J. 〇rg. Chem. 1962’ 27’ 70〜6)替代 2_胺基 7, 8, 9-四氫-苯并環庚烯-5-酮（g)作為起始物。 iNMROOOMHz，CDC13) (5 7.65(d，J=2.1hz，1H) 7 58 (s，1H)，7.43-7.2 (m，5H)，7.13-7.10 (m，2H) 7.02-6.96 (m，2H)，6.77 (d，>8. 1Hz，ih)，2 72 (t， >7.2Ηζ，2H)，2.27-2.18 (m，2H)，2. 05-1.99 (m 2H) 1. 96 (s, 3H) ppm ESMS 5十算值（C25H21F2NO) : 389.2 ;實測值：390.3(m + H)。 2, 6-二氟-N-[ 5-(4-胺基-苯基）-8, 9-二氫-7H- 苯并環庚烯-2-基]-苯甲醯胺
.取一本亞曱基-（4-漠本基）-胺（i)(5〇〇mg， 1. 49mmol)之 THF(2 mL)溶液冷卻至-78〇C。添加-BuLi(930 uL之1. 6 Μ己烷溶液），該溶液轉呈深紅色。1 〇分鐘後， 添加2, 6-二氟-Ν-(5-側氧基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚 烯-2-基）-苯甲醯胺（h)(234 mg 0.74 mmol)，使反應回升 至0°C。於0°C下15分鐘後’添加HC1 (水性）（6 M，0. 5 mL)， 94241 89 200901961 再攪拌反應15分鐘，以碳酸氫納中止反應，以乙酸乙酯萃 取。產物經管柱層析法純化’產生126 mg(產率44%)純化 合物8。 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7. 75-7. 74 (m, 1Η), 7. 65 (d, /=2. 7Hz， 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7. 11-6. 98 (m, 5H), 6. 66-6. 61 (m, 2H), 6. 33 (t, /=8. 8Hz 1H), 3.68 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6. 1Hz, 1H), 2.76-2.71 (m，1H)，2.66-2.64 (m，2H)，2.22-2.13 (m, 2H) ppm。 ESMS 計算值（C24H2〇F2N2〇) : 390. 2 ;實測值：391, 2(M + H)。 fe.佥物9 : 2, 6一二氟-N-[5-(4-乙醯基胺基-苯基）-8, 9-二 氫-7H-苯并環庚烯-2-基]-苯曱醯胺 化合物9係藉由由化合物8與乙酸酐’於吡啶存在下 反應，或由化合物8與乙醯氯於三乙胺之存在下反應而製 備。 . Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ 7. 68(s, 2Η), 7. 44-7. 35(ra, 3H)m 7.24-7.21 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.42 (t, /=6. 0Hz, 1H)} 2. 67 (t, /=6. 3Hz, 2H), 2. 2-2. 15 (m, 5H), 2. OH. 94 (m, 2H)。 ESMS 計算值（C26H22F2N2〇2) 432. 2 ;實測值：433. 2 (M + H)。 實例2 :對IL-2生產之抑制 取Jurkat細胞置於96孔分析板中（每孔50萬個細 胞’含於1 %FBS培養基中）’然後添加不同濃度之本發明受 試化合物。10分鐘後，細胞經PHA活化（終濃度2. 5微克/ 毫升），於37°C及C〇2下培養20小時。終體積為200微升。 90 94241 200901961 培養後，將細胞離心，收集上清液，分析IL_2產量之前先 保存在-70°C下。採用市售ELISA套組（IL_2 Eli_pair，法 國 Diaclone Research，Besancon)檢測 IL-2 之產量，得 到劑罝效應曲線。相對於無刺激對照組，計算接受刺激後 之最大IL-2產量受到50%抑制時之濃度，以其作為IC50 值。 ϊ--
- _1 一 '~「1000 nM
>1000 nM 18 nM
下即可^述數據可見’某些本發明化合物在毫微莫耳濃 制IL~2產生。對其他細胞激素（如：IL-4、IL- 各細胞激及1㈣）之抑制可藉由採用針 ^市σ ELiSA套組，依類似方式測定。 抑制Ic例二於赃細跑、聰AT細跑、及原生T細胞 ic⑽電流之膜片鉗試驗 對媒介^言’㈣全細胞膜片财法檢測本發明化合4 、叫之通道之作用。此等實射，對、_片鉗處玉 9424] 91 200901961 之細胞建立底線值。然後使受試化合物注入在外部溶液中 之細胞内，測定化合物對icrac之作用。可調控icrac(例如： 抑制）之化合物即為適用於本發明中供調控CRAC離子通 道活性之化合物。 1)RBL細胞 細胞 取大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)置於補充有10% 胎牛血清之DMEM培養基中，於95%空氣/5% C〇2之環境中 生長。使用前1至3天先將細胞接種在蓋玻片上。 記錄條件 採用使用EPC10之膜片鉗技術（德國HEKAElectronik, Lambrecht)之全細胞組態記錄各細胞之膜電流。電極（電阻 2至5ΜΩ)係由硼梦酸鹽玻璃毛細管（Sutter Instruments， Novato, C‘a)形成。於室溫下記錄。 細胞内吸量管溶液 細胞内吸量管溶液包含麩胺酸鉋120mM ; CsCl 20mM ; CsBAPTA lOmM ； CsHEPES lOmM ； NaCl 8mM ； MgCh ImM ； IP3 0. 02mM ;使用CsOH調至pH=7. 4。溶液於實驗前保持在冰 上且遮光。 細胞外溶液 細胞外溶液包含 NaCl 138mM;NaHEPES，10mM;CsCl lOmM; CaCl2 10mM;葡萄糖 5. 5mM; KC1 5. 4mM; KH2PO4 0. 4mM ; Na2HP〇4H2〇 0. 3mM，使用 NaOH 調至 pH=7. 4。 化合物處理 92 94241 200901961 取含各化合物之10禮母液，使用DMS0進行一系列稀 釋。最終DMS0濃度總是保持〇. i %。 實驗方法 採用50毫秒規程，每2秒追蹤一次Icrac電流，其中 電壓由-100 mV漸升至+100 mV。在每個坡段電壓試驗之間 膜電位保持在〇 mV。典型實驗中，尖峰向内電流應在5〇 至100秒内出現。一旦ICRAC電流穩定後，於細胞外溶液中 之受試化合物將注入細胞。實驗結束時，使用對照組化合 物（SKF96365，1〇#Μ)挑戰其餘iCRAC電流 可被抑制。 數據分析 以確認電流仍 I⑽c電流強度係藉由使用MATLAB以離線分析法測定 於—8〇心之㈣坡段之向内電流幅值而蚊。使用實驗開 始時來自相同細胞之尖峰幅值計算各濃度之化合物對於 W電流之抑制度。將所有數據點分職入單—#_(Hi⑴ 么式中’ 5十鼻I C5 Q值及希爾係數。 結果 # M ’較佳500 nM及更低 預期本發明化合物可在約J 濃度下抑制I CRAC電流。 2) Jurkat 細胞 細胞 取Jurkat T細胞於蓋破片上生 ^ ^ 方上生長，然後移至記錄箱 中’保持在具下列組成之標準改$々 1/(, Μ τ/ηι η η +文良式林格氏溶液中：NaCl 145mM、KC1 2. 8mM、CsCl i〇mM、， _ CaCl2l〇mM、MgCl22mM、 94241 93 200901961 葡萄糖 1 OmM、HEPES-NaOH 1 〇mM，ΡΗ 7 2。 細胞外溶液 細胞外溶液包含10mMCaNaR、u.5mM葡萄糖及各種 不同濃度之受試化合物。 細胞内吸量管溶液 標準細胞内吸量管溶液包含：麵胺酸鉋145_、NaC1 8mM、MgCl2l mM、ATP0.5mM、GTp〇.3raMiCs〇_
至pH 7. 2。溶液中補充有10 mM Cs_BApTA與4. 3至5. 3mM
CaCh之混合物，使[ca^i緩衝至恆定濃度i〇〇至i5〇nM。 膜片鉗記錄法 膜片鉗實驗係於21至饥下，以密封之全細胞形態 進行。由電腦化之膜片鉗放大系統（Epc_9, HEKA， Lambrecht，德國）取得高解析電流記錄值◦經 覆之膜片吸量官於填充標準細胞内溶液後之電阻為2至4 ΜΩ之間。建立全細胞形態後，立即將在_ι〇〇至之 電S範圍内、各具5 0毫秒之施加期間之電壓坡段群，以 0. 5Hz之速率自〇 my之鉗位電位傳送，總計歷時至 私。所有電壓均校正成相當於細胞内與細胞外溶液之間之 液體交接電位為10 mV之情況。電流在2 3 kHz下過遽， 以100微移間隔數位化。於施加每個電壓坡段之前，使用 EPC-9之自動化電容補償來測定及校正電容性電流及串聯 電阻。 數據分析 將活化前W之最勒坡段（通常為1至3個坡段）於2 94241 94 200901961 kHz進行數位化過濾，匯集並在接續之所有電流記錄中以 其作為漏減值（leak-subtraction)。在-80mV或選定電壓 下測定電流幅值，並以漏減值校正，從如此所得之各個坡 段電流記錄值可以得到向内電流之低解析因時變化。 預期本發明化合物可於Jurkat細胞中抑制laAC電流。 3 )原生T細跑 原生T細胞之製備 原生T細胞得自人類全血樣本，其係藉由添加1〇〇微 升富含RosetteSep®人類T細胞之混合液至2毫升全血中 而得到。將該混合物於室溫下培養2〇分鐘，然後以等體積 含2% FBS之PBS稀釋。將混合物塗覆在R〇setteSepR跗咄 密度培養基表面，然後於室溫下，在12〇〇g離心2〇分鐘。 自血漿/密度培養基界面回收經富化之τ細胞，以含 之PBS洗滌2次，依照在RBL·細胞一節所述之方法用於膜 片钳實驗中。 本發明化合物應可抑制人類原生τ細胞之Icrac電流。 實例4 :於原生人類PBMC中對多種細胞激素之抑制 取周邊血液單核細胞（PBMC)，於不同濃度之本發明化 合物或環孢素A(CsA)(係一種已知之細胞激素生產抑制劑: 存在下以植物凝集素（PHA)加以刺激。細胞激素之產量係 鉍用市售人類ELISA分析套組（來自Cell Science，
Inc.) ’依製造商之指示測定。 本發明化合物為IL-2之強力抑制劑，且預期其可於原 生人類PBM細胞中強力抑制IL_4、il_5、il_13、gm_csf、 94241 95 200901961 INF- 7及TNF- α。此外，預期本發明化合物不會抑制抗發 炎細胞激素IL-10。 實例5 :於RBL細胞中抑制脫粒 方法： 進行分析前一天，使已於96孔分析板中生長至匯合之 RBL細胞於3 7 °C下培養至少2小時。各孔中培養基換成包 含2#Lg/毫升抗-DNP IgE之1〇〇微升新鮮培養基。 次日，將細胞以PRS(2. 6 mM葡萄糖及〇· 1% BSA)洗滌 一次，添加16 0微升PRS至各孔中。添加受試化合物至含 20微升10X所需濃度溶液之孔中，於37下培養2〇至4〇 分鐘。添加20微升10X小白鼠抗igE(1()微升/毫升）。使 用SFK 96365作為陽性對照組。通常在添加抗ι^ε後15 至40分鐘時，出現最大程度之脫粒。 結果：預期本發明化合物可抑制RBL細胞之脫粒。 實例6 :對T細胞向化性之抑制 細胞單離法： 取經肝素處理之全細胞（豬或人）之2〇毫升等分樣本 於Ficoll Hypaque上進行密度梯度離心。將代表包含淋巴 球及單核細胞之周邊血液單核細胞（pBMC)之血沉棕黃色層 (buffy coat)洗滌一次後，再懸浮於12毫升不完全盼射 。1640中’然後置於經明膠塗覆之T75培養燒瓶中，於37 °C下培養1小時。將未附著之細胞（代表已完全排除單核細 胞之周邊血液淋巴球（PBL))再懸浮於完全RpMi培養基 中置入先經溫熱培養基平衡之鬆散堆積有活性尼龍棉之 94241 96 200901961 管柱中。於37°C下培養1小時後，再以培養基洗滌管柱， 溶離出未附著之T細胞。將T細胞製劑離心，再懸浮於5 毫升不完全RPMI中，使用血球計數器計數。 細胞移行分析法： 將各T細胞製劑之等分樣本以鈣黃綠素（calcien (TefLabs)標記，以使濃度成為2·4χ106/毫升之方式懸浮 於經HEPES緩衝之漢氏（Hank，s)平衡鹽溶液（HHBSS)(包含 1. 83mM CaCh 及 0· 8mM MgCl2，pH 7. 4)中。然後添加等體 積之HHBSS(包含0、20nM、200nM或2000nM受試化合物或 20nM EDTA)，細胞於37°C下培養30分鐘。取細胞懸浮液 (60, 000個細胞）之50微升等分樣本置於已固定覆蓋於凹 孔（内含10毫微克/毫升MIP-la^ MBSS溶液）之
Neuroprobe ChemoTx 96孔向化性試驗單元之膜上（孔徑5 微米）。使T細胞於..37t：下移行2小時，然後擦拭乾.淨膜 頂表面上之細胞。然後將向化性測試單元置入 4000(PerSePtive BioSystejns)，測定各孔榮光度（激發光 及發射光波長分別為450及53〇rm)。由標準曲線決定：孔 中移行細胞之數目。該標㈣線係從固定膜之前，測 = 排凹孔中加標記細胞之-系列兩倍稀釋 胞之=性IS本發明化合物可抑制緒7細胞及心 文獻有刊物、專利申請案、專利案及其他 引用方式全文併人本文中。若有衝突時，將以本 94241 97 200901961 說明書（包括其定義）為準。此外，其中之材料、方法及實 例僅供說明用，並無意以任何方式加以限制。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 益〇 ” η 98 94241

Claims (1)

  1. 200901961 十、申請專利範圍： 1. 一種具式（I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、籠形包合物或前藥： B Ri B Y A
    其中： L為選自下列各基所組成之群組中之連結基： NRC(R)2-、-C(R)2NR_、_C(0)-、_NR-C(0)-、-C(0)-NR-、_C(S)-、_C(NR8)_、-NR_C(S)_、_C(S)_NR_、-NR-C(NR8)- 、 -C(NR8)-NR- 、 -NRC(0)NR- 、 -NRC(S)NR-、 -NRC(NRs)NR---S(0)2NR---NRS(0)2---NRS(0)2NR- ' -NRC(R)2NR-、-CR=CR-、-N=CR-、-CR=N-、-NR-N=CR-及-CR=N-NR-; Y為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之 烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之 雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之 雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代 之雜芳烧基； R每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜 99 94241 200901961 芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代之 雜芳烧基； 匕及r2各獨立地為取代基； Rs每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烧基、-ORs、 -NR6R7、-C(0)R5、-C(0)0R5 或-C(0)NR6R7 ; R5每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔 基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之 芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基； R6及R?每次出現時，各獨立地為Η、可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經 取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基；或 及R7與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜 環基或可視需要經取代之雜芳基； A環可視需要經1至6個取代基取代，但其限制 條件為A環不經下述取代基取代：可視需要經取代之 雙鍵，其中來自A環之碳原子構成該雙鍵之一部分； 及 B環可視需要經1至3個取代基取代。 100 94241 200901961 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為可視需要 經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Υ選自下列各 基所組成之群組：可視需要經取代之苯基、可視需要 經取代之吡啶基、可視需要經取代之呋喃基、可視需 要經取代之噻吩基、可視需要經取代之吡咯基、可視 需要經取代之噚唑基、可視需要經取代之咪唑基、可 視需要經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之噻唑 基、可視需要經取代之異噚唑基、可視需要經取代之 吡嗤基、可視需要經取代之異嗟唑基、可視需要經取 代之嗒畊基、可視需要經取代之嘧啶基、可視需要經 取代之吡畊基、可視需要經取代之三畊基、可視需要 經取代之三唑基、可視需要經取代之噻二唑基、可視 需要經取代之π比哄基、可視需要經取代之啥喻基、可 視需要經取代之異喹琳基、可視需要經取代之吲唑 基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經取代 之苯并呋喃基、可視需要經取代之苯并噻唑基、可視 需要經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之咪唑并吡 啶基、可視需要經取代之異噻唑基、可視需要經取代 之四唑基、可視需要經取代之苯并卩署唑基、可視需要 經取代之苯并噻唑基、可視需要經取代之苯并噻二唑 基、可視需要經取代之苯并曙二唑基、可視需要經取 代之吲哚基、可視需要經取代之四氫吲哚基、可視需 要經取代之氮雜吲哚基、可視需要經取代之σ米唾并°比 101 94241 200901961 咬基、可視需要經取代之喹唑啉基、可視需要經取代 之嘌呤基、可視需要經取代之吡咯并[2, 3 ]嘧啶基、 可視需要經取代之吡啶并嘧啶基、可視需要經取代之 °比°坐并[3, 4]嘧啶基或可視需要經取代之笨并（b)嗔 吩基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中γ為可视需要 經取代之苯基、可視需要經取代之吡啶基或可視需要 經取代之[1，2, 3]噻二唑基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中γ係選自下列 各基所組成之群組： 只13
    R13
    與
    其中： Ri2為鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵院基 或低碳數鹵烷氧基；及 Ris為Η、_素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵 烧基或低碳數鹵烧氧基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為可視需要 經取代之烷基、可視需要經取代之環烷基或可視需要 經取代之雜環烧基。 如申請專利範圍第6項之化合物’其中γ為低碳數烧 基、環己基或環戊基。 94241 102 7. 200901961 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 L 為-NR-C(O)-或-C(0)_NR-。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 L 為-NRC(R)2-或-C(R)2NR-。 10 ·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中 Ri及R2各獨立地選自下列各基所組成之群組：可視需 要經取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要 經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要 經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需 要經取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需 要經取代之芳烷基、可視需要經取代之雜芳烷基、氰 基、鹵烷基、-C(0)NR6R7、-C(0)Rs、-c(o)or5、-c(o) SRs' -C(S)NR6R7'-C(S)R5' -C(S)0R5' -C(S)SRs' -C(NRs) NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)〇R5、-C(NR8)SR5、-S(0)PR5， 或-S(0)PNR6R7，其中 p 為 1 或 2。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中： Ri為可視需要經取代之烷基或可視需要經取代之 苯基；及 R2 為-C(0)0R5、-C(0)NReR7，或可視需要經-〇r5 或-〇C(0)R5取代之低碳數烷基。 12. 如申請專利範圍第u項之化合物，其中： Ri為低碳數烷基；及 R2為-C(0)0H 、 -C(0)0CH3 、 -CH2〇H 、 103 94241 200901961 1 i
    13.如申請專利範圍第1至12項之化合物，其中A環未 經取代。 14·如申請專利範圍第1至12項之化合物，其中A環經1 至3個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代 基取代：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之 烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之 雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之 雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取代 之雜芳烧基、氰基、硝基、鹵素、鹵烧基、-OR5、-SR5、 -NR6R7' -C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-c(o)r5、-c(o)or5、 -0C(0)R5、-C(0)SR5、-SC(0)R5、-C(S)NR6R7、-nr5c(s) r5、-c(s)r5、-c(s)or5、-oc(s)r5、-c(s)sr5、-sc(s)r5、 -C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、 -0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、-oc(o)or5、-oc(o) NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-sc(o)or5、-sc(o) NR6R7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、-oc(s) 0R5> -〇C(S)NR6R7> -NR5C(S)0R5' -NR5C(S)NR6R7' -SC(S) 0R5、-SC(S)NR6R7、-SC(S)SR5、-NR5C(S)SR5、-oc(s) SR5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)0R5、 104 94241 200901961 -NRsC(NR8)NR6R?、-SC(NRs)0R5、-SC(NR8)NReR7、-SC(NRs) SRs、-NRsC(NR8)SR5、-0C(NR8)SRs、-S(0)pR5、-S(〇)p NReR?、-NRsS(0)PR5、-NR5S(0)NReR7、-S(0)P0R5、-〇S(〇)p Rs，或-〇S(〇)〇R5、-〇p(〇) (〇R5)2、-p(〇) (〇r5)2、—〇p(s) (0R5)2 及-P(S)(0R5)2 ;其中 p 為 1 或 2。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中a環經1至3 個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代基 取代：ii素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷基或低碳數鹵烷氧基。 16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其 中B環未經取代。 17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其 中B環經1至3個分別獨立選自下列各基所組成之群 組中之取代基取代：可視需要經取代之烷基、可視需 要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要 經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需 要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需 要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視 需要經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵素、鹵烷基、 -OR5' -SR5' -NReR7' -C(0)NReR7' -NRsC(0)R5' -C(0)Rs > -C(0)0R5、-0C(0)R5、-C(0)SR5、-SC(0)R5、-C(S)NR6R7、 -NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)0R5、-0C(S)R5、-c(s)sr5、 -SC(S)R5、-C(NR8)NReR7、-NR5C(NRs)R5、-C(NR8)R5、 -C(NR8)OR5、-OC(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、 105 94241 200901961 -0C(0)0R5、-0C(0)NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、 -SC(0)0R5、-SC(0)NR6R7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、 -oc(o)sr5、-0C(S)0R5、-0C(S)NR6R7、-NR5C(S)0R5、 -NR5C(S)NR6R7、-SC(S)0R5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)sr5、 -NR5C(S)SR5、-0C(S)SR5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR〇NR6R7、 -NR5C(NR8)0R5、-NR5C(NR8)NR6R7、-SC(NR8)0R5、-sc(nr8) NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR〇SR5、-0C(NR8)SR5、 -S(0)PR5、-S(0)PNR6R7、-NR5S(0)PR5、-NR5S(0)NR6R7、 -S(0)P0R5、-0S(0)PR5，或-0S(0)0R5、-0P(0)(0R5)2、 -P(0)(0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S)(0R5)2 ;其中 p 為 1或2。 18·如申請專利範圍第17項之化合物，其中B環經1至3 個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代基 取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧基、低碳數烷硫基 '氰基、硝基或低碳數鹵烷氧基。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自 下列各化合物組成之群組： 2-[6-(2, 6-二氟-苯甲醯基胺基）-3, 4-二氫 亞萘-1-基]-丙酸； 2-[6-(2, 6-二氟-苯甲醯基胺基）-3, 4-二氫-從-亞萘-1-基]-丙酸甲酯； 2, 6-二氟-N-[5-(l -曱基-2-嗎琳-4-基-2-側氧 基-亞乙基）-5, 6, 7,8-四氫-萘-2-基]-苯曱醯胺； 乙酸2-[6-(2,5-二氟-苯甲醯基胺基）-3,4-二氫 106 94241 200901961 -2β-亞萘-1-基]-丙酯； 基-亞乙基）-5, 6, 2’ 6-二氟- Ν-[5-(2-經基-1-甲 7,8-四氫-萘-2-基]-苯甲酿胺；及 其醫藥上可接受之鹽 前藥。 、溶劑合物、蘢形包合物及 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. -種抑制免疫細胞活化之方法’其包括對該細胞投與 如申，專利範圍第1至19項中任一項之化合物，或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 如中請專利範圍第20〗之方法，其中在個體中免疫 細胞活化係藉由投與該化合物至該個體來抑制。 如申明專利範圍第20項之方法，其中該個體為人類。 -種抑制在細胞中產生細胞激素之方法，其包括對該 細胞投與如申請專利範圍第1至19項中任一項之化 合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合 物或前藥。 如申°月專利範圍第23項之方法，其中在個體中細胞 激素產生係藉由投與該化合物至該個體來抑制。 如申印專利範圍第24項之方法，其中該個體為人類。 如申請專利範圍第23、24、或25項之方法，其中該 細胞激素為選自下列細胞激素所組成之群組：IL-2、 IL-4、IL-5、il-13、GM-CSF、IFN- 、TNF- α 及其 組合。 如申凊專利範圍第26項之方法，其中該細胞激素為 IL-2 。 ‘ 94241 107 27. 200901961 28. —種調控細胞中離子通道之方法，其中該離子通道涉 及免疫細胞活化’該方法包括對該細胞投與如申請專 利範圍第1至19項中任一項之化合物，或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 29.如申請專利範圍第28項之方法，其中該離子通道在 個體内，且藉由投與該化合物至該個體内來調控。 30·如申請專利範圍第29項之方法，其中該個體為人類。 31. 如申請專利範圍第28、29、或3〇項之方法，其中該 離子通道為Ca2+-釋放所活化之Ca2+通道（CRAC)。 32. —種抑制T-細胞及/或B-細胞回應抗原而增生之方 法，其包括對該細胞投與如申請專利範圍第1至U 項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、蘢形包合物或前藥。 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中個體中τ_細胞 及/或Β-細胞增生係藉由投與該化合物至該個體來抑 34. 35. 36. 37. =申請專利範圍第33項之方法，其中該個體為人類。 —種治療或預防免疫失調之方法，其用於有此需要之 個體’該方法包括對該個體投與如中請專利範圍第工 =19項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、蘢形包合物或前藥。 现 ::專利乾圍第35帛之方法，其中該個體為人類 申請專利範圍第35或36項之方法，1中 、 選白IT U Α 八丫邊矢§周4 、 疾病所組成之群紐·：多發性硬化、重症用 94241 108 200901961 無力、加蘭-巴瑞症（Guillain-Barr6)、自體免疫葡 萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫 血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎如 威格納肉芽腫病（Wegener，s granulomatosis)、貝希 特氏症（Behcet’s disease)、乾癖、疱疹樣皮膚炎、 尋常天疱瘡、白斑、克隆氏症（Crohn，s disease)、 潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝 火、1型或免疫媒介之糖尿病、葛瑞夫茲病（Grave，s disease)、橋本氏曱狀腺炎（Hashim〇t〇, s thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎、腎上腺 之自體免疫失調、類風濕關節炎、全身紅斑性狼瘡、 硬皮症、多肌炎、皮肌炎、關節黏連脊椎炎及薛格連 氏症候群（Sjogren’s syndrome)。 38. 39. 40. 種/σ療或預防炎症之方法，其用於有此需要之患 者，該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第！至 19項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、籠形包合物或前藥。 如申4專利範圍第38項之方法，其中該個體為人類。 如申請專利範圍帛38或39項之方法，其中該失調係 選自下列各疾病所組成之群組：移植物排斥、皮膚移 植物排斥、關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎及^骨 再吸收提高有關之骨骼疾病；發炎性腸部疾病、迴腸 ^ ’貝瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群（Barrett，s syndrome)及克隆氏症，氣喘、成人啤吸困難症候群、 94241 109 200901961 慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜營養不良、砂眼、靖尾 絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎、眼内炎；齒齦 炎及牙周病；肺結核；痲瘋病；尿毒併發症、絲球體 性腎炎及腎病；硬皮症、乾癬、濕疹；神經系統之慢 性髓鞘脫失症、多發性硬化、與愛滋病（AIDS)相關之 神經變性、阿茲海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、 巴金森氏症予丁頓氏症（Hunt ingt on，s disease)、 肌萎縮性側索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎；自體 免疫失調、免疫-複合物型脈管炎、全身性狼瘡及紅 斑；全身紅斑性狼瘡（SLE) ’·心肌病變、缺血性心臟 病二血膽固醇過高、動脈粥樣硬化、子癇前期；慢性 肝衰竭、腦及脊髓創傷、以及癌症。 41. 42. 44. 45. 46. 一種抑制免疫系統之方法，其用於有此需要之個體， 該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第1至19 項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 合物、籠形包合物或前藥。 ^ =申請專利範圍第41項之方法，其中該個體為人類。 二種抑制肥大細胞脫粒之方法，其包括對該個體投盘 :申請專利範圍第U19項中任一項之化合物，或 j樂上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 請專利範圍第43項之方法，其中在個體中肥大 ㈤包脱粒係藉由投與該化合物至該個體來抑制。 1請專利範圍第44項之方法，其中該個體為人類。 種治療或預防過敏失調之方法，其詩有此需要之 94241 110 200901961 個體，該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第1 至19項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、籠形包合物或前藥。 47. 如申明專利範圍第46項之方法，其中該個體為人類。 48. 如申請專利範圍第46或47項之方法，其中該失調為 過敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中 =火、藥物反應、昆蟲叮咬反應、膠乳反應、結膜炎、 =麻疹、無防禦性過敏反應、類無防禦性過敏反應、 異位性皮膚炎、氣喘或食物過敏。 49· Z種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑及如申 θ專利範圍第1至19項中任-項之化合物。 •如申請專利範圍第49項之醫藥組成物，其尚包含一 種或多種另外的治療劑。 51 乂申請專利範圍第5。項之醫藥組成物，其中該另外 卹、2剎係選自下列各藥劑所組成之群組··免疫壓制 "消炎劑及其適當的混合物。 的專利範圍第51項之醫藥組成物，其中該另外 非類;门、山系選自τ列各藥劑戶斤組成之群組：類固醇、 非類固醢、、Ik * 士， 物。 /九刎、抗組織胺、止痛劑及其適當的混合 53·—種具妹 M 4WTT、 _、冓式（II)之化合物或其醫藥上可接受之 義^合物、籠形包合物或前藥： 94241 111 200901961
    其中： Y為可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之 烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環 烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之 雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之 雜芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代 之雜芳烷基； Li為連結基； R9為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之 雜芳基； R1〇為 H、鹵素、氰基、-C(0)R5、-C(0)0R5、-C(0) NR6R?、可視需要經取代之烷基、可視需要經取代之烯 基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷 基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜 環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜 芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代之 雜芳烷基； R5每次出現時，獨立地為Η、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔 112 94241 200901961 基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取代之環 烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經取代之 芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之 芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基；及 R6及R7每次出現時，各獨立地為Η、可視需要經 取代之烷基、可視需要經取代之烯基、可視需要經取 代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需要經取 代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視需要經 取代之芳基、可視需要經取代之雜芳基、可視需要經 取代之芳烷基或可視需要經取代之雜芳烷基；或I 及r7與其所附接之氮共同形成可視需要經取代之雜 環基或可視需要經取代之雜芳基； C環可視需要經1至6個取代基取代；及 D環可視需要經1至3個取代基取代， 但其限制條件為-LrY不會共同形成-0CH3、
    0 54.如申請專利範圍第53項之化合物，其中為選自下 列各基所組成之群組中之連結基：-NRC(R)2-、 -C(R)2NR-、-C(0)-、_NR-C(0)-、-C(0)_NR-、-C(S)_、 113 94241 200901961 -C(NR8)-、-NR-C(s)-、-C(s)-NR-、-NR-C(NR8)-、 -C(NR8)-NR-、-NRC(0)NR-、-NRC(S)NR-、-NRC(NR8) NR- 、 -S(0)2NR- 、 -NRS(0)r 、 -NRS(0)2NR- 、 -NRC(R)2 NR- 、 -CR=CR- 、 -N=CR- 、 -CR=N- 、 -NR-N=CR-及-CR= N-NR-； 其中 R每次出現時，獨立地為H、可視需要經取代之 烷基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代之雜 芳基、可視需要經取代之芳烷基或可視需要經取代之 雜芳烷基；及 R8每次出現時，獨立地為-H、鹵素、烷基、-0R5、 -NR6R?、-C(0)R5、-C(0)0R5，或-C(0)NR6R7。 55. 如申請專利範圍第53或54項之化合物，其中Y為可 視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基。 56. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中Υ為選自下 列各基所組成之群組：可視需要經取代之苯基、可視 需要經取代之η比咬基、可視需要經取代之吱喃基、可 視需要經取代之°塞吩基、可視需要經取代之吼Ρ各基、 可視需要經取代之噚唑基、可視需要經取代之咪唑 基、可視需要經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之 噻唑基、可視需要經取代之異噚唑基、可視需要經取 代之吡唑基、可視需要經取代之異噻唑基、可視需要 經取代之嗒畊基、可視需要經取代之嘧啶基、可視需 要經取代之吡畊基、可視需要經取代之三畊基、可視 114 94241 200901961 需要經取代之三唑基、可視需要經取代之°塞二唾基、 可視需要經取代之°比哄基、可視需要經取代之喹琳 基、可視需要經取代之異喹啉基、可視需要經取代之 吲唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視需要經 取代之苯并呋喃基、可視需要經取代之苯并噻唑基、 可視需要經取代之吲哚畊基、可視需要經取代之咪唑 并吡啶基、可視需要經取代之異噻唑基、可視需要經 取代之四唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、可視 需要經取代之苯并噻唑基、可視需要經取代之苯并噻 二唑基、可視需要經取代之苯并噚二唑基、可視需要 經取代之吲哚基、可視需要經取代之四氫吲哚基、可 視需要經取代之氮雜吲哚基、可視需要經取代之咪σ坐 并σ比咬基、可視需要經取代之喧嗤淋基、可視需要經 取代之嘌呤基、可視需要經取代之吡咯并[2, 3 ]嘧啶 基、可視需要經取代之吡啶并嘧啶基、可視需要經取 代之吡唑并[3, 4]嘧啶基或可視需要經取代之苯并（b) 嗟吩基。 57. 如申請專利範圍第56項之化合物，其中Y為可視需 要經取代之苯基、可視需要經取代之°比σ定基或可視需 要經取代之[1，2, 3 ] °塞二唑基。 58. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中Υ係選自下 列各基所組成之群組中： 115 94241 200901961
    、Rl2為南素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵烷基 或低碳數南烷氧基；及 Rl3為Η、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵 烷基或低碳數i烷氧基。 59. 60. 61. 62. 63. 如申請專利範圍第53或54項之化合物，其中γ為可 視需要Μ取代之烧基、可視需要經取代之環燒基或可 視需要經取代之雜環烷基。 如申請專利範圍第59項之化合物，其中γ為低碳數 烷基、環己基或環戊基。 如申請專利範圍第53至60項中任一項之化合物，其 中 Ll 為-NR-C(O)-或-c(〇)-NR-。 如申凊專利範圍第53至60項中任一項之化合物，其 中 Li 為-NRC(R)2-或-c(R)2NR-。 如申請專利範圍第53至62項中任一項之化合物，其 中R9為選自下列各基所組成之群組：可視需要經取代 之苯基、可視需要經取代之吡啶基、可視需要經取代 之呋喃基、可視需要經取代之噻吩基、可視需要經取 代之吡咯基、可視需要經取代之卩等唑基、可視需要經 取代之咪唑基、可視需要經取代之吲哚畊基、可視需 94241 116 200901961 要經取代之噻唑基、可視需要經取代之異曙唑基、可 視需要經取代之°比σ坐基、可視需要經取代之異π塞唾 基、可視需要經取代之嗒畊基、可視需要經取代之嘧 〇定基、可視需要經取代之α比哄基、可視需要經取代之 三畊基、可視需要經取代之三唑基、可視需要經取代 之噻二唑基、可視需要經取代之吡畊基、可視需要經 取代之喹啉基、可視需要經取代之異喹啉基、可視需 要經取代之吲唑基、可視需要經取代之苯并噚唑基、 可視需要經取代之苯并呋喃基、可視需要經取代之苯 并噻唑基、可視需要經取代之吲哚哄基、可視需要經 取代之咪唑并吡啶基、可視需要經取代之異噻唑基、 可視需要經取代之四唑基、可視需要經取代之苯并噚 唑基、可視需要經取代之苯并噻唑基、可視需要經取 代之苯并噻二唑基、可視需要經取代之苯并卩f二唑 基、可視需要經取代之吲哚基、可視需要經取代之四 氫吲哚基、可視需要經取代之氮雜吲哚基、可視需要 經取代之喃峻并°比咬基、可視需要經取代之啥唾I 基、可視需要經取代之嘌呤基、可視需要經取代之吡 咯并[2, 3 ]嘧啶基、可視需要經取代之吡啶并嘧啶 基、可視需要經取代之°比唑并[3，4 >密π定基或可視需 要經取代之苯并（b)嗟吩基。 64. 如申請專利範圍第63項之化合物，其中R9為可視需 要經取代之苯基。 65. 如申請專利範圍第64項之化合物，其中R9未經取代。 1Π 94241 200901961 66. 如申請專利範圍第64項之化合物，其中R9係經1至5 個選自下列各基所組成之群組中之取代基取代：可視 需要經取代之院基、可視需要經取代之烯基、可視需 要經取代之炔基、可視需要經取代之環烷基、可視需 要經取代之環烯基、可視需要經取代之雜環基、可視 需要經取代之芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視 需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之雜芳烷基、 鹵烧基、氰基、石肖基、鹵素、鹵烧基、鹵烧氧基、-OKs、 -SRs、-NR6R7、-C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-c(o)r5、 -c(o)or5、-oc(o)r5、-C(0)SR5、-SC(0)R5、-C(S)NR6R7、 -NR5C(S)R5、-c(s)r5、-c(s)or5、-oc(s)r5、-c(s)sr5、 -SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、 -C(NR8)0R5、-0C(NR8)R5、-C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、 -0C(0)0R5、-0C(0)NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(〇)NR6R7、 -SC(0)0R5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)sr5、-NR5C(0)SR5、 -0C(0)SR5、-0C(S)0R5、-0C(S)NR6R7、-NR5C(S)0R5、 -NR5C(S)NR6R7、-SC(S)0R5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)sr5、 -NR5C(S)SR5、-0C(S)SR5、-0C(NR8)0R5、-OC(NR8)NR6R7、 -NR5C(NR8)0R5、-NR5C(NR8)NR6R7、-SC(NR8)0R5、-SC(NR8) NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8)SR5、-OC(NR8)SR5、-S(0)P R5、-S(0)PNR6R7、-NR5S(0)PR5、-NR5S(0)NR6R7、-S(0)P 0R5、-0S(0)PR5，或-0S(0)0R5、-0P(0)(0R5)2、-P(0) (0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S)(0R5)2;其中 p 為 1 或 2。 67. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中R9為-NH2或 118 94241 200901961 -NHC(0)CH3 。 68. 如申請專利範圍第53至67項中任一項之化合物，其 中Ri〇為Η。 69. 如申請專利範圍第53至67項中任一項之化合物，其 中Rh為低碳數烷基。 70. 如申請專利範圍第53至69項之化合物，其中C環未 經取代。 71. 如申請專利範圍第53至69項之化合物，其中C環經 1至3個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取 代基取代：可視需要經取代之烷基、可視需要經取代 之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需要經取代之 環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視需要經取代 之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視需要經取代 之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可視需要經取 代之雜芳院基、氰基、石肖基、鹵素、函烧基、-ORs、 -SR5、-NR6R7、-C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、-c(o)r5、 -c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、-SC(0)R5、-C(S)NR6R7、 -NR5C(S)R5、-c(s)r5、-c(s)or5、-oc(s)r5、-c(s)sr5、 -SC(S)R5、-C(NR〇NR6R7、-NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、 -C(NR8)0R5、-0C(NR8)R5、-C(NR0SR5、-SC(NR8)R5、 -0C(0)0R5、-0C(0)NR6R7、-NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、 -SC(0)0R5、-SC(0)NR6R7、-SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、 -0C(0)SR5、-0C(S)0R5、-0C(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、 -NR5C(S)NR6R7、-sc(s)or5、-SC(S)NR6R7、-sc(s)sr5、 119 94241 200901961 -NR5C(S)SR5、-0C(S)SR5、-0C(NR8)0R5、-0C(NR8)NR6R7、 -NR5C(NR8)0R5、- NRsC(NR8)NR6R7、- SC(服8)0R5、- SC(NR8) NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8)SR5、-0C(NR8)SR5、 -S(0)pRs ' -S(0)pNR6R7 > -NR5S(0)pR5 ' -NR5S(0)NR6R7 ' -S(0)p0R5、-0S(0)pR5，或-0S(0)0R5、-0P(0)(0R5)2、 -P(0)(0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S)(0R5)2 ;其中 p 為 1或2。 72. 如申請專利範圍第71項之化合物，其中C環經1至3 個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代基 取代：素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧基或低碳數iii炫氧基。 73. 如申請專利範圍第53至72項中任一項之化合物，其 中D環未經取代。 74. 如申請專利範圍第53至72項中任一項之化合物，其 中D環係經1至3個分別獨立選自下列各基所組成之 群組中之取代基取代：可視需要經取代之烷基、可視 需要經取代之烯基、可視需要經取代之炔基、可視需 要經取代之環烷基、可視需要經取代之環烯基、可視 需要經取代之雜環基、可視需要經取代之芳基、可視 需要經取代之雜芳基、可視需要經取代之芳烷基、可 視需要經取代之雜芳烧基、氰基、确基、鹵素、鹵院 基、-0R5、-SRs、-NR6R7、-C(0)NR6R7、-NR5C(0)R5、 -c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、-sc(o)r5、 -C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-c(s)r5、-c(s)or5、-oc(s) 120 94241 200901961 R5、-C(S)SR5、-SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)R5、 -C(NR8)R5 ' -C(NRs)0R5 ' -OC(NR8)R5 > -C(NR8)SR5 ' -SC(NR8)R5、-0C(0)0R5、-0C(0)NR6R7、-NR5C(0)0R5、 -NR5C(0)NR6R7、-SC(0)0R5、-SC(0)NR6R7、-sc(o)sr5、 -腿5C(0)SR5、-0C(0)SR5、-0C(S)0R5、-0C(S)NR6R7、 -NR5C(S)0R5、-NR5C(S)冊6R7、-SC(S)0R5、-SC(S)NR6R7、 -SC(S)SR5、-NR5C(S)SR5、-0C(S)SR5、-0C(NR8)0R5、 -OC(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)OR5、-NR5C(NR8)NR6R7、 -SC(NR8)0R5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8) sr5、-0C(NR8)SR5、-S(0)pR5、-S(0)pNR6R7、-NR5S(0)pR5、 -NR5S(0)NR6R7、-S(0)P0R5、-os(o)pr5，或-os(o)or5、 -0P(0)(0R5)2、-P(0)(0R5)2、-0P(S)(0R5)2 及-P(S) (0R5)2 ;其中p為1或2。 75. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中D環係經1 至3個分別獨立選自下列各基所組成之群組中之取代 基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷基、低碳數烷硫基、氰基、硝基或低碳數i烷氧 基。 76. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中該化合物係 選自下列各化合物所組成之群組： 2, 6-二氟-N-(5-苯基-8, 9-二氫-7H-苯并環庚烯 -2 -基苯曱酿胺， 2，6 -二氣- N_(5 -苯基-6-曱基-8，9 -二氯-7H-苯 并環庚烯-2-基）-苯甲醯胺； 121 94241 200901961 —、，，卜二氟叫-[5-(4-胺基-苯基）-8, 9-二氫-7H-苯并％庚烯-2-基]-苯甲醯胺； 卜2, 6—二氟-Ν-[5-(4~乙醯基胺基-苯基）_8, 9_二 氫7Η笨并環庚埽_2_基]—苯甲醯胺；及其醫藥上可 接又之鹽、溶劑合物、籠形包合物及前藥。 ?7.種抑制免疫細胞活化之方法，其包括對該細胞投與 如^申，專利範圍第53至76項中任一項之化合物，或 其醬藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 78. 如申請專利範圍第77項之方法，其中在個體中免疫 、’’田胞活化係猎由投與該化合物至該個體來抑制。 79. 如申叫專利範圍第78項之方法，其中該個體為人類。 80. —種抑制細胞中細胞激素產生之方法，其包括對該細 胞投與如申請專利範圍第53至76項中任一項之化合 物’或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物 或前藥。 81. 如申睛專利範圍第8〇項之方法，其中在個體中細胞 激素產生係藉由投與該化合物至該個體來抑制。 82. 如申请專利範圍第81項之方法，其中該個體為人類。 83. 如申請專利範圍第80、81，或82項之方法，其中該 細胞激素為選自下列細胞激素所組成之群組：iL_2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN- r、TNF- α 及其 組合。 84. 如申請專利範圍第83項之方法，其中該細胞激素為 IL-2。 122 94241 200901961 85. 86. 87. 88. 89. -種調控細胞中料通道之方法，其中該離子通道涉 及免疫細胞活化，該方法包括對該細胞投與如 利範圍第53至76項中任—項之化合物，或其醫；： 可接文之鹽、溶劑合物、蘢形包合物或前藥。 如申請專圍第85項之方法，其t該離子通道在 個體内’且藉由投與該化合物至該個體内來調控。 如申請專利範圍第86項之方法，其中該個體為人類。 如申請專利範圍第85、86或87項之方法，其中該離 子通道為Ca2+-釋放所活化之Ca2+通道（CRAC)。 、、種抑制T-細胞及/或卜細胞回應抗原而增生之方 法，其包括對該細胞投與如申請專利範圍第53至76 項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、籠形包合物或前藥。 9〇.如申請專利範圍帛89項之方法，其中該個體中冬細 胞及/或B-細胞增生係藉由投與該化合物至該個體來 抑制。 如申請專利範圍第90項之方法，其中該個體為人類。 種治療或預防免疫失調之方法，其用於有此需要的 個體，該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第53 至76項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 〉容劑合物、籠形包合物或前藥。 9 3 , , ^ 94· 申請專利範圍第92項之方法，其中該個體為人類。 .如申請專利範圍第92或93項之方法，其中該失調係 選自下列各疾病所組成之群組：多發性硬化、重症肌 94241 123 200901961 無力、加蘭-巴瑞症（Guillain-Barr6)、自體免疫葡 萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫 血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎如 威格納肉芽腫病（Wegener，s granulomatosis)、貝希 特氏症（Behcet’s disease)、乾癬、疱疹樣皮膚炎、 哥常天癌瘡、白斑、克隆氏症（Cr〇hn，s disease)、 潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝 ^ 1型或免疫媒介之糖尿病、葛瑞夫兹病（Grave’s di sease)、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto, s thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及睪丸炎、腎上腺 之自體免疫失調、類風濕關節炎、全身紅斑性狼瘡、 硬皮症、多肌炎、皮肌炎、關節黏連脊椎炎及薛格連 氏症候群（Sjogren’s syndrome)。 95. 96. 97. 一種治療或預防炎症之方法，其用於有此需要之個 體’該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第53 至76項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、籠形包合物或前藥。 如申請專利範圍第95項之方法，其中該個體為人類。 =申請專利範圍第95或96項之方法，其中該失調係 選自下列各疾病所組成之群組：移植物排斥、皮膚移 植物排斥、關節炎、類風濕關節炎、骨關節炎及與骨 再吸收提高有關之骨骼疾病；發炎性腸部疾病、迴勝 炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群（Barrett，s syndrome)及克隆氏症；氣喘、成人呼吸困難症候群、 94241 124 200901961 慢性阻塞性，吸道疾病；角膜營養不良、砂眼、蠕尾 :蟲病、葡萄膜炎、交感神經性眼炎、眼内炎；齒齦 人及牙周病，肺結核，痲瘋病；尿毒併發症、絲球體 性腎炎及腎病；硬皮症、乾癖、濕療；神經系統之慢 性髓鞠脫失症、多發性硬化、與愛滋病相關之神經變 性、阿兹海默氏症、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金 森氏症、了丁頓氏症(；Hunting1：〇n，s、肌萎 縮f生侧索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫 失調、免疫-複合物型脈管炎、全身性狼瘡及紅斑广 全身紅斑性狼瘡（SLE);心肌病變、缺血性心臟病、 膽口醇過回、動脈粥樣硬化、子癇前期；慢性肝衰 竭、腦及脊髓創傷及癌症。 义 98. 99. 100. 101. 102. 103. :種抑制免疫系統之方法，其用於有此需要之個體， 該方法包括對該個體投與如申請專利範圍第53至Μ 、中4項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、籠形包合物或前藥。 如申凊專利範圍第98項之方法，其中該個體為人類。 ，抑制肥大細胞脫粒之方法，其包括投與如申請專 :範圍第53至76項中任一項之化合物，或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、籠形包合物或前藥。 如申睛專利範圍第1 〇〇項之方法，其中對該個體投與 該化合物，以抑制該個體之肥大細胞脫粒。 ^ 如申凊專利範圍第101項之方法，其中該個體為人類。 種為有此需要之個體治療或預防過敏失調之方 94241 125 200901961 法’其包括對該個體投與如申請專利範圍第53至76 項t任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、籠形包合物或前藥。 104.如申請專利範圍第103項之方法，其中該個體為人類。 105·如申請專利範圍第103或ί〇4項之方法，其中該失調 為過敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性 中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、膠乳反應、結膜 炎、蓴麻疹、無防禦性過敏反應、類無防禦性過敏反 應、異位性皮膚炎、氣喘或食物過敏。 ⑽.-種醫藥组成物，其包含醫藥上可接受之载劑以及如 申請專利範圍第53至76項中任一項之化合物。 107. 如申請專利範圍第1〇6項之醫藥組成物，其尚包含一 種或多種另外的治療劑。 108. 如申請專利範圍第1〇7項之醫藥組成物，其中該另外 的m療劑係選自下列各藥劑所組成之群組：免疫壓制 10劑、消炎劑及其適當的混合物。 109. 如申請專利範圍第108項之醫藥組成物，其中該另外 2:療劑係選自下列各藥劑所組成之群組：類固醇、 、口醇凊义劑、抗組織胺、止痛劑及其適當的混合 94241 126 200901961 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 94241
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